CZ2002619A3 - Nové deriváty fenylpiperazinů a způsob jejich přípravy - Google Patents

Nové deriváty fenylpiperazinů a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ2002619A3
CZ2002619A3 CZ2002619A CZ2002619A CZ2002619A3 CZ 2002619 A3 CZ2002619 A3 CZ 2002619A3 CZ 2002619 A CZ2002619 A CZ 2002619A CZ 2002619 A CZ2002619 A CZ 2002619A CZ 2002619 A3 CZ2002619 A3 CZ 2002619A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
free base
fumarate
Prior art date
Application number
CZ2002619A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298533B6 (cs
Inventor
Hes Roelof Van
Der Heijden Johannes A. M. Van
Cornelis G. Kruse
Jacobus Tipker
Martinus T. M. Tulp
Gerben M. Visser
Vliet Bernard J. Van
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals B. V. filed Critical Solvay Pharmaceuticals B. V.
Publication of CZ2002619A3 publication Critical patent/CZ2002619A3/cs
Publication of CZ298533B6 publication Critical patent/CZ298533B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Nové deriváty fenylpiperazinů a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká skupiny nových derivátů fenylpiperazinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která je obsahuje.
Podstata vynálezu
Vynález se konkrétně týká nových derivátů fenylpiperazinů obecného vzorce I:
kde:
- Si je atom vodíku nebo atom halogenu,
- S2 a S3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,
- S4 jsou dva atomy vodíku nebo oxoskupina,
- Ss je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
- Y je C, O nebo S, nebo 2) skupina vzorce 2
(2) kde Si má význam uvedený výše a R je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, nebo 3) skupina vzorce 3
(3) kde Si má význam uvedený výše a Z je C, 0 nebo N, nebo 4) skupina vzorce 4
(4)
kde Si má význam uvedený výše nebo 5) skupina vzorce 5 (5) kde Si má význam uvedený výše a A zinovému kruhu v poloze 5 nebo 8, je
O nebo N, vázaná k piperanebo 6) skupina vzorce 6
(6) kde Si má význam uvedený výše a Sg oxoskupina, a S7 jsou atomy vodíku nebo nebo skupina vzorce 7
(7) kde jedna přerušovaná uvedený výše a čára může být dvojná vazba, Si má význam
P=T=Q=dusík nebo P=T=dusik a
Q=C nebo P=Q=dusik a
T=C nebo C-CH3, nebo P=dusik, a T a Q jsou atom uhlíku nebo P=dusík, T je atom uhlíku a Q je atom siry
- m je 2 až 6;
- n je 0 až 2;
- R5 a Re jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; nebo R5+R6 jsou skupina -(CH2)-P, kde p je 3 až 5, a
- R7 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu nebo kyanoskupina; nebo Rg+R? (R? v poloze 7 indolové skupiny) je skupina -(CH2)q, kde q je 2 až 4, a jejich solí, které mají vysokou afinitu k receptoru dopaminu D2 a dobrými inhibitory zpětné absorpce serotoninu (SRI).
Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X je skupina vzorce 1, 2 nebo 3, kde symboly mají význam uvedený výše a jejich soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde X je skupina vzorce 1, kde Si=H, S2=CH3, S3=H, S4=oxo, Ss=H a Y je atom kyslíku, m je 3, R5=Rg=vodik, n je 0 nebo 1 a R7 je 5-fluor, a jejich soli.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vysokou afinitu jak k reveptoru dopaminu D2, tak k místu zpětné absorpce serotoninu. Tato kombinace je vhodná při léčení schizofrenie a další psychotických onemocnění a umožňuje komplexnější léčení všech symptomů onemocnění (například pozitivních symptomů a negativních symptomů).
Některé sloučeniny obecného vzorce I však vykazuji (částečnou) agonistickou aktivitu na receptorech dopaminu a jsou tedy vhodné pro léčení Parkinsonovy nemoci.
Sloučeniny vykazují aktivitu jako antagonisté receptorů dopaminu D2, protože silně antagonizují šplhavé chování u myší vyvolané apomorfinem. Sloučeniny také vykazují aktivitu jako inhibitory zpětné absorpce serotoninu, protože působí na chování myší vyvolané 5-HTP.
Sloučeniny jsou aktivní na terapeutických modelech citlivých ke klinicky relevantním antipsychotikům (například podmíněná vyhýbavá odezva; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67) a antidepresivům nebo anxiolytikům (e.g. potlačení vokalizace vyvolané stresem; van der Poel a kol., Psychopharmacology, 1989, 97: 147148).
Na rozdíl od klinicky relevantních antagonistů receptorů dopaminu D2 popsané sloučeniny mají nízký sklon vyvolávat katalepsii u hlodavců a jako takové také vyvolávají nižší extrapyramidálni vedlejší účinky, než existující antipsychotická činidla .
Inhibiční aktivita vůči zpětné absorpci serotoninu, která je těmto sloučeninám vlastní, může být zodpovědná za terapeutické účinky pozorované na modelech chování citlivých buď na antidepresiva nebo anxiolytika.
