CZ2002498A3 - Deriváty kyseliny hydroxamové a N-formylhydroxylaminu a farmaceutický prostředek - Google Patents

Deriváty kyseliny hydroxamové a N-formylhydroxylaminu a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ2002498A3
CZ2002498A3 CZ2002498A CZ2002498A CZ2002498A3 CZ 2002498 A3 CZ2002498 A3 CZ 2002498A3 CZ 2002498 A CZ2002498 A CZ 2002498A CZ 2002498 A CZ2002498 A CZ 2002498A CZ 2002498 A3 CZ2002498 A3 CZ 2002498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
compound
hydroxy
carbonyl
Prior art date
Application number
CZ2002498A
Other languages
English (en)
Inventor
Lisa Marie Pratt
Kenneth Noel Keavey
Gilles Denis Pain
Laurent Franck Mounier
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9918869.0A external-priority patent/GB9918869D0/en
Priority claimed from GBGB9927093.6A external-priority patent/GB9927093D0/en
Application filed by British Biotech Pharmaceuticals Ltd. filed Critical British Biotech Pharmaceuticals Ltd.
Publication of CZ2002498A3 publication Critical patent/CZ2002498A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové kyseliny hydroxamové a Nformylhydroxylaminových derivátů s antíbakteriální účinností, způsobů léčení s použitím těchto sloučenin a farmaceutických a veterinárních prostředků s obsahem těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Je známo mnoho tříd antibakteriálních látek, včetně látek, jako jsou peniciliny a cefalosporiny, tetracykliny, sulfonamidy, monobaktamy, fluorchinolony a chinolony, aminoglykosidy, glykopeptidy, makrolidy, polymyxiny, linkosamidy, trimethoprim a chloramfenikol. Základní mechanismus působení těchto skupin antibakteriálních látek je odlišný.
Rezistence bakterií na mnoho známých antibiotik je známý problém. V oboru tedy existuje stálá potřeba antibakteriálních látek, zvláště těch, jejichž mechanismus působení se zásadně liší od známých skupin látek.
Mezi grampozitivními patogeny jako jsou stafylokoky, streptokoky, mykobakterie a enterokoky vznikly/vyvinuly se rezistentní kmeny, které zvláště ztěžují potlačení těchto onemocnění. Příklady těchto kmenů jsou Staphylococcus aureus rezistentní na methicilin (MRSA), stafylokoky negativní na koagulázu rezistentní na penicilín (MRCNS), Streptococcus pneumoniae rezistentní na penicilín a bakterie Enterococcus faecium s mnohočetnou rezistencí.
• ·
Patogenní bakterie jsou často rezistentní na aminoglykosidové, β-laktamové (peniciliny a cefalosporiny) a chloramfenikolové typy antibiotik. Tato rezistence zahrnuje enzymatickou inaktivaci antibiotika hydrolýzou nebo tvorbou neaktivních derivátů, β-laktamová (penicilín a cefalosporin) skupina antibiotik je charakterizována přítomností βlaktamové kruhové struktury. Rezistence na tuto skupinu antibiotik v klinických izolátech je nejběžněji způsobena produkcí enzymu „penicilinázy“ (β-laktamázy) rezistentní bakterií, která hydrolyzuje βlaktamový kruh a tím eliminuje jeho antibakteriální účinnost.
Nedávno byly objeveny případy kmenů enterokoků rezistentních na vankomycin (Woodford N., 1998, Glycopeptide-resistant enterococci: a decade of experience. Journal of Medical Microbiology. 47 (10): 849 - 62). Enterokoky rezistentní na vankomycin jsou zvláště nebezpečné, protože často způsobují nemocniční infekce a je jim vlastní rezistence na většinu antibiotik. Vankomycin působí vazbou na koncové zbytky D-Ala-D-Ala peptidioglykanového prekurzoru buněčné stěny. Vysoká rezistence na vankomycin je známa pod označením VanA a vzniká působením genů umístěných na přenosném prvku, které mění koncové zbytky na D-Ala-D-lac, čímž se sníží afinita pro vankomycin.
Z hlediska rychlé pomoci při infekci bakterií s rezistencí na větší počet léčiv má nejvyšší důležitost vyvíjení antibakteriálních látek s novými způsoby působení, které mají účinnost proti stoupajícímu počtu rezistentních bakterií, zvláště enterokoků rezistentních na vankomycin a bakterií rezistentních na β-laktamová antibiotika, jako je Staphylococcus aureus, rezistentní na methicilin.
Předkládaný vynález je založen na zjištění, že některé deriváty kyseliny hydroxamové a N-formylhydroxylaminu mají antibakteriální účinky, a poskytuje novou skupinu antibakteriálních látek. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají antibakteriální účinky proti celé řadě bakterií, přičemž účinnosti proti • · • · • · grampozitivním organismům je obecně vyšší než proti gramnegativním. Mnoho sloučenin podle vynálezu má účinnost proti bakteriím odpovědným za respirační infekce, jako je Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae. I když by bylo zajímavé zjistit mechanismus působení sloučenin, kterých se předkládaný vynález týká, jejich použitelnost je dána schopností inhibovat růst bakterií. V současnosti se však předpokládá, že antibakteriální účinnost těchto sloučenin je alespoň z části způsobena intracelulární inhibici bakteriální polypeptiddeformylázy (PDF; EC 3.5.1.31).
Veškerá syntéza proteinů založená na ribosomech se zahajuje zbytkem methioninu. U prokaryotických organismů je methionylová skupina nesená iniciační tRNA před inkorporací do polypeptídu Nformylována. Důsledkem je, že na N-konci vznikajícího bakteriálního polypeptídu je vždy přítomen N-formylmethionin. Většina zralých proteinů si však N-formylovou skupinu nebo koncový zbytek methioninu nezachovává. Před odstraněním methioninu je nezbytná deformylace, protože methioninaminopeptidáza nerozpoznává peptidy s N-koncovým formylmethioninovým zbytkem (Solbiati a další, J. Mol. Biol. 290: 607 - 614, 1999). Proto je deformylace klíčovým krokem při biosyntéze bakteriálních proteinů a odpovědný enzym, PDF, je nezbytný pro normální růst bakterií. I když je gen kódující PDF (def) přítomen ve všech patogenních bakteriích, jejichž sekvence jsou známy (Meinnel a další, J. Mol. Biol, 266: 939 - 49, 1997), neexistuje žádný její eukaryotický protějšek, což způsobuje její vhodnost jako cíle pro antibakteriální chemoterapii.
Izolace a charakterizace PDF byla umožněna porozuměním důležitosti přítomnosti kovového iontu v aktivním místě (Groche a další, Biophys. Biochem. Res. Commun, 246: 324 - 6, 1998). Fe2+ forma je vysoce aktivní in vivo, ale v důsledku oxidační degradace je nestabilní, jestliže se izoluje (Rajagopalan a další, J. Biol. Chem. 273: 22305 - 10, 1998). Ni2+ forma enzymu má specifickou aktivitu srovnatelnou se železnatým enzymem, ale je necitlivá k působení • · kyslíku (Ragusa a další, J. Mol. Biol. 1998, 280: 515 - 23, 1998). Enzym Zn2+ je také stabilní, ale nemá téměř katalytickou aktivitu (Rajagopalan a další, J. Am. Chem. Soc. 119: 12418 - 12419, 1997).
Dosud bylo zveřejněno několik studií rentgenové krystalové struktury a NMR PDF E. coli, s nebo bez navázaných inhibitorů (Chán a další, Biochemistry 36: 13904 - 9, 1997; Becker a další, Nátuře Struct. Biol. 5: 1053 - 8, 1998; Becker a další, J. Biol. Chem. 273: 11413 - 6, 1998; Hao a další, Biochemistry, 38: 4712 - 9, 1999; Dardel a další, J. Mol. Biol. 280: 501 - 13, 1998; 0’Connell a další, J. Biomol. NMR, 13: 311 - 24, 1999), které vykazují některé podobné rysy v geometrii aktivního místa pro metaloproteinázy, jako je thermolysin a metzinciny.
V poslední době byla intenzivně studována substrátová specificita PDF (Ragusa a další, J. Mol. Biol. 289: 1445 - 57, 1999; Hu a další, Biochemistry 38: 643 - 50, 1999; Meinnel a další,
Biochemistry, 38: 4287 - 95, 1999). Autoři došli k závěru, že nerozvětvený hydrofobní řetězec je výhodný v poloze P1 ’, zatímco je přijatelná široká řada substituentů P2’, a jako substituent v poloze P3’ může být výhodný aromatický substituent. Podle některých údajů jsou také některé malé peptidové sloučeniny obsahující H-fosfonát (Hu a další, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8: 2479 - 82, 1998) nebo thiol (Meinnel a další, Biochemistry, 38: 4287 - 95, 1999) vázající se na kovy inhibitory PDF účinné v mikromolárních koncentracích. Bylo ukázáno, že PDF je také inhibována peptidovými aldehydy jako je calpeptin (N-Cbz-Leu-norleucinal) (Durand a další, Arch. Biochem. Biophys., 367: 297 - 302, 1999). Identita skupiny vázající kov a její rozmístění vzhledem ke zbytku molekuly („rozpoznávací fragment“) však dosud nebyly ve větší míře studovány. Navíc nebyly identifikovány nepeptidové inhibitory PDF, které mohou být žádoucí z hlediska permeability bakteriální buněčné stěny nebo biologické dostupnosti u hostitelských druhů při podávání ústy.
• · · · « • · · « ········ ··
Související stav techniky
Některé N-formylhydroxylaminové deriváty byly dosud nárokovány v dále uvedených zveřejněných patentových přihláškách, i když bylo připraveno a popsáno jen velmi málo těchto sloučenin.
EP-B-0236872 WO 92/09563 WO 92/04735 WO 95/19965 WO 95/22966 WO 95/33709 WO 96/23791 WO 96/16027 WO 97/03783 WO 97/18207 WO 98/38179 WO 98/47863 (Roche) (Glycomed) (Syntex) (Glycomed) (Sanofi Winthrop) (Roche) (Syntex) (Syntex/Agouron) (British Biotech) (DuPont Merck) (GlaxoWelIcome) (Labs Jaques Logeais)
Farmaceutická použitelnost připisovaná v těchto publikacích derivátům N-formylhydroxylaminu je schopnost inhibovat metaloproteinázy matrice (matrix metalloproteinases, MMP) a v některých případech uvolňovat tumorový nekrózní faktor (TNF), a tím léčit onemocnění nebo stavy podmíněné těmito enzymy, jako je rakovina a revmatoidní artritida.
Navíc se v patentu US-A-4,738,803 (Roques a další) také popisují deriváty N-formylhydroxylaminu, ačkoli tyto sloučeniny se popisují jako inhibitory enkefalinázy a navrhují se pro použití jako antidepresivní látky a látky s hypotenzivními účinky. WO 97/38705 (Bristol-Myers Squibb) také popisuje některé deriváty Nformylhydroxylaminu fungující jako inhibitory enkefalinázy a enzymu konvertujícího angiotensin.
• ·
Související mezinárodní patentová přihláška autorů vynálezu No.
WO 99/39704 popisuje a nárokuje mj. použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli při přípravě antibakteriálního prostředku:
kde Ri znamená atom vodíku, Ci.C6-alkyl nebo C-i-C6-alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu; R2 znamená substituovaný nebo nesubstituovaný Ci.C6-alkyl, cykloalkyl(Ci.C6-alkyl)- nebo aryl(C1.C6 alkyl)-; a A znamená skupinu vzorce (IA) nebo (IB):
O
R. Rs (IA) kde R4 znamená postranní řetězec alfa-aminokyseliny, která se vyskytuje nebo nevyskytuje v přírodě, a R5 a Re, jestliže se vezmou spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný nasycený heterocyklický kruh s 3 až 8 atomy, kde tento kruh je případně fúzován ke karbocyklickému nebo druhému heterocyklickému kruhu.
Je známo velmi mnoho derivátů kyseliny hydroxamové. Mnoho z nich již bylo popsáno jako látky s inhibičními účinky na metaloproteinázu matrice (MMP), a tedy jako potenciálně použitelné pro léčení onemocnění podmíněných MMP, například rakoviny, artritid a stavů zahrnujících remodelování tkání, jako je hojení ran a • · · · • · · · • · · · • « · • · · restenóza. Navíc popisuje mezinárodní patentová přihláška autorů vynálezu WO 99/59568 použití analogů N-formylhydroxylaminových derivátů podle WO 99/39704 (kde N-formylhydroxylaminová skupina je nahrazena skupinou kyseliny hydroxamové) při výrobě antibakteriálního prostředku.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká skupiny antibakteriálně účinné kyseliny hydroxamové a N-formylhydroxylaminových sloučenin, které mají odlišnou strukturu od struktury sloučenin podle mezinárodních patentových přihlášek WO 99/59568 a WO 99/39704, v podstatě v povaze skupiny -NR5R6 (viz vzorce (I), (IA) a (IB) výše a jejich analogy kyseliny hydroxamové). V těchto přihláškách se termín „případně substituovaný“ používá ve vztahu k nasycenému heterocyklickému kruhu tvořenému Rs, R6 a atomem dusíku, na který jsou tyto skupiny navázány, ve významu některých specifických substituentů. V předkládaných sloučeninách je skupina -NR5R6 také popřípadě substituovaný nasycený heterocyklický kruh s 3 až 8 atomy, kde tento kruh je popřípadě fúzovaný ke karbocyklickému nebo druhému heterocyklickému kruhu, ale substituenty jsou odlišné od substituentů podle WO 99/59568 a WO 99/39704. Skupina -NR5R8 Nformylhydroxylaminů a hydroxamových kyselin podle vynálezu také odlišuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu od sloučenin, které jsou známé jako inhibitory MMP, TNF, ACE a enkefalinázy.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce (II) nebo její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou sůl, hydrát nebo solvát • ·
• · ·« · ♦ · • · · · · · · 0 ····*· - 0 · ········ • · · · * • · · · » · « • » • · · · • · « • · · · ·
R. 1 1 Cl· 0 I I i II A i r2
kde
znamená skupinu -C(=O)NH(OH); vzorce -N(OH)CH(=O) nebo vzorce
je atom vodíku, skupina Ci.Ce-alkyl nebo C! _C6-alkyl
substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, nebo, kromě případu, kdy Q je skupina vzorce -N(OH)CH(=O), znamená hydroxy, Ci.C6-alkoxy, Ci.C6-alkenyloxy, amino, Ci.C6-alkylamino, nebo di-(Ci.C6-alkyl)amino;
R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu Ci_C6-alkyl, cykloalkyl(Ci.C6-alkyl)- nebo aryl(C1.C6-alkyl)-; a
A znamená skupinu vzorce (IIA) nebo (IIB):
kde
(ΠΑ)
-1- nr=r6 (IIB)
R4 znamená postranní řetězec alfa-aminokyseliny, která se vyskytuje nebo nevyskytuje v přírodě, a R5 a R6 tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, nasycený heterocyklický první kruh s 5 až 7 atomy, který je popřípadě fúzovaný k nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému nebo heterocyklickému druhému kruhu obsahujícímu 5 až 7 atomů;
která se vyznačuje tím, že • · · · • * (a) uvedený druhý kruh je substituovaný skupinou (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C-|.C6)-alkoxy, hydroxy, merkapto, (Ci.C6)-alkylthio, halo, amino, trifluormethyl, oxo, nitro, -COOH, -conh2, -CORa, -COORa -NHCORa -CONHRa, -NHRa, -NRaRb, nebo -CONRaRb, kde RA a RB jsou nezávisle skupina (Ci.C6)-alkyl; a/nebo (b) uvedený první nebo druhý kruh je substituovaný skupinou vzorce (IIC), za předpokladu, že první kruh není substituovaný skupinou fenoxy, benzyl nebo benzyl substituovaný skupinou (Ci.C6)-alkyl, (Ci.C6)-alkoxy, fenoxy, hydroxy, merkapto, (Ci_C6)-alkylthio, amino, halo, trifluormethyl, nitro, -COOH, -CONH2, -COR, -COOR, -NHCORA -CONHRa, NHRa -NRaRb, nebo -CONRARB, kde Ra a R8 jsou nezávisle skupina (C-i.C6)-alkyl,
-2-(AlkA-(X)P-(Aík:v— Z (HC) kde m, p a n jsou nezávisle 0 nebo 1;
Z je skupina hydroxy, nebo fenyl nebo heterocyklický kruh s 5 až 7 atomy, který je popřípadě fúzovaný k nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému nebo heterocyklickému druhému kruhu s 5 až 7 atomy,
Alk1 a Alk2 nezávisle znamenají dvojvazné Ci.C3-alkylenové radiály;
X je -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, -C(=0)-, -NH-, -NR7-, kde Ryje C^Cs-alkyl;
a kde
Alk1, Alk2 a Z, jestliže Z není hydroxylová skupina, jsou popřípadě nezávisle substituovány skupinou (Ci.C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl nebo (C2-C6)-alkinyl, fenyl nebo halofenyl, trifluoromethyl, monocyklický 5 nebo 6-členný hetrocyklický kruh, benzyl nebo halofenylmethyl, hydroxy, fenoxy, (Ci-Ce)-alkoxy nebo hydroxy(C-i.C6)alkyl, merkapto, (Ci.C6)-alkylthio nebo merkapto (Ci-C6)-alkyl, oxo, nitro, kyano (-CN), halo (bromo, chloro, fluoro nebo jodo),
-COOH nebo -C00RA
-CONH2, -CONHRa nebo -CONRARB,
-CORa, -SO2Ra -NHCORa,
-NH2i -NHRa nebo -NRARB, kde Ra a RB jsou nezávisle (Ci_C6)-alkylová skupina, RA a Rb spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, který může být substituovaný skupinou (Ci-C3)-alkyI, hydroxy nebo hydroxy (Ci-C3)-alkyl.
Podskupina sloučenin podle vynálezu se skládá ze sloučenin vzorce (II) jak je definováno výše, kde:
(a) uvedený druhý kruh je substituovaný skupinou (C-|.C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (Ci.C6)-alkoxy, hydroxy, merkapto, (C-i_C6)-alkyIthio, amino, trifluormethyl, oxo, nitro, -COOH, -CONH2, -CORa -C00Ra, -NHCORa, -C0NHRa, -NHRa, -NRaRb, nebo -C0NRARB, kde RA a RB jsou nezávisle (Ci-C6)-alkylová skupina; a/nebo (b) uvedený první nebo druhý kruh je substituován skupinou vzorce (IIC), za předpokladu, že první kruh není substituován skupinou fenoxy, benzyl nebo benzyl substituovaný skupinou (C-i_C6)-alkyl, • * (Ci.C6)-alkoxy, fenoxy, hydroxy, merkapto, (Ci .Cgj-alkylthio, amino, halo, trifluormethyl, nitro, -COOH, -CONH2, -CORA, -COORA, -NHCORa, -CONHRa, -NHRa, -NRaRb, nebo -CONRaRb, kde RA a RB jsou nezávisle skupina (C-i.Cgj-alkyl, —(Aik')rn-{X)p-(Aik2ý—Z (MC) kde m, p a n jsou nezávisle 0 nebo 1;
Z je skupina hydroxy, nebo fenyl nebo heterocyklický kruh s 5 až 7 atomy, který je popřípadě fúzován s nasyceným nebo nenasyceným karbocyklickým nebo heterocyklickým druhým kruhem s 5 až 7 atomy,
Alk1 a Alk2 znamenají nezávisle dvojvazné C-|.C3-alkylenové radikály;
X znamená -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, -C(=0)-, -NH-, -NR7-, kde R? je C1 -C 3-a I ky I;
a kde
Alk1, Alk2 a Z, jestliže Z není hydroxylové skupina, jsou nezávisle popřípadě substituovány skupinou (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-aikenyi nebo (C2-Cs)-alkinyl, fenyi nebo halofenyl, trifluormethyl, monocyklický 5 nebo 6-členný hetrocyklický kruh, benzyl, hydroxy, fenoxy nebo (C1.Cg)-alkoxy, merkapto nebo (C-i.Cg)-alkylthio, oxo, nitro,
-COOH nebo -COORA,
-CONH2, -CONHRa nebo -CONRARB, n ·· ·* • · » » ’ • · » • · · · • * · 9999 ··*· ·* ·· ·♦ « · · · « ·· 9 99 9
-cora,
-nhcora
-NH2, -NHRa nebo -NRARB, kde Ra a RB jsou nezávisle skupina (C-i_C6)-alkyl.
V dalším provedení poskytuje vynález způsob léčení bakteriálních infekcí u lidí i jiných savců, který zahrnuje podávání antibakteriálně účinné dávky sloučeniny vzorce (II) jak bylo definováno výše tomuto savci trpícímu infekcí.
