CZ20031949A3

CZ20031949A3 - Pyrolové deriváty, přípravky je obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ20031949A3
Application number: CZ20031949A
Authority: CZ
Inventors: Tomio Kimura; Nobuyuki Ohkawa; Akira Nakao; Takayoshi Nagasaki; Takanori Yamazaki
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 2001-01-22
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2003-12-17
Also published as: CA2435692A1; BR0206650A; WO2002057264A1; NO20033290D0; ATE329915T1; CN1553911A; CN100371336C; IL156861A0; ES2266500T3; DE60212357D1; NO20033290L; PL362896A1; PE20030197A1; MXPA03006515A; EP1377577B1; SK9282003A3; AR032511A1; HUP0302807A2; DE60212357T2; RU2003122364A

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká série heteroarylem substituovaných derivátů pyrrolu, které mají vynikající inhibiční aktivitu proti produkci zánětlivých cytokinů, jako je interleukin (IL)-l, IL-6 a IL-8 a faktor nekrosy tumoru (TNF), zejména IL-Ιβ a TNFa. V důsledku toho mají sloučeniny podle předkládaného vynálezu cennou antipyretickou, analgetickou, antivirovou a protizánětlivou aktivitu a jsou použitelné v prevenci a léčení autoimunitních onemocnění, jako je chronický revmatismus, onemocnění kostí, jako je osteoporóza a mnoha dalších nemocí, při kterých se účastní výše uvedené zánětlivé cytokiny. Předkládaný vynález také poskytuje způsoby a prostředky pro použití těchto nových sloučenin a použití těchto sloučenin, stejně jako postupy jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) jsou široce používány pro léčení a prevenci různých protizánětlivých nemocí a úlevy od bolesti, protože mají, jako hlavní farmakologickou aktivitu, antipyretickou, analgetickou a protizánětlivou aktivitu, která je založena na jejich schopnosti inhibovat biosyntézu prostaglandinu (PG) inhibici cyklooxygenasové aktivity. Další skupinou sloučenin běžně používaných pro léčení revmatické artritidy jsou protirevmatické léky upravující nemoc (DMARD), jejichž příklady zahrnují methotrexat a sulfasalazin. To je velká skupina léků, ve kterých sloučeniny nemají obecný způsob působení. Pro léčení chronického revmatismu se NSAID používají ·· ····

I · · · > · · <

·· ·· nosotropicky a DMARD se používají etiotropicky. S těmito skupinami léků je spojeno množství problémů. Běžné NSAID vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky včetně gastrointestinálních poruch, jako jsou žaludeční vředy, a ledvinových poruch, což vede k potížím u všech pacientů, kteří užívají takové léky po delší dobu. DMARD také vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky včetně zvracení a průjmu a navíc nebylo zcela jasně prokázáno, že mají stabilní dlouhotrvající účinek.

Nedávno byla nalezena skupina aktivních látek obecně zvaných cytokiny, které jsou produkovány v těle imunocyty. Jedna skupina cytokinů je známa jako zánětlivé cytokiny a zahrnuje interleukin (IL)-l, IL-6 a IL-8 a faktor nekrosy tumoru (TNF). Bylo prokázáno, že zánětlivé cytokiny hrají důležitou roli v mnoha biologických procesech. To zahrnuje působení jako zánětlivého mediátorů stimulací metabolismu kyseliny arachidonové, který vede k produkci PG, migraci leukocytů, produkci proteinu akutní fáze a aktivaci osteoklastů.

Předpokládá se, že zánětlivé cytokiny se účastní mnoha nemocí včetně zánětlivých onemocnění a vyvolání resorpce kostí. Díky jejich mechanismu působení, který je odlišný od běžných léků, jako jsou ty, které byly uvedeny výše, předpokládá se, že sloučeniny, které jsou schopné inhibovat produkci zánětlivých cytokinů poskytnou zlepšenou novou generaci antipyretických, analgetických a protizánětlivých léků a léčiv pro léčení autoimunitních onemocnění, jako je chronický revmatismus, onemocnění kostí, jako je osteoporóza a mnoho dalších onemocnění, o kterých se předpokládá, že se jich účastní zánětlivé cytokiny.

Sloučeniny, které vykazují inhibiční aktivitu proti vzniku zánětlivých cytokinů zahrnují různé heteroarylové sloučeniny (viz například WO 96/21 452, WO 97/5877, • · · • · · > ··

WO 97/23 479 a WO 00/31 063) . Příklady sloučenin tohoto typu zahrnují následující sloučeniny:

WO 00/31 063 C-170

WO 97/23 479 Sloučenina z příkladu 6

WO 97/5877 Sloučenina z příkladu 4

WO 96/21 452 Sloučenina z příkladu 23 sloučenin, které a bezpečnost a maj i tuto

Sloučeniny, které mají

Stále existuje potřeba dalších zlepšenou aktivitu, farmakokinetiku potřebu naplňuje předkládaný vynález, charakteristickou bicyklickou aminoskupinu, což jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebyly ani popsány ani navrhovány v dosavadním stavu techniky.

Podstata vynálezu

Stručné shrnutí vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je proto poskytnutí série nových derivátů pyrrolu, které mají nový bicyklický aminový substituent, které inhibují produkci zánětlivých cytokinů a následkem toho vykazují antipyretickou, analgetickou, antivirovou a protizánětlivou aktivitu a mají použití v prevenci a léčení autoimunitních onemocnění jako je chronický revmatismus, onemocnění kostí, jako je osteoporóza a

·· ·· mnoho dalších nemocí, ve kterých se účastní výše popsané zánětlivé cytokiny.

Další předměty a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli, estery a další deriváty:

kde:

A představuje pyrrolový cyklus;

R¹ l^e vybráno ze skupiny sestávající z arylových skupin definovaných dále, které jsou připadne substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované dále a substituentu skupiny β definované dále a heteroarylových skupin definovaných dále, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny oí definované dále a substituentu skupiny β definované dále;

R² představuje heteroarylovou skupinu definovanou dále, ve které alespoň jeden atom cyklu je atom dusíku, přičemž tato heteroarylová skupina je případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované dále a substituentu skupiny β definované dále; a

R³ představuje skupinu obecného vzorce Ha, lib nebo líc:

(Ha) (Db) (líc) kde ·« ···· • · · · • · ·*• · · 1 • · · · ·« ··

I · · ’ > · · <

·· ·· m představuje 1 nebo 2, jedno z D a E představuje atom dusíku a druhé představuje skupinu >C(R⁵)-, (kde R⁵ je vybráno ze skupiny sestávající z atomů vodíku, substituentu skupiny α definované dále a substituentu skupiny β definované dále),

B představuje 4 až 7 členný heterocyklický kruh, který obsahuje v cyklu alespoň jeden atom dusíku (přičemž tento heterocyklický kruh je případně nasycený nebo nenasycený a případně je kondenzovaný se skupinou vybranou z arylových skupin definovaných dále, heteroarylových skupin definovaných dále, cykloalkylových skupin definovaných dále a heterocyklylových skupin definovaných dále), a

R⁴ představuje 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny α definované dále, substituentu skupiny β definované dále a substituentu skupiny γ definované dále, nebo kde B je heterocyklický kruh, který je kondenzovaný s arylovou skupinou, heteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, R⁴ je případně atom vodíku;

ZA PŘEDPOKLADU, ŽE substituenty R¹ a R³ jsou vázány ke dvěma atomům pyrrolového cyklu, které jsou sousední k atomům pyrrolového cyklu, ke kterému je vázán substituent R²;

Substituent skupiny α sestává z hydroxylových skupin, nitroskupin, kyanoskupin, atomů halogenu, nižších alkoxylových skupin definovaných dále, halogen-nižších alkoxylových skupin definovaných dále, nižších alkylthiolových skupin definovaných dále, halogen-nižších alkylthiolových skupin definovaných dále a skupin -NR^aR^b (kde R^a a R^b jsou stejné nebo různé a každé z nich je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z atomů vodíku, nižších alkylových skupin definovaných dále, nižších alkenylových skupin definovaných dále, nižších alkynylových skupin definovaných dále, aralkylových skupin definovaných dále a nižších alkylsulfonylových skupin definovaných dále, ·» ··»» *· **.

• · « · ♦· *·.

, * · · • · · · ’ • · · .· ·· ·· j sou případně vybraným ze nebo R^a a R^b dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklylovou skupinu);

Substituent skupiny β sestává z nižších alkylových skupin definovaných dále, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše, nižších alkenylových skupin definovaných dále, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše, nižších alkynylových skupin definovaných dále, které substituovány alespoň jedním substituentem substituentu skupiny oí definované výše, aralkylových skupin definovaných dále a cykloalkylových skupin definovaných dále;

Substituent skupiny γ sestává z oxo skupin, hydroxyimino skupin, nižších alkoxyimino skupin definovaných dále, nižších alkylenových skupin definovaných dále, nižších alkylenedioxylových skupin definovaných dále, nižších alkylsulfinylových skupin definovaných dále, nižších alkylsulfonylových skupin definovaných dále, arylových skupin definovaných dále, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše, aryloxylových skupin definovaných dále, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše, nižších alkylidenylových skupin a aralkylidenylových skupin.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek obsahující účinné množství farmakologicky aktivní sloučeniny spolu s nosičem nebo ředidlem, přičemž farmakologicky aktivní složka je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát.

• ·

Předkládaný vynález také poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelnou sůl, ester nebo jiný derivát pro použití jako léčiva.

Předkládaný vynález také poskytuje použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu pro výrobu léčiva pro inhibici produkce zánětlivých cytokinů u savce, kterým je případně člověk.

Předkládaný vynález také poskytuje použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu pro výrobu léčiva pro inhibici resorpce kostí u savce, kterým je případně člověk.

Předkládaný vynález také poskytuje použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci zánětlivých onemocnění u savce, kterým je případně člověk.

Předkládaný vynález také poskytuje použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci virových onemocnění u savce, kterým je případně člověk.

Předkládaný vynález také poskytuje použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu pro výrobu léčiva pro úlevu od bolesti nebo pyrexie u savce, kterým je případně člověk.

Předkládaný vynález také poskytuje použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci chronické revmatické artritidy u savce, kterým je případně člověk.

• · · • · • · • ·

Předkládaný vynález také poskytuje použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci osteoartritidy savce, kterým je případně člověk.

Předkládaný vynález také poskytuje použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci rakoviny u savce, kterým je případně člověk.

Předkládaný vynález také poskytuje použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci hepatitidy u savce, kterým je případně člověk.

Předkládaný vynález také poskytuje použití alespoň jedné sloučeniny obecňého vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci onemocnění vybraného ze skupiny sestávající z alergických onemocnění, septikémie, lupénky, astma, degenerativní artritidy, Crohnovy nemoci, systémového lupus erythematodes, osteoporózy, vředové kolitidy, cukrovky, nefritidy, ischemické srdeční nemoci, Alzheimerovy nemoci a arteriosklerózy u savce, kterým je případně člověk.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob inhibice produkce zánětlivých cytokinů u savce, kterým je případně člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu tomuto savci.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob inhibice resorpce kostí u savce, kterým je případně člověk, trpícího tímto stavem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu tomuto savci.

• · · • ♦ · < ·· ··

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení nebo prevence zánětlivých onemocnění u savce, kterým je případně člověk, trpícího tímto stavem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu tomuto savci.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení nebo prevence virových onemocnění u savce, kterým je případně člověk, trpícího tímto stavem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její tomuto savci.

Předkládaný vynález také

soli,	esteru nebo j iného	derivátu
také	poskytuj e	způsob úlevy od
savce,	kterým j e	případně	člověk,
který	zahrnuj e	podávání	účinného

množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu tomuto savci.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení nebo prevence chronické revmatické artritidy u savce, kterým je případně člověk, trpícího tímto stavem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu tomuto savci.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení nebo prevence osteoartritidy u savce, kterým je případně člověk, trpícího tímto stavem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu tomuto savci.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení nebo prevence rakoviny u savce, kterým je případně člověk, trpícího tímto stavem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu tomuto savci.

·· ··

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení nebo prevence hepatitidy u savce, kterým je případně člověk, trpícího tímto stavem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu tomuto savci.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení nebo prevence onemocnění vybraného ze skupiny sestávající z alergických onemocnění, septikémie, lupénky, astma, degenerativní artritidy, Crohnovy nemoci, systémového lupus erythematodes, osteoporózy, vředové kolitidy, cukrovky, nefritidy, ischemické srdeční nemoci, Alzheimerovy nemoci a arteriosklerózy u savce, kterým je případně člověk, trpícího tímto stavem, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu tomuto savci.

Podrobný popis vynálezu

Požadavek, že substituenty R¹ a R³ u sloučeniny obecného vzorce I musí být vázány ke dvěma atomům pyrrolového cyklu, které sousedí s atomem pyrrolového cyklu, ke kterému je vázán substituent R², znamená, že sloučeniny obecného vzorce I jsou vybrány ze skupiny sloučenin obecných vzorců 1-1 až 1-5:

obecných vzorců Ha, lib a líc definována jako „1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a definované dále, substituentu skupiny β definované dále a substituentu skupiny γ definované dále, nebo kde B je heterocyklický kruh, který je kde R¹, R² a R³ odpovídají definicím uvedeným výše.

Ve sloučenina obecného vzorce I je skupiny R⁴ ve skupinách * · kondenzovaný s arylovou skupinou, heteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, R⁴ je případně atom vodíku. To znamená, že jsou pokryty následující možnosti: (i) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jsou 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze substituentu skupiny a, substituentu skupiny β a substituentu skupiny γ kdekoliv na bicyklickém systému obecného vzorce Ha, lib a líc; a (ii) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je heterocyklická skupina B kondenzována s arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkýlovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou a obsahuje 0 (R⁴ představuje vodík), 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze substituentu skupiny a, substituentu skupiny β a substituentu skupiny γ kdekoliv na cyklickém systému obecného vzorce Ha, lib a líc.

Tam, kde R¹ představuje arylovou skupinu, která je případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše nebo kde substituent y představuje arylovou skupinu, která je případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše, tyto arylové skupiny jsou aromatické uhlovodíkové skupiny sestávající z 6 až 14 atomů uhlíku v jednom nebo více kruzích, s výhodou 6 až 10 atomů uhlíku, a jejich příklady zahrnují fenyl, naftyl, fenanthryl a anthracenyl. Z nich jsou preferovány fenyl a naftyl a nejpreferovanější je fenyl.

Arylové skupiny jejichž definice a příklady byly uvedeny výše jsou případně kondenzovány s cykloalkylovými skupinami, které sestávají ze 3 až 10 atomů uhlíku. Příklady takových kondenzovaných cyklů zahrnují 5-indanylové skupiny.

Tam, kde R¹ nebo substituent skupiny γ představuje arylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu ·« ► <

• · • · · · skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše, s výhodou je arylová skupina substituována 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β a výhodněji se jedná o arylovou skupinu substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β. Příklady takových substituovaných arylových skupin zahrnují 4-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 3-difluormethoxyfenyl, 3-trifluormethoxyfenyl a 3-trifluormethylfenyl.

Tam, kde R¹ představuje heteroarylovou skupinu, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou 5- až 7- členné aromatické heterocyklické skupiny obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů síry, atomů kyslíku a atomů dusíku. Příklady takových heteroarylových skupin zahrnují furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinyl. Preferovány jsou 5- nebo 6- členné aromatické heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů síry, atomů kyslíku a atomů dusíku, přičemž jejich příklady zahrnují furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinyl. Z nich jsou zejména preferovány furyl, thienyl, pyridyl a pyrimidinyl.

Heteroarylové skupiny jejichž definice a příklady jsou uvedeny výše jsou případně kondenzovány s další cyklickou skupinou vybranou ze skupiny sestávaj ící z arylových skupin definovaných výše a cykloalkýlových skupin, které sestávají ze • · · · až 10 atomů uhlíku. Příklady takových kondenzovaných heteroarylových skupin zahrnují indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolyl, tetrahydrochinolyl a tetrahydroisochinolyl.

Tam, kde R¹ představuje heteroarylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β, pak je tato heteroarylová skupina s výhodou heteroarylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β a výhodněji se jedná o heteroarylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β. Příklady takových substituovaných heteroarylových skupin zahrnují 5-fluor-2-furyl, 4-chlor-2-thienyl, 5-difluormethoxy-3-furyl, 5-trifluormethyl-3-thienyl a 5-fluor-2-oxazolyl.

Tam, kde R² představuje heteroarylovou skupinu, která obsahuje alespoň jeden atom dusíku, přičemž tato heteroarylová skupina je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou 5- až 7- členné aromatické heterocyklické skupiny obsahující alespoň jeden atom dusíku a případně obsahují jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů síry, atomů kyslíku a atomů dusíku. Příklady takových skupin zahrnují pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinyl. Preferovány jsou 5- nebo 6- členné aromatické heterocyklické skupiny obsahující jeden atom dusíku a případně jeden další heteroatom vybraný ze skupiny sestávající z atomu síry, atomu kyslíku a atomu dusíku, přičemž jejich příklady zahrnují pyrrolyl, ·· ···· pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinyl.

členné aromatické preferovaný je 4-pyridyl substituovány v pozici 2Preferovanější jsou 5- nebo 6heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, jako je imidazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinyl a zejména preferovány jsou pyridyl a pyrimidinyl.

Tam, kde R² představuje heteroarylovou skupinu, která obsahuje alespoň jeden atom dusíku, nejpreferovanější jsou 4-pyridyl a 4-pyrimidinyl.

Tam, kde R² představuje heteroarylovou skupinu, která obsahuje alespoň jeden atom dusíku, přičemž tato heteroarylové skupina je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše, je tato heteroarylové skupina s výhodou skupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny α a substituentu skupiny β, výhodněji se jedná o heteroarylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny α a substituentu skupiny β a ještě výhodněji se jedná o heteroarylovou skupinu substituovanou jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny α a substituentu skupiny β a zejména nebo 4-pyrimidinyl, které jsou jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny oí a substituentu skupiny β. Nejvýhodněji je tato heteroarylové skupina 4-pyridyl nebo 4-pyrimidinyl, který je substituovaný pozici 2- substituentem -NR^aR^b (kde R^a a R^b jsou stejné nebo různé a každé z nich nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo nižší alkylsulfonylovou skupinu, nebo R^a a R^b dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklylovou skupinu) nebo nižší alkylovou skupinou ·· ···· • ·

substituovanou substituentem -NR^aR^b (kde R^a a R^b mají stejný význam jaký byl uveden výše). Preferované příklady takové skupiny zahrnují 2-amino-4-pyridyl, 2-amino-4-pyrimidinyl,

2-methylamino-4-pyridyl, 2-methoxy-4-pyridyl,

2-methylamino-4-pyrimidinyl,

2-methoxy-4-pyrimidinyl, 2-benzylamino-4-pyridyl, 2-benzylamino-4-pyrimidinyl, 2-(a-methylbenzylamino)-4-pyridyl a 2-(α-methylbenzylamino)-4-pyrimidinyl.

Cyklus B je definován jako „4- až 7- členný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden atom dusíku, což znamená 4- až 7- členný heterocyklický kruh, který sestává ze skupiny D, skupiny E a 2 až 5 atomů nebo skupiny vybraných z atomů uhlíku, atomů dusíku, atomů kyslíku, atomů síry, >S0 a >S0₂, přičemž tento heterocyklický kruh obsahuje v cyklu alespoň jeden atom dusíku. Je cenné když v případě, že cyklus B obsahuje v cyklu pouze jeden atom dusíku, pak je tento atom dusíku buď skupina D nebo skupina E. 4- až 7- členný heterocyklický kruh cyklu B je nasycený heterocyklický kruh nebo nenasycený heterocyklický kruh. S výhodou je cyklus B 5- nebo 6- členný heterocyklický kruh, který obsahuje jeden atom dusíku a který případně v cyklu obsahuje jeden další heteroatom nebo skupinu vybranou z atomu dusíku, atomu kyslíku, atomu síry, >S0 a >S0₂; výhodněji se jedná o pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, imidazolin, pyrazolidin, pyrazolin, oxazolidin, thiazolidin, piperidin, tetrahydropyridin, dihydropyridin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin; ještě výhodněji se jedná o pyrrolidin, pyrrolin nebo imidazolin; a nejvýhodněji se jedná o pyrrolidin nebo pyrrolin.

Heterocyklický kruh B jehož definice a příklady byly uvedeny výše je případně kondenzovaný s arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, přičemž arylové, heteroarylové a heterocyklylové skupiny jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a • ·· · • · · « ;

·· ··· · ·♦ ♦· • · · » • · · · :: · · ·

.. · · · » ·· ·· .

definované výše a substituentu skupiny β definované výše. Arylové skupiny odpovídají definici a příkladům uvedeným výše u substituentu R¹ a substituentu skupiny γ. Heteroarylové skupiny odpovídají definici a příkladům uvedeným výše u substituentu R¹. Cykloalkylové skupiny jsou cykloalkylové skupiny, které sestávají ze 3 až 7 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, přičemž preferovány jsou cykloalkylové skupiny sestávající ze 3 až 6 atomů uhlíku. Heterocyklylové skupiny jsou 4- až 7- členné heterocyklylové skupiny, které v cyklu obsahují 1 až 3 atomy síry, atomy kyslíku a/nebo atomy dusíku a s výhodou se jedná o 4- až 7- členné heterocyklylové skupiny, které obsahují 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů síry, dusíku. Z nich jsou preferovány heterocyklylové skupiny obsahující v cyklu jeden atom dusíku a které případně obsahují jeden další atom kyslíku, atom síry nebo atom dusíku, a příklady takových skupin zahrnují azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, atomů kyslíku a atomů 5- nebo 6- členné pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, dihydropyridyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl a homopiperidyl.

Příklady takových kondenzovaných cyklů v případě cyklu B zahrnuji tetrahydrochinolin, oktahydrochinolin, dekahydrochinolin, tetrahydroisochinolin, oktahydroisochinolin, dekahydroisochinolin, indolin, oktahydroindol, isoindolin a oktahydroisoindol.

Nižší alkylové skupiny v definicích R^a, R^b a substituentu skupiny β, a nižšího alkylového zbytku v nižších alkylových skupinách, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a v definici substituentu skupiny β jsou přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, • 0 0 butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl,

2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, ·· 0000

4-methylpentyl, 1-methylpentyl,

1,1-dimethylbutyl, isopentyl, isohexyl,

2-methylpentyl,

2.2- dimethylbutyl,

1.3- dimethylbutyl,

3-methylpentyl,

3,3-dimethylbutyl,

1,2-dimethylbutyl,

2,3-dimethylbutyl a 2-ethylbutyl. Preferovány jsou alkylové skupiny sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, preferovanější jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl a nejpreferovanější j sou methyl, ethyl a propyl.

Nižší alkenylové skupiny v definicích R^a, R^b a substituentu skupiny β, a nižšího alkenylového zbytku v nižších alkenylových skupinách, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a v definici substituentu skupiny β jsou přímé nebo rozvětvené alkenylové skupiny sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkenylových skupin zahrnují vinyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl,

2-butenyl, 1-methyl-2-butenyl,

1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl,

2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl,

1-methyl-2-pentenyl,

1-methyl-3-pentenyl,

1-methyl-4-pentenyl,

2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl a 5-hexenyl. Preferovány jsou alkenylové skupiny sestávající ze 2 až 4 atomů uhlíku a nejpreferovanější jsou alkenylové skupiny sestávající ze 2 nebo 3 atomů uhlíku.

Nižší alkynylové skupiny v definicích R^a, R^b a substituentu skupiny β, a nižšího alkynylového zbytku v nižších alkynylových skupinách, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a v definici substituentu skupiny β jsou přímé nebo rozvětvené alkynylové skupiny sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkynylových skupin zahrnují

-ethyl-2-propenyl, 2-methyl-2-butenyl,

1- methyl-3-butenyl,

2- pentenyl,

3- pentenyl,

4- pentenyl,

2-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, ·♦ ·« : ♦ ♦ *· : · * í · <

• · · <

♦· «.

ethynyl, 2-propynyl,

1-methyl-2-butynyl,

1- methyl-3-butynyl,

2- pentynyl,

1-methyl-3-pentynyl,

-methyl-4-pentynyl,

2- butynyl,

3- butynyl, 1-ethyl-3-butynyl,

3- pentynyl,

4- pentynyl, 2-hexynyl,

1-methyl-2-propynyl,

1-ethyl-2-butynyl,

2-methyl-3-butynyl,

1-methyl-2-pentynyl,

2-methyl-3-pentynyl,

2-methyl-4-pentynyl,

3-hexynyl, 4-hexynyl a 5-hexynyl. Preferovány jsou alkynylové skupiny sestávající ze 2 až 4 atomů uhlíku a nejpreferovanější jsou alkynylové skupiny sestávající ze 2 nebo 3 atomů uhlíku.

Aralkylová skupina v definicích R^a, R^b a substituentu skupiny β je nižší alkylová skupina jejíž definice již byla uvedena výše, která je substituována alespoň jednou arylovou skupinou jejíž definice byla uvedena výše, která je případně substituovány 1 až 3 substituenty ze substituentu skupiny a substituentu skupiny β definované výše. skupin zahrnují benzyl, indenylmethyl, anthrylmethyl, α-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, oř-naf tyldif enylmethyl, 9 - anthrylmethyl, piperonyl, 1-fenethyl,

2-fenethyl, 1-naftylethyl, 2-naftylethyl, 1-fenylpropyl,

2- fenylpropyl, 3 -fenylpropyl, 1-naftylpropyl, 2-naftylpropyl,

3- naftylpropyl, 1-fenylbutyl, 2-fenylbutyl, 3-fenylbutyl,

4- fenylbutyl, 1-naftylbutyl, 2-naftylbutyl,

4-naftylbutyl, 1-fenylpentyl, 2-fenylpentyl,

4-fenylpentyl, 5-fenylpentyl, 1-naftylpentyl, 2-naftylpentyl,

3-naftylpentyl, 4-naftylpentyl, 5-naftylpenthyl, 1-fenylhexyl,

2-fenylhexyl, 3-fenylhexyl, 4-fenylhexyl, 5-fenylhexyl,

2-naftylhexyl, a 6-naftylhexyl definované výše a Příklady takových fenanthrylmethyl, β-naftylmethyl,

3-naftylbutyl, 3 -fenylpentyl,

6-fenylhexyl,

4-naftylhexyl, preferovány

1-naftylhexyl, 5-naftylhexyl benzyl, fenanthrylmethyl,

3-naftylhexyl, Z nich jsou anthrylmethyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl,

9-anthrylmethyl, piperonyl,

1-fenylpropyl, 2 -fenylpropyl,

1-fenethyl, 3 -fenylpropyl,

2-fenylbutyl, 3-fenylbutyl a 4-fenylbutyl

2-fenethyl,

1-fenylbutyl, ♦ · · ·· ♦··· ·♦ ·« ! i · ♦ · · • ·· · z • · · · · * * * · · ··

Jak již bylo uvedeno výše, arylová skupina aralkylové skupiny je případně substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β definovaných výše. Příklady takových substituovaných aralkylových skupin zahrnují aralkylové skupiny substituované halogenovými atomy, jako je 2-fluorbenzyl, 3-fluorbenzyl,

4-fluorbenzyl, 2-chlorbenzyl, 3-chlorbenzyl, 4-chlorbenzyl,

2-brombenzyl, 3-brombenzyl, 4-brombenzyl, 3,5-difluorbenzyl,

2,5-difluorfenethyl, 2,6-difluorbenzyl, 2,4-difluorfenethyl,

2,5-dibromfenethyl, 2,6-dichlorbenzyl,

2,3,6-trifluorbenzyl, 2,3,4-trifluorf enethyl, 3,4,5-trif luorbenzyl, 2,5,6-trif luorf enethyl,

2,4,6-trifluorbenzyl, 2,3,6-tribromfenethyl, 2,3,4 -tribrombenzyl, 3,4,5-tribromfenethyl, 2,5,6-trichlorbenzyl,

3,5-dibrombenzyl,

2,4-dichlorfenethyl,

2.4.6- trichlorfenethyl,

2- fluor-1-naftylethyl,

1- chlor-2-naftylethyl,

3- brom-l-naftyl-ethyl,

2.3- difluor-l-naftylethyl,

5.6- difluor-l-naftylethyl,

2.3- dichlor-1-naftylethyl,

5.6- dibrom-1-naftylethyl,

2.3.4- trifluor-1-naftylethyl,

4.5.6- trifluor-l-naftylethyl, bis(2-fluorfenyl)methyl, bis (4-fluorfenyl)methyl, bis(2-chlorfenyl)methyl, bis(4-chlorfenyl)methyl,

2- bromfenylfenylmethyl, bis(4-bromfenyl)methyl, bis(2,5-difluorfenyl)methyl,

2.4- difluorfenylfenylmethyl,

2.5- dibromfenylfenylmethyl, bis (2,4-dichlorfenyl)methyl č

1- fluor-2-naftylmethyl,

3-fluor-1-naftylmethyl,

2- chlor-l-naftylmethyl,

3.8- difluor-1-naftylmethyl,

4.8- difluor-l-naftylmethyl,

3.8- dichlor-1-naftylmethyl,

4,8-dibrom-1-naftylmethyl,

2,3,6-trifluor-l-naftylmethyl,

3,4,5-trifluor-1-naftylmethyl,

2,4,8-trifluor-l-naftylmethyl,

3- fluorfenylfenylmethyl,

4- fluorfenylfenylmethyl, bis(3-chlorfenyl)methyl,

4-chlorfenylfenylmethyl,

3- bromfeny1f enylmethyl, bis (3,5-difluorfenyl)methyl, bis(2,6-difluorfenyl)methyl, bis(3,5-dibromfenyl)methyl,

2,6-dichlorfenylfenylmethyl, bis (2,3,6-trifluorfenyl)methyl;

♦ · *· * * · « · ί ί ·· · : :: : ·:

·· φφ ♦· ·φ • · ♦ · • ·· φ :: φφφ ► ♦ φφ ·· ···» • φ • < · φ 1 ·· φφ aralkylové skupiny substituované halogen- nižšími alkylovými skupinami, jako je 2-trifluormethylbenzyl,

3-trif luormethylf enethyl, 4-trif luormethylbenzyl, 2-trichlormethylfenethyl, 3-dichlormethylbenzyl, 4-trichlormethylfenethyl, 2-tribrommethylbenzyl, 3-dibrommethylfenethyl,

4-dibrommethylbenzyl,

2,5-bistrifluormethylbenzyl, 2,4-bistrifluormethylbenzyl,

3.5- bistrifluormethylfenethyl,

2.6- bistrifluormethylfenethyl,

3,5-bistribrommethylfenethyl,

2,5-bisdibrommethylbenzyl, 2,6-bisdichlormethylmethylfenethyl,

2.4- bisdichlormethylbenzyl, 2,3,6-tristrifluormethylfenethyl,

2.3.4- tristrifluormethylbenzyl, 3,4,5-tristrifluormethylf enethyl, 2,5,6-tristrifluormethylbenzyl, 2,4,6-tristrifluormethylfenethyl, 2,3,6-tristribrommethylbenzyl,

2.3.4- trisdibrommethylfenethyl, 3,4,5-tristribrommethylbenzyl, 2,5,6-trisdichlormethylmethylfenethyl,

2.4.6- trisdichlormethylbenzyl, 1-trifluormethyl-2-naftylethyl,

2-trifluormethyl-1-naftylmethyl, 3-trifluormethyl -1-naftylethyl, 1-trichlormethyl-2-naftylmethyl,

2-dichlormethyl-1-naftylethyl, 3-tribrommethyl-1-naftylmethyl,

3.8- bistrifluormethyl-1-naftylethyl, 3,8-bistrifluormethyl -1-naftylethyl, 2,3-bistrifluormethyl-1-naftylmethyl,

4.8- bistrifluormethyl-1-naftylethyl, 5,6-bistrifluormethyl -1 -naf tylmethyl , 3,8-bistrichlormethyl-1-naftylethyl,

2,3-bisdichlormethyl-1-naftylmethyl, 4,8-bisdibrommethyl-1-naftylethyl, 5,6-bistribrommethyl-1-naftylmethyl,

2.3.6- tristrifluormethyl-1-naftylethyl, 2,3,4-tristrifluormethyl-1-naf tylmethyl , 3,4,5-tristrifluormethyl-1-naftylethyl,

4.5.6- tristrifluormethyl-1-naftylmethyl, 2,4,8-tristrifluormethyl-1-naftylmethyl, bis(4-trifluormethylfenyl)methyl,

4-trifluormethylfenylfenylmethyl, bis(2-trichlormethylfenyl)methyl, bis(3-trichlormethylfenyl) methyl, bi s(4 -trichlormethylfenyl)methyl, 2 -tribrommethylfenylfenylmethyl, 3-tribrommethylfenylfenylmethyl, bis(4-tribrommethylfenyl)methyl, bis(3,5-bistrifluor·· ···· «· ·· • · · · · i • · · · · ·· ·· ·« »· • · · · « * ** · · i ϊ ί · · · ♦···.·· ·- ·· methylfenyl)methyl, bis(2,5-bistrifluormethylfenyl)methyl, bis(2,6-bistrifluormethylfenyl)methyl, 2,4-bistrifluormethylf enyl fenylmethyl , bis(3,5-bistribrommethylfenyl)methyl,

2,5-bistribrommethylfenylfenylmethyl, 2,6-bistrichlormethylfenylfenylmethyl, bis(2,4-bistrichlormethylfenyl)methyl a bis(2,3,6-tristrifluormethylfenyl)methyl; aralkylové skupiny substituované nižšími alkylovými skupinami, jako je

3- methylbenzyl,

4- methylfenethyl,

4-ethylbenzyl,

4-pentylfenethyl,

4-methylbenzyl, 2 -ethylbenzyl, 2-butylfenethyl, 3,5-dimethylbenzyl,

2-methylbenzyl,

2- methylfenethyl,

3- propylfenethyl,

3-pentylbenzyl,

2.5- dimethylfenethyl, 2,6-dimethylbenzyl, 2,4-dimethylfenethyl, 3,5-dibutylbenzyl, 2,5-dipentylfenethyl,

2.6- dipropylbenzyl, 2,4-dipropylfenethyl, 2,3,6-trimethylbenzyl, 2,3,4-trimethylfenethyl, 3,4,5-trimethylbenzyl,

2.4.6- trimethylbenzyl, 2,5,6-trimethylfenethyl,

2.3.6- tributylfenethyl, 2,3,4-tripentylbenzyl, 3,4,5-tributylfenethyl, 2,5,6-tripropylbenzyl, 2,4,6-tripropylfenethyl,

1- methyl-2-naftylmethyl, 3-methyl-l-naftylmethyl,

2- propyl-1-naftylmethyl,

3.8- dimethyl-1-naftylmethyl,

4.8- dimethyl-1-naftylmethyl,

3.8- diethyl-1-naftylmethyl,

4.8- dipentyl-l-naftylethyl,

2-methyl-l-naftylethyl,

1-ethyl-2-naftylethyl,

3-butyl-l-naftylethyl,

2,3-dimethyl-l-naftylethyl,

5.6- dimethyl-l-naftylethyl,

2,3-dipropyl-1-naftylmethyl,

5.6- dibutyl-l-naftylmethyl,

2,3,6-trimethyl-1-naftylmethyl, 2,3,4-trimethyl-l-nafťylethyl,

3,4,5-trimethyl-1-naftylmethyl, 4,5,6-trimethyl-1-naftylmethyl, 2,4,8-trimethyl-l-naftylmethyl, bis(2-methylfenyl)methyl, bis(4-methylfenyl)methyl, bis (2-ethylfenyl)methyl, bis(4-ethylfenyl)methyl,

3-propylfenylfenylmethyl, bis (3,5-dimethylfenyl)-methyl,

3- methylfenylfenylmethyl,

4- methylfenylfenylmethyl, bis(3-ethylfenyl)methyl,

2-propylfenylfenylmethyl, bis(4-propylfenyl)methyl, bis(2,5-dimethylfenyl)methyl, • · ·· ···· • · · ·· ··

- ** ··

-^!=: ·: Π < ·: j. ·.

bis(2,6-dimethylfenyl)methyl, bis (3,5-dipropylfenyl)methyl,

2,6-diethylfenylfenylmethyí, bis (2,3,6-trimethylfenyl)methyl substituované nižšími alkoxylovými 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl,

2.4- dimethylfenylfenylmethyí,

2.5- dipropylfenylfenylmethyl, bis(2,4-diethylfenyl)methyl a ; aralkylové skupiny skupinami, jako je 4-methoxybenzyl,

3-propoxybenzyl, 3-pentoxyfenethyl, 2,5-dimethoxybenzyl,

3- methoxyfenethyl, 2-ethoxyfenethyl,

4- ethoxyfenethyl, 2-butoxybenzyl,

4-pentoxybenzyl, 3,5-dimethoxyfenethyl,

2,6-dimethoxyfenethyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 3,5-dibutoxyfenethyl, 2,5-dipentoxybenzyl, 2,6-dipropoxyfenethyl,

2.4- dipropoxybenzyl, 2,3,6-trimethoxyfenethyl, 2,3,4-trimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxyfenethyl, 2,5,6-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxyfenethyl, 2,3,6-tributoxybenzyl,

2.3.4- tripentoxyfenethyl, 3,4,5-tributoxybenzyl, 2,5,6-tripropoxyfenethyl, 2,4,6-tripropoxybenzyl, 1-methoxy-2-naftylmethyl, 2-methoxy-1-naftylmethyl, 3-methoxy-1-naftylethyl, l-ethoxy-2-naftylmethyl,

3-butoxy-1-naftylethyl,

2.3- dimethoxy-1-naftylmethyl,

5.6- dimethoxy-1-naftylmethyl,

2.3- dipropoxy-1-naftylethyl,

5.6- dibutoxy-1-naftylmethyl,

2,3,4-trimethoxy-l-naftylmethyl,

2-propoxy-1-naftylmethyl,

3.8- dimethoxy-1-naftylmethyl,

4.8- dimethoxy-1-naftylethyl,

3.8- diethoxy-1-naftylmethyl,

4.8- dipentoxy-1-naftylmethyl, 2,3,6-trimethoxy-l-naftylethyl,

3,4,5-trimethoxy-l-naftylmethyl , 4,5,6-trimethoxy-l-naftylethyl, methoxy-1-naftylmethyl, bis(2-methoxyfenyl)methyl fenylfenylmethyí, bis(4-methoxyfenyl)methyl, fenylfenylmethyl, bis(2-ethoxyfenyl)methyl, fenyl)methyl, bis(4-ethoxyfenyl)methyl, fenylmethyí, 3-propoxyfenylfenylmethyl, fenyl)methyl, bis(2,5-dimethoxyfenyl)methyl

2.4- dimethoxyfenylfenylmethyí

2.5- dipropoxyfenylfenylmethyí

2,4,8-tri3- methoxy4- methoxybís(3-ethoxy2-propoxyfenylbis(4-propoxybis (3,5-dimethoxyfenyl)methyl, bis(2,6-dimethoxyfenyl)methyl, bis (3,5-dipropoxy-fenyl)methyl, 2,6-diethoxyfenylfenylmethyí, • · • · · • · • · *« »*·. ···· • ·· Ji bis(2,4-diethoxyfenyl)methyl a bis (2,3,6-trimethoxyfenyl)methyl; aralkylové skupiny substituované aminoskupinami, jako je 2-aminofenethyl, 3-aminobenzyl, 4-aminofenethyl,

3,5-diaminobenzyl, 2,5-diaminofenethyl, 2,6-diaminobenzyl,

2.4- diaminofenethyl, 2,3,6-triaminobenzyl,

2.3.4- triaminofenethyl, 3,4,5-triaminobenzyl, 2,5,6-triaminofenethyl, 2,4,6-triaminobenzyl, l-amino-2-naftylmethyl,

2-amino-l-naftylethyl,

3.8- diamino-l-naftylmethyl,

4.8- diamino-l-naftylmethyl, 2,3,6-triamino-l-naftylethyl, 3,4,5-triamino-l-naftylmethyl,

2.4.8- triamino-1-naftylmethyl, 3 -aminofenylfenylmethyl,

4-aminofenylfenylmethyl, bis(2,5-diaminofenyl)methyl,

3-amino-1-naftylmethyl, 2,3-diamino-l-naftylethyl,

5,6-diamino-1-naftylmethyl,

2,3,4-triamino-l-naftylmethyl,

4,5,6-triamino-l-naftylethyl, bis(2-aminofenyl)methyl, bis(4-aminofenyl)methyl, bis(3,5-diaminofenyl)methyl, bis(2,6-diaminofenyl)methyl,

2,4-diaminofenyl-fenylmethyl a bis(2,3,6-triaminofenyl)methyl; aralkylové skupiny substituované nitroskupinami, jako je

2-nitrofenethyl,

4-nitrofenethyl,

2,6-dinitrobenzyl,

4-nitrobenzyl, 2,5-dinitrofenethyl,

3-nitrobenzyl,

3,5-dinitrobenzyl,

2,4-dinitrofenethyl, 2,3,6-trinitrobenzyl,

2,3,4-trinitrofenethyl, 3,4,5-trinitrobenzyl, 2,5,6-trinitrofenethyl, 2,4,6-trinitrobenzyl, l-nitro-2-naftylmethyl,

2- nitro-l-naftylethyl,

3.8- dinitro-l-naftylmethyl,

4.8- dinitro-l-naftylmethyl,

2,3,6-trinitro-1-naftyl-ethyl,

3,4,5-trinitro-l-naftylmethyl,

2.4.8- trinitro-1-naftylmethyl,

3- nitrofenylfenylmethyl,

4- nitrofenylfenylmethyl, bis(2,5-dinitrofenyl)methyl,

2,4-dinitrofenylfenylmethyl a

3-nitro-1-naftylmethyl, 2,3-dinitro-l-naftylethyl,

5,6-dinitro-1-naftylmethyl,

2,3,4-trinitro-1-naftylmethyl,

4,5,6-trinitro-l-naftylethyl, bis(2-nitrofenyl)methyl, bis(4-nitrofenyl)methyl, bis(3,5-dinitrofenyl)methyl, bis(2,6-dinitrofenyl)methyl, bis(2,3,6-trinitrofenyl)methyl;

a aralkylové skupiny substituované kyanoskupinami, jako je ·· ···· ♦ ♦ • · · · • · ·· : i · · · • · · · ·· ·♦ • < ’ · · I ·· ··

2-kyanofenethyl, 3-kyanobenzyl,

4-kyanobenzyldifenylmethyl,

3,5-dikyanobenzyl, 2,5-dikyanofenethyl,

2,4-dikyanofenethyl,

4-kyanobenzyl, 4-kyanofenethyl,

2,6-dikyanobenzyl, 2,3,6-trikyanobenzyl,

2,3,4-trikyanofenethyl, 3,4,5-trikyanobenzyl, 2,5,6-trikyanofenethyl, 2,4,6-trikyanobenzyl, l-kyano-2-naftylmethyl,

3-kyano-l-naftylmethyl,

2,3-dikyano-l-naftylethyl,

5.6- dikyano-1-naftylmethyl, 2,3,4-trikyano-1-naftylmethyl,

4.5.6- trikyano-1-naftylethyl, bis(2-kyanofenyl)methyl, bis(4-kyanofenyl)methyl, bis(3,5-dikyanofenyl)methyl, bis(2,6-dikyanofenyl)methyl,

3.8- dikyano-1-naftylmethyl,

4.8- dikyano-1-naftylmethyl,

2,3,6-trikyano-l-naftylethyl,

3,4,5-trikyano-l-naftylmethyl,

2,4,8-trikyano-1-naftylmethyl,

3- kyanofenylfenylmethyl,

4- kyanofenylfenylmethyl, bis (2,5-dikyanofenyl)methyl,

2,4-dikyanofenylfenylmethyl a bis(2,3,6-trikyanofenyl)methyl.

Z nich jsou preferovány nesubstituované aralkylové skupiny a aralkylové skupiny substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z atomů halogenu, nižších alkylových skupiny a nižších alkoxylových skupin, preferovanější jsou nesubstituované aralkylové skupiny a aralkylové skupiny substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z atomů halogenu a nižších alkylových skupin a nejpreferovanější jsou nesubstituované aralkylové skupiny.

Tam, kde R^a

R^E nebo substituent γ představují nižší alkylsulfonylovou skupinu, jedná se o skupinu, ve které nižší alkylová skupina, jejíž definice a příklady již byly uvedeny výše, je vázána k sulfonylové skupině (-S0₂~). Nižší alkylsulfonylová skupina je s výhodou přímá nebo rozvětvená alkylsulfonylová skupina sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, výhodněji se jedná o methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou, propylsulfonylovou, isopropylsulfonylovou nebo butylsulfonylovou skupinu a nejvýhodněji se jedná o ** ·· i · ♦ · • · · · í • · · • · ·· ·· ·· ···· • · • · :

·· ·· methylsulfonylovou, ethylsulfonylovou nebo propylsulfonylovou skupinu.

Tam, kde R^a a R^b dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány představují heterocyklylovou skupinu, je tato heterocyklylová skupina 4- až 7- členná heterocyklylová skupina, která obsahuje jeden atom dusíku a která případně obsahuje jeden další heteroatom vybraný ze skupiny sestávající z atomů kyslíku, atomů síry a atomů dusíku. Příklady takových heterocyklylových

1-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl,

3-oxazolidinyl, tetrahydropyridin-1-yl, skupin zahrnuj i

1-pyrrolinyl, 1-pyrazolidinyl,

3-thiazolidinyl, dihydropyridin-1-yl,

1-azetidinyl, 1-imidazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 1-piperidyl, 1-piperazinyl,

4-morfolinyl, 4-thiomorfolinyl, 1-homopiperidyl,

8- azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl, 8-azabicyklo-[3.2.1]okten-8-yl,

9- azabicyklo[3.3.1]nonan-9-yl a 9-azabicyklo[3.3.1]nonen-9-yl.

Tam, kde R^a a R^b dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány představují heterocyklylovou skupinu, jejíž definice a příklady již byly uvedeny výše, je tato heterocyklylová skupina případně kondenzovaná s j inou cyklickou skupinou vybranou ze skupiny sestávající z arylových skupin definovaných výše a heteroarylových skupin definovaných výše. Příklady takových kondenzovaných heterocyklylových skupin zahrnují tetrahydrochinolin-l-yl a tetrahydroisochinolin-2-yl.

Atomy halogenu v definici substituentu skupiny cc zahrnuj i atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, z nichž jsou preferovány atomy fluoru a atomy chloru.

V případě, že substituent v definici substituentu skupiny α je nižší alkoxylová skupina, pak se jedná o skupinu, ve které je atom kyslíku vázaný k nižší alkylové skupině jejíž definice a příklady již byly uvedeny výše. Alkoxylové skupiny jsou s výhodou přímé nebo rozvětvené alkoxylové skupiny sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, výhodněji methoxylové, *· »a ► · ♦ ’ · ·« • · • · • · · ·· ethoxylové, propoxylové, isopropoxylové skupiny a zvláště výhodně methoxylové, propoxylové skupiny.

V případě, že substituent v definici substituentu skupiny a je halogen- nižší alkoxylová skupina, pak se jedná o skupinu, ve které nižší alkoxylová skupina odpovídající definici uvedené výše je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, jejichž příklady byly uvedeny výše. Halogen- nižší alkoxylové skupiny s výhodou sestávají z 1 až 4 atomů uhlíku a výhodněji jsou vybrány ze skupiny sestávající z difluormethoxylových, triflurmethoxylových a

2.2.2- trifluorethoxylových skupin. Nejpreferovanější jsou difluormethoxylové skupiny.

V případě, že substituent v definici substituentu skupiny oí je nižší alkylthiolová skupina, pak se jedná o skupinu, ve které je atom síry vázaný k nižší alkylové skupině jejíž definice a příklady již byly uvedeny výše. Alkylthiolové skupiny jsou s výhodou přímé nebo rozvětvené alkylthiolové skupiny sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, výhodněji methylthiolové, ethylthiolové, propylthiolové, isopropylthiolové nebo butylthiolové skupiny a zvláště výhodně methylthiolové, ethylthiolové nebo propylthiolové skupiny.

V případě, že substituent v definici substituentu skupiny oí je halogen- nižší alkylthiolová skupina, pak se jedná o skupinu, ve které nižší alkylthiolová skupina odpovídající definici uvedené výše je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, jejichž příklady byly uvedeny výše. Halogen- nižší alkylthiolové skupiny s výhodou sestávají z 1 až 4 atomů uhlíku a výhodněji jsou vybrány ze skupiny sestávající z difluormethylthiolových, triflurmethylthiolových a

2.2.2- trifluorethylthiolových skupin.

V případě, že substituent v definici substituentu skupiny β představuje cykloalkylovou skupinu, pak tato cykloalkylová skupina je cykloalkylová skupina sestávající ze 3 až 7 atomů nebo butoxylové ethoxylové nebo • · « · • · ·· ·· uhlíku, jako jsou cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové, cyklohexylové a cykloheptylové skupiny, z nichž jsou preferovány cykloalkylová skupiny sestávající ze 3 až 6 atomů uhlíku, zejména cyklopentylové a cyklohexylové skupiny.

Tam, kde substituent v definici substituentu skupiny γ představuje nižší alkoxyiminovou skupinu, jedná se o skupinu, ve které atom vodíku hydroxyiminové skupiny je nahrazen nižší alkylovou skupinou, jejíž definice a příklady byly uvedeny výše. S výhodou se jedná o alkoxyiminovou skupinu sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku a výhodněji se jedná o methoxyiminovou, ethoxyiminovou nebo propoxyiminovou skupinu.

Tam, kde substituent v definici substituentu skupiny γ představuje nižší alkylenovou skupinu, jedná se o alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku, jejíž příklady zahrnují ethylenovou, trimethylenovou, propylenovou, tetramethylenovou,

1-methyltrimethylenovou, 2-methyltrimethylenovou,

1.1- dimethylethylenovou, pentamethylenovou,

1.1- dimethyltrimethylenovou, 2,2-dimethyltrimethylenovou,

1.2- dimethyltrimethylenovou a hexamethylenovou skupinu.

výhodou se jedná o alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající ze 2 až 4 atomů uhlíku a výhodněji se jedná o ethylenovou, trimethylenovou, propylenovou nebo tetramethylenovou skupinu. Cenné je, že nižší alkylenová skupina spolu s atomem skupiny obecného vzorce Ha, lib nebo líc, ke kterému je připojena tvoří spiroskupinu.

Tam, kde substituent v definici substituentu skupiny γ představuje nižší alkylendioxylovou skupinu, jedná se o skupinu, ve které alkylenová skupina, což je alkylenová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající z 1 až atomů uhlíku, jako je methylen, ethylen, trimethylen, propylen, tetramethylen, 1-methyltrimethylen, ·· ·· ♦ · * • ♦ ·* • » » * * · .

** ·· • « • · • · * «

2-methyltrimethylen, 1,1-dimethylethylen, pentamethylen,

1.1- dimethyltrimethylen, 2,2-dimethyltrimethylen,

1.2- dimethyltrimethylen a hexamethylen, je substituovány dvěma oxy skupinami. S výhodou je alkylendioxylová skupina alkylendioxylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku a výhodněji se jedná o methylendioxylovou, ethylendioxylovou, trimethylendioxylovou, propyledioxylovou nebo tetramethylendioxylovou skupinu. Cenné je, že nižší alkylendioxylová skupina spolu s atomem skupiny obecného vzorce Ha, lib nebo líc, ke kterému je připojena tvoří spiroskupinu.

Tam, kde substituent v definici substituentu skupiny γ představuje nižší alkylsulfinylovou skupinu, jedná se o skupinu, ve které nižší alkylová skupina, jejíž definice a příklady již byly uvedeny výše, je vázána k sulfinylové skupině (-SO-). Nižší alkylsulfinylová skupina je s výhodou přímá nebo rozvětvená alkylsulfinylová skupina sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, výhodněji methylsulfinylová, ethylsulfinylová, propylsulfinylová, isopropylsulfinylová nebo butylsulfinylová skupina a nejvýhodněji methylsulfinylová, ethylsulfinylová nebo propylsulfinylová skupina.

Tam, kde substituent v definici substituentu skupiny y představuje nižší alkylidenylovou skupinu, jedná se o alkyliděny1ovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, jejíž příklady zahrnují methylidenylovou, ethylidenylovou, propylidenylovou,

1-methylethylidenylovou, butylidenylovou a

1-methylpropylidenylovou skupinu. Nižší alkylidenylová skupina je s výhodou přímá nebo rozvětvená alkylidenylová skupina sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku a nejvýhodněji se jedná o methylidenylovou, ethylidenylovou nebo propylidenylovou skupinu.

Tam, kde substituent v definici substituentu skupiny γ představuje aralkylidenovou skupinu, jedná se o přímou nebo * · »· »9 • · · 9

J · *9 • · · 9 • · 9 » ·· ·· ·· _r« • 9 ♦ • · 99 • · · • · 9 « ♦♦ 99

·. ···: ’ » _e • ♦ • 9 · ·· 99 rozvětvenou alkylidenylovou skupinu, jejíž definice a příklady již byly uvedeny výše, která je substituovaná 1 nebo více arylovými skupinami, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše. Příklady těchto nižších aralkylidenových skupina zahrnují benzylidenylovou, fenylethylidenylovou, fenylpropyliděnylovou a naftylmethylidenylovou skupinu. Aralkylidenylová skupina je s výhodou přímá nebo rozvětvená alkylidenylová skupina sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku, která je substituovaná fenylovou skupinou nebo naftylovou skupinou, a nejvýhodněji se jedná o benzylidenylovou nebo fenylethylidenylovou skupinu.

Tam, kde substituent γ představuje aryloxylovou skupinu, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše, pak tato aryloxylová skupina je atom kyslíku, který je připojen k arylové skupině, jejíž definice a příklady již byly uvedeny výše, a jejichž příklady zahrnují fenoxylovou, naftyloxylovou, fenanthryloxylovou a anthracenyloxylovou skupinu. Z nich jsou preferovány fenoxylová a naftyloxylová skupina a nejvýhodněji fenoxylová skupina.

Preferovaná skupina substituentu skupiny a je substituent skupiny a¹, která sestává z atomů halogenu, nižších alkoxylovych skupin definovaných výše, halogen- nižších alkoxylových skupin definovaných výše a skupin -NR^aR^b (kde jedno z R^a a R^b představují atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu definovanou výše a druhé představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu definovanou výše nebo aralkylovou skupinu definovanou výše).

Preferovaná skupina substituentu skupiny β je substituent skupiny β¹, která sestává z nižších alkylových skupin definovaných výše, halogen- nižších alkylových skupin definovaných výše, hydroxy- nižších alkylových skupin, nitronižších alkylových skupin, amino- nižších alkylových skupin, • · • · · · -·· ···· • ·* Z * · ·· : · · : ·.

· · · · ·· ·· ·· nižších alkylamino- nižších alkylových skupin, alkyl)amino- nižších alkylových skupin a aralkylamino- nižších alkylových skupin.

Tam, kde substituent v definici substituentu β¹představuje halogen- nižší alkylovou skupinu, jedná se o skupinu, ve které nižší alkylová skupina odpovídající definici a příkladům, které již byly uvedeny výše, je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu jehož příklady již byly uvedeny výše. S výhodou se jedná o přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku; výhodněji se jedná o trifluormethylovou, trichlormethylovou, difluormethylovou, dichlormethylovou, dibrommethylovou, fluormethylovou, 2,2,2-trichlorethylovou,

2,2,2-trifluorethýlovou, 2-bromethylovou, 2-chlorethylovou,

2- fluorethylovou nebo 2,2-dibromethylovou skupinu; výhodněji se jedná o trifluormethylovou, trichlormethylovou, difluormethylovou nebo fluormethylovou skupinu; a nejvýhodněji se jedná o trifluormethylovou skupinu.

Tam, kde substituent v definici substituentu β¹představuje hydroxy- nižší alkylovou skupinu, jedná se o skupinu, ve které nižší alkylová skupina odpovídající definici a příkladům, které již byly uvedeny výše, je substituovaná alespoň jednou hydroxylovou skupinou. S výhodou se jedná o hydroxyalkýlovou skupinu sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku a nejvýhodněji se jedná o hydroxymethylovou, 2-hydroxyethýlovou nebo 3-hydroxypropylovou skupinu.

Tam, kde substituent v definici substituentu β¹představuje nitro- nižší alkylovou skupinu, jedná se o skupinu, ve které nižší alkylová skupina odpovídající definici a příkladům, které již byly uvedeny výše, je substituovaná alespoň jednou nitro skupinou. S výhodou se jedná o nitroalkylovou skupinu sestávající z 1 až 4 atomů uhlíku a nejvýhodněji se jedná o nitromethýlovou, 2-nitroethylovou nebo

3- nitropropylovou skupinu.

di(nižší • · ···· ···· ·· · ···· · · · · ·· 9

4 4 4 4 4 4 4 4 9 4 · · • · 3 1» · ·· ·· ·· ··

Tam, kde substituent v definici substituentu β¹představuje amino- nižší alkylovou skupinu, nižší alkylaminonižší alkylovou skupinu, di(nižší alkyl)amino- nižší alkylovou skupinu nebo aralkylamino- nižší alkylovou skupinu, jedná se o skupinu, ve které nižší alkylová skupina odpovídající definici a příkladům, které již byly uvedeny výše, je substituovaná alespoň jednou skupinou -NR^aR^b (kde jedno z R^a a R^b představují atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu definovanou výše a druhé představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu definovanou výše nebo aralkylovou skupinu definovanou výše). Z nich jsou preferovány substituenty, ve kterých alkylová skupina, která je substituovaná skupinou -NR^aR^b, sestává z 1 až 4 atomů uhlíku. Preferovanější jsou aminomethyl,

2-aminoethylová, 3-aminopropylová, methylaminomethylová,

2- (methylamino)ethylová, 3- (methylamino)propylová, ethylaminomethylová, 2 -(ethylamino)ethylová, 3-(ethylamino)propylová, dimethy1aminomethylová, 2-(dimethylamino)ethylová,

3- (dimethylamino)propylová, diethylaminomethylová,

2- (diethylamino)ethylová, 3-(diethylamino)propylová, benzylaminomethylová, 2-(benzylamino)ethylová a

3- (benzylamino)propylová skupina.

Předkládaný vynález zahrnuje estery a jiné deriváty sloučenin obecného vzorce I. Tyto estery a jiné deriváty jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém funkční skupina (například hydroxylová skupina, aminoskupina, iminoskupina nebo sulfonamidová skupina) této sloučeniny obecného vzorce I je upravena přidáním chránící skupiny za použití běžných technik, které jsou v dané problematice dobře známé (viz například „Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, Theodora W. Greene a Peter G.M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, lne.).

Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy této chrániči skupiny, za předpokladu, že v případě, že ester nebo jiný derivát je zamýšlen pro terapeutické použití, pak musí být • · · I • · · • · ·« • · • · · · • · > *3 z)» · farmakologicky přijatelný, tj . ohraničí skupina musí být odstranitelná metabolickým procesem (např. hydrolýzou) po podání této sloučeniny do těla živého savce, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl. Jinak řečeno, farmakologicky přijatelné estery nebo jiné deriváty jsou pro-léky sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu. Nicméně tam, kde je ester nebo jiný derivát sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu určený pro neterapeutické použití (např. jako meziprodukt při přípravě jiných sloučenin), požadavek, aby ester nebo jiný derivát byl farmakologicky přijatelný se nepoužívá.

To, zda je ester nebo jiný derivát sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu farmakologicky přijatelný, lze snadno stanovit. Zkoumaná sloučenina se intravenózně podá pokusnému zvířeti, jako je krysa nebo myš a pak se studují tělesné tekutiny tohoto zvířete. Pokud je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl nalezena v tělesných tekutinách, pak je zkoumaná sloučenina posouzena jako farmakologicky přijatelný ester nebo jiný derivát.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu lze převést na ester, jehož příklady zahrnují sloučeninu obecného vzorce I, ve které je hydroxylová skupina esterifikována. Esterový zbytek je obecně chránící skupina v případě, že esterifikovaná sloučenina je používána jako meziprodukt, nebo chránící skupina, která je odstranitelná metabolickým procesem (např. hydrolýzou) in vivo v případě, že esterifikovaná sloučenina je farmakologicky přijatelná.

Obecná chránící skupina, která byla uvedena výše je chránící skupina, která je odstranitelná chemickým postupem, jako je hydrolýza, hydrogenolýza, elektrolýza nebo fotolýza. Preferované příklady takové obecné chránící skupiny použité pro syntézu sloučeniny obecného vzorce I, ve které je upravena hydroxylová skupina, zahrnují následující:

• · • · • · · · »··· ···· · · · • ·· ··· · · · · · · ι • ·_·_ * * · · · · · · * ·· 33· ·· ·· ·· ·♦ (i) alifatické acylové skupiny, jejichž příklady zahrnují alkylkarbonylové skupiny sestávající z 1 až 25 atomů uhlíku, jejichž příklady zahrnují formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, pentanoylovou, valerylovou, isovalerylovou, oktanoylovou, dekanoylovou, 3-methylnonanoylovou,

3-ethy1okt anoy1ovou, undekanoylovou, dodekanoylovou, pivaloylovou, nonanoy1ovou,

8-methylnonanoylovou,

3,7-dimethyloktanoylovou, tridekanoylovou, tetradekanoylovou, pentadekanoylovou, hexadekanoylovou, 1-methylpentadekanoylovou, 14-methylpentadekanoylovou, 13,13-dimethyltetradekanoylovou, heptadekanoylovou, 15-methylhexadekanoylovou, oktadekanoylovou, 1-methylheptadekanoylovou, nonadekanoylovou, ikosanoylovou a henikosanoylovou skupinu, halogenované alkylkarbonylové skupiny sestáváj ící z 1 až 25 atomů uhlíku, ve kterých je alkylová skupina substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, jejichž příklady zahrnují chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl a trifluoracetyl, nižší alkoxyalkylkarbonylové skupiny, které obsahují alkylkarbonylovou skupinu sestávající z 1 až 25 atomů uhlíku, ve které je alkylová skupina substituovaná alespoň jednou alkoxylovou skupinou definovanou výše, přičemž příklady těchto nižších alkoxykarbonylových skupin zahrnují methoxyacetylovou skupinu a nenasycené alkylkarbonylové skupiny sestávající z 1 až 25 atomů uhlíku, jejichž příklady zahrnují akryloylovou, propioloylovou, methakryloylovou, krotonoylovou, isokrotonoylovou a (E)-2-methyl-2-butenoylovou skupinu;

Z nich jsou preferovány alkylkarbonylové skupiny sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku;

(ii) aromatické acylové skupiny jejichž příklady zahrnují arylkarbonylové skupiny, které obsahují karbonylovou skupinu, která je substituovaná arylovou skupinou definovanou • · · · · · ·· ··· · · ·· 2?4· ·· ·· ·« ·· výše, jejichž příklady zahrnují benzoylovou, α-naftoylovou a β-naftoylovou skupinu, halogenované arylkarbonylové skupiny, které obsahují arylkarbonylovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, jejichž příklady zahrnují 2-brombenzoylovou, 4-chlorbenzoylovou a

2.4.6- trifluorbenzoylovou skupinu, nižší alkylované arylkarbonylové skupiny, které obsahují arylkarbonylovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná alespoň jednou nižší alkylovou skupinou definovanou výše, jejichž příklady zahrnují

2.4.6- trimethylbenzoylovou a 4-toluoylovou skupinu, nižší alkoxylované arylkarbonylové skupiny, které obsahují arylkarbonylovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná alespoň jednou nižší alkoxylovou skupinou definovanou výše, jejichž příklady zahrnují 4-anisoylovou skupinu, nitrované arylkarbonylové skupiny, které obsahují arylkarbonylovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná alespoň jednou nitro skupinou, jejichž příklady zahrnují 4-nitrobenzoylovou a 2-nitrobenzoylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylované arylkarbonylové skupiny, které obsahují arylkarbonylovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná karbonylovou skupinou, která je sama substituovaná nižší alkoxylovou skupinou definovanou výše, jejichž příklady zahrnují 2-(methoxykarbonyl)benzoylovou skupinu a arylované arylkarbonylové skupiny, které obsahují arylkarbonylovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná alespoň jednou arylovou skupinou definovanou výše, jejichž příklady zahrnují 4-fenylbenzoylovou skupinu;

(iii) alkoxykarbonylové skupiny jejichž příklady zahrnují • · «, — · · ·· · · ·· * ·· 3·5 ·· ·· ·· ··.

nižší alkoxykarbonylové skupiny, které obsahují karbonylovou skupinu substituovanou nižší alkoxylovou skupinu definovanou výše, jejichž příklady zahrnují methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, propoxykarbonylovou, butoxykarbonylovou, sek-but oxykarbony1ovou, terc-butoxykarbonylovou a isobutoxykarbonylovou skupinu a nižší alkoxykarbonylové skupiny definované výše, které jsou substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z atomů halogenu a tri(nižší alkyl)silylových skupin (kde nižší alkylové skupiny odpovídají definici, která již byla uvedena výše), jejichž příklady zahrnují 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou a 2-trimethylsilylethoxykarbonylovou skupinu;

(iv) tetrahydropyranylové nebo tetrahydrothiopyranylové skupiny, které jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným z nižších alkylových skupin definovaných výše, atomů halogenu a nižších alkoxylových skupin definovaných výše, jejichž příklady zahrnují tet rahydropyran-2 -y1ovou, 3 -bromtet rahydropyran-2 -y1ovou,

4-methoxytetrahydropyran-4-ylovou, tetrahydrothiopyran-2-ylovou a 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-ylovou skupinu;

(v) tetrahydrofuranylově nebo tetrahydrothiofuranylové skupiny, které jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným z nižších alkylových skupin definovaných výše, atomů halogenu a nižších alkoxylových skupin definovaných výše, jejichž příklady zahrnují tetrahydrofuran-2-ylovou a tetrahydrothiofuran-2-ylovou skupinu;

(vi) silylové skupiny jejichž příklady zahrnují

44 • · * 4 4 4·· 4 44 4 ·· 3»6 ·· ♦· ·♦ ·· tri(nižší alkyl)silylové skupiny (ve kterých nižší alkylové skupiny odpovídají definici uvedené výše) jejichž příklady zahrnují trimethylsilylovou, triethylsilylovou, i s opropy1dimethyls i1y1ovou, terč-butyldimethylsi1y1ovou, methyldiisopropylsilylovou, methyl-di-terc-butylsilylovou a triisopropylsilylovou skupinu a tri(nižší alkyl)silylové skupiny, ve kterých alespoň jedna z těchto nižších alkylových skupin je narazena 1 nebo 2 arylovými skupinami jejichž definice již byla uvedena výše, jejichž příklady zahrnují difenylmethylsilylovou, difenylbutylsilylovou, difenylisopropylsilylovou a f enyldi isopropyls ilylovou skupinu;

(vii) alkoxymethylové skupiny jejichž příklady zahrnují nižší alkoxymethylové skupiny, které obsahují methylovou skupinu, která je substituovaná nižší alkoxylovou skupinou jejíž definice již byla uvedena výše, jejichž příklady zahrnují methoxymethylovou, 1,1-dimethyl-1-methoxymethylovou, ethoxymethylovou, propoxymethylovou, isopropoxymethylovou, butoxymethylovou a terc-butoxymethylovou skupinu, nižší alkoxylované nižší alkoxymethylové skupiny, které obsahují nižší alkoxymethylové skupiny jejichž definice již byla uvedena výše, ve kterých jejich alkoxylová skupina je substituována nižší alkoxylovou skupinou jejíž definice již byla uvedena výše, jejichž příklady zahrnují 2-methoxyethoxymethylovou skupinu, a nižší halogen- alkoxymethylové skupiny, které obsahují nižší alkoxymethylové skupiny jejichž definice již byla uvedena výše, ve kterých jejich alkoxylová skupina substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, jejichž příklady zahrnují 2,2,2-trichlorethoxymethylovou a bis(2-chlorethoxy)methylovou skupinu;

• · φφφφ • * • φφφ* φφ φφφφ (viii) substituované ethylové skupiny jejichž příklady zahrnuj i nižší alkoxylované ethylové skupiny, které obsahují ethylovou skupinu, která je substituovaná nižší alkoxylovou skupinou jejíž definice již byla uvedena výše, jejichž příklady zahrnují 1-ethoxyethylovou a 1-(isopropoxy)ethylovou skupinu a halogenované ethylové skupiny, jako je 2,2,2-trichlorethylová skupina;

(ix) aralkylové skupiny definované výše, jejichž příklady zahrnuj i nižší alkylové skupiny definované výše, které jsou substituované 1 až 3 arylovými skupinami definovanými výše, jejichž příklady zahrnují benzylovou, α-naftylmethylovou, β-naftylmethylovou, difenylmethylovou, trifenylmethylovou, α-naftyldifenylmethylovou a 9-anthrylmethylovou skupinu a nižší alkylové skupiny definované výše, které jsou substituované 1 až 3 arylovými skupinami definovanými výše, ve kterých je tato aryiová skupina substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z nižších alkylových skupin definovaných výše, nižších alkoxylových skupin definovaných výše, nitro skupin, atomů halogenu a kyanoskupin, jejichž příklady zahrnují 4-methylbenzylovou,

2,4,6-trimethylbenzylovou, 3,4,5-trimethylbenzylovou,

4-methoxybenzylovou, 4-methoxyfenydifenylmethylovou, 2-nitrobenzylovou, 4-nitrobenzylovou, 4-chlorbenzylovou, 4-brombenzylovou a 4-kyanobenzylovou skupinu;

(x) „alkenyloxykarbonylové skupiny, které obsahují karbonylovou skupinu, která je substituovaná alkenyloxylovou skupinou sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku, jejichž příklady zahrnují vinyloxykarbonylovou a allyloxykarbonylovou skupinu;

’··* 3·8 • · (xi) aralkyloxykarbonylové skupiny, které obsahují karbonylovou skupinu, která je substituovaná aralkyloxylovou skupinou (což je atom kyslíku substituovaný aralkylovou skupinou definovanou výše), ve kterých je arylová skupina případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými z nižších alkoxylových skupin definovaných výše a nitro skupin, jejichž příklady zahrnují benzyloxykarbonylovou, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonylovou, 2-nitrobenzyloxykarbonylovou a 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu.

Chránící skupina, kterou lze odstranit metabolickým procesem (např. hydrolýzou) in vivo, je taková, která se po podání do těla živého savce odstraní metabolickým procesem (např. hydrolýzou), čímž se získá sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl. Preferované příklady takových chránících skupin zahrnuj i:

(i) 1-(acyloxy)nižší alkylové skupiny jejichž příklady zahrnuj i

1-(alifatický acyloxyl)nižší alkylové skupiny, které obsahují nižší alkylovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná alkylkarbonyloxylovou skupinou sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, jejichž příklady zahrnují formyloxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl,

1-formyloxyethyl,

1-butyryloxyethyl,

1-isovaleryloxyethyl,

1-acetoxypropyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-valeryloxyethyl,

1-formyloxypropyl,

1-butyryloxypropyl,

1-acetoxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, 1-hexanoyloxyethyl,

1-propionyloxypropyl,

1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-isovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl a 1-pivaloyloxyhexyl, ♦ · ·»η· · ·· · · ·· ·

1-(cykloalkylkarbonyloxy)nižší alkylové skupiny, které obsahují nižší alkylovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná cykloalkylkarbonyloxylovou skupinou, ve které je karbonyloxylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou definovanou výše, jejichž příklady zahrnují cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl, 1-cyklopentylkarbonyloxyethyl, 1-cyklohexy1karbonyloxyethyl, 1-cyklopentylkarbonyloxypropyl, 1-cyklohexylkarbonyloxypropyl, 1-cyklopentylkarbonyloxybutyl a 1-cyklohexylkarbonyloxybutyl a

1-(aromatické acyloxy)nižší alkylové skupiny, které obsahují nižší alkylovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná arylkarbonyloxylovou skupinou, která obsahuje atom kyslíku, který je substituovaný arylkarbonylovou skupinou, jejichž příklady zahrnují benzoyloxymethylovou skupinu;

(ii) substituované karbonyloxyalkylové skupiny, jejichž příklady zahrnují (nižší alkoxykarbonyloxy)alkylové skupiny, které obsahují nižší alkylovou skupinu definovanou výše nebo cykloalkylovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná nižší alkoxykarbonyloxylovou skupinou, která obsahuje karbonyloxylovou skupinu substituovanou nižší alkoxylovou skupinou definovanou výše nebo cykloalkoxylovou skupinou jejichž příklady zahrnují ethoxykarbonyloxymethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, isobutoxykarbonyloxymethyl, hexyloxykarbonyloxymethyl, methoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, pentyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxy(cyklohexyl)methyl,

1-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(isobutoxykarbonyloxy)ethyl, 1-(pentyloxy1-(methoxykarbonyloxy)ethyl,

1-(propoxy-karbonyloxy)ethyl,

1-(butoxykarbonyloxy)ethyl,

1-(terc-butoxykarbonyloxy)ethyl, ·· ·» ► · · « > · ·· ·· ·· » · · « » * ·· ·· 4·® karbonyloxy)ethyl, 1-(hexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1-(cyklopentyl oxykarbonyloxy) ethyl , 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)butyl, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy) butyl, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl, 1- (ethoxykarbonyloxy)propyl, 1-(methoxykarbonyloxy)propyl, 1- (ethoxykarbonyloxy)propyl, 1-(propoxykarbonyloxy)propyl, 1- (isopropoxykarbonyloxy)propyl, 1-(butoxykarbonyloxy)propyl,

1- (isobutoxykarbonyloxy)propyl, karbonyloxy)propyl,

1-(methoxykarbonyloxy)butyl,

1-(propoxykarbonyloxy)butyl,

1-(butoxykarbonyloxy)butyl,

1-(methoxykarbonyloxy)pentyl,

1-(methoxykarbonyloxy)hexyl a oxodioxolenylmethylové skupiny,

1-(pentyloxy1-(hexyloxykarbonyloxy)propyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)butyl,

1- (isopropoxykarbonyloxy)butyl, 1-(isobutoxykarbonyloxy)butyl, 1-(ethoxykarbonyloxy)pentyl,

1-(ethoxykarbonyloxy)hexyl a které obsahuj £ methyl, který je substituovaný oxodioxolenylovou skupinou, která je sama případně substituovaná skupinou vybranou ze skupiny sestávající z nižších alkylových skupin definovaných výše a arylových skupin definovaných výše, které jsou případně substituované alespoň jedním nižším alkylem definovaným výše, nižším alkoxylem definovaným výše nebo atomem halogenu, jejichž příklady oxolen-4-yl)methyl, oxolen-4-yl]methyl, oxolen-4-yl]methyl, oxolen-4-yl]methyl, oxolen-4-yl]methyl, zahrnuji (5-fenyl-2-oxo-1,3-di[5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3-di[5- (4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,3-di· [5- (4-fluorfenyl)-2-oxo-l,3-di· [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l,3-di· (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3 -dioxolen-4-yl)methyl, (5-ethyl-2-oxo -

1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-isopropyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4 ·

-yl)methyl a (5-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl;

• · 0 · 0 0

0· 0

00

0 ·

0 · (iii) ftalidylové skupiny, které obsahují ftalidylovou skupinu, která je případně substituovaná substituentem vybraným ze skupiny sestávající z nižších alkylových skupin definovaných výše a nižších alkoxylových skupin definovaných výše, jejichž příklady zahrnují ftalidyl, dimethylftalidyl a dimethoxyftalidyl;

(iv) alifatické acylové skupiny jejichž definice a příklady byly uvedeny výše v popisu obecné chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu;

(v) aromatické acylové skupiny jejichž definice a příklady byly uvedeny výše v popisu obecné chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu;

(vi) poloviční esterové soli kyseliny jantarové;

(vii) fosfátové esterové soli;

(viii) ester tvořící aminokyseliny;

(ix) karbamoylové skupiny, které jsou případně substituované 1 nebo 2 nižšími alkylovými skupinami definovanými výše; a (x) 1-(acyloxy)alkoxykarbonylové skupiny, které' obsahují nižší alkoxykarbonylovou skupinu definovanou výše, ve které je nižší alkoxylová skupina substituovaná alifatickou acyloxylovou skupinou definovanou výše nebo aromatickou acyloxylovou skupinou definovanou výše, jejichž příklady zahrnují pivaloyloxymethyloxykarbonylové skupiny.

Z výše uvedených chránících skupin, které jsou odstranitelné metabolickým procesem (např. hydrolýzou) in vivo, které jsou použitelné pro syntézu sloučeniny obecného • · • 4 •*4,2*

44 99

4 4 4

44 4

9 9 · ·

44 · · vzorce I, ve které je modifikována hydroxylová skupina, jsou preferovány substituované karbonyloxyalkýlové skupiny.

V případě, že sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu obsahuje aminoskupinu, iminoskupinu a/nebo sulfonamidovou skupinu, lze sloučeninu převést na derivát jiný než estery popsané výše a farmakologicky přijatelné soli popsané dále. „Jiné deriváty sloučenin obecného vzorce I zahrnují takové deriváty. Příklady takových derivátů zahrnují amidový derivát, ve kterém alifatická acylová skupina jejíž definice a příklady byly uvedeny výše nebo aromatická acylová skupina jejíž definice a příklady byly uvedeny výše je vázána k atomu dusíku aminoskupiny, iminoskupiny a/nebo sulfonamidové skupiny přítomné v takové sloučenině obecného vzorce I. V případě, že tento derivát je farmakologicky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce I, pak musí být odstranitelná metabolickým procesem (např. hydrolýzou) po podání takové sloučeniny do těla živého savce, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl.

V případě, že sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo její farmakologicky přijatelný ester nebo jiný derivát má bazickou skupinu, jako je aminoskupina, lze sloučeninu převést na sůl tak, že se nechá reagovat s kyselinou a v případě, že sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo její farmakologicky přijatelný ester nebo jiný derivát má kyselou skupinu, jako je sulfonamidová skupina, lze sloučeninu převést na sůl tak, že se nechá reagovat s bází. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují takové soli. V případě, že je taková sůl používaná pro terapeutické účely, pak musí být farmakologicky přijatelná.

Preferované příklady solí tvořených s bazickou skupinou přítomnou ve sloučenině obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu zahrnují soli s anorganickou kyselinou, jako jsou ·· AAA· ♦ · · • · · • · · • A · »

A· ·· %2*

AA ·· • · * ·

A t ·· • · · · • · · ·

A· ·· soli s halogenovodíkovými kyselinami (např. hydrochloridy, hydrobromidy a hydrojodidy), nitráty, perchloráty, sulfáty a fosfáty; soli s organickou kyselinou, jako jsou nižší alkansulfonáty, ve kterých jejich nižší alkylová skupina odpovídá definici uvedené výše (např. methansulfonáty, trifluormethansulfonáty a ethansulfonáty), arylsulfonáty, ve kterých jejich arylová skupina odpovídá definici uvedené výše (např. benzenesulfonát nebo p-toluensulfonát), acetáty, maláty, fumaráty, sukcináty, citráty, askorbáty, tartráty, oxaláty a maleáty; a soli a aminokyselinami, jako jsou soli s glycinem, soli s lysinem, soli s argininem, soli s ornithinem, glutamáty a aspartáty.

Preferované příklady solí tvořených s kyselou skupinou přítomnou ve sloučenině obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu zahrnují soli kovů, jako jsou soli alkalických kovů (např. sodné soli, draselné soli a lithné soli, soli kovů alkalických zemin (např. vápenaté soli a horečnaté soli), hlinité soli a soli železa; soli s aminy, jako jsou soli s anorganickými aminy (např. amonné solí) a soli s organickými aminy (např. terc-oktylaminové soli, dibenzylaminové soli, morfolinové soli, glukosaminové soli, fenylglycinalkyl esterové soli, ethylendiaminové soli, N-methylglukaminové soli, guanidinové soli, diethylaminové soli, triethylaminové solí, dicyklohexylaminové soli, N,N' -dibenzylethylendiaminové soli, chloroprokainové soli, prokainové soli, diethanolaminové soli, N-benzylfenethylaminové soli, piperazinové soli, tetramethylammoniové soli a tris(hydroxymethyl)aminomethanové soli; a soli s aminokyselinami, jako jsou soli s glycinem, soli s lysinem, soli s argininem, soli s ornithinem, glutamáty a aspartáty.

Sloučenina obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu někdy při vystavení atmosféře pohlcuje vodu nebo při krystalizaci absorbuje vodu nebo tvoří hydrát a takové hydráty také spadají do rámce předkládaného vynálezu. Navíc sloučeniny • · · · * ·

• * 4 4

4 4 4 podle předkládaného vynálezu dokáží pohlcovat i některá jiná rozpouštědla tak, že vznikají solváty, které také tvoří část předkládaného vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu někdy existují ve formě geometrických izomerů (cis a trans izomery nebo E a Z izomery) a, v případě, že sloučeniny obsahují jedno nebo více asymetrických center, ve formě optických izomerů. U sloučenin podle předkládaného vynálezu je každý takový izomer a směs těchto izomerů zobrazena jediným vzorcem, tj. obecným vzorcem I. Předkládaný vynález tak pokrývá individuální izomery i jejich směsi v jakémkoliv poměru, včetně racemických směsí.

Preferované skupiny sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli, estery a další deriváty, ve kterých:

(A) R¹ je arylová skupina, která je případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše;

(B) R¹ je fenyl nebo naftyl, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše;

(C) R¹ je fenyl, který je případně substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a¹definované výše a substituentu skupiny β¹ definované výše;

(D) R¹ je fenyl, který je případně substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z atomů halogenu, halogen- nižších alkylových skupin definovaných výše a halogen- nižších alkoxylových skupin definovaných výše;

·· ··*· ; ;; ., ... · ♦· · ·· *45 ......

(E) R¹ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, 4-fluorfenylu, 3-fluorfenylu, 3-chlorfenylu, 3,4-difluorfenylu, 3,4,5-trifluorfenylu, 3-chlor-4-fluorfenylu, 3-difluormethoxyfenylu a 3-trifluormethylfenylu;

(F) R² je 5- nebo 6- členná aromatická heterocyklická skupina, která obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, přičemž tato skupina je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše;

(G) R² je pyridyl nebo pyrimidinyl, přičemž tato skupina je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše;

(H) R² je 4-pyridyl nebo 4-pyrimidinyl, přičemž tato skupina je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny oí definované výše a substituentu skupiny β definované výše;

(I) R² je 4-pyridyl nebo 4-pyrimidinyl, přičemž tato skupina je případně substituovaná v pozici 2- substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše;

(J) R² je 4-pyridyl nebo 4-pyrimidinyl, přičemž tato skupina je případně substituovaná v pozici 2- substituentem vybraným ze skupiny sestávající z methoxy, amino, methylamino, benzylamino a α-methylbenzylamino skupin;

(K) B je 5- nebo 6- členný heterocyklický kruh, který v cyklu obsahuje jeden atom dusíku a případně v cyklu obsahuje

• ·* • · • · • « · • · ·· ·· • · · • ♦ ·· ·· *-T6 jeden další heteroatom nebo skupinu vybranou z atomu dusíku, atomu kyslíku, atomu síry, >S0 a >S0₂ (přičemž cyklus je nasycený nebo nenasycený a případně je kondenzovaný s arylovou skupinou definovanou výše, heteroarylovou skupinou definovanou výše, cykloalkylovou skupinou definovanou výše nebo heterocyklylovou skupinou definovanou výše);

(L) B je 5- nebo 6- členný heterocyklický kruh, který sestává ze skupiny D, skupiny E a tří nebo čtyř atomů uhlíku (přičemž cyklus je nasycený nebo nenasycený a případně je kondenzovaný s arylovou skupinou definovanou výše, heteroarylovou skupinou definovanou výše, cykloalkylovou skupinou definovanou výše nebo heterocyklylovou skupinou definovanou výše);

(Μ) B je pyrrolidinyl nebo pyrrolinyl;

(N) R³ je skupina obecného vzorce Ha nebo obecného vzorce lib;

(O) R³ je skupina obecného vzorce Ila;

(P) m je 1;

(Q) R⁴ je 1 nebo 2 substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a definované výše, substituentu skupiny β definované výše a substituentu skupiny γ¹, kde substituent skupiny γ¹ sestává z oxo skupin, hydroxyimino skupin, nižších alkoxyimino skupin definovaných výše, nižších alkylenových skupin definovaných výše, nižších alkylenedioxylových skupin definovaných výše, nižších alkylsulfinylových skupin definovaných výše, nižších alkylsulfonylových skupin definovaných výše a arylových skupin definovaných výše, které jsou případně substituovány alespoň • fr ···♦ • fr *· ·* a

I fr fr · · · · · J * fr fr fr · · · · * » fr fr ··· · · · · · • < < · · ♦ · · · • fr ·· fr · *?7 • <

• · <

·· ·· jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše;

(R) R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, atomů halogenu, nižších alkoxylových skupin definovaných výše, nižších alkylthiolových skupin definovaných výše, halogen- nižších alkoxylových skupin definovaných výše, nižších alkylových skupin definovaných výše, halogen- nižších alkylových skupin definovaných výše, oxo skupin, arylových skupin definovaných výše, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše, nižších alkylendioxylových skupin definovaných výše, nižších alkylenových skupin definovaných výše a nižších alkylsulfonylových skupin definovaných výše;

(S) R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, atomů fluoru, atomů chloru, methoxylů, ethoxylů, propoxylů, methylů, ethylů, propylů a fenylů, které jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše;

(T) R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z methoxylů, methylů, ethylů, propylů a fenylů;

(U) R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající aryloxylových skupin definovaných výše, které jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše, alkylidenových skupin definovaných výše a aralkylidenových skupin definovaných výše;

»· ···· •48 (V) R⁴ je substituent vybraný ze z fenoxylových, methylidenových, propylidenových a benzylidenových skupin;

skupiny sestávající ethylidenových, (W) D je skupina >C(R⁵)- (kde R⁵ je vybráno ze skupiny sestávající z atomů vodíku, substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše) a E je atom dusíku;

(X) sloučeniny obecného vzorce I představované obecnými vzorci 1-1 nebo 1-3:

(1-1) (I-3) (Y) sloučeniny obecného vzorce I představované obecným vzorcem 1-1:

(1-1)

Preferovány jsou sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jakoukoliv kombinaci faktorů vybraných volně z osmi skupin sestávajících z (A) až (E) uvedených výše; (F) až (J) uvedených výše; (K) až (M) uvedených výše; (N) a (O) uvedených výše; (P) uvedeného výše; (Q) až (V) uvedených výše; (W) uvedeného výše a (X) a (Y) uvedených výše.

Preferovanější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli, estery a další deriváty, ve kterých:

• · *49 (i) R¹ odpovídá definici uvedené výše v bodě (A), R²odpovídá definici uvedené výše v bodě (F) a R³ odpovídá definici uvedené výše v bodě (N), kde m odpovídá definici uvedené výše v bodě (P), D a E odpovídají definici uvedené výše v bodě (W) a R⁴ odpovídá definici uvedené výše v bodě (Q);

(ii) R¹ odpovídá definici uvedené výše v bodě (B) , R²odpovídá definici uvedené výše v bodě (G) a R³ odpovídá definici uvedené výše v bodě (N) , kde m odpovídá definici uvedené výše v bodě (P) , D a E odpovídají definici uvedené výše v bodě (W) a R⁴ odpovídá definici uvedené výše v bodě (R);

(iii) R¹ odpovídá definici uvedené výše v bodě (C) , R²odpovídá definici uvedené výše v bodě (H) a R³ odpovídá definici uvedené výše v bodě (N) , kde m odpovídá definici uvedené výše v bodě (P), D a E odpovídají definici uvedené výše v bodě (W) a R⁴ odpovídá definici uvedené výše v bodě (R);

(iv) R¹ odpovídá definici uvedené výše v bodě (D) , R²odpovídá definici uvedené výše v bodě (I) a R³ odpovídá definici uvedené výše v bodě (0) , kde m odpovídá definici uvedené výše v bodě (P), D a E odpovídají definici uvedené výše v bodě (W) a R⁴ odpovídá definici uvedené výše v bodě (S);

(v) R¹ odpovídá definici uvedené výše v bodě (E) , R²odpovídá definici uvedené výše v bodě (J) a R³ odpovídá definici uvedené výše v bodě (0) , kde m odpovídá definici uvedené výše v bodě (P), D a E odpovídají definici uvedené výše v bodě (W) a R⁴ odpovídá definici uvedené výše v bodě (T);

(vi) R¹ odpovídá definici uvedené výše v bodě (A) , R²odpovídá definici uvedené výše v bodě (F) a R³ odpovídá definici uvedené výše v bodě (N) , kde m odpovídá definici

9· ···· •· ·· • · · · • » ·· • · · · • * · 4 ·· ·· ·· • · · · • ♦ ·· » 4 4 · • * · · ·« 44 uvedené výše v bodě (P), D a E odpovídají definici uvedené výše v bodě (W) a R⁴ odpovídá definici uvedené výše v bodě (U);

(vii) R¹ odpovídá definici uvedené výše v bodě (Β), R² odpovídá definici uvedené výše v bodě (G) a R³ odpovídá definici uvedené výše v bodě (Ν) , kde m odpovídá definici uvedené výše v bodě (P) , D a E odpovídají definici uvedené výše v bodě (W) a R⁴ odpovídá definici uvedené výše v bodě (U);

(viii) R¹ odpovídá definici uvedené výše v bodě (C) , R²odpovídá definici uvedené výše v bodě (H) a R³ odpovídá definici uvedené výše v bodě (Ν) , kde m odpovídá definici uvedené výše v bodě (P) , D a E odpovídají definici uvedené výše v bodě (W) a R⁴ odpovídá definici uvedené výše v bodě (U);

(ix) R¹ odpovídá definici uvedené výše v bodě (D), R²odpovídá definici uvedené výše v bodě (I) a R³ odpovídá definici uvedené výše v bodě (0) , kde m odpovídá definici uvedené výše v bodě (P) , D a E odpovídají definici uvedené výše v bodě (W) a R⁴ odpovídá definici uvedené výše v bodě (V);

(x) R¹ odpovídá definici uvedené výše v bodě (Ε) , R²odpovídá definici uvedené výše v bodě (J) a R³ odpovídá definici uvedené výše v bodě (0) , kde m odpovídá definici uvedené výše v bodě (P) , D a E odpovídají definici uvedené výše v bodě (W) a R⁴ odpovídá definici uvedené výše v bodě (V);

(xi) jakákoliv z výše uvedených sloučenin (i) až (x) , ve které sloučenina obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce 1-1 nebo 1-3, jak je definováno v bodě (X); a (xii) jakákoliv z výše uvedených sloučenin (i) až (x) , ve které sloučenina obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce 1-1 jak je definováno v bodě (Y).

·· ·»·· ·· t « ·· ·« <

·· ·· • * • · • · · ·· ·«

Preferované sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou z nich sloučeniny obecného vzorce I vybrané z následující skupiny sloučenin a jejich farmakologicky přijatelných solí, esterů a dalších derivátů:

-(3-fluorfenyl)-4 -[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(3-fluorfenyl)-4-[2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(3-fluorfenyl)-4-[2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(3-fluorfenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4- [2-fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (3-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

-(4-fluorfenyl)-4-[2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2,2-ethylendioxy-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

-(4-fluorfenyl)-4-[2-oxo-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4- [2-fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-chlor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4- [2,2-difluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol, ·· ····

• 9 9 · «9 ·4 • 9 1 · · · • 9 9 9 ·

99

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -liř-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-fenyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lH-pyrrol,

2- (3-chlorfenyl) -4- [2 - fluor-1,2,3,5,6,8a-.hexahydroindolizin-7-yl] -3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-chlor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (3-chlorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3 - (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -lH-pyrrol,

4-[2-fenyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-lff-pyrrol,

4-[2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3- (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -lff-pyrrol,

4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-lff-pyrrol,

4-[2-fluor-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-lff-pyrrol,

4-[2-chlor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3 -(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-lff-pyrrol,

4-[2,8-dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lff-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-hydroxy-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexa hydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lff-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methoxy-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexa hydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lff-pyrrol,

4-[2-fluor-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lff-pyrrol,

4-[2-chlor-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3- (pyridin-4-yl)-lff-pyrrol, • · • · · ·

φ · • · • · • ·

53**

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-líí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-hydroxy-l,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

-(4-fluorfenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4-[2-chlor-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4-[2,2-difluor-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lfí-pyrrol,

4-[cyklopropanspiro-6'-(1',2' ,3', 5' ,6',8a'-hexahydroindolizin) -7' -yl] -2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lfí-pyrrol,

4-[2,2-dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lfí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4-[2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lfí-pyrrol,

4-[2-ethyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (3-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

-(3-chlorfenyl)-4-[2-ethyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4-[2-ethyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3- (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -líí-pyrrol,

2-(4-chlorfenyl)-4-[2-ethyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lfí-pyrrol,

4-[2-butylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-ethylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4-[2-ethyliden-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) - 3- (pyridin-4-yl) - lfí-pyrrol, • · • · • · · ·

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-líí-pyrrol,

2-(3-fluorfenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-líí-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-lH-pyrrol,

2-(4-chlorfenyl)-4-[2-propyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4-[2-ethoxy-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[cyklopentanspiro-2'-(1',2',3',5',6',8a'-hexahydroindolizin) -7' -yl] -2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4-[2-benzyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) - líí-pyrrol,

-(4-fluorfenyl)-4-[2-propyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4-[5,5-dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4-[2-ethyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) - líí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-propyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-fenyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(4-chlorfenyl)-4 -[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(4-chlorfenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol a

-(4-chlorfenyl)-4-[2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol.

Preferovanější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou z nich sloučeniny obecného vzorce I vybrané z následující • * • · • · · ·

skupiny sloučenin a jejich farmakologicky přijatelných solí esterů a dalších derivátů:

2-(3-fluorfenyl)-4- [2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-líí-pyrrol,

-(3-fluorfenyl)-4-[2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(3-fluorfenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-líí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4- [2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] - 3-(pyridin-4-yl)-líí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-methyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] - 3- (pyridin-4-yl) - líí-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-líí-pyrrol,

4-[2-methyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3- (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -líí-pyrrol,

4-[2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3- (pyridin-4-yl) -2- (3-trif luormethylf enyl) -líí-pyrrol,

-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3 - (pyridin-4-yl) -2- (3-trif luormethylf enyl) -líí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4- [2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methyliden-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4-[2-ethyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4-[2-ethyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (3-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol, ·

• · · ·

2-(3-chlorfenyl)-4- [2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lH-pyrrol,

-[2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl) -2-(3-trifluormethylfenyl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(3-fluorfenyl)-4- [2-propyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lH-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-propyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-propyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-lH-pyrrol,

4-[2-ethyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl] -2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-propyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol, a

2-(4-fluorfenyl)-4- [2-fenyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol.

Nejpreferovanější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou z nich sloučeniny obecného vzorce I vybrané z následující skupiny sloučenin a jejich farmakologicky přijatelných solí, esterů a dalších derivátů:

2-(4-fluorfenyl)-4- [ (2R,8aS)-2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4 -[(8aS)-2-methyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[(8aS)-2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[(2S,8aS)-2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol a

2-(4-fluorfenyl)-4- [ (2S, 8aS)-2-propyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol.

• · · · • · · • ·· • · ·

57'

Konkrétní příklady sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu zahrnuji následující sloučeniny v tabulkách 1 až 6.

Tabulka 1

Sloučenina č.	R¹	R²	R⁴
1-1	Ph	4-Pyr	1-Me
1-2	Ph	4-Pyr	1-Et
1-3	Ph	4 - Pyr	1-Pr
1-4	Ph	4-Pyr	1,1-diMe
1-5	Ph	4-Pyr	2-Me
1-6	Ph	4 - Pyr	2-Et
1-7	Ph	4-Pyr	2-Pr
1-8	Ph	4-Pyr	2-Bu
1-9	Ph	4-Pyr	2-Allyl
1-10	Ph	4-Pyr	2-Ph
1-11	Ph	4-Pyr	2-Bn
1-12	Ph	4-Pyr	2-Phet
1-13	Ph	4 - Pyr	2,2-diMe
1-14	Ph	4 - Pyr	2-OH
1-15	Ph	4 - Pyr	2-MeO
1-16	Ph	4-Pyr	2-EtO
1-17	Ph	4-Pyr	2-PrO
1-18	Ph	4 - Pyr	2,2-di(MeO)
1-19	Ph	4-Pyr	2,2-di(EtO)
1-20	Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂CH₂O-
1-21	Ph	4-Pyr	2-Oxo

• · · ·

1-22	Ph	4-Pyr	2-F
1-23	Ph	4-Pyr	2-C1
1-24	Ph	4-Pyr	2-Br
1-25	Ph	4-Pyr	2-1
1-26	Ph	4-Pyr	2,2-diF
1-27	Ph	4-Pyr	2,2-diCl
1-28	Ph	4 - Pyr	2,2-diBr
1-29	Ph	4-Pyr	3-Me
1-30	Ph	4-Pyr	3-Et
1-31	Ph	4-Pyr	3-Pr
1-32	Ph	4 - Pyr	3,3-diMe
1-33	Ph	4-Pyr	5-Me
1-34	Ph	4-Pyr	5-Et
1-35	Ph	4-Pyr	5-Pr
1-36	Ph	4-Pyr	5,5-diMe
1-37	Ph	4 - Pyr	6-Me
1-38	Ph	4 - Pyr	6-Et
1-39	Ph	4 - Pyr	6-Pr
1-40	Ph	4-Pyr	6,6-diMe
1-41	Ph	4 - Pyr	6-Oxo
1-42	Ph	4 - Pyr	8-Me
1-43	Ph	4-Pyr	8-Et
1-44	Ph	4-Pyr	8-Pr
1-45	Ph	4-Pyr	8-Ph
1-46	Ph	4-Pyr	8a-Me
1-47	Ph	4-Pyr	8a-Et
1-48	Ph	4-Pyr	8a-Pr
1-49	Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Me
1-50	Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Et
1-51	Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Pr
1-52	Ph	2-NH₂-4-Pym	1,1-diMe
1-53	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Me
1-54	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Et

·· 00 0 · 0 ► · 00 * 0 *

1-55	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Pr
1-56	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Bu
1-57	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Allyl
1-58	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Ph
1-59	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Bn
1-60	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Phet
1-61	Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diMe
1-62	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-OH
1-63	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-MeO
1-64	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-EtO
1-65	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-PrO
1-66	Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-di(MeO)
1-67	Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-di(EtO)
1-68	Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-OCH₂CH₂O-
1-69	Ph	2-NH₂-4-Pym	2 - Oxo
1-70	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-F
1-71	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Cl
1-72	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Br
1-73	Ph	2-NH₂-4-Pym	2-1
1-74	Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diF
1-75	Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diCl
1-76	Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diBr
1-77	Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Me
1-78	Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Et
1-79	Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Pr
1-80	Ph	2-NH₂-4-Pym	3,3-diMe
1-81	Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Me
1-82	Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Et
1-83	Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Pr
1-84	Ph	2-NH₂-4-Pym	5,5-diMe
1-85	Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Me
1-86	Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Et
1-87	Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Pr

0 » « » a • 0 ·« ··

0 « ·· • 0 4

0 « .0 0 0 «

60’

1-88	Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6-diMe
1-89	Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Oxo
1-90	Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Me
1-91	Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Et
1-92	Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Pr
1-93	Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Ph
1-94	Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Me
1-95	Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Et
1-96	Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Pr
1-97	Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Me
1-98	Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Et
1-99	Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Pr
1-100	Ph	2-MeNH-4-Pym	1,1-diMe
1-101	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Me
1-102	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Et
1-103	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Pr
1-104	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Bu
1-105	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Allyl
1-106	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Ph
1-107	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Bn
1-108	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Phet
1-109	Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diMe
1-110	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-OH
1-111	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-MeO
1-112	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-EtO
1-113	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-PrO
1-114	Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-di (MeO)
1-115	Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-di(EtO)
1-116	Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-OCH₂CH₂O-
1-117	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Oxo
1-118	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-F
1-119	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Cl
1-120	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Br

• · • · · · • ·· • · · ·

61’

1-121	Ph	2-MeNH-4-Pym	2-1
1-122	Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diF
1-123	Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diCl
1-124	Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diBr
1-125	Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Me
1-126	Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Et
1-127	Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Pr
1-128	Ph	2-MeNH-4-Pym	3,3-diMe
1-129	Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Me
1-130	Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Et
1-131	Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Pr
1-132	Ph	2-MeNH-4-Pym	5,5-diMe
1-133	Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Me
1-134	Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Et
1-135	Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Pr
1-136	Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6-diMe
1-137	Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Oxo
1-138	Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Me
1-139	Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Et
1-140	Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Pr
1-141	Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Ph
1-142	Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Me
1-143	Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Et
1-144	Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Pr
1-145	3-F-Ph	4-Pyr	1-Me
1-146	3-F-Ph	4-Pyr	1-Et
1-147	3-F-Ph	4-Pyr	1-Pr
1-148	3-F-Ph	4-Pyr	1,1-diMe
1-149	3-F-Ph	4-Pyr	2-Me
1-150	3-F-Ph	4-Pyr	2-Et
1-151	3-F-Ph	4-Pyr	2-Pr
1-152	3-F-Ph	4-Pyr	2-Bu
1-153	3-F-Ph	4-Pyr	2-Allyl

·· «· • fr · fr « ·· ·· *· fr · · • · ··

1-154	3-F-Ph	4-Pyr	2-Ph
1-155	3-F-Ph	4 - Pyr	2-Bn
1-156	3-F-Ph	4 - Pyr	2-Phet
1-157	3-F-Ph	4-Pyr	2,2-diMe
1-158	3-F-Ph	4 - Pyr	2-OH
1-159	3-F-Ph	4 - Pyr	2-MeO
1-160	3-F-Ph	4-Pyr	2-EtO
1-161	3-F-Ph	4-Pyr	2-PrO
1-162	3-F-Ph	4-Pyr	2,2-di(MeO)
1-163	3-F-Ph	4 - Pyr	2,2-di(EtO)
1-164	3-F-Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂CH₂O-
1-165	3-F-Ph	4-Pyr	2-Oxo
1-166	3-F-Ph	4-Pyr	2-F
1-167	3-F-Ph	4-Pyr	2-C1
1-168	3-F-Ph	4-Pyr	2-Br
1-169	3-F-Ph	4-Pyr	2-1
1-170	3-F-Ph	4-Pyr	2,2-diF
1-171	3-F-Ph	4-Pyr	2,2-diCl
1-172	3-F-Ph	4-Pyr	2,2-diBr
1-173	3-F-Ph	4-Pyr	3-Me
1-174	3-F-Ph	4-Pyr	3-Et
1-175	3-F-Ph	4 - Pyr	3 -Pr
1-176	3-F-Ph	4-Pyr	3,3-diMe
1-177	3-F-Ph	4-Pyr	5-Me
1-178	3-F-Ph	4-Pyr	5-Et
1-179	3-F-Ph	4-Pyr	5-Pr
1-180	3-F-Ph	4-Pyr	5,5-diMe
1-181	3-F-Ph	4-Pyr	6-Me
1-182	3-F-Ph	4-Pyr	6-Et
1-183	3-F-Ph	4-Pyr	6-Pr
1-184	3-F-Ph	4-Pyr	6,6-diMe
1-185	3-F-Ph	4 - Pyr	6-Oxo
1-186	3-F-Ph	4-Pyr	8-Me

• 9 « 9 • 9 · 9

9 99 • 9 9 9 • 9 · · • 9 ·» · · • « · 9 · · • · 99 9 9 • 99 ·«· « « • · · 9 · 9 · « • · · · 9« ··

1-187	3-F-Ph	4-Pyr	8-Et
1-188	3-F-Ph	4-Pyr	8-Pr
1-189	3-F-Ph	4-Pyr	8-Ph
1-190	3-F-Ph	4-Pyr	8a-Me
1-191	3-F-Ph	4-Pyr	8a-Et
1-192	3-F-Ph	4-Pyr	8a-Pr
1-193	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Me
1-194	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Et
1-195	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Pr
1-196	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	1,1-diMe
1-197	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Me
1-198	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Et
1-199	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Pr
1-200	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Bu
1-201	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Allyl
1-202	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Ph
1-203	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Bn
1-204	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Phet
1-205	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diMe
1-206	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-OH
1-207	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-MeO
1-208	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-EtO
1-209	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-PrO
1-210	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-di(MeO)
1-211	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-di(EtO)
1-212	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-OCH₂CH₂O-
1-213	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Oxo
1-214	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-F
1-215	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-C1
1-216	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Br
1-217	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-1
1-218	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diF
1-219	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diCl

1-220	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diBr
1-221	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Me
1-222	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Et
1-223	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Pr
1-224	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	3,3-diMe
1-225	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Me
1-226	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Et
1-227	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Pr
1-228	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	5,5-diMe
1-229	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Me
1-230	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Et
1-231	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Pr
1-232	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6-diMe
1-233	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Oxo
1-234	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Me
1-235	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Et
1-236	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Pr
1-237	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Ph
1-238	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Me
1-239	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Et
1-240	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Pr
1-241	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Me
1-242	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Et
1-243	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Pr
1-244	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	1,1-diMe
1-245	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Me
1-246	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Et
1-247	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Pr
1-248	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Bu
1-249	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Allyl
1-250	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Ph
1-251	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Bn
1-252	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Phet

• · • # • · 9 9 • * 9· • 9 9 9 • ·9 9 «9

1-253	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diMe
1-254	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-OH
1-255	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-MeO
1-256	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-EtO
1-257	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-PrO
1-258	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-di(MeO)
1-259	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-di(EtO)
1-260	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2 -OCH₂CH₂O-
1-261	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2 - Oxo
1-262	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-F
1-263	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-C1
1-264	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Br
1-265	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-1
1-266	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diF
1-267	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diCl
1-268	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diBr
1-269	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Me
1-270	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Et
1-271	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Pr
1-272	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	3,3-diMe
1-273	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Me
1-274	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Et
1-275	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Pr
1-276	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	5,5-diMe
1-277	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Me
1-278	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Et
1-279	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Pr
1-280	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6-diMe
1-281	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6 - Oxo
1-282	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Me
1-283	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Et
1-284	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Pr
1-285	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Ph

·· · · « 9 9 9 • · 9 · 9 · ♦ 9 9

9 « •9 9

9 9 9

1-286	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Me
1-287	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Et
1-288	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Pr
1-289	4-F-Ph	4 - Pyr	1-Me
1-290	4-F-Ph	4 - Pyr	1-Et
1-291	4-F-Ph	4 - Pyr	1-Pr
1-292	4-F-Ph	4 - Pyr	1,1-diMe
1-293	4-F-Ph	4-Pyr	2-Me
1-294	4-F-Ph	4-Pyr	2-Et
1-295	4-F-Ph	4-Pyr	2-Pr
1-296	4-F-Ph	4-Pyr	2-Bu
1-297	4-F-Ph	4-Pyr	2-Allyl
1-298	4-F-Ph	4-Pyr	2-Ph
1-299	4-F-Ph	4-Pyr	2-Bn
1-300	4-F-Ph	4-Pyr	2-Phet
1-301	4-F-Ph	4 - Pyr	2,2-diMe
1-302	4-F-Ph	4-Pyr	2-OH
1-303	4-F-Ph	4 - Pyr	2-MeO
1-304	4-F-Ph	4-Pyr	2-EtO
1-305	4-F-Ph	4 - Pyr	2-PrO
1-306	4-F-Ph	4 - Pyr	2,2-di (MeO)
1-307	4-F-Ph	4 - Pyr	2,2-di(EtO)
1-308	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂CH₂O-
1-309	4-F-Ph	4-Pyr	2-Oxo
1-310	4-F-Ph	4-Pyr	2-F
1-311	4-F-Ph	4-Pyr	2-C1
1-312	4-F-Ph	4-Pyr	2-Br
1-313	4-F-Ph	4 - Pyr	2-1
1-314	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-diF
1-315	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-diCl
1-316	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-diBr
1-317	4-F-Ph	4 - Pyr	3-Me
1-318	4-F-Ph	4 - Pyr	3-Et

4 1 • ·♦ • 4 «

1-319	4-F-Ph	4 - Pyr	3-Pr
1-320	4-F-Ph	4 - Pyr	3,3-diMe
1-321	4-F-Ph	4 - Pyr	5-Me
1-322	4-F-Ph	4-Pyr	5-Et
1-323	4-F-Ph	4-Pyr	5-Pr
1-324	4-F-Ph	4 - Pyr	5,5-diMe
1-325	4-F-Ph	4-Pyr	6-Me
1-326	4-F-Ph	4 - Pyr	6-Et
1-327	4-F-Ph	4-Pyr	6-Pr
1-328	4-F-Ph	4 - Pyr	6,6-diMe
1-329	4-F-Ph	4 - Pyr	6-Oxo
1-330	4-F-Ph	4-Pyr	8-Me
1-331	4-F-Ph	4 - Pyr	8-Et
1-332	4-F-Ph	4-Pyr	8-Pr
1-333	4-F-Ph	4 - Pyr	8-Ph
1-334	4-F-Ph	4-Pyr	8a-Me
1-335	4-F-Ph	4 - Pyr	8a-Et
1-336	4-F-Ph	4 - Pyr	8a-Pr
1-337	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Me
1-338	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Et
1-339	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Pr
1-340	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	1,1-diMe
1-341	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Me
1-342	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Et
1-343	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Pr
1-344	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Bu
1-345	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Allyl
1-346	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Ph
1-347	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Bn
1-348	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Phet
1-349	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diMe
1-350	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-OH
1-351	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-MeO

• φ φ φ φ φ φφ • φ φ φ • φ φ · φφ ·Φ

Φφ φ · φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ » φ φ φ φ φ φ « ·* φφφφ • · φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ ··

1-352	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-EtO
1-353	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-PrO
1-354	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-di (MeO)
1-355	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-di(EtO)
1-356	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-OCH₂CH₂O-
1-357	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Oxo
1-358	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-F
1-359	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Cl
1-360	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Br
1-361	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-1
1-362	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diF
1-363	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diCl
1-364	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diBr
1-365	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Me
1-366	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Et
1-367	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	3 -Pr
1-368	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	3,3-diMe
1-369	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Me
1-370	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Et
1-371	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Pr
1-372	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	5,5-diMe
1-373	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Me
1-374	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Et
1-375	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Pr
1-376	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6-diMe
1-377	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Oxo
1-378	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Me
1-379	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Et
1-380	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Pr
1-381	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Ph
1-382	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Me
1-383	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Et
1-384	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Pr

·«•000 0 • 0 00 0 • 0 0 «00 0 0 0 0 · 0· 00 · · 0 · 0 · 0 0« · · «

00 0 0 0 0 0 0 «0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 »* 00 0·

1-385	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Me
1-386	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	l-Et
1-387	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Pr
1-388	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	1,1-diMe
1-389	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Me
1-390	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Et
1-391	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Pr
1-392	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Bu
1-393	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Allyl
1-394	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Ph
1-395	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Bn
1-396	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Phet
1-397	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diMe
1-398	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-OH
1-399	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-MeO
1-400	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-EtO
1-401	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-PrO
1-402	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-di(MeO)
1-403	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-di(EtO)
1-404	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-OCH₂CH₂O-
1-405	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2 - Oxo
1-406	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-F
1-407	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-C1
1-408	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Br
1-409	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-1
1-410	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diF
1-411	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diCl
1-412	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diBr
1-413	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Me
1-414	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Et
1-415	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Pr
1-416	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	3,3-diMe
1-417	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Me

• ·· ·

1-418	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Et
1-419	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Pr
1-420	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	5,5-diMe
1-421	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Me
1-422	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Et
1-423	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Pr
1-424	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6-diMe
1-425	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Oxo
1-426	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Me
1-427	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Et
1-428	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Pr
1-429	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Ph
1-430	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Me
1-431	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Et
1-432	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Pr
1-433	3-Cl-Ph	4-Pyr	1-Me
1-434	3-Cl-Ph	4-Pyr	1-Et
1-435	3-Cl-Ph	4-Pyr	1-Pr
1-436	3-Cl-Ph	4-Pyr	1,1-diMe
1-437	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Me
1-438	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Et
1-439	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Pr
1-440	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Bu
1-441	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Allyl
1-442	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Ph
1-443	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Bn
1-444	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Phet
1-445	3-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-diMe
1-446	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-OH
1-447	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-MeO
1-448	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-EtO
1-449	3-Cl-Ph	4 - Pyr	2-PrO
1-450	3-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-di (MeO)

φ φ

φ >

·· Φφ • φ φ φ • φφφ • · φ φ φ • φ φ φ φφ φφ •· φ« φ · · φ φ φ ·φ φ φ φ · • φ φ φ φφ φφ »·*♦

1-451	3-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-di(EtO)
1-452	3-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂CH₂O-
1-453	3-Cl-Ph	4 - Pyr	2 - Oxo
1-454	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-F
1-455	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-C1
1-456	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Br
1-457	3-Cl-Ph	4 - Pyr	2-1
1-458	3-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-diF
1-459	3-Cl-Ph	4 - Pyr	2,2-diCl
1-460	3-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-diBr
1-461	3-Cl-Ph	4-Pyr	3-Me
1-462	3-Cl-Ph	4-Pyr	3-Et
1-463	3-Cl-Ph	4 - Pyr	3-Pr
1-464	3-Cl-Ph	4-Pyr	3,3-diMe
1-465	3-Cl-Ph	4-Pyr	5-Me
1-466	3-Cl-Ph	4-Pyr	5-Et
1-467	3-Cl-Ph	4 - Pyr	5-Pr
1-468	3-Cl-Ph	4 - Pyr	5,5-diMe
1-469	3-Cl-Ph	4-Pyr	6-Me
1-470	3-Cl-Ph	4-Pyr	6-Et
1-471	3-Cl-Ph	4 - Pyr	6-Pr
1-472	3-Cl-Ph	4 - Pyr	6,6-diMe
1-473	3-Cl-Ph	4-Pyr	6-Oxo
1-474	3-Cl-Ph	4 - Pyr	8-Me
1-475	3-Cl-Ph	4-Pyr	8-Et
1-476	3-Cl-Ph	4-Pyr	8 -Pr
1-477	3-Cl-Ph	4-Pyr	8-Ph
1-478	3-Cl-Ph	4 - Pyr	8a-Me
1-479	3-Cl-Ph	4 - Pyr	8a-Et
1-480	3-Cl-Ph	4-Pyr	8a-Pr
1-481	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Me
1-482	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Et
1-483	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Pr

• ··

1-484	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	1,1-diMe
1-485	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Me
1-486	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Et
1-487	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Pr
1-488	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Bu
1-489	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Allyl
1-490	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Ph
1-491	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Bn
1-492	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Phet
1-493	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diMe
1-494	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-OH
1-495	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-MeO
1-496	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-EtO
1-497	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-PrO
1-498	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-di(MeO)
1-499	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-di(EtO)
1-500	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-OCH₂CH₂O-
1-501	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2 - Oxo
1-502	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-F
1-503	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-C1
1-504	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Br
1-505	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-1
1-506	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diF
1-507	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diCl
1-508	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diBr
1-509	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Me
1-510	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Et
1-511	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Pr
1-512	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	3,3-diMe
1-513	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Me
1-514	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Et
1-515	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Pr
1-516	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	5,5-diMe

4 4 • »·

1-517	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Me
1-518	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Et
1-519	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Pr
1-520	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6-diMe
1-521	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Oxo
1-522	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Me
1-523	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Et
1-524	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Pr
1-525	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Ph
1-526	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Me
1-527	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Et
1-528	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Pr
1-529	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Me
1-530	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Et
1-531	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Pr
1-532	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	1,1-diMe
1-533	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Me
1-534	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Et
1-535	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Pr
1-536	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Bu
1-537	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Allyl
1-538	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Ph
1-539	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Bn
1-540	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Phet
1-541	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diMe
1-542	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-OH
1-543	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-MeO
1-544	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-EtO
1-545	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-PrO
1-546	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-di (MeO)
1-547	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-di(EtO)
1-548	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-OCH₂CH₂O-
1-549	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Oxo

Φ* •9 99

9 9 « • · »♦ • 9 9 « • · · «

9 99

9 9 9 9 9 8

8 99 9 9 · ·»«···» φ • 8 8 9 9 9 9 9

89 9 9 9 9

1-550	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-F
1-551	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-C1
1-552	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Br
1-553	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-1
1-554	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diF
1-555	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diCl
1-556	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diBr
1-557	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Me
1-558	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Et
1-559	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Pr
1-560	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	3,3-diMe
1-561	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Me
1-562	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Et
1-563	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Pr
1-564	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	5,5-diMe
1-565	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Me
1-566	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Et
1-567	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Pr
1-568	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6-diMe
1-569	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Oxo
1-570	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Me
1-571	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Et
1-572	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Pr
1-573	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Ph
1-574	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Me
1-575	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Et
1-576	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Pr
1-577	3-CFs-Ph	4-Pyr	1-Me
1-578	3-CF₃-Ph	4-Pyr	1-Et
1-579	3-CF₃-Ph	4-Pyr	1-Pr
1-580	3-CFa-Ph	4-Pyr	1,1-diMe
1-581	3-CFs-Ph	4-Pyr	2-Me
1-582	3-CFs-Ph	4-Pyr	2-Et

·« »0 99 99

9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 •0 »*··

Ί5*

1-583	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Pr
1-584	3-CF₃-Ph	4 - Pyr	2-Bu
1-585	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Allyl
1-586	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Ph
1-587	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Bn
1-588	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Phet
1-589	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2,2-diMe
1-590	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-OH
1-591	3-CF₃-Ph	4 - Pyr	2-MeO
1-592	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-EtO
1-593	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-PrO
1-594	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2,2-di (MeO)
1-595	3-CF₃-Ph	4 - Pyr	2,2-di(EtO)
1-596	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂CH₂O-
1-597	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2 - Oxo
1-598	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-F
1-599	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Cl
1-600	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Br
1-601	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-1
1-602	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2,2-diF
1-603	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2,2-diCl
1-604	3-CF₃-Ph	4 - Pyr	2,2-diBr
1-605	3-CF₃-Ph	4-Pyr	3-Me
1-606	3-CF₃-Ph	4-Pyr	3-Et
1-607	3-CF₃-Ph	4-Pyr	3-Pr
1-608	3-CF₃-Ph	4-Pyr	3,3-diMe
1-609	3-CF₃-Ph	4-Pyr	5-Me
1-610	3-CF₃-Ph	4-Pyr	5-Et
1-611	3-CF₃-Ph	4-Pyr	5-Pr
1-612	3-CF₃-Ph	4-Pyr	5,5-diMe
1-613	3-CF₃-Ph	4-Pyr	6-Me
1-614	3-CF₃-Ph	4-Pyr	6-Et
1-615	3-CF₃-Ph	4-Pyr	6-Pr

·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · »· ♦ · ·· • · · · · · • · ·· · « • *4 · · » · ^ι» · 9 · · * *· 99 ·* ·· ·»··

1-616	3-CF₃-Ph	4-Pyr	6,6-diMe
1-617	3-CF₃-Ph	4-Pyr	6-Oxo
1-618	3-CF₃-Ph	4 - Pyr	8-Me
1-619	3-CF₃-Ph	4 - Pyr	8-Et
1-620	3-CF₃-Ph	4-Pyr	8-Pr
1-621	3-CF₃-Ph	4-Pyr	8-Ph
1-622	3-CF₃-Ph	4-Pyr	8a-Me
1-623	3-CF₃-Ph	4-Pyr	8a-Et
1-624	3-CF₃-Ph	4-Pyr	8a-Pr
1-625	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Me
1-626	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Et
1-627	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Pr
1-628	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	1,1-diMe
1-629	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Me
1-630	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Et
1-631	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Pr
1-632	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Bu
1-633	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Allyl
1-634	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Ph
1-635	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Bn
1-636	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Phet
1-637	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diMe
1-638	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-OH
1-639	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-MeO
1-640	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-EtO
1-641	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-PrO
1-642	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-di(MeO)
1-643	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-di(EtO)
1-644	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-OCH₂CH₂O-
1-645	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Oxo
1-646	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-F
1-647	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-C1
1-648	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2 -Br

·· • · · • · · • · φ ·· *· ·· ·· ·· φ * · · • · · • · · ·

9 9 9

Φ · »· ···· * · · • · · • · · • · · · ·· »4

1-649	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-1
1-650	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diF
1-651	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diCl
1-652	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diBr
1-653	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Me
1-654	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Et
1-655	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Pr
1-656	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	3,3-diMe
1-657	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Me
1-658	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Et
1-659	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Pr
1-660	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	5,5-diMe
1-661	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Me
1-662	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Et
1-663	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Pr
1-664	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6-diMe
1-665	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Oxo
1-666	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Me
1-667	3-CF₃-Ph	2 -NH₂-4 - Pym	8-Et
1-668	3-CFa-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Pr
1-669	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Ph
1-670	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Me
1-671	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Et
1-672	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Pr
1-673	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Me
1-674	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Et
1-675	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Pr
1-676	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	1,1-diMe
1-677	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Me
1-678	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Et
1-679	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Pr
1-680	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Bu
1-681	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Allyl

·· «· ·· ·· ·· ···· • AAA · · · · · · · • · A · · · · · A A A

1-682	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Ph
1-683	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Bn
1-684	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Phet
1-685	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diMe
1-686	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-OH
1-687	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-MeO
1-688	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-EtO
1-689	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-PrO
1-690	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-di(MeO)
1-691	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-di(EtO)
1-692	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-OCH₂CH₂O-
1-693	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Oxo
1-694	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-F
1-695	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-C1
1-696	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Br
1-697	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-1
1-698	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diF
1-699	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diCl
1-700	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diBr
1-701	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Me
1-702	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Et
1-703	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Pr
1-704	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	3,3-diMe
1-705	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Me
1-706	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Et
1-707	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Pr
1-708	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	5,5-diMe
1-709	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Me
1-710	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Et
1-711	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Pr
1-712	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6-diMe
1-713	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Oxo
1-714	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Me

1-715	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Et
1-716	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Pr
1-717	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Ph
1-718	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Me
1-719	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Et
1-720	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Pr
1-721	3,4-diF-Ph	4-Pyr	1-Me
1-722	3,4-diF-Ph	4-Pyr	1-Et
1-723	3,4-diF-Ph	4-Pyr	1-Pr
1-724	3,4-diF-Ph	4-Pyr	1,1-diMe
1-725	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-Me
1-726	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-Et
1-727	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2-Pr
1-728	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2 -Bu
1-729	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2-Allyl
1-730	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2-Ph
1-731	3,4-díF-Ph	4-Pyr	2-Bn
1-732	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2-Phet
1-733	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2,2-diMe
1-734	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2-OH
1-735	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-MeO
1-736	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-EtO
1-737	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-PrO
1-738	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2,2-di (MeO)
1-739	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2,2-di(EtO)
1-740	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2,2-OCH₂CH₂O-
1-741	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2 - Oxo
1-742	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-F
1-743	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-C1
1-744	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2-Br
1-745	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-1
1-746	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2,2-diF
1-747	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2,2-diCl

9 ·* · · 9 9 ····

9 9 9999 99 9

1-748	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2,2-diBr
1-749	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	3-Me
1-750	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	3-Et
1-751	3,4-diF-Ph	4-Pyr	3-Pr
1-752	3,4-diF-Ph	4-Pyr	3,3-diMe
1-753	3,4-diF-Ph	4-Pyr	5-Me
1-754	3,4-diF-Ph	4-Pyr	5-Et
1-755	3,4-diF-Ph	4-Pyr	5-Pr
1-756	3,4-diF-Ph	4-Pyr	5,5-diMe
1-757	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	6-Me
1-758	3,4-diF-Ph	4-Pyr	6-Et
1-759	3,4-diF-Ph	4-Pyr	6-Pr
1-760	3,4-diF-Ph	4-Pyr	6,6-diMe
1-761	3,4-diF-Ph	4-Pyr	6-Oxo
1-762	3,4-diF-Ph	4-Pyr	8-Me
1-763	3,4-diF-Ph	4-Pyr	8-Et
1-764	3,4-diF-Ph	4-Pyr	8-Pr
1-765	3,4-diF-Ph	4-Pyr	8-Ph
1-766	3,4-diF-Ph	4-Pyr	8a-Me
1-767	3,4-diF-Ph	4-Pyr	8a-Et
1-768	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	8a-Pr
1-769	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Me
1-770	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Et
1-771	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	1-Pr
1-772	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	1,1-diMe
1-773	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Me
1-774	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Et
1-775	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Pr
1-776	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Bu
1-777	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-AllyÍ
1-778	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Ph
1-779	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Bn
1-780	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Phet

• · · » • · · • · · »

1-781	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diMe
1-782	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-OH
1-783	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-MeO
1-784	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-EtO
1-785	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-PrO
1-786	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-di(MeO)
1-787	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-di(EtO)
1-788	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-OCH₂CH₂O-
1-789	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2 - Oxo
1-790	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-F
1-791	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-C1
1-792	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-Br
1-793	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2-1
1-794	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diF
1-795	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diCl
1-796	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	2,2-diBr
1-797	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Me
1-798	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Et
1-799	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	3-Pr
1-800	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	3,3-diMe
1-801	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Me
1-802	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Et
1-803	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	5-Pr
1-804	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	5,5-diMe
1-805	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Me
1-806	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Et
1-807	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Pr
1-808	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6-diMe
1-809	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	6-Oxo
1-810	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Me
1-811	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Et
1-812	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Pr
1-813	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	8-Ph

·· · * · · ·· · · ···· • · · · · · · 4 · » ·

9··· · · · · · · · • · β ··· ·· · · · « ·

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · • · «« · · · · 4 4 4 4

1-814	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Me
1-815	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Et
1-816	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	8a-Pr
1-817	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Me
1-818	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Et
1-819	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	1-Pr
1-820	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	1,1-diMe
1-821	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Me
1-822	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Et
1-823	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Pr
1-824	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Bu
1-825	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Allyl
1-826	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Ph
1-827	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Bn
1-828	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Phet
1-829	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diMe
1-830	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-OH
1-831	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-MeO
1-832	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-EtO
1-833	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-PrO
1-834	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-di(MeO)
1-835	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-di(EtO)
1-836	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-OCH₂CH₂O-
1-837	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2 - Oxo
1-838	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-F
1-839	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-C1
1-840	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-Br
1-841	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2-1
1-842	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diF
1-843	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diCl
1-844	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	2,2-diBr
1-845	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Me
1-846	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Et

• · · » • ·· · • · · © · ·© · * ·© ··

1-847	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	3-Pr
1-848	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	3,3-diMe
1-849	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Me
1-850	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Et
1-851	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	5-Pr
1-852	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	5,5-diMe
1-853	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Me
1-854	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Et
1-855	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Pr
1-856	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6-diMe
1-857	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	6-Oxo
1-858	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Me
1-859	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Et
1-860	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Pr
1-861	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	8-Ph
1-862	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Me
1-863	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Et
1-864	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	8a-Pr
1-865	4-F-Ph	2-MeO-4-Pyr	2-OH
1-866	4-F-Ph	2-MeO-4-Pyr	2-MeO
1-867	4-F-Ph	2-MeO-4-Pyr	2-Ph
1-868	4-F-Ph	2-MeO-4-Pyr	8-Me
1-869	4-F-Ph	2-MeO-4-Pyr	2-F
1-870	4-F-Ph	2-MeO-4-Pyr	2-C1
1-871	4-F-Ph	2-MeO-4-Pyr	2-Br
1-872	4-F-Ph	2-MeO-4-Pyr	2,2-diF
1-873	4-F-Ph	2-MeO-4-Pyr	2,2-diCl
1-874	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pyr	2-OH
1-875	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pyr	2-MeO
1-876	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pyr	2-Ph
1-877	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pyr	8-Me
1-878	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pyr	2-F
1-879	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pyr	2-Cl

0 0 0 0 0 0 0 · · 0 • 0 0 ·«· · · 0 0 0 · · • ••0 0 0 0 0 0000

00 00 00 0 0 0·

1-880	4-F-Ph	2-NH_z-4-Pyr	2-Br
1-881	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pyr	2,2-diF
1-882	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pyr	2,2-diCl
1-883	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pyr	2-OH
1-884	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pyr	2-MeO
1-885	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pyr	2-Ph
1-886	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pyr	8-Me
1-887	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pyr	2-F
1-888	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pyr	2-C1
1-889	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pyr	2-Br
1-890	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pyr	2,2-diF
1-891	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pyr	2,2-diCl
1-892	4-F-Ph	2- (α-Me-BnNH) -4-Pyr	2-OH
1-893	4-F-Ph	2-(α-Me-BnNH)-4-Pyr	2-MeO
1-894	4-F-Ph	2-(a-Me-BnNH)-4-Pyr	2-Ph
1-895	4-F-Ph	2-(a-Me-BnNH)-4-Pyr	8-Me
1-896	4-F-Ph	2-(a-Me-BnNH)-4-Pyr	2-F
1-897	4-F-Ph	2-(a-Me-BnNH)-4-Pyr	2-C1
1-898	4-F-Ph	2-(a-Me-BnNH)-4-Pyr	2-Br
1-899	4-F-Ph	2-(a-Me-BnNH)-4-Pyr	2,2-diF
1-900	4-F-Ph	2-(a-Me-BnNH)-4-Pyr	2,2-diCl
1-901	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pyr	2-OH
1-902	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pyr	2-MeO
1-903	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pyr	2-Ph
1-904	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pyr	8-Me
1-905	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pyr	2-F
1-906	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pyr	2-C1
1-907	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pyr	2-Br
1-908	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pyr	2,2-diF
1-909	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pyr	2,2-diCl
1-910	4-F-Ph	4-Pym	2-OH
1-911	4-F-Ph	4 - Pym	2-MeO
1-912	4-F-Ph	4-Pym	2-Ph

• 9 « 1 9 9 9 9 · · • · · · · 1 9 ♦ ·· · • 999 · · · · 99 9

99 999 99 9·9 9 9

99 9 9 99 9 · 99 9

1-913	4-F-Ph	4-Pym	8-Me
1-914	4-F-Ph	4-Pym	2-F
1-915	4-F-Ph	4-Pym	2-C1
1-916	4-F-Ph	4-Pym	2-Br
1-917	4-F-Ph	4-Pym	2,2-diF
1-918	4-F-Ph	4-Pym	2,2-diCl
1-919	4-F-Ph	2-MeO-4-Pym	2-OH
1-920	4-F-Ph	2-MeO-4-Pym	2-MeO
1-921	4-F-Ph	2-MeO-4-Pym	2-Ph
1-922	4-F-Ph	2-MeO-4-Pym	8-Me
1-923	4-F-Ph	2-MeO-4-Pym	2-F
1-924	4-F-Ph	2-MeO-4-Pym	2-Cl
1-925	4-F-Ph	2-MeO-4-Pym	2-Br
1-926	4-F-Ph	2-MeO-4-Pym	2,2-diF
1-927	4-F-Ph	2-MeO-4-Pym	2,2-diCl
1-928	4-F-Ph	2- (of-Me-BnNH) -4-Pym	2-OH
1-929	4-F-Ph	2- (θί-Me-BnNH) -4-Pym	2-MeO
1-930	4-F-Ph	2-(α-Me-BnNH)-4-Pym	2-Ph
1-931	4-F-Ph	2- (θί-Me-BnNH) -4-Pym	8-Me
1-932	4-F-Ph	2-(α-Me-BnNH)-4-Pym	2-F
1-933	4-F-Ph	2-(α-Me-BnNH)-4-Pym	2-Cl
1-934	4-F-Ph	2-(α-Me-BnNH)-4-Pym	2-Br
1-935	4-F-Ph	2-(α-Me-BnNH)-4-Pym	2,2-diF
1-936	4-F-Ph	2-(α-Me-BnNH)-4-Pym	2,2-diCl
1-937	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pym	2-OH
1-938	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pym	2-MeO
1-939	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pym	2-Ph
1-940	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pym	8-Me
1-941	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pym	2-F
1-942	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pym	2-Cl
1-943	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pym	2-Br
1-944	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pym	2,2-diF
1-945	4-F-Ph	2-BnNH-4-Pym	2,2-diCl

• · · · ·» · * · « · 9 9 9 9 99 · ···« · · 99 9 9 « • 9 · 9 * · ·· ·9· · 9 • ••9 9 99 « 9 99 9 •9 99 «9 ·9 99 99

1-946	Ph	4-Pyr	6,6- (CH₂)₂-
1-947	Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6- (CH₂)₂-
1-948	Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6- (CH₂)₂-
1-949	3-F-Ph	4-Pyr	6,6- <CH₂)₂-
1-950	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6- (CH₂)₂-
1-951	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6- (CH₂)₂-
1-952	4-F-Ph	4-Pyr	6,6- (CH₂)₂-
1-953	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6- (CH₂) ₂-
1-954	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6- (CH₂)₂-
1-955	3-Cl-Ph	4-Pyr	6,6- (CH₂)₂-
1-956	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6- (CH₂)₂-
1-957	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6- (CH₂)₂-
1-958	3-CF₃-Ph	4-Pyr	6,6- (CH₂)₂-
1-959	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6- (CH₂) ₂-
1-960	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6- (CH₂)₂-
1-961	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	6,6- (CH₂)₂-
1-962	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6- (CH₂)₂-
1-963	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6- (CH₂)₂-
1-964	Ph	4-Pyr	6,6-diF
1-965	Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6-diF
1-966	Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6-diF
1-967	3-F-Ph	4-Pyr	6,6-diF
1-968	3-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6-diF
1-969	3-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6-diF
1-970	4-F-Ph	4-Pyr	6,6-diF
1-971	4-F-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6-diF
1-972	4-F-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6-diF
1-973	3-Cl-Ph	4-Pyr	6,6-diF
1-974	3-Cl-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6-diF
1-975	3-Cl-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6-diF
1-976	3-CF₃-Ph	4-Pyr	6,6-diF
1-977	3-CF₃-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6-diF
1-978	3-CF₃-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6-diF

• · · 0 • · • · · · « 0 0 · « · « 0 0 0« 0 0 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 0 0 0 ·«· · 0

1-979	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	6,6-diF
1-980	3,4-diF-Ph	2-NH₂-4-Pym	6,6-diF
1-981	3,4-diF-Ph	2-MeNH-4-Pym	6,6-diF
1-982	4-F-Ph	4-Pyr	2 - >CH₂
1-983	4-F-Ph	4-Pyr	2->CHMe
1-984	4-F-Ph	4 - Pyr	2->CHEt
1-985	4-F-Ph	4-Pyr	2 ->CHPr
1-986	4-F-Ph	4-Pyr	2->C(Me)₂
1-987	4-F-Ph	4-Pyr	2 ->CHPh
1-988	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-diPh
1-989	4-F-Ph	4 - Pyr	2,2-0 (CH₂) ₃O-
1-990	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂C (Me) ₂CH₂O-
1-991	4-F-Ph	4-Pyr	2,2- (CH₂)₂-
1-992	4-F-Ph	4-Pyr	2,2- (CH₂)₃-
1-993	4-F-Ph	4-Pyr	2,2- (CH₂)₄-
1-994	4-F-Ph	4-Pyr	2,2- (CH₂)₅-
1-995	4-F-Ph	4-Pyr	2-MeS
1-996	4-F-Ph	4-Pyr	2-EtS
1-997	4-F-Ph	4-Pyr	2-PrS
1-998	4-F-Ph	4 - Pyr	2-BuS
1-999	4-F-Ph	4-Pyr	2-MeSO₂
1-1000	4-F-Ph	4 - Pyr	2-PhO
1-1001	4-Cl-Ph	4-Pyr	1-Me
1-1002	4-Cl-Ph	4-Pyr	1-Et
1-1003	4-Cl-Ph	4-Pyr	1-Pr
1-1004	4-Cl-Ph	4-Pyr	1,1-diMe
1-1005	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-Me
1-1006	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-Et
1-1007	4-Cl-Ph	4 - Pyr	2-Pr
1-1008	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-Bu
1-1009	4-Cl-Ph	4 - Pyr	2-Allyl
1-1010	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-Ph
1-1011	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-Bn

φ φ φ φ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ « φφφφ φφφφ φφ φ

Φ Φ φ φ · φ

1-1012	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-Phet
1-1013	4-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-diMe
1-1014	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-OH
1-1015	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-MeO
1-1016	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-EtO
1-1017	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-PrO
1-1018	4-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-di(MeO)
1-1019	4-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-di(EtO)
1-1020	4-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂CH₂O-
1-1021	4-Cl-Ph	4-Pyr	2 - Oxo
1-1022	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-F
1-1023	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-C1
1-1024	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-Br
1-1025	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-1
1-1026	4-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-diF
1-1027	4-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-diCl
1-1028	4-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-diBr
1-1029	4-Cl-Ph	4-Pyr	3-Me
1-1030	4-Cl-Ph	4-Pyr	3-Et
1-1031	4-Cl-Ph	4-Pyr	3-Pr
1-1032	4-Cl-Ph	4-Pyr	3,3-diMe
1-1033	4-Cl-Ph	4-Pyr	5-Me
1-1034	4-Cl-Ph	4-Pyr	5-Et
1-1035	4-Cl-Ph	4-Pyr	5-Pr
1-1036	4-Cl-Ph	4-Pyr	5,5-diMe
1-1037	4-Cl-Ph	4-Pyr	6-Me
1-1038	4-Cl-Ph	4-Pyr	6-Et
1-1039	4-Cl-Ph	4-Pyr	6-Pr
1-1040	4-Cl-Ph	4-Pyr	6,6-diMe
1-1041	4-Cl-Ph	4-Pyr	6-Oxo
1-1042	4-Cl-Ph	4-Pyr	8-Me
1-1043	4-Cl-Ph	4-Pyr	8-Et
1-1044	4-Cl-Ph	4-Pyr	8 -Pr

•· φ « ·· *Φ·· • φφφ · · · · » · φ φ φ φφ φ φ φφ φ · · • φ φ φφφ φ · φφφ · · • φφφ φφφφ φφφφ ·· ·· ........

1-1045	4-Cl-Ph	4-Pyr	8-Ph
1-1046	4-Cl-Ph	4-Pyr	8a-Me
1-1047	4-Cl-Ph	4-Pyr	8a-Et
1-1048	4-Cl-Ph	4-Pyr	8a-Pr
1-1049	4-Cl-Ph	4-Pyr	6,6- (CH₂)₂-
1-1050	4-Cl-Ph	4-Pyr	6,6-diF
1-1051	4-Cl-Ph	4-Pyr	2->CH₂
1-1052	4-Cl-Ph	4-Pyr	2 ->CHMe
1-1053	4-Cl-Ph	4-Pyr	2->CHEt
1-1054	4-Cl-Ph	4-Pyr	2 ->CHPr
1-1055	4-Cl-Ph	4-Pyr	2->C(Me)₂
1-1056	4-Cl-Ph	4-Pyr	2->CHPh
1-1057	4-Cl-Ph	4 - Pyr	2,2-diPh
1-1058	4-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-0 (CH₂) ₃O-
1-1059	4-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂C (Me) ₂CH₂O-
1-1060	4-Cl-Ph	4-Pyr	2,2- (CH₂)₂-
1-1061	4-Cl-Ph	4-Pyr	2,2- (CH₂)₃-
1-1062	4-Cl-Ph	4-Pyr	2,2- (CH₂)₄-
1-1063	4-Cl-Ph	4-Pyr	2,2- (CH₂)₅-
1-1064	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-MeS
1-1065	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-EtS
1-1066	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-PrS
1-1067	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-BuS
1-1068	4-Cl-Ph	4-Pyr	2-MeSO₂
1-1069	4-Cl-Ph	4-Pyr	2 - PhO
1-1070	4-F-Ph	4-Pyr	2- (4-MeO-Ph)
1-1071	4-F-Ph	4-Pyr	2- (4-Me-Ph)
1-1072	4-F-Ph	4-Pyr	2- (4-F-Ph)
1-1073	4-F-Ph	4-Pyr	2- (4-CF₃-Ph)
1-1074	4-F-Ph	4-Pyr	2- (4-Cl-Ph)
1-1075	4-F-Ph	4-Pyr	2- (2,4-diF-Ph)
1-1076	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2- (4-MeO-Ph)
1-1077	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2- (4-Me-Ph)

• Φ φφφ ·

ΦΦ ·· φ* φφφφ φφφφ φ φ φ

Φ Φ ΦΦ · « Μ · · ·

Φ Φ Φ Φ·Φ ΦΦ Φ Φ φ φ φ

ΦΦΦΦ φφφφ φφφφ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ φφ φΦ ΦΦ

1-1078	3-CF₃-Ph	4 - Pyr	2- (4-F-Ph)
1-1079	3-CFa-Ph	4 - Pyr	2- (4-CF₃-Ph)
1-1080	3-CF₃-Ph	4 - Pyr	2- (4-Cl-Ph)
1-1081	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2- (2,4-diF-Ph)

Tabulka 2

Sloučeni - na č.	R¹	R²	R⁴
2-1	Ph	4-Pyr	1-Me
2-2	Ph	4-Pyr	1-Et
2-3	Ph	4-Pyr	1-Pr
2-4	Ph	4-Pyr	1,1-diMe
2-5	Ph	4-Pyr	2-Me
2-6	Ph	4-Pyr	2-Et
2-7	Ph	4-Pyr	2-Pr
2-8	Ph	4-Pyr	2-Bu
2-9	Ph	4 - Pyr	2-Allyl
2-10	Ph	4-Pyr	2-Ph
2-11	Ph	4 - Pyr	2-Bn
2-12	Ph	4-Pyr	2-Phet
2-13	Ph	4-Pyr	2,2-diMe
2-14	Ph	4-Pyr	2-OH
2-15	Ph	4-Pyr	2-MeO
2-16	Ph	4 - Pyr	2-EtO
2-17	Ph	4-Pyr	2-PrO
2-18	Ph	4 - Pyr	2,2-di(MeO)
2-19	Ph	4-Pyr	2,2-di(EtO)
2-20	Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂CH₂O-
2-21	Ph	4-Pyr	2-Oxo

9« 9999

99 9» 99 •999 9999 99 9 • 999 »999 9 9 9

99 999 99 999 9 9

99 9 9 99 9 9 99 9 ·· 99 99 9· 99 99

2-22	Ph	4-Pyr	2-F
2-23	Ph	4 - Pyr	2-Cl
2-24	Ph	4-Pyr	2-Br
2-25	Ph	4-Pyr	2-1
2-26	Ph	4-Pyr	2,2-diF
2-27	Ph	4 - Pyr	2,2-diCl
2-28	Ph	4-Pyr	2,2-diBr
2-29	Ph	4-Pyr	3-Me
2-30	Ph	4 - Pyr	3-Et
2-31	Ph	4-Pyr	3-Pr
2-32	Ph	4 - Pyr	3,3-diMe
2-33	Ph	4-Pyr	5-Me
2-34	Ph	4-Pyr	5-Et
2-35	Ph	4 - Pyr	5-Pr
2-36	Ph	4 - Pyr	5,5-diMe
2-37	Ph	4 - Pyr	6-Me
2-38	Ph	4-Pyr	6-Et
2-39	Ph	4-Pyr	6-Pr
2-40	Ph	4-Pyr	6,6-diMe
2-41	Ph	4 - Pyr	6-Oxo
2-42	Ph	4-Pyr	8a-Me
2-43	Ph	4-Pyr	8a-Et
2-44	Ph	4-Pyr	8a-Pr
2-45	3-F-Ph	4 - Pyr	1-Me
2-46	3-F-Ph	4 - Pyr	1-Et
2-47	3-F-Ph	4-Pyr	1-Pr
2-48	3-F-Ph	4-Pyr	1,1-diMe
2-49	3-F-Ph	4-Pyr	2-Me
2-50	3-F-Ph	4-Pyr	2-Et
2-51	3-F-Ph	4 - Pyr	2-Pr
2-52	3-F-Ph	4-Pyr	2-Bu
2-53	3-F-Ph	4-Pyr	2-Allyl
2-54	3-F-Ph	4-Pyr	2-Ph

·· • ·· 0 · 00 0· 0« • 000 0000 00 0 000· 0000 0 0 0 0 00 000 00 000 0 0 0000 0000 0 000 ·0 00 00 0« 00

2-55	3-F-Ph	4-Pyr	2-Bn
2-56	3-F-Ph	4-Pyr	2-Phet
2-57	3-F-Ph	4 - Pyr	2,2-diMe
2-58	3-F-Ph	4-Pyr	2-OH
2-59	3-F-Ph	4 - Pyr	2-MeO
2-60	3-F-Ph	4 - Pyr	2-EtO
2-61	3-F-Ph	4-Pyr	2-PrO
2-62	3-F-Ph	4-Pyr	2,2-di(MeO)
2-63	3-F-Ph	4 - Pyr	2,2-di(EtO)
2-64	3-F-Ph	4-Pyr	2,2 -OCH₂CH₂O-
2-65	3-F-Ph	4-Pyr	2-Oxo
2-66	3-F-Ph	4-Pyr	2-F
2-67	3-F-Ph	4-Pyr	2-Cl
2-68	3-F-Ph	4-Pyr	2-Br
2-69	3-F-Ph	4-Pyr	2-1
2-70	3-F-Ph	4-Pyr	2,2-diF
2-71	3-F-Ph	4-Pyr	2,2-diCl
2-72	3-F-Ph	4-Pyr	2,2-diBr
2-73	3-F-Ph	4-Pyr	3-Me
2-74	3-F-Ph	4-Pyr	3-Et
2-75	3-F-Ph	4 - Pyr	3-Pr
2-76	3-F-Ph	4-Pyr	3,3-diMe
2-77	3-F-Ph	4-Pyr	5-Me
2-78	3-F-Ph	4 - Pyr	5-Et
2-79	3-F-Ph	4-Pyr	5-Pr
2-80	3-F-Ph	4-Pyr	5,5-diMe
2-81	3-F-Ph	4-Pyr	6-Me
2-82	3-F-Ph	4 - Pyr	6-Et
2-83	3-F-Ph	4 - Pyr	6-Pr
2-84	3-F-Ph	4 - Pyr	6,6-diMe
2-85	3-F-Ph	4-Pyr	6-Oxo
2-86	3-F-Ph	4-Pyr	8a-Me
2-87	3-F-Ph	4-Pyr	8a-Et

• 9 ·· ····

9 • 9 ·

2-88	3-F-Ph	4 - Pyr	8a-Pr
2-89	4-F-Ph	4-Pyr	1-Me
2-90	4-F-Ph	4-Pyr	1-Et
2-91	4-F-Ph	4-Pyr	1-Pr
2-92	4-F-Ph	4 - Pyr	1,1-diMe
2-93	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Me
2-94	4-F-Ph	4-Pyr	2-Et
2-95	4-F-Ph	4-Pyr	2-Pr
2-96	4-F-Ph	4-Pyr	2-Bu
2-97	4-F-Ph	4-Pyr	2-Allyl
2-98	4-F-Ph	4-Pyr	2-Ph
2-99	4-F-Ph	4-Pyr	2-Bn
2-100	4-F-Ph	4-Pyr	2-Phet
2-101	4-F-Ph	4 - Pyr	2,2-diMe
2-102	4-F-Ph	4 - Pyr	2-OH
2-103	4-F-Ph	4 - Pyr	2-MeO
2-104	4-F-Ph	4-Pyr	2-EtO
2-105	4-F-Ph	4-Pyr	2-PrO
2-106	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-di(MeO)
2-107	4-F-Ph	4 - Pyr	2,2-di(EtO)
2-108	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂CH₂O-
2-109	4-F-Ph	4 - Pyr	2 - Oxo
2-110	4-F-Ph	4-Pyr	2-F
2-111	4-F-Ph	4-Pyr	2-C1
2-112	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Br
2-113	4-F-Ph	4-Pyr	2-1
2-114	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-diF
2-115	4-F-Ph	4 - Pyr	2,2-diCl
2-116	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-diBr
2-117	4-F-Ph	4 - Pyr	3-Me
2-118	4-F-Ph	4-Pyr	3-Et
2-119	4-F-Ph	4 - Pyr	3-Pr
2-120	4-F-Ph	4-Pyr	3,3-diMe

• « φφ »φ ·· *· φφφφ • · · φ · ♦ φ φ φ φ φ φφφ* φφφφ φφ « φ «« φφφ φφ φφφ φ « φφφφ φφφφ φφφφ

............

2-121	4-F-Ph	4-Pyr	5-Me
2-122	4-F-Ph	4-Pyr	5-Et
2-123	4-F-Ph	4-Pyr	5-Pr
2-124	4-F-Ph	4-Pyr	5,5-diMe
2-125	4-F-Ph	4-Pyr	6-Me
2-126	4-F-Ph	4-Pyr	6-Et
2-127	4-F-Ph	4-Pyr	6-Pr
2-128	4-F-Ph	4-Pyr	6,6-diMe
2-129	4-F-Ph	4-Pyr	6-Oxo
2-130	4-F-Ph	4-Pyr	8a-Me
2-131	4-F-Ph	4-Pyr	8a-Et
2-132	4-F-Ph	4-Pyr	8a-Pr
2-133	3-Cl-Ph	4-Pyr	1-Me
2-134	3-Cl-Ph	4-Pyr	1-Et
2-135	3-Cl-Ph	4-Pyr	1-Pr
2-136	3-Cl-Ph	4-Pyr	1,1-diMe
2-137	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Me
2-138	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Et
2-139	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Pr
2-140	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Bu
2-141	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Allyl
2-142	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Ph
2-143	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Bn
2-144	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Phet
2-145	3-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-diMe
2-146	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-OH
2-147	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-MeO
2-148	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-EtO
2-149	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-PrO
2-150	3-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-di(MeO)
2-151	3-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-di(EtO)
2-152	3-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂CH₂O-
2-153	3-Cl-Ph	4-Pyr	2 -Oxo

«9 O 99 99 99 9999

9 9· 9 9 9 9 9 9 9 • 49* *··· 9 9 9 • 9· 9 · 9 9· · * · 9 V

999« 9999 9999

............

2-154	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-F
2-155	3-Cl-Ph	4 - Pyr	2-C1
2-15S	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-Br
2-157	3-Cl-Ph	4-Pyr	2-1
2-158	3-Cl-Ph	4 - Pyr	2,2-diF
2-159	3-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-diCl
2-160	3-Cl-Ph	4-Pyr	2,2-diBr
2-161	3-Cl-Ph	4-Pyr	3-Me
2-162	3-Cl-Ph	4 - Pyr	3-Et
2-163	3-Cl-Ph	4-Pyr	3-Pr
2-164	3-Cl-Ph	4-Pyr	3,3-diMe
2-165	3-Cl-Ph	4-Pyr	5-Me
2-166	3-Cl-Ph	4-Pyr	5-Et
2-167	3-Cl-Ph	4 - Pyr	5-Pr
2-168	3-Cl-Ph	4-Pyr	5,5-diMe
2-169	3-Cl-Ph	4 - Pyr	6-Me
2-170	3-Cl-Ph	4-Pyr	6-Et
2-171	3-Cl-Ph	4-Pyr	6-Pr
2-172	3-Cl-Ph	4-Pyr	6,6-diMe
2-173	3-Cl-Ph	4-Pyr	6-0xo
2-174	3-Cl-Ph	4-Pyr	8a-Me
2-175	3-Cl-Ph	4-Pyr	8a-Et
2-176	3-Cl-Ph	4-Pyr	8a-Pr
2-177	3-CF₃-Ph	4 - Pyr	1-Me
2-178	3-CF₃-Ph	4-Pyr	1-Et
2-179	3-CF₃-Ph	4-Pyr	1-Pr
2-180	3-CF₃-Ph	4-Pyr	1,1-diMe
2-181	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Me
2-182	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Et
2-183	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Pr
2-184	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Bu
2-185	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Allyl
2-186	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Ph

·» ***· ··«· ··«· • « ·· · « »4 • · v ··· · · * • · * · * · · · ·· 9Λ 9* 99 • · 9 • » · • · · • · · ·

2-187	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Bn
2-188	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Phet
2-189	3-CF₃-Ph	4 - Pyr	2,2-diMe
2-190	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-OH
2-191	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-MeO
2-192	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-EtO
2-193	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-PrO
2-194	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2,2-di(MeO)
2-195	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2,2-di(EtO)
2-196	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂CH₂O-
2-197	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2 - Oxo
2-198	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-F
2-199	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Cl
2-200	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-Br
2-201	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2-1
2-202	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2,2-diF
2-203	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2,2-diCl
2-204	3-CF₃-Ph	4-Pyr	2,2-diBr
2-205	3-CF₃-Ph	4-Pyr	3-Me
2-206	3-CF₃-Ph	4-Pyr	3-Et
2-207	3-CF₃-Ph	4-Pyr	3-Pr
2-208	3-CF₃-Ph	4-Pyr	3,3-diMe
2-209	3-CF₃-Ph	4-Pyr	5-Me
2-210	3-CF₃-Ph	4 — Pyr	5-Et
2-211	3-CF₃-Ph	4-Pyr	5-Pr
2-212	3-CF₃-Ph	4-Pyr	5,5-diMe
2-213	3-CF₃-Ph	4-Pyr	6-Me
2-214	3-CF₃-Ph	4-Pyr	6-Et
2-215	3-CF₃-Ph	4-Pyr	6-Pr
2-216	3-CF₃-Ph	4-Pyr	6,6-diMe
2-217	3-CF₃-Ph	4-Pyr	6-Oxo
2-218	3-CF₃-Ph	4-Pyr	8a-Me
2-219	3-CF₃-Ph	4-Pyr	8a-Et

·· ·♦ ·► *· ·· ··»* • ♦ · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 > ··

2-220	3-CF₃-Ph	4 - Pyr	8a-Pr
2-221	3,4-diF-Ph	4-Pyr	1-Me
2-222	3,4-diF-Ph	4-Pyr	1-Et
2-223	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	1-Pr
2-224	3,4-diF-Ph	4-Pyr	1,1-diMe
2-225	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-Me
2-226	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-Et
2-227	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-Pr
2-228	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-Bu
2-229	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-Allyl
2-230	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-Ph
2-231	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-Bn
2-232	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-Phet
2-233	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2,2-diMe
2-234	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2-OH
2-235	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2-MeO
2-236	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-EtO
2-237	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-PrO
2-238	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2,2-di (MeO)
2-239	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2,2-di (EtO)
2-240	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2,2 -OCH2CH2O-
2-241	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2 - Oxo
2-242	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-F
2-243	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-Cl
2-244	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2-Br
2-245	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2-1
2-246	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2,2-diF
2-247	3,4-diF-Ph	4-Pyr	2,2-diCl
2-248	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	2,2-diBr
2-249	3,4-diF-Ph	4-Pyr	3-Me
2-250	3,4-diF-Ph	4-Pyr	3-Et
2-251	3,4-diF-Ph	4-Pyr	3-Pr
2-252	3,4-diF-Ph	4-Pyr	3,3-diMe

• · • « ··

2-253	3,4-diF-Ph	4-Pyr	5-Me
2-254	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	5-Et
2-255	3,4-diF-Ph	4-Pyr	5-Pr
2-256	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	5,5-diMe
2-257	3,4-diF-Ph	4-Pyr	6-Me
2-258	3,4-diF-Ph	4-Pyr	6-Et
2-259	3,4-diF-Ph	4-Pyr	6-Pr
2-260	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	6,6-diMe
2-261	3,4-diF-Ph	4-Pyr	6-Oxo
2-262	3,4-diF-Ph	4-Pyr	8a-Me
2-263	3,4-diF-Ph	4-Pyr	8a-Et
2-264	3,4-diF-Ph	4-Pyr	8a-Pr
2-265	Ph	4 - Pyr	6,6- (CH₂)₂-
2-266	3-F-Ph	4-Pyr	6,6- (CH₂)₂-
2-267	4-F-Ph	4-Pyr	6,6- (CH₂)₂-
2-268	3-Cl-Ph	4 - Pyr	6,6- (CH₂)₂-
2-269	3-CF₃-Ph	4-Pyr	6,6- (CH₂)₂-
2-270	3,4-diF-Ph	4 - Pyr	6,6- (CH₂)₂-
2-271	Ph	4 - Pyr	6,6-diF
2-272	3-F-Ph	4-Pyr	6,6-diF
2-273	4-F-Ph	4 - Pyr	6,6-diF
2-274	3-Cl-Ph	4-Pyr	6,6-diF
2-275	3-CF₃-Ph	4 - Pyr	6,6-diF
2-276	3,4-diF-Ph	4-Pyr	6,6-diF

Tabulka 3

Sloučenina č.	R¹	R²	R⁴
3-1	4-F-Ph	4-Pyr	2-Me

3-2	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Et
3-3	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Pr
3-4	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Bu
3-5	4-F-Ph	4-Pyr	2-Allyl
3-6	4-F-Ph	4-Pyr	2-Ph
3-7	4-F-Ph	4-Pyr	2-Bn
3-8	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Phet
3-9	4-F-Ph	4-Pyr	3-Me
3-10	4-F-Ph	4 - Pyr	3-Et
3-11	4-F-Ph	4-Pyr	3-Pr
3-12	4-F-Ph	4-Pyr	3,3-diMe
3-13	4-F-Ph	4-Pyr	5-Me
3-14	4-F-Ph	4 - Pyr	5-Et
3-15	4-F-Ph	4 - Pyr	5-Pr
3-16	4-F-Ph	4-Pyr	5,5-diMe
3-17	4-F-Ph	4-Pyr	6-Me
3-18	4-F-Ph	4 - Pyr	6-Et
3-19	4-F-Ph	4-Pyr	6-Pr
3-20	4-F-Ph	4 - Pyr	6,6-diMe
3-21	4-F-Ph	4 - Pyr	6,6- (CH₂)₂-
3-22	4-F-Ph	4 - Pyr	6-Oxo
3-23	4-F-Ph	4-Pyr	8-Me
3-24	4-F-Ph	4-Pyr	8-Et
3-25	4-F-Ph	4-Pyr	8-Pr
3-26	4-F-Ph	4-Pyr	8-Ph
3-27	4-F-Ph	4 - Pyr	8a-Me
3-28	4-F-Ph	4-Pyr	8a-Et
3-29	4-F-Ph	4-Pyr	8a-Pr

Tabulka 4 • ·· ·

Sloučenina č.	R¹	R²	R⁴
4-1	4-F-Ph	4-Pyr	1-Me
4-2	4-F-Ph	4-Pyr	1-Et
4-3	4-F-Ph	4-Pyr	1-Pr
4-4	4-F-Ph	4-Pyr	1,1-diMe
4-5	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Me
4-6	4-F-Ph	4-Pyr	2-Et
4-7	4-F-Ph	4-Pyr	2-Pr
4-8	4-F-Ph	4-Pyr	2-Bu
4-9	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Allyl
4-10	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Ph
4-11	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Bn
4-12	4-F-Ph	4-Pyr	2-Phet
4-13	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-diMe
4-14	4-F-Ph	4 - Pyr	2-OH
4-15	4-F-Ph	4-Pyr	2-MeO
4-16	4-F-Ph	4 - Pyr	2-EtO
4-17	4-F-Ph	4-Pyr	2-PrO
4-18	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-di(MeO)
4-19	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-di(EtO)
4-20	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂CH₂O-
4-21	4-F-Ph	4-Pyr	2 - Oxo
4-22	4-F-Ph	4-Pyr	2-F
4-23	4-F-Ph	4-Pyr	2-Cl
4-24	4-F-Ph	4-Pyr	2-Br
4-25	4-F-Ph	4-Pyr	2-1
4-26	4-F-Ph	4 - Pyr	2,2-diF

4-27	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-diCl
4-28	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-diBr
4-29	4-F-Ph	4-Pyr	3-Me
4-30	4-F-Ph	4-Pyr	3-Et
4-31	4-F-Ph	4 - Pyr	3-Pr
4-32	4-F-Ph	4-Pyr	3,3-diMe
4-33	4-F-Ph	4-Pyr	5-Me
4-34	4-F-Ph	4-Pyr	5-Et
4-35	4-F-Ph	4-Pyr	5-Pr
4-36	4-F-Ph	4 - Pyr	5,5-diMe
4-37	4-F-Ph	4-Pyr	6-Me
4-38	4-F-Ph	4-Pyr	6-Et
4-39	4-F-Ph	4 - Pyr	6-Pr
4-40	4-F-Ph	4-Pyr	6-Ph
4-41	4-F-Ph	4-Pyr	8-Me
4-42	4-F-Ph	4-Pyr	8-Et
4-43	4-F-Ph	4-Pyr	8-Pr
4-44	4-F-Ph	4-Pyr	8,8-diMe
4-45	4-F-Ph	4-Pyr	8,8- (CH₂)₂-
4-46	4-F-Ph	4-Pyr	8-Oxo
4-47	4-F-Ph	4 - Pyr	8a-Me
4-48	4-F-Ph	4-Pyr	8a-Et
4-49	4-F-Ph	4-Pyr	8a-Pr
4-50	4-F-Ph	4-Pyr	2->CH₂
4-51	4-F-Ph	4-Pyr	2->CHMe
4-52	4-F-Ph	4 - Pyr	2 ->CHEt
4-53	4-F-Ph	4-Pyr	2->CHPr
4-54	4-F-Ph	4-Pyr	2->C(Me)₂
4-55	4-F-Ph	4-Pyr	2->CHPh
4-56	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-diPh
4-57	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-0 (CH₂) ₃O-
4-58	4-F-Ph	4-Pyr	2,2-OCH₂C (Me) ₂CH₂O-
4-59	4-F-Ph	4 - Pyr	2,2- (CH₂)₂-

• · • ·

10?

4-60	4-F-Ph	4 - Pyr	2,2- (CH₂)₃-
4-61	4-F-Ph	4-Pyr	2,2- (CH₂)₄-
4-62	4-F-Ph	4-Pyr	2,2- (CH₂)₅-
4-63	4-F-Ph	4-Pyr	2-MeS
4-64	4-F-Ph	4 - Pyr	2-EtS
4-65	4-F-Ph	4 - Pyr	2-PrS
4-66	4-F-Ph	4 - Pyr	2-BuS
4-67	4-F-Ph	4-Pyr	2-MeSO₂
4-68	4-F-Ph	4-Pyr	2-PhO

• ·· · ·· ··. • · · · • · ··.

• · · 1 • · · · ·· ·« 103

Tabulka 5

Η

Sloučenina č.	R¹	R²	R³
5-1	4-F-Ph	4-Pyr
5-2	4-F-Ph	4-Pyr
5-3	4-F-Ph	4-Pyr
5-4	4-F-Ph	4-Pyr
5-5	4-F-Ph	4-Pyr	^HZP
5-6	4-F-Ph	4-Pyr	h₃cX_n X?
5-7	4-F-Ph	4-Pyr
5-8	4-F-Ph	4-Pyr	χχ

·♦ • · • ·· ·

1*04 • · • · · • «· • · · • ·

Tabulka 6

Sloučenina č.	R¹	R²	R⁴
6-1	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Me
6-2	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Et
6-3	4-F-Ph	4-Pyr	2-Pr
6-4	4-F-Ph	4-Pyr	2-Bu
6-5	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Allyl
6-6	4-F-Ph	4 - Pyr	2-Ph
6-7	4-F-Ph	4-Pyr	2-Bn
6-8	4-F-Ph	4-Pyr	2-Phet
6-9	4-F-Ph	4-Pyr	3-Me
6-10	4-F-Ph	4 - Pyr	3-Et
6-11	4-F-Ph	4 - Pyr	3-Pr
6-12	4-F-Ph	4-Pyr	3,3-diMe
6-13	4-F-Ph	4-Pyr	5-Me
6-14	4-F-Ph	4-Pyr	5-Et
6-15	4-F-Ph	4-Pyr	5-Pr
6-16	4-F-Ph	4-Pyr	5,5-diMe
6-17	4-F-Ph	4-Pyr	6-Me
6-18	4-F-Ph	4-Pyr	6-Et
6-19	4-F-Ph	4-Pyr	6-Pr
6-20	4-F-Ph	4 - Pyr	6,6-diMe
6-21	4-F-Ph	4-Pyr	6,6- (CH₂)₂-
6-22	4-F-Ph	4-Pyr	6 -Oxo
6-23	4-F-Ph	4 - Pyr	8-Me
6-24	4-F-Ph	4-Pyr	8-Et
6-25	4-F-Ph	4 - Pyr	8-Pr

• · » <

• · ·♦· ·

1(JŠ ·*

6-26	4-F-Ph	4-Pyr	8-Ph
6-27	4-F-Ph	4-Pyr	8a-Me
6-28	4-F-Ph	4-Pyr	8a-Et
6-29	4-F-Ph	4 - Pyr	8a-Pr

V uvedených tabulkách jsou použity následující zkratky:

Bn představuje benzyl,

Bu představuje butyl,

Et představuje ethyl,

Me představuje methyl,

Ph představuje fenyl,

Phet představuje fenethyl,

Pr představuj e propyl,

Pym představuje pyrimidinyl Pyr představuje pyridyl, >CH₂ představuje methylidenyl, >CHMe představuje ethylidenyl, >CHEt představuje propylidenyl, >C(Me)₂ představuje isopropylidenyl, >CHPr představuje butylidenyl a >CHPh představuje benzylidenyl.

Příklady preferovaných sloučenin v uvedených tabulkách 1

az 6	zahrnují sloučeniny č. 1-5 až 1-7, 1-10, 1-14 až	1-23,
1-26,	1-27, 1-37 až 1-40, 1-42 až 1-44, 1-149 až 1-151,	1-154,
1-158	až 1-167, 1-170, 1-171, 1-181 až 1-184, 1-186 až	1-188,
1-197	až 1-199, 1-202, 1-206 až 1-215, 1-218, 1-219, 1-	229 až
1-232	, 1-234 až 1-236, 1-245 až 1-247, 1-250, 1-254 až	1-263,
1-266	, 1-267, 1-277 až 1-280, 1-282 až 1-284, 1-293 až	1-296,
1-298	, 1-301 až 1-311, 1-314, 1-315, 1-324 až 1-328, 1-	330 až
1-332	, 1-341 až 1-343, 1-346, 1-350 až 1-359, 1-362,	1-363,
1-373	až 1-376, 1-378 až 1-380, 1-389 až 1-391, 1-394,	1-398
az 1-	407, 1-410, 1-411, 1-421 až 1-424, 1-426 až 1-428,	1-433
v -1 az 1-	439, 1-442, 1-446 až 1-455, 1-458, 1-459, 1-469 až	1-472,

·· • * * • ·« • « • · • 9 · ·· _{Λ t} « 99 ♦ · ζ · « · • ·.· ·· ιοε ·

1-474	až 1-476,	1-485 až 1-487, 1-490,	1-494	až 1-503, 1-506,
1-507,	1-517 až	1-520, 1-522 až 1-524,	1-533	až 1-535, 1-538,
1-542	až 1-551,	1-554, 1-555, 1-565 až	1-568,	1-570 až 1-572,
1-581	až 1-583,	1-586, 1-590 až 1-599,	1-602,	1-603, 1-613 až
1-616,	1-618 až	1-620, 1-629 až 1-631,	1-634,	1-638 až 1-647,
1-650,	1-651, 1-	661 až 1-664, 1-666 až	1-668,	1-677 až 1-679,
1-682,	1-686 až	1-695, 1-698, 1-699, 1	-709 až	1-712, 1-714 až
1-716,	1-725 až	1-727, 1-730, 1-734 až 1-743, 1-746, 1-747,
1-757	až 1-760,	1-762 až 1-764, 1-946 až	1-987, 1-989 až
1-998,	1-1005 až 1-1008, 1-1010, 1-1014 až	1-1023, 1-1026,
1-1027	, 1-1037 až 1-1040, 1-1042 až 1-	1044, 1	-1049 až 1-1056,
1-1058	až 1-1067, 1-1070 až 1-1081,

2- 5 až 2-7, 2-10, 2-14 až 2-23, 2-26, 2-27, 2-37 až 2-40,

2-49 až 2-51, 2-54, 2-58 až 2-67, 2-70, 2-71, 2-81 až 2-84, 2-93 až 2-95, 2-98, 2-102 až 2-111, 2-114, 2-115, 2-125 až 2-128, 2-137 až 2-139, 2-142, 2-146 až 2-155, 2-158, 2-159,

2-169 až 2-172, 2-181 až 2-183, 2-186, 2-190 až 2-199, 2-202, 2-203, 2-213 až 2-216, 2-225 až 2-227, 2-230, 2-234 až 2-243, 2-246, 2-247, 2-257 až 2-260, 2-265 až 2-276,

3- 1 až 3-4, 3-6, 3-17 až 3-21, 3-23 až 3-25,

4- 5 až 4-7, 4-10, 4-14 až 4-23, 4-26, 4-27, 4-50 až 4-55,

4-57 až 4-66,

5- 1, 5-3, 5-5 až 5-8,

6- 1 až 6-3 a 6-6.

Příklady preferovanějších sloučenin zahrnují sloučeniny

Č. 1-5, 1-6,	1-10, 1-14 až 1-16, 1-18 až 1-23, 1-26,	1-27,
1-37, 1-38, 1-	40, 1-42, 1-43, 1-149 až 1-151, 1-154, 1-	-158 až
1-160, 1-162	až 1-167, 1-170, 1-171, 1-181, 1-182,	1-184,
1-186, 1-187,	1-197, 1-198, 1-202, 1-206 až 1-208, 1-	210 až
1-215, 1-218,	1-219, 1-229, 1-230, 1-232, 1-234, 1-235,	1-245,
1-246, 1-250,	1-254 až 1-256, 1-258 až 1-263, 1-266,	1-267,
1-277, 1-278,	1-280, 1-282, 1-283, 1-293 až 1-295,	1-298,
1-301 až 1-304	, 1-306 až 1-311, 1-314, 1-315, 1-324 až	1-326,

• · · <

• · · i • · · * ·· ··

107

1-328, 1-330, 1-331, 1-341, 1-342, 1-346, 1-350 až 1-352,

1-354 až 1-359, 1-362, 1-363, 1-373, 1-374, 1-376, 1-378,

1-379, 1-389, 1-390, 1-394, 1-398 až 1-400, 1-402 až 1-407,

1-410, 1-411, 1-421, 1-422, 1-424, 1-426, 1-427, 1-437 až

1-439, 1-442, 1-446 až 1-448, 1-450 až 1-455, 1-458, 1-459,

1-469, 1-470, 1-472, 1-474, 1-475, 1-485, 1-486, 1-490, 1-494 až 1-496, 1-498 až 1-503, 1-506, 1-507, 1-517, 1-518, 1-520,

1-522,	1-523,	1-533, 1-534, 1-538, 1-542	až 1-544, 1-546 až
1-551,	1-554,	1-555, 1-565, 1-566, 1-568,	1-570, 1-571, 1-581
až 1-583, 1-586, 1-590 až 1-592, 1-594 až	1-599, 1-602, 1-603,
1-613 ,	1-614,	1-616, 1-618, 1-619, 1-629,	1-630, 1-634, 1-638
až 1-640, 1-642 až 1-647, 1-650, 1-651,	1-661, 1-662, 1-664,
1-666,	1-667,	1-677, 1-678, 1-682, 1-686	až 1-688, 1-690 až
1-695,	1-698,	1-699, 1-709, 1-710, 1-712,	1-714, 1-715, 1-725,
1-726,	1-730,	1-734 až 1-736, 1-738 až :	1-743, 1-746, 1-747,
1-757,	1-758,	1-760, 1-762, 1-763, 1-946	až 1-987, 1-989 až
1-998,	1-1005	až 1-1008, 1-1010, 1-1014 až 1-1023, 1-1051 až
1-1056,	1-1058	až 1-1067, 1-1070 až 1-1075	Z

2	-93, 2-94, 2-98, 2-102 až 2-104, 2-106 až	2-111,	2-114,
2-115,	2-125, 2-126, 2-128, 2-137, 2-138, 2-142,	2-146,	2-147,
2-150	až 2-155, 2-158, 2-159, 2-169, 2-170,	2-172,	2-181,
2-182,	2-186, 2-190 až 2-192, 2-194 až 2-199,	2-202,	2-203,

2-213, 2-214, 2-216, 2-265 až 2-276,

3-1 až 3-4, 3-6, 3-17, 3-18, 3-20, 3-23, 3-24,

4-5,	4-10, 4-14 až 4-16, 4-20 až 4-23, 4-26, 4-27,
5-1,	5-3 a 5-5 až 5-8.

Příklady ještě preferovanějších sloučenin zahrnují sloučeniny č. 1-5, 1-10, 1-14, 1-15, 1-20 až 1-23, 1-26, 1-37, 1-40, 1-42, 1-149 až 1-151, 1-154, 1-158, 1-159, 1-164 až 1-167, 1-170, 1-181, 1-184, 1-186, 1-197, 1-202, 1-206, 1-207, 1-212 až 1-215, 1-218, 1-229, 1-232, 1-234, 1-245, 1-250, 1-254, 1-255, 1-260 až 1-263, 1-266, 1-277, 1-280, 1-282, 1-293 až 1-295, 1-298, 1-301 až 1-304, 1-308 až 1-311, 1-314,

.......

108

1-324, 1-325, 1-328, 1-330, 1-341, 1-346, 1-350, 1-351, 1-356 až 1-359, 1-362, 1-373, 1-376, 1-378, 1-389, 1-394, 1-398,

1-399, 1-404 až 1-407, 1-410, 1-421, 1-424, 1-426, 1-437 až

1-439,	1-442,	1-446, 1-447, 1-452 až 1-455, 1-458,	1-469,
1-472,	1-474,	1-485, 1-490, 1-494, 1-495, 1-500 až	1-503,
1-506,	1-517,	1-520, 1-522, 1-533, 1-538, 1-542, 1-543	, 1-548
až 1-551, 1-554, 1-565, 1-568, 1-570, 1-581 až 1-583,	1-586,
1-590,	1-591,	1-596 až 1-599, 1-602, 1-613, 1-616,	1-618,
1-629,	1-634,	1-638, 1-639, 1-644 až 1-647, 1-650,	1-661,
1-664,	1-666,	1-677, 1-682, 1-686, 1-687, 1-692 až	1-695,
1-698,	1-709,	1-712, 1-714, 1-725, 1-730, 1-734, 1-735	, 1-740
až 1-743, 1-746, 1-757, 1-760, 1-946, 1-949, 1-952 až	1-961,
1-964,	1-967,	1-970 až 1-979, 1-982 až 1-987, 1-991 až	1-996,
1-998,	1-1005	až 1-1008, 1-1010, 1-1014 až 1-1016, 1-	1051 až
1-1056,	1-1070	až 1-1075,
2-	93, 2-98, 2-102, 2-103, 2-108 až 2-111, 2-114,	2-125,
2-128,	2-137,	2-142, 2-146, 2-147, 2-152 až 2-155,	2-158,
2-169,	2-172,	2-181, 2-186, 2-190, 2-191, 2-196 až	2-199,
2-202,	2-213,	2-216,
3-	1 až 3-	4, 3-6, 3-17, 3-20, 3-23,
4-	14, 4-15, 4-22, 4-23 a 4-26.

Příklady zvláště preferovaných sloučenin zahrnují následující sloučeniny:

2-(3-fluorfenyl)-4-[2-methyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(3-fluorfenyl)-4- [2-fenyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

-(3-fluorfenyl)-4 -[2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

-(3-fluorfenyl)-4 -[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(3-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lff-pyrrol, » · · · ·« ·* .«·»

109

-(4-fluorfenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-IH-pyrrol,

-(4 -fluorfenyl)-4-[2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4 -[2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2,2-ethylendioxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

-(4-fluorfenyl)-4-[2-oxo-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-chlor-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

-[2,2-difluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

-(3-chlorfenyl)-4 -[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

-(3-chlorfenyl)-4-[2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-chlor-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(3-chlorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-lH-pyrrol,

4-[2-fenyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-lH-pyrrol, tu ··

110

4-[2-hydroxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3 -(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-lH-pyrrol,

-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3- (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -lH-pyrrol,

4-[2-fluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3- (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -lH-pyrrol,

4-[2-chlor-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-lH-pyrrol,

4-[2,8-dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

-(4-fluorfenyl)-4 -[2-hydroxy-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

-(4-fluorfenyl)-4 -[2-methoxy-8-methyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

-[2-fluor-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-chlor-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

-(4-fluorfenyl)-4 -[2-hydroxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methoxy-l, 2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-chlor-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

-[2,2-difluor-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[cyklopropanspiro-6'-(1',2' , 3' , 5',6' , 8a'-hexahydroindolizin)-7'-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methyliden-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2,2 -dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol, • · · ·

111 ·· ·· ·· ·· ·.

2- (4-fluorfenyl) -4- [2-methylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahyd.roindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

-[2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) - 3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4-[2 -ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (3-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-ethyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) - lfí-pyrrol,

4-[2-ethyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3- (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -lfí-pyrrol,

2-(4-chlorfenyl)-4-[2-ethyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4-[2-butylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4-[2-ethylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4-[2-ethyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

2-(3-fluorfenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3- (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -lfí-pyrrol,

2-(4-chlorfenyl)-4- [2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolízin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4-[2-ethoxy-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4- [cyklopentanspiro-2' - ď,2',3',5',6',8a' -hexahydroindolizin) -7' -yl] -2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4-[2-benzyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

112

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-propyliden-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4-[5,5-dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

4-[2-ethyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-fenyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-chlorfenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydřoindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(4-chlorfenyl)-4-[2-methyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin -7-yl]-3 -(pyridin-4-yl)-líí-pyrrol a

-(4-chlorfenyl)-4 -[2 -fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol.

2-(3-fluorfenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

-(3-fluorfenyl)-4 -[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydřoindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

-(4-fluorfenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydřoindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4- [2-fenyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methoxy-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol, • · • · • · · ·

113 ·* ·*

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-fenyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-líí-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líř-pyrrol,

-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3 -(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-líí-pyrrol,

4-[2-fenyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-líí-pyrrol,

-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3 -(pyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-líí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4-[2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4- [2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (3-f luorf enyl) -3- (pyridin-4-yl) - líí-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4- [2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3- (pyridin-4-yl) -2- (3-trif luormethylf enyl) -líí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

-(3-fluorfenyl)-4 -[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-propyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

4-[2-propyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3 - (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -líí-pyrrol,

4- [2-ethyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) - 3- (pyridin-4-yl) - líí-pyrrol,

-(4-fluorfenyl)-4 -[2-propyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol, a • · • · · ·

114 ·· ··

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-fenyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-1H- pyrrol.

Příklady nejpreferovanějších sloučenin zahrnují následující sloučeniny:

2-(4-fluorfenyl)-4-[(2R,8aS)-2-fenyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lK-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[(8aS)-2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lJÍ-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[(8a£)-2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-ΙΗ-pyrrol,

-[(2S,8aS)-2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol a

2-(4-fluorfenyl)-4-[(2fí,8aS)-2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -1/í-pyrrol.

Sloučeniny za tabulek 1 až 6 jsou sloučeniny obecného vzorce 1-1. Kombinace substituentů (R¹, R² a R³) , které jsou uvedeny v příkladech pro sloučeninu obecného vzorce 1-1 lze také použít na sloučeniny obecného vzorce 1-2, 1-3, 1-4 a 1-5 a sloučeniny obecných vzorců 1-2, 1-3, 1-4 a 1-5, které odpovídají sloučeninám uvedeným výše jako preferované sloučeniny, jsou také preferované.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu lze připravit dále uvedenými způsoby.

Způsob A

Způsob A je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, která je představována sloučeninou obecného vzorce 1-1.

(la) /

-CH

CN

NH,

• · a

Krok A2 ^M (1-1)

R¹, R² a R³ v uvedených vzorcích odpovídají definicím, které již byly uvedeny výše.

Krok Al

V tomto kroku se pyrrolidinová sloučenina obecného vzorce 3a připravuje tak, že se nechá reagovat aminonitrilová sloučenina obecného vzorce la s a,β-nenasycenou aldehydovou sloučeninou obecného vzorce 2a. Tato reakce je dobře známá v oblasti syntetické organické chemie a lze ji provést za použití dobře známých technik například postupem popsaným v EP 0799823, jehož obsah je zde uveden jako reference.

Podrobněji se tento krok provádí v přítomnosti báze. Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použité báze a jakoukoliv bázi běžně používanou v reakcích tohoto typu lze stejně použít i zde. Příklady takových bází zahrnují: hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný; amidy alkalických kovů, jako je amid lithný, amid sodný, amid draselný a bis(trimethylsilyl)amid lithný; a alkoxidy alkalických kovů, jako je ethoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný. Z nich jsou preferovány amidy lithné.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reaktanty a že rozpouští, alespoň do určité míry, použité reaktanty. Příklady ·· ·· ·· ·· ·· ···· • · · · ···· · · · • · · · ···* · · · • · · · · · ·· · · · · · • · · · · · · · · · · ·

116 ’* ” vhodných rozpouštědel zahrnují: alifatické uhlovodíky, jako je hexan a heptan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; a alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol a butanol. Z nich jsou preferovány ethery.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález kritická. Preferovaná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a použité výchozí látky nebo činidla. Nicméně obecně jsme zjistili, že je vhodné provádět reakci při teplotě -78 °C až 100 °C, výhodněji -78 °C až laboratorní teplota. Doba nutná pro reakci se také široce mění v závislosti na mnoha faktorech, významně v závislosti na teplotě a povaze reaktantů a použitého rozpouštědla. Nicméně za předpokladu, že se reakce provádí za preferovaných podmínek popsaných výše, obvykle postačuje doba 10 minut až 30 hodin, výhodněji 1 hodina až 20 hodin.

Krok A2

V tomto kroku se požadovaný pyrrolový derivát obecného vzorce 1-1 podle předkládaného vynálezu připravuje eliminací kyanovodíku a vody ze sloučeniny obecného vzorce 3a připravené podle kroku Al popsaného výše. Tyto reakce jsou v oblasti syntetické organické chemie dobře známé a lze je provést za použití dobře známých technik, například podle postupu popsaného podrobněji v EP 0799823.

Podrobněji lze tuto reakci provést zahříváním destilačního zbytku po oddestilování rozpouštědla z produktu z kroku Al nebo zahříváním materiálu získaného extrakcí tohoto zbytku, promytím vodou a oddestilováním rozpouštědla s výhodou při teplotě nižší než 100 °C v přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla po dokončení reakce popsané v kroku Al. Reakce probíhá úspěšně bez přítomnosti rozpouštědla, ale

117 v případě použití rozpouštědla se s výhodou jedná o rozpouštědlo inertní, které má vyšší teplotu varu. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: toluen, xylen, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, diglym a difenylether.

Způsob B, způsob C, způsob D a způsob E

Způsob B, způsob C, způsob D a způsob E se používají pro přípravu sloučenin obecných vzorců 1-2, 1-3, 1-4 a 1-5 za použití postupů uvedených na reakčních schématech B až E.

(1b)

R³-CH

CN

NH,

R¹ R² // v

N

Krok 2b ^H d-2)

Reakční schéma D CH₂—CH^—C^—R¹

R³-CH

CN (2d)

NC

OH (1d)

NHR

R'

Krok ld

N R¹R²(3d)

Krok 2d

R³-^_n^R¹ l₂

R² (I-4)

Reakční schéma E , / R²-CH

CN (1e)

NHR¹ r³-ch=ch-cho (2e)

->

Krok le

R³

Λ °^H

R¹ (3e)

Krok 2e

W

N^z d-5)

R¹, R² a R³ v uvedených vzorcích odpovídají definicím uvedeným výše.

V uvedených reakčních schématech se krok Bl, krok Cl, krok Dl a krok El provádějí stejných způsobem jako krok Al ·· • · φ · φ · • * · · · · « · · « • · · · φφφφ φ φ • · · · · · φφ φφφ φ • ·· · φ φφ φ φ φφ ·· ·· Φ· ΦΦ φφ φι

118 popsaný výše a krok B2, krok C2, krok D2 a krok E2 se provádějí stejným způsobem jako krok A2 popsaný výše.

Způsob F

Tímto způsobem se sloučeniny obecného vzorce 1-1 podle předkládaného vynálezu (I-la, I-lb a I-lc) připravují postupem uvedeným v reakčním schématu F.

Reakční schéma F rM _{z v}

O₂S-Ř /-CHs r² co₂r⁶ \_/ (odchránení)

NC

119 • · ·· 99 9 9 • «9 9 9 99 9 • 999 9 999 • · 9 9 9 · 99 9 ••9 9 9 99 9 ·· ·· ·· 99 • 9 9 • 9 9

9 9

9 9 9

99

R²—CH=CH-CO₂R⁶(4) (5)

Krok FI

-►R 'N (6) ^H dekarboxylace

KrokF2

W

N

H *^R¹ 'N (7) silylace

(11) Si(R⁷)₃ \ KrokF8

SÍ(R⁷)₃ (15) dehydratace dehydratace

KrokFÓ

KrokFll

SÍ(R⁷)₃ (13) dehydratace

R

// w 'N

Si(R⁷)₃

R'- '_N'

Si(R⁷)₃ ⁽¹²⁾ (16)

Krok F9

Krok F7

(1-la) desilylace

KrokF12 desilylace

(I-lb)

R⁴ již byla definována výše a // 'N

H (I-lc)

B, D, E, R¹, R², R⁴ a m ve výše uvedených vzorcích mají stejný význam, který již byl uveden výše,

R⁶ představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která *

444 4

120 každé R⁷ je stejné nebo různé a každé představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu definovanou výše, arylovou skupinu definovanou výše a aralkylovou skupinu definovanou výše.

Krok F1

V tomto kroku se derivát pyrrolkarboxylové kyseliny obecného vzorce 6 připravuje tak, že se nechá reagovat α,β-nenasycená sloučenina obecného vzorce 4 s isonitrilovou sloučeninou obecného vzorce 5. Reakce tohoto typu jsou v oblasti syntetické organické chemie dobře známé a lze je provést za použití dobře známých technik, například podle postupů popsaných podrobněji v práci R. Di Santo a kol., Synthetic Communications, 25(6), strany 795-802 (1995), jejíž obsah je zde uveden jako reference.

Krok F2

V tomto kroku se nejprve připravuje disubstituovaná pyrrolová sloučenina obecného vzorce 7, kde R⁶ představuje nižší alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, z esteru pyrrolkarboxylové kyseliny obecného vzorce 6 tak, že se odstraní uvedená chránící skupina R⁶, čímž se získá pyrrolkarboxylová kyselina obecného vzorce 6 (kde R⁶představuje atom vodíku) a pak se s touto sloučeninou provede dekarboxylační reakce. Dekarboxylační reakce tohoto typu jsou v oblasti syntetické organické chemie dobře známé a lze je provést za použití dobře známých technik, například podle postupů popsaných podrobněji v práci N. Yoshida a kol.: Yakugaku Zasshi, 93(5), 584-598 (1973) (jejíž obsah je zde uveden jako reference), kde se využívá zahřívání za kyselých, bazických nebo neutrálních podmínek, například lze tuto reakci provést za použití rozpouštědla a kyseliny nebo báze za podmínek, které jsou popsány dále. Když R⁶ je nižší alkylová skupina nebo aralkylová skupina, pak lze reakci odštěpení ·· «· «· *· • · · · ··«· · · · • · · · ···· ·· · ·· ··· · chránící skupiny provést za použití dobře známých technik podle postupů popsaných podrobněji v T.W. Greene a kol.: Protéctive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne.

Dekarboxylační reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reaktanty a že rozpouští, alespoň do určité míry, použité reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují vodu a směsi vody a organického rozpouštědla, jejichž příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je pentan, hexan a heptan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a dichlorethan; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sek-butanol, isobutanol a terc-butano1; aprotická polární rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid a dimethylsulfoxid; nitrily, jako je acetonitril; a estery, jako je methylacetát a ethylacetát, z nichž jsou preferovány voda, alkoholy nebo jejich směsi.

Kyselina používaná pro dekarboxylační reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se jedná o kyselinu, která se běžně používá jako kyselina v reakcích hydrolýzy, a její příklady zahrnují minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová a kyselina trifluoroctová, a sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová a kyselina ethansulfonová, z nichž jsou preferovány kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina octová.

Báze používaná pro dekarboxylační reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se jedná o bázi, která se

122 ·· ·· • · · • · ·« • · · ·· ·· ·· ··· · • · · « «· ·· běžně používá jako báze v reakcích hydrolýzy, a její příklady zahrnují hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný a hydrid lithný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný a aminy, jako je triethylamin, tributylamin, pyridin, pikolin a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, z nichž jsou preferovány hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález kritická. Preferovaná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a použité výchozí látky nebo činidla. Nicméně obecně jsme zjistili, že je vhodné provádět reakci při teplotě -20 °C až 150 °C, výhodněji 0 °C až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také široce mění v závislosti na mnoha faktorech, významně v závislosti na teplotě a povaze reaktantů a použitého rozpouštědla. Nicméně za předpokladu, že se reakce provádí za preferovaných podmínek popsaných výše, obvykle postačuje doba 10 minut až 48 hodin, výhodněji 3 0 minut až 12 hodin.

Kroky F3 až F5

V kroku F3 se silylovaná sloučenina obecného vzorce 8 vyrábí silylací atomu dusíku v pozici 1- disubstituované pyrrolové sloučeniny obecného vzorce 7 získané postupem popsaným v kroku F2.

V kroku F4 se silylovaná sloučenina obecného vzorce 8 získaná postupem popsaným v kroku F3 převádí na brómovanou pyrrolovou sloučeninu obecného vzorce 9 za použití bromačního činidla (např. N-bromsukcinimidu) a v kroku F5 se takto získaná izolovaná sloučenina obecného vzorce 9 nejprve lithiuje a pak se nechá reagovat s heterocyklylovým ketonem obecného vzorce 10 tak, že se získá hydroxyheterocyklylová sloučenina obecného vzorce 11.

4»

123 • 4 · * • · ·· • 4 · 4 φ φ 4 · ·» · «« «

4« ·* • « φ · φ φ · φ · «4 « e *

9 8 · * 4 4 · • 8 8 8 9 8 8 8

88 86 98

Reakce kroků F3, F4 a F5 lze provést za použití dobře známých technik známých v oblasti syntetické organické chemie, jako jsou postupy popsané podrobněji v práci Brian L. Bray a kol., J. Org. Chem., 55, 6317-6318 (1990), jejíž obsah je zde uveden jako reference.

Krok F6

V tomto kroku se nenasycená heterocyklylová sloučenina obecného vzorce 12 připravuje tak, že se hydroxyheterocyklylová sloučenina obecného vzorce 11 získaná v kroku F5 podrobí dehydratační reakci. Dehydratační reakce je v oblasti syntetické organické chemie dobře známá a lze ji provést dobře známými technikami. Například ji lze provést v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina sírová, pevného katalyzátoru, jako je alumina nebo halogenačního činidla, jako je thionylchlorid (tyto reakce jsou podrobněji popsány například v G.H.Coleman a H.F.Johnstone, Org. Synth., I, 183 (1941); R.L.Sawyer a D.W.Andrus, Org. Synth., III, 276 (1955); a J.S.Lamos a kol., Tetrahedron Lett., 599 (1971), jejichž obsah je zde uveden jako reference). Alternativně lze dehydratační reakci v tomto kroku provést tak, že se nechá reagovat hydroxyheterocyklylová sloučenina obecného vzorce 11 s trialkylsilanem, jako je triethylsilan, tripropylsilan nebo tributylsilan, a trifluoroctovou kyselinou (viz například Francis A. Carey a Henry S. Tremper, J. Am. Chem. Soc. , 91, 2967-2972 (1969), jejíž obsah je zde uveden jako reference).

Krok F7

V tomto kroku se požadovaná sloučenina obecného vzorce I-la podle předkládaného vynálezu připravuje tak, že se odstraní chránící skupina (silylová skupina) z pyrrolového dusíku nenasycené heterocyklylové sloučeniny obecného vzorce 12 připravené v kroku F6. Desilylační reakce tohoto typu jsou v oblasti syntetické organické chemie dobře známé a

9 frfrfrfr • fr fr· fr· ·» frfrfr· frfrfr· 9 · · «frfrfr · · ·· · fr fr • frfr frfrfr · fr frfrfr · fr η/i ···· · · · · frfrfr*

-L Z. Τ: frfr frfr frfr frfr |« frfr lze je provést za použití dobře známých technik, například za použití desilylačního činidla, jako je tetrabutylamoniumfluorid (TBAF) postupem popsaným podrobněji v práci Brian L. Bray a kol., J. Org. Chem., 55, 6317-6318 (1990), jejíž obsah je zde uveden jako reference.

Krok F8

V tomto kroku se nenasycená heterocyklylová sloučenina obecného vzorce 13 připravuje tak, že se hydroxyheterocyklylová sloučenina obecného vzorce 11 získaná v kroku F5 podrobí dehydratační reakci. Tato dehydratační reakce se provádí stejným postupem, který již byl popsán výše v kroku F6.

Krok F9

V tomto kroku se požadovaná sloučenina obecného vzorce I-lb podle předkládaného vynálezu připravuje tak, že se odstraní chránící skupina (silylová skupina) z pyrrolového dusíku nenasycené heterocyklylové sloučeniny obecného vzorce 13 připravené v kroku F8. Tento krok se provádí stejným způsobem jaký byl popsán v kroku F7 výše.

Krok F10

V tomto kroku se hydroxyheterocyklylová sloučenina obecného vzorce 15 připravuje tak, že se nejprve lithiuje sloučenina obecného vzorce 9 připravená v kroku F4 a pak se nechá reagovat s heterocyklylovým ketonem obecného vzorce 14. Tento krok se provádí stejným způsobem jaký byl popsán v kroku F5 výše.

Krok Fll

V tomto kroku se nenasycená heterocyklylová sloučenina obecného vzorce 16 připravuje tak, že se hydroxyheterocyklylová sloučenina obecného vzorce 15 získaná • ·

125.

v kroku F10 podrobí dehydratační reakci. Tato dehydratační reakce se provádí stejným způsobem jaký byl popsán v kroku F6 výše.

Krok F12

V tomto kroku se požadovaná sloučenina obecného vzorce I-lc podle předkládaného vynálezu připravuje tak, že se odstraní chrániči skupina (silylová skupina) z pyrrolového dusíku nenasycené heterocyklylové sloučeniny obecného vzorce 16 připravené v kroku Fll. Tento krok se provádí stejným způsobem jaký byl popsán v kroku F7 výše.

Způsob G

Obecně lze sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu připravit tak, že se zavede skupina R³do pyrrolové sloučeniny, která je již substituovaná na pyrrolovém cyklu skupinou R¹ a skupinou R². Sloučeniny obecného vzorce 1-1 lze připravit například způsobem G, jak je uvedeno na reakčním schématu G dále.

Reakční schéma G

(9)

R³—L (17)

->

KrokGl

Fc R^J

Jcí

N

Si(R⁷)₃(18) desilylace

KrokG2

H (1-1)

V uvedených vzorcích R¹, R², R³ a R⁷ odpovídají definicím uvedeným výše a

L představuje odstupující skupinu.

Odstupující skupina L je skupina, která je schopná odstoupit jako nukleofilní zbytek. Příklady zahrnují atomy halogenu, jako je fluor, chlor, brom a jod, trihalogenmethoxylové skupiny, jako je trichloromethoxylová

126 skupina, nižší alkansulfonyioxylové skupiny, jako je methansulfonyloxylová a ethansulfonyloxylová skupina, nižší halogenalkansulfonyioxylové skupiny, jako je trifluormethansulfonyloxylová a pentafluorethansulfonyloxylová skupina, a arylsulfonyioxylové skupiny, jako je benzensulfonyloxylová, p-toluensulfonyloxylová a p-nitrobenzensulfonyloxylová skupina. Z nich jsou preferované atomy halogenu a zejména preferovaný je atom bromu.

Krok Gl

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce 18 připravuje tak, že se nejprve lithiuje brompyrrolová sloučenina obecného vzorce 9 (připravená postupem popsaným v kroku F4 výše) a pak se nechá reagovat lithiovaný meziprodukt se sloučeninou obecného vzorce 17 způsobem popsaným v kroku F5 výše. Substituční reakce lithiovaného pyrrolového meziproduktu tohoto typu jsou v oblasti syntetické organické chemie dobře známé a lze je provést dobře známými technikami, například postupy popsanými podrobněji ve WO 99/01449, jejíž obsah je zde uveden jako reference.

Krok G2

V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce 1-1 podle předkládaného vynálezu připravuje tak, že se odstraní chránící skupina (silylová skupina) ze sloučeniny obecného vzorce 18 připravené v kroku Gl stejným způsobem jaký byl popsán v kroku F7 výše.

Způsob H

V tomto způsobu se sloučeniny obecného vzorce Ia podle předkládaného vynálezu, kde R² je heteroarylové skupina, která obsahuje v cyklu alespoň jeden atom dusíku a která je substituovaná skupinou NR^aR^b, jak je uvedeno v reakčním schématu dále.

• · · · • · · • · ©·

127..’

Reakční schéma H

R¹·

Ά

R³ (19)

V uvedených vzorcích cyklická skupina A, R¹, R³, R^a a R^bodpovídají definicím uvedeným výše, R²' je heteroarylová skupina, která obsahuje v cyklu alespoň jeden atom dusíku a L' představuje odstupující skupinu tak, že skupina -R²'-L' představuje heteroarylovou skupinu, která obsahuje v cyklu alespoň jeden atom dusíku (podle definice a příkladů, které byly uvedeny výše u substituentu R²), která je substituovaná odstupující skupinou (např. 2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl, 2-methansulfonylpyridin-4-yl a podobně).

Odstupující skupina L' je podobná skupina jako odstupující skupina podle definice a příkladů uvedených výše v definici L nebo se jedná o nižší alkylsulfonylovou skupinu jejíž definice a příklady byly uvedeny výše, jako je methansulfonylová, ethansulfonylová, propansulfonylová nebo butansulfonylová skupina nebo se jedná o arylsulfonylovou skupinu, jako je benzensulfonylová, p-toluensulfonylová nebo p-nitrobenzensulfonylová skupina. Skupina L' je s výhodou nižší alkylsulfonylová skupina a výhodněji se jedná o methansulfonylovou skupinu.

Krok Hl

V tomto kroku se požadovaná sloučenina obecného vzorce Ia podle předkládaného vynálezu připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 19 s aminovou sloučeninou obecného vzorce 20 tak, že se odstupující skupina nahradí

12£P..··..· ’ * ·..··..· skupinou -NR^aR^b. Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reaktanty a že rozpouští, alespoň do určité míry, použité reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol a isopropanol; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; aprotická polární rozpouštědla, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a dimethylsulfoxid; nitrily, jako je acetonitril; estery, jako je methylacetát a ethylacetát; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; a alifatické uhlovodíky, jako je pentan, hexan a heptan, z nichž jsou preferovány alkoholy a preferovanější je methanol a ethanol.

Báze použitá v tomto kroku není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že je při takové reakci účinná, a její příklady zahrnují alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný a hydrid lithný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný a aminy, jako je triethylamin, tributylamin, pyridin, pikolin a

1.8- diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, z nichž jsou preferovány aminy a preferovanější jsou triethylamin, pyridin a

1.8- diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález kritická. Preferovaná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a použité výchozí látky nebo činidla. Nicméně obecně jsme zjistili, že je vhodné provádět reakci při teplotě -20 °C až 150 °C, výhodněji 0 °C až 100 °C. Doba nutná • · • · pro reakci se také široce mění v závislosti na mnoha faktorech, významně v závislosti na teplotě a povaze reaktantů a použitého rozpouštědla. Nicméně za předpokladu, že se reakce provádí za preferovaných podmínek popsaných výše, obvykle postačuje doba 10 minut až 48 hodin, výhodněji 30 minut až 12 hodin.

Prakticky všechny výchozí látky použité výše ve způsobech A až H, konkrétně sloučeniny obecných vzorců la, lb, lc, ld, le, 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 4, 5, 10, 14, 17 a 20 jsou buď sloučeniny známé nebo se jedná o sloučeniny, které lze snadno připravit ze známých sloučenin známými postupy (například způsoby popsané ve WO 97/5877), zatímco sloučeninu obecného vzorce 19 lze připravit ze známých sloučenin tak, že se provedou reakce stejným způsobem, který byl popsán výše ve způsobech A až E.

Alternativně lze také výchozí látku obecného vzorce 10 definovanou výše připravit také způsoby I až M popsanými dále.

Způsob I

Jedná se o způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 26 a 27, což jsou sloučeniny obecného vzorce 10, ve kterém D představuje skupinu >CR^4a-, kde R^4a odpovídá definici uvedené dále a E představuje atom dusíku, přičemž tento způsob se provádí postupem vyobrazeným v následujícím reakčním schématu I.

• · • · · ·

9» · * » * · · • · · · ·♦·· · · · ···· · · ·· · · · • · · · · · · · ··· « ·

Reakční schéma I

Krok 13

Krok 14 hydrolýza dekarboxylace

hydrolýza dekarboxylace

V uvedených vzorcích B, L odpovídají definicím uvedeným výše, každé z R^4a je stejné nebo různé a představuje atom vodíku nebo R⁴ odpovídající definici uvedené výše (za předpokladu, že alespoň jedno z R^4a odpovídá definici uvedené pro R⁴) , a R⁸ a R⁹ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje nižší alkylovou skupinu definovanou výše nebo aralkylovou skupinu definovanou výše.

Krok II

V tomto kroku se cyklická aminová diesterová sloučenina obecného vzorce 23 připravuje tak, že se provádí kondenzace cyklické aminokyselinové esterové sloučeniny obecného vzorce 22 s karboxylovou esterovou sloučeninou obecného vzorce 21, která obsahuje odstupující skupinu L.

Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reaktanty a že rozpouští, alespoň do určité míry, použité reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol a isopropanol; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; aprotická polární rozpouštědla, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a dimethylsulfoxid; nitrily, jako je acetonitril; estery, jako je methylacetát a ethylacetát; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; a alifatické uhlovodíky, jako je pentan, hexan a heptan, z nichž jsou preferovány alkoholy, ethery, aprotická polární rozpouštědla a estery.

Báze použitá v tomto kroku není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že je při takové reakci účinná, a její příklady zahrnují alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný a hydrid lithný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný a aminy, jako je triethylamin, tributylamin, pyridin, pikolin a •· · · ·· ·· • · · · · · · · »* * • · ·· ···· · · · • · · ««· ·· · ♦ · ♦ «

Τ ο ο· ·· · · ·· · · ·· ·

132 ·· ·· ·· ·· ·· ·»

1.8- diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, z nichž jsou preferovány uhličitan sodný, uhličitan draselný, trietylamin, pyridin a

1.8- diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.

Kroky 12 až 14

V kroku 12 se cyklická aminová diesterová sloučenina obecného vzorce 23 připravená v kroku II popsaném výše převádí na ketoesterovou sloučeninu obecného vzorce 24 a/nebo ketoesterovou sloučeninu obecného vzorce 25 za použití Dieckmannovy reakce. V krocích 13 a 14 se takto získaný produkt obecného vzorce 24 a/nebo produkt obecného vzorce 25 potom hydrolyzují a dekarboxyluji tak, že se připraví požadovaná cyklická aminoketonová sloučenina obecného vzorce 26 a/nebo požadovaná cyklická aminoketonová sloučenina obecného vzorce 27.

Reakce v krocích 12 až 14 lze provést postupem popsaným v práci J.R. Harrison a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 3623-3631, jejíž obsah je zde uveden jako reference.

Například kroky 13 a 14 lze provést následujícím způsobem.

Reakce kroků 13 a 14 se obvykle provádějí v jediném kroku v přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla v přítomnosti nebo bez přítomnosti kyseliny nebo báze.

• · «· ·» ·· *· • · · · ···· ·· · • · ·· · · · · · · 4» • · « « · · · · · · · 4 ·

133**·**·* ” ·** ” **

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reaktanty a že rozpouští, alespoň do určité míry, použité reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují vodu a směsi vody a organického rozpouštědla (jejichž příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je pentan, hexan a heptan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a dichlorethan; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sek-butanol, isobutanol a terc-butanol; aprotická polární rozpouštědla, jako je Ν, N-dimethylformamid, N, N-dimethylacetamid a dimethylsulfoxid; nitrily, jako je acetonitril; a estery, jako je methylacetát a ethylacetát) , přičemž jsou preferovány směsi vody a alkoholu a směsi vody a etheru.

Kyselina používaná pro reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se jedná o kyselinu, která se běžně používá jako kyselina v reakcích hydrolýzy, a její příklady zahrnují minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová a kyselina trifluoroctové, a sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová nebo kyselina ethansulfonová. Dvoustupňová reakce se urychluje přídavkem kyseliny, z nichž jsou preferovány minerální kyseliny a karboxylové kyseliny a preferovanější je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina mravenčí a kyselina octová.

Báze používaná pro dekarboxylační reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se jedná o bázi, která se běžně používá jako báze v reakcích hydrolýzy, a její příklady zahrnují hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný a «9 9» ·9 ·♦ • 9 · · * 9 9 · * • · 99 9 9 99 ·9

134*··' hydrid lithný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný a aminy, jako je triethylamin, tributylamin, pyridin, pikolin a

1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, z nichž jsou preferovány hydroxid sodný a hydroxid draselný.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález kritická. Preferovaná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a použité výchozí látky nebo činidla. Nicméně obecně jsme zjistili, že je vhodné provádět reakci při teplotě -20 °C až 150 °C, výhodněji 0 °C až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také široce mění v závislosti na mnoha faktorech, významně v závislosti na teplotě a povaze reaktantů a použitého rozpouštědla. Nicméně za předpokladu, že se dvoustupňová reakce provádí za preferovaných podmínek popsaných výše, obvykle postačuje doba 10 minut až 48 hodin, výhodněji 30 minut až 12 hodin.

Způsob J

To je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 32, což je sloučenina obecného vzorce 10, ve kterém E představuje atom dusíku, D představuje skupinu >CH-, R^4a odpovídá definici uvedené výše a W odpovídá definici, která bude uvedena dále, přičemž se tento způsob provádí tak, jak je uvedeno v následujícím reakčním schématu J.

Reakční schéma J

4 ·· • · · 4

4 44

4 4 4

135

4 4 ·· ····

4 4 4 4 · 4

4 44 4 4 4

44 444 4 · · · 4 · · ·

44 44 ·· .OR¹²

H₂N—W—<

OR¹³

V uvedených vzorcích R^4a odpovídá definici uvedené výše,

R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje nižší alkylovou skupinu definovanou výše nebo aralkylovou skupinu definovanou výše,

R¹² a R¹³ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje nižší alkylovou skupinu definovanou výše nebo R¹² a R¹³dohromady tvoří nižší alkylenovou skupinu definovanou výše,

W představuje nižší alkylenovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná jednou až třemi skupinami R⁴definovanými výše, přičemž alkylenová skupina je případně přerušena jedním až dvěma atomy nebo skupinami vybranými ze skupiny sestávající z atomů dusíku, atomů kyslíku, atomů síry, >S0 a >S0₂ a cyklická skupina obsahující W uvedená v obecných vzorcích 31 a 32 je skupina, která odpovídá cyklické skupině B definované výše, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou až třemi skupinami R⁴.

Krok JI a krok J2 jsou oba reakce, které jsou v oblasti organické chemie dobře známé a lze je provést za použití jakékoliv kombinace takových známých postupů, například je lze ··· · • · ·· 4 4 ·· · · ···* · · · · · · • · ·· 9 4 94 4 4 • ·· 4 9 4 ·· 9 4 9 ·

4··· 9 9 9 9 9 · ]_36** ·· 49 49 ·· provést postupem popsaným podrobněji v práci O. Pollet a kol., Heterocycles, 43, 1391 (1996) nebo v práci Anet a kol., Austral. J. Scient. Res., <A>3, 635-640 (1950), jejichž obsah je zde uveden jako reference.

Způsob K

To je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 37, což je sloučenina obecného vzorce 10, ve kterém D představuje atom skupinu >CR^4a-, kde R^4a odpovídá definici uvedené výše a E představuje atom dusíku, přičemž se tento způsob provádí tak, jak je uvedeno v následujícím reakčním schématu K.

Reakční schéma K

(37)

V uvedených vzorcích B a R^4a odpovídají definicím uvedeným výše,

R¹⁴ představuje chránící skupinu pro amin,

Hal představuje atom halogenu (s výhodou se jedná o atom chloru, atom bromu nebo atom jodu) a • · · · · · ·« ·» ·· ·· • · « · · « · · · · · • · ·♦ *·»· ·«« • · · · Λ · · · ··· « · ·· * · ·· · · ·· ·

137 »· ·· ·· ♦· ·· *·

Υ představuje halogenkarbonylovou skupinu (například

-CO-C1, -CO-Br nebo -CO-I), N- (nižší alkoxy)-N- (nižší alkyl)karbamoylovou skupinu, kde nižší alkoxylové a nižší alkylové skupiny odpovídají definicím uvedeným výše (jejichž příklady zahrnují N-methoxy-N-methylkarbamoylovou,

N-ethoxy-N-methylkarbamoylovou a J7- ethyl-N- methoxy karbamoylovou skupinu) nebo kyanoskupinu.

Chrániči skupina pro amin v definici R¹⁴ je jakákoliv chránící skupina, která se běžně používá v organické syntéze, jejichž příklady jsou uvedeny v knize T.W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne. Konkrétní příklady vhodných chránících skupin pro amin zahrnují alifatické acylové skupiny, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše, silylové skupiny, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše, alkoxykarbonylové skupiny, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše, alkenyloxykarbonylové skupiny, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše, a aralkyloxykarbonylové skupiny, jejichž definice a příklady již byly uvedeny výše, z nichž alkoxykarbonylové skupiny j sou preferovány a fcerc-butoxykarbonylové skupiny jsou preferovanější.

Krok K1

V tomto kroku se α, β-nenasycený ketonový derivát obecného vzorce 35 připravuje tak, že se nechá reagovat cyklický aminokyselinový derivát obecného vzorce 33 s Grignardovým činidlem z olefinové sloučeniny obecného vzorce 34. Reakce tohoto typu jsou dobře známé pro přípravu ketonů z derivátů karboxylových kyselin a Grignardových činidel a lze použít jakoukoliv takovou reakci známou v oblasti organické syntézy, například ji lze provést postupem popsaným podrobněji v H. R. Snyder a kol., Org. Synth., III, 798 (1955), J. Cason a kol., J. Org. Chem., 26, 1768 (1961), G. H. Posner a kol., J. Am. Chem. Soc., 94, 5106 (1972) a G. H. Posner, Org.

·· « ·· ·· 00 ·· 0» • · · · 0 0 0 0 0 0 « · 00 · 0 00 · 0 * • 0 · 0 0 0 · 0 0 · 0 · · • 000 0 0 0 0 0 0 0 ·

0· 00 ·· 00 00

138

React., 19, 1 (1972), jejichž obsah je zde uveden jako reference.

Kroky K2 a K3

V kroku K2 se odstraňuje chránící skupina (R¹⁴) z derivátu α,β-nenasycené ketonové sloučeniny obecného vzorce 35 připraveného v kroku K1 popsaném výše tak, že se získá odchráněný meziprodukt obecného vzorce 36, který se pak cyklizuje v kroku K3 tak, že se získá požadovaná cyklická aminoketonová sloučenina obecného vzorce 37. V kroku K2 je reakce odštěpení chránící skupiny jakákoliv, která se běžně používá v organické syntéze (jejichž příklady jsou popsány v T.W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne.). S výhodou se reakce odštěpení chránící skupiny provádí za neutrálních nebo kyselých podmínek. Po odštěpení chránící skupiny se výsledný produkt obecného vzorce 36, který se neizoluje, ihned cyklizuje tak, že se získá požadovaná aminoketonová sloučenina obecného vzorce 37. Reakce odštěpení chránící skupiny se výhodněji provádí za kyselých podmínek a aminoketonová sloučenina obecného vzorce 37 se připravuje bez nutnosti další reakce tak, že se neutralizuje reakční směs.

Způsob L

To je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 40, což je sloučenina obecného vzorce 10, ve které D představuje skupinu >CR^4a-, kde R^4a odpovídá definici uvedené výše a E představuje atom dusíku, přičemž tento způsob se provádí tak jak je uvedeno v reakčním schématu L.

Φ φ φφ φ φ φ φ φ φ • Φ • φ • · φ φ

139

Reakční schéma L

V uvedených vzorcích B, R^4a, R¹⁴ a m odpovídají výše uvedeným definicím a L představuje odstupující skupinu, která byla definována výše u odstupující skupiny L, nižší alkylsulfonylovou skupinu definovanou výše, arylsulfonylovou skupinu definovanou výše nebo halogen-nižší alkylsulfonylovou skupinu, ve které halogen-nižší alkylová skupina odpovídá výše uvedené definici (příklady uvedených skupin zahrnují trifluormethansulfonylovou a pentafluorethansulfonylovou skupinu).

Kroky LI a L2

Kroky LI a L2 nejprve zahrnují odštěpení chránící skupiny pro amin (R¹⁴) z ketonové sloučeniny obecného vzorce 38, která má odstupující skupinu L, tak, že se získá odchráněný meziprodukt obecného vzorce 39 a pak se tento meziprodukt cyklizuje tak, že vznikne požadovaná aminoketonová sloučenina obecného vzorce 40. Tyto kroky se provádějí stejným způsobem jaký byl popsán výše pro kroky K2 a K3.

φ φ

Φ φ φ φ · ·Φ φ φ φ φφ • · ·

140 ·· ·*

Výchozí sloučenina obecného vzorce 38 použitá jako výchozí látka v tomto postupu je buď známá sloučenina nebo ji lze připravit ze známé sloučeniny za použití známých postupů (například postupy popsanými v S. W. Goldstein a kol., J. Org. Chem., 57, 1179-1190 (1992) a B. Achille a kol., J. Comb.

Chem., 2, 337-340 (2000), jejichž obsah je zde uveden jako reference).

Způsob M

To je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 47, což je sloučenina obecného vzorce 10, ve které D představuje skupinu >CR^4a- kde R^4a bylo definováno výše a E představuje atom dusíku, přičemž tento způsob se provádí způsobem uvedeným v následujícím reakčním schématu M.

9 • ·· ·

Reakční schéma M ·· ·· ©* ·« · · · · · · · 9 9 * • · 99 9 9 99 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 © • · · · 9 9 9 9 9 9 9 9

141 ·· 99 99 99 99 99

(41) R

V uvedených vzorcích R^4a, R⁶, R¹⁴ a B odpovídají definicím uvedeným výše a

R¹⁵ a R¹⁶ jsou stejné nebo různé a každé z nich představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu definovanou výše nebo aralkylovou skupinu definovanou výše nebo R¹⁵ a R¹⁶ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 5- nebo 6členný heterocyklický kruh, který obsahuje jeden atom dusíku a který případně obsahuje jeden další heteroatom vybraný z atomů kyslíku, síry a dusíku (příklady takových skupin zahrnují pyrrolidinylovou, piperidylovou, piperazinylovou, morfolinylovou a thiomorfolinylovou skupinu).

»·» · *» ·· ** «« ···· ···· «· * • · ·· ·*·« ··· • · · ··· » · · ♦ · · · • · · · · · · « « · · ·

142 ·* ·* ·· ’* *·

Kroky Ml a M2

V těchto krocích se nejprve připravuje ketolaktamová sloučenina obecného vzorce 43 tak, že se odštěpí chránící skupina pro amin (R¹⁴) z α-ketokyselinové sloučeniny obecného vzorce 41, čímž se získá odcháněný meziprodukt obecného vzorce 42 a pak se tento meziprodukt cykl i zuje. Tyto krok se provádějí stejným postupem, který již byl popsán výše v krocích K2 a K3.

Krok M3

V tomto kroku se cyklická enaminolaktamová sloučenina obecného vzorce 45 připravuje tak, že se nechá reagovat ketolaktamová sloučenina obecného vzorce 43 připravená v kroku M2 popsaném výše se sekundární aminovou sloučeninou obecného vzorce 44. Lze použít jakoukoliv z technik běžně používaných v oblasti organické syntetické chemie pro přípravu enaminových derivátů, například lze tento krok provést postupem popsaným v práci G. Stork a kol., J. Am. Chem. Soc., 85, 207 (1963) (jejíž obsah je zde uveden jako reference) nebo postupem popsaným dále.

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti kyseliny.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reaktanty a že rozpouští, alespoň do určité míry, použité reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je pentan, hexan a heptan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a dichlorethan; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sek-butanol, isobutanol a ·· »··· ·· «« » · · <

> · ·· ·· ·« » · · 4

I · · ·

143 terc-butanol; aprotická polární rozpouštědla, jako je N, N-dime thyl formamid, N, JV-dimethylacetamid a dimethylsulfoxid; nitrily, jako je acetonitril; a estery, jako je methylacetát a ethylacetát, z nichž jsou preferovány ethery.

Kyselina používaná pro dekarboxylační reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se jedná o kyselinu, která se obvykle používá pro takové reakce, a její příklady zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá a kyselina fosforečná a organické kyseliny, jako je kyselina octová, šťavelová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina kyselina mravenčí, methansulfonová, trifluoroctová a kyselina kyselina kyselina kyselina trifluormethansulfonová. Z nich jsou preferovány sírová, kyselina chlorovodíková a kyselina p-toluensulfonová.

Reakci v tomto kroku lze účinně provést s odstraňováním vody vznikající při reakci pomocí molekulových sít nebo oddělovače vody (například azeotropický destilační nástavec, který lze získat od firmy Aldrich).

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález kritická. Preferovaná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a použité výchozí látky nebo činidla. Nicméně obecně jsme zjistili, že je vhodné provádět reakci při teplotě -20 °C až 150 °C, výhodněji 0 °C až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také široce mění v závislosti na mnoha faktorech, významně v závislosti na teplotě a povaze reaktantů a použitého rozpouštědla. Nicméně za předpokladu, že se reakce provádí za preferovaných podmínek popsaných výše, obvykle postačuje doba 10 minut až 48 hodin, výhodněji 30 minut až 12 hodin.

999«

99 « 9 9 9 »99 «9 99 • · * · • 9 ·· • · · 9 • · 9 9 • 9 99

144

Krok M4

V tomto kroku se cyklická enaminová sloučenina obecného vzorce 46 vyrábí tak, že se redukuje cyklická enaminolaktamová sloučenina obecného vzorce 45 připravená v kroku M3 popsaném výše. Lze použít jakoukoliv techniku běžně používanou v oblasti organické syntetické chemie pro provedení redukčních reakcí. Například lze redukci provést postupem popsaným v S. Cortes a kol., J. Org. Chem., 48, 2246 (1983), Y. Tsuda a kol., Synthesis, 652 (1977), H. C. Brown a kol., J. Am. Chem.

Soc., 86, 3566 (1964) a R. J. Sundberg a kol., J. Org. Chem.,

46, 3730 (1981) (jejichž obsah je zde uveden jako reference) nebo ji lze alternativně provést postupem popsaným dále.

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle v přítomnosti redukčního činidla.

Příklady redukčního činidla, které lze použít zahrnují hydridová činidla, jako jsou tetrahydroboritany alkalických kovů, např. tetrahydroboritan sodný a tetrahydroboritan lithný a tetrahydridohlinitany, např. tetrahydridohlinitan lithný a triethoxyhydridohlinitan lithný, kombinace Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, chlorid cíničitý nebo chlorid činidla diboran, titaničitý a hydridového sloučeniny boru, jako je tetrahydridohlinitan lithný.

Pro redukční reakci lze použít nepolární rozpouštědla, jejichž preferované příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a dichlorethan, a ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan, z nichž jsou preferovány ethery.

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález kritická.

Preferovaná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a použité výchozí látky nebo činidla.

Nicméně obecně jsme zjistili, že je vhodné provádět reakci při definovaného výše a z nichž je preferován

145 ·· ·· ·» ·· ·· ···· «·«· c ·» · ·· · ···· ··*· ··· • t « ·** ·· ··· · * *··· ···· ···· »* as ·· ·· *· ·· teplotě -20 °C až 150 °C, výhodněji 0 °C až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také široce mění v závislosti na mnoha faktorech, významně v závislosti na teplotě a povaze reaktantů a použitého rozpouštědla. Nicméně za předpokladu, že se reakce provádí za preferovaných podmínek popsaných výše, obvykle postačuje doba 10 minut až 48 hodin, výhodněji 30 minut až 12 hodin.

Krok M5

V tomto kroku se požadovaná cyklická aminoketonová sloučenina obecného vzorce 47 získá tak, že se hydrolyzuje cyklická enaminová sloučenina obecného vzorce 46 připravená v kroku M4 popsaném výše. Tato reakce se provádí tak, že se cyklická enaminová sloučenina obecného vzorce 46 uvede do kontaktu s vodou v přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla s přídavkem nebo bez přídavku kyseliny nebo báze.

Reakce se normálně a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reaktanty a že rozpouští, alespoň do určité míry, použité reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují vodu nebo směsi vody a organického rozpouštědla (jehož příklady zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je pentan, hexan a heptan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a dichlorethan; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sek-butanol, isobutanol a terč-butanol; aprotická polární rozpouštědla, jako je N, N-dimethylformamid,

N, N-dimethylacetamid a dimethylsulfoxid; nitrily, jako je acetonitril; a estery, jako je methylacetát a ethylacetát),

146

přičemž je preferována voda, směsi vody a alkoholu a směsi vody a etheru.

Použitá kyselina není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se jedná o kyselinu, která se běžně používá jako kyselina v reakcích hydrolýzy, a její příklady zahrnují minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová a kyselina trifluoroctová, a sulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová nebo kyselina ethansulfonová, z nichž jsou preferovány kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina octová. Reakce hydrolýzy se urychluje přídavkem kyseliny.

Použitá báze není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se jedná o bázi, která se běžně používá jako báze v reakcích hydrolýzy, a její příklady zahrnují hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný a hydrid lithný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný a aminy, jako je triethylamin, tributylamin, pyridin, pikolin a

Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález kritická. Preferovaná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha rozpouštědla a použité výchozí látky nebo činidla. Nicméně obecně jsme zjistili, že je vhodné provádět reakci při teplotě -20 °C až 150 °C, výhodněji 0 °C až 100 °C. Doba nutná pro reakci se také široce mění v závislosti na mnoha faktorech, významně v závislosti na teplotě a povaze reaktantů a použitého rozpouštědla. Nicméně za předpokladu, že se dvoustupňová reakce provádí za preferovaných podmínek • · • · · · • ·

147 popsaných výše, obvykle postačuje doba 10 minut až 48 hodin, výhodněji 30 minut až 12 hodin.

Způsob N

Sloučeninu obecného vzorce 45, v přípravě cyklické aminoketonové vzorce 47 způsobem M popsaným výše což je meziprodukt sloučeniny obecného lze také připravit způsobem N uvedeným v následujícím reakčním schématu N.

Reakční schéma N

(51) (52)

V uvedených vzorcích B, R^4a, R⁸, R⁹, R¹⁵ a R¹⁶ odpovídají definicím uvedeným výše a R¹⁷ představuje atom vodíku nebo chránící skupinu pro karboxyl.

Chránící skupina pro karboxyl v definici R¹⁷ je jakákoliv chránící skupina běžné používaná v organické chemii, s výhodou se jedná o nižší alkylovou skupinu definovanou výše nebo aralkylovou skupinu definovanou výše.

148

Krok Nl

V tomto kroku se aminodiesterová sloučenina obecného vzorce 50 připravuje reakcí cyklické aminokyselinové esterové sloučeniny obecného vzorce 48 s derivátem kyseliny malonové obecného vzorce 49 nebo jeho reaktivním derivátem. Lze použít jakoukoliv techniku běžně používanou v oblasti organické chemie pro amidační reakce a tento krok lze například provést způsobem popsaným v následujících postupech (a), (b) a (c).

(a) Když R¹⁷ je atom vodíku, reakce se provádí v rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla a v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze.

Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na použité reaktanty a že rozpouští, alespoň do určité míry, použité reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je pentan, hexan a heptan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a dichlorethan; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sek-butanol, isobutanol a terč-butano1; aprotická polární rozpouštědla, jako je N, N-dimethylformamid, N, ff-dimethylacetamid a dimethylsulfoxid; nitrily, jako je acetonitril; estery, jako je methylacetát a ethylacetát; vodu nebo směsi uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány halogenované uhlovodíky, ethery a estery a preferovanější jsou dichlormethan, tetrahydrofuran a ethylacetát.

Lze použít jakékoliv vhodné kondenzační činidlo, které se běžně používá v takových reakcích, a jeho příklady zahrnují dicyklohexylkarbodiimid, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimid, N, Ν' -karbonyldiimidazol a podobně.

Použitá báze není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že je to báze používaná v takových reakcích a její příklady • · ► · · 4

149 zahrnují alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný a hydrid lithný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan draselný a aminy, jako tributylamin, pyridin,

1.8- diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, aminy a preferovanější jsou

1.8- diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.

V případě, že R¹⁷ je atom vodíku pak lze alternativně provést krok Nl tak, že se sloučenina obecného vzorce 49 převede na reaktivní derivát a pak se pokračuje postupem (c) popsaným dále.

(b) Když R¹⁷ je chránící skupina pro karboxyl (s výhodou nižší alkylová skupina definovaná výše nebo aralkylová skupina definovaná výše) pak se reakce provádí zahříváním v přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla.

Když se reakce provádí v rozpouštědle, lze použít stejné rozpouštědlo, které již bylo popsáno výše ve způsobu (a). Teplota reakce je 30 °C až 100 °C s výhodou v rozsahu +5 °C teploty varu použitého rozpouštědla. Nejvýhodnějí se reakce uhličitan sodný a je triethylamin, pikolin a z nichž jsou preferovány triethylamin, pyridin a

150 provádí tak, že se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem.

Pokud se v této reakci nepoužívá rozpouštědlo, pak se požadovaná sloučenina připravuje zahříváním směsi sloučeni obecných vzorců 48 a 49. Reakce se provádí v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro předkládaný vynález kritická. Preferovaná reakční teplota závisí na takových faktorech, jako je povaha použitých výchozích látek. Nicméně obecně jsme zjistili, že je vhodné provádět reakci při teplotě 30 °C až 150 °C a s výhodou 50 °C až 12 0 °C. Doba nutná pro reakci se také široce mění v závislosti na mnoha faktorech, významně v závislosti na teplotě a povaze reaktantů a použitého rozpouštědla. Nicméně za předpokladu, že se reakce provádí za preferovaných podmínek popsaných výše, obvykle postačuje doba 10 minut až 48 hodin, výhodněji 30 minut až 12 hodin.

(c) Když se používá reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce 49, pak je tento derivát halogenid kyseliny, směsný anhydrid, aktivovaný ester, aktivovaný amid a podobně a reakce se provádí v rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla a v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze.

Halogenid kyseliny sloučeniny obecného vzorce 49 se připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 49, ve které R¹⁷ je atom vodíku, s halogenačním činidlem (například thionylchlorid, oxalylchlorid a podobně), směsný anhydrid se připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 49, ve které R¹⁷ je atom vodíku, s halogenidem kyseliny (například methylchlorkarbonatem, ethylchlorkarbonatem a podobně), aktivovaný ester se připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 49, obsahuj ící

R¹⁷ je ve které hydroxylovou atom vodíku, skupinu

N-hydroxysukcinimidem,

N- hydroxyf talimidem se sloučeninou (například a podobně) v přítomnosti kondenzačního činidla, jako jsou činidla popsaná • · • A

AAAA AAAA A ·

A · A · AAA· · · A výše ve způsobu (a) , a aktivovaný amid (například Weinrebův amid) se připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 49, ve které R¹⁷ je atom vodíku, s N-(nižší alkoxy)-N- (nižší alkyl)hydroxylaminem (například N-methoxy-N-methylhydroxylamin a podobně) v přítomnosti kondenzačního činidla, jako jsou činidla popsaná výše ve způsobu (a) . Každou z těchto popsaných reakcí lze provést za reakčních podmínek obvykle používaných v organické syntetické chemii pro takové reakce.

Co se týká rozpouštědla, kondenzačního činidla a báze, tak lze použít rozpouštědla, kondenzační činidla a báze popsané výše ve způsobu (a).

Kroky N2 a N3

V krocích N2 a N3 se ketolaktamová sloučenina obecného vzorce 52 připravuje tak, že se nejprve provede Dieckmannova reakce s amidodisterovou sloučeninou obecného vzorce 50 vyrobené v kroku Nl popsaném výše tak, že se získá ketolaktamová esterová sloučenina obecného vzorce 51, a pak se s takto získaným produktem provede hydrolytická a dekarboxylační reakce. Tyto kroky se provádějí stejným způsobem, který již byl popsán v krocích 12 a 13.

• · • ··

152 • ·

Krok N4

V tomto kroku se cílová cyklická enaminolaktamová sloučenina obecného vzorce 45 připravuje tak, že se nechá reagovat ketolaktamová sloučenina obecného vzorce 52 získaná v kroku N3 popsaném výše se sekundární aminovou sloučeninou obecného vzorce 44 a tato reakce se provádí způsobem, který již byl popsán výše v kroku M3.

Způsob O

Sloučeninu obecného vzorce 51, což je meziprodukt ze způsobu N popsaného výše, lze také připravit způsobem 0 podle následujícího reakčního schématu 0.

Reakční schéma O

-(51)

Krok 02

V uvedených vzorcích B, R^4a, R⁹ a R¹⁷ odpovídají definicím uvedeným výše.

Krok 01

V tomto kroku se amidomonoesterová sloučenina obecného vzorce 54 připravuje tak, že se nechá reagovat cyklická • · · « • · · · 4 · · · 4 4 4

4 44 4 4 44 4 4 4 • ·· · · · ·· · · · · · • · 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4

153 ** ·’ ’* *.....

aminokyselinová sloučenina obecného vzorce 53 s derivátem malonové kyseliny obecného vzorce 49 nebo jeho reaktivním derivátem. Tento krok se provádí způsobem, který již byl popsán výše v postupech (a), (b) a (c) kroku Nl.

Krok 02

V tomto kroku se cílová ketolaktam esterová sloučenina obecného vzorce 51 připravuje intramolekulovou kondenzací karboxylové skupiny a aktivní methylenové skupiny amidomonoesterové sloučeniny obecného vzorce 54 připravené výše v kroku 01. V tomto kroku se sloučenina obecného vzorce 54 bud' používá v nederivatizované formě nebo po převedení na reaktivní derivát.

(a) V případě, že je sloučenina obecného vzorce 54 použita v nederivatizované formě, reakce se provádí v rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla a v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze.

Neexistuje žádné konkrétní omezení povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vliv na reakcí nebo na použité reaktanty a že rozpouští, alespoň do určité míry, použité reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a dichlorethan; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sek-butanol, isobutanol a terc-butanol; aprotická polární rozpouštědla, jako je N, N-dimethylformamid, N, N-dimethylacetamid a dimethylsulfoxid; nitrily, jako je acetonitril a estery, jako je methylacetát a ethylacetát; vodu nebo směsi uvedených rozpouštědel, z nichž jsou preferovány halogenované uhlovodíky, ethery a estery a preferovanější jsou dichlormethan, tetrahydrofuran a ethylacetát.

Lze použít jakékoliv vhodné kondenzační činidlo, které se běžně používá v takových reakcích, a jeho příklady zahrnují

• · 94 · 9 • · ·· • · · • · ·

154 dicyklohexylkarbodi imid,

1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid, N,N' -karbonyldiimidazol a podobně.

Použitá báze není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že je to báze používaná v takových reakcích a její příklady zahrnují alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný a hydrid lithný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný a aminy, jako je triethylamin, tributylamin, pyridin, pikolin a

1.8- diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.

(b) Když se sloučenina obecného vzorce 54 používá až po převedení na reaktivní derivát, příklady reaktivních derivátů zahrnují halogenidy kyseliny, směsné anhydridy, aktivované estery, aktivované amidy a podobně.

Halogenidy kyseliny se připravují tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 54 s halogenačním činidlem (například thionylchlorid, oxalylchlorid a podobně), směsný anhydrid se připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina • ·*

155 » · ·· · • ·· · · · · · · · · · · • ·· · · · · · · · · · • · ·* · · ·4 · * · · obecného vzorce 54 s halogenidem kyseliny (například methylchlorkarbonatem, ethylchlorkarbonatem a podobně), aktivovaný ester se připravuje tak, ze se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 54 se sloučeninou obsahující hydroxylovou skupinu (například N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxyftalimidem a podobně) v přítomnosti kondenzačního činidla, jako jsou činidla popsaná výše ve způsobu (a), a aktivovaný amid (například Weinrebův amid) se připravuje tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 54 s N-(nižší alkoxy)-N-(nižší alkyl)hydroxylaminem (například N-methoxy-N-methylhydroxylamin a podobně) v přítomnosti kondenzačního činidla, jako jsou činidla popsaná výše ve způsobu (a) . Každou z těchto popsaných reakcí lze provést za reakčních podmínek obvykle používaných v organické syntetické chemii pro takové reakce.

Cyklizace takového reaktivního derivátu se obvykle provádí v rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze.

·· ·φ ·« φ · • « · · · φ · φ φ · · φ φ φφ φ φ φφ * · · • · φ φφφ ·· φφφ · φ • φφ φ φ φφ φ φ φφ φ

156 ............

Substituent R³, což je jedna ze složek sloučeniny obecného vzorce I, je případně substituovaný různými substituenty R⁴. Substituenty R⁴ lze převést na další substituenty spadající do rámce definice R⁴ v každém z kroků popsaných výše. Substituent R⁴ lze například přeměnit níže ilustrovaným způsobem za použití běžných organických syntetických postupů.

V uvedených vzorcích R^a, R^b a Hal mají stejný význam, který již byl definován výše,

R¹⁸ představuje nižší alkylovou skupinu definovanou výše, halogenovanou nižší alkylovou skupinu definovanou výše nebo arylovou skupinu definovanou výše, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β, které byly definovány výše, • 0 0 00 0

			00 0« «0 00 00 • 000 0000 00 • 0 00 « » 00 0 0	0 00« 0 0
		157	• «0 00« 0« 0«« « • 00« 0000 00 00 00 00 00 0«	« 0 0 0 0
skupiny	R¹⁹ jsou stejné	nebo	různé a každá z	nich
představuj e	nižší alkylovou	skupinu	definovanou výše	nebo
halogenovanou	nižší alkylovou	skupinu	definovanou výše	nebo

dvě skupiny R¹⁹ případně dohromady tvoří nižší alkylenovou skupinu definovanou výše,

R²⁰ představuje nižší alkylovou skupinu definovanou výše,

R²¹ představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu definovanou výše a

R²² představuje nižší alkylovou skupinu, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a, nižší alkenylovou skupinu, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny oí, nižší alkynylovou skupinu, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny oí, aralkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu definovanou výše v definici substituentu skupiny β nebo arylovou skupinu, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β definované výše.

Dále, když R⁴ je atom halogenu, hydroxylová skupina, kyanoskupina nebo nižší alkylsulfonylová skupina, pak lze R⁴převést na atom vodíku tak, že se vytvoří dvojná vazba a pak se provede redukce této dvojné vazby běžným způsobem, jak je uvedeno v následujícím schématu.

,R^4a _R4b

R^4a

V uvedených vzorcích R^4a má stejný význam, který již byl uveden výše a φφ φφφφ φφ φφ »* φφ

Φ · · Φ ♦ Φ · Φ * φ φ φ φφ ♦ · φ* φ φ φ • φ φ · · · φ φ φφφ · φ « φ φ φ φ φφ « φ φ φ φ ςο ·· *♦ ·· ·· ·· ··

R^4b představuje atom halogenu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nižší alkylsulfonylovou skupinu.

V případě, že R⁴ představuje nižší alkylidenovou skupinu nebo aralkylidenovou skupinu, pak lze takovou sloučeninu připravit z odpovídajícího oxo derivátu tak jak je uvedeno v následujícím schématu. Následně lze alkylidenylovou nebo aralkylidenovou sloučeninu převést na odpovídající alkylový nebo aralkylový derivát tak, že se redukuje dvojná vazba.

V uvedených vzorcích jsou R²³ a R²⁴ stejné nebo různé a každé z nich představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu definovanou výše, arylovou skupinu definovanou výše nebo aralkylovou skupinu definovanou výše.

Po ukončení každé z reakcí popsaných výše v krocích způsobu A až způsobu 0 lze požadovanou sloučeninu izolovat z reakční směsi běžným způsobem. Například ji lze získat tak, že se podle potřeby reakční směs neutralizuje, nerozpustné podíly, pokud nějaké jsou, se odstraní filtraci, přidají se organická rozpouštědla, která spolu nejsou vzájemně mísitelnáy jako je voda a ethylacetát, provede se promyti vodou a podobně, oddělí se organická vrstva obsahující požadovanou sloučeninu, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a podobně a pak se odpaří rozpouštědlo.

Pokud je to nutné pak lze takto získanou sloučeninu izolovat a čistit za použití běžných postupů jako je krystalizace nebo přesráženi nebo chromatograficky. Příklady chromatografie zahrnují adsorpčni kolonovou chromatografii za použití nosiče jako je silikagel, alumina nebo magnesium-silikagel typu Florisil, chromatografii za použití syntetického adsorbentu, například chromatografii na

159 . *· «« • · » « ·· »0 »··. ··· • 0 rozdělovači koloně za použití nosiče jako je Sephadex LH-20 (produkt firmy Pharmacia), Amberlite XAD-11 (produkt firmy Rohm & Haas) nebo Diaion HP-20 (produkt firmy Mitsubishi Chemical), iontově výměnnou chromatografií a kolonovou chromatografií na normální fázi nebo reversní fázi (HPLC) za použiti silikagelu nebo alkylovaného silikagelu. Pokud je to nutné pak lze pro izolaci a čištění požadované sloučeniny použít dvě nebo více těchto technik.

Pyrrolové deriváty podle předkládaného vynálezu vykazují vynikající inhibiční aktivitu proti produkci zánětlivých cytokinů. Proto jsou účinné jako léky, zejména jako činidlo pro prevenci nebo léčení nemocí, při kterých se účastní výše zánětlivé cytokiny. Příklady analgetika, protizánětlivé léky prevenci nebo léčení chronické revmatické osteoartritidy, alergických onemocnění, astma, lupénky, osteoporózy, autoimunitních systémového lupus erythematodes, vředové kolitidy a Crohnovy nemoci) , cukrovky, nefritidy, hepatitidy, rakoviny, ischemické srdeční nemoci, Alzheimerovy nemoci a arteriosklerózy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli, estery a další deriváty podle předkládaného vynálezu lze podávat mnoha různými cestami. Příklady těchto způsobů podávání zahrnují orální podávání ve formě tablet, kapsulí, granulí, prášků nebo sirupů a parenterální podávání ve formě injekcí nebo čípků. Takové přípravky lze vyrobit známým způsobem za použití aditiv, lubrikanty, pojivá, dezintegrátory, korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku a ředidla.

Příklady vhodných excipientů zahrnují organické excipienty, jejichž příklady zahrnují deriváty cukru, jako je laktosa, sacharosa, dextrosa, mannitol a sorbitol, deriváty škrobu, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, a-škrob, dextrin a karboxymethylškrob, deriváty celulosy, jako je takových a virucidy léků zahrnují a činidla pro artritidy, septikémie, onemocnění (např.

jako jsou excipienty, stabilizátory, látky ·· »

160 krystalická celulosa, málo substituovaná hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa a sodná sůl vnitřně zesilované karboxymethylcelulosy, arabská guma, dextran a pululan a anorganické excipienty jejichž příklady zahrnují silikátové deriváty, jako je měkký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý a hlinitometakřemičitan hořečnatý, fosforečnany, jako je fosforečnan vápenatý, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý a sírany, jako je síran vápenatý.

Příklady vhodných lubrikantů zahrnují kyselinu stearovou, soli kovů s kyselinou stearovou, jako je stearan vápenatý a stearan hořečnatý, talek, koloidní oxid křemičitý, vosky, jako je včelí vosk a spermacet, kyselina boritá, kyselina adipová, sírany, jako je síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL-leucin, sodné soli alifatických kyselin, laurylsulfáty, jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý; deriváty kyseliny křemičité, jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité, a deriváty škrobu, jejichž příklady již byly uvedeny výše jako vhodné excipienty.

Příklady vhodných pojiv zahrnují polyvinylpyrrolidon, Macrogol™ a sloučeniny podobné těm, které již byly uvedeny výše jako vhodné excipienty.

Příklady vhodných dezintegrátorů zahrnují sloučeniny podobné těm, které již byly uvedeny výše jako vhodné excipienty, a chemicky upravené deriváty škrobu nebo celulosy, jako je sodná sůl kroskarmelosy, sodná sůl karboxymethylškrobu a zesilovaný polyvinylpyrrolidon.

Příklady vhodných stabilizátorů zahrnují estery paraoxybenzoátu, jako je methylparaben a propylparaben, alkoholy, jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenethylalkohol, benzalkonium-chlorid, deriváty fenolu, jako je fenol, kresol, thimerosal, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová. Příklady vhodných látek korigujících • ·

161 smyslově nepříjemné vlastnosti léku zahrnují sladidla, okyselovače a příchutě, které se k tomuto účelu běžně používaj i.

Dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle předkládaného vynálezu se bude měnit v závislosti na mnoha faktorech včetně léčené nemoci, věku pacienta a způsobu podávání. Při orálním podávání se dospělému podává množství 0,1 mg (s výhodou 5,0 mg) denně jako dolní limit a 2000 mg (s výhodou 500 mg) denně jako horní limit. Toto množství lze podávat v jedné nebo v několika dávkách v závislosti na stavu pacienta. Při podávání intravenózně se dospělému podává množství 0,01 mg (s výhodou 0,05 mg) denně jako dolní limit a 200 mg (s výhodou 50 mg) denně jako horní limit. Toto množství lze podávat v jedné nebo v několika dávkách v závislosti na stavu pacienta.

Následující příklady, preparativní příklady, příklady přípravků a testovací příklady jsou určeny jako další ilustrace předkládaného vynálezu a nejsou určeny jako jakékoliv omezení rámce předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2- (4-Fluorfenyl) -4- [ (2E, 8aSj -2-methoxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina

č. 4-15)

iOCH₃ (i) 4-Ethoxykarbonyl-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol • · ’ · · • · · · • · · ·

162 ml (54,7 mmolu) 1,53 M roztoku butyllithia v hexanu bylo přidáno do 240 ml tetrahydrofuranu. Pak byl k výslednému roztoku při -45 °C přidán roztok 15,90 g (54,7 mmolu) a-(p-toluensulfonyl)-4-fluorbenzylisokyanidu ve 120 ml tetrahydrofuranu a výsledná reakční směs byla při uvedené teplotě míchána po dobu 10 minut. Pak bylo přidáno 25,00 g (273 mmolů) 95% bromidu lithného a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 0 minut a pak byl přidán roztok 8,73 g (49,2 mmolu) ethyl-3-(4-pyridyl)akrylátu ve 120 ml tetrahydrofuranu. Výsledná reakční směs pak byla míchána po dobu 1 hodiny při uvedené teplotě a pak byla chladicí lázeň odstavena a po dobu další hodiny byla reakční směs míchána za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno 500 ml vody a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly promyty vodou, vysušeny bezvodým síranem sodným a pak byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byla získána pevná látka. Pevná látka byla promyta diethyletherem, čímž bylo získáno 13,61 g (výtěžek 89 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého prášku.

¹H-NMR spektrum (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

8,84	(1H,	široký singlet);
8,51	<2H,	dublet, J=7 Hz);
7,58	(1H,	dublet, J=3 Hz);
7,21	(2H,	dublet, J=6 Hz);
7,11	(2H,	dublet dubletu, J
6,97	(2H,	triplet, J=9 Hz);
4,18	(2H,	kvartet, J=7 Hz);
1,20	(3H,	triplet, J=7 Hz).
l(ii)		2- (4-Fluorfenyl)
15,00	g	(48,3 mmolu)

4-ethoxykarbonyl-2-(4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lH-pyrrolu (získaného postupem popsaným výše v příkladu l(i)) bylo rozpuštěno ve směsi 90 ml • · • 9 • 9

163 kyseliny octové, 3 0 ml kyseliny sírové a 60 ml vody a výsledný roztok byl míchán po dobu 16 hodin při teplotě 100 °C. Po vychladnutí na laboratorní teplotu byla reakční směs před extrakcí ethylacetátem zalkalizována přídavkem 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získané organické extrakty byly promyty vodou, vysušeny bezvodým síranem sodným a pak odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 11,40 g (výtěžek 99 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle červeného prášku.

^-NMR spektrum (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

9,78	(1H,	široký singlet);
8,42	(2H,	dublet, J=7 Hz);
7,37	(2H,	dublet dubletů, J>
7,22	(2H,	dublet, J=6 Hz);
7,06	(2H,	triplet, J=9 Hz);
6,90	(1H,	triplet, J=3 Hz);
6,47	(1H,	triplet, J=3 Hz) .

(iii) 2-(4-Fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-triisopropylsilyl - líí-pyrrol

11,30 g (47,4 mmolů) 2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolu (získaného postupem popsaným výše v příkladu l(ii)) bylo rozpuštěno ve 300 ml tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku vylo při teplotě -78 °C přidáno 31 ml (47,4 mmolů) 1,57 M roztoku butyllithia v hexanu. Po 10 minutách míchání při uvedené teplotě bylo přidáno 13,4 ml (49,8 mmolů) triisopropylsilyltrifluormethylsulfonátu. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 0 minut za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno 2 00 ml vody a 3 00 ml nasyceného vodného roztoku hydrógenuhličitanu sodného a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly promyty vodou, vysušeny bezvodým síranem sodným a pak odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 18,70 g

164 (kvantitativní výtěžek) sloučeniny uvedené v titulu ve formě červenofialového oleje.

¹H-NMR spektrum (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

8,25 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,39 (2H, dublet dubletů, J=9 Hz, 6 Hz);

7,28 (2H, triplet, J=9 Hz);

7,00 (IH, dublet, J=3 Hz);

6,91 (2H, dublet, J=7 Hz);

6,71 (IH, dublet, J=3 Hz);

1,15 až 1,05 (3H, multiplet);

0,98 (18H, dublet, J=8 Hz).

míchána po laboratorní (iv) 4-Brom-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-triisopropy1s i1yl-1H-pyrrol

18,70 g (47,4 mmolů) 2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl) -1 -triisopropylsilyl-lfí-pyrrolu (získaného postupem popsaným výše v příkladu l(iii)) bylo rozpuštěno ve 300 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku byla postupně při teplotě -78 °C přidána suspenze 8,61 g (47,4 mmolů) N-bromsukcinimidu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Výsledná reakční směs pak byla teplotě -78 °C a pak 1 h za bylo přidáno 400 ml hexanu a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází 2 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát, čímž bylo získáno 9,57 g (výtěžek 43 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutých hranolů.

dobu 6 h při teploty, dále ¹H-NMR spektrum (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 8,36 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,34 (2H, dublet dubletů, J=9 Hz, 6 Hz);

7,18 (2H, triplet, J=9 Hz);

» « • 9

165

7,12 (ÍH, singlet);

7,04 (2H, dublet, J=6 Hz);

1,16 až 1,08 (3H, multiplet); 0,99 (18H, dublet, J=8 Hz).

(7,60 mmolu) indolizin-7-onu v preparátivním příkladu 1) míchána po dobu 2 h při laboratorní teploty. Pak

1(v) 2-(4-Fluorfenyl)-4-[(2F,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol

3,00 g (6,34 mmolu) 4-brom-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1-triisopropylsilyl-lJí-pyrrolu (získaného postupem popsaným výše v příkladu l(iv)) bylo rozpuštěno v 60 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku bylo při teplotě -78 °C přidáno 4,63 ml (6,97 mmolu) 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu. Pak byla reakční směs míchána 10 minut při teplotě -78 °C a při uvedené teplotě pak bylo přidáno 1,29 g [2R,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydro(připraveného postupem popsaným dále Výsledná reakční směs pak byla teplotě -78 °C a pak 1 h za byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a reakční směs pak byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem sodným a pak odpařen za sníženého tlaku.

Odparek byl rozpuštěn ve 40 ml dichlorethanu, k výslednému roztoku bylo přidáno 1,95 ml (25,3 mmolu) kyseliny trifluoroctové a výsledná reakční směs byla zahřívána po dobu 1 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Takto získaný odparek byl rozpuštěn ve 30 ml tetrahydrofuranu. Do výsledného roztoku bylo přidáno 25,3 ml (25,3 mmolu) 1 M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v tetrahydrofuranu a výsledná reakční směs pak byla míchána po dobu 10 minut za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda a výsledná reakční směs byla okyselena 1 M kyselinou • · • · • ·

• · · ··

166 koloně mobilní ethylacetát : methanol chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Vodná vrstva byla zalkalizována přídavkem uhličitanu sodného a pak extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem sodným a pak odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové fází 100 : 10 : 1 (objemově) isopropylamin, čímž bylo získáno

545 mg (výtěžek 22 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,45) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 203 až 205 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,38 (1H, široký singlet);

8,44 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,20	až	7,06	(6H,	multiplet);
6,90	(1H, dublet,	J=3 Hz);
5,27	v az	5,22	(1H,	multiplet);
3,92	až	3,85	(1H,	multiplet);
3,40	(1H, dublet dubletů, J=9
3,29	až	3,19	(1H,	multiplet);
3,16	(3H, singlet)	Z
2,71	až	2,62	(1H,	multiplet);
2,37	\z az	2,20	(2H,	multiplet);
2,04	az	1,90	(2H,	multiplet);
1,88	az	1,80	(1H,	multiplet);
1,51	až	1,41	(1H,	multiplet).

Příklad 2

2-(4-Fluorfenyl)-4-[(2R,8aS)-2-methoxy-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina

č. 1-303)

167

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v přikladu 1 (v) bylo také získáno 300 mg (výtěžek 12 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,40) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota táni: 198 až 200 °C (rozkl.) ^H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 11,39 (1H, široký singlet);

8,44 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,21	\z az	7,05	(6H,	multiplet);
6,92	(1H, dublet,	J=3 Hz);
5,16	sz az	5,11	(1H,	multiplet);
3,92	\z az	3,84	(1H,	multiplet);
3,39	SX az	3,25	(1H,	multiplet);
3,23	sz az	3,11	(1H,	multiplet);
3,15	(3H, singlet)	/
3,05	(1H, dublet dubletů, J=10 Hz,
2,86	až	2,77	(1H,	multiplet);
2,64	xx az	2,54	(1H,	multiplet);
2,30	až	2,19	(1H,	multiplet);
2,10	až	2,00	(1H,	multiplet);
1,76	sz az	1,67	(1H,	multiplet);
1,48	sx az	1,38	(1H,	multiplet).

Příklad 3

2-(4-Fluorfenyl)-4- [ (2R,8aSj-2-hydroxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-ΙΗ-pyrrol (Sloučenina

č. 4-14) • ·

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 100 : 10 : 2,5 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (2R,8aS)-2 -(terc-butyldimethylsilyloxy)-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparátivním příkladu 2) místo (2R,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 587 mg (výtěžek 25 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,25) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 208 až 210 °C (rozkl.) ^XH-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,37 (IH, široký

8,44	(2H, dublet,
7,20	až	7,06	(6H,
6,90	(IH, dublet,
5,26	v* az	5,22	(IH,
4,72	(IH, dublet,
4,25	az	4,16	(IH,
3,38	až	3,27	(IH,
3,25	až	3,17	(IH,
2,72	xz az	2,63	(IH,
2,45	až	2,35	(IH,
2,26	až	2,18	(IH,
1,98	až	1,87	(2H,

singlet); J=6 Hz); multiplet); J=3 Hz); multiplet) ; J=4 Hz); multiplet) ; multiplet) ; multiplet) ,· multiplet); multiplet); multiplet); multiplet);

• · ···«

169

1,71 až 1,64 (1H, multiplet);

1,57 až 1,46 (1H, multiplet).

Příklad 4

-(4-Fluorfenyl)-4- [ (2R,8aS)-2-hydroxy-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina

č. 1-302)

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 3 bylo také získáno 213 mg (výtěžek 9 % molární ch) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,20) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 209 až 211 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,38 (1H, široký singlet);

8,44 (2H, dublet, J=5 Hz);

7,20 až 7,05 (6H, multiplet);

6,90 (1H, dublet, J=3 Hz);

5,16 až 5,12 (1H, multiplet);

4.63 (1H, dublet, J=5 Hz);

4,25 až 4,16 (1H, multiplet);

3,30 až 3,20 (1H, multiplet);

3,00 (1H, dublet dubletů, J=10 Hz, 6 Hz);

2,84 až 2,74 (1H, multiplet);

2.63 až 2,53 (1H, multiplet);

2,40 (1H, dublet dubletů, J=10 Hz, 4 Hz);

2,27 až 2,16 (1H, multiplet);

*· *♦*·

170

2,08	až	1,98	(ÍH,	multiplet);
1,62	až	1,52	(1H,	multiplet);
1,52	až	1,42	(1H,	multiplet).

Příklad 5

4-[(2S,8aS)-2-Chlor-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina č. 4-23)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografíe (mobilní fází 40 : 1 : 1 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (2S,8aSj-2-chlor-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparativním příkladu 3) místo (2R,8aS)-2-methoxy-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 520 mg (výtěžek 21 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,45) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 195 až 197 °C (rozkl.) ^lí-NMR spektrum (4 00 MHz, CDC1₃) δ ppm:

8,46 (2H, dublet, J=6 Hz);

8,38 (ÍH, široký singlet);

7,16 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,13 (2H, dublet dubletů, J=9 Hz, 5 Hz);

6,97 (2H, triplet, J=9 Hz);

6,83 (ÍH, dublet, J-3 Hz);

*· *»»· •9«

171 • 9 • 9 • ·

9 9

9« *· 9« > · 9 *

9 9 ·· 99

5.54 až 5,53 (1H, multiplet);

4,42 až 4,36 (1H, multiplet);

3.54 (1H, dublet dubletu, J=16 Hz, 5 Hz);

3,39	(1H, dublet,	J=ll Hz);
2,79	(1H, dublet,	J=16 Hz);
2,68	až 2,60 (2H,	multiplet);
2,30	až 2,16 (3H,	multiplet);
1,85	až 1,76 (1H,	multiplet).

Příklad 6

4-[(2S,8aS)-2-Chlor-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -2- (4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lff-pyrrol (Sloučenina

č. 1-311)

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 5 bylo také získáno 400 mg (výtěžek 16 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,35) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 177 až 180 °C (rozkl.)

CDC1₃) δ ppm:

^XH-NMR spektrum (400 MHz,

8,49 (2H, dublet, J=5 Hz);
8,37	(1H,	široký singlet);
7,17	(2H,	dublet, J=5 Hz);
7,13	(2H,	dublet dubletu, J
6,98	(2H,	triplet, J=8 Hz);
6,84	(1H,	dublet, J=3 Hz);
5,40	(1H,	singlet);

• · • ·

172

4,38

3,53

3,23

3.13 2,90 2,59 2,43

2.13 1,79

až 4,32 (1H, multiplet);

až 3,45 (1H, multiplet);

(1H, dublet dubletů, J=ll Hz, 7 Hz);

až 3,06 (2H, multiplet);

až 2,82 (1H, multiplet);

(1H, dublet tripletů, J=14 Hz, 8 Hz);

až 2,31 (1H, multiplet);

až 2,02 (1H, multiplet);

až 1,69 (1H, multiplet).

Příklad 7

4-[(8aSj-2,2-Difluor-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol (Sloučenina č. 4-26)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1(v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 49 : 1 (objemově) dichlormethan : methanol) za použití (8aSj-2,2-difluor-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparátivním příkladu 4) místo (2R,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 358 mg (výtěžek 28 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,35) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 201 až 203 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

173

11,42 (1H, široký 8,45 (2H, dublet, 7,21 až 7,02 (6H, 6,93 (1H, dublet,

5,27	až	5,22
3,48	v az	3,37
3,33	až	3,22
2,77	v az	2,68
2,59	v az	2,36
2,34	v az	2,26
2,16	až	2,06
1,96	až	1,78

singlet); J=6 Hz); multiplet); J=3 Hz);

(1H, multiplet); (1H, multiplet); (1H, multiplet); (1H, multiplet); (3H, multiplet); (1H, multiplet); (1H, multiplet); (1H, multiplet).

Příklad 8

4-[(8aSj-2,2-Difluor-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lff-pyrrol (Sloučenina č. 1-314)

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 7 bylo také získáno 290 mg (výtěžek 23 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,30) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 202 až 204 °C (rozkl.) ^H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,44 (1H, široký singlet);

8,43 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,21 až 7,07 (6H, multiplet);

···· · · · · ·· · • · · ··· · · · · · · « w · · · · ·· · · ·· ·

174

6,96	(IH, dublet,	J=3 Hz);
5,15	až 5,11 (IH,	multiplet);
3,46	až 3,39 (IH,	multiplet);
3,26	až 3,15 (IH,	multiplet);
2,98	až 2,85 (2H,	multiplet);
2,71	až 2,62 (IH,	multiplet);
2,39	až 2,25 (2H,	multiplet);
2,12	až 2,04 (IH,	multiplet);
1,83	až 1,67 (IH,	multiplet).

Příklad 9 (±)-2-(4-Fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-4-(6,9,9a,10-tetrahydropyrido[1,2-a] indol-8-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina č. 5-8)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 1 : 1 (objemově) ethylacetát : hexan) za použití (±)-6,7,8,9,9a,10-hexahydropyrido[1,2-a]indol-8-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparativním příkladu 5) místo (2R,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 70 mg (výtěžek 5 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,40) ve formě světle žlutého prášku.

Teplota tání: 214 až 216 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

8,48 (2H, dublet, J=6 Hz);

• · • · · · •00 0000 0 · 0

175

8,29

7,18

7,14

7,11

6,98

6,87

6,69

6.46 5,62 4,00

3.47 3,03 2,61 2,51 (IH, široký singlet);

(2H, dublet, J=6 Hz);

(2H, dublet dubletů, J=9 Hz, až 7,06 (2H, multiplet);

(2H, triplet, J=9 Hz);

(IH, dublet, J=3 Hz);

(IH, triplet, J=8 Hz);

(IH, dublet, J=8 Hz); až 5,60 (IH, multiplet); až 3,90 (IH, multiplet); až 3,34 (2H, multiplet);

(IH, dublet dubletů, J=15 Hz, (IH, dublet dubletů, J=15 Hz, až 2,33 (2H, multiplet).

Hz) ;

Hz) ; 12 Hz);

Příklad 10 (±)-2-(4-Fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-4-(6,7,9a,10-tetrahydropyrido [1,2-a] indol-8-yl)-líí-pyrrol (Sloučenina č. 5-1)

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 9 bylo také získáno 230 mg (výtěžek 15 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,20) ve formě světle žlutého prášku.

Teplota tání: 205 až 207 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

8,32 (2H, dublet, J=6 Hz);

176

8,27 (IH, široký singlet);

7,15 až 7,05 (4H, multiplet);

6,95 (2H, triplet, J=9 Hz);

6,88 (2H, dublet, J=6 Hz);

6.77 až 6,72 (2H, multiplet);

6,60 (IH, dublet, J=8 Hz);

5,26 (IH, singlet);

4.35 až 4,26 (IH, multiplet);

3.77 (IH, dublet dubletů, J=14 Hz, 6 Hz);

3.35 až 3,27 (IH, multiplet);

3,13 (IH, dublet dubletů, J=15 Hz, 10 Hz);

2,55 (IH, dublet, J=15 Hz);

2,50 až 2,39 (IH, multiplet);

1,91 až 1,82 (IH, multiplet).

Příklad 11

2-(4-Fluorfenyl)-4-[(2H,8aS)-2-fenyl-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol (Sloučenina

č. 4-10)

(mobilní ethylacetát

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie fází 100 : 10 : 1 (objemově) methanol : isopropylamin) za použití (2R, 8aSj-2-fenyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného příkladu 6) postupem popsaným dále v preparativním místo (2H,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 399 mg (výtěžek • »

177 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf =

0,45) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 191 až 193 °C (rozkl.) ^-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,39 (1H, široký singlet);

8,46 (2H, dublet, J=5 Hz);

7,38	až	7,06	(HH,	multiplet)
6,94	(1H, dublet,	J=2 Hz) ;
5,36	v az	5,29	(1H,	multiplet);
3,42	sz az	3,27	(2H,	multiplet);
3,07	sz az	2,98	(1H,	multiplet);
2,75	až	2,63	(1H,	multiplet);
2,62	až	2,50	(1H,	multiplet);
2,46	sz az	2,22	(3H,	multiplet) ,-
2,16	sz az	2,05	(1H,	multiplet);
1,40	sz az	1,29	(1H,	multiplet).
Příklad	12

2- (4-Fluorfenyl)-4-[(2R,8aS)-2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lH-pyrrol (Sloučenina

č. 1-298)

Silikagelovou kolonovou chromatografíí provedenou výše v příkladu 11 bylo také získáno 369 mg (výtěžek 17 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,30) ve formě bílého prášku.

A A AAAA

AA AA AA AA AA

178

Teplota tání: 208 až 210°C (rozkl.) ’Η-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 11,40 (1H, široký singlet);

8,35 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,38 až 7,07 (11H, multiplet);

6,95	(1H, dublet,	J=3 Hz);
5,25	az	5,20	(1H,	multiplet);
3,49	sz az	3,40	(1H,	multiplet);
3,33	až	3,21	(1H,	multiplet);
3,04	až	2,90	(2H,	multiplet);
2,83	až	2,69	(2H,	multiplet);
2,39	\z az	2,26	(2H,	multiplet);
2,04	až	1,95	(1H,	multiplet);
1,32	až	1,22	(1H,	multiplet).
Příklad	13

-[(QaS)-2,2-Ethylendioxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-IH-pyrrol (Sloučenina č. 4-20)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 100 : 10 : 0,5 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (8aS)-2,2-ethylendioxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparátivním příkladu 5) místo (2R,8a£j-2-methoxy-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, ·· «· ·· ·♦ ·· ·«·· ···· ···· · · · • · · · · · · · ♦ · · · · · · · ·· · · · · · • · · · · · · · « · · ·

179 čímž bylo získáno 694 mg (výtěžek 30 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,55) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 230 až 232 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 11,39 (IH, široký singlet);

8,44 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,21 až 7,06 (6H, multiplet);

6.91 (IH, dublet, J=2 Hz);

5.27 až 5,21 (IH, multiplet);

3.91 až 3,71 (4H, multiplet);

3.27 až 3,18 (IH, multiplet);

3,12 (IH, dublet, J=10 Hz);

2,68 až 2,58 (IH, multiplet);

2,37 až 2,16 (3H, multiplet);

2,11 až 1,97 (2H, multiplet);

1,55 (IH, dublet dubletů, J=13 Hz, 10 Hz)

Přiklad 14

4-[(8aS) -2,2-Ethylendioxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina č. 1-308)

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 13 bylo také získáno 409 mg (výtěžek 8 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,40) ve formě světle hnědého prášku.

φφφφ

180 • · Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦ φ φ φ φ φφφφ φφ · • 9 9 φφφ Φφ ΦΦΦ Φ Φ

ΦΦφ· φφφφ φφφφ

ΦΦ ΦΦ Φ· φφ ΦΦ φφ

Teplota tání: 196 až 198 °C (rozkl.) ^Tí-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,4C	ι (1H, široký	singlet);
8,43	(2H, dublet,	J=6 Hz);
7,21	sz az	7,05	(6H,	multiplet);
6,93	(1H, dublet,	J=3 Hz);
5,19	až	5,14	(1H,	multiplet);
3,89	až	3,72	(4H,	multiplet);
3,23	až	3,14	(1H,	multiplet);
2,96	v az	2,85	(2H,	multiplet);
2,62	az	2,48	(2H,	multiplet);
2,34	až	2,21	(1H,	multiplet);
2,12	až	2,01	(1H,	multiplet);

1,93 (1H, dublet dubletů, J=13 Hz, 7 Hz);

1,51 (1H, dublet dubletů, J=13 Hz, 9 Hz).

Příklad 15

2-(4-Fluorfenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-l, 2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina

č. 4-5)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 10 : 1 : 1 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (8aS)-2-methyl-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparativním příkladu 8) místo (2H,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a• · · · • ·· ·

181

-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 253 mg (výtěžek 9 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,65) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 190 až 193 °C (rozkl.) ^-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

8,46	(2H, dublet,	J=6 Hz);
8,32	(1H, široký	singlet);
7,17	(2H, dublet,	J=6 Hz);
7,13	(2H, dublet	dubletů, J=9
6,97	(2H, triplet	, J=9 Hz);
6,82	(1H, dublet,	J=3 Hz);
5,53	až 5,51 (1H,	multiplet);
3,49	až 3,43 (1H,	multiplet);
2,83	(1H, dublet	dubletů, J=9
2,82	až 2,73 (1H,	multiplet);
2,41	(1H, triplet	, J=9 Hz);
2,30	až 2,05 (5H,	multiplet);
1,09	(3H, dublet,	J=7 Hz);
1,06	až 0,98 (1H,	multiplet).

Příklad 16

2-(4-Fluorfenyl)-4 -[(8aS)-2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-ΙΗ-pyrrol (Sloučenina

č. 1-293)

CH,

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 15 bylo také získáno 280 mg (výtěžek 10 % *00 0 • 0 ·· ·· 0 · ·· *••0 0000 00 0 00 00 00 00 000 0 00 000 00 000 0 0 000 0 0 00 0 0 000

00 00 00 ·· «0

182 molárních) sloučeniny uvedené formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 181 až 185 v titulu (hodnota Rf = 0,40) ve °C (rozkl.) ^XH-NMR spektrum (4 0 0 MHz, CDC1₃) δ ppm:

8,47	(2H,	dublet, J=6 Hz) ;
8,30	(1H,	široký singlet);
7,16	(2H,	dublet, J=6 Hz);
7,13	(2H,	dublet dubletů, J
6,97	(2H,	triplet, J=9 Hz) ;
6,82	(1H,	dublet, J=3 Hz);

5,41	(0,2H,	singlet);
5,39	(0,8H,	singlet);
3,53	až 3,43	(0,8H, multiplet);
3,41	až 3,22	(0,2H, multiplet);
3,11	až 3,05	(0,2H, multiplet);
3,04	až 2,90	(1H, multiplet);
2,89	až 2,77	(1,6H, multiplet);
2,73	až 2,64	(0,2H, multiplet);
2,48	(0,8H,	triplet, J=9 Hz);
2,41	až 2,07	(3,2H, multiplet);
2,04	až 1,93	(1H, multiplet);
1,06	(2,4H,	dublet, J=7 Hz);
1,02	(0,6H,	dublet, J=7 Hz);
0,99	až 0,93	(1H, multiplet).

Příklad 17

-(4-Fluorfenyl)-4-[(8aS)-8-methyl-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol (Sloučenina

č. 4-41) • · · · • ·

183 • ·· • · 9 · • · 9 » ·· · · · · »99· 9 9 »99· 9 9 » 9 · 9 ♦ 9 9 » 9 9 9 9 9 9

9· · · ·· fl

(mobilní ethylacetát

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie fází 10 : 0,05 : 0,5 (objemově) methanol : isopropylamin) za použití (8aS)-8-methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného příkladu 9) postupem popsaným dále v preparátivním místo (2R, 8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 57 mg (výtěžek 5 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,45) ve formě oranžového prášku.

Teplota tání

205 až 207 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (

8,46	(2H, dublet,
8,29	až 8,18	(1H,
7,18	až 7,13	(4H,
6,97	(2H, triplet
6,73	(1H, dublet,
5,62	až 5,55	(1H,
3,58	až 3,50	(1H,
3,24	až 3,17	(1H,
2,77	až 2,68	(1H,
2,23	až 2,08	(2H,
2,04	až 1,95	(1H,
1,90	až 1,78	(2H,
1,77	až 1,68	(1H,
1,43	až 1,33	(1H,
0,76	(3H, dublet,

MHz, CDCl₃) δ ppm: J=8 Hz);

široký singlet); multiplet);

J=9 Hz);

J=3 Hz); multiplet); multiplet); multiplet); multiplet); multiplet); multiplet); multiplet); multiplet); multiplet);

J=7 Hz).

ΦΦ 9 999

9 99 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 φφ φ Φ φ · ΦΦ ΦΦ

184

Příklad 18

-(4-Fluorfenyl)-4-[(8aS)-8-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol (Sloučenina

č. 1-330)

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 17 bylo také získáno 708 mg (výtěžek 17 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,30) ve formě světle růžového prášku.

Teplota tání: 233 až 234 °C

CDC1₃) δ ppm:

^XH-NMR spektrum (500 MHz,

8,43	(2H,	dublet,	J=8 Hz);
8,36	až 8,	25 (1H,	široký singlet
7,22	(2H,	dublet dubletů, J=9 Hz
7,08	(2H,	dublet,	J=8 Hz);
7,00	(2H,	triplet,	J=9 Hz);
6,70	(1H,	dublet,	J=3 Hz);
3,07	až 3,	01 (1H,	multiplet) ;
2,97	až 2,	92 (1H,	multiplet);
2,91	až 2,	84 (1H,	multiplet);
2,70	až 2,	62 (1H,	multiplet) ,·
2,57	až 2,	49 (1H,	multiplet);
2,34	až 2,	24 (1H,	multiplet);
2,12	až 2,	03 (1H,	multiplet);
2,02	az 1,	94 (1H,	multiplet);
1,92	\Z -1 az 1,	84 (1H,	multiplet);

·· .··· ·· ·« ·« ·· ··«· » ·· · · . . *··· ···* *«· • · · .«· ·* ·*. « · ···· ···» **·. ·♦ ·· ·· ·· ♦· ··

185

1,81 až 1,70 (1H, multiplet);

1,55 až 1,45 (1H, multiplet);

1,46 (3H, singlet).

Příklad 19

4-[Cyklopropanspiro-6'-[(8a'S)-1',2' , 3',5',6',8a'-hexahydroindolizin]-7'-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lff-pyrrol (Sloučenina č. 1-952)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografíe (mobilní fází 100 : 10 : 1 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití cyklopropanspiro-6'-[(8a'S)-l',2',3',5',6',7',8',8a'-oktahydroindolizin]-7¹-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparátivním příkladu 5) místo (2R,8aS)-2-methoxy-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 170 mg (výtěžek 11 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,24) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 189 až 191 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,35 (1H, široký singlet);

8,39 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,23 (2H, dublet dubletů, J=9 Hz, 6 Hz);

7,14 (2H, triplet, J=9 Hz);

• 44 4

186

7,09	(2H, dublet,	J=6 Hz);
6,69	(1H, dublet,	J=2 Hz);
5,33	až 5,30 (1H,	multiplet);
3,50	až 3,42 (1H,	multiplet);
2,98	až 2,85 (2H,	multiplet);
2,65	až 2,57 (1H,	multiplet);
2,39	(1H, dublet,	J=13 Hz);
1,91	až 1,80 (1H,	multiplet);
1,76	až 1,53 (2H,	multiplet);
1,31	až 1,20 (1H,	multiplet);
0,56	až 0,42 (3H,	multiplet);
0,22 až 0,15 (1H, Příklad 20	multiplet).

2-(4-Fluorfenyl)-4-[(2S,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-ΙΗ-pyrrol (Sloučenina

č. 4-15)

och₃

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografíe (mobilní fází 100 : 10 : 1 (objemově) sthylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (2S, 8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparátivním příkladu 10) místo (2R,8aS)-2-methoxy-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 228 mg (výtěžek

S % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,50) ve formě bílého prášku.

·· ·· frfr ·· ·· fr··· • frfrfr ··«· ·· fr ·· ·· frfrfrfr ··· • ·· frfrfr frfr ··· « · • frfrfr frfrfrfr frfrfrfr

187

Teplota tání: 212 až 213 °C (rozkl.) ‘H-NMR spektrum (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

8,46 (2H, dublet, J=6 Hz);

8,38 až 8,27 (IH, široký singlet);

7,16 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,12 (2H, dublet dubletu, J=9 Hz, 5 Hz);

6,97 (2H, triplet, J=9 Hz);

6,81	(IH, dublet,	J=3 Hz);
5,52	až 5,47 (IH,	multiplet);
3,91	až 3,84 (IH,	multiplet);
3,54	až 3,47 (IH,	multiplet);
3,30	až 3,24 (IH,	multiplet);
3,27	(3H, singlet)	Z
2,78	až 2,69 (IH,	multiplet);
2,35	(IH, kvintet,	J=7 Hz);
2,27	až 2,10 (4H,	multiplet);
1,48	až 1,39 (IH,	multiplet).

Příklad 21

2-(4-Fluorfenyl)-4-[(2S,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina

č. 1-303)

och₃

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 20 bylo také získáno 184 mg (výtěžek 5 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,30) ve formě světle hnědého prášku.

• · · · • ·· · • · · · · ····

188

Teplota tání: 219 až 220 °C (rozkl.) ^H-NMR spektrum (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

8,47	(2H, dublet, J=6 Hz);
8,41	až 8,30 (1H, široký singlet);
7,17	(2H, dublet, J=6 Hz);
7,12	(2H, dublet dubletů, J=9 Hz, 5 Hz);
6,97	(2H, triplet, J=9 Hz);
6,82	(1H, dublet, J=3 Hz);
5,45	až 5,41 (1H, multiplet);
4,01	až 3,93 (1H, multiplet);
3,30	(3H, singlet);
3,28	až 3,17 (1H, široký singlet);
3,10	až 3,03 (1H, multiplet);
2,95	(1H, dublet dubletů, J=10 Hz, 4 Hz);
2,87	až 2,78 (1H, multiplet);
2,75	až 2,65 (1H, multiplet);
2,45	až 2,35 (1H, multiplet);
2,30	až 2,21 (1H, multiplet);
2,17	až 2,07 (1H, multiplet);
1,51	až 1,41 (1H, multiplet).
Příklad 22

-(4-Fluorfenyl)-4 -[(8aSj-2-methyliden-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -1/í-pyrrol (Sloučenina

č. 4-50)

CH,

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografíe ·« ···.

za • · · · » · • ·· · · · » · · · · · .

• · · · · · · ’ »· ·· ··

189 (mobilní ethylacetát fází methanol : 1 isopropylamin) (objemově) použití (8aSj-2-methyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného příkladu 11) postupem popsaným dále v preparativním místo (2íž, 8aS) -2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 184 mg (výtěžek 10 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf 0,50) ve formě světle růžového prášku.

Teplota tání: 212 až 214 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

8,47 (2H, dublet, J=6 Hz);

8,29 (1H, široký singlet);

7,17 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,13 (2H, dublet dubletu, J=9 Hz, 5 Hz);

6,97 (2H, triplet, J=9 Hz) ;

6,83 (1H, dublet, J=3 Hz);

5,52 až 5,48 (1H, multiplet);

4.92 (1H, široký singlet);

4,89 (1H, široký singlet);

3,79 (1H, dublet, J=13 Hz);

3,54 až 3,43 (1H, multiplet);

2.92 až 2,80 (2H, multiplet);

2,59 (1H, dublet dubletů, J=16 Hz, 6 Hz); 2,50 až 2,38 (1H, multiplet);

2,33 až 2,25 (1H, multiplet);

2,24 až 2,10 (2H, multiplet).

Příklad 23

2-(4-Fluorfenyl)-4- [ (8aS)-2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3- (pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina

č. 1-982) ·· ···«

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 22 bylo také získáno 195 mg (výtěžek 11 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,30) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 217 až 218 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 8,46 (2H, dublet, J=6 Hz);

8,29 (IH, široký singlet);

7,20 až 7,09 (4H, multiplet);

6,97 (2H, triplet, J=9 Hz);

6,83 (IH, dublet, J=3 Hz);

5,42 (IH, dublet, J=2 Hz);

4,953 (IH, široký singlet);

4,949 (IH, široký singlet);

3,50	v az	3,32	(3H,	multiplet);
2,99	v· az	2,93	(IH,	multiplet);
2,80	až	2,72	(IH,	multiplet);
2,56	(IH, dublet	dubletů, J=16
2,42	az	2,31	(IH,	multiplet);
2,22	až	2,10	(2H,	multiplet).

Příklad 24 (+)-4-(2,2-Difenyl-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolízin-7-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-ΙΗ-pyrrol (Sloučenina

č. 4-56)

0« • 0 • ··

0000 • 0 9« • * · 0 • · ·· • 00 0 0 0 0 0 00» 0 » *·0· 4*00 » · 0 0 »· ·* 0* »0 0« 00

191

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1(v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 39 : 1 (objemově) dichlormethan : methanol) za použití (±)-2,2-difenyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným v J. Med. Chem., 31, 9, 1708-1712 (1988)) místo (22?, 8aSj -2-methoxy-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 363 mg (výtěžek 11 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,50) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 224 až 227 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d_G) δ ppm: 11,39 (IH, široký singlet);

8,44 (2H, dublet, J=5 Hz);

7,33	až 7,07	(16H	, multiplet);
6,93	(IH, dublet,	J=3 Hz) ;
5,34	až 5,29	(IH,	multiplet);
3,85	(IH, dublet,	J=9 Hz);
3,42	až 3,32	(IH,	multiplet);
2,86	(IH, dublet	dubletů, J=13
2,75	až 2,65	(2H,	multiplet);
2,49	až 2,39	(IH,	multiplet);
2,33	až 2,24	(IH,	multiplet);
2,16	až 2,03	(2H,	multiplet).

*· »· *· ···· «·« · · ♦ * « · · · • · ·· · · ·· ··· • ·· · · · · < » · · · « • · · · ···· · » · · ·· ·* ·· ·· ♦·

192

Příklad 25 (±)-4 -(2,2-Difenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lH-pyrrol (Sloučenina

č. 1-988)

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v přikladu 24 bylo také získáno 0,50 g (výtěžek 15 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,30) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 241 až 244 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,38 (ÍH, široký singlet);

8,21 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,36	v az	7,	28	(4H,	multiplet);
7,25	\z az	7,	08	(10H,	multiplet)
7,02	(2H,	dublet,	J=6 Hz);
6,91	(ÍH,	dublet,	J=3 Hz);
5,24	az	5,	21	(ÍH,	multiplet);
3,62	až	3,	55	(ÍH,	multiplet);
3,53	až	3,	47	(1H,	multiplet);
3,17	(ÍH,	dublet,	J=6 Hz);
2,94	v az	2,	75	(3H,	multiplet);
2,35	až	2,	24	(ÍH,	multiplet);
1,97	v az	1,87	(ÍH,	multiplet);

1,75 (ÍH, dublet dubletů, 13 Hz, 8 Hz).

• · • · · ·

193

Příklad 26

4-[(8aSj -2,2-Dimethyl-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol (Sloučenina č. 4-13)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 100 : 10 : 1 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (8aS)-2,2-dimethyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparátivním příkladu 17) místo (2R, 8a£>) -2-methoxy-l, 2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 0,85 g (výtěžek 32 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf 0,50) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 193 až 196 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,37 (1H, široký singlet);

8,44 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,19 až 7,07 (6H, multiplet);

6,90 (1H, dublet, J=3 Hz);

5.27 až 5,22 (1H, multiplet);

3.27 až 3,18 (1H, multiplet);

2,78 (1H, dublet, J=9 Hz);

2,64 až 2,54 (1H, multiplet);

2,33 až 2,15 (2H, multiplet);

• ·

2,06 až 1,94 (ÍH, multiplet);

1,93 až 1,85 (ÍH, multiplet);

1,67 (ÍH, dublet dubletů, J=12 Hz, 7 Hz);

1,21 až 1,12 (ÍH, multiplet);

1,07 (3H, singlet);

1,02 (3H, singlet).

194 : ··· : :·..· :···*: :: : ·: :; · ·: : ·. - ·· *····..· ·..··..·

Příklad 27

4-[(8aS)-2,2-Dimethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina č. 1-301)

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 26 bylo také získáno 0,47 g (výtěžek 18 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,25) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 190 až 193 °C (rozkl.) ^-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆)

11,38 (ÍH, široký singlet);

8,43 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,20 až 7,08 (6H, multiplet);

6,91 (ÍH, dublet, J=3 Hz);

5,15 až 5,11 (ÍH, multiplet);

3,28 až 3,19 (ÍH, multiplet);

2,95 až 2,86 (ÍH, multiplet);

2,66 až 2,55 (2H, multiplet);

2,36 až 2,21 (2H, multiplet);

δ ppm:

• · · ·

195

2,00	až 1,	92 (IH, multiplet);
1,56	(IH,	dublet dubletů, J=12 Hz,
1,10	až 0,	98 (IH, multiplet);
1,05	(3H,	singlet);
1,02	(3H,	singlet).

Příklad 28

2-(4-Fluorfenyl)-4-[(2S,8aS)-2-methylthio-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-IH-pyrrol (Sloučenina č. 4-63)

sch₃

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 100 : 10 : 1 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (2S,8aS)-2-methylthio-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparativním příkladu 12) místo (2R,8aS)-2-methoxy-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 1,51 g (výtěžek 17 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf 0,25) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 212 až 213 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:

8,35 (2H, dublet dubletů, J=5 Hz, 1 Hz);

7,24 (2H, dublet dubletů, J=5 Hz, 1 Hz);

7,20 až 7,15 (2H, multiplet);

7,03 až 6,98 (2H, multiplet);

• · · ·

6,85 (IH, singlet);

5,38 (IH, triplet, J=2 Hz);

3,43 až 3,37 (IH, multiplet);

3,31 až 3,24 (IH, multiplet);

3,15 (IH, dublet dubletů, J=10 Hz, 3 Hz);

2,82 až 2,77 (IH, multiplet);

2,63 (IH, dublet dubletů, J=10 Hz, 9 Hz);

2,49 až 2,30 (3H, multiplet);

2,27 až 2,13 (IH, multiplet);

2,10 (3H, singlet);

1,37 až 1,29 (IH, multiplet).

Příklad 29

2-(4-Fluorfenyl)-4- [ (2S,8aS)-2-methylthio-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina č. 1-995)

sch₃

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 28 bylo také získáno 1,03 g (výtěžek 12 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,10) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 198 až 200 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:

8,38 (2H, dublet dubletů, J=4 Hz, 1 Hz);

7,24 (2H, dublet dubletů, J=4 Hz, 1 Hz);

7,20 až 7,15 (2H, multiplet);

7,03 až 6,97 (2H, multiplet);

• » • · · • · · • · · · • · · • ·

197

6.86 (1H, singlet);

5,28 (1H, dublet, J=2 Hz);

3,53 až 3,48 (1H, multiplet);

3,25 (1H, kvintet, J=8 Hz);

3.14 (1H, dublet dubletů, J=10 Hz, 8 Hz);

3,08 až 3,03 (1H, multiplet);

2.87 až 2,78 (2H, multiplet);

2,40 (1H, dublet dvojitých dubletů, J=13 Hz, 8 Hz, 3 Hz);

2.36 až 2,30 (1H, multiplet);

2,17 až 2,16 (1H, multiplet);

2.14 (3H, singlet);

1.36 (1H, dublet dvojitých dubletů, J=13 Hz, 8 Hz, 3 Hz).

Příklad 30

2-(4-Fluorfenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-3,5,8,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-IH-pyrrol (Sloučenina č. 6-1)

Me (mobilní ethylacetát

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografíe fází 10 : 10 : 1 (objemově) methanol : isopropylamin) za použití (8aS)-2-methyl-3,5,6,7,8,8a-hexahydroindolizin-7-onu (připraveného příkladu 19) postupem popsaným dále v preparátivním místo (2R,8aS)-2-methoxy-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 130 mg (výtěžek % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,50) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 183 až 185 °C (rozkl.)

198

^H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 8,48 (2H, dublet, J=6 Hz);

8,37 (IH, široký singlet);

7,20	az	7,09	(4H,	multiplet)
6,97	(2H, triplet	, J=9 Hz);
6,83	(IH, dublet,	J=3 Hz);
5,58	až	5,50	(IH,	multiplet)
5,38	\z az	5,32	(IH,	multiplet)
3,71	až	3,32	(4H,	multiplet)
3,30	\z az	3,20	(IH,	multiplet)
2,50	\z az	2,28	(2H,	multiplet)

1,79 (3H, multiplet).

Příklad 31

2-(4-Fluorfenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina č. 3-1)

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 30 bylo také získáno 190 mg (výtěžek 5 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,30) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 181 až 183 °C (rozkl.) bl-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 8,45 (2H, dublet, J=6 Hz);

8,37 (IH, široký singlet);

7,20 až 7,09 (4H, multiplet);

; · · · ·**..··. ......

: ϊ.··. .: : : .· • ·· · : :: ··· · , ·· · *..··..· ·..··..·

199

6,97 (2Η, triplet, J=9 Hz); 6,81 (1H, dublet, J=3 Hz);

5,44 (1H, široký singlet); 5,24 (1H, široký singlet);

4,42	až	4,38	(1H,	multiplet);
3,60	až	3,44	(2H,	multiplet);
3,04	az	2,92	(2H,	multiplet);
2,40	az	2,28	(1H,	multiplet);
1,97	az	1,85	(1H,	multiplet);

1,75 (3H, singlet).

Příklad 32

- [ (2S, 8aS)-2-Ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina č. 1-294)

(mobilní ethylacetát

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie fází 100 : 10 : 5 (objemově) methanol : isopropylamin) za použití (2S,8aS)-2-ethyl-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného příkladu 27) postupem popsaným dále v preparativním místo (2R, 8aS) -2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8 ,.8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 1,12 g (výtěžek 21 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf 0,50) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 203 až 205 °C (rozkl.) • ·· ·

200 ^XH-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃ ) δ ppm: 11,39 až 11,38 (1H, široký singlet); 8,43 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,19	až	7,16	(2H,	multiplet);
7,15	až	7,10	(4H,	multiplet);
6,91	(1H, dublet,	J=3 Hz);
5,13	až	5,12	(1H,	široký singlet);
3,32	až	3,26	(2H,	multiplet);
2,94	\z az	2,90	(1H,	multiplet);
2,70	až	2,64	(2H,	multiplet);
2,50	až	2,41	(1H,	multiplet);
2,31	az	2,25	(1H,	multiplet);
2,02	•v az	1,88	(3H,	multiplet);
1,38	až	1,28	(2H,	multiplet);

0,85 (3H, triplet, J=7 Hz).

Příklad 33

4-[(2S,8aS)-2-Butylthio-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl) -2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol (Sloučenina č. 4-66)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografíe (mobilní fází 100 : 1 : 1 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (2S,8aS)-2-butylthio-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparativním příkladu 14) místo (2R,8aS)-2-methoxy-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 426 mg (výtěžek ·· ·♦··

% molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,25) ve formě světle růžového prášku.

Teplota tání: 189 až 190 °C (rozkl.)

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:
8,35	(2H,	dublet dubletů, J=5	Hz, 2	Hz)
7,24	(2H,	dublet dubletů, J=5	Hz, 2	Hz)
7,15	(2H,	dublet dubletů, J=5	Hz, 3	Hz)
7,03	až 6,	97 (2H, multiplet);
6,85	(1H,	singlet);
5,37	(1H,	triplet, J=2 Hz);
3,42	až 3,	33 (2H, multiplet);
3,13	(1H,	dublet dubletů, J=10	Hz,	3 Hz
2,83	až 2,	77 (1H, multiplet);
2,66	(1H,	triplet, J=10 Hz);
2,56	(2H,	triplet, J=7 Hz);
2,53	až 2,	30 (3H, multiplet);
2,21	až 2,	13 (1H, multiplet);
1,57	(2H,	kvintet, J=8 Hz);
1,42	(2H,	sextet, J=7 Hz);

1,36 až 1,29 (1H, multiplet);

0,92 (3H, triplet, J=7 Hz).

Příklad 34

4-[(2S,8aS)-2-Butylthio-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl) -2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lJí-pyrrol (Sloučenina č. 1-998)

CH₃ • · · · • · • · • · • · • ·

202

Silikagelovou kolonovou chromatografíí provedenou výše v příkladu 33 bylo také získáno 612 mg (výtěžek 13 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,10) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání

199 až 200 °C (rozkl.)

³H	-NMR spektrum	(4 00 MHz, CD₃OD) δ ppm:
8,	37	(2H,	dublet	dubletů, J=5	Hz, 2	Hz)
7,	23	(2H,	dublet	dubletů, J=5	Hz, 2	Hz)
7,	17	(2H,	dublet	dubletů, J=6	Hz, 3	Hz)

7,03 až 6,97 (2H, multiplet);
6,86	(1H, singlet)	f
5,26	(1H, dublet,	J=1 Hz);
3,53	až 3,49 (1H,	multiplet);
3,14	(1H, dublet dubletů, J=10 Hz, 8	Hz) ;
3,08	až 3,03 (1H,	multiplet);
2,88	až 2,76 (2H,	multiplet);
2,59	(2H, triplet,	J=7 Hz);
2,44	až 2,29 (2H,	multiplet);
2,16	až 2,11 (1H,	multiplet);
1,59	(2H, triplet	tripletů, J=16	Hz,	7	Hz) ;
1,44	(2H, sextet,	J=7 Hz);
1,35	(2H, triplet	tripletů, J=13	Hz,	8	Hz) ;
1,24	(3H, triplet,	J=7 Hz).

Příklad 35

4-[(25,8aS)-2 -Ethylthio-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-ΙΗ-pyrrol (Sloučenina č. 4-64) • ·

203

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu l(v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 100 : 1 : 1 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (2S,8aSj -2-ethylthio-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparativním příkladu 13) místo (2R,8aSj-2-methoxy-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 672 mg (výtěžek 24 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf 0,25) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 205 až 207 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8,35 (2H, dublet dubletů, J=4 Hz, 1 Hz); 7,23 (2H, dublet dubletů, J=4 Hz, 1 Hz); 7,19 až 7,15 (2H, multiplet);

7,03 až 6,97 (2H, multiplet);

6,85 (IH, singlet);

5,38 (IH, triplet, J=2 Hz);

3,42 až 3,33 (2H, multiplet);

3,13 (IH, dublet dubletů, J=10 Hz, 3 Hz); 2,83 až 2,77 (IH, multiplet);

2,66 (IH, dublet dubletů, J=10 Hz, 8 Hz); 2,57 (2H, kvartet, J=7 Hz);

2,50	X/ az	2,33	(2H,	multiplet);
2,31	až	2,30	(IH,	multiplet);
2,21	až	2,13	(IH,	multiplet);
1,38	až	1,30	(IH,	multiplet);

• · • ·

204

1,25 (3H, triplet, J=7 Hz).

Příklad 36

4-[(2S,8aS)-2-Ethylthio-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina č. 1-996)

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 35 bylo také získáno 563 mg (výtěžek 20 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,10) ve formě světle růžového prášku.

Teplota táni: 193 až 196 °C (rozkl.) ^H-NMR spektrum (4 00 MHz, CD₃OD) δ ppm:

8,37	(2H,	dublet dubletů, J=4 Hz, 2	Hz) ;
7,23	(2H,	dublet dubletů, J=4 Hz, 2	Hz) ;
7,21	až 7,	15 (2H, multiplet) ;
7,02	až 6,	98 (2H, multiplet);
6,86	(1H,	singlet);
5,27	(1H,	široký singlet);
3,54	az 3,	49 (1H, multiplet);
3,32	(1H,	kvintet, J=8 Hz);
3 , 14	(1H,	dublet dubletů, J=10 Hz,	8 Hz) ;
3,08	až 3,	02 (1H, dublet tripletů,	J=12 Hz
2,85	(1H,	triplet dubletů, J=12 Hz,	5 Hz) ;
2,78	(1H,	dublet tripletů, J=10 Hz,	8 Hz) ;
2,60	(2H,	kvartet, J=8 Hz);
2,41	(1H,	dublet tripletů, J=12 Hz,	9 Hz) ;

Hz) ;

·» ··»·

2,36 až 2,29 (IH, multiplet);

2,17 až 2,11 (IH, multiplet);

1,35 (IH, dublet tripletů, J=13 Hz, 8 Hz);

1,27 (3H, triplet, J=8 Hz).

Příklad 37

-[(8aS)-2-Ethyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lff-pyrrol (Sloučenina č. 1-983)

CH—CH₃

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu l(v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 100 : 5 : 3 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (8aS)-2-ethyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparativním příkladu 24) místo (2ff,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 474 mg (výtěžek 4 % molární) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,50) ve formě bílého prášku.

Teplota tání: 244 až 246 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz,

CDC1₃ ) δ ppm:

8,42	(2H, dublet,
7,18	až 7,12	(4H,
7,10	až 7,07	(2H,
6,93	(IH, dublet,
5,31	až 5,29	(IH,
5, 18	až 5,16	(IH,

J=6 Hz); multiplet); multiplet);

J=3 Hz);

široký singlet); široký singlet);

·» ····

3,30	až	3,29	(IH,	multiplet);
3,24	až	3,23	(IH,	multiplet);
3,19	až	3,10	(IH,	multiplet);
2,84	až	2,80	(IH,	multiplet);
2,64	v az	2,55	(IH,	multiplet);
2,35	v az	2,26	(2H,	multiplet);
2,10	v az	2,07	(IH,	multiplet);
1,82	až	1,78	(IH,	multiplet);
1,53	(3H, dublet,	J=6 Hz).

Příklad 38

2-(4-Fluorfenyl)-4-[(8aS)-2,2-propylendioxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina č. 4-57)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 100 : 10 : 0,25 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (8aSj-2,2 -propylendioxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparativním příkladu 21) místo (2R,8aSj-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 2,11 g (výtěžek 29 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,48) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 164 až 166 °C (rozkl.) ^XH-NMR spektrum (4 00 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

*· ····

207

11,39 (1Η, široký .·· «» • · · » • » ·· ί · ’ » • · · · ·· ·» «» ·· » · · · • · ·· ’ · · · • »· · *· ··

8,45	(2H, dublet,
7,20	až 7,08	(OH,
6,91	(1H, dublet,
5,27	až 5,22	(1H,
3,86	až 3,69	(4H,
3,39	(1H, dublet,
3,27	až 3,19	(1H,
2,66	až 2,57	(1H,
2,35	až 2,19	(3H,
2,15	(1H, dublet,
2,06	až 1,96	(1H,
1,62	až 1,54	(2H,
1,50	až 1,42	(1H,

singlet); J=6 Hz); multiplet); J=3 Hz); multiplet); multiplet); J=10 Hz); multiplet); multiplet); multiplet); J=10 Hz); multiplet); multiplet); multiplet).

Příklad 39

2- (4-Fluorfenyl) -4- [ (8a.S) -2,2-propylendioxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol (Sloučenina č. 1-989)

Silikagelovou kolonovou chromatografii provedenou výše v příkladu 38 bylo také získáno 1,38 g (výtěžek 19 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,22) ve formě světle žlutého prášku.

Teplota tání: 214 až 216 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,40 (1H, široký singlet);

• · • ·

208

8,43 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,22	až	7,07	(6H,	multiplet);
6,93	(1H, dublet,	J=3 Hz);
5,20	až	5,16	(1H,	multiplet);
3,85	až	3,70	(4H,	multiplet);
3,14	až	3,04	(1H,	multiplet);
3,07	(1H, dublet,	J=10 Hz) ;
2,93	až	2,85	(1H,	multiplet);
2,62	(1H, dublet,	J=10 Hz);
2,54	až	2,44	(1H,	multiplet);
2,33	až	2,21	(1H,	multiplet);
2,16	až	2,04	(2H,	multiplet);
1,68	až	1,44	(2H,	multiplet);

1,47 (1H, dublet dubletů, J=13 Hz, 9 Hz).

Příklad 40

4-[(8aS) -2,2-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-ΙΗ-pyrrol (Sloučenina č. 4-58)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu l(v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografíe (mobilní fází 100 : 10 : 0,25 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (8aS)-2,2-(2',2'-dimethylpropylendioxy)-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparátivním příkladu 22) místo (2H, 8aS) -2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 1,85 g (výtěžek 26 % molárních) sloučeniny

209 uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,58) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 235 až 237 °C (rozkl.) ^-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,39	ι (1H, široký singlet);
8,45	(2H, dublet, J=6 Hz);
7,20	až 7,08 (6H, multiplet);
6,91	(1H, dublet, J=3 Hz);
5,27	až 5,22 (1H, multiplet);
3,47	až 3,30 (5H, multiplet);
3,26	až 3,18 (1H, multiplet);
2,66	až 2,58 (1H, multiplet);
2,36	až 2,19 (3H, multiplet);
2,16	(1H, dublet, J=10 Hz);
2,07	až 1,96 (1H, multiplet);
1,47	(1H, dublet dubletů, J=12 Hz,
0,88	(6H, singlet).

Příklad 41

4-[(8a£)-2,2 -(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-líí-pyrrol (Sloučenina č. 1-990)

Silikagelovou kolonovou chromatografii provedenou výše v příkladu 40 bylo také získáno 1,37 g (výtěžek 19 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,20) ve formě bílého prášku.

• · • · • · · ·

210 .. ..

Teplota tání: 235 až 237 °C (rozkl.) ^XH-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,40	' (IH,	široký	singlet);
8,43	(2H,	dublet,	J=6 Hz);
7,19	až 7,08 (6H,	multiplet);
6,93	(IH,	dublet,	J=3 Hz);
5,19	X/ 1— az 5,	15 (IH,	multiplet);
3,47	'•s 'Λ az 3,	29 (4H,	multiplet);
3,14	až 3,	05 (2H,	multiplet);
2,93	až 2,	85 (IH,	multiplet);
2,63	(IH,	dublet,	J=10 Hz);
2,54	až 2,	45 (IH,	multiplet);
2,33	až 2,22 (IH,	multiplet);
2,14	až 2,04 (2H,	multiplet);

1,46 (IH, dublet dubletů, J=13 Hz, 9 Hz); 0,91 (3H, singlet);

0,85 (3H, singlet).

Příklad 42

2-(4-Fluorfenyl)-4- [ (2S,8aS)-2-propyl-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-ΙΗ-pyrrol (Sloučenina

č. 4-7)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 100 : 5 : 1 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (2S,8aS)-2-propyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu • ·

211 (připraveného postupem popsaným dále v preparativním příkladu 28) místo (2R,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 684 mg (výtěžek 5 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,60) ve formě světle žlutého prášku.

Teplota tání: 205 až 206 °C (rozkl.) ^XH-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

11,36 až 11,35 (ÍH, široký singlet); 8,44 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,17	až	7,14	(4H,	multiplet);
7,13	až	7,09	(2H,	multiplet);
6,90	(ÍH, dublet,	J=3 Hz);
5,25	až	5, 24	(ÍH,	široký singlet);
3,36	až	3,30	(ÍH,	multiplet);
3,27	až	3,22	(ÍH,	multiplet);
2,74	až	2,72	(ÍH,	multiplet);
2,61	v az	2,51	(ÍH,	multiplet);
2,23	až	2,10	(3H,	multiplet);
2,07	az	1,97	(3H,	multiplet);
1,38	v· az	1,20	(4H,	multiplet);

0,86 (3H, triplet, J=7 Hz).

Příklad 43

-(4-Fluorfenyl)-4 -[(2S,8aS)-2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-ΙΗ-pyrrol (Sloučenina

č. 1-295)

F ···· · · · · ·· ·

212 ! J ί J ’ \ / ! J * Σ ϊ ·.

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 42 bylo také získáno 359 mg (výtěžek 3 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,50) ve formě světle žlutého prášku.

Teplota tání: 202 až 203 °C (rozkl.) ^H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

11,38 až 11,37 (IH, široký singlet);

8,42	(2H, dublet,	J=6 Hz);
7,18	až 7,13 (4H,	multiplet);
7,12	až 7,09 (2H,	multiplet);
6,91	(IH, dublet,	J=3 Hz);
5, 12	až 5,11 (IH,	široký singlet);
3,31	až 3,23 (IH,	multiplet);
2,92	až 2,88 (IH,	multiplet);
2,67	až 2,61 (2H,	multiplet);
2,51	až 2,49 (IH,	multiplet);
2,42	až 2,38 (IH,	multiplet);
2,30	až 2,25 (IH,	multiplet);
2,02	až 1,89 (3H,	multiplet);
1,36	až 1,22 (4H,	multiplet);
0,88	(3H, dublet,	J=7 Hz).

Příklad 44

4- [ (2R, 8ač?) -2-Ethoxy-l,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -líř-pyrrol (Sloučenina

Č. 4-16)

'1OC2H5

F • ·

99 4 • · · «

213 ·· ·· • · · 4 • · · · (mobilní fází ethylacetát : methanol

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1(v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografíe 10 : 1 : 1 (objemově) isopropylamin) za použití (2R,8aS)-2-ethoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného příkladu 20) postupem popsaným dále v preparativním místo (2R,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 285 mg (výtěžek 9 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,65) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 194 až 196 °C (rozkl.) ’Ή-ΝΜΚ spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

8,46 (2H, dublet, J=6 Hz);

8,23 (ÍH, široký singlet);

7,16 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,12 (2H, dublet dubletu, J=9 Hz, 5 Hz); 6,97 (2H, triplet, J=9 Hz);

[, dublet,	J=3 Hz);
5,47	(ÍH,	multiplet);
4,08	(ÍH,	multiplet);
3,53	(ÍH,	multiplet);
3,36	(3H,	multiplet);
2,82	(ÍH,	multiplet);
2,46	(ÍH,	multiplet);
2,15	(2H,	multiplet);
2,01	(ÍH,	multiplet);
1,92	(ÍH,	multiplet);
1,60	(ÍH,	multiplet);
triplet,	J=7 Hz).

• · • ·

214 ··«· · 9 · · · · 9 • · ·♦ · · · · ·· · • · · · · 9 · · ··· 9 · · · 9 9 · · · 9 · · ·

9 9 9 · · · · 9 9 9 9

Příklad 45

4-[(2R,8aS)-2-Ethoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lff-pyrrol (Sloučenina č. 1-304)

IOC2H5

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 44 bylo také získáno 231 mg (výtěžek 7 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,60) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání

192 až 195 °C (rozkl.)

CDCI3) δ ppm:

¹H-NMR spektrum (400 MHz,

8,47	(2H, dublet,	J=6 Hz);
8,25	(1H, široký	singlet);
7,20	až 7,09 (4H,	multiplet)
6,97	(2H, triplet	, J=9 Hz);
6,82	(1H, dublet,	J=3 Hz);
5,40	(1H, dublet,	J=2 Hz);
4,10	až 4,02 (1H,	multiplet)
3,50	až 3,34 (3H,	multiplet)
3,16	(1H, dublet	dubletů, J=
2,99	až 2,90 (1H,	multiplet)
2,80	až 2,65 (2H,	multiplet)
2,46	až 2,30 (1H,	multiplet)
2,18	až 2,04 (1H,	multiplet)
1,96	až 1,88 (1H,	multiplet)
1,69	až 1,60 (1H,	multiplet)
1,19	(3H, triplet	, J=7 Hz).

·· ··· ·

215 ·· ·· ·* ·· • ♦ · · · © · · ·· · • © ·· ···· ·· · • · · ··· ·· · · · © · • · · · ···· ©··· • · ·· · · · · · · ·©

Příklad 46 (±)-4-[Cyklopentanspiro-2'-(1',2',3',5',8',8a'-hexahydroindolizin)-7¹-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lff-pyrrol (Sloučenina č. 4-61)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografíe (mobilní fází 100 : 10 : 0,25 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (±)-cyklopentanspiro-2'-(1',2',3',5',6',7',8',8a'-oktahydroindolizin)-7'-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparátivním příkladu 18) místo (2R,8aS)-2-methoxy-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 2,05 mg (výtěžek 29 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,53) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 206 až 208 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm:

11,37 (1H, široký singlet);

8,45 (2H, dublet, J=5 Hz);

7,20 až 7,07 (6H, multiplet);

6.90 (1H, dublet, J=3 Hz);

5.27 až 5,22 (1H, multiplet);

3.28 až 3,20 (1H, multiplet);

2.90 (1H, dublet, J=9 Hz);

·« «·♦ ·

99 91 ·· • · · · · · · · · « · • · · · ···· ·· ·

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

2,64	až	2,55	(1H,	multiplet);
2,29	až	2,17	(2H,	multiplet);
2,05	až	1,94	(2H,	multiplet);

1,80 (1H, dublet dubletů, J=12 Hz, 6 Hz);

1,64 až 1,42 (8H, multiplet);

1,26 (1H, dublet dubletů, J=12 Hz, 10 Hz).

Příklad 47 (±)-4-[Cyklopentanspiro-2'-(1',2',3',5',6',8a'-hexahydroindolizin)-7'-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina č. 1-993)

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 46 bylo také získáno 1,31 g (výtěžek 19 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,19) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 202 až 204 °C (rozkl.) ^XH-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆)

11,38 (1H, široký singlet);

8,43 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,20 až 7,08 (6H, multiplet);

6.91 (1H, dublet, J=3 Hz);

5,17 až 5,13 (1H, multiplet);

3,25 až 3,18 (1H, multiplet);

2.92 až 2,85 (1H, multiplet);

2,70 (1H, dublet, J=9 Hz);

2,65 až 2,56 (1H, multiplet);

δ ppm:

217 «0 0

00 00 • 000 0000 0Φ 0

00 00 00 000

00 000 00 000 0 0 0000 0000 0000

00 00 00 00 00

2,37	(IH, dublet, J=9 Hz);
2,34	až 2,23 (IH, multiplet);
2,01	až 1,92 (IH, multiplet);
1,69	(IH, dublet dubletů, J=12 Hz,	7 Hz) ;
1,61	až 1,39 (8H, multiplet);
1,15	(IH, dublet dubletů, J=12 Hz,	8 Hz) .

Příklad 48

4-[(25,8aS)-2-Benzyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina č. 1-299)

(mobilní ethylacetát

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie fází 100 : 10 : 2 (objemově) methanol : isopropylamin) za použití (25, 8aS)-2-benzyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného příkladu 29) postupem popsaným dále v preparativním místo (2R,8aS)-2-methoxy-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 252 mg (výtěžek 11 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,50) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 207 až 209 °C (rozkl.) ^-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

11,39 až 11,38 (IH, široký singlet);

8,46 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,28 (2H, triplet, J=8 Hz);

*· · «φ · ·· ·> ·· ·♦ • · · · · · · « ·· · ···· · » · · · · · • · * · · · φ* · · · · · • · · · · · · · · · · φ

7,20	až	7,11	(9H,	multiplet);
6,92	(1H, dublet,	J=3 Hz);
5,14	až	5,13	(1H,	široký singlet);
3,39	až	3,21	(2H,	multiplet);
2,91	sz az	2,83	(1H,	multiplet);
2,65	až	2,49	(5H,	multiplet);
2,32	až	2,29	(2H,	multiplet);
1,99	sz az	1,87	(2H,	multiplet).
Příklad	49

4-[(8aS)-2-Benzyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-ΙΗ-pyrrol (Sloučenina č. 1-987)

(mobilní ethylacetát

Stejným způsobem, který byl popsán v přikladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografíe fází 100 : 10 : 2 (objemově) methanol : isopropylamin) za použití (8aS) -2-benzyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného příkladu 26) postupem popsaným dále v preparativním místo (2R,8aSj-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 17 mg (výtěžek 3 % molární) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,50) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 243 až 245 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz,

8,41 (2H, dublet, J=6 Hz);

CDC1₃) δ ppm:

9» •9 9999

9999 *999 *9 9

9* 9 9 99 99«

4« 9 « 9 99 999 9 9 _Ο-_Λ 9999 9999 999*

219 ·♦ ·⁹ ·· ·« ·· ··

8,31-8,29	(1H,	široký singlet);
7,38-7,27	(4H,	multiplet);
7,21 (1H,	triplet, J=7 Hz);
7,15-7,10	(4H,	multiplet);
6,97 (2H,	triplet, J=9 Hz);
6,84 (1H,	dublet, J=3 Hz);
6,40 (1H,	singlet);
5,50-5,49	(1H,	široký singlet);
3,65-3,58	(3H,	multiplet);
2,96-2,93	(1H,	multiplet);
2,85-2,78	(2H,	multiplet);
2,47-2,42	(1H,	multiplet);
2,36-2,21	(2H,	multiplet).

Příklad 50

2-(4-Fluorfenyl)-4-[(2S,8aSj-2-fenoxy-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina

č. 4-68)

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 19 : 1 (objemově) ethylacetát : methanol) za použití (2S,8aS)-2-fenoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparativním příkladu 23) místo (2R, 8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, čímž bylo získáno 2,00 g (výtěžek 33 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,63) ve formě světle bílého prášku.

220

Teplota tání: 212 až 214 °C (rozkl.) ·· AA A* A A ·-*«· • * ♦ A AAAA * A A • · AA A · ·♦ A A C • A <> AAA A· AAA · A • AAA AAAA AAAA

A A A-t A· A.A >e A A ’Η-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11,40 (1H, široký singlet); 8,45 (2H, dublet, J=6 Hz); 7,27 (2H, triplet, J=8 Hz);

7,21	v az	7,08	(6H,	multiplet);
6,96	až	6,82	(4H,	multiplet);
5,28	v az	5,24	(1H,	multiplet);
4,88	až	4,80	(1H,	multiplet);
3,34	\z az	3,27	(1H,	multiplet);
3,19	\z az	3,11	(1H,	multiplet);
2,70	sz az	2,50	(2H,	multiplet);
2,46	sz az	2,05	(4H,	multiplet);
1,47	až	1,37	(1H,	multiplet).
Příklad	51

2-(4-Fluorfenyl)-4- [ (2S, 8aS)-2-fenoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina

č. 1-1000)

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 50 bylo také získáno 0,90 g (výtěžek 15 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,10) ve formě světle hnědého prášku.

Teplota tání: 199 až 201 °C (rozkl.) ’Η-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

221

11,41 (1H, široký singlet);

8,33 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,29 (2H, triplet, J=8 Hz);

• · • · • · · ·

7,21 až 7,08	(6H,	multiplet);
6,97 až 6,86	(4H,	multiplet);
5,28 až 5,24	(1H,	multiplet);
4,88 až 4,82	(1H,	multiplet);
3,21 až 3,14	(1H,	multiplet);
3,04 až 2,91	(3H,	multiplet);
2,67 až 2,57	(1H,	multiplet);
2,44 až 2,35	(1H,	multiplet);
2,33 až 2,23	(1H,	multiplet);
2,11 až 2,02	(1H,	multiplet) ;
1,44 až 1,36	(1H,	multiplet) .
Příklad 52

2-(4-Fluorfenyl)-4-[(2S,8aS)-2-methylsulfonyl-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrol (Sloučenina č. 4-67)

CH₃

Stejným způsobem, který byl popsán v příkladu 1(v) výše, byla provedena reakce a silikagelová kolonová chromatografie (mobilní fází 100 : 1 : 1 (objemově) ethylacetát : methanol : isopropylamin) za použití (2S, 8aS)-2-methylsulfonyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným dále v preparativním příkladu 15) místo (2R,8aSj-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu, • · «

222 čímž bylo získáno 30 mg (výtěžek 2 % molárni) sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,2) ve formě hnědého prášku.

Teplota tání: >250 °C (rozkl.) ¹H-NMR spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:

8,40 až 8,36 (2H, multiplet);

7,25 (2H, dublet, J=5 Hz);

7,22 až 7,15 (2H, multiplet);

7,05 až 6,98 (2H, multiplet);

6,87 (IH, singlet);

5,39 (IH, triplet, J=2 Hz);

3,81	až 3,74 (IH, multiplet);
3,59	(IH, dublet dubletů, J=ll
3,49	až 3,44 (IH, multiplet);
2,93	(3H, singlet);
2,90	až 2,83 (IH, multiplet);
2,67	(IH, triplet, J=ll Hz);
2,57	až 2,27 (3H, multiplet);
2,27	až 2,20 (IH, multiplet);
1,88	až 1,80 (IH, multiplet).
Příklad 53

2-(4-Fluorfenyl)-4-[(2S,8a£)-2-methylsulfonyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3 -(pyridin-4-yl)-lfí-pyrrol (Sloučenina č. 1-999)

so₂-ch₃

Silikagelovou kolonovou chromatografií provedenou výše v příkladu 52 bylo také získáno 46 mg (výtěžek 2 % molárni) • · · ·

223 • · · · • · ► · · 4 • ·· • · ·· » · · « » · · · sloučeniny uvedené v titulu (hodnota Rf = 0,05) ve formě hnědého prášku.

Teplota tání: 147 až 150 °C (rozkl.) ^XH-NMR spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:

8,39	\z az	8,35	(2H,	multiplet);
7,24	(2H, dublet,	J=5 Hz);
7,19	až	7,16	(2H,	multiplet);
7,03	\z az	6,87	(2H,	multiplet);
6,86	(1H, singlet)	t
5,38	(1H, triplet,	J=2 Hz);
3,69	sz az	3,65	(1H,	multiplet);
3,62	sz az	3,56	(1H,	multiplet);
3,44	až	3,38	(1H,	multiplet);
2,92	(3H, singlet)	/
2,82	sz az	2,78	(1H,	multiplet);
2,63	sz az	2,53	(1H,	multiplet);
2,50	až	2,39	(1H,	multiplet);
2,36	sz az	2,15	(3H,	multiplet);
1,92	až	1,76	(1H,	multiplet).
Příklad	54

2- (4-Fluorfenyl) 4- [ (8aSj -2-propyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-ΙΗ-pyrrol (Sloučenina

č. 1-984)

Stejným způsobem, byla provedena reakce který byl popsán v příkladu 1 (v) výše, a silikagelová kolonová chromatografie

224 ♦ · ·« (mobilní ethylacetát fází 100 : 5 methanol : isopropylamin) za (objemově) použití (8aS)-2-propyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem příkladu 25) místo

-oktahydroindolizin-7-onu, popsaným dále v preparativním (2R, 8aS) -2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8ačímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě dvou geometrických izomerů, E-formy a Z-formy:

Izomer A hodnota Rf = 0,50, 0,56 g (výtěžek 4 % molární) oranžového prášku

Teplota tání: 185 až 187 °C (rozkl.) ^XH-NMR spektrum (4 00MHz, CDC1₃) δ ppm:

11.41 až 11,40 (1H, široký singlet);

8.41 (2H, dublet, J=6 Hz);

7,18	az	7,11	(4H,	multiplet);
7,10	až	7,07	(2H,	multiplet);
6,93	(1H, dublet,	J=3 Hz);
5,23	až	5,18	(1H,	multiplet);
5,14	až	5, 13	(1H,	široký singlet);
3,41	v az	3,36	(1H,	multiplet);
3,22	\z az	3,13	(2H,	multiplet);
2,93	až	2,89	(1H,	multiplet);
2,68	až	2,66	(1H,	multiplet);
2,40	až	2,29	(2H,	multiplet);
2,10	az	2,06	(1H,	multiplet);
1,97	až	1,87	(2H,	multiplet);
1,57	az	1,55	(1H,	multiplet);

0,94 (3H, dublet, J=7 Hz).

• · • · · ·

225 • ·

• · · · · ·

Izomer Β hodnota Rf = 0,45, 1,58 g bílého prášku (výtěžek 11 % molárních)

Teplota tání: 249 až 251 °C (rozkl.) hí-NMR spektrum (400MHz, CDC1₃) δ ppm:

11,47 až 11,46 (1H, široký singlet);

8,42	(2H, dublet,	J=6 Hz);
7,19	až 7,14 (4H,	multiplet);
7,13	až 7,07 (2H,	multiplet);
6,92	(1H, dublet,	J=3 Hz);
5,27	až 5,23 (1H,	multiplet);
5,18	až 5,17 (1H,	široký singlet);
4,14	(1H, kvartet,	J=5 Hz) ;
3,24	až 3,21 (1H,	multiplet);
3,13	až 3,10 (1H,	multiplet);
2,85	až 2,80 (1H,	multiplet);
2,63	až 2,58 (1H,	multiplet);
2,37	až 2,31 (2H,	multiplet);
2,11	až 2,07 (1H,	multiplet);
1,95	až 1,90 (2H,	multiplet);
1,88	až 1,78 (1H,	multiplet);
0,92	(3H, dublet,	J=8 Hz).

226 ···· 0000 «0 0 • 0 0 000 00 000 0 0

Preparativní příklady

Preparativní příklad 1 (2R,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on •'iOCH₃

O' (i) (2S,4R)-l-Benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4-methoxypyrrolidin

Do roztoku 2,00 g (7,16 mmolů) (2S, 4R)-l-benzyloxykarbonyl-4-methoxyprolinu ve 20 ml tetrahydrofuranu bylo při teplotě 0 °C za míchání přidáno 17,9 ml (17,9 mmolů) 1 M roztoku komplexu boranu s tetrahydrofuranem v tetrahydrofuranu. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, pak po dobu 3 hodin za laboratorní teploty a nakonec byla reakční směs opět ochlazena na teplotu 0 °C. Pak byl do ochlazené směsi opatrně přidán methanol a výsledná směs byla odpařena za sníženého tlaku. K takto získanému odparku byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,82 g redukovaného produktu, což je alkohol ve formě hnědého oleje.

Do roztoku výše získaného oleje ve 25 ml dichlormethanu bylo přidáno 1,13 ml (8,14 mmolů) triethylaminu a pak bylo za míchání a chlazení ledem přidáno 0,58 ml (7,46 mmolů) methansulfonylchloridu. Po 30 minutách míchání při uvedené teplotě byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a výsledná směs byla extrahována dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem • ·

227 horečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 2,19 g mesylovaného derivátu ve formě hnědého oleje.

Do roztoku výše získaného mesylovaného derivátu ve 22 ml dimethylsulfoxidu bylo přidáno 0,31 g (6,32 mmolů) kyanidu sodného a výsledná reakční směs byla po dobu 30 minut míchána při teplotě 100 °C. Pak byl k reakční směsi přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem sodným a pak odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,70 g (výtěžek 88 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědého oleje.

hí-NMR spektrum (4 00 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,43	až 7,28	(5H,	multiplet);
5,26	až 5,08	(2H,	multiplet);
4,20	až 4,10	(IH,	multiplet);
4,03	až 3,93	(IH,	multiplet);
3,90	(0,4H,	dublet	J=12 Hz) ;
3,74	(0,6H,	dublet	., J=12 Hz) ;
3,56	až 3,44	(IH,	multiplet);
3,31	(1,2H,	singlet);
3,30	(1,8H,	singlet);
3,16	(0,6H,	dublet	dubletů, J=17 Hz,
2,80	(0,4H,	dublet	dubletů, J=17 Hz,
2,76	až 2,58	(IH,	multiplet);
2,39	až 2,30	(IH,	multiplet);
2,08	až 1,97	(IH,	multiplet).

Hz) ; Hz) ;

l(ii) (2£,4£)-1-Benzyloxykarbonyl-2-(3-ethoxykarbonyl-2 -oxopropy1)-4-methoxypyrrolidin

Do suspenze 57,19 g (875 mmolů) zinkového prachu v 600 ml tetrahydrofuranu bylo při 90 °C přidáno 0,5 ml (4,51 mmolů) ethylbromacetátu a výsledná reakční směs byla po dobu 1 hodiny zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Pak byl do této

228

reakční směsi postupně přidán roztok 30,00 g (109 mmolů) (2 S,4R)-1-benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4-methoxypyrrolidinu (připravené postupem popsaným výše v preparativním přikladu l(i)) ve 30 ml tetrahydrofuranu a 84,9 ml (766 mmolu) ethylbromacetátu a výsledná reakční směs byla po dobu dalších 1,5 hodiny zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po vychladnutí na laboratorní teplotu byla reakční směs přefiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Takto získaný odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku. Takto získaný odparek byl rozpuštěn ve směsi 200 ml dioxanu a 100 ml 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak ponechán stát po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Po této době byla do reakční směsi přidána voda a pak byla provedena extrakce ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou a pak odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází 2 : 3 (objemově) ethylacetát : hexan, čímž bylo získáno 28,23 g (výtěžek 71 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) 7,43 až 7,27 (5H, multiplet); 5,24 až 5,06 (2H, multiplet); 4,33 až 4,10 (3H, multiplet); 3,93 až 3,86 (1H, multiplet); 3,78 (0,4H, dublet, J=12 Hz); 3,65 (0,6H, dublet, J=12 Hz); 3,52 až 3,24 (3,6H, multiplet);

3,29 (3H, singlet);

3,14 až 3,05 (0,4H, multiplet);

2,80 až 2,62 (1H, multiplet);

δ ppm:

» · · · * ·· · • · · · · • ·* · • · · · ·

229

2,42	až	2,32
1,84	sz az	1,73
1,34	až	1,21

(1H, multiplet); (1H, multiplet); (3H, multiplet).

1(iii) (2R,QaS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

Do roztoku 15,00 g (41,3 mmolu) (2S, 42?)-1 -benzyloxykarbonyl-2-(3-ethoxykarbonyl-2-oxopropyl)-4-methoxypyrrolidinu (připraveného postupem popsaným výše v preparativním příkladu l(ii)) ve 150 ml ethylacetátu bylo přidáno 3,79 ml (45,4 mmolu) pyrrolidinu, 1,50 g molekulových sít (MS4Á) a 3,75 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou. Po této době byla reakční směs přefiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl rozpuštěn ve 150 ml tetrahydrofuranu a takto získaný roztok byl po kapkách přidán za míchání do ledem chlazené suspenze 4,70 g (124 mmolů) tetrahydridohlinitanu lithného ve 100 ml tetrahydrofuranu a výsledná reakční směs pak byla míchána po dobu dalších 18 hodin za laboratorní teploty. Po této době bylo do reakční směsi při teplot 0 °C opatrně přidáno 19 ml 4% vodného roztoku hydroxidu sodného, potom ještě 250 ml ethanolu a výsledná směs byla přefiltrována. Takto získaný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a odparek byl čištěn chromatografií na aluminové koloně mobilní fází ethylacetátem, čímž bylo získáno 4,13 g (výtěžek 59 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědého prášku.

’Η-NMR spektrum (4 00 MHz, CDC1₃) δ ppm: 4,12 až 4,04 (1H, multiplet);

3,54 (1H, dublet dubletů, J=10 Hz, 7 Hz);

3,34 až 3,24 (1H, multiplet);

3,29 (3H, singlet);

2,63 až 2,30 (5H, multiplet);

230

2,29 až 2,19 (2H, multiplet);

2,00 (IH, dublet dvojitých dubletů, J=13 Hz, 6 Hz, 1 Hz); 1,79 až 1,67 (IH, multiplet).

Preparativní příklad 2 (2R,8a£j-2-(terc-Butyldimethylsilyloxy)-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

CH₃ ch₃„,0-Si—|-ch₃ch₃ ch₃ (i) (2R,8aSj-2-Hydroxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

2,63 g (15,5 mmolů) (2R,8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (připraveného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 1) bylo rozpuštěno ve 26 ml 47% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 8 hodin při teplotě 100 °C. Po ochlazení na teplotu 0 °C byla reakční směs neutralizována přídavkem uhličitanu sodného a pak odpařena za sníženého tlaku. K odparku byl přidán ethanol a veškeré nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Takto získaný filtrát byl odpařen za sníženého odparek byl čištěn chromatografií na mobilní fází 39 : 1 (objemově) ethylacetát : methanol, čímž bylo získáno 1,30 g (výtěžek 52 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého olej e.

tlaku a výsledný aluminiové koloně ^XH-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

4,63	až	4,56	(IH,	multiplet);
3,58	(IH, dublet	dubletů, J=1
3,31	až	3,24	(IH,	multiplet);
2,72	xz az	2,44	(4H,	multiplet);
2,39	až	2,32	(IH,	multiplet);

231

2,29 až 2,20 (2H, multiplet);

1,97 až 1,70 (3H, multiplet).

2(ii) (2R,8aS)-2-(terc-Butyldimethylsilyloxy)-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

Do roztoku 1,30 g (8,1 mmolů) (2R, 8aS)-2-hydroxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 2 (i)) ve 30 ml dichlormethanu bylo přidáno 1,70 g (24,9 mmolů) imidazolů a 1,88 g (12,5 mmolů) fcerc-butyldimethylsilylchloridu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 20 hodin za laboratorní teploty. Po této době byla přidána voda a reakční směs byla extrahována dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt vodou a odpařen za sníženého tlaku a výsledný odparek byl pak čištěn chromatografií na aluminové koloně mobilní fází 9 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát, čímž bylo získáno 1,98 g (výtěžek 88 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

4,56	v az	4,48	(1H,	multiplet);
3,50	v az	3,42	(1H,	multiplet);
3,30	až	3,23	(1H,	multiplet);
2,69	až	2,32	(5H,	multiplet);
2,30	až	2,17	(2H,	multiplet);
1,90	až	1,78	(2H,	multiplet);

0,88 (9H, singlet);

0,06 (3H, singlet);

0,05 (3H, singlet).

232 ·

• 99 • · • ·· 9

Preparativní příklad 3 (2S,8aSj-2-Chlor-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

Cl

Do roztoku 1,55 g (10,0 mmolu) (2R,8aS)-2-hydroxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 2 (i)) ve 45 ml chloridu uhličitého bylo přidáno 3,93 g (15,0 mmolu) trifenylfosfinu a výsledná reakční směs byla zahřívána po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl odparek čištěn chromatografií na aluminové koloně mobilní fází 1 : 1 (objemově) ethylacetát : hexan, čímž bylo získáno 1,52 g (výtěžek 88 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

¹H-NMR spektrum

4,47	\z az	4,40	(IH,
3,39	sz az	3,31	(2H,
2,78	v az	2,63	(3H,
2,57	\z az	2,42	(2H,
2,42	až	2,26	(3H,
1,94	(1	.H, d	uble

Hz) .

MHz, CDC1₃) δ ppm: multiplet); multiplet); multiplet); multiplet); multiplet);

dvojitých dubletů,

J=14 Hz, 10 Hz,

Preparativní příklad 4 (8aS)-2,2-Difluor-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

F

O

4 • 9 4

44

4 4

9

233 ·· «· • 4 4 4

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech l(i), (ii) a (iii) byly provedeny reakce s použitím (2S)-l-benzyloxykarbonyl-4,4-difluorprolinu místo (2S,4R)-l-benzyloxykarbonyl-4-methoxyprolinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě světle žlutého oleje (celkový výtěžek pro 3 kroky 14 % molárních).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

3,55	až	3,45	(ÍH,	multiplet);
3,33	až	3,24	(ÍH,	multiplet);
2,72	v az	2,33	(8H,	multiplet);
2,17	až	2,00	(ÍH,	multiplet).

Preparativní příklad 5 (±)-6,7,8,9,9a,10-Hexahydropyrido[1,2-a]indol-8-on

5(i) l-Benzyloxykarbonylindolin-2-methanol

Do roztoku 33,0 g (106 mmolů) methyl 1-benzyloxykarbonylindolin-2-karboxylátu ve 450 ml tetrahydrofuranu bylo ve třech částech přidáno 4,6 g (212 mmolů) tetrahydroboritanu lithného a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin za laboratorní teploty. Po této době byl přidán led a výsledná směs byla míchána po dobu další 1 hodiny a pak extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází 2 : 5 (objemově) ethylacetát : hexan, čímž bylo získáno 25,0 g (výtěžek 83 % molárních sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

*» ·♦· · ppm:

Hz) ;

234 ¹H-NMR spektrum (4 00 MHz, CDC1₃) δ

7.47 až 7,28 (6H, multiplet);

7,19 až 7,10 (2H, multiplet);

6,97 (1H, triplet, J=7 Hz);

5.30 (2H, singlet);

4,72 až 4,53 (2H, multiplet);

3,82 až 3,63 (2H, multiplet);

3,33 (1H, dublet dubletů, J=16 Hz,

3,00 až 2,77 (1H, multiplet).

5(ii) 1-Benzyloxykarbonyl-2-kyanomethylindolin

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu l(i) byla provedena methansulfonylace a kyanace s použitím 1-benzyloxykarbonylindolin-2-methanolu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 5(i)), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oranžového oleje (výtěžek 65 % molárních).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7.48 až 7,32 (6H, multiplet);

7,23 až 7,16 (2H, multiplet);

7,02 (1H, triplet, J=7 Hz);

5.31 (2H, singlet);

4,81 až 4,68 (1H, multiplet);

3,50 (1H, dublet dubletů, J=16 Hz, 10 Hz);

3,01 (1H, dublet, J=16 Hz);

2,99 až 2,50 (2H, multiplet).

5(iii) 1-Benzyloxykarbonyl-2-(3-ethoxykarbonyl-2-oxopropyl)indolin

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu l(ii) byla provedena reakce s použitím 1-benzyloxykarbonyl-2-kyanomethylindolinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu • · • · frfr·· fr · · « · • fr · · ·

235

• · · frfrfr · * · · · · · fr· frfr ··

5(ii)) místo (2S, 4.R)-l-benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4-methoxypyrrolidinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě žlutého oleje (výtěžek 47 % molárních).

ppm:

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ

7,45 až 7,32 (6H, multiplet);
7,22	až 7,	13 (2H, multiplet);
6,97	(IH,	triplet, J=7 Hz);
5,28	(2H,	singlet);
4,92	až 4,	84 (IH, multiplet);
4,22	až 4,	12 (2H, multiplet);
3,46	(IH,	dublet dubletů, J=16	Hz,
3,43	až 3,	31 (2H, multiplet);
2,84	(IH,	dublet dubletů, J=6	Hz,
2,80	(IH,	dublet dubletů, J=6	Hz,
2,74	(IH,	dublet dubletů, J=16	Hz,
1,29	(3H,	triplet, J=7 Hz).

Hz) ;

Hz) ,

Hz) ;

5(iv) 2-(3-Ethoxykarbonyl-2-oxopropyl)indolin

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu l(iii) byla provedena debenzylační reakce za použití plynného vodíku a hydroxidu palladnatého na uhlí za použití 1-benzyloxykarbonyl-2-(3-ethoxykarbonyl -2 -oxopropyl) indol inu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 5 (iii)) místo (2S, 4R)-1-benzyl oxykarbonyl-2 -(3-ethoxykarbonyl-2-oxopropyl)-4-methoxypyrrolidinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě oranžového oleje (výtěžek kvantitativní).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,08	(IH,	dublet,	J=7 Hz);
6,99	(IH,	triplet,	J=7 Hz);
6,68	(IH,	triplet,	J=7 Hz) ;

• · φφ «φ • ♦•Φ φ φ φ φ φφ · φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φ φ φ φ

236 φ Φφ φ

6,57	(1H, dublet,	J=7 Hz);
4,28	vz az	4,16	(1H,	multiplet)
4,12	v az	4,01	(2H,	multiplet)
3,39	az	3,18	(4H,	multiplet)
3,03	až	2,81	(1H,	multiplet)
2,81	až	2,71	(1H,	multiplet)
1,32	až	1,21	(3H,	multiplet)

5(ν) (±)-6,7,8,9,9a,10-Hexahydropyrido[1,2-a]indol-8-on

Do roztoku 7,0 g (28,3 mmolu) 2-(3-ethoxykarbonyl-2-oxopropyl)indolinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 5(iv)) ve 140 ml dichlormethanu bylo přidáno 14,1 ml (56,6 mmolu) 4 M roztoku chlorovodíku v dioxanu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Do roztoku odparku ve 140 ml ethanolu bylo přidáno 2,6 ml (31,1 mmolu) pyrrolidonu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin za laboratorní teploty a pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Do roztoku odparku ve 100 ml tetrahydrofuranu ochlazeného ledem bylo přidáno 3,18 g (84,9 mmolu) tetrahydridohlinitanu lithného a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin za laboratorní teploty.

Pak bylo do reakční směsi při teplotě 0 °C opatrně přidáno 13 ml 4% vodného roztoku hydroxidu sodného a po přidání 150 ml ethanolu byla výsledná směs přefiltrována. Takto získaný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a odparek byl čištěn chromatografii na aluminové koloně mobilní fází 1 : 5 (objemově) ethylacetát : hexan, čímž bylo získáno 720 mg (výtěžek 14 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,20 až 7,10 (2H, multiplet);

····

237 ·· *φ *φ φφ • φφφ φφφφ • · ·· φ φ φφ • φφ φφφ φφ φ • φφφ φφφφ

φ φ

6,61	sz az	6,52	(2H,	multiplet);
3,20	až	3,09	(2H,	multiplet);
2,74	\z az	2,33	(7H,	multiplet).

Preparativní příklad 6 (2R, 8aS) - 2- Fenyl -1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on //

6(i) -pyrrolin

Methyl (Sj-1-Benzyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl- 4 -fenyl-3 · (S)-1-benzyloxykarbonyl-4-fenyl-3-pyrrolin-2 -karboxylát byl redukován pomocí tetrahydroboritanu lithného stejným způsobem, který byl popsán výše v preparativním příkladu 5 (i), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě světle žlutého prášku (výtěžek 78 % molárních).

^H-NMR spektrum (4 00 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,47	v az	7,27	(10H,	multiplet);
6,11	až	6,07	(0,2H,	multiplet);
6,03	\z az	5,99	(0,8H,	multiplet);
5,23	(2H, dublet dubletů, J=16 Hz, 12	Hz) ;
5,00	sz az	4,94	(0,8H,	multiplet);
4,85	sz az	4,80	(0,2H,	multiplet);
4,77	až	4,70	(0,2H,	multiplet);
4,65	(0,	8H, '	triplet	dubletů, J=15 Hz,	2 Hz) ;

4,56 (ÍH, dublet dvojitých dubletů, J=15 Hz, 5 Hz, 2 Hz);

4,26 (ÍH, široký singlet);

3,94 až 3,83 (ÍH, multiplet);

3,80 až 3,74 (0,2H, multiplet);

3,72 (0,8H, dublet dubletů, J=12 Hz, 7 Hz).

• 0

0 • · 0

238

0* ·0 ♦ 0 0

0·· • 0 0

6(ii) (5) -l-Benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4-fenyl-3-pyrrolin

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu 1 (i) byla provedena methansulfonylace a kyanace s použitím (S)-1-benzyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl-4-fenyl-3-pyrrolinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 6 (i)), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě žlutého prášku (výtěžek 80 % molárních).

’Ή až NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,47 až 7,29 (10H, multiplet);

6.17 až 6,11 (IH, multiplet);

5,25 (IH, dublet, J=12 Hz)

5.18 (IH, dublet, J=12 Hz);

5,01 až 4,90 (IH, multiplet);

4,77 až 4,60 (2H, multiplet);

3,10 (0,7H, dublet dubletů, J=17 Hz, 6 Hz);

2,90 (0,7H, dublet dubletů, J=17 Hz, 3 Hz);

2,86 až 2,73 (0,6H, multiplet) .

(iii) (2S,4R)-l-Benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4-fenylpyrrolidin

Do roztoku 11,60 g (36,4 mmolů) (S)-1-benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4 -fenyl-3-pyrrolinu (připraveného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 6(ii)) ve 150 ml ethylacetátu bylo přidáno 2,32 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí a výsledná směs byla míchána po dobu 7 hodin za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou. Po této době byla reakční směs přefiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází 4 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát, čímž bylo získáno 8,18 g • 0 0000 *« 00 0« . ·····,• · 00 00 ·· 0 0 0 • · ♦ 0 0 · 00 00« 0 0 _ _ _ 0000 0 · 0 0 0000 239 ♦· ·· ·· ·· ·· ·· (výtěžek 70 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědého oleje.

^XH-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,44	sz az	7,17	(10H,	multiplet);
5,26	až	5,09	(2H,	multiplet);
4,32	až	4,06	(2H,	multiplet);
3,50	až	3,41	(1H,	multiplet);
3,37	až	3,26	(1H,	multiplet);

3,21 (0,7H, dublet dubletů, J=17 Hz, 6 Hz);

2,93 (0,3 Hz, dublet dubletů, J=17 Hz, 6 Hz);

2,88 až 2,59 (2H, multiplet);

2,19 až 2,07 (1H, multiplet).

(iv) (2S,4R)-l-Benzyloxykarbonyl-2-(3-ethoxykarbonyl-2-oxopropyl)-4 -fenylpyrrolidin

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu l(ii) byla provedena reakce s použitím (2S,4R)-1-benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4-fenylpyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 6 (iii)) místo (2S,4R)-1-benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4-methoxypyrrolidinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 72 % molárních).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,43	sz az	7,17	(10H,	multiplet);
5,23	sz az	5,07	(2H,	multiplet);
4,31	sz az	4,10	(4H,	multiplet);
3,55	\z az	3,20	(5H,	multiplet);
2,87	sz az	2,67	(2H,	multiplet);
1,85	sz az	1,74	(1H,	multiplet);
1,32	až	1,21	(3H,	multiplet).

240 (v) (2R,8aS)-2-Fenyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydro-

indolizin-7-on

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu l(iii) byla provedena debenzylační reakce za použití plynného vodíku a hydroxidu palladnatého na uhlí za použití (2S, 4R)-l-benzyloxykarbonyl-2-(3-ethoxykarbonyl-2-oxopropyl)-4-fenylpyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 5(iv)) místo (2S,4R)-l-benzyloxykarbonyl-2-(3-ethoxykarbonyl-2-oxopropyl)-4-methoxypyrrolidinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 27 % molárních).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7.42 až 7,14 (5H, multiplet);

3.42 až 3,28 (2H, multiplet);

3,18 (1H, dublet dubletů, J=9 Hz, 3 Hz);

2,77 až 2,63 (2H, multiplet);

2,58 až 2,30 (6H, multiplet);

1,70 až 1,58 (1H, multiplet).

Preparativní příklad 7 (8a£>) -2,2 -Ethylendioxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on (i) (S)-l-Benzyloxykarbonyl-4,4-ethylendioxy-2-hydroxymethylpyrrolidin

Methylester (S) - l-Benzyloxykarbonyl-4,4-ethylendioxyprolinu byl redukován pomocí tetrahydroboritanu lithného stejným způsobem, který byl popsán výše v preparativním ·· »·♦· ·· ·· • · · * • » «· • · · · * * · ·

241 ·· ·· příkladu 5 (i), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 85 % molárních).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,42	až 7,29	(5H,	multiplet);
5,14	(2H, singlet)	7
4,22	až 4,08	(1H,	multiplet);
4,02	až 3,88	(4H,	multiplet);
3,82	až 3,62	(2H,	multiplet);
3,59	(1H, dublet,	J=12 Hz);
3,47	(1H, dublet,	J=12 Hz);
2,27	až 2,18	(1H,	multiplet);
1,90	až 1,82	(1H,	multiplet).

(ii) (S)-l-Benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4,4-ethylendioxypyrrolidin

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu l(i) byla provedena methansulfonylace a kyanace s použitím (S)-l-benzyloxykarbonyl-4,4-ethylendioxy-2-hydroxymethylpyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 7(i)), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 88 % molárních).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,43	XZ az	7,28	(5H,	multiplet)
5,22	až	5,08	(2H,	multiplet)
4,30	až	4,21	(1H,	multiplet)
4,06	xz az	3,88	(4H,	multiplet)
3,62	xz az	3,44	(2H,	multiplet)
3,00	až	2,72	(2H,	multiplet)
2,41	až	2,29	(1H,	multiplet)
2,17	xz az	2,10	(1H,	multiplet)

·· • · · • · • · · • · · ·· *«*φ «

*·

242 ·· ·· · ·· • · « · • » ·· • · · · • * * ♦ ·♦ ·· • · ♦ • · φ • φ * • »· φ ·· φφ (iii) (8aS) -2,2-Ethylendioxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech l(ii) a l(iii) byly postupně provedeny reakce za použití (5) -l-benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4,4-ethylendioxypyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním přikladu 7(ii)) jako výchozí látky místo (25, 4R)-1-benzyloxykarbony1-2 -kyanomethy1-4-me thoxypyrrolidinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bílého prášku (celkový výtěžek pro dva kroky 17 % molárních).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ 4,06 až 3,84 (4H, multiplet);

3,32 až 3,24 (1H, multiplet);

3.22 (1H, dublet, J=10 Hz);

2,73 až 2,61 (1H, multiplet);

2,58 až 2,32 (6H, multiplet);

2.23 (1H, dublet dubletů, J=13 Hz, 1,89 (1H, dublet dubletů, J=13 Hz, ppm:

Hz) ; 10 Hz).

Preparativní příklad 8 (8aS)-2-Methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

CT (i) Methylester (S)-1-Benzyloxykarbonyl-4-methylidenprolinu

Do suspenze 1,41 g (12,6 mmolů) terc-butoxidu draselného ve 100 ml diethyletheru bylo přidáno 4,80 g (13,4 mmolů) methyltrifenylfosfonium-bromidu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě 5 °C. Pak byl do této směsi přidán roztok 2,50 g (9,0 mmolů) methylesteru ·· ··*· • 4 • ♦ • · • · · • · · * · · » · · • · · · ····

243 ·· ·· ·· ·· (S)-l-benzyloxykarbonyl-4-oxoprolinu ve 30 ml diethyletheru a výsledná reakční směs byla míchána po dobu dalších 3 hodin při teplotě 35 °C. Pak bylo do reakční směsi za chlazení ledem přidáno 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a výsledná směs byla rozdělena. Takto získaný organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází 1 : 3 (objemově) ethylacetát : hexan, čímž bylo získáno 1,8 0 g (výtěžek 72 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,40	až 7,23 (5H,	multiplet);
5,21	až 4,95 (4H,	multiplet);
4,60	až 4,50 (1H,	multiplet);
4,20	až 4,09 (2H,	multiplet);
3,74	(1,5H, singlet);
3,60	(1,5H, singlet);
3,07	až 2,91 (1H,	multiplet);

2,65 (1H, dublet, J=16 Hz).

8(ii) Methylester (2S)-4-methylprolinu

Do roztoku 1,80 g (6,5 mmolu) methylesteru (S)-l-benzyloxykarbonyl-4-methylidenprolinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 8 (i)) v 50 ml methanolu bylo přidáno 180 mg 10% palladia na uhlí a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou. Pak byla reakční směs přefiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,93 g (výtěžek kvantitativní) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

• · • · • · · ·

		244		• · · • · ·«
3,82	(1H,	triplet, J=8 Hz);
3,74	(3H,	singlet);
3,08	(1H,	dublet dubletů, J=10	Hz, 7	Hz) ;
2,60	(1H,	dublet dubletů, J=10	Hz, 8	Hz) ;
2,33	(1H,	dublet tripletů, J=12	: Hz,	8 Hz) ;
2,28	až 2,15 (1H, multiplet);
1,44	až 1,	37 (1H, multiplet);
1,27	(1H,	dublet dubletů, J=14	Hz, 7	Hz) ;
1,02	(3H,	dublet, J=7 Hz).

(iii) (2S) -1-Benzyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl-4-methylpyrrolidin

Do roztoku 0,93 g (6,5 mmolu) methylesteru (2Sj-4-methylprolinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 8(ii)) ve 20 ml toluenu bylo přidáno 20 ml vodného roztoku obsahujícího 1,89 g (22,5 mmolu) hydrogenuhliěitanu sodného a 1,54 ml (10,8 mmolu) benzylchloroformátu a výsledná reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou a odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,78 g (výtěžek 99 % molárních) methylesteru (2S)-1-benzyloxykarbonyl-4-methylprolinu ve formě světle žlutého oleje. Následně byla veškerá takto získaná sloučenina redukována pomocí tetrahydroboritanu lithného stejným způsobem, který byl výše popsán v preparativním příkladu 5(i), čímž bylo získáno 1,07 g (výtěžek 66 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,42	až	7,29	(5H,	multiplet)
5,14	(2H, široký	singlet);
5,07	sz az	4,90	(1H,	multiplet)
4,08	v az	3,87	(1H,	multiplet)

• · • » • · · ·

245

3,86	až	3,40	(4H, multiplet);
2,90	sz az	2,65	(IH, multiplet);
2,40	až	2,05	(2H, multiplet);
1,02	(3H	[, dublet, J=6 Hz) .

8(iv) (2S)-l-Benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4-methylpyrrolidin

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu 1 (i) byla provedena methansulfonylace a kyanace s použitím (2Sj-1-benzyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl -4 -methylpyrrol idinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 8 (iii)), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 70 % molárních).

¹H-NMR spektrum (4 00 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,50	až	7,30	(5H, multiplet);
5,25	až	5,05	(2H, multiplet);
4,20	sz az	3,78	(1,8H, multiplet);
3,70	až	3,62	(0,2H, multiplet);
3,15	v az	2,88	(1,4H, multiplet);
2,84	sz az	2,67	(1,2H, multiplet);
2,62	sz az	2,50	(0,4H, multiplet);
2,45	v az	2,30	(0,8H, multiplet);
2,23	až	2,00	(IH, multiplet);
1,89	sz az	1,77	(0,2H, multiplet);
1,60	až	1,49	(IH, multiplet);
1,10	až	1,03	(3H, multiplet).

(v) (2S)-1-Benzyloxykarbonyl-2-(3-ethoxykarbonyl-2-oxopropyl)-4-methylpyrrolidin

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu l(ii) byla provedena reakce s použitím (2S)-l-benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4-methyl• · • · · · · ·

246 pyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v příkladu 8(iv)) místo (25,4R)-l-benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4-methoxypyrrolidinu, čímž byla získáno sloučenina uvedená v titulu ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 66 % molárních).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,43	až	7,28	(5H, multiplet);
5,20	až	4,99	(2H, multiplet);
4,27	sz az	4,03	(3H, multiplet);
3,56	sz az	3,40	(1,6H, multiplet);
3,37	sz az	3,25	(0,4H, multiplet);
3,00	sz az	2,89	(0,2H, multiplet);
2,89	až	2,75	(0,8H, multiplet);
2,75	až	2,56	(IH, multiplet);
2,50	až	2,22	(IH, multiplet);
2,20	sz az	2,05	(IH, multiplet);
1,32	až	1,15	(4H, multiplet);
1,08	(0,6H, dublet, J=6 Hz);
1,02	(2,4H, dublet, J=6 Hz).

8(vi) (8a5)-2-Methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu l(iii) byla provedena reakce s použitím (25)-l-benzyloxykarbonyl-2-(3-ethoxykarbonyl-2-oxopropyl)-4-methylpyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v příkladu 8(v)) místo (25,4R)-1-benzyloxykarbonyl-2-(3-ethoxykarbonyl-2-oxopropyl)-4-methoxypyrrolidinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 34 % molárních).

^XH-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

3,34 až 3,22 (1,2H, multiplet);

• ·

247

2,77 (0,8H, dublet dubletů, J=9 Hz, 3 Hz);

2,68	až	2,55	(1H, multiplet);
2,51	až	2,43	(2H, multiplet);
2,39	až	2,24	(5H, multiplet);
2,20	XX az	2,10	(1H, multiplet);
1,87	XX az	1,75	(0,8H, multiplet);
1,57	až	1,51	(0,2H, multiplet);
1,14	(2,	4H,	dublet, J=7 Hz);
1,04	(0,6H, ,	dublet, J=7 Hz).

Preparativní příklad 9 (8aS)-8-Methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

N'

CH, přidáno 2,43 g ethyl)pyrrolidinu Tetrahedron Lett., míchání výsledné směsi

9(i) (2S) -l-Methylmalonyl-2-(1-karboxyethyl)pyrrolidin

Do ledem chlazené směsi roztoku 2,43 g (17,0 mmolů) (2£>)-2 - (1-karboxyethyl) pyrrolidinu v 60 ml dichlormethanu a 2,61 ml (18,7 mmolů) triethylaminu bylo za míchání po kapkách (17,0 mmolů) (2S)-2-(1-karboxy(připraveného postupem popsaným v 40, 2891-2894 (1999)). Po 15 minutách za uvedené teploty a 30 minutách míchání za laboratorní teploty byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Pak byla hodnota pH výsledné směsi upravena na 2 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a pak extrahována směsí 4 : 1 (objemově) dichlormethan : isopropanol. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem horečnatým a odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 4,47 g (výtěžek kvantitativní) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědého oleje.

• «« • · « • · · » «·

248 δ ppm:

¹H-NMR spektrum (500 MHz, CDC1₃) 4,55 až 4,47 (0,4H, multiplet); 4,34 až 4,25 (0,6H, multiplet);

3,76 (2,4H, singlet);

3,59 až 3,42 (4H, multiplet);

3,25 až 3,16 (0,6H, multiplet); 2,14 až 1,80 (5H, multiplet);

1,18 (1,8H, dublet, J=7 Hz); 1,08 (1,2H, dublet, J=7 Hz).

9(ii) (8aS)-6-Methoxykarbonyl-8-methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-5,7-dion

Do roztoku 4,47 g (17,0 mmolu) (2 £j-1-methyl malonyl-2-(1-karboxyethyl)pyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 9 (i)) ve 120 ml tetrahydrofuranu bylo za laboratorní teploty přidáno 4,13 g (25,5 mmolu) karbonyldiimidazolu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 0 minut za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno 3,81 ml (25,5 mmolu) 1,8-diazabicyklo[5,4,0] undec-7-enu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu další 1 hodiny. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a odparek byl rozdělen mezi dichlormethan a 1 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Oddělený organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 4,16 g (výtěžek kvantitativní) sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědého oleje.

^H-NMR spektrum (500 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3,90 (3H, singlet);

3,89	v az	3,82	(1H,	multiplet);
3,73	\z az	3,64	(1H,	multiplet) ,·
3,53	•ν' az	3,32	(2H,	multiplet);

• ·· • · <

• · <

249

2,67	až 2,52	(2H, multiplet);
2,33	až 2,25	(0,5H, multiplet);
2,07	až 1,96	(1,5H, multiplet);
1,87	až 1,74	(1H, multiplet);
1,68	až 1,55	(1H, multiplet);
1,43	(1,5H,	dublet, J=7 Hz);
1,12	(1,5H, <	dublet, J=7 Hz).
9(iil)	(8aSj-8-Methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydro

indolizin-5,7-dion

4,16 g (17,0 mmolu) (8a£>)-6-methoxykarbonyl-8-methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-5,7-dionu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 9(ii)) bylo rozpuštěno ve 40 ml 10% vodného roztoku kyseliny octové a výsledný roztok byl míchán po dobu 30 minut při teplotě 110 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zalkalizována pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak extrahována 4 : 1 (objemově směsi dichlormethan : isopropanol. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 2,62 g (výtěžek 92 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědého oleje.

¹H-NMR spektrum (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

4,03	v az	3,97	(0,3H,	multiplet)
3,74	až	3,41	(2,7H,	multiplet)
3,27	(1,4H,	singlet)	Z
3,26	(0,	6H,	singlet)	/
2,73	až	2,67	(0,3H,	multiplet)
2,38	v az	2,32	(0,7H,	multiplet)
2,30	v az	2,23	(0,7H,	multiplet)
2,14	v az	2,01	(1,3H,	multiplet)
1,96	v az	1,86	(1H, multiplet);

• · • ·

1,73 až 1,63 (IH, multiplet);

1,77 (2,1H, dublet, J=7 Hz);

1,08 (0,9H, dublet, J=7 Hz).

(iv) (8aS) -8-Methyl-7-(1-pyrrolidinyl)-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-5-on

Do roztoku 2,62 g (15,7 mmolu) (8aS)-8-methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-5,7-dionu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 9 (iii)) ve 30 ml ethanolu bylo přidáno 2,62 ml (31,4 mmolu) pyrrolidinu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 80 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo a přebytek pyrrolidonu odpařeny z reakční směsi za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 3,67 g (výtěžek kvantitativní) sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědého oleje.

¹H-NMR spektrum (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

4,52 (IH, singlet);

3,80	až	3,65	(2H,	multiplet);
3,44	\z az	3,34	(IH,	multiplet);
3,33	v az	3,17	(4H,	multiplet);
2,61	až	2,43	(IH,	multiplet);
2,02	\z az	1,89	(6H,	multiplet);
1,88	az	1,72	(4H,	multiplet);
1,01	(3H, dublet,	J=7 Hz).

(v) (8aS) -8-Methyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

Do míchaného, ledem chlazeného roztoku 3,67 g (15,7 mmolu) (8a£?)-8-methyl-7-(1-pyrrolidinyl) -1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-5-onu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 9(iv)) v 50 ml tetrahydrofuranu bylo v několika částech přidáno 1,79 g (47,1 mmolu) tetrahydridohlinitanu lithného a výsledná reakční směs byla • ♦ ·· • · · · · • · · ·

251 ·* ·’ míchána přes noc za laboratorní teploty. Pak 7,22 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného, přidán ethanol a veškeré nerozpustné podíly byly • ·

bylo přidáno následně byl odfiltrovány.

Takto získaný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a výsledný odparek byl čištěn chromatografii na aluminové koloně mobilní fází ethylacetátem, čímž bylo získáno 1,69 g (výtěžek 70 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

¹H-NMR spektrum (500 MHz, CDC1₃) δ ppm:

3,36	sz az	3,29	(1H,	multiplet);
3,18	sz az	3,13	(1H,	multiplet);
2,72	až	2,63	(1H,	multiplet);
2,40	až	2,30	(3H,	multiplet);
2,26	sz az	2,17	(1H,	multiplet);
2,05	sz az	1,91	(3H,	multiplet);
1,87	sz az	1,78	(1H,	multiplet);
1,64	v az	1,55	(2H,	multiplet);
1,01	(3H, dublet,	J=7 Hz).

Preparativní příklad 10 (2S,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on ₀Á>^^0CH’

10(i) (2S,4S)-4-Methoxy-1-methylmalonylhomoprolin

Za chlazení ledem a za míchání bylo po kapkách do suspenze 4,40 g (22,5 molu) hydrochloridu (2S,4S)-4-methoxyhomoprolinu ve 100 ml dichlormethanu přidáno

7,52 ml (54 mmolů) triethylaminu, pak bylo op kapkách za chlazení ledem přidáno 2,66 ml (24,8 mmolu) methylmalonylchloridu a výsledná reakční směs byla při uvedené • · • 4 « · • · · · ·

252 teplotě míchána po dobu 15 minut. Pak byla reakční směs míchána po dobu dalších 2 hodin za laboratorní teploty, byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, hodnota pH oddělené vodné vrstva byla upravena na 2 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové a pak byla směs extrahována směsí 4 : 1 dichlormethan : isopropanol. Organický extrakt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a sníženého tlaku, čímž bylo získáno kvantitativní) sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědého oleje.

(obj emově) byl promyt odpařen za

5,83 g (výtěžek ¹H-NMR spektrum (500 MHz, CDC1₃ ) δ ppm:

4,51	v az	4,44
4,36	až	4,30
4,05	až	3,97
3,78	az	3,73
3,67	až	3,52
3,48	až	3,38
3,35	až	3,30
3,14	až	3,08
3,03	(0,	2H,
2,83	až	2,77
2,69	(0,	8H, ,
2,21 až 10(ii)	2,12
3,5,i	6,7,	8 _z 8 a

:o,8H, multiplet);

(2S, 8aS) -2-Methoxy-6-methoxykarbonyl Do suspenze 5,83 g (2S,4S)-4-methoxy-l-methylmalonylhomoprolinu postupem popsaným výše v preparativním příkladu 10 (i)) v 90 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 4,02 g (24,8 mmolů) karbonyldiimidazolu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno 3,71 ml (22,5 mmolů) (získaného

253

I · · ’ > · · ’ ·· ·· (24,8 mmolu) 1,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7-enu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu další 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a odparek byl rozdělen mezi dichlormethan a 1 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 5,21 g (výtěžek kvantitativní) sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědého oleje.

^XH-NMR spektrum (500 MHz, CDC1₃ ) δ ppm:

4,02 až 3,96 (1H, multiplet);

3,90 (3H, singlet);

3,87 až 3,79 (1H, multiplet);

3,78 až 3,72 (1H, multiplet);

3,55	(1H,	dublet	dubletů,	J=13	Hz,	6	Hz) ;
3,39	až 3	,29 (4H,	multiplet);
2,74	(1H,	dublet	dubletů,	J=17	Hz,	13	Hz) ;
2,59	(1H,	dublet	dubletů,	J=13	Hz,	4	Hz) ;

2,49 až 2,42 (1H, multiplet); 1,84 až 1,77 (1H, multiplet).

(iii) (2S,8aS)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-5,7-dion

5,21 g (22,5 mmolu) (25, 8aSj-2-methoxy-6-methoxykarbonyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizine-5,7-dionu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 10 (ii)) bylo rozpuštěno v 50 ml 10% vodného roztoku kyseliny octové a výsledný roztok byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě 110 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zalkalizována pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak extrahována 4 : 1 (objemově směsi dichlormethan : isopropanol. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak «· ···· • * · : : ♦ « ♦· · i * • · · · • · · · ·♦ ♦· získáno 3,38 g (výtěžek titulu ve formě světle

254 odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo 82 % molárních) sloučeniny uvedené v hnědého oleje.

¹H-NMR spektrum (500 MHz, CDCl₃ ) δ ppm:

4,06 až 3,90 (3H, multiplet);

3,52 (ÍH, dublet dubletů, J=12 Hz, 5 Hz);

3,37 až 3,28 (5H, multiplet);

2,73 (ÍH, dublet dubletů, J=17 Hz, 3 Hz);

2,55 až 2,43 (2H, multiplet);

1,95 až 1,87 (ÍH, multiplet).

(iv) (2S, 8a£>) -2-Methoxy-7- (1-pyrrolidinyl) -1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-5-on

Do roztoku 3,38 g (18,4 mmolu) (2S, 8aS)-2-methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-5,7-dionu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 10(iii)) ve 34 ml ethanolu bylo přidáno 3,07 ml (36,8 mmolu) pyrrolidinu a výsledná reakční směs byla ponechána stát po dobu 3 0 minut za laboratorní teploty. Pak bylo rozpouštědlo a přebytek pyrrolidonu odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 4,62 g (výtěžek 98 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědého oleje.

hl-NMR spektrum (500 MHz, CDC1₃ ) δ ppm:

4,60 (ÍH, singlet);

4,05 až 3,96 (ÍH, multiplet);

3,77 až 3,65 (2H, multiplet);

3,57 (ÍH, dublet dubletů, J=12 Hz, 5 Hz);

3,34 (3H, singlet);

3,33 až 3,16 (4H, multiplet);

2,87 (ÍH, dublet dubletů, J=16 Hz, 5 Hz);

2,50 až 2,37 (2H, multiplet);

2,02 až 1,83 (4H, multiplet);

A* ♦ » · • · • · · • · · • «

255

1,80 až 1,70 (1H, multiplet) .

♦* t · · · • · ·· • * · · • · · · ·« ·* « *

I ·· (v) (25,8a5)-2-Methoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

Do míchaného, ledem chlazeného roztoku 4,26 g (18,1 mmolu) (25,8a5)-2-methoxy-7-(l-pyrrolidinyl)-1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizin-5-onu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 10(iv)) v 50 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 2,10 g (55 mmolu) tetrahydridohlinitanu lithného a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin za laboratorní teploty. Pak bylo opatrně přidáno 8,40 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného, následně byl přidán ethanol a veškeré nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Takto získaný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a výsledný odparek byl čištěn chromatografií na aluminové koloně mobilní fází ethylacetátem, čímž bylo získáno 1,60 g (výtěžek 51 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědého oleje.

hl-NMR spektrum (500 MHz, CDC1₃ ) δ ppm:

3,96	až	3,90	(1H,	multiplet);
3,35	až	3,21	(2H,	multiplet);
3,32	(3H, singlet)	Z
2,75	v az	2,65	(1H,	multiplet);
2,55	ν’ az	2,17	(5H,	multiplet);
1,63	v az	1,53	(2H,	multiplet);
1,32	v az	1,20	(1H,	multiplet).

Preparativní příklad 11 (8a5)-2-Methyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

CH₂ • 9

99·· t

9

256 i 19 • 9

9 » • · · « * ·· *

• · 9 9

11(i) (5)-1-Benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4- methylidenpyrrolidin

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech 5(i) a 5(ii), byla provedena redukce, methansulfonylace a kyanace za použití methylesteru (S) -l-benzyloxykarbonyl-4-methylidenprolinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 8 (i) ) místo methyl-l-benzyloxy-karbonylindolin-2-karboxylátu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 61 % molárních).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃ ) δ ppm:

7,42	v az	7,30	(5H, multiplet);
5,20	v az	5,02	(4H, multiplet);
4,36	sz az	4,27	(IH, multiplet);
4,22	v az	3,93	(2H, multiplet);
2,92	(IH, dublet dubletů, J=16
2,80	az	2,38	(3H, multiplet).

(ii) Ethylester (S)-1-(terč-Butoxykarbonyl)-4-methylidenhomoprolinu

Ve 100 ml ethanolu bylo rozpuštěno 7,00 g (27,3 mmolů) (S)-1-benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4-methylidenpyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 11 (i)), výsledný roztok byl jednu hodinu míchán za laboratorní teploty a byl do něho zaváděn plynný chlorovodík, pak byla teplota zvýšena na 80 °C a plynný chlorovodík byl za míchání zaváděn ještě o dobu dalších dvou hodin. Pak byl odpařen ethanol a získaný odparek byl rozpuštěn ve 100 ml vody. Vodná vrstva byla promyta ethylacetátem a pak do ní bylo přidáno 50 ml dioxanu. Takto získaný vodný dioxanový roztok byl neutralizován přídavkem triethylaminu. Pak bylo přidáno dalších 3,80 ml (27,3 mmolů) triethylaminu a potom bylo • · · · · ·

přidáno 8,95 g (41,0 mmolu) di-terc-butyldikarbonatu. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty a pak byla extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku. Získaný odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází 1 : 3 (objemově) ethylacetát : hexan, čímž bylo získáno 3,40 g (výtěžek 46 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃ ) δ ppm:

5,01 (2H, široký singlet);

4,43 až 4,21 (1H, multiplet);

4,12 (2H, dublet dubletů, J=14 Hz, 7 Hz);

4,08 až 3,90 (1H, multiplet);

3,84 (1H, dublet dubletů, J=15 Hz, 2 Hz);

2,88 až 2,55 (2H, multiplet);

2,41 až 2,29 (2H, multiplet);

1,49 (9H, singlet);

1,30 až 1,18 (3H, multiplet).

(iii) Trifluoracetát (S)-4-methylidenhomoprolinu Do roztoku 3,40 g (12,6 mmolu) ethylesteru (Sj-1-(terc-butoxykarbonyl)-4-methylidenhomoprolinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 11 (ii)) ve 35 ml ethanolu bylo přidáno 18,9 ml (18,9 mmolu) 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým ' a odpařen za sníženého tlaku. Získaný odparek byl rozpuštěn ve 30 ml dichlormethanu, do vzniklého roztoku bylo přidáno 9,7 ml (126 mmolů) kyseliny trifluoroctové a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin za • · • · • · • · · ·

258 laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 3,08 g (výtěžek 96 % molárních sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílého prášku.

^XH-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃ ) δ ppm:

5,22	v az	5,12	(2H,	multiplet);
4,03	\Z az	3,88	(2H,	multiplet);
3,80	až	3,30	(3H,	multiplet);
2,91	až	2,79	(2H,	multiplet).

11(iv) (8a5)-2-Methyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech 10 (i), 10 (ii), 10(iii), 10(iv) a (v) byly provedeny reakce s použitím trifluoracetátu (S) -4-methylidenhomoprolinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 11(iii)) místo hydrochloridu (2S,4Sj-4-methoxyhomoprolinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě žlutého oleje (výtěžek (39 % molárních).

^XH-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃ ) δ ppm:

4,97 (IH, široký singlet);

4,94 (IH, široký singlet);

3,72 (IH, dublet, J=13 Hz);

3,34 až 3,25 (IH, multiplet);

3,00 až 2,91 (IH, multiplet);

2,70 až 2,20 (8H, multiplet).

Preparativní příklad 12 (2S,8aS)-2-Methylthio-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

sch₃ (i) (2fí, 4B)-l-Benzyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl-4- (p-toluensulfonyloxy)pyrrolidin (a) Do roztoku 77,70 g (245 mmolů) methylesteru (2S, 4jR)-1-benzyloxykarbonyl-4-hydroxyprolinu v 600 ml dichlormethanu bylo postupně přidáno 37,5 ml (270 mmolů) triethylaminu, 49,04 g (257 mmolů) p-toluensulfonylchloridu a 2,99 g (24,5 mmolu) 4-dimethylaminopyridinu a výsledná reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografii na silikagelové koloně mobilní fází 1 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát, čímž bylo získáno 106,18 g (výtěžek kvantitativní) methylesteru (2S, 4R) - 1-benzyloxykarbonyl-4-(p-toluensulfonyloxy)prolinu ve formě žlutého oleje.

b) Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu 5 (i) bylo 106,18 g (245 mmolů) methylesteru (2S, 4B)-1-benzyloxykarbonyl-4-(p-toluensulfonyloxy)prolinu (získaného postupem popsaným výše v kroku (a) ) redukováno tak, že byla získána sloučenina uvedená v titulu (104,98 g) ve formě žlutého oleje (výtěžek kvantitativní).

(ii) (2S,4S)-l-Benzyloxykarbonyl-2-(terc-butyldimethylsilyloxy)methyl-4-acetylthiopyrrolidin (a) Do roztoku 104,98 g (245 mmolů) (2S,4Í?) -1-benzyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl-4- (p-toluensulfonyloxy) pyrrol idinu (získaného postupem popsaným výše * · • · · ·

v preparativním příkladu 12(i)) v 610 ml dichlormethanu bylo postupně přidáno 37,4 ml (269 mmolů) triethylaminu, 38,76 g (257 mmolů) fcerc-butyldimethylsilylchloridu a 2,99 g (24,5 mmolů) 4-dimethylaminopyridin a výsledná reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a výsledný odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází 1 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát, čímž bylo získáno 119,34 g (výtěžek 94 % molárních) (2S,4P)-l-benzyloxykarbonyl-2-(terc-butyldimethylsilyloxy)methyl-4 -(p-toluensulfonyloxy)pyrrolidinu ve formě žlutého oleje.

b) Do roztoku 127,17 g (245 mmolů) (2S,4R)-l-benzyloxykarbonyl-2- (terc-butyldimethylsilyloxy)methyl-4-(p-toluensulf onyloxy) pyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v kroku (a) ) ve 245 ml dimethylformamidu bylo přidáno 29,34 (257 mmolů) thioacetátu sodného a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 60 °C. Po vychladnutí na laboratorní teplotu byla přidána voda a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází 8 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát, čímž bylo získáno 91,67 g (výtěžek 88 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě oranžového olej e.

12(iii) (2S,4Sj-l-Benzyloxykarbonyl-2-(terc-butyldimethylsilyloxy) methyl-4-methylthiopyrrolidin

Do roztoku 35,26 g (83,2 mmolů) (2S, 4S)-l-benzyloxykarbonyl-2 -(terc-butyldimethylsilyloxy)methyl-4-acetylthio• · • · • · • · · · • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · ·

261 pyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 12 (ii)) ve 166 ml methanolu bylo za laboratorní teploty přidáno 6,22 ml (99,9 mmolu) methyljodidu, pak bylo při teplotě 0 °C přidáno 149 ml (41,6 mmolu) 28% roztoku methoxidu sodného v methanolu a pak byla výsledná reakční směs míchána ještě 1 hodinu při uvedené teplotě. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a výsledný odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází 9 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát, čímž bylo získáno 3 0,74 g (výtěžek 93 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

12(iv) (2S,4S)-1-Benzyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl-4- methylthiopyrrolidin

Do roztoku 30,74 g (77,7 mmolu) (2S,4S)-l-benzyloxykarbonyl-2 - (terc-butyldimethylsilyloxy)methyl-4-methylthiopyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 12(iii)) ve 155 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 85,5 ml (85,5 mmolu) 1 M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v tetrahydrofuranu a výsledná směs byla míchána přes noc za Pak byla reakční směs odpařena za výsledný odparek byl rozdělen mezi Organický extrakt byl promyt vodou, laboratorní teploty, sníženého tlaku a ethylacetát a vodu.

vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn silikagelové koloně mobilní fází hexan : ethylacetát, čímž bylo získáno kvantitativní) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého olej e.

chromatografií na 1 : 1 (objemově) 21,87 g (výtěžek

12(v) (2S,4S)-1-Benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4-methylthiopyrrolidin • · • · <

• · · « 4 • · · 4 • · · · • · ·· < · · · popsaných výše methansulfonylace

262

Stejným způsobem jako v postupech v preparativním příkladu 1(i) byla provedena a kyanace s použitím (2S,4S)-1-benzyloxykarbonyl-2-hydroxymethyí-4-methylthiopyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 12(iv)), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (výtěžek 52 % molárních) ve formě žlutého oleje.

12(vi) Hydrochlorid (2S,4S)-4-methylthiohomoprolinu

K 7,43 g (25,6 mmolů) (2S, 4S)-1-benzyloxykarbonyl -2-kyanomethyl-4-methylthiopyrrolidinu (získaného postupem popsaným v preparativním přikladu 12(v)) bylo přidáno 37 ml 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok byl míchán přes noc při teplotě 80 °C. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a výsledný odparek byl promyt ethylacetátem a byl k němu přidán ethanol. Nerozpustné podíly byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 5,39 g (výtěžek kvantitativní) sloučeniny uvedené v titulu ve formě hnědého oleje.

12(vii) (2S,8aS)-2-Methylthio-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindol i zin- 7 -on

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech 10 (i), 10(ii), 10(iii), 10(iv) a (v) byly provedeny reakce s použitím hydrochloridu (2S, 4Sj-4-methylthiohomoprolinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 12(vi)) místo hydrochloridu (2S, 4S)-4-methoxyhomoprolinu, čímž byla získána (výtěžek (37 % molárních) sloučenina uvedená v titulu ve formě žlutého oleje.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

3,32 až 3,23 (2H, multiplet);

3,17 (1H, dublet dubletů, J=10 Hz, 2 Hz);

·· ··

263

2,72	až	2,59	(2H,	multiplet);
2,51	sz az	2,40	(2H,	multiplet);
2,37	sz az	2,31	(4H,	multiplet);
2,15	(3H, singlet)	7
1,52	až	1,45	(IH,	multiplet).

Preparativní příklad 13 (2£>,8aS)-2-Ethylthio-l,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

SC₂H₅

O'

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparátivních příkladech 12(iii), 12(iv), 12(v), 12(vi) a 12(vii) byly provedeny reakce s použitím ethyljodidu místo methyljodidu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě žlutého oleje (výtěžek 8 % molárních).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

3,36	až	3,28	(2H,	multiplet);
3,16	(IH, dublet	dubletů, J=10
2,74	sz az	2,57	(4H,	multiplet);
2,52	sz az	2,41	(2H,	multiplet);
2,38	sz az	2,27	(4H,	multiplet);
1,53	až	1,46	(IH,	multiplet);

1,28 (3H, triplet, J=7 Hz).

Preparativní příklad 14 (2S,8aS)-2 -Butylthio-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on .ch₃ o'

94 4

264

Stejným způsobem jako v postupech v preparativních příkladech 12 (iii), 12(iv),

12(vii) byly provedeny reakce s použitím butyljodidu místo methyljodidu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě hnědého oleje (výtěžek 13 % molárních).

popsaných výše 12(v), 12(vi) a

Preparativní příklad 15 (25,8aSj-2-Methylsulfonyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

		A	^JfJ>-so₂-CH3
Do	roztoku	1,14 g	(6,15 mmolů) (25, 8aS)-2-methyl

thio-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-onu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 12) v 15 ml methanolu bylo přidáno 4,6 ml (9,23 mmolů) 1 M roztoku kyseliny sírové a 3 ml vodného roztoku dihydrátu wolframanu sodného (101 mg, 0,31 mmolů) a do výsledného roztoku pak bylo po kapkách při teplotě 55 °C přidáno 1,35 ml (12,3 mmolů) 30% vodného roztoku peroxidu vodíku. Výsledná reakční směs pak byla míchána po dobu 1 hodiny při uvedené teplotě, pak bylo přidáno 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vše bylo extrahováno dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku. Získaný odparek byl čištěn chromatografií na aluminové koloně mobilní fází ethylacetátem, čímž bylo získáno 945 mg (výtěžek 71 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě žlutého oleje.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃ ) δ ppm:

3.62 až 3,55 (2H, multiplet);

3.63 až 3,32 (ÍH, multiplet);

·· ·· • · · · • · ♦· • · · · • · · ·

265

2,93 (3H, singlet);

2,69	sz az	2,56	(3H,	multiplet);
2,52	až	2,43	(2H,	multiplet);
2,41	až	2,33	(3H,	multiplet);
2,02	sz az	1,94	(1H,	multiplet).

• · • <

• fr

266

Preparativní příklad 16

Cyklopropanspiro-6 '-[(8a'£)-l',2',3',5',6',7',8',8a'-oktahydroindolizin]-7'-on oXO (i) 1-Ethoxykarbonyl-1-[(S)-2 -ethoxykarbonylme thylpyrrolidin-1-yl]methylcyklopropan

Do roztoku 12,74 g (43,7 mmolů) ethylesteru (S) -1-benzyloxykarbonylhomoprolinu ve 2 00 ml ethanolu bylo přidáno 4,25 g 10% palladia na uhlí a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou. Pak byla reakční směs přefiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn ve 150 ml ethanolu a do tohoto roztoku bylo za chlazení ledem přidáno 6,84 g (48,1 mmolů) 1-ethoxykarbonyl-l-formylcyklopropanu. Po 1 hodině míchání při teplotě 0 °C bylo do reakční směsi přidáno 1,92 g (30,6 mmolů) kyanotrihydroboritanu sodného a vše bylo mícháno po dobu

Pak bylo do reakční směsi byla provedena extrakce hodin za laboratorní teploty, přidáno 300 ml vody následně ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové 3 (objemově) hexan : ethylacetát, čímž (výtěžek 25 % molárních) sloučeniny koloně mobilní fází 7 bylo získáno 3,07 g uvedené v titulu ve formě světle hnědého oleje.

^XH-NMR spektrum (40 0 MHz, CDC1₃) δ ppm:

4.21 až 4,07 (4H, multiplet);

3,24 (IH, dublet, J=13 Hz);

3.22 až 3,12 (IH, multiplet);

2,82 až 2,68 (2H, multiplet);

267 ·· ·· ·» ·.

• · · · ···. • · ·· · · ·· • ·« ·** · · ·

........

·· ·« ·· ».

♦ · ··· ♦

2,28	až	2,13	(3H,	multiplet);
2,03	až	1,90	(1H,	multiplet);
1,82	až	1,64	(2H,	multiplet);
1,56	az	1,45	(1H,	multiplet);
1,36	sz az	1,21	(7H,	multiplet);
1,12	až	1,03	(1H,	multiplet);
0,84	v az	0,70	(2H,	multiplet).

[ (8a'S)-8'-ethoxykarbonyl16 (ii) Cyklopropanspiro-6'-1',2',3',5',6',7',8',8a'-oktahydroindolizin] -7'-on

Ve 20 ml toluenu bylo suspendováno 518 mg (11,9 mmolu) 55% hydridu sodného, Pasteurovou pipetou byly přidány 3 kapky methanolu a výsledná reakční směs byla zahřáta na teplotu 130 °C. Pak bylo přidáno 3,06 g (10,8 mmolu)

1-ethoxykarbonyl-l-[(S)-2-ethoxykarbonylmethylpyrrolidin-l-yl]methylcyklopropanu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 16 (i)) a výsledná reakční směs byla zahřívána po dobu 10 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu 0 °C byla reakční směs rozdělena mezi nasycený vodný roztok chloridu sodného a ethylacetát. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází 9 : 1 (objemově) ethylacetát : methanol, čímž bylo získáno 2,02 g (výtěžek 79 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

4.31 až 4,15 (2H, multiplet);

3.32 (1H, dublet, J=ll Hz);

3,15 (1H, triplet dubletů, J=9 Hz, 3 Hz);

2,92 až 2,82 (2H, multiplet);

2,67 (1H, dublet, J=ll Hz);

2,29 (1H, kvartet, J=9 Hz);

268

0000 ·· 00 • 0 · · » · 00 » · 0 0 » · 0 0

00 • 0 0· ► · · 0 0 0 0 ; · ·♦ · · ·

Ϊ * · * 0 0 0 0 ► · · 0 0 0 0 0 ·· 00 00 0·

2,12	sz az	1,80	(3H,	multiplet);
1,71	až	1,55	(2H,	multiplet);
1,29	(3H	[, triplet	, J=7 Hz) ;
1,09	sz az	1,02	(IH,	multiplet);
0,99	až	0,92	(IH,	multiplet);
0,69	až	0,62	(IH,	multiplet).
16 (iii)	Cyklopropanspiro-6'

-1',2',3',5',6',7',8',8a'-oktahydroindolizin]-7'-on

Do roztoku 50 mg (0,21 mmolů) cyklopropanspi.ro-6'-[(8a'S)-8'-ethoxykarbonyl-1',2',3',5',6',7',8',8a'-oktahydroindolizin] -7 ' -onu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 16 (ii)) v 1 ml ethanolu byl přidán 1 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledná reakční směs byla zahřívána po dobu 1 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a výsledný odparek byl čištěn chromatografií na aluminové koloně mobilní fází ethylacetátem, čímž bylo získáno 10 mg (výtěžek 29 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

3,17	(IH, triplet	dubletů, J=9	Hz,	3	Hz) ;
2,76	(IH, dublet,	J=12 Hz);
2,69	(IH, dublet,	J=12 Hz);
2,67	(IH, dublet	dubletů, J=16	Hz,	3	Hz) ;
2,56	až 2,44	(IH,	multiplet);
2,34	(IH, dublet	dubletů, J=16	Hz,	12	Hz) ;
2,30	až 2,18	(IH,	multiplet);
2,12	až 1,93	(2H,	multiplet);
1,90	až 1,78	(IH,	multiplet);
1,64	až 1,50	(2H,	multiplet);
1,08	až 1,00	(IH,	multiplet);
0,96	až 0,88	(IH,	multiplet);

φ φ · · φ φ

269

0,67 až 0,58 (1Η, multiplet).

Preparativní příklad 17 (8aS)-2,2-Dimethyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

(i) (S)-1-Benzyloxykarbonyl-4,4-dimethyl-2-hydroxymethylpyrrolidin

Roztok 32,35 g (226 mmolů) (S)-4,4-dimethyl-2-hydroxymethyl -5-oxopyrrolidinu ve 300 ml tetrahydrofuranu byl za míchání a chlazení ledem po kapkách přidán během 20 minut tak, že teplota byla udržována mezi 8 °C až 17 °C, do suspenze 25,27 g (678 mmolu) tetrahydridohlinitanu lithného v 500 ml tetrahydrofuranu. Výsledná reakční směs pak byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin, pak byla ochlazena na teplotu 0 °C a opatrně k ní bylo přidáno 103 ml 4 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Veškeré nerozpustné podíly byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Získaný odparek byl rozpuštěn v 500 ml dichlormethanu a pak bylo přidáno 40,94 ml (294 mmolů) triethylaminu a nakonec bylo za míchání a chlazení přidáno 38,71 ml (271 mmolů) benzyloxykarbonylchloridu. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při uvedené teplotě a pak míchána ještě 1 hodinu za laboratorní teploty. Pak byl do reakční směsi přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vše bylo extrahováno dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem horečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografii na silikagelové koloně mobilní fází 1 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát, čímž bylo získáno 43,97 g (výtěžek (74 % *· 9 44 9

270 : ·· · : : .· * * · » · » I • · · · · · · • » · ♦ · « ·· «« ·· >· ·· molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého olej e.

’Η-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃ ) δ ppm:

7,42 až 7,29 (5H, multiplet);

5,20 až 5,10 (2H, multiplet);

4,89 (1H, dublet dubletů, J=9 Hz, 3 Hz);

4,14 až 4,05 (1H, multiplet);

3,73 až 3,59 (2H, multiplet);

3,41 (1H, dublet, J=ll Hz);

3,06 (1H, dublet, J=ll Hz);

1,80 (1H, dublet dvojitých dubletů, J=13 Hz, 7 Hz, 1 Hz);

1,33 (1H, dublet dubletů, J=12 Hz, 10 Hz);

1,08 (3H, singlet);

1,02 (3H, singlet).

(8aS)-2,2-Dimethyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydropopsaných výše a 12(vii) byly (Sj-1-benzyloxy17(ii) indolizin-7-on

Stejným způsobem jako v postupech v preparátivních příkladech 12(v), 12(vi) provedeny reakce s použitím karbonyl-4,4-dimethyl-2-hydroxy-methylpyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 17 (i)) místo (2 S,4 S)-1-benzyloxykarbony1-2 -hydroxymethyl-4 -methylt hio pyrrolidinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě hnědého oleje (výtěžek 36 % molárních).

’Η-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃ ) δ ppm: 3,26 až 3,19 (1H, multiplet);

2,89 (1H, dublet, J=9 Hz);

2,68 až 2,57 (1H, multiplet);

2,49 až 2,25 (5H, multiplet);’

2,07 (1H, dublet, J=9 Hz);

1,73 (1H, dublet dubletů, J=12 Hz, 6 Hz);

·» ·<*·>·

271

1,40 (1H, dublet dubletu., J=12 Hz, 10 Hz);

1,20 (3H, singlet);

1,07 (3H, singlet).

Preparativní příklad 18

Cyklopentanspiro-2'-(1',2',3',5',6',7',8',8a'-oktahydroindolizin)-7'-on

18(i) Diethylacetal

1-kyano-1-formylmethylcyklopentanu

Do roztoku 22,00 ml (157 mmolů) diisopropylaminu v 500 ml tetrahydrofuranu bylo za chlazení ledem a za míchání po kapkách přidáno 100 ml (157 mmolů) 1,57 M roztoku butyllithia v hexanu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při uvedené teplotě. Pak bylo po kapkách do reakční směsi chlazené lázní aceton / pevný CO₂ přidáno 14,89 ml (143 mmolů) cyklopentankarbonitrilu. Výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě -78 °C a pak byl po kapkách přidán roztok 27,31 ml (157 mmolů) hexamet hyl fos for amidu v 50 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách míchání výsledné reakční směsi při teplotě -78 °C bylo po kapkách přidáno 23,62 ml (157 mmolů) diethylacetalu bromacetaldehydu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě -78 °C a pak po dobu dalších 20 hodin za laboratorní teploty. Pak byla do reakční směsi přidána směs ledu s vodou a vše bylo extrahováno ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografíí na silikagelové koloně mobilní fází 19 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát, čímž bylo získáno 23,92 g (výtěžek 79 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

• * >« ·« *·»·

272 ¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃ δ ppm:

•w ·· «« »« »·

Φ V * • Φ* • » · • · Φ ··

Φ 9 • 9 • 9 · • 9 9

9

ΦΦ

4.75

3.76 3,61 2,22 1,93 1,91 1,23 (1H, triplet, až 3,66 (2H, až 3,52 (2H, až 2,13 (2H, (2H, dublet, až 1,63 (6H, (6H, triplet,

J=5 Hz) ; multiplet); multiplet); multiplet); J=5 Hz); multiplet);

J=7 Hz).

(ii) Diethylacetal 1-aminomethyl-l-formylmethylcyklopentanu

Do suspenze 12,33 g (325 mmolů) tetrahydridohlinitanu lithného ve 460 ml tetrahydrofuranu bylo po kapkách za chlazení ledem během 10 minut přidáno 8,66 ml (162 mmolů) koncentrované kyseliny sírové. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a pak bylo přidáno po malých částech 22,88 g (108 mmolů) diethylacetalu 1-kyano-1-formyl-methylcyklopentanu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 18 (i)) a pak byla reakční směs míchána po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs opět ochlazena na teplotu 0 °C a opatrně bylo přidáno 49,3 ml 4% vodného roztoku hydroxidu sodného. Nerozpustné podíly byly z reakční směsi odfiltrovány a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 18,69 g (výtěžek 80 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle žlutého oleje.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃ ) δ ppm: 4,51 (1H, triplet, J=5 Hz);

3.70 až 3,60 (2H, multiplet);

3,54 až 3,41 (2H, multiplet);

2,50 (2H, singlet);

1.70 (2H, dublet, J=5 Hz);

• · • · · · • · · · ···· · · · ···· ···· ·· · • ·· ··· · · ··· · · • · · · · · · · · · · ·

273 ............

1.69 až 1,34 (10H, multiplet);

1,21 (6H, triplet, J=7 Hz).

(iii) Cyklopentanspiro-2'-(1',2',3',5',6',7',8',8a'-oktahydroindolizin)-7'-on

Do roztoku 18,68 g (86,7 mmolu) diethylacetalu 1-aminomethyl-1-formylmethyl-cyklopentanu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 18 (ii)) ve 400 ml diethyletheru bylo za míchání a chlazení ledem přidáno 8,67 ml (104 mmolů) methylvinylketonu), a pak byla výsledná reakční směs míchána po dobu 24 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs extrahována 200 ml 3 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě 100 °C. Pak byla reakční směs ponechána vychladnout na laboratorní teplotu, zalkalizována přídavkem hydrogenuhličitanu sodného a pak extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografií na aluminové koloně mobilní fází 9 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát, čímž bylo získáno 5,75 g (výtěžek 34 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

3,27 až 3,21 (ÍH, multiplet);

3,03 (ÍH, dublet, J=9 Hz);

2.69 až 2,59 (ÍH, multiplet);

2,47 (ÍH, dublet tripletů, J=13 Hz, 2 Hz);

2,42 až 2,26 (4H, multiplet);

2,19 (ÍH, dublet, J=9 Hz);

1,86 (ÍH, dublet dubletů, J=12 Hz, 5 Hz) ;

1,80 až 1,46 (9H, multiplet).

• · · · · · · • · ·· · · ··

274

Preparativní příklad 19 (8aS)-2-Methyl-3,5,6,7,8,8a-hexahydroindolizin-7-on

ch₃

O' (i) Hydrochlorid (S)-2-Karboxymethyl-4-methyl-3-pyrrolinu

Ke 24,00 g (93,6 mmolu) (S)-1-benzyloxykarbonyl-2-kyanomethyl-4-methylidenpyrrolidinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 11 (i)) bylo přidáno 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok byl míchán při teplotě 80 °C přes noc. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku a k získanému odparku byl přidán ethylacetát. Vodná vrstva byla odpařena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 16,60 g (výtěžek kvantitativní) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bílého prášku.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

5,47	az	5,40	(IH,	multiplet);
4,60	v az	4,47	(IH,	multiplet);
4,15	v* az	3,75	(2H,	multiplet);
3,60	\z az	3,35	(2H,	multiplet);
1,74	(3H, multiplet).

(ii) (8aS)-2-Methyl-3,5,6,7,8,8a-hexahydroindolizin-7-on

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech 10 (i), 10 (ii), 10 (iii), 10(iv) a

10(v) byly provedeny reakce s použitím hydrochloridu (3)-2-karboxymethyl-4-methyl-3-pyrrolinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 19(i)) místo hydrochloridu (2S,4Sj-4-methoxyhomoprolinu, čímž byla získána ·· · · · · · · • · · · · · · · · · · 9 9 9 9 9 · · · 99 9

99 9 ···· 9 9 · 9

275 ............

sloučenina uvedená v titulu ve formě oranžového oleje (výtěžek 10 % molárních).

^H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

5,44	V* az	5,38	(1H,	multiplet);
3,75	až	3,67	(1H,	multiplet);
3,58	(1H	[, dublet dubletů, J=13
3,48	až	3,39	(1H,	multiplet);
3,30	až	3,21	(1H,	multiplet);
3,01	až	2,92	(1H,	multiplet);
2,63	až	2,49	(2H,	multiplet);
2,45	až	2,35	(2H,	multiplet);
1,79	(3H	, singlet)

Preparativní příklad 20 (2R,8aS)-2-Ethoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

O'

OC₂H₅

Stejným způsobem jako v preparativních příkladech provedeny reakce oxykarbonyl-4 -ethoxyprolinu karbonyl-4-methoxyprolinu, uvedená v titulu ve formě molárních).

v postupech 1(i), 1(ii) s použitím místo čímž byla oranžového popsaných výše a l(iii) byly (2S,4R) -1-benzyl(2S,4R)-1-benzyloxyzískána sloučenina oleje (výtěžek 5 % ¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

4,21 až 4,13 (1H, multiplet);

3,60 až 3,38 (3H, multiplet);

3,28 (1H, dublet dubletů, J=ll Hz, 7 Hz);

2,66 až 2,20 (7H, multiplet);

• · • · · ·

276

1,99 (1H, dublet dubletu, J=13 Hz, 6 Hz);

1,82 až 1,70 (1H, multiplet);

1,20 (3H, triplet, J=7 Hz).

Preparativní příklad 21 (8aS) - 2,2 -Propylendioxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

Stejným způsobem jako v preparativních příkladech provedeny reakce v postupech 7(i), 7 (ii) s použitím popsaných výše a 7 (iii) byly methylesteru (Sj-l-benzyloxykarbonyl-4,4-propylendioxyprolinu místo methylesteru (S) -l-benzyloxykarbonyl-4,4-ethylendioxyprolinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě světle žlutého prášku (výtěžek 16 % molárních).

¹H-NMR spektrum (4 00 MHz, CDC1₃) δ ppm:

4,00	až 3,82	(4H, multiplet);
3,51	(1H, dublet, J=10 Hz);
3,33	až 3,25	(1H, multiplet);
2,74	až 2,62	(1H, multiplet);
2,57	až 2,48	(2H, multiplet);
2,43	až 2,31	(5H, multiplet);
1,86	až 1,62	(2H, multiplet);
1,82	(1H, dublet dubletů, J=13 Hz,

Preparativní příklad 22 (8aS)-2,2-(2',2'-Dimethylpropylendioxy)-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

277

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech 7(i), 7(ii) a 7(iii) byly provedeny reakce s použitím methylesteru (S) -1-benzyloxykarbonyl-4,4-(2',2'-dimethylpropylendioxy)prolinu místo methylesteru (5)-1-benzyloxykarbonyl-4,4-ethylendioxyprolinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě světle žlutého prášku (výtěžek 19 % molárních).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

3,57	v az	3,41	(5H,	multiplet);
3,31	sz az	3,24	(IH,	multiplet);
2,73	až	2,62	(IH,	multiplet);
2,57	\z az	2,46	(2H,	multiplet);
2,42	sz az	2,31	(5H,	multiplet);

1,82 (IH, dublet dubletů, J=13 Hz, 10 Hz); 1,00 (3H, singlet);

0,96 (3H, singlet).

Preparativní příklad 23 (2S,8aS)-2-Fenoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

O'

N

/ (i) Benzylester (2S, 4S)-l-Benzyloxykarbonyl-4-fenoxyhomoprolinu

Do roztoku 18,29 g (49,5 mmolů) benzylesteru (2S, 42?) - 1-benzyloxykarbonyl-4-hydroxyhomoprolinu ve 300 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 6,53 ml (74,3 mmolů) fenolu a

278 ·..··.»* ·..*·..· ·..··..*

19,48 g (74,3 mmolu) trifenylfosfinu a výsledná směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Pak bylo při uvedené teplotě po kapkách přidáno 11,69 ml (74,3 mmolu) diethylazodikarboxylátu (DEAD) a reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku, k odparku byl přidán diethylether a nerozpustné podíly byly odfiltrovány. Získaný filtrát byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a pak odpařen za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl čištěn chromatografii na silikagelové koloně mobilní fází 3 : 1 (objemově) hexan : ethylacetát, čímž bylo získáno 11,14 g (výtěžek 51 % molárních) sloučeniny uvedené v titulu ve formě bezbarvého oleje.

^XH-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,40	v az	7,21	(12H,	multiplet);
6,97	(1H, triplet,	J=7 Hz);
6,84	(2H, dublet,	J=8 Hz);
5,21	až	4,99	(4H,	multiplet);
4,93	až	4,83	(1H,	multiplet);
4,48	až	4,38	(1H,	multiplet);
3,84	až	3,68	(2H,	multiplet);
3,24	az	3,15	(0,6H, multiplet);
3,04	sz az	2,95	(0,4H, multiplet);
2,92	sz az	2,76	(1H,	multiplet);
2,39	az	2,30	(1H,	multiplet);
2,26	sz az	2,17	(1H,	multiplet).

(ii) Hydrochlorid (25,45)-4-fenoxyhomoprolinu Do roztoku 11,09 g (24,9 mmolu) benzylesteru (25,45)-1-benzyloxykarbonyl-4-fenoxyhomoprolinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 23 (i)) ve 220 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 2,22 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí a pak byla reakční směs míchána po dobu

279 ·..*·..· hodin za laboratorní teploty pod vodíkovou atmosférou. Pak bylo do reakční směsi přidáno 6,85 ml (27,4 mmolů) 4 M roztoku chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs byla přefiltrována. Takto získaný filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 6,39 g (výtěžek kvantitativní) sloučeniny uvedené v titulu ve formě světle hnědého prášku.

^H-NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

12,70 (ÍH, široký singlet);

7,33	(2H,	dublet dubletů, J=8	Hz, 7	Hz) ;
6,99	(ÍH,	triplet, J=7 Hz) ;
6,96	(2H,	dublet, J=8 Hz);
5,16	až 5	,09 (ÍH, multiplet);
3,98	až 3	,87 (ÍH, multiplet);
3,50	(ÍH,	dublet dubletů, J=13	Hz, 5	Hz) ;
3,42	až 3	,28 (2H, multiplet);
2,89	(ÍH,	dublet dubletů, J=18	Hz, 8	Hz) ;
2,80	(ÍH,	dublet dubletů, J=18	Hz, 6	Hz) ;

2,64 až 2,54 (ÍH, multiplet);

1,91 až 1,81 (ÍH, multiplet).

(iii) (2 5,8a5)-2-Fenoxy-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech 10(i), 10 (ii), 10(iii), 10(iv) a

10(v) byly provedeny reakce s použitím hydrochloridu (25, 45)-4-fenoxyhomoprolinu (získaného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 23 (ii)) místo hydrochloridu (2S,4S)-4-methoxyhomoprolinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě světle hnědého prášku (výtěžek 25 % molárních).

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,28 (2H, dublet dubletů, J=8 Hz, 7 Hz);

• · ·

280

6,95	(IH, triplet,	J=7 Hz);
6,87	(2H, dublet,	J=8 Hz);
4,90	až 4,82 (IH,	multiplet);
3,40	(IH, dublet,	J=ll Hz);
3,39	až 3,32 (IH,	multiplet);
2,80	až 2,68 (IH,	multiplet);
2,67	až 2,27 (7H,	multiplet);
1,86	až 1,74 (IH,	multiplet).
Preparativní příklad 24

(8aS)-2-Ethyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on ₀A>J^^CH~^CH3

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu 8(i) byly provedeny reakce s použitím ethyltrifenylfosfonium-bromidu místo methyltrifenylfosfonium-bromidu a pak byl výsledný methylester (S)-1-benzyloxykarbonyl-4-ethylidenprolinu podroben reakcím provedeným stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech 11 (i), 11(ii), 11(iii) a 11(iv), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě hnědého oleje (výtěžek 9 % molárních).

^H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

5,45 az 5,30 (IH, multiplet) 3,78 (0,5H, dublet, J=3 Hz); 3,64 (0,5H, dublet, J=3 Hz);

3,37	az	3,28
2,94	až	2,85
2,69	až	2,09
1,68	až	1,61

(IH, multiplet) (IH, multiplet) (8H, multiplet) (3H, multiplet)

0 0 0

281

Preparativní příklad 25 (8aSj-2-Propyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on ♦ · 0 0 0 · 0 · 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 00 000 00 0·· 0 0 ···· 0 00 0 0 0 · 0 ·· «0 00 00 00 00

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu 8(i) byly provedeny reakce s použitím propyltrifenylfosfonium-bromidu místo methyltrifenylfosfonium-bromidu a pak byl výsledný methylester (Sj-l-benzyloxykarbonyl-4-propylidenprolinu podroben reakcím provedeným stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech 11 (i), 11 (ii), 11 (iii) a 11(iv), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě hnědého oleje (výtěžek 10 % molárních).

¹H-NMR spektrum (4 00 MHz, CDC1₃) δ ppm:

5,37 až 5,25 (IH, multiplet);

3,78 (0,5H, dublet, J=3 Hz);

3,62 (0,5H, dublet, J=3 Hz);

3,36 až 3,28 (IH, multiplet);

2,94 až 2,85 (IH, multiplet);

2,69 až 2,10 (8H, multiplet);

2,04 až 1,91 (2H, multiplet);

1,01 až 0,92 (3H, multiplet).

Preparativní příklad 26 (8aS)-2-Benzyliden-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

ÍXr^CH\\ ) o

44 4 ··

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 44 4 4 44 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

O Q O 4 44 · 4444 4444 όθΖ ·· «· ·· Φ· «φ

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativním příkladu 8 (i) byly provedeny reakce s použitím benzyltrifenylfosfonium-bromidu místo methyltrifenylfosfonium-bromidu a pak byl výsledný methylester (5)-1-benzyloxykarbonyl-4-benzylidenprolinu podroben reakcím provedeným stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech 11 (i), 11(ii), 11 (iii) a 11(iv), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě hnědého oleje (výtěžek 0,4 % molárních).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

7,41	sz az	7,26	(4H,	multiplet);
7,21	sz az	7,15	(1H,	multiplet);
6,39	až	6,32	(1H,	multiplet);
4,70	sz az	4,02	(1H,	multiplet);
3,89	až	3,72	(1H,	multiplet);
3,40	sz az	3,35	(1H,	multiplet);
3,26	sz az	3,10	(1H,	multiplet);
2,98	sz az	2,78	(1H,	multiplet);
2,75	až	2,38	(5H,	multiplet);
2,11	sz az	1,84	(1H,	multiplet).

Preparativní příklad 27 (25,8aS)-2-Ethyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

HJX,,,

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech 8(ii), 8 (iii), 8(iv), 8(v) a 8(vi) byly provedeny reakce s použitím methylesteru (5)-1-benzyloxykarbonyl-4-ethylidenprolinu (připraveného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 24) místo

9 99 9

283

9 9 9 9 > 9

9 99 9 9 9

99 999 9 9

99 9 9 99 9

9 9 9 · · · methylesteru (S)-l-benzyloxykarbonyl-4-methylidenprolinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě hnědého oleje (výtěžek 10 % molárních) .

^H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

3,28	až	3,23	(1H,	multiplet);
2,87	(1H, dublet,	J=9 Hz);
2,67	až	2,58	(1H,	multiplet);
2,56	až	2,40	(2H,	multiplet);
2,32	až	2,26	(4H,	multiplet);
2,13	\S az	2,05	(2H,	multiplet);
1,54	až	1,45	(2H,	multiplet);
1,18	(1H	[, dublet,	J==6 Hz);

0,90 (3H, triplet, J=7 Hz).

Preparativní příklad 28 (2S,8aS) - 2-Propyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech 8 (ii), 8 (iii), 8(iv), 8 (v) a 8 (vi) byly provedeny reakce s použitím methylesteru (S)-1-benzyloxykarbonyl-4-propylidenprolinu (připraveného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 25) místo methylesteru (S)-1-benzyloxykarbonyl-4-methylidenprolinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě hnědého oleje (výtěžek 24 % molární).

¹H-NMR spektrum (40 0 MHz, CDC1₃) δ ppm:

3,29 až 3,21 (1H, multiplet);

2,87 až 2,73 (1H, multiplet);

♦ ♦ **· ·

284 • · · · · ♦ · * • 996 9 9 9 9 9 9 ·

9 99 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9· 99 99 99 99

2,67	XX az	2,57	(1H,	multiplet);
2,53	XX az	2,41	(1H,	multiplet);
2,40	až	2,24	(3H,	multiplet);
2,22	SX az	2,09	(2H,	multiplet);
1,99	až	1,85	(1H,	multiplet);
1,83	SX az	1,56	(1H,	multiplet);
1,53	až	1,39	(2H,	multiplet);
1,37	SX az	1,22	(2H,	multiplet);
1,21	až	1,14	(1H,	multiplet);
0,93	až	0,86	(3H,	multiplet).

Preparativní příklad 29 (2H,8aS)-2-Benzyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-7-on

Stejným způsobem jako v postupech popsaných výše v preparativních příkladech 8(ii), 8 (iii), 8(iv), 8 (v) a 8(vi) byly provedeny reakce s použitím methylesteru (S)-1-benzyloxykarbonyl-4-benzylidenprolinu (připraveného postupem popsaným výše v preparativním příkladu 26) místo methylesteru (Sj-1-benzyloxykarbonyl-4-methylidenprolinu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu ve formě hnědého oleje (výtěžek 4 % molární).

¹H-NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7,38	až	7,28	(2H,	multiplet)
7,27	až	7,11	(3H,	multiplet)
3,36	SX az	3,23	(1H,	multiplet)
3,04	až	2,88	(1H,	multiplet)
2,86	SX az	2,21	(8H,	multiplet)

φφ φφφφ

Μ ΦΦ ΦΦ Φφ • ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ

Φ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ Φ

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

285 .......... ··

2,11	až	2,05	(1H,	multiplet);
2,02	sz az	1,72	(2H,	multiplet);
1,34	SZ az	1,25	(2H,	multiplet).

Příklady přípravků

Přípravky obsahující sloučeninu její farmaceuticky přijatelnou sůl, podle předkládaného vynálezu lze způsoby.

obecného vzorce I nebo ester nebo j iný derivát připravit následujícími

Příklad přípravku 1

Prášek g sloučeniny z příkladu 2, 895 g laktosy a 100 g kukuřičného škrobu bylo mícháno v mísiči tak, že vznikl požadovaný prášek.

Příklad přípravku 2

Granule

Smícháno bylo 5 g sloučeniny z příkladu 4, 865 g laktosy a 100 g málo substituované hydroxypropylcelulosy, do výsledné směsi bylo přidáno 300 g 10% vodného roztoku hydroxypropylcelulosy a vše pak bylo prohněteno. Takto získaný produkt byl granulován za použití protlačovacího granulačního stroje a vysušeno tak, že byly získány požadované granule.

Příklad přípravku 3

Kapsule

V mixeru tvaru V bylo mícháno 5 g sloučeniny z příkladu 6, 115 g laktosy, 58 g kukuřičného škrobu a 2 g stearátu hořečnatého. Kapsule č. 3 byly vybrány a každá z těchto kapsulí č. 3 byla naplněna 180 mg výsledné směsi což poskytlo požadované kapsule.

·· * 99 Φ

286 ·· · · · · ι· • ♦ · φ · Φ Φ ΦΦ Φ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ

Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ Φ

ΦΦ Φ Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦ Φ

ΦΦ Φφ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Příklad přípravku 4

Tablety

V mísiči bylo mícháno 5 g sloučeniny z příkladu 8, 90 g laktosy, 34 g kukuřičného škrobu, 20 g krystalické celulosy a 1 g stearatu hořečnatého a výsledná směs pak byla tvarována do formy tablet pomocí tabletovačky což poskytlo požadované tablety.

Testovací příklady

Testovací příklad 1

Inhibice produkce cytokinů IL-Ιβ a TNFa in vitro v celé lidské krvi

Tento test byl proveden postupem podle Hartmana a kol. (D.A. Hartman, S.J. Ochalski a R.P. Carlson; The effects of anti-inflammatory and antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human whole blood by lipopolysaccharide and zymosan A: Inflamm. Res., 44, 269 (1995)] .

Vzorky periferní krve byly v přítomnosti heparinu odebrány zdravým dospělým dobrovolníkům. 1000 μΐ celé krve bylo umístěno do Eppendorfovy zkumavky, ve které byly již předem připraveny 2 μΐ roztoku testované sloučeniny v dimethylsulfoxidu, a pak bylo přidáno 10 μΐ lipopolysacharidu (E. coli 026: B6 rod, Difco) jako stimulantu (výsledná koncentrace tohoto lipopolysacharidu: 10 pg/ml). Vše bylo dobře promícháno a pak inkubováno po dobu 6 hodin při teplotě 37 °C v přítomnosti 5 % objemových C0₂. Po ukončení inkubace byla směs ochlazena na 4 °C, aby se zastavila reakce a pak ihned bylo provedeno odstředění po dobu 5 minut při 14 000 ot./min tak, aby se oddělila a uchovala plasma ve formě kapaliny nad usazeninou. IL-Ιβ a TNFa produkované a uvolněné do plasmy byly měřeny komerčně dostupnými enzymovými imunotestovacími (ELISA) sadami (Cayman (IL-Ιβ) a Genzyme ♦ · ·«· · ·· ·· ·« ·· • · · · «·· «· · • · ·· · · ·· · « · © ·· · · · · · · · · · · ·©·· ···· · · * · ·· ·· ·· ·· ·· ·· (TNFa)). Celý postup byl opakován také bez přítomnosti testované sloučeniny. Inhibiční vliv (IC₅₀ (μΜ)) na produkci IL-Ιβ a TNFa byl stanoven metodou nemenších čtverců z množství cytokinů produkovaných v přítomnosti a bez přítomnosti testované sloučeniny. Výsledky inhibičního vlivu na produkci TNFa jsou uvedeny v následující tabulce 7.

Table 7

Inhibiční vliv na produkci TNFa (in vitro)

Testovaná sloučenina	IC₅₀ [μΜ]
Sloučenina z příkladu 2	0,062
Sloučenina z příkladu 4	0,054
Sloučenina z příkladu 6	0,027
Sloučenina z příkladu 12	0,0025
Sloučenina z příkladu 14	0,0040
Sloučenina z příkladu 16	0,0022
Sloučenina z příkladu 19	0,044
Sloučenina z příkladu 21	0,046
Sloučenina z příkladu 23	0,0037
Sloučenina z příkladu 27	0,0038
Sloučenina z příkladu 29	0,0036
Sloučenina z příkladu 31	0,0024
Sloučenina z příkladu 32	0,0045
Sloučenina z příkladu 34	0,046
Sloučenina z příkladu 36	0,018
Sloučenina z příkladu 37	0,010
Sloučenina z příkladu 43	0,006
Sloučenina z příkladu 47	0,010
Sloučenina A	1,90
Sloučenina B	1,73

Ve výše uvedené tabulce sloučenina A a sloučenina B jsou následující sloučeniny z dosavadního stavu techniky:

0 00 0

288

00 00 00

0000 0000 00 0 00 00 00 00 000 • 00 000 00 000 0 0 0 00 0 0 00 0 0 00 0

0» 00 00 00 00

Sloučenina A (Sloučenina z příkladu 4 ve WO97/5877)

Sloučenina B (Sloučenina z příkladu 23 ve WO96/21452)

Výsledky inhibičního vlivu na produkci IL-Ιβ jsou uvedeny v následující tabulce 8.

Tabulka 8

Inhibiční vliv na produkci IL-Ιβ (in vitro)

Testovaná sloučenina	IC₅₀ [μΜ]
Sloučenina z příkladu 2	0,031
Sloučenina z příkladu 4	0,041
Sloučenina z příkladu 12	0,0026
Sloučenina z příkladu 14	0,0092
Sloučenina z příkladu 16	0,0017
Sloučenina z příkladu 19	0,0083
Sloučenina z příkladu 21	0,018
Sloučenina z příkladu 23	0,0038
Sloučenina z příkladu 27	0,0014
Sloučenina z příkladu 29	0,0010
Sloučenina z příkladu 31	0,0046
Sloučenina z příkladu 32	0,0027
Sloučenina z příkladu 34	0,049
Sloučenina z příkladu 36	0,026
Sloučenina z příkladu 37	0,058
Sloučenina z příkladu 43	0,008
Sloučenina z příkladu 47	0,033

•fr «*«« frfr frfr « frfr « • frfrfr fr fr fr · fr · frfr fr· • * · · • « ·« • frfr · · • · * ·

289 ·· ·*

Jak je ukázáno výše v tabulkách 7 a 8, v tomto testu vykázaly sloučeniny podle předkládaného vynálezu vynikající inhibiční aktivitu proti produkci TNFa a IL-Ιβ in vitro.

Testovací příklad 2

Inhibice produkce TNFa in vivo

Tento test byl proveden postupem podle Ochalskeho a kol. (S.J. Ochalski, D.A. Hartman, M.T. Belfast, T.L. Walter, K.B. Glaser a R.P. Carlson; Inhibition of endotoxin-induced hypothermia and sérum TNF-α levels in CD-I mice by various pharmacological agents: Agents Actions, 39, C52-C54 (1993)].

Produkce TNFa byla u myší vyvolána intravenózní injekcí lipopolysacharidu (E. coli 026: B6 rod, Dif co) , který byl pomocí fyziologického roztoku připraven tak, že měl koncentraci 0,045 mg/ml. Preparát lipopolysacharidu ve fyziologickém roztoku byl podán v množství 10 ml/1 kg tělesné hmotnosti do ocasní žíly myší Balb/c (samci, věk 5-7 týdnů, tělesná hmotnost: 22 g, Japan Charles River), které byly noc před experimentem ponechány hladovět přes noc. Hodinu po podání byly myši po umrtvení éterem laparotomizovány a z abdominální duté žíly byla odebrána krev. Odběr krve byl proveden pomocí stříkačky na jedno použití o objemu 1 ml opatřené jehlou 23G, která byla na vnitřní stěně zvlhčena heparinem. Ihned po odběru byla krev přenesena do Eppendorfovy zkumavky o objemu 1,5 ml a odstředbvána při teplotě 4 °C a 14 000 ot./min, aby se oddělila plasma. Tato plasma pak byla skladována při teplotě -20 °C až do měření TNFa. Měření množství TNFa bylo provedeno komerčně dostupnou enzymovou imunotestovací (ELISA) sadou (Mouše TNFa ELISA KIT, Genzyme).

Aby se stanovila inhibiční aktivita testované sloučeniny, byla každá testovaná sloučenina suspendována v 0,5% roztoku tragakanthu a pak byla orálně podána v množství 10 ml/l kg tělesné hmotnosti myším Balb/c 30 minut před injikováním lipopolysacharidu. Úroveň produkce TNFa pak byla stanovena • Φ ΦΦΦΦ

ΦΦ ·· ΦΦ» ·Μ $ * t Φ Φ Φ » · Φ φ Λ

Φ · ·· Φ Φ ΦΦ « Φ Φ • Φ · ΦΦΦ φφ · Φ Φ « ·

Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦ φ · Φ · ·

290 «· ·* «· ·· »* ·· postupem popsaným výše. V kontrolní skupině byl testovaným myším místo roztoku testované sloučeniny podán 0,5% roztok tragakanthu v množství 10 ml/l kg tělesné hmotnosti. Pro každou sloučeninu byly podány minimálně tři různá množství testované sloučeniny skupinám pěti testovaných myší. Pro každé množství byl vypočten inhibiční účinek relativně ke kontrolní skupině. Z inhibičního účinku a dávkování byly vypočteny hodnoty ID₅₀ pomocí metody nejmenších čtverců a tyto výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 9

Tabulka 9

Inhibiční vliv na produkci TNFa (in vivo)

Testovaná sloučenina	ID_SO [mg/kg]
Sloučenina z příkladu 16	0,71
Sloučenina z příkladu 31	0,36
Sloučenina z příkladu 32	0,61
Sloučenina z příkladu 43	0,40

Jak je vidět výše z tabulky 9, bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vynikající inhibiční aktivitu proti produkci TNFoí in vivo.

Testovací příklad 3

Inhibice produkce IL-Ιβ in vivo

Tento test byl proveden postupem podle Griffithse a kol. (Richard J. Griffiths, Ethan J. Stam, James T. Downs a Ivan G. Otterness; ATP Induces the Release of IL-1 from LPS-Primed Cells In Vivo: J. Immunol., 154, 2821-2828 (1995)).

Produkce IL-Ιβ byla u myší vyvolána intraperitoneální injekcí lipopolysacharidu následovanou intraperitoneální injekcí adenosintrifosfátu (ATP). To bylo provedeno nejprve podáním roztoku lipopolysacharidu (E. coli 026: B6 rod, Difco) , který byl pomocí fyziologického roztoku připraven tak, : »?<. J : ·'

291 »4 4 * že měl koncentraci 0,045 mg/ml, v množství 10 ml/1 kg tělesné hmotnosti do peritoneální dutiny myší Balb/c (samci, věk 5-7 týdnů, tělesná hmotnost: 22 g, Japan Charles River), které byly noc před experimentem ponechány hladovět přes noc. 0 dvě hodiny později bylo podáno 0,5 ml ATP, který byl pomocí fyziologického roztoku připraven tak, že měl koncentraci 6,03 mg/ml, do peritoneální dutiny. Půl hodiny po podání ATP byly myši utraceny udušením pomocí suchého ledu a pak ihned následovala intraperitoneální injekce 3 ml roztoku promývacího fosfátového pufru (obsahujícího heparin (10 U/ml) , (0,25 mM),

EDTA (1 mM) p-toluensulfonylfluorid pepstatin (1 pg/ml) a peritoneální dutina. Stříkačka na jedno použití o objemu 1 ml leupepsin (1 pg)ml), tak, aby se promyla vybavená jehlou 21G pak byla použita pro nabrání promývací tekutiny. Po odběru byla promývací tekutina z peritoneální dutiny ihned přenesena do Eppendorfovy zkumavky o objemu 1,5 ml a odstřeďována při teplotě 4 °C a 7500 ot./min, aby se oddělil roztok nad usazeninou. Tento roztok pak byl skladován při teplotě -20 °C až do měření IL-Ιβ.

Měření množství IL-Ιβ bylo provedeno komerčně dostupnou enzymovou imunotestovací (ELISA) sadou (Mouše IL-Ιβ ELISA KIT, Genzyme).

Aby se stanovila inhibiční aktivita testované sloučeniny, byla každá testovaná sloučenina suspendována v 0,5% roztoku tragakanthu a pak byla orálně podána v množství 10 ml/1 kg tělesné hmotnosti myším Balb/c 30 minut před injikováním lipopolysacharidu. Úroveň produkce TNFa: pak byla stanovena postupem popsaným výše. V kontrolní skupině byl testovaným myším místo roztoku testované sloučeniny podán 0,5% roztok tragakanthu v množství 10 ml/1 kg tělesné hmotnosti. Pro každou sloučeninu byly podány minimálně tři různá množství testované sloučeniny skupinám pěti testovaných myší. Pro každé množství byl vypočten průměrný inhibiční účinek relativně ke kontrolní skupině.

• · • · ·

292 ··* *··

V tomto testu sloučeniny podle předkládaného vynálezu prokázaly vynikající inhibiční vliv proti produkci IL-Ιβ in vivo.

Testovací příklad 4

Aktivita při prevenci rozvoje artritidy vyvolané pomocí adjuvans in vivo

Test byl proveden postupem popsaným Winderem a kol. (Arthritis Rheum., 12, 472-482, 1969).

Teplem zabité vysušené Mycobacterium butyricum (Difco Laboratories, Lot 679123) byly rozetřeny na akátové třecí misce a pak byly suspendovány v tekutém parafínu (první třída, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) sterilizovaném horkým vzduchem tak, že vznikla suspenze 2 mg/ml. Výsledná suspenze pak byla sonikována a použita jako adjuvans. Artritida byla vyvolána intradermální injekcí adjuvans (100 pg teplem zabitých bakterií v 0,05 ml parafínu na končetinu) do paty pravé zadní končetiny krysy Lewis (samec, věk 9 týdnů, 190 g, Japan Charles River). Testované sloučeniny suspendované v 0,5% vodném roztoku sodné soli karboxymethylcelulosy (CMC, Daiichi Pure Chemicals, Co., Ltd.) byly orálně podávány v množství 5 ml/kg jednou denně od dne injikování adjuvans (den 0) až do dne 2 0.

Objemy pravé zadní končetiny (končetina, do které bylo injikováno adjuvans) a levé zadní končetiny (končetina, do které nebylo nic injikováno) byly měřeny ve dnech 3, 5, 7, 10, 13, 15, 18 a 21 s použitím Plethysmometer™ (Ugo Basile) , kdy byly zadní tlapy namočeny od chodidla po linii srsti v lázni Plethysmometer™. Byly vypočteny objemy nateklosti končetin (objem pravé končetiny, do které byl injikován adjuvans objem levé končetiny, do které nebylo injikováno nic). Procenta inhibice natékání injikované končetiny u léčených zvířat v porovnání s kontrolními zvířaty byly v den 21 vypočtena následujícím způsobem.

293

Inhibice (%) = [1 - (objem nateklé končetiny u zvířat léčených sloučeninou) / (objem nateklé končetiny u kontrolních zvířat)] x 100

Z procent inhibice byla získána lineární regresní křivka a logaritmická hodnota dávky pomocí metody nejmenších čtverců. Pomocí této křivky byly vypočteny hodnoty ID₅₀, přičemž výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 10.

Tabulka 10

Aktivita při prevenci rozvoje artritidy vyvolané pomocí adj uvans in vivo

Testovaná sloučenina	ID₅₀ [mg/kg]
Sloučenina z příkladu 12	2,1
Sloučenina z příkladu 16	1,2

Jak je vidět z výše uvedené tabulky 10, v tomto testu vykázaly sloučeniny podle předkládaného vynálezu vynikající aktivitu při prevenci rozvoje artritidy vyvolané pomocí adj uvans.

Testovací příklad 5

Aktivita při prevenci rozvoje artritidy vyvolané pomocí anti-kolagenové protilátky in vivo

V tomto testu byl použit model myší artritidy vyvolané anti-kolagenovou protilátkou.

Do ocasní žíly myší Balb/c (samci, stáří 5 až 6 týdnů, Japan Charles River) bylo injikováno 0,5 ml (2 mg protilátky) roztoku anti-kolagenové protilátky (4 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail: produkt firmy Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd.). Tři dny po injekci bylo myším intraperitoneální injekcí podáno 0,1 ml (0,05 mg lipopolysacharidu) roztoku

9 9999

9 9 9

9 9 · • · · · • · · · ·

294 * lipopolysacharidu (0,5 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail: produkt firmy Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd.).

Testované sloučeniny, které byly suspendovány v 0,5% tragakanthu, byly orálně podávány testovaným zvířatům v množství 10 ml/1 kg tělesné hmotnosti jednou denně po dobu 7 dnů ode dne podání anti-kolagenové protilátky. Myším kontrolní skupiny byl místo roztoků testovaných sloučenin podáván 0,5% roztok tragakanthu v množství 10 ml/l kg tělesné hmotnosti jednou denně po dobu 7 dnů ode dne podání anti-kolagenové protilátky.

Po podání testovaných sloučenin (nebo 0,5% roztoku tragakanthu) byl stupeň otoku na všech čtyřech končetinách testovaných myší zaznamenán podle následující stupnice:

0: normální (nebyl pozorován otok)

1: otok byl pozorován na jednom z pěti prstů

2: otok byl pozorován na dvou nebo více prstech

3: celá končetina je nateklá.

Stupeň artritidy u testovaných myší byl vyhodnocen celkovou velikostí otoku na všech čtyřech končetinách. Úroveň potlačení byla vypočtena ze stupně artritidy u kontrolních zvířat a zvířat léčených testovanými sloučeninami. Z úrovně potlačení a dávkování byly vypočteny hodnoty ID₅₀ pomocí metody nejmenších čtverců.

V tomto testu sloučeniny podle předkládaného vynálezu prokázaly vynikající aktivitu při prevenci rozvoje artritidy vyvolané pomocí anti-kolagenové protilátky.

Testovací příklad 6

Aktivita při léčení arthritidy vyvolané anti-kolagenovou protilátkou in vivo

• · ·· »» 0 0 ·· ····

0 0 · ···· · · ·

0 0· ···· ·· ·

00 000 00 000 0 0 ΟΓ,Γ · ·· · · ·· · · ♦· ·

Do ocasní žíly myší Balb/c (samci, stáří 5 až 6 týdnů, Japan Charles River) bylo injikováno 0,5 ml (2 mg protilátky) roztoku anti-kolagenové protilátky (4 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail: produkt firmy Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd.). Tři dny po injekci bylo myším intraperitoneální injekcí podáno 0,1 ml (0,05 mg lipopolysacharidu) roztoku lipopolysacharidu (0,5 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail: produkt firmy Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd.).

Sedm dní po podání roztoku anti-kolagenové protilátky byl stupeň otoku na všech čtyřech končetinách u každé testované myši vyhodnocen způsobem, který byl popsán výše v testovacím příkladu 5.

Vybrány byly myši, u kterých byl otok na obou zadních končetinách ohodnocen jako „3. Testované sloučeniny, které byly suspendovány v 0,5% tragakanthu, byly orálně podávány vybraným myším v množství 10 ml/1 kg tělesné hmotnosti jednou denně po dobu 3 dnů. Myším kontrolní skupiny byl místo roztoků testovaných sloučenin podáván 0,5% roztok tragakanthu v množství 10 ml/1 kg tělesné hmotnosti jednou denně po dobu 3 dnů.

Po podání testovaných sloučenin (nebo 0,5% roztoku tragakanthu) byl stupeň artritidy u každé z testovaných myší na všech čtyřech končetinách testovaných myší vyhodnocen způsobem, který byl popsán výše v testovacím příkladu 5. Úroveň léčení artritidy vyvolané anti-kolagenovou protilátkou byla vypočtena ze stupně artritidy kontrolních zvířat a zvířat léčených testovanými sloučeninami.

Z úrovně léčení a dávkování byly vypočteny hodnoty ID₅₀ pomocí metody nejmenších čtverců.

V tomto testu sloučeniny podle předkládaného vynálezu prokázaly vynikající aktivitu při léčení artritidy vyvolané pomocí anti-kolagenové protilátky.

296 » ·· ««4 • · · · · · • · · · · 4 • · · · · · ·

Účinek vynálezu

Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují vynikající aktivitu při inhibici produkce zánětlivých cytokinů, zejména při inhibici produkce IL-Ιβ a TNFoí. Navíc mají sloučeniny podle předkládaného vynálezu uspokojující orální absorptivitu a nízký stupeň toxicity. Proto jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použitelné jako léčiva vhodná pro prevenci a léčení lidí i zvířat. Například je lze použít jako analgetika, protizánětlivá činidla a protivirová činidla stejně jako činidla pro použití při prevenci a léčení chronické revmatické artritidy, degenerativní artritidy, alergických onemocnění, astma, septikémie, lupénky, osteoporózy, autoimunitních onemocnění (např. systémového lupus erythematodes, vředové kolitidy, Crohnovy nemoci a podobně), cukrovky, glomerulární nefritidy, hepatitidy, rakoviny, ischemické srdeční nemoci, Alzheimerovy nemoci a arteriosklerózy. Z těchto aplikací jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu především použitelné jako analgetika a protizánětlivá činidla a jako činidla pro prevenci a léčení chronické revmatické artritidy, degenerativní artritidy, alergických onemocnění, septikémie, lupénky, osteoporózy, vředové kolitidy, cukrovky, hepatitidy a arteriosklerózy.

Průmyslová využitelnost

Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro přípravu léčiv.

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát:

R² (i) kde :

A představuje pyrrolový cyklus;

R¹ je vybráno ze skupiny sestávající z arylových skupin definovaných dále, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované dále a substituentu skupiny β definované dále a heteroarylových skupin definovaných dále, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované dále a substituentu skupiny β definované dále;

R³ představuje skupinu obecného vzorce Ila, lib nebo líc:

(Ha) (Hb) (De) kde m představuje 1 nebo 2, jedno z D a E představuje atom dusíku a druhé představuje skupinu >C(R⁵)-, kde R⁵ je vybráno ze skupiny sestávající ·· 0000 ·· 0 0 0 0 0 0 • · · · · · · · · 0 0

0000 0000 00 0 • · · · · · 0 0 · · · · ·

OQQ · ·· · ♦ ·· · · ·· ·

Ζγϋ 00 ·0 00 00 00 00 z atomů vodíku, substituentu skupiny a definované dále a substituentu skupiny β definované dále,

B představuje 4 až 7 členný heterocyklický kruh, který obsahuje v cyklu alespoň jeden atom dusíku, přičemž tento heterocyklický kruh je případně nasycený nebo nenasycený a případně je kondenzovaný se skupinou vybranou z arylových skupin definovaných dále, heteroarylových skupin definovaných dále, cykloalkylových skupin definovaných dále a heterocyklylových skupin definovaných dále, a

R⁴ představuje 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a definované dále, substituentu skupiny β definované dále a substituentu skupiny γ definované dále, nebo kde B je heterocyklický kruh, který je kondenzovaný s arylovou skupinou, heteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, R⁴ je případně atom vodíku;

substituent skupiny a sestává z hydroxylových skupin, nitroskupin, kyanoskupin, atomů halogenu, nižších alkoxylových skupin definovaných dále, halogen-nižších alkoxylových skupin definovaných dále, nižších alkylthiolových skupin definovaných dále, halogen-nižších alkylthiolových skupin definovaných dále a skupin -NR^aR^b, kde R^a a R^b jsou stejné nebo různé a každé z nich je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z atomů vodíku, nižších alkylových skupin definovaných dále, nižších alkenylových skupin definovaných dále, nižších alkynylových skupin definovaných dále, aralkylových skupin definovaných dále a nižších alkylsulfonylových skupin definovaných dále, nebo R^a a R^b dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklylovou skupinu;

99 ··· 9

99 ·· »· • * · · »··· · · ·

9 9 99 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

299 ·» ·· ♦· ·· ·· ·♦ substituent skupiny β sestává z nižších alkylových skupin definovaných dále, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše, nižších alkenylových skupin definovaných dále, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny oí definované výše, nižších alkynylových skupin definovaných dále, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše, aralkylových skupin definovaných dále a cykloalkylových skupin definovaných dále;

substituenty skupiny γ sestávají z oxo skupin, hydroxyimino skupin, nižších alkoxyimino skupin definovaných dále, nižších alkylenových skupin definovaných dále, nižších alkylenedioxylových skupin definovaných dále, nižších alkylsulfinylových skupin definovaných dále, nižších alkylsulfonylových skupin definovaných dále, arylových skupin definovaných dále, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše, aryloxylových skupin definovaných dále, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše, nižších alkylidenylových skupin a aralkylidenylových skupin;

případně substituované arylové skupiny v definicích R¹, cyklu B a substituentu skupiny γ výše jsou aromatické uhlovodíkové skupiny sestávající z 6 až 14 atomů uhlíku v jednom nebo více kruzích, přičemž tyto arylové skupiny jsou případně kondenzovány s cykloalkylovou skupinou sestávající ze 3 až 10 atomů uhlíku;

případně substituované heteroarylové skupiny v definici R¹a cyklu B výše jsou 5- až 7- členné aromatické heterocyklické skupiny obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny ·· ·«·r ·· ·· ·« • · · · *··· · · · ···· ♦ · ·· · · « • ♦ · ·«· · · ··« « · onn · · · * · «· · · · · · j U U ·· <·· «« «· ·· ·· sestávající z atomů síry, atomů kyslíku a atomů dusíku, přičemž tyto heteroarylové skupiny jsou případně kondenzovány s další cyklickou skupinou vybranou ze skupiny sestávající z arylových skupin definovaných výše a cykloalkylových skupin, které sestávají ze 3 až 10 atomů uhlíku;

případně substituované heteroarylové skupiny obsahující alespoň jeden atom dusíku v definici R² výše jsou 5- až 7členné aromatické heterocyklické skupiny obsahující alespoň jeden atom dusíku a případně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů síry, atomů kyslíku a atomů dusíku;

nižší alkylové skupiny v definicích R^a, R^b a substituentu skupiny β a nižšího alkylového zbytku v nižších alkylových skupinách, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a v definici substituentu skupiny β výše jsou přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku;

nižší alkenylové skupiny v definicích R^a, R^b a substituentu skupiny β a nižšího alkenylového zbytku v nižších alkenylových skupinách, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a v definici substituentu skupiny β výše jsou přímé nebo rozvětvené alkenylové skupiny sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku;

nižší alkynylové skupiny v definicích R^a, R^b a substituentu skupiny β a nižšího alkynylového zbytku v nižších alkynylových skupinách, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a v definici substituentu skupiny β jsou přímé nebo rozvětvené alkynylové skupiny sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku;

aralkylové skupiny v definicích R^a, R^b a substituentu skupiny β výše jsou nižší alkylové skupiny jejichž definice již byla uvedena výše, které jsou substituované alespoň jednou arylovou skupinou jejíž definice byla uvedena výše, která je ·· ·τ·« ·· *« ·· ·.

·*«* «««· » · « ··«* ♦ » ·» « · · • «· · « » « · « · · · t „_···· ···· ····

301 ·· ·» ·· ·· »» ·· případně substituovány 1 až 3 substituenty ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β definované výše ;

nižší alkylsulfonylové skupiny v definicích R^a, R^b a substituentu γ výše jsou nižší alkylové skupiny definované výše, které jsou vázané k sulfonylové skupině;

kde kruh B je kondenzovaný s heterocyklylovou skupinou, přičemž tyto heterocyklylové skupiny jsou 4- až 7- členné heterocyklylové skupiny obsahující v cyklu 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomů kyslíku, atomů síry a atomů dusíku;

kde R^a a R^b dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, představují heterocyklylovou skupinu, přičemž tyto heterocyklylové skupiny jsou 4- až 7- členné heterocyklylové skupiny, které obsahují jeden atom dusíku a které případně obsahují jeden další heteroatom vybraný ze skupiny sestávající z atomů kyslíku, atomů síry a atomů dusíku, přičemž tyto heterocyklylové skupiny jsou případně kondenzované s jinou cyklickou skupinou vybranou ze skupiny sestávající z arylových skupin definovaných výše a heteroarylových skupin definovaných výše ;

nižší alkoxylové skupiny v definici substituentu skupiny a výše jsou skupiny, ve kterých je atom kyslíku vázaný k nižší alkylové skupině definované výše;

halogen- nižší alkoxylové skupiny v definici substituentu skupiny a výše jsou skupiny, ve kterých nižší alkoxylová skupina definovaná výše je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu;

nižší alkylthiolové skupiny v definici substituentu skupiny a výše jsou skupiny, ve kterých je atom síry vázaný k nižší alkylové skupině definované výše;

halogen- nižší alkylthiolové skupiny v definici substituentu skupiny oí jsou skupiny, ve kterých nižší • · alkylthiolová skupina definovaná výše je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu;

cykloalkylové skupiny v definici substituentu skupiny β a cyklu B výše jsou cykloalkylové skupiny sestávající ze 3 až 7 atomů uhlíku;

nižší alkoxyiminové skupiny v definici substituentu skupiny γ výše jsou skupiny, ve kterých atom vodíku hydroxyiminové skupiny je nahrazen nižší alkylovou skupinou definovanou výše;

nižší alkylenové skupiny v definici substituentu skupiny γ výše jsou alkylenové skupiny sestávající ze 2 až 6 atomů uhlíku;

nižší alkylendioxylové skupiny v definici substituentu skupiny γ výše jsou skupiny, ve kterých alkylenový zbytek, což je alkylenová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku, je substituována dvěma oxy skupinami;

nižší alkylsulfinylové skupiny v definici substituentu skupiny γ výše jsou skupiny, ve kterých nižší alkylová skupina definovaná výše je vázána k sulfinylové skupině;

nižší alkylidenylové skupiny v definici substituentu skupiny γ výše jsou alkylidenylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající z 1 až 6 atomů uhlíku;

aralkylidenové skupiny v definicí substituentu skupiny γ výše jsou nižší alkylidenylové skupiny definované výše, které jsou substituované 1 nebo více arylovými skupinami de f inovanými výše;

případně substituované aryloxylové skupiny v definici substituentu skupiny γ výše jsou skupiny, ve kterých atom kyslíku je připojen k arylové skupině definované výše.

2. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R¹ je arylová skupina, která je případně substituovaná alespoň jedním • ·· · • ·

303 substituentem vybraným ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β, jak jsou definovány v nároku 1.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R¹ je fenylová nebo naftylová skupina, které jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β, jak jsou definovány v nároku 1.

4. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R¹ je fenylová skupina, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a¹ a substituentu skupiny β¹ definovaných dále;

substituent skupiny a¹ sestává z atomů halogenu, nižších alkoxylových skupin, halogen- nižších alkoxylových skupin a skupin -NR^aR^b, kde jedno z R^a a R^b představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu definovanou výše a druhé představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž nižší alkylové skupiny, nižší alkoxylové skupiny, halogen- nižší alkoxylové skupiny a aralkylové skupiny odpovídají definici v nároku 1;

substituent skupiny β¹ sestává z nižších alkylových skupin, halogen- nižších alkylových skupin, hydroxy- nižších alkylových skupin, nitro- nižších alkylových skupin, aminonižších alkylových skupin, nižších alkylamino- nižších alkylových skupin, di (nižší alkyl)amino- nižších alkylových skupin a aralkylamino- nižších alkylových skupin, přičemž nižší alkylové skupiny, halogen- nižší alkylové skupiny, alkylové zbytky v hydroxy- nižších alkylových skupinách, nitro- nižší alkylové skupiny, amino- nižší alkylové skupiny, nižší alkylamino- nižší alkylové skupiny a di(nižší alkyl)amino- nižší alkylové skupiny a alkylové a aralkylové ·· ·· • · · . · ·· • · · • · · • ·

304 zbytky aralkylamino- nižších alkylových skupin odpovídají definici v nároku 1.

5. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R¹ je fenylová skupina, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z atomů halogenu, halogen- nižších alkylových skupin definovaných v nároku 1 a halogen- nižších alkoxylových skupin definovaných v nároku 1.

6. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R¹ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z fenylových, 4-fluorfenylových, 3-fluorfenylových, 3-chlorfenylových, 3,4-difluorfenylových, 3,4,5-trifluorfenylových, 3-chlor-4-fluorfenylových, 3-difluormethoxyfenylovych a 3-trifluormethylfenylových skupin.

7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R² je 5- nebo 6- členná aromatická heterocyklická skupina obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, přičemž tato skupina je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β, jak jsou definovány v nároku 1.

8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R² je pyridylová nebo pyrimidinylová skupina, přičemž tyto skupiny jsou substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β, jak jsou definovány v nároku 1.

305 • · • · • · · ·· ··

9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R² je 4-pyridylová nebo 4-pyrimidinylová skupina, přičemž tyto skupiny jsou substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β, jak jsou definovány v nároku 1.

10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R² je 4-pyridylová nebo 4-pyrimidinylová skupina, přičemž tyto skupiny jsou substituované v poloze 2- substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β, jak jsou definovány v nároku 1.

11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R² je 4-pyridylová nebo 4-pyrimidinylová skupina, přičemž tyto skupiny jsou substituované v poloze 2- substituentem vybraným ze skupiny sestávající z methoxylových, aminových, methylaminových, benzylaminových a α-methylbenzy1aminových skupin.

12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde B je 5- nebo 6- členný heterocyklický kruh, který obsahuje v cyklu jeden atom dusíku a který případně v cyklu obsahuje jeden další heteroatom nebo skupinu vybranou z atomu dusíku, atomu kyslíku, atomu síry, >S0 a >SO₂, přičemž kruh je případně nasycený nebo nenasycený a případně je kondenzovaný s arylovou skupinou, heteroarylovou skupino, cykloalkylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, jak jsou definovány v nároku 1.

13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, ····

306 ·· * * * ~ · · · * * a* • ·· ♦ ti·· · · ·♦ • ·:: :-:..-..- =./- -• · · · kde B je 5- nebo 6- členný heterocyklický kruh, který sestává ze skupiny D, skupiny E a tří nebo čtyř atomů uhlíku, přičemž kruh je případně nasycený nebo nenasycený a případně je kondenzovaný s arylovou skupinou, heteroarylovou skupino, cykloalkýlovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, jak jsou definovány v nároku 1.

14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde B je pyrrolidinylový kruh nebo pyrrolinylový kruh.

15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R³ je skupina obecného vzorce Ha nebo obecného vzorce lib.

16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R³ je skupina obecného vzorce Ila.

17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde m j e 1.

18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R⁴ je 1 nebo 2 substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny oí definované v nároku 1, substituentu skupiny β definované v nároku 1 a substituentu skupiny γ¹, kde substituent skupiny y¹ sestává z oxo skupin, hydroxyimino skupin, nižších alkoxyimino skupin, nižších alkylenových skupin, nižších alkylenedioxylových skupin, nižších alkylsulfinylových skupin, nižších alkylsulfonylových skupin a arylových skupin, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným • · ·· ·· • · · · • · ··.

• · · · • · · ·

307 ·* *’ ze substituentu skupiny a definované výše a substituentu skupiny β, jak jsou definovány v nároku 1.

19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, atomů halogenu, nižších alkoxylových skupin, nižších alkylthiolových skupin, halogen- nižších alkoxylových skupin, nižších alkylových skupin, halogennižších alkylových skupin, oxo skupin, arylových skupin, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β, nižších alkylendioxylových skupin, nižších alkylenových skupin a nižších alkylsulfonylových skupin jak jsou definovány v nároku 1.

20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, atomů fluoru, atomů chloru, methoxylových skupin, ethoxylových skupin, propoxylových skupin, methylových skupin, ethylových skupin, propylových skupin a fenylových skupin, které jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β jak jsou definovány v nároku 1.

21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z methoxylových skupin, methylových skupin, ethylových skupin, propylových skupin a fenylových skupin.

22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, • ·· ·

308 ι · · · • · ··.

• · · ' .· ·· kde R je substituent vybraný ze skupiny sestávající z aryloxylových skupin definovaných výše, které jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β, alkylidenových skupin a aralkylidenových skupin jak jsou definovány v nároku 1.

23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z fenoxylových, methylidenových, ethylidenových, propylidenových a benzylidenových skupin.

24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 23 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde D je skupina >C(R⁵)-, kde R⁵ je vybráno ze skupiny sestávající z atomů vodíku, substituentu skupiny a a substituentu skupiny β jak jsou definovány v nároku 1, a E je atom dusíku.

25. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde se jedná o sloučeninu obecného vzorce I představovanou obecnými vzorci 1-1 nebo 1-3:

(1-1) (I-3)

26. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde se jedná o sloučeninu obecného vzorce I představovanou obecným vzorcem I-1:

»♦·· « · • « • « • φ

309 ♦ · • · • · φ φ ► φ · * ·· ·♦ (1-1)

27. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde:

R¹ je arylová skupina, která je případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β;

R² je 5- nebo 6- členná aromatická heterocyklická skupina, která obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku, přičemž tato skupina je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β; a

R³ je skupina obecného vzorce Ila nebo obecného vzorce lib kde m j e 1

D je skupina >C(R⁵)-, kde R⁵ je vybráno ze skupiny sestávající z atomů vodíku, substituentu skupiny a a substituentu skupiny β, a E je atom dusíku a

R⁴ je 1 nebo 2 substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a, substituentu skupiny β a substituentu skupiny γ¹, kde substituent skupiny y¹sestává z oxo skupin, hydroxyimino skupin, nižších alkoxyimino skupin, nižších alkylenových skupin, nižších alkylenedioxylových skupin, nižších alkylsulfinylových skupin, nižších alkylsulfonylových skupin a arylových skupin, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β.

28. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde:

R¹ je fenylová nebo naftylová skupina, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované alespoň jedním ····

310 ·· ·· * · · · • · ··. • · · · • v ·· ♦ » ··. • · * • · *·. • · · · : • · · · ·· ·· substituentem vybraným ze substituentu skupiny

substituentu skupiny β; a

R² je pyridylová nebo pyrimidinylová skupina, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β; a

R³ je skupina obecného vzorce Ha nebo obecného vzorce lib kde m je 1

R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, atomů halogenu, nižších alkoxylových skupin, nižších alkylthiolových skupin, halogen- nižších alkoxylových skupin, nižších alkylových skupin, halogennižších alkylových skupin, oxo skupin, arylových skupin, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β, nižších alkylendioxylových skupin, nižších alkylenových skupin a nižších alkylsulfonylových skupin.

29. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde:

R¹ je fenylová skupina, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a¹ definované dále a substituentu skupiny β¹ definované dále, substituent skupiny a¹ sestává z atomů halogenu, nižších alkoxylových skupin, halogen- nižších alkoxylových skupin a skupin -NR^aR^b, kde jedno z R^a a R^b představují atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a druhé představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž nižší alkylové skupiny, nižší alkoxylové skupiny, halogen- nižší ····

9 9

311 alkoxylové skupiny a aralkylové skupiny odpovídají definici v nároku 1 a substituent skupiny β¹ sestává z nižších alkylových skupin, halogen- nižších alkylových skupin, hydroxy- nižších alkylových skupin, nitro- nižších alkylových skupin, aminonižších alkylových skupin, nižších alkylamino- nižších alkylových skupin, di(nižší alkyl)amino- nižších alkylových skupin a aralkylamino- nižších alkylových skupin, přičemž nižší alkylové skupiny, halogen- nižší alkylové skupiny, alkylové zbytky v hydroxy- nižších alkylových skupinách, nitro- nižší alkylové skupiny, amino- nižší alkylové skupiny, nižší alkylamino- nižší alkylové skupiny a di(nižší alkyl)amino- nižší alkylové skupiny a alkylové a aralkylové zbytky aralkylamino- nižších alkylových skupin odpovídají definici v nároku 1;

R² je 4-pyridylová nebo 4-pyrimidinylová skupina, přičemž tato skupina je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny α a substituentu skupiny β; a

R³ je skupina obecného vzorce Ha nebo obecného vzorce lib kde m je 1

D je skupina >C(R⁵)-, kde R⁵ je vybráno ze skupiny sestávající z atomů vodíku, substituentu skupiny α a substituentu skupiny β, a E je atom dusíku a

R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, atomů halogenu, nižších alkoxylových skupin, nižších alkylthiolových skupin, halogen- nižších alkoxylových skupin, nižších alkylových skupin, halogennižších alkylových skupin, oxo skupin, arylových skupin, které jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny α a substituentu skupiny β, nižších alkylendioxylových skupin, nižších alkylenových skupin a nižších alkylsulfonylových skupin.

• 0··

30. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde:

R¹ je fenylová skupina, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z atomů halogenu, halogen- nižších alkylových skupin definovaných v nároku 1 a halogen- nižších alkoxylových skupin;

R² je 4-pyridylová nebo 4-pyrimidinylová skupina, přičemž tato skupina je případně substituovaná v pozici 2substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β; a

R³ je skupina obecného vzorce Ha, kde m je 1

R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z hydroxylových skupin, atomů fluoru, atomů chloru, methoxylových skupin, ethoxylových skupin, propoxylových skupin, methylových skupin, ethylových skupin, propylových skupin a fenylových skupin, které jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny oí a substituentu skupiny β.

31. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde:

R¹ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z fenylu,

4-fluorfenylu, 3-fluorfenylu, 3-chlorfenylu,

3,4- difluorfenylu, 3,4,5-trifluorfenylu,

3-chlor-4-fluorfenylu, 3-difluormethoxyfenylu a

3 -trifluormethylfenylu;

R² je 4-pyridylová nebo 4-pyrimidinylová skupina, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované v pozici 2• fr·· fr · fr ♦ • fr

313 substituentem vybraným ze skupiny sestávající z methoxylových, aminových, methylaminových, benzylaminových a α-methylbenzylaminových skupin; a

R³ je skupina obecného vzorce Ila, kde m je 1

R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z methoxylových skupin, methylových skupin, ethylových skupin, propylových skupin a fenylových skupin.

32. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde:

R¹ je arylová skupina, která je případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny α a substituentu skupiny β;

R³ je skupina obecného vzorce Ila nebo obecného vzorce lib kde m je 1

R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající aryloxylových skupin, které jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny cí a substituentu skupiny β, alkylidenových skupin a aralkylidenových skupin.

····

314

33. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde:

R¹ je fenylová nebo naftylová skupina, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β;

R² je pyridylová nebo pyrimidinylová skupina, přičemž tato skupina je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β; a

R³ je skupina obecného vzorce Ila nebo obecného vzorce lib kde m j e 1

R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z aryloxylových skupin, které jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a. a substituentu skupiny β, alkylidenových skupin a aralkylidenových skupin.

34. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde:

R¹ je fenylová skupina, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny a¹ definované dále a substituentu skupiny β¹ definované dále, substituent skupiny a¹ sestává z atomů halogenu, nižších alkoxylových skupin, halogen- nižších alkoxylových skupin a skupin -NR^aR^b, kde jedno z R^a a R^b představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a druhé představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, přičemž nižší alkylové skupiny, nižší alkoxylové skupiny, halogen- nižší ··

315 • · • ♦ »· alkoxylové skupiny a aralkylové skupiny odpovídají definici v nároku 1 a substituent skupiny β¹ sestává z nižších alkylových skupin, halogen- nižších alkylových skupin, hydroxy- nižších alkylových skupin, nitro- nižších alkylových skupin, aminonižších alkylových skupin, nižších alkylamino- nižších alkylových skupin, di(nižší alkyl)amino- nižších alkylových skupin a aralkylamino- nižších alkylových skupin, přičemž nižší alkylové skupiny, halogen- nižší alkylové skupiny, alkylové zbytky v hydroxy- nižších alkylových skupinách, nitro- nižší alkylové skupiny, amino- nižší alkylové skupiny, nižší alkylamino- nižší alkylové skupiny a di (nižší alkyl)amino- nižší alkylové skupiny a alkylové a aralkylové zbytky aralkylamino- nižších alkylových skupin odpovídají definici v nároku 1;

R² je 4-pyridylová nebo 4-pyrimidinylová skupina, přičemž tato skupina je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu

skupiny α a substituentu skupiny β; a R³ je lib, kde m je 1 skupina obecného vzorce Ha nebo obecného vzorce D je skupina >C(R⁵)-, kde R⁵ je vybráno ze skupiny sestávaj ící z atomů vodíku, substituentu skupiny α a substituentu skupiny β, a E je atom dusíku a R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající

z aryloxylových skupin, které jsou případně substituované alespoň jedním substituentem vybraným ze substituentu skupiny α a substituentu skupiny β, alkylidenových skupin a aralkylidenových skupin.

35. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde:

316

R² je 4-pyridylová nebo 4-pyrimidinylová skupina, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované v pozici 2substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze substituentu skupiny a a substituentu skupiny β; a

R³ je skupina obecného vzorce Ha, kde m je 1

R⁴ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z fenoxylových, methylidenových, ethylidenových, propylidenových a benzylidenových skupin.

36. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde:

R¹ je substituent vybraný ze skupiny sestávající z fenylu, 4-fluorfenylu, 3-fluorfenylu, 3-chlorfenylu, 3,4-difluorfenylu, 3,4,5-trifluorfenylu, 3-chlor-4-fluorfenylu, 3-difluormethoxyfenylu a 3-trifluormethylfenylu;

R² je 4-pyridylová nebo 4-pyrimidinylová skupina, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované v pozici 2substituentem vybraným ze skupiny sestávající z methoxylových, aminových, methylaminových, benzylaminových a oí-methylbenzylaminových skupin; a

R³ je skupina obecného vzorce Ila, kde m je 1 • · ·· ···· > · · « ·· ·· • · · ♦ • · ·· • · · i • · · · «· «·

317

37. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 27 až 36 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde sloučenina obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce 1-1 nebo obecného vzorce 1-3.

38. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 27 až 36 nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát, kde sloučenina obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce 1-1.

39. sloučenina podle nároku 1 vybraná z následujících sloučenin nebo jejich farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo j iný derivát:

2-(3-fluorfenyl)-4-[2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-líí-pyrrol,

2 -(3-fluorfenyl)-4-[2-methoxy-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) - líí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol,

2-(3-chlorfenyl)-4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -líí-pyrrol, φφ ···· • Φ

318 ·♦ *·• * · · * · ··.

* · · 1 • · · * ·♦ ·ν > · · ¹φφ ♦·

2-(3-chlorfenyl)-4- [2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

2 -(3-chlorfenyl)-4-[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4-[2-methyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3- (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -lfí-pyrrol,

4 -[2-fenyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3- (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -lfí-pyrrol,

4 -[2-methoxy-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3 - (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -lfí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4- [2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4 -[2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4 -[2-ethyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2- (4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4 -[2-ethyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-2 - (3-fluorfenyl) - 3- (pyridin-4-yl) - lfí-pyrrol,

2 -(3-chlorfenyl)-4 -[2-ethyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4-[2-ethyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3 - (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -lfí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4- [2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

2 -(3-fluorfenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

2 -(3-chlorfenyl)-4-[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

4 -[2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3- (pyridin-4-yl) -2- (3-trifluormethylfenyl) -lfí-pyrrol,

4-[2-ethyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-2-(4-fluorfenyl) -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol,

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-propyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) -lfí-pyrrol a ·· φ·»*

319 • · · * • · ♦ * ·· »* »9 ·*

I * ♦ ¹ ι « ·· ♦ * · *» »·

2-(4-fluorfenyl)-4-[2-fenyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl] -3- (pyridin-4-yl) - lJí-pyrrol.

40. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z

2- (4-fluorfenyl) -4- [ (2Í?, 8aS) -2-fenyl-l, 2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolu a jeho farmakologicky přijatelných solí, esterů a jiných derivátů.

41. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z

2- (4-fluorfenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-l,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-líí-pyrrolu a jeho farmakologicky přijatelných solí, esterů a jiných derivátů.

42. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z

2-(4-fluorfenyl)-4-[(8aS)-2-methyliden-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-líí-pyrrolu a jeho farmakologicky přijatelných solí, esterů a jiných derivátů.

43. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z

2- (4-fluorfenyl)-4-[(8aS)-2-methyl-3,5,6,8a-tetrahydroindolizin-7-yl]-3-(pyridin-4-yl)-líí-pyrrolu a jeho farmakologicky přijatelných solí, esterů a jiných derivátů.

44. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z 4 - [ (2S,8aS)-2-ethyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl)-2- (4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolu a jeho farmakologicky přijatelných solí, esterů a jiných derivátů.

jeho

45. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z

2 -(4-fluorfenyl)-4 -[(2S,8aS)-2-propyl-1,2,3,5,6,8a-hexahydroindolizin-7-yl] -3-(pyridin-4-yl)-lH-pyrrolu a farmakologicky přijatelných solí, esterů a jiných derivátů.

«· ···♦ ·« • 0 • 0

0 0

0 0 ♦ 0

0 4 * ♦ · • 0 0

320 <

0«

0 0 0 0

0 0 * • ·

0 0 r 0

0 ·

0*

46. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje účinné množství farmakologicky účinné sloučeniny spolu s nosičem nebo ředidlem, přičemž tato farmakologicky aktivní sloučenina je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45.

47. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 používaná jako lék.

48. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 používaná jako lék pro inhibici produkce zánětlivých cytokinů u savce, kterým je případně člověk.

49. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 používaná jako lék pro inhibici resorpce kostí u savce, kterým je případně člověk.

50. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 používaná jako lék pro léčeni nebo prevenci zánětlivých onemocnění u savce, kterým je případně člověk.

51. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 používaná jako lék pro léčení nebo prevenci virových onemocnění u savce, kterým je případně člověk.

·· «···

321

52. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 používaná jako lék pro úlevu od bolesti nebo pyrexie u savce, kterým je případně člověk.

·· ··

53. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 používaná jako lék pro léčení nebo prevenci chronické revmatické artritidy u savce, kterým je případně člověk.

54. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 používaná jako lék pro léčení nebo prevenci osteoartritidy u savce, kterým je případně člověk.

55. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 používaná jako lék pro léčení nebo prevenci rakoviny u savce, kterým je případně člověk.

56. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 používaná jako lék pro léčení nebo prevenci hepatitidy u savce, kterým je případně člověk.

57. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl, ester nebo jiný derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 používaná jako lék pro léčení nebo prevenci onemocnění vybraného ze skupiny sestávající z alergických onemocnění, septikémie, lupénky, astma, degenerativní artritidy, Crohnovy nemoci, systémového lupus erythematodes, osteoporozy, vředové kolitidy, cukrovky, • · · · · · · · · · · 322 ·..· ·..· * ·..

nefritidy, ischemické srdeční nemoci, Alzheimerovy nemoci a arteriosklerózy u savce, kterým je případně člověk.

58. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 pro výrobu léku pro inhibici produkce zánětlivých cytokinů u savce, kterým je případně člověk.

59. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 pro výrobu léku pro inhibici resorpce kostí u savce, kterým je případně člověk.

60. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 pro výrobu léku pro léčení nebo prevenci zánětlivých onemocnění u savce, kterým je případně člověk.

61. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 pro výrobu léku pro léčení nebo prevenci virových onemocnění u savce, kterým je případně člověk.

62. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 pro výrobu léku pro úlevu od bolesti nebo pyrexie u savce, kterým je případně člověk.

323 • ·

63. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 pro výrobu léku pro léčení nebo prevenci chronické revmatické artritidy u savce, kterým je případně člověk.

64. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 pro výrobu léku pro léčení nebo prevenci osteoartritidy u savce, kterým je případně člověk.

65. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 pro výrobu léku pro léčení nebo prevenci rakoviny u savce, kterým je případně člověk.

66. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 pro výrobu léku pro léčení nebo prevenci hepatitidy u savce, kterým je případně člověk.

67. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 pro výrobu léku pro léčení nebo prevenci onemocnění vybraného ze skupiny sestávající z alergických onemocnění, septikémie, lupénky, astma, degenerativní artritidy, Crohnovy nemoci, systémového lupus erythematodes, osteoporózy, vředové kolitidy, cukrovky, nefritidy, ischemické srdeční nemoci, Alzheimerovy nemoci a arteriosklerózy u savce, kterým je případně člověk.

• · • · · · ···· ···· ·· · • · · ··· · · · · · ·

68. Způsob inhibice produkce zánětlivých cytokinů u savce, kterým je případně člověk, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 tomuto savci.

69. Způsob inhibice resorpce kostí u savce, kterým je případně člověk, postiženého tímto stavem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 tomuto savci.

70. Způsob inhibice léčení nebo prevence zánětlivých onemocnění u savce, kterým je případně člověk, postiženého tímto stavem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 tomuto savci.

71. Způsob inhibice léčení nebo prevence virových onemocnění u savce, kterým je případně člověk, postiženého tímto stavem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 tomuto savci.

72. Způsob úlevy od bolesti nebo pyrexie u savce, kterým je případně člověk, postiženého tímto stavem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 tomuto savci.

• · • · • · φ · · ·

325 *..**..* ·..·*.

73. Způsob inhibice léčení nebo prevence chronické revmatické artritidy u savce, kterým je případně člověk, postiženého tímto stavem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 tomuto savci.

74. Způsob inhibice léčení nebo prevence osteoartritidy u savce, kterým je případně člověk, postiženého tímto stavem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 tomuto savci.

75. Způsob inhibice léčení nebo prevence rakoviny u savce, kterým je případně člověk, postiženého tímto stavem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 tomuto savci.

76. Způsob inhibice léčení nebo prevence hepatítidy u savce, kterým je případně člověk, postiženého tímto stavem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 tomuto savci.

77. Způsob inhibice léčení nebo prevence onemocnění vybraného ze skupiny sestávající z alergických onemocnění, septikémie, lupénky, astma, degenerativní artritidy, Crohnovy nemoci, systémového lupus erythernatodes, osteoporózy, vředové • · • · ·

326 kolitidy, cukrovky, nefritidy, ischemické srdeční nemoci,

Alzheimerovy nemoci a případně člověk, vyznačuj ící arteriosklerózy u savce, kterým je postiženého tímto stavem, zahrnuj e podávání se t i m, ze účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli, esteru nebo jiného derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45 tomuto savci.

78. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

(a) sloučenina obecného vzorce III:

ve které R¹, R² a R³ odpovídají definicím uvedeným v kterémkoliv z nároků 1 až 45, G představuje pyrrolidinylovy kruh a kyano a hydroxylovy substituent na tomto pyrrolidinylovém kruhu jsou na atomech uhlíku v kruhu, které sousedí s dusíkovým atomem kruhu, se nechá reagovat tak, že dojde k eliminaci kyanovodíku a vody ze sloučeniny obecného vzorce III tak, že vznikne požadovaná sloučenina obecného vzorce I; a (b) případně se sloučenina obecného vzorce I získaná v kroku (a) nechá reagovat tak, že dojde k jedné nebo více reakcím tak, že se přemění jeden nebo více ze substituentů R¹, R² a R³ na jiné substituenty spadající do definice uvedených skupin a/nebo se přemění sloučenina obecného vzorce I na sůl, ester nebo jiný derivát.

327

79. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1' nebo její soli, esteru nebo jiného farmakologicky přijatelného derivátu:

• · · · · ♦ · · ···· ···· · • · ·· ···· · • ·· ··· ·· ··· • · · · ···· · ·· ·· ·· ··

R²

N

H (Γ) ve které R¹, R² a R³v kterémkoliv z nároků 1 až 45, tím, že zahrnuje následující odpovídají definicím , vyznačuj íc kroky:

uvedeným i se (a) lithiaci sloučeniny obecného vzorce IV:

R^z

Rkýlj\.Br v

Si(R⁷)₃ (IV) kde R¹ a R² odpovídají definici uvedené výše a každé R⁷ je stejné nebo různé a každé z nich představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu definovanou v nároku 1, arylovou skupinu definovanou v nároku 1 nebo aralkylovou skupinu definovanou v nároku 1, a pak reakci takto získaného lithiovaného derivátu se sloučeninou R³-L, kde R³ odpovídá definici uvedené výše a L je skupina, která je schopná odstoupit jako nukleofilní zbytek, čímž se získá sloučenina obecného vzorce V:

• · • · ··

328

Si(R⁷)₃ (V) kde R¹, R², R³ a R⁷ odpovídají definicím uvedeným výše; a (b) provedení desilylační reakce se sloučeninou obecného vzorce V získané v kroku (a) tak, že se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce I'; a (c) případně se sloučenina obecného vzorce 1' získaná v kroku (b) nechá reagovat tak, že dojde k jedné nebo více reakcím tak, že se přemění jeden nebo více ze substituentů R¹, R² a R³ na jiné substituenty spadající do definice uvedených skupin a/nebo se přemění sloučenina obecného vzorce 1' na sůl, ester nebo jiný derivát.

80. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1' nebo její soli, esteru nebo jiného farmakologicky přijatelného derivátu:

N

H (Γ) ve které R¹, R² a R³ odpovídají definicím uvedeným v kterémkoliv z nároků 1 až 45, ,vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

(a) lithiaci sloučeniny obecného vzorce IV:

·· ·· ·« ·· ·· • · · · · · · ·· • ·4 · · ·· 4 4

329 »· 44 ··

R²

R¹x#lT.Br γ

Si(R⁷)₃ (IV) kde R¹ a R² odpovídají definici uvedené výše a R⁷ odpovídá definici uvedené v nároku 79, a pak reakci takto získaného lithiovaného derivátu se sloučeninou obecného vzorce VI nebo se sloučeninou obecného vzorce VII:

kde B, D, E, R⁴ a m odpovídají definicím uvedeným v kterémkoliv z nároků 1 až 45, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIII nebo obecného vzorce IX:

(VIII) (K) kde R¹, R², R⁴, R⁷, B, D, E, a m odpovídají definicím uvedeným výše; a (b) postupné provedení kroků dehydratace a desylilace se sloučeninou obecného vzorce VIII nebo obecného vzorce IX získanou v kroku (a) , čímž byla získána požadovaná sloučenina obecného vzorce I'; a ·· ♦· ·· ·· • · · · ···· · · 0 • · ·· · · ·· ··· • · · 000 00 000 0 0 • · · · · · « 0 0000 330 ·· *· ........

(c) případně se sloučenina obecného vzorce 1' získaná v kroku (b) nechá reagovat tak, že dojde k jedné nebo více reakcím tak, že se přemění jeden nebo více ze substituentů R¹,

R² a R³ na jiné substituenty spadající do definice uvedených skupin a/nebo se přemění sloučenina obecného vzorce 1' na sůl, ester nebo jiný derivát.