CZ20031282A3 - Způsob přípravy 4-(17alfa-substituovaných-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl) benzaldehyd- (1E či 1Z)-oximů - Google Patents

Způsob přípravy 4-(17alfa-substituovaných-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl) benzaldehyd- (1E či 1Z)-oximů Download PDF

Info

Publication number
CZ20031282A3
CZ20031282A3 CZ20031282A CZ20031282A CZ20031282A3 CZ 20031282 A3 CZ20031282 A3 CZ 20031282A3 CZ 20031282 A CZ20031282 A CZ 20031282A CZ 20031282 A CZ20031282 A CZ 20031282A CZ 20031282 A3 CZ20031282 A3 CZ 20031282A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzaldehyde
oxoestra
dien
oxime
formula
Prior art date
Application number
CZ20031282A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301425B6 (cs
Inventor
Gerd Schubert
Sven Ring
Bernd Erhart
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ20031282A3 publication Critical patent/CZ20031282A3/cs
Publication of CZ301425B6 publication Critical patent/CZ301425B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Studio Devices (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy 4-(17a-substituovaných-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl)benzaldehyd-(1E či 1Z)-oximů obecného vzorce (I)
ve kterém
Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CnF2n+i,
r2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
X znamená skupinu OH v poloze E- nebo Z- a
Y znamená O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu OCH2CnF2n+i, přičemž
znamená 1, 2 nebo 3.
Dosavadní stav techniky
4-(17a-Substituované-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl)benzaldehyd-(lE či lZ)-oximy jsou již známé. Látky tohoto typu jsou popsány v patentu DE 4332283 AI (EP 0 648 778 Bl) . Díky výhodnému antigestagennímu účinku a mírnému antiglukokortikoidnímu účinku nabývají tyto sloučeniny všeobecného významu pro léčení mnoha hormonálně závislých onemocnění žen, jako je například endometrióza.
Existující způsob jejich přípravy výhodně používá jako výchozí látku 5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17-on vzorce (Ila), který je chráněn jako dimethylketal na C-3 jako ketal,
a tak umožňuje přípravu jak mnoha rozličných llh-aryl-substituovaných steroidů, tak různých 17a-substituovaných sloučenin. V prvním kroku se otevře 5a,10a-epoxid vzorce (Ila) pomocí Grignardovy reakce katalyzované měďnou solí s 4-brombenzaldehydketalem, výhodně s 4-brombenzaldehyd-dimethylketalem, za vzniku HB-aryl-substituovaných 5a-hydroxysteroidú vzorce (lila)
(lila).
• ·
V tomto případě nejsou výtěžky optimální, neboť je také atakována část (3 až 10 %) 17-oxoskupin.
Vznikají 11β,17a-bisarylsubstituované steroidy vzorce (IVa)
(IVa), které lze jen obtížně separovat pomocí požadovaných llh-monoarylsubstituovaných (lila).
chromatografie od sloučenin vzorce
V souladu s COREY a CHAYKOWSKY (J. Amer. Chem. Soc. 84, 3782 [1962]) lze směs sloučenin vzorců (lila) a (IVa) konvertovat převážně na spiroepoxid vzorce (Va)
(Va), který se otevírá pomocí alkalického methylátu 17a-methoxysloučeniny obecného vzorce (Via) za vzniku
(Via), ve kterém
Ri znamená atom vodíku, která se konvertuje; buď bezprostředně nebo po reakci 17p-hydroxylové skupiny s alkylhalogenidy v přítomnosti bází, jako je kalium-terc-butanolát, v inertních rozpouštědlech, jako jsou tetrahydrofuran (THF) nebo toluen, za vzniku 175-etherů obecného vzorce (Via), ve kterém
Ri znamená, alkylovou skupinu obsahující atomů, až 6 uhlíkových kyselou hydrolýzou na benzaldehydy obecného vzorce (Vila)
(Vila), ve kterém
Ri znamená atom vodíku nebo 6 uhlíkových atomů.
alkylovou skupinu obsahující 1 až
·· · ·· ····
11β,17p~Bisarylsteroidy obecného vzorce (IVa), které se tvoří v Grignardové reakci jako vedlejší produkty, se nepřetržitě vystavují výše uvedeným podmínkám a nakonec se hydrolyzují za vzniku 11β, 17a-bisaldehydů obecného vzorce (Vlila)
(Vlila), ve kterém má symbol
Ri výše uvedené významy.
Tyto bisaldehydy obecného vzorce (Vlila) se pouze velmi mírně liší krystalizačním chováním a svými chromatografickými vlastnostmi od monoaldehydů obecného-'vzorce (Vila) a lze je z velké části kvantitativně obtížně separovat. Tyto vedlejší produkty představují při přípravě sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu obtíže.
Podstata vynálezu
Úkolem tohoto vynálezu je proto poskytnutí účinnějšího a technicky jednoduššího způsobu přípravy 4-(17oc-substituovaných-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl)benzaldehyd-(1E či lZ)-oximů obecného vzorce (I), který zabraňuje ataku Grignardovy sloučeniny na C-17, a tak se sloučeniny obecného vzorce (I) připravují ve vyšším výtěžku a čistotě.
Vyřešení tohoto úkolu je dosaženo způsobem podle nároku 1.
- 6 - :**:**? .··.:··· I ! · · · ··· • · · · í : ·· · ..... • · ··· · • · · • β Φ • · · . • · · · ·· ··
Protože se 17-oxoskupina konvertuje na požadovanou
17a-substituovanou sloučeninu před grignardizací, je zabráněno
tvoření vedlejšího produktu obecného vzorce (Vlila), čímž se získají cílové sloučeniny ve vyšším výtěžku a čistotě. Tak lze například za použití sloučeniny vzorce (II) jako výchozí látky v souladu se způsobem z DE 43 32 283 AI připravit aldehyd (Vllb) ve výtěžku přibližně 5,6 % a v souladu s tím lze oxim (Ic) připravit ve výtěžku přibližně 3,8 %. Způsobem podle vynálezu lze nyní aldehyd (Vllb) připravit ve výtěžku přibližně 25 % či lze připravit oxim (Ic) ve výtěžku přibližně 17 % z olefinu obecného vzorce (IX), aniž by bylo nutné pro purifikaci použít speciální chromatografické podmínky.
Výhodná provedení vynálezu jsou uvedena v podružných nárocích. Kvůli dalším. výhodám vynálezu jsou . zmíněna následující provedení a popis.
Podle vynálezu se 3,3-dimethoxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17-ony obecného vzorce '(II)
ve kterém
R2 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, konvertují pomocí účinného methylenového činidla, připraveného například z trimethylsulfoniumjodidu, a silné báze, jako je kalium-terc-butanolát nebo hydroxid draselný, v rozpouštědlech, jako jsou dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid ·· ··«· (DMF) nebo toluen, na 5a,10a-epoxy-17(S)-spiroepoxid obecného vzorce (IX)
(IX) , ve kterém
R2 nabývá výše uvedeného významu, který se po regio- a stereoselektivním rozštěpení 17-spiroepoxyskupiny pomocí alkoholátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, výhodně natriummethanolátu, alkylmerkaptanů v přítomnosti alkalických hydroxidů nebo kalium-fcercbutanolátu, alternativně přímo pomocí alkalických merkaptidů nebo pomocí perfluoralkylalkoholů v přítomnosti alkálie, výhodně kalium-terc-butanolátu, v rozpouštědlech, jako jsou methanol, DMF nebo DMSO, otevřou za vzniku 17a-substituovaných sloučenin obecného vzorce (X)
(X), ve kterém
Y znamená O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu OCH2CnF2n+1, přičemž • · β|β η znamená 1, 2 nebo 3 a
Ri znamená atom vodíku a
R2- nabývá výše uvedených významů, které se konvertují, jak je žádoucí, reakcí 17h-hydroxylové skupiny s halogenalkylovými sloučeninami nebo halogenalkylfluoridy (halogen = Cl, Br nebo I) v přítomnosti silných bází, jako hydroxidu draselného, alkoholátů, jako je kalium-terc-butanolát, fluoridů stříbra, alkalických kovů a naftalenu nebo bifenylu v inertních rozpouštědlech, jako jsou ethery, THF nebo toluen, na 17h-ethery nebo 175-fluoralkylethery obecného vzorce (X), ve kterém
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CnF2n+1, přičemž n znamená 1, 2 nebo 3 a
R2 a Y nabývají výše uvedených významů.
Sloučeniny obecného vzorce (X) se podrobí reakci se 4-brombenzaldehydketaly, jako je 4-brombenzaldehyd-l,1-ethylenketal nebo 4-brombenzaldehyd-l,1-dimethylketal, hořčíkem a CuCl při teplotách mezi -35 °C a pokojovou teplotou za vzniku odpovídajících 3,3-dimethoxy-5a-hydroxy-115-benzaldehydketalů obecného vzorce (XI)
Jih
9 9
Ηι
H
OH
OR, r2 I
CA-CH2Y (xi), ve kterém
R3 znamená methylovou skupinu nebo ethylidenovou skupinu a
Ri, R2 a Y nabývají výše uvedených významů, které se kyselou hydrolýzou chránících skupin, například pomocí zředěné kyseliny octové nebo kyseliny p-toluensulfonové v acetonu, převedou na Ιΐβ-benzaldehydové deriváty obecného vzorce (XII)
O
H
(xii), ve kterém nabývají symboly Rx, R2 a Y výše uvedených významů, a aldehydová funkční skupina se pomocí hydroxylammoniových solí, výhodně hydroxylaminhydrochloridu, v přítomnosti bází, výhodně pyridinu nebo triethylaminu, selektivně převede při pokojové teplotě na směs E/Z-benzaldoximů obecného vzorce (I)
(I), ve kterém
X znamená skupinu OH v poloze E- nebo Z- a .Ri, R2 a Y nabývají výše uvedených významů, které se rekrystalizují nebo rozdělí pomocí chromatografie, purifikují a izolují jako jednotlivé složky.
V rámci tohoto vynálezu je alkylová skupina definována jako alkylový zbytek s rozvětveným nebo přímým řetězcem. Jako íalkylové skupiny obsahující 1 až 4 nebo 1 až 6 uhlíkových .atomů lze například zmínit methylovou, ethylovou, n-propylovou, i-propylovou, n-butylovou, i-butylovou nebo terc-butylovou, n-pentylovou, i-pentylovou, n-hexylovou, 2-methylpentylovou, 3-methylpentylovou, 2,2-dimethylbutylovou nebo 2,3-dimethylbutylovou skupinu. Skupina CnF2n+i je definována jako fluoroalkylový zbytek s rozvětveným nebo přímým řetězcem obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, přičemž příklady jsou trifluormethylová, pentafluorethylová, heptafluor-n-propylová nebo heptafluor-isopropylová skupina.
Ri a R2 znamenají výhodně alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, obzvláště výhodně methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.
Y výhodně znamená O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 3
9« uhlíkové atomy, obzvláště výhodně methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropyloxyskupinu, methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu, nebo trifluorethoxyskupinu. Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Ri znamená skupinu CnF2n+i nebo/a Y znamená skupinu OCH2CnF2n+iz jsou nové.
Nejvýhodnějšími z rámce sloučenin obecného vzorce (I) jsou následující sloučeniny:
4-[17p-hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-lE-oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-lZ-oxim,
4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-lE-oxim,
4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-110-yl]benzaldehyd-lZ-oxim,
4-[17p-ethoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-lE-oxim,
4-[173~hydroxy-17a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-lE-oxim,
4-[17P~methoxy-17a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-lE-oxim,
4-[17p-hydroxy-17a-(isopropyloxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-lE-oxim,
4-[173~methoxy-17a-(isopropyloxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-lE-oxim,
4-[17β-hydroxy-17α-(ethylthiomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl]benzaldehyd-lE-oxim a
4-[17β-hydroxy-17α-(1,1,1-trifluorethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl ] benzaldehyd-lE-oxim.
Sloučeniny se dobře vážou na gestagenové receptory, vykazují silné antigestagenní účinky v pokusech na zvířatech, mají částečnou gestagenní aktivitu a vykazují pouze mírnou vazbu na glukokortikoidní receptory (DE 4332283 AI (EP 0 648 778 Bl)).
»··.?*** .. ....
:: :·?:·. ..... *..·*..·
Následující příklady provedení vynálezu slouží k detailnějšímu popsání vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-[17p-Hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip~yl]benzaldehyd-lE-oxim (la)
Stupeň a ....... ' ...... · 25 g 3,3-dimethoxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17-onu (Ha) se rozpustí ve 200 ml DMSO a smíchá s 34 g trimethylsulfoniumjodidu. Poté se přidá 24 g pevného kalium-terc-butanolátu a směs se míchá po dobu 3 hodin při pokojové teplotě, naleje se do ledového vodného roztoku chloridu amonného, extrahuje se ethylacetátem, neutrálně se promyje, organická fáze se suší pomocí síranu sodného a koncentruje odpařováním ve vakuu. Získá se 27 g 3,3-dimethoxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17(S)-spiroepoxidu (IXa) . v podobě lepkavé pěny, která se přímo použije v následujícím stupni.
Stupeň b g 3,3-dimethoxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17(S)-spiroepoxidu (IXa) se rozpustí ve 100 ml methanolu, za argonové atmosféry se přidá 100 ml 3N roztoku natriummethylátu a se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Ochladí se, polovina methanolu se oddestiluje a zbytek se zpracuje v ethylacetátu, roztok se smíchá s vodou a oddělí se fáze. Organická fáze se neutrálně promyje, suší pomocí síranu sodného a koncentruje se odpařováním ve vakuu. Získá se 29,5 g 3,3-dimethoxy-17a-(methoxymethyl)-5a,10a-epoxy-estr-9(11) -en-17p~olu (Xa) v podobě lepkavé pěny, která přímo použije v následujícím stupni.
• »
Stupeň c g 3,3-dimethoxy-17a-methoxymethyl-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17p~olu (Xa) v 50 ml absolutního THF se při -35 °C po kapkách přidá ke Grignardově roztoku připravenému ze 2,7 g hořčíku, 25 g 4-brombenzaldehyd-ethylenketalu ve 130 ml THF a 0,65 g chloridu měďného. Směs se po 2 hodinách ponechá ohřát na pokojovou teplotu, rozloží se pomocí vodného roztoku chloridu amonného a roztok se extrahuje pomocí terc-butyl-methyletheru. Organická fáze neutrálně promyje, suší a koncentruje se * odpařováním ve vakuu. Získá se 16 g surového produktu, ze kterého se pomocí chromatografie na silikagelu izoluje 4-(3, 3-dimethoxy-5a,17p-dihydroxy-17a-methoxymethyl-estr-9-en-llft-yl)benzaldehyd-1,1-ethylen-ketal (Xla).
Teplota tání: 111 až 116 °C
0íd = -5° (CHC13)
^H-NMR: 7,36 (d, 2H, J = 8,1, H3' ), 7,24 (d, 2H, J = 8,1, H2 ' ) ,
5,76 (s , 1H, PhCH), 4,67 (s , 1H, OH) , 4,27 (d, 1H, J = 8,1,
H-lla), 4,02 až 4,14 (m, 4H, ethylenketal) , 3,38 (s, 3H, OCH3),
3,22 (s , 3H, OCH3) , 3,21 (s. 3H, OCH3) , 3,17 (d, 1H, J = 9,0,
CH2O) , 2,55 (s, 1H, OH), 0,46 (s, 3H, H-18)
Stupeň d g 4-(3, 3-dimethoxy-17a-methoxymethyl-5oc-hydroxy-estr-9-en-115-yl)benzaldehyd-1,1-ethylen-ketalu (Xla) se rozpustí ve 100 ml. terc-butyl-methyletheru, smíchá se s 1,2 g kyseliny p-toluensulfonové a po dobu 1 hodiny se míchá při pokojové teplotě. Po přidání. 15 ml roztoku bikarbonátu se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se neutrálně promyje, suší a koncentruje odpařováním ve vakuu. Po přidání terc-butyl-methyletheru precipituje 4-[17p-hydroxy-(17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip~yl]benzaldehyd (Vila) jako surový produkt, který se purifikuje chromatografií na silikagelu a rekrystalizuje z ethylacetátu.
Teplota tání: 235 až 240 ’C aD = +209° (CHC13) 1H-NMR: 9,97 (s, 1H, -CHO) , 7,80 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,38 (d, 2H, J = 8,1, H-2'), 5,80 (s, 1H, H-4) , 4,45 (d, 1H, J =
7,5, H-ll), 3,57 (d, 1H, J = 9,2, CH2O) , 3,42 (d, 1H, J = 10,8, CH2O) , 3,41 (s, 3H, OCH3), 0,51 (s, 3H, H-18)
Stupeň e g 4-[17p-hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β — y 1 ]benzaldehydu (VIIa) se za argonové krycí atmosféry rozpustí ve 250 ml pyridinu a smíchá se s 5,8 g hydroxylaminhydrochloridu. Po 2 hodinách se míchá v ledové vodě, precipitát,se odsaje, promyje a suší. Surová produkt (40 g) se purifikuje pomocí chromatografie na silikagelu. Získá se 20 g 4-[17p-hydroxy-(17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-lE-oximu (Ia) [teplota tání: 135 až 145 °C (EtOH/voda), aD = +236° (CHC13) , 1H-NMR: 9,00 (s, 1H, NOH), 8,11 (s, 1H, HC=N), 7,45 (d, 2H, J = 8,2, H-3'), 7,17 (d, 2H, J = 8,2 , H-2'), 5,79 (s, 1H, H-4), 4,38 (d, 1H, J = 7,1, H-ll), 3,58 (d, 1H, J = 9,0, CH2O) , 3,43 (s, 3H, OCH2) , 3,25 (d, 1H , J = 9,0, CH2O) , 0,48 (s, 3H, H-18)] a 1,5 g 4-[17β-hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benz-
aldehyd-lZ-oximu (Ib) [teplota tání: 135 až 146 °C (aceton),
aD = +192°, XH-NMR: 8,56 (s, 1H, , NOH) , 7,86 (d, 2H, J = 8,4,
H-3'), 7,33 (s, 1H, HC=N), 7,26 (d, 2H, J = 8,4, H-2'), 5,79
(s, 1H, . H-4) , 4,41 (d, 1H, J = 7,2, H-ll), 3,57 (d, 1H, J =
9,1, CH2O) , 3,42 (s, 3H, OCH3) , 3,23 (d, 1H, J = 9,1, CH2O) ,
0,54 (s, 3H, H-18).
Příklad 2
4-[173-Methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip~yl] benzaldehyd-lE-oxim (Ic) • · · · • · • · · ·
- 15 Stupeň a
29,5 g 3,3-dimethoxy-17a-methoxymethyl-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17p-olu (Xa), který se připravuje v příkladu 1, stupeň b, se za argonové atmosféry rozpustí v 650 ml toluenu, smíchá se se 110 g kalium-terc-butanolátu a míchá při pokojové teplotě. Během 2 hodin se po kapkách přidá 70 ml methyljodidu ve 30 ml toluenu. Poté se směs zředí vodou, oddělí se fáze, organická fáze se neutrálně promyje, suší a koncentruje odpařováním ve vakuu. Získá se 30 g 3,3,17p-trimethoxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17a-methoxy-methyletheru (Xb) v podobě žluté pryskyřice, která se podrobí působení hexanu.
Teplota.tání: 114 až 118 0 C (hexan)
aD = +7° (CHC13)
1H-NMR: 6,00 (m, 1H, H-ll) , 3,57 (d, 1H, J = 10,3, CH2O), 3,36
(s, 3H, OCH3) , 3,30 (d, 1H, J = 10,3, CH2O) , 3,28 (s, 3H,
OCH3), 3,19 (s, 3H, OCH3) , 3,13 (s, 3H, OCH3), 0,88 (s, 1H,
H-18)
Stupeň b
500 mg chloridu měďného se při -35 °C přidá ke Grignardově roztoku připravenému ze 24 g 4-brombenzaldehyd-ethylenketalu a 2,0 g hořčíku ve 140 ml THF. Směs se při této teplotě míchá po dobu 20 minut a po kapkách se přidá roztok 10 g 3,3,17P~trimethoxy-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17a-methoxymethyletheru (Xb) ve 40 ml THF. Poté se reakční roztok ponechá ohřát na pokojovou teplotu, dávka se rozloží vodným roztokem chloridu amonného, roztok se extrahuje ethylacetátem a organická . fáze se promyje vodou; suší se pomocí síranu sodného a roztok se koncentruje odpařováním ve vakuu. Surový produkt, 4-(3,3-dimethoxy-5a-hydroxy-17p-methoxy-17a-methoxymethyl-estr-9-en-Ιΐβ-yl)benzaldehyd-1,1-ethylenketalu (Xlb), (15 g), se použije přímo v následujícím stupni.
Stupeň c g surového produktu 4-(3,3-dimethoxy-5a-hydroxy-17p-methoxy-17a-methoxymethyl-estr-9-en-llB-yl)benzaldehyd-1,1-ethylenketalu (Xlb) se rozpustí ve 120 ml acetonu a smíchají s 1,3 g kyseliny p-toluensulf onové. Po 1 hodině se směs neutralizuje a zředí vodou. V tomto případě precipituje 4-[17β-methoxy-17a-methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dieri-lip-yl]benzaldehyd (Vllb), který se odsaje a rekrystalizuje v acetonu.
Teplota tání: 245 až 250 °C (aceton) aD'= +193° (CHC12) - ---------- ·· '·· - ...... - - - .....
1H-NMR: 9,97 (s, 1H, CHO) , 7,79 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,37 (d, 2H, J = 8,1, H-2'), 5,79 (s, 1H, H-4), 4,44 (d, 1H, J =
7,5, H-ll), 3,56 (d, 1H, J = 10,8, CH2O) , 3,42 (d, 1H, J = 10,8, -CH2O) , 3,41 (s, 3H, OCH3) , 3,25 (s, 3H, OCH3) , 0,51 (s,
3H, H-18)
Stupeň d
1,75 g hydroxylaminhydrochloridu se při pokojové teplotě přidá k roztoku 10 g 4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehydu (Vllb) ve 100 ml pyridinu a směs se po dobu 2 hodin míchá. Směs se nalije do ledové vody, precipitát se odsaje, suší pomocí chloridu vápenatého a surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu. Získá se 7 g 4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-lE-oximu (Ic) [teplota tání: 196 až 198 °C (EtOH/H2O), aD = +220° (CHC13) , 1H-NMR: .8,38 (s, 1H, NOH), 8,10 (s, 1H, HC=N), 7,47 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,20 (d, 2H, J =
8,1, H-2'), 5,79 (s, 1H, H-4), 4,38 (d, 1H, J = 7,3, H-ll), 3,58 (d, 1H, J = 10,8, CH2O), 3,41 (s, 3H, OCH3) , 3,41 (d, 1H, J = 10,8, CH2O) , 3,25 (s, 3H, OCH3) , 0,54 (s, 3H, H-18)] a 300 mg 4-[17b-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-lZ-oximu (Id) [teplota tání: 120 až 138 °C (aceton/n-hexan) , aD = +217° (CHC13) , ^h-NMR: 9,38 (s, 1H,
NOH), 7,88 (d, 2H, J = 8,9, H-3'), 7,33 (s, 1H, HC=N) , 7,26 φφ φ φ φ φ (d, 2Η, J = 8,9, Η-2'), 5,79 (s, 1Η, Η-4), 4,39 (d, 1Η, J =
7,3, Η-11), 3,58 (d, 1Η, J = 10,5, CH2O), 3,42 (d, 1Η, J =
10,5, CH2O), 3,41 (s, 3H, OCH3) , 3,26 (s, 3H, OCH3) , 0,54 (s,
3H, H-18) .
Příklad 3
4-[17p~Fthoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip~yl]benzaldehyd-lE-oxim (Ie)
Stupeň a
4,16 g 3,3-dimethoxy-17a-methoxymethyl-5a,10a-epoxy-estr-9(11)-en-17p-olu (Xa), který se připravuje příkladu 1, stupeň b, se během 14 hodin při 35 °C po částech podrobí reakci celkem s 15,6 g kalium-terc-butanolátu a 76 ml jodethanu ve 405 ml toluenu. Pro zpracování se ochladí na pokojovou teplotu a přidá se voda, přičemž se rozpustí soli. Fáze se separují a vodná fáze se opět extrahuje toluenem. Roztok se promyje, suší a koncentruje odpařováním. Získá se 4,2 g 3,3,-dimethoxy-5a,10a-epoxy-17p~ethoxy-estr-9(11)-en-17a-methoxymethyletheru (Xc) v podobě surového produktu, který se přímo použije v následujícím stupni.
Stupeň b
0,1 g chloridu měďného se při -35 °C přidá ke Grignardově roztoku připravenému z 5 g 4-brombenzaldehyd-ethylenketalu a 0,45 g hořčíku v 60 ml THF. Směs se při této teplotě míchá po dobu 30 minut a po kapkách se přidá 2,5 g 3,3-dimethoxy-5a,10a-epoxy-17p-ethoxy-estr-9(11)-en-17a-methoxymethyletheru (Xc) v 15 ml THF. Poté se reakční roztok ponechá ohřát na pokojovou teplotu, dávka se rozloží pomocí vodného roztoku chloridu amonného a po obvyklém zpracování se izoluje 4-[3,3-dimethoxy-5a-hydroxy-17p-ethoxy-17a-(methoxymethyl)-estr-9-en-llB-yl]benzaldehyd-1,1-ethylenketalu (XIc) (4,5 g) , který se použije přímo v následujícím stupni.
·· ·«·· ·· ···· ·* ···· • · ···· · · · • · · · · ··· ·· ·
Stupeň c
4,5 g 4-[3,3-dimethoxy-5a-hydroxy-17p-ethoxy-17cc-(methoxymethyl) estr-9-en-115-yl] benzaldehyd-1,1-ethylenketalu (XIc) se rozpustí v 60 ml acetonu. Přidá se 1,6 g kyseliny p-toluensulfonové a směs se po 1 hodiny nalije do ledové vody. 4—[17β— -Ethoxy-17a-methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzalde-
hydu (Vile), který v tomto směsi případě precipituje se odsaje, suší terc-butyl-
a rekrystalizuje -methyletheru. ze aceton/hexan a opět z
Teplota tání: 164 až 167 °C
aD = +199° (CHCI3)
1H-NMR: 9,97 (s, 1H, CHO) , 7,80 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,37
(d, 2H, J = 8,1, H- 2'), 5, 79 (s, 1H, H-4) , 4,43 (d, 1H, J =
7,5, H-ll), 3,58 (d, 1H, J = 10,8, CH2O) , 3,41 (m :, 2H, CH2O),
3,40 (s, 3H, OCH3), 1,10 (t, 3H, ethyl), 0,51 (s, 3H, H-18)
Stupeň d
1,7 g 4-[17p-ethoxy(17a-methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehydu (Vile) se po dobu 1 hodiny míchá při pokojové teplotě ve 25 ml pyridinu se 250 mg hydroxylaminhydrochloridu. Poté se směs nalije do 100 ml ledové vody, precipitát se odsaje, neutrálně promyje vodou a suší pomocí chloridem vápenatým. Surový produkt (1,7 g) se purifikuje pomocí chromatografie na silikagelu. Získá se 890 mg 4-[17p~ethoxy-17oc- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4, 9-dien-lip-yl] benzaldehyd-lE-oximu (Ie).
Teplota tání: 184 až 187 °C (aceton/hexan) ocD = +214° (CHC13) 1H-NMR: 9,10 (s, 1H, CH=N), 7,58 (s, 1H, OH), 7,49 (d, 2H, J=
8,4, H-3'), 7,21 (d, 2H, J = 8,4, H-2' ) , 5,78 (s, 1H, H-4),
4,38 (d, 1H, J = 6,9, H-ll), 3,62 (d, 1H, J = 10,8, CH2O) , 3,40 ·· · · ·· ···· • · ···· · · · • · · · · · · · ·· · (s, 3H, OCH3), 3,36 (d, 1H, J = 10,8, CH2O), 1,11 (t, 3H,
CH2CH3), 0,54 (s, 3H, H-18)
Přiklad 4
4-[ 17p-Hydroxy-17a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-lE-oxim (If)
Příprava se provádí podle příkladu 1, stupně lb, lc, Id a le, přičemž se ve stupni lb použije natriumethylát namísto natriummethylátu. Izoluje se sloučenina (lf) v podobě bezbarvé pěny.
aD = +226° (CHCI3) XH-NMR: 8,10 (s, 1H, HC=N), 7,71 (s, 1H, NOH), 7,47 (d, 2H, J=
8,2, H-3'), 7,19 (d, 2H, J = 8,2, H-2' ) , 5,78 (s, 1H, H-4),
4,38 (d, 1H, J = 7,1, H-ll), 3,58 (d, 1H, J = 9,3, CH2O) , 3,55 (m, 2H, CH2H5), 3,25 (d, 1H, J = 9,3, CH2O) , 2,17 (s, 1H, OH), 1,25 (t, 3H, CH2H5) , 0,52 (s, 3H, H-18).
Příklad 5
4-[17p-Methoxy-17a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip~yl]benzaldehyd-lE-oxim (Ig)
Příprava sloučeniny (Ig) se provádí podle příkladu 1, stupeň b, přičemž se použije natriumethylát namísto natriummethylátu a podle příkladu 2, stupně 2a, 2b, 2c a 2d.
Teplota tání: 90 až 95 °C (terc-butyl-methylether) aD = +177° (CHCI3) 1H-NMR: 8,10 (s, 1H, HON) , 7,60 (s, 1H, NOH), 7,47 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,24 (d, 2H, J = 8,1, H-2'), 5,79 (s, 1H, H-4), 4,37 (d, 1H, J = 7,3, H-ll), 3,63 (d, 1H, J = 10,8, CH2O) , 3,55 (m, 2H, C2H5), 3,44 (d, 1H, J = 10,8, CH2O) , 3,26, 3,22 (2s; a OCH3 každý) , 1,27 (t, 3H, C2H5) , 0,54 (s, 3H, H-18) • ···
Příklad 6
4-[17p-Hydroxy-17a-(isopropyloxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dienΙΐβ-yl]benzaldehyd-lE-oxim (Ih)
Příprava sloučeniny (Ih) se provádí podle příkladu 1, stupně lb, lc, ld a le, přičemž se ve stupni lb použije natriumisopropylát namísto natriummethylátu.
Teplota tání: 192 až 196 °C (dekompozice; diethylether) aD = +186° (CHC13) 1H-NMR: 8,10 (s, IH, HC=N), 8,08 (s, IH, NOH), 7,48 (d, 2H, J = 8,1, H-3'), 7,19 (d, 2H, J = 8,1, H-2' ) , 5,79 (s, IH, H-4),
4,38 (d, IH, J = 6,6, H-ll) , 3,6 (m, CH2) , 3,59 (d, IH, J =
9,3, CH2O), 3,23 (d, IH, J = 9,3, CH2O), 3,02 (s, IH, OH), 1,21 (m, 6H, 2xCH3), 0,52 (s, 3H, H-18)
Příklad 7
4-[17p-Methoxy-17a-(isopropyloxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-lE-oxim (li)
Příprava sloučeniny (li) se provádí podle příkladu 1, stupeň b, s natriumethylátem namísto natriummethylátu a podle příkladu 2, stupně 2a, 2b, 2c a 2d.
Teplota tání: 143 °C (dekompozice; aceton/hexan) aD = +199° (CHCI3) 1H-NMR: 8,10 (s, IH, HC=N), 8,0 (s, IH, NOH), 7,48 (d, 2H, J=
8,4, H-3'), 7,21 (d, 2H, J = 8,1, H-2'), 5,79 (s, IH, H-4), 4,37 (d, IH, J = 6,9, H-ll), 3,62 (d, IH, J = 10,5, CH2O) , 3,59 (m, 2H, OCH(CH3)2), 3,43 (d, IH, J = 10,2, CH2O) , 3,26 (s, 3H,
OCH3) , 1,22 (t, 3H, C2H5) , 0,54 (s, 3H, H-18)
Příklad 8 ···· ♦ 4
4 4 4 · 4
4 444 4 4 ·
4-[17p-Hydroxy-17a-(ethylthiomethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-lE-oxim (Ij)
Příprava sloučeniny (Ij) se provádí podle příkladu 1, stupně lb, lc, ld a le, přičemž se ve stupni lb použije natriumthioethylát namísto natriummethylátu.
Teplota tání: 132 až 137 °C ccD = +165° (CHC13) ^-NMR: 8,10 (s, 1H, HC=N), 7,93 (s, 1H, NOH), 7,49 (d, 2H, J = 8,4 , H-3'), 7,19 (d, 2H, J = 8,4, H-2'), 5,79 (s, 1H, H-4),
4,42 (d, 1H, J = 7,2, H-ll), 2,95 (d, 1H, J = 13,2, CH2S) , 2,90 (s, 3H, OH), 2,71 (d, 1H, J = 12,9, CH2S) , 2,6 (m, 2H, SCH2-) ,
1,29 (t, 3H, SCH2CH3), 0,56 (s, 3H, H-18)
Příklad 9
4-[17p-Hydroxy-17a-(1,1,1-trifluorethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-lE-oxim (Ik)
Příprava sloučeniny (Ik) se provádí podle příkladu 1, stupeň lb, lc, ld a le, přičemž se ve stupni lb použijí 1,1,1-trifluorethanol a kalium-terc-butanolát namísto natriummethylátu .
Teplota tání: 132 až 136 °C (diethylether) aD = +182° (CHCI3) 1H-NMR: 8,10 (s, 1H, HC=N) , 7,60 (s, 1H, NOH), 7,49 (d, 2H, J =
8,4, H-3'), 7,20 (d, 2H, J = 8,1, H-2'), 5,79 (s, 1H, H-4),
4,41 (d, 1H, J = 7,2, H-ll), 3,95 (m, 2H, OCH2CF3 ), 3,92 (d, 1H, J = 8,7, CH2O) , 3,82 (d, 1H, J = 9,0, CH2O) , 0,55 (s, 3H, H-18)

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy 4-(17a-substituovaných-3-oxoestra-4,9-diθη-ΙΙβ-yl)benzaldehyd-(IE či lZ)-oximů obecného vzorce (I) ve kterém
    Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CnF2n+iz
    r2 znamená atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové X znamená skupinu OH v poloze E- nebo Z- a Y znamená O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů nebo skupinu OCH2CnF2n+i, přičemž uhlíkových uhlíkových
    n znamená 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se 3,3-dimethoxy-5a, 10a-epoxy-estr-9(11)-en-17-on obecného vzorce (II) ve kterém
    R2 nabývá výše uvedeného významu, konvertuje pomocí účinného methylenového činidla v inertním rozpouštědle na 5a,10a-epoxy-17(S)-spiroepoxid obecného vzorce (IX) (IX), ve kterém
    R2 nabývá výše uvedeného významu, který se po regio- a stereoselektivním rozštěpení 17-spiroepoxyskupiny pomocí alkoholátu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, alkylmerkaptanů v přítomnosti alkalických hydroxidů nebo kalium-terc-butanolátu, pomocí přímého rozštěpení pomocí alkalických merkaptidů nebo pomocí perfluoralkylalkoholů v přítomnosti alkálie v inertním rozpouštědle otevře za vzniku 17a-substituované sloučeniny obecného vzorce (X) ·· ««·· ·* ··«· ·· ···· • · ··'·'· ·· · • · · · · ··· · · · (X) , ve kterém
    Ri znamená atom vodíku,
    Y znamená O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, S-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu OCH2CnF2n+i, přičemž n znamená 1, 2 nebo 3 'a
    R2 nabývá výše uvedených významů, která se popřípadě konvertuje reakcí 175-hydroxylové skupiny s alkylhalogenidy nebo halogenalkyl-fluoridy v přítomnosti silných bází v inertním rozpouštědle na 17ů-ethery nebo 17β-fluoralkylethery obecného vzorce (X), ve kterém
    Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CnF2n+i, přičemž n znamená 1, 2 nebo 3 a
    R2 a Y nabývají výše uvedených významů, které se podrobí reakci se 4-brombenzaldehydketalem, hořčíkem a CuCl při teplotách mezi -35 °C a pokojovou teplotou za vzniku odpovídajícího 3,3-dimethoxy-5a-hydroxy-17a-CH2Y-llF-benzaldehydketalu obecného vzorce (XI) '· · í« ·«· .·« -'···· • * · · · · (XI), ve kterém
    Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu CnF2n+i, přičemž n znamená 1, 2 nebo 3,
    R2 a Y nabývají výše uvedených významů a
    R3 znamená methylovou skupinu nebo ethylidenovou skupinu, který se kyselou hydrolýzou chránících skupin převede na 115-benzaldehydový derivát obecného vzorce (XII) ve kterém nabývají symboly Rlř R2 a Y výše uvedených významů, (XII), ·· *·«· ·« ···· ·« ·»·· * · · · « · · · · • · · · · ··· · · · • · ♦ · · ’· ···· •« · · · · · · ·· ·« a aldehydová funkční skupina se pomocí hydroxylammoniových solí selektivně převede na směs E/Z-benzaldoximů obecného vzorce (I) ve kterém
    X znamená skupinu OH v poloze E- nebo Z-.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v dalším stupni směs E/Z-benzaldoximů obecného vzorce (I) pomocí rekrystalizace nebo pomocí chromatografie rozdělí na jednotlivé složky.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t i m , že Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, výhodně methylovou skupinu, nebo trifluormethylovou skupinu.
    4 . Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3, v y z n a č u - j i c í s e tím , že R2 znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 3 uhlíkové atomy, výhodně methylovou skupinu, nebo trifluormethylovou skupinu. 5. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4, v y z n a č u - j í c í s e tím, že Y znamená O-alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 3 uhlíkové atomy nebo S-alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 3 uhlíkové atomy, výhodně methoxyskupinu,
    •4 ··»· ··*·
    Μ ···· ♦ · fc ··· ethoxyskupinu, isopropyloxyskupinu, methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu, nebo trifluormethoxyskupinu.
    6. Způsob podle jednoho z nároků 3 až 5, vyznačující se t í m , že se připraví sloučeniny:
  4. 4-[17p-hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl]benzaldehyd-lE-oxim,
    4-[17p-hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-lip-yl]benzaldehyd-lZ-oxim,
    4- [ 17p-methoxy-17cc- (methoxymethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-lE-oxim,
    4- [ 17p-methoxy-17a- (methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-llp-yl] benzaldehyd-lZ-oxim,
    4-[17p-ethoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl3 benzaldehyd-lE-oxim,
    4-[17p-hydroxy-17a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-lE-oxim,
    4-[17p-methoxy-17a-(ethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl] benzaldehyd-lE-oxim,
    4-[17p-hydroxy-17a-(isopropyloxymethyl)-3-oxoestra-4, 9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-lE-oxim,
    4- [ 17p-methoxy-17ct- (isopropyloxymethyl) - 3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-lE-oxim,
    4- [ 17p-hydroxy-17ot- (ethylthiomethyl) -3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-lE-oxim a
    4-[17p~hydroxy-17a-(1,1,1-trifluorethoxymethyl)-3-oxoestra~4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-lE-oxim.
CZ20031282A 2000-11-10 2001-11-09 Zpusob prípravy 4-(17alfa-substituovaných-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1E ci 1Z)-oximu CZ301425B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10056676A DE10056676A1 (de) 2000-11-10 2000-11-10 Verfahren zur Herstellung von 4-/17alpha-substituierten-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1E oder 1Z)-oximen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031282A3 true CZ20031282A3 (cs) 2003-08-13
CZ301425B6 CZ301425B6 (cs) 2010-02-24

Family

ID=7663441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031282A CZ301425B6 (cs) 2000-11-10 2001-11-09 Zpusob prípravy 4-(17alfa-substituovaných-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1E ci 1Z)-oximu

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7214808B2 (cs)
EP (1) EP1339734B1 (cs)
JP (1) JP4263478B2 (cs)
KR (1) KR100836323B1 (cs)
CN (1) CN100368427C (cs)
AT (1) ATE337328T1 (cs)
AU (2) AU1691102A (cs)
BG (1) BG107886A (cs)
BR (1) BR0115249A (cs)
CA (1) CA2427632C (cs)
CZ (1) CZ301425B6 (cs)
DE (2) DE10056676A1 (cs)
EA (1) EA005530B1 (cs)
EE (1) EE200300222A (cs)
HR (1) HRP20030458A2 (cs)
HU (1) HUP0301765A2 (cs)
IL (2) IL155680A0 (cs)
MX (1) MXPA03004109A (cs)
NO (1) NO20032080L (cs)
NZ (1) NZ525962A (cs)
PL (1) PL205091B1 (cs)
SK (1) SK286601B6 (cs)
WO (1) WO2002038582A2 (cs)
YU (1) YU34303A (cs)
ZA (1) ZA200304480B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006018888A1 (de) * 2006-04-18 2007-10-25 Bayer Schering Pharma Ag Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil)
JP4843372B2 (ja) * 2006-05-09 2011-12-21 株式会社リコー 画像処理装置

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4332284C2 (de) * 1993-09-20 1997-05-28 Jenapharm Gmbh 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5576310A (en) * 1994-09-20 1996-11-19 Jenapharm Gmbh 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK286601B6 (sk) 2009-02-05
CN100368427C (zh) 2008-02-13
US20040053905A1 (en) 2004-03-18
AU1691102A (en) 2002-05-21
AU2002216911C1 (en) 2002-05-21
WO2002038582A2 (de) 2002-05-16
EA200300506A1 (ru) 2003-12-25
JP4263478B2 (ja) 2009-05-13
IL155680A (en) 2009-06-15
KR20030081330A (ko) 2003-10-17
NZ525962A (en) 2005-02-25
EP1339734B1 (de) 2006-08-23
EA005530B1 (ru) 2005-04-28
CZ301425B6 (cs) 2010-02-24
ZA200304480B (en) 2004-08-24
MXPA03004109A (es) 2004-07-08
ATE337328T1 (de) 2006-09-15
CN1474829A (zh) 2004-02-11
YU34303A (sh) 2006-08-17
US7214808B2 (en) 2007-05-08
DE50110829D1 (de) 2006-10-05
IL155680A0 (en) 2003-11-23
EP1339734A2 (de) 2003-09-03
PL205091B1 (pl) 2010-03-31
DE10056676A1 (de) 2002-05-16
CA2427632A1 (en) 2003-05-01
KR100836323B1 (ko) 2008-06-09
WO2002038582A3 (de) 2002-09-12
NO20032080D0 (no) 2003-05-09
BG107886A (bg) 2004-02-27
JP2004513179A (ja) 2004-04-30
CA2427632C (en) 2010-01-26
SK5512003A3 (en) 2003-10-07
HK1063187A1 (en) 2004-12-17
HRP20030458A2 (en) 2005-04-30
HUP0301765A2 (hu) 2003-09-29
BR0115249A (pt) 2003-08-12
NO20032080L (no) 2003-05-09
EE200300222A (et) 2003-08-15
AU2002216911B2 (en) 2007-06-14
PL361399A1 (en) 2004-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10000524B2 (en) Synthesis of estetrol via estrone derived steroids
AU2007258955B2 (en) Industrial process for the synthesis of 17alpha-acetoxy-11beta-[4-(N,N-dimethyl-amino)- phenyl]-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione and new intermediates of the process
CZ280599A3 (cs) 17alfa-fluoralkylsteroidy, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití
US5739125A (en) 11 Beta-aryl-gona-4, 9-dien-3-ones
RU2152952C2 (ru) Производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US7214808B2 (en) Method for the production of 4-(17α-substituted-3-oxoestra-4,9-dien-11β-yl)benzaldehyde-(1E)-oximes
US7268241B2 (en) Method for the production of 4-(17$g(a)-methyl substituted 3-oxoestra-4 9-dien-11$g(b)-yl)benzaldehyd-(1e or 1z)-oximes
NO304115B1 (no) FremgangsmÕte for fremstilling av 10<beta>-H-steroider
HK1063187B (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 4-(17α-SUBSTITUTED-3-OXOESTRA-4, 9-DIEN-11β-YL)BENZALDEHYDE-(1E OR 1Z)-OXIMES
US3997574A (en) 9-α-methyl-steroids

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101109