V dalším provedení vynálezu se poskytuje způsob léčení bakteriální kontaminace použitím antibakteriálně účinného množství sloučeniny vzorce (II) jak bylo definováno výše do místa kontaminace.
Sloučeniny vzorce (II) jak bylo definováno výše mohou být použity jako součást nebo součásti antibakteriálních čisticích a dezinfekčních materiálů.
V případě platnosti hypotézy, že sloučenina vzorce (II) působí inhibicí intracelulární PDF, nejsilnějšího antibakteriálního účinku se může dosáhnout použitím sloučenin, které účinně pronikají stěnou bakteriální buňky. Sloučeniny, které mají vysokou účinnost jako inhibitory PDF in vitro, a které pronikají bakteriálními stěnami, jsou tedy pro použití podle vynálezu výhodné. Dá se očekávat, že antibakteriální účinnost sloučenin, které jsou silnými inhibitory enzymu PDF in vitro, ale špatně pronikají do buňky, může být zlepšena jejich použitím ve formě prekurzoru, tj. analogu s modifikovanou strukturou, který je převeden na rodičovskou molekulu vzorce (II) například působením enzymů, po proniknutí stěnou bakteriální buňky.
Jak se zde používá, termín „(CuCeJ-alkyl“ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, včetně například skupiny methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl a n-hexyl.
• · • ·
Jak se zde používá, termín „dvojvazný(C1.C3)-alkylenový radikál“ znamená nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a dvě volné vazby.
Jak se zde používá, termín ,,(C2-C6)-alkenyl“ znamená alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu ve stereochemické konfiguraci E nebo Z tam, kde tyto případy mohou nastat. Tento termín zahrnuje například vinyl, allyl, 1- a 2-butenyl a 2methyl-2-propenyl.
Jak se zde používá, termín „C2-C6-alkinyl“ označuje uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a navíc jednu trojnou vazbu. Tento termín by například zahrnoval skupiny ethinyl, 1-propinyl, 1- a 2butinyl, 2-methyl-2-propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 2hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl a 5-hexinyl.
Jak se zde používá, termín „cykloalkyl“ znamená nasycenou alicyklickou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, zahrnující například skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Jak se zde používá, termín „heteroaryl“ označuje 5- nebo 6členný aromatický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů. Pro ilustraci těchto skupin je možno uvést thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl.
Jak se zde používá, obecný termín „heterocykl“ nebo „heterocyklický“ zahrnuje „heteroaryl“ jak bylo definováno výše, a zvláště 5 až 7-členný aromatický nebo nearomatický heterocyklický kruh obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny S, N a O, zahrnující například skupiny pyrrolyl, furanyl, thienyl, piperidinyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, piperazinyl, indolyl, morfolinyl, benzofuranyl, pyranyl, isoxazolyl, benzimidazolyl, methylendioxyfenyl, maleimido a sukcinimido.
Pokud není v jednotlivých souvislostech uvedeno jinak, termín „substituovaný“ se používá u jakékoli zde popisované skupiny ve smyslu substituce až do čtyř substituentů, kde každý z těchto substituentů může být nezávisle (Ci-CeXalkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, hydroxy, merkapto, (Ci-Cgj-alkylthio, amino, halo (včetně fluoro, chloro, bromo a jodo), trifluormethyl, nitro, -COOH, -CONH2, -CORA, -COORA, -NHCORa, -CONHRa, -NHRa, -NRaRb, nebo CONRARB, kde RA a RB jsou nezávisle skupina (CvCej-alkyl.
Jak se zde používá, výraz „postranní řetězec alfa-aminokyseliny, která se vyskytuje v přírodě“ a „postranní řetězec alfa-aminokyseliny, která se nevyskytuje v přírodě“, znamená skupinu Rx případné přírodní nebo nepřírodní aminokyseliny vzorce NH2-CH(RX)-COOH.
Příklady postranních řetězců aminokyselin vyskytujících se v přírodě zahrnují postranní řetězce alaninu, argininu, asparaginu, kyseliny asparagové, cysteinu, cystinu, kyseliny glutamové, histidinu, 5-hydroxylysinu, 4-hydroxyprolinu, isoleucinu, leucinu, lysinu, methioninu, fenylalaninu, prolinu, šeřinu, threoninu, tryptofanu, tyrosinu, valinu, kyseliny α-aminoadipové, kyseliny a-amino-nmáselné, 3,4-dihydroxyfenylalaninu, homoserinu, a-methylserinu, ornithinu, kyseliny pipekolové a thyroxinu. V postranních řetězcích přirozených alfa-aminokyselin, které obsahují funkční substituenty, například amino, karboxyl, hydroxy, merkapto, guanidyl, imidazolyl nebo indolyl, jako je arginin, lysin, kyselina glutamová, kyselina asparagová, tryptofan, histidin, serin, threonin, tyrosin a cystein, mohou být tyto funkční skupiny popřípadě chráněny.
Podobně v postranních řetězcích alfa-aminokyselin, které se v přírodě nevyskytují, a které obsahují funkční substituenty, například amino, karboxyl, hydroxy, merkapto, guanidyl, imidazolyl nebo indolyl, mohou být tyto funkční substituenty popřípadě chráněny.
Termín „chráněný“, jestliže se používá v souvislosti s funkčním substituentem v postranním řetězci přírodní nebo nepřírodní alfaaminokyseliny, znamená derivát takového substituentu, který je v podstatě nefunkční. Tohoto tématu se týká rozšířená příručka T. W. Green a P. G. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, druhé vydání, Wiley, New York, 1991. Například karboxylové skupiny mohou být esterifikovány (například jako Ci.C6-alkylester), aminoskupiny mohou být převedeny na amidy (například jako NHCOCi-C6-alkylamid) nebo karbamáty (například jako NHC(=O)OC-i-C6-alkyl nebo NHC(=O)OCH2Ph karbamát), hydroxylové skupiny mohou být převedeny na ethery (například OCi-C6-alkyl nebo O(Ci-C6-alkyljfenylether) nebo estery (například OC(=O)C-i-C6-alkylester) a thiolové skupiny mohou být převedeny na thioethery (například terc-butyl- nebo benzylthioether) nebo thioestery (například SC(=O)Ci-C6-alkylthioester).
V důsledku přítomnosti asymetrických atomů uhlíku se ve sloučeninách podle vynálezu vyskytuje několik skutečných nebo potenciálních center chirality. Přítomnost několika asymetrických atomů uhlíku umožňuje vznik řady diastereoisomerů se stereochemickou konfigurací R nebo S v každém centru chirality. Vynález zahrnuje všechny tyto diastereomery a jejich směsi. Nyní je výhodná stereochemická konfigurace na atomu uhlíku nesoucím skupinu R2 konfigurace R; atom uhlíku nesoucí skupinu R4 je (pokud je asymetrický) v konfiguraci S; a atom uhlíku nesoucí skupinu Rt (pokud je asymetrický) je v konfiguraci R.
Ve sloučeninách podle vynálezu:
Rí může být například atom vodíku, methyl nebo trifuoromethyl. Výhodný je atom vodíku.
• · · «
R2 může být například: popřípadě substituovaný Ci.C8-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl nebo cykloalkyl;
fenyl-(Ci-C6-alkyl)-, fenyl-(C3-C6-alkenyl)- nebo fenyl-(C3-C6-alkinyl)-, popřípadě substituovaný na fenylovém kruhu;
cykloalkyl-(Ci-C6-alkyl)-, cykloalkyl-(C3-C6-alkenyl)- nebo cyklo-alkyl-(C3-C6-alkinyI)-, popřípadě substituovaný na cykloalkylovém kruhu;
heterocyklyl-(C-i-C6-alkyl)-, heterocyklyl-(C3-C6-alkenyl)- nebo heterocyklyl-(C3-C6-alkinyl)-, popřípadě substituovaný v hetero-cyklylovém kruhu; nebo
CH3(CH2)pO(CH2)q- nebo CH3(CH2)pS(CH2)q-, kde p je 0, 1, 2 nebo 3 a q je 1, 2 nebo 3.
Specifické příklady skupin R2 zahrnují methyl, ethyl, n- a iso-propyl, n- a iso-butyl, n-pentyl, iso-pentyl-3-methyl-but-1-yl, n-hexyl, n-heptyl, n-acetyl, n-oktyl, methylsulfanylethyl, ethylsulfanylmethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-ethoxymethyl, 3-hydroxypropyl, allyl, 3-fenylprop-3-en-1-yl, prop-2-in-1-yl, 3-fenylprop-2-in-1 -yl, 3-(2chlorfenyl)prop-2-in-1-yl, but-2-in-1 -yl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentylmethyl, cyklopentylethyl, cyklopentylpropyl, cyklohexylmethyl, cyklohexylethyl, cyklohexylpropyl, furan-2-ylmethyl, furan-3-methyl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, tetrahydro-furan-2-ylmethyl, piperidinylmethyl, fenylpropyl, 4-chlorfenylpropyl, 4-methylfenylpropyl, 4-methoxyfenylpropyl, benzyl, 4-chlorbenzyl, 4-methylbenzyl a 4-methoxybenzyl.
Výhodné skupiny v poloze R2 jsou (Ci-Ce)-alkyl-, cykloalkylmethyl-, (Ci-C3)-alky l-S-(Ci-C3)-alky I-, nebo (C1-C3)-alkyl-O-(Ci-C3)-alkyl-, zvláště n-propyl, n-butyl, npentyl, cyklopentylmethyl, cyklopentylethyl, cyklohexylmethyl nebo cyklohexylethyl.
R4 může být například charakterizující skupina přirozených alfa-aminokyselin, například benzyl nebo 4-methoxyfenylmethyl, ve které může být jakákoli funkční skupina chráněná, jakákoli aminoskupina může být acylovaná a jakákoli přítomná karboxylová skupina může být amidovaná; nebo skupina -[Alk]nRg, kde Alk je skupina (Ci-Ce)-alkylen nebo (C2-C6)-alkylen popřípadě přerušená jedním nebo více atomy -0-, nebo -S- nebo skupinami -N(Ri2)-, kde Ri2 je atom vodíku nebo skupina (Ci-C6)-alkyl, n je O nebo 1 a Rg je atom vodíku, nebo popřípadě substituovaný fenyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl, nebo, pouze jestliže n je 1, může být Rg navíc skupina hydroxy, merkapto, (CrC6)-alkylthio, amino, halo, trifluormethyl, nitro, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRa, -NHRa, -NRaRb, nebo -CONRARB, kde RA a RB jsou nezávisle skupina (Ci-Cs)-alkyl; nebo benzylová skupina substituovaná ve fenylovém kruhu skupinou vzorce -OCH2COR8, kde R8 je skupina hydroxyl, amino,
-alkoxy, fenyl-(C-i-C6)-alkoxy, (Ci-C6)-alkylamino, di-((Ci-C6)-alkyl)amino, fenyl-(Ci-C6)-alkylamino; nebo heterocyklická (Ci-C6)-alkylová skupina, která je buď nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná v heterocyklickém kruhu atomem halogenu, skupinou nitro, karboxy, (C-i-Cej-alkoxy, kyano, (CvCej-alkanoyl, trifluormethyl-(C1-C6)-alkyl, hydroxy, formyl, amino, (C-i-C6)-alkylamino, di-(Ci-C6)-alkylamino, merkapto, (C-i-C6)-aikylthio, hydroxy-ÍCrCe)-alkyl, merkapto-(C1-C6)-alkyl nebo (C1-C6)-alkylfenylmethyl; nebo skupina -CRaRbRc, kde:
• · každá ze skupin Ra, Rb a Rc je nezávisle atom vodíku, (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, fenyl-(C-i-C6)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl; nebo
Rc je atom vodíku a Ra a Rb jsou nezávisle fenyl nebo heteroaryl jako je pyridyl; nebo
Rc je atom vodíku, (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, fenyl-(Ci-C6)-alkyl, nebo (C3-C8)-cykloalkyl, a Ra a Rb spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 3 až 8-členný cykloalkyl ový nebo 5- až 6-členný heterocyklický kruh; nebo
Ra, Rb a Rc spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří tricyklický kruh, například adamantyl; nebo
Ra a Rb jsou nezávisle (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, fenyl(Ci-C6)-alkyl, nebo skupina jako je definována ve významu Rc níže jiná než atom vodíku, nebo Ra a Rb spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří cykloalkylový nebo heterocyklický kruh, a Rc je atom vodíku, -OH, -SH, halogen, -CN, -CO2H, (C1-C4)-perfluoralkyl, -CH2OH, -CO2(C1-C6)-alkyl, O(Ci-Ce)-alkyl-, O(C2-C6)-alkenyl, -SfCrCe) alkyl, SO^-Cej-alkyl, SO2(CiC6)-alkyl, -S(C2-C6)-alkenyl, -SO(C2-C6)-alkenyl, -SO2(C2C6)-alkenyl nebo nebo skupina -Q-W, kde Q znamená vazbu nebo -0-, -S-, -SO- nebo -S02- a W je skupina fenyl, fenylalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkylalkyl, (C4-C8)-cykloalkenyl, (C4’C8)-cykloalkenylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, kde skupina W může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny hydroxyl, halogen, -CN, -CO2H, -CO2(Ci-C6)-alkyl, -CONH2, -CONH(Ci-C6)-alkyl, -ΟΟΝΗ(Ον C6-alkyl)2, -CHO, -CH2OH, (C1.C4)-perfluoralkyl, -O^-Ce)alkyl, -S^-Cej-alkyl, -SOíCvCej-alkyl, -SO2(Ci-C6)-alkyl,
-N02, -NH2i -NH(Ci-C6)-alkyl, -N((Ci-C6)-alkyl)2, -NHCO(Ci-C6)-alkyl, (C^Ce) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C3-Cs)-cykloalkyl, (C4-C8)-cykloalkenyl, fenyl nebo benzyl.
Mezi příklady konkrétních skupin R4 patří skupiny methyl, ethyl, benzyl, 4-chlorbenzyl, 4-hydroxybenzyl, fenyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, pyrídin-3-ylmethyI, terc-butoxymethyl, naftylmethyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, 1-benzylthio-1-methylethyl, 1-methylthio1-methylethyl, 1-merkapto-1-methylethyl, 1-methoxy-1-methylethyl, 1hydroxy-1-methylethyl, 1 -fluor-1 -methylethyl, hydroxymethyl, 2hydroxethyl, 2-karboxyethyl, 2-methylkarbamoylethyl, 2-karbamoylethyl a 4-aminobutyl. Výhodné skupiny R4 zahrnují terc-butyl, isobutyl, benzyl, isopropyl a methyl.
R5 a R6 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří nasycený 5- až 7-členný monocyklický N-heterocyklický první kruh, který je navázaný přes atom dusíku, a který je popřípadě fúzovaný k nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému nebo heterocyklickému druhému kruhu obsahujícímu 5 až 7 atomů.
V prvním kruhu může být přítomen jeden nebo více dalších kruhových heteroatomů, jako je atom dusíku. Příklady těchto prvních kruhů jsou 1 -pyrrolidinyl, piperidin-1 -yl, 1-piperazinyl, hexahydro-1-pyridazinyl, tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-1 -oxid, morfolin-4-yl, tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl, tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-1,1-dioxid, hexahydroazipino, thiomorfolino, diazepino, thiazolidinyl nebo oktahydroazocino. Výhodné jsou skupiny piperidin-1-yl a 1-piperazinyl. Substituent (IIC) může být přítomen na atomu uhlíku kruhu nebo atomu dusíku kruhu v prvním nebo druhém kruhu.
V substituentu (IIC) (ze kterého jsou vyloučeny významy benzyl, některé substituované benzylové skupiny a fenoxy) mohou skupiny Alk1 a Alk2 nezávisle znamenat například -(CH2)- nebo -(CH2CH2)-.
V případě, kde m je 0 a p je 1, X může být například C(=O) nebo -S(O2)-. V takových případech n může být 0 nebo 1, a jestliže první • ·
- 20 kruh -NR5R6 obsahuje atom dusíku druhého kruhu, skupina -C=(O)nebo -S(O2)- substituentu (IIC) může být navázána k tomuto atomu dusíku kruhu atmidovou nebo sulfonamidovou vazbou. V substituentu (IIC) mohou být m, n a p ve všech případech 0, takže skupina Z je navázána přímo na první kruh -NR5R6.
Ve výhodné podskupině sloučenin podle vynálezu má substituent (IIC) vzorec -CH2Z, -OZ nebo -(C=O)Z, kde (při vyloučení skupin benzyl, některých substituovaných benzylových skupin a fenoxy) Z znamená fenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, morfolinyl, pyrimidinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,4-th iazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyranyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, nebo pyridyl, který může být popřípadě substituovaný tak jak je specifikováno, skupina Z může být fenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, morfolinyl, pyrimidin-2-yl, 1,2,3-thiadiazol-5-yl, 1,4-thiazol-5-yI, benzofuran-2-yl, 2- nebo 3-furanyl, 2nebo 3-thienyl, 2- nebo 3-pyranyl, 2-, 3- nebo 4-pyrrolyl, 3-, 4- nebo 5pyrazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde jakýkoli z těchto kruhů může být popřípadě substituovaný jak je specifikováno v nejobecnějším popisu sloučenin podle vynálezu.
Ve sloučeninách vzorce (II) jak je definováno výše, kde Q je skupina -C(=O)NH(OH), mohou být skupiny Ri, R2, a A jakékoli z výše diskutovaných skupin v souvislosti se sloučeninami (II), kde Q je skupina vzorce -N(OH)CH(=O). Navíc však může být skupina Rí například hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, allyloxy, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino nebo diethylamino.
Vhodné příklady substituentů (IIC) zahrnují substituenty přítomné ve všech konkrétně uváděných sloučeninách a/nebo ve sloučeninách popisovaných v příkladech.
Příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny uvedené dále v příkladech. V těchto příkladech, jestliže se popisuje sloučenina vzorce (II) výše, kde Q je skupina N-formylhydroxylamin, -N(OH)CH(=O), se rozumí, že ekvivalentní sloučenina, ve které Q je hydroxamátový radikál -C(=O)NH(OH), je také specifickou sloučeninou podle vynálezu a naopak.
Mezi výhodné sloučeniny podle vynálezu patří sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin vzorců (IID) až (IIG) a (IIW) až (HZ):
(liE)
O O
o o |i II
(ΠΧ) (IIW)
kde
R2 je n-propyl, n-butyl, n-pentyl, cyklopentylmethyl, cyklopentylethyl, cyklohexylmethyl nebo cyklohexylethyl;
R4 je terc-butyl, iso-butyl, benzyl nebo methyl;
Y je -CH2-, -O- nebo -(C=O)-; a • * • · · 4 · ···· ··· ···· • · · · · · · » · • 4 · · ······· · · • · ··· · · » 4*444444 ♦ · · · · ····
Z je fenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, morfolinyl, pyrimidinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,4-thiazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyranyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, nebo pyridyl; zvláště skupina fenyl,
3,4-methylendioxyfenyl, morfolinyl, pyrimidin-2-yl, 1,2,3-thiadiazol-5-yl, 1,4-thiazol-5-yl, benzofuran-2-yl, 2- nebo 3-furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 3-pyranyl, 2-, 3- nebo 4-pyrrolyl, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl, nebo
2-, 3- nebo 4-pyridyl, která může být popřípadě substituovaná jak je uvedeno v obecném popisu sloučenin podle vynálezu.
Konkrétní sloučeniny podle vynálezu, které jsou výhodné z hlediska své účinnosti proti organismům infikujícím respirační systém, zahrnují A/-[1S-(4-benzo[1,3jdioxol-5-ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-2,2-dimethylpropyl]-2R-cyklopentylmethyl-3-(formylhydroxy-amino)-propionamid a Λ/-[1 S-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-2,2-dimethyipropyl]-2R-cyklopentylmethyl-N-hydroxy-sukcinamid.
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých Q znamená Nformylhydroxyaminovou skupinu, mohou být připraveny odstraněním ochranné skupiny z O-chráněné N-formyl-N-hydroxyaminové sloučeniny vzorce (III):
kde Ri, R2, a A jsou jak definováno v obecném vzorci (I) a R25 je ochranná skupina hydroxylové skupiny odstranitelná pro uvolnění hydroxylové skupiny hydrogenolýzou nebo hydrolýzou. Benzyl je výhodná skupina R2s pro odstraňování hydrogenolýzou, zatímco pro • · • · odstraňování kyselou hydrolýzou jsou výhodnými skupinami R25 tercbutyl a tetrahydropyranyl.
Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých Q znamená skupinu hydroxamové kyseliny, mohou být připraveny reakcí rodičovské sloučeniny, kde Q je skupina karboxylové kyseliny (IIIA)
R2
HOOC
R
O (IIIA) s hydroxylaminem nebo N- a/nebo O-chráněným hydroxylaminem, a následným odstraněním O- nebo N-ochranných skupin.
Sloučeniny vzorce (III) nebo (IIIA) mohou být připraveny přivedením kyseliny vzorce (IV) nebo (IVC) nebo jejího aktivovaného derivátu do reakce s aminem vzorce (IVA) nebo (IVB)
(IVA) hnr5r5 (IVB)
RR25QOC(IVC) Ri kde Rn R2, R4, R5 a R6 jsou jak definováno v obecném vzorci (II), s tím rozdílem, že jakékoli substituenty v R1f R2, R4, R5 a R6, které jsou potenciálně reaktivní při vazebné reakci, mohou být samy před • · touto reakcí chráněny, a R25 je jak definováno v souvislosti se vzorcem (III) výše, a případným odstraněním ochranných skupin R-ι, R2, R4, R5 a R6.
Sloučeniny vzorců (IVA), (IVB) a (IVC) se připravují standardními metodami popsanými v literatuře, a mnoho z těchto sloučenin je komerčně dostupných.
Sloučeniny vzorce (IV) se mohou připravit N-formylací, například použitím acetanhydridu nebo kyseliny mravenčí nebo 1formylbenzotriazolu, nebo sloučenin vzorce (V)
OR25 P'2
kde Rn R2 a R25 jsou jak definovány v souvislosti se vzorcem (III) a Y je buď chirální pomocná skupina nebo skupina OR26, kde R23 je atom vodíku nebo ochranná skupina hydroxylové skupiny. V případě, kde Y je skupina OR26 nebo chirální pomocná skupina, se ochranná skupina hydroxylové skupiny nebo pomocná skupina po kroku formylace odstraní pro získání sloučeniny vzorce (IV). Mezi vhodné chirální pomocné skupiny patří substituované oxazolidinony, které mohou být odstraněny hydrolýzou v přítomnosti báze.
Sloučenina obecného vzorce (V) může být připravena redukcí oximu obecného vzorce (VII)
OR.
o (VII) « · • « • · » · · · · · kde Ri, R2 a R25 jsou jak definováno výše a Y je buď skupina OR26 jak bylo definováno výše nebo chirální pomocná skupina. Mezi redukční činidla patří některé kovové hydridy (například kyanoborohydrid sodný v kyselině octové, triethylsilan nebo boran/pyridin) a vodík v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Po redukci, při které je skupina Y chirální pomocná skupina, může být tato skupina popřípadě převedena na skupinu OR26Sloučenina obecného vzorce (VII) může být připravena reakcí βketokarbonylové sloučeniny obecného vzorce (Vlil)
(Vlil) kde Ri, R2, a Y jsou jak definováno výše, s O-chráněným hydroxylaminem.
β-ketokarbonylové sloučeniny (Vlil) mohou být připraveny v racemické formě formylací nebo acylací karbonylové sloučeniny obecného vzorce (IX)
(ix) kde R2 a Y jsou jak definováno výše, sloučeninou obecného vzorce (X) °^-Q (X) • · kde Ri je jak definováno výše a Q je odštěpitelná skupina jako je halogen nebo alkoxy, v přítomnosti báze.
Příklady uvedené dále poskytují další podrobnosti způsobů a metod přípravy sloučenin podle vynálezu.
Mezi soli sloučenin podle vynálezu patří fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, laktáty, tartráty, fumaráty a maleáty. Soli mohou být také vytvořeny s bázemi, jako například soli se sodíkem, draslíkem, hořčíkem a vápníkem.
Prostředky, které spadají do rámce vynálezu, mohou být připraveny pro podávání jakýmkoli způsobem vhodným z hlediska farmakokinetických vlastností aktivní složky nebo složek.
Prostředky podávané ústy mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, paastilek, kapalných nebo gelových preparátů, jako jsou orální, topické nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze. Tablety a kapsle pro orální podávání mohou být ve formě jednotkové dávky a mohou obsahovat běžné pomocné látky jako jsou pojivá, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva jako například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; kluzné látky pro tablety, například stearan hořečnatý, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; rozvolňovadla, jako například bramborový škrob nebo přijatelná smáčedla jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potahovány způsoby známými v oboru běžné farmaeutické praxe. Kapalné prostředky pro orální podávání mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být předkládány ve formě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva, jako jsou suspendující látky, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, glukózový »» · ·· ·» « ·
sirup, želatina, hydrogenované jedlé tuky; emulgátory, například lecithin, sorbitanmonooleát nebo akácie; nevodná vehikula (mohou sem patřit jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery jako je glycerol, propylenglykol nebo ethylalkohol; ochranné látky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová, a v případě potřeby běžné ochucovací látky nebo barviva.
Bezpečné a účinné dávkování u různých skupin pacientů a pro různé stavy onemocnění bude záviset na klinických experimentech, tak jak se vyžadují v oboru. Bude zřejmé, že konkrétní dávkování pro jakéhokoli pacienta bude záviset na řadě faktorů včetně účinnosti konkrétní použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, obecného zdravotního stavu, pohlaví, výživy, doby podávání, způsobu podávání, rychlosti vylučování, kombinace léčiv a vážnosti léčeného onemocnění.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují provedení vynálezu. Je třeba uvést, že „preparativní příklad A“ nepopisuje přípravu sloučeniny podle vynálezu, ale je zařazen pro poskytnutí detailu způsobů syntéz a způsobů přípravy sloučenin podle vynálezu.
Spektra 1H a 13C NMR byla zaznamenávána na spektrometru Bruker DPX 250 při frekvencích 250,1, popřípadě 62,9 MHz. Hmotnostní spektra byla získána na spektrometru Perkin Elmer Sciex API 165 s použitím modů jak kladné, tak i záporné ionizace. Infračervená spektra byla zaznamenávána na spektrometru FTIR Perkin Elmer PE 1600. Analytická HPLC byla prováděna na přístroji Beckman System Gold, s použitím kolony Waters Nova Pak C18 (150 mm, 3,9 mm) s použitím gradientu rozpouštědla B 20 až 90 % (průtok 1 ml/min) jako mobilní fáze [rozpouštědlo A: 0,05 % TFA v • · »· * * « τ · * • » « « « ♦ » f 9 9 9999
10% vodě a 90% methanolu; rozpouštědlo B: 0,05 % TFA v 10% methanolu, 90% vodě], vlnová délka detekce 230 nm. Preparativní HPLC byla prováděna na přístroji Gilson autoprep instrument s použitím patrony C18 Waters delta prep-pak (15 pm, 300 A, 25 mm, 10 mm) s gradientem rozpouštědla B 20 až 90 % (6 ml/min) jako mobilní fáze [rozpouštědlo A voda; rozpouštědlo B methanol], UV detekce při 230 nm.
V příkladu se používají následující zkratky:
DCM dichlormethan
DEAD diethylazodichlorkarboxylát
EDC hydrochlorid N-ethyl-N’-(3-dimethylaminopropyl)karbodi -imidu
HOAt 1 -hydroxy-7-aza-benzotriazol
HOBt 1 -hydroxybenzotriazol
HPLC kapalinová chromatografie s vysokou účinností
LRMS hmotnostní spektrometrie s nízkým rozlišením
NMR nukleární magnetická resonance
RT retenční čas
TLC chromatografie na tenké vrstvě
TFA kyselina trifluoroctová
THF tetrahydrofuran
Příklad 1 {1 S-[4-(4-Methoxvbenzoyl)-piperidin-1-karbonyií-2.2-dimethvlpropyl)amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methvn-hexanové
o ·· ···· ·« ·
9» ·· • · φ · « • * · • · · · « » φ
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena tak jak je ukázáno v podrobném popisu dále (viz také schéma 1).
Schéma 1
' J o
IJL-C '>-IL
Reakční činidla a podmínky: A. piperidin, HCHO, EtOH, 80 °C, O/N;
B. lBuCOCI, Et3N, potom 3-lithio-4-benzyl-5,5-dimethyloxazolidin-2-on;
C. H2NOBzl, laboratorní teplota, O/N, potom pTsOH, EtOAc; D. LiOH, vod. THF, 0 °C; E. směsný anhydrid kyseliny octové a mravenčí, Et3N, THF; F. PfpOH, EDO, HOBt, THF; G. amin, CH2CI2; H. cyklohexen, Pd/C, EtOH.
Krok A: Kyselina 2-butylakrylová
K roztoku kyseliny n-butylmalonové (17,2 g, 107 mmol) v ethanolu (200 ml) byl přidán piperidin (12,76 ml, 129 mmol) a 37% • · · • · ···· · · ·· vodný formaldehyd (40,3 mi, 538 mmol). Roztok byl zahříván na 80 °C, přičemž došlo k vytvoření sraženiny, která se postupně znovu rozpustila v průběhu 1 hod. Reakční směs byla míchána při 80 °C přes noc, a potom ochlazena na teplotu laboratoře. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml), promyt postupně 1M kyselinou chlorovodíkovou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým a zfiltrován. Filtrát byl zakoncentrován za získání v názvu uvedené sloučeniny jako čirého oleje (13,37 g, 97 %). 1H-NMR; δ (CDCI3), 6,29 (1H, s), 5,65 (1H, s),
2,34 - 2,28 (2H, m), 1,54 - 1,26 (4H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Krok B: 4S-Benzvl-3-(2-butvlakrylovl)-5,5-dimethyloxazolidin-2-on
Kyselina 2-butylakrylová (21,5 g, 168 mmol) byla rozpuštěna v suchém THF (500 ml) a ochlazena na -78 °C v atmosféře argonu. Byly přidány triethylamin (30 ml, 218 mmol) a pivaloylehlorid (21 ml, 168 mmol) takovou rychlostí, že se teplota udržela pod -60 °C. Směs byla míchána při -78 °C 30 min, zahřívána na teplotu laboratoře 2 hod a nakonec znovu ochlazena na -78 °C.
V další baňce byl 4S-benzyl-5,5-dimethyloxazolidin-2-on rozpuštěn v suchém THF (500 ml) a ochlazen na -78 °C v atmosféře argonu. Pomalu bylo přidáno n-butyllithium (2,4M roztok v hexanech, 83 ml, 200 mmol) a směs byla míchána 30 min při teplotě laboratoře. Získaný aniont byl převeden jehlou do původní reakční nádoby. Směs byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře a byla míchána přes noc při teplotě laboratoře. Reakce byla ukončena 1M hydrogenuhličitanem draselným (200 ml) a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a zakoncentrována za sníženého tlaku, za získání oranžového oleje. Analýza TLC odhalila přítomnost nezreagované chirální pomocné látky navíc k požadovanému • · • · • · • * · · · ···· · · · · produktu. Část materiálu (30 g) byla rozpuštěna v dichlormethanu a převedena přes lože silikagelu za získání čisté v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje (25,3 g). 1H-NMR; δ (CDCb), 7,31 - 7,19 (5H, m), 5,41 (2H, s), 4,51 (1H, dd, J = 9,7 & 4,2 Hz), 3,32 (1H, dd, J =
14,2 & 4,2 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 14,2 & 9,7 Hz), 2,40 - 2,34 (2H, m), 1,48 - 1,32 (4H, m), 1,43 (3H, s), 1,27 (3H, s), 0,91 (3H, t, J = 7,1 Hz). Určité množství chirální pomocné látky bylo izolováno propláchnutím lože silikagelu methanolem.
Krok C: 4S-Benzvl-3-[2-(benzyloxvaminomethvl)-hexanovl1-5,5-dimethyloxazolidin-2-on (sůl s kyselinou p-toluensulfonovou)
4S-Benzyl-3-(2-butylakryloyl)-5,5-dimethyloxazolidin-2-on (19,8 g, 62,8 mmol) byl smísen s O-benzylhydroxylaminem (15,4 g, 126 mmol) a směs byla míchána přes noc při teplotě laboratoře. Směs byla rozpuštěna v ethylacetátu a roztok byl promyt 1M kyselinou chlorovodíkovou, 1M uhličitanem sodným a roztokem soli, sušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrován. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku, za poskytnutí bleděžlutého oleje (25,3 g), který byl analyzován NMR a HPLC, přičemž se ukázalo, že obsahuje 4S-benzyl-3-[2-(benzyloxyaminomethyl)-hexanoyl]-5,5-dimethyloxa-zolidin-2-on (přibližně 82 % diastereomerní přebytek) spolu se stopou výchozího materiálu. Produkt byl spojen s další šarží (26,9 g, 76 % diastereomerní přebytek) a rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml). Byla přidána kyselina p-toluensulfonová (22,7 g, 119 mmol) a směs byla ochlazena na 0 °C. V názvu uvedená sloučenina byla získána jako bílá krystalická pevná látka zaočkováním a škrábáním. Výtěžek: 25,2g, (34%, jediný diastereoisomer). Byl také získán druhý podíl (14,7 g, 20%, jediný diastereoisomer). 1H-NMR; δ (CDCI3), 7,89 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,37 - 7,12 (1 OH, m), 7,02 (2H, d, J = 6,9 Hz), 5,28 - 5,19 (2H, m),
4,55 (1H, m), 4,23 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,58 (1H, m), 2,58 (1H, m), • ·
2,35 (3H, s), 1,67 - 1,51 (2H, m), 1,29 - 1,16 (4H, m), 1,25 (3H, s),
1,11 (3H, s), 0,80 - 0,75 (3H, m).
Krok D: Kyselina 2R-(benzvloxyaminomethyl)-hexanová
4S-Benzyl-3-[2R-(benzyloxyaminomethyl)-hexanoyl]-5,5-dimethyioxazolidin-2-on jako sůl s kyselinou p-toluensulfonovou (25,2 g, 40,2 mmol) byl rozdělen mezi ethylacetát a 1M uhličitan sodný. Organická fáze byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Zbylý olej byl rozpuštěn v THF (150 ml) a vodě (50 ml), ochlazen na 0 °C a rozetřen s hydroxidem sodným (1,86 g, 44,2 mmol). Roztok byl míchán 30 min při 0 °C, potom přes noc při teplotě laboratoře. Reakční směs byla okyselena na pH 4 1M kyselinou citrónovou a rozpouštědla byla odstraněna. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a 1M uhličitan sodný. Bázická vodná vrstva byla okyselena na pH 4 1M kyselinou citrónovou a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje (7,4 g, 73 %). 1H-NMR; δ (CDCI3), 8,42 (2H, br s), 7,34 - 7,25 (5H, m), 4,76 - 4,66 (2H, m), 3,20 - 3,01 (2H, m), 2,73 (1H, m), 1,70 - 1,44 (2H, m), 1,34 - 1,22 (4H, m) a 0,92 - 0,86 (3H, m).
Krok E: Kyselina 2R-f(benzvloxvformylamino)-methyl)|-hexanová
K roztoku kyseliny 2R-(benzyloxyaminomethyl)-hexanové (30,6 g, 0,12 mol) v suchém THF (300 ml) byl přidán směsný anhydrid kyseliny octové a mravenčí (26,8 ml, 0,31 mol) při 0 °C. Byl přidán triethylamin (18,5 ml, 0,13 mol) a reakční směs byla míchána 1 hod při 0 °C a 60 hod při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje (33,6 g, 99 %), který byl použit v kroku F bez dalšího čištění. 1H-NMR;
• · • · · (CDCI3, rotamery), 8,20 - 8,08 (0,7H, br s), 8,07 - 7,92 (0,3H, br s), 7,50 - 7,25 (5H, br m), 5,07 - 4,70 (2H, br m), 3,95 - 3,52 (2H, br m), 2,90 - 2,66 (1H, br s), 1,72 - 1,20 (6H, br m), 1,00 - 0,78 (3H, br s). LRMS: +ve ion 280 [M+1 ].
Krok F: Pentafluorfenylester kyseliny 2R-[(benzyloxvformylamino)-methyll-hexanové
K roztoku kyseliny 2R-[(benzyioxyformylamino)-methyl)]-hexanové (7,8 g, 19,9 mmol) v suchém THF (500 ml) byl přidán pentafluorfenol (44,3 g, 0,24 mol), EDC (27,7 g, 0,14 mol) a HOBt (16,2 g, 0,12 mol). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt postupně 1M uhličitanem sodným (3 x 500 ml) a vodou (1 x 500 ml), sušen nad síranem hořečnatým a zfiltrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání žlutého oleje (60 g), který byl čištěn bleskovou chromatografií (5:1, hexan :
ethylacetát--> 1 : 2 hexan : ethylacetát), za poskytnutí čirého oleje (42,0 g, 79 %). 1H-NMR; δ (CDCI3, rotamery), 8,20 - 8,09 (0,7H, br s), 8,09 - 7,92 (0,3H, br s), 7,60 - 7,21 (5H, br m), 5,00 - 4,70 (2H, br m), 4,04 - 3,72 (2H, br m), 3,18 - 3,00 (1 H, br s), 1,85 - 1,57 (2H, br m), 1,50 - 1,26 (4H, br m), 1,00 - 0,82 (3H, br m); LRMS: 466 [M+Hj.
Krok G: f1S-[4-(4-methoxvbenzoyl)-piperidin-1-karbonvn-2,2-dimethyl-propylj-amid kyseliny 2R-[(benzvloxyformvlamino)-methvl1-hexanové
Pentafluorfenylester kyseliny 2R-[(benzyloxyformylamino)-methylj-hexanové (231 mg, 0,52mmol) a 2S-amino-1-[4-(4-methoxy-benzoyl)-piperidin-1-yl]-3,3-dimethylbutan-1-on (připravený z N-benzyloxykarbonyl-L-terc-leucinu) (259 mg, 0,78 mmol) byly rozpuštěny v dichlormethanu (6 ml) a směs byla míchána přes noc 27 °C. Byl přidán přebytek iontoměničové pryskyřice Amberlyst A-21 a • · • * směs byla míchána 2,5 hod před zfiltrováním. Získaný roztok byl potom smísen s methylisokyanát-polystyrenovou pryskyřicí na 5 hod. Směs byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Hmotnostní spektrometrie ukázala přítomnost pentafluorfenolu, takže zbytek byl rozpuštěn v methanolu (5 ml) a byl přidán nadbytek karbonátové pryskyřice A-26. Směs byla míchána přes noc před zfiltrováním, a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo sloučeninu uvedenou v názvu jako hnědý olej (358 mg, 0,60 mmol). LRMS: +ve ion 594 [M+H],
Krok H: {1S-[4-(4-methoxvbenzovl)-piperidin-1-karbonvl1-2,2-dimethyl-propylj-amid kyseliny 2R-f(formylhvdroxyamino)-methvU-hexanové {1S-[4-(4-methoxybenzoyl)-piperidin-1-karbonyl]-2,2-dimethyl-propyl}-amid kyseliny 2R-[(benzyloxyformylamino)-methyl]-hexanové (358 mg, 0,60 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (6 ml). Byl přidán cyklohexen (0,60 ml) a směs byla umístěna v atmosféře argonu. Byla přidána suspenze 10% paladia na uhlí (40 mg) v ethylacetátu (1 ml) a směs byla míchána při 70 °C 5 hod. Reakční směs byla ochlazena a katalyzátor byl odstraněn filtrací. Filtrát byl zakoncentrován za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého oleje (294 mg, 0,58 mmol). Charakterizující údaje jsou uvedeny v tabulce 1.
Sloučeniny z příkladů 2 až 13 byly připraveny syntetickým způsobem uvedeným ve schématu 1, který se podrobně popisuje v příkladu 1. Kroky G a H byly prováděny paralelně pro všechny příklady. Deriváty L-řerc-leucinu byly připraveny metodami známými z literatury. Čištění konečných produktů, kde to bylo nezbytné, bylo prováděno preparativní HPLC.
Tabulka 1
Příklad Struktura Hmotn. sp. HPLC
1 OH O [M-H]=5C4 RT=21,7min 88% čist.
2 OH 0 ' H li O <5^ N N \YY \j I (M-H]=4S? RT=20,1min 85% čist.
3 r OH < 0 I I H !| 0-—. v-Vm yj H 0 ^ηΥ Y^-N^Y^J/ ÍM-Hi=5C5 [M-Hl=503 RT=17/3min 83% čist.
4 r 0H J U Ί 0-x. Á. YY JY [M+H]=4i7 [M-H1=445 RT=21;5min S0% čist.
5 C'' I 0 H ť'' c I 1 Η Π o ^-A M 5 OMe [M-H]=473 fM+Nsj=5C0 [M-H]=475 RT=2Q,8min S5% čist.
• · • ·
6 OH < 0 [M^H]=-65 [M-H]=4S3 RT=20,6min 93% čist.
H I lí 0 • //
7 °Ύ H OH I lí 0 -γί,γ O ÍM-H]=5G2 [M+Na]=524 (M-H]=500 R7=19,3min 9d% čist.
