CZ20031458A3 - Léčivo pro léčení sexuální dysfunkce savce - Google Patents

Léčivo pro léčení sexuální dysfunkce savce Download PDF

Info

Publication number
CZ20031458A3
CZ20031458A3 CZ20031458A CZ20031458A CZ20031458A3 CZ 20031458 A3 CZ20031458 A3 CZ 20031458A3 CZ 20031458 A CZ20031458 A CZ 20031458A CZ 20031458 A CZ20031458 A CZ 20031458A CZ 20031458 A3 CZ20031458 A3 CZ 20031458A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
receptor
dopamine
selective
agonist
receptor agonist
Prior art date
Application number
CZ20031458A
Other languages
English (en)
Inventor
Jorge D. Brioni
Teodozyj Kolasa
Gin C. Hsieh
Diane L. Donnelly-Roberts
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27109879&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20031458(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US09/985,974 external-priority patent/US20020103105A1/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ20031458A3 publication Critical patent/CZ20031458A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález se týká léčiva pro léčení sexuální dysfunkce savce a to samčího i samičího pohlaví i léčiva pro léčení erektilní dysfunkce savce samčího pohlaví.
Dosavadní stav techniky
Ochablost a erekci penisu určuje tonus hladkého svalu corpus cavernosum v pohlavním údu. Tonus hladkého svalu je řízený komplexem biochemických procesů koordinovaných periferním a centrálním nervovým systémem. Tonus kavernózního tělesa je řízený nervy sympatického, parasympatického a somatického nervového systému neuroanatomickým spojením tvořícím součást inervace dolních močových cest.
Erekce penisu je konečným důsledkem relaxace hladkého svalu kavernózního tělesa, která může být iniciovaná mechanismy zprostředkovanými centrálními nervovými systémy. Uvedené mechanismy vedou k aktivaci periferních nervů, které inervují penis a které pak uvolňují oxid dusnatý (NO). Difuse NO pak umožní relaxaci hladkého svalu kavernózního tělesa která vede k erekci penisu.
Z preklinických studií vyplývá funkce dopaminu (DA) na erekci penisu u savců. Sexuální stimulaci je možné u savců iniciovat smyslovou (erotickou) informací předanou do mozkové kůry. Mozková kůra má rozsáhlá neuronální spojení s limbickým systémem jako je amygdala a rovněž s oblastmi středního mozku • · · φ · · · φ · • « «φφφφ ·· · • · · * · φφφφ φ • « · φφ φ φ φ φ · φφφφ Φ· «φ φφφ φφ φφ jako je periakvaduktální šedá hmota (PAG) a hypothalamus.
Dvěma důležitými jádry v hypothalamu je mediální preoptická oblast (MPOA) a paraventrikulární nukleus (PVN). Obě jádra, MPOA a PVN, mají rozhodující úlohu v sexuálním chování jelikož bilaterální leze těchto oblastí zcela eliminují sexuální chování u samců. Incerto-hypothalamární dopaminergní dráha, která inervuje PVN a MPOA jádra, je spojována s proerektilním účinkem DA prostředků. Systémové podání agonistů receptoru DA jako je apomorfin (5,6,6a,7-tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol), chinpirolu a (-)-3-(3-hydroxyfenyl)-N-propylpiperidinu (3-PPP) usnadňuje erekci penisu u krys blokovanou haloperidolem, centrálním antagonistou DA. Jelikož erektogenitu nelze blokovat domperidonem, periferním antagonistou DA, předpokládá se že proerektilní účinek agonistů DA je zprostředkovaný centrálně (Andersson K. a Wagner G., Physiology of Penile Erection, Physiol.Rev. (1995) 75:191-236; deGroat W. a Booth A., Neural Control of Penile Erection v: Nervous Control of Urogenital System, Vol.3 (ed. Maggi C.)(1993) str. 467-524, Hardward Academie Publishers, Chur, Švýcarsko; a Moreland RB., Nakane Μ., Hsieh G. a Brioni JD., Prospectives for Pharmacotherapy of Male Erectile Dysfunction, Curr Opinion CPNS Invest Drugs (2000) 2:283-302).
Z klinických výsledků rovněž vyplývá, že DA systémy v CNS maj í regulační úlohu v sexuálním chování mužů což vyplývá ze sexuálního stimulačního účinku L-dopa zjištěného u pacientů trpících Parkinsonovou chorobou a proerektilního účinku apomorfinu zjištěného u lidí (Morales A., Geaton J., Johnston Β., a Adams M., Oral and Topical Treatment of Erectile Dysfunction: present and future, v: Urologie Clincs of North America (1995), Vol.22, str. 879-886; Padma-Nathan Η.,
Auerbach S., Lewis R., Lewand M. a Perdok R., Efficacy and
Safety of Apomorphine SL vs. Placebo for Male Erectile ·· ···· ·· ···· ·· ···· ·· ···· ·· · • · ····· · · ·
Dysfunction (MED), Urology (1999), 161:214 (abstrakt 821); a Dula E, Keating W., Siami P., Edmonds A., O'Neil J., Efficacy and Safety of Fixed-dose and Dose-optimization Regimens of Sublingual Apomorphine versus Placebo in Men with Erectile Dysfunction, Urology (2000), 56:130-135).
DA receptory patří do nadskupiny proteinových receptorů se signálním mechanismem zprostředkovaným přes buněčnou membránu spřažením s intracelulárními GTP-vázajícími proteiny. Bylo identifikováno několik G proteinů (zahrnujících Gs, Gq a Gi) které vedou ke specifickým intracelulárním procesům (Milligan G. a Rees S., Chimaeric G Proteiny: their potential use in drug discovery, Trends Pharmacol.Sci. (1999),
20:118-124).
Pět DA receptorů, které jsou známé se rozděluje do dvou skupin, Dx-podobné a D2-podobné. Di-podobné receptory zahrnují Di a D5. D2-podobné receptory zahrnují D2, D3 a D4 (Missale C. , Nash S., Robinson S., Jaber M. a Caron M., Dopamine Receptors: from structure to function, Physiol.Rev. (1998), 78:189-225). Subtypy ze skupiny Di-podobných receptorů jsou spřažené s Gs a mohou aktivovat adenylátcyklasu. Subtypy ze skupiny D2podobných receptorů jsou spřažené s Gi, zvyšují intracelulární hladinu vápníku a inhibují adenylátcyklasu.
Skupina Di-podobných receptorů zahrnuje Gs-spřažené receptory, které mohou aktivovat adenylátcyklasu. D2 receptor je nejhojnějši a nejrozšířenější DA receptor jak na základě exprese mRNA tak na základě imunohistochemických studií (Vallone D., Picetti R. a Borreli E., Structure and Functions of Dopamine Receptors, Neurosci.Biobehav.Rev., (2000), 24:125132). Byl zjištěn v striatum, nucleus accumbens a tuberculus olfactorius rovněž jako v limbickém systému, hypothalamu a • · • ·· · • · · · • · · · · · · · • · ····· ·· · • > · · · · » « · A ··· ·» ·· ·»» ·· «· thalamu. Exprese Dx receptoru je popsaná v srdci a v ledvinách a přesto že funkci těchto periferních Di receptorů je nutné teprve objasnit, byla již potvrzená úloha tohoto receptoru na regulaci hemodynamiky. Pokud jde o D5 receptor, přestože má vyšší afinitu pro DA než Di receptor, vyskytuje se jen řídce v CNS a neexistuje žádný důkaz o jeho expresi mimo CNS.
Receptory ze skupiny D2-podobných receptorů jsou spřažené s Gi, inhibují adenylátcyklasu a zvyšují intracelulární hladiny vápníku. Z D2-podobných receptorů je nej rozšířenéjším receptorem D2 receptor, který se vyskytuje v oblastech mozku jako je striatum a substantia nigra a v periferních oblastech jako v srdci, hypofýze a v ledvinách. D3 receptor se hojně vyskytuje v Callejových ostrůvcích s odlišnou shlukovou populací v oblastech ventrálního striatum/nucleus accumbens, tuberculus olfactorius, gyrus dentatus a striatální kůry (Suzuki M. Hurd Y., Sokoloff P., Schwartz J. a Sedwall G., D3 dopamin receptor mRNA is widely express in human brain, Brain Res., (1998), 779:58-74).
Exprese D4 receptoru byla dokumentovaná in sítu RNA hybridizací a imunohistochemickými studiemi. Podle současných studií k největší expresi D4 dochází v entorhinálním kortexu, laterálním septálním nukleu, hippokampu a v mediální preoptické oblasti hypothalamu (Primus R., Thurkauf A., Xu J., Yevich E., Mcinerney S., Shaw K., Tallman J., a Gallagher D., Localization and characterization of dopamine D4 binding sites in rat and human brain by use of the novel D4 receptorselective ligand [3H]NGD 94-1, J.Pharmacol.Exp.Ther., (1997),
282:1020-1027). Místa výskytu D4 v mozku se liší od distribuce D2 v mozku, protože D2 receptory se nejhojněj i vyskytují v oblastech corpus striatum. Exprese D4 receptorů v MPOA hypothalamu má význam pro usnadnění erekce penisu z hlediska · 0 0 • 0 000 000000 0 0 00 0 00 0 0000 00 00· 00 00 04 00 úlohy hypothalamu jako oblasti integrace mezi kůrou a míšními cestami. Nelze ani vyloučit účast D4 receptorů v dalších oblastech CNS zahrnujících oblast thalamu, subthalamu a míchy.
Jako selektivní agonisté dopaminového D4-receptoru byly v současné době popsané dvě sloučeniny, N-{[4-(2-kyanfenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid a 5-fluor-2-{[4-(2pyridinyl)-1-piperazinyl] methyl}-ΙΗ-indol (Glase SA. , Akunne
H., Georgic L., Heffner T., MacKenzie R., Manley P., Pugsdley T a Wise L·., J.Med.Chem. (1997), 40:1771-1772; a Zorn SH., Jackson E., Johnson C., Lewis J., Fliri A.,
Soc.Neurosci.Abstr., 23:685 (1997)). Nicméně u sloučenin, které jsou selektivními agonisty D4-receptoru nebylo popsané žádné terapeutické použití.
Podle předloženého vynálezu bylo rozpoznané terapeutické použití sloučenin, které jsou agonisty D4-receptoru jako sloučenin vhodných k léčbě sexuální dysfunkce savců. Specifičtěji jsou sloučeniny, které jsou selektivními agonisty dopaminového D4-receptoru, vhodné k léčení sexuální dysfunkce zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedenou dysfunkci, erektilní dysfunkci u samců (MED). O dopaminových receptorech je známé, že zprostředkovávají některé další fyziologické odezvy jako je emesis a účinky na hemodynamiku. Podle toho selektivní D4-agonisté nabízejí vůči neselektivním prostředkům výhodu v tom, že s použitím selektivních D4-agonistů se sníží výskyt emesis a účinků na hemodynamiku u savců.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití agonisty dopaminového D4receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, s tou výhradou, že uvedený agonista dopaminového D4-receptoru není • · • · · · • * • · · · 4 « · 4 · »
4444 4 44 4 4 4 4
4 444 444444 4 4 · 44 4 4444 ··· 44 44 44 44
5,6,6a, 7-tetrahydro-6--methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11diol (apomorfin), pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce savce.
Dalším provedením vynálezu je použití agonisty dopaminového D4-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, s tou výhradou, že uvedený agonista dopaminového D4receptoru není 5,6,6a,7-tetrahydro-6--methyl-4Hdibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol, pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce savce samčího pohlaví.
Dalším provedením vynálezu je použití agonisty dopaminového D4receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, s tou výhradou, že uvedený agonista dopaminového D4-receptoru není 5,6,6a,7-tetrahydro-6--methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11diol pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce savce samičího pohlaví.
Dalším provedením vynálezu je použití agonisty dopaminového D4receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, s tou výhradou, že uvedený agonista dopaminového D4-receptoru není 5,6,6a,7-tetrahydro-6--methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11diol pro výrobu léčiva pro léčení erektilní dysfunkce savce samčího pohlaví.
Podle výhodného provedení vynálezu agonistou dopaminového D4receptoru je selektivní agonista dopaminového D4-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru je s výhodou N-{[4-(2-kyanfenyl)-l-piperazinyl]methyl}-3methylbenzamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo 5-fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-lH-indol nebo • · · ·· · · · • · · · · · · · · · φ · · · · · ·· · · · · • · ··· ····«· · φ jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výše uvedené léčivo pro léčení sexuálních dysfunkcí samic zahrnuje, ale bez omezení jen na uvedené stavy, anorgasmii, erektilní insuficienci klitorisu, překrvení vagíny, dyspareunii a vaginismus, kde léčivo obsahuje terapeuticky účinného množství selektivního agonisty dopaminového D4receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho proléčiva.
V základním provedení vynálezu se použije terapeuticky účinného množství agonisty dopaminového D4-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho proléčiva, kde podávaná sloučenina není apomorfin (5,6,6a,7-tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol) pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce zahrnujících, ale bez omezení jen na uvedené stavy, erektilní dysfunkci a předčasnou ejakulaci.
Vynález se rovněž vztahuje na použití terapeuticky účinného množství agonisty dopaminového D4-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho proléčiva pro výrobu léčiva pro léčení sexuálních dysfunkcí samic zahrnujících, ale bez omezení jen na uvedené stavy, anorgasmii, erektilní insuficienci klitorisu, překrvení vagíny, dyspareunii a vaginismus.
V dalším provedení vynálezu se použije terapeuticky účinného množství selektivního agonisty dopaminového D4-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho proléčiva pro výrobu léčiva pro léčení sexuálních dysfunkcí samců zahrnujících, ale bez omezení jen na uvedené stavy, erektilní dysfunkci a předčasnou ejakulaci.
• · ·«·· · ♦ · · • · · · · · · • ···· · ·· · • · ··· · ··· <
Q ······ υ · · · · · ····
Vynález se rovněž vztahuje na použití terapeuticky účinného množství selektivního agonisty dopaminového D4receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho proléčiva pro výrobu léčiva pro léčení sexuálních dysfunkcí samic zahrnujících, ale bez omezení jen na uvedené stavy, anorgasmii, erektilní insuficienci klitorisu, překrvení vagíny, dyspareunii a vaginismus.
Podle dalšího provedení vynálezu je uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru sloučenina která je a) pomocí srovnání hodnoty Ki pro dopaminový D4-receptor k hodnotě Ki pro dopaminový D2-receptor nejméně třikrát selektivnější vůči dopaminovému D4-receptoru než vůči dopaminovému D2receptoru; a b) která vykazuje agonistické účinky v kterémkoli z farmakologických modelů funkce dopaminového D4-receptoru uvedených v tomto popisu.
Podle dalšího provedení vynálezu je uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru sloučenina, která je a) pomocí srovnání hodnoty Ki pro dopaminový D4-receptor k hodnotě Ki pro dopaminový D2-receptor nejméně dvacetpětkrát selektivnější vůči dopaminovému D4-receptoru než vůči dopaminovému D2-receptoru; a b) která vykazuje agonistické účinky v kterémkoli z farmakologických modelů funkce dopaminového D4-receptoru uvedených v tomto popisu.
Podle dalšího provedení vynálezu je uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru sloučenina která je a) pomocí srovnání hodnoty Ki pro dopaminový D4-receptor k hodnotě Ki pro dopaminový D2-receptor nejméně padesátkrát selektivnější vůči dopaminovému D4-receptoru než vůči dopaminovému D2receptoru; a b) která vykazuje agonistické účinky v kterémkoli • · • · · ·
• · • ·
z farmakologických modelů funkce dopaminového D4-receptoru uvedených v tomto popisu.
Podle dalšího provedení vynálezu je uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru sloučenina, která je a) pomocí srovnání hodnoty Ki pro dopaminový D4-receptor k hodnotě Ki pro dopaminový D2-receptor nejméně stokrát selektivnější vůči dopaminovému D4-receptoru než vůči dopaminovému D2receptoru; a b) která vykazuje agonistické účinky v kterémkoli z farmakologických modelů funkce dopaminového D4-receptorů uvedených v tomto popisu.
Podle dalšího provedení vynálezu je uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru sloučenina která je a) pomocí srovnání hodnoty Ki pro dopaminový D4-receptor k hodnotě Ki pro dopaminový D2-receptor nejméně dvěstěkrát selektivnější vůči dopaminovému D4-receptoru než vůči dopaminovému D2receptoru; a b) která vykazuje agonistické účinky v kterémkoli z farmakologických modelů funkce dopaminového D4-receptorů uvedených v tomto popisu.
Podle dalšího provedení vynálezu je uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptorů sloučenina která je a) pomocí srovnání hodnoty Ki pro dopaminový D4-receptor k hodnotě Ki pro dopaminový D2-receptor nejméně třistakrát selektivnější vůči dopaminovému D4-receptorů než vůči dopaminovému D2receptoru; a b) která vykazuje agonistické účinky v kterémkoli z farmakologických modelů funkce dopaminového D4-receptorů uvedených v tomto popisu.
Podle dalšího provedení vynálezu je uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru sloučenina, která je a) pomocí srovnání hodnoty Ki pro dopaminový D4-receptor k hodnotě • 9
99 9 • 9 9 9 9 · 9 9 9 9 · · • 9 9 9 9 999999 9 9
9 99 9 9999
999 99 99 99 99
Ki pro dopaminový D2-receptor nejméně pětsetkrát selektivnější vůči dopaminovému D4-receptoru než vůči dopaminovému D2receptoru; a fc>) která vykazuje agonistické účinky v kterémkoli z farmakologických modelů funkce dopaminového D4-receptoru uvedených v tomto popisu.
Podle dalšího provedení vynálezu je uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru sloučenina která je a) pomocí srovnání hodnoty Ki pro dopaminový D4-receptor k hodnotě Ki pro dopaminový D2-receptor nejméně tisíckrát selektivnější vůči dopaminovému D4-receptoru než vůči dopaminovému D2receptoru; a b) která vykazuje agonistické účinky v kterémkoli z farmakologických modelů funkce dopaminového D4-receptoru uvedených v tomto popisu.
Podle dalšího provedení vynálezu selektivní agonista dopaminového D4-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nevyvolá při podání významnou emesis.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je selektivní agonista dopaminového D4-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Ještě dalším provedením vynálezu je použití jednoho nebo více selektivních agonistů dopaminového D4-receptoru ve spojení s inhibitorem fosfodiesterasy nebo s antagonistou adrenoreceptoru pro výrobu léčiva pro léčení erektilní dysfunkce savce samčího pohlaví.
Výraz selektivní použitý v tomto popisu se vztahuje na selektivitu dopaminového agonisty vůči D4-receptoru ve srovnání s účinky na D2-receptor.
·· ··· · • · ·· — 73
Bylo prokázáno, že (-)apomorfin, známý dopaminový agonista (Altar C. a sp., Mol.Pharmacol, (1988), 33(6), 690695; Moeller HG. a sp., Psychopharmacology (Berlin)(1987), 91(1), 50-55; a Fray PJ. a sp., Psychopharmacology (Berlin) (1980), 69(3), 253-259) není selektivní agonista dopaminového D4-receptoru, s hodnotou Ki=4 nM pro dopaminový D4-receptor versus hodnotou Ki=0,7-24 nM pro dopaminový D2-receptor (Vallone D. a sp., Neuroscience and Biobehavioral Rewiews, (2000)24, 125-132).
Nedostatek selektivity dopaminergních agonistů jako je apomorfin přispívá k vysvětlení vedlejších účinků jako je zvracení a synkopa, které jsou s těmito prostředky spojené. Použití selektivních agonistů D4-receptoru znamená významnou výhodu v léčení poruch zprostředkovaných CNS jelikož agonisté D4-receptoru usnadňují erekce penisu bez indukování vedlejších účinků jako je zvracení a synkopa. Výraz významné zvracení (emesis) použitý v tomto popisu se vztahuje na emetickou odezvu zjištěnou u 20 % nebo více klinické populace. Výhodně je emetická odezva v klinické populaci menší než 10 %. Ještě výhodněji je emetická odezva v klinické populaci menší než 5%.
♦»♦·
4444
4 4*444 44 4 *44* 4**4 4
“]4 44444 4**44 ·* 4444 44 4* 44* 4* *4
Stanovení vazby na dopaminové D2- a D4-receptory
Stanovení vazby na dopaminové D2- a D4-receptory bylo provedené formou zjištění vazebných afinit (Kj.) uvedených v tabulce 1 standardními způsoby známými v oboru a shrnutými v tomto popisu. Stanovení vazby jehož výsledky jsou uvedené v tabulce 1, bylo provedeno v Cerep, 86600 Celle L'Evescaut, Francie.
Stručně popsané, stanovení vazby na dopaminové D2- a D4receptory bylo provedené na membránách buněk linií exprimujících rekombinantní lidské subtypy. Pro stanovení na D2-receptoru byly membrány transfektováných A9L buněk inkubované s [3H]-spiperonem (0,3 nmol/1) 60 min s použitím (+)-butaklamolu (10 gmol/l) k definici nespecifické vazby (Grandy a sp., Proč.Nati.Acad.Sci. USA (1989), 86:9762-9766). Pro stanovení na D4-receptoru byly membrány transfektovaných CHO buněk inkubované s [3H]-spiperonem (0,5 nmol/1) 60 min s použitím ( + ) -butaklamolu (10 /xmol/1) k definici nespecifické vazby (Van Tol a sp., Nátuře (1992), 358:149-152). Výpočet specifické vazby byl proveden pomocí rozdílu mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou. Hodnoty Κ4 byly zjištěné s použitím Cheng-Prusoffovy rovnice a jsou uvedené v tabulce
1.
Výsledky stanovení vazby na dopaminové D2- a D4-receptory
Výsledky uvedené v tabulce 1 prokazují > lOOnásobnou selektivitu N-{[4-(2-kyanfenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamidu a 5-fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl] methyl}-1H-indolu vůči dopaminovému D4-receptoru ve srovnání s dopaminovým D2-receptorem.
Tabulka 1
4« 4444
4444 49 4
99 444 494
4444 494» 4
4 4 44 4 4444 • 44 44 44 444 44 44
4444 »»*·
sloučenina Ki (nM)
D2 d3
apomorfin 32 1,5
N-{[4-(2-kyanfenyl)-1-piperazinyl]methyl}- -3-methylbenzamid >1000 10
5-fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}- 1H—indol >1000 2,6
Pro N-{[4-(2-kyanfenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid byla prokázaná >400násobná selektivita vůči dopaminovému D4-receptoru s hodnotou Ki=8,7 nM ve srovnání s dopaminovým D2-receptorem s hodnotou Ki=3740 nM (Glase SA. a sp., J.Med.Chem. (1997), 40, 1771-1772; a Chio C. a sp.,
Mol.Pharmacol. (1994), 45, 51-60).
Pro 5-fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl)-IH—indol byla prokázaná >100násobná selektivita vůči dopaminovému D4receptoru s hodnotou Ki=6,0 nM ve srovnání s dopaminovým D2receptorem (Zorn SH. a sp., Soc.Neurosci.Abstr., 23:685 (1997)) .
Výraz agonista použitý v tomto popisu se vztahuje na chemicky definovanou složku, jejíž interakcí s receptorem dojde ke zjistitelné biologické odezvě. Uvedená odezva se měří srovnáním se známým agonistickým standardem. Například agonistou dopaminového D4-receptoru je chemicky definovaná složka, která je schopná interakce s dopaminovým D4-receptorem a poskytuje tím patrnou biochemickou odezvu. Tato odezva se měří srovnáním s odezvou úplného agonisty jako je dopamin nebo
4· 4 4·4 •9 ··«·
4
444
4« ·4 44
4 4 • 44
4 ·
4 4 4 * 4 4 4 chinpirol.
Stanovení agonistické aktivity na dopaminový D4-receptor je možné provést kterýmkoli ze tří způsobů stanovení popsaných níže. Sloučenina, která vykazuje minimálně 25% agonismus na dopaminový D4-receptor v kterémkoli ze tří stanovení popsaných níže ve srovnání s dopaminem nebo s chinpirolem jako 100% agonistou se v rámci vynálezu pokládá za agonistu.
Procentuální hodnota agonismu se stanoví jako průměr ze tří nezávislých stanovení. Výhodně agonisté D4-receptoru podle vynálezu mají ve srovnání se standardem, dopaminem nebo chinpirolem, 40% agonismus.
Farmakologická modely agonismu na dopaminových D4-receptořech
1. Stanovení příjmem [3H] thymidinu
Agonistická aktivace dopaminových D4-receptorů v CHO pro-5 buňkách transfektovaných lidským dopaminovým D4-receptorem stimuluje mitogenezi. Odezva se stanovuje měřením buněčného příjmu [3H] thymidinu a srovnáním této odezvy s úplným agonistou jako je chinpirol (pokládaný za 100% agonistu). N-{[4-(2-kyanfenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid ve stanovení příjmu [3H]thymidinu vykázal ve srovnání s chinpirolem 80% odezvu a byla zjištěná hodnota EC50 17 nM (Glase SA. a sp.,
J.Med.Chem., (1997) 40, 1771-1772; a Chio C. a sp.,
Mol,Pharmacol. , (1994)45, 51-60).
Na 96jamkovou destičku se v MEM-Alpha s 10 % fetálního telecího séra a s obsahem penicilinu (100 j/ml) a streptomycinu (100 g/ml) nanesou CHO pro-5 buňky transfektované lidským D4-receptořem. Za čtyřicetosm hodin se buňky zbaví séra promytím a ponechají se v médiu prostém séra.
4444 # 9
4444
4444 1* 4··4 · 4 · 4 «
4 4 4« 4 4 4
44* 4444 «
4 4 4 4 4 4
444 44 44
Za dvacetčtyři hodin se přidá vehikulum, standardy nebo hodnocené sloučeniny. Za osmnáct hodin se přidá [3thymidin] (5 /iCi/jamka) , po dalších 2 hodinách trypsin (100 μΐ 0,25% roztoku) a po jedné hodině se stanovení přeruší filtrací s použitím Brandelova zařízení pro sklizeň buněk nebo jiného zařízení. Pak se stanoví pomocí systémů pro vyhodnocení počtu částic na desce LKB nebo jiného systému radioaktivita filtrů. Pro každou hodnocenou sloučeninu se sestrojí křivky dávkaodezva o deseti bodech a ze získané křivky se stanoví koncentrace léčiva potřebná pro 50% stimulaci (EC50) . Vlastní agonistická aktivita se vyhodnotí srovnáním maximálního účinku každé sloučeniny s maximálně účinnou koncentrací chinpirolu v každém pokusu.
2. cAMP stanovení
Popsané cAMP stanovení je stanovení funkční aktivity dopaminového D4-receptoru, které zahrnuje měření inhibice forskolinem stimulované akumulace cAMP v CHO buňkách exprimujících lidský D4-receptor. Agonisté inhibují akumulaci forskolinem stimulovaného cAMP. Bylo prokázáno, že 5-fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl] methyl}-1H—indol inhibuje akumulaci forskolinem stimulovaného cAMP, ECS0=5,8 nM (Zorn SH. a sp., Soc.Neurosci.Abstr. 23:685 (1997)).
Výše uvedené cAMP stanovení, které se použije pro stanovení inhibice forskolinem stimulované akumulace cAMP je popsané v práci autorů Gazi a sp., Arch.Pharmacol. 361(2000), 555-564. Buňky se na 24-jamkové destičce nechají narůst do konfluence a promyjí se 1 ml solného roztoku tlumeného Hepes pufrem. Pak se provede značení buněk 6 μ(3ί/κι1 [2-3H] adeninu (23 Ci/mmol; Anawa Trading, Wangen, Švýcarsko) po 2 hodiny v 0,5 ml výše uvedeného pufru. Potom se dvakrát promyjí 1 ml roztoku ·· 3··· ·· ···« ♦· ·«·· • 9 · · · · · · * • « · · ··· · · » • · · · · · · · · · • « · · * · · » · · ·«·· ·· ·· ··· ·* ·· pufru, který je doplněný isobutylmethylxanthinem v množství 1 mmol/1. Buňky se pak inkubují v 1 ml stejného roztoku při 37 °C v přítomnosti forskolinu (10 /xmol/l) a bez forskolinu a v přítomnosti hodnocených sloučenin a bez nich. Za 15 minut se médium odstraní a nahradí se 1 ml 5% roztoku kyseliny trichloroctové obsahujícím cAMP a ATP (obě složky v koncentraci 0,1 mmol/1). Za 30 minut při 4 °C se extrakty kyseliny trichloroctové postupně zpracují chromatografií na sloupcích Dowexu AG 50W-X4 a oxidu hlinitého. Tvorba cAMP se vypočte jako poměr [3H] cAMP/ ( [3H] cAMP+ [3H] ATP) .
3. Fluorescenční stanovení na zařízení pro stanovení fluorescence na plotnách (FLIPR: Fluorescence Image Plate Reader)
FLIPR stanovení je funkční stanovení, které je možné provést s použitím HEK293 buněk exprimujících lidský D4-receptor kotransfektovaný chimérickým Gqos proteinem. Exprese chimérického G-proteinu umožňuje po aktivaci D4-receptoru mobilizaci intracelulárního vápníku. Buňky se připraví nanesením stabilně transfektovaných D4-HEK293 buněk do jednotlivých jamek 96jamkových destiček. Buňky se kultivují až do dosažení konfluence (asi 48 hodin). Pak se z destičky odstraní médium a přidá se médium obsahující fluorescenční barvivo pro detekci vápníku Fluo-4. Pak se buňky inkubují jednu hodinu při teplotě místnosti. Potom se buňky třikrát promyjí solným roztokem pufrovaným fosforečnanem a přidá se 150 μΐ PBS. Sloučeniny určené k hodnocení se naředí do jamek v druhé 96-jamkové destičce. Destička obsahující buňky se vloží do zařízení pro stanovení fluorescence na deskách (FLIPR) a reakce se zahájí přídavkem 50 μΐ roztoku hodnocené sloučeniny přidaného současně do všech jamek. Fluorescenční signál se měří v 60 sekundových obdobích v intervalech 1
*· t · ·· ··· ·
sekundy. Signál získaný s použitím dopaminu v koncentraci 10 μιηοΐ/ΐ se použije jako hodnota odpovídající 100 % a křivka dávka-odezva se normalizuje ke výpočtu procentuální účinnosti vzhledem k dopaminu. Analýzou křivek dávka-odezva se stanoví EC50 (nM). Výsledky pro N-{[4-(2-kyanfenyl)-l-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid a 5-fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1piperazinyl]methyl}-1H—indol jsou uvedené v tabulce A. Z hodnot uvedených v tabulce A vyplývá, že N-{[4-(2-kyanfenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid a 5-fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl] methyl}-lH—indol jsou agonisté.
Tabulka A
n EC50 (nM) maximální odezva
N-{[4-(2-kyanfenyl)-1-piperazinyl]- methyl}- 3-methylbenzamid 12 5,6 68 %
5-fluor-2-{(4-(2-pyridinyl)-1- -piperazinyl]methyl}-1H—indol 4 32 46 %
Model erekce penisu na krysách
Jako primární model pro studii erekce in vivo byly použity krysy Wistar. Všechny pokusy byly provedené v době od 9 hodin dopoledne do 3 hodin odpoledne v místnosti osvětlené rozptýleným červeným světlem. Před počátkem pokusů byly krysy zvážené a umístěné do zkušebního prostředí na 60 minut k aklimatizaci na podmínky ve zkušebním prostředí. Pak byly krysy po subkutánní injekci léčiva umístěné do individuálních transparentních klecí (20x30x30 cm). Počet erekcí penisu byl zaznamenáván přímým pozorováním po 60 minut po podání léčiva.
• · · ·· · ·· ·
Byl zjištěn počet zvířat, u kterých došlo k jedné nebo k více erekcím, který byl vyjádřený jako incidence (%), kde získané hodnoty jsou uvedené v tabulkách 2-4.
Erekce penisu na krysách indukovaná apomorfinem
Jako vehikulum byla použitá kyselina (L)-askorbová v solném roztoku (1 mg/ml). Pro jednu dávku léčiva bylo použito třicetdva zvířat. Z výsledků uvedených v tabulce 2 vyplývá, že apomorfin indukuje významné usnadnění erekce penisu u krys v dávkách 0,01 μτηοΐ/kg až 0,3 μπΐοΐ/kg. Pravděpodobnost nebo hladinu významnosti vyjadřuje vzhledem k vehikulu hodnota p. Hodnota p znamená pravděpodobnost nebo hladinu významnosti ve statistickém hodnocení.
Tabulka 2
dávka v μιηοΐ/kg incidence (%) P
vehikulum 22
0,003 28
0,01 56 <0,01
0,03 69 <0,001
0,1 92 <0,001
0,3 66 <0,001
1,0 25
Erekce penisu na krysách indukovaná N-{[4-(2-kyanfenyl)-1-piperazinyl]-methyl}-3-methylbenzamidem
Jako vehikulum byla použitá kyselina (L)-askorbová v solném roztoku (1 mg/ml). Pro jednu dávku léčiva bylo • · ·· · * ·· ···· použito čtrnáct zvířat. Jako pozitivní kontrola byl použit apomorfin v dávce 0,1 gmol/kg, jehož podání vedlo k 86% výskytu erekce penisu. Z výsledků uvedených v tabulce 3 vyplývá, že N-{[4-(2-kyanfenyl)-1-piperazinyl]-methyl}-3methylbenzamid indukuje v dávkách 0,1 μιηοΐ/kg až 1,0 μιηοΐ/kg významné umožnění erekce penisu. Pravděpodobnost nebo hladinu významnosti vyjadřuje vzhledem k vehikulu hodnota p.
Tabulka 3
dávka v μπιοί/kg incidence (%) P
vehikulum 20
apomorfin (0,1) 86 <0,001
0,03 42
0,1 71 <0,01
0,3 79 <0,01
1,0 68 <0,05
Erekce penisu na krysách indukovaná 5-fluor-2-{[4-(2pyridinyl) -1-piperazinyl] methyl}-lH—indolem
Jako vehikulum byla použitá kyselina (L)-askorbová v solném roztoku (1 mg/ml). Pro jednu dávku léčiva bylo použito deset zvířat. Jako pozitivní kontrola byl použit apomorfin v dávce 0,1 μmol/kg, jehož podání vedlo k 90% výskytu erekce penisu. Z výsledků uvedených v tabulce 4 vyplývá, že 5-fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}1H—indol indukuje v dávkách 1,0 μτηοΐ/kg až 3,0 μιποΐ/kg významné umožnění erekce penisu. Pravděpodobnost nebo hladinu významnosti vyjadřuje vzhledem k vehikulu hodnota p.
• · · ·
Tabulka 4 ·· ··· ·
dávka v μπιοΐ/kg incidence (%) P
vehikulum 40
apomorfin (0,1) 90 <0,01
0,3 60
1,0 90 <0,01
3,0 90 <0,01
Model hodnocení emesis na fretkách
Před pokusem se samci fretek (o tělesné hmotnosti 1,0-1,5 kg) nechali přes noc vyhladovět. Zvířatům bylo subkutánně podané léčivo, byla po jednom umístěná do klecí pro pozorování a po dobu 90 minut byly zjišťované léčivem indukované emesis a nauzea. Nauzea je charakterizovaná projevy zahrnujícími olizování, říhání, couvání, schovávání hlavy, a intenzivní ošetřování břicha. Emesis tomuto chování obvykle předchází a je charakterizovaná rytmickými abdominálními kontrakcemi spojenými se zvracením nebo se zvedáním žaludku. Počet fretek, u kterých došlo k indukci emesis byl zaznamenán a vyjádřen v tabulkách 5-7 jako incidence (%).
Apomorfinem indukovaná emesis na krysech
Jako vehikulum byl použit solný roztok. Na zvolenou dávku bylo použito šest až dvanáct zvířat. Z tabulky 5 vyplývá, že apomorfin indukuje emesis ve všech dávkách. Pravděpodobnost nebo hladinu významnosti vyjadřuje vzhledem k vehikulu hodnota p.
Tabulka 5 • · 4 4 4 4
dávka v μmol/kg incidence (%) P
vehikulum 0
0,1 32 <0,05
0,3 82 <0,001
1,0 48 <0,01
3,0 32 <0,05
10,0 32 <0,05
N-{[4-(2-kyanfenyl)-1-piperazinyl]-methyl}-3-methylbenzamidem indukovaná emesis na krysech
Jako vehikulum byl použit 3% dimethylsulfoxid v solném roztoku. Na zvolenou dávku bylo použito šest až dvanáct zvířat. V pokusu jehož výsledky jsou uvedené v tabulky 6 byl jako pozitivní kontrola použitý apomorfin jehož použití v dávce 0,3 μηιοΐ/kg vedlo k 83% incidenci emesis na fretkách. N-{[4-(2-kyanfenyl)-1-piperazinyl]-methyl}-3-methylbenzamid neindukoval emesis v žádné dávce. Pravděpodobnost nebo hladinu významnosti vyjadřuje vzhledem k vehikulu hodnota p.
Tabulka 6
dávka v μmol/kg incidence (%) P
vehikulum 0
apomorfin (0,3) 83 <0,001
0,1 0
0,3 0
1,0 0
3,0 0
5-fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-lH-indolem indukovaná emesis na krysech
Jako vehikulum byl použit 3% dimethylsulfoxid v solném roztoku. Na zvolenou dávku bylo použito šest až dvanáct zvířat. V pokusu jehož výsledky jsou uvedené v tabulky 6 byl jako pozitivní kontrola použitý apomorfin jehož použití v dávce 0,3 //mol/kg vedlo k 83% incidenci emesis na fretkách. 5-fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-lH—indol neindukoval emesis v žádné dávce. Pravděpodobnost nebo hladinu významnosti vyjadřuje vzhledem k vehikulu hodnota p.
Tabulka 7
dávka v /zrno 1 /kg incidence (%) P
vehikulum 0
apomorfin (0,3) 83 <0,001
0,1 0
0,3 0
1,0 0
3,0 0
Z výsledků uvedených v tabulkách 2-7 vyplývá, že neselektivní a selektivní agonisté dopaminového D4-receptoru mají na krysy proerektilní účinek. Nicméně selektivní agonisté dopaminového D4-receptoru mají významně sníženou náchylnost k emesis. Z uvedeného proerektilního účinku a sníženého sklonu k emesis, které vykazují selektivní agonisté dopaminového D4receptoru tedy vyplývá vhodnost selektivních agonistů dopaminového D4-receptoru pro léčení sexuálních dysfunkcí zahrnujících, ale bez omezení jen na uvedenou dysfunkci, erektilní dysfunkci samců.
r ·· ··«· ·· ····
Výraz farmaceuticky přijatelný nosič použitý v tomto popisu znamená netoxické, inertní tuhé, polotuhé nebo tekuté plnivo, ředidlo, materiál k zapouzdření nebo jakoukoliv pomocnou farmaceutickou přísadu. Příklady materiálů, které mohou být použité jako farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují cukry jako je laktosa, glukosa a sacharosa; škroby jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulosu a její deriváty jako sodná sůl karboxymethylcelulosy, ethylcelulosa a acetát celulosy; práškový tragant; slad; želatinu; přísady jako je kakaové máslo a vosky pro čípkový základ; oleje jako arašídový olej, olej z bavlníkových semen, saflorový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a sojový olej; glykoly jako propylenglykol; estery jako ethyl-oleát a ethyllaurát; agar; tlumívé přísady jako hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý; kyselinu alginovou, apyrogenní vodu; isotonický solný roztok; Ringerův roztok; ethylalkohol a fosforečnanové tlumivé roztoky, a kompozice mohou rovněž podle rozhodnutí technologa obsahovat netoxické kluzné prostředky jako laurylsíran sodný a stearan hořečnatý, a rovněž barviva, prostředky sloužící k uvolnění účinné složky, potahové prostředky, přísady pro korekci chutě a vůně, konzervační prostředky a antioxidanty.
Vynález zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující selektivní agonisty dopaminového D4-receptoru zpracované s jedním nebo s více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické kompozice mohou být formulované v pevné nebo tekuté formě pro orální podání, pro parenterální injekční podání nebo pro rektální podání.
Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující jeden nebo více selektivních agonistů dopaminového D4-receptoru společně s jednou nebo s více farmaceuticky přijatelnými ·· aaaa ·· ·Α*A • · A A ·· AA kompozicemi. Farmaceutická kompozice podle vynálezu může například obsahovat jeden nebo více selektivních agonistů dopaminového D4-receptoru ve spojení s inhibitorem fosfodiesterasy nebo s antagonistou adrenoreceptoru. Uvedené farmaceutické kompozice je možné zpracovat do formy vhodné pro sublingvální podání, pro orální podání v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekční podání, nebo pro rektální podání.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu je možné podávat lidem nebo jiným savcům orálně, sublingválně, rektálně, parenterálně intracisternálně, intrauretrálně, intravaginálně, intraperitoneálně, topicky (ve formě prášků, mastí nebo kapek), bukálně nebo jako orální nebo nasální sprej. Výraz parenterální použitý v tomto popisu se vztahuje na podání zahrnující podání intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní, intraartikulární a infúzní.
Efektivní léková forma, kterou je možné použít k léčení sexuálních dysfunkcí zahrnuje sublingvální kompozice, které jsou v literatuře dokonale popsané. Klasické sublingvální tablety jsou obvykle navrhované jako tablety ve vodě rozpustné i když je možné připravit tablety s menší rozpustností ve vodě. Sublingvální přípravky s řízeným uvolněním jsou popsané v US patentu č.3,428,728.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu pro parenterální injekční podání obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky určené k rekonstituci do sterilních roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol a •0 ·* ··*· podobně), jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako olivový olej) a injektovatelné organické estery jako ethyl-oleát. Vhodnou tekutost je možné v případě disperzí zachovat pomocí potahů jako použitím lecitinu, dodržením potřebné velikosti částic a použitím povrchově aktivních prostředků.
Uvedené kompozice mohou rovněž obsahovat adjuvantní přísady jako jsou konzervační prostředky, smáčecí prostředky, emulgační prostředky a dispergační prostředky. Prevenci vůči účinkům mikroorganismů je možné zajistit přídavkem různých antimikrobiálních a fungicidních prostředků jako jsou například parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobně. Také může být žádoucí do kompozic včlenit isotonizující přísady jako jsou například cukry, chlorid sodný a podobně. Prodlouženou absorpci účinné složky u injekčních lékových forem lze docílit použitím prostředků pro oddálení absorpce jako je například monostearan hlinitý a želatina.
V některých případech u subkutánní a intramuskulární injekční formy bývá často žádoucí zpomalit absorpci léčiva, aby se prodloužil účinek léčiva. Tento cíl je možné realizovat použitím tekuté suspenze obsahující krystalickou nebo amorfní formu o nízké rozpustnosti ve vodě. Rychlost absorpce léčiva pak závisí na rychlosti disoluce, která zase závisí na velikosti krystalů a krystalické formě. Alternativně je u parenterálních lékových forem možné absorpci oddálit rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém vehikulu.
Suspenze mohou kromě účinných sloučenin obsahovat suspendační prostředky jako jsou například ethoxylované isostearylalkoholy, estery polyoxyethylensorbitolu a sorbitanu, mikrokrystalická celulosa, metahydroxid hlinitý, agar, tragant a jejich směsi.
·* 0040
0 »· ···· • 0 0 •
···· ·* ·<Μ « 0 • ··* ·<· • · 0
0 0 · ·* 00
Je-li to žádoucí a pro účinnější distribuci je možné selektivní agonisty dopaminového D4-receptoru zpracovat do systémů s pomalým uvolněním nebo do cílených podávačích forem jako jsou polymerní matrice, lipozomy a mikrosféry. Uvedené formy je možné sterilizovat například filtrací přes mikrobiální filtr nebo včleněním sterilizačních prostředků do pevných lékových kompozic, které se pak bezprostředně před aplikací rozpouštějí ve sterilní vodě nebo v jiném sterilním injektovatelném médiu.
Selektivní agonisty dopaminového D4-receptoru je rovněž možné zpracovat do mikro-zapouzdřených forem, je-li to vhodné s použitím jedné nebo více výše uvedených přísad. Pevné lékové formy zahrnující tablety, dražé, tobolky, pilulky a granule je možné opatřit potahy a vrstvami jako je enterosolventní potah, potahy řídící uvolnění a další potahy dobře známé v oboru farmaceutické technologie. V uvedených pevných lékových formách se účinná sloučenina smísí s nejméně jedním inertním ředidlem jako je sacharosa, laktosa a škrob. Uvedené lékové formy mohou rovněž obsahovat, a obvykle v praxi obsahují, další složky jiné než jsou inertní ředidla např. kluzné prostředky pro přípravu tablet a další tabletovací pomocné složky jako je stearan hořečnatý a mikrokrystalická celulosa.
V případě tobolek, tablet a pilulek mohou uvedené lékové formy obsahovat tlumivé přísady. Rovněž mohou obsahovat prostředky pro zvýšení opacity a rovněž mohou být zpracované do formy kompozic, kde k uvolnění účinné složky (složek) dochází pouze nebo preferenčně v určité části intestinálního traktu po určité době. Příklady kompozic se zapouzdřenou účinnou složkou zahrnují polymerní substance a vosky.
Depotní injekční formy se připravují ve formě • · · ·
mikrozapouzdřených matric obsahujících selektivního agonistů dopaminového D4-receptoru v biodegradovatelných polymerech jako je polylaktid-polyglykolid. Poměrem selektivního agonisty dopaminového D4-receptoru k polymeru a zvoleným druhem polymeru je možné řídit rychlost uvolňování selektivního agonisty dopaminového D4-receptoru. Příklady dalších biodegradovatelných polymerů zahrnují póly(ortoestery) a póly(anhydridy). Depotní injektovatelné přípravky se rovněž připravují zachycením léčiva v lipozomech nebo v mikroemulzích kompatibilních s tělesnými tkáněmi.
Injekční přípravky je možné sterilizovat například filtrací přes filtry zadržující bakterie nebo včleněním sterilizačních prostředků do tuhých sterilních kompozic, které je možné právě před použitím rozpustit nebo dispergovat ve vodě nebo v jiném sterilním injektovatelném médiu.
Injekční přípravky, například sterilní injekční vodné nebo olejové suspenze lze připravit způsoby v oboru známými s použitím vhodných dispergaěních nebo smáčecích prostředků a suspendačních prostředků. Sterilní injekční přípravek může rovněž být ve formě sterilního injekčního roztoku, suspenze nebo emulze v netoxickém ředidle nebo rozpouštědle vhodném pro parenterální podání jako je 1,3-butandiol. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla které je možné v uvedených případech použít patří voda, Ringerův roztok U.S.P. a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlo nebo suspendační médium běžně používají sterilní netěkavé oleje.
Pro výše uvedený účel je možné použít kterýkoliv nedráždivý netěkavý olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů.
Kromě toho se při přípravě injekčních přípravků používají mastné kyseliny jako je kyselina olejová.
Pevné lékové formy pro orální podání zahrnují tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných lékových formách je selektivní agonista dopaminového D4-receptoru smísený s nejméně jednou inertní farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem jako je natrium-citrát nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) s plnivy nebo ředidly ze skupiny zahrnující škroby, laktosu, sacharosu, glukosu, mannítol a kyselinu křemičitou; b) s pojivý jako je karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharosa, a arabská guma; c) s humektanty jako je glycerol; d) s prostředky podporujícími rozpadavost jako je agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé křemičitany a uhličitan sodný; e) s prostředky zpomalujícími rozpustnost jako je parafin; f) s urychlovači absorpce jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; g) se smáčecími prostředky jako je cetylalkohol a glycerol-monostearát; s absorbenty jako je kaolin a bentonit; a i) s kluznými prostředky jako je talek, stearan vápenatý, stearan hořečnatý, tuhé polyethylenglykoly, laurylsíran sodný a jejich směsi. V případě tobolek, tablet a pilulek může léková forma rovněž obsahovat tlumívé prostředky.
Tuhé kompozice typu popsaného výše je možné rovněž použít jako náplně do měkkých a tvrdých želatinových tobolek s použitím přísad jako je laktosa nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti a podobně.
Pevné lékové formy jako jsou tablety, dražé, tobolky, pilulky a granule je možné připravit s potahy a vrstvami jako je enterosolventní potah a další potahy dobře známé ve farmaceutické technologii. Případně mohou uvedené formy obsahovat prostředky pro zvýšení opacity a rovněž mohou být zpracované do formy kompozic, kde k uvolnění účinné složky ·· ···· ·· ···· ·· ·· ···· · · · • · · · · · · ·· · • 9 · · · · · · « · (složek) dochází pouze nebo preferenčně v určité části intestinálního traktu po určité době. Příklady kompozic se zapouzdřenou účinnou složkou zahrnují polymerní substance a vosky.
Tekuté lékové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury. Kromě selektivního agonisty dopaminového D4-receptoru mohou tekuté lékové formy obsahovat inertní ředidla obvykle v oboru pro uvedený účel používaná jako je například voda a další rozpouštědla, solubilizátory a emulgátory jako je ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethyl-acetát, benzylalkohol, benzyl-benzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména olej z bavlníkových semen, arašídový, kličkový, olivový, ricinový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami, a jejich směsi.
Kromě inertních ředidel mohou výše uvedené kompozice pro orální podání rovněž obsahovat adjuvantní prostředky jako jsou smáčecí prostředky, emulgační a suspendační prostředky, sladidla a prostředky pro korekci chutě a vůně.
Lékové formy pro topické nebo transdermální podání sloučeniny podle vynálezu zahrnují masti, pasty, krémy, omývadla, gely, prášky, roztoky spreje, přípravky k inhalaci nebo náplasti. Připraví se smísením účinná složky za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a konzervačními přísadami nebo pufry, které může být žádoucí použít. Vynález rovněž zahrnuje oftalmické přípravky, ušní kapky, oční masti a roztoky.
• · · · • ·
Masti, pasty, krémy a gely mohou kromě selektivního agonisty 'dopaminového D4-receptoru obsahovat přísady jako živočišné a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafiny, škrob, tragant, deriváty celulosy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu křemičitou, talek, oxid zinečnatý nebo jejich směsi.
Prášky a spreje mohou kromě selektivního agonisty dopaminového D4-receptoru obsahovat přísady jako je laktosa, talek, kyselina křemičitá, hydroxid hlinitý, vápenaté křemičitany a polyamidový prášek nebo směsi výše uvedených složek. Spreje mohou navíc obsahovat obvykle užívané hnací plyny jako jsou chlorfluoruhlovodíky.
Selektivní agonisty dopaminového D4-receptoru je možné použít ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí vzniklých s anorganickými nebo s organickými kyselinami. Výraz farmaceuticky přijatelná sůl znamená ty sole, které podle lékařského posouzení jsou vhodné pro kontakt s tkáněmi člověka a nižších živočichů bez nežádoucí toxicity, dráždivosti, alergické odezvy a podobně, a které odpovídají zdůvodněnému poměru prospěch/riziko. Farmaceuticky přijatelné sole jsou v oboru obecně známé. Například autoři Berge S.M. a sp., podrobně popsali farmaceuticky přijatelné sole ve své práci v J.Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 a následující.
Uvedené sole je možné připravit in šitu během finální izolace a přečištění sloučenin podle vynálezu nebo samostatně reakcí volné bazické skupiny s vhodnou organickou kyselinou. Příklady adičních solí s kyselinami zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensíran, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy• 4 · 4
4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4
4444 44 44 444 ethansulfonát (isethionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, peroxosulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogenuhličitan, p-toluensulfonát a undekanoát.
Výraz farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo proléčivo použitý v tomto popisu znamená ta proléčiva selektivních agonistů dopaminového D4-receptoru, které podle lékařského posouzení jsou vhodná pro kontakt s tkáněmi člověka a nižších živočichů bez nežádoucí toxicity, dráždivosti, alergické odezvy a podobně a která odpovídají zdůvodněnému poměru prospěch/riziko a jsou pro určené použití účinná. Proléčiva selektivních agonistů dopaminového D4-receptoru je možné in vivo transformovat na selektivní agonisty dopaminového D4receptoru například hydrolýzou v krvi. Problematika proléčiv je podrobně rozebraná v práci Higuchi T. a Stella V., Prodrugs as Novel Delivery Systems, V.14 of the A.C.S.Symposium Series, a v práci Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and pergamon Press (1987).
Lékové formy pro topické podání selektivních agonistů dopaminového D4-receptoru zahrnují prášky, spreje, masti a inhalační prostředky. Účinná sloučenina se smísí za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a podle potřeby s konzervačními prostředky, tlumivými prostředky a hnacími plyny. Vynález rovněž zahrnuje oftalmické přípravky, oční masti, prášky a roztoky.
Skutečná koncentrace účinných složek ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu může být různá ale zvolená tak, aby bylo možné podat takového množství selektivního agonisty
4 4 4 • * • · 4 ·
4
4 4 4
4444 4444 4 • 444 44 ·· 4·· 44 44 dopaminového D4-receptoru (agonistú), které bude účinné k dosažení požadované terapeutické odezvy u konkrétního pacienta, s konkrétní kompozicí a zvoleným způsobem podání. Zvolená dávková hladina závisí na aktivitě konkrétní sloučeniny, na způsobu podání, závažnosti a stavu, který má být léčený a stavu a anamnéze pacienta, který bude léčen. Nicméně podle zkušeností v oboru se začíná s podáváním dávek nižších než jsou dávky potřebné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku a postupně se dávky zvyšují až do dosažení požadovaného terapeutického účinku.
Vynález zahrnuje buď selektivní agonisty dopaminového D4receptoru získané chemickou syntézou nebo získané in vivo biotransformaci vedoucí k selektivním agonistům dopaminového D4-receptoru.
Při použití ve výše uvedených léčbách nebo jiných léčbách, se terapeuticky účinné množství selektivního agonisty dopaminového D4-receptoru může použít v čisté formě, nebo pokud uvedené formy existují, ve formě farmaceuticky přijatelné soli, nebo ve formě proléčiva. Alternativně je možné selektivního agonistú dopaminového D4-receptoru podat ve formě farmaceutické kompozice obsahující zvoleného agonistú dopaminového D4-receptoru ve spojení s jednou nebo s více farmaceuticky vhodnými přísadami. Výraz terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu znamená dostatečné množství selektivního agonisty dopaminového D4-receptoru pro léčení sexuální dysfunkce při zdůvodněném poměru prospěch/riziko vztaženém na každou léčbu. Je však nutné si uvědomit, že celkovou denní dávku selektivního agonisty dopaminového D4receptoru určí ošetřující lékař na základě svého lékařského posouzení. Specifická terapeutický účinná dávka pro každého konkrétního pacienta se zvolí na základě různých faktorů ···· ·· ·· ··· ·· ·· zahrnujících druh léčené sexuální dysfunkce a závažnost stavu uvedené sexuální dysfunkce; aktivitu specifického použitého selektivního agonisty dopaminového D4-receptoru; specificky použitou kompozici; věk, tělesnou hmotnost; celkový zdravotní stav, pohlaví a kondici pacienta; dobu podávání, způsob podávání a rychlost vylučování použitého selektivního agonisty dopaminového D4-receptoru; délku trvání léčby; léčiva použitá v kombinovaném přípravku nebo současně podávaná se specifickým selektivním agonistou dopaminového D4-receptoru; a podobné faktory známé v lékařství. Například podle dosavadních znalostí v oboru se začne s podáváním dávek selektivního agonisty dopaminového D4-receptoru nižšími než jsou dávky potřebné k dosažení požadovaného terapeutického účinku a pak postupně dávky zvyšují až do dosažení požadovaného terapeutického účinku.
Celková denní dávka selektivního agonisty dopaminového D4receptoru podaná člověku nebo nižšímu živočichovi může být v rozmezí od asi 0,001 do asi 30 mg/kg/den. Pro orální podání je výhodnější rozmezí dávek asi od 0,01 do asi 10 mg/kg/den. Je-li to žádoucí, je možné účinnou celkovou denní dávku k podání rozdělit na několik dílčích denních dávek; jednodávkové přípravky mohou tedy obsahovat množství odpovídající denní dávce nebo množství tvořící podíly celkové denní dávky.
• · A· Α· •· A A ·· AA AA ··· A · A · · · · • · AAA A A · · · · A
A A AAA A A A A · A A A “3 £ AA AAA AAAAA —' AA AAA AA AA AA AA

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití agonisty dopaminového D4-receptoru nebo jeho 0 farmaceuticky přijatelnou s^li, s tou výhradou, že uvedený agonista dopaminového D4-receptoru není 5,6,6a,7-tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol, pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce savce.
  2. 2. Použití agonisty dopaminového D4-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, s tou výhradou, že uvedený agonista dopaminového D4-receptoru není 5,6,6a,7-tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol, pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce savce samčího pohlaví.
  3. 3. Použití agonisty dopaminového D4-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, s tou výhradou, že uvedený agonista dopaminového D4-receptoru není 5,6,6a,7-tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce savce samičího pohlaví.
  4. 4. Použití agonisty dopaminového D4-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, s tou výhradou, že uvedený agonista dopaminového D4-receptoru není 5,6,6a,7-tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol pro výrobu léčiva pro léčení erektilní dysfunkce savce samčího pohlaví.
  5. 5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde agonistou dopaminového D4-receptoru je selektivní agonista dopaminového D4-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Použití podle nároku 5, kde uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru je
    N-{[4-(2-kyanfenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid nebo
    0« 0*00
    00 0000 0 0 0 000
    0«
    0 0 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0 0 0
    0 0 000 000000 0 0 00 0 00 0 000 0
    00 000 00 00 0· 0· jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Použití podle nároku 5, kde uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru je
    5-fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Použití podle nároku 5, kde uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru je 3krát selektivnější vůči D4receptoru než vůči D2-receptoru.
  9. 9. Použití podle nároku 5, kde uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru je 25krát selektivnější vůči D4receptoru než vůči D2-receptoru.
  10. 10. Použití podle nároku 5, kde uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru je 50krát selektivnější vůči D4receptoru než vůči D2-receptoru.
  11. 11. Použití podle nároku 5, kde uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru je lOOkrát selektivnější vůči D4receptoru než vůči D2-receptoru.
  12. 12. Použití podle nároku 5, kde uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru je 200krát selektivnější vůči D4receptoru než vůči D2-receptoru.
  13. 13. Použití podle nároku 5, kde uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru je 300krát selektivnější vůči D4receptoru než vůči D2-receptoru.
    I ·« • · 9 • * ♦ · · • 9
    99 9 · · • « ·* 9999 •9 9
    9 9 9
  14. 14. Použití podle nároku 5, kde uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru je 500krát selektivnější vůči D4receptoru než vůči D2-receptoru.
  15. 15. Použití podle nároku 5, kde uvedený selektivní agonista dopaminového D4-receptoru je lOOOkrát selektivnější vůči D4receptoru než vůči D2-receptoru.
  16. 16. Použití podle nároku 5, kde selektivní agonista dopaminového D4-receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nevyvolá významnou emesis.
  17. 17. Použití podle nároku 5, kde selektivní agonista dopaminového D4-receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  18. 18. Použití jednoho nebo více selektivních agonistů dopaminového D4-receptoru ve spojení s inhibitorem fosfodiesterasy nebo s antagonistou adrenoreceptoru pro výrobu léčiva pro léčení erektilní dysfunkce savce samčího pohlaví.
CZ20031458A 2000-11-22 2001-11-21 Léčivo pro léčení sexuální dysfunkce savce CZ20031458A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71831100A 2000-11-22 2000-11-22
US09/985,974 US20020103105A1 (en) 2000-11-22 2001-11-07 Use of selective dopamine D4 receptor agonists for treating sexual dysfunction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031458A3 true CZ20031458A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=27109879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031458A CZ20031458A3 (cs) 2000-11-22 2001-11-21 Léčivo pro léčení sexuální dysfunkce savce

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1345608B1 (cs)
JP (1) JP2004534725A (cs)
KR (1) KR20030051857A (cs)
CN (1) CN1531434A (cs)
AR (1) AR035600A1 (cs)
AT (1) ATE358483T1 (cs)
AU (2) AU2002226895B2 (cs)
BG (1) BG107810A (cs)
BR (1) BR0110450A (cs)
CA (1) CA2429383A1 (cs)
CZ (1) CZ20031458A3 (cs)
DE (1) DE60127712T2 (cs)
ES (1) ES2284727T3 (cs)
HU (1) HUP0402358A3 (cs)
IL (1) IL155094A0 (cs)
MX (1) MXPA03004547A (cs)
NO (1) NO20032304L (cs)
NZ (1) NZ525086A (cs)
PE (1) PE20020557A1 (cs)
PL (1) PL365890A1 (cs)
SK (1) SK7242003A3 (cs)
TW (1) TWI293254B (cs)
UY (1) UY27031A1 (cs)
WO (1) WO2002041894A2 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
JP2005531571A (ja) * 2002-05-23 2005-10-20 アボット・ラボラトリーズ 性機能不全の治療に有用なアセトアミド類およびベンズアミド類
JP2009503020A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
CA2626134C (en) 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
EP2037927B1 (en) 2006-06-30 2010-01-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
JP5793828B2 (ja) 2006-08-14 2015-10-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング フリバンセリンの製剤及びその製造方法
KR20090045945A (ko) 2006-08-25 2009-05-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 제어 방출 시스템 및 이의 제조방법
CL2008002693A1 (es) 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
EP2697206B1 (en) * 2011-04-10 2019-04-03 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ284851A (en) * 1994-08-05 1998-07-28 Pfizer 1-[3-(piperazin-1-yl)-prop-1-yl] benzimidazole derivatives and their use in the treatment of cns disorders
US5945117A (en) * 1998-01-30 1999-08-31 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
EP0982030A3 (en) * 1998-08-17 2000-05-10 Pfizer Products Inc. 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands
US6291471B1 (en) * 1998-12-17 2001-09-18 Abb Holdings, Inc. Use of apomorphine for the treatment of organic erectile dysfunction in males

Also Published As

Publication number Publication date
PL365890A1 (en) 2005-01-10
ES2284727T3 (es) 2007-11-16
HUP0402358A2 (hu) 2005-03-29
BG107810A (bg) 2004-02-27
NO20032304D0 (no) 2003-05-21
MXPA03004547A (es) 2004-03-26
HUP0402358A3 (en) 2009-08-28
AR035600A1 (es) 2004-06-16
PE20020557A1 (es) 2002-06-25
EP1345608A2 (en) 2003-09-24
TWI293254B (en) 2008-02-11
BR0110450A (pt) 2005-02-09
CA2429383A1 (en) 2002-05-30
WO2002041894A3 (en) 2002-10-17
HK1059884A1 (en) 2004-07-23
NO20032304L (no) 2003-07-15
AU2689502A (en) 2002-06-03
ATE358483T1 (de) 2007-04-15
KR20030051857A (ko) 2003-06-25
JP2004534725A (ja) 2004-11-18
DE60127712T2 (de) 2007-12-27
UY27031A1 (es) 2002-07-31
AU2002226895B2 (en) 2006-10-12
WO2002041894A2 (en) 2002-05-30
IL155094A0 (en) 2003-10-31
SK7242003A3 (en) 2004-01-08
NZ525086A (en) 2006-07-28
DE60127712D1 (de) 2007-05-16
CN1531434A (zh) 2004-09-22
EP1345608B1 (en) 2007-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2534432A1 (en) Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
KR20190029682A (ko) 수면 장애의 치료 및 예방
CZ20031458A3 (cs) Léčivo pro léčení sexuální dysfunkce savce
US20220233505A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3h-imidazole derivatives for treating retinal diseases
CN101541323B (zh) 吲唑甲氧基烷酸用于降低甘油三酯、胆固醇和葡萄糖水平的用途
AU2002226895A1 (en) Selective dopamine D4 receptor agonists for treating sexual dysfunction
WO1997021439A1 (fr) Medicament destine au traitement des troubles obsessifs compulsifs, de l&#39;apnee du sommeil, des dysfonctions sexuelles, de l&#39;emese et du mal des transports
TW200817401A (en) KW-3902 conjugates that do not cross the blood-brain barrier
US20140256738A1 (en) Use of selective dopamine d4 receptor agonists for treating sexual dysfunction
EP1385512B1 (fr) Utilisation de derives de pyridoindolone pour la preparation de medicaments anticancereux
US20230165852A1 (en) Method for treating central nervous system disorders using dopamine d3 partial agonists
Ebong et al. Influence of chronic administration of chloroquine on Leydig cell integrity and testosterone profile of albino Wistar rats
ZA200303093B (en) Selective dopamine D4 receptor agonists for treating sexual dysfunction.
HK1059884B (en) Selective dopamine d4 receptor agonists for treating sexual dysfunction
JP2015534977A (ja) 糖尿病性腎症を治療するための四置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン化合物の使用
TWI907146B (zh) 3-[(苯並[d][1,3]二氧戊環-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺類化合物在製備治療性功能障礙的藥物中的用途
RU2761219C2 (ru) Терапевтическое средство от расстройств, связанных с употреблением алкоголя
JPWO2003061700A1 (ja) 慢性腎疾患治療薬
FR2711527A1 (fr) Utilisation de l&#39;acriflavine comme agent anti HIV.
WO2023165479A1 (zh) 硝酮化合物或其在药学上可接受的盐与sglt-2抑制剂联合应用
WO2021111320A1 (en) Methods for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia
Epperson Androgen-angiotensin II interactions involved in the regulation of cardiovascular function and sexual behavior
JPWO2003068263A1 (ja) 高血圧症治療薬
US20100152231A1 (en) Compositions Useful For Treating Irritable Bowel Syndrome
CA2345864A1 (en) Androgen-mediated neuroprotection and its use for prevention, treatment and study of neural disease