CZ20032004A3 - Použití indolinových derivátů - Google Patents
Použití indolinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032004A3 CZ20032004A3 CZ20032004A CZ20032004A CZ20032004A3 CZ 20032004 A3 CZ20032004 A3 CZ 20032004A3 CZ 20032004 A CZ20032004 A CZ 20032004A CZ 20032004 A CZ20032004 A CZ 20032004A CZ 20032004 A3 CZ20032004 A3 CZ 20032004A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- acetyl
- cycloalkyl
- hydrogen
- dihydro
- Prior art date
Links
- 125000003387 indolinyl group Chemical class N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- -1 -alkylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 7
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 6
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- JEKSUNRNVHPMLN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN(CC1)CCN1C1=CC=C(C)C=C1 JEKSUNRNVHPMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CWEVFFGJOWGALY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(4-methylphenyl)piperidin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN(CC1)CCC1C1=CC=C(C)C=C1 CWEVFFGJOWGALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- MRJNWXMBQHMRSW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(3,4-dichlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MRJNWXMBQHMRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XNDRSUITFINVFC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XNDRSUITFINVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VIHFYGJNDLKWET-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VIHFYGJNDLKWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JMCBHCLPCVFMFE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(4-bromophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN(CC1)CCN1C1=CC=C(Br)C=C1 JMCBHCLPCVFMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UBCONEKRLSAWBT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(3,4-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)CC1CCN(CC1)CCN1C1=CC=C(C)C(C)=C1 UBCONEKRLSAWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 2
- OENHQMQUZYKXFG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=CCNCC1 OENHQMQUZYKXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IREIFEVUVSLMAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)piperidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1CCNCC1 IREIFEVUVSLMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- XXSSQRNKZXFMJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XXSSQRNKZXFMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Chemical class 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITTMUMIEDXNQEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CC[NH2+]CC1 ITTMUMIEDXNQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLNVAVCCYTHCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)piperazine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1N1CCNCC1 SFLNVAVCCYTHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKFSUZNMFPCJNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,4-dimethylidenecyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CC(=C)C(=C)C=1O BKFSUZNMFPCJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWILYNPREMNRTF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1CCNCC1 UWILYNPREMNRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1Cl CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical group NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(O)=O Chemical compound [Na].CC(O)=O BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003368 croscarmellose sodium type a Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000706 effect on dopamine Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010092215 spiroperidol receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Použití indolinových derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové třídy 3-indolinových derivátů, které mají afinitu na receptor dopaminu D4. Sloučeniny jsou vhodné pro léčbu určitých psychiatrických a neurologických poruch, zvláště psychóz. Sloučeniny mají také afinitu na receptor 5HT2A.
Dosavadní stav techniky
Patent US 3,751,417 se týká 1 -acy!-3-[2-(4-fenyi-1 -piperazinyl)-ethyi]-indolinů, které mají obecný vzorec
γ kde je skupina vodík, chloro, bromo, nižší aikoxy, nitro, amino, acetamido nebo dimethylamino,
R2 je skupina vodík, nižší aikoxy nebo nitro nebo
R-ι a R2 tvoří společně skupinu methylendioxy,
R3 je skupina vodík nebo methyl,
R4 je skupina vodík nebo methyl, ·>· ··«>· ·« ····
- · · ··· · · · « ·»·· ··♦· ·· · ♦· *·
R5 tvoří monosubstituovaný fenylový kruh a je skupina vodík, chloro, methoxy, methyl nebo trifluoromethyl a
Y je skupina benzoyl, p-chlorobenzoyl, p-nitrobenzoyl nebo nižší alkanoyl.
Uvedené sloučeniny jsou vhodné jako uklidňující léky analgetika. Z klinické praxe je známo, že uklidňující léky a analgetika nejsou obecně dostačující pro léčbu psychóz nebo poruch.
Patent US 3,751,416 se týká podobných sloučenin, které mají v poloze 1 indolinového kruhu skupinu vodík. Tyto sloučeniny se také popisují jako uklidňující léky.
Patent US 5,002,948 se týká sloučenin, které mají obecný vzorec
kde
R1 je skupina vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkenyl nebo trifluoromethyl, X je skupina CH, CH2, NH nebo CO, čárkovaná čára znamená případnou vazbu,
R2 je skupina vodík, nižší alkyl, acyl atd.,
Y je atom O nebo S,
Y' je atom H, O, S nebo skupina CH2 a
Rs je skupina vodík, nižší alkyl nebo alkenyl.
·· ··»·
99··
Sloučeniny se popisují jako ligandy 5-HT-ia , které jsou vhodné pro léčbu pocitu úzkosti, deprese, agrese, zneužití alkoholu a onemocnění týkající se kardiovaskulárního, gastrointestinálního a renálního systému.
Patent 3,900,563 se týká sloučenin, které se uvádějí jako vhodné pro léčbu psychotických poruch. Zde uvedené sloučeniny mají obecný vzorec
H kde
Xi je skupina 5,6-dimethoxy nebo 5,6-methylendioxy,
Yi je skupina vodík nebo methyl a
Z-i je skupina vodík nebo methoxy.
Ukazuje se, že sloučeniny indukují u zvířat katalepsii při dávkách 10 mg/kg, což se projevuje extrapyramidálními vedlejšími účinky. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu neindukují katalepsii při dávkám 20 mg/kg.
Patent US 4,302,589 se týká substituovaných cis-2-methyl-3-[(piperazinyl) a (piperidino)-ethyl]-indolinů, které mají obecný vzorec
h/ch3
MR4
-400 0000 •0 0000
0 0 0 0 0000 0000 00 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 kde
Ri je skupina fluoro.chloro, trifluoromethyi nebo methoxy, R2 je skupina vodík, chloro a methoxy a M a A jsou atom uhlíku nebo dusíku.
Tyto sloučeniny se popisují jako antipsychotika.
WO 92/22554 se týká určitých 4-(fenylalkyl)-piperidinů, které mají afinitu na receptory sigma. Nic není uvedeno o účinku na receptory dopaminu D4.
Receptory dopaminu D4 patří do podskupiny receptorů dopaminu D2, která se považuje za odpovědnou za antipsychotické účinky neuroleptik. Vedlejší účinky neuroleptických léčiv, které primárně projevují svůj účinek antagonizmem receptorů D2, jsou známé tím, že jsou způsobeny antagonizmem receptorů D2 ve striatální oblasti mozku. Avšak receptory dopaminu D4 jsou primárně umístěné v oblasti mozku jiné než je striatum, což znamená, že antagonisté receptorů dopaminu D4 budou zbaveny extrapyramidálních vedlejších účinků. To objasňuje antipsychotický clopazin, který má větší afinitu na receptory D4 než D2a nemá extrapyramidální vedlejší účinky (Van Tol et al. Nátuře 1991, 350, 610; Handley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 a Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393).
Mnoho ligandů D4, které se považovaly za selektivní antagoniský receptor D4 (L745,879 a U-101958), se projevilo tím, že mají antipsychotický potenciál (Mansbach et al. Psychopharmacology 1998, 135, 194-200). Avšak nedávno bylo uvedeno, že tyto sloučeniny jsou v různých testech účinnosti in vitro částečně antagonisté receptorů D4 (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 a Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Dále bylo uvedeno, že clozapin, který je účinným antipsychotikem, je tichým antagonistou (Gazi et al. Br.J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620).
·· ♦ « • » · · « »
-5·* *·«· * · »«·4 ·Φ«· • · <· » • · t9
Následně ligandy D4, které jsou parciálními agonisty receptoru D4 mohou mít výhodné účinky proti psychózám.
Antagonisté dopaminu D4 mohou být také vhodné pro léčbu nedostatků poznávání (Jentsch et al. Psychopharmacology 1999, 142, 78-84).
Zjistilo se také, že se antagonisté dopaminu D4 mohou být vhodné pro snížení dyskineze, vznikající jako výsledek léčby Parkinsonova onemocnění pomocí L-dopa (Taharet al. Eur.J.Pharmacol. 2000, 399, 183-186).
Dále byl důkaz genetické asociace mezi subtypem „primární nepozornosti“ poruchy nedostatečné pozornosti způsobené hyperaktivitou a polymorfizmem tandemové duplikace v genu, kódujícího receptor dopaminu D4, publikován (McCracken et al. Mol.Psychiat. 2000, 5, 531-536). To jasně indikuje vazbu mezi receptorem dopaminu D4 a poruchou nedostatečné pozornosti způsobené hyperaktivitou a ligandy působící na tento receptor se mohou být vhodné pro léčbu této zvláštní poruchy.
Jsou známé různé účinky s ohledem na sloučeniny, které jsou ligandy na různých subtypech receptoru serotoninu. Ohledně receptoru 5-HT2a, který byl výše uveden jako receptor 5-HT2, se například uvádějí následující účinky:
Antidepresivní účinek a zlepšení kvality spánku (Meert et al. Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119), snížení negativních příznaků schizofrénie a extrapyramidálních vedlejších účinků způsobených léčbou klasickými neuroleptiky u schizofrenických pacientů (Gelders British J.Psychiatry 1989, 155 (suppl. 5), 33). Dále by selektivní antagonisté 5-HT2a mohly být účinné při prevenci a léčbě migrény (Scrip Report; „MigraineCurrent trends in research and treatment“; PJB Publications Ltd.; May 1991) a při léčbě pocitu úzkosti (Colpart et al. Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 a Perregaard et al. Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128).
-6t · 9· • « * « • · » · • · n·· « ·<·· • · • >
♦ » v • · • 9 • · • ♦ • · · • ♦
Některé klinické studie přisuzují subtypu receptoru 5-ΗΪ2 agresivnímu chování. Dále mají atypická neuroleptíka antagonisty seroíonin-dopaminu, kromě vlastností blokujících dopamin, ještě antagonistický účinek na receptor 5-HT2 a bylo uvedeno, že mají anti-agresivní vlastnosti (Conneret al. Exp. Opin. Ther. Patents. 1998, 8(4), 350-351).
Nedávno se také shromáždil důkaz, který upožňuje rozumný výklad selektivních antagonistů 5-HT2a jako léčiv, která jsou schopná léčby pozitivních příznaků psychóz (Leysen et al. Current Pharmaceuticyl Design 1997, 3, 367-390 a Carlsson Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 2(1), 22-24).
Podle toho mohou mít sloučeniny s kombinovanými účinky na receptory dopaminu D4 a 5-HT2A další výhodu pro zlepšení účinku na psychiatrické příznaky u schizofrenních pacientů.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeniny, které jsou parciálními agonisty nebo antagonisty na receptor dopaminu D4, zvláště sloučeniny s kombinovanými účinky na receptor D4 a receptor 5-HT2A.
Proto se předkládaný vynález týká použití sloučeniny, která má obecný vzorce (I),
-7··*« ·» ·· • · · · « · · • · · · · • · · · · · • · · · · ···· ···· ·· · t · · • · · • · · • · · · ·· »· ··«· kde
R1 je skupina acyl, thioacyl, trifluoromethylsulfonyl nebo
R1 je skupina R12SO2, R12OCO nebo R12SCO, kde
R12 je skupina C-i-6 -alkyl, C2-6 -alkenyl, C2.6 -alkinyl, C3.8 -cykloalkyl, C3.8 cykloalkyl-Ci-6 -alkyl nebo aryl, nebo
R1 je skupina R13R14NCO, R13R14NCS, kde
R13 a R14 jsou nezávisle skupina vodík, -alkyl, C2.6 -alkenyl, C2.6 -alkinyl, C3-8 -cykloalkyl, C3.8 -cykloalkyl- Ci-θ -alkyl nebo aryl nebo
R13 a R14 společně s atomem N, na který jsou vázané, tvoří skupinu pyrolidinyl, piperidinyl nebo perhydroazepin;
n je číslo 1 až 6;
X je atom C, CH nebo N a čárkovaná čára vycházející z atomu X znamená vazbu, pokud X je atom C, a není vazba, když X je atom N nebo CH;
R', Ra R2 jsou nezávisle zvolené ze skupin vodík a Ci_6 -alkyl případně substitované atomem halogenu; a
R3 až R11 jsou nezávisle zvolené ze skupin vodík, halogen, kyano, nitro, Ci_6 -alkyl, C2.6 - alkenyl, C2.6 -alkinyl, C3.8 -cykloalkyl, C3.8 -cykloalkyl-Ci.6 -alkyl, amino, Ci_6 - alkyl- amino, di-(Ci.6 -alkyl)-amino, Ci_6 -alkylkarbonyl, aminokarbonyl, C1.6 - alkylamino- karbonyl, di-(Ci_6 - alkyl)-aminokarbonyl, C1-6 -alkoxy,
C1-6 -alkyl- thio, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethylsulfonyl a C1-6 -alkylsulfonyl;
·· · · nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu léčiva vhodného pro léčbu jak pozitivních tak negativních příznaků schizofrenie, jiných psychóz, pocitů úzkosti, jako je celkový pocit úzkosti, panika, a nutkavého konání, deprese, agrese, vedlejších účinků indukovaných obvyklými antipsychotickými prostředky, migrény, poruch poznávání, dyskineze indukované léčbou pomocí L-dopa, nedostatečné pozornosti způsobené hyperaktivitou a pro zlepšení kvality spánku.
Vynález se také týká sloučenin podle vzorce (I) definovaných výše, ale s podmínkou, že (i) R9 nemůže být skupina vodík, pokud R', R, R2 až R8, R10 až R11 jsou skupiny vodík, n je číslo 2 a R1 je skupina acetyl;
(ii) R9 nemůže být skupina CF3 nebo chloro, pokud R', R, R2 až R8, R10 až
R11 jsou skupiny vodík, X je atom C nebo OH, n je číslo 2 a R1 je skupina acetyl;
(iii) R7 nebo R11 nemůže být skupina methoxy, pokud X je atom N, n je číslo 2 nebo 4 a R1 je skupina acetyl; a (iv) R4 nemůže být skupina methoxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Podle výhodného provedení se předkládaný vynález týká S-anantiomerů sloučenin podle vzorce (I) a jejich použití.
Podle jiného provedení se předkládaný vynález týká sloučenin podle vzorce (I) a jejich použití, kde R7a R11 jsou skupiny vodík. Ve výhodném provedení se předkládaný vynález týká těchto sloučenin podle vzorce (I) a jejich použití, kde R10 je také skupina vodík.
Jinou výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny, kde X je CH a čárkovaná čára je vazba.
• ·· · • · · · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
-9Ve zvláště výhodném provedení se předkládaný vynález týká sloučenin, kde se alespoň jedna ze skupin R8a R9 zvolí ze skupin halogen, kyano, nitro, Ci-6 -alkyl, C2-6 -alkenyl, C2-6 -alkinyl, C3-8 -cykloalkyl, C3-8 -cykloalkyl-C^ -alkyl, amino, alkylamino, di-(C1.6-alkyl)-amino, Cv6 -alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci.6 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_6 -alkyl)-aminokarbonyl, Ci.6-alkoxy, -alkylthio, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethylsulfonyl a Ci„6 -alkylsulfonyl.
Zvláště jsou R8 a R9 stejné nebo R8je skupina vodík a R9je definovaná způsobem uvedeným výše. Zvláště jsou R8 a R9 stejné a zvolené ze skupin halogen nebo alkyl, zvláště methyl.
Podle ještě specifičtějšího provedení se předkládaný vynález týká těchto sloučenin podle vzorce (I) a jejich použití, kde n je 2 nebo 3, výhodně 2, a sloučenin, kde R1 je skupina acyl, zvláště acetyl.
Pokud R', R”a R2 je skupina Ci_6 -alkyl, jsou výhodně skupina methyl.
R4je výhodně skupina vodík nebo halogen, zvláště skupina fluoro.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká výše uvedených sloučenin podle vzorce (I), kde R', R, R2, R3, R5 a R6 jsou skupiny vodík.
Sloučeniny podle vynálezu jsou parciálními agonisty nebo antagonisty na receptory dopaminu D4. Sloučeniny mají také afinitu na receptor 5-HT2A.
Podle toho se sloučeniny podle vynálezu považují za vhodné pro léčbu pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychóz, pocitů úzkosti, jako je celkový pocit úzkosti, panika, a nutkavého konání, deprese, agrese, vedlejších účinků • ·
-10- ·· ···* ········ ·· · indukovaných obvyklými antipsychotickými prostředky, dyskineze indukované léčbou pomocí L-dopa, migrény, poruchy poznávání, poruchy nedostatečné pozornosti způsobené hyperaktivitou a pro zlepšení kvality spánku.
Zvláště se sloučeniny podle vynálezu považují za vhodné pro léčbu pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, aniž by se indukovaly vedlejší účinky.
V jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle vzorce (I), definovanou způsobem uvedeným výše, nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v terapeuticky účinném množství v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčby pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychóz, pocitů úzkosti, jako je celkový pocit úzkosti, panika, a nutkavého konání, deprese, agrese, vedlejších účinků indukovanch obvyklými antipsychotickými prostředky, migrény, poruch poznávání, dyskineze indukované léčbou pomocí L-dopa, nedostatečné pozornosti způsobené hyperaktivitou a pro zlepšení kvality spánku, zahrnující podávání terapeuticky přijatelného množství sloučeniny podle vzorce (I) uvedené výše.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat ve formě svých optických izomerů a tyto optické izomery a také jejich směsi jsou součástí vynálezu.
Termín C-i-6 -alkyl znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkyl, která má jeden až šest atomů uhlíků včetně, jako je skupina methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl a 2-methyl-1-propyl.
-11 • * · 4 · 4
4444
Podobně skupiny C2-6 -alkenyl a nebo C2.6 -alkinyl znamenají skupiny, které mají dva až šest atomů uhlíku včetně jedné dvojné vazby a nebo jedné trojné vazby, jako je skupina ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.
Termíny Ci.6 -alkoxy, Ci.6 -alkylthio, Ci„6 -alkylsulfonyl, Ci_6 -alkylamino, Ci_6 -alkylkarbonyl a podobně znamenají skupiny, kde skupina alkyl je Ci„6 -alkyl definovaná výše.
Termín C3.8 -cykloalkyl znamená monocyklický nebo bicyklický karbocykl, který má tři až osm atomů C, jako je skupina cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl atd.
Halogen znamená skupinu fluoro, chloro, bromo nebo jodo.
Používaný termím acyl znamená skupinu formyl, Ci.6 -alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aryl-Ci-6 -alkylkarbonyl, C3.8 -cykloaikylkarbonyi nebo C3.8 -cykloalkyl-C-|.6 -alkylkarbonyl a termín thioacyl odpovídá skupině acyl, kde je karbonylová skupina nahrazena skupinou thiokarbonyl. Termíny C3.8 -cykloalkyl-C-i-6 -alkyl, C3.8 -alkyl a C1-6 -alkyl jsou definované způsobem uvedeným výše.
Termín aryl znamená karbocyklickou aromatickou skupinu, jako je skupina fenyl nebo naftyl, zvláště skupina fenyl, která může být případně substituovaná skupinou C-i-6 -alkyl.
Adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné soli vytvořené s netoxickými kyselinami. Příkladem takových organických solí jsou soli s kyselinami, jako je kyselina meleinová, kyselina fumarová, kyselina benzoová, kyselina askorbová, kyselina sukcinová (jantarová), kyselina oxalová (šťavelová), kyselina bis-methylen-salicylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina vinná, kyselina salicylová, • · kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina mandlová, kyselina skořicová, kyselina citrakonová, kyselina asparagová, kyselina stearová, kaselina palmitová, kyselina itakonová, kyselina glykolová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina glutamová, kyselina benzensulfonová a kyselina theofylinová a také 8-halotheofyliny, například 8-bromotheofylin. Příkladem takových anorganických solí jsou soli s kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfamová, kyselina forsforečná a kyselina dusičná.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu nebo prostředky, které se vyrobí podle vynálezu, se mohou podávat kteroukoliv vhodnou cestou, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků, syrupů atd. Nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků. Pro výrobu těchto prostředků se používají způsoby dobře známé ve stavu techniky a kterékoliv přijatelné nosiče, ředidla, čípky nebo jiné přísady, které se normálně používají ve stavu techniky.
Výhodně se sloučeniny podle vynálezu podávají ve formě jednotkových dávek, které obsahují uvedené sloučeniny v množství 0,01 až 100 mg.
Celková denní dávka je podle vynálezu obvykle v rozmezí 0,05 až 500 mg a nejvýhodněji v rozmezí 0,1 až 50 mg aktivní sloučeniny podle vynálezu.
-13r · · · · · • to
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrobit následně tak, že se provede:
1)
Alkylace piperazinu, piperidinu nebo tetrahydropyridinu podle vzorce (lil) alkylačním derivátem podle vzorce (II),
(HI) kde R', R, R1 - R11, X, n a čárkovaná čára jsou definované způsobem uvedeným výše a L je odštěpitelná skupina, jako je například halogen, mesylát nebo tosylát;
2) Reduktivní alkylace aminu podle vzorce (lil) reagentem podle vzorce (IV),
(ΠΙ) kde R', R, R1-R11, X, n a čárkovaná čára jsou definované způsobem uvedeným výše a E je aldehyd nebo aktivovaná karboxylová skupina;
3) Redukce dvojné vazby v tetrahydropyridinylového kruhu v derivátech podle vzorce (V), • · • · · · · · ·· · • · ·· · · · ·
-14• · ··Φ · • · ··· ···· ···· ··«· ·· · ·· ··
kde R', R, R1-R11 a n jsou definované způsobem uvedeným výše; nebo
4) Acylace aminu podle vzorce (VI),
kde R', R, R2-R11, X, n a čárokovaná čára jsou definované způsobem uvedeným výše, za použití karboxyiové kyseliny a vazebného činidla, aktivovaného esteru, chloridu kyseliny, isokyanátu nebo postupen ve dvou krocích úpravou fosgenem a následně adicí aminu;
načež se sloučenina podle vzorce (I) izoluje ve formě volné baze nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Alkylace způsobem 1) se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědla, jako je alkohol nebo keton s vhodnou teplotou varu, výhodně za přítomnosti organické nebo anorganické baze (uhličitan draselný, diisopropylethylamin nebo triethylamin) při teplotě refluxu. Alternativně se může alkylace provést při stálé teplotě, která je rozdílná od teploty varu v některém z výše uvedených rozpouštědel nebo v » 9 · *··»·· « · « » • 9 9 · · 999 •· 9 99 9 “ I Ο ~ 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99999999 99 9 99 99 dimethylformamidu (DMF), dimethylsulfoxidu (DMSO) nebo N-methylpyrrolildin-2-onu (NMP), výhodně za přítomnosti baze. Alkylační deriváty podle vzorce (II) byly popsány v literatuře (WO 98/28293) a aminy podle vzorce (III) jsou komerčně dostupné nebo byly popsány v literatuře.
Reduktivní alkylace podle způsonu 2) se provede standardními způsoby, které jsou známé z literatury. Reakce se může provést ve dvou krocích, například vytvořením vazby aminů podle vzorce (lil) s reagentem podle vzorce (IV) standardními způsoby pomocí chloridu karboxylové kyseliny, aktivovaných esterů nebo použitím karboxylových kyselin v kombinaci s vazebnými činidly, jako je například dicyklohexyl karbodiimid, a následně redukcí vznikajícího amidu hydridem hlinitolithným nebo alanem. Karboxylové kyseliny podle vzorce (IV) se mohou vyrobit redukcí odpovídajících indolkarboxylových kyselin standardními způsoby (viz např. WO 98/28293).
Redukce dvojné vazby podle způsobu 3) se obecně provede katalytickou hydrogenací při nízkém tlaku (< 0,3 MPa) v zařízení podle Parra nebo za použití redukčních činidel, jako je diboran nebo hydroboritých derivátů vyrobených in šitu z NaBH4 v kyselině trifiuorooctové v inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo diethylether.
Acylace podle způsobu 4) se obvykle provede standardními způsoby pomocí chloridu karboxylové kyseliny, aktivovaných esterů nebo za použití karboxylových kyselin v kombinaci s vazebnými činidly, jako je například dicyklohexyl karbodiimid. Pokud jsou acylačním činidlem karbamoylchloridy nebo isokyanáty, výsledkem acylace jsou deriváty močoviny. Močovinové deriváty se mohou také vyrobit postupem ve dvou krocích, sestávající z působení fosgenem a následně adicí aminu.
Meziprodukty podle vzorce (VI) se vyrobí způsoben popsanými ve způsobech 1) a 2).
4* «444 • · 4 • · · • 44
4 4
4
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání byly stanoveny na zařízení Buchi SMP-20 a jsou neupravené. Analytická data LC-MS se získala na přístroji PE Sciex API 150EX se zdrojem lonSpray a na systému Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Podmínky LC (kolona C18 4,6x30 mm s velikostí částic 3,5 pm) byly lineární gradient eluce směsí voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová (90:10:0,05) až směsí voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová (10:90:0,03) za 4 min při 2 ml/min. Čistota byla stanovena Integrací stopy UV (254 nm). Retenční doby Rt jsou vyjádřené v minutách.
Hmotnostní spektra byla získána způsobem alternujícího skenu za vzniku informace o molekulární hmotnosti. Molekulární iont MH+ se získal při nízké voltáži (5-20 V) a fragmentaci při vysoké voltáži (100-200V).
Preparativní separace LC-MS se provedla na stejném přístroji. Podmínky LC (kolona C18 20x50 mm se velikostí částic 5 pm) byly lineární gradient eluce směsí voda/ acetonitril/kyselina trifluoroctová (80:20:0,05) až směsí voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová (5:95:0,03) za 7 min při 22,7 ml/min. Sbírání frakcí se provedlo detekcí MS (split-flow MS detection).
Spektra 1H NMR byla zaznamenána při 500,13 MHz na přístroji Bruker Avance DRX500 nebo při 250,13 MHz ne přístrojji Bruker AC 250. Deuterizovaný chloroform (99,8% D) nebo dimethylsulfoxid (99,9% D) se použily jako rozpouštědla. Jako interní referenční standard se použil TMS. Hodnoty chemického posunu jsou vyjádřeny v hodnotách ppm. Následující zkratky se používají pro násobky signálů NMR: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, h = heptet, dd = double doublet, dt = double triplet, dq = double quartet, tt = triplet of triplets, m = multiplet. Signály NMR odpovídající protonům kyseliny se obecně opomíjejí. Obsah vody v krystalických sloučeninách se stanovil titrací podle Karl Fischera. Pro chromatografickou kolonu se použil silikagel typu Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM. Pro iontovou chromatografii (SCX, 1 g, Varian mega Bond Elut®, Chrompack kat.č. 220776). Před použitím se kolony SCX předem upravily 10% roztokem kyseliny octové v methanolu (3 ml).
-174 4 ·« ♦ 4 4 * • « 4 4
4
4444 4444
4 4
4 4
4 4 4 • 4 · 4
4 4 •
4
4«··
Příklady
Výroba meziproduktů
A. Aminy
4-(3,4-Dichlorofenvl)-3,6-dihvdro-2/-/-pyridin
Směs butyllithia (1,6 M v hexanu, 45 ml) a tetrahydrofuranu (40 ml) se ochladila na teplotu -65 až -75 °C a následně se přidal roztok 4-bromo-1,2-dichlorbenzenu (15 g) v tetrahydrofuranu (25 ml). Výsledná směs se míchala při teplotě -65 až -75 °C jednu hodinu a následně se přidal ethyl-4-oxo-piperidin-1-karboxylát (11,5 g). Výsledná směs se míchala při teplotě -65 až -75 °C jednu hodinu a následně ještě 3 hodiny při pokojové teplotě. Směs se následně prudce schladila přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného ve vodě a vodná fáze se extrahovala ethylacetátem. Spojené organické extrakty se sušily (MgSO4), filtrovaly a koncentrovaly ve vakuu za vzniku ethyl-4-(3,4-dichlorofenyl)-4-hydroxypiperidin-1-karboxylátu (12,6 g). Zbytek se rozpustil v kyselině trifluoroctové (100 ml) a míchal při pokojové teplotě 16 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek se rozpustil ve směsi 4 M hydroxidu sodného a ethanolu a následně se roztok vařil pod refluxem 48 hodin. Směs se extrahovala ethylacetátem a spojené organické extrakty se sušily (MgSO4), filtrovaly a koncentrovaly ve vakuu. Zbytek se čistil rychlou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/4 M čpavku v methanolu 1:1) za vzniku titulní sloučeniny (4,7 g).
4-(3,4-Dichlorofenyl)-piperidin
Směs ethyl-4-(3,4-dichlorofenyl)-4-hydroxypiperidin-1-karboxylátu (6,0 g), kyseliny trifluoroctové (50 ml) a triethylsilanu (10 ml) se míchala při pokojové teplotě 16 hodin. Do směsi se přidala voda a ethylacetát a fáze se oddělily. Vodná váze se extrahovala dvakrát ethylacetátem a spojené organické extrakty se sušily (MgSO4), filtrovaly a koncentrovaly ve vakuu (5,8 g). Zbytek se rozpustil ve směsi 4 M hydroxidu sodného a ethanolu a následně se roztok vařil pod refluxem 24 hodin.
•t ····
9 * ·» ···«»♦ · « · * » « · · · · · · · · ·*····«
- ΙΟ ·*·· 9999 99 9 99
Směs se extrahovala ethylacetátem a spojené organické extrakty se sušily (MgSO4), filtrovaly a koncentrovaly ve vakuu. Zbytek se čistil rychlou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/4 M čpavku v methanolu 1:1) za vzniku titulní sloučeniny (1,8 g).
Výroba sloučenin podle vynálezu
Příklad 1
1a, (+)-1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethyl1-4-(3,4-dimethylfenyl)-piperazin, hydrochloríd
Směs 1-(3,4-dimethylfenyl)-piperazinu (1,15 g), (+)-1-[2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1Hindol-3-yI)-ethyl]-bromidu (vyroben ve WO 98/28293) (1,3 g) a uhličitanu draselného (0,7 g) v acetonitrilu (20 ml) se zahřívala na teplotu 85 °C 6 hodin. Směs se ochladila na pokojovou teplotu, přidal se silikagel (7 g) a směs se odpařovala ve vakuu za vzniku bílého prášku. Produkt se čistil rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/trimethylamin (99:1) jako eluentu. Frakce obsahující produkt se shromáždily a odpařovaly ve vakuu. Produkt se rozpustil v tetrahydrofuranu a převedl na jeho hydrochloríd přidáním HCI v diethyletheru (1,4 g).
Teplota tání: 238-240 °C 1H NMR (DMS0-d6): 2,00-2,08 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,20 (s, 6H); 2,30 (m, 1H); 3,10-3,30 (m, 7H); 3,55 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 3,85 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 6,75 (d, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,0 (t, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,05 (d, 1H). MSm/z: 404 (MH+), 378,1
Následující sloučeniny se vyrobily podobným způsobem.
b, (+)-1-[2-( 1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethyll-4-(4-methylfenyl)-piperazin! hydrochloríd z 4-(4-methylfenyl)-piperazinu a (+)-1-[2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1H-indol3-yl)-ethyl]-bromidu.
9« *··· • · ··· ·
-19·· »* • 9 · • · · « 4 · · ♦ • » 9 · · 9 · 9 · 9 • · · · · · · · · ·#····♦» 99 9 9« ··
Teplota tání: 217-220 °C 1H NMR (DMSO-de): 2,00-2,08 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,30 (m, 1H); 3,10-3,30 (m, 7H); 3,55 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 3,85 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 6,90 (d, 2H); 7,05 (m, 3H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,05 (d,1 H).
MS m/z: 404 (MH+), 364,0
1c, (+)-1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethylJ-4-(4-methylfenyl)-piperídin z 4-(4-methylfenyl)-piperidinu a (+)-1 -[2-(1 -acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-ethyl]bromidu.
Teplota tání: 112-114 °C 1H NMR (DMSO-de): 1,60-1,80 (m, 5H); 2,00 (t, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 2,40 (m, 3H); 3,00 (m, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (m, 4H); 7,20 (t,1H); 7,30 (d, 1H); 8,05 (d, 1H).
MS m/z: 404 (MH+), 364,1 d, (+)-1-í2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethyn-4-(3,4-dichlorofenyl)-piperazin, hydrochlorid z 4-(3,4-dichlorofenyl)-piperazinu a (+)-1-[2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1Hindol-3-yl)-ethyl]-bromidu.
Teplota tání: 184-186 °C 1H NMR (DMSO-de): 2,00-2,08 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,30 (m, 1H); 3,10-3,30 (m,
7H); 3,55 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 3,85 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 8,05 (d, 1H).
MS m/z: 404 (MH+), 417,9
1e, (+)-1-f2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethyll-4-(4-bromofenyl)-piperazin, hydrochlorid z 4-(4-bromofenyl)-píperazin, hydrochloridu a (+)-1-[2-(1-acetyl-2,3dihydro-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-bromidu.
ΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦ ·Φ ΦΦ «ΦΦΦ
Φ ΦΦΦ ΦΦ · ΦΦ Φ οη ♦ φ φφφ φφφφ “ ^,ν - φφφφ φφφφ φφ · φφ φφ 1Η NMR (DMSO-de): 2,00-2,08 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,30 (m, 1H); 3,10-3,30 (m,
4H), 3,55 (m, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,70-4,00 (m, 6H); 4,25 (m, 1H); 6,90 (d, 2H); 7,05 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,48 (d, 2H); 8,05 (d, 1H).
MS m/z: 404 (MH+), 427,9 if, 7-Í2-(1-Acetyl~2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethyll-4-(3,4-dichlorofenyl)-3,6-dihydro2H-pyrídin, hydrochlorid z 4-(3,4-dichlorofenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridinu a (+)-1-[2-(1acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-bromidu.
1H NMR (DMSO-de): 1,95-2,10 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,25-2,35 (m, 1H); 2,70-2,80 (m, 1H); 2,80-2,95 (m, 1H); 3,15-3,30 (m, 3H); 3,45-3,55 (m, 1H); 3,60-3,75 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 1H); 3,85-3,90 (m, 1H); 3,95-4,05 (m, 1H); 4,25 (t, 1H); 6,35 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,05 (d, 1H).
MS m/z: 415 (MH+)
1g, 1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethyn-4-(3,4-dichlorofenyl)-piperidin, hydrochlorid z 4-(3,4-dichlorofenyl)-piperidinu a (+)-1-[2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1Hindol-3-yl)-ethyl]-bromidu.
1H NMR (DMSO-de): 1,95-2,35 (m, 6H); 2,20 (s, 3H); 2,80-2,95 (m, 1H); 2,95-3,25 (m, 4H); 3,50 (široké s, 1H); 3,60 (d, 2H); 3,80-3,90 (m, 1H); 4,25 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,05 (d, 1H) MS m/z: 417 (MH+)
Farmakologické testy
Sloučeniny podle vynálezu se testovaly testy s velmi dobrým rozlišením a spolehlivostí.
9* ♦* 9« *»9« 99 ····
9*99 9« « 9 9 9 * · 9 9 9 9 9 9 • 99999 999 9 • · 999 9999
999» 9999 99 9 99 99
-21 Inhibice vazby [3H]YM-09151-2 na receptory D4i2
Tímto způsobem se inhibice vazby [3H]YM-09151-2 (0,06 nM) na membrány lidských klonovaných receptorů dopaminu D4i2 expresovaných do buněk CHO pomocí léčiv stanovuje in vitro. Způsob se modifikuje z NEN Life Science Products, lne., technical data certificate PC2533-10/96.
Inhibice vazby [3H]ketanserinu na receptory 5-HT2a
Sloučeniny se testovaly s ohledem na jejich afinitu na receptory 5-HT2A stanovením jejich schopnosti inhibovat vazbu [3H]ketanserinu (0,50 nM) na membrány mozku krysy (cortex) in vitro. Způsob popsaný v Sánchez et al. Drug Dev. Res. 1991, 22, 239-250. Výsledky testů jsou zobrazeny v tabulce 1 níže.
TabuIka 1: Údaje o vazbě (% inhibice vazby při 50 nM)
| Sloučenina | IC50 (nM) nebo % inhibice u receptoru D4 | lC50 (nM) u receptoru 5-HT2a |
| 1a | < 50/88 | 5,0 |
| 1b | < 50/88 | 15 |
| 1c | < 50/76 | 17 |
| 1d | < 50/86 | 21 |
| 1e | < 50/95 | 17 |
| 1f | 13 | 27 |
| ig | 5,4 | 21 |
Zjistilo se, že sloučeniny podle vynálezu účinně inhibují vazbu [3H]YM-09151-2 na receptory dopaminu D4. Dále se sloučeniny účinně váží na receptory 5-HT2a.
Φ « φ « φ φ φ φ φ φ φ φ * «
-22* • φ • φ • · φ • Φ φ φφ φ φφ φ * · φ
φ φ φ φ φ φ φφ φ
φ
Φ 9 ΦΦ
Sloučeniny byly také testovány v účelovém testu popsaném Gazi et al. v Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620. V tomoto testu se sloučeniny projevily jako parciální agonisté nebo antagonisté na receptory dopaminu D4.
Sloučeniny podle vynálezu byly také testovány v následujících testech.
Inhibice vazby [3H]spiperonu na krysí receptory dopaminu D4
Sloučeniny byly testovány s ohledem na afinitu na receptor dopaminu D2 stanovením jejich schopnosti inhibovat vazbu [3H]-spiperonu na receptory D2 způsobem podle Hyttel et al. J. Neurochem, 1985, 44, 1615.
Zjistilo se, že sloučeniny nemají žádnou podstatnou nebo jen slabou afinitu na receptor dopaminu D2.
Sloučeniny podle vynálezu obsahující tetrahydropyridinový kruh, například sloučeniny, kde X je CH a čárkovaná čára znamená vazbu, mají zvláště dobré farmakokinetické vlastnosti.
Proto se sloučeniny podle vyálezu považují za vhodné pro léčbu pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychóz, pocitu úzkosti, jako je celkový pocit úzkosti, panika, a nutkavého konání, deprese, vedlejších účinků indukovaných obvyklými antipsychotickými prostředky, migrény, dyskineze indukované léčbou Ldopa, nedostatku pozornosti způsobeného hyperaktivitou a pro zlepšení kvality spánku. Zvláště se sloučeniny podle vynálezu považují za vhodné pro léčbu pozitivních a negativních příznaků schizofranie bez vyvolání extrapyramidálních vedlejších účinků.
• to i
• * to
-23• toto · • · · · • to · · · • to · · to « ·· toto *·♦« •to ····
Příklady formulací
Farmaceutické formulace podle vynálezu se mohou vyrobit obvyklými způsoby v oboru.
Například tablety se mohou vyrobit smícháním aktivní složky s obvyklými pomocnými látkami (adjuvants) a/nebo ředidly a následně lisováním směsi v obvyklém tabletovacím stroji. Příklady pomocných látek nebo ředidel zahrnují kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, žalatinu, lakózu, gumy a podobně. Ostatní obvykle používané pomocné látky nebo přísady pro účely, jako je zabarvení, ochucení, konzervace atd. se mohou použít za předpokladu, že jsou kompatibilní s aktivními složkami.
Injekční roztoky se mohou vyrobit rozpuštěním aktivní složky a možných přísad v části rozpouštědla pro injekce, výhodně ve sterilní vodě, úpravou roztoku na žádaný objem, sterilizací roztoku a naplněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Může se přidat vhodná přísada obvykle používaná v oboru, jako jsou posilující prostředky, konzervační látky, antioxidanty atd. Typické příklady receptů pro formulace jsou následující:
1) Tablety obsahující 5,0 mg sloučeniny podle vynálezu vypočítané jako volná baze:
Sloučenina 5,0 mg
Laktóza 60 mg
Kukuřičný škrob 30 mg
Hydroxypropylcelulóza 2,4 mg
Mikrokrystalická celulóza 19,2 mg
Kroskarmelóza sodná typu A 2,4 mg
Stearan hořečnatý 0,84 mg
4 *4 · * 4 4« 4 4 4 4 4 4 4 * 4 4 * 4» 4 4 4 4
-244 4 444 4444
444 4444 44 4 44 44
2) Tablety obsahující 0,5 mg sloučeniny podle vynálezu vypočítané jako volná baze:
| Sloučenina | 0,5 mg |
| Laktóza | 46,9 mg |
| Kukuřičný škrob | 23,5 mg |
| Povidon | 1,8 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 14,4 mg |
| Kroskarmelóza sodná typu A | 1,8 mg |
| Stearan hořečnatý | 0,63 mg |
| Syrup s obsahem na mililitr: | |
| Sloučenina | 25 mg |
| Sorbitol | 500 mg |
| Hyd roxypropylcel u lóza | 15 mg |
| Glycerol | 50 mg |
| Methylparaben | 1 mg |
| Propylparaben | 0,1 mg |
| Ethanol | 0,005 ml |
| Chuťová látka | 0,05 mg |
| Sacharin sodný | 0,5 mg |
Voda ad 1 ml < · «« aa««* • 9 a ta a
-254) Injekční roztok s obsahem na mililitr:
Sloučenina
Sorbitol
Kyselina octová Sacharin sodný
Voda > «·«· · · a • ♦ a a « a a · · a a · a a a a a a a aaaa a«aa ·« a aa <a
0,5 mg 5,1 mg 0,05 mg 0,5 mg ad 1 ml
Zastupuje • · 9« • · * · ·* « ·· «V 4«9« ♦ 9 4 · · · · 9 9 ·9·9 »··» ·· 9 99 ··
Fi/ λοοό -οίοοϊ
Claims (24)
- Patentové nároky1. Použití sloučeniny, která má obecný vzorec (I), kdeR1 je skupina acyl, thioacyl, trifluoromethylsulfonyl neboR1 je skupina R12SO2, R12OCO nebo R12SCO, kdeR12 je skupina Ci.6 -alkyl, C2-6 -alkenyl, C2-6 -alkinyl, C3.8 -cykloalkyl, C3-8 -cykioalkyl-Ci-S -alkyl nebo aryl, neboR1 je skupina R13R14NCO, R13R14NCS, kdeR13 a R14 jsou nezávisle skupiny vodík, C-i_6 -alkyl, C2.6 -alkenyl, C2.6 alkinyl, C3.8 -cykloalkyl, C3.8 -cykloalkyl-C-i-6 -alkyl nebo aryl neboR13a R14 společně s atomem N, na který jsou vázané, tvoří skupinu pyrolidinyl, piperidinyl nebo perhydroazepin;n je číslo 1 až 6;X je atom C, CH nebo N a čárkovaná čára vycházející z X znamená vazbu, pokud X je atom C, a neznamená vazbu, pokud X je atom N nebo CH;·· » « ·-27• a · t · ···· «··» ·<· a··· ·· aaaa « ♦ · * t a « a 9 a a a a a a a a a a a a a a » a a aa a aa »»R', Ra R2 jsou nezávisle zvolené ze skupin vodík a Ci-6 -alkyl případně substituované atomem halogenu; aR3 až R11 jsou nezávisle zvolené ze skupin vodík, halogen, kyano, nitro, Ci_6 alkyl, C2-6 -alkenyl, C2.6 -alkinyl, C3-8 -cykloalkyl-Ci.6 -alkyl, amino, C-i-θ alkylamino, di-(Ci_6 -alkyl)-amino, -alkylkarbonyl, aminokarbonyl, C1-6 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci-6 -alkyl)-aminokarbonyl, C1-6 -aikoxy, C1-6 -alkylthio, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethylsulfonyl a Ci_6 alkylsulfonyl;nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli pro výrobu léčiva, které je vhodné pro léčbu pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychóz, pocitů úzkosti, jako je celkový pocit úzkosti, panika, a nutkavého konání, deprese, agrese, vedlejších účinků indukovaných obvyklými antipsychotickými prostředky, migrény,poruch poznávání, dyskineze indukované léčbou L-dopa, nedostatku pozornosti způsobeného hyperaktivitou a pro zlepšení kvality spánku.
- 2. Použití sloučeniny podle nároku 1, která je ve formě S-enantiomeru.
- 3. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 2, kde R6 7a R11 jsou skupiny vodík.
- 4. Použití sloučeniny podle nároku 3, kde R10 je skupina vodík.
- 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde X je CH a čárkovaná čára znamená vazbu.
- 6. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 4, kde se alespoň jedna ze skupin R8 aR9 nezávisle zvolí ze skupin halogen, kyano, nitro, -alkyl, C2.6 -alkenyl,C2.6 -alkinyl, C3.8 -cykloalkyl, C3-8 -cykloalkyl-C-i-6 -alkyl, amino, -alkyl·· 00 0· 0000 00 00000 0 0 0 0 0 0 0 0 · • 0 0 0 · 0000 00000 000 00 · 000 0000 0000 0000 00 0 00 00-28amino, di-(Ci_6 -alkyl)-amino, Ci.6 -alkylkarbonyl, aminokarbonyl, C1-6 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci-6 -alkyl)-aminokarbonyl, Ci_6 -alkoxy, Ci-6 -alkylthio, hydroxy, trifluoromethyi, trifluoromethylsulfonyl a Ci_6 -alkylsulfonyl.
- 7. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 6, kde n je číslo 2 nebo 3, výhodně 2.
- 8. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 7, kde R1 je skupina acyl.
- 9. Použití sloučeniny podle nároku 8, kde R1 je skupina acetyl.
- 10. Použití podle nároků 1 až 9, kde R4 je skupina vodík nebo fluoro.
- 11. Použití sloučeniny podle nároku 1, která se zvolí ze sloučenin (+)-1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethyl]-4-(3,4-dimethylfenyl)piperazin;(+)-1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethyl]-4-(4-methylfenyl)-piperazin;(+)-1 -[2-(1 -Acetyl-2,3-dihydro-1 H-i ndoi-3-y l)-ethyl]-4-(4-methy lfenyl)-piperid in;(+)-1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethyl]-4-(3,4-dichlorofenyl)piperazin;(+)-1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethyl]-4-(4-bromofenyl)-piperazin;1-[2-(1 -Acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-4-(3,4-dichlorofenyl)-3,6dihydro-2H-pyridin; a1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethyl]-4-(3,4-dichlorofenyl)-piperidin; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 12. 3-lndolinový derivát podle obecného vzorce (I) kdeR1 je skupina acyl, thioacyl, trifluoromethylsulfonyl neboR1 je skupina R12SO2, R12OCO nebo R12SCO, kdeR12 je skupina Ci.6 -alkyl, C2-6 -alkenyl, C2.6 -alkinyl, C3.8 -cykioalkyl, C3.8 -cykloalkyl-C-i-6 -alkyl nebo aryl, neboR1 je skupina R13R14NCO, R13R14NCS, kdeR13 a R14 jsou nezávisle skupiny vodík, -alkyl, C2.6 -alkenyl, C2.6 alkinyl, C3.8 -cykioalkyl, C3.8 -cykloalkyl-C-i-e -alkyl nebo aryl neboR13 a R14 společně s atomem N, na který jsou vázané, tvoří skupinu pyrolidinyl, piperidinyl nebo perhydoazepin; a n je číslo 1 až 6;X je atom C, CH nebo N a čárkovaná čára vystupující z X znamená vazbu, pokud Xje atom C, a neznamená vazbu, pokud X je atom N nebo CH;R', R a R2 jsou nezávisle zvolené ze skupin vodík a Ci.6 -alkyl případně substituované skupinou vodík;• ·-30R3 až R11 jsou nezávisle zvolené ze skupin vodík, halogen, kyano, nitro, C-i-6 alkyl, C2-6 -alkenyl, C2.6 -alkinyl, C3.8 -cykloalkyl, C3-8 -cykloalkyl-C-i-6 alkyl, amino, Ci.6 -alkylamino, di-(C1.6 -alkyl)-amino, C1.6 -alkylkarbonyl, aminokarbonyl, Ci-6 -alkylaminokarbonyl, di-fC^ -alkyl)-aminokarbonyl, C1-6 -alkoxy, C-t.6 -alkylthio, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethylsulfonyl a Ci-6 -alkylsulfonyl;s podmínkou, že (i) R9 nemůže být skupina vodík, pokud R', R, R2 až R8, R10 až R11 jsou skupiny vodík, n je číslo 2 a R1 je skupina acetyl;(ii) R9 nemůže být skupina CF3 nebo chloro, pokud R', R, R2 až R8,R10 až R11 jsou skupiny vodík, X je atom C nebo CH, n je číslo 2 a R1 je skupina acetyl;(iii) R7 nebo R11 nemohou být skupina methoxy, pokud X je atom N, n je číslo 2 nebo 4 a R1 je skupina acetyl; a (iv) R4 nemůže být skupina methoxy;nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
- 13. Sloučenina podle nároku 12, která je ve formě S-enantiomeru.
- 14. Sloučenina podle nároků 12 až 13, kde R7 a R11 jsou skupiny vodík.
- 15. Sloučenina podle nároku 14, kde R10 je skupina vodík.-31 • · · · ········ ··
- 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 12 až 15, kde X je CH a čárkovaná čára je vazba.
- 17. Sloučenina podle nároků 12 až 16, kde se alespoň jedna ze skupin R8 a R9 zvolí ze skupin halogen, kyano, nitro, -alkyl, C2-6 -alkenyl, C2-e -alkinyl, C3.8 -cykloalkyl, C3.8 -cykloalkyl-C-i-6 -alkyl, amino, C-|-6 -alkylamino, di-(Ci-e alkyl)-amino, C1-6 -alkylkarbonyl, Ci„6 -alkylthio, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethylsulfonyl a Cve -alkylsulfonyl.
- 18. Sloučenina podle nároků 12 až 17, kde na je číslo 2 nebo 3, výhodně 2.
- 19. Sloučenina podle nároků 12 až 18, kde R1 je skupina acyl.
- 20. Sloučenina podle nároku 19, kde R1 je skupina acetyl.
- 21. Sloučenina podle nároků 12 až 20, kde R4 je skupina vodík nebo fluoro a R', R, R2, R3, R5 a R6 jsou skupiny vodík.
- 22. Sloučenina podle nároku 12, která se zvolí ze sloučenin:(+)-1 -[2-(1 -Acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-ethylj-4-(3,4-dimethylfenyl)piperazin;(+)-1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethyl]-4-(4-methylfenyl)-piperazin;(+)-1 -[2-(1 -Acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-4-(4-methylfenyl)-piperidin;(+)-1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethylj-4-(3,4-dichlorofenyl)piperazin;(+)-1-[2-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl)-ethylj-4-(4-bromofenyl)-piperazin;• · • · • · · · • · · · · ·-32τ*'*“· ···· ···· ·· ·1-(2-( 1-Acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-4-(3,4-dichlorofenyl)-3,6dihydro-2H-pyridin; a1 -[2-( 1 -Acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-4-(3,4-dichlorofenyl)-piperidin; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 23. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 12 až 22 v terapeuticky účinném množství společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
- 24. Způsob léčby pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychóz, pocitů úzkosti, jako je celkový pocit úzkosti, panika, a nutkavého konání, deprese, agrese, vedlejších účinků indukovaných obvyklými antipsychotickými prostředky, migrény, poruch poznávání, dyskineze indukované léčbou L-dopa, nedostatku pozornosti způsobené hyperaktivitou a pro zlepšení kvality spánku, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky přijatelného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 12 až 22.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001931 | 2000-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032004A3 true CZ20032004A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=8159925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032004A CZ20032004A3 (cs) | 2000-12-22 | 2001-12-18 | Použití indolinových derivátů |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040044007A1 (cs) |
| EP (1) | EP1345921A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004516321A (cs) |
| KR (1) | KR20030063455A (cs) |
| CN (1) | CN1491223A (cs) |
| AR (1) | AR035521A1 (cs) |
| BG (1) | BG107982A (cs) |
| BR (1) | BR0116365A (cs) |
| CA (1) | CA2432473A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032004A3 (cs) |
| EA (1) | EA200300718A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0500350A2 (cs) |
| IL (1) | IL156340A0 (cs) |
| IS (1) | IS6837A (cs) |
| MX (1) | MXPA03005555A (cs) |
| NO (1) | NO20032636D0 (cs) |
| PL (1) | PL362133A1 (cs) |
| SK (1) | SK9342003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002051833A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200304643B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20012060A1 (it) * | 2001-10-05 | 2003-04-05 | Recordati Chem Pharm | Nuovi eterocilcli n-acilati |
| US8754238B2 (en) | 2003-07-22 | 2014-06-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| US7884096B2 (en) | 2003-12-02 | 2011-02-08 | Pharmaneuroboost N.V. | Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| EP2272514A1 (en) | 2003-12-02 | 2011-01-12 | PharmaNeuroBoost N.V. | Use of low dose pipamperone and a second active compound in the treatment of neurodegenerative diseases |
| US7855195B2 (en) | 2003-12-02 | 2010-12-21 | Pharmaneuroboost N.V. | Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| EP1727803B3 (en) | 2004-03-23 | 2014-04-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl)phenyl] ureas and intermediates thereof |
| HRP20080129T3 (en) * | 2004-05-11 | 2008-04-30 | EGIS Gy�gyszergy�r Nyrt | Indol-2-one derivatives for the treatment of central nervous disorders, gastrointestinal disorders and cardiovascular disorders |
| HRP20060402A2 (hr) * | 2004-05-11 | 2007-06-30 | Egis Gy�gyszergy�r Nyrt. | Derivati piridina alkilnih oksindola kao 5-ht7 receptorski aktivni agensi |
| AR052308A1 (es) * | 2004-07-16 | 2007-03-14 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto |
| PE20061130A1 (es) | 2004-11-19 | 2007-01-05 | Arena Pharm Inc | Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a |
| US8148418B2 (en) | 2006-05-18 | 2012-04-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
| USRE45336E1 (en) | 2006-05-18 | 2015-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
| NZ594353A (en) | 2006-05-18 | 2013-02-22 | Arena Pharm Inc | Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor |
| TWI415845B (zh) | 2006-10-03 | 2013-11-21 | Arena Pharm Inc | 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物 |
| KR100868353B1 (ko) * | 2007-03-08 | 2008-11-12 | 한국화학연구원 | 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| JP5393677B2 (ja) | 2007-08-15 | 2014-01-22 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 |
| US20110021538A1 (en) | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
| KR101062376B1 (ko) | 2008-04-10 | 2011-09-06 | 한국화학연구원 | 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 |
| HRP20180589T1 (hr) | 2008-10-28 | 2018-05-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Pripravci modulatora serotoninskog receptora 5-ht2a koji su korisni za liječenje s njim povezanih poremećaja |
| WO2010062321A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto |
| US8980891B2 (en) | 2009-12-18 | 2015-03-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
| CN106243088B (zh) | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| RU2017145976A (ru) | 2015-06-12 | 2019-07-15 | Аксовант Сайенсиз Гмбх | Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна |
| TW201720439A (zh) | 2015-07-15 | 2017-06-16 | Axovant Sciences Gmbh | 用於預防及治療與神經退化性疾病相關的幻覺之作為５－ｈｔ２ａ血清素受體的二芳基及芳基雜芳基脲衍生物 |
| WO2021139874A1 (en) * | 2020-01-06 | 2021-07-15 | Anima | Cognitive disorder prevention and therapy |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3751417A (en) * | 1971-08-12 | 1973-08-07 | American Cyanamid Co | 1-acyl-3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)indolines |
| US3900563A (en) * | 1973-06-18 | 1975-08-19 | American Cyanamid Co | Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines |
| US4302589A (en) * | 1980-05-08 | 1981-11-24 | American Cyanamid Company | Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation |
| GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| DE4101686A1 (de) * | 1991-01-22 | 1992-07-23 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB9305623D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| DE19512639A1 (de) * | 1995-04-05 | 1996-10-10 | Merck Patent Gmbh | Benzonitrile und -fluoride |
| ITMI20012060A1 (it) * | 2001-10-05 | 2003-04-05 | Recordati Chem Pharm | Nuovi eterocilcli n-acilati |
-
2001
- 2001-12-17 AR ARP010105843A patent/AR035521A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-18 WO PCT/DK2001/000835 patent/WO2002051833A1/en not_active Ceased
- 2001-12-18 CA CA002432473A patent/CA2432473A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-18 CN CNA018227481A patent/CN1491223A/zh active Pending
- 2001-12-18 JP JP2002552928A patent/JP2004516321A/ja not_active Withdrawn
- 2001-12-18 EA EA200300718A patent/EA200300718A1/ru unknown
- 2001-12-18 BR BR0116365-5A patent/BR0116365A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-18 CZ CZ20032004A patent/CZ20032004A3/cs unknown
- 2001-12-18 MX MXPA03005555A patent/MXPA03005555A/es unknown
- 2001-12-18 ZA ZA200304643A patent/ZA200304643B/en unknown
- 2001-12-18 EP EP01271969A patent/EP1345921A1/en not_active Withdrawn
- 2001-12-18 SK SK934-2003A patent/SK9342003A3/sk unknown
- 2001-12-18 PL PL36213301A patent/PL362133A1/xx unknown
- 2001-12-18 KR KR10-2003-7008437A patent/KR20030063455A/ko not_active Withdrawn
- 2001-12-18 HU HU0500350A patent/HUP0500350A2/hu unknown
- 2001-12-18 IL IL15634001A patent/IL156340A0/xx unknown
-
2003
- 2003-06-05 IS IS6837A patent/IS6837A/is unknown
- 2003-06-11 NO NO20032636A patent/NO20032636D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-17 US US10/601,347 patent/US20040044007A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-08 BG BG107982A patent/BG107982A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0116365A (pt) | 2004-07-06 |
| CA2432473A1 (en) | 2002-07-04 |
| NO20032636L (no) | 2003-06-11 |
| EA200300718A1 (ru) | 2003-10-30 |
| SK9342003A3 (en) | 2003-10-07 |
| US20040044007A1 (en) | 2004-03-04 |
| MXPA03005555A (es) | 2004-03-26 |
| WO2002051833A1 (en) | 2002-07-04 |
| KR20030063455A (ko) | 2003-07-28 |
| IL156340A0 (en) | 2004-01-04 |
| ZA200304643B (en) | 2004-07-19 |
| PL362133A1 (en) | 2004-10-18 |
| NO20032636D0 (no) | 2003-06-11 |
| IS6837A (is) | 2003-06-05 |
| HUP0500350A2 (hu) | 2005-08-29 |
| CN1491223A (zh) | 2004-04-21 |
| AR035521A1 (es) | 2004-06-02 |
| JP2004516321A (ja) | 2004-06-03 |
| BG107982A (bg) | 2004-08-31 |
| EP1345921A1 (en) | 2003-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032004A3 (cs) | Použití indolinových derivátů | |
| US7223765B2 (en) | 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives | |
| EP1309586B1 (en) | 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of cns disorders | |
| HUP0301735A2 (hu) | A központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére alkalmas indolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| AU2001273881A1 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders | |
| EP1299380B1 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders | |
| HUP0302820A2 (hu) | CNS rendellenességek kezelésében hasznos indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP1299384B1 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders | |
| AU2002221576A1 (en) | 3-indoline derivatives useful in the treatment of psychiatric and neurologic disorders | |
| SK512003A3 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders | |
| SK402003A3 (en) | Indole derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use | |
| MXPA02012149A (en) | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders |