CZ2002575A3 - Farmaceutické prostředky pro orální a topické podávání - Google Patents

Farmaceutické prostředky pro orální a topické podávání Download PDF

Info

Publication number
CZ2002575A3
CZ2002575A3 CZ2002575A CZ2002575A CZ2002575A3 CZ 2002575 A3 CZ2002575 A3 CZ 2002575A3 CZ 2002575 A CZ2002575 A CZ 2002575A CZ 2002575 A CZ2002575 A CZ 2002575A CZ 2002575 A3 CZ2002575 A3 CZ 2002575A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
percent
fatty acids
pharmaceutical composition
chor
Prior art date
Application number
CZ2002575A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296170B6 (cs
Inventor
Tomáš Andrýsek
Milan Stuchlík
Aleš Vrána
Alexandr Jegorov
Josef Stuchlík
Vladimír Matha
Original Assignee
Galena A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10859192&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2002575(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Galena A. S. filed Critical Galena A. S.
Publication of CZ2002575A3 publication Critical patent/CZ2002575A3/cs
Publication of CZ296170B6 publication Critical patent/CZ296170B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases or cochleates; Sponge phases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmětný vynález se týká farmaceutických prostředků, které jako aktivní složku obsahují látky, jež jsou jen málo rozpustné ve vodě, jako jsou například terapeuticky aktivní cyklosporiny, taxoidy a taxany.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporiny náleží do skupiny monocyklických, poly-N-methylovaných undekapeptidů, které jsou produkovány přirozenou cestou jakožto sekundární metabolity určitých fibrózních plísní, zejména pak plísní z rodu Tolypocladium a Cylindrocarpon. Některé terapeuticky účinné cyklosporiny je možné připravit parciální syntézou nebo speciálními fermentačními procesy.
Cyklosporin (cyklosporin A) je první přírodní látka, u které bylo zjištěno, že vykazuje selektivní imunosupresivní účinek na lymfoidní buňky, zejména pak na T-lymfocyty. Tato látka rovněž velkou měrou ovlivňuje funkci dalších buněk imunitního systému.
Systemicky podávaný cyklosporin se terapeuticky používá při transplantacích orgánů nebo při transplantaci kostní dřeně. Cyklosporin je možné použít pro léčení širokého spektra autoimunitních onemocnění zánětlivého původu a dále jako látku s antiparazitickými účinky.
• · · · · » • * · · » · · · • ·· • · ·····«· • ♦ 1
Některé cyklosporiny, které nevykazují imunosupresivní účinek, vykazují inhibiční účinek vůči replikaci viru HIV-1 a mohou být tedy použity při léčení a prevenci AIDS nebo chorob souvisejících s AIDS. Skupina cyklosporinů zahrnuje rovněž chemomodulátory, které jsou vhodné pro ovlivnění křížové rezistence nádorových buněk vůči cytostatikům.
Biologická dostupnost cyklosporinů je na jedné straně ovlivněna specifickými vlastnostmi této skupiny látek, avšak také složením a vlastnostmi konkrétní dávkovači formy. Důležitou roli při vytváření farmaceutických prostředků obsahujících cyklosporin hraje vysoká lipofilicita těchto prostředků.
Rozpustnost těchto aktivních látek ve vodě obvykle nepřekračuje 25 mikrogramů/mililitr, což je hodnota přibližně stokrát nižší, než by bylo potřeba pro řádnou absorpci těchto látek v organismu. Zvýšená lipofilicita cyklosporinů je patrná z hodnot jejich rozdělovacího koeficientu P v systému n-oktanol/voda, kdy pro cyklosporin se udává hodnota log P v rozmezí od 2,08 do 2,99.
Aby bylo dosaženo přijatelné biologické dostupnosti cyklosporinů, mají odpovídající farmaceutické prostředky, které se používají v praxi, formu disperzních systémů a jsou charakteristické přítomností hydrofilní fáze, hydrofobní fáze a povrchově aktivní složky. Výsledné disperze mají podobu buďto klasické emulze nebo opticky průhledné mikroemulze. Komerčně dostupné prostředky pro orální podávání jsou známé pod obchodním názvem Sandimunn®, Sandimunn®-Neoral, Consupren®, ·· to· • ♦ · · • to • toto to «toto • · · · « · ·· to ·· ····
Implanta®, Imunosporin® a byly popsány v přihláškách britských patentů číslo GB 2015339, GB 2222770, GB 2270842 a GB 2278780.
Modifikace výše popsaných systémů, kdy namísto uvedené hydrofilní báze byly použity parciální estery mastných kyselin a polyolů, jako je propylenglykol, glycerol nebo sorbitol, byly popsány v přihlášce britského patentu číslo GB 2228198.
Německá patentová přihláška číslo DE 4322826 popisuje nosný systém pro léčiva, jež jsou jen málo rozpustná ve vodě, který obsahuje jakožto kotenzid polyglycerylestery mastných kyselin spolu s neiontovými tenzidy, jejichž HLB je vyšší než 10, a to v přítomnosti triacylglycerolu jakožto lipofilní složky.
Farmaceutické prostředky obsahující cyklosporiny ve vehikulu zahrnujícím propylenglykol, směsný mono-, di- a triglecirid a hydrofilní tenzid, které byly popsány v přihlášce britského patentu číslo GB 2248615, jsou typické mikroemulzní prekoncentráty typu olej ve vodě.
Podle biofarmaceutické klasifikace patří cyklosporiny do skupiny IV, tj. do skupiny látek, jejichž rozpustnost ve vodě je špatná a jejichž biologická dostupnost je jen velmi malá (viz. publikace G. L. Amidon, Biopharmaceutics Drug
Classification and International Drug Regulation, Capsgel Library, Bornem 1996, str. 15 - 30).
Jako taxoidy se označuje skupina přírodních látek izolovaných z některých kmenů z rodu Taxus. Taxoidy vykazují antineoplastický účinek zprostředkovaný ovlivněním buněčné • · • · · •
mitózy. Taxoidy jsou diterpenické sloučeniny obsahující taxanové cyklické seskupení s čtyřčlenným oxitanovým kruhem a esterovým postranním řetězcem v poloze Ci3. Přírodní paklitaxel a jeho semisyntetický derivát docetaxel se používají pro léčení nádorů. Taxany jsou dokonce ještě méně rozpustné ve vodě než cyklosporiny. Okamžitě po přípravě dosahuje rozpustnost paklitaxelu ve vodě přibližně 5 mikrogramů/ mililitr, avšak hydráty paklitaxelu, které se vytvářejí stáním uvedeného roztoku, mají rovnovážnou koncentraci, která je řádově nižší (v rozmezí od 0,3 do 0,6 mikrogramu/mililitr).
Z patentové literatury jsou známy farmaceutické prostředky na bázi polyglyceroiacylesterů (viz například zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 98/05309). V tomto dokumentu byly popsány farmaceutické prostředky pro vnitřní podávání, které obsahují cyklosporin jakožto aktivní složku a nosič složený z jednoho nebo více parciálních esterů mastných kyselin s di- až dekaglycerolem a parciálních pentaglycerolaž pentadekaglycerolacylesterů. Farmaceutické prostředky připravené tímto způsobem umožňují zkušenému odborníkovi vytvořit disperzi emulzního typu, která po zředění obsahuje částice, jejichž střední velikost je přibližně 1 až 2 mikrometry. Uvedené částice mají kulový tvar a jsou znázorněny na přiloženém obrázku 1. Avšak velkým problémem i v tomto případě zůstává dosažení vysoké biologické dostupnosti.
Podobně bylo ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 97/26003 popsáno použití polyglyceroiacylesterů. V tomto případě vehikulum obsahovalo kromě výše uvedených polyglycerolesterů glycerolmonoacylestery a případně další složky vybrané ze skupiny zahrnující anhydrohexosdimethylové ·· ·· • 9 9 9
9 99 • · 9 9
9 9 9
9 9 • · ♦ ♦ deriváty a/nebo polyethylenglyceroly. Farmaceutické prostředky podle tohoto dokumentu mohou rovněž obsahovat další látky, které zlepšují stabilitu vehikula, a lipoaminokyseliny, které jsou vhodné zejména pro použití v produktech pro topické podávání. Uvedené farmaceutické prostředky vytvářejí lehce dispergující systémy obsahující kulové částice.
Dalšími systémy, ve kterých se používají polyglycerolestery mastných kyselin, jsou mikroemulze. Ve zveřejněných evropských patentových přihláškách číslo EP 670715 a EP 334777 bylo popsáno použití esterů mastných kyselin s polyglyceroly pro vytváření farmaceutických nebo kosmetických mikroemulzí nebo kompozic vytvářejících mikroemulze. Podle definice uvedené v publikaci Lachman a spolupracovníci, Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, Philadelphia 1970, str. 463, se jako mikroemulze označuje čirá disperze oleje ve vodě nebo vody v oleji, která obsahuje dispergované částice o velikosti v rozmezí od 100 do 600 angstromů. Dispergované částice obsažené v mikroemulzích jsou tvořeny nanokapičkami nebo micelárními agregáty dispergované fáze v disperzním médiu. Tvar dispergovaných částic je většinou kulový.
