CZ2002497A3 - Farmaceutický prostředek pro potlačení menopauzálních návalů horka - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro potlačení menopauzálních návalů horka Download PDF

Info

Publication number
CZ2002497A3
CZ2002497A3 CZ2002497A CZ2002497A CZ2002497A3 CZ 2002497 A3 CZ2002497 A3 CZ 2002497A3 CZ 2002497 A CZ2002497 A CZ 2002497A CZ 2002497 A CZ2002497 A CZ 2002497A CZ 2002497 A3 CZ2002497 A3 CZ 2002497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidinyl
carbonyl
dihydro
dibromo
amino
Prior art date
Application number
CZ2002497A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300513B6 (cs
Inventor
Henri Doods
Klaus Rudolf
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of CZ2002497A3 publication Critical patent/CZ2002497A3/cs
Publication of CZ300513B6 publication Critical patent/CZ300513B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

/ Použití-antaqonistů CORP d Inhibitorů úv^IrturétH-U^RP pro vycobti^ tsrmaceutick&ai prostředí·» pro potlačení menopauzálních návalů horka
Oblast techniky
Návaly horka jsou rozšířeným příznakem peri/postmenopauzálního syndromu, jehož fyziologie se dodnes plně nerozumí. Kromě léčby hormonální náhradou (hormone replacement therapy), která představuje komplexní intervenci spojenou s vedlejšími účinky, pro které jí nelze často trvale používat, neexistuje dosud pro tento obecně těžce hmatatelný jev žádná jednoduše proveditelná léčba s nepatrnými vedlejšími účinky.
Návaly horka jsou zapříčiněny rozšířením cév a zvýšeným průtokem krve. Již mnohokrát byla publikována doměnka, že CGRP (calcitonin gene-related peptide) má na základě vasodilatačních vlastností tohoto neuropeptidu význam při vzniku menopauzálních návalů tepla u žen s nedostatkem estrogenu ([1]: J.Endocrinol. (1995), 146 (3), 431-437; [2]: Acta Physiol.Scand. (1998), 162 (4), 517-522; [3]: Am.J.Obstet.Gynecol. (1996), 175 (3, Pt.1), 638-642). Terapeutické použití antagonistů CGRP pro léčbu menopauzálního syndromu nebylo v literatuře ještě uvedeno.
Podstata vynálezu
Bylo nyní zjištěno, že lze symptomatiku menopauzálních návalů horka efektivně zabránit látkami, které antagonizují účinky CGRP (antagonisté CGRP) nebo inhibují nebo zabraňují uvolňování CGRP ze senzorických
nervových zakončení (inhibitor uvolňování CGRP), nebo lze jejich účinek výrazně oslabit, přičemž se tento způsob léčby vyznačuje nepatrnými vedlejšími účinky na rozdíl od hromonální náhrady.
Předmětem vynálezu je použití antagonistů CGRP nebo/a inhibitorů uvolňování CGRP pro výrobu farmaceutického prostředku pro potlačení menopauzálních návalů horka a odpovídající farmaceutické prostředky, které obsahují jako účinnou látku jeden nebo více antagonistů CGRP nebo/a inhibitorů uvolňování CGRP.
Ve smyslu předkládaného vynálezu lez použít všechny farmaceuticky přijatelné účinné látky, které antagonizují známé účinky CGRP nebo inhibují uvolňování CGRP ze senzorických nervových zakončení.
Jako antagonisté CGRP přicházejí v úvahu například deriváty aminokyselin, které jsou popsané v WO 98/11128 nebo DE 199 11 039, dále nepeptidické účinné látky, které jsou posané v WO 98/56779, WO 98/09630 a WO 97/09046.
Jako inhibitory uvolňování CGRP přicházejí v úvahu například antagonisté serotininu 5-HTw jako avitriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan nebo zolmitriptan, dála antagonisté 5-HT1F nebo antagonisté NPY.
