CZ20032266A3 - Dávkovací formy pro ošetřování nádorů - Google Patents
Dávkovací formy pro ošetřování nádorů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032266A3 CZ20032266A3 CZ20032266A CZ20032266A CZ20032266A3 CZ 20032266 A3 CZ20032266 A3 CZ 20032266A3 CZ 20032266 A CZ20032266 A CZ 20032266A CZ 20032266 A CZ20032266 A CZ 20032266A CZ 20032266 A3 CZ20032266 A3 CZ 20032266A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tegafur
- dose
- uracil
- day
- paclitaxel
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title description 10
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 25
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 25
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 25
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 12
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims abstract description 12
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 30
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 15
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione;1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 5
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 6
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 abstract description 6
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 abstract description 6
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 abstract description 6
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 abstract 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 15
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 8
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 7
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 3
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 2-tetrahydrofuryl Chemical group 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- KRPUUUJWTZKSOK-YDALLXLXSA-L calcium (4S)-4-[[4-[(2-amino-4-oxidopteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-5-hydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound [Ca++].Nc1nc([O-])c2nc(CNc3ccc(cc3)C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(O)=O)cnc2n1 KRPUUUJWTZKSOK-YDALLXLXSA-L 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 210000003236 esophagogastric junction Anatomy 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010062878 Gastrooesophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007550 esophagus adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007492 gastroesophageal junction adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká podávání tep1okrevnýra živočichům kombinace tegafuru, uracilu, kyseliny listové, paclitaxelu a carboplatinu k léčení nádorů.
Dosavadní stav techniky
5-F1uoruraci 1 <5-FU) je známý protinádorový prostředek. Kombinace 5-fluoruracilu a kyseliny listové je známá pro léčbu rakoviny tlustého střeva. Tegafur Cl-(2-tetrahydrofury1)-5fluoruracil) je prodrogou 5-fluoruracylu. In vivo se 5-fluoruracil rychle inaktivuje enzymem dihydropyridindehydrogenázou (DPD). Uráčil doplňkově inhibuje DPD metabolismus 5-FU generovaný z tegafuru. Proto společné podávání uracilu s tegafurem vede k vyšší expozici aktivního 5-FU ve srovnání s tegafurem samotným. Je známo, že 5-f1uoruraci 1 nemůže být podáván orálně
Americký patentový spis číslo US 4 328229 se týká protirakovinového prostředku obsahujícího 1-(2-tetrahydrofury1)-5-fluoruracyl (tegafur”) a uráčil. Prostředku se používá k dodávání 5-fluoruraci 1u do nádoru citlivého na 5-fluoruraci 1 u teplokrevných živočichů. Uvádí se, že prostředek se může podávat v různých dávkovačích formách včetně formy orálních.
V americkém patentovém spise číslo US 5 534513 se popisuje protinádorový prostředek obsahující tegafur a uráčil v molέτη ím poměru 1-4. 0 tomto protinádorovém prostředku se tvrdí, že
2.
• · ·
4 4
4 4
4 4
4
·
4 je dále umocňován podáváním kyseliny listové nebo její farmaceuticky přijatelné soli. V tomto americkém patentovém spise číslo US 5 534513 se uvádí, že kombinace se mflže podávat v různých dávkovačích formách včetně formy orální.
Paclitaxel <TAXOLH), diterpenová sloučenina taxanů, je přírodní látka extrahovaná z kůry pacifického tisu Taxus brevifolia. Testy prokázaly, že má výtečné protinádorové působení proti řadě nádorů v živočišných modelech in vivo, včetně například nádorů válečníků a prsu. Paclitaxel je antimitotické činidlo, které se výhodně váže na mikrotubuly. Stabilizace mikrotubulů paclitaxelem inhibuje reorganizaci sítoví mikrotubulů. Paclitaxel se podává zpravidla intravenózní injekcí nebo i nfuz i.
Carboplatin <PARAPLATINRj je známé protinádorové činidlo, které navozuje jak s proteiny, tak s neproteiny spojené zesílení DNA. Zjištuje se, že tento účinek je nespecifický pro buněčné cykly. Carboplatin se podává zpravidla intravenózní injekcí nebo infuzí.