Podobně bylo v českém patentu CZ 283516 popsáno použití polyglycerolacylesterů jakožto jedné ze složek vehikula, které při styku s vodnou fází vytváří lyotropní kapalné krystaly. Podle tohoto a dalších dokumentů (například podle zveřejněné evropské patentové přihlášky číslo EP 314689 nebo EP 126751) jen farmaceutické prostředky na bázi systémů poskytujících lyotropní kapalné krystaly jsou vhodné a výhodné pro formulování biologicky aktivních látek, které se rozpouštějí v ·· ♦· • · « · • · • · · · • · · · · 9 • · · · · · • · ·· · · • 9 9 9 9 9 9 * · 9 9 « · β ·· ·· ·· <
<* daném systému a/nebo které mají hydrofobní povahu. Současně je uvedená schopnost vytvářet in vivo po aplikaci do gastrointestinálního traktu fázi tvořenou kapalnými krystaly spojená s vysokou biologickou dostupností hydrofobních farmaceutických prostředků.
Podle návrhu článku Cyclosporine Modified Capsules for
USP 23, který byl publikován v časopisu Pharmaceopeial Fórum, 1998, 24, 6155, je vysoká biologická dostupnost cyklosporinu způsobená disperzí farmaceutického prostředku ve formě prekoncentrátu po podání mikroemulze do gastrointestinálního traktu. V uvedeném článku se doporučuje otestovat, jestli disperze vzniklá zředěním takovýchto farmaceutických prostředků obsahuje v dispergované fázi částice o střední velikosti 50 nanometrů. Toto téma je diskutováno v několika patentech, které však nepopisují použití polyglycerolesterů vyšších mastných kyselin.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětného vynálezu je způsob zvýšení viskozity farmaceutického prostředku pro orální nebo topické podávání, který zahrnuje stupně smíchání:
a) účinného množství jedné nebo více hydrofobních aktivních složek;
b) 5 procent až 50 procent jedné nebo více sloučenin vybraných ze skupiny polyglycerolesterů mastných kyselin obecného vzorce (1) • : · · ♦ · · . .. .
···· ·»·» .. .
* · · · · · · «·«· · · · 9 *··· ·♦ · ··· ·* *· ·· · ·· ··«·
CH2OR-CHOR-CH2O- [CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (1) kde
N je celé číslo od 4 do 13 a
R je atom vodíku nebo skupina COR', ve které
R' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku;
c) 5 procent až 50 procent jedné nebo více sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných kyselin obecného vzorce (2)
CH2OR-CHOR-CH2O- [CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (2) kde
N je celé číslo od 0 do 10 a
R je atom vodíku nebo skupina COR'', ve které
R'' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku;
d) 5 procent až 50 procent jedné nebo více sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery
• 0 • · • · · ♦ triglyceridů, parciální glyceridy nebo mastné kyseliny nebo makrogolestery mastných kyselin, přičemž průměrné množství ethylenoxidu zreagovaného při syntéze těchto sloučenin činí od 50 molů do 150 molů a současně poměr mezi složkami b) ad) je v rozmezí od 0,1:1 do 10:1;
přičemž množství jednotlivých složek je zvoleno tak, že jejich celkové množství činí 100 procent a po zředění vodou v objemovém poměru 1:1 dojde k alespoň pětinásobnému zvýšení viskozity uvedeného farmaceutického prostředku v porovnání s nezředěným prostředkem.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se používá minimální počet pomocných látek. Tato skutečnost vede k úsporám při výrobě daného farmaceutického prostředku a ke splnění regulačních nařízení. Ve výhodném provedení se z každé skupiny sloučenin b) až e) používá jen jediná sloučenina.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutický prostředek pro orální nebo topické podávání, který zahrnuje:
a) účinné množství jedné nebo více hydrofobních aktivních složek;
b) 5 procent až 50 procent jedné nebo více sloučenin vybraných ze skupiny polyglycerolesterů mastných kyselin obecného vzorce (1)
CH2OR-CHOR-CH2O- [CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (1) kde
N je celé číslo od 4 do 13 a
R je atom vodíku nebo skupina COR', ve které
R' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku;
c) 5 procent až 50 procent jedné nebo více sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných kyselin obecného vzorce (2)
CH2OR-CHOR-CH2O- [CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (2) kde
N je celé číslo od 0 do 10 a
R je atom vodíku nebo skupina COR'', ve které
R'' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku;
d) 5 procent až 50 procent jedné nebo více sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery triglyceridů, parciální glyceridy nebo mastné kyseliny nebo makrogolestery mastných kyselin, přičemž průměrné množství ethylenoxidu zreagovaného při syntéze těchto ·· ··
• · • · · · sloučenin činí od 50 molů do 150 molů a současně poměr mezi složkami b) ad) je v rozmezí od 0,1:1 do 10:1;
přičemž množství jednotlivých složek je zvoleno tak, že jejich celkové množství činí 100 procent a po zředění vodou v objemovém poměru 1:1 dojde k alespoň pětinásobnému zvýšení viskozity uvedeného farmaceutického prostředku v porovnání s nezředěným prostředkem.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití farmaceutického prostředku podle výše uvedeného aspektu tohoto vynálezu pro přípravu dávkovači jednotky pro podávání látky náležící do skupiny IV.
Zcela neočekávatelně bylo zjištěno, že vysoké biologické dostupnosti cyklosporinů a taxanů po orálním podání je možné dosáhnout s použitím systému, který není založen na kapalných krystalech nebo mikroemulzi. Dále bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že systém připravený podle předmětného vynálezu nevede ke vzniku disperze emulzního typu.
Rovněž neočekávatelně bylo zjištěno, že částice, které vznikají spontánně nebo téměř spontánně při promíchání uvedených fází, nemají kulový tvar. Zároveň nebyly zjištěny žádné známky anisotrotropního shlukování molekul, a to ani v případě, kdy vzniklé částice vykazovaly dramatické zvýšení viskozity. Z těchto zjištění se zdá, že se jedná o vodnou disperzi částic, které svými vlastnostmi připomínají gel.
V tomto textu se vlastnostmi připomínajícími gel rozumí, že stabilní tvar nebo prostorové uspořádání částic v disperzi • ·
není kulové. Nekulovými částicemi se v této souvislosti rozumí částice, které mají alespoň dva různé, na sebe kolmé rozměry.
V tomto textu se výrazem gelová emulze (GEM) rozumí disperze částic, které mají vlastnosti gelu, ve vodné fázi.
Výrazem prekoncentrát gelové emulze (PRO-GEM) se v tomto textu rozumí směs, jejímž zředěním nebo kontaktováním s vodnou fází vznikne gelová emulze.
Vznik gelových částic je způsoben interakcemi mezi hydrofilním želatinačním činidlem (tj. činidlem, které způsobuje vytváření gelu) a lipofilní gelotvornou fází. Takováto směs může obsahovat složky, které se podílejí na vytváření částečkovité gelové struktury a které usnadňují spontánní disperzi ve vodném médiu. Tato směs může rovněž obsahovat složky, které zajišťují oxidační a mikrobiální stabilitu, maskování chuti, upravují vzhled nebo usnadňují rozpouštění aktivních složek v uvedené směsi. Uvedená směs může rovněž obsahovat složky pro úpravu viskozity.
Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu je možné použít pro formulování aktivních látek, které podle mezinárodní biofarmaceutické klasifikace spadají do skupiny IV. Rovněž výhodné podle tohoto vynálezu je použití látek spadajících do skupiny II a III.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek pro orální nebo topické podávání, který zahrnuje
• *
·· · · · ·
a) od 0,1 procenta do 30,0 procent jedné nebo více hydrofobních aktivních složek;
b) od 0,1 procenta do 60,0 procent jednoho nebo více želatinačních činidel vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin;
c) od 0,1 procenta do 60,0 procent jedné nebo více gelotvorných látek vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných kyselin;
d) od 1,0 procenta do 60,0 procent jedné nebo více látek vybraných ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery mastných kyselin, makrogolglycerolestery rostlinných olejů, makrogolestery mastných kyselin, mono- a dimakrogolestery mono-, di- a triacylglycerolů;
e) od 5,0 procent do 30,0 procent jednoho nebo více alkoholů obsahujících od 2 do 4 atomů uhlíku;
přičemž množství jednotlivých složek je zvoleno tak, že jejich celkové množství činí 100 procent a po zředění vodou vytvoří uvedený farmaceutický prostředek disperzi polymorfních gelových částic o velikosti v rozmezí od 0,2 mikrometru do 500 mikrometrů.
Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny procentické hodnoty v tomto popisu udávány v hmotnostních procentech.
111
111
9· 1111 • · • · · • ♦··· ·♦ ·· • · · · • · ·· • · · · · • 11 1 •1 11
Ve výhodných farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu činí poměr složky a:c a/nebo a:e od 0,001:1 do 10:1.
Částice obsažené v emulzích typu kapalina-kapalina mají obvykle kulový tvar. Na druhé straně výrazný podíl částic podle předmětného vynálezu, například více než polovina částic, může mít nekulový tvar, jako je například elipsoidový tvar, tyčinkovitý tvar nebo podélný tvar. Ve výhodném provedení má více než jedna polovina z celkové hmotnosti částic prodloužený tvar, kdy délka částic je více než dvojnásobkem jejich šířky nebo průměru. Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu mohou obsahovat rozptýlené částice o střední velikosti v rozmezí od 1 mikrometru do 100 mikrometrů, výhodně od 5 mikrometrů do 20 mikrometrů. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat i jednotlivé částice o velikosti 10 mikrometrů nebo více, například v rozmezí od 20 mikrometrů do 50 mikrometrů.
Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu je možné vyrobit míšením například ručním mícháním nebo in vitro protřepáváním. Kapalné farmaceutické prostředky je možné před podáním smísit s vodou, mlékem nebo jiným nápojem. Vyšší rychlost míchání je obtížněji dosažitelná, avšak je možné ji v případě potřeby použít, a to zejména za účelem získání částic o malé velikosti, jako jsou například částice o velikosti 200 nanometrů.