C^N
8 OH I 0 Π Na]=4 96 [M-H]=472 R7=21,2min 91 % čist.
H δ \
' :l 0
9 T H OH I lí 0 Jj (M+H]=s37 [M-H]=535 RT= iS.Smin 95% čist.
10 Ύ H OH I l 0 0 H JI [NRrí]=475 [M-H]=473 RT=2^,3miri i9 čist.
• ·
11 OH I 0 H r Ά 0 0 -vA A Y A ó [M+-H]=477 [M-H]~75 R í =20,3min 84% čist.
12 OH I V H Y 0 0 M /γ\ Y\ r 0 c= [M+Na]=487 [M-Hj=-63 RT=18,7min 94% čist.
13 OH H % :l 0 0 ji CCY I \ // jY [M-H]=502 RT=21,0min 88% čist.
A t
14 CH f vU í H M N\ íl 0 0 JJ ďY o [MH]=512 [M-H]=510 R7=21,~min 84% čist.
15 OH l I H \>.í% Y 0 0 JJ ^ΑΑΆ J. A A [M+,H]=4S1 [M-H]=489 RT=1S,7min 98% čist.
• · • · ♦ · · · · **·· ··· ···
16 OH V- I H r X JI „ ý/ ý N 0 /φχ X li Me [M-řNa]=S50 [M-K]=626 RT=21,5rnir 86% čist.
17’ OH r θ ν > [M~H]=546 RT=2278min
I H II ; | [M-H]=544 čist.
0 Ci
# 1H-NMR; δ (CD3OD, rotamery), 8,26 (0,4H, s), 7,84 (0,6H, s), 7,69 (2H, m), 7,39 (2H, m), 6,49 (0,4H, s), 6,42 (0,6H, s), 5,01 (0,6H, s), 4,96 (0,4H, s), 4,64 (0,6H, d, J = 13,1 Hz), 4,51 (0,4H, d, J = 13,2 Hz), 4,36 (0,6H, d, J = 13,2 Hz), 4,29 (0,4H, d, J = 13,6 Hz), 3,10 (1H, m), 3,43 (0,4H, m), 3,32 (0,6H, m), 3,00 (2H, m), 2,86 (2H, m), 2,09 (2H, m), 1,59 (4H, m), 1,27 (4H, m), 1,02 (9H, m), 0,90 (1,4H, s) a 0,79 (1,6H, s).
Sloučeniny z příkladů 18 až 40 byly připraveny z pentafiuorfenylesteru kyseliny 2R-[(benzyloxyformylamino)-methylj-hexanové podobným způsobem jako bylo popsáno v příkladu 1, ale s následujícími modifikacemi.
Krok G: Obecný experimentální postup pro syntézu skupiny amidů
Vazba aminů na pentafluorfenylester byla prováděna na laboratorním robotu Zymate XPII. K roztoku pentafiuorfenylesteru (55,8 mg, 0,12 mmol) v dichormethanu (2 ml) byly přidány jednotlivé aminy (0,25 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 60 hod. Čištění bylo provedeno odstraněním nadbytečného aminu a pentafluorfenolu použitím vychytávacích pryskyřic. Pentafluorfenol byl odstraněn použitím trojnásobného nadbytku (0,36 mmol) karbonátové pryskyřice A-26 (naneseno 3,5 mmol). Pryskyřice byla přidána do reakčních směsí a míchána 24 hod a potom byla odfiltrována. Nadbytečné aminy byly odstraněny použitím trojnásobného nadbytku (0,36 mmol) methylisokyanátové polystyrénové pryskyřice (naneseno 1,2 mmol). Pryskyřice byla přidána do reakčních směsí a míchána 4 hod a potom byla odfiltrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu použitím zařízení Savant Speed Vac Plus za získání navázaných produktů. Výtěžky nebyly počítány a čistota a integrita každé sloučeniny byla ověřena použitím HPLC a LRMS.
Krok H: Obecný postup přenosové hydrogenace
Navázané produkty z kroku G byly převedeny do roztoku ethanol-cyklohexen (3 ml, 10% v cykiohexenu) a bylo přidáno Pd/C (20% hmotn./hmotn.) a reakce byla míchána při 80 °C 24 hod. Pd/C bylo odfiltrováno a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu použitím systému Savant Speed Vac Plus, za získání sloučeniny uvedené v názvu (příklady 18 až 40, tabulka 2). Výtěžky nebyly počítány a čistota a integrita každé sloučeniny byla ověřena použitím HPLC a LRMS.
« « • » • ·
Tabulka 2
Příklad Struktura Hmotn. spektra HPLC Čištění
18 / \ i Y OH / |-ΛΥνΖ 0 ó 326 (M+1. 70) RT 7,5 min 10050 lontoměn. prysk., Prepar. HPLC
19 < O'° cn Z Y^Y^'’’ hy^YM 0 0 363 (M+1, 100) RT 21,3 min S0% Pryskyřice Prep. HPLC
20 / v* ( Y?Y A? 0 6 392 (M-1, 100) RT 8,2 min 100% Pryskyřice Prep. HPLC
21 > Xj Y Yf 0 c 3731M-1, ^0) 362([M-1]-Me, 100) RT 12,0 min a 12,2 min (diastereomery) >98% Pryskyřice Prep. HPLC
22 CH / %γΑΑ «ΥΥ-ΥΥ I á 375 (M-1, ICO) RT 13,5 min 10020 Pryskyřice
23 A X V ?H ί YNYY νγκΥ+Υ·^ μ il ί 0 0 42^ (M-1,30), 256 ([M+1J(CgráCH, 100) RT 17,5 min 9559 Pryskyřice
24 / CH | ΥΥ^^ h n Y\xn y Y Y 0 0 333 (M+1, 30) RT 21,6 min 100% Pryskyřice
• · · · · · ·
•· · ·· ····
25 < o / /,^π CH \ Hn O 0 421 (Μ-ΤΗ,Ο, 50) 437 ;M-1, 60) R i 22,3 min 1 C0% Pryskyřice Prep. HPLC
25 $ o CH i A^N'X'XY i 1 1 i ΗγΝ^ΥγΝ-Υ 0 0 33- ÍUH, 100) RT 1 7,7 min 1 00% Pryskyřice
27 / [Γγ \ 1 0H ί Ο'ΊΡι λ %./ YA_, ii il o o 455 iM+1,20) 253 ([M+1][C^-MC.HoCiCH, 100) RT 25,4 min 10050 Pryskyřice Prep. HPLC
28 ,[......% Η N ^Y^-N Y í! 0 0 363 TRI, ICO) RT 22,1 min 100% Pryskyřice Prep. HPLC
29 \ O-M~~OH OH ,' ^f'' ΗγΝΥγΝΑ 0 0 3A TRI, 100) 2 vrcholy RT 3,2 min s 3,6 min 100% Pryskyřice
30 /' Y ^/OH CH / <~N A TT^YaAA Íí II 0 o 316 íM+i, 100) 2 vrcholy RT 3,1 min a 3,5 min 100% Pryskyřice
31 HO “ / Y Y Á 0 o 283([M+1]-H2O, 90) 1 vrchol s ramenem RT 16,8 min Pryskyřice
32 < αα CH Z !Í a c c 402 (M+1, 100) R i 15,3 min >95% Pryskyřice
33 Z A on Z C 0 c 364 (M+1, 1C0) RT 11,7 min >95% Pryskyřice
34 ) Y Y'Y + 403 (M-1, 100) RT 14;7 min 95% Pryskyřice
25 H A ( n on f ΗγΝ^γΥ 373 (M-1, ICC} RT 14,5 min 95% Pryskyřice
36 F < M ! X 0 4£0 (M-1, ICO) RT 13,3 min >95% Pryskyřice Prep. HPLC
37 < ?H j c 0 379 (M-1, 100), RT 13,6 min >95% Pryskyřice
38 Z ff ψ I <Ά \A 0 0 352 (M+1, 100) RT 5,9 min > 55% Pryskyřice
• ·
39 ?k ( 0 0 252 (M+1, 1G0) R l 11,3 min >95% Pryskyřice
40 OH / Q-Vp ϊ Ϊ 262(M+1, 1G0) 15,7 min >95% Pryskyřice
Sloučeniny z příkladů 1 až 40 jsou uvedeny dále:
Příklad 1
51{1S-[4-(4-methoxybenzoyl)-piperidin-1-karbonyi]-2,2-dimethyl-propyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 2 [1 S-(4-benztriazol-1-yl-piperidin-1 -karbony l)-2,2-dimethylpropyl]-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyi]-hexanové
Příklad 3 [1 S-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-2,2-dimethyl-propyljamid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 4 [2,2-dimethyl-1S-(4-fenylpiperidin-1-karbonyl)-propyl]-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 5 [1S-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-karbonyl)-2,2-dimethylpropyl]-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové • v
Příklad 6 {1S-[4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové Příklad 7 {2,2-dimethyl-1S-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-karbonyl]-propyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 8 [1 S-(4-benzoylpiperidin-1-karbonyl)-2,2-dimethylpropyl]-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 9 [1S-(4-benzhydrylpiperazin-1-karbonyl)-2,2-dimethylpropyl]-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 10 {1S-[4-(2,5-dimethylfenyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 11 {1 S-[4-(2-methoxyfeny l)-piperazin-1 -karbony l]-2,2-dimethy Ipropyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Přiklad 12 {1S-[4-(furan-3-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 13 {1S-[4-(5-furan-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové ♦ ·
Příklad 14 {2,2-dimethyl-1S-[4-(5-fenyl-2H-pyrazol-3-yl)-piperidin-1-karbonyl]-propyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové Příklad 15 {1S-[4-(4-methoxyfenyl)-3-methylpiperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethyl-propyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové Příklad 16 {1S-[1-(3,4-dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1A7-isochinolin-2-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 17 (1S-{4-[5-(2-chlorfenyl)-2W-pyrazol-3-yl]-piperidin-1-karbonyl}-2,2-dimethylpropyl)-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 18
N-hydroxy-N-[2R-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-karbonyl)-hexyl]-formamid
Příklad 19
N-{2R-[4-(4-chlorfenyl)-piperazin-1-karbonyl]-hexyl}-N-hydroxy-formamid
Příklad 20
N-[2R-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-hexyl]-N-hydroxyformamid
Příklad 21
N-hydroxy-N-{2R-[4-(4-methoxyfenyl)-3-methylpiperazin-1-karbonyl]-hexyl}-formamid
Příklad 22
N-{2R-[4-(4-acetylfenyl)-piperazin-1-karbonyl]-hexyl}-N-hydroxy-formamid
Příklad 23
N-[2R-(4-benzhydrylpiperazin-1-karbonyl)-hexyl]-N-hydroxyformamid Příklad 24
N-hydroxy-N-[2R-(4-fenylpiperídin-1-karbonyl)-hexyl]-formamid Příklad 25
N-hydroxy-N-{2R-[4-(hydroxydifenylmethyl)-piperidin-1-karbonyl]-hexyl}-formamid
Příklad 26
N-hydroxy-N-[2R-(4-fenylpiperazin-1-karbonyl)-hexyl]-formamid
Příklad 27
N-(2R-{4-[(4-chlorfenyl)-fenylmethyl]-piperazin-1-karbonyl}-hexyl)-N-hydroxyformamid
Příklad 28
N-{2R-[4-(3-chlorfenyl)-piperazin-1-karbonyl]-hexyl}-N-hydroxy-formamid
Příklad 29
N-hydroxy-N-(2R-{4-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl]-piperazin-1-karbonyl}-hexyl)-formamid
Příklad 30
N-hydroxy-N-{2R-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-karbonyl]-hexyl}-formamid
Příklad 31
N-hydroxy-N-{2R-[2-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-karbonyl]-hexyl}-formamid * · « 9 ·« ·* • · · · · • · · » • · · » » • · · · ·«·***· * *
Příklad 32
N-{2R-[4-(3,4-dichlorfenyl)-piperazin-1-karbonyl]-hexyl}-N-hydroxy-formamid
Příklad 33
N-hydroxy-N-{2R-[4-(4-methoxyfenyl)-piperazin-1-karbonyl]-hexyl}-formamid
Příklad 34
N-hydroxy-N-{2R-[4-(3-trifluormethylpyridin-2-yl)-piperazin-1-karbonyl]-hexylj-formamid
Příklad 35
N-hydroxy-N-{2R-[4-(1 H-indol-7-yl)-piperazin-1-karbonyl]-hexyl}-formamid
Příklad 36
N-(2R-{4-[bis-(4-fluorfenyl)-methyl]-piperazin-1-karbonyl}-hexyl)-N-hydroxyformamid
Příklad 37
N-hydroxy-N-{2R-[4-(4-nitrofenyl)-piperazin-1-karbonyl]-hexyl}-formamid
Příklad 38
N-{2R-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-1-karbonyl]-hexyl}-N-hydroxy-formamid
Příklad 39
N-{2R-[4-(furan-2-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-hexyl}-N-hydroxy-formamid
Příklad 40
N-{2R-[4-(2,5-dimethylfenyl)-piperazin-1-karbonyl]-hexyl}-N-hydroxy-formamid •«•9 4···
Sloučeniny z příkladů 41 a 42 níže byly připraveny v roztoku metodou paralelní syntézy. Obecný způsob syntézy (schéma B) je podrobně ukázán níže pro příklad 41. 4-ferc-butylester kyseliny 2R~ -cyklopentylmethyljantarové byl připraven analogicky podle způsobů popsaných v patentové přihlášce WO 92/13831.
Schéma B
Reakční činidla a podmínky: Krok A, amin, PyBOP, HOAt, DIPEA, CH2CI2; Krok B: TFA, CH2CI2; Krok C: NH2OH, NMM, DMF, PyBOP, HOAt, Et3N, CH2CI2 ·· 9« »·
119' ·
9 1 · « · * * Φ ···· ···· ·· • 9 ·· » 9 · · * 9 β- >* * e * » • 9 · 9 9 ·
Příklad 41
Příprava 3R-cyklopentylmethyl-4-í4-(4-fluorfenvl)-piperazin-1-vi1-N-hvdroxv-4-oxobutyramidu
Krok A: ferc-butylester kyseliny 3R-cyklopentvlmethyl-4-í4-(4-fluor-fenyl)-piperazin-1-vl1-4-oxomáselné
K roztoku 4-terc-butylesteru kyseliny 2R-cyklopentylmethyl-jantarové 1 (250 mg, 1,0 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byly přidány PyBOP (670 mg, 1,3 mmol), HOAt (145 mg, 1,0 mmol), DIPEA (278 μΙ,
1,7 mmol) a amin (211 mg, 1,2 mmol), reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 24 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání oranžového oleje (800 mg), který byl vložen do ethylacetátu (50 ml) a byl promyt 1M uhličitanem sodným (2 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml) a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého oleje (600 mg), který byl čištěn preparativní HPLC.
Krok B: Kyselina 3R-cykiopentylmethvl-4-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-1-νΠ-4-oxomáselná
K roztoku řerc-butylesteru kyseliny 3R-cyklopentylmethyl-4-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-1-yl]-4-oxomáselné v dichlormethanu (3 ml) byla přidána TFA (2 ml) při 0 °C, reakční směs byla míchána při 0 °C 0,5 hod a při teplotě laboratoře 1,5 hod, kdy již nezůstal žádný výchozí materiál. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a TFA byla azeotropně destilována s toluenem za získání v názvu uvedené sloučeniny jako oranžového oleje (364 mg), který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok C: 3R-Cyklopentvlmethvl-4-í4-(4-fluorfenyl)-piperazin-1-vn-N-hydroxv-4-oxo-butyramid
K roztoku kyseliny 3R-cyklopentylmethyl-4-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-1-yl]-4-oxo-máselné (364 mg, 1,0 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byly přidány PyBOP (575 mg, 1,1 mmol), HOAt (14 mg, 0,1 mmol), a Et3N (279 μΙ, 2,0 mmol). K roztoku hydrochloridu hydroxylaminu (105 mg, 1,5 mmol) ve zvláštní lahvi v DMF (2 ml) byl přidán NMM (161 μΙ, 1,5 mmol). Tento roztok byl potom přidán k roztoku kyseliny a rekční směs byla míchána při teplotě laboratoře 60 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaný zbytek byl vložen do dichlormethanu (5 ml) a promyt 1M uhličitanem sodným (1 x 5 ml), vodou (1x5 ml), sušen nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, za získání žlutého oleje (520 mg). Produkt byl čištěn preparativní HPLC. LRMS -ve ion: 376 (M-1, 80 %), P; +ve ion 345 ([M+1J-32, 40 %), P-NHOH; HPLC data: RT 5,6 min 97 %.
Následující sloučenina byla připravena identickým způsobem jako v příkladu 41, přičemž jako výchozí látky byly použity 4-terc-butylester kyseliny 2R-cyklopentylmethyljantarové a 3,4-dichlorfenylpiperazin.
Příklad 42
3R-Cyklopentylmethyl-4-f4-(3,4-dichlorfenyl)-piperazin-1 -vll-N-hydroxy-4-oxo-butyramid
o ·
V názvu uvedená sloučenina byla čištěna preparativní HPLC. LRMS -ve ion: 326 (M-1, 40 %); +ve ion: 395 ([M+1]-32, 40 %), PNHOH; HPLC data: RT 6,4 min, 98 %.
Přiklad 43 {1S-f4-(4-kvanobenzyl)-piperazin-1-karbonyl1-2,2-dimethvlpropyl}-amid kyseliny 2R-|'(formylhydroxyamino)-methyl1-hexanové
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena jak je popsáno níže (viz schéma 2) z kyseliny 2R-[(benzoyloxyformylamino)-methylj-hexanové (viz schéma 1).
Schéma 2
• ·
Reakční činidla a podmínky: A. EDC, HOAt, Pd/C, EtOH, H2(g). C. Et3N, DCM, p-nitrilbenzylbromid
DMF, amin. B.
Krok A: {2,2-dimethyl-1S-[4-(2-fenoxyacetvl)-piperazin-1-karbonyl1-propylj-amid kyseliny 2R-[(benzvloxvformylamino)-methvl1-hexanové
K roztoku 2R-[(benzoyloxyformylamino)-methyl]-hexanové (7,0 g, 25 mmol) v DMF bylo přidáno EDC (5,3 g, 27,5 mmol), benzylester kyseliny 4-(2S-amino-3,3-dimethylbutyryl)-piperazin-1 karboxylové (10,0 g, 30 mmol) a HOAt (0,34 g, 2,5 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt postupně 1M kyselinou chlorovodíkovou, 1M uhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání žlutého oleje (9,6 g), který byl čištěn bleskovou chromatografií (3 % methanol/DCM) za získání bílé pěny (6,7 g, 45 %). 1H-NMR; δ (CDCIs rotamery), 8,13 (0,6H, s), 7,89 (0,4H, s), 7,36 (10H, m), 6,26 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,15 (2H, s), 4,88 (2H, m), 4,82 (1H, d, J =
9,3 Hz), 3,56 (10H, m), 2,54 (1H, m), 1,25 (6H, m), 0,94 (9H, s), 0,83 (3H, t, J = 6,9 Hz). LRMS: +ve ion 617 [M+Na],
Krok B: [2,2-dimethyl-1S-(piperazin-1-karbonvl)-propyl1-amid kyseliny
2/?-f(formylhydroxyamino)-methyH-hexanové
K roztoku {2,2-dimethyl-1S-[4-(2-fenoxyacetyl)-piperazin-1-karbonyl]-propyl}-amidu kyseliny 2R-[(benzyloxyformylamino)-methyl]-hexanové (6,5 g, 11 mmol) v ethanolu (100 ml), v atmosféře argonu, byla přidána suspenze 10% paladia na uhlí (670 mg) v ethylacetátu (15 ml). Suspenzí byl 30 min probubláván vodík a potom byla reakční směs míchána v atmosféře vodíku 3 hod 45 min. Paladiový katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání bílé • * • · pěny (4,28 g, 100 %). 1H-NMR; δ (CDCI3 rotamery), 8,39 (0,3H, s),
7.80 (0,7H, s), 6,82 (1 H, m), 4,90 (1H, m), 3,87 (3H, m), 3,50 (3H, m),
2.80 (5H, m), 1,39 (6H, m), 0,99 (3H, s), 0,95 (6H, s), 0,87 (3H, t, J =
6,7 Hz). LRMS +ve ion 397 [M+1], 419 [M+Na], -ve ion 395 [M-1],
Krok C: (1 S-[4-(4-kvanobenzvl)-piperazin-1-karbonylj-2,2-dimethyl-propyl)-amid kyseliny 2R-[(formvlhvdroxyamino)-methvl1-hexanové
K míchanému roztoku [2,2-dimethyl-1S-(piperazin-1-karbonyl)-propyl]-amidu kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové v dichlormethanu (4 ml) byl přidán triethylamin (85 pl, 0,6 mmol) a p-nitrilbenzylbromíd (110 mg, 0,56 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání žlutého oleje, který byl čištěn preparativní HPLC za získání bílé pěny (108 mg, 44 %). Charakterizační údaje jsou poskytnuty v tabulce 2.