Sloučeniny se mohou použít při léčení stavů nebo onemocnění centrálního nervového systému způsobených narušením jak dopaminergniho, tak serotoninergního systému, například agresivity, úzkostlivých onemocnění, autismu, závratí, deprese, poruch rozpoznání nebo paměti, Parkinsonovy nemoci a zejména schizofrenie a dalších psychotických onemocnění.
Farmakologicky přijatelnými kyselinami, se kterými mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu tvořit vhodné adiční soli, jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a organické kyseliny, jako kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina ptoluensulfonová, kyselina methansulfonová a kyselina naftalensulfonová.
Pokud sloučeniny obsahují centrum chirality, tvoří součást podle předkládaného vynálezu jak jednotlivé enantiomery, tak racemické směsi.
Sloučeniny a jejich kyselé adiční soli se mohou upravit do formy vhodné pro podávání prostřednictvím vhodného způsobu za použití pomocných látek, jako jsou kapalné a pevné nosiče.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II
X-/ NH za bazických podmínek, se sloučeninou vzorce III
(ni) kdy v těchto vzorcích mají symboly významy uvedené výše a L je tak zvaná odstupující skupina, jako je atom halogenu nebo mesylátová skupina.
Piperazinové sloučeniny vzorce II se mohou připravit podle postupu popsaného v EP 0138280, EP 0189612 a/nebo EP 0900792, nebo analogickým způsobem.
Příprava piperazinů obecného vzorce II se může provádět tak, jak je popsáno ve schématech (i) až (iv) níže. Některé způsoby vedou k opticky čistým derivátům piperazinů.
Schéma (i) ^XX^^on /—f’^o-sO; + ď ?O CH. I 0H CHa NOa 1 T I EtOH no2 0 · Schéma (ii) ^χχΐ^ΝΗ; N X JX + I no2 QČC NHj 3 2 Cl W V Η α „ (CH3)2so4 0 1 1)HBr/HOAc ( 1 n.....* - L “ V 2,“H í °1 «f NO; Z\ NO; JLh HMCH^CI); r =a.i ° ] Chlorobenzene NH2 Ox 15O°C Γ J 9 1 H 2 v° BOH + iPrO-CO-N=N-CO-OiPr + PPh3 Η 1 1 ----------- HýPd/C no2 3 °\ / HN(CH,CH2CI)2 λ\ ----------► HN 0 MCB Μ /“λ ' =bji \ / N\__/NH
Schéma (iii)
CH3I:DMF;KOH
no2
BCEA.HCI
MCB
Schéma (iv)
BCEA.HCI
=d. iv
Výchozí sloučeniny vzorce III se mohou připravit podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé a jsou analogické například způsobům popsaným v Organic Process Res. and Dev. 1997 (1), 300 až 310.
• :: : : :· : : r : ··*»·· · · · ♦ · • · · · · · · · · ···· ·· ·· ···· ♦ · ····
Předkládaný vynález bude dále ilustrován pomoci příkladů.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Příprava sloučeniny a.i (viz. schéma i)
Krok 1: (schéma i): K roztoku 6,45 g (34 mmol) chlornitrokatecholu v 50 ml suchého dimethylsulf oxidu se přidá 2,72 g (68 mmol) práškového hydroxidu sodného. Po 30 minutách míchání se přidá roztok 8,0 g (38 mmol) R-glycerolketalmesylátu v 20 ml dimethylsulfoxidu a tato směs se zahřívá 24 hodin na 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do 200 ml vody, okyselí se přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se methyl-t-butyletherem. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odstranění sušicího činidla a rozpouštědla ve vakuu se získaný olej čistí pomoci velmi rychlé chromatografie (silikagel, eluent PE/aceton = 3/1). Získá se 9,29 g (90 %) S-ketalu.
Krok 2: (schéma i) : K roztoku 31 g (102 mmol) S-ketalu ve 120 ml kyseliny octové se přidá 80 ml 35% bromovodíku v kyselině octové a tato směs se míchá 2 hodiny na rotační odparce při teplotě lázně 50 °C. Reakční směs se zředí 250 ml 96% ethanolu, ochladí se ve směsi soli a ledu a potom se pomalu přidá 250 ml 50% roztoku NaOH ve vodě, přičemž se teplota udržuje pod 15 °C. Po přidání 250 ml ethanolu a 250 ml vody se reakční směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá asi 300 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Po promytí organické fáze 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4x500 ml) se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a získaný olej se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (silikagel eluent PE/aceton=3/l). Získá se 20,5 g (81 %) R-benzodioxanu ve formě žlutého oleje.
···· ·· ·· ···· · Krok 3: (schéma i) : K roztoku 20 g (81 mmol) R-benzodioxanu v 200 ml dimethylformamidu se přidá 4,56 g (81 mmol) hydroxidu draselného. Po ochlazení červeného roztoku ve směsi led/aceton se přidá 23 ml dimethylsulfátu a reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá dalších 4,56 g (za chlazení) hydroxidu draselného a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Po přidání 700 ml vody se produkt extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se odpaří ve vakuu a získaný olej se čistí pomocí chromatografie (silikagel, eluent PE/aceton=4/l) za získání 12,3 g (58 %) Rmethoxymethylbenzodioxanu ve formě žlutého oleje, [ct] D 25=-97 ° (methanol) .