. Dávkovači formy obsahující prekoncentrát gelové emulze, například ve formě kapslí, se mísí s vodnou fází v gastrointestinálním traktu. V gastointestinálním traktu
• Φ ·· • · • Φ· φ φ
Φ· • φ φφφφ · · • · φ φ φφ φ dochází k aplikaci smykových sil, které jsou dostatečné pro vytvoření polymorfních částic podle předmětného vynálezu.
Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu mohou být charakteristické tím, že po jejich zředění smísením s vodnou fází v poměru od přibližně 1:5 (farmaceutický prostředek:vodná fáze) do přibližně 1:100, se získá disperze gelových částic o velikosti od 0,2 mikrometru do
500 mikrometrů ve vodě. Takovéto disperze je možné označit jako gelové emulze (GEM).
Prekoncentráty gelové emulze (PRO-GEM) podle tohoto vynálezu je možné podávat ve formě prekoncentrátu nebo ve formě jednodávkových dávkovačích jednotek, jako jsou kapsle.
Složka a) podle předmětného vynálezu zahrnuje biologicky aktivní složky, které nejsou při vytvoření běžných farmaceutických prostředků dostatečně rozpustné ve vodě a jejichž biologická dostupnost je tedy nízká.
Podle této biofarmaceutické klasifikace spadají takovéto látky do třídy látek s nízkou rozpustností ve vodě, které jsou označovány jako třídy II až IV. Skupina takovýchto látek zahrnuje imunosupresiva, protinádorová chemoterapeutické činidla, látky ovlivňující metabolismus sacharidů, peptidy a lipidy, činidla ovlivňující vápníkový kanál, nesteroidní antiflogistika a vitaminy.
Imunosupresiva jsou hydrofobní sloučeniny a jejich skupina zahrnuje N-methylované cyklické undekapeptidy. Jako imunosupresiva se výhodně používají cyklosporiny, zejména •4 4» ·· » • ·4 4 · · · • · 4· 4 4·· • ·· ··· ····· • · · · 4 · « ·· ·4 ·· e •4 ·4 • 4 · * · ·
4« • · · ···· cyklosporin (označovaný také jako cyklosporin A), [Nva]2-cyklosporin (cyklosporin G) a [Melle]4-cyklosporin. Je možné použít i cyklosporiny nevykazující imunosupresivní účinek, jako je například [3' ketoMBmt]'-[Val]2-cyklosporin. V této souvislosti je třeba upozornit, že v různých lékopisech se pro označení těchto sloučenin používá různý pravopis. V tomto textu se uvedené sloučeniny a jejich deriváty označují souhrnným názvem cyklosporin. Podle předmětného vynálezu je možné použít i jiná imunosupresiva, jako jsou například makrolidy produkované grampozitivními bakteriemi Streptomyces (rapamycin, takrolimus) a jejich deriváty.
Skupina protinádorových chemoterapeutických činidel, která se používají podle tohoto vynálezu, zahrnuje taxany, výhodně docetaxel a paklitaxel.
Další biologicky aktivní složky, které je možné formulovat podle předmětného vynálezu, mohou být vybrány ze skupiny zahrnující diklofenak, ibuprofen, nifedipín, triamcinolon, tokoferol atd. Podle tohoto vynálezu mohou uvedené farmaceutické prostředky obsahovat až 30 procent uvedené aktivní složky.
Složka b), kterou lze považovat za želatinační činidlo, je vybraná ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin obecného vzorce (1)
CH2OR-CHOR-CH2O- [CH2CHOR-CH2O-] nCH2-CHOR-CH2OR (1) kde
N je celé číslo od 4 do 13 a ·« *· • ♦ · »· »· • · · · • · »· • · · · • · · · ·» *· ·* · • 9 9 • 9 9 9 • 9 · 9 · · • · 9 ·· · • · · 9 9 9
9 9
9999
R je atom vodíku nebo skupina COR', ve které
R' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku.
Výhodnými složkami b) jsou polyglycerolestery a parciální estery mastných kyselin se středně dlouhým nebo dlouhým řetězcem. Tyto sloučeniny mají výhodně hodnotu HLB alespoň 10.
Polyglycerolestery mastných kyselin se obvykle vyrábějí buď parciální nebo úplnou esterifikací polyglycerolů odpovídajícími mastnými kyselinami nebo transesterifikací rostlinných olejů polyglycerolem. Každý monoester polyglycerolů je možné charakterizovat číslem zmýdelnění. Stupeň polymerace se nejlépe vyjadřuje hydroxylovým číslem. Polyglycerolestery s hodnotou HLB větší než přibližně 10 je možné považovat za hydrofilní. Polyglycerolestery s hodnotou HLB menší než přibližně 9 je možné považovat za lipofilní. Skupina látek, které je vhodné použít jakožto složku b) podle
tohoto vynálezu, zahrnuje:
Název (INCI)
polyglycerol-6-monolaurát 6 14,5
polyglyceryl-10-monolaurát 10 15, 5
polyglyceryl-10-monomyristát 10 14,0
polyglyceryl-10-monostearát 10 12,0
polyglyceryl-10-mono-dioleát 10 11,0
• · ·
9 9 ·» ·
polyglyceryl-10-diisostearát polyglyceryl-6-monomyristát polyglyceryl-8-monooleát polyglyceryl-10-monooleát
10,0
11,0
11,0
12,0
Výše uvedené polyglycerolestery jsou komerčně dostupné od společnosti Nikko Chemicals co. pod obchodním názvem Nikkol®, od společnosti Durkee Foods pod obchodním názvem Santone®, od společnosti Th. Goldschmidt pod obchodním názvem Isolan® nebo od společnosti Abitec Corp. pod obchodním názvem Caprol®. Komerčně dostupné polyglycerylestery mohou být směsi obsahující převážně jeden z výše uvedených esterů nebo směs esterů mající ekvivalentní vlastnosti, například z hlediska hodnoty hydroxylového čísla.
Polyglycerolestery, které tvoří složky b) a c) farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu, výhodně splňují následující požadavky na čistotu:
číslo kyselosti = max. 6; obsah těžkých kovů = max. 10 ppm; obsah vody - max. 2 procenta; obsah sodných solí mastných kyselin = max. 2 procenta (stearát sodný); celkový obsah popela = max. 1 procento.
Výhodné želatinační sloučeniny tvořící složku b) podle tohoto vynálezu jsou vybrané ze skupiny zahrnující polyglycerylestery nasycených, nenasycených nebo hydroxylovaných mastných kyselin obsahujících v řetězci od 12 do 22 atomů uhlíku, jejichž skupina zahrnuje myristáty, lauráty, oleáty, stearáty, linoleáty a linoláty, přičemž zvlášť výhodné jsou estery odvozené od kyselin obsahujících od
Β Β Β Β · · ·
Β Β ΒΒ Β Β Β
Β · * Β Β Β Β Β do 22 atomů uhlíku. Zvlášť výhodně se používají uvedené estery odvozené od kyselin obsahujících od 16 do 18 atomů uhlíku, tj. stearáty, oleáty, lauráty, linoleáty a linoláty. Podle tohoto vynálezu je rovněž možné použít směsi uvedených sloučenin. Zvlášť výhodně se pak používají oleáty nebo jejich směsi.
Bylo zjištěno, že zvlášť vhodné pro použití podle tohoto vynálezu jsou triglycerylestery shora uvedených kyselin, ve kterých N = 1, a to zejména při vytváření farmaceutických prostředků obsahujících cyklosporiny.
Složka c) farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu, kterou lze považovat za gelotvornou látku, je vybraná ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin a/nebo nenasycené mastné alkoholy a výhodně se jedná o sloučeniny obecného vzorce (2)
CH2OR-CHOR-CH2O- [CH2CHOR-CH20-]nCH2-CHOR-CH2OR (2) kde
N je celé číslo od 0 do 10 a
R je atom vodíku nebo skupina COR'' , ve které
R'' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku.
·· ·» 9 9 9 99 · · ···· 9 · · 9999 •999 9999 99 *
99 999 99999*9 9 9
999· ·· · ··· *· ♦· · ·· ····
Výhodnými složkami c) jsou polyglycerolestery a parciální estery mastných kyselin a/nebo mastné alkoholy. Výhodné složky c) podle tohoto vynálezu hodnotu HLB maximálně 9. Skupina látek, které je vhodné použít jakožto složku c) podle tohoto vynálezu, zahrnuje:
Počet
Název (INCI) glycerolových jednotek HLB
polyglyceryl-3-monooleát 3 6,5
polyglyceryl-6-dioleát 6 8,5
polyglyceryl-10-tetraoleát 10 6,2
polyglyceryl-10-dekaoleát 10 3, 5
polyglyceryl-2-monostearát 2 5,0
polyglyceryl-10-pentastearát 10 3, 5
Výhodné složky c) podle tohoto vynálezu zahrnují gelotvorné látky vybrané ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin a/nebo nenasycené mastné alkoholy, zejména pak látky vybrané ze skupiny zahrnující nenasycené mastné alkoholy obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku. Výhodně je možné podle předmětného vynálezu použít například oleylalkohol (tedy 9-oktadecen-l-ol), který splňuje následující požadavky na čistotu:
Mr = 268,49; index lomu = 1,458 až 1,460; číslo kyselosti < 1; hydroxylové číslo = 205 až 215; jodové číslo = 85 až 95.
Výhodné gelotvorné složky c) podle tohoto vynálezu jsou vybrané ze skupiny zahrnující polyglycerylestery nasycených, nenasycených nebo hydroxylovaných mastných kyselin φ · φ » • φ · · φφφφ φφφφ φφφφ φφ · φ φφ ΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦΦ Φ Φ
Φ φ ΦΦ ΦΦ · ΦΦΦΦΦΦ obsahujících v řetězci od 8 do 22 atomů uhlíku, jejichž skupina zahrnuje myristáty, lauráty, oleáty, stearáty, linoleáty a linoláty, přičemž zvlášť výhodné jsou estery odvozené od kyselin obsahujících od 8 do 18 atomů uhlíku.
Zvlášť výhodně se používají uvedené estery odvozené od kyselin obsahujících od 8 do 16 atomů uhlíku, tj. lauráty, oleáty a myristáty. Podle tohoto vynálezu je rovněž možné použít směsi uvedených sloučenin. Zvlášť výhodně se pak používají oleáty nebo jejich směsi.
Bylo zjištěno, že zvlášť vhodné pro použití podle tohoto vynálezu jsou polyglyceryl-10-estery shora uvedených kyselin, ve kterých N = 8, a to zejména při vytváření farmaceutických prostředků obsahujících cyklosporiny.
Složka d) podle předmětného vynálezu, kterou lze považovat za koželatinační činidlo, může být vybrána ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery mastných kyselin. Tato skupina zahrnuje estery nasycených nebo nenasycených mastných kyselin obsahujících od 8 do 22 atomů uhlíku s makrogolglyceroly.
Zvlášť výhodně se podle tohoto vynálezu používají estery vzniklé reakcí makrogolglycerolů s rostlinnými oleji, jako je například ricinový olej, a to jak hydrogenovaný, tak nehydrogenovaný, mandlový olej nebo kukuřičný olej. Tyto produkty se připravují reakcí různých množství ethylenoxidu a příslušného oleje za všeobecně známých podmínek. Zvlášť výhodně se podle předmětného vynálezu používají následující látky, které jsou charakteristické počtem molů zreagovaného ethylenoxidu (1+m+n+x+y+z) a hodnotou HLB.
«· • · 9 9 · · 9
9 9 9 9 · ·
9 9· 9 9 9 9
99 999 99999
9 9 9 9 9 9
99 99 9
9999
(1 + m + n+
x + y + z) HLB
makrogol(1540) glyceridu ricinového olej e 35 12 - 14
makrogol(1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového olej e 40 12,5 - 16
makrogol(2200) glyceridu hydrogenovaného ricinového olej e 50 13,5
makrogol(2640) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje 60 14,5
makrogol(3520) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje 80 15
makrogol(4400) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje 100 16,5
makrogol(2640) glyceridu mandlového oleje 60 15
makrogol(2640) glyceridu kukuřičného oleje 60 15
Výše uvedené látky mají tyto fyzikální a chemické vlastnosti:
číslo kyselosti í 2; hydroxylové číslo = 40 až 60; jodové číslo < 1*; číslo zmýdelnění = 40 až 70; obsah vody < 3 procenta;
(* pro makrogol(1540) glyceridu ricinového oleje = 28 až 32).
Tyto látky jsou komerčně dostupné například pod obchodními názvy Cremophor®, Nikkol®, Simulsol®, Mapeg® a Crovol®.
• · • · · · • · · · • · · · • «9 « » · ·
• · • · • · · · · ·
Speciální směsné mono- a dimakroglycerolestery mono-, dia triacylglycerolu, které jsou komerčně dostupné pod obchodním názvem Gelucire®, jsou rovněž výhodné pro použití podle tohoto vynálezu. Zvlášť výhodné produkty jsou komerčně dostupné pod obchodním názvem Gelucire® 50/13 a 44/14. Výhodné produkty mají následující fyzikálně-chemické vlastnosti:
číslo kyselosti < 2,00; číslo zmýdelnění = 65 až 95; jodové číslo < 2; hydroxylové číslo = 36 až 56; peroxidové číslo < 6; obsah alkalických nečistot < 80 ppm; obsah volného glycerolu < 3,00 procenta.
Alternativními směsmi, které se výhodně používají jakožto složka d) podle tohoto vynálezu, jsou makrogolestery mastných kyselin, jako je například makrogol(660)-12-hydroxystearát, který je komerčně dostupný po obchodním názvem Solutol® HS 15 a který má následující vlastnosti:
číslo kyselosti < 1; obsah vody <0,5 procenta; číslo zmýdelnění = 53 až 63 a hydroxylové číslo = 90 až 110.
Složka d) je přítomna ve farmaceutickém prostředku podle předmětného vynálezu obvykle v množství od 1 do 60 procent, výhodně v množství od 5 do 50 procent a ještě výhodněji v množství od 15 do 50 procent, nejvýhodněji pak v množství od 15 do 40 procent.
Složka e) podle tohoto vynálezu je vybraná ze skupiny zahrnující alkanoly obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, výhodně je touto složkou ethanol v lékopisové čistotě. Skupina dalších alkanolů, které je možné použít jakožto složku e), zahrnuje propenol a butanol. Rovněž je možné použít směsi uvedených ·· ·· «» · ·« ·· • · « · «·* · * · * • · · · · · · · β · * • 9 9 9 9 · 9 9999 ί 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 999999 alkoholů. V prostředcích pro topické podávání se výhodně používá propan-2-ol nebo 2-methyl-l-propanol.
Dalšími pomocnými látkami, které je možné použít ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu, jsou látky, které ovlivňují fyzikálně-chemickou a mikrobiální stabilitu (jako jsou například antioxidační činidla, antimikrobiální přísady, jako je tokoferol a methylparaben), organoleptické vlastnosti (jako jsou například činidla pro maskování chuti na bázi přírodních aromatických látek nebo látek se shodným aroma, jako mají přírodní aromatické látky) nebo fyzikální vlastnosti, které mohou omezovat zpracovatelnost (jako jsou například látky ovlivňující viskozitu nebo teplotu tání). Skupina uvedených látek zahrnuje mimo jiné vodu nebo jiná farmaceuticky přijatelná ředidla, hydrofilní koloidy, kterými mohou být například deriváty celulosy, chitosany, algináty, polykarbofily atd.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu na bázi prekoncentrátu gelu mohou být charakteristické tím, že se po aplikaci do vodného média dispergují na částice gelové povahy, které mají primárně nepravidelný tvar. Vysokou biologickou dostupnost takovýchto farmaceutických prostředků je možné přisoudit bioadhezi. Vzhledem k jejich amfifilicitě jsou tyto částice méně náchylné ke shlukování a mohou být homogenně dispergovány ve vodném médiu. Při kontaktu s lipofilním povrchem mohou tyto částice zůstat na povrchu a zajistit tak dostatečný koncentrační gradient, který umožňuje díky jejich viskozitě a přilnavosti proniknutí léčiva skrz membránu.
• · • 0 · «· 0 00 ·· • · β · ♦ 0 · ·00· 0· · 0 00000 · 0 0 ·
0 0· 0000
Popis obrázků na výkresech
Na obrázku 1 je fotomikrograf disperze podle zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/05309;
Na obrázku 2 je fotomikrograf disperze podle předmětného vynálezu.
Na obrázku 3 je graf znázorňující závislost koncentrace cyklosporinu na čase podle příkladu 6.
Na obrázcích 4 až 8 jsou fotomikrografy dalších disperzí podle předmětného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží jen pro další popis podstaty tohoto vynálezu, aniž by jakkoli omezovaly jeho rozsah.
Příklad 1
Roztok obsahující cyklosporin pro orální a topické podávání
Pr složky: o vytvoření uvedeného roztoku byly použity následující
a) cyklosporin A 3600 gramů
b) polyglycerol-10-mono-dioleát 7200 gramů
c) oleylalkohol· 7200 gramů
• · φφφφ · · φ ···· ···· · ♦ · * ·« · • φφ φφφ φφφφφφφ · · φφφφ φφ φ φφφ
d) makrogol(1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje 14400 gramů
e) ethanol 4000 gramů
f) D-a-tokoferol 180 gramů
Složka a) byla smísena se složkami e) a c). Vzniklá směs byla homogenizována dokud nedošlo k rozpuštění aktivní složky Poté byly do směsi přidány složky b) a d) a ostatní pomocné přísady. Po úplném zhomogenizování byl výsledný roztok přefiltrován skrz hydrofobní membránu GVHP (Millipore), která obsahovala póry o velikosti 0,2 mikrometru až 5,0 mikrometrů, přičemž filtrát byl jímán v inertní atmosféře do plynotěsné nádoby. V případě potřeby byl přefiltrovaný roztok rozdělen v inertní atmosféře do lahví o objemu 50 mililitrů, které byly opatřeny plynotěsnými uzávěry.
Příklad 2
Tvrdé želatinové kapsle o velikosti „prodloužené 0
Pro vytvoření uvedených kapslí byly použity následující složky:
a) cyklosporin A
b) polyglyceryl-10-monooleát
c) polyglyceryl-3-monooleát makrogol(2640) glyceridu
d) hydrogenovaného ricinového
e) ethanol miligramů 100 miligramů
15,0 miligramů
140 miligramů olej e miligramů ·« · ♦♦ *· • · · φ · · · φφφφ φ φ · • φ φ t φ · φ φ · · • · · · φ φ • Λ · · · ΦΦΦ·
Náplň do uvedených kapslí byla vyrobena postupem podle příkladu 1.