Sloučeniny z příkladů 44 až 48 byly připraveny syntetickým způsobem znázorněným ve schématu 2 a podrobně popsaným pro příklad 43. Krok C byl prováděn pro všechny příklady paralelně. Charakterizační údaje pro sloučeniny se poskytují v tabulce 2. Příklady 49 až 54 byly připraveny z kyseliny 2R-[(benzyloxyformylamino)methyl]-3-cyklopentylpropionové podobným způsobem.
Charakterizační údaje pro sloučeniny se poskytují v tabulce 3. L-řerc-leucinové deriváty byly připraveny způsoby známými z literatury. Čištění konečných sloučenin, pokud bylo nezbytné, se provádělo preparativní HPLC.
• · • · · · · · · • » · · « · « l- A · ..... ··
- · ··········· · · · * · » · · » ······· «· · ·« ···
Tabulka 2 1 OH 0 Y |T í O 0 0 /f\ Y-N~
Příklad R = lonty LCMS RT LCMS (min) Čistota LCMS(%)
43 M+1=485 M+Na=508 c? >50
44 NC^^ M-1=485 M~Ns=5uS 2,55 >50
45 -χΤ” M + 1 =-86 M-Na=50S 2,5 >50
46 i M-1=537 M-Na=55S 3,55 >90
47 M+1 =537 M+Na=55S 3,53 >50
43 Y30 M+1 =511 M-Ns=533 3,33 >90
• · · • · · · «·· · • · · · ··· ·« • * · · · · · · * · ·· ·····«· · «······· «· · »·
Tabulka 3 o OH / 0 o θ A
Příklad R = lonty LCMS RT LCMS (min) Čistota LCMS(%)
49 M-1=512 M+Na=534 2,97 >90
50 M+1 =512 M-Na=534 3,02 >90
51 Ϋγ M—1=512 M+Na=53z 2,95 >90
52 YY^Ph M+ =563 3,38 >90
53 M+1 =563 M-Na=535 3,33 >90
54 yCO M+1 =537 M-Na=55S 3,53 >90
Sloučeniny z příkladů 44 až 54 jsou uvedeny dále:
Příklad 44 {1S-[4-(2-kyanobenzyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové Příklad 45 {1S-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyí]-hexanové
Příklad 46 [1S-(4-bifenyl-4-ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-2,2-dimethylpropyl]-amid 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové Příklad 47 [1S-(4-bifenyl-2-ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-2,2-dimethylpropyl]-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 48 [2,2-dimethyl-1S-(4-naftalen-2-ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-propyl]-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 49
N-{1S-[4-(4-kyanobenzyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-2R-cyklopentylmethyl-3-(formylhydroxyamino)-propionamid
Příklad 50
N-{1S-[4-(2-kyanobenzyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-2R-cyklopentylmethyl-3-(formylhydroxyamino)-propionamid
Příklad 51
N-{1S-[4-(3-kyanobenzyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-2S-cyklopentylmethyl-3-(formylhydroxyamino)-propionamid
Příklad 52
N-[1S-(4-bifenyl-4-ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-2,2-dimethylpropyl]-2R-cyklopentylmethyl-3-(formylhydroxyamino)-propionamid
Příklad 53
N-[1S-(4-bifenyl-2-ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-2,2-dimethylpropyl]-2/?-cyklopentylmethyl-3-(formylhydroxyamino)-propionamid
Příklad 54
2/?-cyklopentylmethyl-N-[2,2-dimethyl-1S-(4-naftalen-2-ylmethyl-piperazin-1-karbonyl)-propyl]-3-(formylhydroxyamino)-propionamid * · «««« · · · ·
Příklad 55 (1 S-[4-(3a,7a-dihydrobenzoí1,3jdioxol-5-karbonyl)-piperazin-1 -karbonvn-2,2-dimethylpropyl)-amid kyseliny 2R-f(formvlhydroxv-
Sloučenina z příkladu 55 byla připravena z kyseliny 2R-[(benzoyloxyformylamino)-methyl]-hexanové analogickým způsobem jako ve schématul. 2-Amino-1S-[4-(3a,7a-dihydrobenzo[1,3]dioxol-5-karbonyl)-piperazin-1-yl]-3,3-dimethylbutan-1-on byl připraven jak je popsáno níže (schéma 3).
Schéma 3
O
Reakční činidla a podmínky: A. Et3N, 3,4-methylendioxybenzoylchlorid, CH2CI2 B. Pd/C, EtOH, H2(plyn).
• · · ·«·· ····
Krok A: Benzylester kyseliny {1S-f4-(3a,7a-dihydrobenzo[1,3]dioxol-5-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethvlpropvl}-karbamové
K roztoku benzylesteru kyseliny [2,2-dimethyl-1S-(piperazin-1-karbonyl)-propyl]-karbamové (3,2 g, 9,6 mmol) v bezvodém dichlormethanu (50 ml) v atmosféře argonu, byly přidány triethylamin (2,8 ml, 20 mmol) a 3,4-methylendioxybenzoylchlorid (2,0 g,
10,8 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě laboratoře. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem, promyta postupně 1M kyselinou chlorovodíkovou, 1M uhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání žlutého oleje, který byl čištěn bleskovou chromatografií (5% methanol/dichlormethan), za získání bílé pěny (3,5 g, 76 %). LRMS: +ve ion 504 [M+Na], 1H-NMR; δ (CDCI3), 7,35 (5H, s), 6,93 (2H, m), 6,84 (1H, m), 6,01 (2H, s), 5,55 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,06 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,65 (8H, m), 0,99 (9H, s).
Krok B: 2-Amino-1S-f4-(3a,7a-dihydrobenzof1,3]dioxol-5-karbonyl)-piperazin-1-yl1-3,3-dimethylbutan-1-on
K roztoku benzylesteru kyseliny {1 S-[4-(3a,7a-dihydrobenzo-[1,3]dioxol-5-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-karbamové (3,5 g, 7,3 mmol) v ethanolu (70 ml), v atmosféře argonu, bylo přidáno 10% paladium na uhlí (350 mg). Suspenzí byl probubláván vodík 1 hod a potom byla reakční směs míchána v atmosféře vodíku 2 hod. Paladiový katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání bílé pěny (2,5 g, 99 %). LRMS: +ve ion 348 [M+1], 370 [M+Na], 1H-NMR; δ (CDCI3),
6,94 (2H, m), 6,84 (1H, m), 6,01 (2H, s), 3,64 (9H, m), 1,61 (2H, s), 0,98 (9H, s).
Následující příklad 56 byl připraven podobným způsobem jako příklad 55, s tím rozdílem, že 3,4-methylendioxybenzoylchlorid byl nahrazen 3-(brommethyl)pyridinem,
Příklad 56 [2,2-Dimethyl-1S-(4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-propyn-amid kyseliny 2/?-[(formylhvdroxyamino)-methvl1-hexanové 1H-NMR; δ (CDCI3, rotamery), 8,62 (2H, m), 8,39 (0,4H, s), 7,82 (0,6H, s), 7,67 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,28 (1H, m), 6,92 (0,4H, m), 6,76 (0,6H, m), 4,91 (1H, m), 4,02 (0,4H, m), 3,82 (3H, m), 3,51 (4,6H, m), 2,84 (0,6H, m), 2,68 (0,4H, m), 2,36 (4H, m), 1,53 (2H, m), 1,25 (4H, m), 0,97 (3H, s), 0,93 (6H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,0 Hz). 13C-NMR; δ (CDCI3), 175,5, 173,3, 170,3, 170,2, 150,6, 149,1, 147,2, 133,6, 123,9,
66,2, 60,3, 54,8, 54,5, 53,7, 53,5, 53,4, 53,3, 53,1, 52,9, 52,8, 52,5, 48,9, 47,3, 47,1,46,1,45,1, 2,5 a 42,4. LRMS: +ve ion 484 [M+Na],
Příklad 57
Λ/-[1 S-(4-Benzo[1,3jdioxol-5-ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-2.2-dimethvlpropylj-2R-cyklopentylmethyl-3-(formvlhvdroxvamino)-propionamid « ·
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena jak je popsáno ve schématu 1 z 2S-amino-1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylpiperazin-1-yl)-3,3-dimethylbutan-1-onu (viz schéma 3, piperonylpiperazin je komerčně dostupný) a pentafluorfenylesteru kyseliny 2/P-cyklo-pentylmethy!-3-(formylhydroxyamino)-propionové.
1H-NMR; 5 (CDCI3i rotamery), 8,40 (0,4H, bs), 7,82 (0,6H, bs), 6,83 (1H, bs), 6,76 - 6,63 (2H, m), 6,58 - 6,54 (1H, m), 5,94 (2H, s),
4,87 (1H, m), 4,10 - 3,28 (9H, m), 2,87 - 2,16 (7H, m), 1,85 - 1,33 (10H, m); 1,09 (1H, m); 0,98 (3,6H, m); 0,93 (5,4H, m); LRMS: +ve ion 531 [M+H], 553 [M+Naj. -ve ion 529 [M-1]; HPLC: RT = 4,91 min, 97% čistota.
Příklady 58 až 67 byly připraveny syntetickými metodami analogickými jako bylo popsáno v příkladu 55, s použitím příslušného chloridu kyseliny nebo karboxylové kyseliny v kroku A schématu 3. Sloučeniny byly syntetizovány paralelně a čištění hotových sloučenin, pokud bylo nutné, bylo prováděno preparativní HPLC. Charakterizační údaje pro tyto sloučeniny jsou poskytnuty v tabulce 4.
Příklady 68 až 79 byly připraveny analogickými metodami syntézy, jako bylo popsáno v příkladu 43, ale s použitím chloridu kyseliny, karboxylové kyseliny nebo sulfonylchloridu namísto bromidu v kroku C schématu 2. Čištění konečných sloučenin, pokud bylo nezbytné, bylo prováděno preparativní HPLC. Charakterizační údaje pro tyto sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 4 L CH ( £ H N ''η o o /f\ V-NR
Příklad R = Hmotn. spektr. RT HPLC Čistota (min) HPLC (%)
53 II 0 M+Na=513 4,9 >34
53 1 0 0 M-Na=555 5?1 >37
50 H Λ/ íí 0 M+Na=5C1 4,3 >34
61 Vy !i 0 MmNa=5t5 5 >35
62 yO XH M-Na=436 5,1 >32
63 y x/ky lí 0 M-Na=^S8 3,3 >95
··«· ····
Tabulka 4 OH ( 0 yUkXV, C 0
Příklad Hmotn. R spektr. RT HPLC Čistota (min) ] HPLC (%)
64 n lil 0 OH M+Ns=5í4 4,4 98
65 OH (fX ό M-Na=53i 4,5 93
66 νΎ i 0 M-Na=49S Λ3 >96
67 i I 0 M-Na=5C«2 M-1=478 10,4 92
Tabulka 5 CH ( O
Příklad R = Hmotn. spektr. RT HPLC (min) Čistota HPLC (%)
63 0 M+Na=503 M-1 =479 4 Q I'' 100
69 \/N il 0 M-Na=519 M-1=-95 4 Q 100
70 v\ \_/ 0 MhN£=5 15 M-1 =-S2 96
71 0° Q MhN£=4S8 M-1 =-:6^ ,4 í * 99
72 0 M-r 1=559 MhNs=531 M-1=557 >38
Příklad R = Hmotn. spektr. RT HPLC (min) Čistota HPLC(%)
73 0 s íl 0 M+1 =559 M+Na=581 M-1 =557 5,2 100
74 íl 0 i i M+1=510 M+Na=532 M-1=508 5 >S5
75 c c; M+Na=532 - 4,S6 99
75 -.......c á M+1 =475 M+Na=4S8 M-1=474 4,77 95
77 a H 0 M+1 =473 M+Na=5C0 M-1=475 5,09 100
78 ..,33 Oz '0 í 1 M+1 =537 M+Na=6GS M-1 =585 6,08 100
79 γ 0 M+1 =551 M+Na=573 M-1 =549 5,01 97
Sloučeniny z příkladů 58 až 79 jsou uvedeny dále:
Příklad 58 {2,2-dimethyl-1 S-[4(5-methylpyrazin-2-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-propylj-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 59 {1S-[4-(4-acetyl-3,5-dimethyl-H-pyrrol-2-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxy-amino)-methyl]-hexanové
Příklad 60 {2,2-dimethyl-1S-[4-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-propyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 61 {1S-[4-(2,5-dimethyl-2-H-pyrazol-3-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2/?-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 62 {2,2-dimethyl-1S-[4-(1-H-pyrrol-2-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-propyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 63 {2,2-dimethyl-1S-[4-(pyridin-3-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-propyl}-amid kyseliny 2ft-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 64 {1S-[4-(2-hydroxypyridin-3-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 65 {1 S-[4-(2,6-dihydroxypyrimidin-4-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 66 {2,2-dimethyl-1S-[4-(pyrazin-2-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-propyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Přiklad 67 {2,2-dimethyl-1S-[4-(5-methylisoxazol-3-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-propyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 68 {2,2-dimethyl-1S-[4-(thiofen-2-karbonyi)-piperazin-1-karbonyl]-propyl}-amid kyseliny 2/?-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 69 {2,2-dimethyl-1S-[4-(4-methyi-[1,2,3]thiadiazol-5-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-propyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 70 {1S-[4-(3,5-dimethylisoxazol-4-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2/?-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 71 {1 S-[4-(isoxazol-5-karbonyi)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2/?-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 72 {2,2-dimethyl-1S-[4-(2-pyridin-4-yl-thiazol-4-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-propyl}-amid kyseliny 2P-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 73 {1S-[4-(5-methansulfonylthiofen-2-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2P-[(formyihydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 74 {1S-[4-(2,4-dimethylthiazol-5-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2P-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 75 {1 S-[4-(2-chlorpyridin-3-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethyl-propyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 76 {2,2-dimethyl-1 S-[4-(pyridin-2-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-propyl}-amid kyseliny 2/?-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Přiklad 77 {2,2-dimethyl-1S-[4-(1-methyl-1-H-pyrrol-2-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-propyl}-amid kyseliny 2P-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 78 {1S-[4-(bifenyl-4-sulfonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové
Příklad 79 {1S-[4-(bifenyl-4-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-amid kyseliny 2R-[(formylhydroxyamino)-methyl]-hexanové • ·
Sloučeniny z příkladů 80 a 81 byly připraveny podobným způsobem jako příklad 43, z kyseliny 2R-[(benzyloxyformylamino)-methyl]-3-cyklopentylpropionové.
Příklad 80 (2,2-Dimethyl-1S-{4-[4(morfolin-4-karbonyl)-benzyí]-piperazin-1-karbonvD-propvD-amid kyseliny 2R-f(formylhvdroxvamino)-methvn-hexanové
1H-NMR; δ (CDCIs, rotamery), 8,38 (0,4 H, s), 7,81 (0,6H, s),
7,36 (4H, s), 6,77 (0,4H, d, J = 8,9 Hz), 6,62 (0,6H, d, J = 9,3 Hz),
4,88 (1H, m), 4,03 (0,4H, dd, J = 14,6, 7,1 Hz), 3,91 (1H, m), 3,76 (8H,
m), 3,51 (5,6H, m), 3,38 (1H, m), 2,84 (0,6H, m), 2,69 (0,4H, m), 2,55 (2H, m), 2,30 (2H, m), 1,57 (9H, m), 1,05 (2H, m), 0,98 (3H, s), 0,94 (6H, s). 13C-NMR; δ (CDCI3, rotamery), 176,0, 173,3, 170,7, 170,1,
156,5, 140,2, 134,8, 129,5, 127,7, 67,3, 62,8, 55,0, 54,5, 53,8, 53,6,
53,2, 53,1, 52,2, 49,0, 47,4, 47,2, 46,0, 44,9, 42,7, 42,4, 38,5, 38,2, 36,9, 36,7, 35,9, 33,2, 27,0, 25,6 a 25,5. LRMS: +ve ion 600 [M+H], 622 [M+Na], HPLC: RT = 4,63 min, 100% čistota.
Příklad 81 [2,2-Dimethyl-1S-(4-pvridin-3-vlmethylpiperazin-1-karbonyl)-propyl1-amid kyseliny 2R-f(formylhvdroxyamino)-methvn-hexanové
1H-NMR; δ (CDCI3, rotamery), 8,53 (2H, m), 8,40 (0,3H, s), 7,81 (0,7H, s), 7,65 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,27 (1H, m), 6,76 (0,3H, d, J =
8,8 Hz), 6,67 (0,7H, d, J = 8,9 Hz), 4,89 (1H, m), 4,03 (0,3H, m), 3,92 (1H, mO, 3,77 (1,7H, m) 3,47 (5H, m), 2,86 (0,7H, m), 2,69 (0,3H, m),
2,56 (2H, mO, 2,31 (2H, m), 1,64 (9H, m), 1,07 (2H, m), 0,98 (3H, s), 0,93 (6H, s). 13C-NMR; δ (CDCI3, rotamery), 175,5, 173,0, 169,8,
150.3, 148,8, 136,7, 133,1, 123,4, 60,0, 54,6, 54,1, 53,4, 53,2, 52,8,
52,7, 52,1, 48,7, 46,9, 46,8, 45,6, 44,5, 42,2, 42,0, 38,2, 37,9, 36,5,
36.3, 5,6, 32,8, 32,7, 6,7, 25,3 a 25,2. LRMS: +ve ion 488 [M+H], 510 [M+Na]. HPLC: RT = 4,48 min, 98% čistota.
Příklad 82 {1S-[4-(4-hydroxymethylfenvl)-piperazin-1-karbonyl1-2,2-dimethvl-propylj-amid kyseliny 2/?-[(formvlhydroxyamino)-methyl]-hexanové
OH
LRMS: +ve ion 485 [M-OH]+, -ve ion 501 [M-H], HPLC RT =
5,8 min, 95% čistota.
Sloučenina uvedená v názvu byla vyrobena z pentafluorfenyl-esteru kyseliny 3-(benzyloxyformylamino)-2R-cyklopentylmethyl-propionové a ethylesteru kyseliny 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzoové, který je známý z literatury. Benzylester kyseliny {1-[4-(4-hydroxymethylfenyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dímethylpropyl}karbamové (schéma 4) byl zbaven ochranné skupiny a navázán na pentafluorfenylester způsobem identickým jako ve schématu 1.
Schéma 4
Reakční činidla a podmínky: A. LiAlH4, THF, 75 °C; B. Pd/C, EtOH, H2 (plyn); C. EDC, HOAt, Et3N, CH2C!2.
Krok A: [4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-fenylj-methanol
K roztoku lithiumaluminiumhydridu (88 mg, 2,3 mmol) v suchém THF (20 ml) byl přidán ethylester kyseliny 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-benzoové (500 mg, 1,5 mmol). Suspenze byla míchána 75 °C 4 hod. Reakční směs byla ponechána ochladit, bylo přidáno několik kapek vody, potom 1 až 2 kapky 1M hydroxidu sodného. Utvořená bílá sraženina byla odfiltrována, THF byl odstraněn ve vakuu, a ke zbytku • · byl přidán roztok soli (10 ml). Tato směs byla promyta etherem (2 x 50 ml, etherové vrstvy byly spojeny a sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, za získání žluté pevné látky (405 mg). Blesková chromatografie (3% MeOH/CH2Cl2) umožnila izolaci sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky (331 mg, 76 %). 1H-NMR δ (CDCI3) 7,38 - 7,21 (7H, m, ArH), 6,91 6,85 (2H, m, ArH), 4,59 (2H, s), 3,57 (2H, s), 3,21 - 3,17 (4H, m), 2,61 - 2,58 (4H, m). HPLC: 2,4 min (99 % při 214 nm); LRMS +ve: 283 (M+1, 80).
Krok B: (4-Piperazin-1-yl-fenyl)-methanol
K roztoku [4-(4-benzylpiperazin~1-yl)-fenyl]-methanolu v EtOH (50 ml) v atmosféře argonu byla přidána suspenze 10% paladia na uhlí (1,5 g) v EtOH (150 ml). Suspenzí byl probubláván vodík 1 hod a potom byla reakční směs míchána v atmosféře argonu 60 hod při teplotě laboratoře. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pevné látky (4,8 g, 100 %). 1H-NMR δ (CDCI3) 7,30 - 7,21 (2H, m, ArH), 6,94 - 6,88 (2H, m, ArH), 4,59 (2H, s), 3,18 - 2,98 (8H, m). HPLC: 0,5 min (37% při 214 nm), 0,7 min (55% při 214 nm), větší počet vrcholů způsobený tvorbou soli z TFA pufru; LRMS +ve: 193 (M+1, 70).
