CZ20031581A3 - l,2,4- oxadiazolové deriváty - Google Patents
l,2,4- oxadiazolové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031581A3 CZ20031581A3 CZ20031581A CZ20031581A CZ20031581A3 CZ 20031581 A3 CZ20031581 A3 CZ 20031581A3 CZ 20031581 A CZ20031581 A CZ 20031581A CZ 20031581 A CZ20031581 A CZ 20031581A CZ 20031581 A3 CZ20031581 A3 CZ 20031581A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- oxadiazol
- ylmethoxy
- propionic acid
- phenoxy
- Prior art date
Links
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical class N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- -1 4-tert-butylphenyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 19
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 101000741788 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Proteins 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- KIDLBTOQAAFUSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-(4-tert-butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(OCC=2ON=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1 KIDLBTOQAAFUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AUFJIEAQZKHGMW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1OCC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=NO1 AUFJIEAQZKHGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- NXHCXWQGRPJGGW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-(4-bromophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1OCC1=NOC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 NXHCXWQGRPJGGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCNGIPOBUCICNE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[[3-(4-propan-2-ylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NOC(COC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=N1 ZCNGIPOBUCICNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPUOLCXCIJOXHZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[[5-(4-propan-2-ylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(COC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=NO1 LPUOLCXCIJOXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BBWAZEHEXXTPKB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1OCC1=NOC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 BBWAZEHEXXTPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims 1
- QZEVJEQTWXRVHU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[3-(4-propan-2-ylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=C(C)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)C)=NO1 QZEVJEQTWXRVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 18
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 11
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 8
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCl)C=C1 CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZURLNRIMKEDL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzonitrile Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C#N)C=C1 IIZURLNRIMKEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNOULQLXILYKNV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazole Chemical group C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=NN1 MNOULQLXILYKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ILUPZUOBHCUBKB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-{[({4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}carbonyl)amino]methyl}phenoxy)propanoic acid Chemical compound CC=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1C(=O)NCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=C1 ILUPZUOBHCUBKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDOLZSPVTPSMHY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[3-(4-propan-2-ylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NOC(COC=2C=C(C)C(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=N1 NDOLZSPVTPSMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUAPHTUKGKKW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]phenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=CC(OCC=2ON=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PQSUAPHTUKGKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXBHHIZIQVZGFN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C)=C1 LXBHHIZIQVZGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 102000054223 human PPARA Human genes 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C=C1 MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WAXIFMGAKWIFDQ-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CCl)C=C1 WAXIFMGAKWIFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUAJOCXDRVAVME-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-(4-tert-butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NOC(COC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=N1 CUAJOCXDRVAVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWTCLGRIXJQGMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-(4-tert-butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]phenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NC(COC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=NO1 VWTCLGRIXJQGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAKMMQSMEDJRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRNJIKRLQJRKMM-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C#N)C=C1 DRNJIKRLQJRKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- YFDJCWXBKWRDPW-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzonitrile Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C#N)C=C1 YFDJCWXBKWRDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001516614 Exema Species 0.000 description 1
- YDBLKRPLXZNVNB-UHFFFAOYSA-N GW 501516 Chemical compound CC=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1CSC1=CC=C(OCC(O)=O)C(C)=C1 YDBLKRPLXZNVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000741797 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor delta Proteins 0.000 description 1
- 101000741790 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101000741778 Mus musculus Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940124754 PPAR-alpha/gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 101710117029 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Proteins 0.000 description 1
- 229940122054 Peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUJQZKCSWVZEHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[[3-(4-tert-butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=NO1 VUJQZKCSWVZEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIHQGYHVFOJTDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[2-methyl-4-[[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=C(C)C(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=NO1 YIHQGYHVFOJTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQZJTURPYUEXBR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[4-[[3-(4-propan-2-ylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)C)=NO1 PQZJTURPYUEXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUJUZGFOGIXESD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[4-[[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=NO1 NUJUZGFOGIXESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPRJZKVGPSJKSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[4-[[5-(4-propan-2-ylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=NOC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)C)=N1 RPRJZKVGPSJKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNHNMTVEEBVVSX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[4-[[5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=NOC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 JNHNMTVEEBVVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000002316 solid fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových 1,2,4-oxadiazolových derivátů.
Jde o látky, které aktivují podtyp alfa lidského receptoru, ' * aktivovaného proliferátorem peroxisomu (hPPAR alfa).
Vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto látek, jejich použití v lékařství a farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek, určených pro léčení chorob a chorobných stavů, zprostředkovaných PPAR.
Dodavadní stav techniky
S chorobami kardiovaskulárního systému je spojena řada na sobě nezávislých rizikových faktorů. Jde například o zvýšený krevní tlak, zvýšenou koncentraci fibrinogenů, vyšší koncentrace triglyceridů, zvýšenou koncentraci cholesterolu LDL a celkového cholesterolu a sníženou koncentraci cholesterolu HDL. Pro léčení stavů, charakterizovaných vysokou koncentrací LDL-c se užívají inhibitory HMG CoA reduktázy, označované jako statiny. Bylo prokázáno, že snížení LDL-c není dostatečné pro snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění u některých nemocných, zvláště u těch nemocných, jejichž koncentrace LDL-c je normální. Tato část populace je identifikována nezávislým ' rizikovým faktorem, kterým je nízká koncentrace HDL-c.
Tento rizikový faktor není dosud možno s úspěchem ovládnout žádnými léky, prozatím nejsou k dispozicí žádné látky, kterými by bylo možno zvýšit hladinu tohoto rizikového faktoru o více než 40 %, jak je popsáno v publikaci Bisgaier, C. L., Pape, Μ. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4,
53-70 .
• · • · • · · ··· ·· · • · · * · · · · ·· ·· ·· ··
Syndrom X včetně metabolického syndromu je volně definován jako souhrn abnormálních jevů, projevujících se zvýšenou koncentrací inzulínu, obezitou, zvýšenou koncentrací triglyceridů, kyseliny močové, fibrinogenu, malých částic LDL-c a inhibitoru aktivátoru plasminogenu 1 (PAI-1) a sníženou koncentrací HDL-c.
NIDDM se popisuje jako odolnost tkání proti působení inzulínu, což vede k anomální spotřebě glukózy a ke snížení příjmu glukózy kosterními svaly. Tyto faktory mohou vést ke snížené toleranci glukózy IGT a k hyperinsulinemii.
Receptory, aktivované proliferátorem peroxisomu, PPAR, jsou receptory, které náleží do skupiny steroidních/retinoidních receptorů transkripčních faktorů, aktivovaných ligandy, jak je popsáno například v publikaci Wilson, T. M. a Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1997, sv. 1, s. 235-241.
U savců byly izolovány tři druhy receptorů typu PPAR a byly označeny jako PPAR-alfa, PPAR-gamma a PPAR-delta (také označovaný jako NUC1 nebo PPAR-beta). Tyto receptory PPAR regulují expresi cílových genů tím, že jsou schopné vázat prvky sekvencí DNA, které jsou označovány jako prvky pro odpověď PPAR (PPRE). V současné době byly tyto prvky identifikovány u řady genů, kódujících proteiny, které řídí metabolismus lipidů, takže je možno se domnívat, že PPAR hraj í základní úlohu v adipogenní signální kaskádě a při metabolismu lipidů podle publikace H. Keller a W. Wahli, Trends Endocrin. Met 291-296, 4, 1993.
L • · ·
Některé sloučeniny, které aktivují 1 nebo větší počet PPAR nebo se s nimi dostávají jinak do interakce, se pravdědpodobně účastní řízení koncentrace triglyceridů a cholesterolu na živočišných modelech. V dokumentech US 5847008 (Doebber a další) a US 5859051 (Adams a další) a v dokumentech WO 97/28149 (Leibowitz a další), WO 99/04815 (Shimokawa a další) a také WO 00/08002 se popisují některé nové sloučeniny, které aktivují PPAR-gamma a PPAR-alfa. Uvádí se, že tyto látky je možno použít pro léčení cukrovky typu 2 a jiných chorob, zprostředkovaných přes receptory PPAR-gamma a PPAR-alfa.
Fibráty jsou skupinou látek, které mohou snížit koncentraci triglyceridů v krevním séru o 20 až 50 %, koncentraci LDL-c o 10-15 % a posunout rozměr částic LDL z více aterogenních malých částic s vysokou hustotou na částice s normální hustotou a současně zvýšit koncentraci HDL-c o 10 až 15 %. Výsledky různých pokusů prokazují, že účinky fibrátů na koncentraci lipidů v krevním séru jsou zprostředkovány přes aktivaci PPAR-alfa podle B. Staels a další, Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1), 1997. Aktivace PPARalfa vede k transkripci enzymů, které zvyšují katabolismus mastných kyselin a snižují opětnou syntézu mastných kyselin v játrech v důsledku snížené syntézy triglyceridů a produkce a sekrece VLDL-c. Mimoto vede aktivace PPAR-alfa ke snížení produkce apoC-III. Při snížení množství apoCIII, který je inhibitorem účinnosti LPL, se zvyšuje clearance VLDL-c, jak je popsáno například v publikaci J. Auwerx a další, Atherosclerosis, Shannon, Irel., S29-S37, 124 (Suppl), 1996. Ligandy PPAR-alfa mohou být vhodné při léčení dyslipidemie a poruch srdečního a cévního systému podle publikace Fruchart, J. C., Duriez, P., a Staels, B., Curr. Opin. Lipidol., 1999, sv. 10, s. 245-257.
• · · · • · » · ·
Ιι · · · · • · · · · · · ·· ·· ··
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I
(O kde
X1 znamená O nebo S,
X2 znamená 0 nebo S, n znamená 1 až 3, jeden ze symbolů Y a Z znamená atom dusíku a druhý atom kyslíku,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom halogenu, H, CF3, OCH3 nebo Cl-C3alkyl,
R3 nezávisle znamenají atom halogenu, CF3 nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
R4 a R5 nezávisle znamenají vodík nebo Cl-C3alkyl, y znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydrolyzovatelné estery.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k prevenci nebo léčení choroby nebo chorobného stavu, • · • · • ·· · • · · · • · · • · · · · • · · · · · • · · · ·· ·· zprostředkovaného jedním nebo větším počtem lidského PPAR α, γ nebo δ (hPPAR.) , podává se účinné množství sloučeniny podle vynálezu. Z onemocnění, která je možno příznivě ovlivnit uvedenými látkami padá v úvahu například
- dyslipidemie včetně diabetické a smíšené dyslipidemie, syndrom X, to znamená především metabolický syndrom, * srdeční selhání, hypercholesterolemie srdeční onemocnění včetně atherosklerózy, arteriosklerózy a hypertriglyceridemie, cukrovka typu II i typu I, odolnost tkání proti inzulínu, hyperlipidemie, zánětlivé stavy, epiteliální hyperproliferativní onemocnění včetně exemu a lupenky a stavy, spojené s chorobami plic nebo střev a s řízením chuti k jídlu a příjmu potravy u osob, trpících obezitou, anorexií, bulimií nebo anorexia nervosa. Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro použití při léčení a prevenci cukrovky a při léčení srdečních a cévních onemocnění a stavů včetně atherosklerózy, arteriosklerózy, hypertriglyceridemie a smíšené dyslipidemie.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle vynálezu, s výhodou spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Podle dalšího provedení se vynález týká 1,2,4oxadiazolových derivátů obecného vzorce I pro použití k léčebným účelům.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení choroby nebo chorobného stavu, zprostředkovaného hPPAR.
• · • ·
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují účinné množství sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo hydrolyzovatelné estery a jsou určeny k léčení svrchu uvedených chorobných stavů.
I když jsou do rozsahu vynálezu zahrnuty hydrolyzovatelné estery, volné kyseliny jsou výhodnější vzhledem k farmakodynamickým údajům, které prokazují, že estery jsou hydrolyzovány na kyseliny, které jsou ve skutečnosti účinnými látkami. In vivo tedy jsou estery hydrolyzovány na karboxylové kyseliny. Karboxylové kyseliny jsou účinné v pokusech na vazbu i na přechodnou transfekci, kdežto estery obvykle selhávají při testech na vazbu, jsou však účinné při přechodné transfekci vzhledem k předpokládané hydrolýze. Výhodnými hydrolyzovatelnými estery jsou Cl-C6alkylestery s přímým nebo rozvětveným řetězcem v alkylové části, zvláště výhodné jsou methylestery a ethylestery.
Ve výhodném provedení vynálezu znamená ve sloučeninách obecného vzorce I symbol X1 atom kyslíku.
Podle dalšího výhodného provedení znamená X2 v obecném vzorci I atom kyslíku.
Podle dalšího výhodného provedení znamená Z ve vzorci I atom dusíku. S výhodou n = 1.
R1 a R2 s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, methyl nebo OCH3. Ve zvláště výhodném provedení znamenají atomy vodíku. Podle dalšího výhodného provedení • · · ·
R1 znamená methyl a R2 znamená atom vodíku. Podle dalšího specifického provedení R1 a R2 znamenají atomy vodíku.
S výhodou y = 1 a R3 se nachází v poloze para. R3 s výhodou znamená Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo skupinu CF3.
R4 a R5 s výhodou znamenají methylové zbytky.
Výhodné skupiny byly uvedeny pro každý ze symbolů jednotlivě. Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty látky, v nichž několik symbolů nebo všechny symboly v obecném vzorci I mají výhodný nebo velmi výhodný význam. Vynález proto zahrnuje všechny kombinace výhodných, velmi výhodných a nejvýhodnějších skupin.
Látky obecného vzorce I, které jsou agonisty, hPPAR, mohou být agonisty pro PPAR pouze jednoho typu a jsou tedy selektivní nebo může jít o agonisty pro dva podtypy PPAR, to znamená dvojité agonisty nebo může jít o agonisty pro všechny tři podtypy a pak se tyto látky označují jako pan agonístícké látky. Pod pojmem „agonista nebo „aktivátor se rozumí takové sloučeniny, které mají vzhledem k příslušnému typu PPAR hodnotu pKi alespoň 6,0, s výhodou alespoň 7,0. Tyto hodnoty se mohou vztahovat například k hPPARalfa ve zkoušce na vazbu, která bude dále popsána a při níž je možno dosáhnout alespoň 50% aktivace příslušného PPAR vzhledem k příslušné pozitivní kontrole při dále popsané transfekci v koncentraci 10'5 M nebo v ještě nižší koncentraci. S výhodou je možno dosáhnout pomocí agonistických látek podle vynálezu 50% aktivace alespoň jednoho lidského PPAR při transfekci v koncentraci ΙΟ'6 M nebo nižší. Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy s ·· »· ·· ·· * .·· «·« · · . »··· · · ··» · · , «« . · . ·· · » · · • ·· » · ·· · · · ·· ·* ·· ·· ·· výhodou hPPAR-agonistické látky a zvláště výhodně jde o agonisty hPPARalfa.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-terc .butylfenyl) - [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylfenoxy}propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-isopropylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylf enoxy}propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-trifluormethylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylfenoxyjpropionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-terc.butylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -fenoxy}propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-isopropylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy]-fenoxy}propíonové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-(4-[3-(4-trifluormethylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-fenoxyjpropionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[5-(4-terc.butylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-3-ylmethoxy] -2-fenoxy}propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[5-(4-isopropylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-3 -ylmethoxy] -fenoxy Jpropionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[5-(4-trifluormethylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy] 9 # · · ·
-fenoxy}propionové, kyselina 2-methyl-2-{4- [3- (4-terc.butylfenyl)- [1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylfenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4- [3- (4-isopropylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylf enoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4- [3-(4-trifluormethylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylfenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4- [3- (4-terc.butylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy]-fenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4 - [3- (4-isopropylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-fenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4- [3-(4-trifluormethylfenyl)-[1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy]-fenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4 - [5-(4-terč.butylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-2-fenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4-[5-(4-isopropylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-fenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4 - [5-(4-trifluormethylfenyl) -[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-fenoxy}propionová, kyselina 2-[4-({5 - [3,5-bis(trifluormethyl)fenyl-1,2,4-oxadíazol-3-yl Jmethoxy) fenoxy] -2-methylpropanová, kyselina 2-(4-{[5(4-bromfenyl)-1,2,4-oxadiazol-34 4 4 44 4
44 ·« ·· • · 4 · · * • 4 4 44 4 4···
44 444 ·♦ • 44« 4 · ·
-yl]methoxy}fenoxy) -2-methylpropanová.
Nejvýhodnější sloučeninou podle vynálezu je kyselina kyselina 2-methyl-2-{4- [3-(4-terč.butylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-fenoxy}propionová, její farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydrolyzovatelné estery.
Ve velmi výhodném provedení jsou sloučeniny obecného vzorce I selektivními agonisty hPPARalfa. Pod tímto pojmem se rozumí sloučeniny, jejichž hodnota EC50 pro PPARalfa je alespoň lOkrát nižší než hodnota EC50 pro PPARgamma a PPARdelta. Tyto látky se označují jako desetinásobně selektivní. EC50 při zkoušce na transfekci, která bude dále popsána, se uvádí jako koncentrace, při níž sloučenina dosáhne 50 % své maximální účinnosti. Většina výhodných látek je více než lOOnásobně selektivní vzhledem k hPPARalfa, jak je zřejmé z následující tabulky 1.
Tabulka 1. Transaktivace v případě vybraných látek.
| Příklad č. | EC50 pro hPPAR α (μΜ) | EC50 pro hPPAR 5 (μΜ) | EC50 pro hPPAR γ (μΜ) |
| 16 | 0,029 | 8,400 | 10,000 |
| 17 | 0,040 | 10,000 | 10,000 |
| 12 | 0,036 | 0,311 | 4,300 |
| 15 | 0,098 | 4,510 | 10,000 |
| 14 | 0,077 | 10,000 | 10,000 |
| 11 | 0,059 | 9,310 | 10,000 |
| 13 | 0,092 | 10,000 | 0,850 |
| 10 | 0,024 | 10,000 | 11,400 |
Sloučeniny podle vynálezu je možno využít také ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátu.
··»· ·· ♦» • · • · ·· • · * ·· »« ► · · · ·· ··
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují běžné soli, vytvořené s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi a také kvarterní amoniové soli a adiční soli s kyselinami. Jako specifické příklady vhodných solí s kyselinami lze uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, fumarovou, octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, mravenčí, mléčnou, maleinovou, vinnou, citrónovou, pamoovou, jablečnou, hydroxymaleinovou, fenyloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, fumarovou, toluensulfonovou, methansulfonovou, naftalen-2-sulfonovou, benzensulfonovou, hydroxynaftoovou, jodovodíkovou, malonovou, tříšlovou a podobně. Soli s dalšími kyselinami, například s kyselinou šúavelovou sice nejsou farmaceuticky přijatelné, je však možno je využít při přípravě solí, vhodných jako meziprodukty při výrobě sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Jako příklady solí s bázemi je možno uvést soli sodné, lithné, draselné, hořečnaté, hlinité, vápenaté, zinečnaté, soli s N,N'-dibenzylethylendiaminem, chlorprokainem, cholinem, diethanolaminem, ethylendiaminem, N-methylglukaminem a prokainem. Je zřejmé, že řada organických sloučenin může tvořit komplexy s rozpouštědly, v nichž byly připraveny, nebo z nichž byly vysráženy nebo vykrystalizovány. Tyto komplexy jsou označovány jako solváty. Například komplex x vodou se označuje jako hydrát. Solváty sloučenin obecného vzorce I rovněž spadají do rozsahu vynálezu. To znamená, že v případě, že se uvádí sloučenina podle vynálezu, zahrnuje toto označení sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli i farmaceuticky přijatelné solváty.
« 4 4 • 4 444 · 4
4 4
4
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty je možno podávat ve formě farmaceutických prostředků. Tyto prostředky obsahují účinnou látku zpracovanou běžným způsobem s fyziologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
I když mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány jako chemické látky, je výhodnější je zpracovat na farmaceutický prostředek. Nosič musí být přijatelný v tom smyslu, že musí být kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nesmí mít škodlivý účinek na příjemce.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu tedy bude obsahovat sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů, popřípadě může tento prostředek ještě obsahovat další účinné složky.
Farmaceutický prostředek může být určen pro perorální podání, parenterální podání včetně podkožního podání ve formě injekce nebo depotní tablety, intradermálního podání, intrathekálního podání, nitrosvalového podání nebo nitrožilního podání, dále může jít o rektální podání, místní podání včetně dermálního podání, podání ústní sliznicí a podání pod jazyk, přičemž nejvýhodnější způsob podání může záviset například na stavu nemocného a léčeném onemocnění. Farmaceutické prostředky mohou být dodávány v rozdělené formě s obsahem jednotlivé dávky a mohou být připraveny známými farmaceutickými postupy. Všechny postupy zahrnují míšení účinné látky s nosičem, který je tvořen jednou nebo větším počtem přídatných složek. Obvykle se účinná látka důkladně mísí s kapalným nosičem nebo jemně
4 4
4
4444 práškovým pevným nosičem nebo oběma těmito nosiči a v případě potřeby se výsledný produkt zpracovává na požadovaný tvar.
Prostředky, vhodné pro perorální podání mohou mít například formu kapslí, oplatek nebo tablet, například žvýkatelných tablet, zvláště pro dětské lékařství, tyto lékové formy obsahují předem stanovené množství účinné látky. Dále může jít o prášky nebo granuláty, roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji a podobně. Účinná látka může být také dodávána jako bolus, mazání nebo pasta.
Tabletu je možno připravit lisováním nebo odléváním, popřípadě s použitím jedné nebo většího počtu přídatných složek. Lisované tablety se připravují slisováním účinné složky ve volně sypné formě, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě ve směsi s běžnými pomocnými látkami. Jako pomocné látky je možno použít pojivá, jako sirupy, akaciovou gumu, želatinu, sorbitol, tragakanth, povařený škrob nebo polyvinylpyrrolidon, dále může jít o plniva, jako jsou laktóza, glukóza, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, mimoto je možno použít kluzné látky, jako stearan hořečnatý, kyselinu stearovou, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační činidla, jako bramborový škrob nebo sodnou sůl glykolátu škrobu a také smáčedla, například laurylsíran sodný. Odlévané tablety je možno připravit odlitím na vhodném zařízení, k odlévání se užije směs zvlhčené práškové účinné látky v inertním kapalném ředidle. Tablety mohou být opatřeny povlakem nebo dělicí rýhou a mohou být také upraveny k zajištění zpomaleného nebo
· 9 9 9
9 999 9 9
9 9 9 9 · ·
9 9 9 9 9
99 99 řízeného uvolňování účinné látky. Tvorba povlaků na tabletách je obecně známým postupem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také zpracovány na kapalné prostředky pro perorální podání, například na suspenze, roztoky nebo emulze ve vodě nebo v oleji nebo na sirupy nebo elixíry. Účinné látky mohou být také dodávány v suchém stavu pro smísení s vodou nebo jiným vhodným prostředím těsně před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například suspenzní činidla jako sorbitolový sirup, methylcelulózu, glukózový sirup, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, dále emulgační činidla, jako lecitin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou gumu, nevodné nosné prostředí včetně jedlých olejů, jako je mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, propylenglykol nebo etylalkohol, je také možno použít konzervační činidla, jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselinu sorbovou. Tyto prostředky mohou být také zpracovány na čípky, obsahující běžný základ, například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Prostředky pro parenterální podání jsou například vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační prostředky, pufry, bakteriostatické látky a rozpuštěné soli pro zajištění izotonického tlaku s krví příjemce, dále může jít o sterilní suspenze vodné nebo nevodné povahy, obsahující suspenzní činidla a/nebo zahušúovadla.
Tyto prostředky mohou být uloženy po jednotlivých dávkách nebo větším počtu dávek, může jít například o zatavené ampule nebo lahvičky, účinná látka může být • Φ φφ φ» ·· φφφ φφφ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ Φ·ΦΦ φφ φφ skladována také v lyofilizované formě, takže je těsně před použitím nutno přidat pouze sterilní kapalný nosič, například vodu pro injekční podání. Injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny také při použití sterilních prášků, granulátů a tablet, tak jak byly svrchu popsány.
Prostředky pro rektální podání mohou mít formu čípků s obvyklými nosiči, například kakaovým máslem, jiným tuhým tukem nebo polyethylenglykolem.
Prostředky pro místní podání v dutině ústní, například pro vstřebání ústní sliznicí nebo pod jazykem mohou mít formu tablet obsahujících účinnou látku v ochuceném základu, kterým může být sacharóza, akaciová guma nebo tragakanth, nebo může jít o pastilky, obsahující účinnou látku v želatině s glycerolem nebo v sacharóze s akaciovou gumou.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také zpracovány jako depotní prostředky. Tyto prostředky s dlouhodobým účinkem mohou být použity jako implantáty, například podkožní nebo nitrosvalové nebo jako nitrosvalové injekce. Sloučeniny podle vynálezu je například možno zpracovat spolu s vhodným polymerním nebo hydrofobním materiálem, například na emulzi v přijatelném oleji nebo s iontoměničovou pryskyřicí, nebo je možno použít nesnadno rozpustné deriváty, jako málo rozpustné soli.
Kromě složek, které byly svrchu výslovně uvedeny, mohou prostředky podle vynálezu obsahovat ještě jiné běžně užívané látky v závislosti na typu prostředku. Například prostředky, určené pro perorální podání mohou obsahovat látky pro úpravu chuti.
·« • ··* • · · · ··'·«· • · · «♦· · · ··· · · • •«4 · · · · * * · · ·· ·· ·· ·· ·* ··
Je zřejmé, ze v případě, že se uvádí léčení, rozumí se pod tímto pojmem také prevence nebo profylaxe. Mimoto je také zřejmé, že se množství sloučeniny podle vynálezu, jehož je zapotřebí pro použití k léčebným účelům, bude měnit v závislosti na léčeném chorobném stavu, na věku a stavu nemocného, přičemž konečnou dávku musí vždy určit ošetřující lékař. Obecně lze uvést, že pro dospělého člověka bude celková denní dávka obvykle v rozmezí 0,02 až 5000 mg, s výhodou 1 až 1500 mg. Požadovanou dávku je možno podat najednou nebo rozděleně v dílčích dávkách, podávaných v příslušných intervalech, může jít například o 2, 3, 4 nebo větší počet dílčích dávek v průběhu dne. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 99 % účinné složky, běžně 30 až 95 % v případě tablet a kapslí a 3 až 50 % v případě kapalných prostředků.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno použít v kombinaci s dalšími účinnými látkami, například se statiny a/nebo jinými látkami, snižujícími koncentraci lipidů, například s inhibitory MTP nebo s látkami, upravujícími koncentraci LDLR. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu použít v kombinaci s antidiabetickými látkami, jako jsou metformin, sulfonylmočovina a/nebo látky ze skupiny agonistů PPAR (například agonisté PPARgama včetně thiazolidindionů, jako Pioglitazone a Rosiglitazone) nebo látky ze skupiny agonistů PPARalfa/gamma nebo látky ze skupiny agonistů PPARdelta, přičemž látky ze skupiny agonistů PPARdelta mohou být selektivními agonisty pro PPARdelta nebo mohou mít agonistickou účinnost pro PPARalfa nebo gamma nebo mohou mít účinnost na PPARalfa a gamma. Sloučeniny je také možno použít v kombinaci s látkami,
9«
9* ·
9999 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9
9 9
999 9
9 9 9 9
9 9 9 snižujícími krevní tlak, například s látkami, antagonizujíčími vápníkové kanály a inhibitory ACE.
V případě, že jsou sloučeniny obecného vzorce I použity v kombinaci s jinými účinnými látkami, je možno obě látky podávat současně nebo postupně jakýmkoliv vhodným způsobem.
Uvedené kombinace mohou být použity ve formě farmaceutického prostředku, takže se vynález týká také farmaceutického prostředku, obsahujícího svrchu uvedené kombinace spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami. Přitom mohou být uvedené látky podávány současně nebo postupně v oddělených nebo kombinovaných farmaceutických prostředcích.
V případě podání v jednom farmaceutickém prostředku je zřejmé, že obě účinné látky musí být stálé a vzájemně kompatibilní a také kompatibilní s ostatními složkami prostředku.
V případě, že se sloučenina obecného vzorce I použije v kombinaci s další účinnou látkou, která je účinná proti témuž onemocnění, zprostředkovanému hPPAR, může se dávka každé z účinných látek lišit od dávky, která je použita v případě, že jsou sloučeniny podávány samostatně. Odborník v těchto případech snadno určí vhodnou dávku.
Sloučeniny podle vynálezu je možno snadno připravit obecným postupem, při němž se sloučenina A nechá reagovat s chloridem B při použití vhodného nenukleofilního aminu. Reakce se s výhodou provádí tak, že se kyselá skupina ♦ « »»**
4« 44
444 «44 44 4
4 444 4 » 4·4 »44 • 4 4 44» 44 444 4 4
44 4 4 44 4 4 44 4
4» 44 44 44 44 44 chrání ochrannou skupinou R, i když v některých případech může R znamenat také atom vodíku. S výhodou znamená R Cl-C6alkyl s přímým něho rozvětveným řetězcem, který je později možno odstranit hydrolýzou za vzniku kyseliny obecného vzorce I nebo v případě, že je skupina snadno hydrolyzovatelná, je možno přímo podávat výsledný ester.
Například v případě, že X1 znamená 0, X2 znamená O, Y znamená 0, Z znamená N a R3 znamená para-CF3, je možno uskutečnit výhodnou syntézy oxadiazolů podle schématu
Vazná reakce mezi meziprodukty A a B může být uskutečněna v přítomnosti vhodné baze, jako je uhličitan ·· ·»»· • 4 «4 ·· 44
4 4 » * 4 ·· 4 ♦ 4 «4« 4 4 ··· 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
44·· 44·· 4 4 · 4 ·· 44 44 44 44 44 draselný nebo uhličitan česný ve vhodném rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo acetonu, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 80 °C.
V případě, že X1 znamená 0, X2 znamená O, Y znamená N, Z znamená O a R3 znamená isopropyl v poloze para, je možno výhodnou syntézu oxadiazolů vyjádřit schématem
NH20H.HCI, KjCOa --—>EtOH, reflux
S výhodou R znamená Cl-C6alkyl, který může být odstraněn hydrolýzou za získání kyseliny obecného vzorce I nebo v případě, že výsledný ester je snadno hydrolyzovatelný, je možno jej přímo podávat.
V následujícím schématu je popsána příprava meziproduktu A, v němž X = 0, R = R1 = CH3, R2 = H.
H,C
R0 H3C
Cs2CO3, Aceton reflux
R0 h3C
CHj mCPBA, pTsOH
CH2Cl2, reflux
NaOMe
.......... Jgl
MeOH, r.t
44 • 4 4 • 4 ··· • · · 4 4 • 4 4 4
49 • 4 4· • 4 4
4 444
4 4 4 4
4 4 4
44 ·· ····
4
4
4
4 4
V dalším schématu je popsána syntéza meziproduktu A, v němž X znamená O a X2 znamená O (a R1 = a R2 = CH3) :
Br “Cbx/J.
''X' h3c ch, cooa
R1 R2
CSjCOj, CH3CN i—0 H,C reflux
//
H2i, Pd/C 10% ->O. O——OH
EtOH, 45’C Kc
Některé meziprodukty typu B se běžně dodávají, další látky tohoto typu je možno syntetizovat známým způsobem, například podle následujícího schématu:
R3 • ·
Cyklizaci je možno uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, jako xylenu nebo toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Struktura jednotlivých látek byla potvrzována pomocí nukleární magnetické resonance NMR nebo hmotové spektrometrie MS. 1H NMR spektra byla zaznamenávána na spektrometru Brucker 300 MHz při teplotě místnosti. Posuny (δ) jsou uvedeny v ppm. Tepoty tání jsou uváděny ve °C. Chromatografie na sloupci byla prováděna způsobem podle publikace W. C. Still a další, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 na Merck silikagel 60 (40 až 63 μτη) .
Sloučeniny, použité jako výchozí látky, se běžně dodávají nebo jde o známé látky.
V průběhu popisu a příkladové části jsou použity následující zkratky:
tle chromatografie na tenké vrstvě
DMSO-d6 deuterovaný dimethylsulfoxid
CDC13 deuterovaný chloroform
CD3OD deuterovaný methanol
DMF N,N-dimethylformamid
EtžO diethylether
EtOAc ethylacetát
| MeOH | methanol |
| EtOH | ethanol |
| PBu3 | tributylfosfin |
| THF | tet rahydro f uran |
| min | minuty |
| br | široký |
| s | singlet |
| d | dublet |
| dd | dublet dubletu |
| t | triplet |
| q | kvartet |
| m | multiplet |
| r. t. | teplota místností |
Meziprodukt Al
K roztoku 25 g, 0,167 mol 4'-hydroxy-3'-methylacetofenonu (Acros) ve 300 ml acetonitrilu se přidají 2 ekvivalenty, 108 g, 0,33 mol Cs2CO3. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se přidá 1,1 ekvivalentu, 26,9 g, 0,183 mol ethyl-2-bromisobutyrátu (Aldrich). Výsledná směs se míchá přes noc při teplotě 60 °C. K ukončení reakce se přidá 0,5 ekvivalentu Cs2CO3 a 0,5 ekvivalentu ethyl-2-bromisobutyrátu a směs se míchá 16 hodin při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a ··
rozpoutědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá ve výtěžku 97 % celkem 43 g meziproduktu Al ve formě hnědého Oleje. :H NMR (CDC13) : δ 7,87 (d, 1H) , 7,77 (dd, 1H) , 6,68 (d, 1H), 4,31 (q, 6H), 1,30 (t, 3H)
2H) , 2,62 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 1,74 (s,
Meziprodukt A2
1,7 5 ekvivalentu, 49,2 g, 0,285 mol mCPBA a 3,3 g p-TsOH se přidá do roztoku 43 g, 0,163 mol meziproduktu Al v methylenchloridu. Reakční směs se míchá 24 hodin za varu pod zpětným chladičem. Pak se reakce zastaví přidáním vody a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje 0,5 M NaOH, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá ve výtěžku 78,9 % celkem 36 g meziproduktu A2 ve formě oranžového oleje. 1H NMR (CDC13) : δ 6,80 (d, 1H) , 6,69 (dd,
1H), 6,58 (d, 1H), 4,17 (q, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s,
3H) , 1,51 (s, 6H) , 1,18 (t, 3H) .