- 3 Z antagonist CGRP popsaných v WO 98/11128 pro potlačení menopauzálních návalů horka, pro výrobu odpovídajícího farmaceutického prostředku a jako složka odpovídajícího prostředku přicházejí s výhodou v úvahu následující sloučeniny:
(A) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperid inyl]-karbonyl]-D-tyrosy l]-L-lysyl]-4-(4-pyrid i nyl)-piperazin, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzo- d iazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (C) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxo-chinazolin-3- yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(-pyridinyl)piperazin, (D) 1 -[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxo-chinazolin-3- yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin, (E) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxo-imidazol-1-yl)-1piperid inyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (F) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxo- imidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin, (G) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4-d]-pyrimidin-3-yl)-
-piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin, (H) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4- triazol-2-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -methyl-4piperidinyl)-piperidin, (I) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4- triazol-2-yl)-1 -piperid inyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-( 1 -piperidinyl)piperidin, (J) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4- triazol-2-yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperazin, (K) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimi- din-3-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (L) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluoromethyl)-fenyl]-
2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1ethyl-4-piperidinyl)-piperidin, (M) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-hexyl-4-piperidinyl)-piperidin, (N) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-cyklopropylmethyl-4piperidinyl)-piperidin, (0) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]3-ethenyl-D,L-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidin, (P) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -p ipe rid i ny l]-2-[(4hydroxy-3,5-dimethylfenyl)-methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-piperidinyl)piperidin, (Q) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-aminokarbony)-N-fenylamino]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperid inyl)-piperid in, (R) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazin, (S) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (T) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin, (U) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 - piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[3-(dimethylamino)-propyl]piperazin, (V) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (W) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperidinyl)karbonyl]-piperazin, (X) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperazinyl)karbonyl]-piperazin, (Y) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-[4-(dimethylamino)-butyl]fenyl]-piperazin, (Z) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(dimethylamino)-1 -piperid inyl]piperidin, (AA) 1-[N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-N'-methyl-D-tryptyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (AB) 1-[N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-N '-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1 -methyl-4piperidinyl)-piperidin, (AC) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2[(3,5-dibrom-4-methylfenyl)-methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1piperazinyl)-piperidin, (AD) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2[(3,5-dibrom-4-methoxyfenyl)-methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4pipridinyl)-piperidin, (AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2[(3,5-dibromfenyl)-methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)piperidin,
- 6 (AF) 1 -[N2-[N-[[4-(1 ,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (AG) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (AH) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4pyrid inyl)-piperazin, (AI) 1 -[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)1-piperídinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin, (AJ) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin, ...
(AK) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (AL) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (AM) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (AN) 1 -[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin, (AO) 1-[4-amino-N-[[4-(3-bromfenyl)-1,3-dihydro-2(1H)-oxoimidazol-1-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (AP) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)piperidin,
-7- : .: : ·*.:
• · · · ··· · ·· ·· ·· ···· (AQ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1piperidinyl)-piperidin, (AR) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8methyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-piperazin, (AS) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 piperid inyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin, (AT) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1ethyl-4-piperidinyl)-piperazin, (AU) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl]-1-pipridinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-4-methyl-1 H-1,4diazepin-1 -y l)-piperid in, (AV) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(12H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1 -(methylsulfony l)-4-pipridinyl]piperidin, (AW) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)piperidin, (AX) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1 H-1azepinyl)-piperidin, (AY) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperid iny!]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (AZ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-piperazin, (BA) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)piperazin, (BB) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1 -yl]-1 -p i perid i ny l]-ka rbonyl]-D-ty rosy l]-4-( 1 -p iperid i ny I)piperidin, (BC) 1-[N6-acetyl-N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (BD) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (BE) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 - pi perid i ny I]-ka rbo ny I]-D-feny la I any IJ-4-) 1 -methyl-4pipridinyl)-piperidin, (BF) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1methy l-4-piperidinyl)-piperidin, (BG) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(hydroxykarbonylmethyl)-4piperidinyl]-piperidin, (BH) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methylsulfonyl-4-piperidinyl)piperidin, (Bl) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, (BJ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -ethyl-4-piperidinyl)piperidin, (BK) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -methyl-4piperidinyl)-piperidin, (BL) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(iH)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin,
- 9 ·· ·· ·· ··«· (BM) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin, (BN) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3-bromfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-piperazin, (BO) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -ethyl-4-piperidinyl)-piperidin, (BP) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -ethyl-4-piperidinyl-piperazin, (BQ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-piperazin, (BR) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(cyklopropylmethyl)-4-piperidinyl]piperidin, (BS) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)piperidin, (BT) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, (BU) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperid inyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin, (BV) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 - p i pe r id i ny l]-ka rbony I]-D-ty rosy l]-4-(1 -methyl-4piperidinyl)-piperazin, (BW) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin, (BX) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin,
- 10 (BY) 1 -[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1 -y I]-1 piperidinyl]-karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperid in, (BZ) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)-piperidin, (CA) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1methyl-4-piperidinyl)-piperazin, (CB) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1azepinyl)-piperidin, (CC) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyrid inyl)-piperazin, (CD) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (CE) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl]-1 -piperid inyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(1 -oxoethyl)-fenyl]piperazin, (CF) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4-pipridinyl)-piperazin, (CG) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperidin, (CH) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -pyrrolidinyl)-piperidin (Cl) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1H-1-azepinyl)piperidin a
- 11 (CJ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -p i perid i ny l]-ka rb ony I]-D-fe ny I a la ny l]-4-( 1 -methyl-4piperidinyl)-piperazin, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž sloučeniny (A) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (B) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (I) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4triazol-2-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperid inyl)piperidin, (J) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4triazol-2-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -methyl-4piperidinyl)-piperazin, (AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2[(3,5-dibrom-4-methylfenyl)-methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1piperazinyl)-piperidin, (AF) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin a (AM) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich fyziologicky přijatelné soli, zvláště výhodné však jsou zejména sloučeniny (A) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1- piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin a (B) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzo- d iazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Požadované dávkování pro dosažení odpovídajícího účinku činí pro intravenózní nebo subkutánní dávku podle potřeby 0,0001 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,01 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti, a pro orální, nasální nebo inhalativní dávku 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, 1 až 3 x denně.