Krok C: Benzylester kyseliny {1-í4-(4-hvdroxvmethylfenyl)-piperazin-1-karbonvn-2,2-dimethvlpropyl)-karbamové
K roztoku řerc-leucinu chráněného CBz (7,4 g, 28 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán (4-piperazin-1-yl-fenyl)-methanol v roztoku DMF/dichlormethan (50 : 50, 250 ml). Postupně byly přidány EDC (7,3 g, 38 mmol), HOAt (0,34 g, 2,5 mmol) a triethylamin (7,0 ml, 50 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 18 hod.
·· ·· • · · * • 9 • · · • 9 »9 «•«9 9 9 ·9
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí žlutého oleje, který byl vložen do dichlormethanu (300 ml) a byl promyt 1M uhličitanem sodným (2 x 200 ml), 1M kyselinou chlorovodíkovou (1 x 200 ml), roztokem soli (1 x 200 ml), sušen (bezvodý síran hořečnatý), a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání bílé pěny (11,8 g). Blesková chromatografie (2% MeOH/dichlormethan) umožnila izolaci sloučeniny uvedené v názvu jako bílé pěny (7,01 g, 63 %). HPLC 5,7 min (100 % při 214 nm). LRMS +ve 462 (M + Na, 60), 440 (M + 1,
20), 422 (M-OH, 100).
Příklad 83 f2,2-Dimethyl-tS-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-karbonyl)-propyH-amid kyseliny 2R-[(formvlhvdroxvamino)-methvlj-hexanové
Vyrobený analogickým způsobem jako bylo popsáno v příkladu
82.
1H-NMR; δ (CDCIs), 8,40 (0,3H, s), 8,33 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,82 (0,7H, s), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,55 (1H, t, J = 4,7 Hz), 4,94 (1H, m), 4,09 - 3,37 (1 OH, m), 2,86 - 2.78 (0,7H, m), 2,72 - 2,65 (0,3H, m,) 1,63 - 1,18 (6H, m), 1,02 (3H, s), 0,97 (6H, s), 0,85 (3H, m). 13C-NMR; δ (CDCIs), 176,0, 173,3, 170,5, 161,9, 158,2, 111,1, 55,3, 54,7, 52,1,
48,7, 47,1, 47,0, 46,5, 45,1, 44,3, 44,2, 44,0, 43,9, 42,6, 42,4, 35,9,
30,3, 30,2, 29,7, 29,6, 27,1, 22,9 a 14,3. LRMS: +ve ion 449 [M+H], 471 [M+Na], ve ion 447 [M-Hj. HPLC: RT = 4,99 min, 100% čistota.
·· ·· • · · · • · » · •··· «···
Φ· ·
Příklad 84
A/1-(1S-[4-(Benzof 1,3jdioxol-5-karbonyl)-piperazin-1-karbonvll-2,2-dimethylpropyl)-2P-cyklopentvlmethyl-N4-hydroxysukcinamid
Sloučenina z příkladu 84 byla připravena jak je podrobně popsáno dále (viz schéma 5), z 4-terc-butyl esteru kyseliny 2Rcyklopentylmethyljantarové, připraveného analogickými způsoby popsanými v patentu WO 92/13831, a 2-amino-1 S-[4-(benzo[1,3]-dioxol-5-karbonyl)-piperazin-1-yl]-3,3-dimethylbutan-1-onu, připrveného způsoby popsanými ve schématu 3.
Schéma 5
o • · ·
Reakční činidla a podmínky: A. TFA, CH2CI2; B. EDC, DMF, HOAt, hydroxylamin. C. Pd/C, EtOH, H2 (plyn). D. EDC, DMF. E. MeOH, 1M HCI.
Krok A: Benzylester kyseliny ŽR-cyklopentylmethyljantarové
K roztoku 4-řerc-butylesteru kyseliny 2/?-cyklopentylmethyl-jantarové (960 mg, 2,7 mmol) v dichlormethanu (30 ml), byla přidána TFA (30 ml). Reakční směs byla ponechána při -4 °C 18 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a TFA byla odpařena společně s toluenem a etherem ve vakuu za získání žlutého oleje (810 mg, 100 %). 1H-NMR δ (CDCI3), 7,38 - 7,29 (5H, m), 5,15 (2H, s),
2,93 - 2,87 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J, = 9,485 J2 = 16,81), 2,52 (1H, dd, J2 = 4,92 J2 = 17,01), 1,84 - 1,63 (3H, m), 1,62 - 1,53 (2H, m), 1,52 1,40 (3H, m), 1,09 - 1,02 (2H, m).
Krok B: Benzylester kyseliny 2F?-cyklopentvlmethyl-/\/-(1-isobutoxy-ethoxy)-iantarové
K roztoku 1-benzylesteru kyseliny 2R-cyklopentyl-methyljantarové (810 mg, 2,8 mmol) v DMF byly přidány EDC (805 mg, 4,2 mmol), HOAt, (10% hmotn./hmotn.) a O-(1isobutoxyethyl)-hydroxylamin (745 mg, 5,6 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat 60 hod při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek byl vložen do ethylacetátu a promyt postupně 1M kyselinou chlorovodíkovou, 1M uhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu za získání žlutého oleje (1,07 g, 97 %).
1H NMR; δ (CDCIs), 8,05 (1H, bs), 7,34 - 7,27 (5H, m), 5,17 5,10 (2H, AB q, J = 12,36), 4,92 - 4,88 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J, = 6,643 J2 = 9,340), 3,271 (1H, dd, Ji = 6,734 J2 = 9,267), 3,06 - 2,95
9 • · · ·
- 75 (1H, m), 2,52 - 2,23 (2H, m), 1,89 - 1,41 (11H, m), 1,36 (3H, dd, J, = 3,53 J2 = 5,303), 1,06 (2H, bs), 0,919 (6H, d, 6,63).
ESMS; +ve ion 428 [M+Na]
Krok C: Kyselina 2R-cyklopentvlmethyl-N-(1-isobutoxyethoxv)jantarová
K roztoku benzylesteru kyseliny 2R-cyklopentylmethyl-A/-(1-isobutoxyethoxy)-jantarové (925 mg, 2,3 mmol) v ethanolu v atmosféře argonu bylo přidáno paladium na uhlí (10% hmotn./hmotn.). Suspenzí byl probubláván vodík 30 min a reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku 3 hod. Paladiový katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání žlutého oleje (720 mg, 100 %).
1H-NMR; δ (CDCI3), 4,93 (1H, m), 3,559 (1H, dd, J·, = 6,620 J2 = 9,292), 3,292 (1H, dd, Ji = 6,70 J2 = 9,330), 2,94 (1H, m), 2,49 - 2,29 (2H, m), 1,93 - 1,75 (5H, m), 1,61 - 1,44 (6H, m), 1,377 (3H, dd, Ji = 1,237 J2 = 5,237), 1,08 (2H, m), 0,919 (6H, d, Ji = 6,65).
ESMS; +ve ion 338 [M+Na], -ve ion 314 [M-1]
Krok D: /V1-(1S-[4-(Benzof1,3]dioxol-5-karbonvl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethvlpropvl}-2R-cvklopentylmethyl-N4-(1-isobutoxyethoxv)-sukcinamid
K roztoku kyseliny 2R-cyklopentylmethyl-/V-(1-isobutoxyethoxy)jantarové (150 mg, 0,48 mmol) v DMF (7,6 ml) byl přidán 2-amino-1S-[4-(benzo[1,3]dioxol-5-karbonyl)-piperazin-1-yl]-3,3-dimethylbutan-1-on (165 mg, 0,5 mmol) a směs byla míchána 5 min. Bylo přidáno EDC (96 mg, 0,5 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře přes víkend. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl převeden do ethylacetátu a promyt postupně 1M kyselinou chlorovodíkovou, 1M uhličitanem sodným a nasyceným roztokem • · · · · • · · · ·
- 76 chloridu sodného. Organická fáze byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrována ve vakuu, za získání bělavé pevné látky (227 mg, 74 %).
1H-NMR; δ (CDCI3), 6,87 (2H, m), 6,01 (2H, s), 4,873 (1H, m),
3,94 - 3,67 (4H, m), 3,64 - 3,23 (10H, m), 2,773 (1H, m), 2,43 - 2,19 (2H, m), 1,89 - 1,39 (14H, m), 1,357 (3H, dd, Ji = 2,350 J2 = 5,306), 1,117 (2H, m), 0,987 (9H, s), 0,913 (6H, d, = 6,66). ESMS; +ve ion 667 [M+Na]
Krok E: N1-{1S-f4-(Benzo[1,31dioxol-5-karbonyl)-piperazin-1-karbonvn-2,2-dimethylpropyl)-2R-cyklopentvlmethvl-N4-hvdroxysukcinamid
N1-{1S-[4-(Benzo[1,3]dioxol-5-karbonyl)-piperazin-1-karbonyl]-2,2-dimethylpropyl}-2/?-cyklopentylmethyl-N4-(1-isobutoxyethoxy)-sukcinamid (198 mg, 0,31 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 50/50 methanolu a 1M kyseliny chlorovodíkové (16 ml) a míchán při teplotě laboratoře 30 min. Byla přidávána předem promytá pryskyřice Amberlyst 95 až do dosažení pH 7 a potom byla pryskyřice odfiltrována odsátím a promyta methanolem. Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu s ethanolem, za získání žlutavé pevné látky, která byla čištěna preparativní HPLC za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pěny (62 mg). 1H-NMR; δ (MeOD), 6,935 (1H, s), 6,926 (2H, dd, Ji = 7,854 J2 = 34,375), 6,018 (2H, s), 4,863 (1H, s), 3,902 - 3,384 (8H, m), 2,893 (1H, m), 2,323 (1H, dd, Ji = 7,86 J2 = 14,31), 2,193 (1H, dd, = 6,23 J2 = 14,39), 1,824 (1H, m), 1,645 (5H, m), 1,491 (2H, m), 1,374 (1H, m), 1,033 (11H, m); 13C-NMR; δ (MeOD), 177,7, 172,8, 172,2, 171,0, 151,3, 149,7, 130,2, 123,3,
109,7, 103,5, 56,5, 48,1, 43,6, 43,4, 40,1, 39,8, 37,4, 36,4, 34,0,
27,5, 26,5; ESMS; +ve ion 567 [M+Na], -ve ion 543 [M-1] • ·
Preparativní příklad A
2/?-Cyklopentylmethyl-N1-f2,2-dimethyl-1 S-|4-(4-methylbenzyl)-piperazin-1-karbonyn-propyl)-N4-hvdroxvsukcinamid
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle popisu podrobně uvedeného dále (viz schéma 6) z kyseliny 2-cyklopentyl-methyl-/V-(1-isobutoxyethoxy)-sukcinamové (schéma 5).
Schéma 6
Reakční činidla a podmínky; A. benzylester kyseliny 4-(2-amino-3,3-dimethylbutyryl)-piperazin-1-karboxylové, WSC, NEt3, CH2CI2; B. Pd/C, H2, MeOH; C. 4-methylbenzylbromid, NEt3, CH2CI2; D. HCI 1N, MeOH.
• *
Krok A: Benzylester kyseliny 4-{2S-|2R-cyklopentvlmethyl-3-(1-isobutoxyethoxykarbamovl)-propionvlamino-3,3-dimethvlbutvryl}-piperazin-1-karboxylové
K chladnému (0 °C) roztoku kyseliny (6,8 g, 16,1 mmol) v dichlormethanu (80 ml) byla přidána hydrochloridová sůl aminu (8,65 g, 19,4 mmol) a potom triethylamin (2,92 ml, 21 mmol) a potom WSC (3,72 g, 19,4 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc, přičemž teplota byla ponechána přejít na laboratorní teplotu. Reakční směs byla potom zředěna dichlormethanem a promyta vodou (80 ml), Na2CO3 a roztokem soli. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání nažloutlé pěny, která byla čištěna bleskovou chromatografií, za poskytnutí 100% čisté sloučeniny (8 g, 79% výtěžek).
1H-NMR; δ (CDCI3), 8,20 (1H, m), 7,32 (5H, m), 6,45 (1H, m),
5,11 (2H, s), 4,91 - 4,82 (2H, m), 3,87 - 3,21 (12H, m), 2,41 (1H, m),
2,73 (1H, m), 1,90 - 1,40 (14H, m), 1,36 (3H, m), 0,98 (9H, s), 0,90 (6H, d).
Krok B: 2R-cyklopentylmethyl-N1-|2,2-dimethyl-1S-(piperazin-1-karbonyl)-propvn-A/4-(1-isobutoxyethoxy)-sukcinamid
K roztoku Z-chráněného piperazinu (8 g, 12,7 mmol) v MeOH (100 ml) bylo přidáno Pd/C (0,8 g) a potom byl probubláván H2 1 hod. Reakční směs byla potom míchána v atmosféře H2 další hodinu. Pd/C bylo odfiltrováno přes celitové lože, za získání požadované sloučeniny v 99% výtěžku.
ESMS; +ve ion 498 [M+1], -ve ion 496 [M-1]; HPLC: RT = 5,21 min.
• · • · • »
Krok C: 2R-Cyklopentvlmethyl-/\/1-{2,2-dimethvl-1S-[4-(4-methyl-benzvl)-piperazin-1-karbonvl1-propyl)-N4-(1-isobutoxyethoxv)sukcinamid
K roztoku 4-methylbenzylbromidu (74 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2 ml) byl přidán roztok piperazinu v dichlormethanu (1,2 ml, 0,33 mmol) a Net3 (60 ml, 0,4 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 12 hod. Byla přidána voda (1,5 ml) a získaný roztok byl zfiltrován přes polypropylenové hydrofobní patrony (filtr 1PS). Rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku, za poskytnutí očekávaného adduktu.
Krok D: 2R-Cvklopentvlmethyl-N1-2,2-dimethvl-1S-[4-(4-methyl-benzvl)-piperazin-1-karbonvH-propvl)-N4-hvdroxysukcinamid
K roztoku naposledy uvedené sloučeniny v MeOH (4 ml) byl přidán HCI 1N (600 ml) a reakční směs byla míchána 2 hod. Potom bylo přidáno 60 ml NEt3 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surová reakční směs byla čištěna HPLC.
Sloučeniny z příkladů 85 až 87 byly připraveny způsobem syntézy popsaným ve schématu 5 a podrobně popsaným pro preparativní příklad A. Kroky C a D byly prováděny pro všechny vzorky paralelně. Charakterizační údaje pro sloučeniny jsou poskytnuty v tabulce 6.
• · • φ
Tabulka 6 o r''/ o κ !l ; ! I
Přiklad Struktura Hmotn. spektr. RT (min)
85 M+1 =563 M-1 =561 5;2
86 xo M+1 =537 M-1 =535 5,03
87 M + 1 =488 M-1 =486 4,17
Sloučeniny z příkladů 85 až 87 jsou uvedeny dále:
Příklad 85
N1-[1S-(4-Bifenyl-4-ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-2,2-dimethylpropylj-2R-cyklopentylmethyl-A/4-hydroxysukcinamid
Příklad 86
27?-Cyklopentylmethyl-N1-[2,2-dimethyl-1 S-(4-naftalen-2-ylmethyl-piperazin-1-karbonyl)-propyl]-N4-hydroxysukcinamid
Příklad 87
2P-Cyklopentylmethyl-N1-[2,2-dimethyl-1S-(4-pyridin-3-ylmethyl-piperazin-1-karbonyl)-propyl]-N4-hydroxysukcinamid • 4 • « · * • · · 4 · · • · *· ·»··· • · · 4 · ·««··· · · φ
Příklad 88
4-(1-(2S-f3-(Benzyloxvformylamino)-2R-cvklopentvlmethylpropionyl-amino1-3,3-dimethvlbutyrvl)-piperidin-4-vloxv)-N,N-dimethylbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena jak je podrobně uvedeno dále (viz schéma 8) z pentafluorfenylesteru kyseliny 3-(benzyloxyformylamino)-2/?-cyklopentylmethylpropionové a methylesteru kyseliny 4-[1-(2S-benzyloxykarbonylamino-3,3-dimethylbutyryl)-piperidin-4-yloxy]-benzoové (viz schéma 7).
Schéma 7
Reakční činidla a podmínky: Krok A: 4-hydroxypiperidin, WSC, HOAt, CH2CI2; Krok B: 4-hydroxymethylbenzoát, DEAD, PPh3, THF; Krok C: H2, Pd/C, EtOH, reflux
Krok A: Benzylester kyseliny [1S-(4-hydroxvpiperidin-1-karbonyl)-2,2-dimethylpropyll-karbamové
K chladnému roztoku (0 °C) Z-řerc-leucinu (3,48 g, 13,1 mmol) a 4-hydroxypiperidinu (1,4 g, 13,7 mmol) v CH2CI2 (40 ml) bylo přidáno WSC (2,75 g, 14,4 g), potom HOAt (18 mg, 0,13 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 12 hod a potom promyta vodou a roztokem soli. Spojená organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, za poskytnutí žlutého oleje, který byl čištěn bleskovou chromatografií. Požadovaná sloučenina byla získána v 64% výtěžku.
1H NMR; δ (CDCI3), 7,34 (5H, s), 5,58 (1H, m), 5,08 (2H, m), 4,60 (1H, m), 3,91 (3H, m), 3,49 - 3,05 (2H, m), 1,91 (4H, m), 0,98 (9H, d, J = 3,57); ESMS; +ve ion 371 [M+Na]; HPLC: RT = 5,44 min.
Krok B: Methylester kyseliny 4-[1-(2S-benzyloxvkarbonylamino-3,3-dimethylbutvrvl)-piperidin-4-vloxy1-benzoové
K chladnému roztoku (0 °C) naposledy uvedené sloučeniny (1,45 g, 4,2 mmol) byly přidány 4-hydroxymethylbenzoát (0,7 g, 4,6 mmol) a trifenylfosfin (1,48 g, 5,46 mmol) po kapkách a potom byl přidán DEAD (0,86 ml, 5,46 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C 2,5 hod. Thf byl odstraněn ve vakuu a surový zbytek byl převeden do ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a postupně usušena nad MgSO4. Po čištění bleskovou chromatografií byla získána očekávaná sloučenina jako čistá bílá pěna v 70% výtěžku.
1H NMR; δ (CDCI3), 7,99 (2H, dd, J1 = 1,23 J2 = 8,82), 7,35 (5H, m), 6,92 (2H, dd, Ji = 1,18 J2 = 8,76), 5,58 (1H, m), 5,09 (2H, m), 4,62 (2H, m), 3,89 (4H, m), 3,72 (1H, m), 3,61 (2H, m), 1,90 (4H, m), 0,99 (9H, s); ESMS; +ve ion 505 [M+Na]; HPLC: RT = 6,73 min.
Krok C: Methylester kyseliny 4-[1S-(2-amino-3,3-dimethylbutyryl)-piperidin-4-yloxvl-benzoové
K roztoku naposledy uvedené sloučeniny (650 mg, 1,35 mmol) v EtOH (10 ml) bylo přidáno Pd/C (65 mg) a získanou suspenzí byl probubláván H2 4 hod. Pd/C bylo potom odstraněno filtrací přes celitové lože. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání požadované sloučeniny v kvantitativním výtěžku.
1H NMR; δ (CDCI3), 7,99 (2H, d, J = 8,82), 6,92 (2H, d, J = 8,47), 4,65 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,72 (2H, m), 3,56 (1H, d, J = 4,82),
1,95 (4H, m), 0,99 (9H, s); ESMS; +ve ion 349 [M+1],
Schéma 8
Reakční činidla a podmínky: Krok A: RHS, NEt3, DMF; Krok B: LiOH, THF, MeOH, H2O; Krok C: FAA, NEt3, THF; Krok D: dimethylamin, WSC, HOAt, CH2CI2; Krok E: cyklohexen, Pd/C, EtOH, reflux • · · · « · · · • · • · • · · • · · • · » · * · · · ·
Krok A: Methylester kyseliny 4-(1-{2S-[3-(benzyloxvformylamino)-2R-cvklopentvlmethvlpropionvlamino1-3,3-dimethylbutvrvl)-piperidin-4-yloxyj-benzoové
K roztoku aminu (3,4 g, 9,70 mmol) v DMF byly přidány ester PFP (4 g, 8,50 mmol), potom NEt3 (1,3 ml, 9,34 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a surovina byla rozpuštěna v ethylacetátu. Zpracování bylo provedeno s použitím vody, uhličitanu sodného, chloridu amonného a roztoku soli. Spojená organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání pěny. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií za získání požadované sloučeniny jako bílé pěny v 98% výtěžku.