Krok 4: (schéma i) : K roztoku 5 g (19 mmol) R- methoxymethylbenzodioxanu v 100 ml ethanolu a 50 ml ethylacetátu se přidá katalytické množství 10% palladia na uhlí a roztok se třepe za atmosférického tlaku vodíku při teplotě místnosti. Po spotřebování vypočteného množství vodíku absorbovaného reakční směsí se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 3,7 g (100 %) odpovídající anilinové sloučeniny.
Krok 5: (shcéma i): 4 g (2 mmol) anilinové sloučeniny a 3,7 g (2 mmol) BCEA, t j . HN (CH2CH2C1) 2. HC1 se rozpustí v 100 ml chlorbenzenu. Směs se zahřívá 16 hodin na 150 °C, odpaří se ve vakuu a čistí se pomocí velmi rychlé chromatografie (silikagel, dichlormethan/methanol/hydroxid amonný' = 92/7,5/0,5).
Získá se 3,67 g (68 %) piperazinu a.i.
Příklad 2
Příprava sloučeniny číslo 126
Použije se postup popsaný výše, tj. reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III. Mesyláty vzorce III se připraví z odpovídajících alkoholů pomocí standardních postupů, například s MsCl/Et3N.
Směs 3,6 g (13,6 mmol) piperazinu a. i., 4,1 g (15,1 mmol) mesylátu 5-fluorindolu, 2 ml triethylaminu a katalytické množství jodidu draselného v 100 ml acetonitrilu se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se reakční směs odpaří ve vakuu a čistí se pomocí chromatografie (silikagel dichlormethan/methanol/hydroxid amonný = 92/7,5/0,5). Získá se
3,77 volné báze ve formě oleje. Volná báze se rozpustí v ethanolu a přidá se 1 ekvivalent kyseliny fumarové v ethanolu. Po odstranění rozpouštědla se získá 4,3 g (57 %) sloučeniny číslo
126. [a]D 25=-2° (methanol).
Přiklad 3
Příprava sloučeniny b.ii (viz. schéma ii)
Krok 1: Roztok 37,3 g (198 mmol) aminofenolu, 20 ml methylesteru kyseliny S-mléčné a 58 g (220 mmol) trifenylfosfinu v 2000 ml tetrahydrofuranu se ochladí v lázni led/sůl (teplota nižší, než 10 °C) . Potom se pomalu přidá roztok 43 ml (218 mmol) esteru azodikarboxylové kyseliny (DIAD) ve 400 ml tetrahydrofuranu· Po 18 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří ve vakuu a ke zbytku se přidá 500 ml ethanolu a 125 ml 36% kyseliny chlorovodíkové.Směs se zahřívá na 100 °C, přičemž se vyvíjí plyn. Po odpaření se sloučenina izoluje filtrací a promyje se asi 100 ml 96% ethanolu. Získá se 42 g (87 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Krok 2: Tento krok je podobný jako krok 4 popsaný ve schématu i.
Krok 3: Tento krok je podobný jako krok 5 popsaný ve schématu i a získá se piperazin b.ii.
Příklad 4
Příprava sloučeniny číslo 89
Zopakuje se postup popsaný výše, tj. reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III. Reakce se provádí podle postupu popsaného v příkladu 2, kdy se vychází z piperazinu b.ii. Získá se 58 % sloučeniny číslo 89, [a] D 25=-24 0 (methanol) .
Přiklad 5
Příprava sloučeniny c.iii (viz. schéma iii)
Krok 1: Roztok 10 g (41 mmol) benzomorfolinonu (viz. schéma ii, krok 1) a 2,3 g (41 mmol) práškového hydroxidu draselného ve 100 ml dimethylformamidu se ochladí v ledu (teplota nižší, než 10 °C). Po přidání 1 ekvivalentu (2,55 ml, 41 mmol) methyljodidu se reakční směs míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny a potom se nalije do vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se. Získá se 10 g (95 %) NCHs-sloučeniny o teplotě tání 191-192; [a] D 25=+7,5° (v tetrahydrofuranu).
Krok 2: (schéma iii): Tento krok je podobný kroku 4 popsanému ve schématu i.
Krok 3: (schéma iii): Tento krok je podobný kroku 5 popsanému ve schématu i a získá se piperazin c.iii.
Příklad 6
Příprava sloučeniny 121
Zopakuje se postup popsaný výše, tj. reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III. Reakce se provádí podle postupu popsaného v příkladu 2 a vychází se z piperazinu c.iii. Získá se 44 % sloučeniny číslo 121, [a]D 25=-28 0 (methanol) .
Přiklad 7
Příprava sloučeniny d.iv (viz. schéma iv)
Krok 1 (schéma iv) : 81 ml (1 mol) Pyridinu se přidá k roztoku 143,5 g (1 mol) 2-hydroxy-5-chloranilinu v suchém dichlormethanu. Směs se ochladí v ledu (teplota nižší, než 10 °C) a potom se pomalu přidá roztok 163 ml (1 mol) 2-brom-2-methylpropionylbromidu ve 100 ml dichlormethanu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a nalije se do 5000 ml dichlormethanu a 2000 ml vody. Organická vrstva se promyje vodou, suší se a odpaří se ve vakuu na 1 litr. Sraženina se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a suší se. Získá se 231 g (79 %) brómované sloučeniny o teplotě tání 172 °C.
Krok 2 (schéma iv) : K suspenzi 60 g (205 mmol) hromované sloučeniny v 95 ml vody se pomalu přidá za chlazení 7 ml koncentrované kyseliny sírové a potom 16 ml 70% kyseliny dusičné a míchání pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Po ochlazení v ledové vodě se sraženina odfiltruje, promyje se vodou a čistí se pomocí chromatografie (silikagel, methyl-t-butylether). Získá se 49 g (71 %) nitrosloučeniny.
Krok 3 (schéma iv) : K roztoku 49 g (145 mmol) nitrosloučeniny v 500 ml dimethylformamidu se přidá uhličitan draselný. Tato směs se zahřívá jednu hodinu na 150 °C, potom se ochladí a nalije se do směsi vody a ethylacetátu. Organická fáze se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (silikagel, methyl-t-butylether/PE = 1/1). Získá se 23 g (62 %) produktu.
Krok 4 (schéma iv): Tento krok je podobný kroku 4 popsanému ve schématu i.
Krok 5 (schéma iv): Tento krok je podobný kroku 5 popsanému ve schématu i a vede k piperazinu d.iv.
Přiklad 8
Příprava sloučeniny číslo 115
Zopakuje se postup popsaný výše, tj. reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III. Reakce se provádí podle postupu popsaného v příkladu 2 a vychází se z piperazinu d.iv. Získá se 20 % sloučeniny číslo 115.
Sloučeniny uvedené v následujících tabulkách se připraví podle postupů popsaných ve výše uvedených příkladech.
Rt je vázána v poloze 7 indolové skupiny
ro cn N5 ω ΙΟ ro ιό «Λ ΙΟ ο co «X CO «X •X Ο «X U1 •X 4* ω «Λ ΙΌ «Λ «X ο co 00 •Μ σ> σι 4* ω ΙΟ , Sl. Č. r
«J» σι ω ω ω •X ω «X ω «λ ΙΟ ω «X 4s» ΙΟ ω ω ω ω < Ν ro X
ω ω ω ω ω to ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω 4^ ω ω ω 3
O t 1 1 Ο Ο 1 Ο 1 Ο 1 Ο 1 1 Ο 1 Ο Ο I 1 1 t 1 Ο I -<
X X X X X X X X ο X W Ο X ω X ι · ο X X X X X X X X X X X X X X ω
X X X X X X X X X X X X ο X X X X X ο X X X X X X *
1 7-CI X X σι ι “Π σι I Π X cn I CD ”1 U1 I CD •Ί σι 1 Ο σι I Ο οι I Ο Ο τ ω X X J. » X X X X X X X X X X X g 'ο
1 1 i • 1 1 « i I 1 ι 1 ω ό X Μ Ο X 1 1 1 1 1 ω ό X Μ Ο X I 1 i 1 1 ΙΟ ι Ο X Ν> Ο X X
I 1 o X ο 1 1 Ο 1 ο 1 ο 1 1 ο 1 1 1 1 1 ο ο ο ο 1 1 Ν
1 o 1 1 1 1 1 ί 1 1 1 1 1 1 1 t 1 1 ( 1 1 a 1 1 1 >
1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 • 1 I 1 1 I 1 1 1 ω ω C1 +
1 1 1 i • i 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 I 1 1 1 X
1 1 1 1 1 1 1 1 1 ί 1 1 1 1 1 < 1 1 1 t I 1 1 1 Ή
1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 < 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ο
ω co Ί| X | Si=H; l poloha 8 | ω Ίι X ω Ίι X co GO Ίι X ω a ω Οι II X ω Ίι X ω ώ Ίι X ω Ίι X ω ώ Ίι X ω Ίι X ω ώ Ίι X ω Ίι X .» ω Ίι X co υ> ά W 11 X ω Μ II Ο X ω Ίι X ω ώ Ίι X ω 4. II ο X ρ ω Ίι ω Ίι ω ω 11 ω Οι II X ω Ίι X ω Ίι X ω Ίι X co Ίι X ω Ίι X ω ώ υι II X ω Ίι X • Poznámky
cn
čn ω Μ -λ ο co co σ> 09 cn cn co co cn O) co ω co 10 σ> σι ο cn co cn 00 σι «μ cn σ> cn cn cn cn ω σι 10 σι •Α SI. Č.
