CZ20031540A3 - Léčivo pro léčení sexuální dysfunkce - Google Patents

Léčivo pro léčení sexuální dysfunkce Download PDF

Info

Publication number
CZ20031540A3
CZ20031540A3 CZ20031540A CZ20031540A CZ20031540A3 CZ 20031540 A3 CZ20031540 A3 CZ 20031540A3 CZ 20031540 A CZ20031540 A CZ 20031540A CZ 20031540 A CZ20031540 A CZ 20031540A CZ 20031540 A3 CZ20031540 A3 CZ 20031540A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
apomorphine
hydrochloride
pharmaceutically acceptable
medicament
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ20031540A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruffádustinád
Perdokáreneeáj
Original Assignee
Tapápharmaceuticaláproductsźáinc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tapápharmaceuticaláproductsźáinc filed Critical Tapápharmaceuticaláproductsźáinc
Publication of CZ20031540A3 publication Critical patent/CZ20031540A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká léčiva pro léčení sexuální dysfunkce u pacienta, kterému je podáváno antidepresivum, při potřebě takového ošetření. Léčivo může být využíváno u pacientů, kterým je podáváno antidepresivum, např. tricyklická antidepresiva, inhibitory monamin oxidázy nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu.
Dosavadní stav techniky
Deprese je chronická nemoc, kterou trpí lidi jakéhokoliv věku. Tricyklická antidepresiva, inhibitory monamin oxidázy a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jsou skupinami léčiv, které jsou předepisovány pro léčení deprese. Tricyklická antidepresiva zahrnují imipramin-hydrochlorid, imipraminpamoát, amitriptylin-hydrochlorid, desipramin-hydrochlorid a protriptylinhydrochlorid. Inhibitory monamin oxidázy zahrnují isocarboxazid, fenelzin-sulfát a tranylcypromin-sulfát. Z různých skupin antidepresiv, které jsou v současné době dostupné, patří selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) mezi nej úspěšnější.
SSRI zahrnují fluoxetin, fluvoxamin, citalopram, cericlamin, femoxetin, ifoxetin, cyanodothiepin, seritralin, paroxetin a litoxetin. Antidepresiva mají hodně nežádoucích vedlejších účinků, např. poruchu sexuální funkce. Poněvadž je sexuální dysfunkce při depresi běžná, je použití léčiva kvůli léčení deprese, které může následně způsobit sexuální dysfunkci, obzvláště problematické.
Za účelem léčby sexuální dysfunkce indukované SSRI byly publikovány různé strategie, včetně čekání na vývoj tolerance, snížení dávek, přestávka v léčení („drug holidays“), substituce jiným antidepresivem a různé augmentační strategie (přidání dalšího léčiva) s antagonisty 5-HT2, 5-HT3 a 0,2 adrenergického receptoru, agonisty 5-HTia a dopaminového receptoru a inhibitory fosfodiesterázy, jak je publikováno Rosenem et al. v J. Clin. Psychopharmacol. Vol. 19, No. 1, 67-84.
• ·
Augmentační strategie („augmentation strategies“) mohou zahrnovat současné léčení s cyproheptadinem, bethanecolem, yohimbinem, amantadinem, alprazolamem, chlordiazepoxidem, clonazepamem, diazepamem nebo lorazepamem podle Formana et al., „Drug-induced infertility and Sexual Dysfunction“ in Textbook of Erectile Dysfunction, Oxford: Isis Medical Media Ltd, 1999, 40-43; současné léčení s Ginkgo Bilobou, jak je uvedeno v patentu US č. 5,897,864; nebo současné léčení s sidenafilem, podle Fava et al., „An Open Trial of Oral Sildenafil in Antidepressant-Induced Sexual Dysfunction“, Psychother. Psychosom., 1998, 328-331.
Nicméně existuje stálá potřeba účinného léčebného prostředku, který může být používán k léčení sexuální dysfunkce u pacientů, kterým je podáváno antidepresivum.
Tudíž záměrem předloženého vynálezu je poskytnout způsob léčení sexuální dysfunkce u pacientů, kterým je podáváno antidepresivum, způsob léčení stavu potenciálně způsobeného depresí a exacerbovaného antidepresivem.
