CZ20032235A3 - Nové pyrimidinové sloučeniny - Google Patents

Nové pyrimidinové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20032235A3
CZ20032235A3 CZ20032235A CZ20032235A CZ20032235A3 CZ 20032235 A3 CZ20032235 A3 CZ 20032235A3 CZ 20032235 A CZ20032235 A CZ 20032235A CZ 20032235 A CZ20032235 A CZ 20032235A CZ 20032235 A3 CZ20032235 A3 CZ 20032235A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
ring
groups
Prior art date
Application number
CZ20032235A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Berg
Sven Hellberg
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20032235A3 publication Critical patent/CZ20032235A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Nové pyrimidinóvé sloučeniny
Oblast techniky ^<7- 2—
Přítomný vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce I jako volných bází nebo jako jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití zmíněných aktivních sloučenin pro terapii.
Účelem přítomného vynálezu je poskytnutí sloučenin obecného vzorce I pro terapeutické využití, obzvláště sloučenin vhodných pro použití pro léčení a/nebo profylaxi stavů souvisejících s glykogen syntázovou kinázou-3 (GSK3) u savců včetně člověka. Obzvláště sloučeniny obecného vzorce I vykazují selektivní afinitu k GSK-3.
Předmětem přítomného vynálezu je též poskytnout sloučeniny mající terapeutický účinek po perorálním podání.
Dosavadní stav techniky
Glykogen syntázová kináza-3 (GSK3) je serin/threoninová proteinová kináza sestávající ze dvou izoforem (a a β), které jsou kódovány různými geny, jsou však vysoce homologní s katalytickou doménou. GSK3 je ve velkém množství exprimována v centrálním a periferním nervovém systému. GSK3 fosforyluje několik substrátů včetně tau, β-kateninu, glykogen-syntázy, pyruvát-dehydrogenázy a elongaci iniciujícího faktoru 2b (eIF2b). Insulin a růstové faktory aktivují proteinkinázu B, která fosforyluje GSK3 na serinovém zbytku v poloze 9 a inaktivuje ho.
Demence u Alzheimerovy nemoci (Alzhelmer Disease - AD) a
999 99 ·· ·· · • ···* · · 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 «
9 9 9 9 9 9 9 9
9· 999 999 999 99 99 tau-pathie (onemocnění související s proteinem tau)
AD je charakterizována poklesem kognitivních funkcí, cholinérgní dysfunkcí a neuronální smrtí, neurofibrilárními vlákny a senilními plaky sestávajícími z depozit β-amyloi-du. Sekvence těchto událostí u AD není jasná, avšak věří se, že spolu souvisejí. Glykogen syntázová kináza 3β (GSK3P) nebo Tau (τ) fosforylující kináza v neuronech selektivně fosforyluje protein τ, který je spojen s proteinem mikrotubulů, a to v místech, které jsou uAD mozků hyperfosforylována. Hyperfosforylovaný protein ? má nižší afinitu pro mikrotubuly a akumuluje se jako párová spiráíně uspořádaná filamenta, která jsou hlavní komponentou konstituující neurofibrilární vlákna a neuropilové sítě v AD mozcích. Toto způbuje depolymeraci mikrotubulů, která vede k zániku axonů a neuritické dystrofii. Neurofibrilární vlákna se nalézají u nemocí, jako jsou AD, amyotrofní laterální skleróza, Gaumova parkinsonská demence, kortikobazální degenerace, dementia pugilistica a trauma hlavy, Downův syndrom, postencefalický parkinsonismus, progresivní supranukleární obrna, NiemannPickova a Pickova choroba. Přidání amyloidu β do primárních kultur z hippokampů vede k hyperfosforylaci proteinu τ a párových helikálních filament a to prostřednictvím indukce aktivity GSK3h následované porušením axonálního transportu a neuronální smrti (Imahori a Uchida, J. Biochem. 121, 178 až 188 (1997)). GSK3D preferenčně značí neurofibrilární vlákna a ukázalo se, že je aktivní v předvláknových neuronech AD mozků. Množství GSK3 proteinů je též v mozkové tkáni AD pacientů zvýšeno o 50 %. Navíc GSK35 fosforyluje pyruvátdehydogenázu, klíčový enzym glykolytické cesty, a zabraňuje konverzi pyruvátu na acetyl-Co-A (Hoshi a kol.,
PNAS, 93, 2719 až 2723 (1996)). Acetyl-Co-A je kritický pro syntézu acetylcholinu, neurotransmiteru s kognitivními • · φφφφ φ φ φ · funkcemi. Proto by inhibice GSK3ft mohla mít pozitivní efekty na progresi a stejně tak na kognitivní deficity související s Alzheimerovou nemocí a jinými výše uvedenými chorobami.
Chronická a akutní neurodegenerativní onemocnění
Ukázalo se, že růstovým faktorem zprostředkovaná aktivace PI3K/Akt cesty hraje klíčovou roli v přežití neuronů. Aktivace této cesty vede k inhibici GSK3B. Nedávná studie (Bhat a kol·., PNAS, 97, 11074 až 11079 (2000)) indikuje, že aktivita GSK3Ů je zvýšena v buněčných a zvířecích modelech neurodegenerace, jako je mozková ischemie či porůstová deprivace. Fosforylace aktivního místa je například zvýšena v neuronech vulnerabilních vůči apoptóze, tedy typu buněčné smrti, o které se předpokládá, že se běžně vyskytuje u chronických a akutních degenerativních chorob, jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, amyotrofní laterální skleróza, Huntingtonova nemoc a HIV demence, ischemická příhoda a trauma hlavy. Lithium má neuroprotektivní účinek při inhibici apoptózy v buňkách a v mozku v dávkách, které vedou k inhibici GSK3L. Proto by inhibitory GSK3á mohly být účinné ve zmírňování průběhu neurodegenerativních chorob.
Bipolární poruchy (BD)
Bipolární poruchy jsou charakterizovány manickými epizodami a depresivními epizodami. K léčbě bipolárních poruch se užívá lithium, přičemž se využívá jeho náladustabilizujících účinků. Nevýhodou léčby lithiem je úzké terapeutické okno a nebezpeční předávkování, které může vyústit v intoxikaci lithiem. Nedávný poznatek, že lithium ínhibuje GSK3 v terapeutických koncentracích, zvýšil pravděpodobnost, že tento enzym představuje klíčový cíl »· .···· · · ·· ···· · · · ·« ·· · · · • · · · · · · · · · působení lithia v mozku (Stambolic a kol., Curr. Biol., 6_, 1664 až 1668 (1996); Klein a Melton, PNAS, 93, 8455 až 8459 (1996) ) . Inhibice GSK3B může být proto terapeuticky výhodná při léčení bipolárních poruch, stejně jako u pacientů s AD, kteří trpí afektivními poruchami.
Schizofrenie
GSK3 je zahrnuta v signálních transdukčních kaskádách různých buněčných procesů, obzvláště v průběhu neurálního vývoje. Kozlovsky a kol., Am. J. Psychiatry,
157(5), 831 až 833 (květen 2000) nalezl, že hodnoty GSK3B jsou o 41 % nižší u pacientů se schizofrenií než u kontrolních jedinců. Tato studie naznačuje, že schizofrenie zahrnuje neurovývojovou patologii, a že abnormální regulace GSK3 by mohla v případě schizofrenie hrát roli. Navíc u pacientů se symptomy schizofrenie byly uváděny snížené hladiny β-kateninu (Cotter a kol., Neuroreport, 9, 1379 až 1383 (1998)).
Diabetes
Insulin stimuluje syntézu glykogenu v příčně pruhovaných svalech prostřednictvím defosforylace a tak aktivace glykogen-syntázy cestou defosforylace. Za klidových podmínek GSK3 fosforyluje.a inaktivuje glykogensyntázu. GSK3 je také over-exprimován ve svalech pacientů s diabetem II typu (Nikoulina a kol., Diabetes, 49(2) , 263 až 271 (únor 2000)). Inhibice GSK3 zvyšuje aktivitu glykogen-syntázy, čímž snižuje hladiny glukózy cestou konverze glukózy na glykogen. Inhibice GSK3 může mít proto terapeutické účinky při léčeni diabetů I a II typu a diabetické neuropathie.
Ztráta vlasů • ·
• · · · » • · · · · • · · · · • · · · · « · · · ·
GSK3 fosforyluje a degraduje β-katenin. β-Katenin je efektorem cesty syntézy keratoninu. Stabilizace á-kate-ninu může vést ke zvýšení růstu vlasů. Myši exprimující stabilizovaný β-katenin mutací na místech fosforylovaných GSK3 podstoupí proces podobající se morfogenezi ochlupení de novo (Gat a kol., Cell, 95(5), 605 až 614 (25. listopad 1998)). Nové vlasové folikly formují mazové žlázky a dermální papilly, které se za běžných okolností tvoří pouze v průběhu embryogeneze. Proto může inhibice GSK3 nabízet léčbu plešatosti.
Perorální kontracepce
Publikace Vijajaraghavan a kol., Biol Reprod.,
62(6), 1647 až 1654 (červen 2000) uvádí, že množství GSK3 je vysoké u motilních spermií, naproti spermiím imotilním. Imunocytochemicky se odhalilo, že GSK3 je přítomna v bičíkách a v přední části hlavičky spermie. Tyto údaje naznačují, že GSK3 by mohla být klíčovým prvkem iniciace motility v epididymis a regulace funkce zralých spermií. Inhibitory GSK3 by mohly být vhodné jako kontraceptiva pro muže.
Podstata vynálezu
Předmětem, přítomného vynálezu je poskytnutí sloučenin se selektivním inhibičním efektem na GSK3 a s dobrou biologickou dostupností. Zkoumá se účinek dalších kináz vybraných například z CDK2.
Podrobný popis vynálezu ······ .0 0 0 0 0 0 0 0 * * · 0 0 0 0 0 0 «
9 999 9 999 9 • · · · · 0 0 0 0 ·· ··· 000 000 99 99
Následně přítomný vynález popisuje sloučeninu obecného vzorce I:
kde
X je alkyl-U-alkylová skupina s 0 až 6 atomy vodíku v obou alkylových částech, (alkenyl) 0-i-U(alkenylová skupina) 0-i se 2. až 6 atomy vodíku v obou alkenylových částech, (alkynyl) o-i-U(alkynylová skupina) o-i se 2 až 6 atomy vodíku v obou alkynylových částech, ve kterých jakákoliv alkylová skupina s 1 až 6 atomy vodíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy vodíku a alkynylová skupina se 2 až 6 atomy vodíku, kde CH2 skupina může být popřípadě substituován skupinou CO, a může být popřípadě substituována na atomu uhlíku jednou či více skupinami G a každý.atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, a kde zmíněný atom dusíku může být popřípadě substituován skupinou vybranou z Q;
U je CO nebo C(OR5)R6;
kruh A.je imidazol[1,2a]pyrid-3-ylová skupina nebo • · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · • · · · · · · « · · · • · · · · · · · · ·· ··· ··* ··· ·· ·· pyrazolo[2,3a]pyrid-3-ylová skupina;
kruh B je pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující heteroatomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž alespoň jeden atom je atom dusíku;
kruh C je fenylový kruh nebo pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující heteroatomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a síry;
kruh D je fenylový kruh nebo pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující heteroatomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž zmíněný fenylový kruh nebo pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh může být popřípadě kondenzován s pěti- nebo šestičlenným nasyceným, částečně nasyceným nebo nenasyceným kruhem popřípadě obsahujícím atomy vybrané z atomu uhlíku, dusíku, kyslíku a síry, a kde pokud zmíněná heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, potom může být atom dusíku popřípadě substituován skupinou Q;
R1 je atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, fluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, NH2, NHOH,
NHCN, (CO)-(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), CH=NOR7, (C=NH)NR7R8, CONH2, SH, S-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, SO2NH2, SONH2, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 nebo 3 atomy uhlíku, •9 ···· » · · ► · · · · » · fc · · · alkynylová skupina se 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, 0(ČO)-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, NH-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, N(alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku) 2z NH(CO)-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, CONH-(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), CON-(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)2, SÓ-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, S02-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, S02NH-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, SO2N-(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku) 2, SONH-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, SON-(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)2, kde jakákoliv alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina se 2 nebo 3 atomy uhlíku může být popřípadě substituována na jakýchkoliv atomech uhlíku jednou či více skupinami J;
n je 1, 2 nebo 3, přičemž definice R1, jak je uvedeno výše, může být totožná či rozdílná; R2, R3 a R4 jsou navázány na atom uhlíku v kruhu a nezávisle se vybere z atomu vodíku, atomu halogenu, nitroskupiny, CHO, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku)-CN, 0-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-CN, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku)-0R7, 0-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-0R7, fluormethylové skupiny, difluormethylové skupiny, trifluormethylové skupiny, fluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, (alkylové skupiny s 1 až 6 · atomy uhlíku)-NR7R8, 0-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-NR7R8, 0-(alkylové skupiny s 1 až 6 • · · 9 • 9
9 9 <1
9 atomy uhlíku)-0-(alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku)-NR7R8, NHOH, NR7OR8, NHCN, (CO) - (alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku), CH=NOR7, (C=NH) -NR7R8, (alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku)-CO2R7, O-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-CO2R7, (alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku)-CONR7R8, O-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlí ku) -CONR7R8, (alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku)-NR7 (CO) R7, O(CO)NR7R8, NR9(CO)OR7,
NR7 (CO) NR7R8, O(CO)OR7, O(CO)R7, (alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku)-COR7, O-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlí ku)-COR7, NR7 (CO) (CO) NR7,
NR7 (CO) (CO) NR7R8, SR7, (alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku) - (S02) NR7R8, O-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-NR7 (S02) R8, O-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku) - (S02) NR7R8, (alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku)-(SO)NR7R8, O-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlí ku) - (SO) NR7R8, SO3R7, (alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku) -NR7 (S02) NR7R8, (alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku)-NR7(SO) R8, (alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku)-SO2R7, (alkylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku)-SOR7, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)-(cykloalkylové) skupiny s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylarylové skupiny s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylheterocyklické skupiny s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde jakákoliv alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku,.(alkyl)-(cykloalkylová) skupina s O až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, • · · · · · ·· ····
alkylarylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylheterocyklická skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části může být popřípadě substituována na jakémkoliv atomu uhlíku jednou či více skupinami G, a kde pokud zmíněná heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, pak atom dusíku může být popřípadě substituován skupinou Q;
m, p a q je 1, 2, 3, 4 nebo 5, přičemž definice R2, R3 a R4 uvedené výše mohou být totožné či odlišné;
R5 je atom vodíku, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina s 1 až . 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)-(cykloalkylová) skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, (CO)-(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo (alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku)-NR7R8;
R6 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6.atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina;
R7 a R8 se nezávisle vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)-(cyklo- . alkylové) skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylarolové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylheterocyklické skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde jakákoliv alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)-(cykloalkylová) skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aromatická skupina nebo heterocyklická skupina může být popřípadě substituována na atomu uhlíku jednou či více skupinami G, a kde R7 a R8 mohou společně vytvářet pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující heteroatomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a. síry, přičemž v případě, kdy zmíněná heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, pak může být atom dusíku popřípadě substituován skupinou Q;
G a J se nezávisle vyberou z atomu vodíku, atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, CHO,
OR9, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)(cykloalkylové) skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fluormethylové slupiny, difluormethylové skupiny, trifluormethylové skupiny, fluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, NR9R10, CO2R9, CONR9R10, NR9(CO)R9, O(CO)R9, COR9, SR9, (SO2)NR9R10, (SO)NR9R10,
SO3R9, SO2R9, SOR9;
R9 a R10 se nezávisle vybere z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a kde R9 a R10 mohou společně vytvářet pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující heteroatomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a síry, kde pokud zmíněná heterocyklická skupina obsahuje část -NH-,' ·· ···· • · ·· · ··· ·· ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ·· potom atom dusíku může být popřípadě substituován skupinou Q;
Q se vybere z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CO-(alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku)., S02-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, (CO)0-(alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku),
C0NH2, CONH-(alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku), CON-(alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku)2r benzylové skupiny a benzyloxykarbonylové skupiny;
jako volná báze nebo jako její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další provedení přítomného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde X je alkyl-U-alkylová skupina s 0 až 2 atomy uhlíku v obou alkylových částech, kde jakákoliv alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku může být popřípadě na atomu uhlíku substituována jednou či více skupinami G. Další provedení přítomného vynálezu se týká sloučenin, kde X je U.
V dalším aspektu přítomného vynálezu je kruh A imidazo[1,2a]pyrid-3-yl.
V dalším aspektu přítomného vynálezu je kruh B pyridin nebo pyrimidin.
V dalším aspektu přítomného vynálezu je kruh B pyrimidin.
V dalším aspektu přítomného vynálezu je kruh C fenylový kruh nebo pyridinový kruh.
·· ···· · · ·· ··♦.
• · · ·· ·· ·· · . _ * · ··· ····· ·········.
• · · · · ···· ·· ··· ··· ··« ·· .<·
V dalším aspektu přítomného vynálezu je kruh C fenylový kruh.
Níže jsou vyčteny definice různých termínů používaných v popisu a patentových nárocích popisujících přítomný vynález.
Pro eliminaci nejasností se rozumí, že v případě, kdy je v tomto popisu určitá skupina označena termínem jak bylo již dříve definováno nebo výrazem tomu ekvivalentním, zmíněná skupina zahrnuje prvou zmíněnou a nejširší definici, stejně tak jako každou a veškeré z výhodných definic této skupiny.
Pro odstranění- pochybností se rozumí, že v tomto popisu termín alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku znamená skupinu mající 1, 2, 3, 4, 5 nebo.6 atomů uhlíku.
Termín alkylová skupina zahrnuje alkylové skupiny s jak přímým, tak rozvětveným alkylovým řetězcem. Termín alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku může znamenat methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, ,terc-pentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu nebo isohexylovou skupina. Termín alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku může znamenat methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu. Termín alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku může znamenat methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Obdobná definice se vztahuje na další radikály; například termín fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy ·· ···· • « · • · ··· c · · » • · · • · · · · • 9 · · * • · > · · · • · · * · · ·· ··· ·« «** uhlíku v alkylové části zahrnuje fenylalkylovou. skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 1-fenylethylovou a 2-fenylethylovou skupinu.
V případě, kdy je dolní hranice rozmezí celé číslo 0 (nula), znamená to, že skupina, na kterou se toto rozmezí vztahuje, nemusí být přítomna, to znamená, že existuje přímá vazba mezi skupinami, jako například pokud je skupina X definována jako alkyl-U-alkylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v obou alkylových částech, v případě, kdy je dolní hranice rozmezí 0 (nula), to znamená, že X je skupina U.
Termín cykloalkylová skupina znamená popřípadě substituovaný, nasycený cyklický uhlovodíkový kruhový systém. Termín cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku může být cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
Termín alkenylová skupina zahrnuje alkenylovou skupinu s jak přímým, tak rozvětveným řetězcem. Termín alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku a jednou dvojnou vazbou může znamenat vinylovou skupinu, allylovou skupinu, n-propenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, n-butenylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, krotylovou skupinu, pentenylovou skupinu, isopentenylovou skupinu nebo 'hexenylovou skupinu. Termín alkenylová skupina se 2 nebo 3 atomy uhlíku a jednou nebo dvěma dvojnými vazbami může znamenat vinylovou skupinu, allylovou skupinu, npropenylovou skupinu nebo isopropenylovou skupinu.
Termín alkynylová skupina zahrnuje alkynylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Termín alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku a jednou
* · • · · · · · • · · • · ··· ♦ · · « • « · • β · · · trojnou vazbou může znamenat ethinylovou skupinu, propargylovou skupinu, n-butynylovou skupinu, isobutynylovou skupinu, n-pentynylovou skupinu, isopentynylovou skupinu nebo hexynylovou skupinu. Termín alkynylová skupina se 2 nebo 3 atomy uhlíku a jednou trojnou vazbou může znamenat etenylovou skupinu nebo propargylovou skupinu.
Termín alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku může být skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem a může. to být methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupina.
Termín atom halogenu znamená fluor, chlor, brom a jod.
Termín aromatická skupina znamená popřípadě substituovaný monocyklický nebo bicyklický uhlovodíkový kruhový systém obsahující alespoň jeden nenasycený aromatický kruh. Aromatická skupina může být kondenzována s cykloalkylovým kruhem s 5 až 7 atomy uhlíku, čímž vznikne bicyklický uhlovodíkový kruhový systém. Vhodné příklady aromatické skupiny jsou fenylová skupina, naftylová skupina, indanylová skupina a tetralinylová skupina.
Termín pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a síry může znamenat furylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isothia-zolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu nebo thienylovou skupinu.
• · · ·
Termín heterocyklická skupina znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický kruh obsahující 4 až 12 atomů,, z nichž se alespoň jeden heteroatom vybere z atomu dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž tento heteroatom může být, pokud není specifikováno jinak, navázán na atom uhlíku nebo atom dusíku, kde skupina CH2 může být popřípadě nahrazena skupinou CO, atom dusíku v kruhu může popřípadě nést alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a vytvářet kvartérní sloučeninu, nebo atom dusíku v kruhu a/nebo atom síry v kruhu může být popřípadě oxidován, čímž vznikne N-oxid, sulfoxid a/nebo sulfon. Vhodnými příklady termínu heterocyklická skupina jsou.morfolinylová skupina, piperidylová skupina, pyridylová skupina, pyranylová skupina, pyrrolylová skupina, isothiazolylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina, thienylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, thiadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, thiazolidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, thiomorfolinová skupina, pyrrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 3,,5-dioxapiperidinylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, isoxazolylová skupina, N-methylpyrrolylová skupina, 4-pyridonová skupina, 1-isochinolonová skupina, 2-pyrrolidonová skupina, 4-thiazolidonová skupina, pyridin-N-oxid a chinolin-N-oxid. Termín heterocyklická skupina zvláště znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený mono- nebo bicyklický kruh obsahující 5 nebo 6 atomů, z nichž se alespoň jeden heteroatom vybere z atomu dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž tento heteroatom může být, pokud není uvedeno jinak, navázán na atom uhlíku nebo atom dusíku, kde skupina CH2 může být popřípadě nahrazena skupinou C(0), atom dusíku v kruhu může • · · · • · ··· ·
popřípadě nést alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a vytvářet kvartérní sloučeninu, nebo atom dusíku v kruhu a/nebo atom síry v kruhu může být popřípadě oxidován, čímž vznikne N-oxid, sulfoxid a/nebo sulfon. V případech, kde se případné substituenty vybírají z jedné či více skupin, rozumí se tím, že tato definice zahrnuje všechny substituenty zvolené z jedné ze specifikovaných skupin nebo substituentů vybraných ze dvou či více specifikovaných skupin.
Vhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny podle přítomného vynálezu je například anorganická nebo organická kyselina, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová. Dále, vhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny podle přítomného vynálezu je . například sůl alkalického kovu, sůl kovu alkalické zeminy, sůl s amoniakem nebo.sůl s organickou bází, která poskytuje fyziologicky akceptovatelný kation.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou mít chirální centra a/nebo geometrická isomerická centra (Ea Z- isomery), přičemž se rozumí, že přítomný vynález zahrnuje všechny tyto optické, diastereomerické a geometrické isomery.
Přítomný vynález se též týká všech tautomerních forem sloučenin obecného vzorce I.