Pokud se léčba antagonisty CGRP nebo/a inhibitory uvolňování CGRP provádí jako doplňková léčba obvyklé léčby hormonální náhradou, doporučuje se snížení výše uvedených dávek, přičemž potom dávkování může činit 1/5 výše uvedených dolních mezí až 1/1 výše uvedených horních mezí.
Přitom se antagonisté CGRP nebo/a inhibitory uvolňování CGRP mohou společně s jedním nebo více inertními obvyklými nosiči a/nebo ředidly, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, surovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, se směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, cetylstearylalkoholem, karboxymethylcelulózou nebo s látkami obsahující tuk jako je ztužený tuk nebo s jejich vhodnými směsi, zapracovat do obvyklého galenického prostředku jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášek, suspenze, roztoky, davkovací aerosoli nebo čípky.
- 13 Pro potlačení menopauzálních návalů horka jsou zvláště vhodné farmaceutické prostředky, které obsahují některou z účinných látek (A) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (B) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (I) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4- triazol-2-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (J) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4- triazol-2-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -methyl-4piperid inyl)-piperazin, (AC) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2[(3,5-dibrom-4-methylfenyl)-methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(methyl-1piperazinyl)-piperidin, (AF) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin nebo (AM) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperid inyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin, v některé z následujících farmaceutických forem podávání:
Kapsle pro inhalaci prášku s obsahem 1 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B),
inhalační roztok pro rozprašování s obsahem 1 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B), dávkovači aerosol s hnacím plynem obsahující 1 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B), nasální sprej s obsahem 1 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B), tablety s obsahem 20 mg účinné látky, výhodně účinné látky (B), kapsle s obsahem 20 mg účinné látky, výhodně účinné látky (B), vodný roztok pro nasální aplikaci s obsahem 10 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B), vodný roztok pro nasální aplikaci s obsahem 5 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B), nebo suspenze pro nasální aplikaci s obsahem 20 mg účinné látky, výhodně účinné látky (A) nebo (B).
CGRP se uvolňuje senzorickými nervy, například trojklaným nervem (nervus trigeminus), který inervuje část pokožky obličeje. Ukázalo se již, že dráždění trigeminálních ganglionů u lidí způsobuje zvýšení obrazu CGRP v plazmě a vyvolává obličejovou červeň ([4]: P.J.Goadsby et al., Annals of Neurology, Vol.23, No.2, 1988, 193-196,).
tó-ási>W^^S5S|MS^
SSHBS··
-15- ·..··..· ·..·.:.. ·.
Pro důkaz, že se pomocí agonistů CGRP a inhibitorů uvolňování CGRP mohou úspěšně léčit návaly horka, se stimulací trigeminálních ganglionů způsobilo zvýšené uvolňování endogenního CGRP u kosmana (marmoset), což způsobilo zvýšené prokrvení kožních cév. Účinnost následujících testovaných látek byla charakterizována stanovením intravenózně aplikované dávky, která sníží zvýšené prokrvení pokožky obličeje vyvolané endogenním CGRP o 50%:
(A) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2-(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2[(3,5-dibrom-4-methylfenyl)-methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1piperazinyl)-piperidin, (AM) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin, (DA) sumatriptan a (DB) zolmitriptan.
Příklady provedení vynálezu
Kosmani obou pohlaví (300 - 400 g) se narkotizují pentobarbitalem (zavedení 30 mg/kg, i.p., infuze 6 mg/kg(h, i.m.). Tělesná teplota se udržuje tepelnou destičkou na 37°C. Pro uvolnění svalu se podává pankurmin (na začátku 1 mg/kg, 0,5 mg po každé hodině). Hlava zvířete se fixuje stereotaktickým přístrojem. Jakmile se pokožka hlavy otevře podélným řezem, vyvrtá se malý otvor do lebky a zavede bipolámí elektroda (Rhodes SNES 100) do
- 16 trigeminálního ganglionu. Nalezení ganglionu se usnadní rentgenovým snímkem, který zviditelní kostní lebeční strukturu. Skalní kost přitom slouží jako orientace pro umístění elektrody (rentgenový přístroj CCX-Digital). Poloha elektrody v ganglionu se na konci každého experimentu kontroluje. Stimulačními paramtry jsou:
Hz, 2 mA, 2 msek, pod odobu 30 sek.
Průtok krve v mikrocévách pokožky obličeje se zachytí průtokoměrem LasserDoppler se systémem Periflux Laser Doppler.
Zvířata jsou vystavena 2 až 3 stimulačním periodám v odstupu 30 minut. Přitom první stimulace slouží jako referenční hodnota pro další stimulace. Testované látky se aplikují intravenózně (i.v.) 5 minut před 2. popř. 3. stimulační periodou.
