CZ200268A3 - Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ200268A3
CZ200268A3 CZ200268A CZ200268A CZ200268A3 CZ 200268 A3 CZ200268 A3 CZ 200268A3 CZ 200268 A CZ200268 A CZ 200268A CZ 200268 A CZ200268 A CZ 200268A CZ 200268 A3 CZ200268 A3 CZ 200268A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
general formula
indol
disease
compounds
Prior art date
Application number
CZ200268A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300510B6 (cs
Inventor
Henning Böttcher
Hartmut Greiner
Jürgen Harting
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
Amsterdam Christoph Van
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ200268A3 publication Critical patent/CZ200268A3/cs
Publication of CZ300510B6 publication Critical patent/CZ300510B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů N-(indolkarbonyl)píperazinu obecného vzorce I
R4
NH kde znamená rí skupinu fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou Ra a/nebo R3, nebo znamená skupinu Het1, r2, r3 vždy na sobě nezávisle Hal, A, 0A, OH nebo CN, r-4 h, CN, Acyl, Hal, A, 0A, OH, CONHz, CONHA nebo CONAz,
R5 H
R4, R5 spolu také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
Het1 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou nenasycenou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo d i substituovanou Hal, A, 0A, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry.
A alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku.
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž indolový kruh může být také nahrazen isátinovou jednotkou, a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátů s výjimkou (1H-indol-5-yl)(4-fenethylpierazin-1-yl)methanonu a 1-( ( 5-methoxy-1H-indol-7-yl)-4-(fenethyl)piperazinu.
Vynález se také týká způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Úkolem vynáelzu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti, jelikož působí na centrální nervový systém. Sloučeniny podle vynálezu mají silnou afinitu pro receptory 5-ΗΤ2Ά-' kromě toho mají 5-HT2A receptorové antagonistové vlastnosti.
K detekci in vitro afinity k receptorům 5-HT2A je možno použít například následující test (příklad AI): Receptory 5-HT2A jsou vystaveny [3H]ketanserinu (látka známá pro svou afinitu k receptoru) a testované sloučenině. Pokles afinity [3H]ketanseri nu k receptoru je znamením afinity testované látky k receptoru 5-HT2ň. Detekce se provádí obdobně jako popsal J.E. Leysen a kol. (Molecular Pharmacology, 21, str. 301 až 314, 1982) a jako je popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 0 320983.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako antagonistu recep toru 5-HT2A se dá měřit in vitro obdobně jako popsal W. Feniuk
- 3 a kol. (Mechanismy 5-hydroxytryptaminem vyvolané vasokonstrikce v knize The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, str. 110, vydavatel Fozardem JR, Oxford Universty Press, New York, 1989). Kontrakt i 1 i ta arterie krysího ocasu, způsobovaná 5-hydroxytryptaminem, je tedy zprostředkována receptory 5-HT2A. V testovacím systému se podrobí šilné prstence připravené z břišní arterie krysího ocasu perfusi kyslíkem nasyceného roztoku v orgánové lázni. Zaváděním zvyšujících se koncentrací 5-hydroxytryptaminu do roztoku se získá odezva na kumulativní koncentraci 5-hydroxytryptami nu. Pak se do orgánové lázně přidává testovaná sloučenina ve vhodných koncentracích a vyměří se druhá koncentrační křivka pro 5-HT. Účinek testované sloučeniny na posunutí koncentrační křivky, vyvolané 5-HT, k vyšším 5-HT koncentracím je mírou pro 5-HTsa receptorové antagonistové vlastnosti in vitro.
5-HTsa receptorová antagonistová vlastnost se dá zjišťovat in vivo (M.D. Serdar a kol., Psychopharmacology 128, str. 198 až 205, 1996).
Sloučeniny, které vykazují podobné 5-HT2 antagonistické působení jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0320983.
Podobné deriváty piperazinu, mající antiarytmické vlastnosti, jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP O 431945. Jiné indolkarbonylové deriváty s analgetickými vlastnostmi jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP O 599240. Ve světovém patentovém spisu číslo W0 99/ 11641 se popisují deriváty fenylindolu s 5-HTz antagonistickými vlastnostmi.