Podstata vynálezu
Použití apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce u pacienta, kterému se podává antidepresivum.
Antidepresivum může být tricyklické antidepresivum, inhibitor monamin oxidázy nebo selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu. Výhodně je terapeuticky účinné množství apomorfinu takové množství, při kterém koncentrace apomorfinu v plazmě pacienta dosáhne až 10 nanogramů na mililitr.
Pokud je pacientem muž, může být terapeuticky účinným množstvím takové množství, jež je dostatečné k indukování adekvátní erekce pro vaginální penetraci. Nebo pokud je pacientem žena, může být terapeuticky účinným množstvím takové množství, jež je dostatečné k indukování klitorální eřektogeneze a vaginálního prokrvení.
Výhodně je terapeuticky účinným množství takové množství, jež je dostatečné ke vzniku emese. Nicméně pokud jsou třeba vyšší dávky (potenciálně ·· ·· ·· ·· «0 ···· ···· 0·· ·« 0 ·· · 00000 00 « • · 0 0000 0000 · 0000 00 00 00 00 indukující emesi), může být apomorfin současně podáván s množstvím antiemetika inhibujícím emesi.
Antiemetikum může být nikotin, lobelin-sulfát, metoclopramid, chlorpromazin, prochlorperazin, pipamazine, thiethylperazin, oxypendylhydrochlorid, domperidon, ondansetron, buclizin-hydrochlorid, cyklizinhydrochlorid, dimenhydrinate, skopolamin, metopimazin, trimethobenzamid, benzauinamin-hydrochlorid nebo difenidol-hydrochlorid.
Podle způsobu může být apomorfin podáván intranazálně, perorálně, sublingválně nebo podáván inhalací do plic. Navíc může být apomorfin podáván jako farmaceuticky přijatelná sůl, výhodně jako hydrochlorid.
Detailní popis vynálezu
U mužů zahrnuje forma sexuální dysfunkce erektilní dysfunkci. Výsledkem koordinovaného vaskulárního stavu v penisu je standardní erekce. Tento proces je běžně aktivován neurálně a sestává se z vazodilatace a relaxace hladkého svalstva v penisu a jeho zásobovacích arteriální ch cév. Arteriální přítok způsobuje zvětšení jádra kavernózního tělesa. Venózní odtok je zachytáván díky tomuto zvětšení, čímž umožňuje trvale vysoký tlak krve v penisu dostačující ke vzniku rigidity. Svaly v perineu také přispívají ke vzniku a podpoře rigidity penisu. Erekce může být indukována centrálně v nervovém systému sexuálními myšlenkami nebo fantazií a je obvykle zesílena místně reflexním mechanismem. V podstatě stejný je i u žen mechanizmus erekce klitorisu.
Impotence nebo erektilní dysfunkce mužů je definována jako neschopnost dosáhnout a udržet dostatečnou erekci k pohlavnímu styku. Impotence v jakémkoliv případě může být výsledkem psychologických poruch (psychogenních), fyziologických abnormalit obecně (organických), neurologických poruch (neurogenních), nedostatků hormonů (endokrinních) nebo kombinací předchozích. Impotence může být mimo jiné hormonální, kongenitální, vaskulární nebo částečná neschopnost.
Nicméně tyto jednotlivé popisy nejsou exaktní. Dosud neexistuje standardizovaný způsob diagnózy nebo ošetření. Termín „psychogenní impotence“, jak je používán v předloženém vynálezu, je definován jako ne zjevně • · • · · ♦ • · · · · • · · · • · · · · · · ···· • · · · · · ·· ·· ·· · · organicky podmíněná funkční impotence. Může být charakterizována neschopností dosáhnout erekce při reakci na nějaký stimul (např. masturbace, samovolně během spánku, samovolně v ranní době, reakce na videoerotiku), ale nikoliv při odezvě na druhou osobu (např. partnerka).
Zeny mohou také trpět sexuální dysfunkcí, která se zvyšuje s věkem a souvisí s přítomností faktorů vaskulárního rizika a propuknutím menopauzy. Předpokládá se, že některé z vaskulárních a muskulárních mechanizmů, které přispívají ke ztopoření penisu u mužů, jsou podobné vaskulogenním faktorům při genitální reakci u žen. Je známo, že u žen je sexuální vzrušení doprovázeno přítokem arteriální krve, který prokrví vaginu, zvýší její zvlhčení a svalstvo v perineu pomáhá k dosažení erekce klitorisu.