Tabulka 1: „50% dávka“ = i.v. dávka, která snižuje zvýšené prokrvení pokožky obličeje vyvolané endogením CGRP o 50%
Substance 50% dávka
A 0,003 mg/kg
B 0,042 mg/kg
AC 0,018 mg/kg
AM 0,046 mg/kg
DA 0,280 mg/kg
DB 0,035 mg/kg
Následující příklady popisují farmaceutické formy použití, které jako účinnou látku obsahují antagonisty CGRP nebo inhibitory uvolňování CGRP pro použití podle vynálezu, výhodně některý z derivátů aminokyselin popsaných v WO 98/11128 nebo DE 199 11 039, například některou z výše uvedených účinných látek (A) nebo (B):
Příklad I
Kapsle pro inhalaci prášku s obsahem 1 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Jedna kapsle pro inhalaci prášku obsahuje:
Účinnou látku (A) nebo (B)
Mléčný cukr
Kapsli z tvrdé želatiny
1,0 mg
20,0 mg
50,0 mg
71,0 mg
Způsob výroby:
Účinná látka se namele na velikost částic, která je vhodná pro inhalaci. Namletá účinná látka se homogenně smíchá s mléčným cukrem. Směs se naplní do kapsle z tvrdé želatiny.
Příklad II
Inhalační roztok pro Respimat® s obsahem 1 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Jeden zdvih obsahuje:
Účinnou látku (A) nebo (B)
Benzalkoniumchlorid
Dinátriumedetát
1,0 mg
0,002 mg
0,0075 mg
- 18 Vodu, čištěnou
15,0 μΙ
Způsob výroby:
Účinná látka a benzalkoniumchlorid se rozpustily ve vodě a naplnily do zásobníků Respimat®.
Příklad III
Inhalační roztok pro rozprašovač s obsahem 1 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Jedna lahvička obsahuje:
Účinnou látku (A) nebo (B) 0,1 g
Chlorid sodný 0,18 g
Benzalkoniumchlorid 0,002 g
Vodu, čištěnou 20,0 ml
Způsob výroby:
Účinná látka, chlorid sodný a benzalkoniumchlorid se rozpustí ve vodě.
- 19 Příklad IV
Dávkovači aerosol s hnacím plynem obsahující 1 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Jeden zdvih obsahuje: Účinnou látku (A) nebo (B)
Lecitin
Hnací plyn
1,0 mg
0,1 %
50,0 μΙ
Způsob výroby:
Mikronizovaná účinná látka se ve směsi s lecitinem a hnacím plynem homogenně suspenduje. Suspenze se naplní do tlakové nádoby s dávkovacím ventilem.
Příklad V
Nasální sprej s obsahem 1 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Jeden rozstřik obsahuje: Účinnou látku (A) nebo (B)
Mannit
Dinatriumedetát
Kyselinu askorbovou
1,0 mg
5,0 mg
0,05 mg
1,0 mg
Vodu, čištěnou
0,1 ml
Způsob výroby:
Účinná látka a pomocné látky se rozpustí ve vodě a naplní do odpovídajícího obalu.
Příklad VI
Injekční roztok s obsahem 5 mg účinné látky (A) nebo (B) na 5 ml
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) v bazické formě
Kyselina/solitvorná látka v množství, které je odpovídající pro tvorbu neutrální soli
Glukóza
Albumin (lidské serum)
Glykofurol
Voda pro injekční účely mg dle potřeby (q.s.)
250 mg mg
250 mg ml
Výroba:
Glykofurol a glukóza se rozpustí ve vodě pro injekční účely (Wfl); přidá se lidské serum albumin; přidá se solitvorná látka; při zahřátí se rozpustí účinná látka; vodou pro injekční účely (Wfl) se doplní na použitelný objem; v atmosféře dusíku se naplní do ampulí.
- 21 Příklad VII
Injekční roztok pro subkutánní aplikaci s obsahem 5 mg účinné látky (A) nebo (B) na 1 ml
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) 5 mg
Glukóza 50 mg
Polysorbát 80 = Tween 80 2 mg
Voda pro injekční účely 1 ml
Výroba:
Glukóza a polysorbát se rozpustí ve vodě pro injekční účely; při zahřátí popř. ultrazvuku se rozpustí účinná látka; vodou pro injekční účely se doplní na použitelný objem; v atmosféře inertního plynu se naplní do ampulí.
Příklad Vlil
Injekční roztok s obsahem 100 mg účinné látky (A) nebo (B) na 10 ml
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) 100 mg
Dihydrogenfosforečnan draselný = KH2PO4 12 mg
Hydrogenfosforečnan sodný = Na2HPO4 . 2H2O 2 mg
Chlorid sodný 180 mg
- 22 Albumin (lidské serum)
Polysorbát 80
Voda pro injekční účely mg mg ml
Výroba:
Polysorbát 80, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný a hydrogenfosforečnan sodný se rozpustí ve vodě pro injekční účely (Wfl); přidá se lidské serum albumin; při zahřátí se rozpustí účinná látka; vodou pro injekční účely (Wfl) se doplní na použitelný objem; naplní se do ampulí.
Příklad IX
Lyofilizát s obsahem 10 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) v bazické formě
Kyselina/solitvorná látka v množství, které je odpovídající pro tvorbu neutrální soli
Mannit
Voda pro injekční účely ad mg dle potřeby (q.s.)
300 mg ml
Výroba:
Mannit se rozpustí ve vodě pro injekční účely (Wfl); přidá se solitvorná látka; při zahřátí se rozpustí účinná látka; vodou pro injekční účely se doplní na použitelný objem; naplní se do lékovek; vymrazením se vysuší.