Sloučeniny obecného vzorce I se proto hodí jak ve veterinární, tak v humánní medicíně k léčení funkčních poruch centrálního nervového systému a také zánětu. Dá se jich použít k profylaxi a k léčení následků mozkových infarktů (mozkové apoplexie), jako je mrtvice a mozkové ischemie a k léčení extrapyramidálních vedlejších účinků neuroleptik na motorické vedlejší účinky a také Parkinsonovy nemoci, k akutní a symptomatické léčbě Alzheimerovy nemoci a k léčení amyotrofické laterální sklerózy. Rovněž se hodí jako léčivo k ošetřování úrazů mozku a míchy. Zejména se však hodí jako farmaceuticky účinné látky pro anxiolytika, antidepresanty, antipsychotika, neuroleptika, anti hypertonika a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsessive-compulsive disorder, OCD; například světový patentový spis číslo WO 9524194) pro ošetřování stavů úzkosti a také fyziologických změn, které doprovázejí stavy úzkosti, jako je například tachykardie, třes nebo pocení (například evropský patentový spis číslo EP 319962), pro ošetřování záchvatů strachu, psychózy, schizofrenie, anorexie, halucinačního nutkání, agorafobie, migrény, Alzheimerovy nemoci, poruch spánku a také zástavy dechu ve spánku, pozvolna se vyvíjející diskineze, poruch v učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, stravovacích poruch jako je bulimie, pro ošetřování drogové závislosti, jako například na alkoholu, opiátech, nikotinu, psychostimulantech jako jsou například kokain nebo amfetaminy (například americký patentový spis číslo US 6004980), poruch sexuálních funkcí, stavů bolesti všech typů a fibromyalgie (například světový patentový spis číslo WO 99/46245).
Sloučeniny obecného vzorce I se hodí k léčení extrapyramidálních vedlejších účinků (EPS) v neuroleptické drogové terapii. EPS jsou charakterizovány syndromy podobnými Parkinsonovým, neposedností a dystonickými reakcemi (například evropský patentový spis číslo EP 337136). Hodí se dále k léčení stavů, jako jsou nechutenství, anorexie nervosa, angina, Reynaudův fenomen, koronární vasospasmus, k profylaxi migrény (například evropský patentový spis číslo EP 208235) bolesti a neuralgie (například evropský patentový spis číslo EP 320983),
- 5 k léčení stavů jako jsou Rettův syndrom s autistickými znaky, Aspergerův syndrom nebo aut ismus a autistické poruchy, stavy koncentrační nedostatečnosti, vývojové poruchy, hyperaktivní stavy s mentálním zpožděným vývojem a stereotypické stavy chování (například světový patentový spis číslo WO 9524194).
Kromě toho se hodí k léčení endokrinních poruch, jako je hyperprolaktinaemie, dále při vasospasmických, thrombotických poruchách (např. WO 9946245), hypertensi a gastrointestinálnich poruchách.
Hodí se dále k léčení kardiovaskulárních chorob a také extrapyramidálních symptomů popsaných například v patentovém spise číslo WO 99/11641, str. 2 v řádkách 24 až 30.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí ke snižování vnitroočního tlaku a k léčení zeleného zákalu. Hodí se také u zvířat k profylaxi a léčení symptomů intoxikace při podávání ergovalinu.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí k léčení nemocí kardiovaskulárního systému (WO 99/11641. str. 3, řádky 14 až 15) .
Sloučenin podle vynálezu lze také používat spolu s jinými účinnými látkami při léčení schisofrenie. Možnými jinými účinnými látkami jsou sloučeniny uvedené v evropském patentovém spise číslo WO 99/11641 (str. 13, řádek 20 az 26).
Lze jich dále použít jako polotovarů k výrobě dalších farmaceuticky účinných látek.
Postatou vynálezu jsou deriváty N-(indolkarbony1)piperazi nu shora uvedeného obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. Vynález se týká také sol vátů, například hydrátů nebo alkoholátu těchto sloučenin.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a způsobu jejich přípravy.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jejich solí podle nároku 1 s výjimkou (lH-indol-5-yl)(4-fenethylpierazin- 1-yl)methanonu a 1 -((5-methoxy-1H-indol-7-yl )-4-(fenethyl) pi perazinu, spočívá podle vynálezu v tom, že a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R4 a R5 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
( III) kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV)
- 7 kde R4 a R5 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
L-CHs-CHz-R1 <V) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 má v nároku 1 uvedený význam, a/nebo
c) popřípadě se jedna ze skupin R1, R4 a/nebo R® převádí na jinou skupinu R1, R4 a/nebo R5 tak, že se například skupina OA štěpí za vytvoření skupiny OH a/nebo se převádí skupina CHO na skupinu CN, a/nebo se získaná zásada převádí na některou ze svých solí reakcí s kyselinou.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a sol vátu, s výmikou (IH-indol-5-yl)(4-fenethylpierazin-1-yl)methanonu a l-((5-methoxy-lHindol-7-yl)-4-(fenethyl)piperazinu, jakožto léčiv.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto léčiv majících 5-HTza receptorové antagonistické působení.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich enantiomerů a diastereomerů a jejich solí.
Indolový kruh může být také nahražen isatinovou jednotkou. Isatin je v poloze 2 a 3 oxoskupinou substituovaný indol, tedy je to indol-2,3-dion.
Všechny skupiny, které se vyskytují několikrát, například A a Hal mají na sobě nezávislý význam.
- 8 Ve shora uvedených vzorcích znamená A alkylovou skupinu lineární nebo rozvětvenou s 1 až 6 , s výhodou s 1, 2, 3, 4a zvláště s 1 nebo 2 atomy uhlíku. S výhodou je alkylovou skupinou skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc-butylová, dále také n-pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1 -ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1 -ethyl -1 -methyl propylová, 1-ethyl-2-methylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová dále trifluormethylová nebo pentaf1uorethylová skupina.
