CZ20031860A3 - Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20031860A3
CZ20031860A3 CZ20031860A CZ20031860A CZ20031860A3 CZ 20031860 A3 CZ20031860 A3 CZ 20031860A3 CZ 20031860 A CZ20031860 A CZ 20031860A CZ 20031860 A CZ20031860 A CZ 20031860A CZ 20031860 A3 CZ20031860 A3 CZ 20031860A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
och
formula
compounds
asthma
inhibitors
Prior art date
Application number
CZ20031860A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Michael Wolf
Norbert Beier
Joachim Leibrock
Michael Gassen
Thomas Ehring
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20031860A3 publication Critical patent/CZ20031860A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátu benzoylpyridazinu, který je inhibitorem PDE IV, způsobu jeho přípravy, jeho použiti a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Vynález se týká derivátu benzoylpyridazinu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu OH, OR4, SR4, SOR4, S02R4 nebo Hal, přičemž
R1 a R2 společně popřípadě také skupinu -O-CH2-O-,
R2 atom Hal, skupinu OH, OA, N02, NH2, NHA1, NA1 A2, CN, COOH, COOA1, CONHz, CONHA1, CONAíA2, NHCOA1, NHSO2A1, NHCOOA1,
r~\ nebo —N N—SO,H \_/
R4 skupinu A1, cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylencykloalkýlovou se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku,
A1 a A2 na sobě nezávisle skupinu alkylovou - s 1 až 12 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 5 atomy fluoru nebo chloru nebo skupinami OH, přiěemž A1 a A2 popřípadě spolu dohromady skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylenovou se 3 až 7 členy v kruhu, přičemž jedna nebo několik methylenových skupin jsou popřípadě nahrazeny atomem síry nebo kyslíku nebo skupinou -NH-, -NA1-, -NCOA1- nebo -NCOOA1-,
X atom vodíku nebo Hal,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a
Q skupinu alkylovou nebo alkenyl ovou s 1 až 15 atomy uhlíku, přičemž jedna až pět methylenových skupin je popřípadě nahraženo atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -SO2-, -CH(Hal)-, -C(Hal)2, -CHA1-, -CA1A2-,
-NH- nebo -NA1-, a jeho solí nebo solvátů.
Dosavadní stav techniky
1-Benzoyltetrahydropyridaziny jako ligandy receptorů progesteronu jsou v literatuře popsány (například J. Med. Chem. 38, str. 4878, 1995). Podobné sloučeniny jsou popsány v německém patentovém spise číslo DE 196 32 549 Al.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny mající hodnotné vlastnosti zejména použitelné pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I, shora definované, a jejich soli a solváty mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti s dobrou snášenlivostí.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují izoenzyffi PDE IV a mají proto velký rozsah terapeutických aplikací, jelikož podstatná úloha, kterou mají izoenzymy rodiny PDE IV, se týká fyziologie všech savců. Enzymatickou úlohou izoenzymů PDE IV je intrace1ulární hydrolýza adenosin-3 ,5 -monofosfátu (cAMP) uvnitř prozánět1 ivých leukocytú, cAMP je zase zodpovědný za zprostředkování účinků četných hormonů v těle a proto má inhibice PDE IV významnou úlohu v řadě fyziologických procesů. V oboru je rozsáhlá literatura popisující účinky inhibitorů PDE v různých zánětlivých buněčných odezvách, které spolu se zvyšováním cAMP zahrnují inhibici produkce superoxidů, degranulaci, chenotaxi a uvolňování nádorového nekrozového faktoru (TNF) v eosinofi 1 ech, neutrofilech a monocytech.
Sloučenin podle vynálezu je možno použít k léčení astmatických chorob. Ant i astmat ické působení inhibitorů PDE IV popsal například T.J. Torphy a kol. (Thorax 46, str. 512 až 523, 1991) a dá se zjistit například způsobem, který popsal T. 01son (Acta al1ergologica 26, str, 438 až 447, (1971).
Jelikož cAMP inhibuje degradaci kostních buněk a stimuluje kostitvorné buňky (S. Kasugai a kol., příspěvek M 681 a K. Miyamoto, příspěvek M 682, 18. Výroční zasedání společnosti American Society for Bone and Minerál Research, 1996), je možno sloučenin podle vynálezu použít k léčení osteoporózy.
Vynález se proto dále týká použití sloučenin obecného • · · · • · · ·
vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a sol vátů k přípravě léků k léčení a k profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nadměrně nízkou hladinou cAMP, a/nebo mohou být ovlivněny zvýšením hladiny cAMP.
Kromě toho mají sloučeniny podle vynálezu antagonistické působení na produkci nádorového nekrozového faktoru (TNF) a hodí se proto k léčení alergických a zánětlivých nemocí, autoimunitních poruch a odhojovacích reakcí po transplantacích. Použít se jich dá dále k léčení a profylaxi poruch paměti, nádorů, atherosklerósy, rheuiaatoidní arthritidy, rozptýlené sklerózy, Crohnovy nemoci, atopické dermatitidy, diabetes mellitus, zánětlivé colitidy, kachexie, sepse a AIDS.
Protizánět1 ivé působení sloučenin podle vynálezu a jejich účinnost k léčení například autoimunitních poruch, jako je rozptýlená skleróza a rheuaatoidní arthritida, je možno zjistit způsoby, které popsal N. Sommer a kol. (Nátuře Medicine 1, str. 244 až 248, 1995) nebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
Sloučenin podle vynálezu je možno použít k léčení sešlosti (kachexie). Antikachektické působení je možno testovat na modelech kachexie závislých na TNF ÍP. Costelli a kol., J. Clin. Invest. 95, od str. 2367, 1995; J.M. Argiles a kol., Med. Res. Rev, 17, od str. 477, 1997).
Inhibitory PDE IV mohou také bránit růstu nádorových buněk a hodí se proto k nádorové terapii (D. Marko a kol., Cell. Biochem. Biophys. 28, od str. 75, 1998). Působení inhibitorů PDE IV při léčbě nádorů je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 95/35281, WO 95/17399 a WO 96/00215.
Vynález se proto dále týká použití sloučenin obecného ·· ···· ·· • · · · • · · · • · · · · · · ···· • · ·· · · · ·· · · vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů k přípravě léků k léčení a profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nadměrnou produkcí nádorového nekrozového faktoru (TNF) a/nebo mohou být ovlivněny snížením produkce TNF.
Inhibitory PDE IV mohou zabraňovat úmrtnosti modelů sepse a hodí se proto k terapii sepse (W. Fischer a kol., Biochem. Pharmaeol. 45, od str. 2399, 1993).
Dá se jich kromě toho použit k léčeni nemocí paměti, atherosklerózy, atopické dermatitidy a AIDS.
Působení inhibitorů PDE IV při léčení astma, zánětlivých nemocí, diabetů mellitus, atopické dermatitidy, lupínky, AIDS, kachexie, růstu nádorů a nádorových metastáz je popsáno například v evropském patentovém spise číslo EP 779 291.
Vynález se týká také použití sloučenin obecného vzorce I k výrobě léku k léčení poruch myokardu.
Nemoci koronárních cév jsou nejčastějěí příčinou úmrtí v západním světě. V přítomnosti kriticky stenozované koronární arterie, může způsobit zmenšení průtoku krve myokardiální ischemii. Iniciace reperfuse vede, v závislosti na závažnosti předchozí ischemické periody, k vratně nebo k nevratně poraněnému myokardu, což je charakterizováno dlouhodobou depresí nebo nevrtanou ztrátou kontrakční funkce. V závislosti na velikosti ovlivněné plochy myokardu se může vyvinout akutní nebo chronická srdeční vada.
V takovém případě je zvláštním klinickým problémem vývoj restenózy po primární úspěšné reperfuzní intervence PTCA, právě po implantaci stentu, thrombolýze nebo naroubování obtoku koronární arterie.
• · · · » · • · ···· • · · · • · · · · · · · · · · • · ·· · · · ·· ··
Na základě studia živočichů a klinických soudil se soudí, že v různých popsaných chorobách, jako jsou srdeční choroby, choroba samotné koronární arterie, vratná nebo nevratná ischemie myokardu/reperfusní poranění, akutní nebo chronická srdeční vada a reslenósa včetně instent restenózy a stent-in-stent-restenózy, mají zánětlivé procesy zásadní význam. Tyto zánětlivé procesy zahrnují residentní a vpádové makrofágy i neutrofily a pomocné buňky THi a TH2- Tato leukocytová odezva vytváří charakteristický cytokinový model, zahrnující TNF-«, IL-Ιβ, IL-2 a IL-6 i IL-10 a IL-13 (Pulkki K.J. : Cytokines and cardiomyocite death. Ann. Med. 29, str. 339 až 343, 1997: Birks E.J., Yacoub M.H. ·’ The role of nitric oxide and cytokines in heart failure. Coron. Artery. Dis. 8, str, 389 až 402, 1997).
Vytváření těchto druhů bylo předvedeno u lidských pacientů s ischemií myokardu. Testy na živočiších ukazují, že produkce cytokinů je v korelaci s invazí periferních makrofágů a neutrofilů, které mohou rozšířit poškození do dosud nedotčeného myokardu.
Hlavní význam v cytokinové odezvě je však TNF-at, který integruje zánětlivé a pro-apoptotické odezvy a přídavně má přímý negativní ionotropický účinek na srdeční myocyty (Ceconi C., Curello S. , Bachetti T. , Corti A., Ferrari R. : Tumor necrosis factor in congestive heart failuire=a mechanism of disease for nev millenium? Proč. Cardiovasc. Dis. 41, str. 25 až 30, 1998: Mann D.L,: The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function: a tale of tvo cytokines. J. Card. Fail. 2, str. 165 až 172, 1996: Sguadrito E., Altavi 11a D., Zingarelli B, a kol.: Tumor necrosis factor involvement in myocardial ischemia-reperfusion injury. Eur. J.Pharmacol. 237, str. 223 až 230, 1993).
Na zvířecích modelech infarktu myokardu se doložilo, že TNF-ot se rychle uvolňuje během reperfusní fáze (Herskowitz A., Choi S. , Ansari A.A., Wesselingh S. : Cytokine mRNA expressi on ·
9 ·
9· in postischemic/reperfušed myocardium. Am. J. Pathol. 146, str 419 až 428, 1995), a že ochranné působení drog, jako dexamethasonu (Arras M. , Strasser R, ilohri M. a kol . : Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/fflacrophages following cardiac microemboliaation and is antagonized by cyc1osporine. Basic. Res. Cardiol. 93, str. 97 až 107, 1998), cyklosporinu A (Arras M. , Stasser R. , Mohri M. a kol. : Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microemboližation and is antagonized by cyc1osporine. Basic. Res. Cardiol. 93, str. 97 až 107, 1998: Squadrito F., Altavilla D, Squadrito G. a kol.: Cyc1osporin-A reduces leucocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion injury in rats. Eur. J. Pharaacol . 364, str. 159 až 168, 1999) nebo clorichromenu (Squadrito F., Altavilla D., Zingarelli B. a kol.: The effect of cloricromene, coumarine derivative, on leucocyte accumulat i on, myocardial necrosis and TNF-ot production in myocardial ischefflia reperfusion injury. Life Sci. 53, str. 341 až 355, 1993) odpovídá redukci cirkulujícího TNF-ot. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou mocnými antagonisty makrofágů a produkce T-buněk cytokinu. Inhibují také proliferaci T-buněk. Následně může mít inhibice PDE IV příznivý účinek při poruchách myokardu, které jsou kauzálně spojeny s produkcí cytokinu a se zánětlivými procesy.
Vynález se týká také použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných soli a solvátů pro přípravu léčiva k léčení a k profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nadměrnou produkcí makrofágů a T-buněk a/nebo mohou být ovlivněny snížením produkce makrofágů nebo T-buněk.
Vynález se týká také použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiva k léčení a k profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nadměrnou proliferaci T-buněk a/nebo mohou být ovlivněny inhibici proliferace T-buněk.
• · · · · · ·· ··«· ·· ····
V porovnána! inhibitorů PDE III a ze stavu techniky známého inhibitoru PDE IV Rolipraau, jsou sloučeniny podle vynálezu prosty hemodynamických vedlejších účinků, které mohou omezovat dávky pro léčení většiny kardiovaskulárních nemocí.
Vynález s výhodou poskytuje pro použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení a k prevenci jedné nebo několika nemocí, poruch a stavů, kterými jsou:
astma jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo astma ze souboru zahrnujícího atopické astma; neatopické astma; alergické astma; atopické, bronchiální, 1gE-zprostředkované astma; bronchiální astma; esenciální astma; pravé astma; astma způsobené vnitřními fyziologickými poruchami; astma způsobené okolními faktory; esenciální astma způsobené neznámou nebo nezjevnou příčinou; neatopické astma; průduškové astma; erafysematické astma; astma způsobené tělesnou námahou; astma jako choroba z povolání; infekční astma způsobené bakteriální, houbovou, protozoální nebo virovou infekcí; nealergické astma; počáteční atstma; sípavý dětský syndrom;
chronická nebo akutní bronchokonstrikce; chronická bronchitida; malá blokáda dýchacích cest; a emphysema;
blokační nebo zánětlivé poruchy pu, etiologie nebo patogeneze porucha dýchacích cest, jako nická eosinofilní pneumonie; roba (COPD); COPD, jako jsou dýchacích cest jakéhokoli tynebo blokační nebo zánětlivá jsou astma; pneumoconioza; chrochronická obstrukční plicní chochronická bronchitida, s ní spojený plicní emphysem nebo dyspnea; COPD, která je charakteristická nevratnou progresivní blokádou dýchacích cest; dýchací stresový syndrom dospělých (adult respirátory distress syndrome, ARDS) a exacerbace hyperreakti v i ty dýchacích cest v důsledku jiné drogové terapie;
•9 ··«· • 9 · 9 . ·9 · ·· · • φ · « ·
99 99 pneumokonióza jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo pneumokonióza, jako jsou aluminóza nebo nemoc pracovníků v bauxitových dolech; anthrakóza nebo nemoc horníků; asbestóza nebo astma instalatérů parního topení; chalikóza nebo pneussonokinóza vyvolaná vdechováním prachu v kamenoprůmyslu; ptilóza způsobená vdechováním prachu z proěího peří; sideróza způsobovaná vdechováním železných částic; silikóza nebo nemoc brusičů; bysinóza nebo astma z bavlněného prachu; a mastková pneumokonióza;
bronchitida jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo bronchitida, jako jsou akutní bronchitida; akutní laryngotracheální bronchitida; arachidní bronchitida; katarová bronchitida; difterická bronchitda; suchá bronchitida; infekční astmatická bronchitida; produktiví bronchitida; stafylokoková nebo streptokoková bronchitida; a vesikulární bronchitida;
bronchiektázie jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo bronchiektázie, jako je cylindrová bronchiektázie; váčkovítá bronchiektázie; vřetenovítá bronchiektázie; kapilární bronchiektázie; cystická bronchiektázie; suchá a follikulární bronch i ektáz i e;
sezónní alergická rýma; nebo celoroční alergická rýma; nebo sinuisitida jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo sinuisitida, jako je hnisavá nebo nehnisavá sinuisitida; akutní nebo chronická sinuisitida; a etmoidální, čelní, maxilární nebo sfenoidální sinuisitida;
rheumatoidní artritida jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo rheumatoidní arthritida jako je akutní artritida! akutní dnová artritida; chronická zánětlivá, degenerativní artritida; infekční artritida; Lyme artritida; prolifertativní artritida; lupénková arthritida; a vertebrální artritida;
·· φφφφ φφ φφφφ . Λ · · · φφ φ
- IOj-j · · ♦ · • ΦΦΦ φφφ φφφφ φφ ·
dna a horečka a bolest spojená se zánětem;
s eosinofilií související poruchy jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo s eosinofilií související porucha, jako je eosinofilie; plicní infiltrační eosinofilie; Loffierův syndrom; chronická eosinofilní pneumonie; tropická eosinofilní pneuoonie; bronchopneumonická aspergilóza; aspergilom; granulomy obsahující eosinofilií; granulomatózní algijtitída nebo Churg-Straussův syndrom; polyarteritida uzlovitá (PAMN); a systemická nekrotizující vasculitida;
atopická dermatitida nebo alergická dermatitida nebo alergický nebo atopický exem;
kopřivka jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo kopřivka jako jsou imunitou vyvolaná kopřivka; kopřivka kofflplementně zprostředkovaná, kopřivka vyvolaná materiály navozujícími kopřivku: kopřivka vyvolaná fyzikálními činidly, kopřivka vyvolaná stresem; idiopatická kopřivka; akutní kopřivka; chronická kopřivka; angioedem, cholinergická kopřivka; chladná kopřivka v autosomální dominantní formě nebo v získané formě, kontaktní kopřivka; obrovká a papulární kopřivka;
zánět oční spojivky jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo zánět oční spojivky, jako je zánět oční spojivky způsobený ultrafialovými paprsky a radiací; akutní katarový zánět oční spojivky; akutní kontaktní zánět oční spojivky; alergický zánět oční spojivky: atopický zánět oční spojivky; Chronický katarální hnisavý zánět oční spojivky; a jarní zánět oční spoj ivky;
uveitida jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo uve itida ze souboru zahrnujícího zánět celé nebo části uvey, vnější uveitidu: iritidu; cyclitidu; iridocyclitidu; granulomatózní uveitidu; negranulomatózní uveitidu; facoantigenickou uveitidu; posteriorní uveitidu: choroidítidu a chořioretinitidu;
ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ
11«* * « « psoriasis;
rozptýlená skleróza jakéhokoli typu, etiologie nebo patogenezei nebo rozptýlená skleróza ze souboru zahrnujícího primární progresivní rozptýlenou sklerózu a opakovaně zhoršující se remitentní rozptýlenou sklerózu;
autoimunitni/zánět1ivé choroby jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo autoimunitni/zánět1 ivá choroba jako jsou autoimuni tni/zánět 1 ivé hematologické choroby; hemolytická anemie; aplastická anemie; anemie červených krvinek; idiopatická trombocytopenická růže; systemický lupus erythematosus; polychondritida; scleroderma; Wegnerova granulomaza; dermatomyositida; chronická aktivní hepatitida; myasthenia gravis; Stevens -Johnsonuv syndrom; idiopatické onemocnění s poruchou vstřebávání v tenkém střevě; autoimunní zánět střev; ulcerativní kolitida: Crohnova nemoc; endokrinní opthalmopathie: Gravova nemoc; sarcoidositida; alveolitida; chronická hypersensitivni pneumonitida; primární biliární cirrhoza; juvenilní diabet nebo diabet mellitus typu 1; přední uveitida; granulomatozní nebo posteriorni uveitida; zánět rohovky a oční spojivky; epidemický zánět rohovky a oční spojivky; difusní intersticiální pulmonární fibróza nebo intersticiální plicní fibróza; idiopatická plicní fibróza; cystická fibróza; lupénková arthritida; glomerulonefritida s nefrotickým syndromem nebo bez něho; akutní glomerulonephritida; idiopatický nefrotický syndrom; nefritida s minimální změnou; zánětlivé/hyperproliferativní kožní choroby, lupénka; atopická dermatitida; kontaktní dermatitida; alergická kontaktní dermatitida, benigní familialní pemfigus; peffifigus erythematosus; pemfigus foliaceus; a pemfigus vulgar i s;
prevence alogenického odhojování štěpu po transplantaci orgánů;
φφ ··♦· φφ φφφ» φφ ·φ·φ φφ φφφ Φ·· «
- 12*-· · ·· · *· · φφφφ φφφ «φφφ φφ φφ φφ > φφ φφ zánětlivé onemocnění střev (inflawatory bowel disease, IBD) jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo IBD ze souboru zahrnujícího ulcerativní kol itidu (UC), kolagenozní kolitidu, kolitidu polyposa, transmurální kolitidu a Crohnovu nemoc (CD):
septický šok jakéhokoli typu, etiologie nebo patogenezef nebo septický šok ze souboru zahrnujícího ledvinovou vadu; akutní ledvinovou vadu; kachexii: aalariúvou kachexii; hypofyzovou kachexii; uremickou kachexii; srdeční kachexii; kachexii suprarenalis nebo Addisonovu nemoc; rakovinovou kachexii; a kachexii v důsledku infekce lidským virem imunitní nedostatečnosti (HIV);
poranění jater;
pulmonární hypertenze a hypoxií vyvolaná pulmonární hypertenze;
choroby kostního úbytku: primární osteoporóza a sekundární osteoporóza;
poruchy centrálního nervového systému jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo poruchy centrálního nervového systému ze souboru zahrnujícího depresi; Parkinsonova nemoc; zhoršení učení a paměti; pozvolna se vyvíjející dyskinese; drogová závislost; arteriosklerotická demence: demence doprovázející Huntingtonovu choreu; Wilsonova nemoc; paralysis agitahs a atrofie thalamu:
infekce, obzvláště virové infekce, kdy viry zvyšují produkci TNF-oe v host i tel ech a kdy jsou takové viry citlivé na přeregu1 ování TNF-oř v host i tel ech, takže jsou jejich množení nebo jiné životní aktivity nepříznivě napadeny, včetně virů, které jsou ze souboru zahrnujícího HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovir, CMV; vir chřipky; adenoviry; a viry oparu, včetně pásové·» 0000 l · ♦ ► 0 0 > 0 0 0
00
0000 k » 0
L· 0 0 ► * 0 ho oparu a oparu rtu;
infekce kvasinkami a houbami, kdy jsou kvasinky a houby citlivé na přeregulaci TNF-tí nebo vyvolávají produkci TNF-of v hostitelích, například houbová menignitida; obzvláště jsou-li podávány ve spojení s ostatními drogami volenými pro léčení systémickýcb infekci způsobených kvasikami nebo houbami, včetně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, polymixinú, to je Polymycinu B; imidazolů, to je clotrimazolu, econazolu, miconazolu a ketoconazolui triazolú, to je fluconazol a itranazol; a amfotericinú, to je ftmphoterícin B a 1iposoaalní Amphotericin B;
ischemické-reperfusní poranění; autoimunní diabet; retinální autoimunita; chronická lymfocytová leukemie; infekce HIV; lupus erythematosus; nemoci ledvin a močovodu; urogenitální a gastrointestinální poruchy a nemoci prostaty.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné k léčení (1) zánětlivých onemocnění a stavů, jako jsou- záněty kloubů, reumatoidní artiritida, reumatoidní spondylitida, osteoartritida, zánětlivé střevní onemocnění, ulcerativní colitida, chronická glomerulonephritida, dermatitida a Crohnova nemoc; (2) respirační poruchy a stavy, jako jsou: astma, akutní dýchací úzkostný syndrom, chronická plicní zánětlivá onemocnění, bronchitida, chronické obstrukční onemocnění dýchacích cest a silikóza; (3) infekční nemoci a stavy, jako jsou: sepse, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom, horečka a myalgie způsobená bakteriální, virovou nebo houbovou infekcí a chřipka; (4) imunitní choroby a stavy, jako jsou: autoimunní diabet, systémický lupus erytematosis, reakce hostitelských buněk na štěp, odhojování alotransplantátu, rozptýlená skleróza a alergická rýma; (5) ostatní choroby a chorobné stavy, jako jsou: choroby kostní resorpce, reperfuzní poranění, kachexie sekundární po infekci a po zhoubném bujení,
4444
4 9
- 14*- · *, • 4 4 4 ·· *4
4» ···· 44 4··· • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 « 4 • 4 4 4 4 4 4
4 44 44 kachexie sekundární po získaném syndromu imunitní nedostatečnosti (AIDS), infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), nebo komplex (ARC) vyvolaný AIDS, tvoření keloidů, tvoření jizvových tkání, diabetes mellitus typu 1 a leukemie.
Vynález se dále týká kombinace uvedené výhodné sloučeniny obecného vzorce I s jednou nebo s několika účinnými látkami, jako jsou:
(a) inhibitory leukotrienové biosyntézy, inhibitory 5-1ipoxygenázy (5-LO) a antagonisty proteinu aktivujícího 5-lipoxygenázu (FLAP) ze souboru zahrnujícího: zileuton, fenleuton, tepoxalin, Abbott-79175, Abbott 85761, N-(5-substituované)thiofen-2-alkylsulfonamidy;
2,6-di-tercbutyfenolhydrazony;
třídu methoxytetrahydropyranů, která zahrnuje Zeneca ZD-2138;
sloučeninu SB-210661 a třídu, lem substituovaných sloučenin do které patří; třída pyridiny2-kyanonaftafenu, k nimž patří
L-739,010; třída kyanchinolinových sloučenin, do které patří 1-746,530; třída indolových a chinolinových sloučenin, do které patří MK-591, MK-886 a BAY x 1005;
(b) agonisty receptoru pro leukotrieny LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4 volené ze souboru zahrnujícího fenothiazin-3-onovou třídu sloučenin, do které patří L-651,392; třídu amidinových sloučenin, do které patří CGS-25019c; třídu benzoxalaminů, do které patří ontazolast; třídu benzenkarboximidamidů, do které patří BUL 284/260 a třídu slučenin, do které patří zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast <CGP 45715A) a BAYx7195;
(c) inhibitory PDE IV;
(d) inhibitory 5-1ipoxygenázy (5-1-0) nebo antagonisty 5-lipoxygenázu aktivujícího proteinu (FLAP);
(e) duální inhibitory 5-1 ipoxygenázy (5-LO) a antagonisty faktoru aktivujícího destičky (PAF);
(f) antagonisty leukotrienu (LTRA), včetně antagonistů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4;
• · • · · · • · · · · ·
(g) antagonisty receptoru antihistárninového vodíku včetně cetirizinu, loratadinu, desioratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlorfenyrarainu;
(h) gastroprotektivní antagonisty receptoru H2;
(i) di a cř2 adrenoreceptorové agonisty vasokonstriktoru sympatomimet ických činidel podávané orálně nebo topicky pro dekongestantní použití, včetně propylhexedrinu, fenylephrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, naphazolinhydrochloridu, oxyaetazolinhydrochloridu, tetrahydrozolinhydrochloridu, xylometazolinhydrochloridu a ethylnorepinephrinhydrochloridu;
( j) oři a aa adrenoreceptorové agonisty v kombinaci s inhibitory 5-1ipoxygenázy (5-LO);
(k) anticholinergická činidla včetně ipratropiumbromidu, tiotropi umbroií idu, ox i trop i umbrom idu, pirenzepinu a telenzepinu;
(l) βι až agonisty adrenoreceptoru včetně etaproterenolu, isoproterenolu, isoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salaeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolterolmesylátu a pirbuterolu;
(m) methylxanthaniny včetně theophyllinu a aminophyl1 inu;
(n) cromoglykát sodný;
(o) muscarinické antagonisty receptoru (M1.M2 a M3);
(p) inhibitory COX-1 (NSAID), C0X-2-selektivní inhibitory včetně rofecoxibu a oxidu dusíku (NSAID);
( q) mimetiká inzulínu podobného růstového faktoru typu 1 (IGF-1) (r) cislesonid:
(s) inhalované glukokortikoidy se sníženými systemickými vedlejšími účinky, včetně prednisonu, prednisolonu, flunisolidu, triamcinolonacetonidu, becloffiethasondipropionátu, budesonid, fluticasonpropionátu a mometasonfuroátu;
(t) inhibitory tryptázy;
( u) antagonisty faktoru aktivujícího destičky (PAF);
(v) monoklonální protilátky působící proti endogenosnim zánět1 ivým ent i tára; (v) IPL 576;
• · • · • · · ·
<x) činidla prot i nádorového nekrozového faktoru (TNFoř) včetně Etanereceptu, Infliximabu a D2E7;
(y) DMARD včetně Leflunomidu;
(z) peptidy TCR;
(aa) inhibitory konvertujíci interleukin (ICE);
(bb) inhibitory IMPDH;
(cc) adhesní molekulové inhibitory včetně antagonistů VLA-4;
(dd) katepsiny;
(ee) inhibitory kinázy MAP;
(ff) inhibitory dehydrogenázy glukoso-6-fosfátu;
(gg) antagonisty receptorů kininu-131 a B2;
(hh) zlato ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofi 1 nimi skupinami;
(ii) imunosupresivní činidla, například cyklosporin, azathioprin a methotrexát;
(jj) činidla proti dně, například kolchicin;
(kk) inhibitory xanthinoxidázy, například allopurinol;
(11) urikosurická činidla, například probenecid, sulfinpyrazon a benzbromaron;
(mm) antineoplastová činidla, obzvláště antiraitotické drogy, včetně alkaloidů vinca, jako je vinblastin a vincristin;
(nn) sekretagogy růstového hormonu;
(oo) inhibitory matricových metalloproteáz (MMP) to je stromelysiny, kolagenázy a gelat inázy jakož také i aggrekanáza, obzvláště kolagenáza-1 (MMP-l), kolagenáza-2 (MMP-8), kolagenáza-3 (MMP-13, stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-1O) a stromelysin-3 (MMP-11);
(pp) transformační růstový faktor (TGFP);
( qq) růstový faktor odvozený od destiček (PDGF);
(rr) fibroblastový růstový faktor, například basický fibroblastový růstový faktor (bFGF);
(ss) faktor stimulující granulocytovou makrofágovou kolonii (GM-CSF);
(tt) capsaicin;
(uu) antagonisty receptoru Tachykininu NKi a NK3 volené ze • · • ·· ·
souboru zahrnujícího NKP-608C, SB233412 (talnetant) a D-4418 a (vv)inhibitory elastázy volené ze souboru zahrnujícího UT-77 a ZD-0892.
Vynález se týká také kombinace jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I spolu s jedním nebo s několika přídavnými terapeutickými činidly ke společnému podávání pacientovi k získání několika obzvlášť žádoucích terapeutických konečných výsledku. Druhým a dalším terapeutickým činidlem může být také jedna nebo několik shora popsaných sloučenin nebo jeden nebo několik inhibitorů PDE-IV známých v oboru a zde podrobně popsaných. Obvykle druhé a další terapeutické činidlo volí z různých tříd terapeutických činidel. Tato volba je dále popsána podrobně j i:
Zde uváděnými výrazy společné podávání”, společně podávaný a v kombinaci s, týkajícími se shora popsaných výhodných sloučenin a jednoho nebo několika jiných terapeutických činidel se vždy míní = (a) současné podávání takové kombinace sloučenin a terapeutických činidel pacientovi potřebujícímu léčení, přičemž jsou uvedené složky formulovány společně v jediné dávkovači formě, ze které se složky uvolňují pacientovi v podstatě současně;
(b) v podstatě současné podávání takové kombinace sloučenin a terapeut ickcých činidel pacientovi potřebujícímu léčení, přičemž jsou takové složky formulovány od sebe odděleně do samostatných dávkovačích forem, které pacient požívá v podstatě ve stejnou dobu, přičemž se složky uvolňují v podstatě současně v pacientovi;
(c) postupné podávání takové kombinace sloučenin a terapeutických činidel pacientoovi potřebujícímu léčeni, přičemž jsou uvedené složky formulovány odděleně v oddělených dávkovačích formách, které pacient požívá v postupné době, s významným časovým intervalem mezi každým požitím, při···· ·· ··· ·
• · ·« · · · f «· černě se uvedené složky uvolňují v pacientovi v podstatně odlišných dobách a (d) postupné podávání takové kombinace sloučenin a terapeutických činidel pacientoovi potřebujícímu léčení, přičemž uvedené složky formulovány společně v jedné dávkovači formě, ze které se složky uvolňují řízeným způsobem, přičemž jsou v pacientovi tráveny souběžně, postupně a/nebo překryté v současné nebo postupné době.
Jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I je také mošno použít v kombinaci s inhibitory 1eukotrienové biosyntézy, například s inhibitory 5-1ipoxygenázy a/nebo s antagonisty 5-1 ipoxygenázu aktivujících proteinů k vytváření cílů podle vynálezu. 5-Lipoxygenáza (5-LO) je jednou ze dvou skupin enzymů, které metabolizují arachidonovou kyselinu, druhou skupinu tvoří cykloxygenázy COX-1 a COX-2.
5-Lipoxygenáza aktivující protein je na ISkDa membránu vázaný arachidonát vázající protein, který stimuluje konversi buněčné arachidonové kyseliny 5-1ipoxygenázou. Arachidonová kyselina se převádí na 5-hydroperoxyei košatétraenovou kyselinu (5-HEPETE) a tato cesta vede popřípadě k produkci zánětlivých leukotrienů; v důsledku toho poskytuje blokování 5-1 ipoxygenázového aktivačního proteinu nebo samotného enzymu 5-1ipoxygenázy žádoucí cíl pro úspěšnou interferenci s touto cestou. Jedním takovým inhibitorem 5-1ipoxygenázy je zileuton. Jakožto třídy inhibitorů syntesy leukotrienů, které jsou vhodné k vytváření terapeutických kombinací se sloučeninami obecného vzorce I, se uvádějí:
(a) redox-aktivní činidla, která obsahují N-hydroxymočoviny; N-alkylhydroxyamidokyseliny; selenit: hydroxybenzofurany; hydroxylaffiiny a katecholy (Ford-Hutchinson a kol., “5-Lipoxygenase Ann. Rev. Biochem. 63, str. 383 až 417, 1994; Weizel a
Wendel “Se 1enoenzymes regulate the acti vity of leukocyte 5-1 i4 · 44 4 4 poxygenase via peroxide tone”, 3. Biol. Chem. 268, str. 6288 až 6292, 1993: Bjornstedt a kol., Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yelds selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron”, Biochemistry 35, str. 8511 až 8516, 1996: a Stewart a kol. Structure-activity re1ationships of N-hydroxyurea 5-1ipoxygenase inhibitors“, J. Med. Chem. 40, str. 1955 až 1968, 1997).
(b) zjistilo se, že alkylační činidla a sloučeniny, které reagují s SH skupinami inhibují leukotrienovou syntézu in vitro: (Larsson a kol. Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-1ipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis, Biochem. Pharaacol. 55, str. 863 až 871, 1998) a (c) zodpovědné inhibitory 5-1ipoxygenázy na bázi thiopyranoindolu a áethoxyalkylthiazolových struktur, které mohou působit jako non-redox inhibitory 5-1ipoxygenázy (Ford-Hutchinson a kol.,“5-Lipoxygenase Ann. Rev. Biochem. 63, str. 383 až 417, 1994: a Hamel a kol., Substituted (pyridylmethoxy)naphtalenes as potent and orally active 5-1ipoxygenase inhibitors - synthesis, biological profile and pharmacokinetics of L-739,010”, J. Med. Chem. 40, str. 2866 až 2875, 1997).
Poznatek, že arachidonoylhydroxyamát inhibuje 5-lipoxygenázu vedl k objevu klinicky užitečných selektivních inhibitorů 5-1ipoxygenázy, jako jsou deriváty N-hydroxymočoviny zileuton a Abbott-85761
Zileuton;
Abbott-85761
Jinou sloučeninou N-hydroxymoČoviny je fenleuton (Abbott-76745):
Jinou sloučeninou je (Abbott-79175)
N-hydroxymoČov i ny
Abbott-79175.
Abbott-79175 má delši výdrž působení než zileuton (Brooks a kol., J. Pharm. Exp. Therapeut 272, str. 724, 1995).
Abbott-85761 se dodává do plic podáním aerosolu homogenní, téměř stálé monodispergované formulace (Gupta a kol. Pulmonary delivery of the 5-1ipoxygenase inhibitor, Abbott-85761 in Beagle dogs“, International Journal of Pharmaceutics 147, str. 207 až 218, 1997).
Fenleuton, Abbott-79175, Abbott 85761 nebo kterýkoli ze shora popsaných derivátů nebo tepoxalin, se kombinují s výhod·· ··· · nými, shora popsanými sloučeninami k dosažení cílů vynálezu.
Od objevení 5-LO biosyntetické cesty, pokračuje debata o tom, zda je výhodnější inhibovat enzym 5-1ipoxygenázu nebo antagonizovat peptido nebo nepeptido leukotrienové receptory. Má se zato, že inhibitory 5-1ipoxygenázy jsou výhodnější oproti LT-receptořovým antagonístůa, jelikož inhibitory 5-1ipoxygenázy blokují působení celého spektra 5-LO-produktů, zatímco LT-antagonisty mají užší účinky. Nicméně provedení podle vynálezu zahrnují kombinace výhodných sloučenin jak s LT-antagonisty tak s 5-LO inhibitory, jak je popsáno dále. Inhibitorů 5-1ipoxygenázy, majících struktury odlišné od tříd N-hydroxymočovin a hydroxamových kyselin popsaných shora, se také používá v kombinaci s výhodnými sloučeninami k vytváření dalších provedení vynálezu. Příkladem takové odlišné třídy jsou N-(5-substituované)thiofen-2-alkylsulfonamidy obecného vzorce
kde znamená X atom kyslíku nebo síry, R' skupinu methylovou, isopropylovou, n-butylovou, n-oktylovou nebo fenylovou a R skupinu n-pentylovou, cyklohexylovou, fenylovou, tetrahydro-1 -naftylovou, 1-naftylovou nebo 2-naftylovou, nebo fenylovou monosubsti tuiovanou nebo disubstituiovanou atomem chloru, fluoru, bromu, skupinou CH3, OCH3, SCH3, SO2CH3, CF3 nebo isopropylovou. Výhodnou sloučeninou je
Tyto sloučeniny jsou dále popsány v literatuře (Beers a kol., “N-(5-substituted)thiophene-2-alkyl sulfonamides as potent inhibitors of 5-1ipoxygenase , Bioorganic & Medicinal ·· ···· • · · · • · · · · ·
Chemi síry 5(4) str. 779 až 786, 1997).
Jinou odlišnou třídou inhibitorů 5-1ipoxygenázy je třída 2,6-di-terc-butylfenolhydrazonů, kterou popsal Cuadro a kol. (Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-tert.-butylfenolhydrazines as 5-lipoxygenase inhibitors, Bioorganic & Medicinal Cbemistry 6, str, 173 aš 180, 1998). Sloučniny tohoto typu představuje obecný vzorec
kde znamená Het skupinu benzxazol-2-ylovou, benzthiazol-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyrazin-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou, 4-fenylpyrimidin-2-ylovou, 4,6-difenylpyrimidin-2-ylovou, 4-methylpyrimidin-2-ylovou, 4,6-dimethylpyrimidin-2-ylovou, 4-butylpyrimidin-2-ylovou, 4,6-dibutylpyrimidin-2-ylovou a 4-methyl-6-fenylpyrimidin-2-ylovou.
N-(5-Substituované)-thiofen-2-alkylsulfonamidy nebo 2,6-di-terc-butylfenolhydrazony nebo jejich shora popsané deriváty se podle vynálezu kombinují s výhodnými sloučeninami uvedenými shora.
Další zvláštní třídou inhibitorů 5-1ipoxygenázy jsou methoxytetrahydropyrany, k nimž patří Zeneca ZD-2138
O
ZD-2138.
• · rfrf *· • rf • rf ···· • rf • rfrf rfrf ·
ZD-2138 je vysoce selektivní a vysoce aktivní orálně v řadě druhů a byl vyhodnocen v léčení astmatu a reumatoidní artritidy při orálním podáním. Další podrobnosti týkající se ZD-21238 a jeho derivátů popsal Crawley a kol., (J. Med. Chem. 35, str. 2600, 1992) a Crawley a kol. (J. Med. Chem. 36, str. 295, 1933).
Jinou zvláštní třídou inhibitorů 5-1 ipoxygenázy jsou sloučeninay, ke kterým patří Smith Kline Beechamova sloučenina SB-210661 vzorce
K dalším zvláštním a příbuzným třídám inhibitorů 5-lipoxygenázy patří skupina pyridylem substituovaných sloučenin 2-kyannaftalenu a řada 2-kyanchinolinových sloučenin, které popsal Merck Frosst. Příklady těchto dvou tříd inhibitorů 5-1 ipoxygenázy jsou L-739,010 a L-746,530 vzorce
L-739,010
L-746,530
4444 · ·
4444
Podrobněji popsa L-739,010 a L-746,530 popsal Dubě a kol. (Quinolines as potent 5-1ipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile L-746,530 Bioorganic & Medicinal Cbemistry 8, str. 1255 až 1260, 1998) a Friesen a kol. (světový patentový spis číslo WO 95/03309).
Třída methoxytetrahydropyranů včetně Zeneca ZD-2138 nebo vůdčí sloučenina SB-21O661 a třída, ke které patří nebo řada pyridinylovou skupinou substituovaných 2-kyannafhalenových sloučenin, ke kterým patří L 739,010, nebo řada 2-kyanchinoli nových sloučenin, ke kterým patří L-746,530, nebo kterékoli shora popsané deriváty kterékoli z uvedených tříd se kombinují podle vynálezu s výhodnými sloučeninami uvedenými shora.
Přídavně k 5-1ipoxygenásovému enzymu je dalším endogenním činidlem, které má význam v biosynthese leukotrienů, 5-lipoxygenázu aktivující protein (FLAP). Tato úloha je nepřímá na rozdíl od přímé úlohy 5-1ipoxygenázového enzymu. Nicméně se antagonistů 5-1ipoxygenázu aktivujícího proteinu používá k inhibici buněčné syntesy leukotrienů a jako takového se ho používá podle vynálezu také v kombinaci s výhodnými sloučeninami uvedenými shora.
Sloučeniny, které vážou 5-1ipoxygenázu aktivující protein a tím blokují využití endogenní pool přítomné arachdonové kyseliny, se syntetizují z indolových a chinolinových struktur (Ford-Hutchinson a kol. shora; Rouzer a kol. WK-886 a potent and spécific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the neubrané association of 5-1ipoxygenase in ionophore-callenged 1eukocytes, J. Biol. Chem. 265, str. 1436 až 1442, 1990; a Gorenne a kol. ”(<R)-2-chinolin-2-ylmethoxy) fenyl )-2-cyclopenty1acetic acid) (BAY xlOO5) a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-lgE challenge in human airways, J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, str. 868 až 872, 1994).
Dále se uvádí
MK-591, který je ···· • 4 4 4·4
4444
označen qu i f1 i pon sodný vaorce
MK-591
Uvedené třídy sloučenin indolu a chinolinu a specifické sloučeniny MK-591, IVIK-886 a BAY x 1005, ke který» patří, nebo kterékoli shora popsané deriváty kterékoli z uvedených tříd se kombinují podle vynálezu s výhodnými sloučeninami uvedenými shora.
Jedné nebo několika sloučenin shora uvedeného vzorce může být také použito v kombinaci s receptorem antagonistů pro leukotrieny LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4. Nejvýznamnějšími z těchto leukotrienů, pokud jde o zprostředkování zánětlivé odezvy, jsou LTB4 a LTD4. Třídy antagonistů pro receptory těchto leukotrienů jsou popsány v následujících statích.
4-Brom-2, 7-dimethoxy-3H-fenothiazin-3-ony, včetně L-651,392, jsou mocnými receptorovými antagonisty pro LTB4, a jsou popsány v americkém patentovém spise číslo US 4 939145 (Guindon a kol.) a číslo US 4 845,083 (Lau a kol.)
9999 • ·
4 • 4 • ·
9999
Třída amidinových sloučenin, které zahrnují CGS-25019c je popsána v amerických patentových spisech číslo US 5 451700 (Morrissey a Suh), US 5 488160 (Morrissey) a US 5 639768 (Morrissey a Suh). Tyto receptorové antagonisty pro LTB4, názvu CGS-25019c, odpovídají vzorci
CGS-25019c
Ontazolast, člen třídy benzoxazolaminů, které jsou receptořovými antagonisty pro LTB4, je popsán v evropském patentovém spise číslo EP 535 521 (Anderskevitz a A)
Ontozolast.
Tatáž skupina pracovníků objevila také třídu benzenkarboximidamidú, které jsou receptorovými antagonisty pro LTB4 popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 97/21670 ( Anderskevi tz a kol.) a číslo WO 98/11119 (Anderskevitz a I.) názvu BIIL 284/260
BIIL 284/260
4944
4 4 4 ·
9 9 «9
9 9
49
Zafirlukast je receptorový antagonist pro LTC4, LTD4 a LTE4 obchodního názvu AccolateR. Patří ke třídě heterocyklických amidových derivátů popsaných v amerických patentových spisech číslo US 4 859692 (Bernstein a kol.), US 5 319097 (Holohan a Edwards) US 5294636 (Edwards a Shervood), US 5482963, US 5 583152 (Bernstein a kol.) a US 5 612367 (Timko a kol.)
Ablukast je receptorový antagonist pro LTD4 názvu
R023-3544/001
Montelukast je receptorový antagonist pro LTD4 a prodává se pod jménem SingulairR a je popsán v US 5 565 473:
ΦΦ ·»*·
119 1 • · • 9 9
11
111 111 i • · · · · « · *♦ · ·· ··
Dalšími receptorovými antagonisty pro LTD4 jsou pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast ( CGP 45715A) a BAY x 7195.
Uvedené sloučeniny třídy fenothiazin-3-onu, včetně L-651 obsahujících CGS-25019c, Ontasolast, třídy benzen392, třídy amidinových sloučenin třídy benzoxazolaminů k nimž patří karboximidamidů názvu BIL 284/260, deriváty heterocyklických amidů včetně Zafirlukastu, Ablukastu a Montelukastu a třídy sloučenin k nimž patří, nebo kterékoli shora popsané deriváty kterékoli z uvedených tříd se kombinují podle vynálezu s výhodnými sloučeninami uvedenými shora.
Jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I lze také použít spolu s jinými terapeutickými činidly stejně jako s neterapeutickými činidla k vytvoření kombinaci, které vynález dále zahrnuje a které jsou užitečné v léčení řady různých nemocí, poruch a stavů zde popsaných. Tato provedení zahrnují jednu nebo několik výhodných sloučenin spolu s jedním nebo s několika následujícími činidly:
(a) inhibitory PDE IV, (b) inhibitory 5-1 ipoxygenázy (5-LO); nebo antagonisty proteinu aktivujícího 5-1ipoxygenázu (FLAP), (c) dvojí inhibitory 5-1 ipoxygenázy (5-LO) a antagonisty faktoru aktivujícího destičky (PAF);
(d) antagonisty leukotrienu (LTRA) včetně antagonistů LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4i (e) antagonisty antihistaminového receptoru Ηι, včetně cetirízinu, loratadinu, desloratadinu, fexofenadinu, astemizolu, azelastinu a chlorfeniraminu;
(f) antagonisty gastroprotektivního receptoru H2;
(g) oři a cis adrenoreceptorové agonisty vasokonstriktoru sympatomiraetických činidel podávané orálně nebo topjeky pro deφφ φφφφ φ φ φ • φ φ
♦ φ · φ φ φ « φ φφ φφ kongestantní použití, včetně propylhexedrinu, fenylephrinu, fenylpropanolaminu, pseudoefedrinu, nafazolinhydrochloridu, oxymetazolinhydrochloridu, tetrahydrozolinhydrochloridu, xylometazolinhydrochloridu a ethylnorepinefrinhydrochlor i du;
(h) agonisty o(i a 0(2 adrenoreceptoru v kombinaci s inhibitory 5-lipoxygenázy (5-LO);
(i) anticholinergická činidla včetně ipratropiumbromidu, tiotropiumbromidu, oxitropíurabromidu, pirenzepinu a telenzepinu:
(j) 01 až 04 agonisty adrenoreceptoru včetně aetaproterenolu, isoproterenolu, isoprenalinu, albuterolu, salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bitolLerolaesylátu a pirbuterolu;
(k) theofyllin a aminofyllin;
(l) chroaoglycát sodný;
(m) antagonisty auscarinového receptoru (Ml, M2 a M3) ;
(n) inhibitory COX-1 (NSAID), COX-2 selektivní inhibitory včetně rofecoxibu a oxidu dusíku NSAlDy!
(o) růstový faktor podobný insulinu typu mimetik (IGF-1);
( p) Ciclesonid;
(q) inhalované glucocortikoidy se sníženým systémickým vedlejším účinkem, včetně prednisonu, prednisolonu, flunisolidu, tríaacinolonacetonidu, beclomethasondipropionátu, budenosidu, f1uticasonpropionátu a mometasonfuroátu;
(r) inhibitory tryptúzy;
( s) antagonisty faktoru aktivace destiček (PAF);
(t) monoklonální protilátky působící proti endogenním zánět1 i vým entitám;
(u) IPL 576;
(v) činidla protinádorového nekrózového faktoru (anti-tumor necrosis factor, THFtí), včetně Etanerceptu, Inflixiaabu a D2E7:
(v) DAMARD včetně Lef1unoffiidu;
( x) TCR peptidy;
···· «*· »··· * · #
- 3o - : : .
• 9 · · ·» 9· ·· ··· • · · « · · • · · »· A· (y) ( z) < aa) (bb) ( cc) (dd) ( ee) ( ff) <gg) (hh) ( i i) < jj) (kk) (11) (mm) (nn) (oo) (pp) <qq>
(rr) (ss) (tt) inhibitory interleukin konvertujícího enzymu inhibitory IMPDH:
inhibitory adhese molekul včetně antagonistu Cathepsiny: inhibitory kinázy MAP inhibitory glukóz-6 fosfát dehydrogenázy:
antagonisty receptoru Kínin-Bj a B2 zlato ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofilními skupinami:
imunosupresivní činidla například cyklosporin, azathioprin a methotrexát protidnová činidla například kolchicin:
inhibitory xanthinu například allopurinol:
urikosurická činidla například probenecid, sulfinpyrazon a benzbromaron;
antineoplastová činidla, obzvláště antimitotické drogy, včetně alkaloidů vinca, jako je vinblastin a vincristin; sekretagogy růstového hormonu:
inhibitory matricových metalloproteáz (MMP), včetně strome lys i nů, kolagenáz a gelatináz i aggrekanáz, obzvláště kolagenázy-1 (MMP-1), kolagenázy-2 (MMP-8), kolagenázy-3 (MMP-13), stromelysinu- 1 (MMP-3), stromelysinu-2 (MMP-1O) a stromelysinu-3 (MMP-11):
transformační růstový faktor (TGF/3);
růstový faktor odvozený od destiček (PDGF):
fibroblastový růstový faktor, například basický fibroblastový růstový faktor (bFGF):
faktor stimulující granulocytovou makrofágovou kolonii (GM-CSF):
Capsaicin:
antagonisty receptoru Tachykininu NKi a NK3 volené ze souboru zahrnujícího NKP-608C, SB233412 (talnetant) a
D-4418:
inhibitory elastázy volené ze souboru zahrnujícího UT-77 a ZD-0892: a ( ICE)
VLA-4:
(uu) agonisty receptoru adenosinu A2a.
Vynález je založen na objevu nového použití sloučenin majících cenné vlastnosti, obzláště vlastnosti, kterých lze použ i t k př í pravě 1éci v.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli kombinují velmi cenné farmakologické vlastnosti s dobrou snášenlivostí pro léčení chorob myokardu.
Sloučenin obecného vzorce I je možno použít jako léčivé aktivní složky v humánní a veterinární medicíně. Může se jich dále používat jako meziproduktů pro přípravu dalších léčivých aktivních složek.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, shora charakterizovaného, a jejich solí a solvátů v obzvlášť fyziologicky přijatelných solí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
*
H kde R*a R2 maj i shora uvedený význam, sloučeninou obecného vzorce III nechává reagovat se
(III) kde X, R3 a Q mají shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinu, • · • · · · ·· · · · ··· · nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
uvedený význam, ( IV) kde R*a R2 maj í shora vzorce V se sloučeninou obecného
L-Q-R3 (V) kde Q a R3 mají u obecného vzorce I uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinu, a nebo se převádí sloučenina obecného vzorce I na jednu ze svých solí nebo solvátů zpracováním kyselinou.
Označení “solváty sloučeniny obecného vorce I“ znamená adukty molekul inertního rozpouštědla na sloučeniny obecného vzorce I, ke kterým dochází v důsledku působení jejich vzájemné přitažlivé síly. Solváty jsou například monohydráty nebo dihydráty nebo alkoholáty.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají symboly R1, R2, R3, R4, A1, A2, Hal, X, Q a L význam uvedený u obecného vzorce I, II, III, IV a V.
Symboly A1 a A2 spolu dohromady mohou znamenat skupinu cykloalkýlovou nebo cykloalkylenovou v případech, kdy jsou A1 a A2 přímo vázány na atom uhlíku nebo dusíku ve skupině CA1A2,
NA1A2 nebo C0NA1A2. Proto jsou atomy uhlíku nebo dusíku uvedených skupin vázaných na A1 a A2 členy kruhu výsledného cykloalkýlového nebo cykloalkenylového podílu. Kromě toho muže být jedna nebo několik skupin CH2, s výhodou jedna CHz*skupina, nahražena atomem síry, kyslíku skupinou -NH-, -NA1-, -NCOA1- nebo -NCOOA1-.
Symboly A1 a A2 na sobě nezávisle znamenají s výhodou skupinu alkylovou, výhodněji alkylovou, která je substituována 1 až 5 atomy fluoru a/nebo chloru, dále s výhodou spolu dohromady skupinu cykloalkylovou.
V uvedených vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku, zvláště 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a je to výhodně skupina methylová, ethylová, trifluormethylová, pentafluorethylová nebo propylová, dále výhodně skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, terc-butylová avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo n-hexylová. Obzvláštní přednost se dává skupinám methylové, ethylové, trifluormethy1ové,propylové, isopropylové, butylové, n-pentylové, n-hexylové nebo n-decylové.
Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina cyklopropylová, nebo cyklobutylová, dále s výhodou skupina cyklopentylová nebo cyklohexylová, dále také cykloheptylová, obzvlášt výhodně cyklopentylová skupina.
Alkenylem je s výhodou skupina allylová, 2- nebo 3-butenylová, isobutenylová, sek-butenylová, dále s výhodou skupina 4-pentenylová, isopentenylová nebo 5-hexenylová.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a alkylenovou skupinou je s výhodou skupina methylenová nebo ethylenová, dále s výhodou skupina propylenová nebo butylenová.
9 9 9
Alkylencykloalkylová skupina má s výhodou 5 až 10 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina methylencyklopropylová, methy lencyklobuty1ová, dále skupina methy1encyklopentylová, methylencyklohexylová nebo methylencykloheptylová, dále také skupina ethylencyklopropylová, ethylencyklobutylová, ethylencyklopentylová, ethylencyklohexy1ová nebo ethylencykloheptylová, propylencyklopentylová, propylencyklohexylová, butylencyklopentylová nebo butylencyklohexylová skupina.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu nebo také jodu, obzvláště atom fluoru nebo chloru.
Skupiny R1 a R2 mohou být stejné nebo různé, přičemž R1 může být v orto-poloze nebo meta-poloze vůči R2. Jsou to například nezávisle na sobě skupiny hydroxylová, -S-CH3, SO-CH3, SO2-CH3, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo společně jsou methylendioxyskupina. S výhodou znamená R1 a R2 na sobě nezávisle methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupi nu, cyklopentoxyskupinu, avšak také fluor-, difluor- nebo trifluoromethoxyskupinu nebo Ι-fluor-, 2-fluor-, 1,2-difluor-, 2,2-difluor-, 1,2,2-trifluor- nebo 2,2,2-trifluoroethoxyskupinu.
R1 je obzvlášť výhodně skupina methoxyskupina, ethoxyskupina, cyklopentoxyskupina nebo isopropxyskupinalová;
R1 je obzvlášť výhodně v orto-poloze vůči R2;
R2 je obzvlášť výhodně methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
Symbol R3 znamená s výhodou A1, F, Cl, Br nebo J, skupinu hydroxylovou, NH2, 0-alkylovou, NO3, alkylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, přičemž alkylový a cyklalkylový podíl mají jeden ze shora uvedených význa-
O
Symbol R3 znamená obzvlášť výhodně skupinu NH2, NO2, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu, hexyloxyskupinu nebo decyloxyskupinu, atom chloru, fluoru, dimetylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, skupinu
£>h nebo /-\_yOA -Μ N— o
inu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku. Symkde znamená A3 bol A3 znamená s výhodou skupinu n-alkyl se 6, 7, 8, 9, 10, 11 nebo 12 atomy uhlíku, obzvláště skupinu n-alkylovou se 7 nebo 11 atomy uhlíku.
Symbol X znamená s výhodou atom vodíku, fluoru nebo chloru, obzvláště atom vodíku.
Symbol Q znamená s výhodou skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 3 atomy uhlíku mohou být nahraženy -0-, -NH-, nebo-NA1-, obzvláště skupinou methylenovou, ethylenovou, n-propylenovou, n-butylenovou, n-pentylen, n-hexylepovou nebo n-heptylenovou skupinou nebo skupinu:
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-,.
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-,
-CH2CH2CH2OCH2CHZ-,
-CH2CH2CH2OČH2OH2OCH2CH2-,
-CH2CH2CH2OCH2CH2CH2OCH2CH2-,
-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2CH2NHCH2CH2··,
-CH2CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NHCH2CH2-·,
-CH2CH2NA'1CH2CH2NA1CH2CH2-,
-CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-,
-CH2CH2CH2NA1CH2CH2-, - .
9 9 9
- 36 • 9 · · *·· 9999
9 99 99 9 99 99
-CH2CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-,.. -CH2CH2CH2NA1CH2CH2CH2NA1CH2CH2-, přičemž A1 má shora uvedený význam.
Fenylový kruh substituovaný skupinou -O-Q-R3 je s výhodou meta nebo parasubst i tuován, obzv1áště parasubsti tuován.
Všechny skupiny, vyskytující se více než jednou, jsou na sobě nezávisle stejné nebo různé.
Obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde má alespoň jeden ze symbolů shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin podle vynálezu je možno označit dílčími obecnými vzorci Ia až Ih, které spadají pod obecrtý vzorec I a zvlášť necharakterizované symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž znamená v dílčím obecném vzore i
Ia R1 a R2 lb R1 a R2
A1 a A2
Ic R1 a R2 A1 a A2
R3 na sobě nezávisle skupinu OA1;
na sobě nezávisle skupinu OA1, na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku;
na sobě nezávisle skupinu OA1, na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhl1ku, skupinu A1, atom fluoru, chloru, skupinu hydroxylovou, NHs, OA1, NO2, alkylaminoskupinu, cykloalkyl aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, skupinu
O
Id
R1 a R2 A1 a A2
R3
Ie
R1 a Ra A1 a A2
R3 nebo
• · ··· · na sobě nezávisle skupinu OA1, na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhl íku, skupinu A1, atom fluoru, chloru, skupinu hydroxylovou, NHs, OA1, NO2, alkylaminoskupinu, cykloalkyl aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, skupinu
Q —H
nebo
-N <_/
PA S0 skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, kde 1 až 3 atomy uhlíku mohou být nahrazeny -O-;
na sobě nezávisle skupinu OA1, na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu NH2, NO2, methoxy, ethoxy, propoxy, ísopropoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy nebo decyloxyskupinu, atom chloru, fluoru, skupinu dimetylamino, diethylamino, methylamino, ethylamino,
nebo
4444 • 4 · ·
kde znamená A3 skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku,
Q skupinu alkylenovou s 1 aš 10 atomy uhlíku, kde 1 až 3 atomy uhlíku mohou být nahrazeny -O-s
If R1 a R2 A1 a A2
R3 na sobě nezávisle skupinu OA1, na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhl i ku, skupinu NH2, NO2, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy nebo decyloxyskupinu, atom chloru, fluoru, skupinu dimetylamino, diethylamino, methylamino, ethylamino,
kde znamená A3 skupinu alkylovou s 1 aš 12 atomy uhliku,
Q skupinu methylenovou ethylenovou, n-propylenovou, n-butylenovou, n-pentylenovou, n-hexylenovou nebo n-heptylenovou nebo skupinu
-CHzCHaOÚHzCHzOCHzCHz-,
-CHzCHzOCHzCHzOCHzCHz-,
-CHzCHzCHzOCHzCHz-,
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-,
-CH2CH2CH2OCH2CH2CH2OCH2CH2-, • · · · • ·
-CH2CH2NHGH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2CH2NHCH2CH2NHC.H2CH2-, . -CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-, -CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-, . -CH2CH2CH2NA'ICH2CH2-, -CHzCHzCHaNA^CHzCHaNA^HzCHa-/ • -CHzCHaCHzNA^CHzCHzCHzNA^HzCHz-, přičemž A1 má shora uvedený význam;
Ig R1 ethoxyskupinu v ortopoloze vůči R2,
R2 Bethoxyskupinu;
Ih
R1 ethoxyskupinu v ortopoloze vůči R2,
R2 methoxyskupinu,
A1 a A2 na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku,
R3 skupinu A1, atom fluoru, chloru, skupinu hydroxylovou, NH2, OA1, NOs, alkylaminoskupinu, cykloalkyl aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, skupinu
. OA
1.
Q skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, kde 1 až 3 atomy uhlíku mohou být nahrazeny -O• rf rfrfrfrf rfrf ·· li
R1
R2 cyklopentyloxysupinu v ortopoloze vůči R2, met hoxyskup inu;
Ij
R1 cyklopentyloxysupinu v ortopoloze vůči R2,
R2 methoxyskupinu,
A1 a A2 na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 aš 12 atoay uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 aá 7 atomy uhliku,
R3 skupinu A1, atom fluoru, chloru, skupinu hydroxylovou, NH2, OA1, NO2, alkylaminoskupinu, cykloalky laminoskupinu, di alkylaminoskupinu, skupinu
· yNH nebo
Λ~\· /.OA1 skupinu alkylenovou s 1 aš 10 atomy uhlíku, kde 1 aš 3 atomy uhlíku mohou být nahrazeny -O-.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II aá
174:
0000 ·0 ··»· 99 9999 ' 0 · 0 0 0 9 9 9
- 4ΐ 0000 000 0000 0· 00 00 0 00 00
9 99 9 ·· ···· ·· ♦ ··· • 9 9 9 9 9 9 9 9
- 42 - · · ·♦······ ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 '99 9 99 99
O • 0 0000 »0 *·♦·
0 000
000 00« 0 000 000 000
Ό
0« 0000
000« 00 00 0 0 0 0 0 0 0, 0 00 0 “ 44 ~ ' 00 00000 000 0
0000 000 0000
00 00 0 0« 00
Ό •4 ···· • · ·· ···♦ «·«· •9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 .
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 99
Ό
4444 ·♦ 4444
O • 0 ··* ·
0000 • tfí <0 0 0 0 0 00 0 0·· 000 «00
00000 000 0 0000 0·· 0000
00 ·0 0 00 00
O
F
4 *4>«·
4· 4444 ♦»»·
4¼ • ' 4 4 »4 4
160
9« ♦·>·
161
Ι62
163
164
165
166
ο ο
167 ·· ···· ·· ···· ·· ···· • · ··· · ft · · _ _ ·· ····«··· c
- ······· ···· ·· 99 ·· 9 ·· ··
a jejich soli a solváty.
SI př í právu oučeniny obecného vzorce I a se Připravují o sobě známými výchozí látky pro jejich 2působy, které jsou po- 51 • · • ·
psány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě námých, zde blíže nepopisovaných variant.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfony1oxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu). Reaktivní esterifikovaná hydroxylová skupina L se také může získat in šitu, například reakcí s polymerním nebo monomemim trifenylfosfinem nebo s jinými fosfiny a s di- terč-butylazodikarboxylátem nebo s obdobnými azodikarboxyláty.
Výchozí lá^ky se popřípadě mohou také vytvářet in sítu, to znamená, že se z reakční. směsi ne izoluj i, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získaj í tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přibližně -20 až β S přibližně 150 C, s výhodou v rozmezí 20 až 100 C, • · · ·
- 52 - :: ·.
···· · · · ···· • · ·· · · · · · ··
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan: glykolethery jako ethylenglykol monomethyl ether nebo ethylenglykolmonoethylether, ethylenglykoldimethylether (diglyme): ketony jako aceton nebo butanon: amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformámid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
se také mohou získat reakcí sloučeninami obecného vzorce a V jsou obecně známé. Pokud o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I sloučenin obecného vzorce IV se V. Sloučeniny obecného vzorce IV nejsou známé, mohou se připravovat
Ve sloučeninách obecného vzorce III je skupina -CO-L zbytek předaktivované karboxylové kyseliny, s výhodou halogenidu karboxylové kyseliny.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí za stejných podmínek se zřetelem na čas, teplotu a rozpouštědlo, jako jsou uvedeny pro reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce
III .
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat atomy schopné uspořádání v prostoru dvojím nebo několika způsoby přes své identické souvislosti. Proto mohou být ve formě stereo izomerů. Pokud stereoizomery jsou vzájemně nepřekrávajíci se zrcadlové obrazy, jsou enantiomery, které mají chiralitu nebo pravou nebo levou preferenci v důsledku obsahu jednoho nebo několika a- 53 • ··· symetrických atomů uhlíku ve své struktuře. Enantiomery jsou opticky aktivní, a proto rozlišitelné pro otáčení roviny polarizovaného světla ve stejné míře avšak v opačných směrech.
Vynález zahrnuje všechna tato hlediska stereochemie sloučenin obecného vzorce I. V rozsahu vynálezu jsou tak zahrnuty sloučeniny obecného vzorce I, které jsou stereoisomery, a když jsou enantiomery, zahrnuje vynález jednotlivé enantiomery, racemické směsi těchto enantiomerů a umělé, to je vyrobené směsi obsahující podíly enantiomerů, které jsou odlišné od podílů enantiomerů nalezených v racemícké směsi. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují stereoizoiery, jsou to diastereomery a vynález zahrnuje jednotlivé diastereomery jakož také směsí jakýchkoliv dvou nebo několika diastereomerů v jakýchkoliv jejich podílech.
Jako objasnění se uvádí, že v případě, kdy sloučenina obecného vzorce I obsahuje jediný asymetrický atom uhlíku, poskytující <-)(R) a (+)(S) enantiomery, zahrnuje tato sloučenina všechny své farmaceuticky přijatelné formy solí, prodrog a metabolitů, které jsou terapeuticky aktivní a užitečné pro ošetřování a prevenci nemocí a stavů dále popsaných. Pokud je sloučenina obecného vzorce I ve formě a (+)(S) enantiomerů je zahrnut také do rozsahu této sloučeniny samotný (+)(S) enantioner nebo samotný (-)(R) enantiomer, v případě, kdy veškerá, v podstatě veškerá nebo převažující část terapeutické aktivity spočívá pouze v jednom z těchto enantiomerů a/nebo nežádoucí vedlejší účinky spočívají pouze na jednom z těchto enantiomerů. V případě, kdy nejsou v podstatě žádné rozdíly biologických aktivit obou enantiomerů, zahrnuje podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I Í+)(S) enantiomer a (-)ÍR) enantiomer spolu dohromady jako racemickou směs nebo jako neracemickou směs v jakémkoliv poměru jejich množství.
Například zvláštní biologické aktivity a/nebo fyzikální a • · chemické vlastnosti dvojice nebo souboru enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I, pokud existují, mohou vést k použití těchto enantiomerů v určitých poměrech k vytvoření konečného
terapeutického produktu. Například j ako 90 % v př í pádě (R) - 10 % páru (S) ; enantiomerů 80 % (R) -
se mohou používat poměry
20 % (S); 70 % (R) - 30 % ( S); 60 % (R) - 40 % (S); 50 % (R) -
* 50 % (S) ; 40 % (R) - 60 % (S); 30 % (R) - 70 % (S); 20 % (R) -
80 % (S) ; a 10 % (R) - 90 % (S) . Po zhodnocen í vlastností růz-
ných případných enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I se může snadno stanovit úměrné množství jednoho nebo několika takových enantiomerů s žádanými vlastnostmi, které vytvoří konečný terapeutický produkt.
Vynález se proto také týká opticky aktivních forem (stereoisomerů), enantiomerů, racemátů, diasteromerů a solí a solvátů těchto sloučenin. Výrazem solváty se zde míní adukty molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny, které se vytvářejí v důsledku jejich vzájemných přitažlivých sil, Jako solváty se příkladně uvádějí monohydráty a di hydráty nebo alkoholáty.
Výrazem farmaceuticky přijatelné deriváty se míní například soli sloučenin podle vynálezu a také tak zvané prodrogové sloučeniny.
Výrazem prodrogové deriváty se míní například sloučeniny obecného vzorce I, které jsou obměněny například alkylovými skupinami nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptídy a které se v organismu rychle štěpí za uvolnění účinné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce Ϊ. Zahrnují také biologicky odbouráte 1 né polymerní deriváty sloučenin podle vynálezu, popsané v literatuře (například Int. J. Pharm. 115, str. 61 až 67, 1995).
Vynález se také týká směsí sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, například směsí dvou diastereomerů například v poměru 1=1, 1:2, 1=3, 1=4, 1:5, 1=10, 1:100 nebo 1:1000.
Existují zvláště výhodné směsi stereoizomerních sloučenin.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyl octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandísulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně popřípadě volné zásady obecného vzorce I se mohou uvolňovat ze svých solí za použití zásad (mapříklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný).
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto léčiv.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto inhibitorů • · • · · ·
fosfodiesterázy IV.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se týká farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I vykazují selektivní inhibici fosfodiesterázy IV, což je spojeno s intrace1ulárníra vzrůstem cAMP (N. Sommer a kol., Nátuře Medicine i, str. 244 až 248, 1995).
Inhibice PDE IV může být doložena například obdobně jako popsal C.W.Davis (Biochem. Biophys. Acta 797, str. 354 aš 362, 1984).
Afinita sloučenin podle vynálezu k fosfodiesteráze IV se měří stanovením jejch hodnot ICso (coš je koncentrace inhibitoru k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).
Vynález se s výhodou týká použití shora uvedených sloučenin pro přípravu léčiv k léčení poruch myokardu, kdy porucha myokardu vykazuje zánětlivé a imunologické charakteristiky.
S výhodou se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení onemocnění koronární arterie, vratného nebo nevratného myokardiální ho ischemického/reperfusního poranění, akutní nebo chronické srdeční vady a restenózy, včetně in stentovové restenózy a restenózy stent-in-
-stent.
Kromě toho se vynález týká shora uvedených sloučenin pro přípravu léků k ošetřování ventri kulární přestavby po infarktu nebo kongestivní srdeční vady různé závažnosti (podle NYHA třídy I až IV).