10 -Α 10 10 10 10 10 10 σι cn cn 10 ω «λ (0 .α ω —X ω -J •Μ ω νζ. 3 ι X
ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω 3
4 co 1 1 1 i 1 1 ι 1 1 1 I Ο 1 Ο 1 Ο 1 Ο 1 1 1 4 1 <
z X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X ρ X ω X 0)
X ν Π *7^ •η τ4 •π οι ΤΊ σι 1 η X X *7^ •η cn 1 τη X -4 1 Π cn 3 σι Τ4 τι Μ cn τι X ώ τι Τ4 CD •η i -π τι X X X X cn ό Ζ 3 S'
ω 6 X Μ Ο ο W X -4 1 1 2-CH2OCH3 1 3-CH2OCH3 1 3-CH2OCH3 1 2-CH2OCH3 ί 10 1 ο X Μ ο ο X ω 1 3-CH2OCH3 1 1 1 I 2-CH2OCH3 I 1 r 2-CH2OCH3 1 1 I 4 4 4 4 1 4 4 4 X
1 1 1 1 1 1 I 1 1 ί 1 i o 4 1 1 ο 4 Ο 1 4 4 1 ζ X Ο Ν
1 4 1 1 1 1 » 1 ζ X ζ X z X 1 1 ί 1 4 1 4 4 1 4 4 4 4 4 >
1 1 1 1 1 ι 1 1 1 1 t 1 I I 1 1 1 1 4' 1 1 4 4 4 4 C0 α> + ω
1 1 1 1 1 1 1 4 1 t t 1 4 1 1 1 i 4 4 1 Z Z X Z 4 4 X
1 1 I 1 1 1 1 t'- 4 1 1 i 1 1 1 1 4 4 1 4 z z 1 (εΗ0)0 4 4
ι 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 4 1 1 1 1 4 4 4 4 z X o X z X 4 1 ο
co 1ι X ω Ίι 8 ρ ω ώ “11 co οι II X co Ίι X co Ίι X co Ίι X ω Ίι X co Ίι X co Ίι X I Sj=H: poloha 5 1 S«=H; poloha 5 S^H; poloha 5 ω Ίι X ω Ίι X ω 4 co οι II X ω Ίι X co A. II ο X ρ ω Ίι 1 ο co Μ II CO ϋ> II co JI II X ω Ίι X ω 4 ω σι Π X ω Ίι X ω 1 co οι II X ω Ίι X ω Ίι X ω Ίι X co Ίι X co Ίι X Poznámky
i
1 126 1 125 5 123 122 121 | 120 | 1 119 | 118 | 1 117 1 116 1 115 | 114 113 112 | «λ .Jk 110 601 108 | 1 107 | 1 ΙΟθ 1 105 | 1 104 I εοι. 1 102 I 1 ιοί I Sl. Č.
Μ A «Ňk Μ Μ Μ Ν) Α Mk Ν) Μ Μ •Jk «λ «Jk «X «k —k U. < Ν Ν> X
ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω 3
• Ο Ο Ο Ο Ο Ο 1 i 4 1 Ο Ο 1 1 1 Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο 1 <
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
I 5-F Τ’ τι σι 1 π X οι I ΤΙ υι < τι X X οι I •η Τ’ τι X V» τι X ΟΙ < “Π X X -Μ I ΤΙ σι Ť1 X Π Τ’ τι X ΤΊ Τ’ τι X Π <—·» X s'
I 3-CH2OCH3 4 4 i 1 4 4 1 ω 1 Ο X Μ Ο ο X ω ω 1 Ο X Μ Ο Ο I ω ω 1 Ο X Μ Ο Ο X ω ω 1 Ο X Μ Ο ο X ω 4 4 NJ I Ο X Μ ο ο X W ο III ο ο X CA Ν3 I Ο X Μ ο ο X Μ Ο III ο ο X ω ω * Ο X Μ Ο ο X Μ Ο III ο ο X 1 4 4 4 4 4 4 4 4 ΙΌ ι Ο X Μ ο ο X Μ ο 1 II ο X X
I 1 4 4 • 1 1 1 4 I 4 1 1 4 4 1 1 1 4 1 1 4 4 1 4 4 Ν
1 1 1 1 4 4 4 1 4 4 4 4 1 1 1 1 4 1 4 1 4 4 4 4 4 4 ' >
1 1 1 1 1 1 4 t 1 1 1 4 1 1 4 4 4 1 4 4 4 4 4 4 4 4 Ui α» + ω
1 4 i 1 1 4 1 1 1 1 1 1 1 1 4 4 4 1 1 1 4 4 1 4 t 4 X
. 1 • 4 4 1 4 1 1 ι · 4 4 t 4 4 4 4 4 1 4 4 4 4 1 1 4 4 Ή
1 1 1 1 1 1 1 4 4 1 4 1 1 4 4 1 1 4 4 1 4 1 4 1 1 1 ο
co Ίι X co Ίι Ο δ ω Ίΐ X II Ϋ ω » II g ω Ίι ο X ρ co Ίι 6 co Μ II ω ω II ω II Ο X ω á X ρ ω Ν II ω II ο X ω co Ίι ω II X ω Ίι ο X ρ ω Μ II ω Ίι ο X ω co Ίι co Ίι X ω Ίι Ο X ο ω Μ 11 ω Ίι ο X ω ω Ίι ω Ίι X co Ίι Ο X ρ ω Μ II ω σι II Ο X ω ω Ίι ω Ίι X ω Ίι X ω Ίι X ω Ίι X ω Ίι X ω II ο X ρ ω Μ II ω ω II Ο X W co Ίι ω σι II X ω Ίι ο X ρ ω ru II ω II ο X σ ω Ίι co σι II X ω Ίι X co Ίι X co Ίι X CO Λ. II ο X ο ω Ίι σ to ο Ν co Ίι co Λ II co σι II X co II ο X ο co Μ II σ φ 3 Ν CO Ίι co ω II co σι II X CO *. II ο δ co Μ II σ φ φ £ ω Ίι co W II CO σι II X CO Λ. II ο X ο co Μ II ω «Λ II Ο X ω ω Ίι co ω II X ω Ίι Ο X ο co Μ II ω σι 11' Ο X *) ω Ίι co η X ω Ίι ο δ co Μ II co σι II Ο X ω CO Ίι co CA II X ω Ίι Ο X ο ω Μ II Ο ω X co Ίι co ω II CO σι II X CO σ. II ο X ο co Μ II ο ω X co Ίι co ω II CO σι II X co Ίι ο X ρ co Μ II Ο ω X ω Ίι co ω II co σι II X CO Ίι X X ο Ν □ ο>< 3
Slouč. č. Sůl nebo volná báze T.T. (°C) [a] o25 (v methanolu)
1 fumarát 191-4 -
2 2-HC1 239-41 -
3 volná báze 203-4 -
4 volná báze 170-1 -
5 3.fumarát 98 -
6 volná báze 175-6 -
7 4/3 fumarát 140-3 -
8 volná báze 189-90 -
9 fumarát 200-1 -
10 3/2 fumarát 190-1 -
11 1/2 fumarát 210-2 -(rozklad) -
12 volná báze 165-7 —
13 volná báze 70-1 -
14 fumarát 208 -
15 volná báze amorf. -
16 2 fumarát amorf. -
17 volná báze amorf. -
18 fumarát >225 (rozklad) -
19 fumarát >170 (rozklad) -
20 volná báze amorf. -
21 1/2 fumarát >245 (rozklad) -
22 1/2 fumarát >165 (sklo) -
23 volná báze 176-7 -
24 volná báze amorf. -
25 1/2 fumarát amorf. -
26 3/4 fumarát amorf. -
27 1/2 fumarát >240 (rozklad) -
28 4/5 fumarát amorf. -
29 4/5 fumarát amorf. -
30 3/2 fumarát sklo -
31 5/4 fumarát 188-9 -
32 1/2 fumarát >230 (rozklad) -
33 fumarát amorf. -
34 fumarát 150-2 -
35 1/2 fumarát 247-8 (rozklad) -
36 1/2 fumarát >240 (rozklad) -
37 fumarát amorf. -
38 HC1 amorf. -
39 HC1 amorf. -
40 HC1 220-4 -
41 HC1 >250 (rozklad) -
42 1/2 fumarát 214-7 (rozklad) -
43 1/2 fumarát 240-3 -
44 1/2 fumarát 220-2 (rozklad) -
45 HC1 amorf. -
46 fumarát 223-5 -
47 2/3fumarát 200-2 -
48 volná báze sklo -
49 volná báze 196-7 -
50 volná báze 181-2 -
51 1/2 fumarát 138,5-1 -
52 volná báze 190-5 (rozklad) -
53 volná báze sklo -
54 volná báze sklo -
55 volná báze sklo -
56 1/2 fumarát 185-6
Slouč, č. Sůl nebo volná báze T.T. (°C) [a]D 25 (v methanolu)
57 fumarát 210-1 (rozklad) -
58 2 fumarát amorf. -
59 volná báze amorf. -
60 1/2 fumarát >250 -
61 fumarát sklo -
62 1/2 fumarát 245-7
63 3/2 fumarát 175-8 -
64 fumarát sklo -
65 volná báze 220-4 (rozklad) -
66 volná báze 234-6 (rozklad) -
67 volná báze >280 -
68 HC1 sklo -
69 fumarát sklo +28 (volná báze), Rkonf.
70 fumarát sklo +28 (volná báze), Rkonf.
71 fumarát sklo -
72 fumarát sklo -
73 fumarát sklo +25 (volná báze), Rkonf.
74 fumarát 212,5-14,5 -
75 fumarát sklo -
76 fumarát sklo -
77 fumarát sklo -
78 fumarát sklo -
79 fumarát sklo -
80 fumarát sklo -
81 fumarát sklo -
82 fumarát sklo -
83 fumarát amorf. -
84 volná báze amorf. -
85 volná báze amorf. -
86 1/2 fumarát 218-20 -
87 volná báze sklo -20 R-konf.
88 volná báze sklo +27 S-konf.
89 volná báze sklo -24 R-konf.
90 volná báze sklo +24 S-konf.
91 volná báze 184-5 -25 R-konf.
92 volná báze 181-3 +25 S-konf.
93 volná báze sklo -
94 volná báze sklo -
95 volná báze sklo -
96 volná báze 70-3 -
97 volná báze 73-5 -
98 fumarát sklo -
99 fumarát sklo +39 (volná báze), Rkonf.
100 fumarát sklo +36 (volná báze), Rkonf.
101 fumarát sklo +37 (volná báze), Rkonf.
102 volná báze 158-60 -
103 volná báze 181-2 -
104 volná báze 174-6 -
105 volná báze sklo -
106 volná báze sklo -
107 volná báze sklo -
Slouč. č. Sůl nebo volná báze T.T. (°C) [a] o25 (v methanolu)
108 volná báze sklo -
109 volná báze 207-10 (rozklad) -
110 volná báze 197-9 (rozklad) -
111 fumarát sklo -
112 fumarát sklo +31 (volná báze), Rkonf.
113 fumarát sklo +31 (volná báze), Rkonf.
114 volná báze 191-4 -
115 volná báze 190-2 -
116 volná báze amorf. 0 S-konf.
117 fumarát amorf. S-konf.
118 volná báze amorf. R-konf.
119 volná báze amorf. 0 R-konf.
120 volná báze amorf. -31 R-konf.
121 volná báze amorf. -28 R-konf.
122 volná báze amorf. +28 S-konf.
123 volná báze amorf. +32 S-konf.
124 volná báze amorf. -
125 volná báze amorf. -
126 amorf. -2 R-konf.

Claims (7)

1. Deriváty fenylpiperazinu obecného vzorce I:
je
1) skupina vzorce 1
(1)
Si je atom vodíku nebo atom halogenu,
S2
S3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku alkylová obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo skupina benzylová skupina
S4 jsou dva atomy vodíku nebo oxoskupina
S5 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující
1 až 4 atomy uhlíku
- Y je C, 0 nebo S nebo 2) skupina vzorce 2
• · · · ·· · · ·· ·· (2) kde Si má význam uvedený výše a R je H, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, nebo 3) skupina vzorce 3
(3) kde Si má význam uvedený výše a Z je C, O nebo N, nebo 4) skupina vzorce 4 (4) kde Si má význam uvedený výše
nebo 5) skupina vzorce 5
(5) kde Si má význam uvedený výše a A je O nebo N, vázaná k piperazinovému kruhu v poloze 5 nebo 8, nebo 6) skupina vzorce 6
(6) kde Si má význam uvedený výše a S6 a S7 jsou atomy vodíku nebo oxoskupina, nebo 7) skupina vzorce 7
S
(7) kde jedna přerušovaná uvedený výše a čára může být dvojná vazba, Si má význam
P=T=Q=dusik nebo P=T=dusik a Q=C nebo P=Q=dusík a T=C nebo C-CH3, nebo P=dusik, a T a Q jsou atom uhlíku nebo P=dusik, T je atom uhlíku a Q je atom síry
- m je 2 až 6;
- n je O až 2;
- Rs a Re jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; nebo R5+R6 jsou skupina (CH2)-P, kde p je 3 až 5, a
- R7 je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu nebo kyanoskupina; nebo Rg+R? - R7 v poloze 7 indolové skupiny - je skupina -(CH2)q, kde q je 2 až 4, a jejich soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je skupina vzorce 1, 2 nebo 3, kde symboly mají význam uvedený podle nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde X je skupina vzorce I, kde Si=S3=S5, S4=oxoskupina a S2=CH3, m je 3, R5=Rg=H, n je 0 nebo 1 a R7 je 5-fluor a její soli.
4. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
X-N NH reaguje za bazických podmínek se sloučeninou obecného vzorce III
(lil) kdy v těchto vzorcích mají symboly význam uvedený v nároku 1 a L je odstupující skupina.
5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.
6. Způsob přípravy kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že se sloučenina podle nároku 1 upraví do formy vhodné pro podávání.
7. Způsob léčení onemocnění CNS, vyznačující se tím, že že se použije sloučenina podle nároku 1.
CZ20020619A 1999-08-23 2000-08-22 Deriváty fenylpiperazinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem CZ298533B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1012888 1999-08-23
EP99202710 1999-08-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002619A3 true CZ2002619A3 (cs) 2002-08-14
CZ298533B6 CZ298533B6 (cs) 2007-10-31

Family

ID=26153354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020619A CZ298533B6 (cs) 1999-08-23 2000-08-22 Deriváty fenylpiperazinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Country Status (29)

Country Link
US (3) US7067513B1 (cs)
EP (1) EP1212320B1 (cs)
JP (1) JP4919565B2 (cs)
KR (1) KR100634039B1 (cs)
CN (1) CN1155596C (cs)
AR (1) AR031526A1 (cs)
AT (1) ATE299142T1 (cs)
AU (1) AU772189B2 (cs)
BR (1) BR0013498A (cs)
CA (1) CA2379021C (cs)
CZ (1) CZ298533B6 (cs)
DE (1) DE60021194T2 (cs)
DK (1) DK1212320T3 (cs)
ES (1) ES2244469T3 (cs)
HU (1) HUP0203194A3 (cs)
IL (2) IL148218A0 (cs)
MX (1) MXPA02001919A (cs)
NO (1) NO321887B1 (cs)
NZ (1) NZ517900A (cs)
PL (1) PL201178B1 (cs)
PT (1) PT1212320E (cs)
RU (1) RU2246494C2 (cs)
SI (1) SI1212320T1 (cs)
SK (1) SK287018B6 (cs)
TR (1) TR200200460T2 (cs)
TW (1) TWI286136B (cs)
UA (1) UA74160C2 (cs)
WO (1) WO2001014330A2 (cs)
ZA (1) ZA200201829B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ517900A (en) 1999-08-23 2003-08-29 Solvay Pharm Bv Phenylpiperazines useful as serotonin reuptake inhibitors
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AR032711A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene
US7041683B2 (en) 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
WO2002085896A1 (en) * 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
US7504395B2 (en) 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
EP1336406A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity
UA76877C2 (uk) * 2002-05-13 2006-09-15 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні бензоксазину як 5-нт6 модулятори і їх застосування
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
PT1562918E (pt) 2002-11-08 2008-03-12 Hoffmann La Roche Benzoxazinonas substituídas e as suas utilizações
US7276603B2 (en) * 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
WO2004108671A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
MX2007006756A (es) * 2004-12-07 2007-11-09 Solvay Pharm Bv Fenilpiperazinas con una afinidad combinada para receptores de dopamina-d2 y sitios de reabsorcion de serotonina.