Příklad 3
Roztok pro orální podávání obsahující cyklosporin
Pro vytvoření uvedeného roztoku byly použity následující složky:
a) cyklosporin A 5,00 gramů
b) polyglycerol(10)oleát 9,50 gramu
c) polyglyceryl(3)oleát POE(40)hydrogenovaného ricinového oleje 15,50 gramu
d) (makrogol(1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje) 14,00 gramů
e) absolutní ethanol 6, 00 gramů
Uvedené složky byly smíchány a homogenizovány až do rozpuštění aktivní složky. Poté byl roztok přefiltrován do lahví o objemu 50 mililitrů způsobem popsaným v příkladu 1, čímž byly získány roztoky pro orální podávání o koncentraci aktivní látky 100 miligramů/mililitr.
Příklad 4
Měkké želatínové kapsle
Složení náplně uvedených kapslí bylo následující:
• 4 ·* • · 4 4 · • 4 44 · • 4 4 4 4 4 • 4 φ 4 · • · φ ♦
44 ♦ · · · • φ φ *
4 4 4 4 4 • 4 4 4 • 44 4444
a) cyklosporin A 100,00 miligramů
b) polyglycerol(10)oleáty 210,00 miligramů
c) polyglycerol(3)oleáty 350,00 miligramů
d) POE(40)hydrogenovaného ricinového oleje 315,00 miligramů
e) ethanol 135,00 miligramů
Náplň uvedených měkkých želatinových kapslí byla
připravena podobným postupem jako v příkladu 1. Želatinové kapsle byly vyrobeny smícháním přečištěné vody, glycerolu, sorbitolu a želatiny. Homogenizace roztoku, přidávání barvicích činidel a výroba kapslí pro lOOmiligramové dávky probíhaly standardním postupem.
Příklad 5
Měkké želatinové kapsle o velikosti podélné 20
Byly použity následující složky:
a) cyklosporin A 100,0 miligramů
b) polyglyceryl-6-monolaurát 120,0 miligramů
c) polyglyceryl-10-tetraoleát 410,0 miligramů
d) Gelucire 50/13 300,0 miligramů
e) ethanol 170,0 miligramů
Náplň uvedených měkkých želatinových kapslí byla připravena stejným postupem jako v příkladu 1. Náplň byla přefiltrována do nádoby z nerezavějící oceli o objemu 20 litrů, která byla opatřena plynotěsným uzávěrem. Mezi filtrací a vlastní enkapsulací byla připravená náplň
99
9 9 9
9 9
9 9 9 • <» · uchovávána v inertní atmosféře. Enkapsulace byla provedena pomocí běžných postupů do standardního typu želatinové směsi.
Příklad 6
Tvrdé HPMC kapsle (Shionogi Qualicaps) o velikosti 3
Byly použity následující složky:
a) cyklosporin A 25,0 miligramů
b) polyglyceryl-10-myristát 50,0 miligramů
c) polyglyceryl-10-pentastearát 70,0 miligramů
d) makrogol(2640) glyceridu mandlového oleje 75,0 miligramů
e) ethanol 30,0 miligramů
Složka a) byla smísena se složkami e) a b). Směs byla
zahřívána na teplotu v rozmezí od 40 do 50 °C a homogenizována až do úplného rozpuštění složky a). Poté byla do roztoku přidána složka c). Během celého procesu byla směs neustále míchána a její teplota nepřekročila 60 °C. Po úplném rozpuštění a homogenizaci všech složek byl vzniklý produkt přefiltrován skrz prefiltr a naplněn do tvrdých celulosových kapslí (dodávaných například společností Syntapharm) o velikosti 3.
• 4444 4
4
4 4
Příklad 7
Vizualizace gelové emulze
Prekoncentráty podle příkladu 1 zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/05309 a z příkladu 1 podle tohoto vynálezu byly zředěny vodou v poměru 1:20 (produkt:voda) a dispergovány 10 minut při teplotě 25 ± 1 °C pomocí laboratorní třepačky (IKA HS-B20). Snímky dispergovaných vzorků byly snímány pomocí zařízení COHU, které bylo připojeno k optickému mikroskopu. Získané snímky byly vyhodnocovány pomocí softwaru Lucia® (Laboratory Imaging lne.). Fotomikrograf disperze emulzního typu podle zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 98/05309 je zobrazen na přiloženém obrázku 1. Fotomikrograf disperze typu gelové emulze vzniklé z prekoncentrátu z příkladu 1 podle předmětného vynálezu je zobrazen na přiloženém obrázku 2.
Příklad 8
Ověření biologické dostupnosti medicinálních produktů na bázi prekoncentrátu gelové emulze
Farmaceutický prostředek připravený v příkladu 1 byl porovnáván s komerčně dostupným mikroemulzním produktem Neoral®, což je roztok určený pro orální podávání. Farmaceutický prostředek podle příkladu 1 byl testován pod klinickým označením L363, orální roztok Neoral® byl testován pod označením L352.
• · ·· ·· * ♦ · · © • · ·· © • · · · · © © « © © · · ♦ • · · · ·« © ©· ·· ©
©
Farmakokinetika jednotlivých prostředků byla srovnávána ve dvoufázovém experimentu po podání jediné dávky 100 miligramů cyklosporinu pěti bíglům. Samci staří 12 až 35 měsíců a vážící od 9 do 15 kilogramů byly vyživováni standardní granulovou výživou v množství 300 gramů granulí/den a libovolným množstvím vody. Daný produkt byl podán po 18hodinovém hladovění. Z předloketní žíly byly odebírány vzorky krve v intervalech 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12 a 24 hodin po podání produktu. Získané krevní vzorky byly stabilizovány komplexonem a uloženy do mrazáku až do provedení analýzy pomocí nespecifického radioimunologického stanovení. Srovnání středních hodnot biologické dostupnosti testovaných farmaceutických prostředků, která je reprezentována průměrnými hodnotami koncentrace cyklosporinu A v krvi, je znázorněno na obrázku 3. Z výsledků tohoto srovnání je zřejmé, že biologická dostupnost produktů na bázi prekoncentrátu gelové emulze, které po zředění vodou vytvářejí disperzi nekulových částic o střední velikosti v rozmezí od 0,2 mikrometru do
500 mikrometrů, byla srovnatelná nebo vyšší než biologická dostupnost produktů vytvářejících mikroemulzi částic o střední velikosti přibližně 100 nanometrů.
Příklad 9
Náplň pro měkké želatinové kapsle obsahující paklitaxel
Byly použity následující složky:
a)
b) paklitaxel polyglyceryl-10-mono-dioleát
78,75 miligramu 205,00 miligramů
ΦΦΦΦ ·· · φφ φφ φφφφ · · · · · · · • φ φφ · · · · φ φ φ • · · · · · φ φφφφ φφφ φ • · · · ··· · φ φ φφ φφ φφ · φφ φφφφ
C) polyglyceryl-3-monooleát 129,50 miligramu
C) oleylalkohol 205,00 miligramů
d) makrogol(1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje 302,00 miligramů
e) ethanol 129,50 miligramu
Příklad 10
Složení měkkých želatinových kapslí
Byly použity následující složky:
a) paklitaxel 78,75 miligramu
a) [3' ketoMBmt]1-[Val]2-cyklosporin 52,50 miligramu
b) polyglyceryl-10-mono-dioleát 187,50 miligramu
c) oleylalkohol 187,50 miligramu
c) polyglyceryl-3-monooleát 112,50 miligramu
d) makrogol(1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje 302,00 miligramů
e) ethanol 129,50 miligramu
Příklad 11
Náplň měkkých želatinových kapslí obsahující nifedipin
Byly použity následující složky:
a) nifedipin 20,00 miligramů
b) polyglyceryl-10-mono-dioleát 205,00 miligramů
c) polyglyceryl-3-monooleát 129,50 miligramu
·« ·· > · · ’ • « · • · · · ·
c) oleylalkohol 205,00 miligramů
makrogol(1760) glyceridu
d) 302,00 miligramů
hydrogenovaného ricinového oleje
e) ethanol 129,50 miligramu
Příklady 12 až 17
V tabulce 1 jsou uvedeny další příklady přípravků ilustrujících podstatu tohoto vynálezu. Způsob výroby těchto přípravků byl shodný jako v příkladu 1.
Tabulka 1
Příklad/Složka A B Ci c2 D E
10 10,0 19,0 19,0 12,0 28,0 12,0
11 10,0 23,0 19,0 15,0 28,0 5,0
12 10,0 13,0 19, 0 OO 0 28,0 20,0
13 0,1 5,0 19,9 15,0 50,0 10,0
14 10,0 37,0 19,0 12,0 10,0 12,0
15 10,0 1,0 19, 0 30,0 28,0 12,0
16 0,1 21,1 — 34,7 31,1 13, 0
17 30,0 10,0 15, 0 6,0 22,0 17,0
Jako složky A až E byly v příkladech 10 až 17 použity tyto látky:
A cyklosporin A
B polyglyceryl-10-mono-dioleát (směs mono- a dioleátu)
Ci oleylalkohol C2 polyglyceryl-3-monooleát • · • · « ·· ·· ·· · ·· ·· • · · · · · • · · · · * ··«···· · · • · · · · ·· · ·· · · · ·
D makrogol(1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje E ethanol.
Přiklad 18
Stanovení biologické dostupnosti a distribuce velikosti částic
Studii biologické dostupnosti na 12 zdravých dobrovolnicích byla porovnávána biologická dostupnost dvou různých farmaceutických prostředků ve formě měkkých želatinových kapsli, které oba obsahovaly 100 miligramů cyklosporinu (označené jako prostředek A - GEM101 a prostředek B - GEM304). Z těchto prostředků byly získány disperze částic o velikosti 1 až 150 mikrometrů, přičemž tyto prostředky byly dále srovnávány s kapslemi Noreal® obsahujícími 100 miligramů účinné látky (prostředek C). Bylo provedeno vizuální pozorování nového systému pro podávání léčiv podle tohoto vynálezu a přesné vyhodnocení distribuce velikosti částic.