Prostředků k léčení uvedených nemocí může být pužito jako léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Vhodnými excipienty jsou organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální), parenterální, topické nebo nasální (například ve forma nosních sprejů) podání a nereagují s novými sloučeninami, jako jsou na příklad voda, rostlinné oleje, benzylakoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerol triacetát, želatinou, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škrob, stearát horečnatý, mastek a vazelína. Vhodné pro orální podání jsou obzvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální podání roztoky, s výhodou na bázi oleje nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty a pro topické podání masti, krémy a prášky. Nové sloučeniny mohou být 1yofi 1 izovány a výsledných lyofilizátů se může použít například k přípravě injekčních prostředků. Uvedené prostředky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocná činidla, jako jsou mazadla, konzervační prostředky, stabilizátory a/nebo navhčovadla, emulgátory, soli k úpravě osmotického tlaku, pufry látky, barviva a ochucovadla a/nebo jednu nebo několik účinných látek například jeden nebo několik vitaminů.
Náledující popis se týká způsobu, kterým se shora uvedené výhodné sloučeniny kombinují s případnými ostatními terapeutickými činidly nebo neterapeut ickými činidly, většinou s běžnými farmaceuticky přijatelnými nosiči, k vytvoření dávkovačích forem vhodných pro různé cesty podání, kterých se používá ·
0 0 0
·· 0 0·· pro jakékoli dané pacienty, jako vhodných pro ošetřování me moci, poruchy nebo stavu, pro který je daný paceint léčen.
Farmaceutické protředky podle vynálezu zahrnující kteroukoliv z uvedených inhibičních sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, shora popsané, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem voleným v souladu s požadovaným účinkem takových nosičů dobře známých ze stavu techniky.
Množství účinné látky, které může být kombinováno s nosičovým materiálem k vytváření jednotlivých dávkovačích forem se mění v závislosti na léčeném jedinci a na příslušné formě podání. Specifické dávkování a léčebné režimy závisejí na mnoha faktorech, jako jsou účinnost specifické použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba podání, rychlost vylučování, kombinace drog, posouzení ošetřujícím lékáren a závažnost léčené choroby. Množství účinné látky může také záviset na případném dalším terapeutickém nebo profylaktickém činidle, se kterým se účinná látka podle vynálezu společně podává.
Výhodných sloučenin lze použít ve formě kyselin, esterů nebo jiných chemických tříd sloučenin, ke kterým daná sloučenina patří. Je také v rozsahu vynálezu použití takových sloučenin ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozných od organických nebo anorganických kyselin a zásad. Účinná složka, obsahující výhodnou látku podle vynálezu, je někdy používána ve formě soli, obzvláště když uvedená forma soli udílí zlepšené farmakolog ické vlastnosti uvedené účinné složce ve srovnání s volnou formou uvedené účinné látky nebo některé jiné formy soli účinné látky. Faraaceuíicky přijatelná forma soli účinné zpočátku udílet žádoucí farmakokinetické látce, které původně neměla a může dokonce
1átky může také vlastnosti účinné pozitivně ovlivnit farmakodynami ku účinné látky se zřetelem na ·* ···· ·· ···· * ·· ·
terapeutickou aktivitu v těle.
Jako farraakokinetické vlastnosti uvedené účinné látky, které mohou být příznivě ovlivněny, se příkladně uvádí způsob, jakým je účinná látka dopravována přes buněčné membrány, což může zpětně ovlivnit přímo a pozitivně absorpci, distribuci, biotransformaci a exkreci uvedené účinné látky. Ztíttco cesta podání farmaceutického prostředku je důležitá a různé anatomické, fyziologické a pathologické faktory mohou ovlivnit biologickou dostupnost, je rozpustnost účinné látky obvykle závislá na charakteru příslušné formy soli, které je použito. Dále, jak je ostatně pracovníkům v oboru známé, zajistí vodný roztok nejrychlejší absorpci účinné látky v těle léčeného pacienta, zatímco lipidové roztoky a suspenze, stejně jako pevné dávkovači foriey vedou k pomalejší absorpci uvedené účinné látky. Orální podání účinné látky je nejvýhodnější cestou podání z hlediska bezpečnosti, vhodnoti a ekonomie, avšak absorpce takové orální dávkovači formy může být škodlivě ovlivněna fyzikálními vlastnostmi, jako je polarita, zvracení způsobené podrážděním zažívací tkáně, destrukcí zažívacích enzymů a nízkou hodnotou pH, nepravidelnou absorpcí nebo propulzí v přítomnosti potravy nebo jiných drog a metaboslismem, enzymy tkáně, zažívací florou nebo játry. Formulace účinné látky na různé farmaceuticky přijatelné formy může být účinná v tom, že předchází nebo zmírňuje jeden nebo několik shora uvedených problémů souvisejících s absorpcí oráních dávkovačích forem.
Jakožto příklady, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, farmaceutické výhodné shora uvedené soli se uvádějí acetáty, besyláty, citráty, fumaráty, glukonáty, hemisuke ináty, hippuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, isothionáty, mandeláty, megluminy, nitráty, oleáty, fosfonáty, pivaláty, natriumfosfáty, stearáty, sulfáty, sulfosalicyláty, vinany, thiomaláty, tosyláty a thromtamin.
• · · · ··«· ·· ····
• 9 9 ·
• 9 ·
99
Do rozsahu vynálezu je zahrnuto mnoho solí v případě, kdy výhodný prostředek podle vynálezu obsahuje více než jednu skupinu schopnou vytvářet farmaceuticky přijatelné soli. Příklady typických násobných forem solí jsou bez záměru na jakémkoliv omezení bitartráty, diacetáty, difumaráty, dimeglumín, difosfát, dinatrium a trihydrochlorid.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují jednu nebo několik shora popsaných inhibičních sloučenin, definovaných v nárocích 1, 2 nebo 3, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jak též jak shora popsáno, a farmaceuticky přijatelný nosič v souladu s vlastnostmi a očekávaným působením takových nosičů, jak je v oboru dobře známo.
Výrazem nosič“ se zde vždy míní přijatelná ředidla, excipienty, adjuvanty, nosiče, solubi1izačni pomocné látky, činidla upravující viskositu, konzervační činidla a jiná pracovníkům v oboru dobře známá činidla k zajištění vhodných vlastností konečného farmaceutického prostředku. K objasnění takových nosičů se uvádí krátký přehled farmaceuticky přijatelných nosičů, kterých se může používat ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu a dále podrobnější popis různých typů přísad. Mezi typické nosiče bez jakéhokoli omezeni patří iontoměniče; oxid hlinitý; stearát hlinitý; lecitin; sérové proteiny, například albumin lidského séra; fosfáty; glycin; kyselina sorbová; sorbát draselný; parciální glyceridová směs rostlinných nasycených mastných kyselin; hydrogenované palmové oleje; voda; soli nebo elektrolyty, například prolaminsulfát, dvajsodný hydrogenfosfát, draselný hydrogenfosfát, chlorid sodný a soli zinku; koloidní oxid křemičitý; křemičitan hořečnatý; ρο1 yv i ny 1 pyrrol i don, sloučeniny na bázi celulózy; například natriumkarboxymethylcelulóza; polyethylenglykol> polyakry1áty; vosky; blokové po 1yethy1enpolyoxypropylenpolymery; a vlnový tuk.
«·»· *· ···« ♦ ·· · ·
Nos i če, vynálezu, jsou sobě nezávisle dít i vy uvedené používané ve farmaceutických prostředcích podle různé třídy a druhy přísad, které jsou členy na vybranými ze souboru zahrnujícího v podstatě av následujících odstavcích.
K dosažení žádané nebo předem určené hodnoty pH se používá okyse1ujícich a alkal i zuj icích činidel, například kyseliny octové, ledové octové, male i nové a propionové. Silnějších kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, dusičná a sírová, se může také použít, jsou však méně vhodné. Jako alkalizující činidla se příkladně uvádějí edetol , uhličitan draselný, hydroxid draselný, borát sodný, uhličitan draselný a hydroxid sodný. Alkalizujících činidel, která obsahují aminoskupiny, jako je diethanolamin a trolamin, se může také použít.
Aeroslová hnací činidla jsou nutná v případě podávání farmaceutického prostředku jako aerosol pod značným tlakem. Jako hnací činidlo se příkladně uvádějí farmaceuticky přijatelné fluorchloruhlovodíky jako dichlordifluormethan, dichlortetrafluorethan a trichlormonofluormetan, dusík, nebo těkavé uhlovodíky jako butan, propan, isobutan nebo jejich směsi.
Antimikrobiální činidla včetně antibakteriálnich, antifungálních a antiprotozoálních činidel se přidávají v případě farmaceutických prostředků aplikováných zevně na povrch pokožky, která pravděpodobně trpěla škodlivými stavy nebo soustavným odíráním nebo řezy, které vystavují pokožku bakteriálním, fungálním nebo protozoálním infekcím. Ant imikrobiálnimi činidly jsou sloučeniny, jako je benzylalkohol, chlorbutanol, fenyl ethyl al koho 1 , fenyiacetát rtutlnatý, sorbát draselný a kyselina sorbová. Jako proti houbová činidla se příkladně uvádějí kyselina benzoová, butylparaben, ethylparaben, methylparaben, propylparaben a benzoát sodný.
Antimikrobiální činidla se přidávají do farmaceutických • · • 4·· • •4 4
44·· • · · · 9
4 « · ·
44 ·« prostředků podle vynálezu k ochraně před případným růstem škodlivých mikroorganismů, které obvykle napadají vodnou fázi, avšak v mnoha případech mohou růst také v olejové fázi prostředku. Jsou proto žádoucí konzervační prostředky s rozpustností ve vodě a v lipidech. Ke vhodným antibikrohiálním konzervačním činidlům patří například alkylestery p-hydroxybenzoové kyseliny, propionátové soli, fenoxyethano1, methy1 paraben sodný propylpareben sodný, dehydroacetát sodný, benzalkoniumchlorid, benzthoniumchlorid, benzylalkohol, deriváty hydantoinu, kvarterní amoniové sloučniny a kationtové polymery, imidazolidinylmočoviny, diazolidinylmočoviny a trisodiumethy1endiamintetraacetát (EDTA). Konzervačních činidel se s výhodou používá ve hmotnostní množství přibližně 0,01 % až přibližně 2,0 %, vztaženo na prostředek jako celek,
Antioxidanty se přidávají k ochraně všech složek farmaceutických prostředků od poškození degradací oxidačními činidly obsaženými v prostřdku samotném nebo v okolním prostředí; příkladně se uvádějí anoxoffler, askorby1 palmi tát, butylovaný hydroxyanisol, butylovaný hydroxytoluen, kyselina fosforná, aetabisulfit draselný, propyloktyl a dodecylgal1át, metabisulfit sodný siříčitan sodný a tokoferoly.
Pufrovacích činidel se používá k ochraně žádané hodnoty pH jednou nastavené, od vlivu vnějších činidel a k posouvání rovnováhy složek prostředku. Pufry se volí z činidel běžných pro pracovníky v oboru přípravy farmaceutických prostředků a jsou to například vápník, octan, metafosát draselný, monobasického fosforečnanu draselného a kyseliny vinné.
Chelatačních činidel se používá k uchování iontové síly farmaceutického prostředku a k vázání a k účinnému odstraňování destruktivních sloučenin a kovů a patří k nim edetát didraselný, edetát dísodný a kyselina edetová,
- 63 ·· ···· »» »»♦» ·♦ ·««
Do farmaceutických prostředků, které mají být aplikovány zevně se přidávají dermatologicky účinná činidla a patří k nim příkladně jiná hojivá činidlla na rány, jako jsou driváty peptidů, kvasnice, panthenol, hexylresorcinol, fenol, hydrochlorid tetracyklinu, lamin a kinetin; retinoidy k léčení kožní rakoviny, například retinol, tretinoid, isotretinoid, etretinát, acitretin a arotinoid; mírná protibakteriální činidla k léčení kožních infekcí, například resorcinol, kyselina sal i cylová, benzoylperoxid, erytromycin-benzoylperoxid, erythromycin, clindamycin; protihoubová činidla k léčení tinea corporis, tinea pedis, candidiasis a tinea versicolor, například griseofulvin, azoly jako miconazol, econazol,itraconazol, fluconazol a ketoconazol a allylaminy jako naftifin a terfinafin; protivirová činidla k léčení cutaneous herpes simplex, herpes zoster a chickenpox, například acyclovir, famciclovir a valacyclovir! anitihistárniny k léčení pruritis, atopické a kontaktní dermatitis například difenhydramin, terfenadin, asternizol, loratadin, cetirizin, acrivastin a temelastin; topikální anestetika k úlevě od bolesti, dráždění a svědění, například benzokain, lidokain, dibuká in a pramoxin hydrochlorid; topická analgetika k úlevě od bolesti a zánětu, například methylsalicylát, kafr, mentol a resorcinol; topická antiseptika k prevenci infekce, například benzalkoniumchlorid a povidonjodid; a vitaminy a jejich deriváty, jako je tocopherol, tocoferolacetát, kyselina retinová a retinol.
Dispergační a suspenzační činidla slouží jako pomocné látky při přípravě stabilních formulací a patří k nim poligeenan, povídon a oxid křemičitý.
Změkčovadla jsou činidla, s výhodou nerozpustná v oleji a ve vodě, která změkčují a zjemňují pokožku, obzvláště vyschlou pokožku vlvem nadměrného úbytku vody. používá s farmaceutickými prostředky
Takových protředků se podle vynálezu, které jsou určeny k zevní aplikaci a patří k nim uhlovodíkové oleje ·· ·*·♦ ·»,· a vosky, triglyceridestery, acetylované monoglyceridy, methylové a ostatní alkylestery mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku, mastné kyseliny s 10 až 20 atomy uhlíku, mastné alkoholy s 10 až 20 atomy uhlíku, lalnolin a deriváty, polyhydrické alkoholestery jako je polyethy1englykol (200, 600), polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin, voskové estery, fosfolipidy a steroly; effiulgační činidla, používaná k přípravě emulsí olej ve vodě; excipienty, například laurokapram a polyethylenglykolmonomethylether; zvlhčovadla, například sorbitol, glycerin a kyselina hyalurová; mastové základy například petrolátum, polyethylenglykol, lanolin a poloxamer; činidla podporujíc! penetraci, například dimethylisosorbid, diethylglykolmonoethylether, 1-dodecylazacykloheptan-2-on a dimethylsulfoxid (DMSO); konzervační činidla, například benzalkoniumchlorid, benzethonium chlorid, alkylestery p-hydroxybenzoové kyseliny, deriváty hydantoinu, čety1pyridiniumchlorid, propylparaben, kvarterní amoniové sloučeniny jako benzoát draselný a thimerosal; sekvestrační činidla zahrnující cyklodextriny; rozpouštědla, například aceton, alkohol, amy1enhydrát, butylalkohol, kukuřičný olej, olej bavlníkových semen, ethylacetát, glycerin, hexy1englykol, isopropylalkohol , isostearylalkohol, methylakohol, methy1enchlorid, minerální olej, podzemnicový olej, kyselina fosforečná, polyethylenglykol, polyoxypropylen 15 steary1ether, propylenglykol, propy1englykoldiacetát, sesamový olej, a vyčištěná voda; stabilizátory, například sacharát vápenatý a thymol; povrchově aktivní činidla, například lapyriuachlorid; laureth 4, to je a-dodecyl-omega-hydroxypoly(oxy-1,2-ethandiy 1 ) nebo polyethyleng1ykolmonododecylether.
Emulgačních činidel včetně emulgujících a ztužovacích činidel a emulzních adjuvantů se používá k přípravě emulzí olej ve vodě jakožto základů farmaceutických prostředků podle vynálezu. Taková emulgační činidla zahrnují například neiontové emulgátory, jako jsou mastné alkoholy s 10 až 20 atomy uhlíku kondenzované s 2 až 20 mol ethylenoxidu nebo propy1enoxidu,
• · • · • « • · · ·* alkyl fenoly se 6 až 12 atomy uhlíku kondenzované se 2 až 20 mol ethylenoxidu, ethylenglykolové monoestery a diestery mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku, monoglyceridy mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku, diethylglykol, polyethylenglykoly s molekulovou hmotností 200 až 6000, polypropylenglykoly s molekulovou hmotností 200 až 3000 a zejména sorbitol, sorbitan, po 1yoxyethy1ensorbitol, polyoxyethy1ensorbitan, hydrof i lni voskové estery, cetosteary1 a1kohol, oleylalkohol, lanolinalkoholy, cholesterol, monoglyceridy a diglyceridy, glycerylmonostearát, polyethylenglykolmonostearát, smíšené raonostearové a distearové estery ethylenglykolu a polyoxyethylenglykol, propylenglykolmonostearát, a hydroxypropylcelulóza. Použít lze také emulgačních činidel, která obsahují aktivní aminoskupiny a patří k nim typicky aniontové emulgátory jako jsou mýdla mastných kyselin, například sodná, draselná a triethanolaminová mýdla mastných kyselin s 10 až 20 atomy uhlíku; alkylsulfáty s 10 až 30 atomy uhlíku alkalického kovu, amoniové nebo substituované amoniové; alkylsulfonáty s 10 až 30 atomy uhlíku a alkylethoxyethersulfonáty s 10 až 50 atomy uhlíku. Jako další vhodná emulgační činidla se uvádějí ricinový olej a hydrogenovaný ricinový olej; lecitin; a polymery 2-propenové kyseliny spolu s polymery akrylové kyseliny; zesítěné allylestery sacharózy a/nebo pentaerytritol mající různé viskosity s obchodním označením carboner 910, 934, 934P, 940, 941 a 1342 Kationtové emulgátory mající aktivní aminové skupiny jsou také použitelné včetně kat iontových emulgátorů na bázi kvarterních amoniových, morfoliniových a pyridiniových sloučenin. Podobně lze také použít amfoterních emulgátorů majících aktivní aminoskupiny, jako jsou kokobetainy, 1 aury1dimethy1aminoxid a kokoylimidazolin. Jako užitečné emulgátory a ztužovací činidla se uvádějí cetylalkohol a stearát sodný; a emulzní adjuvanty, jako je kyselina olejová, stearová a stearylalkohol.
Jakožto excipienty se příkladně uvádějí laurokapram a po1yethy1eng1yko1monomethylether.
• · · · • · · ·
Pokud se farmacutický prostředek aplikuje zevně, může se použít podpůrných činidel penetrace, k nimž patří dimethyl isosorbid, diethylglykolmonoethylether, 1-dodecylazacykloheptan-2-on a dimethylsulfoxid (DMSO). Takové prostředky také zahrnují masťové základy, například petrolátum, polyethyleng1ykol, lanolin a poloxaffier, což je blokový kopolymer polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, který může sloužit také jako povrchově aktivní nebo emulgační činidlo.
Konzervačních prostředků se používá k ochraně farmaceutických prostředků podle vynálezu před degradativnim napadáním okolními mikroorganismy a patří k nim benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, alkylestery kyseliny p-hydroxybenzoové, deriváty hydantoinu, cetylpyrimidiniumchlorid, monothioglycerol, fenol, fenoxyethanol, methylparaben, imidazolidinylmočovina, natriumdehydroacetát, propylparaben, kvarterní amoniové sloučeniny, obzvláště polymery jako polixetoniumchlorid, benzoát draselný, natriuraformaldehydsulfoxylát, natriumpropionát a trimerosal.
Sekvestračních činidel se používá ke zlepšení stálosti farmaceutických prostředků podle vynálezu a patří k nim například cyklodextriny, které jsou rodinou přírodních oligosacharidů schopných vytvářet inklusní komplexy s řadou různých produktů a mají různou velikost kruhu, přičemž cyklodextriny, mající 6-, 7- a 8-glukózové zbytky v kruhu se obecně nazývají tí-cyklodextriny, β-cyklodextriny a gama cyklodextriny. Vhodné cyklodextriny zahrnují například af-cyklodextr in, β-cyklodextrin, gama-cyklodextrin, delta-cyklodextrin a kationizované cyk1odextriny.
K rozpouštědlům, kterých se může používat k přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu, patří aceton, alkohol, amy1enhydrát, buty1 a 1kohol , kukuřičný olej, olej bavlníkových semen, ethylacetát, glycerin, hexy1englykol, isopropylalkohol, ·· · · isostearylalkohol, methylakohol, methylenchlorid, minerální olej, podzemnicový olej, kyselina fosforečná, po1yethylenglykol , polyoxypropylen-15-stearylether, propylenglykol, propylenglykoldiacetát, sezasiový olej a vyčištěná voda.
Ke stabilizátorům vhodným k použití patří sacharát sodný a thymol.
Ztužovacích činidel se používá zpravidla ve formulacích k zevní aplikaci k dosažení žádoucí viskosity a manipulačních vlastností a patří k nim čety1esterový vosk, myristy1alkohol, parafin, syntetický parafin, emulgační vosk, mikrokrystalický vosk, bílý a žlutý vosk.
Cukrů se často používá k udělení žádoucích vlastností farmaceutickým prostředkům podle vynálezu a ke zlepšení získaných výsledků a patří k nim například monosacharidy, disacharidy a polysacharidy, jako je glukóza, xylóza, fruktóza, reóza, ribóza, pentóza, arabinóza, allóza, tallóza, altróza, mannóza, galaktóza, laktóza, sukróza, erythróza, glyceraldehyd, nebo jakákoli její ch komb i nace.
Povrchově aktivních činidel se používá k zajištění stability multi 1átkových farmaceutických prostředků podle vynálezu, k podpoře stávajících vlastností takových prostředků a k vylepšení nových vlastností uvedených prostředků. Povrchově aktivních činidel se používá jako smáčedel, protipěn ivých činidel, ke snížení povrchového napětí vody a jako emulgátorů, dispergačních činidel a penetrantú, přičemž se napříkladně uvádějí lapyr iuachlorid; laureth 4, to je <j-dodecyl-omega-hydroxypo1y(oxy-1,2-ethanediy1) nebo po1yethylenglykolmonododecylether; laureth 9, což je směs polyethy1englykolmonododecyletherů v průměru s 9 ethylenoxidovýai skupinami na molekulu; monoethanolamin; nonoxynol 4, 9, 10, to je polyethylenglykolmono( p-nonylfeny1)ether; monoxynol 15, to je a-(p-nonylfenyl)68
-omega-hydroxypentadecaí oxyethylen) ; monoxynol 30, to je cř-(p-nonylfenyl)-omega-hydroxytriaconta(oxyethylen) ; poloxalen, to je neiontový polymer polyethy1enpolypropy1englykolového typu o molekulové hmotnosti přibližně 3000; poloxamer zmíněný shora jako mastové základy; polyoxyl 8, 40 a 50 stearát, to je poly(oxy-1,2-ethandiyl), at-hydro-omega-hydroxy-; oktadekanoát; polyoxyl 1O oleylether, to je pol y ( oxy - 1,2 - et handi y 1 ) , oe-[(Z)-9oktadecenyl-omega-hydroxy-3; polysorbát 20, to je sorbitan, monododekanoát, poly(oxy-1,2-ethandiyl) ; polysorbát 40, to je sorbitan, monohexadekanoát, poly(oxy-1,2-ethandiyl) ; polysorbát 60, to je sorbitan, monooktadekanoát, polyCoxy-1,2-ethandiyl); polysorbát 65, to je sorbitan, trioktadekanoát, poly(oxy-1,2-ethandiyl); polysorbát 80, to je sorbitan, mono-9-monodecenoát, poly(oxy-1,2-ethandiyl) : polysorbát 85, to je sorbitan, tri-9-oktadecenoát, poly(oxy-ί,2-ethandiyl) ; laurylsulfát sodný; sorbitanmonolauráb; sorbitanmonooleát; sorbitan monopalmitát; sorbitan monostearát; sorbitanseskvioleát; sorbitantrioleát; a sorbitantristearát.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu lze připravit za použití velmi přímé metododiky dobře známé pracovníkům v oboru. Pokud jsou farmaceutické prostředky jednoduchými vodnými roztoky a/nebo jinými roztoky v rozpouštědlech, spojují se různé složky prostředku jako celku v jakémkoli praktickém pořadí podle úvah o vhodnosti. Látkay, které mají sníženou rozpustnost ve vodě, avšak postačující rozpustnost v tomtéž korozpouštědle s vodou, mohou být všechny rozpuštěny v korozpouštědle, načež se roztok v korozpouštědle přidá do vodného podílu nosiče, a soluty se rozpustí ve vodě. K podpoře tohoto dipergačně/rozpouštěcího procesu může být použito povrchově aktivních činidel.
V případě prostředků podle vynálezu v emulzní formě se spojují se složky farmaceutického prostředku následujuícími obecnými způsoby. Kontinuální vodná fáze se zahřeje na teplotu • · · ·
v rozmezí 60 až přibližně 95 C, s výhodou v rozmezí přibližně β
až přibližně 85 C, přičemž se teplota volí v závislosti na fyzikálních a chemických vlastnostech složek, které tvoří vodnou emulzi olej ve vodě. Jakmile kontinuální vodná fáze dosáhne zvolené teploty, smíchají se s vodou složky konečného prostředku v tomto stupni a dispergují se v ní za míchání velkou rychlostí . Pak se teplota vody vrátí přibl i žně na původní hodnotu a jako další stupeň se přidají složky prostředku do směsi za mírného míchání a ve síchání se pokračuje přibližně 5 až 60 přibližně minut, s výhodou 10 až 30 minut v závislosti na látkách z prvního stupně. Nato se směs ochadí pasivně nebo nucené β o
C až přibližně 55 C pro přidání přidá se voda v dostatečném množství k dosažení původní předem určené koncentrace prostředku jako ce1 ku.
na teplotu přibližně všech zbylých složek,
Podle vynálezu mohou být farmaceutické prostředky ve formě sterilnách injektovate1ných prostředků, například injektovatelných vodných nebo olejových suspenzí. Tato suspenze může být formulována způsoby známými ze stavu techniky za použití vhodných dispergačních činidel, smáčedel a suspenzačních činidel. Sterilními injektovate1nými prostředky může být také sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném roztoku nebo rozpouštědle například roztok 1,3-butandiolu. Jakožto přijatelné nosiče a rozpouštědla, kterých je možno použít, se uvádějí voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se případně používá sterilních, fixovaných olejů jako rozpouštědla nebo suspenzačn í ho činidla. K tomu se může použít jakéhokoli fixovaného oleje včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceridů. Pro přípravu injektovatelných prostředků jsou užitečné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jako přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový nebo ricinový olej, obzvláště jejich polyoxyethylováné verze. Tyto roztoky nebo suspenze mohou obsahovat také alkoholové ře• · · · didlo nebo dispergační činidlo s dlouhým řetězcem, jako je Rh, HCIX nebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být orálně podávány v jakékoli orálně přijatelné dávkovači formě, jako jsou příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, kapsle, tablety, vodné suspenze nebo roztoky. V případě tablet pro orální podání jsou obvykle používanými nosiči laktóza a kukuřičný škrob. Mazadla, jako je stearát hořečnatý se také obvykle přidávají. Pro orální podání ve formě kapsle užitečnými ředidly jsou laktóza a sušený kukuřičný škrob. Jsou-1 i pro orální podání potřebná vodná suspenze, kombinuje se je aktivní látka s emulgačními nebo suspenzačníai činidly. Popřípadě se přidávají také určitá sladidla, ochucovadla nebo barviva. Alternativně se mohou podávat farmaceutické prostředky ve formě čípků pro rektální podání. Ty se mohou připravovat smísením činidla s nedráždivým excipientem, který je tuhý za teploty místnosti, ale tekutý při rektální teplotě a roztaví se v rektu k uvolnění drogy. Jako takové materiály se uvádějí kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat také zevně, obzvláště je-li cílená léčba zaměřena na orgány přístupné k zevní aplikaci, včetně nemocí očních, pokožky nebo dolního konce zažívacího traktu. Připravují se vhodné zevní formulace pro každou z těchto oblastí nebo orgánu.
Zevní ošetření dolního zažívacího traktu se může provádět rektálními čípky, jak shora popsáno, nebo vhodnou formulací pro střevní nálev. Použít lze i aktivní transdermální náplast. Pro zevní aplikaci se mohou farmaceutické prostředky formulovat jako vhodné masti, obsahující účinnou látka suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo v několika nosičích. Nosiče pro zevní aplikaci zahrnují příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, minerální olej, tekuté petrolátum, bílé petrolá4 · · · • 4 4 · * ·
tum, propylenglykol, polyoxyethylen, sloučeninu polyoxypropylenu, emulgovatelný vosk a vodu. Alternativně může být farmaceutický prostředek formulován jako vhodná pleťová vodě nebo krém, obsahujícím účinné látky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo v několika vhodných farmaceuticky přijatelných nosičích. Jako vhodné nosiče se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí minerální olej, sorbitanffionostearát, polysorbát, cetylesterový vosk, cetearyl alkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Farmaceutickými prostředky podle vynálezu jsou prostředky, ve kterých je terapeuticky účinné množství účinné látky, kterou je výhodná sloučenina podle vynálezu potřebná k léčení a k prevenci nemoci, poruchy a stavů zprostředkovaných nebo souvisejících s modulací aktivity PDE IV, jak zde popsáno, obsažená v dávkovači formě vhodné k systemickému podávání. Takový farmaceutický prostředek obsahuje účinné látky ve vhodné kapalné formě pro podání: (1) injekcí nebo infuzí, která je intraarteriální, intradermálηí nebo transdermální, subkutánní, intramuskulární, intraspinální, intrathekální nebo intravenozní, přičemž účinní látka je (a) obsažena v roztoku jako solut, (b) je obsažena v diskontinuální fázi emulze nebo v diskontinuální fázi inverzní emulze, která invertuje po injekci nebo infuzi, přičemž emulze obsahuje vhodná emulgační činidla; nebo (c) je obsažena v suspenzi jako suspendovaná pevná látka v koloidní nebo v částicové formě, přičemž taková suspenze obsahuje vhodné suspenzační činidlo; (2) injekcí nebo infuzí do vhodné tělní tkáně nebo dutiny jako je depot, přičemž uvedený prostředek zajišťuje uloženi účinné látky a posléze odložené, trvalé a/nebo řízemé uvolňování uvedené účinné látky pro systemickou distribuci; (3) nakapáním, inhalací nebo vdechováním do vhodných tělních tkání nebo dutin farmaceutického prostředku ve vhodné pevné formě, přičemž účinná látka (a) je obsažena jako pevný implantační prostředek zajišťující odložené, trvalé a/nebo řízené uvolňování účinné látky; ib) je obsažena v pří- 72 ·· ····
44 4 slušném prostředku k inhalaci do plic: nebo (c) je obsažena jako částice vefukované do vhodných tělních tkání a dutin, přičemž se účinná látka popřípadě postupně, trvale a/nebo řízené uvolňuje, nebo (4) polykáním farmaceutického prostředku ve vhodné pevné nebo tekuté formě pro perorální uvolňování, přičemž účinná látka je obsažena v pevné dávkovači formě; nebo (b) v tekuté dávkovači formě.
Faramceut i cké prostředky ve formě částic jsou’· <1) čípky jakožto zvláštní typ implantátu, obsahující základ, který je pevný při teplotě místnosti, taví se však při teplotě těla za pomalého uvolňování účinné látky, kterou jsou napuštěny, do okolních tkání těla, kde se účinná látka absorbuje nebo se dopravuje k provední systémického podání: (2) pevné perorální dávkovači formy volené ze souboru zahrnujícího (a) orální tablety se zpožděným účinkem, kapsle, caplety, pastilky, tabletky a multi část ice: (b) entericky povlečené tablety, kapsle a multi část ice, přičemž povlak brání rozpouštění a absorpci v žaludku a usnadňuje dodání do místa vzdáleného od žaludku léčeného pacienta: (c) orální tablety s vytrvalým uvolňováním, kapsle a mikročástice, které zajišťují systemické uvolňování účinné látky řízeným způsobem až po dobu 24 hodin: (d) rychle se rozpouštějící tablety: (e) zakapslované roztoky: (f) orální pasty; (g) granulovaná forma dodávaná do stravy léčeného pacienta; (h) tekuté perorální dávkovači formy volené ze souboru zahrnujícího roztoky, suspenze, emulze, inversní emulze, elixíry, extrakty, tinktury a koncentráty.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnují prostředky, v nichž je terapeuticky účinné množství účinné látky obsahující sloučeninu podle vynálezu potřebné k léčení nebo k prevenci chorob, poruch a stavů zprosředkovaných aktivitou PDE IV nebo souvisejících s její modulací podle uvedeného popisu poskytováno v dávkovači formě vhodné k lokálnímu podávání léčenému pacientovi, přičemž uvedený farmaceutický prostřdek obsa·· ··· · huje účinnou látku ve vhodné kapalné formě pro dodávání účinné látky·' (í) injekcí nebo infuzí do místa určení, které jsou intraarteriálηί, intraartikulárnί, intrachondriálηί, intrakostální, intracystické, intradermálηí nebo transdermálηί, intrafasikulární, intraligamentosní, intramedulárnί, intramuskulární, intranasální, intraneurální, intraokulárnί , to je oftalmické podání, intraosteálηί, intrape1 v ické, intraperikardiální, intraspinálηί, intrasternálηί, intrasynoviálηί , intratarsální nebo intrathekální; včetně složek, které způsobují postupné, trvalé a/nebo řízené uvolňování účinné látky do uvedeného místa určení: přičemž je uvedená látka obsažena: (a) v roztoku jako solut: (b) v dískontinuální fázi emulze, nebo v dískontinuální fázi inversní emulze, která invertuje po injekci nebo infuzí, přičemž emulze obsahuje vhodné emulgační činidlo: nebo (c) v suspenzi jako suspendovaná pevná látka v kol o i dní nebo mikročásticové formě, přičemž emulze obsahuje vhodné emulgační činidlo: nebo (2) injekcí nebo infuzí jakožto depot pro uvolňování účinné látky do místa určení: přičemž prostředek zajišťuje uložení účinné látky, která se pak uvolňuje postupně, trvale a/nebo řízené do uvedeného místa určení a přičemž prostředek obsahuje také látky, které zajišťují, že účinná látka má převažující místní účinek, s malou systemickou přenášenou aktivitou; nebo kde farmaceutický prostředek obsahuje účinnou látku ve vhodné pevné formě k uvolňování inhibitoru; (3) nakapáním, inhalací nebo insuflací do místa určení, přičemž je účinná látka obsažena; (a) v pevném prostředku jakožto implantátu, který je instalován v místě určení, přičemž prostředek případně zajišťuje odložené, trvalé a/nebo řízené uvolňování účinné látky do uvedeného místa určení, íb) v části covém prostředku, který se inhaluje do místa určení včetně plic nebo (c) ve zvláštním prostředku, který se vefukuje do místa určení, přičemž prostředek obsahuje činidla, která zajišťují, že účinná látka má převažující lokální účinek s nevýznamnou přenesenou systemickou aktivitou a popřípadě zajišťuje odložené, trvalé a/nebo řízené uvolňování účinné látky do uve·· ♦»·· ·· φφφφ φφ φφφφ φ φ · · φφφ ·
- 74 • · · · φφφ φφφφ ·♦ ·· φφ φ φφ φφ děného místa určení. Pro oftalmické použití může být farmaceutický prostředek formulován jako mikronizovanná suspenze v isotonické sterilní solance s nastavenou hodnotou pH, nebo výhodně jako roztoky v isotonické sterilní solance s nastavenou hodnotou pH, buď s konzervačním prostředkem, jakým je benzylalkoniumchlorid, nebo bez něho. Alternativně pro oftalmické použití mohou být farmaceutické prostředky formulovány jako masti s petrolétovým základem.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu se může podávat také jako nasáln! aerosol nebo inhalací při použití rozprašovače, inhalátoru suchého prášku nebo dávkovači ho inhalátoru. Takové prostředky se připravují dobře známým způsobem pro farmaceutické formulace a mohou se připravovat jako roztok solanky za použití benzylalkoholu nebo jiného vhodného konzervačního činidla, činidla podporujícího absorpci ke zlepšení biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných obvyklých rozpouštěcích nebo dispergačních činidel.
Jak shora uvedeno, mohou se prostředky podle vynálezu podávat léčenému pacientovi systemicky v podobě farmaceutického prostředku ve vhodné kapalné formě injekci nebo infusí. Existuje mnoho míst a orgánových systémů v pacientově těle, která umožní správně formulovanému injektovanému nebo infusovanému farmaceutickému prostředku proniknout dovnitř těla a do všech orgánových systémů léčeného pacienta. Injekce je samostatná jediná dávka farmaceutického prostředku vnesená obvykle injekční stříkačkou do příslušné tkáně. Nejběžnějším typem jsou intramuskulární, intravenosni a subkutánní injekce. Na rozdíl od toho je infuze odložené zavádění farmaceutického prostředku do příslušné tkáně. Nejobvyklejší infuzí je infuze intravenosni. Dalšími typy injekcí a infuzí jsou intraarteriální, intradermální nebo bransdermální (včetně subkutánních) nebo intraspinální, obzvláště intrathekální injekce a infuze. V těchto kapalných farmaceutických prostředcích může být účinná látka ob·♦ ··*· • · ····· · · · · ···· · · · ···· sazena v roztoku, jako rozpouštěná látka. To je nejběžnější a nejvýhodnější typ takového prostředku, vyžaduje však účinnou látku ve formě soli, která má rozumně dobrou rozpustnost. Voda (nebo solanka) je daleko nejvýhodnějším rozpouštědlem pro takové prostředky. Případně lze použít přesycené roztoky, jejichž problémem je však stálost, čímž jsou nepraktické pro každodenní použití.
Pokud není možno získat formu některé výhodné sloučeniny s požadovaným stupeněm rozpustnosti ve vodě, což se občas stává, muže pracovník v oboru připravit emulzi, která je disperzí malých kuliček kapaliny, diskontinuální nebo vnitřní fází, druhou káplinou, kontinuální nebo externí fází, se kterou je nemísitelná. Obě kapaliny se udržují v emulgovném stavu pomocí farmaceuticky přijatelných emulgátorů. Je-li tedy účinnou látkou vodou nerozpustný olej, může se podávat v emulzi, ve které je diskontinuální fází. Také v případě, kdy je účinná látka ve vodě nerozpustná, avšak je rozpustná v rozpouštědle, které je nemísitělně s vodou, muže se použít emulze. Jakkoliv se účinná látka nejobvykleji používá jako diskontinuální nebo vnitřní fáze, označovaná jako emulze olej ve vodě, může být také použita jako diskontinuální nebo vnitřní fáze inverzní emulze, která se obvykle označuje jako emulze voda v oleji. Zde je pak účinná látka rozpustná ve vodě a může se podávat v jednoduchém vodném roztoku. Avšak inversní emulze invertuje po injekci nebo infuzi do vodného prostředí, jako je krev a poskytuje jako výhodu rychlejší a účinnější dispergaci účinné látky do vodného prostředí, než jakých se může dosáhnout pomocí vodného roztoku. Inversní emulze se připravují za pomoci vhodného farmaceuticky přijatelného, v oboru dobře známého emulgátoru. Když má účinná látka omezenou rozpustnost ve vodě, může se podávat jako suspendovná pevná látka ve formě koloidu nebo ve formě mikročástic v suspenzi připravené pomocí vhodného, farmaceuticky přijatelného suspenzačni ho činidla. Suspendované pevné částice, obsahující účinnou látku, mohou být také formulovány ·· ··*· ·· 99·· ·· 9999
•••9 · · 9 9999
99 99 · ·· ·· pro odložené, trvalé a/nebo řízené uvolňování účinné látky,
Zatímco systemické podávání se provádí většinou injektováním nebo infuzí kapaliny, existuje mnoho situací, ve kterých je výhodnější nebo dokonce nutné dodávat účinnou látku jako pevnou látku. Systemicky se pevné látky podávají kapáním, inhalací nebo insuflací farmaceutického prostředku ve vhodné pevné formě obsahující účinnou látku. Kapání účinné látky může zahrnovat instalování pevného implantovaného prostředku do vhodné tělní tkáně nebo dutiny. Implant může obsahovat matrici biologicky kompatibilních a biologicky rozpadavých materiálu, ve které jsou dispergovány pevné částice účinné látky, nebo ve které jsou začleněny kuličky nebo izolované buňky tekuté účinné látky. Je žádoucí, aby se matrice úplně rozrušila a úplně se absorbovala tělem. Složení matrice se s výhodou volí k zajištění odloženého, trvalého a/nebo řízeného uvolňování účinné látky během prodloužené doby, někdy až několika měsíců.
Výrazem implantát se mini nejčastěji pevný farmaceutický prostředek obsahující účinnou látku, zatím co depot obvykle znamená tekutý farmaceutický prostředek obsahující účinnou látku, která je uložena v kterékoli vhodné tělní tkáni nebo dutině k vytvoření zásoby nebo poolu, která pomalu proniká do okolí tkáně a orgánů a případně se systemicky rozptyluje. Toto rozlišení nebývá v oboru přísně dodrženo, a proto vynález zahrnuje tekuté implantáty a pevné depoty a dokonce jejich smíšené pevné a tekuté formy. Cípky lze považovat za typ implantátů, jelikož obsahují bázi, která je tuhá za teploty místnosti, ale roztaví se teplotou těla za pomalého uvolňování účinné látky, kterou jsou impregnovány do okolní tkáně pacientiva těla, kde se účinná látka absorbuje a transportuje k uskutečnění systémického podání.
System ické podání se může také uskutečnit inhalací nebo insuflací prášku, to je zvláštního prostředku obsahujícího
9999
9999
9999
9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 99 účinnou látku. Například se muže účinná látka ve formě prášku inhalovat do plic pomocí obvyklých zařízení pro aerosolující částicové formulace. Účinná látka v podobě práškové formulace může být podávána také insuflací, to je vefukováním nebo jinou dispergací do vhodné tělesné tkáně nebo dutiny jednoduchým naprášením pomocí obvyklých zařízení pro aerosolující částicové formulace. Tyto částicové prostředky mohou být také formulovány k zajištění odloženého, trvalého a/nebo řízeného uvolňování účinné látky podle známých principů a za použití známých materiálů.
Jinými prostředky k systém ickému podávání, které mohou využívat účinných látek podle vynálezu jak v kapalné, tak v pevné formě jsou transdermálηí, intranasální a oftalmické cesty. Zejména transdermální náplasti, připravené podle vynálezu známou drogovou technologií, se mohou připravovat a aplikovat na pokožku léčeného pacienta, přičemž účinná látka vlivem své formulované rozpustnosti migruje epidermem a do dermálních vrstev pacientovy pokožky, kde se stává součástí normálního oběhového systému, čímž je zajišťována systemická distribuce účinné látky po žádané prodloužené časové období. V úvahu přicházejí také implantáty, které jsou umístěny do blízkosti epipermální vrstvy pokožky, tedy mezi epiderm a derm pokožky léčeného pacienta. Takové implantáty se formulují podle známých zásad a za použití běžně používaných činidel v technologii uvolňování a mohou se připravovat takovou cestou k zajištění odloženého, trvalého a/nebo řízeného uvolňování účinné látky do systém ického pacientova oběhu. Takové subepidermální (subcuti culární) implantáty zajišťují stejné prostředky k umístění a účinnému uvolňování jako transdermální náplasti, avšak bez nebezpečí, že se stanou předmětem degradace, poškozování nebo náhodného odstranění v důsledku umístění na horní vrstvě pacientovy pokožky.
V uvedeném popisu farmaceutických prostředků obsahujících ,78 ·· ν«·« • · «·· · ·· ·«· · výhodnou sloučeninu je použito rovnocenných výrazů podávání ve vztahu k uvedeným faramceutickým prostředkům. Takto použité výrazy mají znamenat poskytování pacientovi, který to potřebuje farmaceutický prostředek podle vynálezu popsanými způsoby podávání, přičemž je účinná látka výhodnou sloučeninou, drogou nebo prodrogou, derivátem nebo jeho metaboli tem, který je užitečný k léčení nemoci, poruchy nebo stavu zprostředkovaného nebo souvisejícího s modulací aktivity PDE IV v léčeném pacientovi. Podle toho spadá do rozsahu vynálezu jakákoli jiná sloučenina, která po podáni pacientovi je schopna přímo nebo nepřímo poskytovat výhodnou sloučeninu. Takové sloučeniny jsou označovány jako prodrogy a byla vypracována řada způsobů vhodných k přípravě takových prodrogových forem výhodných sloučenin.
Dávkování a velikost dávky sloučenin účinných pro léčení nebo prevenci chorob, poruch nebo stavů zprostředkovaných nebo souvisejících s modulací aktivity PDE IV, závisí na řadě různých faktorů, jako je povaha inhibitoru, velikosti pacienta, cíl léčení a povaha léčené pathologie, použitý specifický farmaceutický prostředek a vždy závisí na rozhodnutí ošetřujícího lékaře.
Je-li například dávkovači forma orální, je vhodná velikost denní dávky výhodné sloučeniny podávané v tabletách nebo v kapslích přibližně 0,1 Mg/kg a přibližně 50,0 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně 5,0 Mg/kg až přibližně 5,0 mg/ kg tělesné hmotnosti, výhodněji přibližně 10,0 Mg/kg až přibližně 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti a nejvýhodněji přibližně 20,0 Mg/kg až přibližně 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti.
Je-li dávkovači forma podávána zevně do průdušek a plic, například pomocí práškového inhalátoru nebo rozprašovače, jsou výhodné denní dávky účinných sloučenin přibližně 0,001 pg/kg až přibližně 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou přibližně
4·4·
4444 •4 4 44 4
0,5 yg/kg až přibližně 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji přibližně 1,0 yg/kg až přibližně 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti a nejvýhodněji přibližně 2,0 yg/kg až přibližně 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti.
Použije-li se reprezentativních tělesných hmotností 10 kg až 1OO kg k objasnění rozsahu denních oráních dávek, kterých je možno použít, jak shora popsáno, jsou vhodná denní dávkovaná množství výhodných sloučenin přibližně 1,0 až 10,0 yg a 500 až 5000,0 mg denně, s výhodou přibližně 50,0 až 500,0 yg a 50 až 500,0 mg, výhodněji přibližně 100,0 až 1000,0 yg a 10,0 až 100,0 mg denně a nej výhodněji přibližně 200,0 až 2000,0 yg/kg a 5,0 až 50,0 mg/kg denně účinné látky obsahující výhodnou sloučeninu. Tato rozmezí dávkovačích množství představuje celková dávkovači množství účinné látky denně pro daného pacienta Počet kolikrát denně je dávka podána, závisí na takových farmakologických a farmakokinetických faktorech, jako jsou poločas životnosti účinné látky, který refletuje rychlost katabolismu a vylučování stejně jako minimální a optimální hladiny účinné látky v krevní plasmě nebo v jiných tělních pacientových tekutinách, které jsou nutné pro terapeutickou účinnost.
Při rozhodování o počtu denních dávek množství účinné látky na podávanou dávku je třeba brát v úvahu četné další faktory. Neposledním důležitým fktorem je individuální odezva léčeného pacienta. Tak například při použití účinné látky k léčení nebo k profylaxi astma a při topickém podání ihnalací aerosolu do plic jedna až čtyři dávky z dávkovačiho zařízení, tedy fouknutí inhalátoru, se podává každý den, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 50,0 yg až přibližně 10,0 mg účinné látky.
Vynález se týká také soupravy (kitu) sestávajícího z oddělených balíčků (a) účinného množství sloučeniny obecného vzorce I a/nebo je-
• 9 ·*«« ·· 4444
4444 jích farmaceuticky použitelných derivátů, solvátů a stereoisomerú, včetně jejich směsí v jakémkoli poměru, (b) účinného množství další léčebně aktivní látky.
Souprava obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lékovky, sáčky nebo ampule. Souprava může obsahovat také oddělené ampule, z nichž každá obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejích farmaceuticky použitelných derivátů, solvátů a stereoisomrů, včetně jejich směsí v jakémkoli poměru, a účinné mnmožství dalších léčebně působících přísad v rozpuštěné nebo 1yofi 1 izované formě.
Sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů se může použít s výhodou pro léčení chorob, které jsou způsobeny výrazně nízkou hladinou cAMP <cykloadenosinmonofosfátu) a/nebo mohou být ovlivněny zvýšením hladiny cAMP. Zvýšená hladina cAMP způsobuje ihibici nebo prevenci zánětů a vyvolává svalovou relaxaci. Zejména může být použito inhibitorů PDE IV podle vynálezu k léčení alergických nemocí, astmatu, chronické bronchitidy, atopické dermatidy, lupénky a dalších kožních chorob, zánětlivých poruch, autoimunitních onemocnění, jako je například rheumatoidiní arthritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo ulcerativní collitida, osteoporóza, reakce na odhojování transplantátu, kachexie, růst nádoru nebo nádorových metastáz, sepse, porucha paměti, atheroskleróza a AIDS.
Obecně se prostředky podle vynálezu podávají v dávkách odpovídajících prostředku rol i prám 1 až 500 ng a zejména 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Specifická dávka pro každého pacienta závisí však na řadě faktorů, například na účinnosti použité specifické sloučeniny, na věku, tělesné hmotnoti, zdravotním stavu, pohlaví, dietě a na času a způsobu podávání, na míře exkrece, na kombinace léků a na závažnosti příslušné ne•4 44··
Μ 4»«» •V 4··4 » · 4 1 • 4 ·· moci, pro kterou je léčba použita. Přednost se dává orálnímu podávání.
Vynález blíže dokládají a objasňují následující testy a příklady praktického provedení.
Test I
Působení sloučenin obecného vzorce I na proliferaci T-buněk
Mononukleární buňky periferní krve (PBMC) se izoluji z krve zdravých dárců metodou lymfoprepového gradientu. 200 000 buněk PBMC/důlek se kultivuje v kultivačním prostředí RPMI 1640 obsahujícím 5 % tepelně inaktivovaného lidského séra ( AB pool) 5 o
dní při teplotě 37 C a v prostředí s obsahem 10 % oxidu uhličitého v 96-dúlových mikrotitračních destičkách s důlky s plochým dnem. T-buňky v prostředí PBMC se selektivně stimulují monoklonální protilátkou na CD3. Kultivační test se provádí trojnásobně včetně kontrolní skupiny bez ošetření. Sloučeniny obecného vzorce I se rozpustí v DMSO při 102M a zředí se v kultivačním prostředí. Kontrolní kultury se zpracují ekvivalentem DMSO do koncentrace inhibitoru. 18 hodin před ukončením pokusu se do kultur přidá 3H-thymidin. Začleněná radioaktivita do buněk se pak měří beta-čítačem. Hodnoty z alespoň tří nezávislých pokusů se vypočtou jako procento inhibice se zřetelem na kontrolu (průměr + střední kvadratická odchylka SEM) bez inhibitoru. Z těchto dat se pak stanoví hodnota IC50.
Výsl edky
Sloučeniny obecného vzorce I poskytují výrazné snížení proliferace T-buněk.
Test II
Vliv sloučenin obecného vzorce I na produkci cytokinů v mono·· ···· • · · • · ·
cyklických buňkách lidské periferní krve
Mononukleární buňky periferní krve (PBMC) se izolují z krve zdravých dárců metodou lymfoprepového gradientu. 200 000 buněk PBMC/dúlek se kultivuje v kultivačním prostředí RPMI 1640 obsahujícím 5 % tepelně inaktivovaného lidského séra ( AB pool) 5 o
dní při teplotě 37 C a v prostředí s obsahem 10 % oxidu uhličitého v 96-důlových mikrotitračních destičkách s důlky s plochým dnem. Kultivační test se provádí trojnásobně včetně kontrolní skupiny bez ošetření. Sloučeniny obecného vzorce I se rozpustí v DMSO při 10-2M a zředí se v kultivačním prostředí. Kontrolní kultury se zpracují ekvivalentem DMSO do koncentrace inhibitoru. Supernatanty kultur ze tří nezávislých pokusů se shromáždi a cytokinová aktivita v supernatantu se měří obchodně dostupnou soupravou pro test ELISA. Data se vypočtou jako procento inhibice/stimulace kontroly bez sloučenin a z nich se vypočtou koncentrace IC50 a EC50 v případě stimulace.
Výsledek:
Sloučeniny obecného vzorce I způsobují výrazné snížení uvolňování IL-2, IFN-gama, TNF-cř a IL-12. Imunitu snižující cytokin IL-10, je však stimulován.
Test III
Vliv sloučenin obecného vzorce I na experimentální infarkt myokardu u krys
Sloučeniny obecného vzorce I, podávané intraperitoneálně v množství 1, 3 a 10 mg/kg jednu hodinu před vratným uzavřením levé koronární arterie krys způsobují významné snížení rozsahu infarktu v závislosti na velikosti dávky. V závislosti na této ochraně se pozoruje snížení hladiny TNF-cř v plasmě, měřeno způsobem ELISA.
• · · ·
99 ·9
Test IV
Vliv sloučenin obecného vzorce I na experimentální infarkt myokardu u králíku
Sleduje se kardioprotektivní účinek inhibice PDE IV u anestezovaných králíků podrobených 30 minutám uzavření koronární arterie (stranová větev rámus circumflexus levé koronární arterie) následovaném 120 minutami reperfuse. Sloučeniny obecného vzorce I, podané před koronární okluzí, snižují rozsah infarktu ve srovnání s podáním placebo. Rizikové oblasti jsou porovnatelné mezi skupinami pravými a placebo. Kardioprotektivní účinek nelze přičítat příznivým hemodynamickým účinkům, jelikož srdeční tep a střední tlak v aortě zůstaly stálé v celém experimentálním protokolu.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech jsou všchny teploty ve stupních Celsia a výrazem obvyklé zpracování se míní, že se v případě potřeby přidává voda, hodnota pH se případně nastavuje na 2 až 10 v závislosti na konstituci konečného produktu, směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, fáze se oddělí, organická fáze se suší síranem sodným, odpaří se a produkt se čistí chromatogrfií na silikagelu a nebo krystalizací.
Příklad 1
• · · ·
Roztok 2,10 1 jodoethanu v 6,0 1 diethyletheru se přikape do směsi 4,00 kg isovanilinu a 10,50 kg uhličitanu draselného ve 32,5 1 acetonitrilu. Směs se míchá přes noc a po obvyklém zpracování se získá sloučenina vzorce 3.
Stupeň B
Zavede se ny vzorce seliny v obvyk1 éra
1,10 kg kyanidu sodného do roztoku 3,00 kg sloučeni3, 3.15 1 morfolinu a 3,42 kg toluen-4-sulfonové ky18 1 tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc a po zpracování se získá sloučenina vzorce 6.
Stupeň C
Roztok 0,064 kg sody sloučeniny vzorce 6 ve 1,30 1 methanolu se přidá do 3,840 kg
Směs 1,385 1 methyl akry1átu ve 13,0 1 • · • · · · ··· ··· ·· • · ····· · · · tetrahydrofuranu se pak při kape a směs se míchá přes noc. Ob vyklým zpracováním se získá sloučenina vzorce 8.
Stupeň D
Rozpustí se 4,80 kg sloučeniny vzorce 8 ve 14,01 1 ethanolu a přidá se 850,0 ml hydraziniumhydroxidu. Směs se míchá přes noc a po obvyklém zpracování se získá sloučenina vzorce 10.
Stupeň E
Přidají se 2 1 tetrahydrofránu do suspenze 40,00 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml toluenu během 10 minut. Po ukončení exoterani reakce se přikape 250,00 g sloučeniny vzorce 10 ve 2 1 tetrahydrofuranu za míchání a chlazení ledem.na teplotu 0 až 5 C. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a přikape se 100 ml vody za míchání a chlazení. Když je hydrolyza ukončena, nechá se vlít rychle dekahydrát uhličitanu sodného a 200 ml vody při teplotě 80 C. Po krátkém míchání se dávka zf i 1 truje za odsávání a filtrát se podrobí obvyklému zpracování, čímž se získá sloučenina vzorce i 1 (o teplotě tání 101 až 103 a
C) .
Stupeň F
V dichlormethanu se rozpustí 165,00 g sloučeniny vzorce 11 a 80,71 ml pyridinu. Přikape se 156,0 g sloučeniny vzorce 12, o
rozpuštěné ve 100 ml dichlormethanu, při teplotě 10 až 15 C a
a dávka se míchá přes noc při teplotě 15 až 20 C. Po obvyklém zpracování se získá sloučenin vzorce 13 v krystalické formě.
Stupeň G
Vnese se 195,00 g sloučeniny vzorce 13 do 1,21 ethanolu při « teplotě 19 C a přidá se 1,2 1 2M roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá sloučenin vzorce 1-4 v krystalické formě.
Stupeň H
Vnese se 106,00 mg sloučeniny vzorce 14, 0,055 ml triethyleng1ykolmonomethyletheru a 250,00 mg trifenylfosfinu (polymerního) do dichlormethanu a za míchání se přidá 141,00 mg di-terc-butylazodikarboxy1átu při teplotě místnosti; reakční směs se podrobí se obvyklému zpracování, čímž se získá sloučenina vzorce 16.
Příklad 2
• · · · • · φ ·
Smíchá se 17,70 g sloučeniny vzorce 14, 4,00 2-chlorethanolu, 20,00 g uhličitanu sodného a 20,00 ml dimethylformamidu β
a míchá se přes noc při teplotě 120 C. Do směsi se přidá voda a vysrážený materiál se odfiltruje za odsávání. Zbytek se překrystaluje z ethanolu za získání sloučenin vzorce 17.
Následující sloučeniny se získají obdobným způsobem za použití odpovídajících prekurzoru.
Příklad 3 až 110
R1 R2 Q
(3) OC2Hs och3 OH2CH2- OH
(4) oc2h5 och3 -CH2CH2OCH2CH2- OH (m.p.: 139'C)
(5) oc2h5 och3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH
(6) oc2h5 och3 -CH2CH2- och3
(7) OC2Hg och3 -CH2CH2OCH2CH2- och3
(8) OCaHg och3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CHz- och3
(θ) . OC2H5 och3 -ch2ch2- nh2
(10) oc2h5 och3 -CH2CH2OCH2CH2- nh2
9 99··
(11) OC2Hs och3
(12) OC2Hs och3
(13) oc2h5 och3
(14) OC2Hs och3
(15) oc2h5 och3
(16) oc2h5 och3
(17) OC2Hs och3
(18) oc2h5 och3
(19) oc2h5 och3
(20) OC2Hs och3
(21) OC2Hs och3
(22) OC2Hs och3
(23) oc2h5 och3
(24) OC2Hs och3
(25) OC2Hs och3
(26) ' OC2Hs och3
(27) oc2h5 och3
(28) oc2hs och3
(29) oc2h5 och3
(30) OC2Hs och3
(31) oc2h5 och3
(32) OC2Hs och3
(33) oc2hs· och3
(34) 0C2Hs och3
(35) ' OC2Hs och3
(36.) OC2H5 OCH3
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2-ch2ch2och2-ch2ch2och2ch2och2-CHz-ch2ch2och2-ch2ch2och2ch2och2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2-ch2ch2och2chz-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2nh2
Cl
Cl
Cl (m.p.: 53°C) N(CH3)2(m.p.: 95°C) N(CH3)2 N(CH3)2
COOH
COOH
COOH
COOC2H5
COOC2Hs
COOC2Hs
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3 _^IH
-N NH
-N NH
N N oc2hs pc2hs o
qc2h5
-N N
o .99 9 99 (37) OC2H5 0CH3
-CH2CH2OCH2CH2(38) . OC2H5 OCH3
-ch2ch2och2ch2och2ch2o
o
(39) och3 och3
(40) och3 och3
(41) och3 och3
(42) och3 och3 .
(43) och3 : OCH3
(44) och3 OCHg
(45) och3 och3
(46) och3 och3
(47) och3 och3
(48) och3 och3
(49) . och3 och3
(50) och3 och3
(51) och3 och3
(52) och3 och3
(53) och3 och3
(54) och3 och3
(55) och3 och3
(56) och3 och3
(57) och3 och3
(58) och3 ’ och3
(59) . och3 och3
(60) och3 och3
(61) och3 och3
. (62) och3 och3
(63) och3 och3
(64) och3 och3
(65) och3 och3
(66) och3 och3
-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2- .
-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OČH2CH2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-CH2CHr
-CH2CH20CH2CH2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2-ch2ch2och2-ch2ch2och2ch2och2-ch2-CH2CH2OCH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2OH
OH
OH och3 och3 och3 nh2 nh2 nh2
Cl
Cl
Cl
N(CH3)2
N(CH3)2
N(ch3)2
COOH
COOH
COOH
COOCzHs
COOC2Hs cooc2h5
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)sCH3
OCO(CH2)ioCH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)1qCH3 —N^^NH •9 9999 /1
(67) och3 och3 -ch2ch2och2ch2-
(68) och3 och3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(69) och3 och3 -ch2ch2-
(70) och3 och3 -ch2ch2och2ch2-
(71) och3 och3 -ch2ch2och2ch2óch2ch2-
(72) och3 och3 -ch2ch2-
(73) och3 och3 -ch2ch2och2ch2-
-N NH
-N NH
-N N oc2h5 oc2h5 —N /N—4
0CoH
(74) och3 och3 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
(75) oc2hs oc2hs -ch2ch2-
(76) OC2Hs OC2Hs -CH2CH2OCH2CH2-
(77) oc2h5 OC2Hs -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(78) OC2Hs OC2Hs -CH2CH2-
(79) oc2h5· oc2hs -ch2ch2och2ch2-
(80). OC2Hs OC2Hs -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(81) OC2Hs oc2hs -ch2ch2-
(82) oc2h5 oc2h5 -ch2ch2och2ch2-
(83) OC2Hs OC2Hs -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(84) OC2Hs oc2h5 -ch2ch2- .
(85) OC2Hs OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-
(86) OC2Hs OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(87) oc2h5 OC2H5 -CHaCHr
(88) oc2hs OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-
(θθ) oc2hs OC2Hs -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
OH
OH
OH
OCH3 · och3OCH3 nh2 nh2 nh2
Cl
Cl
Cl
N(CH3)2
N(CH3)2
N(CH3)2 ·♦ ··«· ·4 ··»· ·« ···· • · ··« · ·· « * ··* · · · · · « · «· ♦· ·· ♦ · · · ·
(90) OC2H5 oc2h5
(91) oc2h5 OC2Hs
(92) oc2h5 • oc2h5
(93) . oc2h5 oc2h5
(94) oc2h5 OC2Hs
(95) oc2h6 . oc2h5
(96) OC2Hs OC2Hs
(97) oc2h5 oc2h5
(98) OC2Hs oc2h5
(99) OC2Hs oc2hs
(100) oc2h5 OC2Hs
(101) ' OC2Hs . oc2h5
(.102) OC2H5 oc2h5
(103) OC2Hs OC2Hs
(104) OC2Hs oc2h5
(105) OC2Hs oc2h5
(106) OC2Hs OC2Hs
(107) oc2h5 OC2Hs
(108) oc2h5 oc2hs
-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-CHzCHz-
-ch2- COOH
-ch2ch2och2- COOH
-ch2ch2och2ch2och2- COOH
-ch2- COOC2H5
-ch2ch2och2- COOC2Hs
-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOC2H5
-ch2ch2- OCO(CH2)6CH3
-ch2ch2och2ch2- OCO(CH2)6CH3
-ch2ch2och2ch2och2ch2- OCO(CH2)6CH3
-ch2ch2- OCO(CH2)10CH3
-ch2ch2och2ch2- OCO(CH2)10CH3
-ch2ch2och2ch2och2ch2- OCO(CH2)10CH3
-ch2ch2- —N^_^NH
-ch2ch2och2ch2- / \
—N NH /—\ ,°c2h5
-N N /“\ /-N N—
PC2H5 /~\ /oc2hs.
'Y_/ (109) OC2Hs OC2H5
-ch2ch2och2ch2(110) oc2h5 oc2h5
-ch2ch2och2ch2och2ch2-
o ·· ··«· ·· ····
-· · · φ ·
9 9 · ♦ · ♦· ··
Příklad 111 — 146:
Q R3
(111) -CH2CH2- OH
(112) -CH2CH2OCH2CH2- OH
(113) -ch2ch2och2ch2och2ch2- ÓH
(114) -CH2CH2- och3
(115) -ch2ch2och2ch2- och3
(116) -ch2ch2och2ch2och2ch2- OCH3
(117) -CH2CH2- nh2
(118) -ch2ch2och2ch2- nh2
(119) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- nh2
(120) -CH2CH2- Cl
(121) -CH2CH2OCH2CH2- Cl
(122) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl
(123) -CH2CH2- N(CH3)2 .
(124) -CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2
(125) -CH2CH2OCH2ČH2OCH2CH2- N(CH3)2
(126) -CH2- COOH
(127) -CH2CH2OCH2- COOH
(128) -ΟΗ2ΟΗ2ΟΟΗ2ΟΗ200Η2- COOH
(129) -CH2- COOC2H5
(130) -CH2CH2OCH2- COOC2Hs
(131) -CH2CH2OCH2CH2OCH2- . C00Č2Hs
(132) -CH2CH2- OCO(CH2)6CH3
(133) -CH2CH2OCH2CH2- Ο0Ο(0Η2)60Η3
(134) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 0C0(CH2)6CH3
(135) -CH2CH2- .OCO(CH2)13CH3
(136) -CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)ioCH3
•4 ··44
4444 •4 ····
4 4 4 4 4 · ·· 44 44 4
4 4 4 .44 (137) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(138) -CH2CH2OCO(CH2)10CH3
(139) -CH2CH2OCH2CH2—N NH (140) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(141) -CH2CH2(142) -CH2CH2OCH2CH2(143) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(144) -CH2CH2(145) -CHjCHjOCHzCHr (146) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH
-N r~\
-N
OC,H,
-N
2' '5 qc2h5 pc2h5
Příklad 147 _ 254:
R1 R2 (147) OC2Hs OCH3 -CH2CH2OH
4444
4444 •4 4444 ·· 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
44 44
4 4
4 4
4 4 4
4 4 4 '44 44
(148) OC2HS och3
(149) oc2h5 och3
(150) 0C2Hs och3
(151) oc2h5 och3
(152) oc2h5 och3
(153) oc2h5 och3
(154) oc2h5 och3
(155). oc2h5 och3
(156) oc2h5 och3
(157) 0C2Hs OCHs
(158) oc2h5 OCH3
(159) oc2hs OCHa
(160) oc2h5 OCHa
(161) oc2hs och3
(162) oc2h5 och3
(163) oc2h5 och3
(164) OC2Hs och3
(165) OC2Hs och3
(166) OC2Hs och3
(167) oc2h5 och3
(168) OC2Hs och3
(169) oc2h5 OCHa
(170) oc2h5 OCH3
(171) OC2Hs och3
(172) OC2Hs och3
(173) oc2h3 och3
(174) oc2h5 och3
(175) oc2h5 och3
(176) oc2hs och3
(177) 0C2Hs och3
-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CHr
-CH2CH2-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CHr
-CH2CH2-CH2CH20CH2CH2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2-CH2CH2OCH2CHz-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CHr
-CHz-CHzCHzOCHz-CH2CH2OCH2CH2OCH2-ch2-ch2ch2och2-ch2ch2och2ch2och2-CH2CHr
-CH2CH2OCH2CH2-CHsCHzOCHzCHzOCHaCHr
-CH2CH2-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2-CH2CH2OCH2CHr
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2OH
OH och3 och3 och3 nh2 nh2 nh2
Cl
Cl
Cl
N(CH3)2
N(CH3)2
N(CH3)2
COOH
COOH
COOH cooc2hs cooc2h5 cooc2h5
OCO(CH2)eCH3
OCO(CH2)eCH3
OCO(CH2)eCH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
-N
NH
NH —N NH
-N qc2h5
4*44 »4 4444 • 4 ·444
- 96 • · · 4 4 4 4 »· · 44 44 ►
(178) OC2H5 och3 -ch2ch2och2ch2-
(179) OC2Hs och3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(180) oc2h5 och3 -ch2ch2-
(181) OC2Hs och3 -ΟΗ2ΟΗ2ΟΟΗ2ΟΗ2-
(182) OC2Hs och3 -ch2ch2och2ch2óch2ch2-
O
(183) och3 och3 -ch2ch2-
(184) och3 och3 -ch2ch2och2ch2-
(185) och3 och3 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
(186) och3 och3 -ch2ch2-
(187) och3 och3 -ch2ch2och2ch2-
(188) och3 och3 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
(189) och3 och3 -ch2ch2-
(190) och3 och3 -ch2ch2och2ch2-
(191) OCH3 och3 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
(192) och3 och3 -ch2ch2-
(193) OCHa OCHa -ch2ch2och2ch2-
(194) och3 och3 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
(195) och3 och3 -ch2ch2-
(196) och3 och3 -ch2ch2och2ch2-
(197) och3 och3 -CHzCH20CH2CH20CH2CH2-
(198) och3 och3 -ch2-
(199) och3 och3 -ch2ch2och2-
(200) och3 och3 -ch2ch2och2ch2och2-
(201) och3 och3 -CHr
(202) och3 OCHa -ch2ch2och2-
(203) och3 och3 -ch2ch2och2ch2och2-
OH
OH
OH
OCH3 och3 och3 nh2 nh2 nh2
Cl
Cl
Cl n(ch3)2
N(CH3)2 n<ch3)2
COOH
COOH
COOH
COOC2H5
COOCzHg
COOC2H5
4444
944*
4 9 • 4 4 • 4 4 4 9
9 4 φ
9· 4 4 ·
(204) och3 och3
(205) och3 och3
(206) och3 och3
(207) och3 OCHa
(208) och3 och3
(209) och3 och3
(210) och3 och3
(211) OCH3 och3
(212) och3 óch3
(213) och3 OCHa
(214) och3 OCH3
(215) och3 OCH3
(216) OCH3 OCHa
-CH2CHr
-CH2CH2OCH2CH2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CHzCHr
-CH2CH2OCH2CHr
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CH2CH2-
(217) OCH3 OCHa
(218) OCH3 OCHa
-CH2CH2OCH2CH2-
(219) OC2H5 oc2h5
(220) oc2h5 oc2h5
(221) oc2h5 OC2Hs
(222) oc2h5 OC2Hs
(223) oc2h5 oc2h5
(224) oc2h5 oc2h5
(225) oc2h5 oc2h5
OCO(CH2)6CH3 OCO(CH2)6CHs OCO(CH2)6CH3 OCO(CH2)10CH3 OCO(CH2)10CH3 OCO(CH2)10CH3 /—\ —N NH
-N /N_^ pc2h5 r~\ pc2H5 οα,Η '5
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N
-CH2CH2- OH
-CH2CH2OCH2CH2- OH
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OH -CH2CH2- och3
-ch2ch2och2ch2- och3.
-ch2ch2och2ch2och2ch2- och3 -ch2ch2- nh2 •4 4444
4 44·
•4 44··
(226) OC2H5 oc2h5
(227) oc2h5 oc2h5
(228) oc2h5 oc2h5
(229) oc2h5 OC2Hs
(230) oc2h5 OC2Hs
(231) oc2h5 oc2h5
(232) oc2h5 oc2h5
(233) oc2h5 oc2h5
(234) OQjHs OC2Hs
(235) oc2h5 OCsHs
(236) OC2Hs oc2h5
(237) oc2h5 oc2h5
(238) OC2Hs OC2Hs
(239) oc2hs oc2h5
(240) oc2h5 OC2Hs
(241) oc2h5 OC2Hs
(242) oc2h5 oc2h5
(243) oc2h5 oc2h5
(244) OC2Hs oc2h5
(245) oc2hs oc2h5
(246) oc2h5 oc2h5
(247) oc2h5 oc2h5
(248) oc2h5 oc2h5
(249) OC2Hs OC2Hs
(250) OC2H5 oc2h5
(251) OC2Hs oc2hs
-CH2CH2OCH2CH2-ch2ch2cch2ch2och2ch2-ch2ch2-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2ÓCH2CHr
-CH2CH2-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH20CH2CH2OCH2CH2-ch2-CH2CH2OCH2-ch2ch2och2ch2och2-CH2-ch2ch2och2-ch2ch2och2ch2och2-CHzCHz-CH2CH2OCH2CH2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CHzCHa-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCHzCH2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2nh2 nh2
Cl
Cl
Cl
N(CH3)2
N(CH3)2
N(CH3)2
COOH
COOH
COOH
COOCjHs
COOC2HS
COOCzHs
OCO(CH2)6CH3
OCO{CH2)6CH3
OCO(CH2)sCH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
r~\
-N NH /-\ ,OC2H5
-N
-N (
NPC2H5 oc2h5
-N N V__7
(252) OC2H5 OC2Hs -GH2CH2-
(253) OC2Hs OCzHs -CH2CH2OCH2CHr
(254) OC2Hs OCaHg -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
Příklad 255-362:
·· ···· »· 4··· «· ··*·
R1 R2 Q
(255) OCjHs och3 -ch2ch2-
(256) OCaHg och3 -ch2ch2och2ch2-
(257) OC2H5 och3 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
(258) OC2Hs och3 -ch2ch2-
(259) OC2H5 och3 -ch2ch2och2ch2-
(260) OC2HS och3 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
(261) oc2h5 och3 -CH2CH2-
(262) OC2Hs och3 -ch2ch2och2ch2-
(263) OCaHs och3 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
(264) OC2H5 och3 -ch2ch2-
(265) OC2Hs och3 -ch2ch2och2ch2-
(266) oc2h5 och3 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
(267) OC2Hs och3 -ch2ch2-
(268) OC2Hs och3 -CH2CH2OCH2CHr
(269) oc2h5 och3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(270) oc2h5 och3 -ch2-
R3
OH
OH (m.p.: 139eC)
OH
OCH3 och3 och3 nh2 nh2 nh2
Cl
Cl
Cl (m.p.: 53°C)
N(CH3)2 (m.p.: 95’C)
N(CH3)2
N(CH3)2
COOH ·· rf··· ·· ····
- 100 ·· ···· • · · · · • · · · · • · · · · · · • . · · · · · · ·· rfrf ·· rf ·· ♦·
(271) OC2H5 och3
(272) oc2h5 och3
(273) OC2Hs och3
(274) 0C2Hs och3
(275) OC2Hs och3
(276) oc2h5 och3
(277) OC2Hs 0CH3
(278) OC2Hs och3
(279) oc2h5 och3
(280) OC2Hs och3
(281) oc2h5 och3
(282) oc2h5 och3
(283) OC2Hs och3
(284) oc2hs och3
(285) 0C2Hs och3
(286) oc2h5 och3
(287) OCzHs och3
(288) OC2H5 och3
-CH2CH2OCHz-ch2ch2och2ch2och2-ch2-CH2CH2OCH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2-ch2ch2-CH2CH2OCH2CH2-CHzCHzOCHzCHzOCHzCHz-CH2CH2-CH2CH2OCH2CH2-ch2ch2och2ch2och2ch2-CH2CHr
-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2-CH2CH2OCH2CH2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2COOH
COOH
COOC2H5
COOC2Hs
COOC2H5
OCO(CH2)eCH3
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)8CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
V/H
QC2h5
QC2hs r~\ qc2h5
(289) OC2H5 och3
(290) oc2h5 och3
(291) och3 och3
(292) och3 och3
-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-N
-CH2CHz-ch2ch2och2ch2OH
OH • · · · • · · ·
ÍO i
(293) OCH3 OCH3
(294) OCH3 OCH3
(295) och3 OCHa
(296) och3 OCH3
(297) och3 OCH3
(298) OCH3 OCH3
(299) OCH3 OCH3
(300) OCH3 OCH3
(301) OCH3 OCH3
(302) OCH3 OCH3
(303) OCHa OCH3
(304) OCH3 . OCH3
(305) OCH3 OCHg
(306) 0CH3 OCH3
(307) OCH3 OCH3
(308) OCH3 OCH3
(309) OCH3 OCH3
(310) OCH3 OCH3
(311) OCH3 OCH3
(312) OCH3 OCH3
(313) OCH3 OCH3
(314) OCH3 OCH3
(315) OCH3 OCH3
(316) OCH3 OCH3
(317) OCH3 OCH3
(318) OCH3, OCH3
(319) OCH3 OCH3
(320) OCH3 OCH3
(321) OCH3. OCH3
(322) 0CH3 OCH3
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CH2CH2-CH2CH2OCH2CH2-ch2ch2och2ch2och2ch2-GH2CH2-ch2ch2och2ch2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CH2CHr
-CH2CH2OCH2CH2-ch2ch2och2ch2och2ch2-CHr
-ch2ch2och2-CH2CH2OCH2CH2OCH2-CHz-ch2ch2och2-ch2ch2och2ch2och2-CH2CHr
-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2-CH2CH2OCH2CHr
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CHzCHz-CH2CH2OCH2CH2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2-CHzCHjOCHzCHzOH
OCH3
OCH3
OCH3 nh2 nh2 nh2
Cl
Cl
Cl
N(CH3)2
N(CH3)2
N(CH3)2
COOH
COOH
COOH
COOCiHg
COOC2H5
COOCzHs
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)8CH3
OCO(CH2)eCH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)i0CH3
OCO(CH2)10CH3
• · • · · · • · · · • ·
- 102
(323) OCH3 OCH3
(324) OCH3 OCH3
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2-
(325) OCH3 OCH3
(326) OCH3 OCH3
-ch2ch2och2ch2-CH2CH20CH2CH2OCH2CH2-
(327) OC2HS OC2Hs
(328) OC2Hs oc2h5
(329) OC2H5 OC2Hs
(330) OC2Hs OC2Hs
(331) oc2h5 OC2Hs
(332) OC2Hs oc2h5
(333) oc2hs OC2Hs
(334) OC2Hs OC2Hs
(335) OC2Hs oc2h5
(336) OC2Hs oc2h5
(337) oc2h5 oc2h5
(338) OC2Hs oc2h5
(339) oc2h5 OC2Hs
(340) OC2Hg OCaHg
(341) oc2h5 OC2Hg
(342) OC2Hs OC2Hg
(343) OC2Hs OC2H5
(344) oc2h5 oc2h5
(345) oc2h5 oc2h5
(346) oc2h5 OC2Hg
(347) oc2h5 OCjHg
(348) oc2h5 OC2Hg
(349) oc2h5 OC2Hg
(350) oc2hs OC2Hg
-CH2CH2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-CHzCHr
-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CH2CH2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-CHzCHr
-CHzCHaOCHaCHz-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CH2CHr
-CH2ČH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2-ch2ch2och2-ch2ch2och2ch2och2-CHr
-ch2ch2och2-CH2CH2OCH2CH2OCH2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH
OH
OH och3 och3 och3 nh2 nh2 nh2
Cl
Cl
Cl
N(CH3)2
N(CH3)2
N(CH3)2
COOH
COOH
COOH
COOC2H5
COOCzHs
COOC2H5
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)6CH3 • · • · · · • ·
ί.
·· · · · ··· ·
103
(351) (352) (353) (354) OC2H5 oc2h5 oc2h5 PC2Hs pc2h5 OC2Hs oc2h5 pc2hs -CH2CH2- -ch2ch2och2ch2- -ch2ch2och2ch2och2ch2- -ch2ch2-
(355) pc2h5 OC2Hs -ch2ch2pch2ch2-
(356) oc2h5 oc2h5 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
(357) pc2h5 oc2h5 -CHaCHz-
(358) PC2Hs pc2h5 -ch2ch2och2ch2-
(359) pc2h5 pc2h5 -CH2CH2OCH2CH2PCH2CH2-
(360) PC2Hs OC2Hs -ch2ch2-
(361) PC2Hs pc2h5 -ch2ch2pch2ch2-
(362) PC2Hs pc2h5 -ch2ch2pch2ch2pch2ch2-
OCO(CH2)i0CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
-N NH
N / O N\ /n~4 /~Λ
-N
Příklad 363-398:
0-Q
O ,oc2h5 pc2hs pc2Hs • · · · • ·· ·
104 • · ··· ··· ·
Q
(363) -CH2CH2-
(364) -CH2CH2OCH2CH2-
(365) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(366) -CH2CH2-
(367) -CH2CH2OCH2CH2-
(368) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(369) -CH2CH2-
(370) -CH2CH2OCH2CHr
(371) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(372) -CH2CH2-
(373) -CH2CH2OCH2CHr
(374) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(375) -CH2CH2-
(376) -CH2CH2OCH2CH2-
(377) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(378) -CH2-
(379) -CH2CH2OCHr
(380) -CH2CH2OCH2CH2OCH2-
(381) -CH2-
(382) -CH2CH2OCHr
(383) -CH2CH2OCH2CH2OCHr
(384) -CH2CH2-
(385) -CH2CH2OCH2CHr
(386) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(387) -CH2CH2-
(388) -CH2CH2OCH2CHr
(389) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(390) -CH2CH2-
(391) -CH2CH2OCH2CH2-
(392) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
OH
OH
OH
OCH3
OCH3
OCH3 nh2
NHz nh2
Cl ci
Cl
N(CH3)2
N(CH3)2
N(CH3)2
COOH
COOH
COOH
COOC2Hs
COOC2Hs
COOC2Hs
OCO(CHz)6CH3
OCO(CH2)eCH3
OCO(CH2)eCH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CHz)10CH3
- 105 • ·· · (393) -CH2CH2(394) -CH2CH2OCH2CH2(395) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2(396) -CH2CH2(397) -CH2CH2OCH2CH2(398) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2/“λ /
N N—ά
OC2H5
O OC„H
2' ‘5
-N N— '-' O
OC2H5
Příklad; 399-506:
R1 R2 Q
(399) OC2H5 och3 -CHzCHz- OH
(400) OC2Hs och3 -CH2CH2OCH2CH2- OH
(401) oc2h5 och3 -ch2ch2och2ch2och2ch2- OH
(402) oc2h5 och3 -ch2ch2- och3
(403) oc2h5 och3 -ch2ch2och2ch2- och3
(404) OC2Hs och3 -ch2ch2och2ch2och2ch2- och3
• (405) oc2h5 och3 'CH2CH2- nh2
(406) OC2Hs och3 -CH2CH2OCH2CH2- nh2
·· ·«·· •4 4444
4444
444 444 4
- 106 -i í ·.
44 44 4 44 44
(407) oc2h5 och3
(408) oc2h5 OCHa
(409) OC2Hs OCH3
(410) oc2hs OCH3
(411) oc2h5 och3
(412) OCsHg och3
(413) OC2H5 och3
(414) OC2Hs och3
(415) OCaHg och3
(416) OC2HS och3
(417) OC2Hs och3
(418) OC2Hs och3
(419) OC2Hs och3
(420) oc2h5 0CH3
(421) oc2h5 och3
(422) oc2h5 och3
(423) OC2Hs och3
(424) oc2h5 och3
(425) oc2h6 OCHa
(426) OC2Hs OCHa
(427) oc2h5 och3
(428) OC2Hg och3
(429) OČjHg och3
(430) OC2Hg och3
(431) OC2Hg och3
(432) OC2H5 OCHa
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2- -CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2-CH2CH2OCH2CH2-ch2c h2och2c h2och2c h2-ch2-ch2ch2och2-ch2ch2och2ch2och2-ch2-CH2CH2OCH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2-CH2CH2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CHr
-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-CH2CHr
-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CHr
-CHzCHznh2
Cl
Cl
Cl
N(CH3)2
N(CH3)2
N(CH3)2
COOH
COOH
COOH
COOC2H5
COOC2H5
COOCaHs
OCO(GH2)6CH3
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)eCH3
OCO(CH2)i„CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)1qCH3
c (
c c
oc2h5 oc2h5 o
oc2h5
-N,
O ·· «φφφ
Φ* *·ι· ·* φφφφ φφ φφφ φφφ φ
10? ·.
ΦΦΦΦ φφφ φφφφ φ · φφ φ · < φ* φφ (433) 0C2H5 0CH3
-CH2CH2OCH2CH2(434) OC2H5 0CH3
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(435) OCH3 OCH3 -ch2ch2- OH
(436) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2- OH
(437) OCH3 OCK3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CHr OH
(438) OCH3 OCHa -CH2CH2- OCHa
(439) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2- OCHa
(440) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2C,H2OCH2CH2- OCH3
(441) OCH3 OCH3 -ch2ch2- nh2
(442) OCH3 OCH3 -ch2ch2och2ch2- nh2
(443) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CHr nh2
(444) OCH3 och3 -CH2CH2- Cl
(445) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CHr Cl
(446) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- Cl
(447) OCH3 OCH3 -ch2ch2- N(CH3)2
(448) OCH3 OCHa -CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2
(449) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2
(450) OCH3 OCH3 -CHr COOH
(451) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2- COOH
(452) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH
(453) OCH3 OCH3 CH2” COOCaHs
(454) OCH3 ' OCH3 -CH2CH2OCH2- COOC2H5
(455) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOCzHg
(456) och3 OCH3 -ch2ch2- OCO(CH2)eCH3
(457) OCH3 OCH3 -ch2ch2och2ch2- OCO(CH2)6CH3
(458) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3
(459) OCH3 OCHa -ch2ch2- OCO(CH2)10CH3
(460) och3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3
(461) OCH3 OCHa -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3
(462) OCH3 OCH3 -ch2ch2- —/ NH
4444
4* 4*44
9 · 4 » ·*· *
OS ”9 9 444 4 4 44 4 4 • 44 · 4 4 4 4 4 4 4
4 44 44 4 4 4 ’ 4 4
(463) och3 och3 -ch2ch2och2ch2-
(464) och3 och3 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
(465) och3 och3 -ch2ch2-
(466) och3 och3 -CH2CH2OCH2CHr
(467) och3 och3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(468) och3 och3 -CH2CH2-
(469) och3 och3 -CH2CH2OCH2CH2-
-N NH \_y —N NH
-N N
QC2H5
OC2H5
OCjH,
(470) OCH3 och3 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
(471) OC2H5 oc2hs -ch2ch2-
(472) oc2h6 OC2Hs -CH2CHzOCH2CH2-
(473) OC2Hs oc2h5 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
(474) oc2h5 OC2Hs -CHaCHz-
(475) 0C2Hš OC2H5 -CH2CH2OCH2CHr
(476) oc2hs OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(477) oc2hs OC2H5 -CH2CH2-
(478) oc2hs oc2h5 -CH2CH2OCH2CH2-
(479) oc2hs oc2h5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(480) oc2h5 oc2h5 -ch2ch2-
(481) oc2h5 OC2H5 -CHzCHzOCHzCHr
(482) oc2h5 OC2Hs -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-
(483) oc2h5 oc2h5 -ch2ch2-
(484) oc2h5 oc2h5 -ch2ch2och2ch2-
(485) OC2Hs oc2h5 -ch2ch2och2ch2och2ch2-
-N
OH
OH
OH
OCH3
OCH3 och3 nh2 nh2 nh2
Cl
Cl
Cl
N(CH3)2
N(CH3)2
N(CH3)2 ·· 9999 «· 9949 »· *·ν·
9« «9» 99« 9
09 » 9 99949 9*9 9
9999 999 9999 .9 99 99 9 99 99
(486) OC2Hg OC2Hs
(487) OC2H5 oc2h5
(488) oc2h5 oc2h5
(489) 0C2Hs OC2Hs
(490) oc2h5 OC2Hs
(491) . oc2h5 OC2Hs
(492) oc2hs OC2Hs
(493) oc2h5 OC2Hs
(494) oc2h5 oc2h5
(495) oc2h5 OC2Hs
(496) oc2h5 oc2h5
(497) oc2h5 oc2h5
(498) oc2h5 oc2h5
(499) oc2h5 oc2h5
(500) oc2h5 oc2h5
(501) oc2h5 OC2Hs
(502) oc2h5 OC2Hs
(503) 0C2Hs 0C2Hs
(504) oc2h5 oc2h5
-CH2- COOH
-CH2CH2OCH2- COOH
-CH2CH2OCH2CH2OCH2- COOH .
-ch2- cooc2h5
-ch2ch2och2- cooc2h5
-ch2ch2och2ch2och2- cooc2h5
-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-ch2ch2och2ch2och2ch2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ΟΗ2ΟΗ2-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-ch2ch2-ch2ch2och2ch2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CHr
-CH2CH2(505) OC2H5 OC2Hs
-ch2ch2och2ch2(506) OC2H5 OC2Hs
-ch2ch2och2ch2och2ch2OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
-Oh
V
pc2h5
-N v_y pc2hs
-N
o
110 • ·
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I, 1OO g antitrombotika a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulί, 2a sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg každé účinné látky
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I, 20 g antitrombotika se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového
másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek ob-
sáhuj e 20 mg každé účinné látky.
Příklad C
Roztok
Př i prav í se 1 g antitrombotika, roztok 1 g účinné 9,38 g di hydrátu 1átky obecného vzorce I a natriumdihydrogenfosfátu,
28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pří se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
• · · ·
- 111 obecného vzorce 1, 500 mg aseptických podmínek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky antitrombotika a 99,5 g vaseliny za
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 1 kg antitrombot i ka, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se 1 isuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg každé účinné 1átky.
Příklad F
Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I a 2 kg antitrombotika do tvrdých že lat i nových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg každé účinné látky.
- 112 • · • · • · · ·
Příklad Η
Ampu1e
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I a 1 kg antitrombotika v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg každé účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I a 14 g antitrombotika v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se muže stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg každé účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivátu benzoylpyridazinu je jakožto inhibitor PDE IV vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení a k profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nadměrně nízkou hladinou cAMP, a/ nebo mohou být ovlivněny zvýšením hladiny cAMP.
• · · · • ·· · • ·· · • · · ··
13 ZCO<$-lMV

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    Derivát benzoylpyridazinu obecného vzorce I
    1 .
    s 3
    R3
    0-Q (I)
    R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu OH, OR4, SR4, SOR4, SO2R4 nebo Hal, přičemž
    R1 a R2 společně popřípadě také skupinu -O-CH2-O-,
    R2 atom Hal, skupinu OH, OA, NO2, NH2, NHA1, NA1A2, CN, COOH, COOA1, CONH2, CONHA1, CONA^2, NHCOA1, NHSO2A1,
    NHCOOA1, r~\ —_^NH
    PA b
    -VJ
    NA1 •N nebo SO3H
    R4 skupinu A1, cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylencykloalkylovou se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku,
    114 • · ·
    A1 a A2 na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 5 atomy fluoru nebo chloru nebo skupinami OH, přičemž A1 a A2 popřípadě spolu dohromady skupinu cykloalkylovou nebo cykloalky 1 enovou se 3 až 7 členy v kruhu, přičemž jedna nebo několik methylenových skupin jsou popřípadě nahrazeny atomem síry nebo kyslíku nebo skupinou -NH-, -NA1-, -NCOA1- nebo -NCOOA1-,
    X atom vodíku nebo Hal,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a
    Q skupinu alkylovou nebo alkenylovou s 1 až 15 atomy uhlíku, přičemž jedna až pět methylenových skupin je popřípadě nahraženo atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou -SO2-, -CH(Hal)-, -C(Hal)2, -CHA1-, -CA1A2-,
    -NH- nebo -NA1-, a jeho soli nebo solváty.
  2. 2. Derivátu benzoylpyridazinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená R1 a R2 na sobě nezávisle methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu, fluormethoxyskupinu, dif1uormethoxyskupinu nebo trifluoraethoxyskupinu nebo 1 -fluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, 1,2-difluorethoxyskupinu, 2,2-difluorethoxyskupinu, 1,2, 2-trifluorethoxyskupinu nebo 2,2,2-trifluorethoxyskupinu.
  3. 3. Derivátu benzoylpyridazinu obecného vzorce I podle nároku 1 a 2, kde znamená A1 a A2 na sobě nezávisle skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkylovou s 1 až 1O atomy uhliku, která je substituována 1 až 5 atomy fluoru a/nebo chloru, nebo spolu dohromady skupinu cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhli ku.
    ·· ··· ·
    - 115
  4. 4. Derivátu benzoylpyridazinii obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároku 1 až 3, kde znamená Q skupinu alkylenovou s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž 1 až 3 atomy uhlíku mohou být nahraženy -0-, -NH-, nebo -NA1- a A1 má v nároku 1 uvedený význam.
  5. 5. Derivátu benzoylpyridazinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, kde znamená R3 skupinu A1, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu hydroxylovou, NH2, 0-alkylovou, NO2, alkylaminoskupinu, cykloalkýlaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, nebo skupinu
    O přičemž pódii alkylový má 1 až 10 atomů uhlíku a cykloalky1ový má 3 až 7 atomů uhlíku a A1 má v nároku 1 uvedený význam.
  6. 6. Derivátu benzoylpyridazinu obecného vzorce II až 174 podle nároku 1,
    Ό' o
    ·· ··«· ·* ··· · o
    f ·· · ·» · ·* ·**·
    4« »1··
    O
    Ό
    O
    Cl
    128
    Ό ··«« ···>
    «· *··· o
    Cl • · · · ·· · ·
    O F
    144 • · ·· o
    • · • · · ·
    122
    Ό'
    Ο
    F ·· ··· · ··· · • · · · ·· ··
    161 '0'
    124 —
    173
    - 125 «·
  7. 7.
    sol ί
    Způsob přípravy sloučenin a solvátů vyznačuj í obecného vzorce I a jejich c í se tím, že se kde R1a R2 mají v nároku 1 uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III kde X, R3 a Q mají v nároku 1 uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu nebo esterifi kovanou reaktivní hydroxylovou skupinu, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV becného vzorce V
    - 126 ·· ···· ·» ···· ·· ···· ·· · ♦ · ··· · ··* 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 ··· 9 9 9 9
    99 99 99 9 99 9 9
    L-Q-R3 (V) kde Q a R3 mají v nároku i uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu nebo ester ifi kovanou reaktivní hydroxylovou skupinu, a/nebo se převádí sloučenina obecného vzorce I na jednu ze svých solí nebo solvátů zpracováním kyselinou.
  8. 8.
    Sloučenina obecného vzorce II < II) kde íUa R2 mají v nároku 1 uvedený význam.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce IV <IV>
    kde X, R4a R2 mají v nároku 1 uvedený význam.
  10. 10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv.
  11. 11. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů jako inhibitorů fosfodiesterázy IV.
  12. 12.
    Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo
    127
    9 « • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
    99 9· 99 několika nároků 1 aš 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování nebo profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nadměrně nízkou hladinou cAMP a/nebo se mohou ovlivnit zvýšením hladiny cAMP.
  13. 13. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 aš 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování nebo profylaxi nemocí, které se mohou ovlivnit snížením produkce nádorového nekrózového faktoru TNF.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 aš 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty.
  15. 15. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty se převádí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polykapalným excipíentem nebo s alespoň jednou, pevnou, kapalnou nebo polokapalnou pomocnou látkou.
  16. 16. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/ nebo solváty pro použití k ošetřování nemocí, jako jsou alergické nemoci, atsma, chronická bronchitida, atopická dermatitida, lupénka a jiná kožní onemocnění, zánětlivé poruchy, auto imunní nemoci, jako jsou například reumatoidní artritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo ulcerativní kolitida, osteoporóza, reakce odmítání štěpů, kachexie, nádorový růst nebo nádorové metastázy, sepse, poruchy paměti, ateroskleróza a AIDS.
    ♦ •44 • 4 4 44 4
    128 • · * · 4 ·· Μ
  17. 17. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv k ošetřování a profylaxi nemocí, jako jsou alergické nemoci, atsma, chronická bronchitida, atopická dermatitida, lupénka a jiná kožní nemoci, zánětlivé poruchy, autoimunní nemoci, jako jsou například reumatická artritida, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo ulcerativní kolitida, osteoporóza, reakce odmítání štěpů, kachexie, nádorový růst nebo nádorové metastázy, sepse, poruchy paměti, ateroskleróza a AIDS.
  18. 18. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv k ošetřování a profylaxi nemocí myokardu.
  19. 19. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv k ošetřování a profylaxi nemoci myokardu, které mají zánětlivé a/nebo imunologické charakter ist iky.
  20. 20. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv k ošetřování a profylaxi nemoci koronárí arterie, reverzibilniho nebo ireverzibilniho poškození ischemie/reperfuze myokardu, akutního nebo chronického selhávání srdce a restenó2y včetně in stent-resienózy a stent-in-stent restenózy.
  21. 21. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv k ošetřování a profylaxi ventrikulární remodelace po infarktu nebo vměstnavého selhání srdce různé závažnosti.
    129 •9 «·»» *'· 9 4 9 9 •4 4444 • 9
    49 9
  22. 22. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv k ošetřování jedinců trpících v důsledku nemoci nebo stavu zprostředkovaných PDE IV izozymem při jeho úloze nebo při regulaci aktivace a degranulace lidských eosiofilů.
  23. 23. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv k ošetřování a profylaxi nemocí způsobených nadměrnou produkcí makrogágů a T-buněk a/nebo ovlivnitelných snížením produkce makrofágů a T-buněk.
  24. 24. Použití sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro přípravu léčiv k ošetřování a profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nadměrnou proliferací T-buněk a/nebo jsou ovlivnitelné inhibici proliferace T-buněk.
  25. 25. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty pro použití k ošetřování nemocí.
  26. 26. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty pro použití k ošetřováni nemocí, poruch a stavů, kterými jsou astma jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo astma ze souboru zahrnujícího atopické astma; neatopické astma; alergické astma; atopické, bronchiální, IgE-zprostředkované astma; bronchiální astma; esenciální astma; pravé astma; astma způsobené vnitřními patofyziologickými poruchami; astma způsobené okolními faktory; esenciální astma způsobené neznámou nebo nezjevnou příčinou; neatopické astma; průduškové astma; em• ♦ · ♦ 9 *
    130 fysematozní astma; astma způsobené tělesnou námahou; astma jako choroba z povolání; infekční astma způsobené bakteriální, houbovou, protozoální nebo virovou infekcí; nealergické astma; počáteční atstma; sípavý dětský syndrom;
    chronická nebo akutní bronchokonstrikce; chronická bronchitida; malá blokáda dýchacích cest; a emphysema;
    blokační nebo zánětlivé poruchy dýchacích cest jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo blokační nebo zánětlivá porucha dýchacích cest, jako nická eosinofilní pneumonie;
    jsou astma; pneumoconioza; chrochronická obstrukční plicní choroba (COPD); COPD, jako jsou chronická bronchitida, s ní spojený plicní emphysem nebo dyspnea; COPD, která je charakteristická nevratnou progresivní blokádou dýchacích cest; dýchací stresový syndrom dospělých (adult respirátory dístress syndrome, ARDS) a exacerbace hyperreaktiv i ty dýchacích cest v důsledku jiné drogové terapie;
    pneumokonióza jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo pneumokonióza, jako jsou aluminóza nebo nemoc pracovníků v bauxitových dolech; anthrakóza nebo nemoc horníků; asbestóza nebo astma instalatérů parního topení; chalikóza nebo pneumonokinóza vyvolaná vdechováním prachu v kamenoprůmyslu; ptilóza způsobená vdechováním prachu z prosí ho peří; sideróza způsobovaná vdechováním železných částic; silikóza nebo nemoc brusičů; bysinóza nebo astma z bavlněného prachu; a mastková pneumokonióza;
    bronchitida jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo bronchitida, jako jsou akutní bronchitida; akutní laryngotracheální bronchitida; arachidní bronchitida; katarová bronchitida; difterická bronchitda; suchá bronchitida; infekční astmatická bronchitida; produktiví bronchitida; stafylokoková nebo streptokoková bronchitida; a vesikulární bronchitida;
    131 ta « ·· ·· 0 a • ·· · * ♦ « · « * a a · · • a » · a a « a a · · a a aa aa bronchiektázie jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo bronchiektázie, jako je cylindrová bronchiektázie; váčkoví tá bronchiektázie; vřetenovitá bronchiektázie; kapilární bronchiektázie; cystická bronchiektázie; suchá a follikulární bronchiektázie;
    sezónní alergická rýma; nebo celoroční alergická rýma; nebo sinuisitida jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo sinuisitida, jako je hnisavá nebo nehnisavá sinuisitida; akutní nebo chronická sinuisitida; nebo sfenoidální sinuisitida;
    a etmoidální, čelní, maxilární rheumatoidní artritida jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo rheumatoidní arthritida jako je akutní artritida; akutní dnová artritida; chronická zánětlivá, degenerativní artritida; infekční artritida; Lyme artritida; prolifertativní artritida; lupénková arthritida; a vertebrální artritida;
    dna a horečka a bolest spojená se zánětem;
    s eosinofilií související poruchy jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo s eosinofilií související porucha, jako je eosinofilie; plicní infiltrační eosinofilie; Loffieruv syndrom; chronická eosinofilní pneumonie; tropická eosinofilní pneumonie; bronchopneumonická aspergilóza; aspergilom; granulomy obsahující eosinofilií; granulomatózní algijtitida nebo Churg-Straussův syndrom; polyarteritida uzlovitá (PAMN); a systemická nekrotizující vasculitida;
    atopická dermatitida nebo alergická dermatitida nebo alergický nebo atopický exem;
    kopřivka jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo kop· řivka jako jsou imunitou vyvolaná kopřivka; kopřivka komplementně zprostředkovaná, kopřivka vyvolaná materiály navozují132 ·· ·«·· φ'· *··· • · · · ·· ♦· čími kopřivku; kopřivka vyvolaná fyzikálními činidly, kopřivka vyvolaná stresem; idiopatická kopřivka; akutní kopřivka; chronická kopřivka; angioedem, cholinergická kopřivka; chladná kopřivka v autosomální dominantní formě nebo v získané formě, kontaktní kopřivka; obrovká a papulární kopřivka;
    zánět oční spojivky jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze: nebo zánět oční spojivky, jako je zánět oční spojivky způsobený ultrafialovými paprsky a radiací; akutní katarový zánět oční spojivky: akutní kontaktní zánět oční spojivky; alergický zánět oční spojivky; atopický zánět oční spojivky: chronický katarální hnisavý zánět oční spojivky; a jarní zánět oční spoj i vky:
    uveitida jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo uveitida ze souboru zahrnujícího zánět celé nebo části uvey, vnější uveitidu; íritidu; cyclitidu; iridocyclitidu; granulomatózní uveitidu; negranulomatózní uveitidu; facoantigenickou uveitidu; posteriorni uveitidu; choroiditidu a choř ioretiniti du;
    psor iasis;
    rozptýlená skleróza jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo rozptýlená skleróza ze souboru zahrnujícího primární progresivní rozptýlenou sklerózu a opakovaně zhoršující se remitentní rozptýlenou sklerózu;
    autoimunitni/zánětlivé choroby jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo autoimunitní/zánětlivá choroba jako jsou autoimunitní/zánět1 ivé hematologické choroby; hemolytická anemie; aplastická anemie; anemie červených krvinek; idiopatická trombocytopenická růže; systemický lupus erythematosus; polychondritida; scleroderma; Wegnerova granulomaza; dermatomyositida: chronická aktivní hepatitida; myasthenia gravis; Stevens • ·· 9
    133
    -Johnsonův syndrom; idiopatické onemocnění s poruchou vstřebávání v tenkém střevě; autoimunni zánět střev; ulcerativní kolitida; Crohnova nemoc; endokrinní opthalmopathie; Gravova nemoc; sarcoidositida; alveolitida; chronická hypersensitivní pneumonitida; primární biliární cirrhoza; juvenilní diabet nebo diabet mellitus typu 1; přední uveitida; granulomatozní nebo posteriorní uveítida; zánět rohovky a oční spojivky; epidemický zánět rohovky a oční spojivky; difusní intersticiální pulmonární fibróza nebo intersticiální plicní fibróza; idiopatická plicní fibróza; cystická fibróza; lupénková arthritida; glomerulonefritida s nefrotickým syndromem nebo bez něho: akutní glomerulonephritida; idiopatický nefrotický syndrom; nefritida s minimální změnou; zánět 1 ivé/hyperpro1 iferativní kožní choroby, lupénka; atopická dermatitida; kontaktní dermatitida; alergická kontaktní dermatitida, benigní farnílialní pemfigus; pemfigus erythematosus; pemfigus foliaceus; a pemfigus vulgaris:
    prevence alogenického odhojování štěpů po transplantaci orgánů;
    zánětlivé onemocnění střev (inflammatory bowel disease, IBD) jakéhokoli typu. etiologie nebo patogeneze; nebo IBD ze souboru zahrnujícího ulcerativní kolitidu (UC), kolagenozni kol i tidu, kolitidu polyposa, transiaurální kolitidu a Crohnovu nemoc (CD) ;
    septický šok jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo sept ický šok ze souboru zahrnujícího ledvinovou vadu; akutní ledvinovou vadu; kachexii: malariovou kachexii: hypofyzovou kachexii; ureaickou kachexii; srdeční kachexii; kachexii suprarenalis nebo Addisonovu nemoc; rakovinovou kachexii; a kachexii v důsledku infekce lidským virem imunitní nedostatečnosti (HIV);
    •4 ··>· ♦· ·444
    134
    4 4
    4 4 4
    4 4 4
    4 4 4
    44 4 poranění jater:
    pulmonární hypertenze a hypoxií vyvolaná pulmonární hypertenze :
    choroby kostního úbytku; primární osteoporóza a sekundární osteoporóza;
    poruchy centrálního nervového systému jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze; nebo poruchy centrálního nervového systému ze souboru zahrnujícího depresi: Parkinsonova nemoc; zhoršení učení a paměti; pozvolna se vyvíjející dyskinese! drogová závislost: arteriosklerotická demence; demence doprovázející Huntingtonovu choreu; Wilsonova nemoc; paralysis agítans a atrof ie thalamu;
    infekce, obzvláště virové infekce, kdy viry zvyšují produkci TNF-α v hostitelech a kdy jsou takové viry citlivé na přeregulování TNF-α: v hostitelech, takže jsou jejich množení nebo jiné životní aktivity nepříznivě napadeny, včetně virů, které jsou ze souboru zahrnujícího HIV-1, HIV-2 a HIV-3; cytomegalovir, CMV; vir chřipky; adenoviry; a viry oparu, včetně pásového oparu a oparu rtu:
    infekce kvasinkami a houbami, kdy jsou kvasinky a houby citlivé na přeregulaci TNF-α nebo vyvolávají produkci TNF-a v hostitelích, například houbová menignitida: obzvláště jsou-li podávány ve spojení s ostatními drogami volenými pro léčení systémických infekcí způsobených kvas i kami nebo houbami, včetně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, polymixinú, to je Polymycinu 33; imidazolú, to je clotrimazolu, econazolu, miconazolu a ketoconazolu; triazolů, to je fluconazol a itranazol: a amfotericinů, to je Amphotericin B a liposomalní Amphotericin B;
    99 999·
    99 ··«·
    - 135 ·· ♦··· •9 9 9 9
    9 9 9 9 9 #
    9 9 9
    99 9
    9 9 9 9
    99 9 9 ischemické-reperfusní poranění; autoimunní diabet; retinální auloimunita; chronická lymfocytová leukemie; infekce HIV; lupus erythematosus: nemoci ledvin a močovodui urogenitální a gastrointestinální poruchy a nemoci prostaty.
  27. 27. Kombinace sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků
    1 aš 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solvátu s jedním nebo s několika členy ze souboru, který zahrnuje (a) inhibitory 1eukotrienové biosyntézy, inhibitory 5-1ipoxygenázy (5-LO) a antagonisty proteinu aktivujícího 5-lipoxygenázu (FLAP) ze souboru zahrnujícího: zileuton; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott 85761; N-(5-substituované)thi ofen- 2-alky1sulf onam i dy; 2,6-di- terč-butylfenol hydrazony; Zeneca ZD-2138; SB-210661, pyridinylem substituovanou 2-kyannaftafenovu sloučeninu L-739,010; 2-kyanchinolinovou sloučeninu L-746,530; indolové a chinolinové sloučeniny MK-591, MK-886 a BAY x 1005;
    (b) agonisty receptoru pro leukotrieny LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4 volené ze souboru zahrnujícího fenothiazin-3-onovou sloučeninu L-651,392: amidinosloučeninu CGS-25019c; benzcxazolaminovou sloučeninu ontazolast; benzenkarboximidamidovou sloučeninu BUL 284/260; slučeniny zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) a BAYx7195;
    (c) inhibitory PDE IV;
    ( d) inhibitory 5-1ipoxygenázy (5-1-0) nebo antagonisty 5-lipoxygenázu aktivujícího proteinu (FLAP);
    (e) duální inhibitory 5-1ipoxygenázy (5-LO) a antagonisty faktoru aktivujícího destičky (PAF);
    (f) antagonisty leukotrienu (LTRA), včetně antagonistu LTB4, LTC4, LTD4 a LTE4;
    136 »··· *· ···· ·· (g) antagonisty receptoru antihistaminového Hi včetně cetiri zinu, loratadinu, desioratadinu, fexofenadinu, asteaizolu azelastinu a chlorfenyraminu;
    (h) gastroprotektivní antagonisty receptoru H2!
    (i) cf 1 a «2 adrenoreceptorové agonisty vasokonstriktoru syrnpa tomimet ických činidel podávané orálně nebo topicky pro de kongestantní použití, včetně propy1hexedrinu, fenylephri nu, fenylpropanolaminu, pseudoefedřinu, naphazolinhydro chloridu, oxymetazolinhydrochloridu, tetrahydrosolinhydro chloridu, xylouetazolinhydrochloridu a ethylnorepinephrin hydroch1or i du;
    (j) cti a ot2 adrenoreceptorové agonisty v kombinaci s inhibi to ry 5-1ipoxygenázy (5-LO);
    (k) anticholinergická činidla včetně ipratropiumbromidu, tio tropiumbromidu, oxi tropiumbromidu, pirenzepinu a telenze pinu;
    (l) <31 až P2 agonisty adrenoreceptoru včetně etaproterenolu isoproterenolu, isoprenal inu, albuterolu, salbutaaiolu formoterolu, salmeterolu, terbutalinu, orciprenalinu, bi tolterolu a pirbuterolu;
    (m) theophyllin a aminophyl1in;
    ( n) croraoglykát sodný;
    (o) ffluscarinické antagonisty receptorů (Ml, M2 a M3) ;
    (p) inhibitory COX-1 (NSAID), oxidu dusíku (NSAID);
    ( q) C0X-2-selektivní inhibitor rofecoxib;
    (r) mimetika inzulínu podobného růstového faktoru typu 1 (IGF - 1)
    - 137 •9 9*99
    9» 9 « • 9 9 ·
    9* 99·· •999 9 9» 9 99 *·9* 99 9 99 99 (š) cislesonid;
    ( t) inhalované g1ukokortikoidy se sníženými systemiekými vedlejšími účinky, včetně prednisonu, predniso1 onu, flun isolidu, tr i araci nolonaceton i du, becloiaethasondipropionátu, budesonidu, fluticasonpropionátu a mometasonfuroátu:
    ( u) inhibitory tryptázy:
    (v) antagonisty faktoru aktivujícího destičky (PAF):
    ( w) monoklonální protilátky působící proti endogenosním zánět1 i vým ent i tám;
    (x) IPL 576:
    ( y) činidla protinádorového nekrozového faktoru (TNFtí) včetně Etanereceptu, Infliximabu 3 D2E7:
    <z) DMARD včetně Leflunomidu;
    (aa) peptidy TCR;
    (bb) inhibitory enzymu konvertujícíhonterleukin (ICE):
    (cc) inhibitory IMPDH:
    (dd) adhesní molekulové inhibitory včetně antagonistu VLA-4: (ee) katepsiny:
    (ff) inhibitory kinázy MAP:
    (gg) inhibitory dehydrogenázy glukoso-6-fosfátu:
    (hh) antagonisty receptorů kininu-Bi a 82:
    138 «· ·«»·
    99 4 44 9 • 4 4 • 44
    4 4 9 • · 9 4
    44 99 (ii) zlato ve formě aurothioskupiny spolu s různými hydrofilní mi skupinami;
    (jj) imunosupresivní činidla, například cyklosporin, azathioprin a methotrexát;
    (kk) činidla proti dně, například kolchicin;
    (11) inhibitory xanthinox idá2y, napři klad allopurinol;
    (mm) urikosurická činidla, například probenecid, sulfinpyrason a benzbromaron:
    (nn) antineoplastová činidla, obzvláště antimitotické drogy, včetně alkaloidů vinca, jako je vinblastin a vincristin;
    (oo) sekretagogy růstového hormonu;
    (pp) inhibitory matricových metalloproteáz (MMP) to je stromelysiny, kolagenázy a gelatinázy jakož také i aggrekanáza, obzvláště kolagenáza-1 (MMP-1), kolagenáza-2 (MMP-8), kolagenáza-3 (MMP-13, strome1ysi η-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10) a stromelysin-3 (MMP-ll):
    (gg) transformační růstový faktor (TGFp);
    (rr) růstový faktor odvozený od destiček (PDGF);
    (ss) fibroblastový růstový faktor, například basický fibroblastový růstový faktor (bFGF);
    (tt) faktor stimulující granulocytovou makrofágovou kolonii (GM-CSF);
    (uu) capsa icin;
    - 139 «4 4·4·
    4« ··*Λ
    444 4 ( νν) antagonisty receptoru Tachykininu NKi a NK3 volené ze souboru zahrnujícího NKP-608C, SB233412 (talnetant) a D-4413, (vw) inhibitory elastázy volené ze souboru zahrnujícího UT-77 a ZD-0892 a (xx) adenosin A2a receptorové agonisty.
  28. 28. Kit vyznačující se tím, Se obsahuje oddělené balíčky <a) účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 6 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solváty, stereo izomery včetně jejich směsí v jakémkoli v poměru a (b) účinného množství další léčivě aktivní složky.
CZ20031860A 2000-12-23 2001-12-19 Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20031860A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10064997A DE10064997A1 (de) 2000-12-23 2000-12-23 Benzoylpyridazine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031860A3 true CZ20031860A3 (cs) 2003-10-15

Family

ID=7668970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031860A CZ20031860A3 (cs) 2000-12-23 2001-12-19 Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7312328B2 (cs)
EP (1) EP1343769B1 (cs)
JP (1) JP4532071B2 (cs)
KR (1) KR20030065564A (cs)
CN (1) CN1483026A (cs)
AR (1) AR032010A1 (cs)
AT (1) ATE476423T1 (cs)
BR (1) BR0116304A (cs)
CA (1) CA2432568C (cs)
CZ (1) CZ20031860A3 (cs)
DE (2) DE10064997A1 (cs)
ES (1) ES2349622T3 (cs)
HU (1) HUP0302562A2 (cs)
MX (1) MXPA03005494A (cs)
NO (1) NO20032862D0 (cs)
PL (1) PL364229A1 (cs)
RU (1) RU2003122188A (cs)
SK (1) SK8662003A3 (cs)
WO (1) WO2002051814A1 (cs)
ZA (1) ZA200305661B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
PE20060272A1 (es) * 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2433124B1 (en) * 2009-05-19 2017-03-01 Vivia Biotech S.L. Methods for providing personalized medicine tests ex vivo for hematological neoplasms
US10806711B2 (en) 2011-08-12 2020-10-20 University Of Cincinnati Method of treating acute decompensated heart failure with probenecid
MX376077B (es) 2013-03-13 2025-03-07 Univ Cincinnati Tratamiento de una disfuncion cardiaca diastolica con un agonista del receptor trpv2.
WO2016149126A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
CN105175283A (zh) * 2015-09-23 2015-12-23 蚌埠中实化学技术有限公司 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯腈的制备方法
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE209189T1 (de) * 1992-07-01 2001-12-15 Ortho Pharma Corp 1-arylsulfonyl-3-phenyl-1,4,5,6- tetrahydropyridazinen
JP3806144B2 (ja) 1993-12-22 2006-08-09 セルテック セラピューティックス リミテッド 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412672D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
DE19514568A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
GB9525262D0 (en) 1995-12-11 1996-02-07 Bayer Ag Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas
DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DE19850701A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
ATE476423T1 (de) 2010-08-15
ES2349622T3 (es) 2011-01-07
ZA200305661B (en) 2004-10-22
JP2004519450A (ja) 2004-07-02
KR20030065564A (ko) 2003-08-06
EP1343769B1 (en) 2010-08-04
US20040067954A1 (en) 2004-04-08
CA2432568A1 (en) 2002-07-04
DE60142749D1 (de) 2010-09-16
SK8662003A3 (en) 2003-12-02
CA2432568C (en) 2011-08-09
NO20032862L (no) 2003-06-20
RU2003122188A (ru) 2005-02-27
HUP0302562A2 (hu) 2003-11-28
PL364229A1 (en) 2004-12-13
WO2002051814A1 (en) 2002-07-04
US7312328B2 (en) 2007-12-25
JP4532071B2 (ja) 2010-08-25
BR0116304A (pt) 2003-09-30
AR032010A1 (es) 2003-10-22
MXPA03005494A (es) 2003-10-06
EP1343769A1 (en) 2003-09-17
DE10064997A1 (de) 2002-06-27
CN1483026A (zh) 2004-03-17
NO20032862D0 (no) 2003-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7790723B2 (en) Thiazole derivatives as phosphodiesterase IV inhibitors
AU2003240259B2 (en) Aryloximes
US7498334B2 (en) Pyrrolopyrimidines as phosphodiesterase VII inhibitors
AU2003227746B2 (en) Pyridazine derivatives
JP5116940B2 (ja) ヒドラゾノ−マロニトリル類
AU2002363368A1 (en) Hydrazono-malonitriles
CZ20031860A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
AU2002219207A1 (en) Benzoylpyridazines