CZ20031918A3 - Fumaric acid derivatives as nf-kappab inhibitors - Google Patents

Fumaric acid derivatives as nf-kappab inhibitors Download PDF

Info

Publication number
CZ20031918A3
CZ20031918A3 CZ20031918A CZ20031918A CZ20031918A3 CZ 20031918 A3 CZ20031918 A3 CZ 20031918A3 CZ 20031918 A CZ20031918 A CZ 20031918A CZ 20031918 A CZ20031918 A CZ 20031918A CZ 20031918 A3 CZ20031918 A3 CZ 20031918A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
fumarate
fumaric acid
hepatitis
use according
ethyl
Prior art date
Application number
CZ20031918A
Other languages
English (en)
Inventor
Kumar Rajendra Joshi
Hans-Peter Strebel
Peter Petzelbauer
Original Assignee
Fumapharm Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fumapharm Ag filed Critical Fumapharm Ag
Publication of CZ20031918A3 publication Critical patent/CZ20031918A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Deriváty kyseliny fumarové jako inhibitory NF-kappaB·
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití jednoho nebo více derivátů kyseliny fumarové jako inhibitoru NF-kappa B. Dále se tento vynález týká použití derivátů kyseliny fumarové pro přípravu farmaceutického prostředku k léčbě nemocír které mohou být ovlivněny NF-kappaB.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že farmaceutické přípravky, jako je kyselina fumarová, které po podání jsou biologicky degradovány a vstupují do citrátového cyklu nebo jsou jeho součástí, získávají na terapeutickém významu, zejména při podávání ve vysokých dávkách, protože mohou zmírnit nebo vyléčit nemocí způsobené kryptogeneticky. Dále kyselina fumarová inhibuje růst Ehrlichova ascitního nádoru u myší, snižuje toxické účinky mítomycinu C a aflatoxínu a vykazuje antilupénkovou a antimikrobiální aktivitu.
Nejdůležítějším praktickým použitím je léčba lupénky různými deriváty kyseliny fumarové, která již byla popsána v mnoha patentových spisech, jako například v EP 0 188 479, DE 25 30 372, DE 26 21 214 nebo EP 0 312 697.
Další použití určitých derivátů kyseliny fumarové, konkrétně alkylhydrogenfumaratů, je popsáno v DE 19721099.6 a DE 19853487.7. V těchto publikacích je popsáno použití těchto specifických derivátů kyseliny fumarové při léčbě autoimunitních nemocí, jako je polyartritida, roztroušená skleróza a reakce štěpu proti hostiteli. Dále v DE
19853487.6 a v DE 19839566.3 je popsáno použití alkylhydrogenfumaratů a dialkylfumaratů v transplantační • · · ··· ·· ···· * · · · · · • · · · · ···· ······ ·w · ·· ·· medicíně. Ačkoliv byla provedena jednotlivá zkoumání mechanismu působení derivátů kyseliny fumarové při léčbě lupénky, neexistují žádné specifické informace na toto téma.
NF-kappaB (jaderný faktor kappaB) je transkrípční faktor eukaryotických buněk. NF-kappaB patří do skupiny Rel proteinů, třídy transkripčních faktorů, vyznačujících se takzvanou Rel doménou. Rel doména byla pojmenována po prvním členu nalezeném v ptačím viru, který byl onkogenem. Specifická místa této homologní Rel domény (Rel homologní doména = RHD), která se skládá se z 300 aminokyselin, jsou zodpovědná za vazbu DNA na místa kappaB, za dimerizaci s dalšími proteiny Rel skupiny a za interakci s I-kappaB.
Doposud je u savců známo 5 členů skupiny Rel. Jsou to c-Rel, NF-kappaBl (pl05/p50), NF-kappaB2 (pl00/p52) a RelB. Teoreticky těchto pět členů skupiny Rel proteinů může být kombinováno do jakékoliv formy homo- a heterodimerů, ačkoliv in vivo bylo pozorováno pouze několik specifických kombinací. Typická a nejlépe popsaná molekula NF-kappaB je heterodimer p50/p65 podjednotek NF-kappaBl/RelA. Tento heterodimer je nejběžnějším komplexem a nachází se prakticky ve všech typech buněk.
Po buněčné aktivaci a disociaci Ι-kappaB, NF-kappaB heterodimer p50/p65 migruje do buněčného jádra, kde se váže na odpovídající sekvenci 5'GGGRNNYYCC-3'’. V tomto procesu podjednotka p50 především slouží jako vazebná podjednotka DNA, zatímco podjednotka p65 má transaktivační funkci.
V důsledku těchto odlišných kombinací každý z těchto heterodimerů vykazuje jedinečné charakteristické vlastnosti pokud jde o specificitu buněčného typu, preference s ohledem na DNA vazbu, rozdílnou interakci s izoformami
Ι-kappaB, rozdílné aktivační požadavky a kinetiku aktivace.
K rychlé indukovatelnosti NF-kappaB přispívá skutečnost/ že tento faktor je přítomen v cytoplazmě v neaktivní formě, totiž v komplexu navázaném na inhibitor
I-kappa B. Proto pro aktivaci není potřeba žádná nová syntéza proteinu, ale pouze rozpuštění tohoto komplexu s
I-kappaB nebo degradace tohoto inhibitoru a následné přemístění právě aktivního dimeru NF-kappaB do jádra.
NF-kappaB může být aktivován celou řadou fyziologických a nefyzíologíckých stimulů. Mezi ně například patří cytokiny, mitogeny, viry, produkty virů, zesítění receptorů antigenu na T- a B-lymfocytech, ionofory vápníku, estery forbolu, UV-záření, oxidační stres, inhibitory fosfatasy. Rozsah mnoha regulovaných nebo aktivovaných genů prostřednictvím NF-kappaB je tak široký, že jeho transkripce je aktivována, vyvolána a zesílena vazbou heterodimeru na odpovídající sekvencí, jak je popsáno výše. Jako důležité stimulační látky mohou být zmíněny zejména tNF-alfa, IL-1, IL-2 a lipopolysacharidy. Tyto regulační geny obecně obsahují geny, které jsou zapojeny do imunitní funkce, zánětlivé odezvy, adheze buněk, růstu buněk, ale i odumření buněk. Zejména by měly být zmíněny geny molekul adheze buněk, cytokinů, receptorů cytokinů, proteinů akutní fáze, růstových faktorů a virů. Speciálně mezi geny indukované NF-kappaB patří geny pro interferon-β, pro lehký řetězec imunonoglobulinu, pro receptor T-buněk, pro TNF-α a TNF-β a pro tkáňový faktor (CD142), dříve nazývaný tkáňový tromboplastin nebo faktor III.
