CZ20031262A3 - Liposomal formulation of mitoxantrone - Google Patents
Liposomal formulation of mitoxantrone Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031262A3 CZ20031262A3 CZ20031262A CZ20031262A CZ20031262A3 CZ 20031262 A3 CZ20031262 A3 CZ 20031262A3 CZ 20031262 A CZ20031262 A CZ 20031262A CZ 20031262 A CZ20031262 A CZ 20031262A CZ 20031262 A3 CZ20031262 A3 CZ 20031262A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mitoxantrone
- lipid
- formulation
- liposome
- liposomes
- Prior art date
Links
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 390
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 title claims abstract description 373
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 120
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 236
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 66
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 48
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 24
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 5
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 4
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 4
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 36
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 2
- -1 antineoplastic Chemical compound 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 168
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 18
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 17
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 11
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 10
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 10
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 8
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 8
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 8
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 8
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 8
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 8
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 5
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 3
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 231100000439 acute liver injury Toxicity 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- SDCJNZZAOLRVCP-GTOSQJSUSA-N tetramyristoyl cardiolipin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCC(O)COP(O)(=O)OC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC SDCJNZZAOLRVCP-GTOSQJSUSA-N 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- FFGSXKJJVBXWCY-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]anthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO FFGSXKJJVBXWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 4-methylumbelliferyl beta-D-galactoside Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950011363 ametantrone Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003751 purification from natural source Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003625 trehaloses Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Terapeutická mitoxantronová kompozice a způsob přípravy lékové formy obsahující mitoxantron
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na lipozomový přípravek obsahující mitoxantron a způsoby jeho přípravy a použití.
Dosavadní stav techniky
Mitoxantron, zejména ve formě své hydrochloridové soli, je terapeutický prostředek vhodný k léčení zhoubných nádorů a roztroušené mozkomíšní sklerózy. U.S.Food and Drug
Administration (FDA) poprvé povolil v USA mitoxantronhydrochlorid k distribuci v roce 1987 ve formě injekčního přípravku pod obchodním názvem Novantrone®. Novantrone® je sterilní apyrogenní tmavě modrý vodný roztok obsahující hydrochloridovou sůl mitoxantronu v množství odpovídajícím 2 mg/ml volné baze mitoxantronu, a dále jako pomocné složky chlorid sodný (0,80 % hmotn./obj.), octan sodný (0,005 % hmotn./obj.) a kyselinu octovou (0,046 hmton./obj.).
Novantrone® v kombinaci s kortikosteroidy je povolený jako prostředek k zahájení chemoterapie při léčení pacientů s bolestivými stavy spojenými s pokročilým karcinomem prostaty resistentním na hormonální léčbu. Doporučená dávka Novantronu je 12 až 14 mg/m2 podávaná rychlou intravenózní infúzí každých 21 dní.
Novantron je rovněž povolený v kombinaci s dalšími povolenými léčivy k zahájení léčby akutní nelymfocytární leukémie (ANLL), zahrnující myeloidní, promyeloidní a erythroidní akutní leukémii. Doporučená dávka je 12 mg/m2 denně která se podává první až třetí den ve formě intravenózní • · · « · · · « · ·· *·♦ ··· ·· ·· ·♦ infúze společně se 100 mg/m2 cytarabinu podávanými po dobu 7 dní kontinuální 24 hodinovou infúzí první až sedmý den.
Novantrone® je rovněž povolený k redukci neurologických postižení a/nebo frekvence zhoršování zdravotního stavu pacientů se sekundární (chronickou) roztroušenou sklerózou, progrese stavů nebo zhoršování poměru relaps-remise.
Předpokládá se, že mitoxantron-hydrochlorid je DNA reaktivní prostředek, který je v kultuře cytotoxický jak pro proliferující tak pro neproliferující lidské buňky.
Dávka léčiva, kterou je možné pacientům podat je tak omezená toxicitou mitoxantronu. Kromě toho může být účinnost mitoxantronu omezená vývojem multirezistence, ke které dochází u buněk vystavených účinkům mitoxantronu. Z výše uvedeného popisu vyplývá, že v lékových formách obsahujících mitoxantron musí být mitoxantron dostatečně solubilizovaný k maximalizaci jeho účinnosti, například minimalizací jeho toxicity a vývoje multirezistence na léčiva v buňkách vystavených léčbě.
Předložený vynález poskytuje takovou vhodnou kompozici a způsoby léčení. Výše uvedené vlastnosti a další výhody vynálezu a rovněž jako další rysy charakterizují vynálezecký krok budou zřejmé z níže uvedeného popisu vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je terapeutická mitoxantronová kompozice, která zahrnuje lipozom s obsahem mitoxantronu a lipidovou složku obsahující kardiolipin., dále způsob přípravy lékové formy obsahující mitoxantron.Kompozice lze použít při léčbě chorob zejména zhoubných nádorových onemocnění, zvláště u savců, zejména u lidí. Kompozice podle vynálezu zahrnují ·· • · · • 9
·· ···· • 9 9 • 9 9
9 9 9 • 9 *· ·· ··· lipozomální přípravky obsahující mitoxantron kde použité lipozomy mohou obsahovat jakékoliv různé neutrální nebo náboj nesoucí materiály tvořících lipozomy a sloučeninu jako je kardiolipin, o které se předpokládá že váže mitoxantron. Materiál tvořící lipozomy může být amfifilní sloučenina jako je fosfolipid jako fosfatidylcholin, dipalmitoylfosfatidylcholin, fosfatidylserin, cholesterol a podobně, který v polárních rozpouštědlech tvoří lipozomy. Kardiolipin v lipozomech může být přirozeného původu nebo může být syntetický. V závislosti na složení lipozomů mohou být lipozomy negativně nebo pozitivně nabité nebo mohou být neutrální. Výhodné lipozomy obsahují rovněž tokoferol. Ačkoliv v přípravku podle vynálezu mohou být koncentrace mitoxantronu v širokém rozmezí koncentrací, nejvýhodnější koncentrace jsou v rozmezí od 0,5 do 2 mg/ml. Rovněž molární poměr mitoxantronu k lipidové složce může být v širokém rozmezí, ale nejvhodnější poměr je od asi 1 : 10 do asi 1 : 20. Lipozomy je možné nechat projít filtry o různé hustotě a získat tak lipozomy požadované velikosti. Uvedené lipozomové kompozice je možné výhodně použít ve spojení s dalšími léčivými prostředky jinými než je mitoxantron, které zahrnují mezi jinými antineoplastika, antifungika , antibiotika. Lipozomy podle vynálezu mohou být ve formě jednovrstvého vezikula, vícevrstvého vezikula nebo to může být směs obou forem jak je to žádoucí. Vynález rovněž poskytuje způsoby zahrnující podávání terapeuticky účinného množství ve formě lipozomů připravených podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelné přísadě savci, jako je člověk.
Podle jednoho zvláště výhodného provedení přípravy lékové formy se vhodné množství mitoxantronu ve farmaceuticky přijatelné přísadě (jako je Novantrone®) vnese do nádoby obsahující vhodné množství předem připravených lyofilizovaných i
• · · · · · · · · · · • · · · · · ···· • · · · · · · · · « · lipozomů obsahujících složku vázající mitoxantron, mitoxantron se nechá navázat na lipozomy a získá se tak léková forma vhodná k podávání.
Podrobný popis vynálezu
Vynález poskytuje kompozici, způsoby pro její přípravu a způsoby jejího podání hostiteli, kterým je savec. Uvedená kompozice a způsob jsou charakterizované překonáním problémů spojených s rozpustností mitoxantronu, vysokou stabilitou mitoxantronu a lipozomů, možností podávat mitoxantron jednorázově nebo ve formě rychlé infúze ve vysoké koncentraci, snížením toxicity mitoxantronu zejména snížením akumulace mitoxantronu v srdečním svalu, zvýšenou terapeutickou účinností mitoxantronu a modulací multirezistence na léčiva v nádorových buňkách. Použití kardiolipinu v přípravku podle vynálezu v překvapivém rozsahu zlepšuje zachycení mitoxantronu v přípravku.
Kompozice podle vynálezu je lipozomový přípravek obsahující mitoxantron s obsahem kardiolipinu. Lipozomový přípravek podle vynálezu je obecně možné připravit známými způsoby. Podle jednoho výhodného způsobu přípravy se mitoxantron rozpustí v hydrofobním rozpouštědle obsahujícím kardiolipin a nechají se vytvořit komplexy kardiolipinu a mitoxantronem. K usnadnění tvorby komplexu je možné směs obsahující kardiolipin/mitoxantron odpařit na film.
K získanému filmu je pak možné přidat roztoky obsahující jakékoliv další potřebné lipofilní přísady a komplexy mitoxantron/kardiolipin rozpustit nebo důkladně v roztoku dispergovat. Získaný roztok je pak možné odpařit a získat tak druhý lipidový film. K získanému lipidovému filmu se pak přidá polární rozpouštědlo jako je vodné rozpouštědlo a vzniklá směs • · · · • · · ··· · · · • · · · · · · · · · · · ·
5· ·· ··· · · · · · · • · · · · · · ···· •» ·· ·· ··· · · · · se intenzivně homogenizuje za získání lipozomů podle vynálezu.
Alternativně je možné všechny lipofilní přísady rozpustit ve vhodném rozpouštědle a pak odpařit na lipofilní film.
K lipidovému filmu je pak možné přidat polární rozpouštědlo jako je voda a vzniklou směs homogenizovat a připravit lipozomy podle vynálezu.
Jestliže se použije způsob, ve kterém se mitoxantron rozpustí v lipidovém filmu jak je popsané výše, je lékovou formu vhodné naplnit do jedné lahve, do které se přidá vhodný vodný roztok k tvorbě lipozomů. Alternativně je možné použít systém o dvou lahvích, kde jedna láhev obsahuje lipofilní složky nebo předem připravené lipozomy a druhá láhev obsahuje vodné složky obsahující mitoxantron. Vodné, mitoxantron obsahující složky, je pak možné převést do lahve obsahující lipidový film nebo předem připravené lipozomy a lipozomální přípravek se pak připraví intenzivním mícháním, vířením a/nebo pomocí ultrazvuku.
Po přípravě lipozomů je žádoucí je zfiltrovat vhodnými filtry k omezení jejich velikosti. Vhodné filtry zahrnují filtry umožňující získat ve filtrátu lipozomy mající rozměr v rozmezí požadované velikosti. Například je možné lipozomy připravit a pak je zfiltrovat přes filtr velikosti pórů 5 μτη a získat tak lipozomy o průměru 5 μιη nebo méně. Alternativně je možné použít filtry velikostí 1 μιη, 500 nm, 200 nm, 100 nm nebo filtry mající jinou velikost pórů a získat tak lipozomy příslušných velikostí.
Při přípravě přípravků s obsahem mitoxantronu se mitoxantron rozpustí ve vhodném rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla zahrnují rozpouštědla ve kterých je mitoxantron ·· · · • · · · ·· ·· ·· • · · ··· « · · • ···· · ···· · · · • · · ··· · ··· · · • · · · ·· · ···· • · · · ·· ·«· ·· ·· rozpustný a která po odpaření nezanechávají farmaceuticky nepřijatelná množství farmaceuticky nepřijatelných zbytků. Je možné použít například nepolární, mírně polární nebo polární rozpouštědla jako je ethanol, methanol, chloroform, aceton, solný roztok a podobně.
Podle vynálezu je možné použít každý vhodný kardiolipin. Například je možné kardiolipin získat přečištěním z přírodních zdrojů nebo může být připravený chemickou syntézou, tak jako v případě tetramyristylkardiolipinu. Kardiolipin je možné rozpustit ve vhodných rozpouštědlech, ve kterých je kardiolipin rozpustný a která je možné odpařit aniž by ponechávaly farmaceuticky nepřijatelná množství farmaceuticky nepřijatelných zbytků. Roztok kardiolipinu je možné smísit s mitoxantronem. Alternativně je možné kardiolipin rozpustit přímo s mitoxantronem. Bylo zjištěno, že včleněním kardiolipinu do do lipozomů se v překvapivě velkém rozsahu zvyšuje kapacita lipozomů pro mitoxantron. Při přípravě lipozomového přípravku je možné použít rovněž vhodné deriváty kardiolipinu pokud výsledný lipozomový přípravek je pro terapeutické použití dostatečně stabilní a má vhodnou kapacitu pro mitoxantron.
Podle vynálezu je možné použít každý vhodný lipozomy tvořící materiál. Vhodné lipozomy tvořící materiály zahrnují syntetické, semisyntetické (modifikované přirozené) nebo přirozeně se vyskytující sloučeniny mající hydrofilní část a hydrofobní část. Uvedené sloučeniny jsou amfifilní sloučeniny a mohou nést pozitivní nebo negativní náboj, nebo mohou být neutrálně nabité. Hydrofobní část lipozomy tvořících sloučenin může obsahovat jeden nebo více nepolárních alifatických řetězců například palmitoylových skupin. Příklady vhodných lipozomy tvořících sloučenin zahrnují fosfolipidy, steroly, i·;
• · · · • · · · ·· · · · · • · ·· ·· · ·· ·· ·· mastné kyseliny a podobně. Výhodné lipozomy tvořící sloučeniny zahrnují kardiolipin, fosfatidylcholin, cholesterol, dipalmitoylfosfatidylcholin, fosfatidylserin a a-tokoferol.
Lipozomy tvořící materiál je možné rozpustit ve vhodném rozpouštědle jako je rozpouštědlo o nízké polaritě jako je chloroform nebo nepolární rozpouštědlo jako je hexan, ve kterých je uvedený materiál rozpustný. Mezi vhodná rozpouštědla patří pouze ta rozpouštědla ve kterých je lipozomy tvořící materiál rozpustný a které po odpaření neponechávají farmaceuticky nepřijatelná množství farmaceuticky nepřijatelných zbytků. Se získaným roztokem je možné smísit ostatní složky včetně mitoxantronu a připravit tak roztok, ve kterých lze rozpustit všechny složky a pak je možné rozpouštědlo odpařit a připravit tak homogenní lipidový film.Odpaření rozpouštědla je možné provést jakýmikoliv vhodnými prostředky umožňujícími zachovat stabilitu mitoxantronu a ostatních lipofilních přísad.
Vhodné lipozomy mohou být neutrální nebo mohou být negativně nebo pozitivně nabité, kde náboj je funkcí složek lipozomů a pH roztoku lipozomů. Například při neutrální hodnotě pH je možné ze směsi fosfatidylcholinu, cholesterolu a stearylaminu připravit pozitivně nabité lipozomy. Negativně nabité lipozomy je možné připravit například z fosfatidylcholinu, cholesterolu, a fosfatidylserinu. Ve výhodném provedení lipozomový mitoxantronový přípravek obsahuje tetramyristoylkardiolipin, cholesterol a vaječný fosfatidylcholin.
Výhodný lipozomový mitoxantronový přípravek obsahuje vhodné molární množství mitoxantronu vzhledem k molárnímu množství lipidu. Vhodná vzájemná molární množství mitoxantronu λ
·· ·· ·· ···· ·· ···· • · · · « · · · · • · · · · * · · · · · · · ······« ···· · • · · · · · · · · · · • · ·* ·· ··· ·· ·· k lipidu jsou v rozmezí asi ještě výhodněji asi 1:5-30, nejvýhodněji asi 1:15.