Rozpouštědlo pro lyofilizát:
mg
200 mg ml
Polysorbát 80 = Tween 80
Mannit
Voda pro injekční účely
Výroba:
Polysorbát 80 a mannit se rozpustí ve vodě pro injekční účely (Wfl); naplní se do ampulí.
Příklad X
Lyofilizát s obsahem 5 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) v bazické formě 5 mg
Polární nebo nepolární rozpouštědlo, které lze odstranit při sušení vymrazováním 1 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí vysuší se vymrazováním. ve vhodném rozpouštědle; naplní se do lékovek;
Rozpouštědlo pro lyofilizát:
Polysorbát 80 = Tween 80 5 mg
Mannit 100 mg
Voda injekční účely 2 ml
Výroba:
- 24 Polysorbát 80 a mannit se rozpustí ve vodě pro injekční účely (Wfl); naplní se do ampulí.
Příklad XI
Tablety s obsahem 20 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) 20 mg
Laktóza 120 mg
Kukuřičný škrob 40 mg
Stearan hořečnatý 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Výroba:
Účinná látka, laktóza a kukuřičný škrob se homogenně smíchají; směs se granuluje vodným roztokem povidonu; přimíchá se stearan hořečnatý; vylisuje se na tabletovacím lisu; hmotnost tablety 200 mg.
Příklad XII
Kapsle s obsahem 20 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B)
Kukuřičný škrob
Kyselina křemičitá, vysokodisperzní mg mg mg
- 25 Stearan horečnatý
2,5 mg
Výroba:
Účinná látka, kukuřičný škrob a kyselina křemičitá se homogenně smíchají; přimíchá se stearan hořečnatý; směs se plní na kapslovacím stroji do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.
Příklad XIII
Čípky s obsahem 50 mg účinné látky (A) nebo B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B) mg
Ztužený tuk (Adeps solidus) q.s. 1700 mg
Výroba:
Ztužený tuk se roztaví při teplotě ca. 38°C; namletá účinná látka se homogenně disperguje v roztaveném tuku; po ochlazení na ca. 35°C sa nalévá do předchlazených forem.
Příklad XIV
Vodný roztok pro nasální aplikaci s obsahem 10 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B)
10,0 mg
- 26 Kyselina chlorovodíková v množství, které je potřebné pro tvorbu neutrální soli
Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové (PHB) Propylester kyseliny p-hydroxybenzoové (PHB) Voda, čištěná
0,01 mg
0,005 mg
1,0 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí ve vyčištěné vodě; přidává se kyselina chlorovodíková dokud není roztok čirý; přidá se methyl a propylester kyseliny p-hydroxybenzoové; roztok se doplní vyčištěnou vodou na použitelný objem; roztok se sterilně zfiltruje a naplní do odpovídajícího obalu.
Příklad XV
Vodný roztok pro nasální aplikaci s obsahem 5 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B)
1,2-Propandiol
Hydroxyethylcelulóza
Kyselina sorbová
Voda, čištěná ad mg
300 mg mg mg ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v 1,2-propandiolu; vyrobí se roztok hydroxyethylcelulózy ve vyčištěné vodě obsahující kyselinu sorbovou a přidá se k roztoku účinné látky; roztok se sterilně zfiltruje a naplní do odpovídajícího obalu.
Příklad XVI
Vodny roztok pro intravenozní aplikaci s obsahem 5 mg účinné látky (A) nebo
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B)
1,2-Propandiol
Mannit
Voda pro injekční účely (Wfl) mg
300 mg mg ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v 1,2-propandiolu; roztok se doplní vodou pro injekční účely na použitelný objem; přidá se mannit a doplní vodou pro injekční účely na použitelný objem; roztok se sterilně zfiltruje, naplní do jednotlivých obalů a autoklávuje.
Příklad VXII
Liposomální formulace pro intravenozní injekci s obsahem 7,5 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B)
Vaječný lecitin, např. Lipoid E 80
7,5 mg
100,0 mg
Cholesterol
Glycerol
Voda pro injekční účely
50,0 mg
50,0 mg
1,0 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí ve směsi lecitinu a cholesterolu; roztok se přidá ke směsi glycerolu a vody pro injekční účely (Wfl) a homogenizuje vysokotlakou homogenizací nebo mikrofluidizační technikou; takto získaná liposomální formulace se při aseptických podmínkách naplní do odpovídajících obalů.
Příklad XVIII
Suspenze pro nasální aplikaci s obsahem 20 mg účinné látky (A) nebo (B)
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B)
Karboxymethylcelulóza (CMC)
Hydrogenfosforečnan sodný/ dihydrogenfosforečnan sodný - pufr pH 6,8
Chlorid sodný
Methylester kyseliny p-hydroxybenzoové
Propylester kyseliny p-hydroxybenzoové
Voda, vyčištěná
20,0 mg
20,0 mg dle potřeby (q.s.)
8,0 mg
0,01 mg
0,003 mg
1,0 ml
Výroba:
Účinná látka se suspenduje ve vodném roztoku CMC; ostatní složky se postupně přidávají do suspenze a suspenze se doplní vyčištěnou vodou na použitelný objem.
Příklad XIX
Vodný roztok pro subkutánní aplikaci s obsahem 10 mg účinné látky (A) nebo
Složení:
Účinná látka (A) nebo (B)
Hydrogenfosforečnan sodný/ dihydrogenfosforečnan sodný - pufr pH 7,0
Chlorid sodný
Voda pro injekční účely
10,0 mg dle potřeby (q.s.)
4,0 mg
0,5 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v roztoku fosfátového pufru, po přídavku kuchyňské soli se roztok doplní vodou na použitelný objem. Roztok se sterilně zfiltruje a po naplnění do odpovídajícího obalu se autoklávuje.
Příklad XX
Vodný roztok pro subkutánní aplikaci s obsahem 5 mg účinné látky (A) nebo
Složení:
- 30 Účinná látka (A) nebo (B)
Polysorbát 80
Voda pro injekční účely
5,0 mg
0,5 mg
0,5 ml
Výroba:
Účinná látka se suspenduje v roztoku polysorbátu 80 a vhodnou dispergační technikou (např. mletí za mokra, vysokotlaká homogenizace, mikrofluidizace atd.) se velkost částic zmenší na ca. 1 μπι. Suspenze se naplní při aseptických podmínkách do odpovídajícího obalu,

Claims (5)

1. Použití účinné látky vybrané z antagonistů CGRP a inhibitorů uvolňování CGRP pro výrobu farmaceutického prostředku pro potlačení menopauzálních návalů horka.
2. Použití podle nároku 1, přičemž farmaceutický prostředek obsahuje pouze jednu účinnou látku.
3. Použití podle nároku 1, přičemž účinnou látkou je antagonista CGRP.
4. Použití podle nároku 3, přičemž antagonista CGRP je vybrán ze skupiny, která zahrnuje sloučeniny:
(A) 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1- piperid inyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (B) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1,3-benzo- d iazepin-3-yl)-1 -piperid inyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperid inyl)piperidin, (C) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxo-chinazolin-3- yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(-pyridinyl)piperazin, (D) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxo-chinazolin-3yl)-1 -piperid inyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)piperidin, (E) 1 -[N2-[3,5-d ibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxo-imidazol-1-yl)-1- piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (F) 1 -[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxo- imidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin, (G) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,4-d]-pyrimidin-3-yl)-
1 -piperid inyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperid inyl)-piperid in, (H) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4- triazol-2-yl)-1-piperid inyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperidin, (I) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4- triazol-2-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (J) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-1,2,4- triazol-2-yl)-1 -piperid inyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -methyl-4piperidinyl)-piperazin, (K) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxothieno[3,2-d]pyrimi- din-3-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (L) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluoromethyl)-fenyl]-
2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1ethyl-4-piperidinyl)-piperidin, (M) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-( 1 -hexyl-4-piperid inyl)-piperid in, (N) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1- piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-cyklopropylmethyl-4piperid inyl)-piperid in, (O) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-
3-ethenyl-D,L-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidin, (P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2-[(4- hydroxy-3,5-dimethylfenyl)-methyl]-1,4-d ioxobutyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (Q) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[N-arninokarbony)-N-fenylamino]-1 - piperid inyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin, (R) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1- piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(5-methoxy-4-pyrimidinyl)piperazin, (S) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,1-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzo- thiad iazin-2-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyf]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)piperidin, (T) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(1H)-oxochinolin-3-yl]-1-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperid inyl)-piperid in, (U) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[3-(dimethylamino)-propyl]piperazin, (V) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)-piperidin, (W) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[( 1 -methyl-4-piperid inyl)karbonyl]-piperazin, (X) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydró-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[(1-methyl-4-piperazinyl)karbonyl]-piperazin, (Y) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-[4-(dimethylamino)-butyl]fenyl]-piperazin, (Z) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(dimethylamino)-1 -piperidinyl]piperidin, (AA) 1-[N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-N'-methyl-D-tryptyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-piperidin, (AB) 1 -[N 2-[[4-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-N '-(1,1 -dimethylethoxykarbonyl)-D-tryptyl]-4-(1 -methyl-4piperid inyl)-piperidin, (AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2[(3,5-dibrom-4-methylfenyl)-methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1piperazinyl)-piperidin, (AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-2[(3,5-dibrom-4-methoxyfenyl)-methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(1-methyl-4piprid inyl)-piperidin, (AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperid inyl]-2[(3,5-dibromfenyl)-methyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)piperidin, (AF) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibrom-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (AG) 1-[4-am ino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperid inyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-( 1 -piperid inyl)piperidin, (AH) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-N6,N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4pyrid inyl)-piperazin, (Al) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)1-piperid inyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-N6, N6-dimethyl-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin, (AJ) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperid i nyl]-4-oxobutyl]-4-( 1 -piperidinyl)-piperid in, (AK) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzothiadiazin-3-yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)piperidin, (AL) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl]-1-piperid inyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)piperidin,
- 35 (AM) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin, (AN) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperid inyl]-karbonyl]-D-tyrosy l]-N6, N6-dimethyl-L-lysy l]-4-(4-pyridinyl)piperazin, (AO) 1 -[4-amino-N-[[4-(3-bromfenyl)-1,3-d i hyd ro-2 (1 H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 piperidinyl]-karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4-piperidinyl)-piperid in, (AP) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1y l]-1 -piperidinyl]-karbony!]-D-fenylalanyl]-4-(4-methyl-1 -piperazinyl)piperidin, (AQ) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1piperid inyl)-piperid in, (AR) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8methyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-piperazin, (AS) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperid inyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin, (AT) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1ethyl-4-piperidinyl)-piperazin, (AU) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 y I]-1 -pipridinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-4-methyl-1 H-1,4diazepin-1 -yl)-piperidin, (AV) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(12H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1 -(methylsulfonyl)-4-piprid inyl]piperidin, (AW) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)piperidin,
- 36 (ΑΧ) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1H-1azepinyl)-piperid in, (AY) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperid inyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)-piperid in, (AZ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-piperazin, (BA) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -methyl-4-piperidinyl)piperazin, (BB) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1-piperidinyl)piperidin, (BC) 1-[N6-acetyl-N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3y|)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (BD) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidin, (BE) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-)1-methyl-4pipridinyl)-piperidin, (BF) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1methyl-4-piperidinyl)-piperidin, (BG) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1-(hydroxykarbonylmethyl)-4piperidinyl]-piperid in, (BH) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methylsulfonyl-4-piperidinyl)piperidin,
-37- *..· : ·..· :
(Bl) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperid inyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, (BJ) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -ethyl-4-piperid inyl)piperidin, (BK) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroxyfenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4piperidinyl)-piperidin, (BL) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)-piperidin, (BM) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -piperid inyl)-piperidin, (BN) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3-bromfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperid inyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-piperazin, (BO) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -ethyl-4-piperidinyl)-piperid in, (BP) 1-[4-am ino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -ethyl-4-piperid inyl-piperazin, (BQ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-methoxyfenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperid inyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(exo-8-methyl-8azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-piperazin, (BR) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperid inyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-[1 -(cyklopropylmethyl)-4-piperidinyl]piperidin, (BS) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1-azepinyl)piperidin, (BT) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin, (BU) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidin, (BV) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-( 1 -methyl-4piperid inyl)-piperazin, (BW) 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]-2(2H)oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4pyridinyl)-piperazin, (BX) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperid inyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin, (BY) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(1-methyl-4p iperid i nyl)-piperidin, (BZ) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)-piperid in, (CA) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)-fenyl]2(2H)-oxoimidazol-1-yl]-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1methyl-4-piperidinyl)-piperazin, (CB) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazol-1-yl]1-piperid inyl]-karbonyl]-3,5-dibrom-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1 azepinyl)-piperidin, (CC) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl)-1-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, (CD) 1-[3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1-yl)-1piperidinyl]-karbonyl]-D-tyrosyl]-4-( 1 -methyl-4-piperid inyl)-piperidin, (CE) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1yl]-1 -piperidiny[]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(1 -oxoethyl)-fenyl]piperazin, • e ♦ <·♦ ·>t ·· • · * · · · · ·♦ ···· · · · · ··
- 39 - ’ : ··:· · í : ··:· ·: :
·« · ·· 9 ···«· (CF) 1 -[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 piperid inyl]-karbony l]-D-tyrosyl]-4-(1 -methyl-4-pi prid inyl)-piperazin, (CG) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -y l]-1 -p iperidi ny l]-karbony l]-D-feny lalany l]-4-( 1 -methyl-4pi peridiny l)-pi peridi n, (CH) 1-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -pyrrol idinyl)-piperidin, (Cl) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 y l)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)piperidin a (CJ) 1 -[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-thienyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -piperidi nyl]-karbonyl]-D-feny lalany l]-4-(1 -methyl-4piperid i ny l)-pi perazin, jejich tautomery, jejich diastereomery, jejich enantiomery, jejich směsi a jejich fyziologicky přijatelné soli.
5. Farmaceutický prostředek pro potlačení menopauzálních návalů horka, vyznačující se tím, že vedle případně jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel obsahuje jako účinnou látku jeden nebo více antagonistů CGRP vybraných ze skupiny podle nároku 4.