S překvapením se zjistilo, že 5-fluoruraci 1 může zesílit působení paclitaxelu a carboplatinu. Avšak, jelikož 5-fluoruracil se nemůže podávat orálně, vyžaduje tato kombinace léčby více invazivní formu podávání, jako je intravenózní injekce a vyžaduje proto školený personál.
V léčení nádorů, zejména nádorů jícnu, gastroesofageálového spoje a žaludku, by bylo pokrokem, kdyby se léčení teplokrevných živočichů mohlo vyvíjet za použití intravenozního podávání paclitaxelu a carboplatinu a orálního podávání 5-fluoruracilu k účinnému léčení nádorů teplokrevných živočichů.
Podstata vynálezu
Způsob léčení nádorů teplokrevných živočichů spočívá podle vynálezu v tom, že se podává teplokrevným živočichům v případě potřeby protinádorově účinné množství legafuru, uracilu, kyseliny listové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, paclitaxelu a carboplatinu.
Vynález je zaměřen obecně na podávání tegafuru, uracilu, kyseliny listové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, paclitaxelu a carboplatinu ve vhodných dávkovačích formách teplokrevným živočichům k léčení nádorů, zejména nádorů jícnu, gastroesofageálního spoje a žaludku. Zvláště se podle vynálezu podává teplokrevným živočichům s nádory tegafur, uráčil a kyselina listová nebo její farmaceuticky přijatelně soli orálně a paclitaxel a carboplatin intravenozně. Ve výhodném provedení vynálezu jsou tegafur a uráčil obsaženy ve vzájemném množství postačujícím k tomu, aby se tegafur účinně převáděl na 5-f1uoruraci 1. V obzvlášt výhodném provedení jsou tegafur a uráčili v molovéin poměru přibližně 1 = 4 (nadále jako UFT).
Vynález se týká také způsobu léčení rakoviny orálním podáváním protinádorově účinného množství kombinace tegafuru a uracilu, s výhodou jako UFT a kyseliny listové nebo její farmaceuticky přijatelné soli teplokrevným živočichům majícím nádor, kteří prodělávají léčbu kombinací paclitaxelu a carboplatinu Kombinace tegafuru a uracilu v množství postačujícím k převádění tegafuru na 5-f1uoruraci 1 (s výhodou vpoměru 1 = 45 se může podávat orálně. Zjistilo se, že orální podávání této kombinace produkuje dostatek 5-f1uoruraci 1u a spolu s paclitaxelem a carboplatinem poskytuje mocné a účinné léčivo nádorů, zejména nádorů, které souvisejí s nádory jícnu, gastroesofagového spoje a žaludku.
• ·
V jedné orální dávkovači formě podle vynálezu jsou tegafur, uráčil a kyselina listová obsaženy s výhodou jako vápenatá sůl calcium folinate v jednotkové orální dávkovač i formě. Alternativně a s výhodou jsou tegafur a uráčil obsaženy v první dávkovači formě a kyselina listová, s výhodou ve formě vápenaté soli kyseliny listové, ve druhé dávkovači formě- Dávka každé účinné látky pro denní podání je v rozmezí přibližně 0,1 až 100 mg/kg/den, s výhodou v rozmezí přibližně 1 až 30 mg/kg/den pro tegafur. Výhodná dávka pro uráčil je s výhodou v rozmezí 1 až 50 mg/kg/den. Prp UFT, tedy kombinaci 0 4 tegafuru a uracilu je dávka v rozmezí přibližně 100 až 500 mg/m2/den pro tegafur, s výhodou přibližně 200 až 300 mg/m2/ den pro tegafur. Kyselina listová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl se může podávat v množství v rozmezí přibližně 0,1 až 500 mg/kg/den, avšak s výhodou jako vápenatá sůl kyseliny listové v množství v pevné dávce přibližně 90 mg/den. Dávkovači forma (formy) se mohou podávat v jedné dávce nebo v oddělených dávkách obvykle až 3x denně.