Dalším provedením přítomného vynálezu jsou následující vyčtené sloučeniny:
2-[4-(4-morfolinobenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-[4-(4-N,N-diethylkarbamoylbenzoyl)anilino]-4-(imidazo• · · · [1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-[4-(4-methylbenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2- [4-(4-kyanbenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin3- yl)pyrimidin;
2-[4-(3-chlorobenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-[4-(3-ethoxybenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridín-3-yl)pyrimidin;
2-(4-benzoylanilino)-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
(±)-2-[4-(hydroxyfenylmethyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-[4-(l-oxo-2-fenylethyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-(3-benzoylanilino)-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-[4-(lH-indol-6-ylkarbonyl)anilino)-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-y1)pyrimidin;
2- [4- (4,'5-dihydro-lH-pyrazol-4-ylkarbonyl) anilino] -4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-[4-(1,3-thiazol-2-ylkarbonyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin.
Způsoby přípravy
Další aspekt přítomného vynálezu poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I jako volné báze nebo jako její farmaceuticky přijatelné soli. Tento způsob (kde R1, R2, R3, R4, X, kruh A, kruh C, kruh D, m, p, q a n mají význam, pokud není definováno jinak, specifikovaný jak je definováno u obecného vzorce I, a kruh B je pyrimidin nebo pyridin, kde P je atom dusíku nebo CR1) zahrnuje:
• · 4» * ·
a). reakci pyrimidinu nebo pyridinu obecného vzorce II
kde
L je amin nebo odstupující skupina;
se sloučeninou obecného vzorce III
(R4)q
III kde
L je amin nebo odstupující skupina;
b) reakci pyrimidinu nebo pyridinu obecného vzorce
IV
A «··· • · · ·
9 999
9 9 · .
• · · '·' 9 99 9 9 kde jedna ze skupin M a Q1 je odstupující skupina E a další je kovová skupina Y; nebo
c) pokud P je atom dusíku, potom reakci sloučeniny obecného vzorce VI
se sloučeninou obecného vzorce VII
VII kde
R5 je alkylová skupina s 1 význam popsaný výše;
až 6 atomy uhlíku a R1 má a potom, pokud je to nutné:
i) konverzi sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, například redukci skupiny X, kde X je CO na C(OR5)R6, kde R5 je stejné jako R6 a je to atom vodíku;
ii) sejmutí ochranné jakékoliv skupiny; a iii) vytvoření volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné solí.
L je definována jako aminoskupina nebo odstupující skupiny. Vhodné odstupující skupiny jsou například atom halogenu, sulfonyloxyskupina nebo thioether, například atom chloru, atom bromu, methansulfonyloxyskupina nebo toluen-4-sulfonyloxyskupina nebo thiomethylether. Jedna ze skupin L je aminoskupina a další je odstupující skupina.
Vhodná odstupující skupina E je například atom halogenu nebo sulfonyloxyskupina, například atom bromu nebo atom jodu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina.
Vhodná kovová skupina Y je například atom mědi, atom lithia, organoboritá sloučenina, jako je B(OH)2, B(OPr1)2 nebo B(Et)2, organocíničitá sloučenina, jako je SnBu3, organokřemičitá sloučenina, jako je Si(Me)F2, organozirkoničitá sloučenina, jako je ZrCl3, organohlinitá sloučenina, jako je AlEt2, organohořečnatá sloučenina, jako je MgBr, organozinečnatá sloučenina, jako je ZnCl, nebo organortuťnatá sloučenina, jako je HgBr.
Vhodné reakční podmínky pro výše uvedené reakce jsou následující:
a) Sloučenina obecného vzorce II a sloučenina obecného vzorce III mohou reagovat dohromady:
i) za přítomnosti vhodného rozpouštědla, například ketonu, jako je aceton, nebo alkoholu, jako je ethanol nebo butanol, nebo aromatického uhlovodíku, jako je toluen nebo N-methylpyrrolidon, popřípadě za přítomnosti vhodné báze, například anorganické báze, jako je uhličitan draselný, nebo organické báze, jako je triethylamin nebo natrium-bis(trimethylsilyl) amid, • · · ·· ·· · · · • · ··· · ♦ . · · · φ · 9 9 · 9 · · · · • · · 9 9 9 9 9 9
Φ· ··· ··· ··· ·· ·· nebo popřípadě za přítomnosti vhodné kyseliny, například anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina mravenčí, nebo vhodné Lewisovy kyseliny, při teplotě v rozmezí 0 °C až teploty zpětného toku, s výhodou při teplotě zpětného toku; nebo ii) za přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru, jako je PdX2, La2Pd(0) nebo La2PdX2, kde X znamená atom halogenu, jako je atom chloru nebo bromu, a La znamená vhodný ligand, jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosf in., trifurylfosfin, trifenylarsin nebo dibenzylidenaceton, a s či bez přidání ligandu Lb, který znamená trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftalen (buď jako racemát nebo enantiomer) nebo trifenylarsin, ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan, tetrahydrofuran, toluen, benzen, N,N-dimethylformamid nebo xylen, za přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan česný, natrium-terc-butoxid nebo lithium-bis(trimethylsilyl)amid, a k reakci může dojít při teplotách v rozmezí +20 °C až +150 °C.
Sloučenina obecného vzorce II může být připravena podle schématu I
Schéma I
I · · · · I • · • ··· kde jedna ze skupin M a Q2 je odstupující skupina'E, která je definována výše, a další je kovová skupina Y definována výše, a L má význam definovaný výše.
Podmínky pro zkříženou kondenzaci jsou v oboru dobře známé. Vhodné podmínky zahrnují například podmínky popsané v bodě b) dále.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde kruh A je imidazo[1,2-a]pyrid-3-yl a kde P je atom dusíku, lze též připravit podle schématu II.
Schéma II
BuOH, Δ • · ft • « ftftft • · · • · · · ·
K je vhodná odstupující skupina (například alkanoyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku), R1 a R2 mají význam popsaný výše, m je 0, 1, 2, 3 nebo 4; Q1 je vhodná odstupující skupina (například alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku) a R5 má význam popsaný výše.
V případě, kdy kruh A je pyrazolo[2,3a]pyrid-3-ylová sloučenina obecného vzorce II a pokud je P je atom dusíku, potom lze tyto sloučeniny připravit též podle schématu III.
Schéma III
OT)
SMe s
n U NaOMe HjN NR, ' BuOH, Δ
OR
SMe
I NaOMe
(Hk)
BuOH, Δ kde Q1, R1, R2 a R5 mají význam popsaný výše.
Sloučeniny obecných vzorců Uf nebo Ilk mohou být dále upraveny, za účelem přípravy sloučenin obecného ······ · · • · · ·· ·· • ···· · · • · · · · •· ··· ··· ···
vzorce lín:
Schéma IV
hno2 standardní podminky
(Πη)
Odborník v oboru ocení, že sloučeniny obecného vzorce lín mohou být dále modifikovány standardními reakcemi pro upravení funkční skupiny v oboru známými, čímž se dostanou sloučeniny obecného vzorce II, kde L má význam popsaný výše.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde X je -C0-, mohou být připraveny postupem uvedeným ve schématu V.
Schéma V
(lila) (Ulb) (ΠΙ)
Jedná se o výměnnou reakci mezi atomy kovu a halogenu, v příslušném bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, za použití vhodné alkyl-lithiové sloučeniny nebo kovu, například butyllithia, lithia nebo horečnatých sloučenin ·· ···· 9 9 99 9999
9 19 9 9 99 1 ^ 1 11 1 1999 9
9 1 9.9 9 9 9
999 999 999 99 99 způsobujících výměnu, u sloučeniny obecného vzorce lila, kde Hal je atom chloru, bromu nebo jodu, následovanou reakcí se sloučeninou obecného vzorce Illb, kde L má význam popsaný výše. Reakci lze provést při reakční teplotě pohybující se v rozmezí od -78 °C po teplotu místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce Ha, lib, líc, lid, líh,
Iii, lila a Illb jsou komerčně dostupné sloučeniny, jsou v literatuře známé či je možné je připravit standardními postupy známými v oboru.
b) Sloučeniny obecného vzorce IV a sloučeniny obecného vzorce V mohou reagovat dohromady za podmínek pro standardní zkříženou kondenzaci. Příklady těchto podmínek jsou za přítomnosti katalyzátoru, například kovového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), chloridpalladnatý, bromidpalladnatý, chloridnikelnatý, bromidnikelnatý nebo bis(trifenylfosfin)nikl(II)chlorid, za přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, 1,2-dimethoxyethanu, benzenu, toluenu, xylenu, methanolu nebo ethanolu. Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin nebo morfolin, a pohodlně za teploty pohybující se v rozmezí 10 až 250 °C, s výhodou v rozmezí 60 až 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny podle postupu uvedeného ve schématu VI. Jedna ze skupin L je aminoskupina, druhá je odstupující skupina.
444444 · · · 44 ···· • · 4 ·· 44 · · · • 4 · 4 · 4 4 44 4
4 4 4 4444
444 444 444 44 44
Schéma VZ
(Ila) (III) W
Sloučeniny obecného vzorce V jsou komerčně dostupné sloučeniny nebo jsou v literatuře známé nebo je lze připravit standardními postupy v oboru známými.
c) Sloučeniny obecného vzorce VI a sloučeniny obecného vzorce VII reagují dohromady ve vhodném rozpouštědle, jako je N-methylpyrrolidon nebo butanol, při teplotě v rozmezí 100 až 200 °C, s výhodou v rozmezí 150 až 170 °C. Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti vhodné báze, jako je například methoxid sodný nebo uhličitan draselný.
Sloučeniny obecného vzorce VI a VII jsou komerčně dostupné sloučeniny nebo jsou v literatuře známé nebo je lze připravit standardními postupy v oboru známými, nebo sloučeniny obecného vzorce VII lze připravit způsobem podobným způsobu popsanému pro sloučeniny Uf a- Ilk zde výše.
Bude oceněno, že některé z různých kruhových substituentů sloučenin podle přítomného vynálezu lze zavést standardními aromatickými substitučními reakcemi, či je lze generovat prostřednictvím modifikací běžné funkční skupiny buď před nebo hned po způsobech zmíněných výše, a jako takové jsou zahrnuty do příslušného aspektu způsobu podle přítomného vynálezu. Tyto reakce a ·· ···· • 9 ·
• 9 ···« • 9 · • · ··· • · ·
9· ··· • 9 • ♦ ·
• · · modifikace zahrnují například zavedení substituentu . způsoby aromatické substituční reakce, redukce substituentů, alkylace substituentů a oxidace substituentů. Činidla a reakční podmínky těchto postupů jsou v oboru chemie dobře známé. Konkrétní příklady aromatických substitučních reakcí zahrnují zavedení nitroskupiny za použití koncentrované kyseliny dusičné, zavedení acylové skupiny za použití například acylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek pro Friedel Craftsovu reakci; zavedení alkylové skupiny za použití alkylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek pro Friedel Craftsovu reakci; a zavedení halogenové skupiny. Konkrétní příklady modifikací zahrnují redukci nitroskupiny na aminoskupinu, například katalytickou hydrogenaci s niklovým katalyzátorem nebo zpracování s železem za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové za zahřívání; oxidaci alkylthioskupiny na alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu. Bude též oceněno, že v případě některých reakcí zde zmíněných může být nezbytné či vhodné chránit citlivé skupiny ve sloučenině. Případy, kdy je ochrana nutná či vhodná, a vhodné způsoby ochrany jsou odborníkovi v oboru známé. Běžné chránící neboli ochranné skupiny mohou být použity v souladu se standardní praxí (například viz T. W. Green, P. G. M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1999). Chrániči skupiny mohou být sejmuty v jakémkoliv pohodlném stadiu syntézy za použití běžných postupů v oboru chemie dobře známých.
Meziprodukty
Přítomný vynález je dále směrován na sloučeninu obecného vzorce III
L
(R4)q
III kde
X, kruh C, kruh D, R3, R4, p a q mají význam definovaný výše pro obecný vzorec I a
L je amin nebo odstupující skupina,
X může dále znamenat CO nebo C(OR5)R6 a kruh C je fenylová skupina.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady popisují, avšak neomezují, přítomný vynález, a pokud není uvedeno jinak, potom platí:
i) teploty jsou uvedeny ve stupních celsia (°C) ;
ii) organické roztoky se vysuší bezvodým síranem hořečnatým nebo bezvodým síranem sodným;
iii) chromatografií se míní velmi rychlá chromatografie na silikagelu; chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provede na silikagelových deskách;
iv) obecně, průběh reakcí je sledován TLC a reakční časy jsou uvedeny pouze pro ilustraci; .
v) konečné produkty mají uspokojivá protonová a/nebo uhlíková magnetická rezonanční (NMR) spektra a/nebo hmotnostní spektrální data;
vi) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nemusí být nezbytně takové, které lze získat pečlivými postupy přípravy; přípravy se opakují, • · · · 30 pokud je třeba větší množství materiálu;
vii) pokud jsou uvedeny, údaje NMR jsou ve formě delta hodnot pro protony, jsou uvedeny v částech na milion (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu, stanoveno při 300 MHz nebo 400 MHz, za použití perdeuteriodimethylsulfoxidu (DMSO-d6) nebo deuterio-chloroformu (CDC13) jako rozpouštědla, pokud není uvedeno jinak;
viii)chemické symboly mají své obvyklé významy, jsou použity SI jednotky a symboly;
ix) poměry rozpouštědel jsou uvedeny v termínech objem:objem (v/v); a
x) hmotnostní spektra se získávají při energii elektronů 70 eV v modu chemické ionizace (Cl); tam, kde je vyznačeno, byla ionizace docílena elektronovým vlivem (El), rychlým bombardováním atomů (FAB) nebo elektrosprchou (ESP); pokud není vyznačeno jinak, jsou uvedeny hodnoty m/z; obecně platí, že se uvádějí pouze ty ionty, které charakterizují mateřskou látku;
xi) pokud není uvedeno jinak, potom sloučeniny obsahující asymetricky substituovaný atom uhlíku a/nebo atom síry nebyly hodnoceny.
Příklad 1
2-[4-(4-Morfolinobenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin
Směs 31 mg (0,32 mmol) terc-butoxidu sodného, 3 mg (0,013 mmol) octanu palladnatého a 11 mg (0,018 mmol) (S)-BINAP ve 2 ml toluenu se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Přidá se teplá suspenze 58 mg (.0,27 mmol) 2-amino-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidinu • » · · · · ve 4 ml toluenuá 79 mg (0,23 mmol) 4-brom-4'-morfolinobenzofenonu, směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší MgSC>4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 98:2, jako elučního činidla, čímž se dostane 25 mg (23% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pevné látky.
Teplota tání >237 °C (rozklad) ;
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (d, J = 6, 8 Hz, 1H) , 10,1 (s, 1H), 8,68 (s, 1H) , 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,56 až 7,51 (m, 2H), 7,19 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 3,76 (s, 4H), 3,33 (s, 4H);
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 193,0, 159,4, 157,6, 157,3,
153,9, 148,3, 144,3, 139,3, 131,9, 131,1, 131,0, 129,7,
127,5, 127,4, 121,3, 118,2, 117,7, 114,2, 113,3, 108,4,
66,2, 47,2;
MS (TSP) m/z 477 (M+l) .
Příklad 2
2-[4-(4-N,N-Diethylkarbamoylbenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin
Směs 56 mg (0,26 mmol) 2-amino-4-(imidazo-[1,2-a]• · « ···
-pyridin-3-yl)pyrimidinu, 95 mg (0,26 mmol) 4-(4-brombenzoyl)-N,N-diethylbenzamidu, 120 mg (0,37 mmol) uhličitanu česného, 3 mg (0,013 mmol) octanu palladnatého a 12 mg (0,020 mmol) (S)-BINAP ve 2,5 ml N,N-dimethylformamidu se míchá při teplotě 100 °C v atmosféře dusíku po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 98:2, jako elučního činidla, čímž se dostane 29 mg (22% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pevné látky.
Teplota tání 172 až 174 °C;
4H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,88 (d, J = 6, 7 Hz, 1H), 8,47
(d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8 ,33 (s, 1H), 7,91 až 7,74 (m, 7H) ,
7,61 (s, 1H) , 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 6,8 Hz,
1H) , 3,65 až 3,50 (m, 2H) , 3,35 až 3,20 (m, 2H), 1, 35 až
1,20 (m, 3H), 1,20 až 1,05 (m, 3H);
13C NMR (400 MHz, CDC13) δ 194,9, 170,4, 159, 1, 157,6, 157,5, 148,8, 144,0, 140,6, 138,8, 138,4, 131,9, 130,9,
129,9, 128,8, 126,9, 126,2, 121,5, 118,4, 118,0, 113,8,
108,8, 43,3, 39,3, 14,3, 12,9;
MS (ESP) m/z 491 (M+l) .
Příklad 3
2-[4-(4-Methylbenzoyl)anilíno]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyri4· ···· • · · · · ·
• « · · • · · · • · * · • · · • · ··« · dín-3-yl)pyrimidin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 2-amino-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridín-3-yl)pyrimidinu a 4-brom-4'-methylbenzofenonu postupem obecně popsaným v příkladu 2. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí chloroformu a ethanolu v poměru 98:2, čímž se dostane 52 mg (17% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pevné látky.
Teplota tání 238,9 až 239 ,2 °C;
3H NMR (400 MHz, DMSO- •d6) δ 10,15 až 10,13 (m, 2H), 8,64
(s, 1H) , 8,50 (d, J = 5,3 H z, 1H), 7,96 (d , J = 8,5 Hz,
2H), 7, 79 až 7,74 (m, 3H) T 7,63 (d, J = 7, 8 Hz, 2H), 7,53
až 7,49 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,16 (t, J =
6,8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H) r
13C NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 194,4, 159,4, 157,7, 157,4,
148,4, 145,1, 142,7, 139, 4, 135,5, 131,5, 130,1, 129,9,
129,8, 129,3, 127,5, 121,3, 118,2, 117,8, 114,2, 108,6, 21,5;
MS (TSP) m/z 406 (M+l) .
Příklad 4
2-[4-(4-Kyanbenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 2-amino-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidinu a
4-brom-4'-kyanbenzofenonu postupem obecně popsaným v
příkladu 2. Surový produkt se čistí promytím vodou, diethyletherem, ethyl-acetátem a nakonec dichlormethanem, čímž se dostane 184 mg (63% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pevné látky.
Teplota tání > 230 °C (rozklad) ;
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 10,45 až 10,20 (široký s, 1H), 10,18 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,67 (s, 1 H) , 8,53 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=8,2 Hz, 2 H), 8,00 (d, J=8,7 Hz, 2 h), 7,86 (d, J=8,2 Hz, 2 H), 7,81-7,78 (m, 3 H), 7,567,51 (m, 2 H), 7,19 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ;
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 194,8, 160, 9, 159, 0, 158,8 ,
149.8, 148,0, 143,9, 140,8, 134,2, 133,3, 131,4, 131,3,
129.9, 128,9, 122,7, 120,1, 119,8, 119,1, 115,7, 115,6,
110,0;
MS (ESP) m/z 417 (M+l) .
Příklad 5
2-[4-(3-Chlorbenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 2-amino-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridín-3-yl)pyrímídínu a 4-brom-3'-chlorbenzofenonu postupem obecně popsaným v příkladu 2. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 99:1 jako elučního činidla, čímž se dostane 51 mg (21% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pevné látky.
·· ···· : :···. .: : .
• · · · · ·· · · · · · · · · ·
Teplota tání 194,7 až 196,7 °C;
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H) , 10,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 8,69 (s, ÍH) , 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 až 7,79 (m, 3H), 7,76 až 7,72 (m, 2H), 7,70 až 7,66 (m, ÍH), 7,62 až 7,59 (m, ÍH) , 7,56 až 7,51 (m, 2H), 7,21 (d, J = 6,9 Hz, ÍH);
13C NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 193, 2, 159, 3, 157,7, 157,4,
148,4, 145,7, 140,4, 139,4, 133,7, 132,0, 131,8, 130,8,
129,8, 129,1, 129,0, 128,3, 127,6, 121,3, 118,3, 117,8,
114,3, 108,8;
MS (ESP) m/z 426 (M+l) .
Příklad 6
2-[4-(3-Ethoxybenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a] -pyridin-3-yl)pyrimidin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 2-amino-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidinu a 4-brom-3'-ethoxybenzofenonu postupem obecně popsaným v příkladu 2. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 98:2, jako elučního činidla, čímž se dostane 0,11 g (48% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pevné látky.
Teplota tání 197,3 až 197,5 °C;
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, ÍH), 10,17 (d, J = 6,8 Hz, ÍH), 8,68 (s, ÍH), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, ÍH) , 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 až 7,79 (m, 3H), 7,55 až 7,51 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 až 7,17 (m, 3H), 4,10 (q, J= 6,8 Hz, 2H) , 1,36 (t, J = 6, 9 Hz, 3H);
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 194,4, 159,4, 158,7, 157,6, 157,4 148,4, 145,4, 139,7, 139,4, 131,6, 129,9, 129,8,
129,8, 127,5, 122,0, 121,3, 118,6, 118,2, 117,8, 114,8, 114,2, 108,6, 63,6, 15,0;
MS (ESP) m/z 436 (M+l) .
Příklad 7
2-(4-Benzoylanilino)-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 2amino-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidinu a 4-brombenzofenonu postupem obecně popsaným v příkladu 1, za použití uhličitanu česného jako báze a tris(dibenzyliden-aceton)dipalladia(0) jako zdroje palladia. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 95:5,jako elučního činidla, čímž se dostane 0,14 g (58% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pevné látky.
Teplota tání 249 až 255 °C (rozklad);
MS (TSP) m/z 392 (M+l);
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H) , 10,35 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,87 (m, 1H) , 7,83 (d, ·« ···« • · · • · ··· • · ··· · ) · · « ·· ··
J = 8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,69 (m, 1H) , 7,59 (m, 3H), 7,47 (m, 1H).
Příklad 8 (±)-2-[4-(Hydroxyfenylmethyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin mg (0,24 mmol) tetrahydroboritanu sodného se přidá najednou k suspenzi 27 mg (0,069 mmol) 2-(4benzoylanilino)-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidinu ve 2 ml methanolu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 63 hodin. Přidá se 5 ml (1M) HCI a směs se míchá po dalších 15 minut. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se odparek suspenduje ve vodě a extrahuje se chloroformem. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí na sloupci ze silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 95:5 jako elučního činidla, čímž se dostane 24 mg (88% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako světle žluté pevné látky.
Teplota tání 213 až 216 °C;
MS (TSP) m/z 394 (M+l) ;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 9,43 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,23 (d, J= 5,48 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,14 (m,
4H), 7,04 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,51 (s, 1H).
Příklad 9 ·· ···· • · · • · ··· ·· ····
2-[4-(l-Oxo-2-fenylethyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 2-amino-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidinů a benzyl-4-bromfenylketonu postupem obecně popsaným v příkladu 2. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 98:2 jako elučního činidla, následovanou rekrystalizací z acetonitrilu, čímž se dostane 30 mg (10% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bělavé pevné látky.
Teplota tání 225 až 228 °C (rozklad);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,15 (široký s, 2H) , 8,67 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,54 až 7,51 (m, 2H), 7,32 až 7,16 (m, 6H), 4,33 (s, 2H);
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 195,8, 158,9, 157,2, 156, 9,
148,0, 145, 1, 138,9, 135, 5, 129, 7, 129,5, 129,3, 129,2,
128,2, 127,1, 126,3, 120,9, 117,9, 117,3, 113,8, 108,2,
44,3;
MS (ESP) m/z 406 (M+l) .
Příklad 10
2-(3-Benzoylanilino)-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin
Do roztoku 0,146 g (0,60 mmol) 2-methylsulfanyl-4·· ···· on · · ··· · · · · · oy · · · · · ···· • · · · · · · ·
-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidinu a 0,238 g (1,21 mmol) 3-aminobenzofenonu ve 2,5 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,061 g (1,52 mmol) hydridu sodného a směs se míchá při teplotě 130 °C po dobu 4 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří.
Odparek se rozpustí ve vodě a výsledná pevná látka se promyje vodou a chloroformem. Organická fáze se vysuší na MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 9:1 jako elučního činidla, čímž se dostane 0,028 g (12% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pevné látky.
Teplota tání 237 až 246 °C (rozklad);
MS (TSP) m/z 392 (M+l);
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 10,25 (d, J =6,3 Hz, 1H) ,
10,15 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H), 8, . 55 (d, J = 5, 4 Hz, 1H),
8,29 (s, 1H) , 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,87 (m, 3H),
7,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H) , 7,60 (m, 2H),
7,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = = 7,5 Hz , 1H), 7,20
(m, 1 H) .
Příklad 11
2-[4-(1H-Indol-6-ylkarbony1)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 2-amino-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidinu a (4-bromfenyl)(lH-indol-5-yl)methanonu postupem obecně popsaným v příkladu 1, za použití uhličitanu česného jako báze a tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) jako zdroje ! .
• 9 9 9 · ·
9 9
9 · 9 9 «9 9
9999
9 9 «99 palladia. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 95:5 jako elučního činidla, čímž se dostane 0,021 g (25% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pevné látky.
Teplota tání 173 až 178 °C (rozklad);
MS (TSP) m/z 431 (M+l);
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,58 (široký s, 1H), 10,27 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,77 (s, 1H) , 8,62 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,94 (s,
1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,57 (dd, J= 8,2 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H);
13C NMR (100,5 MHz, DMSO-d6) δ 195,1, 159,5, 157,7 , 157,4,
148,4, 144,5, 139, 4, 135,3, 131,4, 131,1, 130,8, 129,8,
129, 6, 127,5, 121, 3, 120,8, 120,1, 118,2, 117,8, 114,9,
114,3, 108,5, 101, 9.
Příklad 12
2-[4-(4,5-Dihydro-lH-pyrazol-4-ylkarbonyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 2-amíno-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidinu a (4-bromfenyl)(lH-pyrazol-4-yl)methanonu postupem obecně popsaným v příkladu 1, za použití terc-butoxidu draselného jako báze. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu fcfc fcfcfcfc • fc t • fcfc · •fcfc ··· fcfc 'fcfc a ethanolu v poměru 95:5 jako elučního činidla, čímž se dostane 0,020 g (8% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pevné látky.
Teplota tání 229 až 232 °C (rozklad);
MS (TSP) m/z 382 (M+l);
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H) ,
10,21 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
8,30 (široký s, 2H), 8,03 (m, 5H), 7,89 (m, 1H) , 7,62 (m,
2H), 7,29 (m, 1H).
Příklad 13
2-[4-(1,3-Thiazol-2-ylkarbonyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2— -a]-pyridin-3-yl)pyrimidin
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 2-amino-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidinů a (4-bromfenyl)(1,3-thiazol-2-yl)methanonu postupem obecně popsaným v příkladu 1, za použití uhličitanu česného jako báze a tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) jako zdroje palladia. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 95:5 jako elučního činidla, čímž se dostane 0,126 g (45% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pevné látky.
Teplota tání 234 až 235 °C (rozklad);
MS (TSP) m/z 399 (M+l);
ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,52 (s, 1H), 10,41 (d, J = 7,0 • · Λ·»· · · ······♦ · «··· · · * · · ♦ «··♦· *··· • « · · · « · ♦ ο ·« «·· «·· ··· ·· ··
Hz, 1Η), 8,92 (s, 1Η), 8,79 (d, J = 5,4 Hz, 1Η), 8,75 (m,
2Η) , 8,48 (dvojitý d, J = 5,6 Hz, J = 3,0 Hz, 2H), 8,26 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,5 Hz,
1H), 7,76 (m, 1H), 7,44 (m, 1H).
Příprava výchozích látek
Výchozí látky z příkladů uvedených výše jsou buď komerčně dostupné nebo je lze snadno připravit standardními způsoby ze známých látek. Například následující uvedené reakce jsou ilustracemi, nikoli však omezením příprav některých výchozích látek používaných ve výše uvedených reakcích.
Způsob 1
4-Brom-4'-morfolinobenzofenon
Roztok 0,49 ml (0,79 mmol) 1,6M n-butyllithia v hexanu se po kapkách přidá do roztoku 191 mg (0,79 mmol) 4-(4-bromfenyl)morfolinu (popsáno v publikaci D. H.
Jones, J. Chem. Soc. (C), 132 až 137 (1971)) v 5 ml tetrahydrofuranu pod dusíkem při teplotě -78 °C. Po 10 minutách se jehlou se dvěma konci přidá 212 mg (0,87 mmol) předem vychlazeného roztoku (-78 °C) 4-brom-Nmethoxy-N-methylbenzamidu (popsáno v K. Turnbull, Tet.
Lett., 39(12), 1509 až 1512 (1998)) ve 3 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 5 minut. Chladící lázeň se odstraní a směs se nechá dosáhnout během 30 minut teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití · · 4 * 4 « 9 ······ • 9 · · · · * • · » · * # 9 9 9 9 9 • · · · · · ··· »·· 3» «·» směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 70:30 jako elučního činidla, čímž se dostane 86 mg (32% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvé krystalické látky.
Teplota tání 177,8 až 179,2 °C;
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (s, 4H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,89 až 3,85 (m, 4H),
3,35 až 3,32 (m, 4H);
13C NMR (400 MHz, CDC13) δ 194,5, 154,6, 137,8, 132,8,
131,8, 131,6, 127,7, 126,8, 113,6, 67,0, 47,9;
MS (TSP) m/z 346 (M+l) .
Způsob 2
4-(4-Brombenzoyl)-N,N-diethylbenzamid
K suspenzi 87 mg (0,29 mmol) kyseliny 4-(4-brombenzoyl)benzoové (popsáno v publikaci W. E. Parham, Y. A.
Sayed, J. Org. Chem., 39(14), 2053 až 2056 (1974)) v 1 ml thionylchloridu se při teplotě 50 °C přidá několik kapek Ν,Ν-dimethylformamidu. Čirý roztok se při teplotě 50 °C míchá po dobu 30 minut. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a poté odpaří s několika podíly toluenu. Odparek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a přidá se značný přebytek triethylaminu tak, aby pH bylo bázické. Přidá se roztok 23 mg (0,31 mmol) diethylaminu ve 2 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodin. Roztok červené barvy se rozdělí mezi vodu a další dichlormethan. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří
4 • 4 4 • • 4 · · · 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • • 4 4 4 4 4 • 4 tt
• • 4 4 4 4 4 4 4
·» 4 4 4 4 4 4 4 4 4 « · 4 4
ve vakuu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi heptanu a ethyl-acetátu v poměru 70:30 jako elučního činidla, čímž se dostane 70 mg (68% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvý olej, který při stání v lednici částečně tuhne.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,70 až 7,63 (m, 4H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,59 až 3,57 (m, 2H), 3,27 až 3,25 (m, 2H), 1,30 až 1,25 (m, 3H), 1,15 až 1,11 (m, 3H);
13C NMR (400 MHz, CDC13) δ 195,4, 170,5, 141,7, 138,0, 136,3, 132,2, 132,0, 130,5, 128,3, 126,7, 43,7, 39,7,
14,7, 13,3;
MS (ESP) m/z 360 (M+l).
Způsob 3
4-Brom-3'-ethoxybenzofenon
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z
3-bromfenetolu a 4-brom-N-methoxy-N-methylbenzamidu postupem obecně popsaným ve způsobu 1. Surový produkt se rekrystaluje z methanolu, čímž se dostane 0,37 g (47% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvé krystalické látky.
Teplota tání 68,5 až 70,1 °C;
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,70 až 7,60 (m, 4H) , 7,38 (široký t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 až 7,27 (m, 2H), 7,13 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 2,3 Hz, J = 1,2 Hz, 1H) , 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ;
13C NMR (400 MHz, CDC13) 6 195,5, 159,0, 138,4, 136, 4,
131,6, 131,5, 129,3, 127,5, 122,5, 119,5, 114,9, 63,7, 14,7;
MS (TSP) m/z 305 (M+l) .
Způsob 4
4-(4-Bromfenyl)(1H-indol-6-yl)methanon
K 0,30 g (1,5 mmol) hexanem promytého hydridu sodného suspendovaného v 1,5 ml bezvodého diethyletheru se při teplotě 0 °C přidá 0,241 g (1,23 mmol) 5-bromindolu rozpuštěného ve 2,0 ml diethyletheru. Po 15 minutách se směs ochladí na teplotu -78 °C a kanylou se přidá 1,5 ml (2,55 mmol) terc-butyllithia předem vychlazeného na teplotu -78 °C. Po 10 minutách se přidá 0,30 g (1,2 mmol) 4-brom-N-methoxy-N-methylbenzamidu ve 2,0 ml diethyletheru předem vychlazené na teplotu -78 °C. Reakční směs se udržuje při teplotě -78 °C po dobu 10 minut, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu další hodiny. Přidá se 5 ml IM HCl a směs se míchá po dobu 15 minut. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické fáze se promyji vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se MgSO4 a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se dostane 176 mg (48% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako světle žluté pevné látky.
Teplota tání 47 až 49 °C;
·· ···· ·· · · · · · * · ···· » · · · ,9 « ♦ · · · · * · • 9 · · · ···· • 9 9 · 9 « · 9 9 9 9 9 · * · aH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,55 (široký s, 1H), 8,01 (s,
1H), 7,87 (m, 2H), 7,72 (m, 2H) , 7,68 (dvojitý d, J = 8,2 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,35 (s, 1H) , 6,74 (m,
1H) ;
13C NMR (100,5 MHz, CDC13) δ 196, 5, 138,0, 135,4, 132,0,
131,9, 131,8, 131,4, 128,5, 127,1, 122,4, 127,1, 122,4,
120,8, 114,6, 103,6;
MS (TSP) m/z 300, 302 (M+l) .
Způsob 5 (4-Bromfenyl)(lH-pyrazol-4-yl)methanon
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 4-brompyrazolu a 4-brom-N-methoxy-N-methylbenzamidu postupem obecně popsaným ve způsobu 1, za použití dvou ekvivalentů terc-butyllithia jako báze. Surový produkt se rekrystaluje z ethyl-acetátu a petroletheru, čímž se dostane 0,28 g (44% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvé krystalické látky.
Teplota tání: 213 až 215 °C;
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,95 (široký s, 2H) , 7,58 (m,
2H), 7,51 (m, 2H);
13C NMR (100,5 MHz, CD3OD) δ 190,3, 139, 6, 138,8, 133,4,
132,1, 128,6, 123,1;
MS (TSP) m/z 251, 253 (M+l) .
Způsob 6 • · · · · · • ·· *··· 9 · · • · · · · · 9 9 9 9 ·« *» · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 999 99 99 (4-Bromfenyl)(1,3-thiazol-2-yl)methanon
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z
2- bromthiazolu a 4-brom-N-methoxy-N-methylbenzamidu postupem obecně popsaným ve způsobu 1. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluování směsí petroletheru a ethyl-acetátu v poměru 7:3, čímž se dostane 0,52 g (98% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bezbarvé krystalické látky.
Teplota tání: 74 až 75 °C;
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,32 (m, 2H) , 8,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H);
13C NMR (100,5 MHz, CDC13) δ 183, 4, 167,9, 145,3, 134,2,
133,0, 132,2, 129,6, 127,0;
MS (TSP) m/z 268, 279 (M+l).
Způsob 7
3- Acetylimidazo[1,2a]pyridin
20,4 g (153,2 mmol) chloridu hlinitého se po malých částech přidá do roztoku 8,9 g (75,7 mmol) imidazo[1,2a]pyridinu ve 150 ml dichlormethanu vychlazeného na 5 °C. Směs se poté nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu 1 hodiny a poté se zahřeje na teplotu zpětného toku. Pomalu se během 30 minut přidává 5,1 ml (53,9 mmol) acetanhydridu a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dalších 90 minut. Směs se nechá ochladit, rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá směs ledu a vody. Vodná směs se alkalizuje přidáním 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethyl-acetátem. Spojené extrakty se vysuší a těkavé látky se odpaří, čímž se dostane hnědý olej. Ukáže se, že tento olej sestává z asi 35 % ze sloučeniny pojmenované v nadpisu, zbytek je imidazo[1,2a]pyridin. Tato směs se použije bez dalšího čištění.
NMR: 2,57 (s, 3H), 7,22 (dvojitý d, 1H), 7,61 (dvojitý d, 1H) , 7,79 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,52 (d, 1H) .
Způsob 8
3-(3-Dimethylaminoprop-2-en-l-oyl)imidazo[1,2a]pyridin
Směs 3,3 g (19,1 mmol) surového 3-acetylimidazo[1,2a]pyridinu (způsob 4) a 40 ml DMFDMA se zahřívá při zpětném toku po dobu 60 hodin. Směs se nechá ochladit, těkavé látky se odpaří a odparek se rozetře s horkým diethyletherem. Pevný produkt se zachytí filtrací, čímž se dostane 2,29 g (52% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
’Ή NMR: 2,90 (široký s, 3H), 3,10 (široký s, 3H) , 5,81 (d,
1H) , 7,09 (dvoj itý d, 1H) , 7,42 (dvojitý d, 1H) , 7,65 (d,
1H) , 7,70 (d, 1H), 8,43 ( s, 1H), 9,72 (d, 1H);
m/z: 216 [MH]+.
Způsob 9
2-Amino-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
Směs 20 g (0,093 mol) 3-(3-dimethylaminoprop-2-en1-oyl)imidazo[1,2a]pyridinu (způsob 5), 20,1 g (0,372 ft · ftft • · · ftft • ft ·· • · · ftft ftftft ··· ··· ft* ft« mol) methoxidu sodného a 22,09 g (0,233 mol) guanidin-hydrochloridu v 1500 ml n-butanolu a 1000 ml methanolu se zahřívá při zpětném toku po dobu 60 hodin. Výsledný roztok se dekantuje od nerozpustných látek, těkavé látky se odpaří a odparek se čistí chromatografií za eluování směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 97:3, čímž se dostane 13 g (67% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
NMR: 6,78 (s, 1H), 7,15 až 7,05 (m, 2H), 7,45 (dvojitý d,
2H), 7,70 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (s, 1H) , 10,15 (d,
1H) ;
m/z: 212 [MH]+.
Způsob 10
2-Hydroxy-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
Roztok 11,04 g (0,16 mol) dusičnanu sodného ve 100 ml se při teplotě 60 °C přidá do roztoku 11,27 g (0,053 mol) 2-amino-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidinu (způsob 6) ve 330 ml 70% kyseliny octové. Směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin, nechá se ochladit a neutralizuje se 5M vodným roztokem hydroxidu sodného, výsledná sraženina se zachytí filtrací, rychle se promyje studenou vodou a vysuší se ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C, čímž se dostane 9,95 g (89% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
NMR: 6,98 (d, 1H), 7,12 (dvojitý d, 1H), 7,55 (dvojitý d,
1H), 7,80 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,70 (s, 1H);
m/z: 213 [MH]+.
·· 9·· 9 • · 9 · 9 9 9 · ·
9 9 99 9 » ·· ·· 9 · · 9 9 9 9 «· ··· ··· *·· ·· 9«
Způsob 11
2-Chlor-4-(imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)pyrimidin
Suspenze 9,92 g (46%) 2-hydroxy-4-(imidazo[1,2a]-pyrid-3-yl)pyrimidinu (způsob 7) ve 200 ml fosforylchloridu a 11 g (53%) chloridu fosforečného se zahřívá při zpětném toku po dobu 24 hodin. Přebytečný fosforylchlorid se odpaří, přidá se ledová voda a směs se neutralizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná směs se extrahuje ethyl-acetátem, vysuší a odpaří, čímž se dostane 7,42 g (69% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
NMR: 7,15 (dvojitý d, ÍH), 7,59 (dvojitý d, ÍH) , 7,80 (d,
ÍH), 8,05 (d, ÍH), 8,64 (d, ÍH), 8,79 (s, ÍH), 9,72 (d,
ÍH) ;
m/z: 231 [MH]+.
Způsob 12
4-(Imidazo[1,2a]pyrid-3-yl)-2-methylthiopyrimidin
Směs 0,90 g (4,2 mmol) 3-(3-dimethylaminoprop-2-en-1-oyl)imidazo[1,2a]pyridinu (způsob 5), 0,32 g (4,2 mmol) thiomočoviny a 0,34 g (6,3 mmol) methoxidu sodného se zahřívá při teplotě 85 °C v 10 ml n-butanolu po dobu 2 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu 30 °C, po kapkách se přidá 0,6 ml (9,6 mmol) methyljodidu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 3 hodin. Těkavé látky se odpaří a odparek se čistí chromatografií za eluování směsí ethy-lacetátu a methanolu v poměru 100:0 s rostoucí polaritou na 97:3, čímž se dostane 0,94 g (93% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
·· * · • · ···» • • · · • • · • • 4 · 4 • • • · 0 • • 4 4 4 • •
• · • • • 4 • • ·
• · • · · • · · 4 4· • · ··
NMR: 2, 61 (s, 3H), 7,22 (dvoj itý d, 1H), 7,54 (dvojitý d,
1H) , 7, 72 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,66 (s,
1H) , 9, 83 (d, 1H) ;
m/z: 243 [MH]+.
Farmaceutické prostředky
Podle jednoho aspektu přítomného vynálezu je poskytnut farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I, jako volnou bázi nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, pro použití v léčení a/nebo profylaxi stavů spojených s glykogen syntázovou kinázou-3.
Zmíněný prostředek může být ve formě vhodné pro perorální podání, například jako tableta, pilulka, sirup, prášek, granule nebo kapsle, jako sterilní roztok, suspenze nebo emulze pro parenterální injekce (včetně podání intravenózního, subkutánního, intramuskulárního, intravaskulárního nebo infuze), pro místní podání jako mast, náplast nebo krém nebo pro rektální podání jako čípek.
Obecně mohou být výše uvedené prostředky připraveny běžným způsobem za použití běžných excipientů, farmaceutických ředidel nebo inertních nosičů.
Vhodné denní dávky sloučenin obecného vzorce I pro léčení savce, včetně člověka, jsou přibližně 0,01 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti pro perorální podání a přibližně 0,001 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti pro parenterální podání. Obvyklá denní dávka účinných složek se pohybuje • · ftft ftftft • · ftft · · • ft ftft · • ft · · · • ftft ftftft ftft ftft v širokém rozmezí a závisí na různých faktorech, jako je příslušná indikace, způsob podání, věk, hmotnost a pohlaví pacienta, a může ji stanovit lékař.
Následující tabulka ilustruje reprezentativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I jako volnou bázi nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (zde sloučenina obecného vzorce X), pro terapeutické a/nebo profylaktické využití u savců:
a) Tableta mg/tabletu
Sloučenina X 100
Laktóza, Ph. Eur 182,75
Zesítěná natrium-karmelóza 12,0
Kukuřičná škrobová pasta (5 % hmot./objem) 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
b) Kapsle mg/kapsli
Sloučenina X 10
Laktóza, Ph. Eur 488,5
Stearát hořečnatý 1,5
c) Injekce 50 mg/ml
Sloučenina X 5,0 % hmot./obj em
1M roztok hydroxidu sodného 15,0 % objem/obj em
0,lM kyselina chlorovodíková (kápavě pH na 7,6)
Poiyethyíenglykol 400 4,5 %
hmot./objem
Voda pro injekce do 100 %
Výše uvedené prostředky lze připravit běžnými
• • • 9 9 · 9 9 99 9 9 9 9
• • • 9 9 9 9 9 9
9J • 9 9 9 9 9 9 9 9
• • • 9 9 9 9 9 9
• • • 9· 9 9 9 9 99 9 9 9 9
postupy v oboru dobře známými.
Použití v medicíně
Překvapivě bylo nalezeno, že sloučeniny podle přítomného vynálezu, jako volná báze nebo její. farmaceuticky přijatelná sůl, jsou dobře vhodné pro inhibici glykogen syntázové kinázy-3 (GSK3). Následně se očekává, že sloučeniny podle přítomného vynálezu budou vhodné v léčení a/nebo profylaxi stavů souvisejících s aktivitou glykogen syntázové kinázy-3 (GSK3), to znamená, že sloučeniny mohou být použity k vytvoření inhibičních účinků GSK3 u savců včetně člověka, kteří takovéto léčení a/nebo profylaxi potřebují.
GSK3 je ve velkém množství exprimována v centrálním a periferním nervovém systému a v jiných tkáních. Proto se očekává, že se sloučenina podle přítomného vynálezu dobře hodí pro léčení a/nebo profylaxi stavů spojených s glykogen syntázovou kinázou-3 v centrálním a periferním nervovém systému. Konkrétně se očekává, že sloučeniny podle přítomného vynálezu budou vhodné pro léčení a/nebo profylaxi stavů spojených zejména s demencí, Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou, frontotemporální demencí parkinsonského typu, parkinsonskou demencí Gaumova komplexu, HIV demencí, nemocí souvisejících s patologiemi neurofibrilárních vláken, amyotrofní laterální sklerózou, kortikobazální degenerací, dementia pugilistica, Downovým syndromem, Huntingtonovou nemocí, postencefalickým parkinsonismem, progresivní supranukleární obrnou, Pickovou nemocí, Niemann-Pickovou nemocí, mrtvicí, traumatem hlavy a jinými chronickými neurodegenerativními postiženími, bipolární poruchou, afektívnímí poruchami, depresí, schizofrenií, kognitivními poruchami, diabetem I. a II. typu a ······ · · ·· ···· ··· ·· · · · · « • ···· · · · · · diabetickou neuropatií, ztrátou vlasů a hormonální antikoncepcí.
Dávka vyžadována pro terapeutické nebo profylaktické konkrétní choroby se nutně musí odlišovat v závislosti na léčeném pacientovi, způsobu podání a závažnosti léčeného onemocnění.
Přítomný vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I, jak zde byla definována výše, pro výrobu léčiva pro profylaxi a/nebo léčení stavů spojených s glykogen syntázovou kinázou-3.
V kontextu přítomného vynálezu znamená termín terapie léčení, stejně tak profylaxi, pokud neexistují specifické indikace, pro něž platí opak. Termín terapeutický a terapeuticky je odvozen z výše uvedeného.
Přítomný vynález též poskytuje způsob léčení a/nebo profylaxe stavů souvisejících s glykogen syntázovou kinázou-3 u pacienta postiženého výše uvedeným stavem nebo s rizikem vývoje výše uvedeného stavu, přičemž tento způsob zahrnuje podání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jak byla definována dříve.
Nemedicínské použití
Sloučeniny obecného vzorce I jako volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou mimo použití v terapeutickém lékařství také vhodné jako farmaceutické přípravky pro vývoj a standardizaci in vitro a in vivo testovacích systémů pro stanovení účinků inhibitorů aktivity související s GSK3 u laboratorních zvířat, jako ··· ·· ·· · · · • · · · · · · ·· ·
9 9 9 9 · · ♦ · ·· ··· ··· ··* ·· ·· jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, jako součást hledání nových terapeutických činidel.
Farmakologie
Stanovení ATP kompetice ve stanovení scintílační proximity GSK3L
Stanovení scintílační proximity GSK3L
Kompetiční experimenty se provedou dvojmo v 10 různých koncentracích inhibitorů na mikrotitračních plotnách s čirým dnem (Wallac, Finsko). Biotinylovaný peptidový susbtrát, Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp~Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund), se přidá v konečné koncentraci 1 μΜ do zkušebního pufru obsahujícího 1 mU rekombinantní humánní GSK3L (Dundee University, Velká Británie), 12 mM kyseliny morfolinpropansulfonové (MOPS) o pH 7, 0,3 mM EDTA, 0,01% βmerkaptorethanolu, 0,004% Brij 35 (přírodní detergent),
0,5% glycerolu a 0,5 pg BSA (25 μΐ). Reakce se zahájí přidáním 0,04 pCi [γ-33Ρ] ATP (Amersham, UK) a neznačeného ATP v konečné koncentraci 1 μΜ a zkušebním objemu 25 μΐ.
Po inkubaci po dobu 20 minut při teplotě místnosti se každá reakce ukončí přidáním 25 μΐ stop-roztoku, který obsahuje 5 mM EDTA, 50 μΜ ATP, 0,1% Triton X-100 a 0,25 mg streptavidinem povlečených kuliček pro stanovení scintílační proximity (Scintillation Proximity Assay SPA) (Amersham, Velká Británie). Po 6 hodinách se změří radioaktivita čítačem kapalinové scintilace (1450 MicroBeta Trilux, Wallac). Křivky inhibice se analyzují metodou nelineární regrese za použití GraphPad Prism,
USA. Km hodnota ATP pro GSK3á používaná pro výpočet inhíbičních konstant (Ki) různých sloučenin je 20 μΜ.
·· ···· · · ·· ···· ··· ·· ·· · · · «···· · * ·· · • · · · · · · · · ·· 999 999 999 99 99
Jsou použity následující zkratky:
MOPS kyselina morfolinpropansulfonová
EDTA kyselina ethylendiamintetraoctová
BSA hovězí sérový albumin
ATP adenosin-trifosfatáza
SPA stanovení scintilační proximity
GSK3 glykogen syntázová kináza-3
Výsledky
Typické hodnoty K± sloučenin podle přítomného vynálezu se pohybují v rozmezí přibližně 0,001 až přibližně 10 000 nM, s výhodou přibližně 0,001 až přibližně 1 000 nM, zvláště výhodně přibližně 0,001 až přibližně 500 nM.
• · 0 0 0 0
000
00 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0 ·
0 0 0 0 0
000 000 00 00

Claims (23)

PATENTOVÉNÁROKY
1. Sloučenina obecného vzorce I
H i
kde
X je alkyl-U-alkylová skupina s 0 až 6 atomy vodíku v obou alkylových částech, (alkenyl) o-i~U(alkenylová skupina) o-i se 2 až 6 atomy vodíku v obou alkenylových částech, (alkynyl) 0-i-U(alkynylová skupina) 0-i se 2 až 6 atomy vodíku v obou alkynylových částech, ve kterých jakákoliv alkylová skupina s 1 až 6 atomy vodíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy vodíku a alkynylová skupina se 2 až 6 atomy vodíku, kde CH2 skupina může být popřípadě substituován skupinou CO, a může být popřípadě substituována na atomu uhlíku jednou či více skupinami G a každý atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, a kde zmíněný atom dusíku může být popřípadě substituován skupinou vybranou z Q;
je CO nebo C(OR5)R6;
·· ···· · · ·· ··«· • ·· ·· ·· · · · ····· · · · · · • · ·· · · · · · · • · · · · ···· ·· ··· ··· ··· ·· ·· kruh A je imidazol[1,2a]pyrid-3-ylová skupina nebo pyrazolo[2,3a]pyrid-3-ylová skupina;
kruh B je pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující heteroatomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž alespoň jeden atom je atom dusíku;
kruh C je fenylový kruh nebo pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující heteroatomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a síry;
kruh D je fenylový kruh nebo pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující heteroatomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž zmíněný fenylový kruh nebo pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh může být popřípadě kondenzován s pěti- nebo šestičlenným nasyceným, částečně nasyceným nebo nenasyceným kruhem popřípadě obsahujícím atomy vybrané z atomu uhlíku, dusíku, kyslíku a síry, a kde pokud zmíněná heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, potom může být atom dusíku popřípadě substituován skupinou Q;
R1 je atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, fluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, NH2, NHOH,
NHCN, (CO)-(alkylová skupina s 1 až.3 atomy uhlíku), CH=NOR7, (C=NH)NR7R8, CONH2, SH, S-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, SO2NH2, SONH2, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,
• · 4444 V 4 4« • 444 • • 4 4 4 44 4 4 4 • • 444 4 4 4 4 4 • • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 444 444 444 44 44
alkenylové skupina se 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkynylové skupina se 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, 0(CO)-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, NH-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, N(alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku)2, NH(CO)-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, CONH-(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku), CON-(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)2, SO-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, S02-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, S02NH-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, SO2N-(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)2, SONH-alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, SON-(alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku)2/ kde jakákoliv alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylové skupina se 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo alkynylové skupina se 2 nebo 3 atomy uhlíku může být popřípadě substituována na jakýchkoliv atomech uhlíku jednou či více skupinami J;
n je 1, 2 nebo 3, přičemž definice R1, jak je uvedeno výše, může být totožná či rozdílná;
R2, R3 a R4 jsou navázány na atom uhlíku v kruhu a nezávisle se vybere z atomu vodíku, atomu halogenu, nitroskupiny, CHO, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku)-CN, 0-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-CN, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku)-OR7, 0-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-OR7, fluormethylové skupiny, difluormethylové skupiny, trifluormethylové skupiny, fluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, (alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-NR7R8, 0-(alkylové skupiny s 1 až 6 • · · · ··· · · 9 9 · · · * · · · · · · · · · ♦ · · Λ · ··«· · » · · · 9 9 · · · •» 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 atomy uhlíku)~NR7R8, O-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-O-(alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku)-NR7R8, NHOH, NR7OR8, NHCN, (CO) - (alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku), CH=NOR7, (C=NH) -NR7R8, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku)-CO2R7, O-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku) -CO2R7, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku)-CONR7R8, O-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-CONR7R8, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku) -NR7 (CO) R7, O(CO)NR7R8, NR9(CO)OR7,
NR7(CO)NR7R8, O(CO)OR7, O(CO)R7, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku)-COR7, O-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-COR7, NR7 (CO) (CO) NR7,
NR7(CO) (CO)NR7R8, SR7, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku) - (SO2) NR7R8, O-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-NR7 (SO2) R8, O-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku) - (SO2) NR7R8, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlí ku) - (SO) NR7R8, O-(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlí ku) - (SO) NR7R8, SO3R7, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku)-NR7 (SO2) NR7R8, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku)-NR7(SO) R8, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku)-SO2R7, (alkylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku)-SOR7, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)-(cykloalkylové) skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylarylové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylheterocyklické skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde jakákoliv alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)-(cykloalkylová) skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 • · · · · · až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylarylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylheterocyklická skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části může být popřípadě substituována na jakémkoliv atomu uhlíku jednou či více skupinami G, a kde pokud zmíněná heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, pak atom dusíku může být popřípadě substituován skupinou Q;
m, p a q je 1, 2, 3, 4 nebo 5, přičemž definice R2, R3 a R4 uvedené výše mohou být totožné či odlišné;
R5 je atom vodíku, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)-(cykloalkylová) skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, (CO)-(alky-lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo (alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku)-NR7R8;
R6 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až β atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina;
R7 a R8se nezávisle vyberou z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)-(cykloalkylové) skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylarolové skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylheterocyklické skupiny s 0 až • · ftftftft ► · ·
I ftftftft
2-[4-(4,5-dihydro-lH-pyrazol-4-ylkarbonyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin; nebo 2-[4-(1,3-thiazol-2-ylkarbonyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin.
jako volná báze nebo jeji farmaceuticky přijatelná sůl.
2-[4-(lH-indol-6-ylkarbonyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-(3-benzoylanilino)-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-[4-(1-oxo-2-fenylethyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin;
(±)-2-[4-(hydroxyfenylmethyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-(4-benzoylanilino)-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-[4-(3-ethoxybenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-[4-(3-chlorobenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-[4-(4-kyanbenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-[4-(4-methylbenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2-[4-(4-N,N-diethylkarbamoylbenzoyl)anilino]-4-(imidazo- [1,2-a]-pyridin-3-yl) pyrimidin;
2-[4-(4-morfolinobenzoyl)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]-pyridin-3-yl)pyrimidin;
2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je alkyl-U-alkylová skupina s 0 až 2 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde jakákoliv alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku může být popřípadě substituována na atomu uhlíku jednou či více skupinami G.
3. Sloučenina podle jakéhokoliv nároku 1 nebo 2, kde X je U.
4. Sloučenina podle jakéhokoliv nároku 1 až 3, kde kruh A je imidazo[1,2a]pyrid-3-ylová skupina.
5. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, kde kruh B je pyridin nebo pyrimidin.
δ. Sloučenina podle nároku 5, kde kruh B je pyrimidin.
6 atomy uhlíku v alkylové části, kde jakákoliv alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)-(cykloalkylová) skupina s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, aromatická skupina nebo heterocyklická skupina může být popřípadě substituována na atomu uhlíku jednou či více skupinami G, a kde R7 a R8 mohou společně vytvářet pěti- nebo šestičlennou heterocyklíckou skupinu obsahující heteroatomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž v případě, kdy zmíněná heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, pak může být atom dusíku popřípadě substituován skupinou Q;
G a J se nezávisle vyberou z atomu vodíku, atomu halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, CHO, OR9, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)-(cykloalkylové) skupiny s 0 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fluormethylové slupiny, difluormethylové skupiny, trifluormethylové skupiny, fluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, NR9R10, CO2R9, CONR9R10, NR9(CO)R9, O(CO)R9, COR9, SR9, (SO2)NR9R10, (SO)NR9R10, SO3R9, SO2R9, SOR9;
R9 a R10 se nezávisle vybere z atomu vodíku a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a kde R9 a R10 mohou společně vytvářet pěti- nebo šestičlennou heterocyklíckou skupinu obsahující heteroatomy vybrané z atomu dusíku, kyslíku a síry, kde pokud zmíněná heterocyklická skupina obsahuje část -NH-, ·· ···· · · ·· ···· • · · · · ·· » · · • · · · · · 9 · * • · ·· · ···♦ « • · · · · ···· •· ··· ··€ ··* «· Φ» potom atom dusíku může být popřípadě substituován skupinou Q;
Q se vybere z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, CO-(alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku)·, S02-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, (CO)0-(alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku),
CONH2, CONH-(alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku), CON-(alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku)2r benzylové skupiny a benzyloxykarbonylové skupiny;
jako volná báze nebo jako její farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, kde kruh C je fenylový kruh nebo pyridinový kruh.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde kruh C je fenylový kruh.
9. Sloučenina, kterou je
10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící «·· ···· «· · • · · · · · · · · φ • · ·· · · · · · · • · · · · ··· · ·· ··« ··· ··· *· ·· se t í m, že obsahuje jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9 společně s farmaceuticky přijatelnými ředidly, excipienty nebo inertními nosiči.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, pro použití pro léčení a/nebo profylaxi stavů souvisejících s inhibici glykogen syntázové kinázy-3.
12. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 10 nebo 11 pro použití pro léčení a/nebo profylaxi demence, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, frontotemporální demence parkinsonského typu, parkinsonské demence Gaumova komplexu, HIV demence, nemocí souvisejících s patologiemi neurofibrilárních vláken, amyotrofní laterální sklerózy, kortikobazální degenerace, dementia pugilistica, Downova syndromu, Huntingtonovy nemoci, postencefalického parkinsonismu, progresivní supranukleární obrny, Pickovy nemoci, Niemann-Pickovy nemoci, mrtvice, traumatu hlavy a jiných chronických neurodegenerativních postižení, bipolární poruchy, afektivních poruch, deprese, schizofrenie, kognitivních poruch, diabetů I a II typu a diabetické neuropatie, ztráty vlasů a/nebo hormonální antikoncepce.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 pro použití pro léčení a/nebo profylaxi demence nebo Alzheimerovy choroby.
14. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9 pro použití v terapii.
15. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu prostředku pro léčení a/nebo profylaxi stavů souvisejících s inhibici glykogen syntázové kinázy-3.
• · · · ······ o · ·· • · · · · · · « · · • · · · · · · ·· * • · · · · ···· · • · · · · · · · · ·· ··· ··· »·· ·· ·*
16. Použití podle nároku 15 pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi demence, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, frontotemporální demence parkinsonského typu, parkinsonské demence Gaumova komplexu,
HIV demence, nemocí souvisejících s patologiemi neurofibrilárních vláken, amyotrofní laterální sklerózy, kortikobazální degenerace, dementia pugilistica, Downova syndromu, Huntingtonovy nemoci, postencefalického parkinsonismu, progresivní supranukleární obrny, Pickovy nemoci, Niemann-Pickovy nemoci, mrtvice, traumatu hlavy a jiných chronických neurodegenerativních postižení, bipolární poruchy, afektivních poruch, deprese, schizofrenie, kognitivních poruch, diabetů I a II typu a diabetické neuropatie, ztráty vlasů a/nebo hormonální antikoncepce.
17. Použití podle nároku 16, kde stavem je demence nebo Alzheimerova choroba.
18. Způsob léčení a/nebo profylaxe stavů souvisejících s inhibici glykogen syntázové kinázy-3, vyznačující se tím, že zahrnuje podání savci včetně člověka potřebujícímu takovéto léčení a/nebo profylaxi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno v jakémkoliv z nároků 1 až 9.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačuj ící se t í m, že stav se vybere ze skupiny sestávající z demence, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, frontotemporální demence parkinsonského typu, parkinsonské demence Gaumova komplexu, HIV demence, nemocí souvisejících s patologiemi neurofibrilárních vláken, amyotrofní laterální sklerózy, kortikobazální degenerace, dementia pugilistica, Downova syndromu, Huntingtonovy nemoci, ···· «
• · ··· ·· ·· · postencefalického parkinsonismu, progresivní supranukleární obrny, Niemann-Pickovy nemoci, Pickovi nemoci, mrtvice, traumatu hlavy a jiných chronických neurodegenerativních postižení, bipolární poruchy, afektivních poruch, deprese, schizofrenie, kognitivních poruch, diabetů I. a II. typu a diabetické neuropatie, ztráty vlasů a/nebo hormonální antikoncepce.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící se t i m, že stavem souvisejícím s inhibici GSK-3 je demence nebo Alzheimerova choroba.
21. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1, R2, R3, R4, X, kruh A, kruh C, kruh D, m, p, q a n mají význam, pokud není definováno jinak, popsaný v obecném vzorci I, a kruh B je pyrimidin nebo pyridin, kde P je atom dusíku nebo CR1, vyznačující se t i m, že zahrnuje
a) reakci pyrimidinu nebo pyridinu obecného vzorce II
II kde kruh A, R1, R2, man mají význam popsaný v obecném vzorci
I, • · ftftft · · · « · ftft·· ftftft ftft ftft ftft · • · ftftft · · · · ft ftft · .· · ftftftft • ft ftftft ftftft ftftft ftft ftft
P je atom dusíku nebo CR1 a
L je amin nebo odstupující skupina;
se sloučeninou obecného vzorce III kde
X, kruh C, kruh D, R1, R3, R4, p a q význam popsaný v obecném vzorci I; a
L je amin nebo odstupující skupina; přičemž jedna skupina L je aminoskupina a druhá L skupina je odstupující skupina;
nebo
b) reakci pyrimidinu nebo pyridinu obecného vzorce IV kde
X, kruh C, kruh D, R3, R4, p a q mají význam popsaný v obecném vzorci I;
P je atom dusíku nebo CR1 a • · · · · 4 je odstupující skupina E nebo kovová skupina Y;
se sloučeninou obecného vzorce V kde kruh A, R2 a m mají význam popsaný v obecném vzorci I;
Q2 je odstupující skupina E nebo kovová skupina Y; přičemž pouze jedna ze skupin M nebo Q1 je odstupující skupina E a druhá je kovová skupina Y;
nebo
c) reakci sloučeniny obecného vzorce VI
H i
(R4)q kde
X, kruh C, kruh D, R3, R4, p a q mají význam popsaný v obecném vzorci I;
se sloučeninou obecného vzorce VII » · · · « • · • · · ·
VII kde kruh
R5 čímž atom
A, R1, R2 a m mají význam popsaný v obecném vzorci I; a je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
se dostane sloučenina obecného vzorce I, kde P je dusíku;
a potom zahrnuje, pokud je to nutné, běžnými postupy:
i) konverzi sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I;
ii) sejmutí jakékoliv ochranné skupiny; a/nebo iii) vytvoření volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
22. Sloučenina obecného vzorce III
J.
(R4)q
III kde
X, kruh C, kruh D, R3, R4, p a q mají význam popsaný v obecném vzorci I; a
I · · · < • · • · ·· je amin nebo odstupující skupina
C (OR5
23. Sloučenina podle nároku 21, kde X je CO nebo R6 a kruh C je fenylová skupina.
CZ20032235A 2001-02-20 2002-02-18 Nové pyrimidinové sloučeniny CZ20032235A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0100569A SE0100569D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 New compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032235A3 true CZ20032235A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=20283059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032235A CZ20032235A3 (cs) 2001-02-20 2002-02-18 Nové pyrimidinové sloučeniny

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7345050B2 (cs)
EP (1) EP1373266A2 (cs)
JP (1) JP4475869B2 (cs)
KR (1) KR20030084935A (cs)
CN (1) CN1294131C (cs)
BG (1) BG108070A (cs)
BR (1) BR0206935A (cs)
CA (1) CA2434648A1 (cs)
CZ (1) CZ20032235A3 (cs)
EE (1) EE200300400A (cs)
HU (1) HUP0303254A2 (cs)
IL (1) IL156781A0 (cs)
IS (1) IS6868A (cs)
MX (1) MXPA03007320A (cs)
NO (1) NO20033679L (cs)
NZ (1) NZ526783A (cs)
PL (1) PL363393A1 (cs)
RU (1) RU2003121307A (cs)
SE (1) SE0100569D0 (cs)
SK (1) SK10252003A3 (cs)
WO (1) WO2002065979A2 (cs)
ZA (1) ZA200306171B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
UY29827A1 (es) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab 2-amina-pirimidina-4-(2-metil-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1-imidazol-5-y1) sustituidas y sus derivados, composiciones farmacéuticas que las contienen, procesos para su preparación y aplicaciones
US20080214560A1 (en) * 2005-10-03 2008-09-04 Astrazeneca Ab Use of Pyrimidine Derivatives in the Manufacture of a Medicament for Prevention and/or Treatment of Alzheimer's Disease
ATE446294T1 (de) * 2005-11-15 2009-11-15 Array Biopharma Inc N4-phenyl-chinazolin-4-aminderivate und verwandte verbindungen als inhibitoren der erbb-typ-i- rezeptortyrosinkinase zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2008210455A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗－ｖｅｇｆ抗體
AU2009228765B2 (en) * 2008-03-24 2012-05-31 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
CA2729909A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
WO2010009166A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Colorado, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
CN102123987A (zh) 2008-07-28 2011-07-13 吉里德科学公司 亚环烷基和亚杂环烷基组蛋白脱乙酰酶抑制剂化合物
JP5851838B2 (ja) 2008-10-22 2016-02-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド 軸索変性の調節
US20120077813A1 (en) 2009-04-15 2012-03-29 Astrazeneca Ab Imidazole Substituted Pyrimidines Useful in the Treatment of Glycogen Synthase Kinase-3 Related Disorders such as Alzheimer's Disease
KR20120031170A (ko) 2009-06-08 2012-03-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알카노일아미노 벤즈아미드 아닐린 ｈｄａｃ 저해제 화합물
US8283357B2 (en) 2009-06-08 2012-10-09 Gilead Sciences, Inc. Cycloalkylcarbamate benzamide aniline HDAC inhibitor compounds
KR102414221B1 (ko) 2020-08-04 2022-06-27 서울시립대학교 산학협력단 열전 소자 어셈블리, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 열전 모듈

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE29032E (en) * 1969-06-12 1976-11-09 Riker Laboratories, Inc. 3-Benzoylfluoro-methanesulfonanilides
FR2179493A1 (en) * 1972-04-10 1973-11-23 Roussel Uclaf Amino benzhydrols - choleretics anticonvulsants sedatives and barbiturate potentiators
DE3042466A1 (de) * 1980-11-11 1982-06-16 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
TW225528B (cs) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9701453D0 (en) * 1997-01-24 1997-03-12 Leo Pharm Prod Ltd Aminobenzophenones
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2003121307A (ru) 2005-02-27
NZ526783A (en) 2005-04-29
CA2434648A1 (en) 2002-08-29
HK1070071A1 (en) 2005-06-10
NO20033679D0 (no) 2003-08-19
PL363393A1 (en) 2004-11-15
NO20033679L (no) 2003-08-19
BG108070A (bg) 2004-07-30
SK10252003A3 (sk) 2004-02-03
SE0100569D0 (sv) 2001-02-20
EP1373266A2 (en) 2004-01-02
EE200300400A (et) 2003-12-15
IS6868A (is) 2003-07-08
US7345050B2 (en) 2008-03-18
CN1537112A (zh) 2004-10-13
IL156781A0 (en) 2004-02-08
WO2002065979A2 (en) 2002-08-29
JP2004527486A (ja) 2004-09-09
ZA200306171B (en) 2004-11-08
MXPA03007320A (es) 2003-12-04
CN1294131C (zh) 2007-01-10
HUP0303254A2 (hu) 2004-01-28
US20040077642A1 (en) 2004-04-22
JP4475869B2 (ja) 2010-06-09
BR0206935A (pt) 2004-06-29
WO2002065979A3 (en) 2003-02-20
KR20030084935A (ko) 2003-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032235A3 (cs) Nové pyrimidinové sloučeniny
ES2316546T3 (es) 2-arilamino-pirimidinas para el tratamiento de trastornos asociados a gsk3.
JP6768857B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP7082446B2 (ja) スルホキシイミングリコシダーゼ阻害剤
JP4674088B2 (ja) Ｇｓｋ３で選択的な阻害作用を示す新規な化合物
KR102922478B1 (ko) Mrgx2의 억제제로서의 3-아미노-4h-벤조[e][1,2,4]티아디아진 1,1-디옥사이드 유도체
JP4465188B2 (ja) 新規な化合物
US20040186113A1 (en) Heterocyclic amines for the treatment of conditions associated with gsk-3
US20080255085A1 (en) Novel Imidazo [4,5-b] Pyridine Derivatives as Inhibitors of Glycogen Synthase Kinase 3 for Use in the Treatment of Dementia and Neurodegenerative Disorders
JP2005526814A (ja) 新規な化合物
KR20190118184A (ko) 술폭시민 글리코시다제 억제제
EA026559B1 (ru) Соединения и композиции для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
EP3672958B1 (en) Annulated glycosidase inhibitors
KR20090122979A (ko) 신규 이미다조[４,５-ｂ]피리딘-７-카르복스아미드 ７０４
EP1406883B1 (en) 4-(4-methoxybenzyl)-n&#39;-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)urea and its use in the treatment of conditions associated with glycogen-synthase kinase-3(gsk3)
US20090018130A1 (en) Derivatives of 5-Aryl-1H-Pyrrolo [2, 3B] Pyridine-3-Carboxamide or 5-Aryl-1H-Pyrrolo [2, 3B] Pyridine-3-Carboxylic Acid
EP3632913A1 (en) Carboxylic acid derivatives of pyridoquinazolines useful as protein kinase inhibitors
AU2002230365A1 (en) (Diazolo-pyridinyl)-pyrimidines for use in treatment of CNS disorders and diabetes
CN121591722A (zh) 作为蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂的含双键取代的化合物及其应用
AU2002232346A1 (en) 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of GSK3-related disorders