CZ2003191A3 - Způsob přípravy čistých enantiomerů esterů kyseliny 6,8-dihydroxyoktanové asymetrickou katalytickou hydrogenací - Google Patents

Způsob přípravy čistých enantiomerů esterů kyseliny 6,8-dihydroxyoktanové asymetrickou katalytickou hydrogenací Download PDF

Info

Publication number
CZ2003191A3
CZ2003191A3 CZ2003191A CZ2003191A CZ2003191A3 CZ 2003191 A3 CZ2003191 A3 CZ 2003191A3 CZ 2003191 A CZ2003191 A CZ 2003191A CZ 2003191 A CZ2003191 A CZ 2003191A CZ 2003191 A3 CZ2003191 A3 CZ 2003191A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compounds
acid
alkyl
ester
Prior art date
Application number
CZ2003191A
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Gewald
Original Assignee
Viatris Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viatris Gmbh & Co. Kg filed Critical Viatris Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ2003191A3 publication Critical patent/CZ2003191A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Způsob přípravy čistých enantiomerů esterů kyseliny 6,8-dihydroxyoktanové asymetrickou katalytickou hydrogenací
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového způsobů přípravy čistých enantiomerů esterů kyseliny 6,8-dihydroxyoktanové obecného vzorce I, přičemž R1 značí alkylovou skupinu Ci - C20, cykloalkylovou skupinu C3- C12, aralkylovou skupinu C7C12 anebo jedno- či dvojjadernou arylovou skupinu.
Dále se vynález týká nových sloučenin vzorců II a III, které nalézají použití jako výchozí sloučeniny resp. meziprodukty při syntéze sloučenin (R) -1 a (S) -I.
ÓH O 5
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny (R)-l a (S)-l jsou známy. Obě slouží hlavně jako meziprodukty pro syntézu čistých enantiomerů α-lípoové kyseliny vzorce IV a jejich derivátů. Kyselina α-lipoová je 1,2-dithiolan-3-pentanová (thioktová kyselina).
(r)-(O-iv (sX-)-iv (R) enantiomer α-lipoové kyseliny (R)-(+)-IV je přírodní látkou, která se v nízkých koncentracích vyskytuje v prakticky všech živočišných a rostlinných buňkách. Kyselina α-lipoová má esenciální význam jako koenzym při oxidační dekarboxylaci aketokarboxylových kyselin (např. kyseliny pyrohroznové). Kyselina α-lipoová je farmakologicky účinná a vykazuje protizánětlivé a antinociceptivní (analgetické), stejně jako cytoprotektivní vlastnosti. Důležitou medicínskou indikací racemické alipoové kyseliny je ošetřování diabetické polyneuropatie. Podle novějších výsledků [A. Baur a spol., Klín. Wochenschr. 69, 722 (1991); J. P. Merin a spol. FEBS Letí., 394, 9 (1996)] může kyselina α-lipoová možná nabýt důležitosti při potírání nemocí, které jsou podmíněny HIV-1 a HTLV IIIB viry.
U čistých optických isomerů kyseliny cc-lipoové (R- a S-formy tj, kyseliny (R)oc-lipoové a kyseliny (S)-ot-lipoové) je oproti racemátu (R)-enantiomer účinný převážně protizánětlivé a (S)-enantiomer převážně antinociceptivně (EP 0427247, 08,11,90). Rozdílné farmakokinetické vlastnosti obou enantiomerů byly rovněž zjištěny [R. Hermann a spol., Eur. J. Pharmaceut. Sci., 4, 167 (1996); G. Raddatz a H. Bisswanger, J. Biotechnol., 58, 89 (1997); T. M.-Hagen a spol. FASEB J., 13, 411 (1999)]. Z těchto důvodů má syntéza čistých enantiomerů velkou důležitost.
Známé způsoby přípravy čistých enantiomerů kyselin α-lipoových zahrnují štěpení racemátu kyseliny α-lipoové nebo jejích předstupňů, asymetrické syntézy za použití chirálních pomůcek, chiral pool syntézy za aplikace v přírodě se vyskytujících, opticky aktivních výchozích sloučenin, jakož i mikrobiální syntézy [Přehledný článek: J. S. Yadav a spol., J. Sci. Ind. Res. 49, 400 (1990); jakož i E. Walton a spol., J. Am. Chem. Soc. 77, 5144 (1955); D. S. Acker a W. J. Wayne, J. Am. Chem. Soc. 79, 6483 (1957); L. G. Chebotareva a A. M. Yurkevich, Khim.Farm. Zh. 14, 92 (1980); A. S. Gopalan a spol., Tetrahedron Letí. 1989, 5705; A. G. Tolstikov a spol., Bioorg. Khim. 16, 1670 (1990); L. Dasaradhi a spol., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 729; A. S. Gopalan a spol., J. Chem. Perkin Trans.. 1990, 1; EP 0487986 A2, 14. 11.91; R. Bloch a spol., Tetrahedron 48, 453 (1992); B. Adgera spol., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995, 1563; DE-OS 19533881.1, 13.09.95; DE-OS 19533882.1, 13.09.95; Y. R. Santosh Laxmi a D. S. lyengar, Synthesis 1996, 594; M. Bezbarua a spol., 1996, 1289; N. W. Fadnavis a spol., Tetrahedron: Asymmetry 8, 337 (1997); N. W. Fadnavis a spol., Tetrahedron: Asymmetry 9, 4109 (1998); S. Lee a Y. Ahn, J. Korean Chem. Soc. 43, 128 (1999)].
Z toho až dosud nejhospodárnější variantu představuje štěpení racemátu cestou vzniku diastereoisomerních solí kyseliny α-lipoové s opticky aktivním amethylbenzylaminem (DE-OS 4137773.7, 16.11.91 a DE-OS 4427079.8, 30.07. 94). Vzhledem k tomu, že štěpení racemátu probíhá teprve v posledním stupni sekvence syntézy, nelze však docilovat žádné vysoké výtěžky.
Známé chemokatalytické asymetrické postupy pro přípravu čisté enantiomerní kyseliny α-lipoové [DE-OS 3629116.1, 27.08.86; DE-OS 19709069.1, 6.03. 97; R. Zimmer a spol., Tetrahedron: Asymmetry 11, 879 (2000)] jsou vzhledem k vysokým nákladům na výchozí sloučeniny nehospodárné.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu proto je za použití z hlediska nákladů příznivých výchozích látek zpřístupnit při vysoké chemické a optické prostorově-časové výtěžnosti podle volby (R)-l a (S)-l ester kyseliny 6,8-dihydroxyoktanové, vedoucí k oběma enantiomerům kyseliny a-lipoové.
Podle vynálezu se to daří v přítomnosti komplexů ruthenia a opticky aktivních fosfinů asymetrickou chemokatalytickou hydrogenací esterů kyseliny 8-hydroxy-6oxo-oktanové vzorce II, ve kterém R1 značí alkylovou skupinu C1-C20, cykloalkylovou skupinu C3 - C12, aralkylovou skupinu C7 - C12 nebo jedno- či dvojjadernou arylovou skupinu.
Sloučeniny II jsou nové a mohou získány selektivní hydrogenací esteru kyseliny 7,8epoxy-6-oxo-oktanové III nejlépe v přítomnosti platinových, palladiových nebo niklových katalyzátorů.
Příprava rovněž nového esteru kyseliny 7,8-epoxy-6-oxo-oktanové III se ve vysokých výtěžcích daří epoxidací esterů kyseliny 6-oxo-7-oktenové vzorce V, zejména pomocí peroxyuhličitanu sodného v methanolu.
Sloučeniny V jsou známy a získávají se eliminací chlorovodíku z esterů kyseliny 8chlor-6-oxo-oktenové, které se používají jako cenově příznivé výchozí sloučeniny pro komerční syntézu racemické kyseliny α-lipoové [M. W, Bullock a spol., J. Am. Chem. Soc.76, 1828(1954)1.
Alternativně se estery kyseliny 6,8-dihydroxyoktanové vzorce I dají přeměnit na sloučeniny vzorce II regioselektivní oxidací sekundární hydroxyskupiny, zejména pomocí chlornanu sodného v kyselině octové,. Příprava esterů racemické kyseliny
6,8-dihydroxyoktanové vzorce I je známa a mezi jiným se může uskutečňovat, když se vychází z butadienu a kyseliny octové [J. Tsuji a spol., J. Org. Chem. 43, 3606 (1978)].
Jako katalyzátory pro asymetrickou hydrogenaci sloučenin II se zvláštnímu zájmu těší komplexy ruthenium-difosfin. Jako typické, ale nikoliv pro omezení, budiž jmenovány rutheniové komplexy následujících vzzorců VI až XII:
[RuHal2D]n(L)x VI
[RuHalADfY' VII
RuDnOOCR2OOCR3 Vlil
[RuHxDn]m+Ym IX
[RuHal(PR42R5)D]2+Hal2· X
[RuHHalD2] XI
[DRu(acac)2] XII
v nichž acac znamená acetylacetonát,
D představuje difosfin obecného vzorce XII,
Hal je halogen, zejména jod, chlor nebo brom,
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a znamenají alkyl s až 9 C-atomy, zejména do 4 C-atomů, který je případně substituován • · · · halogenem, zejména fluorem, chlorem nebo bromem anebo fenylem, jenž je případně substituován alkylem s 1 až 4 C-atomy nebo znamenají α-aminoalkanovou kyselinu zejména s až 4 Catomy nebo společně tvoří alkylidenovou skupinu až do 4 Catomy,
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají případně substituovaný fenyl, substituovaný zejména alkylem s 1 až 4 C-atomy nebo halogenem,
Y znamená Cl, Br, J, CIO4, BF3 nebo PF6,
A představuje nesubstituovaný nebo substituovaný benzenový kruh jako p-cymen,
L představuje neutrální ligand jako aceton, terciární amin nebo dimethylformamid, n a m jsou každý 1 nebo 2, x je 0 nebo 1.
přičemž ve vzorci IX n znamená 1 a m znamená 2, je-li x = 0, a n je 2 a m je 1, je-li x = 1.
Komplexy vzorců VI až XII mohou být připraveny o sobě známými metodami [VI a XI: EP 174057 a J. P. Genet a spol., Tetrahedron: Asymmetry 5, 675 (1994); VII: EP 366390; Vlil: EP 245959 a EP 272787; IX: EP 256634; X: EP 470756; XII: P. Stáhly a spol., Organometalics, 1993, 1467],
Jako opticky aktivní difosfinové ligandy docházejí použití sloučeniny obecného vzorce XIII:
R /P'^R7 '\^R8
XIII kde:
Q představuje oba P-atomy přemosťující skupinu se 2 až 24 uhlíkovými atomy a případně 1 až 4 heteroatomy, především O. S, N a Si, přičemž přemostění je tvořeno nejméně dvěma uhlíkovými atomy a případně 1 až 4 heteroatomy, • · · · • · ·· ·
R6 - R9 jsou buď stejné nebo rozdílné a představují alkylskupiny s 1 až 18 Catomy, cykloalkylskupiny s 5 až 7 C-atomy nebo arylskupiny s 6 až 12 C-atomy.
Jako zvlášť preferované, v enantiomerně čisté formě nasazované, chirální difosfiny mohou být uvedeny jako příklady následující ligandy:
BIMOP: R1= Ph, R2= R4 = Me, R3= OMe FUPMOP: R1= Ph, R2= R4 = CF3, R3= OMe BIFUP: R1= Ph, R2= R4 = CF3, R3= H BIPHEMP: R1= Ph, R2= R3 = H, R4= OMe MeO-ΒΙΡΗΕΡ: R1= Ph, R2= R3 = H, R4= OMe BICHEP: R1= c-C6Hn, R2= R3 = H, R4= OMe
Me-DuPHOS: R1 = Me Et-DuPHOS: R1 = Et
BIBFUP
Me-ΒΡΕ: R1 = Me iPr-BPE: R1 = iPr • 4 • 4 4 4 • 444
X. /PPh2
PPh2
CHIRAPHOS
XIV
Nahoře, kvůli jednoduchosti jako racemické struktury uvedené ligandy, jsou ve svých enantiomerních formách známými sloučeninami [BINAP: R. Noyori a spol., J. Am. Chem. Soc. 102, 1932 (1980); BIMOP, FUPMOP, BIFUP: M. Murata a spol. Synlett 1991, 827; BIBHEMP: R. Schmid a spol., Helv. Chim. Acta 71, 697 (1988); MeO-ΒΙΡΗΕΡ: R. Schmid a spol., Helv. Chim. Acta 74, 370 (1991); BICHEP: A. Miyashíta a spol., Chem. Lett. 1989, 1849; DuPHOS: M. Burk a spol., Organometallics 9, 2653 (1990); ΒΡΕ: M. Burk a spol., J. Am. Chem. Soc. 117, 4423 (1995); BIBFUP: EP 643065; CHIRAPHOS: B Bosnich a spol., J. Am. Chem. Soc. 99, 6262 (1977); XIV: WO 96/01831],
Asymetrická hydrogenace sloučenin vzorce II v přítomnosti shora popsaných opticky aktivních komplexů ruthenium-difosfin o vzorcích VI až XII, může být prováděna ve vhodných, za reakčních podmínek inertních rozpouštědlech. Jako takové mohou být jmenovány zejména alkoholy jako methanol nebo ethanol, chlorované uhlovodíky jako methylenchlorid nebo dichlorethan, cyklické ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan, estery jako např. estery kyseliny octové, aromatické uhlovodíky jako benzen nebo toluen nebo také jejich směsi a podobně. K potlačení možné tvorby ketalů při pracích v alkoholech jako rozpouštědlech, se může přidávat až do 10 obj. % vody. Koncentrace substrátu leží nejvhodněji při 5 až 50 obj. %, zejména pak při 20 až 40 obj. %.
Reakce mohou být nejvhodněji prováděny při teplotách kolem 10°C až 140 °C, zejména pak při 20°C až 70°C a za tlaku vodíku kolem 1 až 100 bar (0,1 MPa až 10 MPa). Reakční doby obnášejí obvykle 2 až 48 hodin, většinou 6 až 24 hodin. Molární poměr mezi rutheniem v komplexech VI až XII a sloučeninami II pro hydrogenaci leží vhodně mezi asi 0,001 a asi 5 mol %, nejvhodněji mezi asi 0,005 a asi 0,2 mol. %.
• * ······ · · · · · ··· · · · ·«·· ···· ·· ·· ··· ·· ··
Volbou opticky aktivních difosfinových ligandů vzorce XIII s odpovídající konfigurací může být při reakci získán žádaný enantiomer vzorce I. Tak na příklad použití (R)-(+)-BINAP vede k produktům vzorce (R)-l, nasazení (S)-(-)-BINAP k produktům vzorce (S)-l.
Sloučeniny (S)-l a (R)-l slouží k přípravě α-lipoových kyselin vzorce IV tak, že tyto známou cestou (J. D. Gopalan a spol., Tetrahedron Letí 1985, 2535):
a) jsou chloridem sulfonové kyseliny a terciární dusíkatou basí v organickém roztoku převedeny na bis-ester kyseliny sulfonové sloučeniny I,
b) tato sloučenina je sírou a sulfidem alkalického kovu v polárním rozpouštědle přeměněna na ester kyseliny α-lipoové a
c) tento ester je podle přání převeden v příslušný čistý enantiomer kyseliny alipoové. Při tom, když se vychází ze sloučenin (R)-l, získává se (S)-(-)-alipoová kyselina a vychází-li se ze sloučenin (S)-l, získává se (R)-(+)-alipoová kyselina.
Sloučeniny (R)-l a (S)-l stejně jako (R)-(+)-IV a (S)-(-)-IV, připravené postupem podle vynálezu, vykazují zpravidla vysoký enantiomerní přebytek, odpovídající optickému výtěžku 90 až 99 %.
Poměry enantiomerů se měří přímo chirální HPLC nebo GC na sloupcích z opticky aktivních látek.
Předložený vynález umožňuje hospodárným způsobem, ve vysokých chemických a optických výtěžcích zpřístupnit enantiomerní estery kyseliny 6,8dihydroxyoktanové obecného vzorce I (R1= alkyl C1-C20, cykloalkyl C3-C12, aralkyl C7C12 nebo aryl o jednom nebo dvou jádrech) jako meziprodukty pro přípravu enantiomerních kyselin α-lipoových o vzorci IV.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady vynález objasňují, aniž by jej omezovaly.
Příklad 1
Do 20 ml třepací nádobky bylo pod argonem vloženo 43,5 mg (0,087 mmol) [RuCl2(C6H6)]2, 113,7 mg (0,183 mmol) (R)-BINAP a 3 ml dimethylformamidu.
Červenohnědá suspenze byla 10 min zahřívána na 100°C. Už čirý roztok byl ochlazen a ve vakuu (1 až 0,1 mm Hg) při 50°C za silného míchání byl po dobu 1 h zahušťován. Zbylá oranžově hnědá tuhá látka byla vzata do 1 ml tetrahydrofuranu a byla takto jako Ru-(R)-BINAP katalyzátor používána v asymetrických hydrogenacích.
Příklad 2
Do 20 ml třepací nádobky bylo pod argonem vloženo 43,5 mg (0,087 mmol) [RuCI2(C6H6)]2, 113,7 mg (0,183 mmol) (S)-BINAP a 3 ml dimethylformamidu. Červenohnědá suspenze byla 10 min zahřívána na 100°C. Už čirý roztok byl ochlazen a ve vakuu (1 až 0,1 mm Hg) při 50°C za silného míchání byl po dobu 1 h zahušťován. Zbylá oranžově hnědá tuhá látka byla vzata do 1 ml tetrahydrofuranu a byla takto jako Ru-(S)-BINAP katalyzátor používána v asymetrických hydrogenacích.
Příklad 3
Do 100 ml autoklavu bylo pod argonem naplněno 3,8 g (20 mmol) methylesteru kyseliny 8-hydroxy-6-oxo-oktanové s roztokem Ru-(R)-BINAP katalyzátoru připraveným podle příkladu 1 a 20 ml kyslíku prostého methanolu. Hydrogenace byla provedena při 60°C, čistým vodíkem při konstantním tlaku 40 bar ( 4 MPa) a intenzivním míchání po 20 hodin. Po skončení reakce bylo na rotační odparce oddestilováno rozpouštědlo. Po vyčistění zbytku sloupcovou chromatografií (silikagel, ethyl-acetát / hexan) bylo získáno 3,2 g (85 %) methylesteru kyseliny (R)6,8-dihydroxyoktanové s enantiomerním přebytkem 95 % (chirální GC).
Příklad 4
Do 100 ml autoklavu bylo pod argonem naplněno 3,8 g (20 mmol) methylesteru kyseliny 8-hydroxy-6-oxo-oktanové s roztokem Ru-(S)-BINAP katalyzátoru připraveným podle příkladu 1 a 20 ml kyslíku prostého methanolu. Hydrogenace byla provedena při 60°C, čistým vodíkem při konstantním tlaku 40 bar (= 4 MPa) a intenzivním míchání po 20 hodin. Po skončení reakce bylo na rotační odparce oddestilováno rozpouštědlo. Po vyčistění zbytku sloupcovou chromatografií • · (silikagel, ethyl-acetát / hexan) bylo získáno 3,1 g (82 %) methylesteru kyseliny (S)6,8-dihydroxyoktanové s enantiomerním přebytkem 96 % (chirální GC).
Příklad 5
K 16,6 g (87 mmol) methylesteru kyseliny 6,8-dihydroxyoktanové ve 200 ml ledové kyseliny octové bylo při teplotě místnosti po dobu 45 minut přikapáváno 100 ml vodného roztoku chlornanu sodného (10 - 13 % aktivního chloru). Po dalších 3 hodinách míchání při teplotě místnosti, bylo k likvidaci přebytečného chlornanu sodného přidáno 180 ml isopropylalkoholu a 10 minut mícháno. Na to byla reakční směs vzata do 1 200 ml vody a vícekrát byla extrahována methylenchloridem. Spojené organické fáze byly promyty za studená nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranem sodným bylo na rotační odparce oddestilováno rozpouštědlo. Získalo se 13,0 g (80 %) methylesteru kyseliny 8-hydroxy-6-oxo-oktanové.
13C NMR (CDCI3): δ = 23,4, 25,3, 34,0, 42,8, 45,2, 51,7, 57,9, 174,1, 211,0.
Příklad 6
Do 100 ml autoklavu bylo pod argonem naplněno 9,4 g (50 mmol) methylesteru kyseliny 7,8-epoxy-6-oxo-oktanové s 0,4 g oxidu platičitého jako katalyzátoru a 50 ml ethyl-acetátu. Hydrogenace byla provedena při 20°C, čistým vodíkem při konstantním tlaku 50 bar (5 MPa) a intenzivním míchání po 16 hodin. Po skončení reakce byl odfiltrován katalyzátor a na rotační odparce bylo oddestilováno rozpouštědlo. Po vyčistění zbytku sloupcovou chromatografií (silikagel, ethyl-acetát / hexan) bylo získáno 6,3 g (67 %) methylesteru kyseliny 8-hydroxy-6-oxo-oktanové.
Příklad 7
K 13,9 g (82 mmol) methylesteru kyseliny 6-oxo-7-oktenové ve 210 ml methanolu bylo za míchání při teplotě místnosti ve čtyřech dávkách po dobu 2 hodin přidáváno 39,1 (250 mmol) peroxykarbonátu sodného. Po dalších hodině míchání při teplotě místnosti byla reakční směs vzata do 1 000 ml vody a extrahována vícekrát methylenchloridem. Spojené organické fáze byly promyty vodou. Po ·♦ ··· · vysušení nad síranem sodným bylo na rotační odparce oddestilováno rozpouštědlo. Získalo se 13,5 g (88 %) methylesteru kyseliny 7,8-epoxy-6-oxo-oktanové.
13C NMR (CDCb): δ = 21,8, 23,2, 32,4, 41,5, 50,1, 57,4, 66,5, 172,5, 207,4.

Claims (8)

  1. Patentové nároky
    1. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ve kterém
    R1 značí alkylovou skupinu Ci - C20, cykloalkylovou skupinu C3 - C12, aralkylovou skupinu C7- C12 anebo jedno- či dvojjadernou arylovou skupinu, vyznačující se tím, že se asymetricky hydrogenuje keton vzorce II
    O
    ÓH O
    II v němž R1 má shora uvedený význam.
  2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se asymetrická hydrogenace provádí v přítomnosti komplexu ruthenium-difosfin o vzorcích VI až XII:
    [RuHal2D]n(L)x VI [RuHalADjT VII RuDnOOCR2OOCR3 VIII [RuHxDn]m+Ym- IX [RuHal(PR42R5)D]2+Hal2· X [RuHHalD2] XI [DRu(acac)2] XII
    v nichž acac
    D
    Hal znamená acetylacetonát, představuje difosfin obecného vzorce XIII, je halogen, zejména jod, chlor nebo brom, • · • · · · ·· ·· » · « « • ♦ «
    R2 a R3 jsou stejné nebo různé a znamenají alkyl s až 9 C-atomy, zejména do 4 C-atomů, který je případně substituován halogenem, zvláště fluorem, chlorem nebo bromem anebo fenylem, jenž je případně substituován alkylem s 1 až 4 C-atomy nebo znamenají α-aminoalkanovou kyselinu zejména s až 4 Catomy nebo společně tvoří alkylidenovou skupinu až do 4 Catomy,
    R4 a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají případně substituovaný fenyl, substituovaný zejména alkylem s 1 až 4 C-atomy nebo halogenem,
    Y znamená Cl, Br, J, CIO4, BF3 nebo PF6,
    A představuje nesubstituovaný nebo substituovaný benzenový kruh jako p-cymen,
    L představuje neutrální ligand jako aceton, terciární amin nebo dimethylformamid, n a m jsou 1 nebo 2, x je 0 nebol, přičemž ve vzorci IX, když je x = 0, je n 1 a m je 2, a když je x = 1, n je 2 a m je 1, a jako opticky aktivní difosfinové ligandy D se použijí sloučeniny obecného vzorce XIII
    R6 /PR7 \p^R8
    XIII kde:
    Q představuje oba P-atomy přemosťující skupinu se 2 až 24 uhlíkovými atomy a případně 1 až 4 heteroatomy, přednostně O. S, N a Si, přičemž přemostění je tvořeno nejméně dvěma uhlíkovými atomy a případně 1 až 4 heteroatomy,
    R6 - R9 jsou buď stejné nebo rozdílné a představují alkylskupiny s 1 až 18 Catomy, cykloalkylskupiny s 5 až 7 C-atomy nebo arylskupiny s 6 až 12 C-atomy.
    • 4 4 4
  3. 3. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 2 vyznačující se tím, že se asymetrická hydrogenace provádí při teplotách od kolem 10°C do kolem 140°C a za tlaku kolem 1 až 100 bar (0,1 MPa až 10 MPa).
  4. 4. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 2 vyznačující se tím, že se asymetrická hydrogenace provádí při reakčních dobách od 2 do 48 hodin při molárním poměru mezi rutheniem v komplexech VI až XII a sloučeninami II pro hydrogenaci mezi kolem 0,001 a kolem 5 mol %.
  5. 5. Ester kyseliny 8-hydroxy-6-oxo-oktanové obecného vzorce II
    O
    ÓH O
    II ve kterém
    R1 značí alkylovou skupinu Ci - C2o, cykloalkylovou skupinu C3 - C12, aralkylovou skupinu C7- C12 anebo jedno- či dvojjaderné arylové skupiny.
  6. 6. Ester kyseliny 7,8-epoxy-6-oxo-oktanové obecného vzorce III
    Q ve kterém
    R1 značí alkylovou skupinu C1 - C20, cykloalkylovou skupinu C3 - C12, aralkylovou skupinu C7- C12 anebo jedno- či dvojjaderné arylové skupiny.
    • 4 44 • · · 4 • * · • 4 4 4 • · 4 •444 44
  7. 7. Způsob přípravy kyseliny (R)-(+)-a-lipoové vzorce (R)-(+)-IV vyznačující se tím, že se sloučeniny II podle nároku 1 asymetricky hydrogenují na sloučeniny (S)-l a tyto se známou cestou
    a) chloridem suifonové kyseliny a terciární dusíkatou basí v organickém roztoku převedou na bis-ester kyseliny suifonové sloučeniny (S)-l,
    b) sloučenina získaná v kroku a) se sírou a sulfidem alkalického kovu v polárním rozpouštědle přemění na ester kyseliny (R)-(+)-a-lipoové a
    c) tento ester se popřípadě převede na (R)-(+)-ot-lipoovou kyselinu.
  8. 8. Způsob přípravy kyseliny (S)-(-)-a-lipoové vzorce (S)-(-)-IV vyznačující se tím, že se sloučeniny II podle nároku 1 asymetricky hydrogenují na sloučeniny (R)-l a tyto se známou cestou
    a) chloridem suifonové kyseliny a terciární dusíkatou basí v organickém roztoku převedou na bis-ester kyseliny suifonové sloučeniny (R)-l,
    b) sloučenina získaná v kroku a) se sírou a sulfidem alkalického kovu v polárním rozpouštědle přemění na ester kyseliny (S)-(-)-a-lipoové a
    c) tento ester se popřípadě převede na (S)-(-)-a-lipoovou kyselinu.
CZ2003191A 2000-07-27 2001-07-17 Způsob přípravy čistých enantiomerů esterů kyseliny 6,8-dihydroxyoktanové asymetrickou katalytickou hydrogenací CZ2003191A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10036516A DE10036516A1 (de) 2000-07-27 2000-07-27 Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen 6,8-Dihydroxyoctansäureestern durch assymetrische katalytische Hydrierung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003191A3 true CZ2003191A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=7650351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003191A CZ2003191A3 (cs) 2000-07-27 2001-07-17 Způsob přípravy čistých enantiomerů esterů kyseliny 6,8-dihydroxyoktanové asymetrickou katalytickou hydrogenací

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6965029B2 (cs)
EP (1) EP1303475B1 (cs)
JP (1) JP2004505104A (cs)
AT (1) ATE297370T1 (cs)
AU (1) AU2001287635A1 (cs)
BR (1) BR0112773A (cs)
CA (1) CA2417269A1 (cs)
CZ (1) CZ2003191A3 (cs)
DE (2) DE10036516A1 (cs)
EE (1) EE200300038A (cs)
ES (1) ES2241866T3 (cs)
HU (1) HUP0301503A2 (cs)
PL (1) PL358717A1 (cs)
PT (1) PT1303475E (cs)
WO (1) WO2002010113A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1510517A1 (en) * 2003-09-01 2005-03-02 Lonza AG Process for the asymmetric hydrogenation of beta-amino ketones

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6163690A (ja) 1984-09-04 1986-04-01 Takasago Corp ルテニウム−ホスフイン錯体
JPS62265293A (ja) 1986-05-13 1987-11-18 Takasago Corp ルテニウム−ホスフイン錯体
JPS6341487A (ja) 1986-08-06 1988-02-22 Takasago Corp ルテニウム−ホスフイン錯体
DE3629116A1 (de) * 1986-08-27 1988-03-10 Asta Pharma Ag Verfahren zur herstellung enantiomerenreiner r-(+)-(alpha)-liponsaeure und s-(-)-(alpha)-liponsaeure (thioctsaeure) sowie nonen- beziehungsweise mesylderivate als zwischenprodukte hierfuer
DE3778857D1 (de) 1986-11-14 1992-06-11 Takasago Perfumery Co Ltd Katalytische produktion von optisch aktiven carbonsaeuren.
JPH0757758B2 (ja) 1988-10-24 1995-06-21 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体
JPH03169813A (ja) 1989-11-09 1991-07-23 Asta Pharma Ag 細胞保護作用を有する疼痛及び炎症性疾患及び／又はレトロウイルスに起因する病気の治療用医薬並びにその製法
JP2775335B2 (ja) * 1990-08-01 1998-07-16 高砂香料工業株式会社 ルテニウム―ホスフィン錯体及びその製造中間体
DE4037440A1 (de) 1990-11-24 1992-05-27 Basf Ag Verfahren zur herstellung von (6s)-6,8-dihydroxyoctansaeureestern
DE4330730A1 (de) 1993-09-10 1995-03-16 Bayer Ag Neue Bisphosphine für asymmetrische Hydrierkatalysatoren
IT1270082B (it) 1994-07-12 1997-04-28 Univ Degli Studi Milano Difosfine eteroaromatiche come leganti chirali, complessi tra dette difosfine e metalli di transizione ed impiego di detti complessi come catalizzatori chirali
DE19709069C2 (de) 1997-03-06 2000-04-06 Asta Medica Ag Enantiomerenreine 3-Hydroxyoctandisäurediester, Verfahren zur Herstellung derselben durch asymmetrische katalytische Hydrierung sowie Verfahren zur Herstellung von R-(+)- und S-(-)-alpha-Liponsäure

Also Published As

Publication number Publication date
ES2241866T3 (es) 2005-11-01
BR0112773A (pt) 2003-06-24
PL358717A1 (en) 2004-08-09
US6965029B2 (en) 2005-11-15
EE200300038A (et) 2004-10-15
US20040030178A1 (en) 2004-02-12
DE10036516A1 (de) 2002-02-07
WO2002010113A1 (de) 2002-02-07
ATE297370T1 (de) 2005-06-15
JP2004505104A (ja) 2004-02-19
PT1303475E (pt) 2005-09-30
EP1303475A1 (de) 2003-04-23
EP1303475B1 (de) 2005-06-08
CA2417269A1 (en) 2003-01-24
HUP0301503A2 (en) 2003-08-28
DE50106461D1 (de) 2005-07-14
AU2001287635A1 (en) 2002-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hayashi et al. Asymmetric synthesis catalyzed by chiral ferrocenylphosphine-transition metal complexes. 5. Palladium-catalyzed asymmetric allylation of active methine compounds
DK2674413T3 (en) Process for the Preparation of Treprostinil and Derivatives Thereof
WO2008065187A1 (fr) Complexes catalytiques a base de ruthenium et utilisation de tels complexes pour la metathese d'olefines
US5686631A (en) Asymmetric synthesis of R and S warfarin and its analogs
EP1436304B1 (fr) Diphosphines et leur utilisation en synthese asymetrique
CZ2003191A3 (cs) Způsob přípravy čistých enantiomerů esterů kyseliny 6,8-dihydroxyoktanové asymetrickou katalytickou hydrogenací
US6013833A (en) Process for the preparation of enantiomerically pure 3-hydroxyoctanedioic acid diesters by asymmetric catalytic hydrogenation
US5852212A (en) Process for preparation of optically active α-bromo and α-chlorocarboxylic compounds
KR100377712B1 (ko) 케토이소포론유도체의비대칭수소화반응
EP0409530B1 (en) Catalytic preparation of optically active ketones
CN116135834A (zh) 铱催化不对称氢化α-羰基酸酯制手性α-羟基酸酯的方法
US6207853B1 (en) Homogeneous asymmetric hydrogenation using phosphine ligands of transition metals
WO2004050667A1 (ja) ジホスフィン化合物を配位子とする遷移金属錯体
EP1042270A1 (en) Asymmetric hydrogenation
JP4063320B2 (ja) Ｒ及びｓワルファリン並びにその類似化合物の新規な不斉合成
FR2826005A1 (fr) Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives
Dos Santos et al. Convergent and enantioselective syntheses of both enantiomers of (5Z)-tetradecen-4-olide, scarab beetle pheromones
US6288268B1 (en) Catalyst for bisalkoxycarbonylation of olefins, and method for production of succinate derivatives
MXPA98001759A (es) Procedimiento para la elaboracion de enantiomerospuros de diesteres de acido 3-hidroxidioctanico mediante hidrogenacion asimetrica catalitica
JP2008212792A (ja) 固体キラルジルコニウム触媒及びそれを用いたアルドール反応物又は環化体化合物の合成方法
HK1116489A (en) Anticancer compound, intermediate therefor, and processes for producing these