CZ20032321A3 - Fused heterocyclic compounds - Google Patents

Fused heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
CZ20032321A3
CZ20032321A3 CZ20032321A CZ20032321A CZ20032321A3 CZ 20032321 A3 CZ20032321 A3 CZ 20032321A3 CZ 20032321 A CZ20032321 A CZ 20032321A CZ 20032321 A CZ20032321 A CZ 20032321A CZ 20032321 A3 CZ20032321 A3 CZ 20032321A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
optionally substituted
compound
group
groups
hydrocarbon group
Prior art date
Application number
CZ20032321A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoru Oi
Koji Ikedou
Koji Takeuchi
Masaki Ogino
Yoshihiro Banno
Hiroyuki Tawada
Taihei Yamane
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of CZ20032321A3 publication Critical patent/CZ20032321A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové kondenzované heterocyklické sloučeniny, která má aktivitu inhibovat peptidasu (s výhodou dipeptidyldipeptidasu IV), a která je užitečná jako profylaktické nebo terapeutické činidlo diabetes a podobně.
Dosavadní stav techniky
O peptidasach je známo, že souvisejí s mnoha onemocněními. Dipeptidyldipeptidasa IV (zde dále někdy zkracovaná jako DPP-IV), která je jedním druhem peptidas, je serinová proteasa, která se specificky váže s peptidem obsahujícím prolin (nebo alanin) a je druhá z N-konce a štěpí se na C-koncové straně prolinu (nebo alaninu) za vzniku dipeptidu. Bylo ukázáno, že DPP-IV má stejnou molekulu jako CD26. Je popsáno, že je zahrnuta také v imunitním systému. I když úloha DPP-IV u savců nebyla ještě zcela objasněna, předpokládá se, že hraje důležitou úlohu při metabolismu neuropeptidů, aktivaci T buněk, adhezi rakovinových buněk na endoteliální buňky, invazi HIV do buněk a podobně. Konkrétně pak - z hlediska glykometabolismu - je DPP-IV zahrnuta v deaktivaci GLP-1 (glukagonu-podobný peptid-1) a GIP (žaludeční inhibiční peptid/na glukose závislý inzulinotropní peptid; gastric inhibitory peptide/glucose-dependent inzulinotropic peptide), což jsou inkretiny. Navíc pak, pokud jde o GLP-1, jeho poločas v plasmě je krátký, 1 až 2 minuty a o GLP-1 je známo, že je degradován působením DPP-IV a značně ztrácí svoji fysiologickou aktivitu kvůli GLP-1 (9-36)amidu, což je degradační produkt DPP-IV, který působí na GLP-1 receptor jako antagonista. Je rovněž známo, že potlačení degradace GLP-1 inhibováním aktivity DPP-IV vede k zesílení fysiologické aktivity, kterou GLP-1 vykazuje, jako je například na koncentraci glukosy závislý inzulinotropní účinek a podobně. Na základě těchto skutečností se očekává, že tato sloučenina má aktivitu inhibovat DPP-IV, takže má účinek na zhoršenou toleranci glukosy, postprandiální hyperglykemii a hyperglykemii nalačno pozorované u diabetes typu I a typu II a podobně, obezity nebo diabetických komplikací souvisejících s nimi a podobně.
Jako terapeutická činidla pro diabetes používaná v současné době je známa sulfonylmočovina, biguanid, inhibitor α-glukosidasy a podobná činidla. I když sulfonylmočovina poskytuje silný hypoglykemický účinek, někdy způsobuje vážnou hypoglykemii a vyžaduje během používání pozornost. Biguanid snadno způsobuje mléčnou acidosu, která představuje relativně vážný vedlejší účinek. Inhibitor a-glukosidasy zpožďuje štěpení a absorpci glukosy v gastrointestinálním traktu a potlačuje zvýšení hladiny glukosy v krvi po jídle, ale vedlejší účinky pocitu distenze, diarhey a podobné jsou problematické (JOSLIN’S DIABETES MELLITUS, 13. vydání, strana 521 až 522).
V následujících publikacích jsou popsány isochinolonové sloučeniny.
1) Japonský patentový spis JP-A-7-76573 popisuje sloučeninu vzorce
v němž kruh A a kruh B znamenají popřípadě substituované benzenové kruhy; Q znamená atom kyslíku nebo atom síry; R znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu a podobné; W znamená skupinu -CH2OH, -CH2NHR1, -CH2CH2NHR1 (R1 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a podobné, jako výchozí materiál sloučeninu, která má antagonistický účinek na vápník a podobné, přičemž specifickými příklady jsou • · · · ·· ··· ···
2) Archiv der Pharmazie 1991, 324, 809 až 814, popisuje a sloučeninu vzorce
jako výchozí materiál sloučenina, která vykazuje protikřečové účinky.
3) Japonský patentový spis JP-A-7-10844 popisuje sloučeninu obecného vzorce
v němž kruh A je popřípadě substituován; kruh B znamená popřípadě substituovaný benzenový ring; jedna ze skupin X a Y znamená skupinu -NR1- (R1 znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu a podobné), -O- nebo -S-, druhá skupina znamená skupinu -CO-, -CS- a podobné; — znamená jednoduchou • · vazbu nebo dvojnou vazbu; Z znamená atom uhlíku a podobné; D’ znamená C1-3 alkylenovou skupinu; a R5 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu] jako výchozí materiál sloučeniny, která má inhibiční účinek na acyl-CoA cholesteryl-acyl-transferasu (ACAT) a podobně.
Neexistuje však žádný odkaz, který by ukazoval, že tyto sloučeniny mají aktivitu inhibovat peptidasu (s výhodou DPP-IV).
Existuje tedy potřeba vyvinout takovou sloučeninu, která by měla aktivitu inhibovat peptidasu (s výhodou DPP-IV), která by byla užitečná jako profylaktické nebo terapeutické léčivo diabetes a podobně a která by měla lepší vlastnosti, pokud jde o účinnost, dobu trvání účinku, specifičnost, nízkou toxicitu a podobně.
Podstata vynálezu
Autoři předloženého vynálezu jako první zjistili, že sloučenina obecného vzorce I
v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5 až 10-členný aromatický kruh;
R1 a R2 mají stejný nebo různý význam a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu;
X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu); a
L znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, • · • · · · a její sůl, které se vyznačují takovou chemickou strukturou, v níž aminová skupina je navázána na kondenzovaný heterocyklus dvojvaznou uhlovodíkovou skupinou, mají lepší aktivitu inhibovat peptidasu (s výhodou DPP-IV) a jsou užitečné jako profylaktické nebo terapeutické činidlo u diabetes a podobně. Na základě tohoto zjištění autoři předloženého vynálezu podnikli intenzivní studie a dokončili předložený vynález.
Předložený vynález se tedy týká:
1) sloučeniny obecného vzorce I nebo jeho soli s výjimkou 3-(aminomethyl)-2,6,7-trimethyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu, 3-(aminomethyl)-2-methyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu, 3-(aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinonu a 3-(aminomethyl)-2-isopropyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu,
2) sloučeniny podle odstavce ad 1), v němž 5 až 10-členný aromatický kruh A znamená benzenový kruh,
3) sloučeniny podle odstavce ad 1), v němž kruh A znamená 5 až 10-členný aromatický kruh, popřípadě nesoucí 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny sestávající z
a) atomu halogenu,
b) nitroskupiny,
c) kyanové skupiny,
d) Ci-3 alkylenedioxyskupiny,
e) Cmo alkylové skupiny nebo C2-10 alkenylové skupiny, z nichž každá popřípadě nese 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, karboxylové
skupiny, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkanoylaminové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
f) popřípadě substituované hydroxylové skupiny,
g) acylové skupiny,
h) popřípadě substituované aminové skupiny,
i) arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku,
j) popřípadě substituované thiolové skupiny a
k) popřípadě substituované heterocyklické skupiny,
4) sloučeniny podle odstavce ad 1), v němž R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
5) sloučeniny podle odstavce ad 1), v němž R1 znamená alkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku,
6) sloučeniny podle odstavce ad 1), v němž X znamená vazbu nebo skupinu -0-,
7) sloučeniny podle odstavce ad 1), v němž dvojvazná uhlovodíková skupina L znamená alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
8) sloučeniny podle odstavce ad 1), v němž R2 znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, • · · • · · · • · · ·
9) sloučeniny podle odstavce ad 1), v němž R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku, z nichž každá má popřípadě 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aromatickou heterocyklickou skupinu a cycloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,
10) sloučeniny podle odstavce ad 1), kterou je
2-í3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karbonitril,
2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol~4-karboxylová kyselina,
2- í3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karboxamid, ethylester 2-f3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny, (E)-3-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid, (E)-3-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid,
3- (aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid, 2-[[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]oxy]acetamid nebo jejich soli,
11) krystalu 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karbonitrilu nebo jeho soli,
12) krystalu 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karboxamidu nebo jeho soli,
13) krystalu 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karboxamidu nebo jeho soli,
14) krystalu ethylesteru 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny nebo jeho soli,
15) krystalu (E)-3-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamidu nebo jeho soli,
16) krystalu (E)-3-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamidu nebo jeho soli,
17) krystalu 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamidu nebo jeho soli,
18) krystalu 2-[[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyljoxyjacetamidu nebo jeho soli,
19) farmaceutického činidla obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl,
20) farmaceutického činidla obsahujícího farmaceutické činidlo podle odstavce ad 19) shora v kombinaci s alespoň jedním členem vybraným z inzulínového přípravku, inzulínového sensitizátoru, inhibitoru α-glukosidasy, biguanidu a inzulínového sekretagogu,
21) činidla pro profylaxi nebo léčení diabetů, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její sůl nebo její proléčivo,
22) činidla pro profylaxi nebo léčení diabetických komplikací, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její sůl nebo její proléčivo, • ·
23) činidla pro profylaxi nebo léčení sdílené tolerance vůči glukose, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její sůl nebo její proléčivo,
24) činidla pro profylaxi nebo léčení obezity, které obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, její sůl nebo její proléčivo,
25) inhibitoru peptidasy obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I, její sůl nebo její proléčivo,
26) inhibitoru podle shora uvedeného odstavce ad 25), v němž peptidasa znamená dipeptidyldipeptidasu IV,
27) způsobu profylaxe nebo léčení diabetů u savce, vyznačujícího se tím, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I, její sůl nebo její proléčivo,
28) způsobu profylaxe nebo léčení diabetických komplikací u savce, vyznačujícího se tím, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I, její sůl nebo její proléčivo,
29) způsobu profylaxe nebo léčení sdílené tolerance vůči glukose u savce, vyznačujícího se tím, že se savci podává cyklická sloučenina obecného vzorce I, její sůl nebo její proléčivo,
30) způsobu profylaxe nebo léčení obezity u savce, vyznačujícího se tím, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I, její sůl nebo její proléčivo,
31) způsobu inhibování peptidasy u savce, vyznačujícího se tím, že se savci podává sloučenina obecného vzorce I, její sůl nebo její proléčivo,
32) použití sloučeniny obecného vzorce I, její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro profylaxi nebo léčení diabetů, • · 9 9 « • · · · 99 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 · ···· · · ··· ·
999 9 • 9 9
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
33) použití sloučeniny obecného vzorce I, její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro profylaxi nebo léčení diabetických komplikací,
34) použití sloučeniny obecného vzorce I, její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro profylaxi nebo léčení sdílené tolerance vůči glukose,
35) použití sloučeniny obecného vzorce I, její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro profylaxi nebo léčení obezity,
36) použití sloučeniny obecného vzorce I, její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu ihibitoru peptidasy,
37) způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce
v němž kruh A znamená 5 až 10-členný aromatický kruh;
R1 a R2 mají stejný nebo různý význam, přičemž každý znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu;
a
X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -SO-, -SO2- nebo -NR3- (R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu), nebo její soli, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce
v němž symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl podrobí hydrolýze,
38) sloučeniny obecného vzorce
v němž kruh A znamená 5 až 10-členný aromatický kruh;
R1 a R2 mají stejný nebo různý význam, přičemž každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu;
X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a Y znamená atom halogenu, nebo její soli,
39) sloučeniny obecného vzorce • · · ·
v němž kruh A znamená 5 až 10-členný aromatický kruh;
R1 a R2 mají stejný nebo různý význam, přičemž každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu a
X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu); a Y znamená atom halogenu, nebo její soli, a podobně.
Podrobný popis vynálezu
Každý symbol obecného vzorce I je dále podrobně popsán.
Pojem 5 až 10-členný aromatický kruh popřípadě substituovaného 5 až 10-členného aromatického kruhu” A znamená například 5 až 10-členný aromatický uhlovodíkový kruh nebo 5 až 10-členný aromatický heterocyklus.
Mezi výhodné příklady 5 až 10-členného aromatického uhlovodíkového kruhu patří benzen, naftalen a podobné.
Mezi výhodné příklady 5- až 10-členného aromatického heterocyklu patří 5 až 10-členný aromatický heterocyklus obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku jako atomů tvořících kruh, kromě atomů uhlíku, jako je například furan, thiofen, pyrrol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, imidazol, • · · · · <
• · <
• · · • · · · » · · · • · · pyrazol, 1,2,3-oxadiazol, furazan, 1,2,3-thiadiazol, 1,2,3-triazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, triazin, benzofuran, isobenzofuran, benzo[b]thiofen, indol, isoindol, 1H-indazol, benzimidazol, benzoxazol, 1,2-benzoisoxazol, benzothiazol, 1,2-benzoišothiazol, 1 H-benzotriazol, chiinolin, isochinolin a podobné.
až 10-členný aromatický kruh znamená s výhodou benzenový kruh, naftalenový kruh, thiofenový kruh, pyridinový kruh a podobné. Z nich je výhodným benzenový kruh.
až 10-členný aromatický kruh má popřípadě 1 až 3 substituenty ve vhodné poloze (ve vhodných polohách). Mezi příklady těchto substituentů patří atom halogenu, nitroskupina, kyanová skupina, C1-3 alkylenedioxyskupina, popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná alkynylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná cykloalkenylová skupina se 3 to 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná cykloalkadienylová skupina se 4 až 10 atomy uhlíku”, popřípadě substituovaná arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná heterocyklická skupina, acylová skupina, popřípadě substituovaná aminová skupina, popřípadě substituovaná hydroxylová skupina, popřípadě substituovaná thiolová skupina, amidinová skupina a podobné.
Jako atom halogenu se může použít například atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně. Výhodný je atom fluoru, chloru a bromu.
Mezi příklady (7-3 alkylendioxyskupiny patří methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a podobné skupiny.
Jako alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku se může například použít methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, řerc-butylová, pentylová, • · · · isopentylová, neopentylová, 1-ethylpropylová, hexylová, isohexylová, 1,1-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 3,3-dimethylbutylová, 2-ethylbutylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová a podobné skupiny.
Jako alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituované alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku se může použít například ethenylová, 1-propenylová, 2-propenylová, 2-methyl-1-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová,
3- butenylová, 3-methyl-2-butenylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová,
4- pentenylová, 4-methyl-3-pentenylová, 1-hexenylová, 3-hexenylová, 5-hexenylová, 1-heptenylová, 1-oktenylová a podobné skupiny.
Jako alkynylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituované alkynylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku se může použít například ethynylová, 1-propinylová, 2-propynylová, 1-butynylová, 2-butynylová, 3-butynylová, 1-pentynylová, 2-pentynylová, 3-pentynylová, 4-pentynylová, 1-hexynylová, 2-hexynylová, 3-hexynylová, 4-hexynylová, 5-hexynylová, 1-heptynylová, 1-oktynylová a podobné skupiny.
Shora uvedená alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku a alkynylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku má popřípadě 1 až 3 substituenty v substituovatelných polohách.
Jako tyto substituenty se může použít například cykloalkylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylová, naftylová a podobná skupina), aromatická heterocyklická skupina (např. thienylová, furylová, pyridylová, oxazolylová, thiazolylová, chinolylová a podobná skupina), nearomatická heterocyklická skupina (např. tetrahydrofurylová, morfolinová, thiomorfolinová, piperidinová, pyrrolizinylová, piperazinylová a podobná skupina), aralkylová skupina se 7 až 13 atomy uhlíku, aminová skupina popřípadě mono nebo di-substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku (např. alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina a podobná skupina), alkyl• · · · • · · · • · · · sulfonylaminová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, amidinová skupina, acylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku (např. alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina a podobná skupina), alkylsulfonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, karbamoylová skupina popřípadě mono nebo di-substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfamoylová skupina popřípadě mono nebo di-substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenu např. atomem fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), alkenyloxyskupina se 2 až 5 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenu (např. atomem fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), cykloalkyloxyskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina se 7 až 13 atomy uhlíku, aryloxyskupina se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenyloxyskupina, naftyloxyskupina a podobné skupiny), thiolová skupina, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenu (např. atomem fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), aralkylthioskupina se 7 až 13 atomy uhlíku, arylthioskupina se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylthioskupina, naftylthioskupina a podobné skupiny), sulfoskupina, kyanová skupina, azidová skupina, nitroskupina, nitrososkupina, atom halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu a jodu) a podobné.
Cykloalkylové skupina se 3 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku znamená například cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktylovou, bicyklo[2.2.1]heptylovou, bicyklo[2.2.2]oktylovou, bicyklo[3.2.1]oktylovou, bicyklo[3.2.2]nonylovou, bicyklo[3.3.1]nonylovou, bicyklo[4.2.1]nonylovou, bicyklo[4.3.1]decylovou a podobnou skupinu.
Cykloalkenylové skupina se 3 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituované cykloalkenylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku znamená například 2-cyklopenten-1-ylovou, 3-cyklopenten-1-ylovou, 2-cyklohexen-1-ylovou, 3-cyklohexen-1-ylovou a podobnou skupinu.
• · · ·
Popřípadě substituovaná cykk alkadienylová skupina se 4 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituované cykloalkadi mená například 2,4-cyklopentadieninylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku znakovou, 2,4-cyklohexadien-1-ylovou, 2,5-cyklohexadien-1-ylovou a podobnou skuf inu tomy uhlíku popřípadě substituované arylové ifamená například fenylovou, naftylovou, antryu, bifenylylovou a podobnou skupinu. Z nich laftylová a podobné skupiny.
Arylová skupina se 6 až 14 skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku zi lovou, fenantrylovou, acenaftylenylo^ jsou výhodné fenylová, 1-naftylová, 2 upiny popřípadě substituované heterocyklické á skupina a aromatická heterocyklická skupina.
Příkladem heterocyklické ski skupiny je nearomatická heterocyklicí
Nearomatická heterocyklická nocyklickou nearomatickou heterocyf<l matickou heterocyklickou skupinu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku Tato nearomatická kondenzovaná pinu, v níž tyto 5 až 7-členné mon 6-členný kruh obsahující 1 nebo 2 at obsahující jeden atom síry jsou konde upina znamená například 5 až 7-člennou molickou skupinu nebo kondenzovanou nearoahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu ako atomů tvořících kruh, vedle atomů uhlíku, terocyklická skupina znamená například sku(Jcyklické nearomatické heterocyklické skupiny, dusíku, benzenový kruh nebo 5-členný kruh izovány a podobně.
s <u
Ot si h si
Mezi výhodné příklady nearpmatické heterocyklické skupiny patří 1-pyrrolizinylová, piperidinová, morfolinová, thiomorfolinová, 1-piperazinylová, hexamethylenimin-1-ylová, oxazolidin-3-ylová, thiazolidin-3-ylová, imidazolidin-3-ylová, 2-oxoimidazolidin-1-ylová, 2,4-dioxoimidazolidin-3-ylová, 2,4-dioxooxazolidin-3-ylová, 2,4-dioxothiazolidin-3-ylová, 1,3-dioxoisoindol-2-ylová, 5-oxooxadiazol-3-ylová, 5-oxothiadiazol-3-ylová a podobná skupina.
Aromatická heterocyklická skupina znamená například 5 až 7-člennou monocyklickou aromatickou heterocyklickou skupinu nebo kondenzovanou aromatickou • · · ·
heterocyklickkou skupinu, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku jako atomů tvořících kruh vedle atomů uhlíku. Kondenzovaná aromatická heterocyklická skupina znamená například skupinu, v níž tyto až 7-členné monocyklické aromatické heterocyklické skupiny a 6-členný kruh obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, benzenový kruh nebo 5-členný kruh obsahující jeden atom síry, jsou kondenzované a podobně.
Mezi výhodné příklady aromatické heterocyklické skupiny patří 2-furylová, 3-furylová, 2-thienylová, 3-thienylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, 2-pyrimidinylová, 4-pyrimidinylová, 5-pyrimidinylová, 6-pyrimidinylová, 3-pyridazinylová, 4-pyridazinylová, 2-pyrazinylová, 1-pyrrolylová, 2-pyrrolylová, 3-pyrrolylová,
1- imidazolylová, 2-imidazolylová, 4-imidazolylová, 5-imidazolylová, 1-pyrazolylová, 3-pyrazolylová, 4-pyrazolylová, isoxazolylová, isothiazolylová, 2-thiazolylová, 4-thiazolylová, 5-thiazolylová, 2-oxazolylová, 4-oxazolylová, 5-oxazolylová, 1,2,4-oxadiazol-5-ylová, 1,3,4-oxadiazol-2-ylová, 1,3,4-thiadiazol-2-ylová, 1,2,4-triazol-1-ylová, 1,2,4-triazol-3-ylová, 1,2,3-triazol-1-ylová, 1,2,3-triazol-2-ylová, 1,2,3-triazol-4-ylová, tetrazol-4-ylová, tetrazol-5-ylová, 2-chinolylová, 3-chinolylová, 4-chinolylová, 2-chinazolylová, 4-chinazolylová, 2-chinoxalylová, 2-benzofurylová, 3-benzofurylová,
2- benzothienylová, 3-benzothienylová, 2-benzoxazolylová, 2-benzothiazolylová, benzimidazol-1 -ylová, benzimidazol-2-ylová, indol-1-ylová, indol-3-ylová, 1H-indazol-3-ylová, 1H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-ylová, 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-ylová, 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylová, 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylová, 1 H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl a podobné skupiny.
Substituentem shora uvedené popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituované cykloalkenylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituované cykloalkadienylové skupiny se 4 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a popřípadě substituované heterocyklické skupiny je například alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku, popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenu (např. atomem fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně); alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, • · popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenu (např. atomem fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně); cykloalkylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku; arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylová, naftylová a podobná skupina); aromatická heterocyklickká skupina (např. thienylová, furylová, pyridylová, oxazolylová, thiazolylová a podobná skupina); nearomatická heterocyklická skupina (např. tetrahydrofurylová, morfolinová, thiomorfolinová, piperidinová, pyrrolizinylová, piperazinylová a podobná skupina); aralkylová skupina se 7 až 13 atomy uhlíku; aminová skupina, popřípadě mono nebo di-substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinou s 1 až 15 atomy uhlíku (s výhodou se 2 až 8 atomy uhlíku) (např. alkanoylová skupina a podobně), jako je aminová, mono- nebo di-C2-io alkanoylaminová, Cmo alkoxy-karbonylaminová, karbamoylaminová, mono- nebo di-Cvio alkyl-karbamoylaminová, Ce-u aryl-karbonylaminová, C3-10 cykloalkyl-karbonylaminová, C7-13 aralkyloxy-karbonylaminová, mono- nebo di-Ci-10 alkylsulfonylaminová, Ce-14 arylsulfonylaminová, C1-6 alkoxy-karbamoylaminová a podobná skupina; amidinová skupina; acylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku (např. alkanoylová skupina a podobná skupina); karbamoylová skupina popřípadě mono nebo di-substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; sulfamoylová skupina popřípadě mono nebo di-substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; karboxylová skupina; alkoxykarbonylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku; hydroxylová skupina; alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenu (např. atomem fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně); alkenyloxyskupina se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogen (např. atomem fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně); cykloalkyloxyskupina se 3 až 7 atomy uhlíku; aralkyloxyskupina se 7 až 13 atomy uhlíku; aryloxyskupina se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenyloxyskupina, naftyloxyskupina a podobná skupina); thiolová skupina; alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenu (např. atomem fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně); aralkylthioskupina se 7 až 13 atomy uhlíku; arylthioskupina se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylthioskupina, naftylthioskupina a podobná skupina); sulfoskupina; kyanová skupina; azidová skupina; nitroskupina; nitrososkupina; atom halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu, jodu) a podobně. Počet substituentů je například 1 až 3.
• · · · • ·
Acylová skupina znamená například skupinu obecného vzorce -COR4, -CO-OR4, -SO2R4, -SOR4, -PO3R4R5, -CO-NR^R53 nebo -CS-NR^R53, v nichž R4 a R5 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu. R43 a R53 znamenají stejnou různou skupinu a každý z nich znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu a R43 a R53 mohou tvořit spolu s přilehlým atomem dusíku popřípadě substituovaný, atom dusíku obsahující heterocyklus a podobně.
Popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina u R4, R5, R43 a R53 znamená například popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkynylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou cykloalkadienylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylalkenylovou skupinu s 8 až 13 atomy uhlíku a podobné skupiny, které jsou uvedeny jako substituenty v kruhu A.
Aralkylová skupina se 7 až 13 atomy uhlíku popřípadě substituované aralkylové skupiny se 7 až 13 atomy uhlíku znamená například benzylovou, fenethylovou, naftylmethylovou a podobnou skupinu.
Arylalkenylová skupina s 8 až 13 atomy uhlíku popřípadě substituované arylalkenylové skupiny s 8 až 13 atomy uhlíku znamená například styrylovou a podobnou skupinu.
Příkladem substituentů popřípadě substituované aralkylové skupiny se 7 až 13 atomy uhlíku a popřípadě substituované arylalkenylové skupiny s 8 až 13 atomy uhlíku jsou ty, které jsou shora uvedeny jako substituent u popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku a podobně. Počet substituentů je například 1 to 3.
Příklady popřípadě substituované heterocyklické skupiny R4, R5, R43 nebo R53 jsou ty, které jsou uvedeny jako substituent v kruhu A.
Atom dusíku obsahující heterocyklus popřípadě substituovaného, atom dusíku obsahujícího heterocyklů tvořeného R43 a R53 společně s přilehlým atomem dusíku znamená například 5 až 7-členný, atom dusíku obsahující heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku a dále 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síru a atomu dusíku jako atomů tvořících kruh, vedle atomů uhlíku. Mezi výhodné příklady atom dusíku obsahujícího heterocyklů patří pyrrolidin, imidazolidin, pyrazolidin, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin a podobné heterocykly.
Atom dusíku obsahující heterocyklus má popřípadě 1 nebo 2 substituenty v substituovatelných polohách. Mezi příklady substituentů patří hydroxylová skupina, Ci-s alkylová skupina, popřípadě substituovaná 1 až 3 atomy halogenu (např. atomem fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), C7-13 aralkylová skupina (např. benzylová, difenylmethylová a podobná skupina) a podobně.
Mezi výhodné příklady acylové skupiny patří formylová, karboxylová, karbamoylová, C1-6 alkyl-karbonylová skupina (např. acetylová, isobutanoylová, isopentanoylová a podobná skupina), alkoxy-karbonylová skupina (např. methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, propoxykarbonylová, řerc-butoxykarbonylová a podobná skupina), Ce-u aryl-karbonylová skupina (např. benzoylová, 1-naftoylová, 2-naftoylová a podobná skupina), Ce-u aryloxy-karbonylová skupina (např. fenyloxykarbonylová, naftyloxykarbonylová a podobná skupina), C7-13 aralkyloxy-karbonylová skupina (např. benzyloxykarbonylová, fenethyloxykarbonylová a podobná • · · ·
skupina), mono- nebo di-(C^ alkylová skupina, popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu, a O-e alkoxy-karbonyl)-karbamoylová skupina (např. methylkarbamoylová, ethylkarbamoylová, dimethylkarbamoylová, diethylkarbamoylová, ethylmethylkarbamoylová, propylkarbamoylová, trifluoroethylkarbamoylová a podobná skupina), Ce-u aryl-karbamoylová skupina (např. fenylkarbamoylová a podobná skupina), C3-10 cykloalkyl-karbamoylová skupina (např. cyklopropylkarbamoylová a podobná skupina), C7-13 aralkyl-karbamoylová skupina (např. benzylkarbamoylová a podobná skupina), C1-6 alkylsulfonylová skupina (např. methylsulfonylová a podobná skupina), C&.i4 arylsulfonylová skupina (např. fenylsulfonylová a podobná skupina), atom dusíku obsahující heterocyklus-karbonylová skupina, popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou (např. pyrrolidinylkarbonylová, piperidinokarbonylová a podobná skupina), C1-6 alkylsulfinylová skupina (např. methylsulfinylová a podobná skupina), C1-6 alkoxy-karbamoylová skupina (např. methoxykarbamoylová skupina), aminokarbamoylová skupina, hydroxykarbamoylová skupina, thiokarbamoylová skupina a podobná skupina.
Popřípadě substituovaná aminová skupina znamená například aminovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a acylové skupiny.
Příklady alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a acylové skupiny jsou ty, které jsou uvedeny jako substituenty v kruhu A.
Mezi výhodné příklady substituované aminové skupiny patří mono- nebo di-Ci-10 alkylaminová skupina (např. methylaminová, dimethylaminová, ethylaminová, diethylaminová, propylaminová, dibutylaminová skupina), mono- nebo di-C2-w alkenylaminová skupina (např. diallylaminová skupina), mono- nebo di-C3-io cykloal• · kylaminová skupina (např. cyklohexylaminová skupina), mono- nebo CIÍ-C2-10 alkanoylaminová skupina (např. acetylaminová, propionylaminová, butanoylaminová, isobutanoylaminová a isopentanoylaminová skupina), Ce-u aryl-karbonylaminová skupina (např. benzoylaminová skupina), Ce-u arylaminová skupina (např. fenylaminová skupina), karbamoylaminová skupina, mono- nebo di-Ci-i0 alkyl-karbamoylaminová skupina (např. methylkarbamoylaminová a dimethylkarbamoylaminová skupina), C1-10 alkoxy-karbonylaminová skupina (např. methoxykarbonylaminová skupina), C7-13 aralkyloxy-karbonylaminová skupina (např. benzyloxykarbonylaminová skupina), C3.10 cykloalkyl-karbonylaminová skupina (např. cyklopentylkarbonylaminová a cyklohexylkarbonylaminová skupina), mono- nebo di-Ci-i0 alkylsulfonylaminová skupina (např. methylsulfonylaminová a dimethylsulfonylaminová skupina), Ce-u arylsulfonylaminová skupina (např. fenylsulfonylaminová skupina), Ci-e alkoxy-karbamoylaminová skupina (např. methoxykarbamoylaminová skupina) a podobné skupiny.
Popřípadě substituovaná hydroxylová skupina znamená například hydroxylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíky, alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinou se 7 až 13 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována.
Příklady alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a aralkylové skupiny se 7 až 13 atomy uhlíku jsou ty, které jsou shora uvedeny jako shora uvedené R4 a podobné.
Každá tato alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové • · · · · · • · skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku a aralkylová skupina se 7 až 13 atomy uhlíku má v substituovatelných polohách popřípadě 1 až 3 substituenty. Těmito substituenty jsou například atom halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, alkanoylové skupina se 2 až 5 atomy uhlíku, kyanová skupina, karbamoylová skupina, hydroxylové skupina, cykloalkylové skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, karboxylové skupina, aminová skupina, alkanoylaminová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku a podobné.
Substituovaná hydroxylové skupina znamená s výhodou alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynyloxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aralkyloxyskupinu se 7 až 13 atomy uhlíku a podobnou skupinu, každou popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (např. atomu fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, kyanové skupiny, karbamoylové skupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, aminové skupiny, alkanoylaminové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku.
Alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku znamená například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu, řerc-butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, isopentyloxyskupinu, neopentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, nonyloxyskupinu a podobné skupiny.
AlkenyloxySkupina se 2 až 10 atomy uhlíku znamená například allyloxyskupinu, krotyloxyskupinu, 2-pentenyloxyskupinu, 3-hexenyloxyskupinu a podobnou skupinu.
Alkynyloxyskupina se 2 až 10 atomy uhlíku znamená například ethynyloxyskupinu, propynyloxyskupinu, pentynyloxyskupinu a podobnou skupinu.
Cykloalkyloxyskupina se 3 až 10 atomy uhlíku znamená například cyklobutoxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a podobnou skupinu.
Cykloalkenyloxyskupina se 3 až 10 atomy uhlíku znamená například 2-cyklopentenyloxyskupinu, 2-cyklohexenyloxyskupinu a podobnou skupinu.
Aryloxyskupina se 6 až 14 atomy uhlíku znamená například fenoxyskupinu, naftyloxyskupinu a podobnou skupinu.
Aralkyloxyskupina se 7 až 13 atomy uhlíku znamená například benzyloxyskupinu, fenethyloxyskupinu, naftylmethyloxyskupinu a podobnou skupinu.
Substituovaná hydroxylová skupina výhodněji znamená alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo aralkyloxyskupinu se 7 až 13 atomy uhlíku, každou popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (např. atomu fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, kyanovou skupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkanoylaminovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku a cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku.
Popřípadě substituovaná thiolová skupina znamená například thiolovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku nebo • · aralkylovou skupinou se 7 až 13 atomy uhlíku, každá z nich je popřípadě substituována.
Příklady této alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a aralkylové skupiny se 7 až 13 atomy uhlíku jsou ty, které jsou shora uvedeny jako R4 a podobně.
Každá tato alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupina se 3 až 10 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku a aralkylová skupina se 7 až 13 atomy uhlíku má popřípadě 1 až 3 substituentů v substituovatelných polohách. Tyto substituenty znamenají například atom halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, kyanovou skupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkanoylaminovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku a podobnou skupinu.
Substituovaná thiolová skupina znamená s výhodou alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylthioskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylthioskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylthioskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku , aralkylthioskupinu se 7 až 13 atomy uhlíku a podobnou skupinu, každou popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu (např. atomu fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, kyanové skupiny, karbamoylové skupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, • 4 • 4 44 ··· aminové skupiny, alkanoylaminové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku and cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku.
Alkylthioskupina s 1 až 10 atomy uhlíku znamená například methylthioskupinu, ethylthioskupinu, propylthioskupinu, isopropylthioskupinu, butylthioskupinu, isobutylthioskupinu, se/(-butylthioskupinu, ferc-butylthioskupinu, pentylthioskupinu, isopentylthioskupinu, neopentylthioskupinu, hexylthioskupinu, heptylthioskupinu, nonylthioskupinu a podobnou skupinu.
Alkenylthioskupina se 2 až 10 atomy uhlíku znamená například allylthioskupinu, krotylthioskupinu, 2-pentenylthioskupinu, 3-hexenylthioskupinu a podobnou skupinu.
Alkynylthioskupina se 2 až 10 atomy uhlíku znamená například ethynylthioskupinu, propynylthioskupinu, pentynylthioskupinu a podobnou skupinu.
Cykloalkylthioskupina se 3 až 10 atomy uhlíku znamená například cyklobutylthioskupinu, cyklopentylthioskupinu, cyklohexylthioskupinu a podobnou skupinu.
Cykloalkenylthioskupina se 3 až 10 atomy uhlíku znamená například 2-cyklopentenylthioskupinu, 2-cyklohexenylthioskupinu a podobnou skupinu.
Arylthioskupina se 6 až 14 atomy uhlíku znamená například fenylthioskupinu, naftylthioskupinu a podobnou skupinu.
Aralkylthioskupina se 7 až 13 atomy uhlíku znamená například benzylthioskupinu, fenethylthioskupinu, naftylmethylthioskupinu a podobnou skupinu.
Substituovaná thiolová skupina výhodněji znamená alkylthioskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinou.
• »
Výhodnými příklady substituentu 5 to 10-členného aromatického kruhu u kruhu A jsou:
1) atom halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně);
2) nitroskupina;
3) kyanová skupina;
4) Ci-3 alkylendioxyskupina (např. methylenedioxyskupina);
5) Cmo alkylová skupina (např. methylová a ethylová skupina) nebo C2-10 alkenylová skupina (např. ethenylová skupina), každá popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (např. ethoxykarbonylové skupiny), karbamoylové skupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkanoylaminové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (např. acetylaminové a isobutanoylaminové skupiny), alkoxykarbonylaminové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (např. ethoxykarbonylaminové skupiny) a alkylsulfonylaminové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku (např. methylsulfonylaminové skupiny);
6) popřípadě substituovaná hydroxylová skupina [např. alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina a isobutoxyskupina), cykloalkyloxyskupina se 3 až 10 atomy uhlíku (např. cyklopentyloxyskupina) nebo aralkyloxyskupina se 7 až 13 atomy uhlíku (např. benzyloxyskupina), každá popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku (např. methoxyskupiny), alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku (např. methoxykarbonylové a ethoxykarbonylové skupiny), alkanoylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku (např. pivaloylové skupiny), kyanové skupina, karbamoylové skupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, aminové skupiny, alkanoylaminové skupiny se 2 až 5 atomy
uhlíku (např. acetylaminové skupiny) a cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku (např. cyklopropylové a cyklohexylové skupiny); hydroxylové skupina];
7) acylová skupina [např. formylová, karboxylové, Ci-e alkyl-karbonylová (např. acetylová), Ci-e alkoxy-karbonylová (např. methoxykarbonylová), karbamoylová, aminokarbamoylová, hydroxykarbamoylová, mono- nebo di-(Ci-e alkyl, popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu a Ci-e alkoxy-karbonylové skupiny (např. ethoxykarbonyl))-karbamoylové (např. rnethylkarbamoylové, ethylkarbamoylové, propylkarbamoylové, dimethylkarbamoylové, trifluoroethylkarbamoylové, ethoxykarbonylmethylkarbamoylové a podobné skupiny), Cs-w cykloalkyl-karbamoylové (např. cyklopropylkarbamoylové skupiny), C7.i3 aralkyl-karbamoylové skupiny (např. benzylkarbamoylové skupiny), atom dusíku obsahující heterocyklo-karbonylové skupiny, popřípadě substituované hydroxylovou skupinou (např. pyrrolidinylkarbonylové a piperidinokarbonylové skupiny), Ci-e alkylsulfonylové skupiny (např. methylsulfonylové skupiny), Ci^ alkylsulfinylové skupiny (např. methylsulfinylové skupiny) a thiokarbamoylové skupinya];
8) popřípadě substituovaná aminoskupina [např. aminová, mono- nebo di-C2-io alkanoylaminová (např. acetylaminové, propionylaminová, isobutanoylaminová a isopentanoylaminová), Ci.w alkoxy-karbonylaminová skupina (např. methoxykarbonylaminová), karbamoylaminová, mono- nebo di-C-Mo alkyl-karbamoylaminová skupina (např. methylkarbamoylaminová a dimethylkarbamoylaminová skupina), Ce-14 aryl-karbonylaminová skupina (např. benzoylaminová skupina), C3-10 cykloalkyl-karbonylaminová skupina (např. cyklopentylkarbonylaminová skupina), Cm3 aralkyloxy-karbonylaminová skupina (např. benzyloxykarbonylaminová skupina), mono- nebo di-C-f-10 alkylsulfonylaminová skupina (např. methylsulfonylaminová a dimethylsulfonylaminová skupina), C&.U arylsulfonylaminová skupina (např. fenylsulfonylaminová skupina) a Ci^ alkoxy-karbamoylaminová skupina (např. methoxykarbamoylaminová skupina)];
9) arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylová skupina);
• ·
10) popřípadě substituovaná thiolová skupina [např. alkylthioskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná karbamoylovou skupinou (např. methylthioskupina)];
11) popřípadě substituovaná heterocyklická skupina [např. aromatická heterocyklická skupina (s výhodou furylová, thienylová, oxazolylová, oxadiazolylová, thiazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyrrolylová a triazolylová skupina) nebo nearomatická heterocyklická skupina (s výhodou dioxoisoindolová, 5-oxooxadiazol-3-ylová a 5-oxothiadiazol-3-ylová skupina), každá popřípadě s 1 nebo 2 substituenty, které jsou vybrány z Ci-e alkylové skupiny, popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu (např. methylová a trifluoromethylová skupina), karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (s výhodou ethoxykarbonylové skupiny), kyanové skupiny, karbamoylové skupiny, aminové skupiny, mono- nebo di-C2-io alkanoylaminové skupiny (např. acetylaminové a isopentanoylaminové skupiny), Cmo alkoxy-karbonylaminové skupiny (např. methoxykarbonylaminové skupiny), karbamoylaminové skupiny, mono- nebo di-Ci.10 alkyl-karbamoylaminové skupiny (např. methylkarbamoylaminové a dimethylkarbamoylaminové skupiny), Ce-u aryl-karbonylaminové skupiny (např. benzoylaminové skupiny), C3-10 cykloalkyl-karbonylaminové skupiny, C7.13 aralkyloxy-karbonylaminové skupiny, mono- nebo di-Ci-10 alkylsulfonylaminové skupiny (např. methylsulfonylaminové a dimethylsulfonylaminové skupiny), Ce-u arylsulfonylaminové skupiny a Ci-e alkoxy-karbamoylaminové skupiny (např. methoxykarbamoylaminové skupiny)];
12) amidinová skupina a podobné.
Počet substituentů je s výhodou 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2.
Substituentem 5 to 10-členného aromatického kruhu u kruhu A je s výhodou:
• · · · · · • ·
1) atom halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně);
2) nitroskupina;
3) kyanová skupina;
4) CY alkylenedioxyskupina (např. methylenedioxyskupina);
5) Cmo alkylová skupina nebo C2-10 alkenylová skupina, každá popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkanoylaminové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku a alkylsulfonylaminové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku;
6) popřípadě substituovaná hydroxylové skupina (např. alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupina se 3 až 10 atomy uhlíku nebo aralkyloxyskupina se 7 až 13 atomy uhlíku, každá popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny sé 2 až 5 atomy uhlíku, kyanové skupiny, karbamoylové skupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny a cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku a hydroxylové skupiny);
7) acylová skupina (např. karboxylová, CY alkoxy-karbonylová, karbamoylové, mononebo di-(CY alkyl, popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu, CY alkoxy-karbonyl)-karbamoylové, C3-10 cykloalkyl-karbamoylové, C7-13 aralkyl-karbamoylové, atom dusíku obsahující heterocyklo-karbonylové skupiny, popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, CY alkyl-karbonylová, thiokarbamoylová, CY alkylsulfonylová a CY alkylsulfinylová skupina);
• ·
8) popřípadě substituovaná aminová skupina (např. aminová, mono- nebo di-C2-io alkanoylaminová, C^o alkoxy-karbonylaminová, mono- nebo di-Ci-w alkyl-karbamoylaminová, Ce-u aryl-karbonylaminová, C3-10 cykloalkyl-karbonylaminová, C7-13 aralkyloxy-karbonylaminová, mono- nebo di-Ci-10 alkylsulfonylaminová, Ce.14 arylsulfonylaminová a karbamoylaminová skupina) nebo
9) popřípadě substituovaná heterocyklická skupina [např. aromatická heterocyklická skupiná (s výhodou furylová, thienylová, oxazolylová, oxadiazolylová, thiazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyrrolylová a triazolylová skupina) nebo nearomatická heterocyklická skupina (s výhodou dioxoisoindolová, 5-oxooxadiazol-3-ylová a 5-oxothiadiazol-3-ylová skupina)], každá popřípadě s 1 nebo 2 substituenty vybranými z C1-6 alkylové skupiny, popřípadě substituované 1 to 3 atomy halogenu, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, kyanové skupiny, karbamoylové skupiny, aminové skupiny, mono- nebo di-C2-io alkanoylaminové skupiny, Cmo alkoxy-karbonylaminové skupiny, karbamoylaminové skupiny, mononebo di-Ci-10 alkyl-karbamoylaminové skupiny, Ce-u aryl-karbonylaminové skupiny, C3-10 cykloalkyl-karbonylaminové skupiny, C7.13 aralkyloxy-karbonylaminové skupiny, mono- nebo di-Cvio alkylsulfonylaminové skupiny, Ce-u arylsulfonylaminové skupiny a C1-6 alkoxy-karbamoylaminové skupiny.
Počet substituentů je s výhodou 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2.
Substituentem 5 až 10-členného aromatického kruhu v případě kruhu A je výhodněji:
1) atom halogenu (např. atom fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně);
2) nitroskupina;
3) kyanová skupina;
• »
4) Ci-3 alkylenedioxyskupina (např. methylenedioxyskupina);
5) popřípadě substituovaná hydroxylová skupina (s výhodou methoxyskupina, karbamoylmethoxyskupina a podobně);
6) acylová skupina (s výhodou karbamoylová, methoxykarbonylová a podobná skupina);
7) popřípadě substituovaná aminová skupina (s výhodou acetylaminová a podobná skupina);
8) C1-10 alkylová skupina (s výhodou ethylová skupina) nebo C2-10 alkenylová skupina (s výhodou ethenylová skupina), každá popřípadě substituovaná karbamoylovou skupinou;
9) popřípadě substituovaná heterocyklická skupina [např. aromatická heterocyklické skupina (s výhodou furylová, thienylová, oxazolylová, oxadiazolylová, thiazolylové, tetrazolylová, pyridylová, pyrrolylová a triazolylová skupina) nebo nearomatická heterocyklická skupina (s výhodou dioxoisoindolová, 5-oxooxadiazol-3-ylová a 5-oxothiadiazol-3-ylová skupina), každá z nich popřípadě s 1 nebo 2 substituenty, které jsou vybrány z Ci^ alkylové skupiny, popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, kyanové skupiny, karbamoylové skupiny, aminové skupiny, mono- nebo di-C2.-io alkanoylaminové skupiny, C1-10 alkoxy-karbonylaminové skupiny, karbamoylaminové skupiny, mono- nebo di-Cv-io alkyl-karbamoylaminové skupiny, Ce-14 aryl-karbonylaminové skupiny, C3-10 cykloalkyl-karbonylaminové skupiny, C7-13 aralkyloxy-karbonylaminové skupiny, mono- nebo di-Ci-10 alkylsulfonylaminové skupiny, Cs-14 arylsulfonylaminové skupiny a alkoxy-karbamoylaminové skupiny]. Počet substituentů je s výhodou 1 nebo 2.
• ·
Kruh A znamená s výhodou benzenový kruh popřípadě s 1 nebo 2 substituenty vybranými z:
1) kyanové skupiny;
2) C1-10 alkylové skupiny (s výhodou ethylové skupiny) nebo C2-10 alkenylové skupiny (s výhodou ethenylové skupiny), každé popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z karbamoylové skupiny, karboxylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (s výhodou methoxykarbonylové skupiny);
3) popřípadě substituované hydroxylové skupiny [s výhodou alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku (s výhodou methoxyskupiny a isopropoxyskupiny), popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z karbamoylové skupiny, karboxylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku (s výhodou methoxykarbonylové skupiny); hydroxylové skupiny a aralkyloxyskupiny se 7 až 13 atomy uhlíku (s výhodou benzyloxyoxyskupiny)] (výhodněji karbamoylmethoxyskupiny);
4) acylové skupiny [s výhodou alkyl-karbonylové skupiny (s výhodou acetylové skupiny), karbamoylové skupiny, mono- nebo di- (Ci^ alkyl, popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomů halogenů, Ci^ alkoxy-karbonyl)-karbamoylové skupiny (s výhodou methylkarbamoylové skupiny, ethylkarbamoylové skupiny, propylkarbamoylové skupiny, dimethylkarbamoylové skupiny, trifluoroethylkarbamoylové skupiny, ethoxykarbonylmethylkarbamoylové skupiny a podobné skupiny), C3-10 cykloalkyl-karbamoylové skupiny (s výhodou cyklopropylkarbamoylové skupiny), C7.13 aralkyl-karbamoylové skupiny (s výhodou benzylkarbamoylové skupiny), atom dusíku obsahující heterocyklo-karbonylové skupiny, popřípadě substituované hydroxylovou skupinou (s výhodou pyrrolidinylkarbonylové skupiny a piperidinokarbonylové skupiny), C1-6 alkylsulfonylové skupiny (s výhodou methylsulfonylové skupiny), C1-6 alkylsulfinylové skupiny (s výhodou methylsulfinylové skupiny), karboxylové skupiny, C1-6 alkoxy-karbonylové skupiny (s výhodou methoxykarbonylové skupiny) a thiokarbamoylové skupiny];
« ·
5) popřípadě substituované aminové skupiny (s výhodou karbamoylaminové skupiny);
6) popřípadě substituované thiolové skupiny [s výhodou alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituované karbamoylovou skupinou (s výhodou methylthioskupiny)];
7) popřípadě substituované heterocyklické skupiny [s výhodou aromatické heterocyklické skupiny (s výhodou furylové, thienylové, oxazolylové, oxadiazolylové, thiazolylové, tetrazolylové, pyridylové, pyrrolylové a triazolylové skupiny) nebo nearomatické heterocyklické skupiny (s výhodou dioxoisoindolové, 5-oxooxadiazol-3-ylové a 5-oxothiadiazol-3-ylové skupiny), každé popřípadě s 1 nebo 2 substituenty vybranými z Ci-e alkylové skupiny, popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu (s výhodou methylové a trifluoromethylové skupiny), karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (s výhodou ethoxykarbonylové skupiny), kyanové skupiny, karbamoylové skupiny, aminové skupiny, mono- nebo di-C2-io alkanoylaminové skupiny (např. acetylaminové a isopentanoylaminové skupiny), Ci-W alkoxy-karbonylaminové skupiny (např. methoxykarbonylaminové skupiny), karbamoylaminové skupiny, mono- nebo di-Ci-w alkyl-karbamoylaminové skupiny (např. methylkarbamoylaminové a dimethylkarbamoylaminové skupiny), Ce-14 aryl-karbonylaminové skupiny (např. benzoylaminové skupiny), C3-10 cykloalkyl-karbonylaminové skupiny, C7.13 aralkyloxy-karbonylaminové skupiny, mono- nebo di-C i-io alkylsulfonylaminové skupiny (např. methylsulfonylaminové a dimethylsulfonylaminové skupiny), Cm4 arylsulfonylaminové skupiny a C1-6 alkoxy-karbamoylaminové skupiny (např. methoxykarbamoylaminové skupiny)] a
8) amidinové skupiny.
Kruh A výhodněji znamená benzenový kruh s 1 nebo 2 substituenty vybranými z:
• · • · · ·
1) Cmo alkylové skupiny (s výhodou ethylové skupiny) nebo C2-10 alkenylové skupiny (s výhodou ethenylové skupiny), každé s 1 až 3 substituenty vybranými z karbamoylové skupiny, karboxylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (s výhodou methoxykarbonylové skupiny);
2) popřípadě substituované hydroxylové skupiny [s výhodou alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku (s výhodou methoxyskupiny a isopropoxyskupiny), popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z karbamoylové skupiny, karboxylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku (s výhodou methoxykarbonylové skupiny); hydroxylové skupiny; aralkyloxyskupiny se 7 až 13 atomy uhlíku (s výhodou benzyloxyskupiny) [výhodněji karbamoylmethoxyskupiny];
3) acylové skupiny [s výhodou alkyl-karbonylové skupiny (s výhodou acetylové skupiny), karbamoylové, mono- nebo di- (Ci-e alkyl, popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomů halogenů, a alkoxy-karbonyl)-karbamoylové skupiny (s výhodou methylkarbamoylové, ethylkarbamoylové, propylkarbamoylové, dimethylkarbamoylové, trifluoroethylkarbamoylové a ethoxykarbonylmethylkarbamoylové skupiny a podobně), C3.10 cykloalkyl-karbamoylové skupiny (s výhodou cyklopropylkarbamoylové skupiny), C7-13 aralkyl-karbamoylové skupiny (s výhodou benzylkarbamoylové skupiny), atom dusíku obsahující heterocyklo-karbonylové skupiny, popřípadě substituované hydroxylovou skupinou (s výhodou pyrrolidinylkarbonylové a piperidinokarbonylové skupiny), C1-6 alkylsulfonylové skupiny (s výhodou methylsulfonylové skupiny), C1-6 alkylsulfinylové skupiny (s výhodou methylsulfinylové skupiny), karboxylové skupiny, C1-6 alkoxy-karbonylové skupiny (s výhodou methoxykarbonylové skupiny) a thiokarbamoylové skupiny] a
4) popřípadě substituované heterocyklické skupiny [s výhodou aromatické heterocyklické skupiny (s výhodou furylové, thienylové, oxazolylové, oxadiazolylové, thiazolylové, tetrazolylové, pyridylové, pyrrolylové a triazolylové skupiny) nebo nearomatické heterocyklické skupiny (s výhodou dioxoisoindolové, 5-oxooxadiazol-3-ylové a 5-oxothiadiazol-3-ylové skupiny), každé popřípadě s 1 nebo 2 substituenty vybra36 nými z Ci-β alkylové skupiny, popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu (s výhodou methylové nebo trifluoromethylové skupiny), karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (s výhodou ethoxykarbonylové skupiny), kyanové skupiny, karbamoylové skupiny, aminové skupiny, mono- nebo di-C2-io alkanoylaminové skupiny (např. acetylaminové a isopentanoylaminové skupiny), C-j-w alkoxy-karbonylaminové skupiny (např. methoxykarbonylaminové skupiny), karbamoylaminové skupiny, mono- nebo di-Cvio alkyl-karbamoylaminové skupiny (např. methylkarbamoylaminové a dimethylkarbamoylaminové skupiny), Ce-u aryl-karbonylaminové skupiny (např. benzoylaminové skupiny), C3-10 cykloalkyl-karbonylaminové skupiny, C7-13 aralkyloxy-karbonylaminové skupiny, mono- nebo di-Ci-10 alkylsulfonylaminové skupiny (např. methylsulfonylaminové a dimethylsulfonylaminové skupiny), Ce-14 arylsulfonylaminové skupiny a C1-6 alkoxy-karbamoylaminové skupiny (např. methoxykarbamoylaminové skupiny)].
Příklady popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny R1 a R2 jsou ty skupiny, které jsou shora uvedeny u R4, a podobné skupiny.
Příklady popřípadě substituované heterocyklické skupiny R1 a R2 jsou ty skupiny, které jsou shora uvedeny jako substituenty v kruhu A.
R1 znamená s výhodou popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu a výhodněji alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována cykloalkylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku (např. cyklopropylovou a podobnou skupinou). R1 zvláště výhodně znamená alkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkyl-alkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku (s výhodou cyklopropylmethylovou skupinu). Z těchto skupin je výhodnou alkylová skupina se 4 nebo 5 atomy uhlíku (např. butylová, isobutylová, se/c-butylová, ferc-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, 1-ethylpropylová a podobná skupina).
R2 s výhodou znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu. Výhodněji R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 substituenty (např. methylovou,
I · · · · ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, se/r-butylovou, terc-butylovou, pentylovou a podobnou skupinu), arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylovou a podobnou skupinu) nebo aralkylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku (např. benzylovou, fenethylovou, naftylmethylovou a podobnou skupinu), každou popřípadě s 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) substituenty vybranými z atomů halogenů (např. atomu fluoru, chloru a podobně), hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. trifluoromethylovou, methylovou a podobnou skupinu), alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupinu a podobnou skupinu), aromatickou heterocyklickou skupinu (např. chinolylovou, thienylovou a podobnou skupinu) a cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku (např. cyklopentylovou a podobnou skupinu).
X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu).
Příklady popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny R3 jsou ty skupiny, které jsou shora uvedeny u R4, a podobné skupiny. Popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou a podobnou skupinu) a podobně.
V obecném vzorci I, jestliže X znamená vazbu, R2 znamená s výhodou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (např. fenylovou a podobnou skupinu), popřípadě s 1 nebo 2 substituenty vybranými z atomu halogenu (např. atomu fluoru, chloru a podobně), hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. trifluoromethylovou, methylovou a podobnou skupinu), alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupinu a podobnou skupinu), aromatickou heterocyklickou skupinu (např. chinolylovou, thienylovou a podobnou skupinu) a cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku (např. cyklopentylovou a podobnou skupinu).
♦ ♦
V obecném vzorci I, jestliže X znamená skupinu -0-, -S-, -S0-, -SO2- nebo -NR3-, R2 znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, se/c-butylovou, řerc-butylovou, pentylovou a podobnou skupinu) nebo aralkylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku (např. benzylovou a podobnou skupinu), každou popřípadě s 1 až 3 (s výhodou 1 nebo 2) substituenty vybranými z atomu halogenu (např. atomu fluoru a podobně), hydroxylové skupiny, nitroskupiny, popřípadě halogenovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. trifluoromethylovou a podobnou skupinu), alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupinu a podobnou skupinu), aromatickou heterocyklickou skupinu (např. chinolylovou, thienylovou a podobnou skupinu) a cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 substituenty (např. cyklopentylovou a podobnou skupinu).
X znamená s výhodou vazbu nebo skupinu -O-.
Dvojvazná uhlovodíková skupina u L znamená například
1) C1-10 alkylenovou skupinu (např. skupinu -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2- -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2a podobně);
2) C2-10 alkenylenovou skupinu (např. skupinu -CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -ch2-ch=ch-ch2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- a podobně) nebo
3) C2-w alkynylenovou skupinu (např. skupinu -C=C-, -CH2-C=C-CH2-C=C-CH2-CH2- a podobně) a podobně.
Dvojvazná uhlovodíková skupina znamená s výhodou Cmo alkylenovou skupinu, výhodněji skupinu -CH2-, -(CH2)2- a podobně. Zvláště výhodná je skupina -CH2-.
Mezi výhodné příklady sloučeniny obecného vzorce I patří následující sloučeniny.
[Sloučenina A]
Sloučenina, v níž kruh A znamená benzenový kruh, naftalenový kruh nebo thiofenový kruh, každý popřípadě s 1 nebo 2 substituenty vybranými z:
1) atomu halogenu;
2) nitroskupiny;
3) kyanové skupiny;
4) Ci-3 alkylenedioxyskupiny;
5) popřípadě substituované hydroxylové skupiny (s výhodou methoxyskupiny, karbamoylmethoxyskupiny a podobné skupiny);
6) acylové skupiny (s výhodou karbamoylové, methoxykarbonylové a podobné skupiny) a
7) popřípadě substituované aminové skupiny (s výhodou acetylaminové a podobné skupiny);
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku (s výhodou alkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku;
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku, každou popřípadě s 1 nebo 2 substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aromatické heterocyklické skupiny (např. chinolylové a podobné skupiny) a cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku;
X znamená vazbu nebo skupinu -O- a
L is C1-10 alkylenovou skupinu.
• · · · [Sloučenina Β]
Sloučenina, v němž kruh A znamená benzenový kruh, popřípadě s 1 nebo 2 substituenty vybranými z:
1) kyanové skupiny;
2) Ci.io alkylové skupiny (s výhodou ethylové skupiny) nebo C2-10 alkenylové skupiny (s výhodou ethenylové skupiny), každé popřípadě substituované karbamoylovou skupinou nebo kárboxylovou skupinou;
3) popřípadě substituované hydroxylové skupiny [s výhodou alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku (s výhodou methoxyskupiny a isopropoxyskupiny), popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z karbamoylové skupiny, karboxylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku (s výhodou methoxykarbonylové skupiny); hydroxylové skupiny a aralkyloxyskupiny se 7 až 13 atomy uhlíku (s výhodou benzyloxyskupiny)] (výhodněji karbamoylmethoxyskupinu);
4) acylové skupiny [s výhodou alkyl-karbonylové (s výhodou acetylové), karbamoylové, mono- nebo di-(C^ alkyl, popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu, Ci-e alkoxy-karbonyl)-karbamoylové skupiny (s výhodou methylkarbamoylové, ethylkarbamoylové, propylkarbamoylové, dimethylkarbamoylové, trifluorethylkarbamoylové, ethoxykarbonylmethylkarbamoylové a podobné skupiny), C^o cykloalkyl-karbamoylové skupiny (s výhodou cyklopropylkarbamoylové skupiny), C7.13 aralkyl-karbamoylové skupiny (s výhodou benzylkarbamoylové skupiny), atom dusíku obsahující heterocyklo-karbonylové skupiny, popřípadě substituované hydroxylovou skupinou (s výhodou pyrrolidinylkarbonylové a piperidinokarbonylové skupiny), C1-6 alkylsulfonylové skupiny (s výhodou methylsulfonylové skupiny), alkylsulfinylové skupiny (s výhodou methylsulfinylové skupiny), karboxylové skupiny, C1-6 alkoxy-karbonylové skupiny (s výhodou methoxykarbonylové skupiny) a thiokarbamoylové skupiny];
5) popřípadě substituované aminové skupiny (s výhodou karbamoylaminové skupiny);
6) popřípadě substituované thiolové skupiny [s výhodou alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituované karbamoylovou skupinou (s výhodou methylthíoskupiny)];
7) popřípadě substituované heterocyklické skupiny [s výhodou aromatické heterocyklické skupiny (s výhodou furylové, thienylové, oxazolylová, oxadiazolylové, thiazolylové, tetrazolylové, pyridylové, pyrrolylové a triazolylové skupiny) nebo nearomatické heterocyklické skupiny (s výhodou dioxoisoindolové, 5-oxooxadiazol-3-ylové a 5-oxothiadiazol-3-ylové skupiny), každé popřípadě s 1 nebo 2 substituenty vybranými z Ci-e alkylové skupiny, popřípadě substituované 1 až 3 atomy halogenu (s výhodou methylové, a trifluoromethylové skupiny), karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (s výhodou ethoxykarbonylové skupiny), kyanové skupiny, karbamoylové skupiny, aminové skupiny, mono- nebo di-C2-io alkanoylaminové skupiny (např. acetylaminové a isopentanoylaminové skupiny), Cmo alkoxy-karbonylaminové skupiny (např. methoxykarbonylaminové skupiny), karbamoylaminové skupiny, mono- nebo di-Ci_io alkyl-karbamoylaminové skupiny (např. methylkarbamoylaminové a dimethylkarbamoylaminové skupiny), Ce-u aryl-karbonylaminové skupiny (např. benzoylaminové skupiny), C3-10 cykloalkyl-karbonylaminové skupiny, C7-13 aralkyloxy-karbonylaminové skupiny, mono- nebo di-C^o alkylsulfonylaminové skupiny (např. methylsulfonylaminové a dimethylsulfonylaminové skupiny), Ce-u arylsulfonylaminové skupiny a C1-6 alkoxy-karbamoylaminové skupiny (např. methoxykarbamoylaminové skupiny) a
8) amidinové skupiny;
R1 znamená alkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku (s výhodou isobutylovou a neopentylovou skupinu) nebo cykloalkyl-alkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku (s výhodou cyklopropylmethylovou skupinu), • ·
R2 znamená arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku (s výhodou fenylovou skupinu), popřípadě s 1 nebo 2 substituenty vybranými z atomů halogenů (s výhodou atomu fluoru a chloru) a Cve alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny),
X znamená vazbu a
L znamená Cmo alkylenovou skupinu (s výhodou skupinu -CH2-).
[Sloučenina C]
Sloučenina, v níž kruh A znamená benzenový kruh, popřípadě s 1 nebo 2 substituenty, vybranými z:
1) Cmo alkylové skupiny (s výhodou ethylové skupiny) nebo C2-10 alkenylové skupiny (s výhodou ethenylové skupiny), každé popřípadě substituované alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 8 atomy uhlíku (s výhodou ethoxykarbonylovou skupinu) nebo karbamoylovou skupinou;
2) popřípadě substituované hydroxylové skupiny [s výhodou alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku (s výhodou methoxyskupiny), popřípadě substituované karbamoylové skupiny, výhodněji karbamoylmethoxyskupiny];
3) acylové skupiny (s výhodou karbamoylové, thiokarbamoylové a karboxylové skupiny);
4) popřípadě substituované heterocyklické skupiny [s výhodou aromatické heterocyklické skupiny (s výhodou furylové, thienylové, oxazolylové, oxadiazolylové, thiazolylové, tetrazolylové, pyridylové, pyrrolylové a triazolylové skupiny) nebo nearomatické heterocyklické skupiny (s výhodou 5-oxooxadiazol-3-ylové skupiny), každé popřípadě s 1 nebo 2 substituenty vybranými z C1-6 alkylové skupiny (s výhodou methylové skupiny), karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku (s výhodou ethoxykarbonylové skupiny), kyanové skupiny, karbamoylové skupiny, aminové skupiny, mono- nebo di-C2-io alkanoylaminové skupiny
(např. acetylaminové a isopentanoylaminová skupiny), Ci-w alkoxy-karbonylaminové skupiny (např. methoxykarbonylaminová skupiny), karbamoylaminová skupiny, mononebo di-Cno alkyl-karbamoylaminové skupiny (např. methylkarbamoylaminová a dimethylkarbamoylaminová skupiny), Ce-u aryl-karbonylaminová skupiny (např. benzoylaminová skupiny), C3-10 cykloalkyl-karbonylaminová skupiny, C7-13 aralkyloxy-karbonylaminové skupiny, mono- nebo di-Ci-i0 alkylsulfonylaminové skupiny (např. methylsulfonylaminová a dimethylsulfonylaminová skupiny), Ce-14 arylsulfonylaminové skupiny a C1-6 alkoxy-karbamoylaminové skupiny (např. methoxykarbamoylaminové skupiny)],
R1 znamená alkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku (s výhodou isobutylovou a neopentylovou skupinu) nebo cykloalkyl-alkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku (s výhodou cyklopropylmethylovou skupinu),
R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu (s výhodou butylovou skupinu),
X znamená skupinu -O- a
L znamená Cmo alkylenovou skupinu (s výhodou skupinu -CH2-).
Mezi výhodné příklady sloučeniny obecného vzorce I patří sloučeniny následujícího obecného vzorce.
Tabulka 1 • « • · · · · ·
č. X R1 R2 R6 R' R8 R9
1 0 neo-Pent Bu H EtO- H H
2 0 neo-Pent Bu H H F H
3 0 neo-Pent Bu H F H H
4 0 Me Me H Cl H H
5 0 Me Me H H Cl H
6 0 Me i-Pr H Cl H H
7 0 Me Bu H Cl H H
8 0 Me PhCH2- H Cl H H
9 0 Me a) H Cl H H
10 0 Me PhCH2CH2- H Cl H H
11 0 Me b) H Cl H H
12 - Me Ph H H Cl H
13 0 Me Pr H Cl H H
14 0 Me c) H Cl H H
15 0 Me 4-NO2Ph H Cl H H
16 - Me 4-MeOPh H Cl H H
17 - Me 3-MeOPh H Cl H H
18 - Me 4-HOPh H Cl H H
19 - Me 3-HOPh H Cl H H
20 - Me 4-FPh H Cl H H
21 - Me 4-F3CPh· H 1 Cl H H
22 - Me Ph H Cl Cl H
23 - Me 3-NO2Ph H Cl H H
24 - Me 3-NH2Ph H Cl H H
25 0 Pr Bu H Cl H H
Tabulka 2
č. X R1 R2 Re R' Rb R9
26 0 i-Bu Bu H Cl Cl H
27 0 neo-Pent Bu H Cl Cl H
28 0 PhCH2J Bu H Cl Cl H
29 0 i-Bu Pent H Cl Cl H
30 0 i-Pr Bu H Cl Cl H
31 0 c-Pr Bu H Cl Cl H
32 0 c-PrCH2- Bu H Cl Cl H
33 0 i-Pent Bu H Cl Cl H
34 0 neo-Pent i-Bu H Cl Cl H
35 0 d) Bu H Cl Cl H
36 0 Me Bu H Cl Cl H
41 0 θ) Bu H Cl Cl H
42 0 f) Bu H Cl Cl H
43 0 g) Bu H Cl Cl H
44 0 h) Bu H Cl Cl H
45 0 i) Bu H Cl Cl H
46 0 neo-Pent Bu H H H H
47 0 j) Bu H Cl Cl H
48 0 MeOCH2CH2- Bu H Cl Cl H
49 0 neo-Pent MeOCH2CH2- H H H H
50 0 neo-Pent Bu H H Me H
Tabulka 3 • · · • · <
• · • · · · · ·
č. X R1 R2 R6 Ř7 R8 R9
51 0 neo-Pent Bu H Me H H
52 0 neo-Pent Bu H H cf3 H
53 0 neo-Pent Bu H cf3 H H
54 0 k) Bu H Cl Cl H
55 0 1) Bu H Cl Cl H
57 0 neo-Pent Bu H MeO- H H
58 0 neo-Pent Bu H PhCH2O- H H
59 0 neo-Pent Bu H HO- H H
60 0 neo-Pent Bu H PrO- H H
61 0 neo-Pent Bu H BuO- H H
62 0 neo-Pent Bu H MeOCH2CH2O- H H
63 0 neo-Pent Bu H H PhCH2 H
64 0 neo-Pent Bu H H HO- H
65 0 neo-Pent Bu H H MeO- H
66 0 neo-Pent Bu H H EtO- H
67 0 neo-Pent Bu H H PrO- H
68 0 neo-Pent Bu H H BuO- H
69 0 neo-Pent Bu Me MeO- H H
70 0 neo-Pent Bu H MeO- MeO- H
74 0 i-Bu Bu H Br H H
75 0 i-Bu Bu H MeOCO- H H
Tabulka 4 • · • · · · · ·
č. X R1 R2 R8 R7 R8 Ra
76 0 i-Bu Bu H HOCO- H H
77 0 i-Bu Bu H H2NCO- H H
78 0 i-Bu Bu H NC- H H
79 0 i-Bu Bu H hoch2- H H
80 0 i-Bu Bu H MeNHCONH- H H
81 0 i-Bu Bu H MeOCONH- H H
82 0 i-Bu Bu H nh2- H H
83 0 neo-Pent Bu H Br H H
84 0 neo-Pent Bu H MeOCO- H H
85 0 neo-Pent Bu H HOCO- H H
86 0 neo-Pent Bu H H2NCO- H H
87 0 neo-Pent Bu H NC- H H
88 0 i-Bu Bu H AcNH- H H
89 0 i-Bu Bu H EtCONH- H H
90 0 i-Bu Bu H m) H H
91 0 i-Bu Bu H n) H H
92 0 i-Bu Bu H o) H H
93 0 i-Bu Bu H MsNH- H H
94 0 i-Bu Bu H PhSO2NH- H H
95 0 neo-Pent Bu H P) H H
96 0 neo-Pent Bu H i-PrO- H H
97 0 neo-Pent Bu H CF3CH2O- H H
98 0 neo-Pent Bu H q) H H
99 0 neo-Pent Bu H r) H H
100 0 neo-Pent Bu H i-BuO- H H
• · • · · ·
Tabulka 5
č. X R1 R2 R6 R7 R“ R9
101 0 neo-Pent Bu H s) H H
102 0 neo-Pent Bu H t) H H
103 0 neo-Pent Bu H U) H H
104 0 neo-Pent Bu H EtOCOCH2O- H H
105 0 neo-Pent Bu H v) H H
106 - i-Bu Ph H Br H H
107 - i-Bu Ph H MeOCO- H H
108 - i-Bu Ph H HOCO- H H
109 - i-Bu Ph H H2NCO- H H
110 - i-Bu Ph H CbzNH- H H
111 - i-Bu Ph H NH2- H H
112 - i-Bu Ph H AcNH- H H
113 - Et Ph H Cl H H
114 - Pr Ph H Cl H H
115 - Bu Ph H Cl H H
116 - Me Ph H Br H H
117 - Pent Ph H Cl H H
118 - i-Bu Ph H Cl H H
119 - c-HexCH2- Ph H Cl H H
120 - i-Bu 4-FPh H Cl Cl H
121 - i-Bu Ph H Cl1 Cl H
122 - neo-Pent Ph H Cl H H
123 - i-Bu Ph H H H H
124 - i-Bu 4-CIPh H H H H
125 - i-Bu 4-MePh H H H H
Tabulka 6
č. X R1 R2 1 R6 Ř7 R8 Ra
126 - i-Bu Ph H F H H
127 - i-Bu Ph H MeO- H H
128 - i-Bu Ph H EtO- H H
129 - i-Bu Ph H PrO- H H
130 - i-Bu Ph H MeO- MeO- H
131 - i-Bu 4-FPh H MeOCO- H H
132 - i-Bu 4-FPh H HOCO- H H
133 - i-Bu 4-FPh H H2NCO- H H
134 - i-Bu 4-FPh H AcNH- H H
135 - i-Bu 4-FPh H EtO- H H
136 - i-Bu 4-FPh H P) H H
137 - i-Bu 2-FPh H MeOCO- H H
138 - i-Bu 2-FPh H HOCO- H H
139 - i-Bu 2-FPh H H2NCO- H H
140 - i-Bu 2-FPh H AcNH- H H
141 - i-Bu 2-FPh H P) H H
142 - i-Bu 3-FPh H MeOCO- H H
143 - i-Bu 3-FPh H HOCO- H H
144 - i-Bu 3-FPh H H2NCO- H H
145 - i-Bu 3-FPh H AcNH- H H
146 - i-Bu 3-FPh H EtO- H H
147 - i-Bu Ph H MeNHCONH- H H
148 - i-Bu Ph H Me2NCONH- H H
149 - i-Bu Ph H H2NCONH- H H
150 0 i-Bu CF3CH2CH2CH2- H P) H H
Tabulka 7
č. X R1 R2 Re R' R8 R9
151 0 c-PrCHz- Bu H H2NCO- H H
152 0 c-PrCH2- Bu H P) H H
153 0 c-PrCH2- Bu H w) H H
154 0 i-Bu Bu H P) H H
155 0 i-Bu Bu H w) H H
156 - i-Bu Ph H NC- H H
157 - i-Bu Ph H MeNHCO- H H
158 - i-Bu Ph H P) H H
159 - i-Bu Ph H w) H H
160 0 neo-Pent Bu H w) H H
161 0 c-PrCH2- Bu H x) H H
162 0 i-Bu Bu H x) H H
163 - i-Bu Ph H x) H H
164 0 i-Bu Bu H y) H H
165 - i-Bu Ph H y) H H
166 0 i-Bu Bu H z) H H
167 - i-Bu Ph H z) H H
168 0 i-Bu Bu H aa) H H
169 - i-Bu Ph H aa) H H
170 0 i-Bu Bu H ab) H H
171 - i-Bu Ph H ab) H H
172 - i-Bu 4-MePh H P) H H
173 - i-Bu 4-CIPh H P) H H
174 - i-Bu 4-MePh H z) H H
175 - i-Bu 4-CIPh H z) H H
176 - i-Bu 4-MePh H ac) H H
Symboly v tabulkách mají následující významy:
p)
u)
z)
q) r) ΗΧθ· s) O°' t)
v) Q W) x) NY y) EtO^s
aa) HiN^ÉT ab) NC^ ac) FyA^
Me: methyl,
Et: ethyl,
CF3: trifluormethyl, neo-Pent: neopentyl,
Bu: butyl, i-Bu: isobutyl, i-Pr: isopropyl,
Ph: fenyl,
Pr: propyl,
4-NO2Ph: 4-nitrofenyl, 4-MeOPh: 4-methoxyfenyf 4-MePh: ^methylfenyl, 4-HOPh: 4-ftydroxyfenyl, ·· ·· • · * · • ·· « · · · • · · ···· ·· ·· ···· • · · · * • · · · • · · · · ♦ · · · · • · · · · · ·
3-MeOPh: 3-methoxyfenyl,
3- HOPh: 3-hydroxyfenyl,
4- FPh: 4-fluorfenyl,
4-CF3Ph: 4-trifluormethylfenyl,
3-NO2Ph: 3-nitrofenyl,
3- NH2Ph: 3-aminofenyl,
Pent: pentyl,
1- Pent: isopentyl, c-Pr: cyklopropyl, c-Hex: cyklohexyl,
4- CIPh: 4-chlorfenyl,
2- FPh: 2-fluorfenyl,
3- FPh: 3-fluorfenyl,
Cbz: benzyloxykarbonyl,
Ac: acetyl a
Ms: methansulfonyl.
Mezi výhodnější příklady sloučeniny obecného vzorce I patří:
2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karbonitril;
2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karboxylová kyselina;
2- [3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karboxamid;
ethylester 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl] -1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny;
(E)-3-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid;
(E)-3-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl~4-fenyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid;
3- (aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid;
• · · ·
2-[[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]oxy]acetamid a podobné.
Výhodná je farmakologicky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I (zde dále někdy zkracovaná jako sloučenina obecného vzorce I). Mezi příklady takových solí patří soli s anorganickými bázemi, soli s organickými bázemi, soli s anorganickými kyselinami, soli s organickými kyselinami, soli s bázickými nebo kyselými aminokyselinami a podobné.
Mezi výhodné příklady solí s anorganickými bázemi patří soli alkalických kovů, jako je sodná sůl, draselná sůl a podobné; soli kovů alkalických zemin, jako je vápenatá sůl, hořečnatá sůl a podobné, hlinitá sůl, amoniová sůl a podobné.
Mezi výhodné příklady solí s organickými bázemi patří soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, dicyklohexylaminem, Ν,Ν-dibenzylethyiendiaminem nebo podobné.
Mezi výhodné příklady soli s anorganickou kyselinou patří soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo podobnými kyselinami.
Mezi výhodné příklady soli s organickou kyselinou patří sůl s kyselinou mravenčí, s kyselinou octovou, s kyselinou trifluoroctovou, s kyselinou fumarovou, s kyselinou šťavelovou, s kyselinou vinnou, s kyselinou maleinovou, s kyselinou citrónovou, s kyselinou jantarovou, s kyselinou jablečnou, s kyselinou methansulfonovou, s kyselinou benzensulfonovou, s kyselinou 4-toluensulfonovou nebo s podobnými kyselinami.
Mezi výhodné příklady solí s bázickými aminokyselinami patří soli s argininem, lysinem, omithinem nebo podobnými.
• · * ·· ··
Mezi výhodné příklady solí s kyselými aminokyselinami patří soli s kyselinou asparagovou, s kyselinou glutamovou nebo podobnými kyselinami.
Ze shora uvedených solí jsou výhodné sodná sůl, draselná sůl, hydrochlorid a podobné.
Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I je taková sloučenina, která se na sloučeninu obecného vzorce I převede reakcí s enzymem, žaludeční kyselinou a podobně za fysiologických podmínek v těle. To znamená taková sloučenina, která se převede na sloučeninu obecného vzorce I enzymatickou oxidací, redukcí, hydrolýzou a podobně, a taková sloučenina, která se převede na sloučeninu obecného vzorce I hydrolýzou a podobně žaludeční kyselinou a podobně. Příkladem proléčiva sloučeniny obecného vzorce I je sloučenina, v níž aminová skupina sloučeniny obecného vzorce I je acylována, alkylována nebo fosforylována (např. sloučenina, v níž je aminová skupina sloučeniny obecného vzorce I eikosanoylována, alanylována, pentylaminokarbonylována, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylována, tetrahydrofuranylována, pyrrolidylmethylována, pivaloyloxymethylována, terf-butylována a podobně); sloučenina, v níž hydroxylové skupina sloučeniny obecného vzorce I je acylována, alkylována, fosforylována, borována (např. sloučenina, v níž je hydroxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I acetylována, palmitoylována, propanoylována, pivaloylována, sukcinylována, fumarylována, alanylována, dimethylaminomethylkarbonylována a podobně); sloučenina, v níž karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I je esterifikována nebo amidována (např. sloučenina, v níž je karboxylová skupina sloučeniny obecného vzorce I ethyl-esterifikována, fenyl-esterifikována, karboxymethyl-esterifikována, dimethylaminomethyl-esterifikována, pivaloyloxymethyl-esterifikována, ethoxykarbonyloxyethyl-esterifikována, ftalidyl-esterifikována, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-esterifikována, cyklohexyloxykarbonyethyl-esterifikována, methylamidována a podobné) a podobně. Tyto sloučeniny se mohou vyrábět ze sloučeniny obecného vzorce I způsobem známým per se.
• ·
Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I může znamenat takovou sloučeninu, která se na sloučeninu obecného vzorce I převádí za fysiologických podmínek tak, jak je popsáno v Development of Pharmaceutical Products, díl 7, Molecule Design, str. 163 až 198, Hirokawa Shoten (1990).
Sloučenina obecného vzorce I se může označit isotopem (např. 3H, 14C, ^S, 125l a podobně) a podobně.
Sloučenina obecného vzorce I může znamenat anhydrid nebo hydrát.
Sloučenina obecného vzorce I, její sůl a její proléčivo (zde někdy jsou pro zjednodušení označovány jednoduše jako sloučenina podle předloženého vynálezu) vykazují nízkou toxicitu a mohou se používat jako činidlo pro profylaxi nebo léčení různých onemocnění, která jsou uvedena později, u savců (např. lidí, myší, krys, králíků, psů, koček, dobytka, koní, prasat, opic a podobně) smícháním s farmakologicky přijatelným nosičem a podobnými složkami, takže se získá farmaceutický prostředek.
Jako materiály pro farmaceutické přípravky se mohou používat různé organické nebo anorganické nosiče, které se konvenčně používají jako farmakologicky přijatelný nosič, který se přidává jako excipiens, mazadlo, pojivo a dezintegrační činidlo u pevných přípravků, a rozpouštědlo, činidla napomáhající rozpouštění, suspendační činidlo, isotonické činidlo, pufr, uklidňující činidlo a podobná činidla u kapalných přípravků. Jestliže je to nutné, mohou se použít přísady pro farmaceutické přípravky, jako je ochranné činidlo, antioxidační činidlo, barvící činidlo, sladící činidlo a podobné.
Mezi výhodné příklady excipiens patří laktosa, sacharosa, D-mannitol, D-sorbitol, předželatinovaný škrob, dextrin, krystalická celulosa, nízko-substituovaná hydroxypropylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, arabská guma, dextrin, pulu• · · · • · lan, lehký oxid křemičitý, syntetický křemičitan hlinitý, metakřemičitan hlinitohořečnatý a podobné.
Mezi výhodné příklady mazadel patří stearát hořečnatý, stearát vápenatý, talek, koloidní oxid křemičitý a podobné.
Mezi výhodné příklady pojiv patří předželatinovaný škrob, sacharosa, želatina, arabská guma, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, krystalická celulosa, sacharosa, D-mannitol, trehalosa, dextrin, pululan, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon a podobné.
Mezi výhodné příklady dezintegračního činidla patří laktosa, sacharosa, škrob, karboxymethylcelulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, sodná sůl kroskarmelosy, sodná sůl karboxymethylškrobu, lehký oxid křemičitý, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa a podobné.
Mezi výhodné příklady rozpouštědel patří voda pro injekce, fysiologický solný roztok, Kruherův roztok, alkohol, propylenglykol, polyethylenglykol, sezamový olej, kukuřičný olej, olivový olej, bavlníkový olej a podobné.
Mezi výhodné příklady činidel napomáhajících rozpouštění patří polyethylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, trehalosa, benzylester kyseliny benzoové, ethanol, Tris-aminomethan, cholesterol, triethanolamin, uhličitan sodný, citrát sodný, salicylát sodný, octan sodný a podobné.
Mezi výhodné příklady suspendačních činidel patří povrchově aktivní činidla, jako je stearyltriethanolamin, laurylsulfát sodný, laurylaminopropionát, lecithin, benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, monoglycerid kyseliny stearové a podobné; hydrofilní polymery, jako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydro• « · · · ·
xypropylcelulosa a podobné a polysorbáty, polyoxyethylenovaný hydrogenovaný ricinový olej a podobné.
Mezi výhodné příklady isotonizujícího činidla patří chlorid sodný, glycerol, D-mannitol, D-sorbitol, glukosa a podobně.
Mezi výhodné příklady pufru patří fosforečnanový pufr, octanový pufr, uhličitanový pufr, citrátový pufr a podobně.
Mezi výhodné příklady uklidňujících činidel patří benzylalkohol a podobně.
Mezi výhodné příklady ochranných činidel patří estery p-oxybenzoové kyseliny, chlorbutanol, benzylalkohol, fenethylalkohol, dehydrooctová kyselina, kyselina sorbová a podobně.
Mezi výhodné příklady antioxidačních činidel patří siřičitan, askorbát a podobné.
Mezi výhodné příklady barvícího činidla patří ve vodě rozpustné jedlé pigmenty (např. potravinové barvy, jako je potravinová červeň č. 2 a 3, potravinová žluť č. 4 a 5, potravinová modř č. 1 a 2 a podobné, ve vodě nerozpustné přírodní pigmenty (např. hlinitá sůl shora uvedených ve vodě rozpustných pigmentů a podobné), přírodní pigmenty (např. betakaroten, chlorofyl, červený oxid železa atd.) a podobné.
Mezi výhodné příklady sladícího činidla patří sodná sůl sacharinu, glycyrrhizinát dvojdraselný, aspartam, stevia a podobná činidla.
Dávkovou formou shora uvedeného farmaceutického prostředku mohou být například orální činidla, jako jsou tablety (včetně sublinguálních tablet a orálně dezintegrovatelných tablet), tobolky (včetně měkkých tobolek a mikrotobolek), granule, prášky, sáčky, sirupy, emulze, suspenze a podobné, nebo parenterální činidla, jako • · · · • · ·
jsou injekce (např. subkutánní injekce, intravenozní injekce, intramuskulární injekce, intraperitoneální injekce, kapací infuze a podobně), vnější činidla (např. transdermální přípravky, masti a podobně), čípky (např. rektální čípky, vaginální čípky a podobně), pelety, nosní přípravky, pulmonární přípravky (inhalační přípravky), oftalmové přípravky a podobně. Tyto přípravky se mohou bezpečně podávat orálně nebo parenterálně. Tato činidla mohou představovat přípravky s regulovaným uvolňováním, jako jsou přípravky s rychlým uvolňováním, a přípravky s trvalým uvolňováním (např. mikrotobolky s trvalým uvolňováním).
Farmaceutický prostředek se může vyrábět způsobem konvenčně používaným v oblasti farmaceutických přípravků, jako je způsob popsaný v Japan Farmakopoeia a podobně. Specifické způsoby výroby farmaceutického přípravku jsou podrobně popsány dále.
I když obsah sloučeniny podle předloženého vynálezu ve farmaceutickém prostředku je různý a závisí na dávkové formě, na dávce sloučeniny podle předloženého vynálezu a podobně, je například asi 0,1 až 100 % hmotn.
Například orální činidlo se vyrábí tak, že se k účinné složce přidá excipiens (např. přidáním laktosy, sacharosy, škrobu, D-mannitolu a podobně), dezintegrační činidlo (např. vápenatá sůl karboxymethylcelulosy a podobně), pojivo (např. předželatinovaný škrob, arabská guma, karboxymethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, polyvinylpyrrolidon a podobně), mazadlo (např. talek, stearát hořečnatý, polyethylenglykol 6000 a podobně) a podobně, tlakovým vytvarováním směsi, a, jestliže je to nutné, potažením směsi použitím potahovacího základu pro maskování chuti, enterických vlastností a pro trvalé uvolňování podle způsobu známého per se.
Mezi příklady potahovací báze patří cukerná potahovací báze, ve vodě rozpustný film potahovací báze, potahovací báze enterického filmu, filmová potahovací báze s trvalým uvolňováním a podobně.
• · · · • · · • · · · • · · • · · · · ·
Jako cukerná potahovací báze šé může použít sacharosa spolu s jednou nebo více složkami vybranými ze skupiny sestávající z talku, sráženého uhličitanu vápenatého, želatiny, arabské gumy, pululanu, kamaubského vosku a podobně.
Jako ve vodě rozpustná filmová potahovací báze se používají například polymery celulosy, jako je hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, methylhydroxyethylcelulosa a podobné, syntetické polymery, jako je polyvinylacetál diethylaminoacetátu, aminoalkyl-methakrylátový kopolymer E [Eudragit E, obchodní značka, Rohm Pharma], polyvinylpyrrolidon a podobné, polysaccharidy, jako je pululan a podobné, a podobné látky.
Jako enterická filmová potahovací báze se používají například celulosové polymery, jako je ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulosy, karboxymethylethylcelulosa, acetátftalát celulosy a podobné, polymery kyseliny akrylové, jako je kopolymer L methakrylové kyseliny [Eudragit L, obchodní značka, Rohm Pharma], kopolymer L methakrylové kyseliny [Eudragit L-30D55, obchodní značka, Rohm Pharma], kopolymer S methakrylové kyseliny [Eudragit S, obchodní značka, Rohm Pharma] a podobné, přirozeně se vyskytující sloučeniny, jako je šelak a podobné, a podobně.
Jako filmová potahovací báze s trvalým uvolňováním se používají například celulosové polymery, jako je například ethylcelulosa a podobné, polymery kyseliny akrylové, jako je například aminoalkylmethakrylátový kopolymer RS [Eudragit RS, obchodní značka, Rohm Pharma], suspenze ethylakrylátového a methylmethakrylátového kopolymeru [Eudragit NE, obchodní značka, Rohm Pharma] a podobné, a podobně.
Pro použití se mohou smíchat v příslušném poměru dva nebo vícé druhů shora uvedených potahovacích bází. Během potahování se může dále přidat lehké zakalovací činidlo, jako je například oxid titaničitý, oxid železitý nebo oxid železnatý a podobné.
Injekce se vyrobí rozpuštěním, suspendováním nebo emulgováním účinné složky ve vodném rozpouštědle (např. v destilované vodě, fysiologickém solném roztoku, v Kruherově roztoku a podobně) nebo v olejovitém rozpouštědle (např. v rostlinném oleji, jako je například olivový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej a podobně, v propylenglykolu a podobně) a podobně, spolu s dispergačním činidlem (např. polysorbátem 80, polyoxyethylenovaným hydrogenovaným ricinovým olejem 60 a podobně), polyethylenglykolem, karboxymethylcelulosou, alginátem sodným a podobně), ochranným činidlem (např. methylparabenem, propylparabenem, benzylalkoholem, chlorbutanolem, fenolem a podobně), isotonizujícím činidlem (např. chloridem sodným, glycerolem, D-mannitolem, D-sorbitolem, glukosou a podobně) a podobně. V tomto stupni se mohou podle potřeby používat činidla napomáhající rozpouštění (např. salicylát sodný, octan sodný a podobná), stabilizační činidla (např. lidský sérový albumin a podobně), uklidňující činidla (např. benzylalkohol a podobně) a podobná.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutické činidlo podle předloženého vynálezu vykazují nízkou toxicitu, způsobují málo vedlejších účinků a mohou se používat jako činidlo pro profylaxi nebo léčení nebo diagnostikování různých onemocnění, která jsou uvedena níže, u savců (např. u člověka, dobytka, koní, psů, koček, opic, myší a krys, zvláště u člověka).
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutické činidlo podle předloženého vynálezu mají lepší aktivitu inhibovat peptidasu a mohou potlačovat degradaci fysiologicky účinné látky způsobenou peptidasou, jako jsou například peptidové hormony, cytokiny, neurotransmitery a podobně.
Mezi příklady peptidových hormonů patří glukagonu se podobající peptid-1 (GLP-1), glukagonu se podobající peptid-2 (GLP-2), GIP, hormon uvolňující růstový hormon (GHRH) a podobné.
Mezi příklady cytokinů patří chemokin, jako je například RANTES a podobné.
» ·
Mezi příklady neurotransmiterů patří neuropeptid Y a podobné.
Mezi příklady peptidasy patří EC 3.4.11.1 (leucylová aminopeptidasa), EC 3.4.11.2 (membránová alaninová aminopeptidasa), EC 3.4.11.3 (cystinylová aminopeptidasa), EC 3.4.11.4 (tripeptidová aminopeptidasa), EC 3.4.11.5 (prolylová aminopeptidasa), EC 3.4.11.6 (aminopeptidasa B), EC 3.4.11.7 (glutamylová aminopeptidasa), EC 3.4.11.9 (Xaa-Pro aminopeptidasa), EC 3.4.11.10 (bakteriální leucylová aminopeptidasa), EC 3.4.11.13 (klostridiální aminopeptidasa), EC 3.4.11.14 (cytosololová alanylová aminopeptidasa), EC 3.4.11.15 (lysylová aminopeptidasa), EC 3.4.11.16 (Xaa-Trp aminopeptidasa), EC 3.4.11.17 (tryptofanylová aminopeptidasa), EC 3.4.11.18 (methionylová aminopeptidasa), EC 3.4.11.19 (D-stereospecifická aminopeptidasa), EC 3.4.11.20 (aminopeptidasa Ey), EC 3.4.11.21 (aspartylová aminopeptidasa), EC 3.4.11.22 (aminopeptidasa I), EC 3.4.13.3 (Xaa-His dipeptidasa), EC 3.4.13.4 (Xaa-Arg dipeptidasa), EC 3.4.13.5 (Xaa-methyl-His dipeptidasa), EC 3.4.13.7 (Glu-Glu dipeptidasa), EC 3.4.13.9 (Xaa-Pro dipeptidasa), EC 3.4.13.12 (Met-Xaa dipeptidasa), EC 3.4.13.17 (ne-stereospecifická dipeptidasa), EC 3.4.13.18 (cytosolová nespecifická dipeptidasa), EC 3.4.13.19 (membránová dipeptidasa), EC 3.4.13.20 (beta-Ala-His dipeptidasa), EC 3.4.14.1 (dipeptidyl-peptidasa I), EC 3.4.14.2 (dipeptidyl-peptidasa II), EC 3.4.14.4 (dipeptidyl-peptidasa III), EC 3.4.14.5 (dipeptidyl-peptidasa IV), EC 3.4.14.6 (dipeptidyl-dipeptidasa), EC 3.4.14.9 (tripeptidyl-peptidasa I), EC 3.4.14.10 (tripeptidyl-peptidasa II) a EC 3.4.14.11 (Xaa-Pro dipeptidyl-peptidasa), jak jsou klasifikovány podle IUBMB (International Union of Biochemistry and Molecular Biology), a podobné.
Z nich jsou výhodné EC 3.4.14.1, EC 3.4.14.2, EC 3.4.14.4, EC 3.4.14.5, EC 3.4.14.6, EC 3.4.14.9, EC 3.4.14.10 a EC 3.4.14.11. Zvláště výhodná je EC 3.4.14.5.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutické činidlo podle předloženého vynálezu jsou užitečné jako profylaktické a terapeutické činidlo u diabetů (např. diabetů typu 1, diabetů typu 2, těhotenského diabetů a podobně), jako profylaktické a terapeutické činidlo při hypeiiipidemii (např. hypertriglyceridemii, hyper62 cholesterolemii, nízké HDL lipemii, postprandiální lipemii a podobně), jako profylaktické a terapeutické činidlo u arteriosklerózy, jako profylaktické a terapeutické činidlo u zhoršené tolerance na glukosu [IGT], jako inzulínový sekretagog a jako činidlo pro potlačování progrese zhoršené tolerance na glukosu u diabetů.
Pokud jde o diagnostická kriteria diabetes mellitus, nová diagnostická kriteria byla popsána Japonskou diabetickou společností v roce 1998.
Podle této zprávy je diabetes mellitus takový stav, pn němž hladina glukosy v krvi nalačno (koncentrace glukosy v intravenozní plasmě) není menší než 126 mg/dl, dvouhodinová hodnota testu tolerance na 75 g orální glukosy (koncentrace glukosy v intravenozní plasmě) 75 g (75 g OGTT) není menší než 200 mg/dl nebo hladina glukosy v krvi pň nehladovění (koncentrace glukosy v intravenozní plasmě) není menší než 200 mg/dl. Dále pak takový stav, který nespadá do rozsahu shora uvedené definice diabetes mellitus a který neznamená stav, pn němž hladina glukosy v krvi nalačno (koncentrace glukosy v intravenozní plasmě) je menší než 110 mg/dl nebo dvouhodinová hodnota testu tolerance na 75 g orální glukosy (koncentrace glukosy v intravenozní plasmě) (75 g OGTT) je menší než 140 mg/dl (normální typ), se nazývá hraniční typ.
Vedle toho, pokud jde o diagnostická kriteria pro diabetes mellitus, nová diagnostická kriteria byla popsána ADA (American Diabetic Association) v roce 1997 a Světovou zdravotnickou organizací (WHO) v roce 1998.
Podle těchto zpráv je diabetes mellitus takový stav, pn němž hladina glukosy v krvi nalačno (koncentrace glukosy v intravenozní plasmě) není menší než 126 mg/dl a dvouhodinová hodnota testu tolerance na 75 g orální glukosy (koncentrace glukosy v intravenozní plasmě) není menší než 200 mg/dl.
Podle shora uvedených zpráv je zhoršená tolerance glukosy takový stav, pň němž hladina glukosy v krvi nalačno (koncentrace glukosy v intravenozní plasmě) je • · · · · *
menší než 126 mg/dl a dvouhodinová tolerance testu glukosy (koncentrace glukosy v intravenózní plasmě) 75 g není menší než 140 mg/dl a menší než 200 mg/dl. Podle ADA zprávy je stav, pň němž hladina glukosy v krvi nalačno (koncentrace glukosy v intravenózní plasmě) není menší než 110 mg/dl a menší než 126 mg/dl, se nazývá IFG (zhoršená glukosa nalačno). Podle zprávy WHO, stav IFG (zhoršená glukosa nalačno) jako takový, při němž dvouhodinová hodnota testu tolerance na 75 g orální glukosy (koncentrace glukosy v intravenózní plasmě) je menší než 140 mg/dl, se nazývá IFG (zhoršená glykemie nalačno).
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu se mohou používat jako činidlo pro předcházení nebo léčení diabetes, diabetes hraničního typu, zhoršené tolerance vůči glukose, IFG (zhoršená glukosa nalačno) a IFG (zhoršená glykemie nalačno), jak jsou shora definovány podle nových diagnostických kriterií. Dále pak se sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu může používat také jako činidlo pro předcházení progrese hraničního typu, zhoršené tolerance vůči glukose, IFG (zhoršená glukosa nalačno) nebo IFG (zhoršená glykemie nalačno) u diabetes.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu se může používat také jako činidlo pro předcházení nebo léčení například diabetických komplikací (např. neuropatie, nefropatie, retinopatie, kataraktu, makroangiopatie, osteopenia, diabetického hyperosmolámího bezvědomí, infekčních onemocnění (např. respirační infekce, infekce močového traktu, infekce gastrointestinálního traktu, infekce dermální měkké tkáně a infekce dolní končetiny a podobných), diabetické gangrény, xerostomie, sníženého sluchového vnímání, cerebrovaskulámího onemocnění, poruchy periferního oběhu a podobných), obezity, osteoporózy, kachexie (např. karcinomatózní kachexie, tuberkulózní kachexie, diabetické kachexie, hemopatické kachexie, endokrinní kachexie, infekční kachexie nebo kachexie indukované syndromem získané imunitní nedostatečnosti), ztučnělých jater, hypertenze, syndromu polycystického vaječníku, onemocnění ledvin (např.
diabetické nefropatie, glomerulámí nefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzivní nefrosklerózy a terminálního stavu onemocnění ledvin a podobných), svalové dystrofie, infarktu myokardu, angíny pektoris, cerebrovaskulámích příhod (např. cerebrálního infarktu a cerebrální apoplexie), syndromu rezistence na inzulín, syndromu X, hyperinzulinemia, hyperinzulinemií indukované smyslové poruchy, nádoru (např. leukemie, rakoviny prsu, rakoviny prostaty, rakoviny kůže a podobných), syndromu iritabilního střeva, akutní nebo chronické diarey, zánětlivých onemocnění (např. chronické reumatoidní artritidy, deformační spondylitidy, artritidy cleformans, bolesti od lumbaga, dny, postoperačního nebo traumatického zánětu, remise otoku, neuralgie, faryngolaryngitidy, cystitidy, hepatitidy (včetně nealkoholické steatohepatitidy), pneumonie, pankreatitídy, zánětlivého onemocnění střev, ulcerativní kolitidy, poškození žaludeční mukózy (včetně poškození žaludeční mukózy způsobeného aspirinem) a podobných), syndromu viscerální obezity a podobných.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu se mohou používat pro snížení viscerálního tuku, potlačování akumulace viscerálního tuku, zlepšení glykometabolismu, zlepšení metabolismu tuků, potlačení produkce oxidovaného LDL, zlepšení metabolismu lipoproteinů, zlepšení metabolismu koronární arterie, předcházení nebo léčení kardiovaskulárních komplikací, předcházení nebo léčení komplikací u srdečního selhání, snížení krevního zbytku, předcházení nebo léčení anovulace, předcházení nebo léčení hypertrichózy, předcházení nebo léčení hyperandrogenemie, zlepšení funkce pankresu (β-buněk), regenerace pankreatických β-buněk, podpora regenerace pankreatických β-buněk a podobně.
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu se mohou používat také pro sekundární prevenci a pro potlačení progrese různých shora popsaných onemocnění (např. kardiovaskulárních událostí, jako je infarkt myokardu a podobných).
• · · · · · • · • · · · •♦ ··· ···
Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutické činidlo podle předloženého vynálezu je inzulínový sekretagog závislý na glukose, který selektivně podporuje sekreci inzulínu u hyperglykemických pacientů (např. u pacientů vykazujících hladinu glukosy v krvi na lačno ne menší než 126 mg/dl nebo při 75g orálním testu tolerance glukosy (75 g OGTT) po 2 h množství ne menší než 140 mg/dl a podobně). Sloučenina podle předloženého vynálezu a farmaceutické činidlo podle předloženého vynálezu jsou tedy užitečné jako bezpečné profylaktické nebo terapeutické činidlo u diabetes s nízkým rizikem vaskulámích komplikací, u indukce hypoglykemia a u podobných onemocnění způsobených inzulínem.
I když dávkování sloučeniny podle předloženého vynálezu a farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu se mění v závislosti na subjektu, kterému se podává, na způsobu podávání, na cílovém onemocnění, na stavu a podobně, sloučenina podle předloženého vynálezu jako účinná složka se obvykle podává v jediné dávce asi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 0,05 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, na příklad při orálním podávání dospělým diabetickým pacientům. Je žádoucí, aby se tato dávka podávala jednou až třikrát denně.
Sloučenina podle předloženého vynálezu se může používat v kombinaci s takovým terapeutickým činidlem, jako je terapeutické činidlo pro diabetes, terapeutické činidlo pro diabetické komplikace, antihyperlipidemické činidlo, antihypertenzivní činidlo, činidlo působící proti obezitě, diuretické činidlo, chemoterapeutické činidlo, immunoterapeutické činidlo, antitrombotické činidlo, terapeutické činidlo pro osteoporózu, činidlo působící proti demenci, činidlo zlepšující dysfunkci erekce, terapeutické činidlo pro inkontinenci nebo pollakisurii a podobně (zde dále zkracované jako současně podávané léčivo). V takovém případě časové podávání sloučeniny podle předloženého vynálezu a současně podávaného léčiva není omezeno. Subjektu, kterému se podávají, mohou být podávány současně nebo střídavě. Navíc sloučenina podle předloženého vynálezu a současně podávané léčivo mohou být podávány jako • · · · dva druhy přípravků, každý z nich obsahující účinnou složku, nebo se mohou podávat jako jediný přípravek obsahující obě účinné složky.
Dávka současně podávaného léčiva může být příslušně stanovena na základě dávky, která se klinicky používá. Poměr sloučeniny podle předloženého vynálezu a současně podávaného léčiva se příslušně stanoví podle subjektu, kterému se podává, podle způsobu podávání, podle cílového onemocnění, podle stavu a podobně. V těch případech, kdy subjektem, kterému se léčivo podává, je člověk, se současně podávané léčivo může například používat v množství 0,01 až 100 dílů hmotnostních na díl hmotnostní sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Mezi příklady terapeutického činidla pro diabetes patří inzulínové přípravky (např. zvířecí inzulínové přípravky extrahované z hovězího nebo prasečího pankreasu, lidské inzulínové přípravky syntetizované způsobem genetického inženýrství použitím Escherichia coli nebo kvasinek, zinkový inzulín, protamin zinkového inzulínu, fragmenty derivátů inzulínu (např. INS-1 a podobné) a podobné), činidla zvyšující citlivost vůči inzulínu (např. hydrochlorid pioglitazonu, rosiglitazon (maleát), GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, NN-622, AZ-242, BMS-298585, EML-16336, sloučeniny popsané ve spisu WO 99/58510 (např. (E)-4-[4-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmáselná kyselina) a podobné), PPARy agonisté, PPARy antagonisté, PPARy/α duální agonisté, inhibitory α-glukosidasy (např. voglibosa, akarbosa, miglitol, emiglitát a podobné), biguanidy (např. fenformin, metformin, buformin a podobné), inzulínové sekretagogy [sulfonylmočoviny (např. tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid, glyklopyramid, glimepirid, glipizid, glybuzol a podobné), repaglinid, senaglinid, nateglinid, mitiglinid nebo hydrát jeho vápenaté soli], agonisté GLP-1 receptoru {např. GLP-1, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2 a podobné], agonisté amyrinu (např. pramlintid a podobné), inhibitory fosfotyrosin-fosfatasy (např. kyselina vanadičná a podobné), inhibitory dipeptidylpeptidasy IV (např. NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, LAF-237 a podobné), B3 agonisté (např. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, • · · ·
BMS-196085, AZ40140 a podobné), inhibitory glukoneogeneze (např. inhibitory glykogen-fosforylasy, inhibitory glukoso-6-fosfatasy, antagonisté glukagonu, agonisté somatostatinového receptorů a podobné), inhibitory SGLT (sodium-glucose cotransporter) (např. T-1095 a podobné) a podobné.
Mezi příklady terapeutického činidla pro diabetické komplikace patří inhibitory aldos-reduktasy (např. Tolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Zopolrestat, Minalrestat, Fidarestat, SNK-860, CT-112 a podobné), neurotrofní faktory a léčiva je zvyšující (např. NGF, NT-3, BDNF, promotory sekrece produkce neurotrofinu popsané ve spisu WO 01/14372 (např. 4-(4-chlorfenyl)-2-(2-methyl-imidazolyl)-5-[3-(2-methylfenoxy)propyljoxazol a podobné) a podobné), stimulátory neuranageneze (např. Y-128 a podobné), PKC inhibitory (např. LY-333531 a podobné), AGE inhibitory (např. ALT946, pimagedin, pyratoxathin, N-fenacylthiazolium-bromid (ALT766), EXO-226 a podobné), vychytávače aktivního kyslíku (např. thioctová kyselina a podobné), cerebrální vasodilatátory (např. tiaprid, mexiletin a podobné) a podobné.
Mezi příklady antihyperlipidemického činidla patří statinové sloučeniny, které jsou inhibitory syntézy cholesterolu (např. cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin a jejich soli (např. sodná sůl) a podobné), inhibitory synthasy skvalenu (např. sloučeniny popsané ve spisu WO 97/10224, jako je N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chlor-5-(2,3-dinnethoxyfenyl)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzooxazepin-3-yl]acetyl]piperidin-4-octová kyselina a podobné) nebo fibrátové sloučeniny (např. bezafibrát, klofibrát, simfibrát, klinofibrát a podobné), ACAT inhibitory (např. Avasimib, Eflucimib a podobné), anexové iontoměniče (např. colestyramin a podobné), probucol, léčiva typu nikotinové kyseliny (např. nicomol, noceritol a podobná), ethylester ikosapentanové kyseliny, rostlinné steroly (např. sojový sterol, γ-oryzanol a podobné) a podobné.
Mezi příklady antihypertenzivního činidla patří inhibitory enzymu kovertujícího angiotensin (např. kaptopril, enalapril, delapril a podobné) nebo antagonisté angiotensinu II (např. kandesartan, cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, ter• · · · misartan, irbesartan, tasosartan a podobné), antagonisté vápníku (např. manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin a podobné), otevírači draselných kanálků (např. levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121 a podobní), Clonidin a podobná činidla.
Mezi příklady činidla působícího proti obezitě patří antiobezitní léčiva působící na centrální nervový systém (např. Dexfenfluramin, fenfluramin, fentermin, Sibutramin, anfepramon, dexamfetamin, Mazindol, fenylpropanolamin, klobenzorex a podobná), inhibitory pankreatické lipasy (např. ortistat a podobná), B3 agonisté (např. CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 a podobná), anorektické peptidy (např. leptin, CNTF (řasinkový neutrofní faktor, Ciliary Neurotrophic Factor) a podobná), antagonisté cholecystokininu (např. lintitript, FPL-15849 a podobná) a podobná.
Mezi příklady diuretického činidla patří xanthinové deriváty (např. theobromin a salicylát sodný, theobromin a salicylát vápenatý a podobné), thiazidové přípravky (např. ethiazid, cyklopenthiazid, trichlormethiazid, hydrochlorthiazid, hydroflumethiazid, benzylhydrochlorthiazid, penflutizid, polythiazid, methylklothiazid a podobné), antialdosteronové přípravky (např. spironolakton, triamteren a podobné), inhibitory uhličitanové dehydratasy (např. acetazolamid a podobné), chlorbenzensulfonamidové přípravky (např. chlorthalidon, mefrusid, indapamid a podobné), azosemid, isosorbid, ethakrynová kyselina, piretanid, bumetanid, furosemid a podobná.
Mezi příklady chemoterapeutického činidla patří alkylační činidla (např. cyklofosfamid, ifosfamid a podobná), antagonisté metabolismu (např. methotrexát, 5-fluoruracil a podobná), protinádorová antibiotika (např. mitomycin, adriamycin a podobná), protinádorová činidla pocházející z rostlin (např. vinkristin, vindesin, taxol a podobná), cisplatina, karboplatina, etopoxid a podobná. Z nich jsou výhodné 5-fluoruracilové deriváty, jako je furtulon a neo-furtulon, a podobná činidla.
► · · • · ·
Mezi příklady immunoterapeutického činidla patří složky odvozené od mikroorganismů nebo bakterií (např. muramyldipeptidové deriváty, picibanil a podobná), immunitu zvyšující polysacharidy (např. lentinan, sizofiran, krestin a podobné), genetickým inženýrstvím připravené cytokiny (např. interferon, interleukin (IL) a podobné), faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující granulocyty, erythropoietin a podobné) a podobná činidla. Z nich jsou výhodné IL-1, IL-2, IL-12 a podobné.
Mezi příklady antitrombotického činidla patří heparin (např. sodná sůl heparinu, vápenatá sůl heparinu, sodná sůl dalteparinu a podobné), warfarin (např. draselná sůl warfarinu a podobné), anti-trombinová léčiva (např. aragatroban a podobná), trombolytická činidla (např. urokinsaa, tisokinasa, alteplasa, nateplase, monteplasa, pamiteplasa a podobná), inhibitory agregace destiček (např. hydrochlorid tiklopidinu, cilostazol, ethylester ikosapentanové kyseliny, sodná sůl beraprostu, hydrochlorid sarpogrelátu a podobné) a podobná.
Mezi příklady terapeutického činidla pro osteoporózu patří alfakalcidol, kalcitriol, elkaltonin, lososový kalcitonin, estriol, ipriflavon, pamidronát dvojsodný, hydrát sodné soli alendronátu, inkadronát dvojsodný a podobná činidla.
Mezi příklady činidel proti demenci patří takrin, donepezil, rivastigmin, galantamin a podobná činidla.
Mezi příklady činidla upravujícího dysfunkci erekce patří apomorfin, citrát sildenafilu a podobná činidla.
Mezi příklady terapeutického činidla pro inkontinenci nebo pollakisurii patří hydrochlorid flavoxátu, hydrochlorid oxybutyninu, hydrochlorid propiverinu a podobná činidla.
• · · ·
Dále se mohou v kombinaci se sloučeninou podle předloženého vynálezu používat činidla, jejichž účinky upravovat kachexii byly potvrzeny u zvířecích modelů a v klinických případech, jako jsou například inhibitory cyklooxygenasy (např. indomethacin a podobné) (Cancer Research 1989, 49, 5935 až 5939.), deriváty progesteronu (např. acetát megesterolu) (Journal of Clinical Oncology 1994, 12, 213 až 225.), glukosteroidy (např. dexamethason a podobné), metoklopramidová činidla, tetrahydrokannabinolová činidla (shora uvedené odkazy), činidla zlepšující metabolismus tuků (např. eikosapentenová kyselina a podobné) (Brifísh Journal of Cancer 1993, 68, 314 až 318.), růstové hormony, IGF-1 nebo protilátky na faktor TNF-α indukující kachexii, LIF, IL-6, Onkostatin M a podobná.
Současně podávané léčivo s výhodou znamená inzulínový přípravek, senzibilizátor inzulínu, inhibitor α-glukosidasy, biguanid, inzulínový sekretagog (s výhodou sulfonylmočovinu) nebo podobné.
Shora uvedená současně podávaná léčiva se mohou používat jako směsi dvou nebo více druhů v příslušném poměru. V případě dvou nebo více současně podávaných léčiv mezi tyto kombinace s výhodou patří následující:
1) inzulínový sekretagog (s výhodou sulfonylmočovina) a inhibitor a-glukosidasy,
2) inzulínový sekretagog (s výhodou a sulfonylmočovina) a biguanid,
3) inzulínový sekretagog (s výhodou a sulfonylmočovina), biguanid a inhibitor a-glukosidasy,
4) senzitizátor inzulínu a inhibitor a-glukosidasy,
5) senzitizátor inzulínu a biguanid,
6) senzitizátor inzulínu, biguanid a inhibitor a-glukosidasy.
Jestliže se sloučenina podle předloženého vynálezu nebo farmaceutické činidlo podle předloženého vynálezu používá v kombinaci se současně podávaným léčivem, množství každého léčiva může být sníženo v rámci bezpečného rozmezí tak, že se vezmou v úvahu jejich proti sobě působící účinky. Konkrétně, dávka senzitizátoru inzulinu, inzulínového sekretagogu (s výhodou sulfonylmočoviny) a biguanidu se může snížit při srovnání s normálním dávkou. Nepříznivému účinku, který může být způsoben těmito činidly, může být tedy bezpečně zabráněno. Vedle dávky činidla pro diabetické komplikace může být sníženo antihyperlipemické činidlo a antihypertenzivní činidlo, přičemž lze účinně zabránit nepříznivému účinku způsobenému těmito činidly.
Dále je zde vysvětlen způsob výroby sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Sloučenina podle předloženého vynálezu se může vyrábět známým způsobem, jako je způsob popsaný podrobně níže nebo podobnými způsoby.
Například sloučenina obecného vzorce l-a obecného vzorce I, v němž L znamená alkylenovou skupinu, se může vyrábět podle následujícího způsobu A nebo podobným způsobem.
[Způsob A]
(IV) (I-a) v nichž La znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu, L1 znamená odcházející skupinu a další symboly znamenají jak shora uvedeno.
Příklady alkylenované skupina La jsou ty příklady, které byly shora uvedeny u L. Jestliže L znamená alkylenovou skupinu, L znamená stejnou skupinu jako La(CH2).
Odcházející skupina L1 může znamenat například atom halogenu (např. atom chloru, bromu, jodu a podobně), popřípadě halogenovanou C1-6 alkylsulfonyloxyskupinu (např. methansulfonyloxyskupinu, ethansulfonyloxyskupinu, trifluoromethansulfonyloxyskupinu a podobnou skupinu), popřípadě substituovanou Ce-w arylsulfonyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu a podobně.
Mezi příklady substituentu v popřípadě substituované Οβ-ιο arylsulfonyloxyskupině” patří atom halogenu (např. atom chloru, bromu, jodu a podobně), popřípadě halogenovaná alkylová skupina nebo Ci^ alkoxyskupina a podobně. Počet substituentů je například 1 až 3. Mezi specifické příklady popřípadě substituované C^o arylsulfonyloxyskupiny” patří benzensulfonyloxyskupina, 4-toluensulfonyloxyskupina, 1-naftalensulfonyloxyskupina, 2-naftalensulfonyloxyskupina a podobné skupiny.
Odcházející skupina” znamená s výhodou atom halogenu (např. atom chloru, bromu, jodu a podobně), methansulfonyloxyskupinu, trifluoromethansulfonyloxyskupinu, 4-toluensulfonyloxyskupinu a podobné skupiny.
(Stupeň 1)
Tato reakce se provádí přímo zredukováním redukčním činidlem (např. boranem, tetrahydridohlinitanem lithným a podobně) v rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci, nebo převedením karboxylové skupiny na její reaktivní derivát (např. halogenid kyseliny, směsný anhydrid kyselin, aktivní ester, ester a podobné) a zredukováním redukčním činidlem (např. tetrahydridoboritanem sodným, tetrahydri-
• · doboritanem sodnolithným, tetrahydridohlinitanem lithným, diisobutylaluminumhydridem a podobně).
Množství používaného redukčního činidla je s výhodou od asi 0,5 do asi 10 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce II.
Rozpouštědlo, které neovliňuje nepříznivě reakci, se mění podle redukčního činidla. Mezi jeho příklady patří aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, dioxan, diethylether a podobné; voda; alkoholy, jako je například methanol, ethanol, isopropanol a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je obvykle od asi -50 °C do asi 150 °C, s výhodou asi -10 °C do asi 100 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,5 do asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce III se může vyčistit a isolovat takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
(Stupeň 2)
Jestliže L1 znamená atom halogenu, tato reakce se provádí použitím halogenačního činidla v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady halogenačního činidla patří thionylchlorid, bromid fosforitý a podobně.
Množství halogenačního činidla, které se používá, je s výhodou 1 až asi 20 molárních ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce III.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovliňuje nepříznivě reakci patří aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné, a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel. Jako rozpouštědlo se může použít také nadbytek halogenačního činidla.
Reakční teplota je obvykle od asi -20 °C do asi 150 °C, s výhodou asi 0 °C až asi 100 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,1 do asi 20 hodin.
Jestliže L1 znamená popřípadě halogenovanou alkylsulfonyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou Ce-io arylsulfonyloxyskupinu, tato reakce se provádí použitím sulfonylačního činidla v přítomnosti báze v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady sulfonylačního činidla patří mesylchlorid, tosylchlorid, benzensulfonylchlorid a podobné.
Mezi příklady bází patří aminy, jako je například triethylamin, N-methylmorfolin, Ν,Ν-dimethylanilin a podobné; soli alkalických kovů, jako je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné; a podobně.
Množství sulfonylačního činidla a báze, které se používá, je s výhodou 1 až asi 2 molární ekvivalenty na sloučeninu obecného vzorce III.
• · · · · <
• · · ·
Mezi příklady rozpouštědla, které neovliňuje nepříznivě reakci, patří aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; ethylacetát a podobné. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je obvykle asi -20 °C do asi 150 °C, s výhodou asi 0 °C až asi 100 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,1 do asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce IV může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
(Stupeň 3)
Tato reakce se provádí zreagováním sloučeniny obecného vzorce IV a aminačního činidla v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci. Potom se odstraní chránění aminové skupiny získané sloučeniny, jestliže je to nutné.
Mezi příklady aminačního činidla patří amoniak, hexamethylentetramin, ftalimid draselný, di-řero-butyl dikarboxylimid a podobná činidla.
Množství používaného aminačního činidla je s výhodou asi 1 až asi 5 molárních ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce IV.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovlivňuje nepříznivě reakci, patří aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; halogenované uhlovodíky, • « · · • · · · · · • · · • · · « · · · • « · · jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; alkoholy, jako je například methanol, ethanol, isopropanol a podobné; ketony, jako je například aceton, 2-butanon a podobné; amidy, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid a podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je asi 0 °C až asi 200 °C, s výhodou asi 20 °C až asi 120 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,5 do asi 20 hodin.
Odstranění chránění aminové skupiny se provede známým způsobem.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce l-a může být isolována a vyčištěna známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
Sloučenina obecného vzorce II použitá jako výchozí sloučenina ve způsobu A se může vyrábět známým způsobem, například podle způsobů podrobně uvedených níže nebo podle jim podobných způsobů.
Sloučenina obecného vzorce Il-a, která znamená sloučeninu obecného vzorce II, v němž La znamená vazbu a X znamená skupinu -O-, se může vyrábět podle způsobu popsaného například v Journal of Heterocyclic Chemistry, díl 7, str. 1057 (1970), podle následujícího způsobu B nebo podle podobného způsobu.
• · · ·
[Způsob Β]
(VII) (II-a) v nichž R znamená alkylovou skupinu, R10 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, L2 znamená odcházející skupinu a další symboly znamenají jak shora uvedeno.
Mezi příklady Ci^ alkylové skupiny R patří methylová, ethylová a podobné skupiny.
Příklady popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny R10 jsou ty, které jsou uvedeny u shora uvedené skupiny R3
Příklady odcházející skupiny L2 jsou uvedeny shora u L1. Odcházející skupina L2 může znamenat hydroxylovou skupinu.
• · · · · ·
(Stupeň 4)
Tato reakce se provádí například podle způsobu zahrnujícího přímou kondenzaci sloučeniny obecného vzorce V a glycinového derivátu obecného vzorce X použitím kondenzačního činidla (např. dicyklohexylkarbodiimidu a podobného), nebo podle způsobu zahrnujícího příslušné zreagování reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce V a glycinového derivátu a podobně. Mezi příklady reaktivního derivátu patří anhydrid kyseliny, halogenid kyseliny (např. chlorid kyseliny nebo bromid kyseliny), imidazolid nebo směsný anhydrid kyseliny (např. anhydrid s methyluhličitanem, ethyluhličitanem nebo isobutyluhličitanem a podobné) a podobně.
Jestliže se například jako reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce V používá chlorid kyseliny, reakce se provádí v přítomnosti báze v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady bází patří aminy, jako je například triethylamin, N-methylmorfolin, Ν,Ν-dimethylanilin a podobné; soli alkalických kovů, jako je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné; a podobně.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovlivňuje nepříznivě reakci, patří halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; ethylacetát, voda a podobné. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Množství glycinového derivátu obecného vzorce X, které se používá, je 0,1 až 10 molárních ekvivalentů, s výhodou 1 až 3 molámí ekvivalenty na sloučeninu obecného vzorce V.
Reakční teplota je asi -30 °C až asi 100 °C.
• e · * · ·
Reakční doba je obvykle 0,5 až 20 hodin.
Jestliže se jako reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce V používá směsný anhydrid kysleiny, sloučenina obecného vzorce V a chloruhličitanový ester (např. methylchloruhličitan, ethylchloruhličitan, isobutylchloruhličitan a podobné) se nechají zreagovat v přítomnosti báze a potom se nechají zreagovat glycinovým derivátem obecného vzorce X.
Mezi příklady bází patří aminy, jako je například triethylamin, N-methylmorfolin, Ν,Ν-dimethylanilin a podobné; soli alkalických kovů, jako je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné; a podobně.
Množství glycinového derivátu obecného vzorce X, které se používá, je obvykle 0,1 až 10 molámích ekvivalentů, s výhodou 0,3 až 3 molámí ekvivalenty na sloučeninu obecného vzorce V.
Reakční teplota je obvykle od asi -30 °C do asi 100 °C.
Reakční doba je obvykle od 0,5 do 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce VI může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
Sloučenina obecného vzorce V a glycinový derivát obecného vzorce X použité jako výchozí sloučeniny ve stupni 4, se mohou vyrábět podle známého způsobu.
• · · ·
···· ·· ··· · · · (Stupeň 5)
Tato reakce se provádí konvenčním způsobem v přítomnosti báze v rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady bází patří hydridy kovů, jako je například hydrid sodný, hydrid draselný a podobné; alkoxidy alkalických kovů, jako je například methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný a podobné; soli alkalických kovů, jako je například hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné; aminy, jako je například pyridin, triethylamin, N,N-dimethylanilin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a podobné.
Množství báze, které se používá, je s výhodou asi 0,1 až asi 2 molámí ekvivalenty na sloučeninu obecného vzorce VI.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovlivňuje nepříznivě reakci, patří aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; voda; alkoholy, jako je například methanol, ethanol, isopropanoi a podobné; ketony, jako je například aceton, 2-butanon a podobné; amidy, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid a podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je asi -10 °C až asi 150 °C, s výhodou asi 0 °C až asi 110 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,5 do asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce VII může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za • » • · · · · ·
sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
(Stpupeň 6)
Jestliže L2 znamená hydroxylovou skupinu, tato reakce se provádí způsobem známým per se, jako je například způsob popsaný v Synthesis, strana 1 (1981), nebo podobným způsobem.
Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti organické fosforečné sloučeniny a elektrofilu v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady organické fosforečné sloučeniny patří trifenylfosfin, tributylfosfin a podobné sloučeniny.
Mezi příklady elektrofilu patří diethylazodikarboxylát, diisopropylazodikarboxylát, azodikarbonyldipiperazin a podobné.
Množství organické fosforečné sloučeniny a elektrofilu, která se používají, jsou s výhodou asi 1 až asi 5 molárních ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce VII.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovliňuje nepříznivě reakci, patří ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; amidy, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid a podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je asi -50 °C až asi 150 °C, s výhodou asi -10 °C až asi 100 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,5 do asi 20 hodin.
Jestliže L2 znamená atom halogenu, popřípadě halogenovanou alkylsulfonyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou Ce-io arylsulfonyloxyskupinu, tato reakce se provádí podle konvenčního způsobu v přítomnosti báze v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady bází patří soli alkalických kovů, jako je například hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné; aminy, jako je například pyridin, triethylamin, N,N-dimethylanilin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en a podobné; hydridy kovů, jako je například hydrid draselný, hydrid sodný a podobné; alkoxidy alkalických kovů, jako je například methoxid sodný, ethoxid sodný, řerc-butoxid draselný a podobné; a podobně.
Množství báze, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 5 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce VII.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovliňuje nepříznivě reakci, patří aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; ketony, jako je například aceton, 2-butanon a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; amidy, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid a podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je obvykle asi -50 °C do asi 150 °C, s výhodou asi -10 °C až asi 100 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,5 do asi 20 hodin.
• ·
Sloučenina získaná ze shora uvedeného stupně 6 se zhydrolyzuje, jestliže je to nutné, způsob známým per se. Získá se tak sloučenina obecného vzorce ll-a.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce ll-a může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
Sloučenina obecného vzorce VI, která se používá ve shora uvedeném způsobu B, se může vyrobit také podle následujícího způsobu C.
[Způsob C]
v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno.
(Stupeň 7)
Tato reakce se provádí konvenčním způsobem v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovlivňuje nepříznivě reakci, patří halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen a podobné; ethery, jako je na• ·
příklad tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; ethylacetát a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Množství glycinového derivátu obecného vzorce X, které se používá, je asi 1 až asi 10 molámích ekvivalentů, s výhodou 1 až 3 molámí ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce Vlil.
Reakční teplota je obvykle od -30 °C do 100 °C.
Reakční doba je obvykle od 0,5 do 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce IX může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
Sloučenina obecného vzorce Vlil použitá jako výchozí materiál ve stupni 7 se může vyrábět podle způsobu známého per se.
(Stupeň 8)
Tato reakce se provádí podle konvenčního způsobu v přítomnosti báze a CY alkylhalogenidu v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady bází patří soli alkalických kovů, jako je například hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné; aminy, jako je například pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen a podobně.
Množství báze, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 2 molámí ekvivalenty na sloučeninu obecného vzorce IX.
A ·
Mezi příklady Ci-e alkylhalogenidů patří jodmethan, jodethan a podobné.
Množství C1-6 alkylhalogenidů, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 2 molámí ekvivalenty na sloučeninu obecného vzorce IX.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovlivňuje nepříznivě reakci, patří aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; ketony, jako je například aceton, 2-butanon a podobné; amidy, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid a podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je obvykle od asi -10 °C do asi 150 °C, s výhodou 0 °C až 110 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,5 do asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce VI může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystaíizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
Sloučenina obecného vzorce ll-b, což je sloučenina obecného vzorce II, v němž La znamená vazbu a X znamená vazbu, se může vyrábět podle způsobu popsaného například v japonských patentových spisech JP-A-7-76573, JP-A-2000-72751 nebo JP-A-2000-72675, podle následujícího způsobu D nebo podle podobných způsobů.
[Způsob D]
v nichž L3 znamená odcházející skupinu a další symboly znamenají jak shora uvedeno.
Příklady odcházející skupinu L3 jsou ty, které jsou shora uvedeny u L1.
(Stupeň 9)
Jestliže například L3 znamená popřípadě halogenovanou alkylsulfonyloxyskupinu nebo popřípadě substituovanou Ce-w arylsulfonyloxyskupinu, tato reakce se provádí podle konvenčního způsobu v přítomnosti báze a sulfonačního činidla v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady bází patří hydridy kovů, jako je například hydrid sodný, hydrid draselný a podobné; alkoxidy alkalických kovů, jako je například methoxid sodný, ethoxid sodný, řerc-butoxid draselný a podobné; soli alkalických kovů, jako je například hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné; aminy, jako je například pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen a podobné.
Množství báze, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 5 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce VII.
• · · · • · · · • · · • ♦ · ·
Mezi příklady sulfonačního činidla patří N-fenyltrifluormethansulfonimid, bezvodá kyselina trifluoromethansulfonová a podobné.
Množství sulfonylačního činidla, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 5 molárních ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce VII.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovlivňuje nepříznivě reakci, patří aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je obvykle od asi -50 °C do asi 150 °C, s výhodou asi -10 °C až asi 20 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,5 do asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XI může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
(Stupeň 10)
Tato reakce se provádí podle konvenčního způsobu v přítomnosti báze a kovového katalyzátoru v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci, v atmosféře inertního plynu.
Mezi příklady bází patří hydridy kovů, jako je například hydrid sodný, hydrid draselný a podobné; alkoxidy alkalických kovů, jako je například methoxid sodný, ethoxid sodný, ferc-butoxid draselný a podobné; soli alkalických kovů, jako je na• · · « « · • · • · · · « « · · příklad hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné; aminy, jako je například pyridin, triethylamin, N,N-dimethylanilin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen a podobné. Z nich jsou výhodné soli alkalických kovů, jako je například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné.
Množství báze, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 5 molárních ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce XI.
Mezi příklady kovových katalyzátorů patří paladiový komplex, jako je například tetrakis(trifenylfosfin)paladium, a podobné.
Množství použitého kovového katalyzátoru je s výhodou asi 0,01 až asi 0,5 molámího ekvivalentu na sloučeninu obecného vzorce XI.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovlivňuje nepříznivě reakci, patří aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; voda; alkoholy, jako je například methanol, ethanol, isopropanol a podobné; ketony, jako je například aceton, 2-butanon a podobné; amidy, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid a podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Mezi příklady inertního plynu patří argon, dusík a podobné.
Reakční teplota je obvykle od asi -10 °C do asi 150 °C, s výhodou asi 0 °C až asi 100 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,5 do asi 20 hodin.
Sloučenina získaná ve stupni 10 ze hydrolyzuje podle způsobu známého per se. Získá se tak sloučenina obecného vzorce ll-b.
Sloučenina obecného vzorce ll-b může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
Sloučenina obecného vzorce l-aa, v němž kruh A má skupinu obecného vzorce -CO-OR4 (R4 znamená jak shora uvedeno) jako substituent, se může vyrobit také podle následujícího způsobu E.
[Způsob E]
(XH-a) (XII)
v nichž L4 znamená odcházející skupinu, Boc znamená řerc-butoxykarbonylovou skupinu a další symboly znamenají jak shora uvedeno.
Příklady odcházející skupiny L4 jsou ty, které jsou shora uvedeny u L1.
• · · « • · (Stupeň 11)
Tato reakce se provádí v přítomnosti oxidu uhelnatého, kovového katalyzátoru, reakčního činidla a alkoholu v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Katalyzátor kovu znamená například paladiový katalyzátor (např. octan paladnatý a podobný).
Množství kovového katalyzátoru, které se používá, je s výhodou asi 0,01 až asi 1 molární ekvivalent na sloučeninu obecného vzorce XII.
Reakčním činidlem je například organická fosforečná sloučenina (např. 1,3-bis(difenylfosfin)propan a podobná) a báze (např. aminy, jako je například pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin atd., a podobné), a podobně.
Množství reakčního činidla, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 5 molárních ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce XII.
Jako alkohol se obvykle používá nadbytek ethanolu nebo methanolu.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovlivňuje nepříznivě reakci, patří aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; amidy, jako je například N,N-dimethylformamid a podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je obvykle od asi 0 °C do asi 150 °C, s výhodou asi 50 °C až asi 100 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,5 do asi 20 hodin.
Ze sloučeniny obecného vzorce Xll-a, získané ve stupni 11, se skupina Boc odstraní způsobem známým per se. Získá se tak sloučenina obecného vzorce l-aa.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce l-aa může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
Sloučenina obecného vzorce XII, použitá jako výchozí materiál ve způsobu E, se může vyrábět podle například shora uvedeného způsobu A nebo podle podobného způsobu.
Sloučenina obecného vzorce l-ab, v němž kruh A nese jako substituent popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, se může výbět také podle následujícího způsobu F.
[Způsob F]
v nichž L5 a L6 znamenají odcházející skupinu, R12 znamená případě substituovanou uhlovodíkovou skupinu a další symboly znamenají jak shora uvedeno.
Příklady odcházející skupiny L5 a L6 jsou ty, které jsou shora uvedeny jako L1.
Mezi příklady popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny R12 patří každá popřípadě substituovaná alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku”, alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku”, cykloalkylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku”, cykloalkenylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku”, arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku” a aralkylová skupina se 7 až 13 atomy uhlíku”, které jsou uvedeny u popřípadě substituované hydroxylové skupiny” jako substituenty v kruhu A.
(Stupeň 12)
Tato reakce se provádí použitím benzylakoholu v přítomnosti báze v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady bází patří soli alkalických kovů, jako je například hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné; aminy, jako je například pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen a podobné; hydridy kovů, jako je například hydrid draselný, hydrid sodný a podobné; alkoxidy alkalických kovů, jako je například methoxid sodný, ethoxid sodný, řerc-butoxid draselný a podobné; a podobně.
Množství báze, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 5 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce XIII.
Množství benzylakoholu, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 3 molámí ekvivalenty na sloučeninu obecného vzorce XIII.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovliňuje nepříznivě reakci, patří aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; amidy, jako je například N,N-dimethylformamid a podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je obvykle od asi 0 °C do asi 150 °C, s výhodou asi 50 °C až asi 100 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,5 do asi 20 hodin.
• · • ·
Takto získaná sloučenina obecného vzorce Xlll-a může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
(Stupeň 13)
Tato reakce se provádí zavedením Boc skupiny podle způsobů známých per se po reakci stejným způsobem, jako je shora uvedeno ve stupních 1 až 3.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce Xll-b může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
(Stupeň 14)
Tato reakce se provádí podle per se známé hydrogenace pod atmosférou vodíku nebo v přítomnosti zdroje vodíku, jako je například kyselina mravenčí a podobný zdroj, a kovového katalyzátoru v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady kovových katalyzátorů patří katalyzátory typu přechodných kovů, jako je například paladium na uhlí, černé paladium, oxid platičitý, Raneyův nikl, Wilkinsonův katalyzátor atd., a podobné.
Množství kovového katalyzátoru, které se používá, je s výhodou asi 0,01 až asi 10 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce Xll-b.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovliňuje nepříznivě reakci, patří nižší organické kyseliny, jako je například kyselina octová a podobné; ethery, jako je na• · příklad tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; amidy, jako je například N,N-dimethylfomnamid a podobné; alkoholy, jako je například methanol, ethanol, isopropanol a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je obvykle od asi 0 °C do asi 150 °C, s výhodou asi 0 °C až asi 100 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,5 do asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce Xll-c může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
(Stupeň 15)
Tento stupeň se provádí reakcí stejným způsobem jako ve shora uvedeném stupni 8.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce Xll-d může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
Sloučenina obecného vzorce l-ab se může vyrábět odstraněním Boc skupiny ze sloučeniny obecného vzorce Xll-d podle způsobu známého per se.
Sloučenina obecného vzorce l-ab může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za snížeft · • ·
ného tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
Sloučenina obecného vzorce XIII použitá jako výchozí materiál ve způsobu F se může vyrábět podle například shora uvedeného způsobu A nebo podobným způsobem.
Sloučenina obecného vzorce l-ac, v němž kruh A má jako substituent popřípadě substituovanou aminovou skupina, se může vyrábět také podle následujícího způsobu G.
[Způsob G]
(Xll-i) (I-ac) v nichž R13 znamená uhlovodíkovou skupinu nebo acylovou skupinu a další symboly znamenají jak shora uvedeno.
Mezi příklady uhlovodíkové skupiny” R13 patří alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku”, alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku”, cykloalkylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku”, cykloalkenylová skupina se 3 až 10 atomy uhlíku” a arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku” uvedené u popřípadě substituované aminové skupiny” jako substituent v kruhu A. Příklady acylové skupiny R13 jsou ty, které jsou shora uvedeny jako substituent v kruhu A.
(Stupeň 16)
V tomto stupni se sloučenina obecného vzorce Xll-e a difenylfosforylazid nechají zreagovat v přítomnosti báze v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci. Získá se tak acylazidová sloučenina, která se podrobí Curtiovu přesmyku za vzniku derivátu isokyanové kyseliny obecného vzorce Xll-f.
Množství difenylfosforylazidu, které se používá, je 1 až 10 molárních ekvivalentů, s výhodou 1,5 až 3 molámí ekvivalenty, na sloučeninu obecného vzorce Xll-e.
Mezi příklady bází patří aminy, jako je například triethylamin, 4-dimethylaminopyridin, triethylenediamin, tetramethylethylenediamin a podobné.
Množství báze, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 5 molárních ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce Xll-e.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovliňuje nepříznivě reakci, patří ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, dichlorethan, chloroform a podobné; dimethylformamid a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je -20 °C až 50 °C, s výhodou 0 °C až 20 °C.
Reakční doba je od 0,5 do 5 hodin, s výhodou od 1 do 2 hodin.
Curtiův přesmyk se provádí podle způsobu známého per se v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovliňuje nepříznivě reakci, patří uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, dichlorethan, chloroform a podobné; amidy, jako je například dimethylformamid a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je obvykle od 50 °C do 200 °C, s výhodou 80 °C do 150°C.
Reakční doba je obvykle od 0,5 to 12 hodin, s výhodou od 1 do 3 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce Xll-f může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
(Stupeň 17)
Tato reakce se provádí v rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Množství sloučeniny obecného vzorce R4-OH (v němž symboly znamenají jak shora uvedeno), které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 5 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce Xll-f.
• · ·
Mezi příklady rozpouštědla, které neovliňuje nepříznivě reakci, patří aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; amidy, jako je například N,N-dimethylformamid a podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je obvykle od asi 0 °C do asi 150 °C, s výhodou asi 50 °C až asi 100 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,5 do asi 20 hodin.
. Tato reakce se může provádět v přítomnosti katalytického množství Ν,Ν-dimethylaminopyridinu a podobně.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce Xll-g může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
Použitím sloučeniny obecného vzorce HNR^R53 (v němž symboly znamenají jak shora uvedeno) se místo sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce R4-OH (v němž symboly znamenají jak shora uvedeno) může vyrobit sloučenina obecného vzorce Xll-g, v němž je substituent obecného vzorce R4OCONH- nahražen skupinou R^R^NCONH-.
·· ·· » · · « • · · ·· ···· ···· *«
100 (Stupeň 18)
Tato reakce se provádí odstraněním chránění (např. katalytickou redukcí, zpracováním s piperidinem a podobně) obvykle používaným v chemii peptidů a podobně.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce Xll-h může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
(Stupeň 19)
Tato reakce se provádí podle konvenčního způsobu použitím alkylačního činidla, acylačního činidla a podobně v přítomnosti kondenzačního činidla nebo báze v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Příkladem alkylačního jsou alkylhalogenidy, alkylsulfonáty a podobná činidla.
Množství použitého alkylačního činidla, je s výhodou asi 1 až asi 5 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce Xll-h.
Příkladem acylačního činidla je karboxylové kyselina, sulfonová kyselina, kyselina fosforečná, kyselina uhličitá nebo jejich reaktivní deriváty (např. halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, směsný anhydrid kyseliny, aktivní ester a podobné), isokyanid, isothiokyanid a podobné.
Množství acylačního činidla, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 5 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce Xll-h.
• · · · • ·
101
Příkladem kondenzačního činidla je dicyklohexylkarbodiimid, diethyl-kyanfosfát, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid a podobná činidla.
Množství kondenzačního činidla, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 5 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce Xll-h.
Mezi příklady bází patří soli alkalických kovů, jako je například hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné; aminy, jako je například pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen a podobné; kovové hydridy, jako je například hydrid draselný, hydrid sodný a podobné; alkoxidy alkalických kovů, jako je například methoxid sodný, ethoxid sodný, řerc-butoxid draselný a podobné; a podobně.
Množství báze, které se používá, je s výhodou asi 1 až asi 5 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce Xll-h.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovliňuje nepříznivě reakci, patří aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether a podobné; ketony, jako je například aceton, 2-butanon a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; amidy, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid a podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je obvykle od asi -50 °C do asi 150 °C, s výhodou asi -10 °C až asi 100 °C.
Reakční doba je obvykle od asi 0,5 do asi 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce Xll-i může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, · « « · · · · ·
102 zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
Odstraněním Boc skupiny z takto získané sloučeniny obecného vzorce Xll-i podle způsobu známého per se se může vyrobit sloučenina obecného vzorce l-ac.
Sloučenina obecného vzorce l-ac může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
Dále se pak odstraněním Boc skupiny ze shora uvedené sloučeniny obecného vzorce Xll-g a sloučeniny obecného vzorce Xll-h podle způsobu známého per se může vyrobit sloučenina obecného vzorce l-ac, v němž substituent R13HN- je popřípadě substituován skupinou R4OCONH- nebo aminovou skupinou.
Sloučenina obecného vzorce Xll-e, použitá jako výchozí materiál ve způsobu
G, se může vyrábět podle například shora uvedeného způsobu A, způsobu E nebo analogickými způsoby.
Sloučenina obecného vzorce l-ae, která znamená sloučeninu obecného vzorce I, v němž kruh A má jako substituent karbamoylovou skupinu a L znamená methylenovou skupinu, se může také vyrábět například podle následujícího způsobu
H.
hydrolýza
• · · · • · ·
103 v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno.
Hydrolýza se může obecně probvádět v přítomnosti kyseliny nebo báze.
Mezi příklady kyseliny patří minerální kyseliny (např. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné kyseliny), karboxylové kyseliny (např. kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionové a podobné), a podobně. Z nich jsou výhodné kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobné.
Mezi příklady bází patří soli alkalických kovů, jako je například hydroxid lithný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný a podobné; soli kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid vápenatý, hydroxid barnatý a podobné; aminy, jako je například trimethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, N-methylmorfolin a podobné; a podobně. Z nich jsou výhodnými hydroxid draselný, hydroxid sodný a podobné.
Množství kyseliny nebo báze, které se používá, je například 0,01 až 100 molárních ekvivalentů, s výhodou 0,1 až 50 molárních ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce l-ad.
Hydrolýza se obvykle provádí v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci. Mezi příklady takového rozpouštědla patří alkoholy, jako je například methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, řerc-butanol a podobné; aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; alifatické uhlovodíky, jako je například hexan, heptan a podobné; ethery, jako je například diethylether, diisopropylether, íerc-butylmethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a podobné; amidy, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid a podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; voda a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
• ·
104
Reakční teplota je obvykle od 0 °C do 150 °C, s výhodou 10 °C až 100 °C.
Reakční doba je obvykle od 0,1 do asi 100 hodin, s výhodou od 0,1 do 10 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce l-ae může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystaíizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
Sloučenina obecného vzorce l-ad, použitá jako výchozí materiál ve způsobu H, se může vyrábět podle například následujícího způsobu I.
[Způsob I]
(XVI)
A
uzavření kruhu
redukce 1 2
X-R (XV)
X-R sloučenina kyanidu kovu —-* (IQ|ad (l:-af) t
v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno.
Podle tohoto způsobu se sloučenina obecného vzorce XVI a sloučenina obecného vzorce XVII nechají zreagovat. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XV.
• ·
105
Tato reakce se provádí podle známého způsobu amidační reakce. Tento způsob může znamenat například způsob zahrnující přímou kondenzaci sloučeniny obecného vzorce XVI a sloučeniny obecného vzorce XVII použitím kondenzačního činidla, způsob zahrnující zreagování reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce XVI a sloučeniny obecného vzorce XVII, a podobné způsoby.
Mezi příklady kondenzačního činidlo patří karbodiimidová kondenzační reakční činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid a jeho hydrochlorid a podobná činidla; kondenzační reakční činidla odvozená od kyseliny fosforečné, jako je například diethyl-kyanfosfát, difenylfosforyl-azid a podobná; karbonyldiimidazol, 2-chlor-1,3-dimethylimidazolium-tetrafluoroborát a podobná.
Mezi příklady rozpouštědla, které se může použít pro reakci používající kondenzační činidlo, patří například amidy, jako je například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, dimethoxyethan a podobné; estery, jako je například methylacetát, ethylacetát a podobné; nitrily, jako je například acetonitril, propionitril a podobné; voda a podobná rozpouštědla. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Množství sloučeniny obecného vzorce XVII, které se používá, je obvykle 1 až 10 molámích ekvivalentů, s výhodou 1 až 3 molární ekvivalenty, na sloučeninu obecného vzorce XVI.
Množství kondenzačního činidlo, které se používá, je obvykle 0,1 až 10 molámích ekvivalentů, s výhodou 0,3 až 3 molární ekvivalenty, na sloučeninu obecného vzorce XVI.
• · • · · · • · • ·
106
Jestliže se jako kondenzační činidlo používá karbodiimid, reakce se může provést použitím vhodného kondenzačního promotoru (např. 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu, 1-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxysukcinimidu, N-hydroxyftalimidu a podobných), podle potřeby. Jestliže se jako kondenzační činidlo používá fosforečné kondenzační reakční činidlo, účinnost reakce se může zvýšit použitím organické aminové báze, jako je například triethylamin, a podobných.
Množství shora uvedeného kondenzačního promotoru a organické aminové báze, které se používá, je obvykle 0,1 až 10 molámích ekvivalentů, s výhodou 0,3 až 3 molámí ekvivalenty, na sloučeninu obecného vzorce XVI.
Reakční teplota je obvykle od -30 °C do 120 °C, s výhodou -10 °C až 100 °C.
Reakční doba je obvykle od 0,5 do 60 hodin.
Reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce XVI může znamenat například anhydrid kyseliny, halogenid kyseliny (chlorid kyseliny, bromid kyseliny), imidazolid, směsný anhydrid kyseliny (např. anhydrid s methyluhličitanem, ethyluhličitanem nebo isobutyluhličitanem a podobné) a podobně.
Jestliže se používá například anhydrid kyseliny nebo halogenid kyseliny, reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady bází patří aminy, jako je například triethylamin, pyridin, N-methylmorfolin, Ν,Ν-dimethylanilin, 4-dimethylaminopyridin a podobné; soli alkalických kovů, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné, a podobně.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovlivňuje reakci, patří amidy, jako je například N.N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a podobné;
• >
« * * · • · · ·
107 sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, dimethoxyethan a podobné; estery, jako je například methylacetát, ethylacetát a podobné; nitrily, jako je například acetonitril, propionitril a podobné; voda a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Jestliže se shora uvedené amidy používají jako rozpouštědlo, které neovlivňuje nepříznivě reakci, reakce se může provádět v nepřítomnosti báze.
Množství sloučeniny obecného vzorce XVII, které se používá, je obvykle 1 až 10 molámích ekvivalentů, s výhodou 1 to 5 molámích ekvivalentů, na sloučeninu obecného vzorce XVI.
Množství báze, které se používá, je obvykle 1 až 10 molámích ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce XVI.
Reakční teplota je obvykle od -30 °C do 100 °C, s výhodou -10 °C až 100 °C.
Reakční doba je obvykle od 0,5 do 30 hodin.
Jestliže se používá směsný anhydrid kyseliny, sloučenina obecného vzorce XVI a chloruhličitan (např. methylchloruhličitan, ethylchloruhličitan, isobutylchloruhličitan a podobné) se nechají zreagovat v přítomnosti báze a takto získaná sloučenina se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce XVII.
Mezi příklady bází patří aminy, jako je například triethylamin, anilin, N-methylmorfolin, Ν,Ν-dimethylanilin, 4-dimethylaminopyridin a podobné; soli alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné; a podobně.
• · • · · · « · • · · · · *
108
Množství sloučeniny obecného vzorce XVII, které se používá, je obvykle 1 až 10 molámích ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 molámích ekvivalentů, na sloučeninu obecného vzorce XVI.
Množství báze, které se používá, je obvykle 1 až 10 molámích ekvivalentů, s výhodou 1 až 3 molámí ekvivalenty na sloučeninu obecného vzorce XVI.
Reakční teplota je obvykle od -30 °C do 120 °C, s výhodou -10 °C až 100 °C.
Reakční doba je obvykle od 0,5 do 20 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XV může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně. Je také možné podrobit reakční směs obsahující sloučeninu obecného vzorce XV další reakci bez isolace sloučeniny obecného vzorce XV.
Sloučenina obecného vzorce XIV se vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce XV podrobí reakci, při které se uzavírá kruh.
Tato reakce, při které se uzavírá kruh, se obvykle provádí v přítomnosti báze v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady bází patří aminy, jako je například triethylamin, pyridin, N-methylmorfolin, Ν,Ν-dimethylanilin, 4-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-5-nonen (DBN), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (DBU) a podobné; soli alkalických kovů, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a podobné; a podobně.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovlivňuje nepříznivě reakci, patří amidy, jako je například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a • *
109 podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, dimethoxyethan a podobné; estery, jako je například methylacetát, ethylacetát a podobné; nitrily, jako je například acetonitril, propionitril a podobné; voda a podobně. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Množství báze, které se používá, je obvykle 0,01 až 10 molárních ekvivalentů, s výhodou 0,1 až 3 molámí ekvivalenty, na sloučeninu obecného vzorce XV.
Reakční teplota je obvykle od -30 °C do 120 °C, s výhodou -10°C až 100°C.
Reakční doba je obvykle od 0,5 do 40 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XIV může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně. Je také možné podrobit reakční směs obsahující sloučeninu obecného vzorce XIV další reakci bez isolace sloučeniny obecného vzorce XIV.
Sloučenina obecného vzorce l-af se vyrábí zredukováním sloučeniny obecného vzorce XIV.
Tato redukce se provádí konvenčním způsobem v přítomnosti redukčního činidla v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady redukčního činidla patří sloučenina hydridu kovu, jako je například bis(2-methoxyethoxy)aluminum-hydrid sodný, diisobutylaluminum-hydrid a podobné hydridy; komplexní sloučenina hydridu kovu, jako je například tetrahydrido · · ·
110 boritan sodný, kyanhydridoboritan sodný, tetrahydridohlinitan lithný, hydridohlinitan sodný a podobné; a podobně.
Množství používaného redukčního činidla je s výhodou obvykle 0,1 až 20 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce XIV.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovliňuje nepříznivě reakci, patří alkoholy, jako je například methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, tert-butanol a podobné; aromatické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen a podobné; alifatické uhlovodíky, jako je například hexan, heptan a podobné; ethery, jako je například diethylether, diisopropylether, tert-butylmethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a podobné; estery, jako je například methylacetát, ethylacetát, butylacetát, řerř-butylacetát a podobné; amidy, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a podobné. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Reakční teplota je obvykle od -70 °C do 150 °C, s výhodou -20 °C až 100°C.
Reakční doba je obvykle od 0,1 do 100 hodin, s výhodou od 0,1 do 40 hodin.
Redukční reakce se může provádět také v přítomnosti kovového katalyzátoru, jako je například paladium na uhlí, paladiová čerň, chlorid paladnatý, oxid platičitý, platinová čerň, směs platiny a paladia, Raneyův nikl, Raneyův kobalt a podobné, a zdroje vodíku v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Množství kovového katalyzátoru, které se používá, je obvykle 0,001 až 1000 molámích ekvivalentů, s výhodou 0,01 až 100 molámích ekvivalentů, na sloučeninu obecného vzorce XIV.
Mezi příklady zdroje vodíku patří plynný vodík, kyselina mravenčí, aminová sůl kyseliny mravenčí, fosfinát, hydrazin a podobné.
111
Pro redukci se používá takové rozpouštědlo, které neovliňuje nepříznivě reakci při použití shora uvedeného redukčního činidla.
Reakční doba a reakční teplota jsou stejné jako doba a teplota pro redukci při použita i shora uvedeného redukčního činidla.
Tato reakce se může provádět v přítomnosti amoniaku (např. vodného amoniaku, amoniaku v ethanolu a podobně) podle potřeby. Zreagováním v přítomnosti amoniaku se potlačí vedlejší reakce a sloučenina obecného vzorce l-af se může vyrábět ve vysokém výtěžku.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce l-af může být isolována a vyčištěna takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně. Je také možné podrobit reakční směs obsahující sloučeninu obecného vzorce l-af další reakci bez isolace sloučeniny obecného vzorce l-af.
Sloučenina obecného vzorce l-ad se vyrábí zreagováním sloučeniny obecného vzorce l-af a kyanidu kovu.
Mezi příklady kyanidu kovu patří kyanid draselný, kyanid sodný, kyanid zinečnatý a podobné.
Tato reakce se obvykle provádí v takovém rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci.
Mezi příklady rozpouštědla, které neovlivňuje nepříznivě tuto reakci, patří amidy, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a podobné; sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a podobné; halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobné; aroma• · · · • ·
112 tické uhlovodíky, jako je například benzen, toluen a podobné; ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, dimethoxyethan a podobné; estery, jako je například methylacetát, ethylacetát a podobné; nitrily, jako je například acetonitril, propionitril a podobné; voda a podobné. Po smíchání ve vhodném poměru se mohou použít dvě nebo více těchto rozpouštědel.
Při této reakci se může, jestliže je to nutné, použít katalyzátor. Mezi příklady katalyzátoru patří sloučeniny přechodných kovů, jako je například rhodium, paladium na uhlí, tetrakis(trifenylfosfin)paladium , tetrakis(tri-(2-toryl)fosfin)paladium, tetrakis(tri-(2-furyl)fosfin)paladium, bis(acetylaceton)nikl, dichlorbis(trifenylfosfin)nikl, bis(1,5-cyklooktadien)nikl, bis(1,10-fenantrolin)nikl, Raneyův nikl, Raneyův kobalt a podobné.
Množství kyanidu kovu, které se používá, je obvykle 1 až 100 molárních ekvivalentů, s výhodou 1 až 10 molárních ekvivalentů, na sloučeninu obecného vzorce l-af.
Množství katalyzátoru, které se používá, je obvykle 0,00001 až 10 molárních ekvivalentů, s výhodou 0,001 až 1 molární ekvivalent, na sloučeninu obecného vzorce l-af.
Reakční teplota je obvykle od -10 °C do 250 °C, s výhodou 0 °C až 150 °C.
Reakční doba je obvykle od 0,1 do 100 hodin, s výhodou 0,1 až 40 hodin.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce l-ad se může isolovat a vyčištit takovými známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, přenos fází, chromatografie a podobně.
• · · · • · · • · · • · · • · · · · ·
113
Sloučenina obecného vzorce XVI, která se používá jako výchozí materiál ve způsobu I, se může vyrábět podle způsobu známého per se.
V každé ze shora uvedených reakcí, jestliže výchozí sloučenina má aminový, karboxy,ový, hydroxylový nebo karbonylový substituent, se mohou zavést do těchto skupin chránící skupiny obvykle známé v chemii peptidů a podobné. Odstraněním chránící skupiny podle potřeby po reakci se může získat příslušná sloučenina.
Mezi chránící skupiny aminové skupiny patří například formylová skupina, Ci^ alkyl-karbonylová skupina (např. acetylová, propionylová a podobná skupina), Ci-e alkoxy-karbonylová (např. methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, terf-butoxykarbonylová a podobná skupina), benzoylová skupina, C7.13 aralkyl-karbonylová skupina (např. benzylkarbonylová a podobná skupina), C7-13 aralkyloxy-karbonylová skupina (např. benzyloxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová a podobná skupina), tritylová skupina, ftaloylová skupina, Ν,Ν-dimethylaminomethylenová skupina, silylová skupina (např. trimethylsi,ylová, triethylsilylová, dimethylfenylsilylová, řerf-butyldimethylsilylová, fe/í-butyldiethylsilylová a podobná skupina), C2-e alkenylová skupina (např. 1-allylová a podobná skupina) a podobné. Tyto skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 atomy halogenu (např. atomem fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), C1.6 alkoxyskupina (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a podobná skupina) nebo nitroskupina a podobná skupina.
Chránící skupinou karboxylové skupiny je například C1-6 alkylová skupina (např. methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, fe/í-butylová a podobná skupina), C7-13 aralkylová skupina (např. benzylová a podobná skupina), fenylová skupina, tritylová skupina, silylová skupina (např. trimethylsilylová, triethylsilylová, dimethylfenylsilylová, fe/í-butyldimethylsilylová, fe/í-butyldiethylsilylová a podobná skupina), C2-e alkenylová skupina (např. 1-allylová a podobná skupina) a podobné skupiny. Tyto skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 atomy halogenu (např. atomem fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), alkoxyskupinou (např. methoxysku» «
114 pinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou a podobnou skupinou) nebo nitroskupinou a podobnými.
Mezi chránící skupiny hydroxylové skupiny patří například C-i-e alkylová skupina (např. methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, te/í-butylová a podobná skupina), fenylová skupina, tritylová skupina, C7-13 aralkylová skupina (např. benzylová a podobná skupina), formylová skupina, alkyl-karbonylová skupina (např. acetylová, propionylová a podobná skupina), benzoylová skupina, C7-13 aralkyl-karbonylová skupina (např. benzylkarbonylová a podobná skupina), 2-tetrahydropyranylová skupina, 2-tetrahydrofuranylová skupina, silylová skupina (např. trimethylsilylová, triethylsilylová, dimethylfenylsilylová, řerf-butyldimethylsilylová, řerí-butyldiethylsilylová a podobná skupina), C2-e alkenylová skupina (např. 1-allylová a podobná skupina) a podobné. Tyto skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 3 atomy halogenu (např. atomem fluoru, chloru, bromu, jodu a podobně), C1-6 alkylovou skupinou (např. methylovou, ethylovou, propylovou a podobnou skupinou), C1-6 alkoxyskupinou (např. methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou a podobnou skupinou) nebo nitroskupinou a podobnou skupinou.
Chránící skupina karbonylové skupiny znamená například cyklický acetál (např. 1,3-dioxan a podobně), necyklický acetál (např. di-Ci-e alkylacetál a podobně) a podobně.
Zavedení a odstranění těchto chránících skupin se může provádět způsobem známým per se, například podle způsobu popsaného v Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980), a podobně. Například se používá způsob využívající kyseliny, báze, UF světla, hydrazinu, fenylhydrazinu, N-methyldithiokarbamátu sodného, tetrabutylamonium-fluoridu, octanu paladnatého, trialkylsilylhalogenidu (např. trimethylsiíyljodidu, trimethylsilylbromidu a podobných) a podobně, redukce a podobně.
• · · ·
115
Jestliže může výchozí sloučenina tvořit sůl v každé ze shora uvedených reakcí, může se používat sloučenina ve formě soli. Tato sůl znamená například sůl sloučeniny obecného vzorce I, jejíž příklady jsou shora uvedeny.
Jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje optický isomer, stereoisomer, polohový isomer nebo rotační isomer, tyto isomery jsou rovněž zahrnuty pod sloučeninou obecného vzorce I a mohou se získávat jako jediný produkt podle způsobu syntézy a způsobu dělení známých per se. Například jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje optický isomer, optický isomer získaný rozštěpením této sloučeniny je rovněž zahrnut pod pojmem sloučenina obecného vzorce I.
Tento optický isomer se může vyrábět způsobem známým per se. Aby byl specifický, používá se opticky aktivní syntetický meziprodukt nebo se konečný racemický produkt podrobí optickému štěpení podle konvenčního způsobu, takže se získá optický isomer.
Tento způsob optického štěpení může znamenat způsob známý per se, jako je například frakční rekrystalizace, způsob používající chirální kolonu, způsob používající diastereomer a podobný způsob.
1) Způsob frakční rekrystalizace
Vytvoří se sůl racemátu a opticky aktivní sloučeniny [např. (+)-mandlové kyseliny, (-)-mandlové kyseliny, (+)-vinné kyseliny, (-)-vinné kyseliny, (+)-1-fenethylaminu, (-)-1 -fenethylaminu, cinchoninu, (-)-cinchonidinu nebo brucinu a podobných], přičemž tato sůl se rozdělí způsobem frakční rekrystalizace a, jestliže je to žádoucí, podrobí se neutralizaci, takže se získá volný optický isomer.
116
2) Způsob na chirální koloně
Racemát nebo jeho sůl se nanese na kolonu pro dělení optických isomerů (chirální kolona). Dojde tak k rozdělení. Například v případě kapalinové chromatografie se směs optických isomerů nanese na chirální kolonu, jako je ENANTIO-OVM (vyráběná Tosoh Corporation) nebo řady CHIRAL vyráběné Daicel Chemical Industries, Ltd.) a podobnou, a eluuje se vodou, různými pufry (např. fosforečnanovým pufrem), organickými rozpouštědly (např. ethanolem, methanolem, isopropanolem, acetonitrilem, trifluoroctovou kyselinou, diethylaminem a podobným) samotnými nebo směsí těchto rozpouštědel. Oddělí se tak optický isomer. V případě plynové chromatografie se používá například chirální kolona, jako je CP-Chirasil-DeX CB (vyráběna GL Sciences lne.) a podobné, které umožní rozdělení.
3) Diastereomerní způsob
Směs racemátů se připraví na diastereomerní směs chemickou reakcí s opticky aktivním reakčním činidlem, které se připraví ve formě homogenní látky typickými způsoby dělení (např. frakční rekrystalizací, chromatografií nebo podobně) a podobně, a podrobí se chemické reakci, jako je hydrolýza a podobné, takže se oddělí opticky aktivní část reakčního činidla, čímž se získá optický isomer. Například jestliže sloučenina obecného vzorce I má v molekule hydroxylovou skupinu nebo primární nebo sekundární aminovou skupinu, tato sloučenina a opticky aktivní organická kyselina (např. MTPA [a-methoxy-a-(trifluormethyl)fenyloctová kyselina], (-)-menthoxyoctová kyselina a podobná kyselina) a podobné se podrobí kondenzační reakci. Získá se tak diastereomer esteru nebo amidu. Jestliže sloučenina obecného vzorce I má karboxylovou skupinu, tato sloučenina a opticky aktivní aminové nebo alkoholové reakční činidlo se podrobí kondenzační reakci za vzniku diastereomerů amidu nebo esteru. Tento oddělený diastereomer se převede na optický isomer původní sloučeniny zpracováním kyselou hydrolýzou nebo bázickou hydrolýzou.
Sloučenina obecného vzorce I a její sůl mohou existovat ve formě krystalů.
• · · ·
117
Krystal sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli (zde dále někdy označovaný jako krystal podle předloženého vynálezu) se může vyrábět krystalizací sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli způsobem krystalizace známým per se.
Mezi příklady krystalizace patří krystalizace z roztoku, krystalizace z páry, krystalizace z roztaveného stavu a podobné krystalizace.
Způsob krystalizace z roztoku” je typicky způsob, který zahrnuje posunutí stavu nenasycenosti do stavu hyper-nasycenosti změnou faktorů, které souvisejí s rozpustností sloučenin (složení rozpouštědla, pH, teplota, iontová síla, oxidačně-redukční stav a podobné) nebo množstvím rozpouštědla. Specificky lze uvést například zahuštění, ochlazení, reakci (difúze, elektrolýzu), hydrotermální růst, použití kondenzačního činidla a podobné. Mezi příklady rozpouštědla, které se používá, patří aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, xylen a podobné), halogenované uhlovodíky (např. dichlormethan, chloroform a podobné), nasycené uhlovodíky (např. hexan, heptan, cyklohexan a podobné), ethery (např. diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan a podobné), nitrily (např. acetonitril a podobné), ketony (např. aceton a podobné), sulfoxidy (např. dimethylsulfoxid a podobné), amidy kyselin (např. Ν,Ν-dimethylformamid a podobné), estery (např. ethylacetát a podobné), alkoholy (např. methanol, ethanol, isopropylalkohol a podobné), voda a podobné. Tato rozpouštědla se používají samotná nebo v kombinaci dvou nebo více rozpouštědel ve vhodném poměru (např. 1:1 až 1:100 (objemový poměr)).
Způsob krystalizace z par znamená například způsob odpařování (způsob v zatavené zkumavce, způsob s proudem plynu), způsob reakce v plynné fázi, způsob chemického přenosu a podobné.
Způsob krystalizace z roztavené formy” znamená například normální způsob vymražení (Czockralskiho způsob, způsob s teplotním gradientem, Bridgmanův způsob), způsob zónového tavení (způsob s vyrovnanou zónou nebo s plovoucí zónou), způsob speciálního růstu (způsob VLS, způsob epitaxie kapalné fáze) a podobné.
• ·
118
Mezi výhodné příklady krystalizace patří způsob zahrnující rozpuštění sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli ve vhodném rozpouštědle (např. alkoholu, jako je například methanol, ethanol atd., a podobných) při teplotě 20 až 120 °C a ochlazení výsledného roztoku na teplotu ne vyšší než je teplota rozpouštění (např. 0 až 50 °C, s výhodou 0 až 20 °C) a podobně.
Takto získané krystaly podle předloženého vynálezu mohou být isolovány například filtrací a podobně.
V předloženém popisu teplota tání znamená teplotu tání změřenou použitím například mikroaparatury pro měření teploty tání (Yanako, MP-500D) nebo DSC (diferenční skanovací kalorimetrie) (SEIKO, EXSTAR6000) a podobných.
V předloženém popisu se maximum získané práškovou rentgenovou difrakcí týká maxima změřeného například přístrojem RINT2100 (Rigaku Industrial Corporation) a podobných použitím Cu-Ka1 paprsků (napětí trubice:40 KV; proud v trubici: 50 mA) jako zdroje paprsků.
Obecně se teploty tání a maxima získaná práškovou rentgenovou difrakcí mění v závislosti na měřícím zařízení, podmínkách měření a podobně. Krystal v předloženém spisu může vykazovat různé teploty tání nebo maxima práškové rentgenové difrakce popsaná v předloženém spisu, pokud jsou v obvyklém rozmezí chyb.
Krystal podle předloženého vynálezu má lepší fyzikálně-chemické vlastnosti (např. teplotu tání, rozpustnost, stabilitu a podobné) a biologické vlastnosti (např. farmakokinetiky (absorpci, distribuci, metabolismus, exkreci), účinnost exprese a podobné), a je mimořádně užitečný jako farmaceutické činidlo.
Předložený vynález je podrobněji vysvětlen pomocí následujících příkladů, referenčních příkladů, experimentálních příkladů a formulačních příkladů. Tyto příkla• · · • · · · · ·
119 dy neomezují předložený vynález a předložený vynález může být modifikován v rozmezí, které se neodchyluje od rozsahu tohoto vynálezu.
Zkratky v příkladech a referenčních příkladech mají následující významy: s: singiet, d: dublet, t: triplet, q: kvartet, dd: dublet dubletu, dt: dublet tripletu, m: multiplet, bs: široký singiet, tt: triplet tripletu,
J: interakční konstanta a teplota místnosti: 0 až 30 °C
120
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid 3-(aminomethyl)-4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinonu
1) Roztok anhydridu kyseliny 4-fluorftalové (8,31 g, 50 mmolů) a ethylesteru 2-(neopentylamino)octové kyseliny (10,40 g, 60 mmolů) v tetrahydrofuranu (50 ml) se míchá za teploty místnosti 1 hodinu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt solným roztokem, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (50 ml). K tomuto roztoku byl přidán uhličitan draselný (6,91 g, 50 mmolů) a ethyljodid (4,8 ml, 60 mmolů). Tato směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (50 ml). Přidá se 20% ethoxid sodný jako ethanolický roztok (34,04 g, 100 mmolů). Tato směs se míchá za teploty místnosti 1 hodinu. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu a složka eluovaná jako první byla zahuštěna. Získá se tak ethylester 7-fluor-4-hydroxy-2-něopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (5,12 g, 31,9 %) jako krystaly. Teplota tání: 92 až 93 °C. Pro CvHajNCUF vypočteno: 63,54 % C, 6,27 % H, 4,36 % N; nalezeno: 63,56 % C, 6,19 % H, 4,16 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ : 0,85 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,54 (2 H, bs), 7,42 až 7,52 (1 H, m), 8,10 (1 H, dd, J = 2,7 a 9,2 Hz), 8,17 (1 H, dd, J = 5,5 a 9,2 Hz), 10,19 (1 H, s).
Později eluovaná složka byla zahuštěna. Získá se tak ethylester 6-fluor-4-hydroxy-2-neopentyi-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (3,85 g, 24,0 %) jako krystaly. Teplota tání: 115 až 115,5 °C. Pro C17H20NO4F vypočteno:
• · · · • · · * ♦ « <
• · > · · ·· ·· • · · · • · · • · « • · « • · · · · ·
121
63.54 % C, 6,27 % Η, 4,36 % N; nalezeno: 63,54 % C, 6,19 % H, 4,11 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,49 (2 H, q, J = 7,2 Hz),
4.54 (2 H, bs), 7,32 až 7,42 (1 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 2,9 a 9,2 Hz), 8,47 (1 H, dd, J = 5,5 a 9,2 Hz), 10,70(1 H, s).
2) K roztoku ethylesteru 6-fluor-4-hydroxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (3,21 g, 10 mmolů), 1-butanolu (1,4 ml, 15 mmolů) a tributylfosfinu (5,0 ml, 20 mmolů) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá 1,1’-azodikarbonylpiperidin (5,05 g, 20 mmolů). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 4-butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (3,55 g, 94,2 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 až 1,59 (2 H, m), 1,73 až 1,89 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,07 (2 H, bs), 4,44 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,21 až 7,31 (1 H, m), 7,38 (1 H, dd, J = 2,5 a 9,1 Hz), 8,45 (1 H, dd, J = 5,6 a 8,8 Hz).
3) K roztoku ethylesteru 4-butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (3,40 g, 9 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 ml) a ethanolu (20 ml) se pndá hydroxid sodný (1,08 g, 27 mmolů). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem za zahřívání po dobu 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml). K tomuto roztoku se přidá oxalylchlorid (0,9 ml, 10,8 mmolů) a N,N-dimethylformamid (2 kapky). Tato směs se míchá za teploty místnosti 1 hodinu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). Získaný roztok se přikape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (1,13 g, 30 mmolů) v 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá při 0 °C 1 hodinu. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým • e ···« • · ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· · ·
122 a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu a složka eluovaná jako první byla zahuštěna. Získá se tak 4-butoxy-6-fluor-3-hydroxymethylester-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (1,72 g, 57,1 %) jako krystaly. Teplota tání: 143 až 143,5 °C. Pro C19H26NO3F vypočteno: 68,04 % C, 7,81 % H, 4,18 % N; nalezeno: 67,85 % C, 7,72 % H, 4,20 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 1,68 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 2,46 (1 H, bs), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2 H, bs), 4,87 (2 H, bs), 7,08 až 7,18 (1 H, m), 7,24 až 7,30 (1 H, m), 8,28 až 8,37 (1 H, m).
Později eluovaná složka byla zahuštěna. Získá se tak 4-butoxy-6-ethoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (0,51 g, 15,7 %) jako krystaly. Teplota tání: 92,5 až 93,0 °C. Pro C21H31NO4 vypočteno: 69,78 % C, 8,64 % H, 3,87 % N; nalezeno: 69,84 % C, 8,65 % H, 3,68 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9
H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,54 až 1,66 (2 H, m), 1,79 až
I, 89 (2 H, m), 2,77 (1 H, bs), 3,89 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,18 (2
H, bs), 4,85 (2 H, bs), 6,93 až 6,98 (2 H, m), 8,17 až 8,22 (1 H, m).
4) K roztoku 4-butoxy-6-ethoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinonu (0,43 g, 1,2 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) a toluenu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,18 ml, 2,4 mmolu). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem za zahřívání po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 4-butoxy-6-ethoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (0,41 g, 91,1 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s),
I, 04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,55 až 1,70 (2 H, m), 1,81 až 1,91 (2 H, m), 3,95 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,15 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,87 (2 H, bs), 7,05 až 7,30 (2 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 9,4 Hz).
5) Roztok 4-butoxy-6-ethoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinonu (0,38 g, 1 mmol) a ftalimidu draselného (0,28 g, 1,5 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) • * · ·
123 se míchá 6 hodin za teploty místnosti. Reakčni směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 2-{(4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (0,48 g, 98,0 %) jako amorfní látka. Pro C29H34N2O5 vypočteno: 71,00 % C, 6,99 % H, 5,71 % N; nalezeno: 71,41 % C, 7,15 % H, 5,64 % N. ^-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 až 1,61 (2 H, m), 1,81 až 1,94 (2 H, m), 3,99 (2 H, bs), 4,02 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,15 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 5,07 (2 H, s), 7,02 až 7,10 (2 H, m), 7,69 až 7,80 (1 H, m), 8,31 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) K roztoku 2-{(4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (0,43 g, 1,2 mmolu) v ethanolu (20 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (0,13 ml, 2,7 mmolu). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem za zahřívání po dobu 2 hodin. Tato reakčni směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml). Ke zbytku byl přidán di-ferc-butyldikarbonát (0,31 g, 1,4 mmolu). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakčni směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[(4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,36 g, 87,8 %) jako krystaly. Teplota tání: 138 až 139 °C. Pro C26H40N2O5 vypočteno: 67,80 % C, 8,75 % H, 6,08 % N; nalezeno: 67,76 % C, 8,91 % H, 5,87 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,49 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,52 až 1,64 (2 H, m), 1,79 až 1,91 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,15 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,67 (1 H, bs), 7,02 až 7,08 (2 H, m), 8,29 až 8,34 (1 H, m).
• · • ·
124
7) K roztoku ferc-butyl[(4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,28 g, 0,6 mmolu) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml). Získaný roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-6-ethoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,23 g, 95,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 195,5 až 201 °C. Pro C21H33N2O3CI.I/4 H2O vypočteno: 62,83 % C, 8,41 % H, 6,98 % N; nalezeno: 62,79 % C, 8,52 % H, 6,72 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 až 1,63 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2 H, bs), 4,20 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2 H, s), 7,07 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (3 H, bs).
Příklad 2
3-(Aminomethyi)-4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) K roztoku ethylesteru 7-fluor-4-hydroxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (5,12 g, 31,9 %) (z příkladu 1(1), 3,21 g, 10 mmolů), 1-butanolu (1,4 ml, 15 mmolů) a tributylfosfinu (5,0 ml, 20 mmolů) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá 1,1’-(azodikarbonyl)dipiperidin (5,05 g, 20 mmolů). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (3,55 g, 94,2 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,51 až 1,63 (2 H, m), 1,73 až 1,87 (2 H, m), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,43 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,40 až 7,50 (1 H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 5,2 a 8,8 Hz), 8,09 (1 H, dd, J = 2,8 a 9,4 Hz).
2) K roztoku 4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (3,40 g, 9 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 ml) a ethanolu (20 ml) se přidá • ·
125 hydroxid sodný (1,08 g, 27 mmoiů). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem za zahřívání po dobu 3 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a po okyselení 1N kyselinou chlorovodíkovou byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak 4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (3,04 g, 96,8 %) jako krystaly. Teplota tání: 184 až 185 °C. Pro C19H24NO4F vypočteno: 65,31 % C, 6,92 % H, 4,01 % N; nalezeno: 65,49 % C, 7,11 % H, 3,77 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,45 až 1,64 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 4,03 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,30 (2 H, bs), 5,67 (1 H, bs), 7,42 až 7,52 (1 H, m), 7,80 (1 H, dd, J = 5,2 a 8,8 Hz), 8,09 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,2 Hz).
3) 4-Butoxy-7-fIuor-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (2,97 g, 8,5 mmolu) se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml). K této směsi se přidá oxalylchlorid (0,9 ml, 10,2 mmolu) a Ν,Ν-dimethylformamid (2 kapky). Výsledná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). Získaný roztok se přikape k tetrahydridoboritanu sodnému (1,13 g, 30 mmoiů) v dimethoxyethanu (20 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá při 0 °C 1 hodinu. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuran-diisopropylether. Získá se tak 4-butoxy-7-fluor-3-hydroxymethylester-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (2,52 g, 88,4 %) jako krystaly. Teplota tání: 149 až 150 °C. Pro Ci9H26NO3F vypočteno: 68,04 % C, 7,81 % H, 4,18 % N; nalezeno: 67,80 % C, 8,00 % H, 4,19 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,50 až 1,69 (2 H, m), 1,71 až 1,94 (2 H, m), 2,93 (1 H, bs), 3,91 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,21 (2 H, bs), 4,87 (2 H, bs), 7,27 až 7,36 (1 H, m), 7,65 (1 H, dd, J = 5,0 a 8,8 Hz), 7,86 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,2 Hz).
126
4) K roztoku 4-butoxy-7-fluor-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinonu (2,35 g, 7 mmoJů) v tetrahydrofuranu (10 ml) a toluenu (10 ml) se přidá thionylchlorid (1,0 ml, 14 mmolů). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem za zahřívání po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 4-butoxy-7-fluor-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (2,04 g,82,6 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04-(34-1,4, J = 7,3 Hz), 1,51 až 1,69 (2 H, m), 1,81 až 1,91 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (2 H, bs), 4,88 (2 H, bs), 7,38 až 7,48 (1 H, m), 7,75 {1 H, dd, J = 5,0 a 8,8 Hz), 8,09 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,0 Hz).
5) Roztok 4-butoxy-7-fluor-3-chlomnethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinonu (1,95 g, 5,5 mmolu) aítalimidu draselného (1,54 g, 8,3 mmolu) v N, N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po_promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetát-diisopropylether. Získá se tak 2-{(4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (2,46 g, 96,5 %) jako krystaly. Teplota Jáni;. 155 až 156 °C. Pro C27H29N2O4F vypočteno: 69,81 % C, 6,29 % H, 6,03 % N; nalezeno: 69,84 % C, 6,17 % H, 5,88 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 HzX 1,01(9 H, s), ,.M5LažJ^2 (2 Η, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 4,02 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 4,13 (2 H, bs), 5,07 (2 H, bs), 7,36 až 7,45 (1 H,m), 7,69 až 7,83 (5 H, m),8,05(1 H, dd, J = 2,6 a 9,4 Hz).
6) K suspenzi 2-{(4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindoi-1,3(2H)-dionu (2,32 g, 5 mmolů) v ethanolu (20 ml) se přidá monóhydrát hydrazinu (0,73 ml, 15 mmolů). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem zazahřívání po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem horečnatým • · · · • ·
127 a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml). K tomuto roztoku se přidá di-terc-butyl-dikarbonát (1,64 g, 7,5 mmolu). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak ferc-butyl-[(4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (1,93 g, 88,9 %) jako krystaly. Teplota tání: 149 až 150 °C. Pro C24H35N2O4F vypočteno: 66,34 % C, 8,12 % H, 6,45 % N; nalezeno: 66,33 % C, 8,14 % H, 6,33 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52 až 1,67 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,13 (2 H, bs), 4,57 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,68 (1 H, bs), 7,36 až 7,45 (1 H, m), 7,70 (1 H, dd, J = 5,1 a 8,7 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 2,7 a 9,3 Hz).
7) K roztoku teru-butyl-[(4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyJkarbamátu] (1,74 g, 4 mmoly) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml). Získaný roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly se překrystalují ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyf)-4-butoxy-7-fluor-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (1,42 g, 95,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 198 až 199 °C. Pro C19H28N2O2CIF.I/2 H2O vypočteno: 60,07 % C, 7,69 % H, 7,37 % N; nalezeno: 60,33 % C, 7,57 % H, 7,42 % N. 1H-NMR spektrum(DMSO-d6) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 až 1,64 (2 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,12 (2 H, bs), 4,25 (2 H, bs), 7,70 až 7,80 (1 H, m), 7,87 (1 H, dd, J = 5,4 a 9,0 Hz), 7,95 (1 H, dd, J = 2,5 a 9,5 Hz), 8,60 (3 H, bs).
• · · · • ·
128
Příklad 3
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) K roztoku 4-butoxy-6-fluor-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinonu (z příkladu 1(3), 1,68 g, 5 mmolů) v tetráhydrofuranu (10 ml) a toluenu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,73 ml, 10 mmolů). Výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem za zahřívání po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 4-butoxy-6-fluor-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (1,62 g, 92,0 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,51 až 1,69 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2 H, bs), 4,87 (2 H, bs), 7,12 až 7,30 (1 H, m), 7,35 (1
H, dd, J = 2,6 a 9,6 Hz), 8,09 (1 H, dd, J = 5,8 a 9,0 Hz).
2) Roztok 4-butoxy-6-fluor-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinonu (1,59 g, 4,5 mmolů) a ftalimidu draselného (1,26 g, 6,8 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-{(4-butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-<jion (1,81 g, 86,6 %) jako krystaly. Teplota tání: 162 až 164 °C. Pro C27H29N2O4F vypočteno: 69,81 % C, 6,29 % H, 6,03 % N; nalezeno: 69,47 % C, 6,10 % H, 6,02 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
I, 48 až 1,62 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,04 (2 H, bs), 5,07 (2 H, bs), 7,13 až 7,23 (1 H, m), 7,34 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,8 Hz), 7,70 až 7,86 (4 H, m), 8,42 (1 H, dd, J = 5,6 a 8,8 Hz).
• ·
129
3) K suspenzi 2-{(4-butoxy-6-fluor-2-neopentyi-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (1,71 g, 3,7 mmolu) v ethanolu (20 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (0,54 ml, 11,1 mmolu). Výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem za zahřívání po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml). K výslednému roztoku se přidá di-ferc-butyl-dikarbonát (1,22 g, 5,6 mmolu). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak ferc-butyl-[(4-butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (1,35 g, 83,9 %) jako krystaly. Teplota tání: 168 až 169 °C. Pro C24H35N2O4F vypočteno: 66,34 % C, 8,12 % H, 6,45 % N; nalezeno: 66,18 % C, 8,26 % H, 6,34 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52 až 1,67 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,68 (1 H, bs), 7,14 až 7,24 (1 H, m), 7,30 (1 H, dd, J = 2,6 a 10,0 Hz), 8,42 (1 H, dd, J = 5,4 a 8,8 Hz).
4) K roztoku terc-butyl-[(4-butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (1,22 g, 2,8 mmolu) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N chlorovodíku v ethylacetátu (5 ml). Získaný roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly se překrystalují ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-6-fluor-2-neopentyl-1(2H)-isochinolin jako hydrochlorid (1,01 g, 98,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 195,5 až 201 °C. Pro C19H28N2O2CIF.I/4 H2O vypočteno: 62,83 % C, 8,41 % H, 6,98 % N; nalezeno: 62,79 % C, 8,52 % H, 6,72 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,51 až 1,63 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 • · · ·
130 (2 H, bs), 4,20 (2 Η, q, J = 7,0 Hz), 4,22 (2 H, s), 7,07 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (3 H, bs).
Příklad 4
3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-methoxy-2-methyl-1 (2H)-ísochinolinon jako hydrochlorid
1) K roztoku anhydridu kyseliny 4-chlorftalové (9,13 g, 50 mmolů) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá 28% roztok methoxidu sodného v methanolu (11,6 ml, 60 mmolů). Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs byla nalita do vody a po okyselení směsi 1N kyselinou chlorovodíkovou se extrahuje ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (100 ml). Přidá se k němu oxalylchlorid (5,2 ml, 60 mmolů) a N,N-dimethylformamid (3 kapky). Tato směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v N,N-dimethylacetamidu (100 ml). K tkato získanému roztoku se přidá hydrochlorid ethylesteru 2-methylaminoethanové kyseliny (sarkosin) (9,22 g, 60 mmolů). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml). K tomuto roztoku se přidá 20% ethanolický roztok ethoxidu sodného (27,2 g, 80 mmolů). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Výsledná reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu a složka eluovaná jako první byla zahuštěna. Získá se tak ethylester 7-chlor-4-hydroxy-2-methy 1-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (2,24 g, 20,9 %)jako krystaly. Teplota tání: 109 až 110 °C. Pro C13Hi2NO4CI vypočteno: 55,43 % C, 4,29 % H, 4,97 % N; nalezeno: 55,54 % C, 4,22 % H, 5,12 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,46 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,68 (3 H, s), 4,50 (2 H, q, J = 7,0 Hz),
131
7,70 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,09 (1 H, d, J - 8,6 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 11,25 (1 H, s).
Později eluovaná složka byla zahuštěna. Získá se tak ethylester 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (2,82 g, 26,4 %) jako krystaly. Teplota tání: 110 až 111 °C. Pro C13H12NO4CI vypočteno: 55,43 % C, 4,29 % H, 4,97 % N; nalezeno: 55,49 % C, 4,30 % H, 5,11 % N. 1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,46 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,68 (3 H, s), 4,50 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,63 (1 H, dd, J = 1,9 a 8,7 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 11,16 (1 H, s).
2) Suspenze ethylesteru 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,41 g, 5 mmolú), methyljodidu (0,47 ml, 7,5 mmolu) a uhličitanu draselného (1,04 g, 7,5 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 4 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 6-chlor-4-methoxy-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,11 g, 75,5 %) jako krystaly. Teplota tání: 122 až 123 °C. Pro C14H14NO4CI vypočteno: 56,86 % C, 4,77 %
H, 4,74 % N; nalezeno: 56,85 % C, 4,76 % H, 4,57 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,52 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 4,49 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
3) K roztoku ethylesteru 6-chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,03 g, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se pndá 1N hydroxid sodný (5 ml). Získaná směs byla 3 hodiny zahřívána za míchání pod zpětným chladičem ph 50 °C. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diethyletherem. Získá se tak 6-chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (0,72 g, 77,4 %) jako krystaly. Teplota tání: 216 až 217 °C. Pro C12H10NO4CI vypočteno: 53,85 % C, 3,77 % H, 5,23 % N;
• · · ·
132 nalezeno: 53,78 % C, 3,74 % H, 5,03 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,58 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,78 (1 H, bs), 7,49 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 2,0 Hz),
8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 6-Chlor-4-methoxy-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (0,67 g, 2,5 mmolu) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (10 ml). K tomuto roztoku byl přidán oxalylchlorid (0,26 ml, 3 mmoly) a N,N-dimethylformamid (2 kapky). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml). Získaný roztok se přikape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (0,33 g, 8,8 mmolu) v 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) pň 0 °C. Získaná směs se míchá při 0 °C 1 hodinu. Reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-chlor-3-hydroxymethyl-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (0,42 g, 66,7 %) jako krystaly. Teplota tání: 195 až 196 °C. Pro C12Hi2NO3CI vypočteno: 56,81 % C, 4,77 % H, 5,52 % N; nalezeno: 56,69 % C, 4,88 % H, 5,44 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,70 (1 H, bs), 3,71 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 4,82 (2 H, s), 7,40 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) K roztoku 6-chlor-3-hydroxymethyl-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinonu (0,76 g, 3 mmoly) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá thionylchlorid (0,26 ml, 3,6 mmolu). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem za zahřívání po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 6-chlor-3-chlormethyl-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (0,73 g, 90,1 %) jako krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,73 (3 H, s), 3,93 (3 H, s), 4,80 (2 H, s), 7,49 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
• ·
133
6) Roztok 6-chlor-3-chlormethyl-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinonu (0,81 g, 3 mmoly) a ftalimidu draselného (0,83 g, 4,5 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se míchá za teploty místnosti 4 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 2-{(6-chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (0,59 g, 51,8 %) jako krystaly. Teplota tání: 248 až 249 °C. Pro C^HisN^CI vypočteno: 62,75 % C, 3,95 % H, 7,32 % N; nalezeno: 62,73 % C, 3,94 % H, 7,32 % N. ’Η-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,61 (3 H, s), 3,96 (3 H, s), 5,07 (2 H, s), 7,45 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,73 až 7,88 (5 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) K roztoku 2-{(6-chlor-4-methoxy-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1)3(2H)-dionu (0,38 g, 1 mmol) v ethanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (0,14 ml, 3 mmoly). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem za zahřívání po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (2 ml) a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-6-chlor-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,08 g, 28,6 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 236 až 237 °C. Pro Ci2H14N2O2CI2 vypočteno: 49,84 % C, 4,88 % H, 9,69 % N; nalezeno: 49,67 % C, 4,71 % H, 9,48 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,61 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 4,24 (2 H, s), 7,66 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,75 (3 H, bs).
• ·
134
Poklad 5
3-(Aminomethyl)-7-chlor-4-methoxy-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 7-chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (2))
Teplota tání: 114 až 115 °C. Pro C14H14NO4CI vypočteno: 56,86 % C, 4,77 %
H, 4,74 % N; nalezeno: 56,77 % C, 4,74 % H, 4,64 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 45 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 4,49 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,67 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
2) 7-Chlor-4-methoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 163 až 164 °C. Pro C^HioNCUCI vypočteno: 53,85 % C, 3,77 % H, 5,23 % N; nalezeno: 53,78 % C, 3,74 % H, 5,03 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
3,60 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,66 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 2,2 Hz),
8,40 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
3) 7-Chlor-3-hydroxymethyM-methoxy-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 151 až 152 °C. Pro C12H12NO3CI.I/4 H2O vypočteno: 55,83 % C,
4,88 % H, 5,43 % N; nalezeno: 55,88 % C, 4,84 % H, 5,55 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,57 (1 H, bs), 3,73 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 4,83 (2 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
• · · ·
135
4) 7-Chlor-3-chlormethyl-4-methoxy-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)).
'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,74 (3 H, s), 3,93 (3 H, s), 4,81 (2 H, s), 7,66 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,6 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
5) 2-{(7-Chlor~4-methoxy-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 262 až 263 °C. Pro C20H15N2O4CI vypočteno: 62,75 % C, 3,95 % H, 7,32 % N; nalezeno: 62,41 % C, 3,91 % H, 7,20 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
3,56 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 5,02 (2 H, s), 7,81 až 7,86 (6 H, m), 8,18 (1 H, s).
6) 3-(Aminomethyl)-7-chlor-4-methoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (7))
Teplota tání: 225 až 226 °C. Pro Ci2H14N2O2Cl2 vypočteno: 49,84 % C, 4,88 % H, 9,69 % N; nalezeno: 49,82 % C, 4,88 % H, 10,12 % N. 1 H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,62 (3 H, s), 3,84 (3 H, s), 4,23 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 7,83 až 7,88 (2 H, m), 8,22 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 8,72 (3 H, bs).
Příklad 6
3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-isopropoxy-2-methyl-1 (2H)-isochinolínon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6-chlor-4-isopropoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (2))
Teplota tání: 66 až 67 °C. Pro Ci6H18NO4CI vypočteno: 59,35 % C, 5,60 % H,
4,33 % N; nalezeno: 59,22 % C, 5,56 % H, 4,33 % N. 'H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
• ft ftftftft • · · ·
136
1,32 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,52 (3 H, s), 4,28 až 4,40 (1 H, m),
4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 2,0 Hz),
8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) 6-Chlor-4-isopropoxy-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 229 až 230 °C. Pro CuHmNC^CI vypočteno: 56,86 % C, 4,77 %
H, 4,74 % N; nalezeno: 56,86 % C, 4,79 % H, 4,48 % N. 1H-NMR spektrum (CDCl3) 6:
I, 34 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,34 až 4,46 (1 H, m), 7,48 (1 H, dd, J = 2,2 a
8,4 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) 6-Chlor-3-hydroxymethyM-isopropoxy-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 146 až 147 °C. Pro CuHi6NO3CI vypočteno: 59,68 % C, 5,72 %
H, 4,97 % N; nalezeno: 59,43 % C, 5,70 % H, 5,06 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 35 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 2,34 (1 H, bs), 3,74 (3 H, s), 4,12 až 4,24 (1 H, m), 4,83 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 2-{(6-Chlor-4-isopropoxy-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 175 až 176 °C. Pro C22H19N2O4CI.I/2 H2O vypočteno: 62,93 % C,
4,80 % H, 6,67 % N; nalezeno: 62,78 % C, 4,65 % H, 6,41 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,41 (6 H, d, J = 5,8 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,27 až 4,39 (1 H, m), 5,08 (2 H, s),
7,43 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,68 až 7,90 (5 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
• ·
137
5) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-isopropoxy-2-methyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (7))
Teplota tání: 218 až 220 °C. Pro Ci4Hi8N2O2CI2.1/2 H2O vypočteno: 52,27 % C,
5,80 % H, 8,71 % N; nalezeno: 52,37 % C, 5,84 % H, 8,70 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) Ó: 1,34 (6 H, d, J = 5,8 Hz), 3,61 (3 H, s), 4,21 až 4,30 (3 H, m), 7,65 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,73 (3 H, bs).
Příklad 7
Hydrochlorid 3-(aminomethyl)-4-butoxy-6-chlor-2-methyl-1 (2H)-isochinolinonu
1) Ethylester 4-butoxy-6-chlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz),
1,51 až 1,63 (2 H, m), 1,73 až 1,87 (2 H, m), 3,52 (3 H, s), 3,97 (2 H, t, J = 6,4 Hz),
4,48 (2 H, q, J - 7,2 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 2,0 Hz),
8,38 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) 4-Butoxy-6-chlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 160 až 161 °C. Pro Ci5Hi6NO4CI vypočteno: 58,16 % C, 5,21 %
H, 4,52 % N; nalezeno: 58,34 % C, 5,42 % H, 4,58 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
0,95 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 až 1,57 (2 H, m), 1,67 až 1,80 (2 H, m), 3,43 (3 H, s),
3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6Hz).
« ·
138
3) 4-Butoxy-6-chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-1(2H)~isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 110 až 111 °C. Pro C15H18NO3CI vypočteno: 60,91 % C, 6,18 %
H, 4,74 % N; nalezeno: 61,06 % C, 6,09 % H, 4,92 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 1,65 (2 H, m), 1,76 až 1,90 (2 H, m), 2,82 (1 H, bs),
3,69 (3 H, s), 3,82 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,79 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 2,1 a 8,5 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
4) 4-Butoxy-6-chlor-3-chlormethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,56 až 1,71 (2 H, m),
1,83 až 1,97 (2 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,99 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,80 (2 H, s), 7,46 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 2-{(4-Butoxy-6-chlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 200 až 201 °C. Pro C^N^CI vypočteno: 65,02 % C, 4,98 % H, 6,59 % N; nalezeno: 64,85 % C, 5,07 % H, 6,60 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 až 1,51 (2 H, m), 1,70 až 1,81 (2 H, m),
3,52 (3 H, s), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,03 (2 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz),
7,67 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,87 (4 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-chlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (7))
Teplota tání: 222 až 223 °C. Pro C15H2oN202Cl2.1/2 H2O vypočteno: 60,91 % C,
6,13 % H, 4,74 % N; nalezeno: 61,06 % C, 6,09 % H, 4,92 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 až 1,64 (2 H, m), 1,77 až 1,99 (2 H, m),
139
3,61 (3 H, s), 3,91 (2 Η, t, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, bs), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz),
7,72 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,74 (3 H, bs).
Příklad 8
3-(Aminomethyl)-4-benzyloxy-6-chlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 4-benzyloxy-6-chlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (2))
Teplota tání: 114 až 115 °C. Pro C2oH18N04CI vypočteno: 64,61 % C, 4,88 %
H, 3,77 % N; nalezeno: 64,67 % C, 5,04 % H, 4,00 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 35 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,54 (3 H, s), 3,97 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,03 (2 H, s), 7,39 až
7,54 (6 H, m), 7,72 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) 4-Benzyloxy-6-chlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxyiová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 226 až 227 °C. Pro C18H14N04CI vypočteno: 62,89 % C, 4,10 % H, 4,07 % N; nalezeno: 62,84 % C, 4,16 % H, 4,20 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
3,61 (3 H, s), 5,07 (2 H, s), 6,36 (1 H, bs), 7,32 až 7,54 (6 H, m), 7,72 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) 4-Benzyloxy-6-chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 207 až 208 °C. Pro Ci8Hi6NO3CI vypočteno: 65,56 % C, 4,89 %
H, 4,25 % N; nalezeno: 65,48 % C, 4,96 % H, 4,39 % N. 'H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 22 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 3,64 (3 H, s), 4,52 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,96 (2 H, s), 7,35 až
7,48 (6 H, m), 7,72 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
140
4) 4-Benzyloxy-6-chlor-3-chlormethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,74 (3 H, s), 4,76 (2 H, s), 5,04 (2 H, s), 7,43 až
7,52 (6 H, m), 7,75 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) 2-{(4-Benzyloxy-6-ch,or-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 243 až 244 °C. Pro (W-bgNkO-jCI.HíO vypočteno: 65,48 % C,
4,44 % H, 5,87 % N; nalezeno: 65,27 % C, 4,22 % H, 5,99 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,48 (3 H, s), 5,06 (4 H, s), 7,38 až 7,64 (7 H, m), 7,85 (4 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) 3-(Aminomethyi)-4-benzyloxy-6-chlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (7))
Teplota tání: 221 až 223 °C. Pro C18H18N2O2CI2.1/2 H2O vypočteno: 52,95 % C,
6,22 % H, 8,23 % N; nalezeno: 53,21 % C, 6,25 % H, 8,28 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,62 (3 H, s), 4,25 (2 H, s), 5,02 (2 H, s), 7,42 až 7,52 (7 H, m), 7,59 až
7,69 (4 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,72 (3 H, bs).
141
Příklad 9
3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(2-chinolinyímethoxy)-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6-chlor-2-methyl-1 -oxo-4-(2-chinolinylmethoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4(2))
Teplota tání: 164 až 165 °C. Pro C23H19N2O4CI vypočteno: 65,33 % C, 4,53 %
H, 6,62 % N; nalezeno: 65,29 % C, 4,52 % H, 6,33 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 31 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,56 (3 H, s), 4,39 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 5,33 (2 H, s), 7,52 (1 H, dd, J = 1,9 a 8,6 Hz), 7,55 až 7,63 (1 H, m), 7,72 až 7,82 (2 H, m), 7,88 (1 H, d, J =
8,4 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz),
8,41 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) 6-Chlor-2-methyl-1 -oxo-4-(2-chinolinylmethoxy)-1,2“dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 268 až 268 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 3,51 (3 H, s), 5,29 (2 H, s), 7,43 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,59 až 7,67 (1 H, m), 7,75 až 7,84 (2 H, m), 7,87 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 až 8,06 (2 H, m), 8,19 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyí-4-(2-chinolinylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 206 až 207 °C. Pro C21H17N2O3CI.I/4 H2O vypočteno: 65,46 % C, 4,58 % H, 7,27 % N; nalezeno: 65,40 % C, 4,47 % H, 7,23 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 3,78 (3 H, s), 4,80 (2 H, s), 5,27 (2 H, s), 7,42 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz),
142
7,57 až 7,93 (5 H, m), 8,12 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-(2-chinolinylmethoxy)-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,76 (3 H, s), 4,89 (2 H, s), 5,33 (2 H, s), 7,50 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 7,57 až 7,65 (1 H, m), 7,74 až 7,92 (3 H, m), 7,95 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) 2-{(6-Chlor-2-methyl-1 -oxo-4-(2-chinolinylmethoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)mehyl}-1H-isóindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 249 až 250 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,53 (3 H, s),
5,16 (2 H, s), 5,30 (2 H, s), 7,59 až 7,67 (2 H, m), 7,80 až 7,83 (6 H, m), 8,00 až 8,08 (3 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(2-chinolinylmethoxy)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (7))
Teplota tání: 236 °C. Pro C21H20N3O2CI3.I/4 H2O vypočteno: 55,16 % C, 4,52 % H, 9,19 % N; nalezeno: 55,29 % C, 4,54 % H, 9,12 % N. ’Η-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,65 (3 H, s), 4,41 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 5,44 (2 H, s), 7,67 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,17 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,96 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,15 až 8,20 (2 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,75 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,87 (3 H, bs).
143
Příklad 10
3-(AminQmethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(2-fenylethoxy)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6-chlor-2-methyl-1-oxo-4-(2-fenylethoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,38 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,09 (2 H, t, J = 6,4 Hz),
3,49 (3 H, s), 4,17 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,33 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,24 až 7,40 (6 H, m),
7,44 (1 H, dd, J = 2,1 a 8,5 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
2) 6-Chlor-2-methyl-1 -oxo-4-(2-fenylethoxy)-1,2-dihydro-3-isochinoiinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 168 až 169 °C. Pro Ci9H16NO4CI vypočteno: 63,78 % C, 4,51 % H, 3,91 % N; nalezeno: 63,73 % C, 4,56 % H, 3,86 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-dg) δ: 3,06 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,43 (3 H, s), 4,16 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,0 Hz), 7,28 až 7,36 (5 H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-(2-fenylethoxy)-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 170 až 171 °C. Pro Ci9H18NO3CI vypočteno: 66,38 % C, 5,28 % H, 4,07 % N; nalezeno: 66,18 % C, 5,20 % H, 3,93 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,08 (1 H, bs), 3,14 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,67 (3 H, s), 4,08 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,59 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 7,26 až 7,43 (7 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
> · · · · ·
144
4) 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-(2-fenylethoxy)-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,19 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,69 (3 H, s), 4,20 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,58 (2 H, s), 7,34 až 7,42 (6 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
5) 2-{(6-Chlor-2-methyl-1 -oxo-4-(2-fenylethoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 219 až 220 °C. Pro C27H21N2O4CI vypočteno: 68,57 % C, 4,48 % H, 5,92 % N; nalezeno: 68,29 % C, 4,54 % H, 5,97 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 3,06 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,49 (3 H, s), 4,14 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,96 (2 H, s), 7,19 až 7,30 (6 H, m), 7,52 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,6 Hz), 7,89 (4 H, s), 8,19 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) terc-Butyl-[(6-chlor-2-methyl-1 -oxo-4-(2-fenylethoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 163 až 164 °C. Pro C24H27N2O4CI vypočteno: 65,08 % C, 6,14 %
H, 6,32 % N; nalezeno: 65,16 % C, 6,32 % H, 6,15 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 47 (9 H, s), 3,15 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,59 (3 H, s), 4,04 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,34 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,60 (1 H, bs), 7,27 až 7,41 (7 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(2-fenylethoxy)-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 200 až 201 °C. Pro C19H20N2O2CI2.3/4 H2O vypočteno: 58,10 % C,
5,52 % H, 7,13 % N; nalezeno: 58,23 % C, 5,77 % H, 7,11 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,16 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,58 (3 H, s), 4,11 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,25 (2 • · · ·
145
H, d, J = 5,6 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,29 až 7,45 (5 H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,68 (3 H, bs).
Přikladli
3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(1 -naftylmethoxy)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6-chlor-2-methyl-4-(1 -naftylmethoxy)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2))
Teplota tání: 158 až 159 °C. Pro C24H20NO4CI vypočteno: 68,33 % C, 4,78 % H, 3,32 % N; nalezeno: 68,25 % C, 4,559 % H, 3,21 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,24 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,53 (3 H, s), 4,19 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,50 (2 H, s), 7,45 až 7,63 (5 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,87 až 7,95 (2 H, m), 8,09 až 8,14 (1 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) 6-Chlor-2-methyl-4-(1 -naftylmethoxy)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 166 až 167 °C. Pro C22H16NO4CI vypočteno: 67,10 % C, 4,10 % H, 3,56 % N; nalezeno: 66,93 % C, 3,95 % H, 3,49 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) 5: 3,50 (3 H, s), 5,49 (2 H, s), 7,51 až 7,68 (6 H, m), 7,96 až 8,04 (2 H, m), 8,20 až 8,28 (2 H, m).
3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-(1 -naftylmethoxy)-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 202 až 203 °C. Pro C22H18NO3CI vypočteno: 69,57 % C, 4,78 % H, 3,69 % N; nalezeno: 69,18 % C, 5,11 % H, 3,61 % N. 1H-NMR spektrum • · · ·
146 (DMSO-de) δ: 3,64 (3 H, s), 4,63 (2 Η, d, J = 5,0 Hz), 5,47 (2 H, s), 5,59 (1 H, t, J = 5,0 Hz), 7,50 až 7,69 (6 H, m), 7,96 až 8,04 (2 H, m), 8,21 až 8,25 (2 H, m).
4) 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-(1-naftylmethoxy)-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,72 (3 H, s), 4,67 (2 H, s), 5,52 (2 H, s), 7,45 až
7,67 (6 H, m), 7,71 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,89 až 7,97 (2 H, m), 8,16 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) 2-{(6-Chlor-2-methyl-4-(1 -naftylmethoxy)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 211 až 212 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,49 (3 H, s), 5,09 (2 H, s), 5,58 (2 H, s), 7,45 až 7,68 (6 H, m), 7,84 (4 H, s), 7,91 až 8,01 (2 H, m),
8,14 až 8,19 (1 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) řerc-Butyl-[(6-chlor-2-methyl-4-(1 -naftylmethoxy)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 205 až 206 °C. Pro C27H27N2O4CI vypočteno: 67,71 % C, 5,68 %
H, 5,85 % N; nalezeno: 67,50 % C, 5,90 % H, 5,70 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 37 (9 H, s), 3,14 (1 H, bs), 3,45 (3 H, s), 4,02 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 5,44 (2 H, s), 7,29 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,41 až 7,51 (2 H, m), 7,72 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 až 7,69 (2 H, m), 7,81 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,91 až 7,95 (2 H, m), 8,24 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
• · · · · · • · · ·
147
7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(1-naftylmethoxy)-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 226 až 227 °C. Pro C22H20N2O2CI2.I/4 H2O vypočteno: 62,94 % C, 4,92 % H, 6,67 % N; nalezeno: 63,01 % C, 4,79 % H, 6,59 % N. 'H-NMR spektrum (DMSO-de) 6: 3,65 (3 H, s), 4,29 (2 H, d, J = 4,2 Hz), 5,55 (2 H, s), 7,52 až 7,78 (6 H, m), 7,98 až 8,06 (2 H, m), 8,22 až 8,30 (2 H, m), 8,81 (3 H, bs).
Příklad 12
3-(Aminomethyl)-7-chlor-2-methyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) K roztoku ethylesteru 7-chlor-4-hydroxy-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 5 (1)) (2,82 g, 10 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá hydrid sodný (0,48 g, 12 mmolů) (60% v oleji) při 0 °C a směs se míchá 30 minut při 0 °C. K takto získané směsi se přidá N-fenyltrifluormethan-sulfonimid (4,29 g, 12 mmolů) a směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 7-chlor-2-methyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (2,95 g, 71,4 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,45 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 3,61 (3 H, s), 4,49 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,75 až 7,76 (2 H, m), 8,44 až 8,45 (1 H, m).
2) Směs ethylesteru 7-chlor-2-methyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (2,90 g, 7 mmolů), fenyiborité kyseliny (1,02 g, 8,4 mmolu) a uhličitanu sodného (1,85 g, 17,5 mmolu) v toluenu (20 ml), ethanolu (4 ml) a vodě (4 ml) se míchá 30 minut v atmosféře argonu za teploty místnosti. K získané směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0,46 g, 4 mmoly) a směs se vaří pod zpětným chladičem 12 hodin v atmosféře argonu. Reakční směs byla nalita do vody a • · · ·
148 extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 7-chlor-2-methyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,70 g, 71,1 %) jako krystaly. Teplota tání: 152 až 153 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,92 (3 H, t, J = 7,1 Hz),
3,62 (3 H, s), 4,02 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 8,8 Hz), 7,28 až 7,33 (2 H, m), 7,41 až 7,53 (4 H, m), 8,48 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
3) 7-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 261 až 262 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,68 (3 H, s), 7,13 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 až 7,51 (6 H, m), 8,45 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
4) 7-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 199 až 200 °C. Pro Ci7H14NO2CI vypočteno: 68,12 % C, 4,71 % H, 4,67 % N; nalezeno: 68,25 % C, 4,71 % H, 4,49 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
2,17 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 3,82 (3 H, s), 4,40 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 až 7,33 (2 H, m), 7,39 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,45 až 7,54 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
5) 7-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,84 (3 H, s), 4,40 (2 H, s), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 až 7,35 (2 H, m), 7,42 až 7,56 (4 H, m), 8,47 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
·· ·· · · ······ ··«· · · · · » * • » · · · ···· ···· · ··· · · · ·· ··
149
6) 2-{(7-Chior-2-methyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 241 až 242 °C. Pro C25H17N2O3CI vypočteno: 70,01 % C, 4,00 % H, 6,53 % N; nalezeno: 69,69 % C, 4,13 % H, 6,56 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,61 (3 H, s), 4,76 (2 H, s), 6,89 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 až 7,31 (2 H, m), 7,40 až 7,43 (3 H, m), 7,66 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,74 až 7,83 (4 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
7) 3-(Aminomethyl)-7-chlor-2-methyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (7))
Teplota tání: 242 až 243 °C. Pro C17H16N2OCI2.1/2 H2O vypočteno: 59,31 % C, 4,98 % H, 8,14 % N; nalezeno: 59,50 % C, 4,97 % H, 8,14 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,72 (3 H, s), 3,93 (2 H, s), 6,94 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 až 7,41 (2 H, m), 7,56 až 7,59 (3 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,6 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,65 (3 H, bs).
Příklad 13
3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-propoxy-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6-chlor-2-methyl-4-propoxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,08 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,76 až 1,89 (2 H, m), 3,51 (3 H, s), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,2 Hz),
7,49 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
150
2) 6-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-propoxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 164 až 165 °C. Pro C14H14NO4CI vypočtenó: 56,86 % C, 4,77 %
H, 4,74 % N; nalezeno: 56,82 % C, 4,70 % H, 4,52 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 08 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,77 až 1,95 (2 H, m), 3,65 (3 H, s), 3,97 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,67 (1 H, bs), 8,31 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-propoxy-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 95,5 až 96,5 °C. Pro C^H^NCbCI vypočteno: 59,68 % C, 5,72 %
H, 4,97 % N; nalezeno: 59,38 % C, 5,69 % H, 4,87 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 14 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 2,89 (1 H, bs), 3,69 (3 H, s), 3,79 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,79 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,24 (1 H, dd, J = 3,8 a 8,6 Hz).
4) 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-propoxy-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,16 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,86 až 2,00 (2 H, m),
3,73 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,80 (2 H, s), 7,48 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 24(6-Chlor-2-methyl-4-propoxy-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 193 až 194 °C. Pro C22H19N2O4CI vypočteno: 64,31 % C, 4,66 % H, 6,82 % N; nalezeno: 63,96 % C, 4,51 % H, 6,48 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,72 až 1,86 (2 H, m), 3,51 (3 H, s), 3,90 (2 H, t, • ·
151
J = 6,7 Hz), 5,03 (2 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 1,8 Hz),
7.86 (4 H, s), 8,24 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) řezc-Butyí-[(6-chlor-2-methyl-4-propoxy-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 104 až 105 °C. Pro C19H25N2O4CI vypočteno: 59,92 % C, 6,62 %
H, 7,36 % N; nalezeno: 59,87 % C, 6,34 % H, 7,23 % N. 1H-NMR spektrum (CDCIj) δ:
I, 13 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,85 až 1,96 (2 H, m), 3,62 (3 H, s), 3,80 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,77 (1 H, bs), 7,43 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-propoxy-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 226 až 227 °C. Pro C^eNaQaCfe.l# H2O vypočteno: 51,55 % C,
5.87 % H, 8,59 % N; nalezeno: 51,61 % C, 6,13 % H, 8,44 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,09 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 3,39 (3 H, s), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,24 (2 H, s), 7,66 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,78 (3 H, bs).
152
Příklad 14
3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-cyklopentylmethoxy-2-methyl-1 (2H)-isoohinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6-chlor-4-cyklopentylmethoxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1
Teplota tání: 89 až 90 °C. Pro C19H22NO4CI.I/4 H2O vypočteno: 61,96 % C,
6,15 % H, 3,80 % N; nalezeno: 61,91 % C, 6,03 % H, 3,93 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,33 až 1,43 (2 H, m), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,61 až 1,72 (4 H, m), 1,89 až 1,93 (2 H, m), 2,32 až 2,47 (1 H, m), 3,51 (3 H, s), 3,85 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) 6-Chlor-4-cyklopentylmethoxy-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 191 až 192 °C. Pro C17H18NO4CI.1/4 H2O vypočteno: 60,00 % C, 5,48 % H, 4,12 % N; nalezeno: 60,20 % C, 5,28 % H, 4,09 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 1,33 až 1,46 (2 H, m), 1,58 až 1,60 (4 H, m), 1,71 až 1,86 (2 H, m), 2,30-2,45 (1 H, m), 3,43 (3 H, s), 3,82 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 6-Chlor-4-cyklopentylmethoxy-3-hydroxymethyl-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 127 až 128 °C. Pro C17H20NO3CI.1/4 H2O vypočteno: 62,57 % C,
6,33 % H, 4,29 % N; nalezeno: 62,61 % C, 6,21 % H, 4,23 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,35 až 1,51 (2 H, m), 1,61 až 1,74 (4 H, m), 1,84 až 1,97 (2 H, m), 2,36 až • · · · · · ······ ··«· * · · · · · « ··· · · · · · ···· · · · · · · ··· · « ···· ···· ·· ··· ··· ·· ··
153
2,51 (1 H, m), 3,71 (5 Η, s), 4,81 (2 Η, d, J = 5,0 Hz), 7,40 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz),
4) 6-Chlor-3-chlormethyl-4-cyklopentylmethoxy-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,36 až 1,71 (6 H, m), 1,85 až 1,97 (2 H, m), 2,37 až 2,57 (1 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,87 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,80 (2 H, s), 7,48 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) 2-{(6-Chlor-4-cyklopentylmethoxy-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 204 až 205 °C. Pro C25H23N2O4CI.3/4 H2O vypočteno: 64,65 % C,
5,32 % H, 6,03 % N; nalezeno: 64,85 % C, 5,08 % H, 6,09 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,23 až 1,63 (6 H, m), 1,72 až 1,84 (2 H, m), 2,33-2,46 (1 H, m), 3,48 (3 H, s), 3,83 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 7,59 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,82 až 7,91 (4 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) terc-Butyl-[(6-chlor-4-cyklopentylmethoxy-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 161 až 162 °C. Pro C22H29N2O4CI vypočteno: 62,77 % C, 6,94 %
H, 6,66 % N; nalezeno: 62,49 % C, 7,15 % H, 6,60 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 26 až 1,44 (2 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,60 až 1,71 (4 H, m), 1,87 až 1,99 (2 H, m), 2,38 až 2,53 (1 H, m), 3,62 (3 H, s), 3,72 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 7,43 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
• · · · · · · • · • · · · 9 9 • · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· 9 9 9 99 99
154
7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-cyklopentylmethoxy-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 217 až 219 °C. Pro O^NACI,. 1/2 H2O vypočteno: 55,74 % C,
6,33 % H, 7,65 % N; nalezeno: 55,75 % C, 6,32 % H, 7,69 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 1,37 až 1,68 (6 H, m), 1,81 až 1,93 (2 H, m), 2,39 až 2,54 (1 H, m), 3,61 (3 H, s), 3,80 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 HZ), 7,72 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,77 (3 H, bs).
Příklad 15
3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(4-riitrophenoxy)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6-chlor-2-methyl-4-(4-nitrofenoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (2))
Teplota tání: 184 až 185 °C. Pro C19H15N2O6CI.1/4 H2O vypočteno: 56,66 % C, 3,75 % H, 6,95 % N; nalezeno: 56,70 % C, 3,85 % H, 6,81 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,12 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,28 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,05 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 8,24 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) 6-Chlor-2-methyl-4-(4-nitrofenoxy)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 240 až 241 °C. Pro C17H11N2O6CI.I/2 AcOEt vypočteno: 54,49 % C, 3,61 % H, 6,69 % N; nalezeno: 54,63 % C, 3,64 % H, 6,69 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,51 (3 H, s), 7,28 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 2,0, 8,6 Hz), 8,22 (2 H, d, J = 9,2 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
• « · · r · « · · ·» ··
155
3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-(4-nitrofenoxy)-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 249 až 250 °C. Pro C17H13N2O5CI vypočteno: 56,60 % C, 3,63 % H, 7,77 % N; nalezeno: 56,68 % C, 3,83 % H, 7,65 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
3,80 (3 H, s), 4,35 (1 H, bs), 4,64 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,22 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyM-(4-nitrofenoxy)-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,79 (3 H, s), 4,65 (2 H, s), 7,06 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,52 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,8 Hz), 8,24 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) 2-((6-Chlor-2-methyl-4-(4-nitrofenoxy)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 257 až 258 °C. Pro C25H16N3O6CI vypočteno: 61,30 % C, 3,29 % H, 8,58 % N; nalezeno: 61,10 % C, 3,38 % H, 8,41 % H. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,81 (3 H, s), 4,94 (2 H, s), 6,92 (2 H, d, J = 9,4 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,60 až 7,72 (5 H, m), 7,88 (2 H, d, J = 9,4 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) ferc-Butyl-[[6-chlor-2-methyl-4-(4-nitrofenoxy)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 198 až 199 °C. Pro C22H22N3O6CI vypočteno: 57,46 % C, 4,82 %
H, 9,14 % N; nalezeno: 57,44 % C, 4,80 % H, 9,25 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 41 (9 H, s), 3,70 (3 H, s), 4,41 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,64 (1 H, bs), 7,03 (2 H, d, J = • ♦ · • · * · • · · · • · · ·
156
9,4 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 2,0, 8,6 Hz), 8,24 (2 H, d, J = 9,4 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(4-nitrofenoxy)-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 242 až 243 °C. Pro C17H15N3O4Cl2.1/4 H2O vypočteno: 50,95 % C, 3,90 % H, 10,49 % N; nalezeno: 51,05 % C, 3,92 % H, 10,23 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,68 (3 H, s), 4,08 (2 H, bs), 7,35 (2 H, d, J = 9,4 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 2,0, 8,6 Hz), 8,26 (2 H, d, J = 9,4 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,83 (3 H, bs).
Příklad 16
-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) K roztoku ethylesteru 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolínkarboxylové kyseliny (syntetizovanému podle způsobu podobného způsobu v příkladu 5 (1)) (8,45 g, 30 mmolů) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá hydrid sodný (1,44 g, 36 mmolu) (60% v oleji) při 0 °C a směs se míchá při 0 °C po dobu 30 minut. K takto získané směsi se přidá N-fenyltrifluormethan-sulfonimid (12,86 g, 36 mmolů) a směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 6-chlor-2-methyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (8,54 g, 68,8 %) jako krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,45 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,49 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
• · · «
157
2) Ethylester 6-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 12 (2))
Teplota tání: 135 až 136 °C. Pro C20H18NO4CI vypočteno: 64,61 % C, 4,88 %
H, 3,77 % N; nalezeno: 64,81 % C, 4,87 % H, 3,57 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,59 (3 H, s), 3,88 (3 H, s), 4,07 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,98 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,232 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 2,0, 8,6 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 6-Chlor-4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v pokladu 4 (3))
Teplota tání: 242 až 243 °C. Pro CYH^NC^CI vypočteno: 62,89 % C, 4,10 % H, 4,07 % N; nalezeno: 63,06 % C, 4,18 % H, 4,01 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
3,52 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 7,04 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,06 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 2,2, 8,6 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 6-Chlor-4-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 187 až 188 °C. Pro C18H16NO3CI vypočteno: 65,56 % C, 4,89 % H, 4,25 % N; nalezeno: 65,62 % C, 5,04 % H, 4,09 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,26 (1 H, bs), 3,80 (3 H, s), 3,90 (3 H, s), 4,47 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 7,01 až 7,06 (3 H, m), 7,18 až 7,25 (3 H, m), 7,35 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
• ♦
• · · · · · ···· ·· ··· ··· · ·
158
5) 6-Chlor-3-chlormethyl-4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,82 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,41 (2 H, s), 7,03 až 7,08 (3 H, m), 7,24 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) 2-{(6-Chlor-4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 207 až 208 °C. Pro C26H19N2O4CI vypočteno: 68,05 % C, 4,17 % H, 6,10 % N; nalezeno: 68,24 % C, 4,25 % H, 5,96 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-cfe) δ: 3,58 (3 H, s), 3,77 (3 H, s), 4,77 (2 H, s), 6,83 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,98 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,75 až 7,85 (4 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) terc-Butyl-[{6-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 187 až 188 °C. Pro C23H25N2O4CI vypočteno: 64,41 % C, 5,88 %
H, 6,53 % N; nalezeno: 64,72 % C, 5,96 % H, 6,51 % N. 1H-NMR spektrum (CDCfe) δ:
I, 43 (9 H, s), 3,69 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,21 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,65 (1 H, bs), 6,95 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,02 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2 H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
8) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 249 až 250 °C. Pro C18Hi8N2O2Cl2 vypočteno: 59,19 % C, 4,97 % H, 7,67 % N; nalezeno: 59,23 % C, 4,81 % H, 7,30 % N. 1H-NMR spektrum • · · · •· « · ······ • · · · · · · « · · · · · · ·· ··· ··· «· · ·
159 (DMSO-dg) δ: 3,71 (3 H, s), 3,87 (3 Η, s), 3,95 (2 Η, bs), 6,88 (1 Η, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,66 (3 H, bs).
Příklad 17
3-(Aminomethyl)-6-chlor~4-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6-chlor-4-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 12 (2))
Teplota tání: 146 až 147 °C. Pro C2oH18N04CI vypočteno: 64,61 % C, 4,88 % H, 3,77 % N; nalezeno: 64,55 % C, 4,84 % H, 3,69 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,60 (3 H, s), 3,83 (3 H, s), 4,06 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,84 až 7,09 (3 H, m), 7,23 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,37 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) 6-Chlor-4-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 212 až 213 °C. Prů Ci8H14NO4CI vypočteno: 62,89 % C, 4,10 % H, 4,07 % N; nalezeno: 63,14 % C, 4,22 % H, 3,90 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,52 (3 H, s), 3,78 (3 H, s), 6,90 až 6,94 (2 H, m), 7,03 až 7,07 (2 H, m),
7,44 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
• · · · · · ··· · · · ·· · ·
160
3) 6-Chlor-4-(3-methoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 127 až 128 °C. Pro Ci8H16NO3CI vypočteno: 65,56 % C, 4,89 % H, 4,25 % N; nalezeno: 65,72 % C, 5,14 % H, 4,04 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,00 (1 H, bs), 3,81 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 4,47 (2 H, s), 6,82 až 6,89 (2 H, m), 6,99 až 7,04 (2 H, m), 7,38 (1 H, dd, J = 2,1 a 8,6 Hz), 7,43 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 6-Chlor-3-chlormethyl-4-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,82 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 4,40 (2 H, s), 6,88 až 6,92 (1 H, m), 7,01 až 7,07 (2 H, m), 7,44 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,45 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 2-{(6-Chlor-4-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 184 až 185 °C. Pro C26Hi9N2O4CI vypočteno: 68,05 % C, 4,17 % H, 6,10 % N; nalezeno: 67,69 % C, 4,40 % H, 5,82 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,61 (3 H, s), 3,63 (3 H, s), 4,78 (2 H, s), 6,08 až 6,84 (3 H, m), 6,90 až 6,95 (1 H, m), 7,33 (1 H, t, J = 8,1 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,74 až 7,84 (4 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
• · « · • » · β · · • · « · · ···· ·· ··· · · ·
161
6) terc-Butyl-[{6-chlor-4-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 231 až 232 °C. Pro CzsH^CLCI vypočteno: 64,41 % C, 5,88 %
H, 6,53 % N; nalezeno: 64,25 % C, 5,49 % H, 6,34 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 43 (9 H, s), 3,70 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 4,21 až 4,23 (2 H, m), 4,60 (1 H, bs), 6,77 až
6,84 (2 H, m), 6,96 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,99 až 7,05 (1 H, m), 7,35 až 7,48 (2 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 237 až 238 °C. Pro C18Hi8N2O2Cl2.1/2 H2O vypočteno: 57,77 % C, 5,12 % H, 7,67 % N; nalezeno: 57,62 % C, 5,23 % H, 7,40 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 3,71 (3 H, s), 3,82 (3 H, s), 3,92 až 3,98 (2 H, m), 6,87 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,01 (1 H, bs), 7,11 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,1 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 7,5 a 8,1 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,63 (3 H, bs).