Jak paclitaxel tak cakrboplatin se podávají s výhodou neorálně, výhodněji jako intravenozní infuze. Vztaženo na povrch těla může být dávka paclitaxelu v rozmezí přibližně 10 až 300 mg/m2, s výhodou přibližně 30 až 200 mg/m2 a výhodněji přibližně 1OO, 135 nebo 175 mg/m2. Infuzím paclitaxelu má předcházet vhodné předběžné léčivo známé pracovníkům v oboru. Dávka paclitaxelu se uskutečňuje s výhodou intravenozní infuzí v průběhu alespoň přibližně tří hodin, s výhodou v průběhu přibližně 3 nebo 24 hodin. Dávka carboplatinu se podává intravenozní infuzí, s výhodou během alespoň přibližně 15 minut. Infuzní dávka carboplatinu je v rozmezí přibližně 100 až 500 mg/m2, s výhodou v rozmezí přibližně 300 nebo 360 mg/m2. Alternativně se infuzní dávka carboplatinu vypočte Calvertovým vzorcem k zajištění cílové AUC přibližně 4 až 6 mg/ml.min.
Pracovníkům v oboru je známo, jak určit shora uvedená dáv5 ···· ···· kovací rozmezí pro UFT, kyselinu listovou nebo její farmaceuticky přijatelné soli, paclitaxel podle potřeby podle například povrchu těla a/nebo podle případné toxicity a pro carboplatin podle Calvertova vzorce jak dále popsáno- Podle vynálezu vede kombinace tegafuru a uracilu (například UFT) k dostatečnému množství 5-fluoruraci 1u dostupného v kombinaci s paclitaxelem a carboplatinem k poskytnutí účinné léčby nádorfl, zvláště nádorfl jícnu, gastroesophagového spoje a žaludku minimálně invazivním způsobem.
Ve výhodném provedení se vynález týká způsobu léčení rakoviny, obzvlátě nádorfl jícnu teplokrevných živočíchfl, který spočívá v podávání účinných složek v režimech založených zpravidla na 28-denním cyklu. Například paclitaxel v dávce přibližně 100, 135 nebo 175 mg/in2 , s výhodou přibližně 175 mg/m2 a carboplatin v dávce v rozmezí přibližně 300 až 360 mg/m2, nebo v dávce odpovídající cílové ploše pod křivkou koncentrace (AUC) přibližně 4 až 6 mg/ml.min, s výhodou přibližně 6 mg/ml.min, jak vypočteno podle Calvertova vzorce, mohou být každý podán intravenozně prvního dne 28-denního cyklu a UFT v dávce přibliožně 200, 250 nebo 300 mg/m2/den vztaženo k tegafuru a vápenaté soli kyseliny listové v dávce přibližně 90 mg/den, ve dnech 2 až 22, následované nepodáním účinných činidel 23. až 28. den 28-denním cyklu. Dvacetosmi-denní cyklus se může v případě nutnosti opakovat. Před každým průběhem léčby se dávka carboplatinu vypočte podle Calvertova vzorce:
carboplatin v mg (celková dávka) = (cílová AUC)x(GFR + 25)
Cílová AUC je přibližně 4 až 6 mg/ml.min. Rychlost glomerulární filtrace (GRF v ml/min) se aproximuje měřením vymizení pacientova creatininu (Cr, Cl), které se vypočte z pacientova věku (v letech), hmotnosti (v kilogramech) a hladiny creatininu v séru (mg/dl) pomocí Crockroft-Gaultova vzorce:
·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · ♦ » · · • · · · ·· ··· • ········· ·
9 9999 9999
9999 9999 99 99 99 99 (140-věk) x hmotnost
Cr.C1 (samci) =
Creatinin v séru x 72
Cr.Cl (samice) = O,85x1Cr.Cl(samců)].
Dávkovači formy mohou být formulovány například s použitím obvyklých pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel, stejně jako farmaceutických přísad typu vhodného pro žádaný způsob podání (například excipienty, pojivá, konzervační prostředky, stabilizátor, ochucovadla) technikami známými pracovníkům v oboru farmaceutické formulace.
Jako dávkovači formy pro orální podání se uvádějí tablety, prášky a granule. Excipienty, kterých se může použít, jsou příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, laktóza, sacharóza, chlorid sodný, glukóza, močovina, škrob, vápník, kaolin, krystalická celulóza, kyselina salicylová, methylcelulóza, glycerol, alginát sodný a arabská klovatina. Může se použít běžných pojidel, jako jsou roztoky glukózy, škrobu a želatiny. Může se použít desintegrantů příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, suchého škrobu, alginátu sodného, agarového prášku a uhličitanu sodného. Absorbenty jsou příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, škrob, laktóza, kaolin a bentonit. Mazadly jsou příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, čištěný mastek, soli kyseliny stearové, prášková kyselina boritá a polyethylenglykol.