Acylová skupina má s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a je to například skupina formylová, acetylová, propionylová, butyry lová a dále trif1uoracety1ová nebo pentafluorpropiony1ová skupina .
Alkylenovou skupinou se míní skupina propylenová, butylenová nebo pentylenová.
Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, dále také ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu nebo terc-butoxyskupinu.
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště atom fluoru nebo chloru.
Symbol R1 znamená nesubstituovanou, s výhodou, jak naznačeno substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou, zvláště s výhodou skupinu o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-i sopropylfenylovou, o-, m-nebo p-terc-butylfenylovou, o-, mnebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylo
- 9 vou, ο-, m- nebo p-nitrofenylovou, ο-, m- nebo p-trifluormethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-kyanofenylovou, o-, m- nebo pmethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-difluormethoxyfenylovou, o-, mnebo p-fluormethoxyfenylovou, dále s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3, 5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4nebo 3,5-dibromfenylovou, 2-chlor-3-methylfenylovou, 2-chlor-4-methylfenylovou, 2-chlor-5-methylfenylovou, 2-chlor-6-methylfenylovou, 2-methyl-3-chlorfenylovou, 2-methyl-4-chlorfeny
2-methyl-5-chlorfenylovou, 2-methyl-6-chlorfenylovou,
3-chlor-4-methylfenylovou, 3-chlor-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-chlorfenylovou, 2-brom-3-methylfenylovou, 2-brom-4-methylfeny1ovou, 2-brom-5-methylfenylovou, 2-brom-6-methylfenylovou, 2-methyl-3-bromfenylovou, 2-methyl-4-bromfenylovou, 2methyl-5-bromfenylovou, 2-methyl-6-bromfenylovou, 3-brom-4methylfenylovou, 3-brom-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-bromfenylovou, 2,4hoxy fenylovou, 2,3,6-, 2,4,6nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,5- nebo 3,4-dimet3-nitro-4-chlorfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-triterc-bu tylfenylovou, dále s výhodou skupinu 2-nitro-4-trifluormethylfenylovou, 3, 5-di-(trifluormethyl)fenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, 2-hydroxy-3, 5-dichlorfenylovou, 2-fluor-5-nebo 4-fluor3-trifluormethylfenylovou, 4-chlor-2- nebo 4-chlor-3-trifluormethyl fenylovou, 2-chlor-4- nebo 2-chlor-5-trifluormethylfenylovou, 4-brom-2- nebo 4-brom-3-trifluormethylfenylovou, p-jod
2-n i tro-4-methoxyfeny1ovou, 2,5-di methoxy-4-n i tro fenylovou, 2-methyl-5-nitrofenylovou, 2,4-dimethyl-3-mtrofenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 4-fluor-3, 5-dimethylfenylovou, 2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 2, 4-dichlor-5-methylfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3chlor-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou nebo
2,4,6-tri isopropylfenylovou.
Symbol R1 znamená také skupinu Het1.
Het1 znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3thienylovou, 1 -, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol- 1 -, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1(3,4-thi adiazo1 -2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2, 3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyrany1ovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou,
3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo ?-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopy- razolylovou, 2-, 4-,5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,
5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou nebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.
Symbol R1 znamená zcela přednostně skupinu fenylovou, p-chlorfenylovou, p-fluorfenylovou, thiofen-2-ylovou, 5-chlorthiofen-2-ylovou, 2, 5-dichlorthiofen-3-ylovou a 2- nebo 3-furylovou skupinu.
Symbol R4 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu Hal, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu dále kyanoskupinu a acylovou skupinu, zvláště H, Hal, A, OA, OH, CN nebo Acyl .
- 11 Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu -CHs-CHz-piperazin-karbonylovou a která je v poloze 4, 5, 6 nebo 7 indolového kruhu substituována.
Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až li, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la R1 skupinu fenylovou;
Ib R1 skupinu fenylovou, která je nesubstituována nebo je monosubstituována atomem halogenu;
IC Ri atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo skupinu Het1;
Id Ri nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1;
le Ri nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1,
Het1 nenasycenou heterocyklickou skupinu, která je nesubst i tuována nebo je monosubstituována nebo disubstituována atomem halogenu nebo skupinou A a obsahuje jeden nebo dva stejné nebo odlisne heteroa torny, jako jsou atom dusíku, kyslíku a síry;
If ri nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1, R4, atom vodíku, halogenu nebo skupinu A, rs atom vodíku, halogenu nebo skupinu A,
Het1 nenasycenou heterocyklickou skupinu, která je nesubst i tuována nebo je monosubstituována nebo di
- 12 substituována atomem halogenu nebo skupinou A a obsahuje jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy, jako jsou atom dusíku, kyslíku a síry;
Ig Ri nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1,
R4, H, Hal nebo A,
R5 H,
R4a Rs také dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
Het1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu nebo skupinou
A monosubstituovanou nebo disubstituovanou thienylovou nebo furylovou skupinu;
Ih R1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1,
R4 H, Hal, CN, Acyl nebo A,
R5 H,
R4a R5 také dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
Het1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu nebo skupinou A monosubstituovanou nebo disubstituovanou thieny1ovou nebo furylovou skupinu;
li rí nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou naftylovou nebo Het1,
R4 H, Hal, CN, Acyl, A nebo CONHs,
R5 H,
R4a R5 také dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhliku,
Het1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu nebo skupinou A monosubstituovanou nebo disubstituovanou thienylovou nebo furylovou skupinu» a přičemž indolový kruh může být nahrazen isátinovou jednotkou.
