CZ2002968A3 - Modulátor imunitní odpovědi - Google Patents
Modulátor imunitní odpovědi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002968A3 CZ2002968A3 CZ2002968A CZ2002968A CZ2002968A3 CZ 2002968 A3 CZ2002968 A3 CZ 2002968A3 CZ 2002968 A CZ2002968 A CZ 2002968A CZ 2002968 A CZ2002968 A CZ 2002968A CZ 2002968 A3 CZ2002968 A3 CZ 2002968A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- response
- activated
- weight
- increase
- tnf
- Prior art date
Links
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 22
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 42
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 36
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 36
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 17
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 17
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 16
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 16
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims description 15
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 15
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 28
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 28
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 28
- IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 1-[(2s,3s,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 4
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 1- (5-deoxy-β-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazole Chemical compound 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKNMRPMJXDBJS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)N1 JYKNMRPMJXDBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 101100333273 Phytophthora parasitica PARA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N bis-4-nitrophenyl phosphate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003914 blood derivative Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- OLQDKJGHMNCLOH-MNXVOIDGSA-N methyl 1-[(2s,3s,4s,5s)-3,4-diacetyloxy-5-(acetyloxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OC)N=CN1[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](COC(C)=O)O1 OLQDKJGHMNCLOH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/044—Pyrrole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Modulátor imunitní odpovědi
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití sločeniny pro výrobu léčiva pro modulaci exprese lymfokinů v buňce, které je vhodné pro léčbu virových infekcí.
Dosavadní stav techniky
Mnoho virových infekcí je spojeno s posunem v cytokinovém profilu od Thl buněčné odpovědi směrem k Th2 buněčné odpovědi a nedávné výzkumy naznačují, že ovlivnění rovnováhy mezi Thl odpovědí a TH2 odpovědí by mohlo být výhodné z hlediska navození a/nebo udržení imunity proti virové infekci. Zvýšená Thl odpověď se zdá být zvlášť významná u infekce HIV, kde dlouho přežívající pacienti vykazují dominující Thl odpověď, zatímco v případě progrese onemocnění dominuje Th2 odpověď. Například, Barker a kol., předpokládá, že progrese onemocnění v případě HIV vyplývá z posunu produkce cytokinů u infikovaného hostitele od Thl směrem k obrazu Th2 (Barker E, Mackewicz CE, Levý JA Proč Nati Acad' Sci USA 1995 Nov 21; 92(24) : 11135-9) . Podobně, snížení Th2 odpovědi se zdá mít terapeutický význam, s ohledem na to Reiser a kol. popisuje, že Th2 cytokinové hodnoty jsou zvýšené u chronické virové hepatitidy ,C (Reiser, M. et al. ; J. Hepatol 1997 Mar; 26(3) :471-8) . Jsou známy různé způsoby ovlivňování Thl/Th2 rovnováhy a mohou být přibližně členěny na metody spojené s použitím cytokinů a na metody, které se s použitím cytokinů nepoj í.
V případě způsobů lěčby spojených s použitím cytokinů, jsou cytokiny podány s cílem ovlivnit rovnováhu směrem k Thl nebo naopak k Th2 typu odpovědi. Například, Knight et al. stanovil, že lěčba za užití IL-12 (interleukin-12), cytokinů podporujícího vývoj Thl buněk, může být využita jako lěčba u
AIDS, na základě toho, že podání IL-12 se ukázalo jako efektivní v obnově buňkami zprostředkované imunity u myší infikovaných myší formou viru AIDS nebo Rauscherovým • ·
- la leukemickým virem (RLV) (Knight, S.C. and Patterson, S.ř Annu. Rev. Immunol. 1994, 15: 593-615); V jiném příkladě, Grácie, J.A. a kol. popisuje, že podání IL-18 myši vykazuje různorodé účinky kritické pro vývoj Thl odpovědi (Grácie a kol.J. Clin. Invest. 1999 Nov 15; 104(10):1393-1401). Ačkoliv podání cytokinů typicky vede k relativně specifickému zvýšení požadovaných Thl cytokinů, dlouhodobé podávání cytokinů může být z mnoha důvodů • · • ·· · problematické. Například výroba rekombinantních cytokinů je poměrně drahá a izolace nonrekombinantních cytokinů z přirozeného zdroje je obecně obtížná, vzhledem k velmi nízké koncentraci cytokinů v přirozeném zdroji. Dalším problémem je požadavek na vysoký stupeň čistoty cytokinových preparátů s cílem zabránit alergické reakci po opakovaném podání. Navíc, v závislosti na původu cytokinů, nemusí pacient cytokiny dobře tolerovat.
U způsobu léčby, který není spojen s použitím cytokinů, jsou k ovlivňování rovnováhy mezi Thl a Th2 odpovědí využívány jiné imunomodulační látky než cytokiny. Například, Sprietsma J.E. předpokládá (Sprietsma J.E.; Med Hypotheses 1999 Jul;53(l):6-16), že zinkové ionty (Zn++) a oxid dusnatý (NO), spolu s glutathionem (GSH) a jeho oxidovanou formou, GSSG, mohou pomoci regulovat imunitní odpověď na antigen. Autor ve větších detailech popisuje, že deplece Zn++, NO a/nebo GSH posouvá Thl/Th2 rovnováhu směrem k Th2 a že doplnění Zn++, NO a/nebo GSH může posunout Thl/Th2 rovnováhu směrem k Thl. Podávání Zn++ nebo GSH/GSSG je zvláště výhodné, vzhledem k tomu, že tyto látky nejsou toxické ani ve zvýšené koncentraci a jejich výroba není drahá. Navíc, Zn++ a GSH/GSSG mohou být podávány perorálně, čímž významně snižují riziko alergických reakcí, zvláště v případě, kdy preparáty nejsou extrémně čisté. Zdá se však, že podávání Zn++ a/nebo GSH/GSSG je prospěšné pouze k obnovení Thl/Th2 rovnováhy ze stavu Th2 dominance, zatímco není jasné, zda může podání Zn++ a/nebo GSH/GSSG zvýšit Thl odpověď ze stavu normální Thl/Th2 rovnováhy.
V jiném příkladě, patentové přihlášce US 09/156 646, zmíněné zde formou odkazu, je popisován postup, ve kterém vynálezce využívá nukleosidový analog Ribavirin (l-(5-deoxy-p•D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol-3-karboxamid) k ovlivnění rovnováhy Thl/Th2 odpovědi. Použití Ribavirinu je zvláště výhodné u léčby virových infekcí, protože Ribavirin nejenom posouvá imunitní odpověď směrem k Thl odpovědi, ale působí také jako činidlo inhibující replikaci viru. Ribavirin byl, například, úspěšně použit v léčbě Hepatitis C. Část tohoto efektu byla připisována antivirovým účinkům a část cytokinové balanci.
Ačkoliv Ribavirin vykazoval požadovaný vliv na množství viru a stav imunity, dlouhodobé podávání Ribavirinu v poměrně vysokých dávkách bylo často spojeno s množstvím nežádoucích účinků, zahrnujících leukopenii a hemolytickou anémii. S cílem redukovat četné nežádoucí účinky, bylo zavedeno společné podávání Ribavirinu s IFNa-2B (Reichert, O., et al. 1998; Lancet 351:83-87). Společné podávání Ribavirinu s IFNa -2B však výrazně prodražilo léčbu. Navíc, dlouhodobé podávání IFNa -2B zvýšilo riziko vzniku nových vedlejších účinků spojených s IFNa -2B.
Navzdory poměrně úspěšnému podávání Ribavirinu při léčbě virových onemocnění, zůstává použití Ribavirinu problematické vzhledem ke vzniku různých vedlejších účinků. Proto zde • · ·
vzniká potřeba poskytnout lepší způsoby a prostředky ovlivňující Thl/Th2 rovnováhu s relativně nízkými nebo žádnými toxickými vedlejšími účinky vzniklými při léčbě virových infekcí.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se zaměřuje na použití látky Levovirin™ (1-(β-L-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-karboxamid) pro přípravu léčiva pro léčení virové infekce, kde virovou infekcí je HIV, HCV nebo HBV infekce.
Je popsáno použití sloučeniny se strukturou I pro výrobu léčiva pro modulaci exprese lymfokinů v buňce, ve kterém se buňce dodává sloučenina v koncentraci účinné pro modulaci exprese lymfokinů, přičemž strukturou I je
kde modulace je účinná pro ošetření podmínky, která je spojená s expresí cytokinů Thl.
Jedním z hledisek zkoumané problematiky je, že Levovorin™ zvyšuje u pacientů Thl odpověď v poměru k Th2 odpovědi a že, což se zejména předpokládá, Thl odpověď roste absolutně. Dalším hlediskem předmětu vynálezu je podávání Levovirnu™ in vivo, přednostně intravenózní injekcí nebo perorálně, přičemž doporučená dávka Levovirinu™ je mezi 0,1 mg/kg a 1,0 mg/kg.
V použití podle předloženého vynálezu je Thl odpověď vybrána ze skupiny sestávající z průměrného píkového nárůstu hodnoty IL-2 vzhledem k hodnotě aktivované kontroly nejméně o 70 % hmotn,,. průměrného píkového nárůstu hodnoty IFN-γ vzhledem k hodnotě aktivované kontroly nejméně o 20 % hmotn., průměrného píkového nárůstu hodnoty TNF-α vzhledem k hodnotě aktivované kontroly nejméně o 50 % hmotn., a průměrného
3a
píkového nárůstu hodnoty vzhledem k hodnotě aktivované kontroly IL-2, IFN-γ a TNF-a 42 % hmotn., 125 % hmotn. a případně 72 % hmotn.
Ve výhodném provedení vynálezu nárůst v Thl odpovědi zahrnuje průměrný píkový nárůst vzhledem k hodnotě aktivované kontroly IL-2 alespoň 70 % hmotn.
V dalším výhodném provedení nárůst v Thl odpovědi zahrnuje průměrný píkový nárůst vzhledem k hodnotě aktivované kontroly IL-2 alespoň 20 % hmotn.
V dalším výhodném provedení nárůst v Thl odpovědi zahrnuje průměrný píkový nárůst vzhledem k hodnotě aktivované kontroly TNF-α alespoň 50 % hmotn.
V dalším· výhodném provedené nárůst v Thl odpovědi zahrnuje průměrný píkový nárůst vzhledem k hodnotě aktivované kontroly IL-2, IFN-γ a TNF-a 42 % hmotn., 125 % hmotn. a případně 72 % hmotn.
Různé záměry, znaky, ohledy a výhody předloženého vynálezu se stanou více zřejmé z následujícího podrobného popisu výhodných provedení vynálezu spolu s předloženými výkresy, ve kterých jsou jednotlivé složky reprezentovány číslicemi.
Výraz virová infekce se vztahuje k jakémukoliv stadiu virové infekce, včetně inkubační doby, latentního nebo dormantního stadia, aktutního stadia a vzniku a přetrvání imunity proti viru, jak bude použit i dále. V této souvislosti, má výraz ošetření zahrnovat aspekty vzniku nebo navození imunity imunitního systému pacienta, stejně jako potlačení nebo inhibici virové replikace.
Jak bude chápáno i dále, lymfokiny jsou podskupinou cytokinů, kterou produkují pomocné T lymfocyty, a obecně se soudí, že spadají do dvou podtříd, Thl a Th2. Thl buňky (nověji známé jako buňky typu 1) produkují interleukin 2 (IL2), tumor-nekrotizující faktor (TNF-α) a interferon γ (IFN-γ) a jsou primárně odpovědné za buňkami zprostředkovanou imunitu, jako je hypersenzitivíta oddáleného typu nebo protivirová imunita. Ve srovnání s tím/ Th2 buňky jako hypersenzitivíta ·« ····
3b· ·· ···· (nověji nazývané buňky typu 2) produkují interleukiny IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 a IL-13 a primárně se angažují v podpoře humorální odpovědi, kterou vidíme při reakci na alergeny, např. IgE a IgG4 izotypový přesmyk (Mosmann, 1989, Annu Rev Iirmunol, 7:145-173) .
Termíny Thl a Th2 odpověď mají zahrnovat celý rozsah účinků vyplývající z aktivace Thl a Th2, respektive, jak bude užito i dále. Mimo jiné, tyto odpovědi zahrnuji zvýšenou produkci odpovídající cytokinů, zvýšenou proliferací odpovídajících lymfocytů a další následky spojené • · · · • · • · se zvýšenou produkcí cytokinu, včetně migračního efektu. Thl odpověď je obecně charakterizována zvýšením IL-2, TNF-α a IFN-γ, zatímco Th2 odpověď je typicky charakterizována zvýšením EL-4, IL-5, IL-6 a IL-10.
V doporučené dávce obdrží pacienti infikovaní HIV s počtem CD4+ lymfocytů okolo 500 buněk na mikrolitr jednou denně, po dobu třiceti dní, jednu injekci vodného roztoku Levovirinu™ v celkové dávce 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti.
Z dalšího možného hlediska zkoumané problematiky, HIV infekce nemusí být limitována na počet CD4+ lymfocytů okolo 500 buněk na mikrolitr, ale může zahrnovat i nižší počet CD4+ lymfocytů, včetně hodnot mezi 500 a 300, 300 až 150 a méně než 150 CD4+ lymfocytů. Podobně se zvažují i vyšší hodnoty CD4+ lymfocytů (např>500). Mělo by se dále připomenout, že přijatelné mohou být různé další klinické markéry, jiné než titr protilátek a hodnota CD4+ lymfocytů, včetně přímých a nepřímých metod určení přítomnosti HIV. Přímé metody jsou, například, kvantitativní kultivace PBMCs a plasmatického HIV, kvalitativní a kvantitativní metody PCR a atp. Nepřímé metody zahrnují kvalitativní a kvantitativní ELISA metody, atd.
S ohledem na typ virové infekce se předpokládá, že léčba virové infekce není omezena na specifický typ nebo subtyp HIV viru a je vhodné si uvědomit, že jsou zvažovány také jiné viry než HIV. Obecně se předpokládá, že jiné virové infekce zahrnují ty infekce, které mohou být léčeny Ribavirinem, D-ízomerem Levovirinu™. Jiné, zvláště zamýšlené virové infekce, zahrnují HCV a HBV infekci.
Mezi další pohledy nově popsané problematiky patří, že aplikace Levovirinu™ nemusí být omezena na jednodenní injekce podávané po dobu třiceti dní, ale může zahrnovat jiné frekvence i formy aplikace. V případě potřeby podání poměrně vysokého množství Levovirinu™ se uvažuje o dvou až čtyřech nebo i více injekcích za den. Podobně v případě, kde jsou požadovány vysoké plazmatícké koncentrace Levovirinu™ po delší období, se zvažuje permanentní aplikace. Stálý přísun může, například, zahrnovat použití kontinuální infuze, osmotické pumpy nebo implantátu s usnadněným uvolňováním. Mělo by se zdůraznit, že forma podání není omezena na formu injekční, ale vhodné podání může zahrnovat aplikaci perorální, transdermální, intranazální, inhalační, atd. V souvislosti s tím, přípravky možných preparátů Levovirinu™ mohou zahrnovat tablety, sirupy, gely, aerosole, atd. Dále se také zvažuje možnost podání Levovirinu™ in vitro. Určené množství celé krve nebo krevních derivátů tak může být, například, preinkubováno s Levovirinem™ in vitro, s cílem buď podpořit nebo navodit imunitní reakci směřující k imunitní obraně.
S, ohledem na dávkování Levovirinu™ se zvažuje, že jsou přípustné i různé možnosti dávkování zahrnující dávky mezi 0,5 mg/kg a 0,1 mg/kg a méně, ale také dávky mezi 0,5 a 1,0 « · · · mg/kg a více. Obecně bude vhodné dávkování záviset na mnoha faktorech, včetně typu vírové infekce, stádiu virové infekce, požadované plazmatické koncentraci Levovirinu™, trvání léčby, atd. Zatímco u některých virových infekcí může být, například, dosaženo úspěšné léčby při poměrně malých plazmatických koncentrací Levovirinu™, jiné virové infekce mohou vyžadovat dávky poměrně vysoké.
Mezi další pohledy nově popsané problematiky ještě patří možnost kombinace Levovirinu™ s jinými farmaceuticky aktivními látkami podporujícími léčbu virové infekce. Přídatné farmaceuticky aktivní látky, které jsou zvažovány, zahrnují antivirová činidla a imunomodulátory. Příkladem antivirových činidel jsou inhibitory proteázy, nukleotidy nebo nukleosidové analogy a imunomodulátory mohou zahrnovat cytokiny.
Ačkoliv není žádoucí omezit se na nějakou konkrétní teorii, předpokládá se, že podání Levovirinu™ koreluje u pacientů se zvýšením odpovědi Thi relativně k odpovědi Th2 a zvláště se předpokládá, že poměrné zvýšení Thi odpovědi vzhledem k Th2 odpovědi se děje na základě absolutního nárůstu Thi odpovědi. Hladiny cytokinů mohou tak být zvýšeny jednotlivě nebo společně. Předpokládá se například, že ošetření aktivovaných lidských PBMCs Levovirinem™ může vést k průměrnému píkovému nárůstu hodnoty IL-2 nejméně o 70 hmotn. % vyššímu, než je hodnota aktivované kontroly. Případně se předpokládá, že přidání Levovirinu™ k aktivovaným PBMCs může vést k průměrnému píkovému nárůstu hodnoty IFN-γ nejméně o 20 hmotn. % vyššímu, než je hodnota aktivované kontroly nebo k průměrnému píkovému nárůstu hodnoty TNF-α nejméně o 50 hmotn. % vyššímu, než je hodnota aktivované kontroly (viz také obr. 3 A-C). V jiném příkladě se předpokládá, že zvýšení Thi odpovědi může zahrnovat průměrný píkový nárůst oproti hodnotám aktivované kontroly u IL-2, IFN-γ a TNF-α o 42 hmotn. %, 125 hmotn. % a 72 hmotn. %, respektive.
Mělo by se zvláště zdůraznit, že zatímco spektrum léčitelných virových infekcí se mezi Ribavirinem a Levovirinem™ poněkud překrývá, Levovirin™ má podstatně sníženou toxicitu. Například, zatímco perorální podání Ribavirinu krysám v dávce 180 mg/kg po dobu čtyř týdnů vedlo k vážné hemolytické anémii a leukopenii, Levovirin™ nezpůsobil žádnou klinicky pozorovatelnou patologii. Dále se zvláště posuzuje, že léčba virových onemocnění Levovirinem™ je přednostně založena na ovlivnění Thl/Th2 rovnováhy ve prospěch převažující Thi odpovědi a nezakládá se hlavně na přímém antivirovém účinku. Výraz „přímý antivirový“ účinek nebo aktivita, jak je užito i dále, se vztahuje k bezprostřednímu účinku nebo aktivitě na přežití viru nebo replikaci. Naproti tomu, potlačení virové aktivity nebo replikace aspoň částečně zprostředkované jednou nebo více složkami imunitního systému, není považováno za „přímý protivirový“ účinek nebo aktivitu. Podobně je dobré zdůraznit, že relativní redukce Th2 • 000 • 0
• « ·
0
0 0 0 ·· odpovědi během léčby odpovídající zkoumané problematice, by mohla být zvláště výhodná u chorob spojených se zvýšenou odpovědí Th2 (např. HCV infekce).
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje strukturu Levovirinu™.
Obr. 2 ukazuje schéma syntézy Levovirinu™.
Obr. 3 A-C ukazují grafy zobrazující různé biologické účinky Levovirinu™ a Ribavirinu na jednotlivé součásti Thi odpovědi.
Obr. 4 ukazuje graf zobrazující sérové hodnoty ALT u myší injikovaných Con A v závislosti na léčbě Levovirinem™ a Ribavirinem.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují ukázkovou syntézu a různé aplikace Levovirinu™.
Příklad 1: Syntéza Levovirinu™ l,2,3,5-tetra-O-acetyl-P-L-ribofuranóza (1): Do roztoku L-ribózy (50,0 g, 333,33 mmol) v neředěném methanolu (500 ml) rozmíchaného při pokojové teplotě byla přidána čerstvě připravená suchá methanolovaná HCl (40 ml, připravená probubláváním suchého plynu HCl methanolem při 0 °C do hmotnostního přírůstku 4g) pomocí stnkačky, během 15 minut, v prostředí argonové atmosféry. Po přidání methanolované HCl byla reakční směs ponechána při pokojové teplotě ve třepačce, po dobu 3 až 4 hodin. Byl přidán suchý pyridin (100 ml) a odpařen do vysušení při vysoké hodnotě vakua s teplotou pod 40 °C. Tento postup byl opakován podruhé s přidaným suchým pyridinem (100 ml). Zůstatek byl rozpuštěn v suchém pyridinu (250 ml) a ochlazen v ledové lázni na 0 °C v prostředí argonové atmosféry. K tomuto vychlazenému, protřepanému roztoku byl přidán acetanhydrid (100 ml) po kapkách pomocí nálevky během 15 minut. Po přidání acetanhydridu byla reakce ponechána ve třepačce při pokojové teplotě za vyloučení přístupu vlhkosti po dobu 24 hodin. Reakční směs byla odpařena až do vysušení. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (400 ml) a vodu (400 ml) a extrahován v EtOAc. Vodná vrstva byla opět oddělena pomocí EtOAc (100 ml). Celkový EtOAc extrakt byl promýván vodou (400 ml), nasyceným NaHCO3 (2x300 ml), vodou (300 ml) a fyziologickým roztokem (200 ml). Organický extrakt byl vysoušen pomocí anhydrogenního Na2SO4, přefiltrován a filtrát odpařen do sucha. Zbytek byl odpařován v přítomnosti suchého toluenu (2x150 ml) při vysoké hodnotě • · · · vakua. Vysušený olejnatý zbytek (92g, 95%) byl jako takový, bez další charakterizace, použit pro následující reakci.
Sirup (92 g) z výše popsané reakce byl rozpuštěn ve vychlazené kyselině octové (300 ml) a smíchán s acetanhydridem (75 ml) při pokojové teplotě. Roztok byl ochlazen v ledové lázni na 0 až 5 °C v prostředí argonové atmosféry. Byla pomalu přidána během časové periody 15 minut koncentrovaná EfeSCU^l ml). Po přidání H2SO4 byla reakční směs 14 hodin protřepávána při pokojové teplotě a nalita na ledovou tříšť (500 g) a míchána dokud led neroztál. Byla přidána voda (500 ml) a extrahována pomocí CHCI3 (2x300ml). Chloroformový extrakt byl promýván vodou (3x400 ml), nasyceným NaHCCb (2x300 ml), vodou (200 ml) a fyziologickým roztokem (200 ml). Promytý organický extrakt byl vysoušen pomocí anhydrogenního MgSO4, přefiltrován a odpařen do sucha za vzniku olejnatého zbytku (99 g). Zbytek byl odpařován v přítomnosti suchého toluenu (200 ml) a rozpuštěn v ethyletheru (200 ml), který následně po chlazení na 10 °C po jeden den vytvořil bezbarvé krystaly. Krystaly byly filtrovány, promývány směsí hexan:etheru (2:1, 50 ml) a vysušeny za vzniku 60,5 g produktu.
Methyl-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-P-L-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol-3-karboxylát (3) a methyl-1(2,3,5-tri-O-acetyl-p-L-riboíuranosyl)-l,2,4-triazol-5-karboxylát (4): Směs methyl-1-2,4-triazol•3-karboxylátu (25,4 g, 200 mmol), l,2,3,5-tetra-O-acetyl-P-L-ribofuranózy (63,66 g, 200mmol) a bis(p-nitrofenyl)fosfátu (lg) byla umístěna do RB-láhve (500 ml). Láhev byla na dobu 25 minut vložena do olejové lázně předehřáté na 165 až 175 °C do podmínek vakua vytvořeného vodní vývěvou a byla protřepávána. Vytěsněná kyselina octová byla zachytávána ve vychlazeném lapači umístěném mezi aspirátor vývěvy a RB-láhev. Láhev byla vyjmuta z olejové lázně a chlazena. Když teplota láhve dosáhla přibližně 60 až 70 °C, byly smíšeny EtOAc (300 ml) a nasycený NaHCO3 (150 ml) a extrahovány v EtOAc. Vodná vrstva byla extrahována opět pomocí EtOAc (200 ml). Společný EtOAc extrakt byl promyt nasyceným NaHCO3 (300 ml), vodou (300 ml) a fyziologickým roztokem (200 ml). Organický extrakt byl vysušen v prostředí anhydrogenního Na2SO4, přefiltrován a filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v EtOH (100 ml) a zředěn MeOH (60 ml), který po ochlazení na 0 °C po dobu 12 hodin vytvořil bezbarvé krystaly. Pevná fáze byla přefiltrována, promývána minimálně vychlazeným EtOH (20 ml) a vysoušena při vysokých hodnotách vakua nad pevným NaOH za vzniku 60 g (78 %). Filtrát byl odpařen do sucha a čištěn na křemičitém nosiči za použití CHCI3' >EtOAc (9:1) jako eluátu. Z filtrátu byly izolovány dva produkty: rychle se pohybující 8,5 g (11 %) produkt a pomalu se pohybující 5 g (6,5 %) produkt. Pomalu se pohybující produkt se shodoval s produktem krystalizace. Rychle se pohybující produkt byl identifikován jako (4) a byl získán ve formě pěny. Celkový zisk (3) byl 65 g (84 %).
• ·· · l-P-ribofuranosyl-l,2,4-triazol-3-karboxamid (5): Methyl-l-(2,3,5-tri-O-acetyl-P-Lribofuranosyl)-l,2,4-triazol-3-karboxylát (62 g, 161 mmol) byl umístěn do ocelové bomby a ošetřen s čerstvě připraveným metanolovaným amoniakem (350 ml, připraven pasáží suchého HCI plynu suchým methanolem při 0 °C do nasycení). Ocelová bomba byla uzavřena a protřepávána při pokojové teplotě 18 hodin. Ocelová bomba byla poté ochlazena na 0 °C, otevřena a obsah byl odpařen do sucha. Zbytek byl ošetřen suchým ethanolem (100 ml) a odpařen do sucha. Získaný zbytek byl rozmělněn s acetonem za vzniku pevné fáze, která byla filtrována a promyta acetonem. Pevná fáze byla sušena přes noc při pokojové teplotě a rozpuštěna ve směsi horkého EtOH (600 ml) a vody (10 ml). Objem roztoku EtOH byl snížen na 150 ml jeho ohříváním a mícháním na horké plotně. Horký roztok EtOH po ochlazení poskytl bezbarvé krystaly, které byly filtrovány, promývány acetonem a sušeny v podmínkách vakua. Další koncentrace filtrátu poskytla další materiál. Celkový zisk představoval 35g (89%) produkt.
Příklad 2: Určení cytokinového profilu v odpovědi na Levovirin™ a Ribavirin
Od zdravého dárce byly pomocí centrifugace podle hustotního gradientu izolovány mononukleární buňky periferní krve s následným obohacením T buňkami za použití Lymphokwiku (One Lambda, Canoga Park, CA). Kontaminující monocyty byly odstraněny pomocí adheze na plast. Čisté T buňky představovaly >99 % CD2+, <1 % HLA-DR+, <5 % CD25+ a byly udržovány v RPMI-AP5 (mediu RPMI1640 obsahujícím 5% autologní plasmu,
1% glutamin, 1% penicilin/streptomycin a 0,05% 2-merkaptoethanol). Pro určení hodnot cytokinových proteinů byly T buňky (0,2*106 v objemu 0,2 ml) aktivovány přidáním 80 ng stafylokokového enterotoxinu B (SEB, Sigma, St. Louis, MI) a inkubovány v přítomnosti 0 až 10 μΜ Levovirinu™ nebo Ribavirinu v 96-jamkových plotnách po dobu 48 hodin při 37 °C. Po následné aktivaci byly supernatanty analyzovány na buněčnou cytokinovou produkci. Určení cytokinů bylo provedeno užitím ELISA kitů specifických pro IL-2, IFN-γ, TNF-α (Biosource, Camarillo, CA). Všechny výsledky ELISA metody byly vyjádřeny v pg/ml. Data jsou zobrazena jako procenta aktivovaných kontrol, počítaná jako poměr cytokinů aktivovaných T buněk nacházejících se v přítomnosti Levovirinu™ nebo Ribavirinu proti hodnotám cytokinů neošetřených aktivovaných T buněk násobený 100 %. Nulový efekt na cytokinové hodnoty by tak vykazoval procentuální hodnotu aktivovaných kontrol 100 %. Obrázek 3 A-C ukazuje podobnost na dávce závislých odpovědí T buněk ošetřených Ribavirinem nebo Levovirinem™ a různými Thi cytokiny. Tabulka 1 ukazuje efekt Ribavirinu a Levovirinu™ u SEB stimulovaných T buněk na expresi Thi cytokinů IL-2, IFN-γ a TNF-α. Přítomná data jasně naznačují, že
Levovirin™ poskytuje významný potenciál k léčbě těch onemocnění, kde hrají kritickou roli cytokiny typu 1.
| Léčba | IL-2 | IFN-γ | TNF-a |
| SEB | 100 | 100 | 100 |
| SEB + Ribavirm | 143±18 | 131±6 | 124±4 |
| SEB + Levovirin™ | 131±12 | 122±3 | 144±7 |
Tabulka 1: Všechna data jsou společně ukázána jako průměrné procentuální hodnoty aktivovaných kontrol (+/standardní odchylka - dále st.o.) pro všechny cytokiny. Celkové hodnoty (pg/ml +/- st.o.) SEB indukované sekrece cytokinů typu 1 byla pro IL-2 640+/-36, pro IFN-γ 462+/-37 a pro TNF-α 223+/-27. Klidové hodnoty byty u všech cytokinů <30 pg.
Příklad 3: Metody určení přímé antivirové aktivity a cytotoxicity
In vitro testování přímé antivirové aktivity Levovirinu™ a Ribavirinu proti infleunze A a B, parainfluenze 1 a 2 a respiračním syncytiálním viru bylo provedeno stejně, jako popisuje Huffman, J.H. et al. Antiviral Chem. and Chemother. 1997, 8:75-83 a Bernard, D.L. et al. Antiviral Chem. and Chemother. 1997, 8:223-233. Určení Anti-HIV aktivity provedl National Cancer Institute, který používá postupy navrhované na detekci agens působícího v jakémkoliv stadiu reprodukčního cyklu viru (Weislow, O.W. et al., J. Nati. Cancer Inst. 1989, 81:577-586). Aktivita proti hepatitidě B byla sledována za použití metod, které popisuje Marion et al., Hepatology 1987, 7:724-731. Anti-HIV aktivita a cytotoxicita Ribavirinu byla určena z dříve známých dat (McCormíck, J.B., Lancet 1998, II: 1367-1369).
♦ ··♦ ·· ·
Tabulka 2 ukazuje srovnání přímé antivirové aktivity a cytotoxicity Levovirinu™ a
Ribavirinu na buňky infikované různými viry.
| Přípravek | Účinek | HBV | HIV | INFL.A | INFL.B | PARA1 | PARA 3 | RSV |
| Levovirin™ | Přímý antivirový | >100 | >600 | >200 | >200 | >1000 | >1000 | >1000 |
| Cytotoxický | >100 | >600 | >200 | >200 | >1000 | >1000 | >1000 | |
| Ribavirin | Přímý antivirový | >100 | 40 | 6,1 | 1,9 | 40 | 4 | 5 |
| Cytotoxický | 53 | >40 | 56 | 40 | >1000 | 480 | 100 |
Tabulka 2: Testovány byly viry hepatitis B (HBV), virus lidského imunodeficitu (HIV), influenza (INFL) A a B, parainfluenza (PARA) 1 a 3 a respirační syncytiální virus (RSV). Antivirová aktivita (EC50) nebo cytotoxicity (CC50) jsou znázorněny v μΜ.
Příklad 4: Protizánětlivý účinek Levovirinu™ u hepatitidy indukované Concavalinem A
BALB/c myši (6 ve skupině) byly intraperitoneálně injikovány jednou dávkou 20 pg (1 mg/kg) Ribavirinu nebo Levovirinu™ nebo 200 μΐ PBS, 1 hodinu před intravenózní injekcí 0,3 mg Concavalinu A (Con A, Calbiochem, San Diego, CA) aplikovanou do ocasní žíly. Po 24 hodinách byly myši anestezovány Penthranem a kardiální punkcí jim byla odebrána všechna krev (exsanguinace). Sérum získané ze sražené krve bylo použito k určení sérové hladiny alaninaminotransferázy (ALT). Sérové hodnoty ALT byly určeny použitím metody stanovení enzymové aktivity (Sigma) založené na kalorimetrickém měření produktů (kyseliny pyrohroznové a glutamové) vzniklých při katalýze substrátů, alaninu a kyseliny a-ketoglutarové. Obrázek 4 ukazuje množství sérové ALT v závislosti na Ribavirinu nebo Levovirinu™ nebo PBS. Oba, Ribavirin a Levovirin™, byly schopny podstatně snížit Con A-indukované hodnoty ALT z asi 1900 U/ml na 969 U/ml ±192 u Ribavirinu a na 954 U/ml ±179 u Levovirinu™.
Takto byly ozřejměny specifické podoby a aplikace sloučenin a způsobů léčby virové infekce pomocí Levovirinu™. Mělo by být však zřejmé, vzhledem ke znalostem v oboru, že vedle běžně popisovaných, jsou možné mnohé další modifikace, bez odchýlení se od nově popsaného pojetí. Nově popsaný objev proto není omezen jinak, než ve smyslu připojených nároků. Navíc, v interpretaci obojího, přesného popisu a nároků, by měly být všechny výrazy interpretovány nejširším možným způsobem v souladu s kontextem. Zejména výrazy „obsahuje“ a „obsahující“ by měly být interpretovány jako odkazující na součásti, složky nebo postupy nevylučujícím způsobem ukazujícím, že zmíněné součásti, složky nebo postupy mohou být prezentovány nebo • ·· · ·
využity nebo kombinovány spolu s jinými součástmi, složkami nebo postupy, které nebyly přímo uvedeny.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1 . Použiti sloučeniny se strukturou I pro výrobu léčiva pro modulaci exprese lymfokinů v buňce, ve kterém se buňce dodává sloučenina v koncentraci účinné pro modulaci exprese lymfokinů, přičemž strukturou I je kde modulace je účinná pro ošetření podmínky, která je spojená s expresí cytokinu Thl.
- 2. Použití podle nároku 1, ve kterém dodávaní sloučeniny zvyšuje Thl odpověď u pacienta relativně k Th2 odpovědi.
- 3. Použití podle nároku 2, ve kterém Thl odpověď je vybrána ze skupiny sestávájící . z průměrného píkového nárůstu hodnoty IL-2 vzhledem k hodnotě aktivované kontroly nejméně o 70 % hmotn., průměrného píkového nárůstu hodnoty IFN-γ vzhledem k hodnotě aktivované kontroly nejméně o 20 % hmotn., průměrného píkového nárůstu hodnoty TNF-α vzhledem k hodnotě aktivované kontroly nejméně o 50 % hmotn., a průměrného píkového nárůstu hodnoty vzhledem k hodnotě aktivované kontroly IL-2, IFN-γ a TNF-a 42 % hmotn., 125 % hmotn. a případně 72 % hmotn.
- 4. Použití podle nároku 2, ve kterém nárůst v Thl odpovědi zahrnuje průměrný píkový nárůst vzhledem k hodnotě aktivované kontroly IL-2 alespoň 70 % hmotn.
- 5. Použití podle nároku 2, ve kterém nárůst v Thl odpovědi zahrnuje průměrný píkový nárůst vzhledem k hodnotě aktivované kontroly IFN-γ alespoň 20 % hmotn.
- 6. Použití podle nároku 2, ve kterém nárůst v Thl odpovědi zahrnuje průměrný píkový nárůst vzhledem k hodnotě aktivované kontroly TNF-α alespoň 50 % hmotn.φ φφ φφφφ φ φ φ φΊ. Použití podle nároku 2, ve kterém nárůst v Thi odpovědi zahrnuje průměrný píkový nárůst vzhledem k hodnotě aktivované kontroly IL-2, IFN-γ a TNF-a 42 % hmotn., 125 % hmotn. a případně 72 % hmotn.
- 8. Použití podle nároku 1, ve kterém krok dodávaní zahrnuje in vivo dodávaní.
- 9. Použití podle nároku 1, ve kterém podmínkou je virusová infekce vybrána ze skupiny sestávající z HIV infekce, HCV infekce a HBV infekce.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/471,513 US6518253B1 (en) | 1999-11-19 | 1999-12-23 | Treatment of viral infections using the L-isomer of ribavirin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002968A3 true CZ2002968A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=23871906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002968A CZ2002968A3 (cs) | 1999-12-23 | 2000-12-15 | Modulátor imunitní odpovědi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6518253B1 (cs) |
| EP (1) | EP1246832A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003518134A (cs) |
| KR (1) | KR20030016213A (cs) |
| CN (1) | CN1409721A (cs) |
| AU (1) | AU2281601A (cs) |
| BR (1) | BR0016163A (cs) |
| CA (1) | CA2384110A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2002968A3 (cs) |
| HK (1) | HK1050011A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20020486A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0400500A2 (cs) |
| IL (1) | IL148510A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006259A (cs) |
| NO (1) | NO20022816L (cs) |
| PL (1) | PL356640A1 (cs) |
| RU (1) | RU2002112248A (cs) |
| SI (1) | SI21042A (cs) |
| SK (1) | SK6252002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001046212A1 (cs) |
| YU (1) | YU47702A (cs) |
| ZA (1) | ZA200202739B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7638496B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
| WO2002032920A2 (en) | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Pharmasset Limited | Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
| ATE322500T1 (de) * | 2002-08-12 | 2006-04-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von einem ribofuranose |
| CN1742018A (zh) * | 2002-12-10 | 2006-03-01 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒的核苷衍生物 |
| AU2003302275A1 (en) * | 2003-01-07 | 2004-08-10 | Kemin Pharma Europe Bvba | Bicyclic carbohydrate compounds useful in the treatment of infections caused by flaviviridae sp., such as hepatitis c and bovine viral diarrhea viruses |
| US6930093B2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-08-16 | Valeant Research & Development | Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases |
| US20050009848A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-13 | Icn Pharmaceuticals Switzerland Ltd. | Use of antivirals against inflammatory bowel diseases |
| US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| US20140010783A1 (en) * | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antiviral compounds |
| AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| CA3087932A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5767097A (en) * | 1996-01-23 | 1998-06-16 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes |
| US6150337A (en) * | 1996-01-23 | 2000-11-21 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by Ribavirin in activated T-lymphocytes |
| ATE238328T1 (de) * | 1996-10-16 | 2003-05-15 | Ribapharm Inc | Monozyklische l-nukleoside, analoga und ihre anwendungen |
-
1999
- 1999-12-23 US US09/471,513 patent/US6518253B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-15 JP JP2001547121A patent/JP2003518134A/ja active Pending
- 2000-12-15 WO PCT/US2000/034610 patent/WO2001046212A1/en not_active Ceased
- 2000-12-15 HU HU0400500A patent/HUP0400500A2/hu unknown
- 2000-12-15 CZ CZ2002968A patent/CZ2002968A3/cs unknown
- 2000-12-15 EP EP00986610A patent/EP1246832A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-15 CN CN00817021A patent/CN1409721A/zh active Pending
- 2000-12-15 SI SI200020046A patent/SI21042A/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 PL PL00356640A patent/PL356640A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 CA CA002384110A patent/CA2384110A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-15 BR BR0016163-2A patent/BR0016163A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 HR HR20020486A patent/HRP20020486A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 YU YU47702A patent/YU47702A/sh unknown
- 2000-12-15 HK HK03102256.2A patent/HK1050011A1/zh unknown
- 2000-12-15 KR KR1020027008071A patent/KR20030016213A/ko not_active Withdrawn
- 2000-12-15 SK SK625-2002A patent/SK6252002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 IL IL14851000A patent/IL148510A0/xx unknown
- 2000-12-15 RU RU2002112248/14A patent/RU2002112248A/ru unknown
- 2000-12-15 AU AU22816/01A patent/AU2281601A/en not_active Abandoned
- 2000-12-15 MX MXPA02006259A patent/MXPA02006259A/es unknown
- 2000-12-15 US US10/168,941 patent/US20030092644A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-04-08 ZA ZA200202739A patent/ZA200202739B/en unknown
- 2002-06-13 NO NO20022816A patent/NO20022816L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001046212A1 (en) | 2001-06-28 |
| SK6252002A3 (en) | 2003-02-04 |
| KR20030016213A (ko) | 2003-02-26 |
| EP1246832A1 (en) | 2002-10-09 |
| RU2002112248A (ru) | 2004-01-20 |
| HUP0400500A2 (hu) | 2004-07-28 |
| US20030092644A1 (en) | 2003-05-15 |
| CN1409721A (zh) | 2003-04-09 |
| HK1050011A1 (zh) | 2003-06-06 |
| IL148510A0 (en) | 2002-09-12 |
| HRP20020486A2 (en) | 2004-08-31 |
| ZA200202739B (en) | 2003-09-23 |
| JP2003518134A (ja) | 2003-06-03 |
| MXPA02006259A (es) | 2003-01-28 |
| PL356640A1 (en) | 2004-06-28 |
| BR0016163A (pt) | 2002-08-13 |
| US6518253B1 (en) | 2003-02-11 |
| SI21042A (sl) | 2003-04-30 |
| YU47702A (sh) | 2005-11-28 |
| CA2384110A1 (en) | 2001-06-28 |
| AU2281601A (en) | 2001-07-03 |
| NO20022816D0 (no) | 2002-06-13 |
| NO20022816L (no) | 2002-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5253204B2 (ja) | カルボキサミジンで修飾した単環式塩基を有するヌクレオシドアナログ | |
| CZ2002968A3 (cs) | Modulátor imunitní odpovědi | |
| US20090176721A1 (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base | |
| ZA200206468B (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base. |