U žen může být sexuální dysfunkce důsledkem organických a psychogenních příčin nebo kombinací výše zmíněných. Ženská sexuální dysfunkce zahrnuje neschopnost k dosažení ěi udržení vaginálního zvlhčení-zduření jako reakce na sexuální vzrušení před dokončením sexuální aktivity. Je známo, že ženská organicky podmíněná sexuální dysfunkce zčásti souvisí s vaskulogenní poruchou mající za následek neadekvátní krevní tok, nedostatečné vaginální prokrvení a nedostatečnou erekci klitorisu.
Apomorfin ((Jř)-5,6,6a,7-tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo[</e,g]chinolin10,11-diol) může být znázorněn vzorcem
a existuje ve formě volné báze nebo jako adiční sůl s kyselinou. Pro účely předloženého vynálezu je výhodný apomorfin-hydrochlorid, nicméně mohou být používány i jeho další farmaceuticky přijatelné soli.
Apomorfin může být používán ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od organických a anorganických kyselin. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na soli, které jsou v rámci lékařského posouzení vhodné pro použití při kontaktu s tkání lidí a nižších zvířat a nezpůsobující toxický účinek, iritaci, alergické reakce, atd. a • 9
9 9 9 mající rozumný poměr přínos/riziko. Takové farmaceuticky přijatelné soli jsou v dosavadním stavu techniky známé a jsou popsány např. v knize S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1- a nasl. (1977), zde je uvedeno jako odkaz. Soli mohou být připraveny in šitu během finální izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu nebo odděleně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Reprezentativní adiční soli s kyselinou zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (izothionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2naftalen-sulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, ptoluensulfonát a undekanoát. Také skupiny obsahující bazický dusík mohou být kvarternizovány např. nižšími alkylhalogenidy, např. methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhými řetězci, např. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy jako benzyl a fenethylbromidy a další. Získají se produkty rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji. Příklady kyselin, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnují anorganické kyseliny, např. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná a organické kyseliny, např. kyselina oxalová, maleinová, sukcinová a citrónová.
V patentu US č. 5,756,483 bylo publikováno, že apomorfin je účinný v intranazálních formulacích pro ošetření Parkinsonovy nemoci. V patentu US č. 5,939,094 bylo publikováno transdermální podání apomorfinu. V patentu US č. 5,866,164 byl publikován apomorfin ve formě kapsle.
Apomorfin je agonista receptoru dopaminu, který je používán jako emetikum při subkutánním podání asi 5 mg dávky. Pro účely předloženého vynálezu je apomorfin podáván v množství, které je dostatečné k excitaci buněk v oblasti mezencefalonu pacienta, ale s minimálním množstvím vedlejších účinků. Předpokládá se, že tato excitace buněk je součástí kaskády stimulace, která pravděpodobně zahrnuje neurotransmisi serotoninem, dopaminem a oxytocinem.
• · ·· · · · · ·· ···· ··«· · · · · · · • · · ····· · · · • · · ···· · · · · • · · · · · ·· · · · · ··
Receptory dopaminu v mezencefalonu pacienta mohou být stimulovány na takový stupeň, který je dostatečný k vyvolání odpovědi ve formě erekce bez indukce nauzey, a zahrnující podání, výhodně sublingvální, apomorfinu v množství, jenž je dostatečné k udržení plazmové koncentrace apomorfinu ne větší než 5,5 nanogramů na mililitr (5,5 ng/ml). Sublingvální podání se obvykle provádí v určitých periodách v rozmezí od asi 2 do asi 10 minut nebo déle. Množství apomorfinu podávaného sublingválně v průběhu této periody se výhodně pohybuje v rozmezí od asi 25 mikrogramů na kilogram (μ/kg) tělesné hmotnosti do asi 60 pg/kg tělesné hmotnosti.
U citlivých pacientů, kteří již mají zkušenosti s nauzeou, lze vzniku této nemoci zabránit nebo ji oddálit podáním apomorfinu způsobem zahrnujícím řízenou rychlost rozpouštění tak, aby se dosáhlo cirkulujících sérových hladin a hladin apomorfinu v tkáni středního mozku ve výši 5,5 nanogramů na mililitr (5,5 ng/ml). Pokud je apomorfin podáván ve vysokých nebo téměř vysokých dávkách uvedených výše, může být pravděpodobnost propuknutí nauzey sníženo současným podáním ganglíového agens (inhibitor gangliové odpovědi a antiemetika), např. nikotin nebo lobelin-sulfát. Pro tento účel se hmotnostní poměr mezi apomorfinem a gangliovým agens pohybuje v rozmezí od asi 10 ku 1.
Další antiemetika, která mohou být používána spolu s apomorfinem jsou antidopaminergní agens, např. metoclopramid a fenothiaziny, např. mimo jiné chlorpromazin, prochlorperazin, pipamazin, thiethylperazin a oxypendylhydrochlorid. Také vhodné jsou mimo jiné antagonisté serotoninu (5hydroxytryptamin nebo 5-HT), např. domperidon, ondasetron (komerčně dostupný jako hydrochlorid pod názvem ZOFRAN), antagonisté histaminu, např. buclizinhydrochlorid, cyklizin-hydrochlorid, mimo jiné dimenhydrinát (DRAMAMIN), parasympatické depresory, např. skopolamin, jakož i antiemetika, např. mimo jiné metopimazin, trimethobenzamid, benzauinamin-hydrochlorid a difenidolhydrochlorid.
Termín „současně podaný“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ošetření dvěma nebo více farmakologickými agens společně zahrnuté v jednotkové dávkovači formě nebo alternativně ve dvou nebo více separátních jednotkových dávkovačích formách, jedno podání následuje ihned po druhém.
• · • · · · · · · ···· • · · · · · ·· · · ·· ··
Apomorfin podle předloženého vynálezu může být podáván jako nazální sprej, nazální kapky, suspenze, gel, mast, krém nebo prášek. Podání nazálního přípravku může také probíhat za použití nazálního tampónu.
Prášky mohou být podávány pomocí nazálního insuflatoru. Prášky mohou být také používány takovým způsobem, při kterém jsou umístněny do kapsle. Kapsle je vsazena do inhalačního nebo insuflačního přístroje. Jehličky procházejí skrz kapsli, čímž vytvoří póry na vrchní a spodní straně kapsle a tak vzduch rozpráší částice prášku. Práškové formulace mohou být také podávány v jet-spreji inertního plynu nebo suspendované v tekutých organických tekutinách.
Bylo zjištěno, že sublingvální dávkovači formy apomorfinu, obvykle obsahující asi 2,5 až asi 10 miligramů apomorfinu, jsou účinné u pacientů mužského pohlaví, kteří trpí psychogenní erektilní dysfunkcí a udržují dostatečnou erekci k pohlavnímu styku (tzn. proniknutí do vagíny) a nezpůsobí nauzeu nebo jiné nežádoucí vedlejší účinky. Apomorfin je podáván sublingválně, výhodně od asi 15 do asi 20 minut před sexuální aktivitou, a takovým způsobem, aby se dosáhlo předem stanovených cirkulujících sérových hladin a hladin apomorfinu v tkáních předního mozku během doby sexuální aktivity, které jsou dostatečné k indukování adekvátní erekce k proniknutí do vagíny, ale menší než hladiny, které by indukovaly nauzeu. Plazmová koncentrace apomorfinu by měla být udržena na 5,5 nanogramech na mililitr a ne větších, výhodně asi 0,3 až asi 4 nanogramy na mililitr, výhodněji asi 1 až asi 2 nanogramy na mililitr.
Apomorfin může být zahrnut ve farmaceutickém přípravku obsahujícím apomorfin a fyziologicky tolerovatelný ředící roztok. Předložený vynález zahrnuje apomorfin a jeho soli, jak jsou popsány výše, vpravené do přípravku společně s jedním nebo více netoxickými fyziologicky tolerovatelnými nebo přijatelnými ředícími roztoky, nosiči, adjuvans nebo nosiči, které jsou souhrnně označovány v předloženém vynálezu jako ředící roztoky pro intranazální podání nebo pro perorální podání v pevné nebo tekuté formě.
Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, např. konzervační, zvlhčující, emulgační a dispenzační prostředky. Prevence proti účinku mikroorganizmů může být dosaženo různými antibakteriálními a antifungálními agens, např. parabeny, chlorbutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou, atd. Také • 9 99 99 99 9999 • 9 9 9 999 99 9 • · 9 9 9 ·«· 9 · 9 • 9 9 9999 9999 ·· 9999 99 99 99 99 může být žádoucí zahrnout izotonická agens, mimo jiné např. cukry a chlorid sodný.
Suspenze mohou kromě aktivních sloučenin obsahovat suspendační prostředky, mimo jiné např. ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth, nebo směsi těchto látek.
Použitelné intranazální formulace obsahují stabilizátory a surfaktanty. Mezi farmaceuticky přijatelné surfaktanty patří polyoxyethylenové deriváty ricínového oleje, např. polyoxyethylen-glycerol-triricínoleát, také známý jako polyoxyl 35 ricínový olej (CREMOPHOR EL) nebo poloxyl 40 hydrogenovaný ricínový olej (CREMOPHOR RH40), oba jsou dostupné u BASF Corp.; estery mononasycených mastných kyselin polyoxyethylenového (20) sorbitanu, např. monolaurát polyoxyethylenu (20) sorbitanu (TWEEN 80), monostearát polyoxyetbylenu (TWEEN 60), monopalmitát polyoxyethylenu (20) sorbitanu (TWEEN 40) nebo monolaurát polyoxyethylenu 20 sorbitanu (TWEEN 20), všechny jsou dostupné u ICI Surfactants of Wilmington, DE); polyglycerylestery, např. polyglyceryloleát; a polyoxyethylovaný palmojádrový olej (LABRAFIL, dostupný u Gattefosse Corp.). Výhodně bude surfaktant v rozmezí od 0,01 hmotn.% do 10 hmotn.% farmaceutického přípravku.
Mezi farmaceuticky použitelné stabilizátory patří antioxidanty, např. siřiěitan sodný, pyrosiřičitan sodný, thiosíran sodný, formaldehyd-sulfoxylát sodný, oxid siřičitý, kyselina askorbová, kyselina izoaskorbová, thioglycerol, thioglykolová kyselina, cystein-hydrochlorid, acetylcystein, askorbylpalmitát, hydrochinon, propylgalát, nordihydroguaiaretová kyselina, butylovaný hydroxytoluen, butylovaný hydroxyanisol, α-tokoferol a lecithin. Výhodně se bude množství stabilizátoru pohybovat v rozmezí od 0,01 hmotn.% do 5 hmotn.% farmaceutického přípravku.
Mohou být používána také chelatační činidla, mimo jiné např. ethylendiamin-tetraoctová kyselina, její deriváty a soli, dihydroxyethylglycin, kyselina citrónová a tartarová.
Vlastní tekutost může být udržována použitím například potahovacích látek, např. lecithinu, potřebné velikosti částeček v případě disperzí a použitím surfaktantů.
·· ·· ·· ·· ······ • · · · ··· · · · • · · · · ··· · · · • · · 9 9 9· 9 9 9 9
9999 99 99 99 99
Pevné dávkovači formy pro perorální podání zahrnují kapsle, tablety, pilule, prášky a granule. V takových pevných dávkovačích formách může být aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrát sodný nebo střední fosforečnan vápenatý a/nebo a) fillery nebo plnidla, např. škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina křemičitá; b) pojivá, např. karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa a arabská guma; c) zvlhčovadla, např. glycerol; d) dezintegrační agens, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, brambory nebo manihotový (tapiokový) škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan sodný;
e) roztokové retardační prostředky, např. parafín; f) akcelerátory absorpce, např. kvarterní amoniové sloučeniny; g) smáčecí prostředky, např. cetylalkohol a glycerol-monostearát; h) absorbenty, např. kaolin á bentonit („bentonite clay“) a i) maziva, např. talek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, lauryl-sulfát sodný a jeho směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.
Pevné přípravky podobného typu mohou být také používány jako fillery v mírně a hustě plněných želatinových kapslí pomocí takových excipientů jako jsou laktosa nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti, atd.
Pevné dávkovači formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s povlaky a krycími vrstvami, např. enterické povlaky a další povlaky, které jsou dobře známé v oboru farmaceutických formulací. Mohou také případně obsahovat agens s kalicím účinkem a mohou být přítomny v přípravku tak, aby uvolňovaly pouze aktivní složku(y), nebo aby se uvolňovaly přednostně v určité části intestinálního traktu případně se zpožděním. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány zahrnují polymerní látky a vosky.
Pokud je třeba, mohou být aktivní sloučeniny také v mikroenkapsulované formě, s jedním nebo více výše zmíněnými excipienty.
Tekuté dávkovači formy pro perorální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou tekuté dávkovači formy obsahovat inertní rozpouštědla běžně používaná v dosavadní technice, např. ethylalkohol, izopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,39 9 ·· · · 9 4 ·· ·4·· • · · · 4 9 9 4 4 4 • · · · · 444 4 4 9
4 4 44 44 444 4 9
4 4 4 4 4 4 4 4 4 9 • 4 9444 44 44 44 44 butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkový, podzemnicový, kukuřičný, kličkový, olivový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery sorbitanu a mastných kyselin a jejich směsi.
Kromě inertních ředících roztoků mohou také perorální přípravky zahrnovat adjuvans, např. smáčecí prostředky, emulgační a suspendační prostředky, sladidla, barvicí a parfumační prostředky.
Apomorfin může být také podáván ve formě lipozómů. Jak je známo z dosavadní techniky, jsou lipozomy obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových látek. Lipozomy jsou tvořeny mono- nebo multi-lamerálními hydratovánými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Mohou být používány kterékoliv netoxické, fyziologicky přijatelné a metabolizovatelné lipidy, jenž jsou schopné tvorby lipozómů. Uvedené přípravky ve formě lipozómů mohou obsahovat kromě předloženého vynálezu stabilizátory, konzervační látky, excipienty, atd. Mezi výhodné lipidy patří přirozené a syntetické fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny) používané separátně nebo dohromady.
Způsoby tvorby lipozómů jsou v dosavadní technice známé. Viz například Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), str. 33 a další.
Schopnost apomorfinu zlepšit sexuální dysfunkci indukovanou antidepresivem je popsána detailněji v následujících příkladech. Tyto příklady předložený vynález pouze ilustrují a nemají ho nikterak limitovat, pokud není uvedeno jinak v přiložených patentových nárocích.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Studie byla provedena na 1500 pacientech mužského pohlaví, kteří si apomorfin aplikovali doma. Z 1500 pacientů bylo vybráno 47 na pozorování účinků dávek selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, jak je uvedeno v tabulce 1.
• · · 9 ·· 9 9 • · · · · · · • · · · · 999
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 99 99
99
Tabulka 1
Podávané SSRI léčivo Počet pacientů
PROZAC 22
ZOLOFT 13
PAXIL 12
Pro křížovou studii byly k hodnocení subjektů zvoleny jako základní doba 2-4 týdny. Po této době, během počáteční 4-týdenní léčby, bylo subjektům podáváno buď placebo nebo apomorfin bez toho, aby subjekty věděly, co jim je podáváno. Dávky byly 2, 4, 5 nebo 6 mg. Po této počáteční době léčení následovala 24-96 hodinová „wash-out“ doba, v průběhu které nebylo podáváno nic. Následně v druhé 4-týdenní léčbě bylo subjektům, kteří předtím dostávaly apomorfin, podáváno placebo a subjektům, kteří předtím dostávaly placebo, byl podáván apomorfin. Subjekty se po subligválním podání jednorázové dávky apomorfinu pokusily jednou v každém týdnu o pohlavní styk. Po každém takovém pokusu vyplnil subjekt a jeho partner dotazník, který byl později vyhodnocen a použit pro finální statistickou analýzu. Pro analýzu byla sbírána data od pacientů, kteří obdrželi 2, 4, 5 nebo 6 mg dávky.
Při odpovědích na otázku, zda byla erekce dostatečná k uskutečnění pohlavního styku, se zjistilo, že u pacientů na SSRI léčivech, kterým byl podáván apomorfin, bylo 48% pokusů úspěšných, zatímco u pacientů na SSRI léčivech, kterým bylo podáváno placebo, bylo pouze 26% úspěšných.
Při odpovědích na otázku, zda pokus vyústil v pohlavní styk, se zjistilo, že u pacientů na SSRI léčivech, kterým byl podáván apomorfin, bylo 47,6% pokusů úspěšných, zatímco u pacientů na SSRI léčivech, kterým bylo podáváno placebo, bylo pouze 23,4% úspěšných.
Tudíž po podání apomorfinu bylo dvakrát více pacientů na SSRI léčivech schopných pohlavního styku. Uvedené údaje tedy ukazují, že aplikace apomorfinu pacientům, kterým je podáváno antidepresivum a trpí sexuální dysfunkcí, je úspěšné pro léčení nebo zlepšení stavu.
·· · ·· · • · · ···· ·*·· ·* ··«· ·· ·· 99 99
Předložený vynález je ilustrován výše uvedenou popisnou částí a příklady. Popisná část nemá nikterak limitovat předložený vynález, poněvadž odborné veřejnosti budou zřetelné všechny možné variace. Je zamýšleno, aby veškeré tyto variace spadaly do rozsahu a charakteru přiložených patentových nároků.
Mohou být provedeny změny v přípravku, zpracování a uspořádání způsobu podle předloženého vynálezu popsaných výše bez vzdálení se od rozsahu a charakteru předloženého vynálezu, který jinak plně definován v následujících patentových nárocích:

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (změněné 23.2.2004)
    1. Použití apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení sexuální dysfunkce u pacienta, kterému se podává antidepresivum.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde dané antidepresivum je tricyklické antidepresivum, inhibitor monaminoxidázy nebo selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu.
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde daný pacient je muž a léčivo obsahuje terapeuticky účinné množství apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jenž je dostatečné k indukování adekvátní erekce pro vaginální penetraci.
  4. 4. Použití podle nároku 1, kde daný pacient je žena a léčivo obsahuje terapeuticky účinné množství apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jenž je dostatečné k indukování klitorální erektogeneze a prokrvení vagíny.
  5. 5. Použití podle nároku 1, kde léčivo obsahuje terapeuticky účinné množství apomorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, přičemž účinné množství je množství, při kterém dosáhne koncentrace apomorfinu v pacientově plazmě až 10 nanogramů na mililitr.
  6. 6. Použití podle nároku 1, kde uvedené léčivo je určeno pro podávání intranazálně, perorálně, sublingválně nebo pro inhalaci do plic.
  7. 7. Použití podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelná sůl apomorfinu je hydrochlorid.
  8. 8. Použití podle nároku 1, kde uvedené léčivo je určeno pro podávání současně s antíemetikem v množství, které inhibuje emesi.
    ·· · ·· ·· 9 9 9 9 9 9
  9. 9 9 9 9 9
    9 999999 9 9
    9 9 9 9 9
    9999 9 99 999
    9 9 9 9 9
    9 9991
    9. Použití podle nároku 8, kde uvedené antiemetikum je vybráno ze skupiny sestávající ze skupiny nikotinu, lobelin-sulfátu, metoclopramidu, chlorpromazinu, prochlorperazinu, pipamazinu, thiethylperazinu, oxypendyl-hydrochloridu, domperidonu, ondansetronu, buclizin-hydrochloridu, cyklizin-hydrochloridu, dimenhydrinatu, skopolaminu, metopimazinu, trimethobenzamidu, benzauinaminhydrochloridu nebo difenidol-hydrochloridu.
CZ20031540A 2000-11-15 2001-11-14 Léčivo pro léčení sexuální dysfunkce CZ20031540A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24903100P 2000-11-15 2000-11-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031540A3 true CZ20031540A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=22941748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031540A CZ20031540A3 (cs) 2000-11-15 2001-11-14 Léčivo pro léčení sexuální dysfunkce

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6528521B2 (cs)
EP (1) EP1341536A4 (cs)
JP (1) JP2004513899A (cs)
KR (1) KR20030077538A (cs)
CN (1) CN1486183A (cs)
AU (1) AU2002235129A1 (cs)
BG (1) BG107874A (cs)
BR (1) BR0111982A (cs)
CA (1) CA2429047A1 (cs)
CZ (1) CZ20031540A3 (cs)
HU (1) HUP0302436A3 (cs)
IL (1) IL155667A0 (cs)
MX (1) MXPA03004288A (cs)
NO (1) NO20032189L (cs)
PL (1) PL361875A1 (cs)
SK (1) SK7422003A3 (cs)
WO (1) WO2002039879A2 (cs)
ZA (1) ZA200303471B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787532B2 (en) * 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US20040204439A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Staniforth John Nicholas Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation
CA2522231A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions comprising apomorphine for pulmonary inhalation
WO2005023767A2 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Brentwood Equities Ltd. Diastereomers of 4-aryloxy-3-hydroxypiperidines
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
GB0721394D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Vectura Group Plc Compositions for trating parkinson's disease
PT2651357T (pt) 2010-12-16 2020-06-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc Películas sublinguais
CA3178035A1 (en) 2012-12-24 2014-07-03 Neurogastrx, Inc. Methods for treating gi tract disorders
EP4578461A3 (en) * 2015-04-21 2025-09-03 Sumitomo Pharma America, Inc. Methods of treating parkinsons disease by administration of apomorphine to an oral mucosa
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
SI3740190T1 (sl) * 2018-01-18 2025-03-31 Leukos Biotech, S.L. Kristalinična oblika trdnih delcev kokristala apomorfina palmitinske kisline
US11717495B2 (en) * 2020-03-16 2023-08-08 Vella Bioscience, Inc. Use of cannabinoids in treating anti-depressant-induced female sexual dysfunction
US10836757B1 (en) 2020-04-02 2020-11-17 Neurogastrx, Inc. Polymorphic forms of metopimazine
CN115671106B (zh) * 2021-07-21 2024-03-19 广州新济药业科技有限公司 吗啡的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4521421A (en) * 1983-09-26 1985-06-04 Eli Lilly And Company Treatment of sexual dysfunction
ATE290864T1 (de) * 1993-03-26 2005-04-15 Franciscus Wilhelmus He Merkus Pharmazeutische zusammensetzungen zur intranasalen verabreichung von dihydroergotamin
WO1995028930A1 (en) 1994-04-22 1995-11-02 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
US5562917A (en) 1994-12-23 1996-10-08 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of apomorphine
US5888534A (en) * 1995-06-13 1999-03-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
DE69709646T2 (de) 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp., Palo Alto Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
US5897864A (en) 1996-05-23 1999-04-27 Cohen; Alan J. Method for treating sexual dysfunction disorders with compositions containing ginkgo biloba
JP2001504851A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 性的機能不全の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US5945117A (en) 1998-01-30 1999-08-31 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain

Also Published As

Publication number Publication date
NO20032189L (no) 2003-07-08
ZA200303471B (en) 2004-08-06
BG107874A (bg) 2004-01-30
WO2002039879A3 (en) 2002-07-25
US20020115683A1 (en) 2002-08-22
US6528521B2 (en) 2003-03-04
JP2004513899A (ja) 2004-05-13
PL361875A1 (en) 2004-10-04
WO2002039879A2 (en) 2002-05-23
CA2429047A1 (en) 2002-05-23
AU2002235129A1 (en) 2002-05-27
CN1486183A (zh) 2004-03-31
HUP0302436A2 (hu) 2003-11-28
MXPA03004288A (es) 2004-09-10
BR0111982A (pt) 2003-10-28
SK7422003A3 (en) 2004-01-08
IL155667A0 (en) 2003-11-23
KR20030077538A (ko) 2003-10-01
HUP0302436A3 (en) 2004-10-28
EP1341536A4 (en) 2007-08-01
NO20032189D0 (no) 2003-05-14
EP1341536A2 (en) 2003-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100719977B1 (ko) 성기능 장애 치료를 위하여 효과 발현이 신속한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 사용하는 방법
US6506765B2 (en) Apomorphine derivatives and methods for their use
CZ20031540A3 (cs) Léčivo pro léčení sexuální dysfunkce
US20020006933A1 (en) Method for treating sexual dysfunction with apomorphine at specified plasma concentration levels
US20020086876A1 (en) Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine
HK1093890A (en) Methods of using rapid-onset selective serotonin reuptake inhibitors for treating sexual dysfunction
HK1091418B (en) Methods of using rapid-onset selective serotonin reuptake inhibitors for treating sexual dysfunction