Na základě vizuálních pozorování byl uvedený nový systém označen za gelovou emulzi (GEM).
Složení jednotlivých náplni kapslí, které obsahovaly cyklosporin
Prostředek A - GEM101:
a)
b) cyklosporin A polyglyceryl-10-monooleát
1020 gramů 2040 gramů
0« · • · •« 0« • · · · · • · ·« · · * · · · · · · • » · · · · ·· 99 ··
99
9 9 9
9 9 9 9
999999 9 9
9 9 9
99 9999
C) polyglyceryl-3-monooleát 3380 gramů
d) makrogol (1760) hydrogenovaného ricinového oleje 3000 gramů
e) ethanol 1330 gramů
Prostředek B - GEM304:
a) cyklosporin A 1020 gramů
b) polyglyceryl-10-monooleát 2630 gramů
c) polyglyceryl-3-monooleát 1580 gramů
c) oleylalkohol 1105 gramů
d) makrogol(1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje 2450 gramů
e) ethanol 1300 gramů
Distribuce velikosti částic
Distribuce velikosti částic nových prostředků
vytvářejících gelové emulze (GEM) byla stanovena pomocí produktu Mastersizer Micro, verze 2.18 (Malvern Instruments Ltd.). Z histogramů distribuce velikosti částic prostředku A (GEM101) a prostředku B (GEM304) vyplynulo, že účinný průměr částic prostředku A a B byl 92,05 mikrometru, respektive 36,23 mikrometru.
Studie bioekvivalence
Byla provedena otevřená, statistická, třífázová křížová studie, které se zúčastnilo 12 zdravých mužských jedinců kavkazské rasy, jejichž věk byl od 18 do 45 let a jejichž hmotnost byla v rozmezí ± 10 procent od jejich ideální • · φ* * · φ 9 φ · φφ • · Φ 9 9 « 9 9 9
99
9ν 9 ΦΦ «φ * Φ'Ι Φ « φ Φ • ΦΦΦ Φ Φ «
Φ Φ 9999 9 9 9 9
9 9 ΦΦΦ
ΦΦ « ΦΦ ΦΦΦΦ hmotnosti. Testované prostředky a srovnávací prostředek byly podávány v náhodném pořadí v podobně jediné orální dávky, a to co nej rychleji. Každá dávka obsahovala 200 miligramů cyklosporinu (dvě kapsle obsahující po 100 miligramech). Mezi jednotlivá podání uvedených prostředků bylo vloženo alespoň sedmidenní období, které sloužilo pro vyloučení látek obsažených v daném prostředku z těl dobrovolníků. Během každé fáze této studie bylo každému dobrovolníkovi odebráno 14 krevních vzorků, a to před podáním daného prostředku, 20,
40, 60 minut po podání prostředku a dále 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 a 24 hodin po podání prostředku. Během celé studie byly zaznamenávány jakékoli nežádoucí účinky.
Krevní vzorky byly odebírány do plastových zkumavek obsahujících EDTA (Sarstedt Monovettes) a zmrazený na teplotu -20 °C.
Celková koncentrace cyklosporinu v krvi byla stanovena specifickým radioimulogickým stanovením (RIA) . Hodnoty AUC(o-inf) a Cmax byly definovány jako primární proměnné pro stanovení biologické dostupnosti. Hodnoty AUC(o-t), Tmax a Τχ/2 sloužily jako sekundární proměnné.
Zjištěné farmakokinetické údaje jsou shrnuty v následující tabulce 2
• 9 • · · · · ·
Tabulka 2
Tl/2 (h) Tmax (h) č-max (ng/ml) AUC(o-t) (ng.h/ml) AUC (o-inf) (ng.h/ml)
Prostředek A
Aritmetický průměr 6,24 1,33 1372,69 4631,75 4861,85
Směrodatná odchylka 1,3 0,33 351,28 1204,56 1241,87
Geometrický průměr 6,12 1,3 1329,84 4483,35 4712,35
Minimum 4,06 1 908,1 2635,32 2873,57
Maximum 8,24 2 1930,3 6432,76 6684,33
Prostředek B
Aritmetický průměr 6,41 1,5 1196,49 4430,33 4696,56
Směrodatná odchylka 1,3 0,48 308,26 1032,91 1143,13
Geometrický průměr 6,29 1,43 1161,84 4326,15 4576,94
Minimum 4,21 1 851,8 3130,66 3254,08
Maximum 8,93 2,5 1785 6206,13 6643,15
Prostředek C - srovnávací
Aritmetický průměr 6,13 1,33 1358,95 4647,01 4887,55
Směrodatná odchylka 1,32 0,33 380,35 1358,41 1430,5
Geometrický průměr 5, 99 1,3 1307,19 4472,08 4705,55
Minimum 3, 92 1 820,7 2953,47 3028,58
Maximum 7,87 2 1805,3 7330,08 7686, 89
• · '»
• · • · • ♦ • · • *
Příklad 19
Vizualizace různých farmaceutických prostředků
Dispergací různých farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu bylo možné získat různě tvarované částice. Po zředění níže uvedených farmaceutických prostředků byly získány disperze polymorfních gelových částic. Tyto částice byly vizualizovány způsobem popsaným v příkladu 5.
Byly vizualizovány prostředky A a B z příkladu 18. Rozdíl mezi naměřenou (Mastersizer Micro, viz. příklad 18) a pozorovanou velikostí částic byl způsoben různým způsobem dispergace a zprůměrováním naměřených hodnot. Zatímco vzorek měřený pomocí produktu Mastersizer Micro byl kontinuálně míchán vysokorychlostním mixérem, vzorek pozorovaný v optickém mikroskopu byl jen mírně promíchán protřepáním v ruce před jeho umístěním pod optický mikroskop.
Dále byly vizualizovány následující farmaceutické prostředky:
Prostředek C:
a)
b)
c)
d)
e) cyklosporin A polyglyceryl-10-monooleát polyglycerol-3-isostearát makrogol(1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje ethanol
9,5 procenta 40,0 procent 10,0 procent
28,0 procent
12,5 procenta • · · • · • · · ♦ • · « • · ··
Prostředek D:
a) cyklosporin A 10,0 procent
b) polyglyceryl-10-monolaurát 10,0 procent
c) polyglycerol-3-oleát 40, 0 procent
d) makrogol(1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje 28,0 procent
e) ethanol 12,0 procent
Prostředek E:
a) cyklosporin A 10,0 procent
b) polyglyceryl-10-monolaurát 27,0 procent
c) polyglycerol-3-heptaoleát 31,0 procent
d) makrogol(1760) glyceridu hydrogenovaného ricinového oleje 20,0 procent
e) ethanol 12,0 procent
Příklad 20
Stanovení viskozity vzniklých gelových fází
Farmaceutické prostředky popsané v tomto textu mohou vykazovat při kontaktu s vodou nebo vodným médiem zvýšení viskozity. Tento rys je zvlášť důležitý pro zajištění biologické dostupnosti aktivní látky vpravené do takovéhoto farmaceutického prostředku. Viskozity prostředků z příkladů 18 a 19 byly stanoveny experimentálně.
Reologické vlastnosti vybraných farmaceutických prostředků byly studovány na rotačním viskozimetru Brookfield DV-III za • » 4 · S * • · 1191 1
111
4 4 • 4 '4 4 9 • · 4 · «
«4 4444 konstantních podmínek (teplota = 30 °C, vřeteno SC 4-27, ultratermostat Brookfield TC500, program Rheocalc, verze 1.3).
Pro srovnání schopnosti vytvářet gelovou fázi bylo použito standardní ředění. Každý vzorek byl zředěn vodou v objemovém poměru 1:1. Viskozita jednotlivých zředěných vzorků byla měřena pomocí symetrického reologického programu. U všech · zředěných vzorků bylo zjištěno, že se jedná o newtonské kapaliny. Nezředěné vzorky měly oproti tomu vlastnosti standardních (tedy newtonských) kapalin. Jednotlivé vzorky spolu byly porovnávány při stejné smykové rychlosti. Výsledky měření jsou shrnuty v následující tabulce 3.
Tabulka 3 Reologické vlastnosti při konstantní smykové rychlosti 1,70 s-1
Prostředek Smykové napětí (N/m2) Viskozita (mPa.s)
Prostředek A (nezředěný) 0,34 200
Prostředek A (zředěný) 3,91 2300
Prostředek C (zředěný) 6,97 4100
Prostředek D (zředěný) 17,2 10100
Prostředek E (zředěný) 1,53 900
Z výsledků měření bylo vyvozeno, že nové systémy podle předmětného vynálezu mohou při kontaktu s vodou nebo vodným • · • ···· » roztokem zvýšit svojí viskozitu alespoň pětkrát. Takovéto zvýšení viskozity může mít pozitivní dopad na adhezí nascentní fáze a ve svém důsledku může vést k zajištění lepší biologické dostupnosti.
• · • · · · · * · • φ · · · * • · · · * · • · φ · φ · · · · * * « · · 9 · ·

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob zvýšení viskozity farmaceutického prostředku pro orální nebo topické podávání, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně smíchání:
    a) účinného množství jedné nebo více hydrofobních aktivních složek;
    b) 5 procent až 50 procent jedné nebo více sloučenin vybraných ze skupiny polyglycerolesterů mastných kyselin obecného vzorce (1)
    CH2OR-CHOR-CH2O- [CH2CHOR-CH2O- ] nCH2-CHOR-CH2OR (1) kde
    N je celé číslo od 4 do 13 a
    R je atom vodíku nebo skupina COR', ve které
    R' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku;
    c) 5 procent až 50 procent jedné nebo více sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných kyselin obecného vzorce (
  2. 2)
    CH2OR-CHOR-CH2O- [CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (2) kde
    Ν je celé číslo od 0 do 10 a
    R je atom vodíku nebo skupina COR'', ve které
    R'' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku;
    d) 5 procent až 50 procent jedné nebo více sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery triglyceridů, parciální glyceridy nebo mastné kyseliny nebo makrogolestery mastných kyselin, přičemž průměrné množství ethylenoxidu zreagovaného při syntéze těchto sloučenin činí od 50 molů do 150 molů a současně poměr mezi složkami b) ad) je v rozmezí od 0,1:1 do
    10:1 přičemž množství jednotlivých složek je zvoleno tak, že jejich celkové množství činí 100 procent a po zředění vodou v objemovém poměru 1:1 dojde k alespoň pětinásobnému zvýšení viskozity uvedeného farmaceutického prostředku v porovnání s nezředěným prostředkem.
    Farmaceutický prostředek pro orální nebo topické podávání, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) účinné množství jedné nebo více hydrofobních aktivních složek;
    « · • 9
    b) od 5 procent do 50 procent jedné nebo více sloučenin vybraných ze skupiny polyglycerolesterů mastných kyselin obecného vzorce (1)
    CH2OR-CHOR-CH2O- [CH2CHOR-CH2O-] nCH2-CHOR-CH2OR (1) kde
    N je celé číslo od 4 do 13 a
    R je atom vodíku nebo skupina COR', ve které
    R' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku;
    c) od 5 procent do 50 procent jedné nebo více sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných kyselin obecného vzorce (2)
    CH2OR-CHOR-CH2O- [CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (2) kde
    N je celé číslo od 0 do 10 a
    R je atom vodíku nebo skupina COR'', ve které
    R'' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku;
    d) od 5 procent do 50 procent jedné nebo více sloučenin vybraných ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery triglyceridů, parciální glyceridy nebo mastné kyseliny nebo makrogolestery mastných kyselin, přičemž průměrné množství ethylenoxidu zreagovaného při syntéze těchto sloučenin činí od 50 molů do 150 molů a současně poměr mezi složkami b) ad) je v rozmezí od 0,1:1 do 10:1;
    přičemž množství jednotlivých složek je zvoleno tak, že jejich celkové množství činí 100 procent a po zředění vodou v objemovém poměru 1:1 dojde k alespoň pětinásobnému zvýšení viskozity uvedeného farmaceutického prostředku v porovnání s nezředěným prostředkem.
  3. 3. Farmaceutický prostředek pro orální nebo topické podávání, vyznačující se tím že zahrnuje
    a) od 0,1 procenta do 30,0 procent jedné nebo více hydrofobních aktivních složek;
    b) od 0,1 procenta do 60,0 procent jednoho nebo více želatinačních činidel vybraných ze skupiny zahrnující polyglycerolestery mastných kyselin;
    c) od 0,1 procenta do 60,0 procent jedné nebo více gelotvorných látek vybraných ze skupiny zahrnující • · • ♦ • · · • 9
  4. 4.
    4.
    • 9 *9 · 9 9 9 9 9 • · * polyglycerolestery mastných kyselin a/nebo nenasycené mastné alkoholy;
    d) od 1,0 procenta do 60,0 procent jedné nebo více koželatinačních látek vybraných ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery mastných kyselin, makrogolglycerolestery rostlinných olejů, makrogolestery mastných kyselin, mono- a dimakrogolestery mono-, di- a triacylglycerolů;
    e) od
  5. 5,0 procent do 30,0 procent jednoho nebo více alkoholů obsahujících od 2 do 4 atomů uhlíku;
    přičemž množství jednotlivých složek je zvoleno tak, že jejich celkové množství činí 100 procent a po zředění vodou vytvoří uvedený farmaceutický prostředek disperzi polymorfních gelových částic o velikosti v rozmezí od 0,2 mikrometru do 500 mikrometrů.
    Způsob nebo farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že poměr složky a:c a/nebo a:e je v rozmezí od 0,001:1 do 10:1.
    Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že složka b) je vybraná ze skupiny polyglycerolesterů mastných kyselin obecného vzorce (1)
    CH2OR-CHOR-CH2O- [CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (1) kde
    N je celé číslo od 4 do 13 a • ·
    9»
    R je atom vodíku nebo skupina COR', ve které
    R' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že skupinou R' je nasycená nebo nenasycená alkylová skupina obsahující od 16 do 18 atomů uhlíku.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že skupina R je vybraná ze skupiny zahrnující oleáty, linoleáty, stearáty, linoláty, myristáty, lauráty a jejich směsi.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že složka b) je vybraná ze skupiny zahrnující polyglyceryl-10-estery mastných kyselin.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároků 3 až 8, vyznačující se tím, že složka c) je vybraná ze skupiny polyglycerolesterů mastných kyselin a/nebo nenasycených mastných kyselin obecného vzorce (2)
    CH2OR-CHOR-CH2O- [CH2CHOR-CH2O-]nCH2-CHOR-CH2OR (2) kde
    N je celé číslo od 0 do 10 a
    R je atom vodíku nebo skupina COR'', ve které
    4 4 4
    4 · · · · 4 « β 4 44 4
    R'' je nasycená, nenasycená nebo hydroxylovaná alkylová skupina obsahující od 8 do 22 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna skupina R nepředstavuje atom vodíku.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že skupinou R'' je nasycená nebo nenasycená alkylová skupina obsahující od 16 do 18 atomů uhlíku.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že skupina R je vybraná ze skupiny zahrnující oleáty, linoleáty, stearáty, isostearáty, linoláty, myristáty, lauráty a jejich směsi.
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 2 až 11, vyznačující se tím, že složka c) je vybraná ze skupiny zahrnující polyglyceryl-3-estery kyseliny olej ové.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 3 až 12, vyznačující se tím, že složka d) je vybraná ze skupiny zahrnující makrogolglycerolestery triglyceridů, parciální glyceridy mastných kyselin nebo makrogolestery mastných kyselin, přičemž průměrné množství ethylenoxidu zreagovaného při syntéze těchto sloučenin činí od 50 molů do 150 molů a současně poměr mezi složkami b) ad) je v rozmezí od 0,1:1 do 10:1.
    »· Φ · « • · ·· • · 4 φ • · · .· ”·* • ·β · 44 ·· 44
    4 • 4
    Μ • 4 ♦· 444,
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že složkou d) je makrogolglykol hydrogenovaného ricinového oleje.
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 2 až 14, vyznačující se tím, že složka b) je vybraná ze skupiny polyglyceryl-10-esterů kyseliny olejové; složka ·' c) je vybraná ze skupiny polyglyceryl-3-esterů kyseliny olejové a složkou d) je makrogol(1760) glyceridů hydrogenovaného ricinového oleje.
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že složka a) je vybraná ze skupiny cyklosporinů, zejména ze skupiny zahrnující cyklosporin A, cyklosporin D a cyklosporin G, přičemž poměr složky a:c+e je v rozmezí od 1,001:1 do 1,5:1.
  17. 17. Způ sob nebo farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že složka a) je vybraná ze skupiny taxanů, zejména ze skupiny zahrnující docetaxel nebo paklitaxel, přičemž » poměr složky a:c+e je v rozmezí od 1,001:1 do 1,5:1.
  18. 18. Způsob nebo farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že ' složka a) zahrnuje alespoň jednu látku vybranou ze skupiny zahrnující cyklosporiny a alespoň jednu látku vybranou ze skupiny zahrnující taxany.
  19. 19. Způsob nebo farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že dále zahrnuje pomocné látky pro úpravu fyzikální, chemické a mikrobiální stability, pro úpravu organoleptických vlastností a fyzikálních vlastností ovlivňujících zpracovatelnost uvedeného farmaceutického prostředku.
  20. 20. Farmaceutická dávkovači forma, vyznačující se tím, že zahrnuje želatinovou kapsli obsahující farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 2 až 19.
    to • · · · · · © ·· ···♦··· · · • · · · · · • Φ * ·· ····
    A// —F /ί
    ΛΑ” Α ο
    άτ !A=A <^2?