1H-NMR; δ (CDCIs, rotamery), 8,01 - 7,96 (2H, m), 7,38 (5H, bs),
6,93 - 6,88 (2H, m), 6,32 - 6,29 (1H, m), 5,01 - 4,52 (7H, m), 4,02 3,52 (7H, m), 3,89 (3H, s), 2,68 - 2,50 (1H, m), 1,98 - 1,34 (15H, m), 0,95 (9H, s); LRMS: +ve ion 436 [M+H], 658 [M+Na], HPLC: RT = 6,79 min, 98% čistota.
Krok B: Kyselina 4-f1-[2S-(3-benzvloxyamino-2R-cyklopentvlmethyl-propionvlamino)-3,3-dimethylbutyryl1-piperidin-4-vloxv)-benzoová
K chladnému roztoku (0 °C) naposledy uvedené sloučeniny (100 mg, 0,16 mmol) ve směsi THF/MeOH/H2O (3:1:1; 2,5 ml) byl přidán LiOH (33 mg). Reakční směs byla míchána 48 hod při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surovina byla rozpuštěna ve vodě. Vodná vrstva byla extrahována Et2O a potom okyselena na pH = 1 HCI 1N. Požadovaný produkt byl potom extrahován z Et2O. Organická vrstva byla potom sušena nad MgSO4 a « · • · • · ·· « · · · • « rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, za poskytnutí požadovaného produktu jako bílé pevné látky v 61% výtěžku.
1H-NMR; δ (CDCIs, rotamery), 8,06 - 8,01 (2H, m), 7,38 - 7,30 (5H, m), 7,09 - 6,99 (1H, 2d, J = 9,3 Hz), 6,94 - 6,89 (2H, m), 5,02 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,75 (2H, s), 4,69 - 4,61 (1H, m), 4,08 - 3,67 (4H, m), 3,58 - 3,42 (2H, m), 3,17 - 3,01 (2H, m), 2,62 (1H, m), 2,10 - 1,40 (15H, m), 1,01 (9H, s); LRMS: +ve ion 594 [M+H], -ve ion 592 [M-1], HPLC: RT = 5,92 min, 98% čistota.
Krok C: Kyselina 4-(1-(2S-[3-(benzyloxyformvlamino)-2/?-cvklopentyl-methylpropionvlamino1-3,3-dimethvlbutvryl)-piperidin-4-vloxv)-benzoová
K chladné (0 °C) kyselině (4,8 g, 8,1 mmol) v THF (100 ml) byly přidány směsný anhydrid (1,8 g, 20,3 mmol) a NEt3 (3,33 ml,
24,3 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 12 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli a usušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání požadovaného derivátu.
1H-NMR; δ (CDCIs, rotamery), 8,19 - 7,89 (3H, bs), 7,46 - 7,30 (5H, m), 7,02 - 6,85 (1H, m), 5,02 - 4,53 (4H, m), 4,04 - 3,37 (6H, m), 2,70 (1H, m), 1,98 - 1,35 (15H, m), 0,97 (9H, s); LRMS: +ve ion 644 [M+Na], -ve ion 620 [M-1] HPLC: RT = 6,29 min, 95% čistota.
Krok D: 4-(1-{2S-f3-(Benzvloxyformvlamino)-2/?-cvklopentvlmethvl-propionvlamino1-313-dimethvlbutyryl}-piperidin-4-vloxv)-N.N-dimethvl-benzamid
K chladnému roztoku (0 °C) výchozí kyseliny(0,35 g, 0,56 mmol) v CH2CI2, (8 ml) byly přidány dimethylamin (0,67 mmol), WSC (118 mg, 0,61 mmol) a HOAt (8 mg, 0,06 mmol). Reakční směs byla • · • · · · · · · • ··· ···· • · ···· ·· · míchána při teplotě laboratoře 12 hod. Byla přidána voda (3 ml) a získaný roztok byl zfiltrován přes polypropylenové hydrofobní patrony (filtr 1PS). Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí očekávaného adduktu. Surová sloučenina byl potom čištěna bleskovou chromatografií, za získání 100% čisté sloučeniny v 55% výtěžku.
LRMS: +ve ion 671 [M+Na], HPLC: RT = 6,32 min, 100% čistota.
Krok E: 4-( 1 S-f2-[2/:?-Cvklopentvlmethvl-3-(formvlhvdroxvamino)-propionvlamino]-3,3-dimethvlbutvryl)-piperidin-4-yloxv)-N,N-dimethvl-benzamid
K roztoku naposledy uvedené sloučeniny (200 mg, 0,31 mmol) byly přidány cyklohexen (0,5 ml) a Pd/C (24 mg). Reakční směs byla míchána za varu pod zpětným chladičem 3 hod. Pd/C bylo potom zfiltrováno přes celitové lože. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání požadovaného adduktu jako čisté sloučeniny. LRMS: +ve ion 581 [M+Na], HPLC: RT = 5,49 min, 100% čistota.
Sloučeniny z příkladů 88a až 93 byly připraveny způsobem syntézy uvedeným ve schématu 9, jak je podrobně popsáno pro příklad 88. Krok C a krok D byly prováděny paralelně pro všechny příklady. Charakterizační údaje pro sloučeniny jsou uvedeny v tabulce
7.
• 9 • · • * • ·
Tabulka 7
Příklad Struktura Hmotn. spektr. RT HPLC (min)
88 cm <Ά o o 1 i C J U ΥΥΟΥ' 531 (M+Na), 553 (M+1), 557 (M-1). 5,5
88a x> O 1 o o -x. ·,'···.> A' I! 1 ! í 1 π 0 0 '.Ζ'-ζ,^Υ 545{M+1), 567(M+Ns), 543 (M-1). 5,3
89 on {''''S '7 0 ΥΥΥ’Ί ΥΓ'Ύ 0 ° YY Y 601 (M+1). S23 (M+X, 53S (M-1). 5/
90 0 0 /-y-xJ ΑΎ 51- (M+1), 62S (M+Nat. 612 (M-1). -,3
91 cm 3 0 0 ZX ΥχΥ XY-z 515 (M+1), 337 (M-Nai, 613 (M-1). — Q A
92 y 1 T A ) -- A í 3 Y Y; j OH i 515 (M*1), 537 (M+No), 6'3 (M-1).
Sloučeniny z příkladů 88a až 93 jsou uvedeny dále:
Přiklad 88a
4-(1-{2S-[3-(Benzyloxyformylamino)-2/?-cyklopentylmethylpropionyl-amino]-3,3-dimethylbutyryl}-piperidin-4-yloxy)-N-methylbenzamid Příklad 89
2R-Cyklopentylmethyl-/\/-(2,2-dimethyl-1S-{4-[4-(morfolin-4 karbonyl)-fenoxy]-piperidin-1-karbonyl}-propyl)-3-(formylhydroxyamino)-propion-amid • · • · ·· ·* • » · ······· ··
Příklad 90
2R-Cyklopentylmethyl-/V-(2,2-dimethyl-1 S-{4-[4-(4-methylpiperazin-1-karbonyl)-fenoxy]-piperidin-1-karbonyl}-propyl)-3-(formylhydroxy-amino)-propionamid
Příklad 91
2R-Cyklopentylmethyl-3-(formylhydroxyamino)-/\/-(1 S-{4-[4-(4-hydroxy-piperidin-1-karbonyl)-fenoxy]-piperidin-1-karbonyl}-2,2-dimethyl-propylj-propionamid
Příklad 92
2R-Cyklopentylmethyl-3-(formylhydroxyamino)-/\/-(1S-{4-[4-(2S-hydroxymethylpyrrolidin-1-karbonyl)-fenoxy]-piperidin-1-karbonyl}-2,2-dimethylpropylj-propionamid
Příklad 93
Kyselina 4-( 1 -{2S-[2R-cyklopentylmethyl-3-(formylhydroxyamino)-propionylamino]-3,3-dimethylbutyryl}-piperidin-4-yloxy)-benzoová
Příklad 94
Methylester kyseliny 4-(1-{2S-[2R-cyklopentvlmethvl-3-(formvlhydroxy-amino)-propionylaminQl-3,3-dimethylbutyrvl}-piperidin-4-vloxy)-benzoové
Sloučenina uvedená v názvu byla vyrobena jak je podrobně popsáno níže (viz schéma 9), z methylesteru kyseliny 4-(1-{2S-[3* » ► · · · ·
-(benzyloxyformylamino)-2R-cyklopentylmethylpropionylamino]-3,3-dimethylbutyryl}-piperidin-4-yloxy)-benzoové (schéma 8).
Schéma 9
Reakční činidla a podmínky: Krok A: H2, Pd/C, EtOH, reflux
K roztoku methylesteru kyseliny 4-(1-{2S-[3-(benzyloxyformyl-amino)-2/?-cyklopentylmethylpropionylamino]-3,3-dimethyíbutyryl}-piperidin-4-yloxy)-benzoové (80 mg, 0,125 mmol) v EtOH (4 ml) bylo přidáno Pd/C (10 mg). Získanou suspenzí byl probubláván H2 2 hod. Pd/C bylo odfiltrováno přes celitové lože za získání požadované sloučeniny v 88% výtěžku.
1H NMR δ (CDCIs), 8,40 (0,3H, s), 7,99 (2H, dd, J·, = 3,04 J2 = 8,85), 7,81 (0,7H, s), 6,91 (2H, dd, = 4,87 J2 = 8,84), 6,78 (1H, m),
4,94 (1H, m), 4,64 (1H, m), 3,99 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,75 (2H, m), 3,48 (3H, m), 2,81 (1H, m), 2,10 - 1,32 (13H, m), 1,08 (2H, bs), 0,97 (9H, m); 13C NMR δ (CDCI3), 175,7, 173,6, 170,3, 167,1, 161,2, 132,1,
123,4, 115,5, 72,3, 58,7, 55,1, 54,8, 52,9, 52,3, 44,2, 43,6, 39,2,
39,1, 38,4, 36,6, 35,8, 33,2, 31,6, 31,2, 27,0, 25, 5.
Příklad 95
2R-Cyklopentvlmethvl-3-(formylhvdroxvamino)-N-{1S-[4-(4-hvdroxv-methvlfenoxv)-piperidin-1-karbonyl|-2,2-dimethylpropyl)-propionamid • · • · • 9 • · • · · · *··· * · « · • · • ♦
V názvu uvedená sloučenina byla připravena podle popisu uvedeného dále (viz schéma 10) z kyseliny 4-[1-(2S-benzyloxykarbonylamino-3,3-dimethylbutyryl)-piperidin-4-yloxy]-benzoové.
Schéma 10
Reakční činidla a podmínky: Krok A: BH3, THF; Krok Β: H2, Pd/C, EtOH; Krok C: ester PFP, NEt3D; Krok D: H2, Pd/C, EtOH • · · · • * · φ ♦ · · » » φ « · * · · φ φ φφφφ
Krok A: Benzylester kyseliny (1S-[4-(4-hydroxymethvlfenoxv)-piperidin-1-karbonyl1-2,2-dimethvlpropyl}-karbamové
K chladnému (10 °C) roztoku kyseliny 4-[1-(2S-benzyloxy-karbonylamino-3,3-dimethylbutyryl)-piperidin-4-yloxy]-benzoové (750 mg, 1,6 mmol) v THF (10 ml) byl po kapkách přidán BH3. Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 12 hod. Potom byla po kapkách přidána voda a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový materiál byi převeden do EtOAc. Po zfiltrování byla organická vrstva zakoncentrována za získání bílé pěny jako čisté sloučeniny, v 93% výtěžku.
1H NMR δ (CDCI3), 7,35 - 7,28 (7H, m), 6,89 (2H, m), 5,60 (1H, m), 5,15 - 5,03 (2H, AB systém), (3H, m), 3,91 - 3,51 (5H, m), 1,95 1,25 (4H, m), 1,00 (9H, s). ESMS: +ve ion 477 [M+Na], HPLC: RT =
6,3 min, 93% čistota.
Krok B: 2S-Amino-1-[4-(4-hvdroxymethvlfenoxv)-piperidin-1-vl1-3,3-dimethylbutan-1 -on
K roztoku naposledy uvedené sloučeniny (680 mg, 1,49 mmol) v EtOH (10 ml) bylo přidáno Pd/C (68 mg) a získanou suspenzí byl probubláván H2 2 hod. Reakční směs byla potom míchána dvě hodiny v atmosféře H2. Pd/C bylo potom odfiltrováno přes celitové lože. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, za získání požadované sloučeniny v 94% výtěžku. 1H NMR δ (CDCI3), 7,29 - 6,86 (4H, AB systém), 4,62 (2H, s), 4,55 (1H, m), 3,82 - 3,58 (2H, m), 1,92 1,73 (11H), 1,00 (9H, s). ESMS: +ve ion 321 [M+1], * » ···· · · · · • » ' · · · ·
Krok C: 3-(Benzvloxvformvlamino)-2/?-cvklopentvlmethyl-N-1S-f4-(4-hvdroxvmethylfenoxv)-piperidin-1-karbonvn-2,2-dimethvlpropyl)-propionamid
K roztoku naposledy uvedené sloučeniny byl přidán ester PFP (635 mg, 1,35 mmol) a NEt3 (193 ml, 1,41 mmol). Reakční směs byla potom míchána 12 hod. DMF byl odstraněn za sníženého tlaku a surový materiál byl převeden do EtOAc, promyt vodou, uhličitanem sodným (1N), nasyceným vodným roztokem NH4CI a roztokem soli. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Po čištění bleskovou chromatografií byl získán požadovaný addukt jako bílá pěna v 63% výtěžku. 1H NMR; δ (CDCIs), 8,13 (0,25H, m), 7,88 (0,25H, m), 7,38 (5H, s), 7,27 (2,5H, m), 6,87 (2H, m), 6,32 (1H, m), 4,89 (3H, m), 4,56 (3H, m), 3,96 (1H, m), 3,73 (2H, m), 3,45 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,06 - 1,31 (15H, m), 1,06 (11H, m); ESMS: +ve ion 630 [M+Na], HPLC: RT = 6,31 min, 100% čistota.
Krok D: 2R-Cvklopentylmethyl-3-(formvlhvdroxvamino)-N-{ 1 S-[4-(4-hvdroxvmethvlfenoxv)-piperidin-1-karbonvl]-2,2-dimethvlpropvl)-propionamid
K roztoku naposledy uvedené sloučeniny (50 mg, 0,08 mmol) v MeOH (3 ml) byly přidány HCO2NH4 (26 mg, 0,41 mmol) a Pd/C (5 mg). Získaná suspenze byla míchána 2 hod. Pd/C bylo odfiltrováno. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a surový materiál byl převeden do EtOAc, promyt vodou a roztokem soli. Spojená organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání očekávané sloučeniny v 62% výtěžku. 1H NMR; δ (CDCI3), 8,39 (0,3H, s), 7,81 (0,7H, s), 7,29 (2H, dd, A = 3,47 J2 = 9,11), 6,89 (2H, dd, J1 = 3,64 J2 = 8,55), 6,73 (1H, m), 4,94 (1H, m), 4,62 (3H, m), 4,01 (2H, m), 3,76 (2H, m), 3,48
Φ· φ · · · » • · · • · · · • » · ··«·«««· ·« »* φ φφ
Φ » »
φφ « « * ·>
• * * (3Η, m), 2,74 (1Η, m), 2,08 - 1,35 (19Η, m), 1,02 (13Η, m); ESMS: +ve ion 540 [M+Na], -ve ion 516 [M-1] HPLC: RT = 5,49 min, 100% čistota.
Biologicky příklad
Minimální inhibiční koncentrace (MIC) sloučenin podle vynálezu proti E. coli kmen DH5cc (genotyp; F-cp80d/acZAM15Δ (/acZYA-argF) U169 c/eoR recA1 endM hsdRM (rk‘, mk +) pho/\ supE44X - řh/-1 gyrA96 re/A1) získaný od firmy GibcoBRL Life Technologies, nebo Staphylococcus capitis (American Type Culture Collection number 35661) byly zjišťovány následujícím způsobem. Zásobní roztoky každé testované sloučeniny byly připraveny rozpuštěním sloučeniny v dimethylsulfoxidu na koncentraci 10 mM. Pro zjištění minimální inhibiční koncentrace byla připraveny dvojnásobná sériová ředění v půdě 2xYT (typton 16 g/l, kvasničný extrakt 10g/I, chlorid sodný 5 g/l získané od firmy BIO 101 lne., 1070 Joshua Way, Vista, CA92083, USA) za získání média obsahujícího 0,05 ml sloučeniny na jamku. Inokula byla připravena z kultur rostoucích přes noc v půdě 2xYT při 37 °C. Buněčné hustoty byly nastaveny na absorbanci při 660 nm (Αθθο) = 0,1; preparáty se standardizovanou optickou hustotou byly zředěny 1 : 1000 v médiu 2xYT; a do každé jamky bylo zaočkováno 0,05 ml zředěných bakterií. Mikrotitrační destičky byly inkubovány při 37 °C 18 hod v inkubátoru se zvlhčovaným vzduchem. Hodnota MIC (μΜ) byla zaznamenána jako nejnižší koncentrace léčiva, která inhibovala viditelný nárůst.
Obecně byly sloučeniny podle příkladů aktivnější vůči grampozitivní S. capitis než vůči gramnegativní E. coli. Výsledky pro některé sloučeniny z příkladů jsou uvedeny v tabulce 8:
·♦ «» t · « · • · *« ·· ·· • · · » • · β • · · *>
* # ··»· ··«· ·· c # *· ··« ·
Tabulka 8
Příklad No. MIC pro E. coli (μΜ) MIC pro S. capitis (μΜ)
24 >200, <400 100
29 100 >200, <400
44 200 12
50 200 6,2
52 200 6,2
54 200 3,1
55 200 6,2
56 50 25
57 100 6,2
69 200 25
74 200 25
78 >200, <400 200
79 >200, <400 6,25
88 100 6,2
89 200 25
91 200 25
Použitím výše popsaného protokolu pro zjišťování hodnot MIC pro S. capitis se zdá, že obecně mají sloučeniny podle vynálezu vzorce (II), kde Q je hydroxamátová skupina, podobné aktivity srovnatelné se sloučeninami podobné struktury, kde Q je Nformylhydroxylaminová skupina.
V dalším experimentu byly zjišťovány MIC sloučeniny z příkladu 91 pro některé patogeny respiračního traktu použitím metody mikroředění (Microdilution Broth Method) podle standardu schváleného výborem National Committee for Clinical Laboratory • « • · • · · · ·
Standards (Methods for dilution antimicrobial susceptibiiity tests for bacteria that grow aerobically - čtvrté vydání ISBN 1-56238-309-4). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.