Díky jeho ústřední úloze při regulaci imunitních reakcí a zánětlivých reakcí uvedených výše a jeho zapojení do regulace tkáňových faktorů, cytokinů, atd. se předpokládá, že při vývoji selektivních inhibitorů transkripce faktoru NF-kappaB mohou být očekávány podobné výhody jako u již známých protizánětlivých činidel. Jako příklady mohou být jmenovány protizánětlivá steroidní činidla, interferony nebo cyklosporiny.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že jednotlivé deriváty kyseliny fumarové nebo jejich směsi mají inhibiční účinek vůči NF-kappaB. Tento účinek může být výhodně využit při přípravě farmaceutického prostředku obsahující tyto deriváty kyseliny fumarové buď jednotlivě nebo ve směsi pro léčbu nemocí, které jsou zprostředkovány nebo mohou být ovlivněny NF-kappaB. Mezi nemoci, které mohou být ovlivněny NF-kappaB, patří zejména progresivní generalizovaná sklerodermie, osteochondritida syfilitika (Wegenerova choroba), cutis marmorata (livedo reticularis), Behcetova choroba, panarteritida, vředovitá kolitida, vaskulitida, osteoartritída, dna, arterioskleróza, Reiterova choroba, plicní granulomatóza, druhy encefalitidy, endotoxický šok (septicko-toxický šok), sepse, pneumonie, encefalomyelitida, anorexia neurosis, hepatitida (akutní hepatitida, chronická hepatitida, toxická hepatitida, alkoholem vyvolaná hepatitida, epidemická hepatitida, žloutenka, selhání činnosti jater a cytomegalovirová hepatitida), Rennertova T-lymfomatóza, mesangiální nefritida, postangioplastická restenóza, reperfuzní syndrom, cytomegalovirová retinopatie, adenovirová onemocnění jako jsou adenovirová nachlazení, faryngokonjuktivální horečka a adenovirová oftalmie, AIDS, Guillain-Barrého syndrom, postherpetická a postzosterová neuralgie, zánětlivá demyelinizační polyneuropatie, mononeuropathie multiplex, mukoviscidóza, Bechterewova choroba, Barettův ezofagus, EBV infekce (Epstein-Barrův virus), srdeční přetvoření, intersticiální cystitida,
diabetes mellitus typu II, radiosenzibilizace lidských nádorů, multirezistence zhoubných buněk k chemoterapeutickým činidlům (rezistence při chemoterapii vůči více léčivům), kožní granulom a karcinomy, jako je karcinom prsu, karcinom tlustého střeva, melanom, karcinom primárních jaterních buněk, adenokarcinom, kaposi sarkom, karcinom prostaty, leukémii jako je akutní myeloidní leukémie, mnohočetný myelom (plazmocytom), Burkittův lymfom a Castlemanův nádor.
Podle tohoto vynálezu jeden nebo více derivátů kyseliny fumarové, vybraných ze skupiny sestávající z dialkylesterů kyseliny fumarové a monoalkylesterů kyseliny fumarové ve formě volné kyseliny nebo ve formě solí a jejich směsí, je výhodně použito pro inhibicí NF-kappaB a pro přípravu farmaceutického prostředku.
Dialkylestery kyseliny fumarové výhodně odpovídají vzorci
H COOR2 \ / c = c / \
RiOOC H kde Ri a R2, které mohou být stejné nebo odlišné, jsou nezávisle lineárním, větveným, cyklickým, nasyceným nebo nenasyceným C1-24 alkylovým radikálem nebo C5-20 arylovým radikálem a tyto radikály jsou případně substituovány halogenem (F, Cl, Br, I), hydroxyskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
Radikály Ri a R2 jsou výhodně methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek,butyl, terč.butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-ethylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 2- nebo
3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-methoxyethyl, methoxymethyl nebo 2- nebo 3-methoxypropyl.
Monoalkylestery kyseliny fumarové výhodně odpovídají vzorci
H C00~ \ / c = c / \
RiOOC H
A+ kde Ri je definován výše, A je vodík., kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo fyziologicky kompatibilní kation přechodného kovu, výhodně vybraný z Li1', Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+ a Mn2+, a n je 1 nebo 2 a odpovídá mocenství A.
Tento vynález výhodně používá jeden nebo více derivátů kyseliny fumarové, vybraných ze skupiny obsahující dimethylester kyseliny fumarové, diethylester kyseliny fumarové, methylethylester kyseliny fumarové, methylhydrogenfumarat, ethylhydrogenfumarat, methylfumarat hořečnatý, ethylfumarat hořečnatý, methylfumarat zinečnatý, ethylfumarat zinečnatý, methylfumarat železnatý a ethylfumarat železnatý, methylfumarat vápenatý a/nebo ethylfumarat vápenatý.
Podle tohoto vynálezu jsou deriváty kyseliny fumarové výhodně použity pro přípravu farmaceutického prostředku v takovém množství, že jedna dávkovači jednotka tohoto farmaceutického prostředku obsahuje množství derivátu/derívátů kyseliny fumarové odpovídající nebo ekvivalentní 1 až 500 mg, výhodně 10 až 300 mg a nejvýhodněji 10 až 200 mg kyseliny fumarové.
• · · · · · • · ··· · • · « « • · ·
Výhodnými formami aplikace pro tento farmaceutický prostředek je orální, parenterální, rektální, transdermální, nazální, pulmonální (inhalační) nebo oftalmické podávání (ve formě očních kapek), výhodné je orální podávání. Potom bude tento prostředek přítomen ve vhodné formě pro každý typ podávání.
Při orálním podávání je tento farmaceutický prostředek přítomen ve formě jednotlivých tablet s jednotkovou dávkou, mikrotablet (tablety s vícejednotkovými dávkami) nebo minitablet, mikrokuliček nebo granulí (tyto mikrotablety, mikrokuličky nebo granule jsou případně zakapsulovány nebo plněny do obalů), kapslí nebo roztoků pro pití. Ve výhodném provedení tuhé dávkovači nebo aplikované formy jsou opatřeny enterosolventním povlakem. Takový povlak může také být nanesen na zakapsulované nebo plněné dávkovači formy.
V případě parenterálního podávání injekcí (intravenózně i. v., intramuskulárně i. m., subkutánně s. c., intraperitoneálně i. p.) je prostředek přítomen ve vhodné formě. Pro injekce mohou být použity všechny vhodné běžné kapalné nosiče.
Tento farmaceutický prostředek může výhodně obsahovat buď jednotlivě nebo ve směsi: 10 až 500 mg dialkylfumaratu, zejména dimethylfumaratu a/nebo diethylfumaratu; 10 až 500 mg alkylfumaratu vápenatého, zejména methylfumaratu vápenatého a/nebo ethylfumaratu vápenatého; 0 až 250 mg alkylfumaratu zinečnatého, zejména methylfumaratu zinečnatého a/nebo ethylfumaratu zinečnatého; 0 až 250 mg alkylhydrogenfumaratu, zejména methylhydrogenfumaratu a/nebo ethylhydrogenfumaratu; a 0 až 250 mg alkylfumaratu horečnatého, zejména methylfumaratu horečnatého a/nebo ethylfumaratu hořečnatého; souhrnná výše uvedená množství
odpovídají ekvivalentu 10 až 500 mg, výhodně 10 až 300 mg a nejvýhodněji 100 mg kyseliny fumarové.
Výhodné prostředky podle tohoto vynálezu obsahují pouze dimethylfumarat v množství 10 až 300 mg.
Ve zvláštně výhodném provedení je tento prostředek přítomen ve formě mikrotablet nebo mikrokuliček. Ty výhodně mají velikost nebo střední průměr b 5 000 pm, výhodněji velikost 300 až 2 500 pm, zejména 300 až 1 000 pm pro kuličky a 1 000 až 2 500 pm pro mikrotablety. Při podávání derivátů kyseliny fumarové ve formě mikrotablet, což je výhodné provedení podle tohoto vynálezu, může být dále sníženo gastrointestinální dráždění a vedlejší účinky, které nemohou být vyloučeny při podávání běžných tablet s jednotlivou jednotkovou dávkou. To je pravděpodobně způsobeno skutečností, že mikrotablety, výhodně mikrotablety s enterosolventním povlakem, jsou již rozptýleny v žaludku a proto se dostávají do intestinálního traktu po částech, kde jsou aktivní složky uvolňovány místně v menších dávkách, zatímco celková dávka zůstává stejná. Toto naopak napomáhá se vyhnout místnímu dráždění epiteliálních intestinálních buněk, z čehož vyplývá zlepšená gastrointestinální tolerance mikrotablet ve srovnání s běžnými tabletami.
Deriváty kyseliny fumarové obsažené v prostředcích podle tohoto vynálezu jsou připraveny například způsobem popsaným v EP 0 312 679.
Příprava vzorků
Orální prostředky podle tohoto vynálezu ve formě tablet nebo mikrotablet mohou být připraveny klasickými tabletovacími pracovními postupy. Kromě těchto klasických tabletovacích pracovních postupů mohou být použity další ♦· ····
způsoby přípravy tablet, jako je přímé tabletování a rovněž i způsoby přípravy tuhých disperzí prostřednictvím tavení nebo sprejového sušení.
Tyto tablety mohou být opatřeny enterosolventním povlakem. Tento enterosolventní povlak může být nanášen v klasické potahovací pánvi nebo sprejově. Tento povlak může být také nanášen v Boegelově potahovacím zařízení.
Dále tato tableta může být opatřena tenkým povlakem.
Z důvodu vysvětlení použití tohoto vynálezu jsou dále uvedeny různé příklady přípravy výhodných léčiv. Tyto příklady objasňují, ale neomezují tento vynález.
Příklady provedená, vynálezu
Příklad 1
Příprava tenkých tablet s enterosolventním povlakem obsahujících 100,0 mg vápenaté soli monomethylfumaratu, což odpovídá 78 mg kyseliny fumarové
Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv atd.) bylo 10 kg vápenaté soli monomethylfumaratu rozdrceno, intenzivně promícháno a homogenizováno za použití síta 800. Potom byla připravena směs vehikula následujícího složení: 21 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®) , 2 kg mikrokrystalické celolózy (Avicel PH 101®), 0,6 kg polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon® 25), 4 kg Primogel®, 0,3 kg koloidní kyseliny orthokřemičité (Aerosil®).
K úplné práškové směsi byla přidána aktivní složka, směs byla míchána, homogenizována za použití síta 200 a zpracována s 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (PVP, Kollidon® 25) obvyklým způsobem do pojivových granulí, *· ....
které byly potom míchány s vnější fází v suchém stavu. Tato fáze sestávala z 2 kg takzvaného FST komplexu obsahujícího 80 % mastku, 10 % kyseliny orthokřemičité a 10 % stearatu hořečnatého.
Potom byla tato směs lisována obvyklým způsobem do vypouklých tablet o hmotnosti 400 mg a průměru 10,0 mm. Místo těchto klasických způsobů lisování mohou být také pro přípravu tablet použity další způsoby, jako je přímé lisování nebo příprava tuhých disperzí pomocí tavení a sprejového sušení.
Enterosolventní povlak
Roztok 2,250 kg ftalatu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP, Pharmacoat HP® 50) byl rozpuštěn v směsi rozpouštědel skládajíc! se z 2,50 1 demineralizované vody, 13 1 acetonu Ph. Helv. VII a 13 1 ethanolu (94 hmotn. procent), potom bylo k tomuto roztoku přidáno 0,240 kg ricinového oleje (Ph. Eur. II). Tento roztok byl nalit nebo rozprašován po částech na jádra tablet běžným způsobem v potahovací pánvi nebo nanášen v zařízení vhodné konstrukce s fluidní vrstvou.
Po sušení byl nanesen tenký povlak. Tento povlak se skládal z roztoku Eudragitu E 12,5%® 4,8 kg, mastku Ph.Eur. II 0,34 kg, oxidu titanového Cronus RN 56® 0,52 kg, barevného laku ZLT-2 blue (Siegle) 0,21 kg a polyethylenglykolu 6000 Ph.Helv. VII 0,12 kg ve směsi rozpouštědel skládající se z 8,2 kg 2-propanolu Ph. Helv. VII, 0,06 kg glyceroltriacetatu (Triacetín®) a 0,2 kg demineralizované vody. Po homogenní distribuci v potahovací pánvi nebo v fluidní vrstvě byla směs sušena a leštěna obvyklým způsobem.
·· «·*· • · · · © ·
• · ·« ·· • « • · © • · ·· · ·· ·
Příklad 2
Příprava enterosolventních kapslí obsahujících 86,5 mg vápenaté soli monoethylfumaratu a 110,0 mg dimethylfumaratu, což odpovídá celkovému množství 150 mg kyseliny fumarové
Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv atd.) bylo 8,65 kg vápenaté soli monomethylfumaratu a 11 kg dimethylfumaratu intenzivně smícháno se směsí skládající se z 15 kg škrobu, kg laktózy Ph. Helv.VIX, 2 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel®), 1 kg polyvinylpyrrolidonu (Kollidon® 25) a 4 kg Primogel® a homogenizováno za použití síta 800.
Společně s 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (Kollidon® 25) byla celá prášková směs zpracována obvyklým způsobem do pojivových granulí a smíchána s vnější fází v suchém stavu. Tato vnější fáze se skládala z 0,35 kg koloidní kyseliny orthokřemičité (Aerosil®), 0,5 kg stearatu horečnatého, 1,5 kg mastku Ph.Helv.VII. Tato homogenní směs byla potom plněna v dávkách 500,0 mg do vhodných kapslí, které byly potom potaženy známým způsobem enterosolventním povlakem (odolným vůči žaludeční kyselině) skládajícím se z stearatu hydroxypropylethylcelulózy a ricinového oleje jako zvláčňovadla. Kromě tvrdých želatinových kapslí směs může být také plněna do vhodných kapslí odolných vůči žaludeční kyselině, které se skládají ze směsi acetatftalatu celulózy (CAP) a ftalatu hydroxypropylethylcelulózy (HPMCP).
Přiklad 3
Příprava mikrotablet s enterosolventním povlakem v kapslích obsahujících 87,0 mg vápenaté solí monoethylfumaratu, 120 mg dimethylfumaratu, 5,0 mg horečnaté soli ♦ ·<· ·· · **« monoethylfumaratu a 3,0 mg zinečnaté soli monoethylfumaratu, což odpovídá celkové 164 mg kyseliny fumarové (forte tablety)
Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv atd.) bylo rozmělněno 8,7 kg vápenaté soli monoethylfumaratu, 12 kg dimethylfumaratu, 0,5 kg hořečnaté soli monoethylfumaratu a 0,3 kg zinečnaté soli monoethylfumaratu, směs byla potom následně intenzivně promíchána a homogenizována za použití síta 800. Potom byla připravena směs vehikula následujícího složení: 18 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500), 0,3 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4 kg Primogelu, 0,25 kg koloídní kyseliny orthokřemičité (Aerosil). K úplné práškové směsi byla přidána aktivní složka směsi, směs byla homogenizována za použití síta 200 a zpracována obvyklým způsobem s 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (Kollidon K25) za vzniku pojivových granulí, které byly potom míchány v suchém stavu s vnější fází skládající se z 0,5 kg stearatu hořečnatého a 1,5 kg mastku. Potom byla tato prášková směs lisována běžným způsobem do vypouklých mikrotablet o celkové hmotnosti 10 mg a průměru 2,0 mm. Místo těchto klasických způsobů lisování mohou být také pro přípravu tablet použity další způsoby, jako je přímé lisování nebo příprava tuhých disperzí pomocí tavení a sprejového sušení.
Povlak odolný vůči žaludeční kyselině může být nalit nebo rozprašován v klasické potahovací pánvi nebo nanášen v zařízení s fluidní vrstvou. Z důvodu dosažení odolnosti vůči žaludeční kyselině byly podíly roztoku ftalatu hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCP, Pharmacoat HP50, celkově 2,250 kg) rozpuštěny v směsi následujících rozpouštědel: 13 1 acetonu, 13,5 1 ethanolu (94 hmotn. procent, denaturovaný 2% ketonem), 2,5 1 demineralizované vody. Ke konečné úpravě roztoku bylo přidáno 0,240 kg • · * · • ·
• *
ricinového oleje jako zvláčftovadla a roztok byl po částech nanášen obvyklým způsobem na jádra tablet.
Tenký povlak: Po ukončení sušení byla suspenze následujícího složení nanášena jako tenký povlak ve stejném zařízení: 0,340 kg mastku, 0,4 kg oxidu titanového Cronus RN56, 0,324 kg barevného laku L červený lak 86837, 4,8 kg 12,5% Eudragitu E a 0,12 kg polyethylenglykolu 6000 pH 11 XI ve směsi rozpouštědel následujícího složení: 8,17 kg
2-propanolu, 0,2 kg demíneralizované vody a 0,6 kg glyceroltriacetatu (Triacetin).
Mlkrotablety odolné vůči žaludeční kyselině byly potom plněny do tvrdých želatinových kapslí o hmotnosti obsahu 500,0 mg a uzavřeny.
Přiklad 4
Příprava mikrotablet s enterosolventním povlakem v kapslích obsahujících 120,0 mg dimethylfumaratu, což odpovídá 96 mg kyseliny fumarové
Za dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (ochranná maska, rukavice, ochranný oděv atd.) bylo 12 kg dimethylfumaratu rozmělněno a homogenizováno za použití síta 800. Potom byla připravena směs vehikula následujícího složení: 17,5 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®), 0,30 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 101®), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4 kg Primogel®, 0,25 kg koloidní kyseliny orthokřemičité (Aerosil®) . K úplné práškové směsi byla přidána aktivní složka, směs byla míchána, homogenizována za použití síta 200 a zpracována obvyklým způsobem s 2% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu (Kollidon® 25) za vzniku pojivových granulí, které byly potom míchány s vnější fází v suchém stavu. Vnější fáze se skládala z 0,5 kg stearatu horečnatého a 1,5 kg mastku.
• · · · * · · • » · «
Potom byla tato prášková směs lisována běžným způsobem do vypouklých tablet o celkové hmotnosti 10 mg a průměru 2,0 mm.
K dosažení odolnosti vůči žaludeční kyselině byl roztok ftalatu hydřoxypropylmethylcelulózy (HPMCP, Pharmacoat HP®50 celkově 2,250 kg) rozpuštěn ve směsi následujících rozpouštědel: 13 1 acetonu, 13,5 1 ethanolu (94 hmotn. procent, denaturovaný 2% ketonem), 1,5 1 demineralizované vody. Ke konečné úpravě roztoku bylo přidáno 0,24 kg ricinového oleje jako zvláčňovadla a roztok byl po částech nanášen obvyklým způsobem na jádra tablet.
Po sušení byl ve stejném zařízení nanesen tenký povlak suspenze následujícího složení: 0,34 kg mastku, 0,4 kg oxidu titaničitého Cronus RN 56®, 0,324 kg barevného laku L-red 86837, 4,8 kg Eudragit E 12,5%® a 0,12 kg polyethylenglykolu 6000 pH 11 XI ve směsi rozpouštědel následujícího složení: 8,17 kg 2-propanolu, 0,2 kg demineralizované vody a 0,06 kg glyceroltriacetatu (Triacetin®) .
Míkrotablety s enterosolventním povlakem byly potom plněny do tvrdých želatinových kapslí o hmotnosti obsahu 400,0 mg a uzavřeny.
Příklad 5
Příprava mikrotablet s enterosolventním povlakem v kapslích obsahujících 120,0 mg dimethylfumaratu, což odpovídá 96 mg kyseliny fumarové kg dimethylfumaratu bylo rozmělněno a homogenizováno, jak je popsáno výše. Potom byla připravena směs vehikula následujícího složení: 23,2 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel PH 200®), 3 kg • · · · • · · · · · * · · · ♦ · · · · ···*·· *· · ·· ·· natriumkroskarmelosy (AC-Si-SOL-SD-711), 2,5 kg mastku, 0,1 kg bezvodé kyseliny orthokřemičité (Aerosil® 200) a 1 kg stearatu horečnatého. Potom byla tato prášková směs lisována obvyklým způsobem do vypouklých tablet majících celkovou hmotnost 10,0 mg a průměr 2,0 mm.