1:1-50, výhodněji asi 1:2-40, ještě dále výhodněji asi 1:10-20 a
Lipozomový přípravek podle vynálezu rovněž obsahuje vhodná vzájemná molární množství kardiolipinu, fosfatidylcholinu a cholesterolu. Uvedená vhodná vzájemná molární množství kardiolipinu:fosfatidylcholinu:cholesterolu zahrnují množství v poměrech asi 0,1-25:1-99:0,1-50. Výhodněji jsou uvedená množství v rozmezí poměrů asi 0,2-10:2-50:1-25, ještě výhodněji v rozmezí poměrů 0,5-5:4-25:2-15, dále ještě výhodněji v rozmezí poměrů 0,75-2:5-15:4-10 a nejvýhodnější poměr je 1:10:6,8. Výhodné lipozomové přípravky rovněž obsahují vhodná množství antioxidantů jako je α-tokoferol nebo jiné vhodné antioxidanty. Vhodná množství jsou v rozmezí od asi 0,001 % nebo více až asi 5 % hmotnostních nebo méně.
Lipozomy je možné připravit přídavkem polárního rozpouštědla, výhodně vodného roztoku jako je solný roztok, k lipidovému filmu a dispergací filmu intenzivním míšením. Výhodně polární rozpouštědlo obsahuje mitoxantron. Uvedený roztok může být čistá voda nebo může obsahovat soli, tlumivé přísady nebo další rozpustné účinné složky. Je možné použít každý vhodný způsob míšení za předpokladu že zvolený způsob indukuje dostatečný smykový účinek mezi lipidovým filmem a polárním rozpouštědlem a vyvolá tak intenzivní homogenizaci směsi a vznik lipozomů. Míšení lze provést například vířením, magnetickým míchadlem a/nebo ultrazvukem. Vícevrstvé lipozomy je možné připravit prostým vířením roztoku. Pokud je žádoucí připravit jednovrstvé lipozomy, je možné je připravit způsobem zahrnujícím aplikaci ultrazvuku a/nebo filtrační stupeň.
Ve výhodném způsobu přípravy lipozomového přípravku i
·· · · • ··· • · obsahujícího mitoxantron se v lahvi připraví lyofilizované lipozomy a pak se přidá Novantrone® za tvorby lipozomového přípravku obsahujícího mitoxantron. Uvedené lyofilizované lipozomy se připraví rozpuštěním lipidových složek a D-a-tokoferylové kyseliny v horkém butylalkoholu jak je podrobněji popsané v příkladu 7. K tomuto roztoku se pak přimíchává horká voda obsahující dihydrát trehalosy až do dosažení čirého roztoku. Roztok se sterilně zfiltruje přes filtr 0,22 μιη do sterilních lahviček a lyofilizuje se. Je žádoucí, aby získaný lyofilizovaný produkt byl ve formě špinavě bílého spečeného produktu nebo prášku o obsahu vlhkosti asi 12 % nebo méně a aby produkt bylo možné snadno rekonstituovat za vzniku homogenního roztoku lipozomů o hodnotě pH od asi 3 do asi 6.
Přípravek ve formě konečného produktu se připraví přídavkem 7,5 ml roztoku mitoxantronu (15 mg), který může být odebrán z lahvičky obsahuj ící Novantrone® a 7,5 ml fyziologického solného roztoku (0,9% NaCl) do lahvičky obsahující lyofilizované lipidy. Lipozomová směs se nechá hydratovat 30 minut při teplotě místnosti a intenzivně se zpracuje po dobu 2 minut na vortexu při teplotě místnosti. Pak se směs nechá dále hydratovat za intenzivní podpory ultrazvukem po dobu 10 minut v ultrazvukové lázni. Konečnou lékovou formu je možné aplikovat bud' injekční stříkačkou nebo standardní infúzní soupravou pro podání během 45 minut do 8 hodin po rekonstituci přípravku. S použitím výše uvedeného způsobu se v lipozomovém přípravku zachytí asi 70 % hmotn. nebo více přidaného mitoxantronu. Ještě výhodněji se zachytí asi 85 % hmotn. nebo více mitoxantronu. A dále ještě výhodněji se v lipozomech zachytí asi 90 % hmotn. nebo více nebo dokonce asi 95 % hmotn. nebo více mitoxantronu.
·· *· ♦* ··#· ·· * · · ··· · · • · ··· · · ··· · · ···♦··♦ ♦ · ♦ · « • · · · · · · · « · · ·· ·» 9· ·♦· ·9 ··
Účinnost zachycení mitoxantronu je možné stanovit dialýzou podílu lipozomového přípravku přes noc ve vodném roztoku a následným rozpuštěním lipozomů v methanolu a analýzou vzorku standardními způsoby s použitím vysokoúčinné vysokotlaké chromatografie na reverzní fázi (HPLC). Alternativně je možné lipozomy před jejich rozpuštěním v methanolu pro analýzu metodou HPLC separovat odstředěním při 50 000 x g po jednu hodinu. Obecně je účinnost zapouzdření mitoxantronu do lipozomů větší než 80 % vzhledem k počáteční vstupní dávce.
Obecněji je možné k přípravě lipozomů použít každý vhodný způsob pokud vede k přípravě lipozomového mitoxantronu. Je tedy možné použít způsoby odpařovaní rozpouštědla ve kterých nedochází k tvorbě suchého lipidového filmu. Lipozomy je možné například připravit vytvořením emulze ve vodné a organické fázi kde organická fáze se odpaří. Vynález zahrnuje všechny lipozomové přípravky obsahující mitoxantron připravené jakýmkoli způsobem.
Vynález zahrnuje farmaceutické přípravky, které kromě netoxických, inertních farmaceuticky vhodných přísad obsahují v lipozomech obsažený mitoxantron a způsoby přípravy uvedených přípravků. Farmaceuticky přijatelnými přísadami se v tomto případě rozumí tuhá, polotuhá nebo tekutá ředidla, plniva a pomocné složky všech druhů. Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické přípravky v dávkových jednotkách. To znamená, že přípravky jsou dělené na samostatné podíly vhodné k podání, zahrnující například lahvičky, injekční stříkačky, tobolky, pilulky, čípky nebo ampule, kde v jednotlivých podílech tvoří obsah lipozomy zachyceného mitoxantronu frakci nebo násobek jednotlivé dávky. Uvedené dávkové jednotky mohou tvořit například 1, 2, 3 nebo 4 jednotlivé dávky nebo 1/2, 1/3 nebo ·* ··«· ·· ···· • · · · · · « · · • · ··· ♦ · ·♦· · · ♦ ······· · « · · ·
-1- -1- ······ · « · · « ·· ·· *· ··· ·· ··
1/4 jednotlivé dávky. Jednotlivá dávka výhodně obsahuje množství mitoxantronu, které se podává v jednom podání a které odpovídá denní dávce nebo polovině, třetině nebo čtvrtině denní dávky.
Vhodné lékové formy zahrnují tablety, dražé, pilulky, granule, čípky, roztoky, suspenze a emulze, pasty, masti, gely, krémy, omývadla, prášky a spreje. Čípky mohou obsahovat kromě mitoxantronu v lipozomech vhodné ve vodě rozpustné nebo ve vodě nerozpustné přísady. Vhodné přísady zahrnují ty přísady, kdy ve spojení s nimi je mitoxantron v lipozomech podle vynálezu dostatečně stabilní pro terapeutické použití jako jsou například polyethylenglykoly, některé tuky, a estery těchto složek a jejich směsi. Rovněž masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat vhodné přísady, ve kterých je mitoxantron v lipozomech stabilní.
Obsah kompozice obsahující mitoxantron ve výše uvedených farmaceutických přípravcích by výhodně měl být v koncentraci asi 0,1 až 50, výhodně asi 0,5 až 25 % hmotn. vztažených na celkovou hmotnost suchého přípravku.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se připraví obvyklými způsoby známými v oboru jako například smísením lipozomové kompozice obsahující mitoxantron s přísadou nebo s přísadami.
Účinná sloučenina a farmaceutické přípravky obsahující uvedenou účinnou sloučeninu jsou vhodné v humánním a ve veterinárním lékařství pro prevenci, zmírnění a/nebo léčení chorob, zejména chorob způsobených proliferací buněk jako jsou zhoubná nádorová onemocnění u kterýchkoli savců jako je hovězí dobytek, koně, prasata, psi nebo kočky. Pomocí přípravku ·« ·· ·· ·♦*· ·· ···« • · · · · * ·· · • · · ·· · · · ♦· · · · «·····« · 4 « · « ···· ·· · ··♦· ·· ·· ·· ·«· ·· ·« s obsahem mitoxantronu podle vynálezu je možné účinně léčit například lymfom u psů. Nicméně vynález je zvláště vhodný k použití při léčbě lidí, zejména rakoviny a dalších chorob způsobených proliferací buněk. Kompozice podle vynálezu mají specifické použití v léčbě pacientů trpících roztroušenou sklerózou, lymfomem a karcinomem prostaty, jater, vaječníků, prsu, plic a tlustého střeva.
Účinnou složku nebo léčivé přípravky, které ji obsahují je možné podávat lokálně, orálně, parenterálně, intraperitoneálně a/nebo rektálně, výhodně parenterálně, avšak výhodné je podání intravenózní.
Člověku o tělesné hmotnosti asi 70 kg se například podává od asi 0,5 do 100 mg/m2 mitoxantronu. Výhodně se podává od asi 5,0 nebo více až do 50 mg/m2 mitoxantronu a ještě výhodněji se podává od asi 10 nebo více až do 45 mg/m2 mitoxantronu. Dále, ještě výhodněji se podává od asi 20 nebo více do asi 40 mg/m2 a ještě výhodněji od asi 25 nebo více do 40 mg/m2 mitoxantronu. Nicméně je potřebné rozlišit výše uvedené dávky od dávek odvozených v závislosti na vlastnostech a tělesné hmotnosti léčeného subjektu, na podstatě choroby a závažnosti choroby, na podstatě přípravku a na způsobu podání a časových intervalech, ve kterých se přípravek podává. V některých případech tedy může být k léčbě dostatečné podávat dávky menší než jsou výše uvedené dávky, zatímco v jiných případech je možné podat vyšší dávky účinné sloučeniny. Vhodná množství jsou množství terapeuticky účinná, která nesmí být nadměrně toxická jak při empirickém stanovení tak na základě studií s použitím jednotlivých případů.
Jednou výhodou kompozice podle vynálezu je, že poskytuje způsob modulace multirezistence na léčiva v nádorových buňkách ·· ·· ·* ♦··· ·· ···· • · · · · · · « · • * ··· t · ··· · · · ······« ···· · • · · · * · · · · · · ·* ·· «·· ·· ·· podrobených léčbě mitoxantronem. S použitím lipozomového přípravku podle vynálezu dochází především k redukci sklonu nádorových buněk podrobených chemoterapii mitoxantronem k vývoji rezistence na mitoxantron a k redukci sklonu léčených buněk získat rezistenci na jiné léčivé přípravky jako je například kamptothecin, taxol nebo doxorubicin. Takové další léčivé prostředky je tedy výhodně možné použít s léčbou s mitoxantronem a to buď ve společném podání dané účinné složky s mitoxantronem nebo ve formě samostatného podání.
V příkladech je prokázané, že včlenění mitoxantronu do lipozomů nesnižuje farmakologickou účinnost a že podání této formy mitoxantronu má farmakologickou účinnost na tumory savců. Dále, že při podávání lipozomových přípravků se zvyšuje tolerance zvířat vůči vyšším dávkám a konečné výsledky ve formě středních dob přežití nebo snížení velikosti tumorů jsou lepší než při podávání obvyklých forem mitoxantronu.
V příkladech jsou rovněž prokázané vyšší koncentrace sloučeniny v plasmě myší a delší poločas charakterizující eliminaci léčiva u myší. Zjištěné maximální koncentrace v plasmě byly ve srovnání s podáním obvyklé formy přibližně 50krát vyšší u myší a 9krát vyšší u psů. Koncentrace mitoxantronu po podání mitoxantronu v lipozomech byly v srdci, plících a ledvinách nižší než po podání konvenčního mitoxantronu a v játrech a slezině vyšší než po podání konvenčního mitoxantronu. Až do vyšších dávek nebyly po podání mitoxantronu v lipozomech ve srovnání s podáním samotného konvenčního mitoxantronu zjištěné žádné projevy toxicity, přičemž toxicitní profily jsou podobné. Nebyl zjištěný žádný projev toxicity, který by se po podání mitoxantronu v lipozomech vyskytl dříve než po podání samotného mitoxantronu. U zvířat byla zjištěná po podání vyšších dávek ve lipozomové formě mitoxantronu lepší tolerance ·· ·· «« *·♦· • · · · · · ·· · • « ··· * · ··· · · ·
-I yl ······· · · · · · ······ * · · · · ·» ·· ·· ·4· ·· ·« na léčivo a větší účinnost než po podání mitoxantronu v dosud obvyklých lékových formách (tj. v jiných než lipozomových přípravcích).
Po výše uvedeném popisu vynálezu je vynález dále objasněn pomocí příkladů, které jsou však uvedené výhradně pro znázornění vynálezu a vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu ·« ····
Příklad 1
Příklad znázorňuje způsob přípravy jedné formy mitoxantronu v lipozomech. Mitoxantron (3 μπιοί) se rozpustí s kardiolipinem (3 μπιοί) v chloroformu. Ke směsi obsahující mitoxantron se za míchání přidá fosfátidylcholin (14 μιηοΐ) rozpuštěný v hexanu a 10 μπιοί cholesterolu v chloroformu. Pak se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku při teplotě 30 °C nebo nižší na tenký suchý film tvořený lipidem a léčivem. Liposomy se připraví přídavkem 2,5 ml solného roztoku a intenzivním míšením složek například vířením. Zpracováním obsahu baněk vířením je možné připravit vícevrstvé lipozomy a s použitím ultrazvuku je možné připravit malé jednovrstvé lipozomy.
Příklad 2
Příklad znázorňuje přípravu další formy mitoxantronu v lipozomech. Připraví se roztok obsahující asi 6 μτηοΐ/ΐ mitoxantronu, 6 μιποί/ΐ kardiolipinu, 28 μπιοί/ΐ fosfatidylcholinu a 20 μιποί/ΐ cholesterolu ve vhodném rozpouštědle a po přípravě roztoku se rozpouštědlo odpaří. Suchý film obsahující lipid/léčivo se disperguje v 7% roztoku ·· ·« • · · • « ··· • · · · · • « · · • · · « *·*· * · • ··« ·· ··*>· «
• · · • · · ·· #♦· • · · • · · • · ♦ ♦ • · · « ·· «4 trehalosy ve vodném solném roztoku. Směs se pak zpracuje vířením a ultrazvukem. Lipozomy je pak možné dialyzovat, je-li to žádoucí. Z výsledků stanovení metodou HPLC vyplývá zapouzdření mitoxantronu 80 % nebo více.
Příklad 3
Příklad znázorňuje přípravu další formy mitoxantronu v lipozomech. Mitoxantron je možné zachytit v lipozomech způsobem ve kterém se použije 3 /zmol/l léčiva, 15 μτηοΐ dipalmitoylfosfatidylcholinu, 1 μΜ kardiolipinu a 9 μιηοΐ/l cholesterolu v celkovém objemu 2,5 ml. Směs léčiva a lipidů se odpaří za sníženého tlaku a pak se resuspenduje ve stejném objemu roztoku chloridu sodného. Lipozomy se pak připraví způsobem popsaným v příkladu 1. V takto připraveném systému je účinnost zapouzdření mitoxantronu vyšší než 80 %.