CZ20020497A 1999-08-10 2000-08-05 Farmaceutický prostredek pro potlacení menopauzálních návalu horka CZ300513B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937304A DE19937304C2 (de) 1999-08-10 1999-08-10 Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002497A3 true CZ2002497A3 (cs) 2002-06-12
CZ300513B6 CZ300513B6 (cs) 2009-06-03

Family

ID=7917551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020497A CZ300513B6 (cs) 1999-08-10 2000-08-05 Farmaceutický prostredek pro potlacení menopauzálních návalu horka

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1207884B1 (cs)
JP (1) JP2003506403A (cs)
KR (1) KR100713573B1 (cs)
CN (1) CN1166361C (cs)
AR (1) AR025078A1 (cs)
AT (1) ATE281168T1 (cs)
AU (1) AU777709B2 (cs)
BG (1) BG65366B1 (cs)
BR (1) BR0013009A (cs)
CA (1) CA2378428C (cs)
CZ (1) CZ300513B6 (cs)
DE (2) DE19937304C2 (cs)
EA (1) EA007531B1 (cs)
EE (1) EE04928B1 (cs)
ES (1) ES2231243T3 (cs)
HK (1) HK1046854B (cs)
HR (1) HRP20020117A2 (cs)
HU (1) HUP0202397A3 (cs)
IL (1) IL148057A (cs)
MX (1) MXPA02001373A (cs)
MY (1) MY129668A (cs)
NO (1) NO20020605L (cs)
NZ (1) NZ517367A (cs)
PL (1) PL198483B1 (cs)
PT (1) PT1207884E (cs)
SK (1) SK285587B6 (cs)
TR (1) TR200200359T2 (cs)
TW (1) TWI285550B (cs)
UA (1) UA73137C2 (cs)
WO (1) WO2001010425A2 (cs)
YU (1) YU8302A (cs)
ZA (1) ZA200200997B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19952147A1 (de) 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10139410A1 (de) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
EP1456198A1 (en) * 2001-12-12 2004-09-15 Eli Lilly And Company Alanyl-piperidine heterocyclic derivatives useful against cardiovascular diseases
DE10206770A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
DE10207026A1 (de) * 2002-02-20 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Kg Pulverinhalativum, enthaltend den CGRP-Antagonisten BIBN4096 und Verfahren zu dessen Herstellung
DE10227294A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE10250080A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1648466A1 (en) * 2003-07-07 2006-04-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
EP1646611A1 (en) * 2003-07-15 2006-04-19 Merck & Co., Inc. Hydroxypyridine cgrp receptor antagonists
DE10338399A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mikropartikel, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-Iysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Inhalaltionspulver
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997009056A1 (fr) * 1995-09-07 1997-03-13 L'oreal Extrait d'iridacees et compositions le contenant
US5910482A (en) 1996-03-19 1999-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor
US5710024A (en) * 1996-07-23 1998-01-20 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides that encode the calcitonin gene-related peptide receptor coponent factor (HOUNDC44)
DE59711622D1 (de) * 1996-09-10 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE19911039A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02001373A (es) 2002-07-30
CZ300513B6 (cs) 2009-06-03
NZ517367A (en) 2004-09-24
ATE281168T1 (de) 2004-11-15
BR0013009A (pt) 2002-04-30
HRP20020117A2 (en) 2003-10-31
PL364049A1 (en) 2004-12-13
EP1207884B1 (de) 2004-11-03
YU8302A (sh) 2004-12-31
EP1207884A2 (de) 2002-05-29
SK285587B6 (sk) 2007-04-05
UA73137C2 (en) 2005-06-15
BG106391A (bg) 2002-09-30
DE19937304C2 (de) 2003-08-21
IL148057A (en) 2008-04-13
KR100713573B1 (ko) 2007-05-02
PT1207884E (pt) 2004-12-31
DE50008527D1 (de) 2004-12-09
TR200200359T2 (tr) 2002-05-21
ES2231243T3 (es) 2005-05-16
ZA200200997B (en) 2002-10-30
EE04928B1 (et) 2007-12-17
CA2378428C (en) 2009-10-20
BG65366B1 (bg) 2008-04-30
AU777709B2 (en) 2004-10-28
EA007531B1 (ru) 2006-10-27
HUP0202397A3 (en) 2006-07-28
IL148057A0 (en) 2002-09-12
NO20020605D0 (no) 2002-02-07
EA200200207A1 (ru) 2002-08-29
CN1166361C (zh) 2004-09-15
TWI285550B (en) 2007-08-21
CA2378428A1 (en) 2001-02-15
WO2001010425A2 (de) 2001-02-15
AR025078A1 (es) 2002-11-06
SK1972002A3 (en) 2002-06-04
HK1046854A1 (en) 2003-01-30
WO2001010425A3 (de) 2002-02-07
AU6992800A (en) 2001-03-05
NO20020605L (no) 2002-02-07
CN1370069A (zh) 2002-09-18
HK1046854B (zh) 2005-02-25
DE19937304A1 (de) 2001-03-15
MY129668A (en) 2007-04-30
KR20020016947A (ko) 2002-03-06
PL198483B1 (pl) 2008-06-30
EE200200061A (et) 2003-04-15
HUP0202397A2 (en) 2002-10-28
JP2003506403A (ja) 2003-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6521609B1 (en) Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
AU777709B2 (en) Use of CGRP antagonists for combating menopausal hot flushes
US20070249592A1 (en) Use of selected CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
US20040076587A1 (en) Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
US20050032783A1 (en) Use of CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
JP2003534294A (ja) 成長ホルモン分泌促進薬と抗うつ薬との組合わせ
CA2563687A1 (en) Use of a cgrp-antagonist combined with a serotonin-reuptake inhibitor in order to treat migraines
AU2003212268A1 (en) Pharmaceutical composition of a PDE4 or PDE3/4 inhibitor and a histamine receptor antagonist
EP1648466A1 (en) Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
CA2520930A1 (en) Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[n&lt;sp&gt;2&lt;/sp&gt;-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine combined with sumatriptan for the treatment of migraines
US8658640B2 (en) JNK inhibitors for the treatment of endometriosis
US8592414B2 (en) JNK inhibitors for the treatment of endometriosis
HK1119103A (zh) 治疗子宫内膜异位症的jnk抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100805