Meziprodukt A3
OH • · · • · · · • · • · · ·
Suspenze 1,2 ekvivalentu, 8,4 g, 0,154 mmol NaOMe ve 100 ml MeOH se přidá k roztoku 0,129 mol, 36 g meziproduktu A2 ve 100 ml MeOH. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 130 ml 1 N HCl. Po odpaření za sníženého tlaku se odparek rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 91,5 % získá 28 g meziproduktu A2 ve formě hnědé pevné látky. XH NMR (CDCl3) : δ 6,55 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,43 (dd, 2H), 4,18 (q, 2H),
2,10 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,21 (t, 3H).
Meziprodukt A4
Postupuje se obdobným způsobem jako při výrobě meziproduktu Al, avšak použije se 0,1 mol, 20 g 4-benzyloxyfenolu (Aldrich) místo 4'-hydroxy-3'-methylacetofenonu, čímž se ve výtěžku 92 % získá 29 g žlutého oleje, kterým je výsledný meziprodukt A4. XH NMR (CDC13) : δ 7,36-7,24 (m, 5H) , 6,77 (s, 4H) , 4,92 (s, 1H) , 4,16 (q, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
····
Meziprodukt A5
OH
Roztok 29 g, 92 mmol meziproduktu A4 ve 400 ml EtOH se hydrogenuje při teplotě 45 °C v přítomnosti 2 g 10% Pd/C.
Po 3 hodinách se směs zfiltruje přes celit, promyje se dalším podílem EtOH a odpaří, čímž se získá ve výtěžku 96 % celkem 20 g výsledného produktu ve formě oleje, který samovolně krystalizuje. 1H NMR (CDC13) : δ 6,80 (d, 2H) ,
6,70 (d, 2H) , 5,31 (bs, 1H) , 4,26 (q, 2H) , 1,54 (s, 6H) , 1,29 (t, 3H).
Meziprodukt B1
K roztoku 8,8 g, 55,3 mmol 4-terč.butylbenzonitrilu ve 300 ml ethanolu se přidá 5,77 g, 83 mmol hydroxylaminhydrochloridu a 15,27 g, 110 mmol K2CO3.
Reakční směs se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Reakční směs se pak dělí mezi 150 ml nasyceného roztoku
···♦ chloridu sodného a 150 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje 2x15 0 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 99,7 % získá 10,6 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 137 až 139 °C.
Meziprodukt B2 h2\
HO-ý
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě meziproduktu Bl, avšak použije se 5 g, 34,4 mmol 4-isopropylbenzonitrilu místo 4-terc.butylbenzonitrilu, čímž se ve výtěžku 62 % získá 3,71 g meziproduktu B2 ve formě oleje.
Meziprodukt B3.
Postupuje se obdobným způsobem jako při přípravě meziproduktu Bl, avšak použije se 25 g, 146 mmol 4-trifluormethylbenzonitrilu místo
4-terč.butylbenzonitrilu, čímž se ve výtěžku 90,3 % získá 26,9 g meziproduktu B3 jako bledě zelná pevná látka s teplotou tání 119 °C.
• ·· ·
Meziprodukt Β4
CL
K roztoku 4,7 g, 24,5 mmol meziproduktu B1 ve 40 ml CHC13 se po kapkách přidá roztok 2,32 ml, 29,37 mmol chloracetylchloridu v 5 ml CHCl3 při teplotě 0 °C. Po skončeném přidávání se teplota zvýší na teplotu mísností a přidá se 2,96 g, 29,37 mmol triethylaminu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá požadovaný chloracetylový derivát, který má dostatečnou čistotu pro použití v následující reakci. Odparek se rozpustí ve 30 ml toluenu a vaří se 1 hodinu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí a vlije do vody. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se toluenem. Organické fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Surový olej se čistí chromatografií na silikagelu při použití methylenchloridu. Krystalizaci z hexanu se ve výtěžku 49 % získá výsledný produkt, jako 3 g polotuhé látky.
Meziprodukt B5
CL
·· ··
K roztoku 1,85 g, 10,1 mmol meziproduktu B2 v 50 ml CHC13 se po kapkách přidá 0,85 ml, 10,6 mmol chloracetylchloridu při teplotě 0 °C. Po skončeném přidávání se teplota zvýší na teplotu místnosti a přidá se 1,77 ml, 12,7 mmol triethylaminu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se změs zředí methylenchloridem a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Surová pevná látka, získaná tímto způsobem se rozpustí v 50 ml xylenu a roztok se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití methylenchloridu. Krystalizací z hexanu se ve výtěžku 59 % získá 1,5 g výsledného produktu ve formě bělavých krystalků. XH NMR (CDCI3) : δ 7,94 (d,
2H) , 7,28 (d, 2H) , 4,67 (s, 2H), 2,90 (m, 1H) , 1,22 (s,
3H) , 1,20 (s, 3H) .
GC-MS PM: 236.
Meziprodukt B6
CL
Postupuje se způsobem pro přípravu meziproduktu B5, avšak použije se 3 g, 14,69 mmol meziproduktu B3 místo meziproduktu B2, čímž se ve výtěžku 81,6 % získá 2,44 g výsledného produktu ve formě světle žluté kapaliny. 1H NMR (CDCI3: δ 7,99 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 4,55 (s, 2H).
• 9 9 9 9 ·
MS m/z: 262
Meziprodukt B7
CN
K roztoku 11,3 g, 50,4 mmol meziproduktu A5 ve 250 ml acetonitrilu se přidají 2 ekvivalenty, 6,4 ml, 0,1 mol chloracetonitrilu a 2 ekvivalenty, 32,8 g, 0,1 mol Cs2CO3. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 40 °C a pak se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi cyklohexanu a EtOAc 70:30, čímž se ve výtěžku 75 % získá 10 g produktu ve formě žlutého oleje. ΧΗ NMR (CDC13) : δ 6,89 (s, 4H) ,
4,73 (s, 2H) , 4,25 (q, 2H) , 1,57 (s, 6H) , 1,29 (t, 3H) .
Meziprodukt B8
1,3 ekvivalentu, 2,68 g, 49,4 mmol methoxidu sodíku se přidá k roztoku 1,3 ekvivalentu 3,43 g, 49,4 mmol hydroxylaminmonochloridu v 80 ml MeOH. Výsledný roztok se míchá 3 0 minut při teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá 1 ekvivalent, 10 g, 38 mmol meziproduktu B7. Směs se ·· »* • · 4 • · · · 4 • · H « ► · · « ·· ·· »» »»»» nechá reagovat přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření ve vakuu se odparek rozpustí v methylenchloridu a promyje se vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sílikagelu při použití cyklohexanu a ethylacetátu 90:10, čímž se ve výtěžku 62 % získá 7 g výsledného produktu ve formě oleje.
Meziprodukt 339
K roztoku 1 ekvivalent, 0,5 g, 1,7 mmol meziproduktu B8 ve 20 ml pyridinu se přidá 1,2 ekvivalentu, 0,33 g,
2,02 mmol p-isopropylbenzylchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 30 % získá 0,29 g výsledného produktu ve formě oleje. 1H NMR (CDC13) : δ 7,92 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 6,83-6,76 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 2,96-2,91 (m, 1H) , 1,48 (s, 6H), 1,22 (s, 3H) , 1,21 (t, 3H), 1,20 (s, 3H) .
Příklad l
Ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-terč. butylf enyl) 31 • ··· • * t 9 • ♦« * · • ··· • · · *· ···»
- [1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylf enoxyjpropionové
K roztoku 238 mg, 1 mmol meziproduktu A3 ve 20 ml acetonu se přidá 405 mg, 3 mmol uhličitanu draselného a 250 mg, 1 mmol meziproduktu B4. Výsledná směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Směs se zfiltruje a odpaří a zbytek se vlije do vody. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, po oddělení fází se organická fáze vysuší síranem sodným a odpaří. Surový olej ovitý produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití petroletheru a ethylacetátu v poměru 90:10, čímž se ve výtěžku 42 % získá 190 mg produktu ve formě oleje.
MS: m/z 453 (M+1)
Příklad 2
Ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-isopropylfenyl) - [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylf enoxy jpropionové
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se ve výtěžku 87 % získá 320 mg výsledného produktu ve formě oleje. 1H
| NMR | (CDC13' | ) : δ | 7,94 | (d, | 2H) , | 7,26 | (d, 2H), | 6,76 | (d, | 1H) , |
| 6,55 | -6,65 | (m, | 2H) , | 5,18 | (s, | 2H) , | 4,16 (q, | 2H) , | 2,88 | (m, |
| 1H) , | 2,14 | (s, | 3H) , | 1,46 | (s, | 6H) , | 1,21 (s, | 3H) , | 1,19 | (s, |
| 3H) , | 1,18 | (t, | 3H) . |
Příklad 3
Ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-trifluormethylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-2- me t hy 1 f e noxy} p r op i ono vé
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se získá výsledný produkt ve formě oleje, který se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění. 1H NMR (CDC13) : δ • ·
8,18 (d, 2H) , 7,71 (d, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 6,68-6,60 (m,
2H) , 5,24 (s, 2H) , 4,20 (q, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 1,50 (s,
6H), 1,22 (t, 3H).
Příklad 4
Ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-terc .butylfenyl) - [1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy] -f enoxy}propionové
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se ve výtěžku 48 % získá výsledný produkt ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 79 až 81 °C. ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,95 (d, 2H) ,
7,44 (d, 2H) , 6,87-6,76 (m, 4H) , 4,16 (q, 2H) , 5,22 (s,
2H) , 1,50 (s, 9H) , 1,29 (s, 6H) , 1,19 (t, 3H) .
Příklad 5
Ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-isopropylfenyl) - [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -fenoxy}propionové
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se ve výtěžku 74 % získá výsledný produkt ve formě bílých krystalů. :Η NMR (CDC13) : δ 8,02 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H (, 6,94-6,84 (m, 4H), 5,30 (s, 2H) , 4,23 (q, 2H) , 2,98 (m,
1H) , 1,56 (s, 6H) , 1,31 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H) , 1,27 (t,
3H) .
Příklad 6
Ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4- trif luormethylfenyl) -[1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -fenoxy}propionové
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se ve výtěžku 63 % získá výsledný produkt ve formě oleje, hl NMR (CDC13) :
• ·
δ 8,16 (d, 2Η), 7,68 (d, 2Η), 6,86-6,77 (m, 4Η), 5,23 (s,
2Η) , 4,15 (q, 2Η) , 1,47 (s, 6Η) , 1,18 (t, 3Η) .
Příklad 7
Ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[5-(4-isopropylfenyl) - [1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy] -fenoxy}propionové
0,2 9 g, 0,66 mmol meziproduktu B9 se zahřívá 3 minuty na teplotu 200 °C. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu při použiti směsi cyklohexanu a ethylacetátu nejprve 90:10 a pak 80:20, čímž se ve výtěžku 60 % získá
| 0,17 | g produktu ve | formě čirého oleje | . XH | NMR | (CDC13) : δ |
| 8,10 | (d, 2H), 7,32 | (d, 2H), 6,86 (d, | 2H) , | 6,78 | (d, 2H), |
| 5,11 | (s, 2H), 4,16 | (q, 2H), 2,97-2,87 | (m, | 1H) , | 1,47 (s, |
| 6H) , | 1,23 (s, 3H), | 1,21 (S, 3H), 1,19 | (t, | 3H) . |
Příklad 8
Ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[5-(4-terč.butylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-3-ylmethoxy] -fenoxyjpropionové
Postupuje se způsobem podle příkladu 7, avšak užije se p-terc.butylbenzylchlorid místo p-isopropylbenzylchloridu, čímž se získá výsledný produkt ve výtěžku 55 % ve formě čirého oleje. 1H NMR (CDC13) : δ 8,02 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 6,87 (d, 2H) , 6,77 (d, 2H) , 5,12 (s, 2H) , 4,17 (q, 2H) ,
1,48 (s, 6H), 1,30 (s, 9H), 1,20 (t, 3H).
Příklad 9
Ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[5-(4- trifluormethyl fenyl) - [1,2,4] oxadiazol-3-ylmethoxy] -f enoxy}prop i onové • · • ··· • · 4
4 4
Postupuje se způsobem podle příkladu 7, avšak užije se p-trifluormethylbenzylchlorid místo p-isopropylbenzylchloridu, čímž se získá výsledný produkt ve výtěžku 32 % ve formě žlutavého oleje. 1H NMR (CDC13) : δ
8,27 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 6,91 (d, 2H) ,
5,19 (s, 2H) , 4,21 (q, 2H) , 1,52 (s, 6H) , 1,25 (t, 3H) .
Obecný postup 1 pro hydrolýzu ethylesterů
K roztoku 1 mmol ethylesterů v 50 ml methanolu se přidají 3 ekvivalenty 1N NaOH nebo LiOH a směs se zahřívá přes noc na teplotu 60 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, roztok se okyselí přidáním 1N HC1 a extrahuje se 3x25 ml methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří do sucha. Pevný odparek se rozetře s diethyletherem a suší ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt.
Příklad 10
Kyselina 2-methyl-2-{4-[3-(4-terč.butylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylfenoxy}propionová
Produkt z příkladu 1 se uvede do reakce způsobem, popsaným v obecném postupu 1, čímž se získá výsledný produkt jako špinavě bílá pevná látka po překrystalování z diisopropyletheru. Výtěžek je 99 %, teplota tání 155 až
157 °C.
MS: m/z 425 (M-l)
Příklad 11
Kyselina 2-methyl-2-{4-[3-(4-isopropylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylfenoxy}propionová • ·· · • · ·· • · · · · · · • · · · • · · · • · · ·
Produkt z příkladu 2 se nechá reagovat obecným postupem 1, čímž se po překrystalování z metanolu získá výsledný produkt ve formě bílých krystalků. Výtěžek je 53 %, teplota tání 138 °C.
MS: m/z 409 (M-l)
Příklad 12
Kyselina 2-methyl-2- {4- [3- (4-trifluormethylfenyl) - [1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylfenoxy}propionová
Produkt z příkladu 3 se nechá reagovat obecným postupem 1, čímž se po překrystalování z metanolu získá výsledný produkt ve formě bílých krystalků. Výtěžek je 46 %, teplota tání 170 °C, získá se 170 mg produktu.
MS: m/z 435 (M-l)
Příklad 13
Kyselina 2-methyl-2-{4-[3-(4-terc.butylfenyl) - [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -f enoxy}propionová
Produkt z příkladu 4 se nechá reagovat obecným postupem 1, čímž se po překrystalování z metanolu získá výsledný produkt ve formě bílých krystalků. Výtěžek je 81 %, teplota tání 138 až 140 °C.
MS: m/z 409 (M-l)
Příklad 14
Kyselina 2-methyl-2-{4-[3-(4-isopropylfenyl) -[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-fenoxyJpropionová
Produkt z příkladu 5 se nechá reagovat obecným postupem 1, čímž se po překrystalování z diisopropyletheru • · • · • · ·· získá výsledný produkt ve formě bílých krystalků. Výtěžek je 69 %, teplota tání 117 °C.
MS: m/z 395 (M-1).
Příklad 15
Kyselina 2-methyl-2-{4-[3-(4-trifluormethylfenyl)- [1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-fenoxyJpropionová
Produkt z příkladu 6 se nechá reagovat obecným postupem 1, čímž se získá výsledný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek je 74 %, teplota tání 164 °C.
MS: m/z 421 (M-1).
Příklad 16
Kyselina 2-methyl-2-{4-[5-(4-isopropylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-fenoxyjpropionová
Produkt z příkladu 7 se nechá reagovat obecným postupem 1, čímž se získá výsledný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek je 63 %, teplota tání 103 °C. XH NMR (DMSO-ds) : δ 7,80 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H) ,
6,64 (d, 2H), 5,02 (s, 2H), 2,81-2,76 (m, 1H), 1,22 (s,
6H), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
Příklad 17
Kyselina 2-methyl-2-{4-[5-(4-terc.butylfenyl)- [1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-fenoxy}propionová
Produkt z příkladu 8 se nechá reagovat obecným postupem 1, čímž se získá výsledný produkt ve formě bílé pevné látky. Výtěžek je 80 %, teplota tání 143 °C. 1H NMR (DMSO-dg): δ 7,83 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,10 (s, 9H).
• · • 9 9
9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9
9 9 9 •9 9999
Příklad 18
Kyselina 2-methyl-2-{4-[5-(4-trifluormethylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-fenoxyjpropionová
Produkt z příkladu 9 se nechá reagovat obecným postupem 1, čímž se získá výsledný produkt ve formě bílé pevné látky. JH NMR (CD3OD) : d 8,34 (d, 2H, J=8,2), 7,91 (d, 2H, J=8,4), 6,96 (d, 2H, J=2,4), 6,90 (d, 2H, J=2,2), 5,23 (s, 2H) , 1,49 (s, 6H) .
MS: m/z 423 (M+l).
Příklad 19
Kyselina 2-[4-({5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl}methoxy)fenoxy]-2-methylpropanová
Vychází se z meziproduktu B8 a z 3,5-bis(trifluormethyl)benzoylchloridu, výsledný produkt se připraví acylací a cyklizací, které byly popsány v předchozích příkladech (meziprodukt B9 a příklad 7). Výsledný ester se hydrolyzuje, čímž se získá výsledný produkt. ΧΗ NMR (CD3OD) : δ 1,48 (m, 6H) , 3,27 (CD3OH) , 4,86 (s, 2H) , 5,29 (s, 1H), 6,81 (m, 4H) , 8,33 (m, H) , 8,75 (m, 2H) .
Příklad 20
Kyselina 2-(4-{ [5(4-bromfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methoxy}fenoxy)-2-methylpropanová
Vychází se z meziproduktu B8 a ze 4-brombenzoylchloridu, výsledný produkt se připraví acylací a cyklizací analogickým způsobem jako v předchozích příkladech (meziprodukt B9 a příklad 7). Výsledný ester se • · · (CD3OD) : (m, 2H), • · · • · · «· • · · · • · · · • · · · hydrolyzuje za vzniku, výsledného produktu. 1H NMR δ 1,48 (s, 6H) , 4,85 (s, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,96 7,75 (m, 2H), 8,06 (m, 2H).
Pro zkoušky na vazbu a na transfekci byly připraveny následující meziprodukty a ligandy:
(i) kyselina 2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazol-5-yljmethyl)sulfanyl]fenoxyjoctová
Tato sloučenina byla použita jako referenční látka při zkouškách s PPARdelta na transfekci a byla připravena způsobem podle dokumentu WO 01/00603-A1.
(ii) kyselina 2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionová
Tato sloučenina byla použita jako referenční látka při zkouškách s PPARalfa při transfekci a byla připravena podle dokumentu WO 01/40207-A1.
(iii) 5-(4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)-ethoxy]-benzyl}-thiazolidin-2,4-dion
Tato sloučenina, která je také označována jako rosiglitazon, byla použita jako referenční látka při transfekci s PPARgamma a byla připravena podle publikace J. Med. Chem. 1994, 37(23), 3977.
• •4 4 • 44
Zkouška na vazbu
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám za schopnost vázat hPPARgamma, hPPARalfa nebo PPARdelta při použití scintilační zkoušky SPA. Oblast pro vazbu PPAR, LBD byla exprimována v E. coli jako složená bílkovina, zakončená polyHis a byla čištěna. Tato oblast LBD pak byla značena biotinem a imobilizována na scintilačních kuličkách, modifikovaných streptavidinem. Kuličky pak byly inkubovány se stálým množstvím příslušného radioligandu (šlo o 3H-BRL 49653 pro PPARgamma, radioaktivně značená kyselina 2-(4-(2-(2,3-ditricio-l-heptyl-3-(2,4difluorfenyl)ureido)ethyl)fenoxy) -2-methylbutanová pro hPPARalfa podle WO 00/08002 a radioaktivně značený GW 2433 podle publikace Brown, P. J. a další, Chem. Biol. 1997, 4, 909-918 pro strukturu a syntézu pro PPARdelta) a s různými koncentracemi zkoumané látky, a po dosažení rovnovážného stavu byla pomocí scintilačního počítače zjištěna radioaktivita, vázaná na použité kuličky. Množství nespecifické vazby, které bylo stanoveno v kontrolních vyhloubeních, obsahujících 50 μΜ odpovídajícího neznačeného ligandu bylo od každého údaje odečteno. Pro každou zkoumanou látku byly vytvořeny křivky vztahu mezi koncentrací ligandu a počtem impulzů vázaného radioaktivního ligandu za minutu a metodou nejmenších čtverců byly stanoveny zjevné hodnoty Κχ pro jednoduchou kompetitivní vazbu. Podrobnosti této zkoušky je možno nalézt v publikaci Blanchard, S. G. a další, Development of a Scintilation Proximity Assay for Peroxisome ProliferatorActivated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119.
• ·
• · · · · • · ··· · · • · · · · · · ·<
Zkouška na transfekci
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na funkční schopnost přechodné transfekce na buňkách CV-1, šlo o schopnost aktivovat podtypy PPAR (transaktivační zkouška). Chimérní systém receptorů byl použit pro srovnání relativní účinnosti transkripce na podtypech receptorů téhož cílového genu a k prevenci endogenní aktivace receptoru, která by zkomplikovala interpretací výsledků, jak je podrobně uvedeno v publikaci Lehmann, J. M., Moore,
L. B., Smith-Oliver, T. A., Wilkinson, W. 0., Willson, T.
M. , Klieber, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARy) , J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6. Oblasti pro vazbu ligandu pro PPARalfa, PPARgamma a PPARdelta myši a člověka byly spojeny s vaznou oblastí kvasinkového transkripčního faktoru GAL4 DNA. Buňky CV-1 byly podrobeny přechodné transfekci vektorem pro expresi pro příslušnou chiméru PPAR spolu s reportérovou konstrukcí, obsahujících 5 kopií vazného místa GAL4 DNA pro expresi secernované alkalické fosfatázy z placenty (SPAP) a β-galaktosidázy. Po 16 hodinách bylo prostředí nahrazeno prostředím DME, doplněným telecím sérem, zbaveným lipidů a zkoumanou látkou v příslušné koncentraci. Po dalších 24 hodinách byly připraveny buněčné extrakty, které byly podrobeny zkouškám na alkalickou fosfatázu a na β-galaktosidázu. Účinnost alkalické fosfatázy byla opravena na účinnost transfekce při použití účinnosti β-galaktosidázy jako vnitřního standardu, například podle publikace Kliewer, S. A. a další, Cell 83, 813-819, 1995. Rosiglitazon, BRL 49653 byl použit jako pozitivní kontrola • 4 • ·· ·
♦ · ·· • · ♦ » · »· ·« při zkoušce s hPPARgamma. Pozitivní kontrolou pro hPPARalfa byla kyselina 2-methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylfenyl]thiazol-5-ylkarbonyl)amino]methyl}fenoxy]propionová. Pozitivní kontrolou pro zkoušky s PPARdelta byla kyselina 2-{2-methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]fenoxy}octová.
Zastupuje * * ·· * * ; Η.: i:.·; :
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I kdeX1 znamená O nebo S,X2 znamená O nebo S, n znamená 1 až 3, jeden ze symbolů Y a Z znamená atom dusíku a druhý atom kyslíku,R1 a R2 nezávisle znamenají atom halogenu, H, CF3, OCH3 nebo Cl-C3alkyl,R3 nezávisle znamenají atom halogenu, CF3 nebo Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem,R4 a R5 nezávisle znamenají vodík nebo Cl-C3alkyl, y znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydrolyzovatelné estery.
- 2. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I, které jsou agonisty hPPARalfa.·· ·· • · · • · ··· • ♦ · · • · · ·44 4«4 4 • 444 • 4 4 • 4 4
- 3. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I, které jsou selektivními agonisty hPPARalfa.
- 4. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, v nichž X1 znamená atom kyslíku.
- 5. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 4, v nichž X2 znamená atom kyslíku.
- 6. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce některého z nároků 1 až 5, v nichž n=l.I podle
- 7. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 6, v nichž R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, methyl nebo OCH3.
- 8. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 7, v nichž R1 znamená vodík nebo methyl.
- 9. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, v nichž R2 znamená atom vodíku.
- 10. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9, v nichž y=l.
- 11. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 10, v nichž skupina R3 se nachází v poloze para.
- 12. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 11, v nichž R3 znamená Cl-C6alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo trifluormethyl.•9 99 • 9>• 9 999 • 9 9 • 9 9 ♦ · »999 ··· 9 • 999 • 9 « • 9 «
- 13. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12, v nichž R4 a R5 znamenají methylové skupiny.