Příklad 4
Příklad znázorňuje přípravu další formy mitoxantronu v lipozomech. Při této přípravě lipozomů se v roztoku rozpustí 2 μπιοί/ΐ mitoxantronu, 2 μπιοί/ΐ fosfatidylserinu, 11 μπιοί/ΐ fosfatidylcholinu, 2 μιηοΐ/ΐ kardiolipinu a 7 μιηοΐ/ΐ cholesterolu. Lipozomy se připraví způsobem popsaným v příkladu 1. Uvedeným způsobem lze očekávat účinnost zapouzdření mitoxantronu vyšší než 80 %.
Příklad 5
Příklad znázorňuje přípravu další formy mitoxantronu v lipozomech. Mitoxantron (3 μηιοί) se rozpustí v chloroformu obsahujícím 3 μιηοΐ kardiolipinu a směs se ponechá k vytvoření komplexů. K usnadnění tvorby komplexů se chloroformové ♦ · *> »·<« * · · « « ·· « • ··«* · ···« · « ·
-,,- *«····· fa·· · ±6 · · · · · · a >··· ·· ·* aa ««· ·· *a rozpouštědlo odstraní odpařením. K suchému filmu se pak přidá fosfatidylcholin (14 pmol) rozpuštěný v hexanu a 10 μιηοΐ cholesterolu v chloroformu. Směs se mírně mísí a odpařením rozpouštědel za sníženého tlaku při teplotě pod 30 °C se připraví tenký suchý film obsahující lipid a léčivo. Pak se přídavkem 2,5 ml solného roztoku a intenzivním míšením složek vířením připraví lipozomy. Zpracováním obsahu baněk vířením se připraví vícevrstvé lipozomy a případným zpracováním ultrazvukem v ultrazvukové lázni se získají malé jednovrstvé lipozomy.
Příklad 6 ·· «·»«
Příklad znázorňuje přípravu další formy mitoxantronu v lipozomech. Obecně tento způsob zahrnuje stupně ve kterých se připraví roztok mitoxantronu, roztok mitoxantronu se přidá k předem připravenému roztoku lipozomů a směs se ponechá k dosažení rovnováhy, při které se získají lipozomální formy mitoxantronu. Jedna lahvička Novantronu® obsahuje mitoxantronhydrochlorid v množství odpovídajícím 2 mg/ml mitoxantronu volné baze, chlorid sodný (0,8 % hmotn./obj.), octan sodný (0,005 % hmotn./obj.) a kyselinu octovou (0,046 % hmotn./obj.). Roztok Novantronu® má hodnotu pH 3,0 až 4,5 a obsahuje 0,14 miliekvivalentů sodíku v ml.
Lipozomy, které se připraví předem, se připraví přídavkem asi 2 g D-a-tokoferol-hemisukcinátu k asi 10 kg tercbutylalkoholu zahřátého na asi 35-40 °C.Roztok se pak míchá asi 5 minut až se tokoferol rozpustí. Pak se k roztoku přidá asi 60 g tetramyristoylkardiolipinu a roztok se míchá asi 5 minut. K roztoku se potom přidá asi 100 g cholesterolu a roztok se míchá asi 5 minut načež se přidá asi 300 g fosfatidylcholinu z vajec a směs míchá dalších 5 minut.
·« ·9 • * · • · ··· • · · · • · · * *· ·» ·< ··«· • · * • · ··· * · · * • · · • · · · · ·· ·«· • · t · » » · · • · · ·« ·*
Κ roztoku lipidů se přidá druhý vodný roztok obsahující 2000 g vody o teplotě asi 35 °C až 40 °C a asi 120 g dihydrátu trehalosy a směs se míchá až do vyčeření. Pak se směs sterilně zfiltruje přes filtr o velikosti pórů 0,22 μτα Durapore® Millipak 200 a rozplní se po asi 11 g do sterilních lahviček a lyofilizuje se. Lipozomy připravené výše popsaným způsobem jsou ve formě snadno rekonstituovatelné špinavě bílé spečené hmoty nebo prášku. Obsah vlhkosti v lyofilizovaných lipozomech je asi 12 % nebo méně. Lyofilizovaný produkt se skladuje před použitím při teplotě 4 °C.
Při přípravě lipozomové formy mitoxantronu se 7,5 ml roztoku mitoxantronu (15 mg) z lahvičky přípravku Novantrone® se přidá k obsahu lahvičky obsahující lyofilizované lipidy a současně se přidá 7,5 ml fyziologického solného roztoku (0,9% NaCl). Obsah lahvičky se mírně promísí a nechá se hydratovat při teplotě místnosti asi 30 minut pak se zpracuje intenzivním vířením a potom ultrazvukem v ultrazvukové lázni při maximální intenzitě. K aplikaci je možné dávky odebírat přímo z lahvičky. Produkt může být převeden buď do injekční stříkačky nebo může být podán standardní infúzní soupravou pro infúzi v průběhu 45 minut. Je žádoucí, aby lipozomová forma mitoxantronu byla před použitím uchovávána při teplotě místnosti a byla spotřebovaná do 8 hodin po rekonstituci.
Příklad 7
Příklad znázorňuje přípravu další formy mitoxantronu v lipozomech. Připraví se lyofilizovaná lipidová kompozice obsahující kardiolipin:fosfatidylcholin:cholesterol v molárním poměru 1:10:6,8. Další postup se provede v 29 lahvičkách s použitím různých molárních poměrů mitoxantronu k lipidům, různých dob hydratace a různých dob zpracování ultrazvukem.
• ·· • · • ··· • · · · ·· ··· ·
Obsahy lahviček se pak dialyzují přes noc s fyziologickým roztokem chloridu sodného a u produktu každého způsobu zpracování se stanoví obsah zachyceného mitoxantronu.
V této studii bylo zjištěno, při použití molárního mitoxantronu k lipidům 1:15 (2 mg 1,1,2,2-tetramyristoylkardiolipinu, 12 mg fosfatidylcholinu a asi 4 mg cholesterolu na 1 mg mitoxantronu) při době hydratace 2 h a době zpracování ultrazvukem 10 min se dosáhne při použití roztoku mitoxantronu 1 mg/ml zachycení mitoxantronu v lipozomech 94 ± 3 %, při použití roztoku mitoxantronu 2 mg/ml zachycení mitoxantronu v lipozomech 95 ± 6 % a při použití roztoku mitoxantronu 1,5 mg/ml zachycení mitoxantronu v lipozomech 97 %. Snížení doby hydratace na 30 minut nemá v přípravku o koncentraci mitoxantronu 1 mg/ml významný vliv na množství mitoxantronu zachyceného v přípravku. Pokud není uvedeno jinak, v níže uvedených příkladech se použije přípravek o koncentraci mitoxantronu 1 mg/ml připravený s použitím molárního poměru mitoxantronu k lipidům 1:15, dobou hydratace 2 h a dobou zpracování ultrazvukem 10 min.
Příklad 8
Uvedený příklad znázorňuje, že mitoxantron ve formě lipozomového přípravku popsaného výše má ve srovnání s použitím nelipozomových (obvyklých) přípravků obsahujících mitoxantron a s použitím stejných koncentrací nižší toxicitu a že přinejmenším podání 15 mg/kg mitoxantronu ve formě lipozomového přípravku není pro myši toxické. Osmdesát samců myší CD2F1 o hmotnosti 20-22 g se nechalo jeden týden aklimatizovat a pak byla zvířata náhodně rozdělena do 8 skupin o deseti zvířatech a o pěti zvířatech v jedné kleci. V den 0 bylo všem zvířatům i.v. injekcí do ocasní žíly podáno buď
• · léčivo nebo vehikulum jako kontrolní pokus. Objemy injektované tekutiny byly upravované podle individuálních hmotností zvířat. Hmotnosti zvířat byly zjišťované každý druhý den po podání injekce a klinická pozorování onemocnění byla zaznamenávaná přinejmenším denně. Injekční podání byla pro uvedené skupiny provedená podle tabulky 1.
Tabulka 1
| skupina | léková forma | dávka |
| 1 | konvenční mitoxantron | 15 mg/kg |
| 2 | konvenční mitoxantron | 10 mg/kg |
| 3 | konvenční mitoxantron | 5 mg/kg |
| 4 | mitoxantron v lipozomech | 15 mg/kg |
| 5 | mitoxantron v lipozomech | 10 mg/kg |
| 6 | mitoxantron v lipozomech | 5 mg/kg |
| 7 | samotné lipozomy | 15 mg/kg |
| 8 | fyziologický solný roztok |
V prvních 5 dnech se u žádného ze zvířat nevyskytly žádné nežádoucí vedlejší účinky. Během 6. až 10. dne zvířata ve skupině 1 jevila příznaky umírání. Jedno zvíře uhynulo 9. den a zbývající zvířata skupiny 1 uhynula 10. den. Čtyři zvířata ze skupin 4, 7 a 8 byla utracena záměrně k provedení hematologických a dalších klinických chemických vyšetření. Hlavní orgány byly konzervované v pufrovaném 10% formalinu a podrobené vyšetření. U žádné skupiny s výjimkou skupiny 1 nebyly patrné žádné klinické příznaky toxicity. Po skončení pokusu byla všechna zvířata usmrcena, byla provedena hematologická a další klinická chemická vyšetření a jejich hlavní orgány byly konzervované v pufrovaném 10% formalinu a podrobené vyšetření.
Ze srovnání hmotností zvířat v různých skupinách vyplývají klinicky mírné nebo nezřetelné změny s výjimkou skupiny 1 s podaným konvenčním mitoxantronem (v dávce 15 mg/kg). U zvířat ve skupině 1 došlo k progresivnímu úbytku hmotnosti až o asi 35 % 9./10. den. U zvířat skupiny 2 došlo nejprve k výraznému úbytku hmotnosti o 20 % k 10 dni, ale po dobu do dokončení studie se zvířata postupně zotavovala. Ve všech zbývajících skupinách zůstávala hmotnost zvířat během studie stabilní.
V tomto a v dalších příkladech byla krev analyzovaná na bilirubin, dusík ekvivalentní močovině v krvi (BUN), kreatinin, alkalickou fosfatasu, aspartátaminotransferasu (AST), alaninaminotransferasu (ALT), hemoglobin, hematokrit, počet leukocytů, počet erytrocytů, střední objem červené krvinky (MCV), střední objem hemoglobinu v krvince (MCH), střední koncentraci hemoglobinu v krvince (MCHC), trombocyty, neutrofilní granulocyty, nesegmentované neutrofilní granulocyty, lymfocyty, monocyty, eozinofilní a bazofilní granulocyty. Klinicky významná zvýšení hodnot ALT byla zjištěná především u skupiny zvířat skupiny 1 a u jednoho zvířete skupiny 7 10. den. Rovněž byla zjištěná obdobná zvýšení hodnot AST. U dvou zvířat skupiny 1 byla rovněž zjištěná mírná zvýšení hodnot BUN ale nikoliv kreatininu, z čehož lze usuzovat na prerenální efekt, pravděpodobně způsobený dehydratací nebo hemokoncentrací. Žádné další účinky vyvolané podáním léčiva nebyly v této studii zjištěné.
Histopatologickým vyšetřením byl prokázán účinek sloučeniny na krevní a lymfatické systémy sleziny a kostní dřeně u zvířat ošetřených konvenčním mitoxantronem a mitoxantronem v lipozomové formě. Z úplné obnovy stavu zjištěného 67. den po ošetření u zvířat ošetřených
·· ·· • · · • · · · · • · · • · · ·· · ·
mitoxantronem ve formě lipozomů vyplývá, že mitoxantron podaný ve formě lipozomů je méně cytotoxický.
Souhrnně z pokusu vyplývá, že při použití kterýchkoli kontrolních i lipozomových přípravků až do obsahu 15 mg/kg mitoxantronu nebyla zjištěná žádná morbidita ani mortalita, zatímco při podání konvenčního mitoxantron-hydrochloridu o koncentraci 15 mg/kg byla zjištěná 100% morbidita.
Příklad 9
Uvedený příklad znázorňuje, že mitoxantron ve formě lipozomového přípravku podle příkladu 7 má nižší toxicitu než má konvenční mitoxantron-hydrochlorid podaný ve stejných koncentracích a že ve formě lipozomového přípravku je možné myším podávat až 35 mg/kg mitoxantronu bez zjevné toxicity. Dvacet samců myší CD2F1 o hmotnosti 20-22 g se nechalo jeden týden aklimatizovat a pak byla zvířata náhodně rozdělena do 4 skupin o pěti zvířatech a o pěti zvířatech v jedné kleci.
V den 0 bylo všem zvířatům i.v. injekcí do ocasní žíly podáno buď léčivo nebo vehikulum jako kontrolní pokus. Objemy injektované tekutiny byly upravované podle individuálních hmotností zvířat. Hmotnosti zvířat byly zjišťované každý druhý den po podání injekce a klinická pozorování onemocnění byla zaznamenávaná přinejmenším denně. Injekční podání byla pro uvedené skupiny provedená podle tabulky 2.
Tabulka 2
| skupina | léková forma | dávka |
| 1 | mitoxantron v lipozomech | 35 mg/kg |
| 2 | mitoxantron v lipozomech | 25 mg/kg |
| 3 | konvenční mitoxantron | 25 mg/kg |
| 4 | samotné lipozomy | 35 mg/kg |
• · · ·· ··» ··
V prvních 5 dnech se u žádného ze zvířat nevyskytly žádné nežádoucí vedlejší účinky. Během 6. až 7. dne zvířata ve skupině 3 začala umírat. Jedno zvíře uhynulo 6. den a zbývající zvířata skupiny 1 uhynula 7. den. Po skončení pokusu byla všechna zvířata usmrcena, byla provedena hematologická a další klinická chemická vyšetření stejně jak je popsané v příkladu 8. Hlavní orgány všech mrtvých zvířat byly konzervované v pufrovaném 10% formalinu a podrobené vyšetření.
Ze srovnání hmotností zvířat v různých skupinách vyplývají klinicky mírné nebo nezřetelné změny s výjimkou skupiny 3, ve které byl zvířatům podaný konvenční mitoxantron v dávce 25 mg/kg. U zvířat ve skupině 3 došlo k progresivnímu úbytku hmotnosti 7. den až o asi 30 %. U zvířat skupiny 1 došlo nejprve k výraznému úbytku hmotnosti o 20 % k 10. dni, ale po dobu do dokončení studie se zvířata postupně zotavovala. Ve všech zbývajících skupinách zůstávala hmotnost zvířat během studie stabilní.
Souhrnně z pokusu vyplývá, že při použití kontrolních a lipozomových přípravků nebyla zjištěná žádná morbidita ani mortalita, zatímco při podání konvenčního mitoxantronhydrochloridu o koncentraci 25 mg/kg byla zjištěná 100% morbidita.
Příklad 10
Uvedený příklad znázorňuje, že mitoxantron ve formě lipozomového přípravku podle příkladu 7 má nižší toxicitu než má konvenční mitoxantron-hydrochlorid podaný ve stejných koncentracích a že ve formě lipozomového přípravku je možné myším podat až 35 mg/kg mitoxantronu bez toxických projevů.
• ♦ • ·
Sedmdesát samců myší CD2F1 o hmotnosti 20-22 g se nechalo jeden týden aklimatizovat a pak byla zvířata náhodně rozdělena do 7 skupin o deseti zvířatech a o pěti zvířatech v jedné kleci. V den 0 bylo všem zvířatům i.v. injekcí do ocasní žíly podáno buď léčivo nebo vehikulum jako kontrolní pokus. Objemy injektované tekutiny byly upravované podle individuálních hmotností zvířat. Hmotnosti zvířat byly zjišťované každý druhý den po podání injekce a klinická pozorování onemocnění byla zaznamenávaná přinejmenším denně. Injekční podání byla pro uvedené skupiny provedená podle tabulky 3.