Následně byl připraven roztok 0,94 kg Eudragit® L v
2-propanolu, přičemž tento roztok dále obsahoval 0,07 kg dibutylftalatu. Tento roztok byl sprejově nanášen na jádra tablet. Následně byla připravena disperze 17,32 kg Eudragit® L D-55 a směs 2,8 kg mikročásticového mastku, 2,0 kg Makrogol 6000 a 0,07 kg dimetikonu ve vodě. Tato směs byla nanášena na jádra tablet.
Mikrotablety s enterosolventním povlakem byly potom plněny do tvrdých želatinových kapslí o hmotnosti obsahu 650 mg a uzavřeny.
Příklad 6
Translokace NF-kappaB do buněčného jádra
NF-kappaB (p65) byl vložen do vektoru pEGFP-Cl, který obsahoval EGFP (zelený fluoreskující protein) spojený s promotorem cytomegaloviru (Clontech). To vede k expresi fluoreskujícího NF-kappaB. HUVEC buňky byly přeneseny na kultivační desky (Costar) s 12 jamkami potaženými želatinou mezi 3. až 5. pasáži a byly kultivovány do souvislého nárůstu z 80 nebo 90 %. Potom tyto buňky vystaveny transfekci za použití precipitační metody s fosforečnanem vápenatým. Konkrétně tyto buňky byly kondicionovány v Dulbekově modifikovaném Eaglesově mediu (DMEM), po 24 hodinách je přidán precipitát do každé jamky s obsahem 1 pg DNA a buňky byly inkubovány další 4 hodiny. Po promytí HBSS (Hanksovým vyváženým solným roztokem) bylo k buňkám přidáno • · · · • · »· · kultivační medium a buňky byly kultivovány dalších 18 hodin před jejich stimulací.
Pro experimenty byly buňky kondicionovány s 40 μΜ/l dimethylfumaratem, současně byly jako kontroly inkubovány preparáty bez DNA. 2 hodiny po zahájení kondicionování byly buňky stimulovány 10 ng/ml TNF-α po dobu uvedenou v tabulce
1.
Potom byly buňky lyžovány, supernatant byl odstraněn a buněčná jádra byla shromažďována v Dounceově pufru s inhibitorem proteinázy (10 mM tris-HCl, pH 7,6, 0,5 mM MgCl2, 10 pg/ml leupeptin, 10 pg/ml aprotinin, 1 mM fenylmethylsulfonylfluorid, 1,8 mg/ml jodacetamid). Po 10 minutách odstředění při 1200 G a teplotě 4 °C byla buněčná jádra analyzována na cytometru FACscanflow (Becton Dickinson).
Tabulka 1
Počet pozitivních jader NF-kappaB (P65) (procento všech buněk vystavených transfekči s NF-kappaB)
Doba stimulace Kontrola DMF (40pM/i, n=3)
0 min. 30+3 29+5
10 min. 61±5 20+4
30 min. 50±6 25+6
60 min. 55±10 24±9
Výsledky uvedené v tabulce 1 ukazují, že dimethylfumarat při koncentraci 40 μΜ/l inhiboval TNFvyvolanou translokaci NF-kappaB do buněčného jádra.
Příklad 7
Inhibice transkripce stimulované NF-kappaB
Trojnásobné opakování AP-1 konvenčního místa (vazebného místa)(48 bp, 3 x TGTGA-TGACTCAGGTT) a trojnásobné opakování NF-kappaB konvenčního místa (60bp, 3 X AATCGTGGAATTTCCTCTGA), ohraničené Spěl vazebnými místy (neznázorněno) byla vložena do Spěl místa pTK-UBT-luc vektoru (de Martin, Gene 124, 137 - 138, 1993). Konstrukt 1,3 kb promotoru E-selektinu v rozsahu od bp -1285 do bp +482 byl vložen do Ndel místa pMAN Neo-luc vektoru (Clontech).
HUVEC buňky byly podrobeny transfekci s konstrukty získanými způsobem popsaným v příkladu 6. Pro tuto transfekci bylo přidáno do každé jamky 2,5 pg příslušného promotorového konstruktu. Z důvodu ověření účinnosti transfekce byly prováděny současně transfekce s 500 ng pSVbeta kontrolního vektoru galaktosidázy (Prómega Corp., Madison, WI, USA.) jako kontrola ke každému experimentu.
Dva dny po transfekci byly buňky stimulovány po dobu 2 hodin s 10 ng/ml TNF-α s a bez přídavku 6 pg/ml dimethylfumaratu (DMF). Buňky byly sklizeny trypsinací, peletizovány, promyty a resuspendovány v 200 pl pufru („reportér lysis buffer) (Promega) po dobu 15 min., jak uvádí výrobce.
Luciferasová aktivita byla měřena pomocí luminometru Berthold AutoLumat LB9507 za použití testovacího systému pro luciferasu (Promega). Beta-galaktosidasová aktivita byla stanovena za použití enzymatického testovacího systému pro beta-galaktosidasu Promega. Luciferasové aktivity získané s příslušnými promotorovými konstrukty byly normalizovány na beta-galaktosidasovou aktivitu. Variační šířka beta-galaktosidasové aktivity u jednotlivých pokusů byla nižší než 10 %. Tabulka 2 ukazuje jednotlivé výsledky jako x-násobky oproti základní linii.
• * · · · ·
Tabulka 2
Zvýšení transkripce
Relativní zvýšení luciferasové aktivity (měřeno jako x-násobek zvýšení oproti základní linii) po stimulaci TNF (10 ng/ml) s nebo bez 40 μΜ/l dimethylfumaratu (DMF), n=6
Podmínky NF-kappaB AP-1
TNF 2+3 2,2+0,5
TNF + DMF 2+1 2+0,1
Výsledky v tabulce 2 ukazují, že dimethylfumarat inhiboval TNF indukovanou transkripci NF-kappaB dependentního genu, ale ne transkripci AP-1 dependentního genu. Proto inhibice dimethylfumaratem je specifická pro NF-kappaB.

Claims (18)

1. Použití jednoho nebo více derivátů kyseliny fumarové pro přípravu farmaceutického prostředku k léčbě onemocnění, která mohou být ovlivněny NF-kappaB.
2. Použití podle nároku 1 vyznačující se tím, že derivát kyseliny fumarové je vybrán ze skupiny sestávající z dialkylesterů kyseliny fumarové a monoalkylesterů kyseliny fumarové, které mohou být případně substituovány, ve formě volné kyseliny nebo jejich solí a jejich směsí.
3. Použití podle nároku 2, kde dialkylester kyseliny fumarové odpovídá vzorci
H COOR2 \ / c = c / \
RiOOC H kde Ri a R2, které mohou být totožné nebo odlišné, jsou nezávisle lineárním, větveným, cyklickým, nasyceným nebo nenasyceným Ci_24 alkylovým radikálem nebo C5_2o arylovým radikálem a tyto radikály jsou případně substituovány halogenem (F, Cl, Br, I), hydroxyskupinou, Ci_4 alkoxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
4. Použití podle některého z nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že radikály Ri a R2 jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekwbutyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-ethylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 2- nebo
3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-methoxyethyl, methoxymethyl nebo 2- nebo 3-methoxypropyl.
5. Použití podle nároku 2, kde monoalkylester kyseliny fumarové odpovídá vzorci
COO’
RiOOC kde
- Ri je definován stejně jako v nárocích 3 nebo 4
- A je vodík, kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo fyziologicky kompatibilní kation přechodného kovu, výhodně vybraný z Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+ a Mn2+, a
- n je 1 nebo 2 a odpovídá mocenství A.
6. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že derivátem kyseliny fumarové je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny obsahující dimethylester kyseliny fumarové, diethylester kyseliny fumarové, methylethylester kyseliny fumarové, methylhydrogenfumarat, ethylhydrogenfumarat, methylfumarat vápenatý, ethylfumarat vápenatý, methylfumarat hořečnatý, ethylfumarat hořečnatý, methylfumarat zinečnatý, ethylfumarat zinečnatý, methylfumarat železnatý a ethylfumarat železnatý a jejich směsi.
7. Použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že derivátem kyseliny fumarové je dimethylester kyseliny fumarové (dimethylfumarat).
8. Použití jednoho nebo více derivátů kyseliny fumarové pro přípravu farmaceutického prostředku k léčbě nemocí, které mohou být ovlivněny NP-kappaB, vybraných ze skupiny zahrnuj ící:
progresivní generallzovanou sklerodermii, osteochondritidu syfilitika (Wegenerova choroba), cutis marmorata (livedo reticularis), Behcetovu chorobu, panarteritidu, vředovitou kolitidu, vaskulitidu, osteoartritidu, dnu, arteriosklerózu, Reiterovu chorobu, plicní granulomatózu, druhy encefalitidy, endotoxický šok (septicko-toxický šok), sepsi, pneumoni!, encefalomyelitidu, anorexii nervosa, hepatítidu (akutní hepatitidu, chronickou hepatitidu, toxickou hepatitidu, alkoholem vyvolanou hepatitidu, epidemickou hepatitidu, žloutenku, selhání činnosti jater a cytomegalovirovou hepatitidu), Rennertovu T-lymfomatózur mesangiální nefritidu, postangioplastikou restenózu, reperfuzní syndrom, cytomegalovirovou retinopatii, adenovirové onemocnění, jako jsou adenovirové nachlazení, adenovirové faryngokonjuktivální horečka a adenovirové oftalmíe, AIDS, Guillain-Barrého syndrom, postherpetickou nebo postzosterovou neuralgii, zánětlivou demyelinizační polyneuropatii, mononeuropathii multipiex, mukoviscidózu, Bechterewovu chorobu, Barettův ezofagus, EBV infekce (Epstein-Barrův virus), srdeční přetvoření, intersticiální cystitidu, diabetes mellitus typu II, radiosenzibilizací lidských nádorů, multirezístenci zhoubných buněk k chemoterapeutickým činidlům (rezistence při chemoterapii vůči více léčivům), kožní granulom a karcinomy, jako je karcinom prsu, karcinom tlustého střeva, melanom, karcinom primárních jaterních buněk, adenokarcinom, kaposi sarkom, karcinom prostaty, leukémii, jako je akutní myeloidní leukémie, mnohočetný myeíom (plazmocytom), Burkittův lymfom a Castlemanův nádor.
9. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, že derivát kyseliny fumarové je vybrán ze skupiny sestávající z dialkylesterů kyseliny fumarové a monoalkylesterů kyseliny fumarové ve formě volné kyseliny nebo soli nebo jejich směsí.
10. Použití podle nároku 9, kde dialkylester kyseliny fumarové odpovídá vzorci
H COOR2 \ / c = c / \
RiOOC H kde Ri a R2, které mohou být totožné nebo odlišné, jsou nezávisle lineárním, větveným, cyklickým, nasyceným nebo nenasyceným C1-24 alkylovým radikálem nebo Cs_2o arylovým radikálem a tyto radikály jsou případně substituovány halogenem (F, Cl, Br, I), hydroxyskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou.
11. Použití podle některého z nároků 9 a 10, vyznačující se tím, že radikály Ri a R2 jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-ethylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 2- nebo
3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-methoxyethyl, methoxymethyl nebo 2- nebo 3-methoxypropyl.
12. Použití podle nároku 9, kde monoalkylester kyseliny odpovídá vzorci,
H COO \ / c — c „ / \
RXOOC H n
··«· ·· ·«·· kde
- Ri je definován stejně jako v nárocích 3 nebo 4
- A je vodík, kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo fyziologicky kompatibilní kation přechodného kovu, výhodně vybraný z Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+ a Mn2+, a
- n je 1 nebo 2 a odpovídá mocenství A.
13. Použití podle kteréhokoliv z nároků 8 až 12, vyznačujíc! se tím, že jedna dávkovači jednotka farmaceutického prostředku obsahuje množství derivátu/derivátů kyseliny fumarové odpovídající 1 až 500 mg, výhodně 10 až 300 mg a nejvýhodněji 10 až 200 mg kyseliny fumarové.
14. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků 8 až 13 pro přípravu farmaceutického prostředku k orálnímu, parenterálnímu, rektálnímu, transdermálnimu, dermálnímu, nazálnímu, pulmonálnímu (inhalačnímu) nebo oftalmickému podávání, výhodně k orálnímu podávání.
15. Použití podle nároku 14, kde farmaceutický prostředek pro orální podávání je přítomen ve formě tablet s jednotkovou dávkou, mikrotablet, mikrokuliček nebo granulátu (tyto míkrotablety, mikrokuličky nebo granuláty jsou popřípadě zakapsulovány nebo plněny do obalů), kapslí nebo roztoků pro pití.
16. Použití podle nároku 15, vyznačující se tím, že tuhé dávkovači formy jsou opatřeny ehterosolventním povlakem.
- 24 ·· • · » • · « • · · » • · · • ·· ·· ····
17. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, že dávkovači jednotky farmaceutického prostředku výhodně obsahují buď jednotlivě nebo v příměsi:
10 až 500 mg dialkylfumaratu, zejména dimethylfumaratu a/nebo diethylfumaratu;
10 až 500 mg alkylfumaratu vápenatého, zejména methylfumaratu vápenatého a/nebo ethylfumaratu vápenatého;
0 až 250 mg alkylfumaratu zinečnatého, zejména methylfumaratu zinečnatého a/nebo ethylfumaratu zinečnatého;
0 až 250 mg alkylhydrogenfumaratu, zejména methylhydrogenfumaratu a/nebo ethylhydrogenfumaratu; a 0 až 250 mg alkylfumaratu hořečnatého, zejména methylfumaratu hořečnatého a/nebo ethylfumaratu hořečnatého;
souhrnná výše uvedená množství odpovídají ekvivalentu 10 až 500 mg, výhodně 10 až 300 mg a nejvýhodněji 100 mg kyseliny fumarové.
18. Použití podle některého z nároků 15 nebo 16, vyznačující se tím, že prostředek je přítomen ve formě mikrotablet nebo mikrokuliček majících velikost < 5 000 pm, výhodně velikost 300 až 1 000 pm pro kuličky a 1 000 až
2 500 pm pro mikrotablety.
CZ20031918A 2001-01-12 2002-01-08 Fumaric acid derivatives as nf-kappab inhibitors CZ20031918A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10101307A DE10101307A1 (de) 2001-01-12 2001-01-12 Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031918A3 true CZ20031918A3 (en) 2004-04-14

Family

ID=7670424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031918A CZ20031918A3 (en) 2001-01-12 2002-01-08 Fumaric acid derivatives as nf-kappab inhibitors

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20040054001A1 (cs)
EP (1) EP1408947A2 (cs)
JP (2) JP2004528281A (cs)
CN (1) CN1520291A (cs)
AU (1) AU2002244638B2 (cs)
BG (1) BG107829A (cs)
BR (1) BR0206381A (cs)
CA (1) CA2428075A1 (cs)
CZ (1) CZ20031918A3 (cs)
DE (1) DE10101307A1 (cs)
EE (1) EE200300281A (cs)
HU (1) HUP0302650A3 (cs)
IL (1) IL156849A0 (cs)
MX (1) MXPA03006248A (cs)
NO (1) NO20031450L (cs)
NZ (1) NZ525148A (cs)
PL (1) PL363603A1 (cs)
RU (1) RU2282440C2 (cs)
SK (1) SK8252003A3 (cs)
WO (2) WO2002055066A1 (cs)
YU (1) YU55903A (cs)
ZA (1) ZA200305343B (cs)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10217314A1 (de) * 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
DE10360869A1 (de) * 2003-09-09 2005-04-07 Fumapharm Ag Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma
DE602004010531T2 (de) 2003-09-09 2008-07-03 Fumapharm Ag Verwendung von fumarsäure-derivaten zur behandlung von herzinsuffizienz und asthma
DE10342423A1 (de) * 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
PT2316430E (pt) 2004-10-08 2012-06-26 Forward Pharma As Composições farmacêuticas de libertação controlada compreendendo um éster de ácido fumárico
US20070142905A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Medtronic Vascular, Inc. Medical devices to treat or inhibit restenosis
RU2313337C1 (ru) * 2006-05-18 2007-12-27 Государственное учреждение Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук Лекарственное средство для лечения хронического гепатита в
WO2008070121A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Cornell Research Foundation, Inc. Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof
HRP20220902T3 (hr) 2007-02-08 2022-10-14 Biogen Ma Inc. Pripravci i njihova upotreba u liječenju multiple skleroze
EP3135282A1 (en) * 2007-02-08 2017-03-01 Biogen MA Inc. Neuroprotection in demyelinating diseases
KR20090028047A (ko) * 2007-09-13 2009-03-18 경북대학교 산학협력단 디메틸푸마레이트의 신규 용도
DE102008030023A1 (de) * 2008-06-16 2009-12-17 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Behandlung einer durch Parasiten verursachten Krankheit
PL2334378T3 (pl) 2008-08-19 2014-09-30 Xenoport Inc Proleki wodorofumaranu metylu, ich kompozycje farmaceutyczne i sposoby zastosowania
UA112975C2 (uk) 2009-01-09 2016-11-25 Форвард Фарма А/С Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти
WO2010107488A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
AU2010242064A1 (en) * 2009-04-29 2011-11-17 Biogen Ma Inc. Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation
US9220700B2 (en) 2009-08-19 2015-12-29 Cornell University Cysteine for physiological injection
DK2718257T3 (en) 2011-06-08 2018-02-12 Biogen Ma Inc PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF HIGH PURITY Crystalline DIMETHYL FUMARATE
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
CA2864040A1 (en) 2012-02-07 2013-08-15 Xenoport, Inc. Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
US10945984B2 (en) 2012-08-22 2021-03-16 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
AU2013305684B2 (en) 2012-08-22 2016-11-24 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US20140171504A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Georgia Regents Research Institute, Inc. Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters
ES2733961T3 (es) 2012-12-21 2019-12-03 Biogen Ma Inc Derivados de fumarato sustituidos con deuterio
KR101379427B1 (ko) * 2013-02-13 2014-03-28 경북대학교병원 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 포함하는 신섬유증의 예방 또는 치료용 조성물
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
KR101814474B1 (ko) 2013-03-14 2018-01-12 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
WO2014205392A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
EP3041467A1 (en) 2013-09-06 2016-07-13 XenoPort, Inc. Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
CN104434904B (zh) * 2013-09-22 2018-09-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种复方微丸胶囊的制备方法及其制备的复方微丸胶囊
HRP20210468T1 (hr) * 2013-12-12 2021-05-14 Almirall S.A. Farmaceutski pripravci koji sadrže dimetil fumarat
US10172794B2 (en) * 2013-12-13 2019-01-08 Biogen Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
TWI572358B (zh) 2013-12-20 2017-03-01 財團法人生物技術開發中心 α－烯醇化酶特異性抗體及其使用在免疫疾病之方法
WO2015127450A1 (en) 2014-02-24 2015-08-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
WO2015128492A1 (en) * 2014-02-28 2015-09-03 Maghazachi Azzam A Monomethyl- and dimethylfumarate for nk cell activation
AU2015222880B2 (en) 2014-02-28 2016-11-24 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
CN104027311A (zh) * 2014-05-09 2014-09-10 万特制药(海南)有限公司 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
WO2016074684A1 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Syddansk Universitet Fumaric acid derivatives for medical use
MA40982A (fr) * 2014-11-19 2017-09-26 Biogen Ma Inc Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle
CN104523602B (zh) * 2014-12-12 2018-06-05 广东东阳光药业有限公司 一种富马酸二甲酯肠溶微片及其制备方法
CN105797154B (zh) * 2014-12-31 2020-03-10 中国科学院上海生命科学研究院 软骨干细胞的分离及其应用
EP3270911A4 (en) * 2015-03-17 2018-08-29 Hetero Labs Limited Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
CA2989581A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Biogen Ma Inc. Dimethyl fumarate particles and pharmaceutical compositions thereof
US10213411B2 (en) 2015-08-27 2019-02-26 Vijaykumar Rajasekhar Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases
WO2017060400A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions
DE102015117882A1 (de) * 2015-10-21 2017-04-27 Mehrdad Ghashghaeinia Pharmazeutische Zusammensetzung
US10463642B2 (en) 2016-02-01 2019-11-05 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
BR112018016300A2 (pt) * 2016-02-12 2018-12-26 Univ Zuerich fumarato de dimetila (dmf) para prevenção ou tratamento de gota, acne, diabetes, vitiligo e/ou pioderma gangrenoso
CN106265621B (zh) * 2016-09-19 2019-05-17 苏州大学 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用
JP6866603B2 (ja) * 2016-10-12 2021-04-28 三菱ケミカル株式会社 樹脂組成物、防汚塗料組成物および樹脂組成物の製造方法
CN107088190A (zh) * 2016-11-23 2017-08-25 中南大学湘雅医院 富马酸酯在制备治疗肝病药物中的应用
CN107021996B (zh) * 2017-05-24 2020-02-14 中国海洋大学 一种短肽、其应用以及由其得到的抗菌组合物
WO2018234584A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Almirall, S.A. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING DIMETHYL FUMARATE
WO2020094767A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections
EP4578850A3 (en) 2019-04-17 2025-10-15 Myto Therapeutics, Inc. Prodrugs of monomethyl fumarate
WO2021142062A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
WO2022038365A2 (en) * 2020-08-21 2022-02-24 Sitryx Therapeutics Limited Novel compounds
WO2024047248A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2993837A (en) * 1959-07-13 1961-07-25 Frosst & Co Charles E Enteric coated tablets
FR6808M (cs) * 1967-09-22 1969-03-24
US3832287A (en) * 1972-03-02 1974-08-27 Lilly Co Eli Dipeptide antibiotic and method for the production thereof
DE3127432A1 (de) * 1981-07-11 1983-02-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester
US5149695A (en) * 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
CH664150A5 (de) * 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
JPS61194020A (ja) * 1985-02-22 1986-08-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 網膜症治療剤
US5242905A (en) * 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
US5214196A (en) * 1987-09-04 1993-05-25 Dexter Chemical Corporation Diethyl ester of di-glycyl fumaramide
US4959389A (en) * 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5424332A (en) * 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
WO1992012952A1 (en) * 1991-01-18 1992-08-06 Dexter Chemical Corporation Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis
IT1251166B (it) * 1991-08-09 1995-05-04 Chiesi Farma Spa Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5763408A (en) * 1992-06-03 1998-06-09 Fuji Photo Film Co., Ltd. Amino acid derivatives and application thereof
WO1994028883A1 (en) * 1993-06-08 1994-12-22 Brown Raymond K Therapeutic compositions and methods of use
US5407772A (en) * 1993-11-30 1995-04-18 Xerox Corporation Unsaturated polyesters
IL110380A0 (en) * 1994-07-20 1994-10-21 Agis Ind 1983 Ltd Antiviral topical pharmaceutical compositions
US5589504A (en) * 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
EP2298350A3 (en) * 1996-07-26 2011-06-08 Susan P. Perrine Composition comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treatment of viral disorders
CA2275256A1 (en) * 1996-12-18 1998-06-25 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
WO1998027970A2 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
US5972363A (en) * 1997-04-11 1999-10-26 Rohm And Haas Company Use of an encapsulated bioactive composition
DE19721099C2 (de) * 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
DE19735410A1 (de) * 1997-08-14 1999-02-18 Basf Ag 2-{3-[4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propylmercapto}pyrimidin-4-ol-fumarat
DE19814358C2 (de) * 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
DE19839566C2 (de) * 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) * 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) * 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
RU2160589C1 (ru) * 2000-05-18 2000-12-20 Алекс Кашлинский Средство для снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома и способ снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома с использованием этого средства

Also Published As

Publication number Publication date
SK8252003A3 (en) 2003-12-02
JP2004528281A (ja) 2004-09-16
EE200300281A (et) 2003-10-15
PL363603A1 (en) 2004-11-29
MXPA03006248A (es) 2004-04-02
BG107829A (bg) 2004-12-30
HUP0302650A3 (en) 2009-08-28
YU55903A (sh) 2006-08-17
CN1520291A (zh) 2004-08-11
US20040054001A1 (en) 2004-03-18
ZA200305343B (en) 2004-08-17
DE10101307A1 (de) 2002-08-01
WO2002055066A1 (de) 2002-07-18
US20080233185A1 (en) 2008-09-25
JP2009073854A (ja) 2009-04-09
WO2002055067A3 (de) 2004-02-26
EP1408947A2 (de) 2004-04-21
NO20031450L (no) 2003-09-12
BR0206381A (pt) 2004-08-03
CA2428075A1 (en) 2002-07-18
NZ525148A (en) 2006-06-30
RU2282440C2 (ru) 2006-08-27
NO20031450D0 (no) 2003-03-28
AU2002244638B2 (en) 2005-05-05
HUP0302650A2 (hu) 2003-11-28
RU2003124751A (ru) 2005-01-10
WO2002055067A2 (de) 2002-07-18
IL156849A0 (en) 2004-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031918A3 (en) Fumaric acid derivatives as nf-kappab inhibitors
RS55903B1 (sr) Obujmica za crevo
CA2390886C (en) Use of fumaric acid derivatives for treating mitochondrial diseases
US20250109136A1 (en) Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton&#39;s tyrosine kinase
CA2322188C (en) The use of fumaric acid derivatives in transplant medicine
NO335991B1 (no) Anvendelser av et fumarsyrederivat for fremstilling av et medikament for behandling eller hindring av kardiologisk insuffisiens
JP5784877B2 (ja) 喘息治療のためのフマル酸誘導体含有薬剤
BG66256B1 (bg) Амиди на фумаровата киселина
PL226074B1 (pl) Zastosowanie fumaranu dwumetylowego lub wodorofumaranu metylowego
UA120834C2 (uk) Лікарські форми руксолітинібу зі сповільненим вивільненням
US20250084035A1 (en) Polymorphic form of meisoindigo and modified formulation of meisoindigo
HK1069309A (en) Fumaric acid derivatives as nf-kappab inhibitors
HK1094650B (en) The use of fumaric acid derivatives in the manufacture of a medicament for treating asthma and chronic obstructive pulmonary diseases
CN118766922A (zh) 乌帕替尼的口服结肠靶向制剂及其制备方法和应用
CN118059114A (zh) 20（S）-人参皂苷Rh2的医药新用途