    50um <?=>
    c=^
    Ο _ ο Ο ο
    Α>°
    Ο 0^ ' ί^Λ”
CZ20020575A 1999-08-17 2000-08-17 Farmaceutické prostredky pro orální nebo topické podávání CZ296170B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9919288A GB2355656B (en) 1999-08-17 1999-08-17 Pharmaceutical compositions for oral and topical administration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002575A3 true CZ2002575A3 (cs) 2003-05-14
CZ296170B6 CZ296170B6 (cs) 2006-01-11

Family

ID=10859192

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020575A CZ296170B6 (cs) 1999-08-17 2000-08-17 Farmaceutické prostredky pro orální nebo topické podávání
CZ20032302A CZ296591B6 (cs) 1999-08-17 2000-08-17 Farmaceutický prostredek pro orální nebo topické podávání

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032302A CZ296591B6 (cs) 1999-08-17 2000-08-17 Farmaceutický prostredek pro orální nebo topické podávání

Country Status (40)

Country Link
US (1) US20070190132A1 (cs)
EP (2) EP1334717B1 (cs)
JP (2) JP2003507343A (cs)
KR (2) KR100828747B1 (cs)
CN (2) CN1382061A (cs)
AR (2) AR025324A1 (cs)
AT (2) ATE402691T1 (cs)
AU (1) AU777740B2 (cs)
BR (1) BR0013385A (cs)
CA (2) CA2452118A1 (cs)
CO (1) CO5380014A1 (cs)
CY (1) CY1105318T1 (cs)
CZ (2) CZ296170B6 (cs)
DE (2) DE60018081T2 (cs)
DK (2) DK1210119T3 (cs)
EE (2) EE04954B1 (cs)
EG (1) EG23994A (cs)
ES (2) ES2237443T3 (cs)
GB (1) GB2355656B (cs)
HK (1) HK1049629A1 (cs)
HR (1) HRP20020154B1 (cs)
HU (1) HUP0203236A3 (cs)
IL (4) IL148200A0 (cs)
JO (1) JO2324B1 (cs)
MX (1) MXPA02001631A (cs)
NO (2) NO20020760L (cs)
NZ (1) NZ517271A (cs)
PE (1) PE20010636A1 (cs)
PL (1) PL192769B1 (cs)
PT (2) PT1210119E (cs)
RU (2) RU2279894C2 (cs)
SA (1) SA00210487B1 (cs)
SG (1) SG143019A1 (cs)
SI (1) SI1210119T1 (cs)
SK (2) SK2482002A3 (cs)
TN (1) TNSN00173A1 (cs)
UA (2) UA72539C2 (cs)
UY (1) UY26303A1 (cs)
WO (1) WO2001012229A1 (cs)
ZA (2) ZA200308221B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2355656B (en) * 1999-08-17 2004-04-07 Galena As Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
FR2826261B1 (fr) * 2001-06-26 2005-03-25 Lmd Composition a usage topique comprenant un produit cytotoxique et son utilisation dans le traitement de l'alopeche
DE10154464B4 (de) * 2001-11-08 2005-10-20 Max Delbrueck Centrum Oral verabreichbare pharmazeutische Zubereitung umfassend liposomal verkapseltes Taxol
KR20030065831A (ko) * 2002-02-01 2003-08-09 주식회사 태평양 사이클로스포린을 함유한 지속 방출형 약학적 조성물
US7101576B2 (en) 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
EP1935407A1 (en) * 2002-12-03 2008-06-25 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
JP4518042B2 (ja) * 2002-12-04 2010-08-04 日油株式会社 コエンザイムｑ１０を含有する水溶性組成物の製造方法
WO2004050072A1 (ja) * 2002-12-04 2004-06-17 Nisshin Pharma Inc. コエンザイムｑ１０を含有する水溶性組成物
DK1585548T3 (en) 2002-12-09 2018-09-03 Abraxis Bioscience Llc COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR THE DELIVERY OF PHARMACOLOGICAL AGENTS
US6979672B2 (en) * 2002-12-20 2005-12-27 Polichem, S.A. Cyclosporin-based pharmaceutical compositions
TW200616681A (en) * 2004-10-05 2006-06-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine capsules
US8236286B2 (en) * 2004-10-20 2012-08-07 Kao Corporation Liquid compositions for the oral cavity
CN101160118A (zh) * 2005-02-24 2008-04-09 依兰药物国际有限公司 多西紫杉醇或其类似物的纳米微粒制剂
NZ592647A (en) * 2008-11-28 2013-05-31 Lectio Pharmaentwicklungs Und Verwertungs Gmbh Pharmaceutical formulation comprising diclofenac and a hydroxy fatty acid polyoxyalkylene ester
HRP20130304T1 (en) * 2009-03-12 2013-05-31 Lectio Pharmaentwicklungs- Und Verwertungs Gmbh Pharmaceutical formulation comprising ketoprofen and a polyoxyalkylene ester of a hydroxy fatty acid
KR101100933B1 (ko) * 2009-04-23 2012-01-02 한국기술교육대학교 산학협력단 솔더 볼 제거 장치
EP3274054A1 (en) * 2015-03-27 2018-01-31 Arch Personal Care Products, L.P. Viscosity building composition for personal care products
CN112426403B (zh) * 2020-12-09 2021-09-17 南京天纵易康生物科技股份有限公司 一种口腔溃疡凝胶及其制备方法和应用
CN118354782A (zh) * 2022-05-02 2024-07-16 中外制药株式会社 用于与表面活性剂联用的包含肽化合物的组合物
CN119770478B (zh) * 2024-12-31 2025-12-19 美济生物医药(广州)有限公司 紫杉醇口服药物组合物、制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2222770B (en) * 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US6007840A (en) * 1988-09-16 1999-12-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
CZ288631B6 (cs) * 1996-01-18 2001-08-15 Galena, A. S. Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu
CZ288739B6 (cs) * 1996-08-01 2001-08-15 Galena, A. S. Cyklosporin obsahující léčivé přípravky
CZ283516B6 (cs) * 1996-09-12 1998-04-15 Galena A.S. Léčivé přípravky, zejména pro vnitřní aplikaci, ve formě samomikroemulgujících terapeutických systémů
TR199902199T2 (xx) * 1997-03-12 2002-06-21 Abbott Laboratories Siklosporin tatbiki i�in hidrofilik ikili sistemler.
CA2283780A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 Abbott Laboratories Lipophilic binary systems for the administration of lipophilic compounds
RU2211021C2 (ru) * 1997-07-29 2003-08-27 Фармация Энд Апджон Компани Фармацевтическая самоэмульгирующая композиция и ее носитель для липофильных фармацевтически активных агентов
US6063762A (en) * 1997-12-05 2000-05-16 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
US20030216303A1 (en) * 1998-03-06 2003-11-20 Michael Ambuhl Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide
GB2355656B (en) * 1999-08-17 2004-04-07 Galena As Pharmaceutical compositions for oral and topical administration

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020154B1 (en) 2006-07-31
RU2003133451A (ru) 2005-04-20
CN101406453A (zh) 2009-04-15
HUP0203236A3 (en) 2004-06-28
EP1334717B1 (en) 2008-07-30
KR100828747B1 (ko) 2008-05-09
NO20034778L (no) 2002-04-16
SK2482002A3 (en) 2002-12-03
PT1334717E (pt) 2008-10-09
JO2324B1 (en) 2005-09-12
DE60322454D1 (de) 2008-09-11
NZ517271A (en) 2004-02-27
AR043106A2 (es) 2005-07-20
EG23994A (en) 2008-03-10
EE200300371A (et) 2003-10-15
EP1210119A1 (en) 2002-06-05
GB2355656B (en) 2004-04-07
ES2237443T3 (es) 2005-08-01
HUP0203236A2 (hu) 2003-01-28
IL148200A0 (en) 2002-09-12
UY26303A1 (es) 2001-03-16
AR025324A1 (es) 2002-11-20
EE04955B1 (et) 2008-02-15
CN1382061A (zh) 2002-11-27
KR100828748B1 (ko) 2008-05-09
RU2279894C2 (ru) 2006-07-20
ATE402691T1 (de) 2008-08-15
JP2004238399A (ja) 2004-08-26
DK1210119T3 (da) 2005-06-20
CA2452118A1 (en) 2001-02-22
IL148200A (en) 2007-12-03
DE60018081T2 (de) 2006-01-05
PL353445A1 (en) 2003-11-17
AU6461300A (en) 2001-03-13
ES2311077T3 (es) 2009-02-01
CO5380014A1 (es) 2004-03-31
HRP20020154A2 (en) 2003-12-31
PL192769B1 (pl) 2006-12-29
SA00210487B1 (ar) 2006-09-10
MXPA02001631A (es) 2003-07-14
GB9919288D0 (en) 1999-10-20
BR0013385A (pt) 2002-05-07
AU777740B2 (en) 2004-10-28
KR20050095651A (ko) 2005-09-29
KR20020059367A (ko) 2002-07-12
CA2380951C (en) 2010-03-23
PE20010636A1 (es) 2001-06-02
SK286083B6 (sk) 2008-03-05
UA72539C2 (en) 2005-03-15
RU2279895C2 (ru) 2006-07-20
NO20034778D0 (no) 2003-10-24
CA2380951A1 (en) 2001-02-22
IL158108A0 (en) 2004-03-28
EE04954B1 (et) 2008-02-15
DE60018081D1 (de) 2005-03-17
NO20020760L (no) 2002-04-16
GB2355656A (en) 2001-05-02
DK1334717T3 (da) 2008-11-24
NO20020760D0 (no) 2002-02-15
EP1334717A3 (en) 2004-01-02
US20070190132A1 (en) 2007-08-16
JP2003507343A (ja) 2003-02-25
ZA200308221B (en) 2004-09-29
CZ296170B6 (cs) 2006-01-11
HK1049629A1 (zh) 2003-05-23
CZ296591B6 (cs) 2006-04-12
EE200200075A (et) 2003-04-15
PT1210119E (pt) 2005-05-31
UA75926C2 (en) 2006-06-15
EP1210119B1 (en) 2005-02-09
TNSN00173A1 (en) 2005-11-10
SI1210119T1 (en) 2005-06-30
SG143019A1 (en) 2008-06-27
ATE288766T1 (de) 2005-02-15
WO2001012229A1 (en) 2001-02-22
EP1334717A2 (en) 2003-08-13
IL158108A (en) 2010-04-15
ZA200201315B (en) 2004-06-30
CY1105318T1 (el) 2010-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002575A3 (cs) Farmaceutické prostředky pro orální a topické podávání
AU672793B2 (en) Pharmaceutical composition containing cyclosporin derivative
EP0985412B1 (en) Cyclosporin compositions
US20080064760A1 (en) Spontaneously Dispersible Pharmaceutical Composition
AU2003254754B2 (en) Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
HK1133179A (en) Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
AU2009202703A1 (en) Pharmaceutical compositions for oral and topical administration
CZ426798A3 (cs) Léčivé přípravky pro perorální a topickou aplikace

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060817