Dávkovači formy pro parenterální podání jsou subkutánní, intravenozní, intramuskulární nebo intrastemálni injekce, nebo infuzní techniky zahrnující injektovatelné roztoky nebo suspenze, které mohou obsahovat například farmaceuticky přijatelná ředidla nebo rozpouštědla, jako jsou raannlt, 1,3-butaridiol , voda, Ringerův roztok, isotonický roztok chloridu sodného nebo jiná vhodná dispergační činidla nebo smáčdla a suspendační čí7 ·· ···· • · «φ φφ φφ • φ φ φ · φ φ φ φ φφφφ φφφ φ ΦΦΦΦΦ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ Φ· Φ· ·· ·· nidla, včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceridů a mastných kyselin včetně kyseliny olejové.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V této studii se posuzuje in vivo na dávce závislá toxicita UFT (tegafuru a uracilu v molovém poměru 1=4) plus folinátu vápenatého, je-li podáván 3x denně po dobu 21 dní v kombinaci s léčivem TAXOLR (jedna dávka tříhodinové ínfuze prvního dne cyklu) a PARAPLATINR (jedna dávka jednohodinové ínfuze prvního dne cyklu) u pacientů s rakovinou jícnu, žaludku nebo gastroesofageálního spoje a definuje se doporučená dávka k použití v dávce II. fáze studie.
Posuzuje se st-adnardní pokus fáze I se vzrůstajícími dávkami UFT s pevnou dávkou folinátu vápenatého (leucovorin) při 90 mg/den, léčiva TAX0LR v pevné dávce 175 mg/m2 podávané tříhodinovou infuzí prvního dne a PARAPLATINR v dávce odpovídající cílové ploše pod křivkou hodnoty (AUC) přibližně 6 mg/ ml.min, vypočtenou podle Calvertova vzorce s jednohodinovou infuzí. Počáteční dávka UFT je 200 mg/m2/den vztaženo na tegafur, podávaný s leukovorinem 90 mg/den, obě rozdělené do třídenních dávek po dobu 21 dní s počátkem druhého dne nás ledovávanou šestidenní periodou zbytku.
Dávky UFT se stupňovaly ve skupinách po třech až šesti pacientech. Dávka a rozvrh leucovorinu byly zachovány stejné. Stupňování dávek UFT se provádělo až do první velikosti dávky, při které z2 z prvních tří pacientů nebo >2 z šesti pacientů vykázalo mez toxicity (největší podávaná dávka omezena toxici99 9999
99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
99999 999
9 99 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9999 9999 99 99 99 99 tou). Bezprostředně následující nižší velikost dávky, maximální tolerovaná dávka (MTD5 se doporučkla pro druhou fázi testu. Skupiny alespoň tří vyhodnotitelných pacientů, prodělávající test pacientů, byly zapsány při velikosti dávky UFT=200 (DL200), 250 (DL250) nebo 300 (DL300) rag/m2/den pro tegafur.
Vstupní kriteria studie zahrnovala, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, histologicky nebo cytologicky potvrzenou metastatickou nebo chirurgicky neodstranitelnou loká1ně-regi onální rakovinu šupinatých buněk nebo endenokarcinom jícnu nebo gastroesofageálního spoje, nebo adenokarcinom žaludku, žádné souběžné léčení radioterapií, žádné předběžné léčení chemoterapií pro metastázové onemocnění, ECOG performance status O2, žádné mozkové metast-azové onemocnění a přiměřené hematologické, ledvinové a jaterní funkce.
Léčiva se podávala ve čtyřtýdenním cyklu, dokud nedošlo k progresivnímu onemocnění nebo nepřijatelně toxicitě. TAXOLK se podával infuzí v dávce 175 mg/m2 ve tříhodinové periodě, následované intravenozním podáním léčiva PARAPLATINUR při cílové ploše pod křivkou koncentrace (AUCj přibližně 6 mg/ml.min jak vypočteno podle dále popsaného Calvertova vzorce, prvního dne každého cyklu. Pak se podával UFT a leucovorin orálně ve
2. až 22. dni každého cyklu, následovaným šestidenní přestávkou. Počáteční dávka UFT byla 200 mg/m2/den pro tegafur, rozdělená do tří denních dávek. Dávka leukovorinu byla určena na 90 mg/den, rozdělená do tří dávek společně s UFT v osmihodinových intervalech. Ošetřovací cykly se opakovaly po každých 28 dnech.
Před každým léčebným průběhem se vypočetla dávka léčiva PARAPLATINR pro každého pacienta s použitím následujícího postupu. Dávka léčiva PARAPLATINH se vypočetla z Calvertova vzorce • 9 99 99 99 99 9999
999 9999 99 ·
9 9 9 99 999
999 99 99«« 9
9 9999 9999
99999999 99 99 99 99
PARAPLATIN* v mg = (cílová AUC)x (GFR + 25)
Hodnota cílové AUC je přibližně 6 ing/ral . min. Hodnota rychlosti glomerulární filtrace (GFR v ml/min) se aproximuje měřením vymizení pacientova creatininu (Cr, Cl), které se vypočte z pacientova věku (v letech), z hmotnosti (v kilogramech) a z hladiny creatininu v séru (mg/dl) pomocí Crockroft-Gaultova vzorce(140-věk) x hmotnost
Cr.Cl (samci) =
Creatinín v séru x 72
Cr.Cl (samice) = 0,85x[Cr.Cl(samců)3.
Když všichni pacienti bezpečně ukončili jeden cyklus léčby, dávka UFT se stupňovala. Studie pokračovala do každého pro gresivní množství až do zjištění maximální tolerovaná dávky (MTD). MTD byla definována jako dávka při které se u 1/3 nebo 2/6 pacientů zjistila dávka mezní toxicity (DLT) během prvního cyklu léčby.
GLT se definuje následujícími kriterií:
Hematologická toxicita:
a. neuropedie stupně 3/4 komplikovaná horečkou, nebo b- thrombocytopedie stupně 3/4 prodloužená nebo komplikovaná krvácením nebo vyžadující infuzi destiček, nebo
c. thrombocytopedie stupně 4.
Nehematologická toxicita:
a. více než nevolnost stupně 3, zvracení nebo průjem přes léčebný zásah, nebo
b. větší než stupeň 3 jiné nehematologické toxicity, nebo
c. neschopnost přijmout >75 % plánované dávky UFT/leucovorinu
d. odložení zahájení následujícího cyklu léčby o více než 2 týdny.
• ftft · • ft ftft ftft ftft ftft • •ftft ftftftft ftft · • · ftft ftft · · · • ····*···· · ft · ftftftft ftftftft ftftft* ftftftft ftft ftft ftft ftft
Pacienti, kvalifikovaní pro protokol testu, splňují následující kriteria:
- histologicky nebo cytologicky potvrzený matastázový nebo pro chirurgický zásah nepřístupný lokální nebo oblastní karcinom šupinatých buněk nebo adenokarcinom jícnu nebo gastroesofageálního spoje nebo adenokarcinom žaludku
- měřitelná < >15 mm v obou rozměrech) nebo vyhodnotitelná nemoc <5: 15 mm v alespoň jednom rozměru)
- mající přiměřené hematologické, hepatické a ledvinové funkce
- stáří > 18 let
- buď bez předchozí ehematoterapie nebo imunoterapie, včetně adjuvantních nebo neadjuvantních režimů
- stav výkonnosti ECDG 0-2 (Zubrodova stupnice), očekávaná doba života > 3 měsíce
- písemný informovaný souhlas.
Pacienti byli z testovacího protokolu vyloučeni, jestliže měli blokádu střev, jakýkoli stav, který by ovlivňoval UFT a/nebo absorpci leucovorinu nebo předběžnou radioterapii, ledaže by byla spojena s palliativní nebo adjuvantovou léčbou metastazových nebo lokálně pokročilých malignancí adenokarcinomu nebo s karcinomem šupinatých buněk jícnu, gastroesofageálního spoje a nebo žaludku.