Tabulka 3
| skupina | léková forma | dávka |
| 1 | konvenční mitoxantron | 10 mg/kg |
| 2 | konvenční mitoxantron | 25 mg/kg |
| 3 | mitoxantron v lipozomech | 10 mg/kg |
| 4 | mitoxantron v lipozomech | 25 mg/kg |
| 5 | mitoxantron v lipozomech | 35 mg/kg |
| 6 | samotné lipozomy | 35 mg/kg |
| 7 | fyziologický solný roztok |
V prvních 2 dnech se u žádného ze zvířat nevyskytly žádné nežádoucí vedlejší účinky. Během 3. dne všechna zvířata ve skupině 2 začala umírat a 3 uhynula. Záměrně bylo rovněž třetí den usmrceno po 3 zvířatech z každé ze skupin 1,3,4,5,6 a 7 k provedení analýzy krve a klinických chemických vyšetření. Sedmý den uhynula tři další zvířata ze skupiny 2 a 3 další zvířata ze skupin 1,3,4,5,6 a 7 byla rovněž usmrcena. Desátý den uhynula zbývající zvířata ze skupiny 2. Až do 60. dne nebyly zjištěny žádné další projevy toxicity. V žádné skupině s výjimkou skupiny 2 nebyly zjištěné během pokusu žádné známky
• · ··· · toxicity. Po skončení pokusu byla všechna zvířata usmrcena, byla provedena hematologická a další klinická chemická vyšetření stejně jak je popsané v příkladu 8. Hlavní orgány všech mrtvých zvířat byly konzervované v pufrovaném 10% formalinu a podrobené vyšetření.
Ze srovnání hmotností zvířat v různých skupinách vyplývají klinicky mírné nebo nezřetelné změny s výjimkou skupiny 2 ve které byl zvířatům podaný konvenční mitoxantron v dávce 25 mg/kg. U zvířat ve skupině 2 došlo k progresivnímu úbytku hmotnosti 7. den až o asi 27 %. U zvířat skupiny 1 a 5 došlo nejprve k výraznému úbytku hmotnosti (o 13 % a o 8 %) , ale po dobu do dokončení studie se zvířata postupně zotavovala. Ve všech zbývajících skupinách zůstávala hmotnost zvířat během studie stabilní.
V klinických chemických vyšetřeních nebyly třetí den patrné žádné konzistentní účinky sloučeniny, i když u jednoho zvířete s podanou dávkou 25/kg konvenčního mitoxantronu (skupina 2) a u jednoho zvířete s podanou dávkou 35 mg/kg lipozomového mitoxantronu (skupina 5) byly mírně zvýšené hodnoty aktivity ALT. U všech zvířat, kterým byl podaný mitoxantron, ale nikoliv u kontrolních zvířat, kterým byly podané pouze lipozomy, byly pozorované cytotoxické účinky na leukocyty.
Souhrnně z pokusu vyplývá, že při použití kontrolních a lipozomových přípravků s obsahem mitoxantronu nebyla zjištěná žádná morbidita ani mortalita, zatímco ve skupině 2, při podání konvenčního mitoxantronu o koncentraci 25 mg/kg, byla zjištěná 100% morbidita.
Příklad 11
·· ·» • · • ··* • · « · · ·· ··♦· *· ····
Uvedený příklad znázorňuje že tolerance k podání více dávek mitoxantronu ve formě lipozomového přípravku připraveného podle příkladu 7 je při stejných dávkách lepší než u konvenčního mitoxantron-hydrochloridu a že ve formě lipozomového přípravku je možné myším podat nejméně 10 mg/kg mitoxantronu opakovaně v pěti po sobě jdoucích bez toxických projevů. Čtyřicet samců myší CD2F1 o hmotnosti 20-22 g se nechalo jeden týden aklimatizovat a pak byla zvířata náhodně rozdělena do 8 skupin o pěti zvířatech a o pěti zvířatech v jedné kleci. V den 0 bylo všem zvířatům i.v. injekcí do ocasní žíly podáno buď léčivo nebo vehikulum jako kontrolní pokus a pak znovu každý den po pět dní. Objemy injektované tekutiny byly upravované podle individuálních hmotností zvířat. Hmotnosti zvířat byly zjišťované každý druhý den po podání injekce a klinická pozorování onemocnění byla zaznamenávaná přinejmenším denně. Injekční podání byla pro uvedené skupiny provedená podle tabulky 4.
Tabulka 4
| skupina | léková forma | dávka |
| 1 | konvenční mitoxantron | 2,5 mg/kg |
| 2 | konvenční mitoxantron | 5,0 mg/kg |
| 3 | konvenční mitoxantron | 7,5 mg/kg |
| 4 | mitoxantron v lipozomech | 2,5 mg/kg |
| 5 | mitoxantron v lipozomech | 5,0 mg/kg |
| 6 | mitoxantron v lipozomech | 7,5 mg/kg |
| 7 | samotné lipozomy | 7,5 mg/kg |
| 8 | fyziologický solný roztok |
·· ···· • · · • · · · · : · · · ·· ···· ·· ···
V prvních pěti dnech nebyly u žádného zvířete zjištěné žádné klinické příznaky onemocnění. Šestý den zvířata skupin 1,2,3 a 6 počala mít zježenou srst a v klecích se krčila. Dvě umírající zvířata ve skupinách 2 a 3 byla utracena. Ve zbývajících skupin bylo usmrceno po dvou zvířatech pro účely analýzy. Sedmý den byla celkem 3 umírající zvířata ze skupiny 2 a dvě zvířata ze skupiny 3 utracena a jedno další zvíře ze skupiny 3 bylo nalezené uhynulé, a ze skupin 6,7, a 8 bylo usmrceno po jednom zvířeti pro hematologickou a chemickou klinickou analýzu. U žádného ze zbývajících zvířat nebyly po dobu zbývajících dnů až do šedesátého dne kdy byla zvířata usmrcena, zjištěné žádné příznaky toxicity. Ze zvířat byly odebrané vzorky pro hematologickou a chemickou klinickou analýzu jak je popsané v příkladu 8 a hlavní orgány byly konzervované v 10% formalinu s tlumivou přísadou.
Ze srovnání hmotností zvířat v různých skupinách vyplývají klinicky mírné nebo nezřetelné změny s výjimkou skupiny 2 (5 mg/kg konvenčního mitoxantronu) a skupiny 3 (7,5 mg konvenčního mitoxantronu). U zvířat v těchto skupinách došlo k progresivnímu úbytku hmotnosti, sedmý den o asi 25 %.
U zvířat skupiny 1 (2,5 mg/kg konvenčního mitoxantronu) a skupiny 6 (7,5 mg/kg lipozomového mitoxantronu) došlo nejprve k úbytku hmotnosti o asi 28 %, ale po dobu do dokončení studie se zvířata postupně zotavovala. Ve všech zbývajících skupinách podrobených léčbě zůstávala hmotnost zvířat během studie beze změny.
Myši ze skupin 6, 7 a 8 usmrcené sedmý den měly mírně zvýšené hodnoty AST. Jedna myš ze skupiny 8 měla rovněž aktivitu alkalické fosfatasy a myši ze skupin 6 a 7 měly snížené hodnoty kreatininu a alkalické fosfatasy. Uhynuléusmrcené myši ze skupin 2, 3 a 6 měly klinicky významnou ·· ·* > · ♦ • · · · ·* ··· · • · • · · · ♦· ···· ► · · < ·· ·♦ s podáváním léčiva spojenou leukopenii se sníženým počtem neutrofilních granulocytů a lymfocytů a mírným snížením počtu trombocytů. Myši ze skupin 1, 4, 6 a 7 analyzované 64. den měly mírně zvýšené hodnoty alkalické fosfatasy a AST ale ostatní hodnoty byly normální.
Histopatologickým vyšetřením byla zjištěná u zvířat všech léčených skupin deplece sleziny a kostní dřeně a vilózní atrofie a/nebo atrofie klků střev. Mitoxantron podaný v lipozomové formě se jeví vůči slezině jako méně cytotoxický než konvenční mitoxantron a mnohem méně toxický vůči střevnímu epitelu. V játrech některých myší, kterým byl podaný konvenční mitoxantron v dávce 5 nebo 7,5 mg/kg byla zjištěná určitá hepatocelulární vakuolární degenerace. Oproti tomu pouze u jedné myši ze skupiny s dávkou mitoxantronu v lipozomové formě 5,0 mg/kg byla zjištěná minimální hepatocelulární vakuolární degenerace a nebyla zjištěná u žádné z myší ze skupiny s podávanou dávkou 7,5 mg/kg mitoxantronu v lipozomové formě. Podávání jak konvenčního mitoxantronu tak mitoxantronu v lipozomové formě vedlo u více myší k depleci osteoblastů a osteoklastů ve stupni dostatečném k negativnímu účinku na růst dlouhých kostí. Šedesátý čtvrtý den byla u všech přeživších myší, kterým byl podáván konvenční mitoxantron a všech myší, kterým byl podáván mitoxantron v lipozomové formě v dávce 2,5 mg/kg zjištěna významná obnova stavu na původní hodnoty. Myši skupiny s podávanou dávkou 7,5 mg/kg 64. den stále ještě měly minimální histologické změny v krevních a lymfoidních tkáních.
Mitoxantron v lipozomové formě se jeví méně cytotoxický než konvenční mitoxantron pro slezinu a mnohem méně cytotoxický pro střevní epitel navzdory výsledkům stanovení distribuce léčiva v tkáních, při kterých byly zjištěné značně
• · · * ·· ·· « A A
·· ···· • · · ·· ·· zvýšené koncentrace mitoxantronu v tkáních. V játrech několika myší ze skupin s podávanou dávkou 5 nebo 7,5 mg/kg konvenčního mitoxantronu byla zjištěná určitá hepatocelulární vakuolární degenerace. Pouze u jedné myši ze skupiny s podávanou dávkou 5 mg/kg mitoxantronu v lipozomové formě byla zjištěná minimální hepatocelulární vakuolární degenerace a tato degenerace nebyla zjištěná u žádné z myší s dávkou 7,5 mg/kg mitoxantronu v lipozomové formě.
Souhrnně z pokusu vyplývá, že v žádné skupině s podávaným mitoxantronem v lipozomové formě nebo ve skupině s podávaným konvenčním mitoxantronem v dávce 2,5 mg/kg nebyla zjištěná žádná morbidita nebo mortalita. Oproti tomu všechna zvířata skupiny 2 (5 mg/kg konvenčního mitoxantronu) a skupiny 3 (7,5 mg/kg konvenčního mitoxantronu) uhynula.
Příklad 12
Uvedený příklad znázorňuje, že mitoxantron ve formě lipozomového přípravku podle příkladu 7 má nižší toxicitu než má konvenční mitoxantron-hydrochlorid podaný ve stejných koncentracích a že ve formě lipozomového přípravku je možné myším podat až 35 mg/kg mitoxantronu bez toxických projevů. Třicet samců myší CD2F1 o hmotnosti 20-22 g se nechalo jeden týden aklimatizovat a pak byla zvířata náhodně rozdělena do 6 skupin o pěti zvířatech a o pěti zvířatech v jedné kleci.
V den 0 bylo všem zvířatům i.v. injekcí do ocasní žíly podáno buď léčivo nebo vehikulum jako kontrolní pokus a pak znovu každý den po pět dní. Objemy injektováné tekutiny byly upravované podle individuálních hmotností zvířat. Hmotnosti zvířat byly zjišťované každý druhý den po podání injekce a klinická pozorování onemocnění byla zaznamenávaná *9 9999
9 9 9 9 9 •9 9···
přinejmenším denně. Injekční podání byla pro uvedené skupiny provedená podle tabulky 5.
Tabulka 5
| skupina | léková forma | dávka |
| 1 | konvenční mitoxantron | 2,5 mg/kg |
| 2 | konvenční mitoxantron | 5,0 mg/kg |
| 3 | mitoxantron v lipozomech | 5 mg/kg |
| 4 | mitoxantron v lipozomech | 7,5 mg/kg |
| 5 | mitoxantron v lipozomech | 10 mg/kg |
| 6 | fyziologický solný roztok |
V prvních pěti dnech nebyly u žádného zvířete zjištěné žádné klinické příznaky onemocnění. Pak zvířata skupin 1,2 a 5 počala mít zježenou srst a v klecích se krčila. Osmý den byla tři umírající zvířata ze skupin 2 a 5 utracena a jedno zvíře ze skupiny 5 uhynulo. Osmý den byla usmrcena tři zvířata ze skupiny 6 účely krevní a klinické chemické analýzy. Desátý den bylo utraceno jedno umírající zvíře ze skupiny 2 a jedno zvíře uhynulo. Jedno umírající zvíře ze skupiny 5 bylo utraceno desátý den. Dvanáctý den uhynula tři zvířata ze skupiny 1. Osmnáctý den uhynulo jedno zvíře ze skupiny 4. U žádného ze zbývajících zvířat nebyly po dobu zbývajících dnů až do šedesátého dne kdy byla zvířata usmrcena, zjištěné žádné příznaky toxicity. Ze zvířat byly odebrané vzorky pro hematologickou a chemickou klinickou analýzu jak je popsané v příkladu 8 a hlavní orgány byly konzervované v 10% formalinu s tlumivou přísadou.
Ze srovnání hmotností zvířat v různých skupinách vyplývají střední, mírné nebo nezřetelné změny s výjimkou ·· ·« > · · » · ··· • · · • · · ·♦ ·· ♦ · ···· • · • · · · ·· skupiny 2 (5 mg/kg konvenčního mitoxantronu) a skupiny 5 (10 mg/kg mitoxantronu v lipozomové formě). U zvířat uvedených skupin došlo k progresivnímu úbytku hmotnosti, 9. den až o asi 35 % respektive o 25 %. Třináctý den činila ztráta původní hmotnosti u zvířat skupiny 1 (2,5 mg/kg konvenčního mitoxantronu), skupiny 3 (5 mg/kg mitoxantronu v lipozomové formě) a skupiny 4 (7,5 mg/kg mitoxantronu v lipozomové formě) asi v pořadí uvedených skupin 30%, 7 % a 30 %. Hmotnost zvířat se však postupně v průběhu studie obnovila na původní hodnoty. Ve všech zbývajících skupinách zůstávala hmotnost zvířat během studie beze změn.
Z pokusu vyplývá, že u kontrolní skupiny s podáním vehikula nebo u skupin s podáním až do 5 mg/kg (jedenkrát denně po 5 po sobě jdoucích dní) mitoxantronu v lipozomové formě nebyla zjištěná žádná morbidita nebo mortalita. U zvířat léčených dávkou 2,5 mg/kg konvenčního mitoxantronu byla zjištěna 60% morbidita. U zvířat léčených dávkou 7,5 mg/kg mitoxantronu v lipozomové formě byla zjištěna 20% morbidita. Léčba mitoxantronem v lipozomové formě v dávce 10 mg/kg nebo konvenčním mitoxantronem v dávce 5 mg/kg byla pro všechna testovaná zvířata letální.
U utracených umírajících zvířat ze skupiny 2 (5 mg/kg konvenčního mitoxantronu) a ze skupiny 5 (10 mg/kg mitoxantronu v lipozomové formě) byly zjištěné významně zvýšené hodnoty AST a ALT. Kromě toho koncentrace bilirubinu u 3 ze 4 hodnocených myší skupiny 2 a 1 ze 4 myší skupiny 5 byla větší než kontrolních zvířat. U umírajících utracených zvířat byla zjištěná významná leukopenie se sníženým počtem neutrofilních granulocytů a lymfocytů. Rovněž byl zjištěný mírný proměnlivý pokles počtu trombocytů. Dále bylo zjištěno velmi malé zvýšení počtu erytrocytů. Další hodnocené parametry ·« *··♦ • · • · · · • · · • · *· · ·« · «· ··· ·· nebyly významně ovlivněné. U myší usmrcených sedmdesátý den pokusu byly zjištěný normální hodnoty klinického chemického vyšetření, ale měly nízký počet bílých krvinek. Zvířata měla nízký počet lymfocytů a neutrofilních granulocytů. Ostatní parametry byly v normálních mezích.
V pokusu s podáním jedné dávky léčiva podle příkladu 8, podání konvenčního mitoxantronu v dávce 15 mg/kg ale nikoliv lipozomového mitoxantronu vyvolalo významné zvýšení hodnoty ALT což je příznačné pro akutní poškození jater, avšak k uvedenému jevu nedošlo u vyšší dávky podle příkladu 10. Posoudí-li se opakovaná podání je zjevné, že konvenční mitoxantron vyvolává významné poškození jater. Z výsledků provedených na usmrcených zvířatech na konci pokusu však vyplývá významná obnova uvedených funkcí a jen několik důkazů toxicity nebo cytotoxicity.
U zvířat skupin, ve kterých byly podávané vyšší dávky, byl zjištěný cytotoxický účinek na leukocyty se zřetelným snížením počtu neutrofilních granulocytů a lymfocytů a s mírným snížením trombocytů. Ve skupinách kde byly podávané nižší dávky byly výše uvedené účinky mnohem méně patrné.
Z výsledků vyplývá, že podání konvenčního mitoxantronu v dávce 5 mg/kg/den a mitoxantronu v lipozomové formě v dávce 10 mg/kg/den vyvolá v osmý den pokusu přibližně ekvivalentní akutní poškození jater prokázané zvýšením hodnot ALT, AST a bilirubinu.
Souhrnně z výše uvedených studií a z výsledků klinických patologických vyšetření vyplývá, že mitoxantron podaný ve formě liposomů v dávce 10 mg/kg/den není více toxický než konvenční mitoxantron podaný v dávce 5 mg/kg/den a že dochází k obnově funkcí zbavených toxických a cytotoxických účinků.
·<· • » · • · ·«· • » · • · · ·♦ »« ·· ··· · ·*
Z výše uvedených studií vyplývá, mitoxantron v lipozomové formě je možné bezpečně podávat v množstvích, která jsou více než dvojnásobná než jsou bezpečná množství podávaného konvenčního mitoxantronu.
Příklad 13
Příklad prokazuje, že mitoxantron podaný v lipozomové formě podle příkladu 7 umožňuje dosažení vyšších koncentrací v plasmě, dosažení vyššího poločasu a pomalejší clearance krve savce než umožňuje podání konvenčního přípravku obsahujícího mitoxantron. Farmakokinetická studie byla provedená na samcích myší CDF1 po jednom i.v. podání konvenčního přípravku obsahujícího mitoxantron a lipozomového přípravku obsahujícího mitoxantron v dávkách 5 mg/kg. Myši byly rozdělené skupin po čtyřech, byly usmrcené 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, a 48 hodin po podání léčiva a byla odebraná jejich krev a orgány k analýze na obsah mitoxantronu.
Obsah mitoxantronu byl v plasmě a vzorcích tkání provedený stanovením metodou HPLC na reverzní fázi následujícím způsobem. Vzorky plasmy (0,25 ml) se smísí s 0,5 ml roztoku kyseliny hexansulfonové 0,01 mg/ml, 0,5 mg/ml kyseliny askorbové a 0,25 μg amentronu jako vnitřního standardu. Po promísení vířením po 30 s se přidá 0,5 ml borátového pufru 0,1 mol/1 (pH 9,5) a 150 μΐ hydroxidu sodného 1 mol/1 a roztok se znovu promísí vířením po 30 s. Pak se vzorky extrahují na horizontální třepačce po 1 h 10 ml dichlormethanu a dále se zpracují odstředěním při 3000 ot/min po 15 min. Organická vrstva (9 ml) se oddělí a odpaří se v atmosféře dusíku. Před analýzou metodou HPLC se zbytek rozpustí v 10 μΐ mobilní fáze. Vzorky tkání se homogenizují v 1 ml roztoku obsahujícím 20 % kyseliny askorbové v citrátovém • 4 ·· ·· ·» · • ··· • · · • · · •9 ··'· • β · • · ««·· • · · • * · ** ·** • · • · • · * · · ·· pufru 0,1 mol/1 o pH 3 a extrahují se způsobem popsaným výše. Separace mitoxantronu se provede chromatografií na reverzní fázi (Waters ^Bondapak® C-18) s použitím 33 % acetonitrilu a 67 % amonium-formiátového pufru 0,16 mol/1 o pH 2,7 jako mobilní fáze při průtoku mobilní fáze 1 ml/min. Detekce mitoxantronu se provede při 600 nm. Mez citlivosti stanovení je 10 ng/ml.
Farmakokinetické vlastnosti v plasmě byly stanovené standardní farmakokinetickou analýzou. Rychlostní konstanta eliminace (K) se vypočte lineární regresní analýzou křivky koncentrace v plasmě-čas. Plocha pod křivkou (AUCo-»«>) se stanoví lineární lichoběžníkovou metodou s extrapolací terminální fáze do nekonečna (Ciast/K) kde Ciast je poslední měřená koncentrace. Další zjišťované parametry byly celková clearance organismu (Cl) jako dávka/AUC; distribuční objem (Varea) = Cl/K; poločas eliminace (ti/2) = 0,693/Karea.
Souhrnně z pokusu vyplývá, že po i.v. podání mitoxantronu v lipozomové formě se získají významně vyšší nej vyšší koncentrace v plasmě (50krát vyšší) než podáním konvenčního mitoxantronu. Snížení koncentrace v plasmě probíhá kinetickým mechanismem prvního řádu s poločasem 6,6 min pro konvenční mitoxantron a 1 h pro lipozomový přípravek. Hodnoty AUC a poločasy zjištěné po podání konvenčního mitoxantronu jako hodnoty Cmax, AUC a ti/2 jsou 0,41 ^g/ml, 0,14 ^g.h/ml a 0,11 h, zatímco po podání mitoxantronu v lipozomové formě byly pro stejné parametry zjištěné hodnoty 21 pg/ml, 28 pg.h/ml a 1 h. Zjištěné zvýšení je možné vysvětlit snížením jak clearence tak distribučního objemu sloučeniny. Celková vypočtená clearance mitoxantronu byla po podání mitoxantronu v liposomové formě proti konvenčnímu mitoxantronu významně snížená (3 ml/min/kg oproti 600 ml/min/kg). Vypočtený distribuční objem byl po • ® ·· · · • * • · · · • · · · · · • · * · » » podání mitoxantronu v lipozomové formě oproti hodnotě po podání konvenčního mitoxantronu rovněž významně nižší (0,3 1/kg oproti 5,5 1/kg).
Obdobné charakteristiky clearance z tkání byly zjištěné pro tkáně plic a ledvin, kdy po podání konvenčního mitoxantronu činily odpovídající hodnoty v tkáních plic a ledvin asi 20 a 40 μg/g a ve stejných tkáních po podání mitoxantronu v lipozomové formě činily tyto hodnoty 13 a 16 μg/g. V játrech po podání konvenčního mitoxantronu koncentrace mitoxantronu postupně klesaly z asi 19 na 2 ^g/g zatímco po podání mitoxantronu v lipozomové formě se uvedené koncentrace zvyšovaly z asi 25 na 37 ^g/g ve čtvrté hodině po podání načež velice postupně klesly během 48 hodin na 30 ^g/g. V srdci byly po podání mitoxantronu v lipozomové formě po 5 minutách po podání nalezené nižší maximální koncentrace mitoxantronu (5,6 M9/9 tkáně) ve srovnání s podáním konvenčního mitoxantronu (11 pg/g tkáně). Tento rozdíl přetrvával přinejmenším ve formě dvojnásobku až do 48 hodin po podání.
Ve všech časových úsecích, ve kterých bylo prováděno hodnocení byly zjištěné koncentrace sloučeniny v srdci, plících a ledvinách po podání konvenčního mitoxantronu myším vyšší než po podání mitoxantronu v lipozomové formě uvedeným myším. Ve všech časových úsecích, ve kterých bylo prováděno hodnocení byly zjištěné koncentrace sloučeniny ve slezině a v játrech vyšší po podání mitoxantronu v lipozomové formě uvedeným myším než po podání konvenčního mitoxantronu uvedeným myším, což prokazuje posun v mechanismu distribuce sloučeniny. Podání konvenčního mitoxantronu vede ke koncentracím v srdeční tkání asi 10 pg/g 5. a 15. minutu po podání sloučeniny s tím, že koncentrace postupně klesá na 5 až 6 pg/g ve 24. a 48. hodině. Podání mitoxantronu v lipozomové formě vede ke • · • · · · * • · · · ·
• · ♦ · • · · koncentracím v srdeční tkání asi 6 ^g/g 5. minutě po podání sloučeniny s tím, že koncentrace postupně klesá na asi 2 ^g/g ve 24. až 48. hodině. Z těchto výsledků vyplývá možnost snížit kardiální toxicitu použitím mitoxantronu v lipozomové formě.
Příklad 14
Příklad demonstruje účinnost mitoxantronu v lipozomové formě připravené podle příkladu 7 vůči lidským leukemickým buňkám a dále demonstruje zvýšenou účinnost lipozomového přípravku vůči konvenčnímu přípravku obsahujícími mitoxantron přičemž se použije níže uvedený postup. Myší leukemické buňky, leukemické buňky L1210, se nechají růst v peritoneu myší CD2F1 po postupné propagaci podáním třemi i.p. injekcemi.
V následujících osmi dnech po poslední inokulaci dochází k vývoji ascitů jichž se využije v následujícím postupu. Stanoví se cytostatická aktivita lipozomového přípravku obsahujícího mitoxantron a konvenčního přípravku obsahujícího mitoxantron na L1210 ascitickou leukémii. Hmotnosti zvířat se zjišťují třikrát týdně a umírající zvířata se humánně usmrtí. Přežívající zvířata se denně pozorují po 60 dní. K srovnání antitumorových účinků mitoxantronu v lipozomech a konvenčního mitoxantronu se provede pomocí středních dob přežití v jednotlivých léčených skupinách po i.v. podání léčiv ve formě jedné dávky nebo více dávkách.
Samice myší CD2F1 byly rozdělené do osmi skupin po 10 zvířatech a zvířata byla inokulovaná 10 000 buňkami L1210. Za dvacetčtyři hodiny bylo zvířatům podané léčivo. Konvenční mitoxantron byl podaný v dávce 5 a 10 mg/kg. Mitoxantron v lipozomové formě byl podaný byl podaný i.v. v dávkách 5, 10, 20 nebo 35 mg/kg jednorázovým injekčním podáním a pak byly zjišťované střední doby přežití v každé skupině. Zvířata, • · ·· ···· ·· ···· • · · · · · • · · · · · · · · · • · · · ···« · • ·· · · · · · •» ····· ·· · · která přežila byla usmrceno 60. den pokusu. V kontrolním pokusu byly zvířatům podané samotné lipozomy ekvivalentní dávce 35 mg/kg a fyziologický solný roztok.
Střední doba přežití neošetřovaných zvířat byla 7 dní. U zvířat léčených konvenčním mitoxantronem 5 mg/kg a mitoxantronem v lipozomové formě byly zjištěné střední doby přežití 12 a 13 dní. U zvířat léčených konvenčním mitoxantronem 10 mg/kg byla zjištěna střední doba přežití 20 dní a 2/10 zvířata zůstala naživu šedesátý den. U zvířat léčených mitoxantronem v lipozomové formě 10 mg/kg byla zjištěna střední doba přežití 27 dní a 4/10 zvířata zůstala naživu šedesátý den. Všechna zvířata léčená mitoxantronem v lipozomové formě dávkou 20 mg/kg přežila až do šedesátého dne. Po podání nejvyšší dávky mitoxantronu v lipozomové formě použité v testu, tj. 35 mg/kg, 9/10 zvířat přežilo do šedesátého dne a jedno uhynulo 18. den pravděpodobně díky toxickým účinkům sloučeniny.
Z výše uvedené studie s použitím jedné dávky léčiva vyplývá, že mitoxantron v lipozomové formě je možné podávat ve vyšších dávkách než konvenční mitoxantron s lepšími klinickými výsledky. V modelu leukémie na myších byla s použitím mitoxantronu v lipozomové formě zjištěná delší střední doba přežití zvířat ve srovnání s konvenčním mitoxantronem ve srovnatelných dávkách a snížená mortalita spojená s podanou sloučeninou ve stejných i vyšších dávkách. Z těchto výsledků vyplývá možnost podávání vyšších dávek mitoxantronu ve formě lipozomového přípravku bez zvýšení rizika vyšší toxicity. Byla zjištěna tolerance myší na podávání mitoxantronu v lipozomové formě až do dávek 20 mg/kg (60 mg/m2) a významná toxicita nebyla u lipozomové formy mitoxantronu zjištěna až do dávek 35 mg/kg (105 mg/m2) .
• ·
Příklad 15
Tento příklad demonstruje účinnost mitoxantronu v lipozomové formě podle příkladu 7 po vícenásobném podání. Čtyřicet samic myší CD2F1 bylo rozděleno do 4 skupin po deseti zvířatech a zvířata byla inokulovaná buňkami L1210 způsobem popsaným v příkladu 14. Myši byly ošetřené konvenčním mitoxantronem v dávce 2,5 mg/kg nebo mitoxantronem v lipozomové formě v dávce 2,5 nebo 5 mg/kg, kde léčiva byla podávaná každých 24 hodin po dobu 4 dní po inokulaci.
Střední doba přežití u myší léčených konvenčním mitoxantronem a mitoxantronem v lipozomové formě v dávce 2,5 mg/kg byla 13 respektive 14 dní. Tato zjištěná doba přežití byla obdobná jako doba zjištěná v jednodávkové studii při stejné koncentraci ve studii podle příkladu 14. Ve skupinách myší léčených uvedenou dávkou žádné ze zvířat nepřežilo do šedesátého dne. U myší léčených mitoxantronem v lipozomové formě v dávce 5 mg/kg byla zjištěná střední doba přežití 37 dní s tím, že 4/10 zvířata přežila do šedesátého dne. Z těchto výsledků vyplývá možnost klinicky lepších výsledků při použití mitoxantronu ve formě lipozomového přípravku vůči konvenčnímu mitoxantronovému přípravku při aplikaci více dávek.
Příklad 16
V příkladu je prokázané, že u myší podrobených xenogenní transplantaci buňkami lidského karcinomu prostaty se zvýšila doba přežití po jednorázovém podání mitoxantronu v lipozomové formě a že střední objem tumoru se po podání více dávek mitoxantronu v lipozomové formě sníží ve srovnání s léčbou provedenou podáním konvenčního mitoxantronu. Samcům myší • · · • · · · · • · · • · · · • · · ·
Balb/c, nu/nu, ve stáří 6-8 týdnu byly inokulované lidské buňky tumoru prostaty odolné hormonální léčbě (PC-3) v množství 5.106. Růst tumorů byl monitorovaný dvakrát týdně až do dosažení velikosti tumorů 60-100 mm2. Pak byla zvířata rozdělená do skupin a i.v. injekcí do ocasní žíly jim byl podáván každý druhý den konvenční mitoxantron v dávkách 0,625, 1,25, 2,5 a 5 mg/kg. Dávky mitoxantronu v lipozomové formě byly 2,5, 5, 7,5 a 10 mg/kg. Zvířatům v kontrolních skupinách byl podaný bud' fyziologický solný roztok nebo samotné lipozomy bez účinné složky. Pak byla vypočtena střední doba přežití a všechna přeživší zvířata byla 34. den usmrcená.
U zvířat léčených konvenčním mitoxantronem v dávkách 0,625 a 1,25 mg/kg bylo 34. den zjištěné 100% přežití; nicméně žádné zvíře léčené dávkami 2,5 a 5 mg/kg nepřežilo. U zvířat léčených mitoxantronem v lipozomové formě bylo pro dávku 2,5 mg/kg zjištěno 100% přežití, pro dávku 5 mg/kg 91% přežití, pro dávku 7,5 mg/kg 43% přežití a pro dávku 10 mg/kg 0% přežití.
V pokusu se pak dále pokračovalo s podáváním konvenčního mitoxantronu v dávkách 0,625 a 1,25 mg/kg a s podáváním mitoxantronu v lipozomové formě v dávce 2,5 a 5 mg/kg se stejným režimem podávání. Při tomto pokusu byly objemy tumorů měřené jednou nebo dvakrát týdně na základě velikosti tří hlavních os tumorů.
Léčba mitoxantronem v lipozomové formě v obou výše uvedených dávkách vyvolala významné snížení objemu tumorů ve srovnání s léčbou konvenčním mitoxantronem. U PC-3 xenograftů bylo zjištěné významné snížení růstu tumorů. Klinické použití konvenčního mitoxantronu je omezené významnou toxicitou vysokých dávek konvenčního mitoxantronu. Mitoxantron • * » · · I ·· ·» v lipozomové formě se jeví ve srovnání s konvenčním mitoxantronem jako bezpečnější a účinnější protinádorový prostředek.
Příklad 17
Příklad prokazuje že podáním mitoxantronu ve formě lipozomového přípravku psům se dosahuje vyšších hladin léčiva v plasmě než podáním konvenčního mitoxantronu. Vzorky plasmy psů (3/pohlaví/skupina) kterým byl i.v. podaný konvenční mitoxantron v dávce 0,13 nebo 0,26 mg/kg nebo mitoxantron v lipozomové formě rovněž podaný i.v. v dávce 0,26, 0,58 nebo 0,87 mg/kg byly analyzované metodou HPLC s použitím ametantronu jako vnitřního standardu na obsah mitoxantronu. Analyzované vzorky byly odebrané 0, 5 a 30 min a 1, 2, 4, 8a 24 h po podání jedné dávky léčiva.
Koncentrace léčiva v plasmě zvířat, kterým byl podaný konvenční mitoxantron nebylo možné stanovit v čase 5 minut po podání pro nízkou dávku a v čase 30 minut pro vysokou dávku.
U jednoho samce kterému byla podaná dávka 0,258 mg/kg byla koncentrace měřitelná po 1 hodině. Na rozdíl od konvenčního mitoxantronu k vzniku hladin mitoxantronu v plasmě zvířat po podání mitoxantronu v lipozomové formě nízká dávka stačí až na dvě hodiny a střední a vysoká dávka na až 4 hodiny po podání.
Koncentrace mitoxantronu po podání konvenčního mitoxantronu byly mnohem nižší než po podání mitoxantronu v lipozomové formě což se odráží jak v hodnotách Cmax tak v hodnotách AUC (tabulka 6). Kromě toho hodnota clearance pro konvenční mitoxantron byla vyšší než tato hodnota pro mitoxantron v lipozomové formě. Hodnoty jak Cmax tak AUC se zvyšovaly v případě mitoxantronu v lipozomové formě s podanou ·· • · · « · * dávkou zatímco distribuční objem a poločas eliminace zůstávaly při různém dávkování konstantní. V uvedených hodnotách nebyly u psů různých pohlaví zjištěné rozdíly. Výsledky jsou shrnuté v tabulce 6, ve formě středních hodnot pro každý parametr. Další parametry uvedené v tabulce zahrnují poločas mitoxantronu (ti/2), distribuční objem (V) a rychlost clearance (Cl) .
Tabulka 6
| mitoxantron | dávka | Cmax | AUC0->oo | tl/2 | Cl | V |
| typ přípravku | (mg/kg) | (gg/ml) | (A9- h/ml) | (h) | (ml/min /kg) | (1/kg) |
| konvenční-Ma | 0,13 | 0,027 | ŇČ5 | NC | NC | NC |
| konvenční-F | 0,13 | 0,016 | NC | NC | NC | NC |
| konvenční-M | 0,26 | 0,084 | 0,05c | 0,36 | 89 | 2,8 |
| konvenční-F | 0,26 | 0,06 | NC | NC | NC | NC |
| lipozomový-M | 0,26 | 0,43 | 0,32 | NC | 17 | 1,2 |
| lipozomový-F | 0,26 | 0,77 | 0,42 | 0,25 | 15 | 0,9 |
| lipozomový-M | 0,58 | 1,5 | 0,84 | 0,3 | 13 | 0,6 |
| lipozomový-F | 0,58 | 1,9 | 1,7 | NC | 6,8 | 0,6 |
| lipozomový-M | 0,87 | 2,41 | 1,84 | NC | 9 | 0,8 |
| lipozomový-F | 0,87 | 2,33 | 1,77 | NC | 11 | 1 |
a/ M = samec; F = samice b/ NC = nevypočteno c/ po podání konvenčního mitoxantronu byla jeho detekce prováděna pouze do 30. minuty po podání
Z uvedeného příkladu vyplývá, že podání mitoxantronu psům v lipozomové formě poskytuje asi 9násobné zvýšení maximální koncentrace mitoxantronu v plasmě ve srovnání s podáním stejných dávek mitoxantronu v konvenční formě. Podání lipozomového přípravku rovněž vede ke zvýšení hodnot AUC a dále ke snížení hodnot clearance. Hodnoty jak Cmax tak AU se lineárně zvyšují se zvyšujícími se podanými dávkami. Po podání dávek 0,26, 0,58 a 0,87 mg/kg (5, 12 a 17 mg/m2) byly zjištěné hodnoty Cmax přibližně 0,5, 1,7 a 2,4 ^g/ml.
Příklad 18
V příkladu je prokázaná tolerance psů vůči vyšším dávkám mitoxantronu pokud je zpracovaný do formy lipozomového přípravku ve srovnání s konvenčním přípravkem obsahuj ícím mitoxantron. Psům rasy beagle (3/pohlaví/skupina) byl podaný konvenční mitoxantron i.v. podáním v dávkách 0 (fyziologický solný roztok), 0,129 nebo 0,258 mg/kg (2,6 nebo 5 mg/m2) v den 1, 23, 43 a 65 pokusu. Ve stejných dnech byl skupině psů beagle (3/pohlaví/skupina) mitoxantron v lipozomové formě v dávce 0 (lipozomy bez mitoxantronu), 0,258, 0,580 nebo 0,869 mg/kg (5, 12 nebo 17 mg/m2) . Hodnocení pro zjištění účinků vyvolaných sloučeninách zahrnovala klinická pozorovaní, tělesnou hmotnost, spotřebu krmivá, oftalmologická vyšetření a vyšetření EKG, klinicko-patologická vyšetření, stanovení koncentrace léčiva v plasmě, hmotnosti orgánů a makroskopická a mikroskopická vyšetření mrtvých zvířat.
Jeden samec ze skupiny zvířat ošetřovaných mitoxantronem v lipozomové formě v dávce 0,869 mg/kg byl dvanáctý den po podání léčiva utracen kvůli výskytu lézí a otoků na levých končetinách, hypoaktivitě, bledosti, dehydrataci a průjmu.
U jedné feny ze skupiny ošetřované slepým vzorkem lipozomové formy se vyskytla alopecie a u druhé, v prvních 29 dnech studie, nadměrné slinění. U jedné feny ze skupiny ošetřované mitoxantronem v lipozomové formě v dávce 0,869 mg/kg bylo zjištěné ve dnech 31, 32, 36 a 52, že napadá na • · • · · · · « • ···· · · · · φ • · · · · · i • · · * · · • * ·» ·· φ φ · levou stranu, kde byl zjištěn zánět a otok dolní části končetiny a současně bolák nebo vřed na končetině.
U žádného ze zvířat nebyl zjištěn v průběhu studie vliv na tělesnou hmotnost s výjimkou samců v skupině s podávaným konvenčním mitoxantronem v dávce 0,258 mg/kg, u kterých došlo k úbytku hmotnosti. Změny v přijímání množství potravy nebyly zjištěné u žádné ze skupin.
Během pokusu nebyly zjištěné žádné změny v EKG.
U zvířat skupin s podávaným konvenčním mitoxantronem v dávce 0,129 a 0,258 mg/kg byla 4. až 10. den po každém cyklu podávání zjištěná leukopenie a trombocytopenie v souvislostí se závažnosti stavu s podanou dávkou. Během druhé poloviny třítýdenního cyklu, ve kterém se léčivo podávalo, se počet leukocytů opět zvyšoval směrem k normálním hodnotám.
V diferenciálním počtu leukocytů byl zjištěný snížený počet neutrofilních granulocytů související s podanou dávkou, který byl nejpatrnější desátý den po každém podání. V každém cyklu podání léčiva byla rovněž zjištěná na dávce závislá leukopenie, která měla sklon se každou další podanou dávkou zhoršovat. U zvířat ošetřovaných konvenčním mitoxantronem se nevyskytla anemie, ale byl pozorován příznak svědčící pro toxicitu vůči erytrocytům ve formě snížení počtu retikulocytů. Počet retikulocytů se rychle obnovil na normální nebo mírně zvýšené hodnoty ve dnech 10, 32 a 46.
U zvířat, kterým byl podáván mitoxantron v lipozomové formě byly výsledky hematologického vyšetření obdobné jako u zvířat, kterým byl podávaný konvenční mitoxantron s tou výjimkou, že jedno zvíře během studie uhynulo (0,869 mg/kg mitoxantronu v lipozomové formě) následkem leukopenie, ·· · · • · · · ♦ 9 • · ·· • ·
trombocytopenie a anemie. U samic byla zjištěná mírná anemie současně se snížením počtu retikulocytů, které se vyskytlo u psů obou pohlaví. Obnovování počtu retikulocytů k původním hodnotám nebylo u samic tak rychlé jako u samců.
Během pokusu nebyly zjištěné u zvířat žádné skupiny žádné změny koagulace nebo klinických chemických hodnot.
Pitvou byla u jednoho samce ze skupiny ošetřované mitoxantronem v lipozomové formě v dávce 0,869 mg/kg zjištěná pleurální dutina obsahující tekutinu, hypertrofie srdce a gastrointestinální léze. Předpokládá se, že uvedené nálezy souvisí s podáním sloučeniny. Ve skupině s výše uvedenou dávkou u jednoho zvířete došlo ke změně zbarvení různých lymfatických uzlin. U celkem tří zvířat ze skupin ošetřovaných mitoxantronem v lipozomové formě v dávkách 0,580 a 0,869 mg/kg místa vpichů zmodrala. Žádné další nálezy, které by mohly souviset s podáním sloučeniny nebyly zjištěné.
Souhrnně bylo zjištěno, že u 1 ze 6 zvířat v skupině s podávanými samotnými lipozomy a u 1 z 18 zvířat, kterým byl podávaný mitoxantron v lipozomové formě se objevily boláky na končetinách spojené s kulháním, kde tento nález je možné spojit s podáváním samotných lipozomů. Výše uvedená studie prokazuje, že tolerance na mitoxantron u psů je vyšší pokud je mitoxantron zpracovaný do formy lipozomového přípravku.
Příklad 19
Příklad znázorňuje způsob podávání mitoxantronu v lipozomové formě pacientům trpícím rakovinou a způsob stanovení bezpečného a účinného množství mitoxantronu ve formě lipozomového přípravku. Pro léčbu byli vybráni pacienti • · · · ♦ 9 ♦ · *· • · ♦ · 999 • · · · · • · # # ·· ··· ·
s histologicky dokumentovanými solidními tumory. Studie umožnila stanovit maximální tolerovanou dávku (MTD), limitní toxickou dávku léčiva a farmakokinetiku mitoxantronu v krvi po i.v. podání. Rovněž byly zjišťované protinádorové účinky mitoxantronu. Pacienti byli léčení mitoxantronem v lipozomové formě podávaným každé tři týdny i.v. podáním, dokud kvůli progresi nemoci nebo výskytu toxicity nebylo nutné podávání včas ukončit. Rovněž byla zjišťovaná bezpečnost léčby a snášenlivost na terapii. Stanovení farmakokinetických parametrů bylo provedené v prvním cyklu terapie. Vyšetření srdce byla prováděná v každém druhém cyklu terapie. Stav choroby byl hodnocený vhodnými prostředky po každém druhém cyklu terapie.
Ve studii byl použitý obchodně dostupný Novantrone®. Mitoxantron ve formě lipozomového přípravku byl připraven způsobem popsaným v příkladu 7. Mitoxantron v lipozomové formě byl podávaný i.v. podáním v průběhu 45 minut v dávkách uvedených níže v tabulce 7.
Tabulka 7
| mitoxantron v lipozomové formě | |
| typ dávkování | (mg/m2) |
| 1 | 9 |
| 2 | 12 |
| 3 | 15 |
| 4 | 20 |
| 5 | 25 |
| 6 | 30 |
Skupinu každého typu dávkování tvořili tři pacienti. Podávání léčiva se opakovalo každé tři týdny pokud nedošlo k progresi choroby nebo nebyly zjištěné nepřijatelné toxické • · ·· ··· ·
·· ·· • · · ·· • · · · • · · · účinky
Nežádoucí účinky byly hodnocené podle kritérií NCI/CTC. Limitní toxická dávka léčiva (DLT) je definovaná výskytem nepřijatelné toxicity v prvním cyklu terapie (tj. v prvních 21 dnech) zahrnující nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 jako jsou hypersenzitivní reakce jiné než zvracení/nevolnosti nebo alopecie nebo hematologické toxicity stupně 4 jiné než je neutropenie, nebo neutropenie stupně 4 přetrvávající více než 3 dny nebo febrilní neutropenie posouzené jako neutropenie stupně 3 nebo 4 s teplotami většími než 38 °C, nebo zvracení stupně 4, nebo zvýšení jaterních transaminas (AST nebo ALT) stupně 4, nebo snížení LVEF stupně 2 (nebo vyšší) po vyšetření MUGA.
Maximální tolerovaná dávka (MTD) je definovaná jako nejvyšší dávka, která vyvolá příznaky DLT nanejvýš u jednoho pacienta ze šesti pacientů léčených uvedenou dávkou. Jestliže u žádného z původně tří pacientů nedojde při dané dávce k vývoji příznaků odpovídajících limitní toxické dávce (DLT), pokračuje se ve zvyšování dávek. Jestliže u jednoho z původně tří pacientů dojde při dané dávce k vývoji příznaků odpovídajících DLT, použije se uvedená dávka u dalších tří pacientů. Jestliže u žádného z dalších tří pacientů nedojde při dané dávce k vývoji příznaků odpovídajících DLT, je možné pokračovat ve zvyšování dávek. Jestliže u jednoho nebo u více z dalších tří pacientů dojde při dané dávce k vývoji příznaků odpovídajících limitní toxické dávce DLT, zvýšení dávek se ukončí. Jestliže u dvou nebo u tří z původně tří pacientů dojde při dané dávce k vývoji příznaků odpovídajících limitní toxické dávce (DLT), eskalace dávek se ukončí. Pak se podrobí léčbě s možnou MTD šest pacientů aby se ověřilo, že tato dávka splňuje požadovaná kritéria a je možné ji deklarovat jako ► ·· • 4 • 44· • · «
4 « » · · ·♦ MM ·· ··· * · · · » ··· · · · * ♦ · · · • · · · ♦ • · *♦· «♦ »· maximální tolerovanou dávku léčiva (MTD).
Po prvním cyklu terapie je možné provést další cyklus a léčivo podat 21 nebo více dní po předchozím podání dávky mitoxantronu v lipozomové formě pokud absolutní počet neutrofilních granulocytů je 1500/mm3 nebo větší a počet trombocytů je 100 000/mm3, a hodnoty zjištěné ve spojení s toxicitou léčby se vrátily na původní hodnoty nebo pod stupeň 1 přičemž se volí méně restriktivní hodnota.
4 <· ·
Léčba se odloží o jeden týden k odstranění toxických vlivů. Jestliže po jednotýdenním odkladu nedojde k vymizení toxických příznaků, léčba se odloží o další další týden se stejnou redukcí podávání léčiva jako po prvním odložení léčby. Jestliže je nutné léčbu odložit o více než dva týdny, pacient ve studii již nepokračuje.
Claims (38)
1. Terapeutická mitoxantronová kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje lipozom s obsahem mitoxantronu a lipidovou složku obsahující kardiolipin.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že molární poměr mitoxantronu k lipidové složce je v rozmezí od asi 1:10 do asi 1:20.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipozomy se zachyceným mitoxantronem zahrnují vezikula o velikosti 5 μτη nebo méně.
4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipozomy se zachyceným mitoxantronem zahrnují vezikula o velikosti 1 μτη nebo méně.
5. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipozomy se zachyceným mitoxantronem zahrnují vezikula o velikosti 0,5 μτη nebo méně.
6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipozomy se zachyceným mitoxantronem zahrnují vezikula o velikosti 0,1 μτη nebo méně.
7. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipidová složka dále obsahuje sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnující fosfatidylcholin, cholesterol, α-tokoferol, dipalmitoylfosfatidylcholin a fosfatidylserin.
8. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že • * · ······· ·· ·«· ··· ·« ·♦ kardiolipin je vybrán ze skupiny zahrnující kardiolipin přírodního původu a syntetický kardiolipin.
9. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že lipozom má negativní náboj.
lipozomové vezikuly jsou směsí vícevrstvého a jednovrstvého typu.
13. Terapeutická mitoxantronová kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje lipidovou složku a mitoxantron kde molární poměr mitoxantronu k lipidové složce je v rozmezí od asi 1:10 do asi 1:20 .
14. Terapeutická mitoxantronová kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že lipidová složka obsahuje fosfolipid.
15. Terapeutická mitoxantronová kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že lipidová složka obsahuje fosfatidylcholin.
16. Terapeutická mitoxantronová kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že lipidová složka obsahuje vaječný fosfatidylcholin.
·· • · · • · • · ·· · • · · · ·· ·*
17. Terapeutická mitoxantronová kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že lipidová složka obsahuje cholesterol.
18. Terapeutická mitoxantronová kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že lipidová složka dále obsahuje fosfolipid, cholesterol, kardiolipin a tokoferol.
19. Terapeutická mitoxantronová kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že koncentrace mitoxantronu je v rozmezí od asi 0,5 do asi 2 mg/ml.
20. Způsob přípravy lékové formy obsahující mitoxantron, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se v jedné nádobě získá zvolené množství předem připravených lipozomů, které obsahují složku vázající mitoxantron, stupeň vnesení zvoleného množství mitoxantronu ve farmaceuticky přijatelné přísadě do další nádoby, stupeň smísení podílu mitoxantronu ve farmaceuticky přijatelné přísadě s lipozomy, a stupeň, ve kterém se mitoxantron nechá navázat na lipozomy za získaní lékové formy obsahující mitoxantron.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že předem připravené lipozomy se podrobí lyofilizaci.
22. Lipidová formulace, vyznačující se tím, že zahrnuje mitoxantron a jeden nebo více lipidů, kde nejméně jeden z lipidů je kardiolipin.
23. Lipidová formulace podle nároku 22, vyznačující se tím, že mitoxantron tvoří s kardiolipinem komplex.
24. Lipidová formulace podle nároku 22 nebo 23, * ·*·0 • · □u ··· *·*···· ·· «·* ··· ·* «« vyznačující se tím, že vzájemné množství mitoxantronu k lipidu vyjádřené molárním poměrem uvedených složek je v poměru nejméně asi 1:50.
25. Lipidová formulace podle nároku 22 nebo 23, vyznačující se tím, že vzájemné množství mitoxantronu k lipidu vyjádřené molárním poměrem uvedených složek je v poměru nejméně asi 1:40.
26. Lipidová formulace podle nároku 22 nebo 23, vyznačující se tím, že vzájemné množství mitoxantronu k lipidu vyjádřené molárním poměrem uvedených složek je v poměru nejméně asi 1:30.
27. Lipidová formulace podle nároku 22 nebo 23, vyznačující se tím, že vzájemné množství mitoxantronu k lipidu vyjádřené molárním poměrem uvedených složek je v poměru nejméně asi 1:20.
28. Lipidová formulace podle nároku 22 nebo 23, vyznačující se tím, že vzájemné množství mitoxantronu k lipidu vyjádřené molárním poměrem uvedených složek je v poměru nejméně asi 1:15.
29. Lipidová formulace podle nároku 22 nebo 23, vyznačující se tím, že vzájemné množství mitoxantronu k lipidu vyjádřené molárním poměrem uvedených složek je v poměru nejméně asi 1:10.
30. Lipidová formulace podle nároku 22 nebo 23, vyznačující se tím, že vzájemné množství mitoxantronu k lipidu vyjádřené molárním poměrem uvedených složek je v poměru nejméně asi 1:5.
• » ·» • · ·· • · · * · * • * ··♦··» ' • · · · · · · * ·** ··* ·Α ·· **
31. Lipidová formulace podle nároku 22 nebo 23, vyznačující se tím, že vzájemné množství mitoxantronu k lipidu vyjádřené molárním poměrem uvedených složek je v poměru nejméně asi 1:1.
32. Lipidová formulace podle nároku 22 nebo 23, vyznačující se tím, že vzájemné množství mitoxantronu k lipidu vyjádřené molárním poměrem uvedených složek je v poměru asi 1:1.
33. Lipidová formulace podle nároků 22 až 32, vyznačující se tím, že dále zahrnuje fosfatidylcholin nebo cholesterol.
34. Lipidová formulace podle nároku 33, vyznačující se tím, že poměr vzájemných molárních množství kardiolipinu:fosfátidylcholinu:cholesterolu v přípravku je v poměru v rozmezích asi 0,1-25:1-99:0,1-50.
35. Lipidová formulace podle nároku 33, vyznačující se tím, že poměr vzájemných molárních množství kardiolipinu:fosfatidylcholinu:cholesterolu v přípravku je v poměru v rozmezích asi 0,2-10:2-50:1-25.
36. Lipidová formulace podle nároku 33, vyznačující se tím, že poměr vzájemných molárních množství kardiolipinu:fosfatidylcholinu:cholesterolu v přípravku je v poměru v rozmezích asi 0,5-5:4-25:2-15.
37. Lipidová formulace podle nároku 33, vyznačující se tím, že poměr vzájemných molárních množství ·· ··«» kardiolipinu:fosfatidylcholinu:cholesterolu v přípravku je v poměru v rozmezích asi 0,75-2:5-15:4-10.
38. Lipidová formulace podle nároku 33, vyznačující se tím, že poměr vzájemných molárních množství kardiolipinu:fosfatidylcholinu:cholesterolu v přípravku je v poměru asi 1:10:6,8.
39. Lipidová formulace podle kteréhokoli z nároků 22 až 38, vyznačující se tím, že dále obsahuje antioxidační přísadu.
40. Lipidová formulace podle kteréhokoli z nároků 22 až 39, vyznačující se tím, že je lyofilizovaný.
41. Lipidová formulace podle kteréhokoli z nároků 22 až 40, vyznačující se tím, že je ve formě lipozomů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24106900P | 2000-10-16 | 2000-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031262A3 true CZ20031262A3 (en) | 2004-03-17 |
Family
ID=22909113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031262A CZ20031262A3 (en) | 2000-10-16 | 2001-10-16 | Liposomal formulation of mitoxantrone |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030219476A1 (cs) |
| EP (1) | EP1333811A4 (cs) |
| JP (1) | JP2004511510A (cs) |
| CN (1) | CN1469735A (cs) |
| AU (1) | AU2002214649A1 (cs) |
| BR (1) | BR0114713A (cs) |
| CA (1) | CA2424345A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031262A3 (cs) |
| EA (1) | EA200300473A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0303719A2 (cs) |
| IL (1) | IL155291A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03003401A (cs) |
| NO (1) | NO20031623L (cs) |
| WO (1) | WO2002032400A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200302670B (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7262173B2 (en) | 1997-03-21 | 2007-08-28 | Georgetown University | Chemosensitizing with liposomes containing oligonucleotides |
| JP2004501955A (ja) * | 2000-06-30 | 2004-01-22 | アイネックス ファーマシューティカルズ コーポレイション | リポソーム抗新生物薬剤およびその使用 |
| EP1355634B8 (en) * | 2000-11-09 | 2009-03-04 | Neopharm, Inc. | Sn-38 lipid complexes and methods of use |
| WO2003030864A1 (en) | 2001-05-29 | 2003-04-17 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of irinotecan |
| WO2003018018A2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Neopharm, Inc. | Vinorelbine compositions and methods of use |
| EA200400658A1 (ru) * | 2001-11-09 | 2004-10-28 | Неофарм, Инк. | Способ лечения опухолей, экспрессирующих рецептор для ил-13 (варианты) |
| US7138512B2 (en) * | 2002-04-10 | 2006-11-21 | Georgetown University | Gene SHINC-2 and diagnostic and therapeutic uses thereof |
| WO2003102011A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Neopharm, Inc. | Method for determining oligonucleotide concentration |
| AU2003268087A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Ian Ma | Liposomal gemcitabine compositions for better drug delivery |
| US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
| EA200501285A1 (ru) * | 2003-02-11 | 2006-02-24 | Неофарм, Инк. | Способ получения липосомальных препаратов |
| WO2004087758A2 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Neopharm, Inc. | Il 13 receptor alpha 2 antibody and methods of use |
| EP1643971A2 (en) * | 2003-05-22 | 2006-04-12 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulations comprising a combination of two or more active agents |
| US20060078560A1 (en) * | 2003-06-23 | 2006-04-13 | Neopharm, Inc. | Method of inducing apoptosis and inhibiting cardiolipin synthesis |
| EP1793833A1 (en) * | 2004-09-15 | 2007-06-13 | Vasogen Ireland Limited | Multiple sclerosis treatment |
| US20090285878A1 (en) * | 2004-11-05 | 2009-11-19 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Compositions and methods for stabilizing liposomal drug formulations |
| EP3067047B1 (en) | 2005-12-08 | 2022-04-20 | Insmed Incorporated | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections |
| HUE031951T2 (en) * | 2006-10-10 | 2017-08-28 | Jina Pharmaceuticals Inc | Aqueous systems for lipid-based drug compounds; preparations, processes and their use |
| JP2010509355A (ja) | 2006-11-06 | 2010-03-25 | ジャイナ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | グッグルリン脂質の方法および組成物 |
| CN101209243B (zh) | 2006-12-29 | 2010-12-08 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种脂质体药物及其制备方法 |
| WO2008137717A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Transave, Inc. | Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof |
| US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| KR101795524B1 (ko) | 2009-06-04 | 2017-11-08 | 고쿠리츠칸센쇼켄쿠죠 | 마이코플라즈마 감염증용 백신 |
| CN101773471B (zh) * | 2010-03-25 | 2012-07-11 | 天津大学 | 一种米托蒽醌纳米靶向缓释长循环脂质体及制备方法 |
| US20130115271A1 (en) * | 2010-04-19 | 2013-05-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Predictors of pharmacokinetic and pharmacodynamic disposition of carrier-mediated agents |
| CN101912363A (zh) * | 2010-07-29 | 2010-12-15 | 蔡海德 | 溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥生产脂质体组合药物 |
| PL2852391T3 (pl) | 2012-05-21 | 2022-04-11 | Insmed Incorporated | Układy do leczenia infekcji płuc |
| MX2015005992A (es) | 2012-11-20 | 2016-03-07 | Spectrum Pharmaceuticals Inc | Metodo mejorado para la preparacion de la vincristina liposomal encapsulada para el uso terapeutico. |
| US10124066B2 (en) | 2012-11-29 | 2018-11-13 | Insmed Incorporated | Stabilized vancomycin formulations |
| LT3466432T (lt) | 2014-05-15 | 2020-12-28 | Insmed Incorporated | Būdai, skirti plaučių netuberkuliozinėms mikobakterinėms infekcijoms gydyti |
| TWI678213B (zh) | 2015-07-22 | 2019-12-01 | 美商史倍壯製藥公司 | 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 |
| EP3773505B1 (en) | 2018-03-30 | 2026-04-29 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
| JP7449275B2 (ja) | 2018-05-02 | 2024-03-13 | インスメッド インコーポレイテッド | リポソーム薬物製剤の製造方法 |
| WO2019232417A1 (en) * | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Washington University | Compounds and methods for the treatment of toxoplasma gondii infection |
| CN110711178A (zh) * | 2018-07-11 | 2020-01-21 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 盐酸米托蒽醌脂质体治疗非霍奇金淋巴瘤的用途 |
| US20220339136A1 (en) * | 2019-08-30 | 2022-10-27 | United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Liposomal troponoid compound formulations |
| CN115279344A (zh) * | 2020-03-12 | 2022-11-01 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 盐酸米托蒽醌脂质体的用途 |
| CN114601791B (zh) * | 2020-12-08 | 2023-09-19 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种盐酸米托蒽醌液体制剂及其制备方法 |
| US20240058280A1 (en) * | 2020-12-15 | 2024-02-22 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome |
| US20240122875A1 (en) * | 2021-04-16 | 2024-04-18 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome |
| CN115400083A (zh) * | 2021-05-28 | 2022-11-29 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 盐酸米托蒽醌脂质体用于制备治疗晚期实体瘤的药物的用途 |
| CN115770288A (zh) * | 2021-09-07 | 2023-03-10 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 米托蒽醌脂质体、硼替佐米和地塞米松治疗多发性骨髓瘤的用途 |
Family Cites Families (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4197249A (en) * | 1977-08-15 | 1980-04-08 | American Cyanamid Company | 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof |
| US4820738A (en) * | 1977-08-15 | 1989-04-11 | American Cyanamid Company | 1,4-bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxy-anthraquinones and leuco bases thereof |
| US4428882A (en) * | 1979-05-29 | 1984-01-31 | American Cyanamid Company | 1-(Aminoalkylamino)-5,8-dihydroxy-4-substituted-anthraquinones |
| US4376765A (en) * | 1980-03-31 | 1983-03-15 | Institut International De Pathologie Cellulaire Et Moleculaire | Medicaments, their preparation and compositions containing same |
| DE3360633D1 (en) * | 1982-02-12 | 1985-10-03 | Unitika Ltd | Anti-cancer device |
| JPS60246400A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Ajinomoto Co Inc | アントラサイクリン系化合物及び制ガン剤 |
| IL76002A0 (en) * | 1984-08-03 | 1985-12-31 | Boehringer Biochemia Srl | Amino-anthracenediones-platinum complexes useful as anti-cancer compounds |
| GB8508508D0 (en) * | 1985-04-01 | 1985-05-09 | Creighton A M | Pharmaceutical compositions |
| EP0198765A3 (en) * | 1985-04-09 | 1987-10-21 | Georgetown University | Preparation of liposomes |
| US4739046A (en) * | 1985-08-19 | 1988-04-19 | Luzio Nicholas R Di | Soluble phosphorylated glucan |
| US5187167A (en) * | 1986-03-27 | 1993-02-16 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives |
| US4997913A (en) * | 1986-06-30 | 1991-03-05 | Oncogen | pH-sensitive immunoconjugates and methods for their use in tumor therapy |
| IN165717B (cs) * | 1986-08-07 | 1989-12-23 | Battelle Memorial Institute | |
| US5716829A (en) * | 1987-01-15 | 1998-02-10 | Genetic Systems Corporation | Diagnostic test for Pseudomonas aeruginosa infections |
| MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
| US5000886A (en) * | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5744455A (en) * | 1988-01-27 | 1998-04-28 | New York University | Reduction of anthracycline-induced cardiotoxicity |
| US5610180A (en) * | 1988-01-29 | 1997-03-11 | Virginia Commonwealth University | Ionizable congeners of aromatic and aliphatic alcohols as anti-leukemia agents |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| DE68901733T2 (de) * | 1988-03-04 | 1993-03-25 | Takeda Chemical Industries Ltd | Liposom-zusammensetzung. |
| US5719197A (en) * | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US5831066A (en) * | 1988-12-22 | 1998-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of bcl-2 gene expression |
| EP0472639A4 (en) * | 1989-05-15 | 1992-07-01 | The Liposome Company, Inc. | Accumulation of drugs into liposomes by a proton gradient |
| GB8914061D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| US5094848A (en) * | 1989-06-30 | 1992-03-10 | Neorx Corporation | Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers |
| CA1340994C (en) * | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
| GB9017024D0 (en) * | 1990-08-03 | 1990-09-19 | Erba Carlo Spa | New linker for bioactive agents |
| ATE130517T1 (de) * | 1990-08-08 | 1995-12-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Intravaskulär embolisierendes mittel mit gehalt an einem die angiogenesis hemmenden stoff. |
| JPH04334377A (ja) * | 1990-12-31 | 1992-11-20 | Akzo Nv | 酸−不安定性リンカー分子 |
| KR100220538B1 (ko) * | 1991-01-11 | 1999-09-15 | 뮈쉘 쥐르밀 | 아크리딘 유도체 |
| US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| GB9108652D0 (en) * | 1991-04-23 | 1991-06-12 | Antisoma Ltd | Immunoreactive compounds |
| US5399338A (en) * | 1991-05-01 | 1995-03-21 | University Of New Mexico | Enhancement of abnormal tissue uptake of antibodies, tumor-specific agents or conjugates thereof for diagnostic imaging or therapy |
| US5620971A (en) * | 1991-05-09 | 1997-04-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Biologically active acylated amino acid derivatives |
| US6017900A (en) * | 1991-07-03 | 2000-01-25 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids |
| US5622929A (en) * | 1992-01-23 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thioether conjugates |
| US5965132A (en) * | 1992-03-05 | 1999-10-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors |
| PT627940E (pt) * | 1992-03-05 | 2003-07-31 | Univ Texas | Utilizacao de imunoconjugados para o diagnostico e/ou terapia de tumores vascularizados |
| ATE194767T1 (de) * | 1992-03-23 | 2000-08-15 | Univ Georgetown | In liposomen verkapseltes taxol und verwendungsverfahren |
| US5430148A (en) * | 1992-03-31 | 1995-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative quinazolines |
| US5301688A (en) * | 1992-08-07 | 1994-04-12 | Physion S.R.L. | Method for localization and therapy of occult bladder cancer |
| WO1994005259A1 (en) * | 1992-09-02 | 1994-03-17 | Georgetown University | Method of encapsulating anthracycline glycosides in liposomes |
| GB2270920B (en) * | 1992-09-25 | 1997-04-02 | Univ Keele | Alginate-bioactive agent conjugates |
| FR2702656B1 (fr) * | 1993-03-18 | 1995-06-16 | Sanofi Elf | Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments cardioprotecteurs. |
| US5378456A (en) * | 1993-03-25 | 1995-01-03 | American Cyanamid Company | Antitumor mitoxantrone polymeric compositions |
| US5807549A (en) * | 1993-05-21 | 1998-09-15 | Research Corporation Technologies, Inc. | Lymphocyte chemoattractant factor and uses thereof |
| EP0647450A1 (en) * | 1993-09-09 | 1995-04-12 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Improved prodrugs for enzyme mediated activation |
| US5599712A (en) * | 1993-10-15 | 1997-02-04 | University Of Pittsburgh | Protection from ionizing irradiation or chemotherapeutic drug damage by in vivo gene therapy |
| IN176897B (cs) * | 1993-10-29 | 1996-09-28 | Cadila Lab Ltd | |
| GB9325330D0 (en) * | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Toronto | Fluorocyclodextrin drug delivery system |
| US5595756A (en) * | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
| US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| GB9402805D0 (en) * | 1994-02-14 | 1994-04-06 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5618528A (en) * | 1994-02-28 | 1997-04-08 | Sterling Winthrop Inc. | Biologically compatible linear block copolymers of polyalkylene oxide and peptide units |
| US5744485A (en) * | 1994-03-25 | 1998-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance |
| US5730968A (en) * | 1994-03-31 | 1998-03-24 | Sterling Winthrop Inc. | Segmented chelating polymers as imaging and therapeutic agents |
| US5604090A (en) * | 1994-06-06 | 1997-02-18 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Method for increasing transduction of cells by adeno-associated virus vectors |
| US5716612A (en) * | 1994-09-07 | 1998-02-10 | Schering Corporation | Use of IL-4 for potentiation of chemotherapeutic agents |
| US5602142A (en) * | 1994-12-21 | 1997-02-11 | Evanston Hospital Corporation | DNA-affinic hypoxia selective cytotoxins |
| DE19502912A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Hoechst Ag | G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide |
| GB9509888D0 (en) * | 1995-05-16 | 1995-07-12 | Pharmacia Spa | Terpenoidic derivatives useful as antitumour agents |
| US5726184A (en) * | 1995-05-19 | 1998-03-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tetralin compounds with improved MDR activity |
| US6200992B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-03-13 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers |
| US5858397A (en) * | 1995-10-11 | 1999-01-12 | University Of British Columbia | Liposomal formulations of mitoxantrone |
| DE19538402A1 (de) * | 1995-10-14 | 1997-04-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Lipidalkohole als neue immunsuppressive und antivirale Arzneimittel |
| US5874412A (en) * | 1996-03-22 | 1999-02-23 | Priebe; Waldemar | Bis-anthracyclines with high activity against doxorubicin resistant tumors |
| US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
| US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
| US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US6197295B1 (en) * | 1996-09-25 | 2001-03-06 | Viva America Marketing Corporation | Dietary supplementation with, and methods for administration of yeast-derived selenium product |
| US6177404B1 (en) * | 1996-10-15 | 2001-01-23 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| US6339069B1 (en) * | 1996-10-15 | 2002-01-15 | Elan Pharmaceuticalstechnologies, Inc. | Peptide-lipid conjugates, liposomes and lipsomal drug delivery |
| US6037454A (en) * | 1996-11-27 | 2000-03-14 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD11a antibodies |
| US6030961A (en) * | 1997-03-11 | 2000-02-29 | Bar-Ilan Research & Development Co., Ltd. | Oxyalkylene phosphate compounds and uses thereof |
| US6207673B1 (en) * | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| DE19720312A1 (de) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| US6180666B1 (en) * | 1997-09-05 | 2001-01-30 | Anmax, Inc. | Use of gallic acid esters to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds |
| US6020316A (en) * | 1997-09-25 | 2000-02-01 | Lanks; Karl W. | Glutaraldehyde modified chemotherapeutic agents and methods of use thereof |
| US6011042A (en) * | 1997-10-10 | 2000-01-04 | Enzon, Inc. | Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds |
| EP1037995A1 (en) * | 1997-12-08 | 2000-09-27 | Genentech, Inc. | Human interferon-epsilon: a type 1 interferon |
| US6030997A (en) * | 1998-01-21 | 2000-02-29 | Eilat; Eran | Acid labile prodrugs |
| WO1999062551A1 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Texaphyrin conjugates and uses thereof |
| US6252050B1 (en) * | 1998-06-12 | 2001-06-26 | Genentech, Inc. | Method for making monoclonal antibodies and cross-reactive antibodies obtainable by the method |
| WO2000000238A1 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Quanam Medical Corporation | Topoisomerase inhibitors for prevention of restenosis |
| US6335194B1 (en) * | 1998-09-29 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of survivin expression |
| EP1006113A1 (en) * | 1998-12-02 | 2000-06-07 | Pfizer Products Inc. | Derivatives of 2-(2-oxo-ethylidene)-imidazolidin-4-one and their use to inhibit abnormal cell growth |
| US6174903B1 (en) * | 1998-12-28 | 2001-01-16 | Pfizer Inc. | Imidazolidin-4-one derivatives useful as anticancer agents |
| US6200599B1 (en) * | 1999-10-07 | 2001-03-13 | The Regents Of The University Of California | Ortho ester lipids |
| AU3104301A (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
| US20020001614A1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-01-03 | Kent Jorgensen | Lipid-based drug delivery systems containing phospholipase A2 degradable lipid derivatives and the therapeutic uses thereof |
| US20020004070A1 (en) * | 2000-02-24 | 2002-01-10 | Rudnic Edward M. | Antineoplastic product, use and formulation thereof |
| US7405080B2 (en) * | 2000-03-23 | 2008-07-29 | Voellmy Richard W | Compositions and methods relating to prevention of chemotherapy-induced alopecia |
| TWI310684B (en) * | 2000-03-27 | 2009-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer |
| JP2003531588A (ja) * | 2000-04-11 | 2003-10-28 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 多価抗体とその用途 |
| JP4763957B2 (ja) * | 2000-05-10 | 2011-08-31 | オバン・エナジー・リミテッド | メディアミリング |
| US6733764B2 (en) * | 2000-06-14 | 2004-05-11 | Alain Martin | Immunostimulator anti-cancer compounds and methods for their use in the treatment of cancer |
| US20020004511A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-10 | Luzzio Michael Joseph | Thiophene derivatives useful as anticancer agents |
| US6338859B1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-15 | Labopharm Inc. | Polymeric micelle compositions |
-
2001
- 2001-10-16 CA CA002424345A patent/CA2424345A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-16 EP EP01983203A patent/EP1333811A4/en not_active Withdrawn
- 2001-10-16 IL IL15529101A patent/IL155291A0/xx unknown
- 2001-10-16 JP JP2002535638A patent/JP2004511510A/ja active Pending
- 2001-10-16 BR BR0114713-7A patent/BR0114713A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-16 CZ CZ20031262A patent/CZ20031262A3/cs unknown
- 2001-10-16 CN CNA018174248A patent/CN1469735A/zh active Pending
- 2001-10-16 HU HU0303719A patent/HUP0303719A2/hu unknown
- 2001-10-16 MX MXPA03003401A patent/MXPA03003401A/es unknown
- 2001-10-16 WO PCT/US2001/042757 patent/WO2002032400A1/en not_active Ceased
- 2001-10-16 EA EA200300473A patent/EA200300473A1/ru unknown
- 2001-10-16 AU AU2002214649A patent/AU2002214649A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-04-04 ZA ZA200302670A patent/ZA200302670B/en unknown
- 2003-04-09 NO NO20031623A patent/NO20031623L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-14 US US10/413,061 patent/US20030219476A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030219476A1 (en) | 2003-11-27 |
| BR0114713A (pt) | 2004-01-13 |
| MXPA03003401A (es) | 2004-06-30 |
| NO20031623L (no) | 2003-06-05 |
| WO2002032400A1 (en) | 2002-04-25 |
| EP1333811A1 (en) | 2003-08-13 |
| JP2004511510A (ja) | 2004-04-15 |
| CN1469735A (zh) | 2004-01-21 |
| ZA200302670B (en) | 2004-07-05 |
| AU2002214649A1 (en) | 2002-04-29 |
| IL155291A0 (en) | 2003-11-23 |
| HUP0303719A2 (hu) | 2004-03-01 |
| EP1333811A4 (en) | 2004-03-03 |
| CA2424345A1 (en) | 2002-04-25 |
| EA200300473A1 (ru) | 2003-08-28 |
| NO20031623D0 (no) | 2003-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031262A3 (en) | Liposomal formulation of mitoxantrone | |
| EP0317120B1 (en) | Improved amphotericin b liposome preparation | |
| Ng et al. | Development of liposomal polyene antibiotics: an historical perspective | |
| Gulati et al. | Development of liposomal amphotericin B formulation | |
| WO2004017944A1 (en) | Liposomal gemcitabine compositions for better drug delivery | |
| HUE031951T2 (en) | Aqueous systems for lipid-based drug compounds; preparations, processes and their use | |
| CZ20031515A3 (cs) | Komplexy SN-38 s lipidem a způsob jejich použití | |
| WO2007028341A1 (fr) | Nanomicelles servant de medicaments anticancereux a polyethylene phospholipides glycolyles contenant des vinca alcaloides | |
| Lopez-Berestein et al. | Prophylaxis and treatment of experimental lung metastases in mice after treatment with liposome-encapsulated 6-O-stearoyl-N-acetylmuramyl-L-α-aminobutyryl-D-isoglutamine | |
| WO2009062299A1 (en) | Gel-stabilized liposome compositions, methods for their preparation and uses thereof | |
| US5683714A (en) | Liposomal cyclosporin pharmaceutical formulation | |
| EP0697214A1 (en) | Liposomal cyclosporin pharmaceutical formulations | |
| EP1435231A1 (en) | Non-pegylated long-circulating liposomes | |
| EP0390849B1 (en) | Methyl cellulose pharmaceutical composition | |
| US20040175417A1 (en) | Amphotericin B liposome preparation | |
| JP4804702B2 (ja) | アムホテリシンｂ構造化エマルション | |
| RU2516893C1 (ru) | Липосомальная композиция и способ ее получения | |
| JP2817883B2 (ja) | 高度に完全なリポソームおよびその製剤法と用途 | |
| WO1993023015A1 (en) | Liposomal aminoglycoside compositions and process for their preparation | |
| Wasan et al. | Targeted liposomes in fungi: modifying the therapeutic index of amphotericin B by its incorporation into negatively charged liposomes | |
| EP1227795B1 (en) | Lipid complex of alkycyclines | |
| HK40081921A (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome in preparation of drugs for treating advanced solid tumors | |
| WO2026090749A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising aprepitant | |
| CN115531316A (zh) | 一种奈达铂脂质体组合物及其制备方法 | |
| KURAHARA et al. | Prophylaxis and treatment of experimental lung metastases in mice after treatment with liposome-encapsulated 6-0-stearoyl-N-acetylmuramyl-L-0~-aminobutyryl-D-isoglutamine |