- 14. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I ze skupiny ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-terc.butylfenyl)- [1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylfenoxy}propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-isopropylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylfenoxy}propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-trifluormethylfenyl)- [1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-2-methylfenoxy}propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-terc.butylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -fenoxy}propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-isopropylfenyl)- [1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy] -f enoxy}propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[3-(4-trifluormethylfenyl) - [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -fenoxy}propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[5-(4-terc.butylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-3-ylmethoxy] -2-fenoxy}propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[5-(4-isopropylfenyl)- [1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy] -fenoxy}propionové, ethylester kyseliny 2-methyl-2-{4-[5-(4- • · ·· ·♦ 99 • · · • 9 9999 9 9 99 9 999 99-trifluormethylfenyl)- [1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-fenoxy}propionové, kyselina 2-methyl-2-{4- [3- (4-terc.butylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-2-methylfenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4- [3-(4-isopropylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-2-methylfenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4- [3- (4-trifluormethylfenyl)-[1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy]-2-methylfenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4- [3-(4-terc.butylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-fenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4- [3-(4-isopropylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-fenoxyJpropionová, kyselina 2-methyl-2-{4- [3-(4-trifluormethylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-fenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4- [5-(4-terc.butylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-2-fenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4- [5-(4-isopropylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-fenoxy}propionová, kyselina 2-methyl-2-{4- [5-(4-trifluormethylfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethoxy]-fenoxy}propionová, kyselina 2-[4-({5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl}methoxy)fenoxy]-2-methylpropanová, ·» ·· • · 9 • 99 99 9 999 • · · · ·· kyselina 2-(4-{[5(4-bromfenyl)-1,2,4-oxadiazol-3 -yl] methoxy} fenoxy) -2-methylpropanová.
- 15. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I, kterým je kyselina 2-methyl-2-{4-[3-(4-terč.butylfenyl)- [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethoxy] -2-methylfenoxy}propionová, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydrolyzovatelné estery.
- 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 15.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
- 18. 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15 pro použití k léčebným účelům.
- 19. Použití 1,2,4-oxadiazolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15 pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčení chorob nebo chorobných stavů, zprostředkovaných hPPAR.
- 20. Použití 1,2,4-oxadiazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 19, při němž je chorobou nebo chorobným stavem, zprostředkovaným hPPAR dyslipidemie, syndrom X, srdeční selhání, hypercholesterolemie, kardiovaskulární onemocnění, diabetes typu II, diabetes typu I, odolnost proti inzulínu, hyperlipidemie, obezita, anorexie, bulimie a anorexia nervosa.• ·· ·
- 21. Způsob léčení chorob nebo chorobných stavů, zprostředkovaných hPPAR, vyznačující se tím, že se podává účinné množství 1,2,4-oxadiazolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15
- 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že chorobou nebo chorobným stavem, zprostředkovaným hPPAR dyslipidemie, syndrom X, srdeční selhání, hypercholesterolemie, kardiovaskulární onemocnění, diabetes typu II, diabetes typu I, odolnost proti inzulínu, hyperlipidemie, obezita, anorexie, bulimie a anorexia nervosa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0029974.3A GB0029974D0 (en) | 2000-12-08 | 2000-12-08 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031581A3 true CZ20031581A3 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=9904715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031581A CZ20031581A3 (cs) | 2000-12-08 | 2001-12-06 | l,2,4- oxadiazolové deriváty |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7141591B2 (cs) |
| EP (1) | EP1355890A1 (cs) |
| AU (2) | AU2002220902B2 (cs) |
| CA (1) | CA2430847A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031581A3 (cs) |
| GB (1) | GB0029974D0 (cs) |
| IL (2) | IL156174A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005008A (cs) |
| NO (1) | NO20032582L (cs) |
| NZ (1) | NZ526251A (cs) |
| PL (1) | PL360974A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002046174A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200304312B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7205321B2 (en) | 2001-11-15 | 2007-04-17 | Eli Lilly And Company | Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists |
| GB0214139D0 (en) * | 2002-06-19 | 2002-07-31 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| BR0312503A (pt) * | 2002-07-09 | 2007-06-26 | Bristol Myers Squibb Co | derivados heterocìclicos substituìdos úteis como agentes antidiabéticos e antiobesidade, composição farmacêutica, uso e combinação dos mesmos |
| CA2549385A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-21 | Eli Lilly And Company | Triazole, oxadiazole and thiadiazole derivative as ppar modulators for the treatment of diabetes |
| JP5069813B2 (ja) * | 2010-10-14 | 2012-11-07 | 第一三共株式会社 | アシルベンゼン誘導体 |
| PH12014500251A1 (en) * | 2011-07-29 | 2014-03-17 | Daiichi Sankyo Co Ltd | N-hetero-ring-substituted amide derivative |
| IN2014MN01442A (cs) * | 2012-01-18 | 2015-07-03 | Daiichi Sankyo Co Ltd |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE292622T1 (de) * | 1997-01-22 | 2005-04-15 | Aventis Pharma Inc | Substituierte beta-thiocarbonsäuren |
| PL351470A1 (en) | 1999-04-28 | 2003-04-22 | Aventis Pharma Gmbh | Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands |
| US6417212B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-07-09 | Eli Lilly & Company | Modulators of peroxisome proliferator activated receptors |
| US6875780B2 (en) * | 2002-04-05 | 2005-04-05 | Warner-Lambert Company | Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation |
-
2000
- 2000-12-08 GB GBGB0029974.3A patent/GB0029974D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-12-06 AU AU2002220902A patent/AU2002220902B2/en not_active Ceased
- 2001-12-06 CZ CZ20031581A patent/CZ20031581A3/cs unknown
- 2001-12-06 WO PCT/GB2001/005400 patent/WO2002046174A1/en not_active Ceased
- 2001-12-06 MX MXPA03005008A patent/MXPA03005008A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 NZ NZ526251A patent/NZ526251A/xx unknown
- 2001-12-06 CA CA002430847A patent/CA2430847A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-06 IL IL15617401A patent/IL156174A0/xx unknown
- 2001-12-06 US US10/433,807 patent/US7141591B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 EP EP01999566A patent/EP1355890A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 AU AU2090202A patent/AU2090202A/xx active Pending
- 2001-12-06 PL PL36097401A patent/PL360974A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-28 IL IL156174A patent/IL156174A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 ZA ZA200304312A patent/ZA200304312B/xx unknown
- 2003-06-06 NO NO20032582A patent/NO20032582L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20032582L (no) | 2003-08-07 |
| NO20032582D0 (no) | 2003-06-06 |
| US20040132787A1 (en) | 2004-07-08 |
| WO2002046174A1 (en) | 2002-06-13 |
| MXPA03005008A (es) | 2003-09-05 |
| IL156174A0 (en) | 2003-12-23 |
| IL156174A (en) | 2008-11-03 |
| ZA200304312B (en) | 2004-10-13 |
| GB0029974D0 (en) | 2001-01-24 |
| AU2090202A (en) | 2002-06-18 |
| NZ526251A (en) | 2006-03-31 |
| EP1355890A1 (en) | 2003-10-29 |
| US7141591B2 (en) | 2006-11-28 |
| CA2430847A1 (en) | 2002-06-13 |
| AU2002220902B2 (en) | 2005-06-02 |
| PL360974A1 (en) | 2004-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6518290B1 (en) | Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as HPPAr alpha activators | |
| US6710063B1 (en) | Activators of PPAR delta | |
| US6867225B2 (en) | Thiazole or oxazole derivatives which are useful in the treatment of cardiovascular and related diseases | |
| EP1343773B1 (en) | Thiazole derivatives for traeing ppar related disorders | |
| SK1962001A3 (en) | Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as hppar gamma and hppar alpha activators | |
| US7241793B2 (en) | Phenyloxyalkanonic acid derivatives as hPPAR activators | |
| JP2004517100A (ja) | ｈＰＰＡＲアルファアゴニストとしての置換オキサゾールおよびチアゾール | |
| KR100859591B1 (ko) | Ｈｐｐａｒ-알파 수용체의 옥사졸/티아졸-유도체 활성제 | |
| CZ20031581A3 (cs) | l,2,4- oxadiazolové deriváty | |
| AU2002220902A1 (en) | 1, 2, 4-oxadiazole derivatives as hPPAR alpha agonists | |
| JP2007508270A (ja) | Ｉ．ａ．ジスリピデミアの治療におけるｈｐｐａｒ作用物質として使用するためのチアゾール−２−カルボキシアミド誘導体 | |
| HK1059925B (en) | Thiazole derivatives for treating ppar related disorders |