Šestnáct pacientů bylo zahrnuto do studie první fáze. Dávky mezní toxicitou byly pozorovány v prvním cyklu u dvou pacientů. Při DL2OO dostavila se u jednoho pacientna nevolnost a zvracení stupně 3, což vedlo k 32 % vynechaných dávek UFT. Při DL300 měl jeden pacient myalgii 3. stupně. DL300 byl považován za přijatelný a byl rozšířen na devět pacientů. Ve druhém cyklu postihly nepříznivé příhody související s DLT jednoho pacienta s neutxOpenickou horečkou odpovídající větší než 14-denní obnově destiček, jednoho pacienta únavou stupně 3 a jednoho pcienta zvracením 3. stupně. Ve všech cyklech u jiných pozorovaných nepříznivých příhod stupně >3 šlo o neutropenic11
9999
99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 999
9 99 99 999 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 99 99 99 kou horečku, neuropatii, trombózu hlubokých žil, nachlazení, zvracení, zácpu a únavu. Klinické odezvy zahrnovaly: částečné odezvy u šesti pacientů, u kterých došlo všeobecně k poklesu velikosti nádoru o alespoň 50 % a stálé onemocnění bylo pozorováno u čtyř pacientů, kde nedošlo ke změně onemocnění (tedy ke snížení velikosti nádoru o méně než 50¾ nebo zvětšení nádoru o méně než 25 %. Progresivní situace onemocnění byla pozorována u pěti pacientů. Tato kategorie zahrnuje výskyt jakéhokoli nového dříve neidentifikovaného poškození nebo výskyt maligní pleurální efuze nebo ascites a/nebo nárůstu o alespoň 25 % velikosti jednoho nebo několika měřitelných poškození. Léčebné shora popsané režimy byly obecně dobře snášeny a ukázaly protinádorové působení při všech velikostech dávkování. U jednoho pacienta nebyla odezva známa.
Průmyslová využitelnost
Kombinace tegafuru, uracilu, kyseliny listové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, paclitaxelu a carboplatinu pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení rakoviny různého druhu.
,'// JUDr. Petr KT ’ ř’ // advokáí.
7/ y
,4-1 ϊ-Jí.riůíKovaZ
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití kombinace tegafuru, uracilu, kyseliny listové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, paclitaxelu a carboplatinu pro^léčtvCbk ošetřování nádorového onemocnění teplokrevných ž i voč i chfi.
- 2- Použití kombinace podle nároku 1 pro léčivo k ošetřování nádorového onemocnění jícnu, gastroesofageálního spoje nebo žaludku.
- 3. Použití podle nároku 1 tegafuru, uracilu, kyseliny listové nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro orální léčivo.
- 4. Použití podle nároku 1 tegafuru a uracilu v množství postačujícím k účinné produkci 5-fluoruracilu pro orální léčivo.
- 5. Použití podle nároku 1 tegafur a uráčil v molovém poměru 1=4 pro léčivo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27357701P | 2001-03-06 | 2001-03-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032266A3 true CZ20032266A3 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=23044526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032266A CZ20032266A3 (cs) | 2001-03-06 | 2002-03-04 | Dávkovací formy pro ošetřování nádorů |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6770653B2 (cs) |
| EP (1) | EP1368034A1 (cs) |
| JP (1) | JP2005506294A (cs) |
| KR (1) | KR20030081496A (cs) |
| BR (1) | BR0207443A (cs) |
| CA (1) | CA2439676A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032266A3 (cs) |
| EE (1) | EE200300429A (cs) |
| HR (1) | HRP20030801A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0303466A3 (cs) |
| IL (1) | IL157357A0 (cs) |
| IS (1) | IS6925A (cs) |
| MX (1) | MXPA03007989A (cs) |
| NO (1) | NO20033910L (cs) |
| PL (1) | PL363967A1 (cs) |
| RU (1) | RU2284184C2 (cs) |
| SK (1) | SK10602003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002076459A1 (cs) |
| YU (1) | YU69903A (cs) |
| ZA (1) | ZA200306541B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA005564B1 (ru) * | 2000-11-06 | 2005-04-28 | Фарма Мар, С.А. | Эффективные противоопухолевые лекарственные средства |
| CN101357134A (zh) | 2003-03-14 | 2009-02-04 | 大鹏药品工业株式会社 | 抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂 |
| WO2004087105A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination formulations of platinum agents and fluoropyrimidines |
| GB0312407D0 (en) * | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
| GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
| CN1897949A (zh) * | 2003-11-14 | 2007-01-17 | 马尔药品公司 | 包含使用et－743和紫杉醇来治疗癌症的联合疗法 |
| KR20050099311A (ko) * | 2004-04-09 | 2005-10-13 | 에이엔에이치 케어연구소(주) | 주사제용 항암제 조성물 |
| RU2359700C2 (ru) * | 2004-10-26 | 2009-06-27 | Фарма Мар С.А., Сосьедад Униперсональ | Пегилированный липосомальный доксорубицин в комбинации с эктеинасцидином 743 (ecteinescidin 743) |
| KR101188691B1 (ko) | 2004-10-29 | 2012-10-09 | 파르마 마르 에스.에이. | 엑티나시딘 및 디사카라이드를 포함하는 제제 |
| WO2006089290A1 (en) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Abraxis Bioscience Inc.. | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| AU2008202078B2 (en) * | 2007-10-10 | 2012-05-31 | Wellkey Holdings Limited | Stability of secondary metabolite mass production through synchronized plant cell cultures |
| CA2703026A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Rafael Rosell Costa | Prognostic molecular markers for et-743 treatment |
| WO2011123393A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents |
| NZ602385A (en) | 2010-03-29 | 2014-08-29 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treating cancer |
| KR20130088116A (ko) | 2010-06-04 | 2013-08-07 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 췌장암의 치료 방법 |
| KR102569221B1 (ko) * | 2015-04-22 | 2023-08-21 | 신-낫 프로덕츠 엔터프라이즈 엘엘씨 | 공결정 조성물 및 그의 약제학적 용도 |
| BR112019003946A2 (pt) | 2016-08-31 | 2019-05-21 | Fujifilm Corporation | agente antitumoral, reforçador do efeito antitumoral e kit antitumoral |
| RU2646450C1 (ru) * | 2017-05-11 | 2018-03-05 | Владимир Михайлович Курусин | Способ лечения предраковых и ранних стадий раковых заболеваний желудка |
| MX2018002611A (es) | 2018-01-29 | 2019-07-30 | Fujifilm Corp | Agente antitumoral para cancer del tracto biliar y metodo para tratar cancer del tracto biliar. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5A (en) * | 1836-08-10 | Thomas Blanchard | Machine for mortising solid wooden shells of ships' tackle-blocks | |
| US4328229A (en) | 1978-03-29 | 1982-05-04 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Anti-cancer composition for delivering 5-fluorouracil to cancer tissues |
| US5534513A (en) | 1991-09-05 | 1996-07-09 | Taiho Pharmaceutical Company, Ltd. | Antitumor potentiator and antitumor composition |
| FR2697752B1 (fr) * | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
| US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
| RU2194541C1 (ru) * | 2001-07-13 | 2002-12-20 | Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАН | Способ комбинированного лечения больных местнораспространенным раком желудка |
-
2002
- 2002-03-04 SK SK10602003A patent/SK10602003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-03-04 BR BR0207443-5A patent/BR0207443A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-04 HR HR20030801A patent/HRP20030801A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-03-04 EE EEP200300429A patent/EE200300429A/xx unknown
- 2002-03-04 MX MXPA03007989A patent/MXPA03007989A/es unknown
- 2002-03-04 KR KR10-2003-7011636A patent/KR20030081496A/ko not_active Withdrawn
- 2002-03-04 PL PL02363967A patent/PL363967A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-04 IL IL15735702A patent/IL157357A0/xx unknown
- 2002-03-04 RU RU2003129527/14A patent/RU2284184C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-04 JP JP2002574974A patent/JP2005506294A/ja active Pending
- 2002-03-04 HU HU0303466A patent/HUP0303466A3/hu unknown
- 2002-03-04 YU YU69903A patent/YU69903A/sh unknown
- 2002-03-04 US US10/090,354 patent/US6770653B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-04 EP EP02713715A patent/EP1368034A1/en not_active Withdrawn
- 2002-03-04 CZ CZ20032266A patent/CZ20032266A3/cs unknown
- 2002-03-04 WO PCT/US2002/006262 patent/WO2002076459A1/en not_active Ceased
- 2002-03-04 CA CA002439676A patent/CA2439676A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-08-21 ZA ZA200306541A patent/ZA200306541B/xx unknown
- 2003-08-22 IS IS6925A patent/IS6925A/is unknown
- 2003-09-04 NO NO20033910A patent/NO20033910L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20020173482A1 (en) | 2002-11-21 |
| WO2002076459A1 (en) | 2002-10-03 |
| US6770653B2 (en) | 2004-08-03 |
| BR0207443A (pt) | 2004-04-06 |
| ZA200306541B (en) | 2004-11-22 |
| EP1368034A1 (en) | 2003-12-10 |
| HUP0303466A3 (en) | 2005-02-28 |
| RU2284184C2 (ru) | 2006-09-27 |
| HUP0303466A2 (hu) | 2004-01-28 |
| JP2005506294A (ja) | 2005-03-03 |
| SK10602003A3 (en) | 2004-10-05 |
| PL363967A1 (en) | 2004-11-29 |
| MXPA03007989A (es) | 2003-12-04 |
| NO20033910L (no) | 2003-10-23 |
| IL157357A0 (en) | 2004-02-19 |
| KR20030081496A (ko) | 2003-10-17 |
| CA2439676A1 (en) | 2002-10-03 |
| NO20033910D0 (no) | 2003-09-04 |
| IS6925A (is) | 2003-08-22 |
| YU69903A (sh) | 2006-08-17 |
| RU2003129527A (ru) | 2005-03-10 |
| EE200300429A (et) | 2003-12-15 |
| HRP20030801A2 (en) | 2004-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK10602003A3 (en) | Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin | |
| JP5576591B2 (ja) | α，α，α−トリフルオロチミジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤とを配合した抗癌剤 | |
| KR20010075348A (ko) | 아세틸디날린과 겜시타빈, 카페시타빈 또는 시스플라틴을함께 사용하는 항암 화학요법 | |
| EP2786750B1 (en) | Agent for reducing adverse side effects of kinase inhibitor | |
| JP2005008534A (ja) | 抗癌剤及び癌の治療方法 | |
| NL8301913A (nl) | Middel voor het versterken van de antitumor activiteit van een middel tegen tumoren. | |
| TWI760306B (zh) | 供治療癌症之口服投予紫杉醇及Ｐ-ｇｐ抑制劑的治療性組合 | |
| US20070197607A1 (en) | Continuous Dosing Regimen | |
| JPWO2004081012A1 (ja) | 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤 | |
| US6602870B2 (en) | Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same | |
| US20090281105A1 (en) | Radiotherapy enhancer | |
| JPWO1992004028A1 (ja) | 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤 | |
| JP2004533434A (ja) | テガフール、ウラシル、フォリン酸およびシクロホスファミドの投与による腫瘍の治療方法 | |
| US20150110864A1 (en) | Novel antitumor agent comprising combination of three agents | |
| SK9342002A3 (en) | Combination chemotherapy | |
| WO2002028380A2 (en) | Oral dosage forms for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and irinotecan and method of using the same | |
| EP2331091A1 (en) | Pharmaceutical combination of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil and caffeic acid phenethyl ester for oral treating of tumors | |
| AU2008356312A1 (en) | Antitumor agent, kit, and method for treating cancer | |
| AU2002245551A1 (en) | Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin | |
| WO2002030427A1 (en) | Oral dosage forms for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and vinorelbine and method of using the same | |
| Cao et al. | A novel c-Met inhibitor containing chiral pyrrolidine side chain and its application as anti-tumor agents | |
| CN112770759A (zh) | 用于治疗伴脑转移的晚期非小细胞肺癌患者的组合药物 | |
| HK40054116A (en) | Pharmaceutical combination preparation for treating terminal non-small cell lung cancer patients with brain metastasis | |
| AU2002338521A1 (en) | Method for treating tumors by the administration of tegaf, uracil, folinic acid, and cyclophisphamide | |
| JPWO2012105486A1 (ja) | １日１回隔日投与を特徴とするテガフール含有組成物 |