- 13 Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravuj í o sobe známými způsoby, které jsou po psány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart· Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in situ,, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je také možné provádět reakci postupně.
Ve sloučeninách obecného vzorce II a V znamená L s výhodou atom chloru, bromu avšak také jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu, zvláště alkyl sulfony1oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfonyloxyskupinu) nebo ary1 sulfony1oxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (například benzensulfony1oxyskupinu, p-tolylsulfonyloxyskupinu, nebo 1-naftalensulfony1oxyskupinu nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu) nebo také trichlormethoxyskupinu, alkoxyskupinu, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupina a dále také fenoxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat s výhodou reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou známy; neznámé sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III se mohou snadno připravit o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III se provádí o sobě známými způsoby z literatury pro alkylaci nebo acylaci aminů. Je vsak take mozne nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton a butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethyl formámid (DMF) nebo N-me thy1pyrro1 i don; nitrily j ako aceton i tr i 1> a popripáde směs i těchto rozpouštědel navzájem a s vodou. Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, jako například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo jiné soli slabé kyseliny a alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo přísada organické zásady jako triethylaminu, dimethylani1 inu, pyridinu nebo chinolinu nebo nadbytek derivátu piperazinu obecného vzorce II. Reakční doba je podle reak čních podmínek několik minut až 14 dní, přičemž reakční teploo e ta je přibližně 0 aš 150 C, zpravidla 20 až 130 C.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat reakcí aminů obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V obsahující skupinu R1. Zpravidla jsou příslušné reakční složky známy nebo se mohou připravovat o sobě známými a již popsaným i způsoby.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou za použití kyseliny. Pro tuto reakci jsou vhodnými kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami například hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným, pokud molekula neobsahuje žádné další kyselé skupiny. V případě, kdy mají sloučeniny obecného vzorce I volné kyselé skupiny, mohou se soli připravovat zpracováním zásadami. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako primární, sekundární nebo terciární aminy.
Vynález se také týká léčiv majících 5-HTsa receptorové antagonistické působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pozitivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD) .
Vynález se také týká farmaceutických rostředků, které obsahují alespoň jedno léčivo podle vynálezu a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné látky.
Za tímto účelem se léčiva mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv majících 5-HTza receptorové antagonistové působení.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv majících 5-HTza receptorové antagonistové působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní la.terální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Hunt ingtonovy nemoci, poruch příjímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
Těchto farmaceutických prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzy1alkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, povlečené tablety, kapsle, sirupy, suspenze nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováte Iných prostředků.
Prostředky podle vynálezu se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat excipienty, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové a/ nebo aromatizující přísady. Mohou obsahovat také ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, s výhodou v dávce přibližně O,1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,01 až 250 mg/kg tělesné hmotnostní, zvláště 0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnost i.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají v dávkách přibližně 1 až 500 mg na dávkovači jednotku, zvláště přibližně 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem” v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se odstraňuje rozpouštědlo, přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčni směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, filtrace, koncentrování a čistění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad AI
Příprava suspenze 5-HT2A receptorů:
Čelní krysí kortex se homogenizuje v ledovém pufru. o Homogenizát se odstřeďuje po dobu 10 minut při teplotě 4 Ca 50000 X [sic]. Peleta se resuspenduje ve 2,5 ml ledově chladného tris pufru, upraví se 10 ml přídavného pufru a odstřeďuje se, jak shora popsáno. Peleta se resuspenduje v pufru a zředí se, čímž se získá homogenizát, který obsahuje 60 mg produktu/ml.
Do inkubační zkumavky se vnese 0,1 ml suspenze, 100 μΐ 5 nM roztoku [3H]ketanserinu, 100 yl roztoku testované sloučeniny (koncentrace v oboru 105 až 1010 mol v litru) a vše se doplní na 1 ml pufrem. Zkumavka se inkubuje po dobu 15 minut při teplotě 37 °C. Po ukončení inkubace ponořením zkumavky do ledové lázně se ochlazená suspenze zfiltruje přes skleněný filtr ve vakuu. Filtráty se promyjí třikrát 5 ml studeného pufru a převedou se do scintilační zkumavky. Filtry se analy zují kapalinovou scintilační spektrometrií v 8 ml Triton X scinti1átorové kapalině.
Příklad 1
Roztok 2,0 g 4-karboxyindolu a 8,1 g 2-chlor-1-methylpyridiniumjodidu v 60 ml N-methylpyrrolidonu ( NMP) se zpracuje roztokem 2,36 g 4-fenethylpiperazinu a 8,2 g ethyldiisopropylaminu (EDIPA) ve 20 ml NMP a následně se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Směs se zpracuje obvyklým způsobem za získání surového produktu. Tento produkt se rozupustí v aceto nu a vysráží se hydrochlorid za použití vodné kyseliny chloro vodíkové. Po usušení se získá 4,59 g (1H-indol-4-yl)-(4-fenethylpiperazin-1-yl)methanonhydrochloridu
Následující sloučeniny se získají podobně:
( 1H- indol -4-yl) - [4- ( 4-fluorfenethyl )piperazin- 1 - yl ]methanonhydrochlorid, teplota tání 250 C, ( 1H- indol - 4-yl) - Í4- (thiofen-2-yl) piperazin-1-yl Jmethanon, ( 1H- indol -4-yl) - [ 4-(5-chlorthiofen-2-y1) piperazin- 1 -yl ] methanon, ( 1H- indol - 4-yl ) - [4- (thiofen-3-yl) piperazin- 1-yl]methanon, ( 1H- indol -4-yl) - [4- ( 2, 5-dichlorthiofen-3-yl ) piperazin - 1 - yl 1 methanonhydrochlorid, teplota tání 166 až 168 C;
( 1H- indol -5-yl)-[4-( 4- f 1 uorfenethy 1 ) piperazin- 1 -yl ]methanon, ( 1H- indol -5-yl)-[4-( thiofen-2-yl ) piperazin- 1 - yl ] methanon, ( 1H- indol -5-yl) - [4- ( 5-chl orthi of en-2-y 1 ) pi peraz i η - 1 - yl 1 methanon, ( 1H- indol-5-yl) - [4- (thiofen-3-yl ) pi peraz i η - 1 - yl 1 methanon, ( 1H- indol - 5-yl) - [4-(2, 5-d i chl orthi of en-3-yl ) piperazin- 1 - yl ] methanon, (3-formyl-1H- indol-5-yl) -[4-(4-fluorfenethyl)piperaziη-1-yl 1 methanonhydrochlorid, teplota tání 240,9 C;
( 1H- indol-6-yl) -( 4-fenethyl) piperazin-1 - yl) methanon, ( 1H- indol-6-yl) -[ 4-( 4-f 1 uorf enethyl) piperazi η- 1 -yl ] methanonhydrochlor id, teplota tání 284,0 az 284,4 C, ( 1H- indol - 6-yl) - [4- (thiofen-2-yl) piperaziη- 1 - yl 1 methanonhydrochlor id, teplota tání 204,2 až 205,7 C, ( 1H- indol-6-yl) - [ 4-( 5-chlorthiofen-2-yl) piperazin- 1-yl1 methanonhydrochlorid, teplota tání 251,0 až 252,5 C,
(1H-indol-6-yl)-[4- ( thi ofen-3-y1) piperaziη-1-ylImethanon, (1H-indol-6-yl)-[4-(2,5-dichlorthiofen-3-y1) piperazin-1-yl1 o methanonhydrochlor id, teplota tání 240 až 241 C, (3-formyl -1H-indol-6-yl)-[4-( 4-f1uorfenethyl)piperazi η-1-yl1 methanon, (3-kyan-1H-indol-6-yl)-[4- ( 4-f1uorfenethy1)piperaziη-1-yl1 methanonhydrochlorid, teplota tání 280 C;
(1H-indol-7-yl)- ( 4-fenethyl)piperazi η-1 -y1)methanona hydrochi orid, teplota tání 221 C, (1H-indol-7-yl) -[4-(4-f1uorfenethyl) piperazin-1-yl1methanono hydrochi orid, teplota tání 274, C, (1H-indol-7-yl)-[4-(thiofen-2-yl) piperazin-1-ylImethanon, (1H-indol-7-yl)-[4- ( 5-chlorthiofen-2-yl) piperazin-1-yl]o methanonhydrochlorid, teplota tání 251,0 až 252,5 C, (1H-indol-7-yl)-[4- (thiofen-3-yl) piperazin-1-yl1methanon, (1H-indol-7-yl)-[4-(2, 5-dichlorthiofen-3-yl)piperazin-1-yl1 methanon, (3-formyl-1H-indol-7-yl)-[4-(4-f1uorfenethyl) piperazin-1-yl1 methanonhydrochlorid, teplota tání 287 C,, (3-kyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-f1uorfenethy1)piperazi η-1 -y11 o methanonhydrochlorid, teplota tání vyšší než 300 C>
(2,3-dimethyl-1H-indol-7-yl)-(4-fenethyl)piperazi η-1 -yl)methanon, (2,3-dimethyl-lH-indol-7-yl)-[4-(4-f1uorfenethyl)piperazin- 1-yl]methanon, teplota tání 86,5 až 89 C, (2,3-dimethyl -1H-indol-7-yl)-[4-(thiofen-2-yl)piperazin- 1-yl]methanon, (2,3-dimethyl-1H-indol-7-yl)-[4-( 5-chlorthiofen-2-yl)piperazin-1-ylImethanon, (2,3-dimethyl-1H-indol-7-yl)-[4-(thiofen-3-yl)piperazin-
- 1-yl]methanon, (2,3-dimethyl-1H-indol-7-yl)-[4-(2,5-dichlorthiofen-3-yl)piperazin-1-yl1-methanon;
(6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-(4-fenethyl) piperazino
- 1-yl1methanonhydrochlorid, teplota tání 235 až 237 C, , (6,7,8, 9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)- C4- (4-fluorfenethyl) piperazin-1 -yl1methanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(thiofen-2-yl)piperazin-1-yl]methanon, (6,7,8, 9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl) -[4-(5-chiorthiofen-
-2-yl)-piperazin-1-yl]methanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)- [ 4- (thiofen-3-yl) pi peraz in-l-yllmethanon, (6,7,8,9- tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(2,5-di chiorthiofen-3-yl) piperazin-1-yl1-methanon;
(3-formyl-1H-indol-6-yl)-[4-(4-fluorfenethyl) piperazin-1-yl1 o methanonhydrochlorid, teplota tání 279,3 C, ( 1H-indol-6-yl)-[4-(5-chlorthiofen-2-yl) piperazin-1-yl1 methanonhydrochlorid, teplota tání 257,5 až 259,0 C, ( 1H-indol-4-yl)-[4-(5-chiorthiofen-2-yl) piperazin-1-yl 1 methanonhydrochlor id, teplota tání 266 až 267 C, (3-kyan-lH-indol -5-y1) -[4-(4-f1uorfenethy1) pi perazin-1-y11 o methanonhydrochlorid, teplota tání 210 C, (3-kyan-1H-indol-7-yl) -[4-( naft-2-ylethyl) piperazin-1-yl 1 0 methanonhydrochlorid, teplota tání 284,0 až 285,5 C, ( 3-kyan-1H-indol-4-yl)-[4-(4-fluorfenethyl) piperazin-1-yll methanonhydrochlorid, teplota tání 284 až 285,5 C, (3-kyan-1H-indol-4-yl) -[4-(2-fluorfenethyl) piperazin-1-yl3 methanonhydrochlorid, teplota tání 213 až 215,5 C, ( 3-kyan-1H-indol-7-yl) -E4-(2-fluorfenethyl) piperazin-1-yl J e methanonhydrochlorid, teplota tání 212,5 až 214 C, (3-aminokarbony1 -1H-indol-7-y1) -t4-(4-fluorfenethyl)piperazino
- 1-yl 1'methanonhydrochlor id, teplota tání 280 až 281 C, (3-kyan-1H-indol-7-yl) -[4-(4-f1uorfenethy1)piperazin-1-yl 1 0 methanonmethansulfonát, teplota tání 212,5 až 214 C, (3-kyan-1H-indol-7-yl)-E4-( 5-chlorthiofen-2-yl) piperazin- 1 -yl1methanonhydrochlorid, teplota tání 301,5 až 303,0 C,
- 22 ( 3-kyan-1H-indol-7-yl)-(4-fenethylpiperazin-1-yl) methanonmethansulfonát, teplota tání 294,7 až 297 C, (3-kyan-1H-indol-7-yl) - [4-(2,4-dif1uorfenethy1)piperazin- 1-yl1methanonhydrochlorid, teplota tání 295,6 aš 297,0 C, 7-{4[2-(4-fluorfenyl)ethyl 1piperazin-1 -karbony1)-1H-indol-2,3-di on.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinat riumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Cípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se
100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1átky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a
- 23 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a O,1 g benzalkoniumchlo ridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I vase liny za aseptických podmínek.
a 99,5 g
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg laktosy, stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorPříklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
- 24 Příklad G
Kaps1e
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želat i nových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampul í , za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu je pro 5-HT-za receptorové antagonistové působení vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch centrálního nervového systému.

Claims (7)

1. Derivát Ν-( indolkarbonyl) piperazinu obecného vzorce I
kde znamená
R1 skupinu fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R2 a/nebo R3, nebo znamená skupinu Het1, r2, r3 vždy na sobě nezávisle Hal, A, OA, OH nebo CN,
R4 H, CN, Acyl , Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA nebo CONAz,
R5 H
R4, R5 spolu také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
Het1 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou nenasycenou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
Přičemž indolový kruh může být také nahrazen isátinovou jednotkou, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty s výjimkou ( 1H-indol-5-yl)(4-fenethylpierazin-1-yl)methanonu a l-((5-methoxy-1H-indol-7-yl)-4-(fenethyl)piperazinu.
2. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jejich solí podle nároku 1 s výjimkou ( 1H-indol-5-yl)(4-fenethylpierazin-1-yl)methanonu a 1-((5-methoxy-1H-indol-7-yl)-4-(fenethyl)piperazinu, vyznačující se tím, že a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R4 a R má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
kde R4 a R5 má v nároku 1 uvedený význam.
se sloučeninou obecného vzorce V
L-CHz-CHz-R1 (V) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 má v nároku 1 uvedený význam, a/nebo
c) popřípadě se jedna ze skupin R1, R41 a/nebo R5 převádí na jinou skupinu R1 , R4 a/nebo R5 tak, že se například skupina OA štěpí za vytvoření skupiny OH a/nebo se převádí skupina CHO na skupinu CN, a/nebo ge získaná zásada převádí na některou ze svých sol i reakci s kyselinou.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky při jatelné sol i nebo solváty s vyj imkou (1H-in dol-5-yl)(4-fenethylpierazin-1-yl)methanonu a l-((5-methoxy-1H-indol-7-yl)-4-(fenethyl)piperazinu jako léčiva.
4 Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli a solváty jako léčiva mající 5-HTza receptorovou antagonistovou účinnost.
5. Léčiva podle nároku 4 pro ošetřování psychóz, schizo- frenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkin sonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/ nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
6. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jedno léčivo podle nároku 5 a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné sloučeniny.
7. Použití sloučenin podle nároku 1 a/nebo jejich fyziolo- gicky přijatelných solí nebo solvátu pro výrobu farmaceutic kých prostředků majících 5-HT-za receptorové antagonistové působen i .
g. Použití sloučenin podle nároku 7 pro výrobu léčiv pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemocí, amyotropní lateralni sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Hunt ingtonovy nemoci, poruch Přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavé ho chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
CZ20020068A 1999-07-22 2000-07-07 Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ300510B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934433A DE19934433A1 (de) 1999-07-22 1999-07-22 N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200268A3 true CZ200268A3 (cs) 2002-04-17
CZ300510B6 CZ300510B6 (cs) 2009-06-03

Family

ID=7915702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020068A CZ300510B6 (cs) 1999-07-22 2000-07-07 Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6838461B1 (cs)
EP (1) EP1198453B9 (cs)
JP (2) JP5242871B2 (cs)
KR (1) KR100779207B1 (cs)
CN (1) CN1229345C (cs)
AR (1) AR024819A1 (cs)
AT (1) ATE236877T1 (cs)
AU (1) AU770411B2 (cs)
BR (1) BR0012607A (cs)
CA (1) CA2383779C (cs)
CZ (1) CZ300510B6 (cs)
DE (2) DE19934433A1 (cs)
DK (1) DK1198453T5 (cs)
ES (1) ES2192535T3 (cs)
HK (1) HK1048636B (cs)
HU (1) HUP0201988A3 (cs)
MX (1) MXPA02000730A (cs)
MY (1) MY122531A (cs)
NO (1) NO322154B1 (cs)
PL (1) PL201893B1 (cs)
PT (1) PT1198453E (cs)
RU (1) RU2251548C2 (cs)
SK (1) SK286066B6 (cs)
UA (1) UA73518C2 (cs)
WO (1) WO2001007435A2 (cs)
ZA (1) ZA200201486B (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
IL146309A (en) 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
DE19934432A1 (de) * 1999-07-22 2001-02-01 Merck Patent Gmbh Indolderivate
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
US8465468B1 (en) 2000-06-29 2013-06-18 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery of substances
US20020156453A1 (en) * 1999-10-14 2002-10-24 Pettis Ronald J. Method and device for reducing therapeutic dosage
US20020095134A1 (en) * 1999-10-14 2002-07-18 Pettis Ronald J. Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform
DE10102053A1 (de) * 2001-01-17 2002-07-18 Merck Patent Gmbh Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline
MXPA03011638A (es) * 2001-06-15 2004-04-02 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de 4-piperazinil indol con afinidad por el receptor 5-ht6.
CN1253220C (zh) * 2001-06-29 2006-04-26 贝克顿迪肯森公司 通过微管在真皮内输入疫苗和基因治疗剂
DE10157673A1 (de) * 2001-11-24 2003-06-05 Merck Patent Gmbh Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten
GB0203811D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
DE10212564B4 (de) * 2002-03-12 2007-04-19 Neurobiotec Gmbh 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
EP1539241A2 (en) * 2002-08-30 2005-06-15 Becton, Dickinson and Company Method of controlling pharmacokinetics of immunomodulatory compounds
DE10246357A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von 5-HT2Rezeptorantagonisten
WO2005016401A2 (en) * 2003-06-13 2005-02-24 Becton Dickinson And Company Improved intra-dermal delivery of biologically active agents
WO2005023328A2 (en) * 2003-08-26 2005-03-17 Becton Dickinson And Company Methods for intradermal delivery of therapeutics agents
WO2005091922A2 (en) * 2004-03-03 2005-10-06 Becton, Dickinson And Company Methods and devices for improving delivery of a substance to skin
CN101022806A (zh) * 2004-04-15 2007-08-22 萨马里坦药品公司 （4－烷基哌嗪基）（苯基）甲酮在治疗阿尔茨海默病中的应用
WO2005115360A2 (en) * 2004-05-11 2005-12-08 Becton, Dickinson And Company Formulations of anti-pain agents and methods of using the same
DE102004047517A1 (de) * 2004-09-28 2006-03-30 Merck Patent Gmbh Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid
CN101119965B (zh) * 2004-12-21 2012-09-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 萘满和茚满衍生物及其用途
GT200600042A (es) 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
CA2652215A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-15 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Crystalline (3-cyano-1h-indol-7-yl)-[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]methanone phosphate
US7514433B2 (en) * 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
CA2686926C (en) 2007-05-14 2016-01-05 Sk Holdings Co., Ltd. Novel carbamoyloxy arylalkanoyl arylpiperazine compound, pharmaceutical compositions comprising the compound and method for treating pain, anxiety and depression by administering the compound
EP2008656A1 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Bergen Teknologioverforing AS Compositions for the treatment of hyperphenylalaninemia
ES2421237T7 (es) * 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
KR101062376B1 (ko) * 2008-04-10 2011-09-06 한국화학연구원 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
US9308323B2 (en) 2011-11-15 2016-04-12 Smiths Medical Asd, Inc. Systems and methods for illuminated medical tubing detection and management indicating a characteristic of at least one infusion pump
RU2549963C1 (ru) * 2014-04-08 2015-05-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО "ДВГМУ" Минздрава России) Способ прогнозирования развития критической печеночной недостаточности на основании сывороточного уровня селена
JP6971999B2 (ja) 2016-02-25 2021-11-24 エースニューロン・ソシエテ・アノニム ピペラジン誘導体の酸付加塩
GB2554371B (en) * 2016-09-22 2019-10-09 Resolute Energy Solutions Ltd Well apparatus and associated methods

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI101601B (fi) 1987-09-24 1998-07-31 Jencap Res Ltd Ehkäisyvalmiste sekä estrogeenin ja progestiinin käyttö ehkäisyvalmist een valmistusmenetelmässä
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5032598A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5330986A (en) 1992-11-24 1994-07-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Indole-7-carboxamide derivatives
ZA954689B (en) 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9718712D0 (en) 1997-09-03 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Theraputic Agents
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
DE19934432A1 (de) * 1999-07-22 2001-02-01 Merck Patent Gmbh Indolderivate
JPWO2005099240A1 (ja) * 2004-04-07 2008-03-06 松下電器産業株式会社 情報交換支援装置、情報交換支援方法、及び情報交換支援プログラム

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001007435A3 (de) 2001-08-16
PL201893B1 (pl) 2009-05-29
JP2003505458A (ja) 2003-02-12
PT1198453E (pt) 2003-08-29
CN1364157A (zh) 2002-08-14
KR20020019513A (ko) 2002-03-12
AU6270400A (en) 2001-02-13
DK1198453T3 (da) 2003-07-21
NO20020307D0 (no) 2002-01-21
AR024819A1 (es) 2002-10-23
US20050096330A1 (en) 2005-05-05
HUP0201988A2 (hu) 2002-11-28
UA73518C2 (en) 2005-08-15
CN1229345C (zh) 2005-11-30
EP1198453B9 (de) 2004-11-10
CA2383779C (en) 2011-03-29
WO2001007435A2 (de) 2001-02-01
RU2251548C2 (ru) 2005-05-10
CA2383779A1 (en) 2001-02-01
CZ300510B6 (cs) 2009-06-03
EP1198453A2 (de) 2002-04-24
US7084143B2 (en) 2006-08-01
AU770411B2 (en) 2004-02-19
HUP0201988A3 (en) 2003-12-29
ES2192535T3 (es) 2003-10-16
MXPA02000730A (es) 2002-08-20
ZA200201486B (en) 2003-07-30
BR0012607A (pt) 2002-04-09
SK286066B6 (sk) 2008-02-05
KR100779207B1 (ko) 2007-11-27
NO322154B1 (no) 2006-08-21
MY122531A (en) 2006-04-29
ATE236877T1 (de) 2003-04-15
SK512002A3 (en) 2002-05-09
DK1198453T5 (da) 2005-01-31
JP5242871B2 (ja) 2013-07-24
DE50001729D1 (de) 2003-05-15
NO20020307L (no) 2002-03-21
PL353446A1 (en) 2003-11-17
DE19934433A1 (de) 2001-01-25
US6838461B1 (en) 2005-01-04
JP2012006940A (ja) 2012-01-12
EP1198453B1 (de) 2003-04-09
HK1048636B (zh) 2006-08-11
HK1048636A1 (en) 2003-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2383779C (en) N-(indolecarbonyl)piperazine derivatives
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
SK9712002A3 (en) Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists
CA2383769C (en) Indole derivatives
CZ304144B6 (cs) Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110707