Tabulka 9
Organismus MIC (pg/ml)
Moraxella catarrhalis 2413 0,25
Moraxella catarrhalis 2412 0,5
Haemophilus Infuenzae1414 4
Haemophilus Infuenzae 1390 1
Streptococcus pneumoniae (PRP) 2390 0,25
Streptococcus pneumoniae (PIP) 2391 0,25
Streptococcus pneumoniae (PSP) 2403 0,25
Zastupuje:

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (II) nebo její farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl, hydrát nebo solvát (II) kde
    Q znamená skupinu vzorce -N(OH)CH(=O) nebo vzorce
    -C(=O)NH(OH);
    R-ι je atom vodíku, skupina Ci.C6-alkyl nebo Ci-C6-alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, nebo, kromě případu, kdy Q je skupina vzorce -N(OH)CH(=O), znamená hydroxy, CAe-alkoxy, C^Ce-alkenyloxy, amino, Ci.C6-alkylamino, nebo di-(C-i.C6-alkyl)amino;
    R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu C1.C6-alkyi, cykloalkyl(C-|.C6-alkyl)- nebo aryl(Ci.C6-alkyl)-; a
    A znamená skupinu vzorce (IIA) nebo (IIB):
    kde (HA)
    Y NR.R (IIB)
    R4 znamená postranní řetězec alfa-aminokyseliny, která se vyskytuje nebo nevyskytuje v přírodě, a • * • 4
    4 4
    4 4
    4 4
    R5 a R6 tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, nasycený heterocyklický první kruh s 5 až 7 atomy, který je popřípadě fúzovaný k nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému nebo heterocyklickému druhému kruhu obsahujícímu 5 až 7 atomů;
    která se vyznačuje tím, že (a) uvedený druhý kruh je substituovaný skupinou (C-i.Cgj-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (Ci.C6)-alkoxy, hydroxy, merkapto, (Ci.C6)-alkylthio, halo, amino, trifluormethyl, oxo, nitro, -COOH, -conh2, -cora -coora -nhcora, -conhra, -nhra -NRaRb, nebo -CONRARB, kde RA a RB jsou nezávisle skupina (Ci.C6)-alkyl; a/nebo (b) uvedený první nebo druhý kruh je substituovaný skupinou vzorce (IIC), za předpokladu, že první kruh není substituovaný skupinou fenoxy, benzyl nebo benzyl substituovaný skupinou (CvCgj-alkyl, (CvCgj-alkoxy, fenoxy, hydroxy, merkapto, (C^CeJ-alkylthio, amino, halo, trifluormethyl, nitro, -COOH, -CONH2> -COR, -COOR, -NHCORa, -CONHRa, NHRa, -NRaRb, nebo -CONRARB, kde Ra a RB jsou nezávisle skupina (Ci.C6)-alkyl,
    -L(A!k,)m-(X)s-(Alk:v-Z (UC) kde m, p a n jsou nezávisle 0 nebo 1;
    Z je skupina hydroxy, nebo fenyl nebo heterocyklický kruh s 5 až 7 atomy, který je popřípadě fúzovaný k nasycenému nebo nenasycenému karbocyklickému nebo heterocyklickému druhému kruhu s 5 až 7 atomy,
    Alk1 a Alk2 nezávisle znamenají dvojvazné C^Ca-alkylenové radiály;
    • · • · · · · · • ······· · · • · · · · β •· · ·· ···
    X je -Ο-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -C(=O)-, -NH-, -NRy, kde Ryje CrCs-alkyl;
    a kde
    Alk1, Alk2 a Z, kde Z není hydroxylová skupina, jsou popřípadě nezávisle substituovány skupinou (Ci.C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl nebo (C2-C6)-alkinyl, fenyi nebo halofenyl, trifluoromethyl, monocyklický 5 nebo 6-členný hetrocyklický kruh, benzyl nebo halofenylmethyl, hydroxy, fenoxy, (C-|.C6)-alkoxy nebo hydroxy(Ci-C6)alkyl, merkapto, (Ci-C6)-alkylthio nebo merkapto (Ci-Cej-alkyl, oxo, nitro, kyano (-CN), halo (bromo, chloro, fluoro nebo jodo),
    -COOH nebo -COORA,
    -CONH2, -CONHRa nebo -CONRARB,
    -CORa, -SO2Ra,
    -NHCORa,
    -NH2, -NHRa nebo -NRARB, kde Ra a RB jsou nezávisle (Ci-C6)-alkylová skupina, RA a Rb spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, který může být substituovaný skupinou (C-i-Cej-alkyl, hydroxy nebo hydroxy (CvCsj-alkyl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    (a) uvedený druhý kruh je substituovaný skupinou (CvCej-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (Ci.C6)-alkoxy, hydroxy, • · · ··········
    -yy. · · · · · · · ······♦♦ ·· · ·· merkapto, (Ci_C6)-alkylthio, amino, trifluormethyl, oxo, nitro, -COOH, -CONH2, -CORa -COORa, -NHCORa -CONHRa -NHRa, -NRaRb, nebo -CONRARB, kde RA a RB jsou nezávisle (Ci.Cej-alkylová skupina; a/nebo (b) uvedený první nebo druhý kruh je substituován skupinou vzorce (IIC), za předpokladu, že první kruh není substituován skupinou fenoxy, benzyl nebo benzyl substituovaný skupinou (Ci-Cg)-alkyl, (Ci-C6)-alkoxy, fenoxy, hydroxy, merkapto, (C1 .C6)-alkylthio, amino, halo, trifluormethyl, nitro, -COOH, -CONH2, -CORA -COORa, -NHCORa, -CONHRa -NHRa -NRaRb, nebo -CONRaRb, kde RA a RB jsou nezávisle skupina (C1 .Cgj-alkyl,
    -U(Alk’)m-(X)p-(Alk~Z (IIC) kde m, p a n jsou nezávisle 0 nebo 1;
    Z je skupina hydroxy, nebo fenyl nebo heterocyklický kruh s 5 až 7 atomy, který je popřípadě fúzován s nasyceným nebo Nenasyceným karbocyklickým nebo heterocyklickým druhým kruhem s 5 až 7 atomy,
    1 9
    Alk a Alk znamenají nezávisle dvojvazné Ci-C3-alkylenové radikály;
    X znamená -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, -C(=0)-, -NH-, -NR7-, kde R7 je Ci.C3-alkyl;
    a kde
    Alk1, Alk2 a Z, kde Z není hydroxylové skupina, jsou nezávisle popřípadě substituovány skupinou (Ci.C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl nebo (C2-C6)-alkinyl, fenyl nebo halofenyl, trifluormethyl, monocyklický 5 nebo 6-členný hetrocyklický kruh, « · • ·
    - 100 benzyl, hydroxy, fenoxy nebo (Ci_C6)-alkoxy, merkapto nebo (C^Cej-alkylthio, oxo, nitro,
    -COOH nebo -COORA,
    -CONH2, -CONHRa nebo -CONRARB,
    -CORa,
    -NHCORa,
    -NH2, -NHRa nebo -NRARB, kde Ra a RB jsou nezávisle skupina (Ci.C6)-alkyl.
  3. 3. Způsob léčení bakteriálních infekcí u lidí i jiných savců, který zahrnuje podávání antibakteriálně účinné dávky sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 tomuto savci trpícímu infekcí.
  4. 4. Způsob léčení bakteriální kontaminace nanesením antibakteriálně účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 do místa kontaminace.
  5. 5. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 při výrobě antibakteriálního prostředku.
  6. 6. Farmaceutický nebo veterinární prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 spolu s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným nosičem.
    • · • * • ·
    - 101
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, způsob podle nároku 3 nebo 4, použití podle nároku 5 nebo prostředek podle nároku 6, kde Ri je atom vodíku.
  8. 8. Sloučenina, způsob, použití nebo prostředek podle nároku 7, kde R2 je (Ci-C6)-alkyl-, cykloalkylmethyl-, (C1-C3)-alkyl-S-(Ci-C3)-alkyl-, nebo (Ci-C3)-alkyl-O-(Ci-C3)-alkyl-.
  9. 9. Sloučenina, způsob, použití nebo prostředek podle nároku 7, kde R2 je n-propyl, n-butyl, n-pentyl, cyklopentylmethyl, cyklopentylethyl, cyklohexylmethyl nebo cyklohexylethyl.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, způsob podle nároku 3 nebo 4, použití podle nároku 5 nebo prostředek podle nároku 6, kde R4 je charakterizující skupina přirozených alfa-aminokyselin, například benzyl nebo 4-methoxyfenylmethyl, ve které může být jakákoli funkční skupina chráněná, jakákoli aminoskupina může být acylovaná a jakákoli přítomná karboxylová skupina může být amidovaná; nebo skupina -[Alk]nR9, kde Alk je skupina (Ci-Ce)-alkylen nebo (C2-C6)-alkylen popřípadě přerušená jedním nebo více atomy -0-, nebo -S- nebo skupinami -N(R12)-, kde R12 je atom vodíku nebo skupina (C1 -C6)-alkyl, n je 0 nebo 1 a R9 je atom vodíku, nebo popřípadě substituovaný fenyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl, nebo, pouze jestliže n je 1, může být Rg navíc skupina hydroxy, merkapto, (Ci-C6)-alkylthio, amino, halo, trifluormethyl, nitro, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRa, -NHRa, -NRaRb, nebo -CONRARB, kde RA a RB jsou nezávisle skupina (C1 -C6)-alkyl; nebo
    102 benzylová skupina substituovaná ve fenylovém kruhu skupinou vzorce -OCH2COR8, kde R8 je skupina hydroxyl, amino, (Ci-C6)-alkoxy, fenyl-(Ci-C6)-alkoxy, (Cj-Cej-alkylamino, di-((Ci-C6)-alkyl)amino, fenyl-(Ci-C6)-alkylamino; nebo heterocyklická (Ci-C8)-alkylová skupina, která je buď nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná v heterocyklickém kruhu atomem halogenu, skupinou nitro, karboxy, (Ci-Ce)-alkoxy, kyano, (Ci-C6)-alkanoyl, trifluormethyl-(Ci-C6)-alkyl, hydroxy, formyl, amino, (Ci-Ce)-alkylamino, di-(C-i-C6)-alkylamino, merkapto, (C1 -C6)-alky Ith io, hydroxy-(Ci-C6)-alkyl, merkapto-(Ci-C6)-alkyl nebo (Ci-C6)-alkylfenylmethyl; nebo skupina -CRaRbRc, kde:
    každá ze skupin Ra, Rb a Rc je nezávisle atom vodíku, (C-i-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, fenyl-(Ci-Ce)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl; nebo
    Rc je atom vodíku a Ra a Rb jsou nezávisle fenyl nebo heteroaryl jako je pyridyl; nebo
    Rc je atom vodíku, (Ci-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (Ο2-Οβ)-alkinyl, fenyl-(C1-C6)-alkyl, nebo (C3-C8)-cykloalkyl, a Ra a Rb spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 3 až 8-členný cykloalkyl ový nebo 5- až 6-členný heterocyklický kruh; nebo
    Ra, Rb a Rc spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří tricyklický kruh, například adamantyl; nebo
    Ra a Rb jsou nezávisle (CYCej-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, fenyl(Ci-C6)-alkyl, nebo skupina jako je definována ve významu Rc níže jiná než atom vodíku, nebo Ra a Rb spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří cykloalkylový nebo heterocyklický kruh, a Rc je atom vodíku, -OH, -SH, halogen, -CN, -CO2H, (Ci-C4)• ·
    - 103
    -perfluoralkyI, -CH2OH, -CO2(C1-C6)-alkyl, O(Ci-C6)-alkyl-, O(C2-C6)-alkenyl, -S(CrC6) alkyl, SO^-CeJ-alkyl, SO^Cm C6)-alkyl, -S(C2-C6)-alkenyl, -SO(C2-C6)-alkenyl, -SO2(C2C6)-alkenyl nebo nebo skupina -Q-W, kde Q znamená vazbu nebo -0-, -S-, -SO- nebo -SO2- a W je skupina fenyl, fenylalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyIalkyl, (C4-C8)-cykloalkenyl, (C4-C8)-cykloalkenylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, kde skupina W může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny hydroxyl, halogen, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)-alkyl, -CONH2, -CONHÍCrCej-alkyl, -CONHíCr C6-alkyl)2, -CHO, -CH2OH, (Ci_C4)-perfluoralkyl, -O(Ci-C6)alkyl, -S(Ci-C6)-alkyI, -SO(Ci.C6)-alkyl, -SO2(Ci-C6)-alkyl, -NO2, -NH2, -NH(Ci-C6)-alkyl, -N((Ci-C6)-alkyl)2, -NHCO(Ci-C6)-alkyl, (Ci.C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)-alkinyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C4-C8)-cykloalkenyl, fenyl nebo benzyl.
  11. 11. Sloučenina, způsob, použití nebo prostředek podle nároku 9 nebo 10, kde R4 je methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, benzyl, 4-chlorbenzyl, 4-hydroxybenzyl, fenyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, pyrid in-3-ylmethyl, terc-butoxymethyl, naftylmethyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, 1-benzylthio-1-methylethyl, 1-methylthio-1-methylethyl, 1-merkapto-1-methylethyl, 1-methoxy-1-methylethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, -1-fluor-1-methylethyl, hydroxymethyl, 2-hydroxethyl, 2-karboxyethyl, 2-methylkarbamoylethyl, 2-karbamoylethyl nebo 4-aminobutyl.
  12. 12. Sloučenina, způsob, použití nebo prostředek podle nároku 9 nebo 10, kde R4 je terc-butyl, isobutyl, benzyl, isopropyl a methyl.
    • · • · · · · ·· ··
    - 104 ······· « ·
  13. 13. Sloučenina, způsob, použití nebo prostředek podle nároku 12, kde R5 a R6 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří piperidin-1 -ylový a 1-piperazin-4-ylový kruh.
  14. 14. Sloučenina, způsob, použití nebo prostředek podle některého z nároků 9, 12 nebo 13, kde substituent (IIC) má vzorec -CH2Z, -OZ nebo -(C=O)Z, kde Z je jak definováno v nároku 1 nebo 2.
  15. 15. Sloučenina, způsob, použití nebo prostředek podle některého z nároků 9 nebo 12 až 14, kde v substituentu (IIC) znamená skupina Z fenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, morfolinyl, pyrimidinyl,
    1.2.3- thiadiazolyl, 1,4-thiazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyranyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, nebo pyridyl, který může být popřípadě substituovaný tak jak je specifikováno v definici skupiny Z v nároku 1 nebo 2.
  16. 16. Sloučenina, způsob, použití nebo prostředek podle některého z nároků 9 nebo 12 až 14, kde v substituentu (IIC) znamená skupina Z fenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, morfolinyl, pyrimidin-2-yl,
    1.2.3- thiadiazol-5-yl, 1,4-thiazol-5-yl, benzofuran-2-yl, 2- nebo 3-furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 3-pyranyl, 2-, 3- nebo 4-pyrrolyl, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl, nebo
    2-, 3- nebo 4-pyridyl, který může být popřípadě substituovaný tak jak je specifikováno v definici skupiny Z v nároku 1 nebo 2.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, způsob podle nároku 2 nebo nároku 3, použití podle nároku 4 nebo prostředek podle nároku 5, kde Ri je atom vodíku; R2 je n-propyl, n-butyl, n-pentyl, cyklopentylmethyl, cyklopentylethyl, cyklohexylmethyl nebo
    9 · cyklohexylethyl; R4 je terc-butyl, isobutyl, benzyl nebo methyl; R5 a Re tvoří spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, piperidin-1 -ylový nebo 1-piperazin-4-ylový kruh; kde substituent (IIC) má vzorec -CH2Z, -OZ nebo -(C=O)Z, kde Z je jak definováno v nároku 16 nebo 17.
    9 9 9 9 9 « φ » « ···· ··· ··* • « · ♦ » · · β
    - 105 - ··:· · : : .
    99999999 99 1 9 9 9999
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, způsob podle nároku 3 nebo 4, použití podle nároku 5 nebo prostředek podle nároku 6, kde sloučenina je zvolená ze skupiny sloučenin vzorců (IID) až
    R2 je n-propyl, n-butyl, n-pentyl, cyklopentylmethyl, cyklopentylethyi, cyklohexylmethyl nebo cyklohexylethyl;
    R4 je terc-butyl, isobutyl, benzyl nebo methyl;
    106
    Y je -CH2-, -O- nebo -(C=O)-; a Z je jak definováno v nároku 16 nebo 17.
    *
  19. 19. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, způsob podle nároku 3 nebo 4, použití podle nároku 5 nebo prostředek podle nároku 6, kde touto sloučeninou je sloučenina, která se zde konkrétně uvádí a/nebo používá jako příklad, nebo jde o její hydroxamátový analog, kde Q znamená skupinu -C(=O)NH(OH), popřípadě N-formylhydroxylaminový analog, kde Q znamená skupinu -N(OH)CH(=O).
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, způsob podle nároku 3 nebo 4, použití podle nároku 5 nebo prostředek podle nároku 6, kde sloučeninou je /V-[1S-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-2,2-dimethylpropyl]-2R-cyklopentylmethyl-3-(formylhydroxyamino)-propionamid nebo /V-[1S-(4-benzo[1,3]dioxol-5ylmethylpiperazin-1-karbonyl)-2,2-dimethylpropyl]-2Rcyklopentylmethyl-N-hydroxysukcinamid.
CZ2002498A 1999-08-10 2000-08-10 Deriváty kyseliny hydroxamové a N-formylhydroxylaminu a farmaceutický prostředek CZ2002498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9918869.0A GB9918869D0 (en) 1999-08-10 1999-08-10 Antibacterial agents
GBGB9927093.6A GB9927093D0 (en) 1999-11-16 1999-11-16 Antibacterial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002498A3 true CZ2002498A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=26315838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002498A CZ2002498A3 (cs) 1999-08-10 2000-08-10 Deriváty kyseliny hydroxamové a N-formylhydroxylaminu a farmaceutický prostředek

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6846825B1 (cs)
EP (1) EP1202968A2 (cs)
JP (1) JP2003506438A (cs)
KR (1) KR100710596B1 (cs)
CN (1) CN1217932C (cs)
AU (1) AU766881B2 (cs)
BR (1) BR0013112A (cs)
CA (1) CA2379061C (cs)
CZ (1) CZ2002498A3 (cs)
HU (1) HUP0202514A3 (cs)
IL (1) IL148015A0 (cs)
MX (1) MXPA02001394A (cs)
NO (1) NO20020621L (cs)
NZ (1) NZ517239A (cs)
PL (1) PL353745A1 (cs)
TR (1) TR200200360T2 (cs)
WO (1) WO2001010834A2 (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1237862A1 (en) * 1999-12-17 2002-09-11 Versicor, Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
EP1363612A4 (en) * 2001-03-01 2006-01-18 Smithkline Beecham Corp PEPTIDE deformylase INHIBITORS
NZ536116A (en) 2002-04-03 2007-01-26 Topotarget Uk Ltd Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors
GB0208579D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 British Biotech Pharm Antibacterial agents
UY27813A1 (es) * 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
GB0223532D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 British Biotech Pharm Antibacterial agents
EP1583736A1 (en) 2003-01-17 2005-10-12 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
WO2005028467A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
KR100648133B1 (ko) * 2005-04-25 2006-11-23 일동제약주식회사 펩티드 데포르밀라제 저해제로서 신규의 히드록사믹 산유도체 및 그 제조방법
PL1951687T3 (pl) * 2005-11-24 2012-01-31 Merck Serono Sa Pochodne N-hydroksyamidu i ich zastosowanie
KR100774728B1 (ko) 2006-05-25 2007-11-08 일동제약주식회사 펩티드 데포르밀라제 저해제로서 신규의 엔-포르밀히드록실아민 유도체 및 그 제조방법
KR100753796B1 (ko) * 2006-07-28 2007-08-31 주식회사 프로메디텍 데포르밀라제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
ES2533826T3 (es) 2008-01-18 2015-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de beta-lactamasa
ES2753386T3 (es) 2013-03-13 2020-04-08 Forma Therapeutics Inc Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenil)fenil]carbonil}piperazin-1-il}etano-1-ona y compuestos relacionados como inhibidores de sintasa de ácido graso (FASN) para el tratamiento del cáncer
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
CN116763804A (zh) * 2023-07-10 2023-09-19 徐州工程学院 胡椒基哌嗪联合奈替米星在制备抗荧光假单胞菌感染药物中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8919251D0 (en) 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
GB9412350D0 (en) * 1994-06-20 1994-08-10 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and its preparation
US6281245B1 (en) 1996-10-28 2001-08-28 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
DK1052984T3 (da) * 1998-02-07 2004-09-20 Vernalis Oxford Ltd Antibakterielle midler

Also Published As

Publication number Publication date
NO20020621L (no) 2002-04-09
NO20020621D0 (no) 2002-02-08
CA2379061A1 (en) 2001-02-15
WO2001010834A2 (en) 2001-02-15
JP2003506438A (ja) 2003-02-18
PL353745A1 (en) 2003-12-01
KR100710596B1 (ko) 2007-04-24
US20050065095A1 (en) 2005-03-24
TR200200360T2 (tr) 2002-06-21
US7186719B2 (en) 2007-03-06
HUP0202514A3 (en) 2004-04-28
BR0013112A (pt) 2002-06-11
KR20020019971A (ko) 2002-03-13
EP1202968A2 (en) 2002-05-08
CN1373754A (zh) 2002-10-09
US6846825B1 (en) 2005-01-25
IL148015A0 (en) 2002-09-12
WO2001010834A3 (en) 2001-06-28
WO2001010834A9 (en) 2001-08-09
CN1217932C (zh) 2005-09-07
AU6308000A (en) 2001-03-05
US20100125075A1 (en) 2010-05-20
AU766881B2 (en) 2003-10-23
CA2379061C (en) 2008-12-09
NZ517239A (en) 2004-09-24
HUP0202514A2 (hu) 2002-11-28
MXPA02001394A (es) 2002-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1052984B1 (en) Antibacterial agents
RU2695227C9 (ru) Производные 1,3,4-оксадиазолсульфамида в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
US6716878B1 (en) Antimicrobial agents
CZ2002498A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové a N-formylhydroxylaminu a farmaceutický prostředek
US6908911B1 (en) Antibacterial agents
RU2533116C2 (ru) Оксииндольные производные, обладающие агонистической активностью в отношении мотилинового рецептора
RU2269525C2 (ru) Антибактериальные агенты
US6476067B1 (en) N-formyl hydroxylamine derivatives as antibacterial agents
US20060089363A1 (en) Antibacterial agents
US7323596B2 (en) Antimicrobial agents
CN1330634C (zh) 抗菌剂
RU2246941C2 (ru) Антибактериальные агенты
AU2002300119B2 (en) Antibacterial agents
NZ521033A (en) N-alkylamide substituted hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents