CZ20031369A3 - Způsob přípravy derivátu bifenylisoxazolsulfonamidu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy derivátu bifeny1isoxazolsulfonamidu a meziproduktů pro tuto přípravu. Vynález se také týká nových meziproduktů připravených způsobem podle vynálezu. Bifenylisoxazolsulfonamidy jsou endothelové antagonisty užitečné například pro ošetřování vysokého krevního tlaku.

Dosavadní stav techniky

Americké patentové spisy číslo US 5 612359, US 5 827869, US 5 846990, US 5 856507, US 6 043265 a americká přihláška vynálezu číslo US 09/528,819 (podaná 20. 3- 2000) (zástupcova značka Docket No. HA708) autorů Singh a kol. Způsoby přípravy bifeny1 isoxazo1su1fonamidů popisuje endothelové antagonisty, výchozí látky pro jejich přípravu a způsoby jejich přípravy.

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsob přípravy derivátů bifenylsulfonam i du obecného vzorce I

·· ·· ···· ·· ·

přičemž fenylové kruhy bifenylové skupiny jsou navzájem nezávisle nesubst. i tuovány nebo substituovány jednou nebo několika skupinami, jejich enantiomerů a di astereomerů a jejich solí, zvláště farmaceuticky přijatelných solí. Jakožto výhodné substituenty bifenylové skupiny se uvádějí níže charakterizované skupiny R¹¹ až R¹*⁵ a zvláště pro případ, kdy je bifenylovou skupinou skupina 2-bifenylová skupina v poloze 4'-

(CH₂)PVýhodný způsob obecného vzorce Ia podle vynálezu umožňuje přípravu sloučenin

jejich enantiomerů, diastereoraerů a solí, ticky přijatelné solí.

s výhodou f armaceuVe všech obecných vzorcích znamenají jednotlivé symboly:

jeden ze symbolů X a Y atom dusíku a druhý atom kyslíku,

R¹ , R² , R³ a R'¹ které jsou přímo vázané na atom uhlíku kruhu, na sobě nezávisle <a) atom vodíku,

Cb) skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alko3 xyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, cykloalkenylovou, cyk1oalkeny1 alky1ovou, arylovou, ary 1oxyskupinu, skupinu aralkylovou nebo ara1koxyskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³,

Cc) atom halogenu,

Cd) skupinu hydroxylovou, (e) kyanoskupinu,

Cf) nitroskupinu,

Cd) skupinu -C(O)H nebo -CCCDR⁵ ,

Ch) skupinu -CO2H nebo -CO2R⁵

Ci) skupinu -Z⁴-NR⁶R⁷,

Cj) skupinu -Z'^S-NCR^1O)-Z⁵-NR⁸R⁹ nebo

Ck) R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející čtyřčlenný až osmičlenný nasycený, nenasycený nebo aromatický cyklus spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány,

R⁵ skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylaikylovou, arylovou nebo aralkylovou, přičemž každá z těchto skupin pinou Z¹, Z² a Z³, je popřípadě substituovaná skuR⁶ , R⁷ , R⁸ , R⁹ , a R^1C* na sobě nezávisle

Ca) atom vodíku nebo

Cb) skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cyk1oalkenylaikylovou arylovou, aralkylovou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³,

R⁶ a R⁷ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě • · · substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³ členný až osmičlenný nasycený nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vytvářející třínenasycený cyklus vázány, nebo vždy dva ze symbolů R⁸ , R⁹ a R^lt} spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený, nebo nenasycený cyklus spolu s atomy, na které jsou vázány,

R¹¹, pi2 _> R¹³ , a R^1-4 na sobě nezávisle

Ca) atom vodíku,

Cb) skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloa1kenylovou, cykloalkenylalkylovou arylovou, ary1oxyskupinu, skupinu aralkylovou nebo ara1koxyskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³,

Cc) skupinu heterocyk1 ickou, substituovanou heterocyklickou skupinu nebo heterocyklooxyskupinu,

Cd) atom halogenu,

Ce) skupinu hydroxylovou,

Cf) kyanoskupinu,

Cg) nitroskupinu,

Ch) skupinu -CCO)H nebo -C(O)R⁵,

Ci) skupinu -CO2H nebo -CO2R⁵

Cj) skupinu -SH, -SCCDnR⁵, -SCO)m-OH, -SCCDm-OR⁵ , -0-SC0),n-0R⁵ , -O-S(O)mOH nebo -0-SC0)_m-0^R6 ,

Ck) skupinu Cl) skupinu

-Z⁴-NR⁶R⁷ nebo -Z⁴-NCR¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹,

Z¹, Z² a Z³ na sobě nezávisle Ca) atom vodíku,

Cb) atom halogenu, • ·· ·· ···· ·· ···· ··« ··· ·· · • · · · · · · · · · · · ··· · · · ···· ··· ·· ·· ··· ·· ·· <c)

Cd)

Ce) Cf ) Cg) Ch)

C i ) C j) Ck)

Cl)

Cm ) (n)

Co)

Cp)

Cq) (r)

Cs)

C t)

C u ) skupinu hydroxylovou, skupinu alkylovou, skupinu alkenylovou, skupinu arylovou, skupinu aralkylovou, alkoxyskupinu, ary1oxyskupi nu, aralkoxyskupinu, skupinu heterocyklickou, substituovanou heterocyk1ickou skupinu nebo heterocyklooxyskupinu, skupinu -SH, -SC0)nZ⁶, -SCO)m-OH, -SCO)m-OZ⁶, -0-SC0)m-Z⁶, -O-S(O)_mOH nebo -0-SC0)_m-0Z⁶, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupi nu, skupinu -CCO)H nebo -C(O)Z⁶, skupinu -CO2H nebo -CO2Z⁶ skupinu -Z⁴-NZ⁷Z«, skupinu -Z^-NCZ¹¹)-Z⁵H, skupinu -Z^-N C Z¹¹ )-Z⁵ , Z⁶ nebo skupinu -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-ΝΖ⁷Ζ^θ,

Z⁴ a Z⁵ na sobě nezávisle (a) jednoduchou vazbu,

Cb) skupinu -Z⁹-5(0)η~Ζ^1θ,

Cc) skupinu -Z⁹-CCO)-Z¹⁰,

Cd) skupinu -Z⁹-CCS)-Ζ^1θ,

Ce) skupinu -Z⁹-0-Z¹°,

Cf) skupinu -Z⁹-S-Z¹°,

Cg) skupinu -Z⁹-O-CCO)-Z¹⁰ nebo,

Ch) skupinu -Z⁹-CCO)-O-Z^1G,

Z⁶ skupinu alkylovou, alkylovou substituovanou jednou až třeni skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu arylovou, ary 1oxyskupinu a alkoxyskupinu, dále

• · · · · · Β · Β Β Β Β

Β Β Β · Β Β

Β Β Β Β Β Β Β Β

Β Β Β Β Β Β

ΒΒ Β Β · ΒΒ ΒΒ znamená skupinu alkenylovou, alkinylovou. cykloalkylovou, cykloalkylovou subst. i tuovanou jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, arylovou, alkenylovou a alkoxyarylovou, dále znamená skupinu cykloalkylovou, na kterou je kondenzovaná benzenová skupina, aryloxyskupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu, dále znamená skupinu cykloalkylaikylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylaikylovou , arylovou, arylovou substituovanou methylendioxyskupinou nebo jednou až čtyřmi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu trihalogenalkýlovou, alkoxyskupinu a trihalogenalkoxyskupinu, dále znamená skupinu heterocyklickou nebo substituovanou heterocyklickou skupinu.

Z⁷ a Z® na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cyk1oa1ky1alkylovou, cykloalkenylalkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu nebo Z⁷ a Z⁸ spolu dohromady skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány,

Z⁹ a Z^lona sobě nezávisle jednoduchou vazbu, skupinu alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou

Z¹¹ (a) atom vodíku nebo (b) skupinu alkylovou, alkylovou substituovanou jedním dvěma nebo třemi atomy halogenu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylaikylovou, cykloalkenylalkylovou, arylovou nebo aralkylovou, nebo vždy dvě skupiny Z⁷, kylenovou nebo al

Z⁸ a Z¹¹ spolu dohromady skupinu alkenylenovou vytvářející tříčlenný až • · · · · · 4 • · · · • · · · 4 4 4 4 ♦ 4 4 4· ···

J

K a J

Rlb m

n

P soli

Ca) osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomy, na které jsou vázány, atom kyslíku, síra. dusíku nebo skupinu NR¹⁵, atom dusíku nebo uhlíku za podmínky, že alespoň jeden ze symbolfi K a L znamená atom uhlíku, atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyethoxymethyxlovou nebo methoxyethoxymethylovou, na sobě nezávisle 1 nebo 2 a na sobě nezávisle O, 1 nebo 2 a

O nebo celé číslo 1 až 2.

Zpflsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její spočívá podle vynálezu v tom, že se uvádí se do styku pinacolester obecného vzorce II nebo

přičemž je fenyiový kruh sloučeniny obecného vzorce II po případě dále substituován jednou nebo několika skupinami ·· • 11 ·· ··1 · • · » · · · ·· ··

R¹¹ až R¹⁴, se sloučeninou obecného vzorce III nebo s její solí

kde znamená R¹⁶ atom halogenu nebo skupinu -O-Q, kde znamená

Q skupinu -SO2CF3, -SO2CH3 nebo vzorce

přičemž je fenylový kruh sloučeniny obecného vzorce III popřípadě dále substituován nepříklad jednou nebo několika skupinami popsanými pro R¹¹ až R¹⁴ a zvláště v případě kdy je bifenylovou skupinou 2-bifenylová skupina, skupinu ^(CH2^}Pv poloze para k atomu halogenu, v přítomnosti palladia(O) jakožto katalyzátoru a pop ípadě zásady za získání sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli

♦ · *44

4« · · « · · ·

I · · · · | » · ·♦· 4 4 4

I · · · * · 4 » · 4 4 4 * I *44 44 44 ♦ · ···· • ·· · přičemž jsou fenylové kruhy bifenylové skupiny na sobě nezávisle nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami a

Cb) odstraňuje se chránící skupina z dusíku sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli za získání sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli.

Výrazem prot v případě sloučeniny obecného vzorce II a v dalších případech se vždy míní alkoxymethylová skupina chránící atom dusíku a s výhodou methoxymethylová skupina (MOM).

Podle výhodného provedení vynálezu se sloučenina obecného vzorce Ia nebo její sfll může připravovat tak, že

Ca) uvádí se do styku pinacolester obecného vzorce Ha nebo jeho sfll

Čila) se sloučeninou obecného vzorce lila nebo s její solí

Clila)

9 9 »99· • · 9 · 9 9 ·99· 9 · ··· • · · · · 9 • 9 9 9 9 • 99 · 9 9« · · 9 • · · 9

99 kde znamená R^le> s výhodou atom halogenu (především atom chloru, bromu nebo jodu a nejvýhodněji atom chloru nebo jodu) v přítomnosti palladia(O) jakožto katalyzátoru a popřípadě zásady za získání na atomu dusíku chráněné sloučeniny obecného vzorce IVa nebo její soli

Cb) a odstraňuje se chránící skupina z dusíku sloučeniny obecného vzorce IVa nebo její soli za získání sloučeniny obecného vzorce la nebo její soli.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli je výhodný, jelikož poskytuje vysoké výtěžky s minimálním vytvářením nečistot nebo bez vytváření nečistot- Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli je dále výhodný, jelikož je prakticky a snadno proveditelný a výhodný z hlediska nákladů a bezpečnosti.

Vynález se také týká nových meziproduktů připravených způsobem podle vynálezu a nových způsobů přípravy těchto meziproduktů .

Jednotlivé skupiny, kterých se zde používá, mají jako takové nebo jako podíly skupin následující význam.

• ΦΦΦ ·· ΦΦΦΦ • φ · • ♦ φ φφ φφ

Výrazem alkyl nebo alk se vždy míní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětvenýu řetězcem s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 7 atomy uhlíku. Výrazem nižší alkyl se vždy míní alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výrazem alkoxy se vždy míní alky1-0-skupina.

Výrazem aryl nebo ar se vždy míní skupina fenylová, naftylová nebo bifenylová.

Výrazem alkenyl se vždy míní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětvenýu řetězcem se 2 až 10 atomy uhlíku a s alespoň jednou dvojnou vazbou. Výhodnými jsou skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku.

Výrazem alkinyl se vždy míní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětvenýu řetězcem se 2 až 10 atomy uhlíku a s alespoň jednou trojnou vazbou. Výhodnými jsou skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku.

Výrazem alkylen se vždy míní přímý řetězový můstek s 1 až 5 atomy uhlíku spojený jednoduchými vazbami (například skupina -<CH₂)x, kde znamená χ 1 až 5), který může být substituován jednou až třemi nižšími alkylovými skupinami.

Výrazem alkenyleri se vždy míní přímý řetězový můstek se 2 až 5 atomy uhlíku mající jednu nebo dvě dvojné vazby, spojený jednoduchými vazbami, který může být substituován jednou až třemi nižšími alkylovými skupinami. Příkladně se jako alkenylen uvádějí skupina -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-CH=CH, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -C(CH₃ )₂CH=CH- a -CH(C₂H₅)-CH=CH-.

Výrazem alkinylen se vždy míní přímý řetězový můstek se 2 až 5 atomy uhlíku mající trojnou vazbu, spojený jednoduchými vazbami, který může být substituován jednou až třemi nižšími ·· 00 0 0 ·· 0··· • 0 0 0 0 0 0 •00 0 0000 0 0 0

000*0 0 0 0 0 0 · 00 0 0000

000 00 00 000 ·0 00 alkylovými skupinami. Příkladně se jako alkinylen uvádějí skupina -C=c~. -ch₂-C=C-, -C(CH₃ )₂C=C- a -CsC-CH<C₂Hs)CH₂-.

Výrazem alkanoyl se vždy míní skupina -C(O)alkylová.

Výrazem cykloalkyl a cykloa1keny1 se vždy míní cyklická uhlovodíková skupina se 3 až 8 atomy uhlíku.

Výrazem hydroxya1ky1 se vždy míní alkylová skupina mající jednu nebo několik hyroxylových skupin, jako je například skupina ~CH₂CH₂0H, -CH₂CH₂-0HCH₂OH a -CH(CH₂0H)₂ .

Výrazem halogen a halo se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Výrazem heterocyklus, heterocyklický a heterocyklo se vždy míní plně nasycená nebo nenasycená, aromatická nebo nearomatická cyklická skupina, například čtyřčlenná až sedmičlenná monocyklická, sedmičlenná nebo jedenáctič1enná bicyk1ická nebo desetičlenná až patnáctičlenná tricyklická skupina, která obsahuje alespoň jeden heteroatom v alespoň jeden atom uhlíku obsahujícím cyklu. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatomy může obsahovat jeden až tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, přičemž atom dusíku nebo síry může být oxidován a atom dusíku může být kvartem izován. Heterocyklické skupina může být vázána na heteroatomů nebo na atomu uhlíku.

Jakožto příklady monocyklických heterocyklických skupin se uvádějí skupina pyrrolidinylová, pyrrolylová, pyrazolylová, oxetanylová, pyrazolinylová, imidazolylová, imidazolinylová, imidazolidinylová, oxazolylová, oxazolidinylová, isoxazolinylová, isoxazolylová, thiazoly1ová, thiadiazolylová, thiazolidinylová, isothiazoly1ová, isothiazolidinylová, furylová, tetrahydrofury1ová, thienylová, oxadiazoly1ová, piperidinylová,

4 4 • 0 · · · • · · • 0 0 • · · · · • 0· ··»·

444

4 piperazinylová, 2-oxopiperaziny1ová, 2-oxopiperidinylová, 2-oxopyrrolodinylová, 2-oxoazepinylová. azepinylová, 4-piperidonylová, pyridylová, pyrazi ny lová . pyriraidinylová . pyridazinylová, tetrahydropyranylová, morfolinylová, thiamorfolinylová, thiamorfol1nylsulfoxidová. thi amorfoli nylsulfonová, 1,3-d ioxolanová a tetrahydro-1,1-dioxothienylová skupina.

Jakožto příklady bicyklických heterocyklických skupin se uvádějí skupina indolylová, benzothiazolylová, benzoxazolylová, benzothienylová, chinuk 1 idinylová, chinolinylová, tetrahydroi soch inoli nylová, isochino1 i nylová, benzin idazolylová, benzopyrany1ová, indolizinylová, benzofurylová, chromonylová, kumarinylová, benzopyrany1ová, cinnolinylová, chinoxa1inylová, indazoly1ová, pyrrolopyridylová, furopyridinylová (jako furo[2,3-c]pyridiny1ová, furoí3,2-b]pyridinylová nebo £uro[2,3-blpyr idi nylová). dihydro i soi ndoly1ová, d i hydrochi nazoli ny1ová (jako 3,4-dihydro-4-oxochinazolinylová) a tetrahydrochinolinylová skupina.

Jakožto příklady tricyklických heterocyklických skupin se uvádějí skupina karbazo1y1ová, benzindolylová, fenantrolinylová, akridiny1ová, fenantridiny1ová a xanthenylová skupina.

Výrazem substituovaná heterocyklická skupina se vždy níní heterocyklická skupina substituovaná jedním, dvěma nebo třemi následujícími skupinami:

(a) skupina alkylová zvláště nižší alkylová, (b) skupina hydroxylová (nebo chráněná hydroxylová), (c) atom halogenu, (d) oxoskupina (to znamená =0), (e) aminoskupina, alkylaminoskupina nebo diaminoskupina, (f) a 1koxyskupina, (g) karbocykloskupina například skupina cykloalkylová, (h) karboxyskupina, (i) heterocyklooxyskupiria, ·· 00 •

00 • 0

0 ·0

0000 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 000 00 00

Cj) skupina a 1koxykarbonylová například nesubstituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina,

Ck) skupina karbamylová, a1ky1 karbany1ová nebo dialky1karbanylová skupina, ¢1) raerkaptoskupina,

Cm) nitroskupina, (n) kyanoskupina,

Co) karboalkoxyskupina, (p) sulfonamidoskupina, skupina su1fonamidoalkýlová nebo sulfonamidodi alkylová skupina,

Cq) skupina R - C - N (r) skupina R⁵

R⁶ S0₂ -ΜΗ⁶ (s) skupina arylová,

Ct) a1ky1karbonyloxyskupi na,

Cu) arylkarbonyloxyskupina,

Cv) ary1thioskupina,

Cv) aryloxyskupina,

Cx) alky1thioskupina,

Cy) skupina formylová,

Cz) skupina arylalkylová nebo

Ca’) skupina arylová substituovaná skupinou alkylovou, cykloalkylovou, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dia 1kylaminoskupinou, atomem halogenu nebo trihalogenalkylovou skupinou.

Výrazem heterocyklooxy se vždy míní heterocyklická skupina vázaná prostřednictvím kyslíkového můstku.

Skupiny a jejich substituenty se vždy volí tak, aby poskytovaly stabilní podíly a sloučeniny.

tt 99 9 9

9 9 ti 9

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich meziprodukty mohou vytvářet soli. které rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Výhodné jsou farmaceuticky přijatelné soli (to je netoxické fyziologicky přijatelné soli), jakkoliv jiné soli jsou rovněž užitečné například pro izolaci nebo pro čištění sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich meziprodukty mohou vytvářet soli s alkalickými kovy, jako jsou sodík, draslík a lithium, s kovy alkalických zemin, jako jsou vápník a hořčík, s organickými zásadami, jako jsou dicyklohexylamin, terc-butylamin, benzathin, N-methyl-D-glukamid a hydrabamin a s aminokyselinami, jako jsou například arginin a lysin. Takové soli se mohou získat reakcí sloučenin obecného vzorce I s žádoucím iontem v prostředí, ve kterém se sSl vysráží nebo ve vodném prostředí s následnou lyofilizací.

Pokud skupiny jako symbolu R¹ až R⁴ nebo R¹¹ až R^1-4 obsahují zásaditý podíl, například aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu, mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich meziprodukty vytvářet soli s různými organickými a anorganickými kyselinami. Takové soli zahrnují soli vytvořené například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, methansulfonovou, sírovou, octovou, maleinovou, benzensu1fonovou, toluensulionovou a s různými jinými sulfonovými kyselinami, s kyselinou dusičnou, fosforečnou, boritou, octovou, vinnou, jablečnou, citrónovou, jantarovou, benzoovou, askorbovou a salicylovou. Takové soli se mohou vytvářet reakcí těchto sloučenin obecného vzorce I s ekvivalentním množstvím kyseliny v prostředí, ve kterém se sůl vysráží nebo ve vodném prostředí s následnou lyofllizací.

Kromě toho pokud skupiny jako symbolu R¹ až R⁴ nebo R¹¹ až R¹⁴ obsahují zásaditý podíl, například aminoskupinu, mohou se vytvářet podvojné ionty (“vnitřní soli).

·· · · · · *· ·*·· • · · · · · • · · · · · · · ♦ · · ··»· · • · · · · · · ·♦ ··· 99 99 • 99

Určité skupiny jako symbolu R¹ až R⁴ nebo R¹¹ až R^1-4 sloučenin podle vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být proto ve formě enantiomerů nebo diastereomerů nebo ve formě svých racemických směsí. Vynález zahrnuje všechny tyto formy. Kromě toho mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli být jakožto enantiomery i když neobsahují asymetrické atomy uhlíku Cnapříklad atropisomery). Všechny takové enantiomery vynález zahrnuje.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli se mohou připravovat kopulací pinakolesteru obecného vzorce II nebo jeho soli se sloučeninou obecného vzorce III nebo s její solí a odstraněním chránící skupiny z atomu dusíku sloučeniny obecného vzorce IV nebo z její soli vytvořených shora zmíněnou kopulací.

Kopulace sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III nebo jejich solí se provádí v přítomnosti palladia(O) jakožto katalyzátoru, s výhodou v přítomnosti systému palladiumacetát/trifenylfosfin nebo systému jiná palladnatá sůl/trifenylfosfin, tetrakist-rif eny lf osf inpal ladium nebo trisídibenzy1idenaceton)/dipalladium a s výhodou v přítomnosti zásady, zvláště vodného roztoku uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného za získání sloučeniny obecného vzorce IV s chráněným atomem dusíku nebo její soli. Výhodný je molární poměr palladnaté soli k tri fenylfosfinu v rozmezí 1 = 1 až 1 = 3. Podmínky katalýzy popsal A. Suzuki a kol. C Pure & Applied Chemistry 63, str. 419 až 422, 1.991), A. Martin a kol- (Acta. Chem. Scand. 47, str. 221, 1993), H. Jendralla a kol. CLiebig Ann. 1253, 1995), G.B. Smith a kol. (J. Org. Chem. 59, str. 8151, 1994).

Pokud je sloučeninou obecného vzorce III sloučenina obecného vzorce lila, může být žádoucí chránění heteroatomu J a K nebo L, v určitých případech, k usnadnění kopulační reakce.

»* ··«· *· ·a·i tt «

• ··

Například jestliže J a K nebo L znamenají atom dusíku může se jedna ze skupin chránit vhodnou chránící skupinou, jako je například skupina terc-butoxykarbonylová- Zvláště skupiny R¹¹ až R¹⁴ se mohou volit tak, aby byly kompatibilní s reakčními podmínkami. Kromě toho zvláště skupiny R¹¹ až R¹⁴ se mohou převádět na jiné skupiny R¹¹ až R¹⁴ bud’ před kopulací nebo po ní za použití vhodných způsobů známých pracovníkům v oboru.

Kopulace se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí přibližně 25 až přibližně 100 C (nejvýhodněji při teplotě v rozo mezí přibližně 45 až přibližně 75 C), za tlaku 0,1 MPa a v prostředí argonu nebo dusíku. Molární poměr pinacolesteru obecného vzorce II nebo jeho soli ke sloučenině obecného vzorce III nebo její soli je s výhodou v rozmění 1=1 až 1-1,2. Množství palladia(O) jakožto karalyzátoru a zásady se volí ke kata lyžování kopulační reakce a s výhodou je v rozmezí přibližně 2,5 mol% až přibližně 10 mol% a v rozmezí přibližně 2,5 ekvivalentů až přibližně 7 ekviva1entů. S výhodou se při reakci používají rozpouštědla, která se volí ze souboru zahrnujícího vodné nebo organické kapaliny, jako jsou například aceton, ethanol, toluen, tetrahydrofuran, dimethoxyethan a voda a jejich směsi, s výhodou směs toluenu, ethanolu a vody. Množství rozpouštědla se s výhodou vodí tak, aby pinacolester obecného vzorce II nebo jeho sůl byly obsaženy ve hmotnostním množství v rozmezí přibližně 4 až přibližně 9 vztaženo na sumu hmotnosti rozpouštědla a pinacolesteru obecného vzorce II nebo jeho soli. Například podle příkladného provedení se používá pro systém rozpouštědlo/pinacolester obecného vzorce II/zásada: 30 až 70 ml tetrahydrofuranu, 200 až 300 ml toluenu, 80 až 160 ml ethanolu, 15 až 20 g pinacolesteru obecného vzorce II a 100 až 150 ml vodného 2M roztoku uhličitanu sodného.

Zbytkový palladiový katalyzátor se s výhodou odstraňuje buď před odstraněním chránící skupiny nebo po odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce IV nebo z její soli • 44 • 4 4 • 444 « · 4 • · Λ

4*4 4 ·

4444

4 4

4 444

4 4 4

4 4 • 4 444

4» 4444 • 4 4

4 4 • 4 4

4 4 4 • 4 4* uváděním do styku s chelatačním činidlem například s trithiokyanurovou kyselinou (”TMT).

Krystalizace k získání vhodné krystalické formy sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, prováděnou po odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce IV nebo z její soli se vynález rovněž týká. S výhodou se krystalizace provádí z přesyceného isopropanolového roztoku, obsahujícího nebo prostého korozpouštědla, jako je heptan nebo voda, zvláště pokud se naočkovává žádaná krystalická forma. Nejvýhodněji se krystalizace provádí způsoby popsanými v příkladech.

Sloučeniny obecného vzorce III a nebo jejich soli se mohou připravovat obdobně, jako je popsáno v amerických patentových spisech číslo US 5 612359, US 5 827869, US 5 846990, US 5 856507, US 6 043265 a v americké přihlášce vynálezu číslo US 09/528,819. S výhodou se oxazolové sloučeniny obecného vzorce lila a jejich soli připravují novými způsoby pro přípravu podle vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce II a jejich soli se připravují s výhodou novými způsoby pro přípravu podle vynálezu

Chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce I nebo z jejich solí, připravených kopulací podle vynálezu, se mohou odstraňovat jakýmkoliv vhodným způsobem například podobnými způ soby jako je popsáno v amerických patentových spisech číslo

US 5 612359, US 5 827869, US 5 846990, US 5 856507, US 6043265 a v americké přihlášce vynálezu číslo US 09/528,819. S výhodou se chránící skupiny odstraňují zahříváním ve směsi vodné kyseliny chlorovodíkové a ethanolu.

Příprava sloučenin obecného vzorce II

Pinacolestery obecného vzorce I a jejich soli se mohou připravovat novými způsoby zde popsanými. Pinacolestery obecného vzorce I nebo jejich soli se mohou připravovat tak, že ·· .... ·. ....

» · · · * · • ·... ...

... ·..· « • « · · · · · ·· ... ·· ·« • ·· i9 - ·: :..

• · · • · ·

... ·»

Ca) se uvádí do styku sloučenina obecného vzorce sfl 1

V nebo její

kde fenylová skupina sloučeniny obecného vzorce V je popřípadě dále substituovaná například jednou nebo několika skupinami R¹¹ až R¹⁴, přičemž atomem halogenu je s výhodou atom bromu, chloru nebo jodu a hlavně atom bromu, s aminem obecného vzorce VI nebo s jeho solí

v přítomnosti organické zásady, například pyridinu, s výhodou v přítomnosti katalyzátoru například DMAP a popřípadě organického rozpouštědla za získání sloučeniny obecného vzorce VII nebo její soli

kde fenylová skupina sloučeniny obecného vzorce VII je popřípadě dále substituovaná například jednou nebo několika skupinami R¹¹ až R¹⁴,

Cb) odstraňuje se chránící skupina z atomu dusíku sloučeniny obecného vzorce VII nebo její soli uváděním do styku slou20

čeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce XX

(XX) kde znamená

R¹⁷ alkoxyskupinu s výhodou methoxyskupinu nebo atom halogenu a

R¹⁸ alkoxyskupinu s výhodou methoxyskupinu v přítomnosti Lewisovy nebo protické kyseliny, s výhodou v přítomnosti oxidu fosforečného, jestliže R¹⁷ znamená alkoxyskupinu, nebo v přítomnosti zásady jestliže R¹⁷ znamená atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce Vlil nebo její soli

kde fenylová skupina sloučeniny obecného vzorce Vlil je popřípadě dále substituovaná například jednou nebo několika skupinami R¹¹ až R¹⁴, (c) lithiuje se sloučenina obecného vzorce Vlil nebo její sfll alkyl 1 ithiovou nebo ary11 ithiovou sloučeninou a lithiováný produkt se uvádí do styku s trialkylborátem, získaný produkt se hydrolyzuje za získání bori té kyseliny obecného vzorce IX nebo její soli

(IX)

• · · · ·· ··· • · · • · · · · · kde fenylová skupina sloučeniny obecného vzorce IX je popřípadě dále substituovaná například jednou nebo několika skupinami R¹¹ až R^{1 3} a

Cd) uvádí se do styku sloučenina obecného vzorce IX nebo její sQl s pinacolem, to je s 2.3-dimethy1-2,3-butandiolem, za odstraňování vody. ěímž se získá sloučenina obecného vzoi— ce II nebo její sfll.

Podle výhodného provedení se pinacolester obecného vzorce

Ha nebo jeho sfll mohou připravovat tak, že (aj se uvádí do styku sloučenina obecného vzorce Va nebo její sfl 1

skupina (Va j s aminem obecného vzorce Via nebo s jeho solí h₂n

(Via)

R³ r4 v přítomnosti organické zásady a popřípadě organického rozpouštědla za získání sloučeniny obecného vzorce Vila nebo její sol i

(Vila) • ·· ·· ···· ·· ···· • · · ··· · · · • · · · · ···· · · · ······ · · · · · ··· ·· · ···· • · · · · · · ··· ·· ··

Cb) odstraňuje se chránící skupina z atomu dusíku sloučeniny obecného vzorce Vila nebo z její soli uváděním do styku sloučeniny obecného vzorce Vila se sloučeninou obecného vzorce XX

CXX) kde znamená R¹⁷ a R¹⁸ vždy methoxyskupinu, v přítomnosti Lewisovy nebo protické kyseliny, s výhodou v přítomnosti oxidu fosforečného, za získání sloučeniny obecného vzorce Vlila nebo její soli

Cc) lithiu je se sloučenina obecného vzorce Vlila nebo její sfil alkyl 1 ithiovou nebo aryllithiovou sloučeninou a li thi ováný produkt se uvádí do styku s trialkylborátem, získaný produkt se hydrolyzuje za získání borité kyseliny obecného vzorce IXa nebo její soli

Cd) uvádí se do styku sloučenina obecného vzorce IXa nebo její sfil s pinacolem za odstraňování vody, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ha nebo její sfil.

··· · ···· · · · ··· ····· · · · ·

Výrazem odstupující skupina se zde vždy míní jakákoliv odstupující skupina například atom halogenu, s výhodou atom chloru. Ve stupni (a) se může použít jakákoliv organická zásada. Jakožto výhodné organické zásady se uvádějí aminy například pyridin nebo tri alky1amin. Organickým rozpouštědlem popřípadě používaným ve stupni (a) je s výhodou halogenovaný alkan, nepříklad d ich lormethan , 1,2-dichloret.han nebo organická zásada, například pyridin, který může působit také jako rozpouštěd1 o.

Jak shora uvedeno, sloučeniny obecného vzorce VIII a jejich soli se mohou připravovat. uváděním do styku sloučenin obecného vzorce V nebo jejich solí s aminem obecného vzorce VI nebo s jeho solí a chráněním atomu dusíku sloučeniny obecného vzorce VII nebo její soli. Sloučenina obecného vzorce VIII nebo její soli se lithiují alky11 ithiovou nebo ary11ithiovou sloučeninou, s výhodou n-butyl1 ithiem nebo fenyllithiem při teplotě s výhodou v rozmezí přibližně -40 až přibližně -105 C, zvláště při teplotě v rozmezí přibližně -70 až přibližně

-100 C za získání sloučeniny obecného vzorce

kde fenylová skupina této sloučeniny je popřípadě dále substituovaná například jednou nebo několika skupinami R¹¹ až R¹⁴ nebo její soli, s výhodou sloučeniny obecného vzorce

nebo její soli- Zpracováním lithiované sloučeniny nebo její soli tria 1kylborátem například triisopropylborátem nebo s výhodou trimethyl borátem při teplotě s výhodou v rozmezí přibližně -40 až přibližně -105 C, zvláště při teplotě v rozmezí přibližně -70 až přibližně -1O0 C za získání boronátového es-

kde fenylová skupina této sloučeniny je popřípadě dále substituovaná například jednou nebo několika skupinami R¹¹ až R^{1 4} nebo její soli, s výhodou boronátového esteru obecného vzorce

nebo jeho soli, který se hydrolyzuje vhodnou kyselinou, s výhodou vodnou kyselinou, například vodnou chlorovodíkovou kyselinou nebo vhodnou zásadou za získání kyseliny borité obecného vzorce IX nebo její soli- Hydrolýza za vytváření kyseliny borité obecného vzorce IX nebo její soli je výhodná, jelikož kyselina boritá se snadněji čistí (podíl borité kyseliny) jednoduchými fyzikálně/chemickými prostředky ve srovnání s boritým esterem, ze kterého se získá. Shora uváděné stupně se provádějí obdobnými způsoby, jako jsou způsoby popsané v literatuře a za použiti jako výchozích látek sloučeniny obecného vzorce V a VI a jejich solí, připravených obdobně, jako je popsáno v amerických patentových spisech číslo US 5 612359, US 5 827869, US 5 846990, US 5 856507, US 6043265 a v americké přihlášce vynáΒ Β Β

Β Β Β ΒΒ

Β· • Β Β • ·· · lezu číslo US 09/528,819.

Kyselina boritá obecného vzorce IX nebo její sfll se pak mohou uvádět do styku s pinacolem za odstraňování vody za získání odpovídajícího pinacolesteru obecného vzorce II nebo jeho soli. Odstraňování vody se mříže provádět například přidáním vysoušečích činidel, jako je sírn horečnatý nebo azeotropickým odváděním vody zahříváním s rozpouštědlem, například s toluenem. Tato reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí přibližně 110 až přibližně 120 C, nejvýhodněji v rozmezí přio bližně 112 až přibližně 115 C za tlaku přibližně 0,1 MPa a v prostředí dusíku nebo argonu. Molární poměr pinacolu ke kyselině borité obecného vzorce IX nebo její soli je s výhodou v rozmezí přibližně 1.: 1 až přibližně 1,1 = 1. Používaná rozpouštědla se s výhodou volí z organických kapalin, jako je toluen. Množství používaného rozpouštědlka je s výhodou takové, aby roztok obsahoval kyselinu boritou obecného vzorce IX nebo její sfll ve hmotnostním množství 4 až 10 %, vztaženo na sumu hmotnosti rozpouštědla a kyseliny borité obecného vzorce IX nebo její sol i .

Kyselina boritá obecného vzorce IX nebo její sfll, s výhodou kyselina boritá obecného vzorce IXa nebo její sfll, se mohou přímo kopulovat se sloučeninou obecného vzorce III nebo s její solí pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli. Tohoto způsobu, zvláště v případě, kdy sloučeninou obecného vzorce III nebo její solí je halogen!enylová sloučenina nebo její sfll, s výhodou jodfenylová nebo bromfenylová sloučenina obecného vzorce lila nebo její sfll, se vynález rovněž týká. Pinacolester obecného vzorce II nebo jeho sůl místo kyseliny borité obecného vzorce IX nebo její soli může být výhodný a jelikož jsou pinaco1esterové sloučeniny vysoce stabilní a vytváří se menší množství nečistot může se dosahovat vyšších výtěžků sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli po kopulaci s halogen!enylovou sloučeninou obecného vzorce III • 4 4444 • 44 • 4 · 4 4 4 4 4 * • 4·· 4 4 444 4 4 4 *44 4 4*4 4 *

4*4 4 4 * ****

4*4 44 44 444 44 44 nebo s její solí.

Příprava sloučenin obecného vzorce III

Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli se mohou připravovat obdobně, jako je popsáno v amerických patentových spisech číslo US 5 612359, US 5 827869, US 5 846990, US 5 856507, US 6043265 a v americké přihlášce vynálezu číslo US 09/528,819. Výhodné sloučeniny obecného vzorce lila a jejich soli mající oxazolový kruh se také mohou připravovat novými způsoby zde popsanými. Oxazol obecného vzorce Illa(l) nebo jeho sůl se mohou připravovat tak, že (a) se uvádí do styku halogenid fenylové kyseliny obecného vzorce X nebo jeho sůl

buď s triazolem v přítomnosti zásady, s sodného, nebo s N-t.rimet.hy lsi ly lderivátem kání triazolamidu obecného vzorce XI nebo výhodou hydridu triazolu za zísjeho sol i

(XI) * · 9 9 9

9

999 ·♦

99 • · ···· (b) uskuteční se dusík eliminující přeskupení například tepelmě, fotochemicky nebo jinými katalytickými způsoby, známými v oboru, triazolamidu obecného vzorce XI nebo jeho soli za získání oxazolu obecného vzorce IlIaCl) nebo jejich soli

<IIIa(l)

Výchozí halogenid fenylové kyseliny nebo jeho sůl jsou obchodně dostupné nebo se mohou snadno připravit, pracovníky v oboru. Halogenídovou skupinou podílu halogenidu kyseliny je s výhodou atom chloru: skupinou R¹⁶ je s výhodou atom bromu, chloru nebo jodu, nejvýhodněji atom jodu nebo bromu. Triazol a jeho N-trimethylsilylové deriváty jsou rovněž obchodně dostupné nebo se mohou snadno připravit pracovníky v oboru.

Používanou zásadou ve stupni (a) může být jakákoliv zásada a s výhodou je to hydrid sodný. Kopulace halogenidu kyseliny obecného vzorce X nebo jejich soli s 1,2,3-triazolem a následná eliminace dusíku/přeskupení se provádějí v rozpouštědle, jako je sulfolan, v přítomnosti uhličitanu draselného o

při teplotě v rozmezí 80 až 110 C nebo reakcí soli 1,2,3-triazolu se zásadou, jako je hydrid sodný v rozpouštědle, jako je sulfolan, a reakcí soli s chloridem kyseliny obecného vzorce X při teplotě v rozmezí 80 až 110 C. Kopulace halogenidu kyseliny obecného vzorce X nebo jeho soli s N-trimethylsilyl-1,2,3-triazo1em a následná eliminace dusíku/přeskupení se mohou provádět v rozpouštědle, jako jsou toluen, xyleny a sulfolan, při teplotě v rozmezí 80 až 150 C.

·0«· «· • 0 0 0

000 0 0 00·

0 0 0 0 4

0 0 0 4

0* 00 00 0

0· 000 0

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat, ze sloučenin obecného vzorce IIIaC2)

<IIIa<2>) což je možné novým způsobem zde popsaným. Sloučenina obecného vzorce IIIa<2) se může připravovat tak, že (a) hydrolyzuje se sloučenina obecného vzorce Illb nebo její sfll

ClIIb) kde znamená xR¹¹ skupinu diha1ogenraethy1ovou, s výhodou d i brommethy1ovou skup inu, v přítomnosti nukleofilní zásady například sekundárního aminu jako morfolinu, za získání sloučeniny obecného vzorce IIIa(2).

Sloučeniny obecného vzorce Illb se mohou připravovat tak, že • ·* ·« ··«« »« ·»»· * · · · * · » • ·»·· · * «·* * · * ··«··« » 4 · · · • · · · · · ♦ · · » ··· ·· «·« » · · 4 (a) uvádí se do styku sloučenina obecného vzorce XXI

(XXI se vhodným «lidem nebo sloučen i ny halogenačním činidlem například s N-bromsukcinis 1,3-dibrom-5,5-dimethy1hydantoinem za získání obecného vzorce XXII

(XXII) kde znamená *Rⁿ skupinu dihalogenmet.hylovou, s výhodou dibrommethylovou skupinu, (b) převádí se sloučenina obecného vzorce XXII na halogenid arylkyseliny obecného vzorce Xa

například reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII s reakč-

ním činidlem ze souboru zahrnujícího například oxalylchlorid, thionylchlorid, chlorid fosfority, chlorid fosforečný nebo bromid fosfor i t.ý; a

Cc) převádí se sloučenina obecného vzorce Xa na sloučeninu obecného vzorce Illb například reakcí s triazolem nebo s jeho N-t.rimethy lsi ly lovým derivátem shora popsaným způsobem nebo jinými způsoby, například obdobně jako je popsáno v amerických patentových spisech číslo US 5 612359, US 5 827869, US 5 846990, US 5 856507, US 6043265 a v americké přihlášce vynálezu číslo US 09/528,819.

Sloučenina obecného vzorce XXI se může nechávat reagovat s bromačním činidlem, jako je N-brorasukcinimid při teplotě v rozmezí 100 až 120 C v rozpouštědlech, jako je trifluortoluen nebo dich1orbenzen, v přítomnosti radikálových iniciátorů, jako je 2,2'-azo-bis-isobutyronitri 1, za získání sloučeniny obecného vzorce XXII. Konverze sloučeniny obecného vzorce XXII na chlorid obecného vzorce Xa se může provádět za použití oxalylchloridu v toluenu nebo v dichlormethanu v přítomnosti malého množství N,N-dimethylformamidu. Kopulace halogenidu kyseliny obecného vzorce Xa s 1,2,3-triazolem a následná eliminace dus iku/přeskupení se provádějí v rozpouštědle, jako je sulfolan, v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě o

v rozmezí 80 až 110 C nebo reakcí soli 1,2,3-triazolu se zásadou, jako je hydrid sodný, v sulfolanu a reakcí soli s chloridem kyseliny obecného vzorce Xa při teplotě v rozmezí 80 až 110 C. Sloučeniny obecného vzorce lila a jejich soli se také mohou používat pro další způsob (reverzní kopulace), kterého se vynález rovněž týká, pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ia nebo jejich solí, při kterém (a) se lithiu je sloučenina obecného vzorce lila nebo její sůl

- 31 • · • · · ·

s výhodou sloučenina obecného vzorce Illa(l) nebo její soli alky11 ithiovou nebo aryllithiovou sloučeninou v přítomnosti trialkylborátu a získaný produkt se hydrolyzuje za získání borité kyseliny obecného vzorce XIII nebo její soli

(CH₂)P (XIII)

Rⁿ

•R

B(OH)₂ (b) uvádí se do styku kyselina boritá obecného vzorce XIII nebo její sfil se sloučeninou obecného vzorce Vlila nebo s její solí

přičemž atomem halogenu je s výhodou atom bromu, jodu nebo chloru, nejvýhodněji atom bromu, v přítomnosti palladia(O)

4

4 4 9

4 4 4 jakožto katalyzátoru a s výhodou v přítomnosti zásady za získání sloučeniny obecného vzorce IVa s chráněným atomem dusíku nebo její soli

(c) odstraňuje se chránící skupina z atomu dusíku sloučeniny obecného vzorce IVa nebo z její soli za získání sloučeniny obecného vzorce Ia nebo její soli.

Lithiování se provádí v přítomnosti trialkylborátu, následuje hydrolýza za zde popsaných podmínek pro přípravě boritých kyselin obecného vzorce IX nebo jejich solí. Kopulace produktu v přítomnosti palladia(O) jakožto katalyzátoru a s výhodou v přítomnosti zásady a odstraňování chránící skupiny z atomu dusíku se mohou provádět za zde popsaných podmínek pro kopulaci sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III nebo jejich solí a pro odstraňování chránící skupiny. Lithiováním se získají sloučeniny obecného vzorce

Li • · · · ·

9·· 9

99 99 ··· nebo jejich soli. Jejich uváděním do styku s trialkylborátem poskytuje následující borité estery i κ11-

B (O-alkyl)₂

Výhodné sloučeniny

Je výhodné, aby ve sloučenině, používané při přípravě způsobem podle vynálezu nebo připravené způsobem podle vynálezu, měl alespoň jeden substituent a zvláště všechny substituenty následující výhodný význam:

X znamená atom kyslíku a Y atom dusíku;

cyklus, nesoucí skupinu K, L a J je 2-oxazolová skupina;

Ρ znamená nulu;

R¹ a R² znamená na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, a 1koxyskupi nu, skupinu arylovou, hydroxyalkylovou, skupinu vzorce -CO2R⁵ nebo -Z⁴-NR⁶R⁷, nejvýhodnějl však nižší alkylovou skupinu nebo atom vodíku;

R³ a R⁴ znamená na sobě nezávisle nejvýhodněji skupinu nižší alkylovou, zvláště methylovou;

R¹¹, R¹² , R¹³ a R¹”⁴ znamená na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupínau heterocyklickou, alkenylovou, alkoxyskupinau, skupinau karboxamldovou nebo substituovanou nižší alkylovou, nejvýhodněji znamená R¹² až R^{1 4} atom vodíku a R¹¹ atom vodíku, skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinau heterocyklickou, alkenylovou, alkoxyskupinau, skupinau karboxamldovou nebo substituovanou nižší alkylovou, • · · · • · ·· · · například skupinu vzorce -CH2-N(CH3)-C(0)-CH2-C(CH3)3.

Obzvláště významnými sloučeninami obecného vzorce I jsou N - ( 3,4-d imethyl-5-isoxazoly1) -4’ -(2-oxazoly1)-[1,i'-bifeny1] -2-su1fonamid a jeho soli a N-[[2'-[(4,5-dimethy1-3-isoxazoly1)aminosulfony1]-4-(2-oxazoly1)-[1,1‘-bifenyl]-2-y1]methyl1 -N,3,3-trimethylbutanamid a jeho soli.

Použitelnost sloučenin obecného vzorce I a jejich solí jakožto endothelových antagonistů

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou antagonisty ET-1, ET-2 a/nebo ET-3 a jsou užitečné pro ošetřování stavů spojených se zvýšenými hladinami ET (například dialýza, fcruma, chirurgie) a všechny poruchy závislé na endotelu. Jsou užitečné jako anti hypertenzi vrií činidla. Podáváním prostředku obsahujícího jednu nabo kombinaci sloučenin podle vynálezu se snižuje krevní tlak hypertenzivních savců například lidí. Jsou také užitečné pro ošetřování hypertenze navozené těhotenstvím a komatem (preek1ampsie a eklampsie) akutní portálové hypertenze a sekundární hypertenze k ošetřování s erytropoietinem.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné pro ošetřování poruch souvisejících s ledvinovou, glomerulární a raesangiální buněčnou funkcí včetně například akutního a chronického selhávání ledvin, g1omeru1árních potíží ledvinového sekundárního poškození ve starém věku nebo souvisejícího s dialýzou, nefrosklerózy, zvláště hypertenzivní nefrosklerózy, nefrotoxicity, zvláště nefrotoxicity související se zobrazováním a s kontrastními činidly a se cyclosporinem, ledvinové ischemie, primárního vesikouterálního refluxu a glomerulosklerózy. Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné pro ošetřování poruch souvisejících s parakrinní a endokrinní funkcí.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné pro ošetřo• · • · · ·

- 35 « · ··· · • · • ···· · · • · · · · ··· ·

99 šoku jakož také hemorrataké užitečné pro ošetřování endotoxemického a endotoxického g i ckého šoku.

Sloučeniny podle vynálezu jsou vání hypoxických a ischemických nemocí a jako antiischemická činidla pro ošetřování například srdeční, ledvinové a mozkové ischemie a reperfúze, ke které dochází po kardiopulmonární bypasové chirurgii a pro ošetřování koronárního a mozkového vasospasmu.

Kromě toho mohou být sloučeniny podle vynálezu užitečné jako činidla antiarytmická, antianginální, antifibrllační, antiastmatická, antiaterosklerotická a antiareteriosklerotleká činidla, jako přísady do kardioplegických roztoků pro kardiopulmonární bypas jako činidla pro trombolytickou terapii a jako proti průjmová činidla Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné pro ošetřování infarktu myokardu; pro ošetřování periferních vaskulárních nemocí například Raynaudovy nemoci a Takayashuovy nemoci; pro ošetřování srdeční hypertrofie například hypertropické kardiomyopatie; pro ošetřování primární pulmonární hypertenze například plexogenní, embolické dospělých jedinců a novorozenců a pro ošetřování sekundární pulmonární hypertenze při selhání srdce, při radiaci a při chemoterapeutickém ošetření; pro ošetřování vaskulárních poruch centrálního nervového systému například mrtvice, migrény a subarachnoidní hemorragie; pro ošetřování poruch chování centrálního nervového systému; pro ošetřování gastrointestinálních nemocí, například vředovité kolitidy, Crohnovy nemoci, poškození sliznice žaludku, vředu a biochemického střevního onemocnění; pro ošetřování žlučníku nebo nemocí založených na žlučovodu, například cholangitidy; pro ošetřování pankreatitidy; pro regulaci buněčného růstu; pro ošetřování začátku benigní hypertrofie prostaty; pro ošetřování restenózy po angioplastice nebo po jakém zákroku včetně ·· · · « • · • · · · • · ·

transplantace; pro ošetřování kongestivního selhání srdce včetně inhibice fibrózy; pro inhibicí levé ventrikulární dilatace. remodelování a dysfunkce; a pro ošetřování hepatotoxici ty a náhlé smrti. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také užitečné pro ošetřování nemoci projevující se srpkovitými erytroeyty včetně iniciace a/nebo vývoje bolestivých krizí souvisejících s touto nemocí; pro ošetřování škodlivých následků ET-produkujících nádorů, jako jsou hypertenze způsobená heraan<3 i oper i cy torném; pro ošetřování časné a pokročilé jaterní nemoci a poškození zahrnujícího ošetřované komplikace například hepatotoxici tu, fibrózu a cirhózu; pro ošetřování spastických nemocí urinárního traktu a nebo močového měchýře; pro ošetřování hepatorenálního syndromu; pro ošetřování imunologických nemocí včetně vaskulitidy, jako jsou lupus, systémová skleróza a směsná kryoglobu1inemie; a pro ošetřování fibrózy spojené s ledvinovou dysfunkcí a s hepatotoxicitou. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také užitečné pro léčení metabolických a neurologických poruch; pro ošetřování rakoviny; pro ošetřování na inzulínu závislém a na inzulínu nezávislém diabetes raellitus; pro ošetřování neuropatie; retinopatie; mateřského respiračního úzkostného syndromu; dismenorrhey; epilepsie; heraoragického a ischemického mrtvičného záchvatu: remodelování kostí; lupénky; a chromických zánětlivých onemocnění, jako jsou revmatická artritida, osteoartritida, sarkoidóza a ekzematická dermatitida (všechny typy dermatitidy).

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se mohou také formulvat v kombinaci s účinnými látkami, jako jsou= inhibitory endot.el konvertu j ícího enzymu (ECE), jako je f osf oramidon; t.romboxanové receptorové antagonisty; otvírače draslíkových kanálků; inhibitory trombinu (například hirudin); inhibitory růstového faktoru, jako jsou modulátory PDGE aktivity; antagonisty destičky aktivujícího faktoru (PAF); antagonisty receptářů angiotensin II (AII): reninové inhibitory; inhibitory angiotenzin převádějícího enzymu (ACE), jako jsou captopril, zo-

4 «44 fenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, chinapril, ramipril, lisinopril a soli takových sloučenin; neutrální endopeptidázové (NEP) inhibitory; duální NEP-ACE inhibitory; HMG CoA reduktázové inhibitory, jako jsou pravastatin a mevacor; inhibitory squalensytetázy; sekvestranty žlučové kyseliny, jako jsou questran; blokátory vápníkových kanálků; aktivátory draslíkových kanálků; (3-adrenergická činidla; antiaryt.mická činidla; diuretika, jako jsou chlorthiazid, hydrochlorthiazid, f1umethiazid, hydroflumethiazid, bendrof1umethiazid, methylehlorthiazid, trichlormethiazid, polythiazid nebo benzothiazid stejně jako ethaerynová kyselina, trierynafen, chlorthalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid a spironolakton a soli těchto sloučenin; a trombolytická činidla, jako jsou aktivátor tkáňového plasminogenu (tPA), rekombinant tPA, strptokináza, urokináza, prourokináza a anisoylovaný plasminogenový streptokinázový aktivátorový komplex (APSAC). Při formulování jako pevné dávky využívají takové kombinční produkty sloučenin podle vynálezu v dávkovacím oboru níže popsaném a jiné farmaceuticky účinné látky v osvědčeném dávkovacím množství. Sloučeniny podle vynálezu se mohou také formulovat s protihoubovými a iminosupresivními činidly, jako jsou amfotericin B, cyklosporiny a podobná činidla proti působící proti glomerulární kontrakci a sekundární nef rot-ox i c i tě takových sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu se mohou také používat ve spojení s hemodialýzou.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně nebo pranterálně různým druhům savců, o kterých je známo, že trpí uvedenými nemocemi, například lidem, v účinném množství v rozmezí dávek přibližně 0,1 až přibližně 100 mg/kg, s výhodou přibližně 0,2 až přibližně 50 mg/kg a především přibližně 0,5 až přibližně 25 mg/kg (nebo přibližně 1 až přibližně 2500 mg/kg, s výhodou přibližně 5 až přibližně 2000 mg/kg) v jedné nebo ve dvou až čtyřech oddělených dávkách za den.

ve formě prostředků, jako suspenze obsahující pri« 0 4 • 0 0 I

00

Účinná látka se může podávat jsou tablety, kapsle, roztoky nebo bližně 5 až přibližně 500 mg na dávkovači jednotku sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce I nebo v topické formě pro léčení ran (hmotnostně 0,01 až 5 % sloučeniny obecného vzorce I pro ošetření jednou až pětkrát za den). Sloučeniny podle vynálezu se mohou zpracovávat o sobě známým způsobem za přísady například fyziologicky přijatelného nosiče, excipientu, pojidla, činidla konzervačního, stabilizačního a ochucovacího nebo nosiče pro topické podání jako Plastibase (minerální olej gelovaný polyethylenem) určené pro farmaceutickou praxi.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat topicky k ošetřování periferních vaskulárních nemocí a jako takové se mohou formulovat jako krém nebo mast.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou formulvat ve formě prostředků, jako jsou sterilní roztoky nebo suspenze pro parenterální podání. Zpracovává se přibližně 0,1 až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I s fyziologicky přijatelnými pomocnými činidly, jako jsou například nosiče, excipienty, pojidla, konzervační činidla a stabi1izátory na jednotkovou dávkovači formu přijatelnou pro farmaceutickou praxi. Množství účinné látky v těchto kompozicích nebo prostředcích je takové, aby se získala vhodná dávka ve shora uvedeném množství.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

Příklady provedení

Příklad 1

Příprava pinacolesteru, sloučeniny II • · ·

9* ···· ··*· • 1 • · < »· ·*

A.

N-(4,5-Di met.hy 1 i soxazol - 3-y 1 ) -2-brombenzensulfonam i d

Do baňky o obsahu 500 ml se vnese 2-brorabenzensulfony1chlorid (153,3 g) a dimethylaminopyridin (7,37 g, 0,1 ekv.), propláchne se argonem a ochladí se na lázni ledu a solanky. Přidá se pyridin (300 ml) a směs se míchá. Na ledové lázni se v prostředí argonu ochladí oddělená baňka obsahující 3-amino-4,5-dimethy1 isoxazol (73,95 g) v bezvodém pyridinu³ (300 ml). Když vnitřní teplota roztoku pyridin-brombenzensulfony1chlorid dosáhne přibližně -3 C, přikape se kanylou roztok izoxazolpyridinu v průběhu přibližně 90 minut. Kvantitativního převedení isoxazolu se dosáhne promytím 1O ml pyridinu. Po ukončení přísady se z lázně solanky odstraní led a vnitrní teplota v reakční nádobě se udržuje jednu hodinu na teplotě v rozmezí 8 až 10 C. Reakční nádoba se pak ponoří do předem ohřáté olejové lázně na teplotu 42 C a ria této teplotě se udržuje 24,5 hodiny. Teplý rozok se kanylou přikape do ledově studené 6N kyseliny chlorovodíkové (8 litrů) za intenzivního míchání během přibližně 90 minut. Okamžitě dojde k vysrážení. Směs se míchá přibližně jednu hodinu na lázni led-voda a filtrací za odsávání se izoluje žlutá pevná látka na skleněné frit-ě střední porozit.y. Filtrační koláč se promyje studenou de ion i zovanou vodou (4x 0,5 1), při čemž se dbá, sby se při každém promývání nevířil filtrační koláč. Pevná látka se suší 24 hodin na vzduchu za odsávání, čímž se získá žlutý prášek^ 185,5 g, 93,4¾ výtěžek, procento HPLC plochy 97,7. Pevná látka se rozpustí v ethylacetátu (3,7 1 nebo 20 ml/g), přidá se aktivní uhlí (46,1 g, Darco KB, šarže 1F-074), směs se krátce udržuje na na teplotu místnosti, míchá se po ochladí se zfiltruje se přes celit, celitová vrstva se teplotě 58 C, dobu 12 hodin, promyje ethylacetátem (5x200 ml) a odpaří se k suchu.

Pevná látka se rozpustí v ethylacetátu (přibližně 500 ml) a míchá se na olejové lázni o teplotě přibližně 63 až 68 C. Přidá se teplý hexan (750 ml) (napřed rychle, pak po kapkách »· ···· »· ··«· > · « > · · » · · > · * · ♦ · ·« jakmile začne krystalizace).

Srážení/krysta 1izace nastane po přidání přibližně 100 ml hexanu. Po ukončení přísady se olejová lázeň odstaví a po přibližně dvou hodinách se v míchání přestane. Směs se ochladí pres noc na teplotu místnosti (13 hodin), pak na přibližně 5 C na dobu 32 hodin, pevné podíly se shromáždí se a promyjí se ledově studenou směsí 1 = 2 ethylacetát/hexan (přibližně 100 ml) Suší se 15 hodin, čímž se získá bílá pevná látka'- 160,3 g, celkový výtěžek je 81 % teorie, HPLC AP⁷ 99,5, teplota tání o

143 až 145 C. Infračervené a *H NMR speltra jsou konsistentní s určenou strukturou. Hmotové spektrum: m/e 331 (MH⁺), elementální analysa pro CiiHiiBrN2O3S

C, Η, N vypočteno: 39,89 3,35 8,46 na 1ezeno = 30,89 3,28 8,47

B. 1-Brom-N-(methoxymethy1)-N-(4,5-dimethy1-3-isoxazolyl)benzensulfonamid

Do suché, banky o obsahu lis kulatým dnem se vnese BMS-224339 (26,5 g, 80 mmol), celit (52,8 g), dichlormethan (400 ml), dimethoxymethan (56 ml) a P4O10 (10 g). Baňka se ponoří do předehřáté olejové lázně a míchá se 13 hodin při tepo lotě 38 C. Podle analysy HPLC je reakce ukončena. Směs se zf i lt.ru je vrstvou celitu a celitová vrstva se promyje dichlormethanem (4x200 ml). Filtrát se intenzivně míchá s O,5N roztokem hydoxidu sodného (400 ml) jednu hodinu. Vrstvy vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x100 ml) organické látky se suší síranem sodným, centrují se za získání voskovité pevné rozpustí v bezvodém etheru (260 ml), ochladí se na ledové lázni, naočkuje se a za míchání se během dvou hodin přikape heptan (540 ml) a nechá se stát dva dny v chladné místnosti o o

teplotě přibližně v 5 C. Pevná látka se oddělí, promyje se se oddělí, a spojené zfiltrují se a zkonlátky. Pevná látka se

9999

9 999

999 9 9 99«

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 99 ·· 999 «9 9999

9 9

9 9

9 ♦

9 9 9

99 studeným heptanem <40 ml) a suší se 10 hodin za odsávání, čímž se získá 24,5 g 1-brom-N-(methoxymethy1-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)benzensulfonamid, 81,7¾ výtěžek, AP 99,9 v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 71 až 72 C. Odpařením matečného louhu k suchu a vykrysta 1ováním zbytku <5,02 g) ze směsi etheru a heptanu, jako shora uvedeno, se získá dalších 3,72 g 1-brom-N-(methoxymethy1-N-(4,5-d imethyl-3-i soxazoly1)benzensu1fonamidu, AP 99.9, 12,4 % teorie, teplota tání 71 až 72 C. Infračervené a ¹H NMR spektra jsou konsistentní s určenou strukturou.

C. [2-[C <4,5-Dimethyl-3-isoxazoly1)-(methoxymethy1)amino]sulfony11feny1]bor itá kyselina

Do tříhrdlé baňky o obsahu lis kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, dávkovači nálevkou a termočlánkem se vnese shora popsaný promývá půl hodiny arylbromid (30,0 g, 80,2 mmol) a baňka se slabým proudem argonu. Kanylou se přidá tetrahydrofuran (400 ml) a výsledný roztok se pomalu ochladí na vnitřní teplotu -100 C. Dávkovači nálevkou se přikape n-buty11ithium (40,1 ml, 84,2 mmol) během 20 minut za intenzivního míchání, přičemž se vnitřní teplota udržuje v rozmezí -99 až -101 C. Barva reakční směsi se změní na světle žlutou a případně na oranžovou. Po ukončeném přidávání n-buty11 ithia se dávkovači nálevka promuje tet-rahydrof uranem (5 ml). Reakční směs se udržuje 20 minut na teplotě -100 C, načež se pomalým, trvalým proudem přidá roztok trimethy1borátu (18,2 ml, 160,4 mmol) v tetrahýdrofuranu (136 ml) dávkovači nálevkou během 15 minut. Vnitřní teplota se udržuje v rozmezí -98 až -101 C během přísady roztoku borát/tet-rahydrofuran. Barva reakční směsi se změní na světle oranžovou, žlutou a případně světle žlutou. Výsledný roztok se míchá jednu hodinu při teplotě -1OO C, načež se ohřeje na teplotu -78 C. Za intensivního míchání se trvalým pomalým proudem přidá 3N kyselina chlorovodíková (158 ml), za exotermické reakce, kterou se teplota zvýší na -35 C.

··»· ·· ··♦· • · · * ··· 4 9 9

4 4 4 · • · · · · ··· 49 44

Reakční směs se ohřeje na teplotu 0 °C a míchá se půl hodiny. Reakční směs o hodnotě pH 0,1 se alkalizje 4N roztokem hydroxidu sodného (130 ml) na pH přibližně 12,2. Výsledný roztok se extrahuje systémem MTBE/hexany (1:1, 2 x 300 ml) a organická fáze se promyje 0,5N roztokem hydroxidu sodného (4x100 ml). Vodné vrstvy se slijí a promyjí se systémem MTBE/hexany (1:1, 2 x 300 ml). Vodná vstva (pH přibližně 13,1) se okyselí 6,0 N kyselinou chlorovodíkovou (přibližně 85 ml) na hodnotu pH přibližně 1,0. Okyselený roztok se extrahuje MTBE (4x300 ml). Organické vrstvy se slijí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a zkoncentrují se, čímž se získá i2-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl )-(methoxymethy 1 )ami no] su 1 fonxyl ] f enyl ] bori tá kyselina v po době světle žlutého oleje, který ztuhne uložením přes noc při teplotě v rozmezí 0 až 5 C. (25,4 g, 93¾ výtěžek, procento HPLC plochy 93,1¾). ¹H NMR a hmotová spektra jsou konsistentní s určenou strukturou.

D. N-[Methoxymethy11-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2-(4,4,5,5tetramethy1-1,3,2-d ioxaborolan-2-y1)benzensulfonam id

Baňka o obsahu lis kulatým dnem, opatřená magnetickým míchadlem, Dean-Starkovou odlučovačem vody a kondenzátorem, se naplní shora popsanou boritou kyselinou (25,0 g, 73,5 mmol), pinacolem (9,1 g, 77,1 mmol) a toluenem (1500 ml) a umístí se do prostředí argonu. Směs se zahřívá na intenzivní zpětný tok a voda se jímá po dobu přibližně 20 minut do Dean-Starkova odlučovače. Směs se udržuje na teplotě zpětného toku po celkovou dobu 1,5 hodin. Toluen (přibližně 75 ml) se pak oddestiluje a reakční směs se zkoncentruje na rotační odparce během 16 hodin čímž se získá N-[methoxymethy11-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2-(4,4,5,5-tetramethy1-1,3,2-d ioxaboro1an-2-yl)benzensulfonamid v podobě viskozního, bezbarvého oleje (31,9 g, 103¾ výtěžek, HPLC AP 97¾). *Η NMR a hmotová spektra jsou konsistentní s určenou strukturou.

9999 ··*· • ·

9 9

999 9 9 999

9 9 9 9 9 « • 9 · · 9 4

999 99 99 999

Μ·

Příklad 2

Příprava halogenfenylově sloučeniny III

A. 4-Brom-3-(dibrommethyl)benzoová kyselina

Tříhrdlá baňka o obsahu 3 1, opatřená zpětným chladičem, se naplní 3-methyl-4-brombenzoovou kyselinou (50 g), N-bromsukcinimidem (41,4 g, 1 ekv.), azobisisobutyronitri lem (0,5 g) a trif1uortoluenem (750 ml). Horní prostor se proraývá 10 minut argonem- Baňka se umístí do předehřáté olejové lázně o teplotě o

přibližně 110 C a reakční směs se míchá. Po třech až čtyřech hodinách se přidá další pevná látka NNBS (1,4 g, lekv.) a AIBN (250 mg). Každé tři až čtyři hodiny se periodicky přidává AIBN (250 mg) za ohřevu a míchání při teplotě zpětného toku 12 až 24 hodin, dokud se nedosáhne poměru vedlejší řetězec monobromid/dibromid přibližně 7:93, nebo výhodněji posouzení reakce analytickou chromatografií HPLC. Směs se ochladí na teplotu místnosti za míchání, přikape se 250 ml heptanu a směs se míchá dvě hodiny ve směsi ledu a solipromyje se dvakrát studeným heptanem

Pevná látka se oddělí a Pevná látka se suší přibližně jednu hodinu na vzduchu za odsávání. Pevná látka se

C) (3x500 ml), vždy za látka suší 12 hodin promyje horkou vodou (přibližně 70 zvíření filtračního koláče. Pak se pevná na vzduchu za odsávání- Získá se 72,5 g 4-brom-3-(dibrommethyl)benzoové kyseliny (84% výtěžek, HPLC a ¹H NMR (DMS0d6) dává 96 % plochy pro dibromidový vedlejší řetězec, přibližně 4 % plochy pro monobromid.

Pevná látka se rozpustí ve 1200 ml horkého n-butylacetátu a zfiltruje se přes tenkou vrstvu celitu. Vrstva celitu se promyje 100 ml horkého but-y 1 acetát-u, objem se nastaví na 325 ml a směs se udržuje na teplotě zpětného toku k získání roztoku. Po vychladnutí na teplotu místnosti se vytvoří krystaly. Směs se míchá a přidá se heptan (650 ml) při teplotě místnosti ···· • ·· • · 9

9 99

9 9

9 9

9 99

9 9 99

9 9

9 9

999

9999

9 9

9 9

9 9 9

9 9 9

99 a pak v ledové lázni. Pevná látka se oddělí a promyje se ledově studeným heptanem a vysuší se, čímž se získá jako produkt 4-brom-3-(dibromraethy1)benzoová kyselina ve výtěžku přibližně 70%. ¹H NMR a hmotová spektra jsou konsistentní s určenou strukturou. Monobromid vedlejšího řetězce je obsažen obvykle v menším než 5% množství.

B. 4-Brom-3-(dibrommethy1)benzoylchlorid

COCI γ CHBr₂ Br v

Baňka s kulatým dnem o obsahu 250 ml se naplní shora připravenou 4-brom-3-(dibrommethyl)benzoovou kyselinou (114,6 g, 307 mmol) v bezvodém toluenu (1,14 10 a v bezvodém dimethylforraamidu (6,3 ml). Výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti v prostředí argonu. Přikape se oxalylchlorid (29,5 ml, 338 mmol). Reakční směs se ke konci reakce vyčeří na žlutý roztok. Podle analýzy HPLC reakce zkončí za dvě hodiny. Roztok se dekantuje od gumovitého oleje usazeného u dna reakční nádoby a roztok se zkoncentruje na rotační odparce a pak v prostředí silné vývěvy přes noc k suchu. Získá se 115,2 g 4-brom-3-(dibrommethy1)benzoylchloridu v podobě světle hnědé pevné látky v 95,7% výtěžku a plochou 93,5%. ¹H NMR a hmotová spektra jsou konsistentní s určenou strukturou.

C. 2-[4-Brom-3-(dibrommethylOfenyl]oxazol

CHBr₂

Br

9· ··· ·* ···# ► · · <

·· ·«

Nádoba se naplní 488,4 ml Sulfolanu.V prostředí inertního plynu se přidá 24,0 g hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji). Suspenze se míchá a zahřeje se na teplotu 50 C. V oddělené nádobě se rozpustí 40,7 g 1,2,3-triazolu ve 244,2 ml Sulfolanu. Do suspenze hydridu sodného se pomalu přidá roztok 1,2,3-triazolu. Je nezbytné účinné míchání. Pozoruje se vývoj vodíku. Je-li vývoj vodíku príliž prudký, přísada se o

přeruší. Po ukončení přísady se v míchání při teplotě 50 C pokračuje ještě 1,5 hodiny. Suspenze natrium-1,2,3 triazolu se ochladí na 30 C.

Shora popsaný chlorid kyseliny se rozpustí v 600 ml Sulfolanu. Když je veškerý chlorid kyseliny rozpuštěn, teplota se zvýší na 90 až 95 C. Při této teplotě se natriuratriazolový roztok pomalu přidá. Během přísady se teplota udržuje v rozmezí 95 až 100 C. Reakce je mírně exotherraická. Během přísady se pozoruje slabý vývin dusíku. Přísada vyžaduje 60 až 90 minut. Po ukončení přísady se v míchání pokračuje 30 minut při teplotě v rozmezí 95 až 100 C. Směs se ochladí na teplotu 10 C a pomalu se přidá do ledově studeného roztoku 66,7 g uhličitanu draselného ve 2000 ml vody s udržováním teploty pod 1O

C. Po ukončení přísady uhličitanu draselného se přidá 660 ml vody a směs se míchá 30 minut při teplotě 10 C. Krystaly se oddělí, vysuší se na vzduchu za odsávání a promyjí se vodou.

Koláč se promyje 45 C folanu. Získá se 133,3 zolu.

teplou vodou k odstranění zbylého sul· g 2-[4-brom-3-(dibrommethy1)feny1]oxaRozpustí se 133,3 g 2-t4-brom-3-(dlbrommethy1)feny1]oxazolu v 666,7 ml methanolu při teplotě zpětného toku, přidá se 20,0 g aktivního uhlí a v destilaci se pokračuje 5 minut. Uhlí se odfiltruje při teplotě zpětného toku vrstvou hyflofiltru. Koláč se promyje 66,8 ml horkého methanolu. Roztok se nechá pomalu vychladnout na teplotu místnosti. Krystalizace začne při přibližně 35 C. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě • 9 ··«· • ·« · ·· ·· ··«· ·· • · · · · · « ··· » » ··· 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 1 ·« * · · · · » 1 ·« ·· ··· 99 99 místnosti, teplota se pomalu sníží na kračuje jednu hodinu.

C a v míchání se poDo směsi míchané další hodinu se pomalu přidá 66,7 ml vody. Krystaly se odfiltrují za odsávání a vysuší se do konstantní hmotnosti ve vakuu. Získá se 120 g 2-[4-Brora-3-(dibrommethyl)fenyl]oxazolu. ³H NMR a hmotová spektra jsou konsistentní s určenou strukturou.

D. 2-[4-Brom-3-(formy1)feny11 oxazol

Naplní se baňka s kulatým dnem o obsahu 1OOO ml oxazolem, jak popsáno shora, (30 g, 75,8 mmol) v morfolinu (65 ml, 757,6 mmol) a destilovanou vodou (17 ml). Výsledný žlutý roztok se míchá v prostředí argonu a zahřeje se na externí teplotu 75 C. Část pevných látek se okamžitě vysráží a pak se pomalu taví za získání heterogenní směsi. Reakce se sleduje HPLC a ukončí se po dvou hodinách. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Pak se po částech přidá kyselina chlorovodíková (IN, 760 ml). Směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti a pak dvě hodiny na ledové lázni. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou (1x100 ml) a horkou vodou (3x100 ml). Suší se pres noc za odsávání, čímž se získá 18,0 g žluté pevné látky, výtěžek 94,1¾ a AP=99,6 (CRP-NB). Surová pevná látka se spojí s dřívější dávkou (přibližně 1,8 g) a rozpustí se v cyklohexanu pod zpětným chladičem (470 ml). Horký roztok se zfiltruje k odstranění malého množství nerozpuštěné pevné látky. Filtrační nálevka se propláchne horkým cyklohexanem (3x100 ml). Spojený horký cyklohexanový roztok se míchá, ochladí se na teplotu místnosti a naočkuje se. Krystalizace začne během 10 minut. Směs se míchá čtyři až pět. hodin při teplotě místnosti, uloží se přes noc do chladné místnosti při teplotě 4 C a oddělí se špinavě bílý krystalický produkt- Pevná látka se suší za odsávání, čímž se získá 19,2 g 2-[4-brom-3-(formy1)fenyl]oxazolu, 91,2¾ výtěžek, procento plochy HPLC 98,5, o teplotě tání 100 ·· • φ φφφφ ♦ ♦ ··· ·

- 47 99 9 99

9 9

9 9 99

9 ·

Φ 9 9

999 • 9 9

9 9

9 9 • Φ Φ 9

99 • · · až 104 C. ¹Η NMR a hmotová spektra jsou konsistentní s určenou strukturou.

Elementární analysa pro CioH6BrN02^x 0,1 H2O χ 0,1 C6Hi2 =

	C	H	N	KF (H20)
vypočteno	48,54	2,84	5,34	0,69
nalezeno =	48,95	2,94	5,29	0,63

Příklad 2A

Alternativní syntesa příkladu 2D

A.

Baňka s kulatým dnem o obsahu 1 1 se naplní hydrogenuh1 i čítaném draselným (13,3 g, 132,3 mmol), vodou (220 ml) a acetonem (150 ml). Výsledná směs se ochladí na teplotu v rozmezí -10 až 0 C v lázni ledu a acetonu. Přidá se aminoaceta1dehyd a směs se míchá 15 minut 4-brom-3-(dibrommethy1)v acetonu (200 ml) během dimethylacetal (14,5 ml, 133,1 mmol) při teplotě -10 až 0 C. Přikape se benzoy1ch1 ořid (50,0 g, 127,8 mmol) půl hodiny v prostředí argonu. Během přísady se reakční směs naočkuje za vzniku zákalu. Výsledná, mléku podobná suspenze se míchá 2,5 hodiny při teplotě 0 C. Aceton, použitý jako rozpouštědlo, se odstraní na rotační odparce. Pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou (2x50ml). Suší se za odsávání 13 o

hodin a ve vakuové komoře šest hodin při teplotě 60 C, čímž se získá karboxamid v podobě zažloutlé pevné látky ve výtěžku 95,6%, procento plochy HPLC. ¹H NMR a hmotová spektra jsou

99

9 • ···

9 9

9 9

999 99

9 9

9 9 99

9999 konsistentní s určenou strukturou.

B. 2 - [4.-Brom-3-( d i brommethy1 ) f eny13-5-methoxyoxazoli n

MeO

CHBr₂

Br

Do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml se vnese araidoacetal (30,3 g, 67,3 mmol), bezvodý toluen <200 ml) a diisopropylethylamin (47 ml, 269,8 mmol). Směs se ochladí na teplotu v rozmezí -10 až 0 C v lázni ledu a acetonu v prostředí argonu. Přikape se během půl hodiny trifluorboraetherát (33 ml). Získá se suspenze, která se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti- Pak se suspenze udržuje 3,5 hodiny na teplotě 60 C. Podle chromátografie v tenksé vrstvě TLC je výchozí materiál spotřebován. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1,2 1), Směs se míchá při teplotě místnosti půl hodiny <pH=9) a zfiltruje se přes vrstvu celitu- Vrstva se promyje toluenem (3x 200 ml). Každá promývací kapalina se využije k extrakci vodné fáze. Toluenové vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (250 ml), vodou <2x250 ml) a solankou (2x250 ml). Suší se síranem hořečnatým (50 g) a aktivním uhlím (9 g) po dobu jedné hodinu při teplotě místnosti- Po filtraci a koncentraci se získá 2-[4-brom-3-(dibrommethy1)feny13-5-methoxyoxazolin v podobě zažloutlé pevné látky, které se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

C. 2-[4-Brom-3-(formyl)feny13 oxazol

N

CHO

Br

·· • · · « · ··♦

Baňka s kulatým dnem o obsahu 1 1 se naplní BMS-24O682-01 <27,8 g, 67,1 mmol), DBU (24,1 ml, 161,2 mmol) a morfolinem (56,4 ml, 646,7 mmol). Směs se udržuje 2,5 hodiny na teplotě 60 C. Podle chromatografie HPLC výchozí materiál vymizel. Reakční směs se ochladí na teplotu v rozmezí -10 až O C v lázni ledu a acetonu. Míchání se ukončí. Během půl hodiny se přikape terc-butoxid draselný (1M roztok v tetrahydrofuranu, 350 ml). S mícháním se započne po přidání přibližně 20 ml roztoku terc-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se pět hodin při teplotě místnosti. Odloží se na 13 hodin do mrazáku o teplotě -40 C a pak se míchá při teplotě místnosti další dvě hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu v rozmezí -10 až 0 C v lázni ledu a acetonu. Během 15 minut se přikape kyselina chlorovodíková (6N, studená, 214 ml). Směs se míchá půl hodiny při teplotě 0

C až teplotě místnosti- Přelije se do dělicí nálevky o obsahu 2 1, zředí se ethylacetátem (300 ml) a vodou (300 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem (2x300 ml). Organické vrstvy se spojí a spojená organická fáze se promyje směsí solanky a IN kyseliny chlorovodíkové (200 ml/30 ml), směsí solanky a vody (200 ml/30 mlx2) a solankou (230 mlx2). Suší se síranem hořečnatým (50 g) půl hodiny a zkoncentruje se za získání 21,3 g polotuhé látky. Surová polotuhá látka se rozpustí v teplém tetrahydrofuranu (60 ml). Roztok tetrahydrofuranu se přikape do směsi cyklohexanu (600 ml) a aktivního uhlí 3,6 g) o teplotě zpětného toku. Směs se míchá půl hodiny bez zahřívání a pak při teplotě zpětného toku. Zfiltruje se vrstvou celitu a vrstva se promyje horkou směsí cyklohexanu a tetrahydrofuranu <90 ml/9 ml x 3). Filtrát se zkoncentruje za získání 14,1 g zažloutlé pevné látky. Surový produkt, zpracovaný dřevěbýin uhlím, se rozpustí v cyklohexanu (300 ml) při teplotě zpětného toku. Krystalizace nastane po ochlazení na teplotu místnosti. Směs se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti, pak 13 hodin při teplotě 4 C. 2-(4-Brom-3-(formy1) fenylloxazol se odfiltruje a suší se 13 hodin při teplotě místnosti za odsávání. Získá se v podobě špinavě bílé pevné látky ve výtěžku 72,3%, % HPLC plochy 99,8- ¹H NMR a hmotová spektra jsou konsistentní s určenou strukturou.

Příklad 3

Příprava sloučeniny obecného vzorce I

A. N-C4,5-Dimethy1-3-isoxazolyl)-2 -formyl-N-<methoxymethy1)4 -oxazol-2-yl[1,1]bifenyl1sulfonamid /=\

Do tříhrdlé baňky o obsahu 3 1, opatřená kapací nálevkou, kondenzátorem, vrchním mechanickým míchadlem a termočlánkem, se vnese octan palladnatý <0,56 g, 2,5 mmol) a trifenylfosfan <1,76 g, 6,7 mmol). Baňka se promývá přes noc pomalu argonem. Injekční stříkačkou se přidá toluen <125 ml). Výsledný světle žlutý roztok se míchá přibližně jednu hodinu deset minut při teplotě v rozmezí 73 až 75 C na olejové lázni. Barva roztoku se postupně mění od světle žluté k tmavě žluté, tmavě oranžové, červené až případně krvavě červené. Roztok se ochladí na teplotu přibližně 28 C.

Kanylou se přidá roztok sestávající z pinacolboronátesteru <11,6 g, 27,5 mmol) v toluenu, 2-[4-brom-3-<formy1)feny13oxazolu <12,6 g, 50,0 mmol), ethanolu <337,5 ml) a toluenu <325 ml). Kanylou se přidá také pečlivě odplyněný roztok 2,0 M uhličitanu sodného ve vodě (150 ml). Výsledná směs se míchá a o

roztok se zahřeje na vnitřní teplotu přibližně 72 až 74 C.

Zbývající pinakolboronátový ester (112,6 g, 27,5 mol) v toluenu se přidá po dávkách během přibližně 20 minut (přibližně

5,5 mol pinacolboronátu, 7,9 ml každých 20 minut), celková doba přísady je dvě hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zkombinuje se s jinou malou dávkou surového produktu (připraveného stejným způsobem ze 2,5 g 2-[4-brom-3-(formyl)fenyl1oxazolu). Vrstvy se oddělí v separační nálevce. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (4x120 ml). Organické extrakty se spojí, suší se síranem hořečnatým a zfiltrují se přes teflonový filtr (velikost pórů 0,45 pm) . Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá červenohnědý olej (41,4 g) .

Olej se rozpustí v ethylacetátu (300 ml) a přidá se trithiokyanurová kyselina (TMT, 5,6 g, 31,6 mmol). Směs se udržuo je půl hodiny na teplotě přibližně 55 C, načež s přidá aktivní uhlí¹⁶ (27 g). Výsledná suspenze se míchá přibližně půl hoo diny při teplotě přibližně 55 C. Suspenze se ochladí na tepo lotu 5 C za 15 minut, zfiltruje se přes 76,2 mm vrstvu celitu. Celitová vrstva se promyje ethylacetátem (3x200 ml). Filtrát se promyje 0.5N roztokem hydroxidu sodného (4x150 ml) v dělicí nálevce. Organická vrstva se pak promyje solankou (1x150 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se za získání žlutého oleje (35,1 g). Olej se rozpustí v ethylacetátu (300 ml) a přidá se TMT (5,6 g, 31,6 mmol). Směs se udržuje půl hodiny na teplotě přibližně 55 °C a přidá se aktivní uhlí (27 g). Výsledná suspenze se míchá o

půl hodiny při teplotě přibližně C. Suspenze se ochladí na teplotu 5 Ca udržuje se na této teplotě po dobu 15 minut, zfiltruje přes 76,2 mm vrstvu celitu. Celitová vrstva se promyje ethylacetátem (3x200 ml). Filtrát se promyje 0,5N roztokem hydroxidu sodného (4x150 ml) v dělicí nálevce. Organická vrstva pak promyje solankou (1x150 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zkoncentruje se, čímž se získá surový N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2 -formyl-M-(methoxymethyl)-4-oxazol-2-ylΕ1,1']bifenyl!sulfonamid v podobě velmi

světlého oleje ¢30,8 g, 110¾. plocha HPLC 85 %)B. N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2 -formyl-4 -(2-oxazolyl)[1,1 -bifenyl]-2-sulfonamid r=\

Nečištěná bifenylová sloučenina, získaná shora popsaným způsobem, (30,4 g) se vnese do banky s kulatým dnem o obsahu 2 1, opatřené kondenzátorem, a rozpustí se v teplém ethanolu (300 ml). V prostředí rovodíková ¢300 ml).

o v rozmezí 78 až 81 C.

argonu se přidá 6N vodná kyselina chloRoztok se udržuje na vnitřní teplotě Postup reakce se sleduje chromatografií

HPLC. Po dvou hodinách a 45 minutách je podle HPLC reakce ukončena. Velká část produktu se vysráží. Reakční směs se ochladí na teplotu přibližně 74 C- Pomalým trvalým proudem se přidá destilovaná voda ¢207 ml) během půl hodiny a vnitřní teplota se udržuje v rozmezí 68 až 70 C. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti během 45 minut, načež se baňka chladí dvě hodiny na ledové lázni za intenzivního mechanického míchání. Surový produkt se odfiltruje, promyje se směsí etanolu a vody, suší se ve vakuu 48 hodin, čímž se získá surový

19,9 g, N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2 -formyl-4 -(2-oxazolyl)-[l,l -bifenyl]-2-sulfonamidu, plocha HPLC 98

Surová pevná látka (19,5 g) se suspenduje v destilované o

vodě (103 ml) a suspenze se ochladí na přibližně 10 C. Za intenzivního mechanického míchání se přikape IN roztok hydroxidu sodného (92 ml)- Vytvořená mléčná emulze se vyčerí během pěti až sedmi 7 minut. Přidá se MTBE (60 ml) a dvojfázový roztok se

·· • · · míchá pět minut. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se zředí ethanolem (58 ml). Vodná vrstva se okyselí přikapáním IN kyseliny chlorovodíkové (138 ml) během 45 minut. Vnitřní teplota se o

během okyselení udržuje v rozmezí 18 až 22 C. Výsledkem je bílá sraženina a suspenze se míchá jednu hodinu při teplotě o

přibližně 20 C. Produkt se odfiltruje za odsávání a filtrační koláč se promyje destilovanou vodou (80 ml). Suší se ve vakuu o

hodin, pak 16 hodin ve vakuové pícce při teplotě 35 C.

Surový produkt se suspenduje v acetonitrilu <360 ml) při teplotě místnosti, suspenze se udržuje na teplotě přibližně 70 °C až do získání žlutého roztoku. Během 20 minut se přidá horo ká destilovaná voda (180 ml, přibližně 75 C) za intenzivního míchání. Produkt začne krystalovat- Externím topením se teplota udržuje v rozmezí přibližně 64 až přibližně 67 C. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti, míchá se jednu hodinu, načež se na osm hodin umístí na lázeň ledu a vody. Produkt se odfiltruje ve vakuu na slinuté skleněné nálevce. Produkt se promyje ledově studeným roztokem acetonitrilu a vody <1:1, 38 ml) a suší se ve vakuu půl hodiny, pak přes noc ve vakuové pícce při teplotě 30 až 35 C- Získá se 17,7 g N-<4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2 -formyl-4 -<2-oxazolyl)-[1,1 -bifenyll-2 sulfonamidu, plocha HPLC 96,9 *H NMR a hmotová spektra jsou konsistentní s určenou strukturou.

C. N-<4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-2 -[<methylamino)methyl]-4 <2-oxazolyl)-[1,1 -bifenyl]-2-sulfonamidmonohydrochlorid

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 2 1 se vnese N54 •9 4444

44

444 444 44 9

444 44444 44 4

444 9 444 4 4

4 4 49 4 4944

444 44 44 444 49 94

9949

-<4,5~dimethyl-3-isoxazolyl)-2 -formyl-4 -(2-oxazolyl)-[1,1 bifenyl]-2-sulfonamid (15,0 g, 35,5 mmol). Reakční nádoba je opatřena mechanickým míchadlem a přívodem argonu a sondou digitálního teploměru. Přidá se ethanol (195 ml), pak ledová kyselina octová (5,3 ml) a methylamin v ethanolu (8,03M 15,6 ml). Výsledný čirý roztok se míchá při teplotě místnosti. Během 10 minut se vytvoří bílá hustá sraženina. Suspenze se míchá intenzivně jednu hodinu, načež se přidá prášek natriumtríaeetoxyborhydridu (22,6 g, 106 mmol) v jedné dávce během pěti minut. Vnitřní stěny banky se opláchnou ethanolem <30 ml). Během 15 minut vznikne homogenní roztok. Reakční směs se míchá přibližně dvě hodiny při teplotě místnosti, reakční směs se přenese do baňky o obsahu 1 1 a zkoncentruje se na rotační odparce. Do vzniké husté kaše se během 1O minut prikape 3N kyselina chlorovodíková (150 ml) za rychlého míchání. Suspenze se rozpustí a vznikne světle žlutý roztok. Během minuty se vytvoří hustá bílá sraženina. Suspenze se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, pak 2,5 hodiny při teplotě v rozmezí 0 až 5 o

C. Banka se nechá stát přes noc při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C. Suspenze se míchá přibližně 30 minut při teplotě v rozmezí 0 až 5 C a sraženina se odfiltruje za odsávání na slinuté skleněné nálevce. Surový produkt se promyje studenou vodou (20 ml) a suší se přibližně 24 hodin za vakua.

Bílá pevná látka (HPLC ftP 97,6 %) se rozpustí v methanolu (185 ml) při teplotě 50 až 55 C. Do výsledného roztoku se přidá aktivní uhlí a suspenze se míchá jednu hodnu při teplotě v rozmezí 50 až 55 C. Suspenze se zfiltruje přes vrstvu celitu a celitová vrstva se promyje: horkým methanolem (100 ml). Filtrát se zkoncentruje na přibližně 120 ml, přičemž zčne vysrážení produktu. Výsledná suspenze se zahřeje na teplotu zpětného toku za vytvoření čirého roztoku, načež se směs míchá jeden a půl 1,5 hodiny při teplotě místnosti- Produkt začne krystalovat. Suspenze se míchá jeden a půl hodiny v lázni ledu a vody a uloží se na 16 hodin při teplotě v rozmezí 0 až 5 C.

B **	··		BB>< ♦·	• · © B
• B ·	•	•	• *	Β B
• ·♦·	•	•	Β B· «	Β B
• · B	» B	•	« 4 B	Β B
• Β · ♦*	• ·		B·» B©	Β B

Suspenze se míchá tři hodiny při teplotě v rozmezí -24 až -27 C a produkt se odfiltruje za odsávání na slinuté skleněné nálevce- Produkt se promyje methanolem (při teplotě přibližně o

-25 C a suší se ve vakuu, čímž se získá hydrochloridová sfll N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2 -[(methylamino)methyl]-4 -(2 -oxazolyl)-[l,1 -bifeny13-2-sulfonamidmonohydrochlorid (14,4 g, výtěžek krystalického produktu je 85% z N-(4,5-dimethy1-3-isoxazolyl)-2 -formyl-4 -(2-oxazolyl)-[l,1 -bifenyl]-2-sulfonamidu), plocha HPLC 98,8 %. ^XH NMR a hmotová spektra jsou konsistentní s určenou strukturou.

D. N-[[2 -t[(4,5-dimethy1-3-isoxazoly1lamino]sulfonyl]-4(2-oxazolyl)-[1,1 -bifeny11-2-yllmethyl 3-N,3,3-trimethy1butanamid

Do baňky s kulatým dnem o obsahu 1 1 se vnese aminhydrochloridová sfll, připravená shora popsaným způsobem, (14,2 g,

29.9 mmol). Baňka se opatří Claisenovou hlavicí a mechanickým míchadlem. Přidá se tetrahydrofuran (220 ml), voda (248 ml) a IN roztok hydrOXidu sodného (142 ml). Výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti až do vyčeření velmi světlého žlutého homogenního roztoku- Reakční směs se ochladí na teplotu přibližně -5 C. Kapací nálevkou se přikape za intenzivního míchání během 20 minut terč-butylacetylchlorid (4,9 g, 5,1 ml,

35.9 mmol). Reakční směs se míchá celkem jednu hodinu. Reakční směs se odpaří na rotační odparce; odstraní se přibližně 195 ml rozpouštědla. Koncentrovaný roztok se ochladí na teplotu O

C, načež se během 10 minut okyselí přikapáním IN kyseliny chlorovodíkové (156 ml). Okamžitě vznikne bílá sraženina. Do

00 00 0000 *0 00*0

0· · · 0 0 0 0 • 00« 0 0 000 · · » • 0 000 0 000 0 » 000 0 0 0 «··« • 00 00 00 00« 0» 00 suspenze se přidá 6N kyselina chlorovodíková (10 ml) a suspenze se míchá jeden a půl hodiny při teplotě v rozmezí O až 5 C. Surový produkt se odfiltruje za odsávání na slinuté skleněné nálevce. Pevná látka se promyje studenou vodou (250 ml) a suší se ve vakuu za získání 17,4 g surového karboxamidu (výtěžek 107 %, plocha HPLC 99 %).

Surová pevná látka (16,73 g) se zahřeje v isopropanolu (250 ml) na teplotu 60 Ca zfiltruje se při teplotě 50 C přes tenkou vrstvu celitu na skleněné fritě střední porozity. Celit se promyje isopropanolem (50 mlx2) a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Zbytek se rozpustí v teplém isopropanolu (225 ml), míchá se na olejové lázni s vnitřní teplotou v rozmezí přibližně 58 až 60 C a přikape se teplá voda (338 o

ml) za udržení vnitřní teploty v rozmezí přibližně 58 až 60 C.

o

Roztok se naočkuje při teplotě přibližně 58 C a pomalu se nechá vychladnout na teplotu místnosti za míchání po dobu přibližně sedm hodin, nechá se stát přes noc při teplotě místnoso ti a pak 24 hodin při teplotě 5 C. Pevná látka se shromáždí a promyje se ledově studenou směsí 1^:1,5 isopropanol/voda (30 ml), suší se 24 hodin na vzduchu za odsávání, čímž se získá 14,87 g produktu (výtěžek 92¾) N-[[2 -[C(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl )amino] sulfonyl] -4-(2-oxazolyl )-[ 1 , 1 -bifenyl]-2-yl]met hyl1-N,3,3-trimethylbutanamid jako monohydrát, plocha HPLC 98,6 %, teplota tání 116 až 118 C. ¹H NMR a hmotová spektra jsou konsistentní s určenou strukturou. Analysa Karl Fischer indikuje hmotnostně 3,4 % vody, tedy monohydrát. Krystalický anhydrid se získá krystalizací ze směsi isopropanol/voda za

C9 podobných podmínek. Teplota tání je 156 až .158 C. Druhý, odlišný anhydrid se získá ze stystému ethy1acetát/hexany, teplota tání 166 až 168 “c.

Průmyslová využitelnost působ přípravy derivátu bifenylisoxazolsulfonamidu, který je ndotelovým antagonistem vhodným pro výrobu f armaceutic^fy^ý yý rostředků například pro ošetřování hypertenze.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy bifenylsulfonanidu obecného vzorce I přičemž fenylové kruhy bifenylové skupiny jsou navzájem nezávisle nesubstituované nebo substituované jednou nebo několika skupinami, jejich enantiomerů a diastereomerů a jejich solí, kde znamená jeden ze symbolů X a Y atom dusíku a druhý atom kyslíku,

   R³ a R⁴ které jsou přímo vázané na atom uhlíku kruhu, na sobě nezávisle <a) atom vodíku,

   Cb) skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxyskupinu, skupinu cykloalkýlovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylaikylovou, arylovou, aryloxyskupinu, skupinu aralkylovou nebo aralkoxyskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, <c) atom halogenu, ' ·* (d) skupinu hydroxy lovou,

   Ce) kyanoskupinu,

   Cf) nitroskupinu.

   Cd) skupinu -CCO)H nebo -CCCDR⁵,

   Ch) skupinu -CO2H nebo -CO2R⁵ • · · · • · • · · · (i) skupinu -Z⁴-NR⁶R⁷, < j > skupinu -Z⁴-N<R^1O)-Z⁵-NR⁸R⁹ nebo (k) R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹ , Z² a Z³, vytvářející čtyřčlenný až osmičlenný nasycený, nenasycený nebo aromatický cyklus spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány,

   R⁵ skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenyl alky lovou , arylovou nebo aralkýlovou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹ , Z² a Z³ ,

   R⁶ , R⁷ , R⁸, R⁹ a R¹⁰ na sobě nezávisle (a) atom vodíku nebo (b) skupinu alkylovou, cykloalkýlovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkeny laiky lovou, ary lovou, ai\al kýlovou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³,

   R⁶ a R⁷ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, nebo vždy dva ze symbol0 R⁸ , R⁹ a R¹⁰ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo a1keny1enovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³ vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený, nebo nenasycený cyklus spolu s atomy, na které jsou vázány, • · · · · ί • · > φφφφ • · · φφφ · φ

   Ζ¹ , Z² a Ζ³ Ca) Cb) (c) Cd) Ce) Cf ) cg) Ch) Ci) C j ) Ck)

   Cl) . Cm)

   Cn) Co) Cp) Cq) Cr)

   Cs)

   Ct)

   Cu) na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, skupinu hydroxylovou, skupinu alkylovou, skupinu alkenylovou, skupinu arylovou, skupinu aralkýlovou, a1koxyskup i nu, aryloxyskupinu, ara1koxyskupinu, skupinu heterocyklickou, substituovanou heterocyk1ickou skupinu mebo heterocyklooxyskupinu, skupinu -SH. -S(0)_nZ⁶. -SCO)m-OH, -SCO)m-OZ⁶, -0-SC0)m-Z⁶, -O-SCQ)mOH nebo -O-SCO)_m-OZ⁶, oxoskupinu, n i troskup i nu, kyanoskup i nu, skupinu -CCO)H nebo -CC0)Z⁶, skupinu -CO2H nebo -CO2Z⁶ skupinu -Z⁴-NZ⁷Z«, skupinu -Z^-NCZ¹¹)-Z⁵H, skupinu -Z⁴-NCZ¹¹)-Z⁵,Z⁶ nebo skupinu -Z^-NCZ¹¹)-Z⁵-NZ⁷Z⁸,

   Z⁴ a Z⁵ na sobě nezávisle

   Ca) jednoduchou vazbu, Cb) skupinu -Z⁹-SCO)_n-Z⁴⁰, Cc) skupinu -Z⁹-CC0)-Z^1G, Cd) skupinu -Z⁹-CCS)-Z¹⁰, Ce) skupinu -Z⁹-0-Z¹⁰, Cf ) skupinu -Z⁹-S-Z^to, cg) skupinu -Z⁹-O-CCG)-Z¹⁰ nebo Ch) skupinu -Z⁹-CC0)-0-Z^los

   • ·· · • · · · · · · · · · · • · · ··· · · · ··« · · · ···· ··· ·· ·· ··· ·· ··

   Z⁶ skupinu alkylovou, alkylovou substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu arylovou, aryloxyskupinu a alkoxyskupinu, dále znamená skupinu alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylovou substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, arylovou, alkenylovou a alkoxyarylovou, dále znamená skupinu cykloalkylovou, na kterou je kondenzovaná benzenová skupina, aryloxyskupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu, dále znamená skupinu cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylaikylovou, arylovou, arylovou substituovanou methylendloxyskupinou nebo jednou až čtyřmi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu trihalogenalkylovou, alkoxyskupinu a trihalogenalkoxyskupinu, dále znamená skupinu heterocyklickou nebo substituovanou heterocyklickou skupinu,

   Z⁷ a Z⁸ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylalkylovou, arylovou nebo aralkýlovou skupinu nebo Z⁷ a Z⁸ spolu dohromady skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány,

   Z⁸ a Z^lona sobě nezávisle jednoduchou vazbu, skupinu alkylenovou, alkenylenovou nebo a1kiny1enovou

   Z¹¹ (a) atom vodíku nebo (b> skupinu alkylovou, alkylovou substituovanou jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylaiky lovou, arylovou nebo aralkýlovou, • · · · • · • · · · ·· • · · nebo ra n

   v y

   Ca) vždy dvě ze skupin Z⁷, Z⁸ a Z¹¹ spolu dohromady skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s a torny, na které jsou vázány, na sobě nezávisle 1 nebo 2 a na sobě nezávisle O, 1 nebo 2, :načující se tím, že uvádí se do styku pinacolester obecného vzorce II nebo jeho sfll přičemž je fenylový kruh sloučeniny obecného vzorce II popřípadě dále substituován a kde znamená prot skupinu alkoxymethylovou chránící atom dusíku, se sloučeninou obecného vzorce III nebo s její solí (III)

   Ř¹⁶ , kde znamená R¹⁶ atom halogenu nebo skupinu -0-Q, kde znamená

   Q skupinu -SO2CF3, -SO2CH3 nebo vzorce • · · · · · • · • · · • · ·*·

   -Me přičemž je fenylový kruh sloučeniny obecného vzorce III popřípadě dále substituován, v přítomnosti palladia(O) jakožto katalyzátoru a popřípadě zásady za získání sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli

   CIV) přičemž jsou fenylové kruhy bifenylové skupiny na sobě nezávisle nesubst!tuované nebo substituované jednou až třemi skupinami a (b) odstraňuje se chránící skupina z dusíku sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli za získání sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli.
2. 2. Způsob podle nároku 1 přípravy sloučeniny obecného vzorce la

   • · · • · • • · « • · · · • • « 9 • • · · ♦ ♦·♦ ♦ • ♦ · · • • • • · · • • • * • • • · · · ·· «♦· • · • ·

   jejích enantiomerů a diast-ereomerů a solí, kde znamená

   R¹ a R² které jsou přímo vázané na atom uhlíku kruhu, na sobě nezávisle skupiny Ca) až Cj) uvedené pro význam symbolu R³ a R⁴,

   R¹¹, R¹² , R¹³ a R¹⁴ na sobě nezávisle Ca) atom vodíku,

   Cb) skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxyskupinu, skupinu cykloalkýlovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylalkylovou, arylovou, ary1oxyskupinu, skupinu aralkylovou nebo aralkoxyskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³,

   Cc) skupinu heterocyklickou, substituovanou heterocyk1ickou skupinu nebo heterocyklooxyskupinu,

   Cd) atom halogenu,

   Ce) skupinu hydroxylovou,

   Cf) kyanoskupinu,

   Cg) nitroskupinu,

   Ch) skupinu -CCO)H nebo -CC0)R⁵,

   Ci) skupinu -CO2H nebo -CO2R⁵

   Cj) skupinu -SH, -SCO)_nR⁵, -SCO)m-OH, -SCO)m~OR⁵, -O-SCO)m-R⁵, -O-SCO)_mOH nebo -0-SCO)_m-OR⁵,

   Ck) skupinu -Z⁴-NR⁶R⁷ nebo

   Cl) skupinu -Z⁴-NCR^1O)-Z⁵-NR⁸R⁹ ,

   J atom kyslíku, síry, dusíku nebo skupinu HR¹⁵,

   K a L atom dusíku nebo uhlíku za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů K a L znamená atom uhlíku,

   R^1B atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyethoxyraethylovou nebo methoxyethoxymethylovou a

   P

   V y

   Ca)

   O nebo celé číslo 1 až 2, znač u jící se tím, že uvádí se do styku plnacolestex* obecného vzorce Ha nebo jeho sfil h₃c ch₃

   H₃C“~—-4---CH₃

   R¹³

   Čila) se sloučeninou obecného vzorce lila nebo s její solí

   Clila) v přítomnosti palladiaCO) jakožto katalyzátoru a popřípadě zásady za získání sloučeniny obecného vzorce IVa nebo její soli (b) a odstraňuje se chránící skupina z dusíku sloučeniny obecného vzorce IVa nebo její soli za získání sloučeniny obecného vzorce la nebo její soli.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako palladia(O) katalyzátoru používá palladnatá sůl a trifenylfosfin4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že se jako palladnaté soli používá octanu palladnatého.

   5. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že se jako zásady používá vodného roztoku uhličitanu draselného nebo sodného.

   6. Způsob podle nároku 2,vyznačující se t í m , že prot znamená methoxymethylovou skupinu.

   7- Způsob podle nároku 2,vyznačující se t í m , že halogenovou skupinou ve sloučenině obecného vzorce lila jeba její soli je atom bromu, chloru nebo jodu.

   8. Způsob podle nároku 2,vyznačující se »000 • ·« · * 0 0 0 0 · ·

   0· · 000 00 0

   0 0 00 0 0000 0 0 0 00 000 0 000 0 0 »00 00 0 0000 •00 00 0» ·00 00 00 tím, že se sloučenina obecného vzorce Ia nebo její sfll nechává krystalovat z roztoku získaného ve stupni (b).

   9. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím , že se zbylé palladium odstraňuje z reakční směsi po stupni (a) použitím chelatačního činidla.

   10. Způsob podle nároku 2,vyznačující se t í m , že se nechává reagovat jakožto sloučenina obecného vzorce Ha nebo její sůl N-tmethoxymethyll-N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2-(4,4,5,5-tetramethy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1) benzensulfonamid a jako sloučenina obecného vzorce lila nebo její sůl 2-[4-brom-3-(formy1)fenyl]oxazol.

   11. Sloučenina obecného vzorce II nebo její sfll přičemž fenylové kruhy bifenylové skupiny jsou popřípadě dále substituovány a prot“ znamená alkoxymethýlovou skupinu chránící atom dusíku a kde znamená jeden ze symbolů X a ¥ atom dusíku a druhý atom kyslíku,

   R³ a R⁴ které jsou přímo vázané na atom uhlíku kruhu, na sobě nezávisle

   9 99 9 • · * · · ·

   Ca) atom vodíku,

   Cb) skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylalkylovou, arylovou, aryloxyskupinu, skupinu aralkylovou nebo aralkoxyskupinu. přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³,

   Cc) atom halogenu,

   Cd) skupinu hydroxylovou,

   Ce) kyanoskupinu,

   Cf) nitroskupinu,

   Cd) skupinu -C<O)H nebo -C<O)R⁵,

   Ch) skupinu -CO2H nebo -CO2R⁵ (i) skupinu -Z⁴-NR⁶R⁷,

   Cj) skupinu -Z⁴-NCR¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹ nebo

   Ck) R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející čtyřčlenný až osmičlenný nasycený, nenasycený nebo aromatický cyklus spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány,

   R⁵ skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylaikylovou, arylovou nebo aralkylovou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹ , Z² a Z³ ,

   R⁶, R⁷, R⁸ , R⁹ a R¹⁰ na sobě nezávisle (a) atom vodíku nebo <b) skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylaikylovou, arylovou, aralkylovou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, ·♦ ··· · • ·♦ »« *·· · · t · · · • ··» · · ··· « « · ······ · * · · * • * · * · · φ»·· • · * ·« ·· ·· · ·· «·

   R⁶ a R⁷ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářejí tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, nebo vždy dva ze symbolů R⁸ , R⁹ a R¹⁰ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený, nebo nenasycený cyklus spolu s atomy, na které jsou vázány,

   Z¹, Z² a Z³ na sobě nezávisle (a) atom vodíku,

   Cb) atom halogenu, (c) skupinu hydroxylovou,

   Cd) skupinu alkylovou, (e) skupinu alkenylovou,

   Cf) skupinu arylovou,

   Cg) skupinu aralkylovou, (h) alkoxyskupinu, (i) aryloxyskupinu,

   Cj) aralkoxyskupinu,

   Ck) skupinu heterocyklickou, substituovanou heterocyklickou skupinu nebo heterocyklooxyskupinu, (1) skupinu -SH. -SC0)_nZ⁶, -SCO)m-OH, -S<0>m-0Z⁶, -0-S(0)m-Z⁶, -O-SCO)_mOH nebo -0-SC0)_m-0Z⁶,

   Cm) oxoskupinu, <n) nitroskupinu, (o) kyanoskupinu, <p) skupinu -CCO)H nebo -CC0)Z⁶, Cq) skupinu -COaH nebo -CO2Z⁶ Cr) skupinu -Z^-NZ^Z⁸, (s) skupinu -Z^-NCZ¹¹ )-Z⁵H,

   444 4
4. 4 4 4 4 • 44

   4 4 4 • 444 • 4 4

   4 4 4

   4 4 4 44

   4 4 444

   4 4 4

   4 4 4

   44 444 ♦ 4

   4 4

   4 4

   4 4

   Ct) skupinu -Z^-NCZ¹¹)-Z⁵,Z⁶ nebo Cu) skupinu -Z^-NCZ¹¹)-Z⁵-NZ⁷Z⁸,

   Z⁴ a Z⁵ na sobě nezávisle

   (a) jednoduchou vazbu, Cb) skupinu -Z⁹-S(O)_n-Z¹⁰, Cc) skupinu -Z⁹-CC0)-Z¹⁰, Cd) skupinu -Z⁹-CCS)-Z¹⁰, Ce) skupinu -Ζθ-Ο-Ζ¹⁰, Cf ) skupinu -Z⁹-S-Z¹⁰, cg) skupinu -Z⁹-O-CCO)-Z¹⁰ nebo Ch) skupinu -Z⁹-CC0)-0-Z^to,

   Z⁶ skupinu alkylovou, alkylovou substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu arylovou, aryloxyskupinu a alkoxyskupinu, dále znamená skupinu alkenylovou, alkinylovou, cykloalkýlovou, cykloalkýlovou substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, arylovou, alkenylovou a alkoxyarylovou, dále znamená skupinu cykloalkylovou, na kterou je kondenzovaná benzenová skupina, aryloxyskupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu, dále znamená skupinu cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylalkylovou , arylovou, arylovou substituovanou methylendioxyskupinou nebo jednou až čtyřmi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu trihalogenalkýlovou, alkoxyskupinu a trihalogenalkoxyskupinu, dále znamená skupinu heterocyklickou nebo substituovanou heterocyklickou skupinu,

   Z⁷ a Z⁸ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylaikylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu nebo Z⁷ a Z⁸ •9 9999 • 99 99

   99 9 999 · 9 9 •999 99 ··· 999

   99 999 9 999 9 9

   999 99 9 9999

   999 99 99 999 99 99

   Z⁹ a

   Zll nebo m

   n

   12.

   její spolu dohromady skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány,

   Z^lona sobě nezávisle jednoduchou vazbu, skupinu alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou (a) atom vodíku nebo

   Cb) skupinu alkylovou, alkylovou substituovanou jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylalkýlovou, arylovou nebo aralkýlovou, vždy dvě skupiny Z⁷, Z® a Z¹¹ spolu dohromady skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomy, na které jsou vázány, na sobě nezávisle 1 nebo 2 a na sobě nezávisle O, 1 nebo 2.

   Sloučenina podle nároku 11 obecného vzorce Ila nebo sůl h₃c ch₃ ’B‘

   CH₃

   Čila)

   13.

   .X.

   Nprot

   R¹⁴

   A’

   R³ R⁴

   44·· ·· * · ·· · · · · «9 4

   4444 44 444 444

   44 444 4 444 9 4 • 44 44 4 9444

   494 49 44 444 44 94 kde znamená prot. skupinu methoxymethyl ovou,

   R¹³ a R¹⁴ na sobě nezávisle Ca) atom vodíku,

   Cb) skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxy skup i nu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylalkylovou, arylovou, aryloxyskupinu, skupinu aralkylovou nebo ax^alkoxyskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³,

   Cc) skupinu heterocyklickou, substituovanou heterocyk1ickou skupinu nebo heterocyklooxyskupinu,

   Cd) atom halogenu,

   Ce) skupinu hydroxy1ovou,

   Cf) kyanoskupinu,

   Cg) nitroskupinu,

   Ch) skupinu -CCO)H nebo -C(O)R⁵,

   Ci) skupinu -CO2H nebo -CO2R⁵

   Cj) skupinu -SH, -SCO)_nR^s, -SCO)m-OH, -SCO)m-OR⁵, -O-SCO)m-R⁵, -O-SCO)mOH nebo -O-SCCDm-OR⁵,

   Ck) skupinu -Z⁴-NR⁶R⁷ nebo

   Cl) skupinu -Z⁴-NCR^1O)-Z⁵-NR⁸R⁹ .

   13. Sloučenina podle nároku 12, kterou je N-[methoxymethyl 1 -N-C 3 ,4-dimethy1-5-isoxazolyl)-2-C4,4,5,5-tetraměthy1-1,32-d i oxaboro1an-2-y1)benzens u1fonam i d.

   14. Způsob přípravy pinacolesteru obecného vzorce II nebo jeho soli

   Clí) «* «·« ·
5. 9 9 9999 »9 9 9 9 9 9 9 9

   9 999 9 9 999 999

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   999 99 99 999 99 99 přičemž fenylové kruhy bifenylové skupiny jsou popřípadě dále substituovány a prot znamená alkoxymethylovou skupinu chránící atom dusíku a kde znamená jeden ze symbolů X a ¥ atom dusíku a druhý atom kyslíku,

   R³ a R⁴ které jsou přímo vázané na atom uhlíku kruhu, na sobě nezávisle Ca) atom vodíku,

   Cb) skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylaikylovou, arylovou, aryloxyskupinu, skupinu aralkýlovou nebo aralkoxyskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³,

   Cc) atom halogenu,

   Cd) skupinu hydroxylovou,

   Ce) kyanoskupinu,

   Cf) nitroskupinu,

   Cd) skupinu -C(O)H nebo -CCO)R⁵,

   Ch) skupinu -CO2H nebo -CO2R⁵ Ci) skupinu -Z⁴-NR⁶R⁷,

   Cj) skupinu -Z⁴-NCR^1O)-Z⁵-NR⁸R⁹ nebo

   Ck) R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející čtyřčlenný až osmičlenný nasycený, nenasycený nebo aromatický cyklus spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány,

   R⁵ skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkeny laiky lovou , arylovou nebo aralkylovou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³ , • Φ *·♦· φφ φφφ»

   ΦΦ « · · · φ φ · • ··· φ · φφφ · · φ ······ ΦΦΦΦ · φφφ φ φ φ φ · « · φφφ ·« φφ φφφ φφ *φ

   R⁶ , R⁷, R⁸ , R⁹ a R¹⁰ na sobě nezávisle (a) atom vodíku nebo

   Cb) skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, cykloalkenylaikylovou arylovou, aralkylovou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³,

   R⁶ a R⁷ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, nebo vždy dva ze symbolů R⁸ , R⁹ a R^to spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený, nebo nenasycený cyklus spolu s atomy, na které jsou vázány,

   Z¹, Z² a Z³ na sobě nezávisle Ca) atom vodíku,

   Cb) atom halogenu,

   Cc) skupinu hydroxylovou,

   Cd) skupinu alkylovou,

   Ce) skupinu alkenylovou,

   Cf) skupinu arylovou,

   Cg) skupinu aralkýlovou,

   Ch) alkoxyskupinu,

   C i ) ary1oxyskup i nu, <j) aralkoxyskupinu,

   Ck) skupinu heterocyklickou, substituovanou heterocyklickou skupinu nebo heterocyklooxyskupinu,

   Cl) skupinu -SH, -SC0)nZ⁶, -SCO)m~OH, -SCO)m-OZ⁶, -O-SC0)m-Z⁶, -O-SCO)mOH nebo -Q-SC0)_m-0Z⁶,

   9 99 «9 «99«

   99 9 9 9 9

   TA — 99 9« 99999 ^r 999999 »9 ··· 9 9 9

   999 99 *9 999 •9 9999 • 9 9 • 99

   9 9 9

   9 9 9 9

   99 99

   Cm) oxoskupinu,

   Cn) nitroskupinu, (o) kyanoskupinu,

   Cp) skupinu -C(O)H nebo -CC0)Z⁶,

   Cq) skupinu -CO2H nebo -CO2Z⁶ (r) skupinu -Z<i-NZ⁷Z8, <s) skupinu -Z^-NCZ¹¹)-Z^BH,

   Ct) skupinu -Z^-NCZ¹¹)-Z⁵,Z⁶ nebo (u) skupinu -Z^-NCZ¹¹)-Z⁵-NZ⁷Z⁸,

   Z⁴ a Z⁵ na sobě nezávisle

   Ca) jednoduchou vazbu, <b) skupinu -Z⁹-S(O)n~Z¹⁰,

   Cc) skupinu -Z⁹-CCO)-Z¹⁰,

   Cd) skupinu -Z⁹-CCS5-Z¹⁰,

   Ce) skupinu -Z⁹-O-Z¹⁰,

   Cf) skupinu -Z⁹-S-Z¹⁰,

   Cg) skupinu -Z⁹-O-CCQj-Z¹⁰ nebo,

   Ch) skupinu -Z⁹-C(O)-O-Z¹⁰,

   Z⁶ skupinu alkylovou, alkylovou substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu arylovou, aryloxyskupinu a a1koxyskupinu, dále znamená skupinu alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylovou substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, arylovou, alkenylovou a a1koxyary1ovou, dále znamená skupinu cykloalkylovou, na kterou je kondenzovaná benzenová skupina, aryloxyskupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu, dále znamená skupinu cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylalkylovou, arylovou, arylovou substituovanou methylendioxyskupinou nebo jednou až čtyřmi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu trihalogenalkylo• 0 »«·

   0· <·<*««

   0 0 0 00«

   0· ·00 0 vou, alkoxyskupinu a trihalogenalkoxyskupinu, dále znamená skupinu heterocyklickou nebo substituovanou heterocyklickou skupinu,

   Z⁷ a Z⁸ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylaikylovou, cykloalkenylaikylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu nebo Z⁷ a Z⁸ spolu dohromady skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány,

   Z⁹ a Z^iona sobě nezávisle jednoduchou vazbu, skupinu alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou

   Z¹¹ Ca) atom vodíku nebo

   Cb) skupinu alkylovou, alkylovou substituovanou jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylaikylovou, cykloalkenylalkylovou, arylovou nebo aralkylovou, nebo vždy dvě skupiny Z⁷, Z⁸ a Z¹¹ spolu dohromady skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atorny, na které jsou vázány, m na sobě nezávisle 1 nebo 2 a n na sobě nezávisle O, 1 nebo 2.

   vyznačující se tím, že

   Ca) se uvádí do styku sloučenina obecného vzorce V nebo její sfll • 4 »· 4*4»

   44 ···« • · · 4 ·»· « · 444 4 4 4 • · · · 4 4444 4

   44 44 4 4444 «« 44 444 44 44

   CV) kde fenylové skupina sloučeniny obecného vzorce V je popřípadě dále substituovaná, s aminem obecného vzorce VI nebo s jeho solí (Ví) v přítomnosti organické zásady a popřípadě organického rozpouštědla za získání sloučeniny obecného vzorce VII nebo její soli kde fenylové případě dále skupina sloučeniny subst i tuovaná, (b) zavádí se chránící becného vzorce VII sloučeniny obecného vzorce XX <VII>

   obecného vzorce VII je poskupina na atom dusíku sloučeniny onebo její soli uváděním do styku vzorce VII se sloučeninou obecného <XX) kde znamená

   R¹⁷ alkoxyskupinu nebo atom halogenu a R¹⁸ alkoxyskupinu, • 9 9999

   9 9 9

   9 9 999

   9 9 9

   9 9 9

   99 999 • 99 ·· · • 999

   9 · > β

   9 9 9 • 99 99

   99 9999

   9 9 9

   9 9 4

   4 9 9 9

   9 9 9 9

   99 49 v přítomnosti Lewisovy nebo protické kyseliny, jestliže R¹⁷ znamená alkoxyskupinu nebo v přítomnosti zásady, jestliže R¹⁷ znamená atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce VIII nebo její soli kde fenylová skupina sloučeniny obecného vzorce VIII je po případě dále substituovaná,

   Cc) lithiuje se sloučenina obecného vzorce VIII nebo její sůl alkyl1ithiovou nebo ary11 ithiovou sloučeninou a lithiovaný produkt se uvádí do styku s trialkylborátem, získaný produkt se hydrolyzuje za získání borité kyseliny obecného vzorce IX nebo její soli kde fenylová skupina sloučeniny obecného vzorce VIII je popřípadě dále substituovaná a

   Cd) uvádí se do styku sloučenina obecného vzorce IX nebo její sůl s pinacolem za odstraňování vody, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl.

   15. Způsob podle nároku 14 přípravy pinacolesteru obecného vzorce Ha nebo jeho soli »· ·· ···· ·· · · ·« • · · · · « »· · ···· · · · (lla) kde R¹³ a R¹⁴ mají význam uvedený v nároku 2 a prot znmená methoxymethylovou skupinu , vyznačující se t í m, že (a) se uvádí do styku sloučenina obecného vzorce Va nebo její sfil (Va) s aminem obecného vzorce Via nebo s jeho solí

   H₂N (Via) v přítomnosti organické zásady a popřípadě organického rozpouštědla za získání sloučeniny obecného vzorce Vila nebo její soli (Vila) (b) zavádí se chránící skupina na atom dusíku sloučeniny obecného vzorce Vila nebo její soli uváděním do styku sloučeniny obecného vzorce Vila se sloučeninou obecného vzorce

   XX (XX) kde znamená

   R¹⁷ a R¹⁸ methoxyskupinu v přítomnosti Lewisovy nebo protické kyseliny za získání sloučeniny obecného vzorce Vlila nebo její soli (Vlila) (c) lithiuje se sloučenina obecného vzorce Vlila nebo její sfll alky11ithlovou nebo ary11ithiovou sloučeninou a lithiovaný produkt se uvádí do staku s trialkylborátem, získaný produkt se hydrolyzuje za získání borité kyseliny obecného vzorce IXa nebo její soli (d) uvádí se do styku sloučenina obecného vzorce IXa nebo její sfll s pinacolem za odstraňování vody, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ha nebo její sfll.

   16. Způsob podle nároku 15, vyznaču j íc í tím, že X znamená atom dusíku a Y atom kyslíku.

   • ·· ·· 0000 ·· 0000

   0 0 0 · 0 0 0 0 0

   0 0 0 0 · 0 0 0 0 · 0 0

   00 000 0 000 · 0

   000 00 0 0000

   000 00 00 0 0 · 00 <0

   17. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že halogenovou skupinou ve sloučenině obecného vzorce Va nebo v její soli je atom bromu, chloru nebo jodu.

   18. Způsob podle nároku 15.vyznačující se tím, že odstupující skupinou je atom halogenu.

   19. Způsob podle nároku 18,vyznačující se tím, že odstupující skupinou je atom chloru.

   20. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že se jako organická zásada ve stupni Ca) používá amin.

   21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že se jako organická zásada používá pyridin nebo trialkylamin.

   22.

   tím, že pouštdlo

   Způsob podle nároku 15, organická zásada působí vyznačující zároveň jako organické s e roz23. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že se jako alkyllithiová nebo aryllithiová sloučenina používá n-* butyl lithium nebo fenyl1ithium.

   24. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že se lithiování a/nebo uvádění do styku s trialkylborátem provádí při teplotě v rozmezí přibližně -40 až přibližně -105 C.

   25. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se jako trialkylborátu používá triisopropylborátu nebo trimethylborátu.

   26.

   Způsob podle nároku 15, vyznaču jíc í tím, že se odstraňování vody provádí přidáním sušicího činidla nebo azeotropickým odstraňováním vody zahříváním s rozpouštědlem.

   27. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce Ha nebo její solí je N-[methoxymethyl]-N-(4,5-dimethy1-3-isoxazolyl)-2-(4,4,5,5-tetramethy1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)benzensulfonamid, sloučeninou obecného vzorce Va nebo její solí je 2-brombenzensulfonyIchlorid a aminem obecného vzorce Via nebo jeho solí je 3-amino-4,5dimethy1isoxazol28. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli přičemž fenylové kruhy bifenylové skupiny jsou navzájem nezávisle nesubstituové nebo substituované jednou nebo několika skupinami, jejich enantiomerů a diastereomerů a jejich solí, kde znamená jeden ze symbolů X a Y atom dusíku a druhý atom kyslíku,

   R³ a R⁴ které jsou přímo vázané na atom uhlíku kruhu, na sobě nezávi s1e (a) atom vodíku, (b) skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoI · · · · <

   xyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylaikylovou, arylovou, aryloxyskupinu, skupinu aralkylovou nebo aralkoxyskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³,

   Ce) atom halogenu,

   Cd) skupinu hydroxy1ovou,

   Ce) kyanoskupinu,

   Cf) nitroskupinu,

   Cd) skupinu -CCO)H nebo -CCO)R⁵,

   Ch) skupinu -CO2H nebo -CO2R⁵ Ci) skupinu -Z’⁴-NR⁶R⁷,

   Cj) skupinu -ZA~NCR^1G,)-Z⁵-NR⁸R⁹ nebo

   Ck) R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející čtyřčlenný až osmičlenný nasycený, nenasycený nebo aromatický cyklus spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány,

   R⁵ skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylaikylovou, cykloalkenylovou, cykloalkeny laiky lovou , arylovou nebo aralkylovou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³ ,

   R⁶ , R⁷ , R⁸ , R⁹ , a R¹⁰ na sobě nezávisle Ca) atom vodíku nebo

   Cb) skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylaiky1ovou, arylovou, aralkylovou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹ , Z² a Z³,

   R⁶ a R⁷ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě

   9 99 99 9999 99 9999

   9 · 9 · · · · « 9

   9999 9 9999 9 9 9

   99 9*9 9 999 9 9

   999 99 9 9999

   999 9· 99 999 99 99 substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, nebo vždy dva ze symbolů R⁸ , R⁹ a R¹⁰ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený, nebo nenasycený cyklus spolu s atomy, na které jsou vázány,

   Z¹, Z² a Z³ na sobě nezávisle Ca) atom vodíku,

   Cb) atom halogenu,

   Cc) skupinu hydroxylovou,

   Cd) skupinu alkylovou,

   Ce) skupinu alkenylovou,

   Cf) skupinu arylovou,

   Cg) skupinu aralkýlovou,

   Ch) alkoxyskupinu,

   Ci) aryloxyskupinu,

   Cj) aralkoxyskupinu,

   Ck) skupinu heterocyklickou, substituovanou heterocyklickou skupinu nebo heterocyklooxyskupinu,

   Cl) skupinu -SH, -SCCDnZ⁶, -SCO)m-OH, -SC0)m-0Z⁶, -0-SC0)m-Z⁶, -O-SCO)mOH nebo -0-SC0)_m-0Z⁶,

   Cm) oxoskupinu,

   Cn) nitroskupinu,

   Co) kyanoskupinu,

   Cp) skupinu -CCCDH nebo -CCCDZ⁶, Cq) skupinu -CO2H nebo -CO2Z⁶ Cr) skupinu -Z⁴-NZ⁷Z⁸ ,

   Cs) skupinu -Z^-NCZ¹¹ >-Z⁵H,

   Ct) skupinu -Z^-NCZ¹¹)-Z⁵,Z⁶ nebo Cu) skupinu -Z⁴-NCZ*¹ )-Z⁵-NZ⁷Z® , • · Β · · ·«· · · ♦ ΒΒ Β

   Β Β ΒΒ Β Β ΒΒΒ Β · Β

   ΒΒΒ*·· · · · · Β

   Β·· · Β Β Β Β Β Β

   Β Β Β Β* ΒΒ Β β Β ΒΒ ΒΒ

   Z⁴ a Z⁵ na sobě nezávisle

   (a) jednoduchou vazbu, Cb) skupinu -Z⁹-S(0)_n-Z¹⁰, Cc) skupinu -Z⁹-C(O)-Z¹⁰, Cd) skupinu -Z⁹-CCS)-Z^1Q, Ce) skupinu -Z⁹-O-Z¹⁰, (f ) skupinu -Z⁹-S-Z^1Q, cg) skupinu -ZQ-O-CCCD-Z^O nebo, Ch) skupinu -Z⁹-CCO)-0-Z^1G,

   Z⁶ skupinu alkylovou, alkylovou substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu arylovou, aryloxyskupinu a a1koxyskupinu, dále znamená skupinu alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylovou substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, arylovou, alkenylovou a alkoxyarylovou, dále znamená skupinu cykloalkylovou, na kterou je kondenzovaná benzenová skupina, ary1oxyskupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu, dále znamená skupinu cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylaikylovou, arylovou, arylovou substituovanou methylendioxyskupi nou nebo jednou až čtyřmi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu trihalogenalkýlovou, alkoxyskupinu a trihalogenalkoxyskupinu, dále znamená skupinu heterocyklickou nebo substituovanou heterocyklickou skupinu,

   Z⁷ a Z⁸ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylalkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu nebo Z⁷ a Z⁸ spolu dohromady skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo ne85 • 4 • · 4 · · · · · · 4 · 4 • 4 4 4 4

   4444 4 4 4

   44 4 49 nasycený cyklus spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány,

   Z⁹ a Z^lona sobě nezávisle jednoduchou vazbu, skupinu alkylenovou, alkenylenovou nebo a1kinylenovou,

   Z¹¹ Ca) atom vodíku nebo

   Cb) skupinu alkylovou, alkylovou substituovanou jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu, skupinu cykloal kýlovou, cykloalkylaikylovou, cykloalkenylaiky lovou, arylovou nebo aralkylovou, .......

   nebo vždy dvě skupiny Z⁷, Z⁸ a Z¹¹ spolu dohromady skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomy, na které jsou vázány, m na sobě nezávisle 1 nebo 2 a n na sobě nezávisle O, 1 nebo 2, vyznačující se t í ra, že

   Ca) uvádí se do styku kyselina boritá vzorce IX nebo její sůl přičemž je fenylová skupina sloučeniny obecného vzorce IX popřípadě dále substituovaná a prot znamená alkoxymethylovou skupinu chránící atom dusíku,

   00 00* se sloučeninou obecného vzorce III nebo s její solí

   Clil)

   R

   XD kde znamená R¹⁶ atom halogenu nebo skupinu -0-Q, kde znamená

   Q skupinu -SO2CF3, -SO2CH3 nebo vzorce o

   přičemž je fenylový kruh sloučeniny obecného vzorce III popřípadě dále substituován, v přítomnosti palladiaCO) jakožto katalyzátoru a popřípadě zásady za získání na atomu dusíku chráněné sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli

   CIV) přičemž jsou fenylové kruhy bifenylové skupiny na sobě nezávisle nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami a

   Cb) odstraňuje se chránící skupina z dusíku sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli za získání sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli.

   0 00 ·· ··»· ·· 0 00 0 • 4 · * · 0 · · 0

   0000 0 000« 0 0 0 «00 0« 0 0000 000 0« 00 0 00 0.0 «·

   29- Způsob podle nároku 28 přípravy sloučeniny obecného vzorce Ia

   Cla) jejích enantiomerů a diastereomerů a solí. kde znamená

   R¹ a R² které jsou přímo vázané na atom uhlíku kruhu, na sobě nezávisle skupiny (a) až (j) uvedené pro význam symbolu R³ a R⁴,

   R¹¹, R¹² , R¹³ a R¹⁴ na sobě nezávisle

   Ca) atom vodíku,

   Cb) skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylaikylovou, arylovou, ary1oxyskupinu, skupinu aralkýlovou nebo aralkoxyskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³,

   Cc) skupinu heterocyklickou, substituovanou heterocyk1ickou skupinu nebo heterocyklooxyskupinu,

   Cd) atom halogenu,

   Ce) skupinu hydroxylovou,

   Cf) kyanoskupinu,

   Cg) nitroskupinu,

   Ch) skupinu -CCO)H nebo -CC0)R⁵,

   Ci) skupinu -CO2H nebo -CO2R⁵ • ·* ·» · · 9> · ·· 9999

   9 9 9 9 9 9 99 9

   9 999 9 9 99 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   999 99 9· 999 99 99

   J

   K a _R15

   P v y

   Ca)

   Oj) skupinu -SH, -S<O)_nR⁵, -S<O)m-OH, -SCO)m-OR⁵, ~O-SCO)m-R⁵, -O-SCO)_m0H nebo -0-S(0)_m-0R⁵, <k) skupinu -Z⁴-NR⁶R⁷ nebo

   Cl) skupinu -Z‘⁴-NCR^1O)-Z⁵-NR⁸R⁹ , atom kyslíku, síry, dusíku nebo skupinu HR¹⁵ ,

   L atom dusíku nebo uhlíku za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů K a L znamená atom uhlíku, atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyethoxymethylovou nebo methoxyethoxymethylovou a

   0 nebo celé číslo 1 až 2, značující se tím, že uvádí se do styku kyselina boritá obecného vzorce IXa nebo její sfll <HO)₂B kde znamená prot methoxymethylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce lila nebo s její solí

   Clila)

   9 99 ·· ··*· 99 9999 ♦ 99 999 9 · 9 *999 9 9 »99 9 9 9 *9» 9 · 9 9999 •9« 99 *9 «99 99 99 v přítomnosti palladiaCO) jakožto katalyzátoru a popřípadě zásady za získání na atomu dusíku chráněné sloučeniny obecného vzorce IVa nebo její soli

   Cb) a odstraňuje se chránící skupina z dusíku sloučeniny obecného vzorce IVa nebo její soli za získání sloučeniny obecného vzorce la nebo její soli.

   30.

   IlIaCl)

   Zpflsob přípravy nebo její soli oxazolfeny1halogenidu obecného vzorce

   IlIaCl) kde R¹¹ a R¹² mají význam uvedený v nároku 2 a kde znamená R¹⁶ atom halogenu nebo skupinu -0-Q, kde znamená ©« ··©·

   - 90 «· ·· ©Β · · • 9 9 9 9 9 1 • ·· · © · » » © © ©

   9 9 · · 9 9 · 9 9 4 ·· «« 9 9 9 9 i

   99 99 999 99 99

   0 skupinu -SO2CF3, -SO2CH3 nebo vzorce vyznacu 3 1 (a) se uvádí do styku halogenid fenylové kyseliny obecného vzorce X nebo jeho sfll

   CX) buď s triazolem v přítomnosti zásady, s výhodou hydridu sodného, nebo s N-trimethylsilylderivátem triazolu za získání triazolamidu obecného vzorce XI nebo jeho soli

   CXI)

   Cb) uskuteční se dusík eliminující přeskupení triazolamidu obecného vzorce XI nebo jeho soli za získání oxazolu obecného vzorce IlIaCl) nebo jeho soli.

   31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce X je halogenidovou

   ΦΦΦΦ φφ · · φ φφφ φ φ φ φφφ φ * φφφ φφφ

   ΦΦ9ΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ

   ΦΦ ΦΦ « ΦΦΦΦ

   Φ ΦΦ Φ« ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ φφ ΦΦΦΦ skupinou halogenidového podílu kyseliny atom chloru a skupinou R¹⁶ je atom chloru, bromu nebo jodu.

   32. Způsob podle nároku 31,vyznačuj ící se tím, že znamená R¹¹skupinu dihalogenmethylovou a R¹² atom vodíku .

   33. Způsob podle nároku 30,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce X uvádí do styku s triazolera v přítomnosti hydridu sodného,

   34. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IIXa<2) nebo jeho soli

   IIIaC2) kde χ R¹¹ znamená dihalogenmethylovou skupinu, vyznačující se tím, že

   Ca) se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce Illb nebo její sůl ,11

   CHIb) »·*· • ·· ·· ►· 9 »99 9 9 9 « ··· 9 · »·· 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 »·· 99 99 999 99 99 v přítomnosti nukleofilní zásady za získání sloučeniny obecného vzorce IIIa<2).

   35- Způsob podle nároku 34 přípravy sloučeniny Illb.

   vyznačující se tím, že (a) uvádí se do styku sloučenina obecného vzorce XXI cxxi se vhodným halogenačním činidlem za získání sloučeniny obecného vzorce XXII 'R

   CXII) kde znamená xR¹¹ skupinu dihalogenmethýlovou,

   Cb) převádí se sloučenina obecného vzorce XXII na halogenid arylkyseliny obecného vzorce Xa ‘K

   CXa>

   99 9999

   9 9

   9 999

   99 9999 «

   99 9

   999 9 9

   9 9

   9 9 9

   9 9

   999

   99 99

   Cc) převádí se sloučenina obecného vzorce Xa na sloučeninu obecného vzorce IIIb způsobem Ci) nebo Cii)

   Ci) sloučenina obecného vzorce Xa se uvádí do styku buď s triazolem v přítomnosti zásady nebo s N-trimethylsilylovým derivátem triazolů za získání triazolamidu obecného vzorce XI nebo jeho soli, a uskuteční se dusík eliminující přeskupení triazolamidu obecného vzorce XI nebo jeho soli za získání oxazolu obecného vzorce Illb, nebo

   Cii) sloučenina obecného vzorce Xa se uvádí do styku s aminacetalem obecného vzorce h₂n.

   .O-alkyl ^xO-alkyl v přítomnosti zásady a rozpouštědla za získání amidacetalu obecného vzorce XXIII alkyl -

   O.

   a amidacetal se cyklizuje v přítomnosti cyklizačního činidla za získání sloučeniny obecného vzorce Illb.

   »♦ 4

   4 444

   4 4 · ·

   4 4 4 ··· »· • »4

   4 4 4·· • · 4 • · ·

   44 < ♦ · ·« ····

   4 4 4 » · · *

   4 4 · 4

   44 ··

   36- Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že znamená R¹⁶ atom bromu nebo jodu a xR¹¹ skupinu dibrommethylovou.

   37. Způsob podle nároku 35,vyznačující se tím, že znamená R¹⁶ atom bromu nebo jodu a xR¹¹ skupinu dibrommethy1ovou.....

   38. Způsob podle nároku 35,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Xa převádí na sloučeninu obecného vzorce Illb způsobem podle odstavce (i).

   39. Způsob podle nároku 35,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XXIII převádí na sloučeninu obecného vzorce Illb způsobem podle odstavce Cii).

   413. Způsob podle nároku i přípravy sloučeniny obecného vzorce Ia nebo její soli

   Cla) kde znamená ·· ···» • ·· · ··· ··· «· · • ··· · · ··« · · » ··♦··· · · · · r ··» * · « · · · ♦ ··· ·« *» ·*· ·· ·· jeden ze symbolů X a Y atom dusíku a druhý atom kyslíku,

   R¹ , R² , R³ a R⁴ které jsou přímo vázané na atom uhlíku kruhu, na sobě nezávisle Ca) atom vodíku,

   Cb) skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylalkylovou, arylovou, aryloxyskupinu, skupinu aralkylovou nebo aralkoxyskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³,

   Cc) atom halogenu,

   Cd) skupinu hydroxy1ovou,

   Ce) kyanoskupinu,

   Cf) nitroskupinu,

   Cd) skupinu -CCO)H nebo -CCO)R⁵,

   Ch) skupinu -CO2H nebo -CO2R⁵ Ci) skupinu -Z⁴-NR⁶R⁷,

   Cj) skupinu -Z⁴-NCR^1O)-Z⁵-NR⁸R⁹ nebo

   Ck) R³ a R⁴ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející čtyřčlenný až osmičlenný nasycený, nenasycený nebo aromatický cyklus spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány,

   R⁵ skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkýlovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylalkylovou, arylovou nebo aralkylovou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹ , Z² a Z³ ,

   R⁶, R⁷, R⁸ , R⁹ , a R¹⁰ na sobě nezávisle Ca) atom vodíku nebo

   Cb) skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalky• 9 999« lovou, cykloalkenylalkylovou, arylovou, aralkylovou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³,

   9 9 9

   9 9 9 • 9 9 • 9 9 9 ♦ 99 9

   R⁶ a R⁷ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, nebo vždy dva ze symbolů R⁸ , R⁹ a R¹⁰ spolu dohromady také skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, přičemž kterákoliv tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Z¹, Z² a Z³, vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený, nebo nenasycený cyklus spolu s atomy, na které jsou vázány,

   R¹¹, R¹², R¹³, a R¹⁴ na sobě nezávisle

   Ca) atom vodíku,

   Cb) skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxyskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylalkylovou, arylovou, aryloxyskupinu, skupinu aralkylovou nebo aralkoxyskupinu, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná skupinou Z¹ , Z² a Z³,

   Cc) skupinu heterocyklickou, substituovanou heterocyk1ickou skupinu nebo heterocyklooxyskupinu,

   Cd) atom halogenu,

   Ce) skupinu hydroxy1ovou,

   Cf) kyanoskupinu,

   Cg) nitroskupinu,

   Ch) skupinu -CCO)H nebo -CCO)R⁵,

   Ci) skupinu -COaH nebo -CO2R⁵

   Cj) skupinu -SH, -SCCl)_nR⁵, -SCO)m-OH, -SC0)m-0R5, -0-SC0)m-R⁶, -O-SCO)mOH nebo -0-SC0)_m-0R⁶,

   00 000«

   9?

   • 00

   0 0 000 *« • 0 0

   0 0 000 • 0

   0 0 »0 000 ·· 0*00

   0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

   00 00 (k) skupinu -Z⁴-NR⁶R⁷ nebo

   Cl) skupinu -Z⁴-NCR¹⁰)-Z⁵-NR®R⁹.

   Z² a Z³ na sobě nezávisle Ca) atom vodíku,

   Cb) atom halogenu,

   Cc) skupinu hydroxylovou,

   Cd) skupinu alkylovou,

   Ce) skupinu alkenylovou,

   Cf) skupinu arylovou,

   Cg) skupinu aralkylovou,

   Ch) alkoxyskupinu,

   Ci) ary1oxyskupinu,

   C j) ara1koxyskup i nu,

   Ck) skupinu heterocyklickou, substituovanou heterocyk1ickou skupinu nebo heterocyklooxyskupinu,

   Cl) skupinu -SH, -SCCDnZ⁶, -SCO)m-OH, -SC0)m-0Z⁶, -0-SC0)m-Z⁶, -O-SCO)_mOH nebo -0-SCCDm-OZ⁶ ,

   Cm) oxoskupinu,

   Cn) nitroskupinu,

   Co) kyanoskupinu,

   Cp) skupinu -CCO)H nebo -CC0)Z⁶, Cq) skupinu -CO2H nebo -CO2Z⁶,

   Cr) skupinu -Z⁴-NZ⁷Z⁸,

   Cs) skupinu -Z⁴-NCZ¹¹)-Z⁵H,

   Ct) skupinu -Z⁴-NCZ¹¹)-Z⁵, Z⁶ nebo Cu) skupinu -Z⁴-NCZ¹¹)-Z⁵-NZ⁷Z⁸,

   Z⁴ a Z⁵ na sobě nezávisle

   Ca) jednoduchou vazbu, (b) skupinu -Z⁹-S(O)_n-Z¹⁰, Cc) skupinu -Z⁹-CC0)-Z¹°, Cd) skupinu -Z⁹-CCS)-Z¹⁰, Ce) skupinu -Z⁹-0-Z¹⁰,

   Cf) skupinu -Z⁹-S-Z¹⁰,

   ΦΦ *««· • Φ *··· φ ♦· • ΦΦ · φ φ φφ φ • φφφ «φφφφ φ · φ • φφφφφ φφφφ φ •ΦΦ φφ φ φφφφ φφφ ·· φφ φφφ φφ φφ <g) skupinu -Z⁹-O-C(0)-Z¹⁰ nebo, (h) skupinu -Z⁹-0(0)-0-2¹°,

   Z⁶ skupinu alkylovou, alkylovou substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu arylovou, aryloxyskupinu a a1koxyskupinu, dále znamená skupinu alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylΟνου. cykloalkýlovou substituovanou jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, arylovou, alkenylovou a alkoxyarylovou, dále znamená skupinu cykloalkýlovou, na kterou je kondenzovaná benzenová skupina, aryloxyskupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu, dále znamená skupinu cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, cykloalkenylaikylovou, arylovou, arylovou substituovanou methylendioxyskupinou nebo jednou až čtyřmi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, dialkylaminoskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, skupinu trihalogenalkýlovou, alkoxyskupinu a trihalogenalkoxyskupinu, dále znamená skupinu heterocyklickou nebo substituovanou heterocyklickou skupinu,

   Z⁷ a Z⁸ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylaikylovou, arylovou nebo aralkýlovou skupinu nebo Z⁷ a Z⁸ spolu dohromady skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány.,

   Z⁹ a Z^lona sobě nezávisle jednoduchou vazbu, skupinu alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou (a) atom vodíku nebo

   Z¹¹ (b) skupinu alkylovou, alkylovou substituovanou jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu, skupinu cyk• ·· ♦ * *00» 00 <♦··

   QQ _ »00 000 000

   77 · 000 · · ·»* 0 0 0

   00 000 0 000 C «

   000 00 · 0000 00 0 ·< ·» 000 00 ·0 loalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylaiky lovou. arylovou nebo aralkylovou, nebo vždy dvě skupiny Z⁷, Z⁸ a Z¹¹ spolu dohromady skupinu alky lenovou nebo a1kenylenovou vytvářející tříčlenný až osmičlenný nasycený nebo nenasycený cyklus spolu s atomy, na které jsou vázány,

   J atom kyslíku, síry, dusíku nebo skupinu NR¹⁵,

   K a L atom dusíku nebo uhlíku za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů K a L znamená atom uhlíku,

   R¹⁵ atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyethoxymethylávou nebo methoxyethoxymethylovou, m na sobě nezávisle 1 nebo 2, n na sobě nezávisle O, 1 nebo 2 a p O nebo celé číslo 1 až 2.

   vyznačující se tím, že

   Ca) lithiuje se sloučenina obecného vzorce lila nebo její sůl

   Clila) • φφ φφφ· φφ φφφφ

   -i ηπ — ·· * · * · ···

   1UU · ··· · φ <·· · · * ·«<··· «φ·· φ •φφ «φ φ φφφφ • •φ φφ φφ «φφ φφ φφ alky11 ithiovou nebo ary11 ithiovou sloučeninou v přítomnosti trialkylborátu, získaný produkt se hydrolyzuje za získání borité kyseliny obecného vzorce XIII nebo její soli

   CXIII)

   Cb) uvádí se do styku kyselina boritá obecného vzorce XIII nebo její sfll se sloučeninou obecného vzorce Vlila nebo s její solí

   CVIIIa) v přítomnosti v přítomnosti IVa nebo její palladiaCO) jakožto katalyzátoru a popřípadě zásady za získání sloučeniny obecného vzorce sol i

   CIVa)

   4 44 ·· · 4 4 4 4 4 4 • 444 · · 44* 4 4 4 «···«· 4 4 4 4 4

   4 4 4 ·· 4 4 4 4 4

   444 44 44 444 44 44

   101 ·· 4444

   44 4444

   Cc) odstraňuje se chránící skupina z atomu dusíku sloučeniny obecného vzorce IVa nebo z její soli za získání sloučeniny obecného vzorce Ia nebo její soli.

   41. N-C4,5-Dimethy1-3-isoxazolyl)-2'-formyl-N-Emethoxymethy13-4'-(2-oxazolyl)-[1,1'-bifeny13-2-sulfonamid.

   42. Vysokotající polymorf N-[[2’-EEC4,5-dimethyl-3-isoxazolyl )amino]sulfonyl]-4-C2-oxazolyl)-E1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl]-Ν, 3,3-trimethylbutanamid o teplotě tání v rozmezí přibližně 166 až 168 C.

   43. Vysokotající polymorf N-E E2'-E E C4,5-dimet.hyl-3-isoxazolyl )am ino] sulf ony 1] -4-C 2-oxazolyl )-E 1 „ 1 ’ -bifenyl] -2-ylmethyl] -N, 3,3-trimethylbutanamid o teplotě tání v rozmezí přibližně 156 až 158 *C.

   44. Vysokotající polymorf N-EE2’-[EC4,5-dimethyl-3-isoxazoly1)amino]sulfonyl]-4-C2-oxazolyl)-[1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl]-N,3,3-trimethylbutanamid o teplotě tání v rozmezí přibližně

   116 až 118 C.