WO2006061374A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. Benzdioxane piperazine derivatives with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites
US20070072870A2 (en) 2004-12-08 2007-03-29 Solvay Pharmeceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
KR20070085988A (ko) * 2004-12-08 2007-08-27 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 부분 도파민-ｄ2 수용체 작용성과 세로토닌 재흡수억제성이 조합된 페닐피페라진 유도체
GT200600414A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sal de glucuranato de compuesto de piperazine
GT200600416A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina
PE20070523A1 (es) 2005-09-12 2007-06-28 Wyeth Corp Formulacion de liberacion sostenida del glucuronato de (8-{4-[3-(5-fluoro-1h-indol-3-il)-propil]-piperazin-1-il}-2-metil-4h-benzo[1,4]oxazin-3-ona
US9066903B2 (en) 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
FR2941946B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5732453B2 (ja) * 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
WO2015014256A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075156A (en) 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
US5314896A (en) 1991-11-20 1994-05-24 Warner-Lambert Company 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
DE4333254A1 (de) 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
DE4414113A1 (de) 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
AR004229A1 (es) 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE19730989A1 (de) 1997-07-18 1999-01-21 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
JP2003524571A (ja) * 1997-07-25 2003-08-19 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット インドール−及び２，３−ジヒドロインドール誘導体、その製造方法及びその使用方法
EP0900792B1 (en) 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
DE69819266T2 (de) * 1997-09-02 2004-07-29 Duphar International Research B.V. Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten
JP2003521443A (ja) * 1998-06-19 2003-07-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ４，５，６及び７−インドール及びインドリン誘導体、その製造方法及びその使用方法
TR200003858T2 (tr) * 1998-06-19 2001-06-21 H. Lundbeck A/S 4,5,6 ve D-indol ve indolin türevlerinin kullanımı.
AR020773A1 (es) 1998-10-16 2002-05-29 Duphar Int Res Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto
AR022303A1 (es) * 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
NZ517900A (en) 1999-08-23 2003-08-29 Solvay Pharm Bv Phenylpiperazines useful as serotonin reuptake inhibitors
AR032711A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
EP1336406A1 (en) 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
DE60021194T2 (de) 2005-12-22
MXPA02001919A (es) 2003-07-21
WO2001014330A3 (en) 2001-08-02
KR100634039B1 (ko) 2006-10-17
WO2001014330A2 (en) 2001-03-01
SI1212320T1 (en) 2005-10-31
CN1390214A (zh) 2003-01-08
PL364821A1 (en) 2004-12-13
US20060293313A1 (en) 2006-12-28
HUP0203194A2 (hu) 2003-01-28
US7067513B1 (en) 2006-06-27
EP1212320B1 (en) 2005-07-06
CZ298533B6 (cs) 2007-10-31
HK1051199A1 (en) 2003-07-25
DE60021194D1 (de) 2005-08-11
TWI286136B (en) 2007-09-01
CA2379021A1 (en) 2001-03-01
BR0013498A (pt) 2002-05-14
IL148218A0 (en) 2002-09-12
NO20020810L (no) 2002-02-19
NO20020810D0 (no) 2002-02-19
HUP0203194A3 (en) 2004-01-28
SK2492002A3 (en) 2002-09-10
NO321887B1 (no) 2006-07-17
AU772189B2 (en) 2004-04-08
TR200200460T2 (tr) 2002-06-21
AR031526A1 (es) 2003-09-24
CA2379021C (en) 2009-10-27
IL148218A (en) 2007-05-15
ATE299142T1 (de) 2005-07-15
RU2246494C2 (ru) 2005-02-20
UA74160C2 (uk) 2005-11-15
DK1212320T3 (da) 2005-08-08
PT1212320E (pt) 2005-11-30
JP4919565B2 (ja) 2012-04-18
ZA200201829B (en) 2003-08-27
SK287018B6 (sk) 2009-09-07
US20090143406A1 (en) 2009-06-04
PL201178B1 (pl) 2009-03-31
CN1155596C (zh) 2004-06-30
US7456182B2 (en) 2008-11-25
ES2244469T3 (es) 2005-12-16
EP1212320A2 (en) 2002-06-12
NZ517900A (en) 2003-08-29
AU7411800A (en) 2001-03-19
JP2003507454A (ja) 2003-02-25
US7605162B2 (en) 2009-10-20
KR20020057949A (ko) 2002-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7605162B2 (en) Phenylpiperazine
SK133198A3 (en) Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2261250C2 (ru) Соединения пиперазина и пиперидина
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
EP1121356B1 (en) 3-tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders
MXPA01003882A (es) 3-tetrahidropiridin-4-il indoles para el tratamiento de trastornos psicoticos
HK1051199B (en) New phenylpiperazines
HK1039333B (en) 3-tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130822