Příklad 18
3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) K roztoku 2-{[6-chlor-4-(4-methoxyfenyi)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (syntetizovaného podle způsobu podobného způsobu v příkladu 16 (7)) (0,92 g, 2 mmol), v dichlormethanu (10 ml) se přidá bromid boritý (0,76 ml, 36 mmolů) při 0 °C a směs se míchá při 0 °C 1 hodinu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropylethe• ·
162 rem. Získá se tak 2-{[6-chlor-4-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (0,83 g, 94,3 %) jako krystaly. Teplota tání: 307 až 308 °C. Pro CzsH^NzO^I.HzO vypočteno: 64,87 % C, 4,14 % H, 6,05 % N; nalezeno: 64,44 % C, 3,88 % H, 5,66 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 3,67 (3 H, s), 4,76 (2 H, s), 6,81 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,75 až 7,85 (4 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 9,60(1 H,s).
2) terc-Butyl-[4-{3-{{(terc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-6-chlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}fenyl]karbonát (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 195 až 196 °C. Pro C27H31N2O6CI vypočteno: 62,97 % C, 6,07 %
H, 5,44 % N; nalezeno: 63,02 % C, 6,28 % H, 5,34 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 41 (9 H, s), 1,61 (9 H, s), 3,69 (3 H, s), 4,20 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,62 (1 H, bs), 6,92 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,24 až 7,40 (5 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 253 až 254 °C. Pro C^e^Cb vypočteno: 58,13 % C, 4,59 % H, 7,98 % N; nalezeno: 57,99 % C, 4,57 % H, 7,88 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,70 (3 H, s), 3,97 (2 H, bs), 6,92 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,97 (2 H, d, J =
8,4 Hz), 7,17 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,62 (3 H, bs), 9,89 (1 H, bs).
• * · · ·· * « ··«··· • · · · · · « • · · ···· • · ··· ··« · · · ·
163
Příklad 19
3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) 2-{[6-Chlor-4-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 18(1))
Teplota tání: 297 až 298 °C. Pro C25H17N2O4CI.1/4 H2O vypočteno: 66,82 % C, 4,00 % H, 6,23 % N, nalezeno: 66,52 % C, 4,34 % H, 5,85 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 3,58 (3 H, s), 4,73 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 4,82 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 6,65 až 6,70 (2 H, m), 6,76 až 6,80 (1 H, m), 6,85 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,20 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,75 až 7,85 (4 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 9,57(1 H,s).
2) terc-Butyl-[{6-chlor-4-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 244 až 245 °C. Pro C22H23N2O4CI vypočteno: 63,69 % C, 5,59 %
H, 6,75 % N; nalezeno: 63,76 % C, 5,75 % H, 6,52 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 44 (9 H, s), 3,69 (3 H, s), 4,23 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,86 (1 H, bs), 6,69 až 6,75 (2 H, m), 6,95 až 7,00 (1 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,37 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,87 (1 H, s).
3) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 277 °C. Pro Ci7Hi6N2O2CI2 vypočteno: 58,13 % C, 4,59 % H, 7,98 % N; nalezeno: 57,96 % C, 4,66 % H, 8,01 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-cfe) δ: 3,69 (3 H, s), 3,97 (2 H, bs), 6,78 až 6,81 (2 H, m), 6,90 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,94 až 6,99 (1 • · • · · · » ·
164
H, m), 7,38 (1 Η, t, J = 7,9 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,60 (3 H, bs), 9,87 (1 H, bs).
Příklad 20
3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6-chlor-4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 12 (2))
Teplota tání: 159 až 160 °C. Pro Ci9H15NO3CIF vypočteno: 63,43 % C, 4,20 %
H, 3,89 % N; nalezeno: 63,56 % C, 3,96 % H, 3,66 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 00 (3 H, t, J - 7,0 Hz), 3,59 (3 H, s), 4,07 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,17 až 7,21 (2 H, m), 7,27 až 7,347 (2 H, m), 7,48 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz),
8,44 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) 6-Chlor-4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 239 až 240 °C. Pro Ci7HnNO3CIF vypočteno: 61,55 % C, 3,34 % H, 4,22 % N; nalezeno: 61,82 % C, 3,52 % H, 4,02 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 3,52 (3 H, s), 6,99 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 až 7,45 (4 H, m), 7,63 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 6-Chlor-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 167 až 168 °C. Pro Ci7H13NO2CIF vypočteno: 64,26 % C, 4,12 % H, 4,41 % N; nalezeno: 64,33 % C, 4,08 % H, 4,36 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
• · · ·
165
2,08 (1 H, bs), 3,81 (3 Η, s), 4,45 (2 Η, d, J = 5,2 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,17 až
7,33 (4 H, m), 7,38 (1 H, d, J = 2,0, 8,6 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 6-Chlor-3-chlormethyl-4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5))
Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,82 (3 H, s), 4,37 (2 H, s), 6,97 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,20 až 7,37 (4 H, m), 7,45 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 24[6-Chlor-4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinoiinyl]methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (θ))
Teplota tání: 190 až 191 °C. Pro C25H16N2O3CiF vypočteno: 67,20 % C, 3,61 % H, 6,27 % N; nalezeno: 67,40 % C, 3,42 % H, 6,24 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,61 (3 H, s), 4,75 (2 H, s), 6,78 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,23 až 7,39 (4 H, m), 7,57 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,76 až 7,85 (4 H, m), 7,86 (4 H, s), 8,31 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) řerc-Butyl-[{6-chlor-4-(4-fluorfenyl)-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 206 až 207 °C. Pro C22H22N2O3CIF vypočteno: 63,39 % C, 5,32 %
H, 6,72 % N; nalezeno: 63,56 % C, 5,27 % H, 6,61 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 44 (9 H, s), 3,69 (3 H, s), 4,19 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,67 (1 H, bs), 6,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 až 7,27 (4 H, m), 7,38 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
• ·
166
7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-(4-fluorfenyl)-2-methyI-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 277 až 278 °C. Pro Ci7H15N2OCl2F vypočteno: 57,81 % C, 4,28 % H, 7,93 % N; nalezeno: 57,98 % C, 4,29 % H, 7,84 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 3,71 (3 H, s), 3,92 (2 H, s), 6,83 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,37 až 7,46 (4 H, m), 7,62 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,73 (3 H, bs).
Příklad 21
3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6-chlor-2-methyl-1-oxo-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 12(2))
Teplota tání: 170 až 171 °C. Pro C2oH15N03CIF3 vypočteno: 58,62 % C, 3,69 % H, 3,40 % N; nalezeno: 58,83 % C, 3,71 % H, 3,22 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,93 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,05 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 7,75 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) 6-Chlor-2-methyl-1 ~oxo-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 285 až 286 °C. Pro C18HnNO3CIF3 vypočteno: 56,63 % C, 2,90 % H, 3,67 % N; nalezeno: 56,73 % C, 2,68 % H, 3,49 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,53 (3 H, s), 6,99 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,60 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,4 Hz), 7,89 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
167
3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-1(2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 219 až 220 °C. Pro C18H13NO2CIF3 vypočteno: 58,79 % C, 3,56 % H, 3,81 % N; nalezeno: 58,94 % C, 3,52 % H, 3,65 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 2,13 (1 H, bs), 3,82 (3 H, s), 4,43 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 7,40 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,47 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 6-Chlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,83 (3 H, s), 4,33 (2 H, s), 6,91 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 2-{(6-Chlor-2-methyl-1 -oxo-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 236 až 237 °C. Pro C26H16N2O3CIF3 vypočteno: 62,85 % C, 3,25 % H, 5,64 % N; nalezeno: 62,92 % C, 3,07 % H, 5,52 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,62 (3 H, s), 4,76 (2 H, s), 6,73 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,54 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 7,73 až 7,84 (6 H, m), 8,32 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) terc-Butyl-[6-chlor-2-methyl-1 -oxo-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 193 až 194 °C. Pro C23H22N2O3CIF3 vypočteno: 59,17 % C, 4,75 % H, 6,00 % N; nalezeno: 59,35 % C, 4,76 % H, 5,92 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,43 (9 H, s), 3,70 (3 H, s), 4,16 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,67 (1 H, bs), 6,82 (1 H, d, J = • ·
168
2,0 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,42 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,81 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 261 až 262 °C. Pro Ci8H15N2OCi2F3.1/2 H2O vypočteno: 52,44 % C, 3,91 % H, 6,80 % N; nalezeno: 52,57 % C, 4,09 % H, 7,02 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,71 (3 H, s), 3,90 (2 H, s), 6,79 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,65 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,96 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,70 (3 H, bs).
Příklad 22
3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-2-methyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6,7-dichlor-4-hydroxy-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (1))
Teplota tání: 127 až 128 °C. Pro C13H11NO4CI2 vypočteno: 49,39 % C, 3,51 %
H, 4,43 % N; nalezeno: 49,31 % C, 3,50 % H, 4,36 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,68 (3 H, s), 4,51 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,51 (1 H, bs), 11,17(1 H,s).
2) Ethylester 6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 12 (1)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,49 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,86 (1 H, s), 8,53 (1 H, s).
169
3) Ethylester 6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 12 (2))
Teplota tání: 288 až 289 °C. Pro Ci9H15NO3Cl2 vypočteno: 60,65 % C, 4,02 % H, 3,72 % N; nalezeno: 60,96 % C, 4,04 % H, 3,62 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,92 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,60 (3 H, s), 4,02 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,28 až 7,32 (3 H, m),
7,45 až 7,48 (3 H, m), 8,57 (1 H, s).
4) 6,7-Dichlor-2-methyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 261 až 262 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,68 (3 H, s), 7,13 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 až 7,51 (6 H, m), 8,45 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
5) 6,7-Dichlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 211 až 212 °C. Pro Ci7Hi3NO2Cl2 vypočteno: 61,10 % C, 3,92 % H, 4,19 % N; nalezeno: 61,21 % C, 3,80 % H, 4,12 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
2,22 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 3,81 (3 H, s), 4,45 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 7,09 (1 H, s), 7,27 až
7.33 (2 H, m), 7,48 až 7,56 (3 H, m), 8,47 (1 H, s).
6) 6,7-Dichlor-3-chlormethyl-2-methyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,82 (3 H, s), 4,36 (2 H, s), 7,11 (1 H, s), 7,31 až
7.34 (2 H, m), 7,49 až 7,56 (3 H, m), 8,57 (1 H, s).
• ·
170
7) 2-{(6,7-Dichlor-2-methyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-<Jihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 234 až 235 °C. Pro Czsf-heNzCbCb vypočteno: 64,81 % C, 3,48 % H, 6,05 % N; nalezeno: 64,68 % C, 3,56 % H, 5,86 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,61 (3 H, s), 4,76 (2 H, s), 6,94 (1 H, s), 7,28 až 7,32 (2 H, m), 7,41 až 7,48 (3 H, m), 8,40 (1 H, s).
8) řerc-Butyl-[{6,7-dichlor-2-methyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 226 až 227 °C. Pro C22H22N2O3CI2 vypočteno: 60,98 % C, 5,12 %
H, 6,46 % N; nalezeno: 61,10 % C, 5,30 % H, 6,37 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ:
I, 43 (9 H, s), 3,70 (3 H, s), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,77 (1 H, bs), 7,02 (1 H, s), 7,22 až 7,27 (2 H, m), 7,49 až 7,53 (3 H, m), 8,47 (1 H, s).
9) 3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-2-methyM-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (7))
Teplota tání: 266 až 267 °C. Pro CvH^l^bOCb vypočteno: 55,23 % C, 4,09 % H, 7,58 % N; nalezeno: 55,40 % C, 4,21 % H, 7,33 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,72 (3 H, s), 3,93 (2 H, bs), 6,99 (1 H, s), 7,39 až 7,44 (2 H, m), 7,55 až 7,64 (3 H, m), 8,43 (1 H, s), 8,73 (3 H, bs).
Příklad 23
3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
171
1) Ethylester 6-chlor-2-methyl-1 -oxo-4-(3-nitrofenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 12 (2))
Teplota tání: 211 až 212 °C. Pro C19H15N2O5CI vypočteno: 59,00 % C, 3,91 %
H, 7,24 % N; nalezeno: 59,13 % C, 3,86 % H, 7,32 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 02 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,61 (3 H, s), 4,09 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,68 až 7,71 (2 H, m), 8,23 až 8,25 (1 H, m), 8,32 až 8,38 (1 H, m), 8,47 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
(2) 6-Chlor-2-methyl-1-oxo-4-(3-nitrofenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 259 až 260 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,54 (3 H, s), 7,04 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,82 až 7,85 (2 H, m), 8,19 až 8,21 (1 H, m), 8,33 až 8,39 (2 H, m).
3) 6-Chlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 227 až 228 °C. Pro Ci7H13N2O4CI.1/2 H2O vypočteno: 57,72 % C, 3,99 % H, 7,92 % N; nalezeno: 57,96 % C, 3,88 % H, 7,63 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,85 (3 H, s), 4,34 (2 H, d, J = 3,2 Hz), 4,80 (1 H, bs), 6,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,42 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,69 až 7,73 (2 H, m), 8,27 až 8,38 (2 H, m), 8,43 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
• · • ·
172
4) 6-Chlor-3-chlomiethyl-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 3,84 (3 H, s), 4,32 (2 H, s), 6,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,49 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,73 až 7,79 (2 H, m), 8,25 až 8,26 (1 H, m), 8,39 až 8,43 (1 H, m), 8,46 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 2-{(6-Chlor-2-methyl-1 -oxo-4-(3-nitrofenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 246 až 247 °C. Pro C25Hi6N3O5CI vypočteno: 63,37 % C, 3,40 % H, 8,87 % N; nalezeno: 63,14 % C, 3,33 % H, 8,50 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 3,65 (3 H, s), 4,71 (1 H, d, J = 16,3 Hz), 4,80 (1 H, d, J = 16,3 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,69 až 7,84 (5 H, m), 8,13 až 8,14 (1 H, m), 8,23 až 8,29 (4 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) řerc-Butyl-[{6-chlor-2-methyl-1 -oxo-4-(3-nitrofenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 231 až 232 °C. Pro C22H22N3O5CI vypočteno: 59,53 % C, 5,00 %
H, 9,47 % N; nalezeno: 59,51 % C, 5,01 % H, 9,25 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 42 (9 H, s), 3,71 (3 H, s), 4,14 až 4,17 (2 H, m), 4,81 (1 H, bs), 6,77 (1 H, s), 7,18 až
7,23 (1 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,36 až
8,42 (2 H, m).
7) 3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 263 až 264 °C. Pro C17Hi5N3O3CI2 vypočteno: 53,70 % C, 3,98 % H, 11,05 % N; nalezeno: 53,56 % C, 4,09 % H, 10,95 % N. 1H-NMR spektrum
173 (DMSO-d6) δ: 3,71 (3 H, s), 3,83 až 3,93 (2 H, m), 3,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,82 až 7,93 (2 H, m), 8,23 až 8,25 (1 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,39 až 8,44 (1 H, m), 8,66 (3 H, bs).
Příklad 24
3-(Aminomethyl)-4-(3-aminofenyl)-6-chlor-2-methyl-1 (2H)-iso-chinolinon jako hydrochlorid
1) terc-Butyl-[{6-chlor-2-methyl-1 -oxo-4-(3-nitrofenyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 23 (6)) (0,89 g, 2 mmoly) se přidá k vodnému roztoku (10 ml) uhličitanu draselného (2,90 g, 21 mmol) a hydrogensinčitanu sodného (2,44 g, 14 mmolů) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[{4-(3-aminofenyl)-6-chlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,48 g, 58,5 %) jako krystaly. Teplota tání: 157 až 158 °C. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,43 (9 H, s), 3,69 (3 H, s), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,65 (1 H, bs), 6,54 až 6,62 (1 H, m), 6,76 až 6,83 (1 H, m), 6,90 až 7,03 (1 H, m), 7,08 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,0 Hz), 7,34 až 7,45 (2 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-(3-aminofenyl)-6-chlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 255 °C. Pro Ci7H18N3OCI3.1/2 H2O vypočteno: 51,60 % C, 4,84 % H, 10,62 % N; nalezeno: 51,76 % C, 4,64 % H, 10,29 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 3,70 (3 H, s), 3,91 (2 H, bs), 6,87 až 6,93 (2 H, m), 7,38 až 7,46 (1 H, m), 7,57 až 7,75 (3 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,73 až 8,87 (6 H, m).
tf · « · · ······ ···· · · · · ·· · ··· · · ··· »··· · ···· · • · · · t ···» ···· ·· ··· ··· ·* ·>
174
Příklad 25
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-chíor-2-propyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6-chlor-4-hydroxy-1-oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 61 až 62 °C. Pro C15H16NO4CI vypočteno: 58,16 % C, 5,21 % H,
4,52 % N; nalezeno: 58,22 % C, 5,28 % H, 4,45 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,93 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,69 až 1,84 (2 H, m), 4,17 až 4,24 (2 H, m), 4,51 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,6 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 11,28 (1 H, s).
2) Ethylester 4-butoxy-6-chlor-1 -oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2))
Teplota tání: 72 až 73 °C. Pro C19H24NO4CI vypočteno: 62,38 % C, 6,61 % H, 3,83 % N; nalezeno: 62,32 % C, 6,55 % H, 3,56 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 až 1,62 (2 H, m), 1,68 až 1,86 (4 H, m), 3,85 až 3,98 (4 H, m), 4,47 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,49 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,7 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
3) 4-Butoxy-6-chlor-1-oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 175 až 176 °C. Pro C17H20NO4CI vypočteno: 60,45 % C, 5,97 % H, 4,15 % N; nalezeno: 60,45 % C, 6,27 % H, 3,98 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,91 až 1,06 (6 H, m), 1,50 až 1,65 (2 H, m), 1,80 až 1,85 (4 H, m), 3,95 až 4,04 (4 H, m), 7,46 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
·· ·· • · • · ·
175
4) 4-Butoxy-6-chlor-3-hydroxymethyl-2-propyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 108 až 109 °C. Pro C^H^NC^CI vypočteno: 63,06 % C, 6,85 %
H, 4,33 % N; nalezeno: 62,75 % C, 6,89 % H, 4,12 % N. ’Η-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 00 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,49 až 1,92 (6 H, m), 2,43 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,79 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,12 až 4,20 (2 H, m), 4,79 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 4-Butoxy-6-chlor-3-chlormethyl-2-propyl-1(2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,56 až 1,97 (6 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,11 až 4,19 (2 H, m), 4,78 (2 H, s), 7,47 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,6 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) 2-{(4-Butoxy-6-chlor-1 -oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 153 až 154 °C. Pro C25H25N2O4CI vypočteno: 66,29 % C, 5,56 %
H, 6,18 % N; nalezeno: 66,31 % C, 5,48 % H, 6,08 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,80 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 0,92 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,38 až 1,58 (4 H, m),
I, 69 až 1,82 (2 H, m), 3,89 až 4,02 (4 H, m), 5,02 (2 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,83 až 7,92 (4 H, m), 8,24 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) řerc-Butyl-[(4-butoxy-6-chlor-1 -oxo-2-propyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 120 až 121 °C. Pro C22H31N2O4CI vypočteno: 62,48 % C, 7,39 % H, 6,62 % N; nalezeno: 62,53 % C, 7,40 % H, 6,49 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
• · · · • ·
176
1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,52 až 1,90 (4 H, m),
3,84 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,01 až 4,08 (2 H, m), 4,50 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,77 (1 H, bs), 7,43 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-chlor-2-propyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 124 až 125 °C. Pro C17H24N2O2CI2.I/4 H2O vypočteno: 56,13 % C, 6,79 % H, 7,70 % N; nalezeno: 56,15 % C, 6,82 % H, 7,53 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 až 1,68 (4 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 až 4,02 (2 H, m), 4,16 (2 H, s), 7,66 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,75 (3 H, bs).
Příklad 26
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6,7-dichlor-4-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 111 až 112 °C. Pro C16H17NO4CI2 vypočteno: 53,65 % C, 4,78 %
H, 3,91 % N; nalezeno: 53,62 % C, 4,65 % H, 3,66 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,73 až 1,87 (1 H, m), 4,38 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,50 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 11,16 (1 H, s).
2) Ethylester 4-butoxy-6,7-dichlor-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz),
I, 44 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 až 1,62 (2 H, m), 1,72 až 1,85 (2 H, m), 2,05 až 2,17 (1
177
H, m), 3,88 (2 Η, d, J = 7,6 Hz), 3,94 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,46 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-isobutyi-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 104 až 105 °C. Pro Ci8H2iNO4Cl2 vypočteno: 55,97 % C, 5,48 %
H, 3,63 % N; nalezeno: 55,82 % C, 5,43 % H, 3,46 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 až 1,64 (2 H, m), 1,75 až 1,86 (2 H, m), 2,08 až 2,22 (1 H, m), 3,97 až 4,05 (4 H, m), 7,65 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 99 až 100 °C. Pro CisH^NOsCb vypočteno: 58,07 % C, 6,23 % H, 3,76 % N; nalezeno: 57,90 % C, 6,09 % H, 3,46 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,92 (6 H, d, J - 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 1,69 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 2,04 až 2,21 (1 H, m), 2,57 (1 H, bs), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,79 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
I, 51 až 1,66 (2 H, m), 1,82 až 1,96 (2 H, m), 2,04 až 2,21 (1 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,77 (2 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
• · · ·
178
6) 2-{(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v pokladu 4 (6))
Teplota tání: 103 až 104 °C. Pro CoHaN^Cfe vypočteno: 62,28 % C, 5,23 % H, 5,59 % N; nalezeno: 62,18 % C, 5,03 % H, 5,53 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 až 1,58 (2 H, m), 1,79 až 1,92 (2 H, m), 2,07 až 2,21 (1 H, m), 3,94 až 4,04 (4 H, m), 5,01 (2 H, s), 7,70 až 7,90 (5 H, m), 8,49(1 H,s).
7) terc-Butyl-[(4-butoxy-6,7-dichlor-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 138 až 139 °C. Pro C23H32N2O4CI2 vypočteno: 58,85 % C, 6,44 %
H, 5,97 % N; nalezeno: 58,60 % C, 6,64 % H, 5,72 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,47 až 1,67 (2 H, m),
I, 79 až 1,93 (2 H, m), 2,07 až 2,21 (1 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 3,98 (2 H, d, J =
7,4 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,80 (1 H, bs), 7,75 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolin jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 168 až 170 °C. Pro 0ΐ8Η25Ν2Ο20Ι3 vypočteno: 53,02 % C, 6,18 %
H, 6,87 % N; nalezeno: 53,28 % C, 6,13 % H, 6,76 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,88 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 až 1,63 (2 H, m),
I, 78 až 1,96 (2 H, m), 1,99 až 2,09 (1 H, m), 3,91 až 3,99 (4 H, m), 4,17 (2 H, s), 7,92 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,68 (3 H, bs).
• · • · · * • · · • · · • · · ·
179
Příklad 27
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6,7-dichlor-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 117 až 118 °C. Pro C17H19NO4CI2 vypočteno: 54,85 % C, 5,14 % H, 3,76 % N; nalezeno: 54,89 % C, 5,14 % H, 3,62 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,84 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 4,49 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,51 (2 H, bs), 8,22 (1 H,s), 8,52(1 H,s), 10,73(1 H, s).
2) Ethylester 4-butoxy-6,7-dichlor-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,93 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 až 1,59 (2 H, m), 1,73 až 1,83 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,07 (2 H, bs), 4,43 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 138 až 139 °C. Pro C19H23NO4CI2 vypočteno: 57,01 % C, 5,79 % H, 3,50 % N; nalezeno: 57,03 % C, 5,86 % H, 3,30 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,93 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 až 1,64 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,23 (2 H, bs), 5,81 (1 H, bs), 7,77 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
• · · ·
180
4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v pokladu 4 (4))
Teplota tání: 178 až 179 °C. Pro C19H25NO3CI2 vypočteno: 59,07 % C, 6,52 % H, 3,63 % N; nalezeno: 59,00 % C, 6,39 % H, 3,33 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,93 (9 H, s), 1,06 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,56 až 1,67 (2 H, m), 1,81 až 1,92 (2 H, m), 3,08 (1 H, t, J = 5,9 Hz), 3,90 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (2 H, bs), 4,84 (2 H, bs), 7,66 (1
H, s), 8,22(1 H, s).
5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55 až
I, 70 (2 H, m), 1,82 až 1,95 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2 H, bs), 4,84 (2 H, bs), 7,80 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
6) 2-{(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 145 až 146 °C. Pro C27H28N2O4CI2 vypočteno: 62,92 % C, 5,48 %
H, 5,43 % N; nalezeno: 62,76 % C, 5,76 % H, 5,22 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 00 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,49 až 1,61 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,07 (2 H, bs), 5,05 (2 H, s), 7,70 až 7,86 (5 H, m), 8,47 (1 H, s)·
7) řerc-Butyl-[(4-butoxy-6,7-dichlor-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 152 až 153 °C. Pro C24H34N2O4CI2 vypočteno: 59,39 % C, 7,06 % H, 5,77 % N; nalezeno: 59,15 % C, 7,10 % H, 5,54 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
181
0,98 (9 H, s), 1,01 (3 Η, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,53 až 1,68 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 až 4,28 (2 H, m), 4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,83 (1 H, bs), 7,74 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 157 až 158 °C. Pro C19H27N2O2CI3.I/2 H2O vypočteno: 52,97 % C,
6,55 % H, 6,50 % N; nalezeno: 53,04 % C, 6,59 % H, 6,46 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 až 1,60 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,24 (2 H, bs), 7,92 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,62 (3 H, bs).
Příklad 28
3-(Aminomethyl)-2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 2-benzyl-6,7-dichlor-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 140 až 141 °C. Pro CígH^NO^b vypočteno: 58,18 % C, 3,85 %
H, 3,57 % N; nalezeno: 58,22 % C, 3,98 % H, 3,27 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 18 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,28 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,60 (2 H, s), 7,03 až 7,07 (2 H, m), 7,20 až 7,32 (3 H, m), 8,26 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 11,20 (1 H, s).
2) Ethylester 2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2))
Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,13 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 až 1,59 (2 H, m), 1,70 až 1,83 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,17 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,34 (2 H, s), 7,16 až 7,31 (5 H, m), 7,83 (1 H, s), 8,56 (1 H, s).
4 4 4
44
4 44 · ·
4· · · • · ·
4
4 4 4
182
3) 2-Benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 128 až 129 °C. Pro C21H19NO4CI2 vypočteno: 60,01 % C, 4,59 % H, 3,33 % N; nalezeno: 60,00 % C, 4,40 % H, 3,11 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 až 1,60 (2 H, m), 1,72 až 1,86 (2 H, m), 3,97 (2 H, t, J =
6,4 Hz), 4,83 (1 H, bs), 5,42 (2 H, s), 7,18 až 7,26 (5 H, m), 7,83 (1 H, s), 8,53 (1 H, s).
4) 2-Benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 110 až 111 °C. Pro C2iH2iNO3CI2 vypočteno: 62,08 % C, 5,21 %
H, 3,45 % N; nalezeno: 62,01 % C, 5,28 % H, 3,25 % N. 1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 02 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 až 1,65 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 2,23 (1 H, bs), 3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,65 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,59 (2 H, s), 7,12 až 7,16 (2 H, m), 7,25 až 7,34 (3 H, m), 7,78 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
5) 2-Benzyl-4-butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,03 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 1,53 až 1,64 (2 H, m),
1,80 až 1,95 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,60 (2 H, s), 5,60 (2 H, s), 7,10 až
7,34 (5 H, m), 7,85 (1 H, s), 8,58 (1 H, s).
6) 2-{(2-Benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 161 až 162 °C. Pro C29H28N2O4CI2 vypočteno: 65,05 % C, 4,52 % H, 5,23 % N; nalezeno: 64,98 % C, 4,64 % H, 5,07 % N.1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
« *
183
1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 až 1,65 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 4,12 (2 H, t, J =
6,7 Hz), 5,02 (2 H, s), 5,37 (2 H, s), 6,65 až 6,72 (1 H, m), 6,78 až 6,92 (4 H, m), 7,51 až 7,60 (4 H, m), 7,90 (1 H, s), 8,53 (1 H, s).
7) řerc-Butyl-[(2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 151 až 152 °C. Pro CzeH^O^b vypočteno: 61,78 % C, 5,98 %
H, 5,54 % N; nalezeno: 61,73 % C, 6,17 % H, 5,45 % N. ^-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (9 H, s), 1,47 až 1,60 (2 H, m), 1,76 až 1,87 (2 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,38 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,74 (1 H, bs), 5,45 (2 H, s), 7,19 až
7,35 (5 H, m), 7,78 (1 H, s), 8,53 (1 H, s).
8) 3-(Aminomethyl)-2-benzyl-4-butoxy-6,7-dichlor-1(2H)-isochinolin jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 191 až 192 °C. Pro C21H23N2O2CI3 vypočteno: 57,09 % C, 5,25 % H, 6,34 % N; nalezeno: 56,77 % C, 5,14 % H, 6,04 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 až 1,59 (2 H, m), 1,76 až 1,90 (2 H, m), 3,91 až 3,98 (4 H, m), 5,47 (2 H, s), 7,18 až 7,22 (2 H, m), 7,28 až 7,39 (3 H, m), 7,96 (1 H, s), 8,43 (1 H, s), 8,89 (3 H, bs).
Příklad 29
3-(Aminomethyl)-6,7-díchlor-2-isobutyl-4-pentyloxy-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
184
1) Ethylester 6,7-dichlor-2-isobutyl-1 -oxo-4-pentyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3 H, t, J = 6,6 Hz), 1,29 až 1,54 (7 H, m), 1,74 až 1,87 (2 H, m), 2,05 až 2,17 (1 H, m), 3,90 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,46 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
2) 6,7-Dichlor-2-isobutyl-1 -oxo-4-pentyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 124 až 125 °C. Pro Ci^NCUCfe vypočteno: 57,01 % C, 5,79 % H, 3,50 % N; nalezeno: 57,13 % C, 5,72 % H, 3,40 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (3 H, t, J = 6,6 Hz), 1,31 až 1,57 (4 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 2,07 až 2,21 (1 H, m), 3,95 až 4,04 (4 H, m), 4,35 (1 H, bs), 7,75 (1 H, s),
8,45 (1 H, s).
3) 6,7-Dichlor-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-pentyloxy-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 86 až 87 °C. Pro C19H25NO3CI2 vypočteno: 59,07 % C, 6,52 % H,
3,63 % N; nalezeno: 58,91 % C, 6,65 % H, 3,48 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,39 až 1,59 (4 H, m), 1,82 až 1,92 (2 H, m), 2,07 až 2,17 (1 H, m), 2,67 (1 H, bs), 3,87 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,78 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 7,69 (1 H, s), 8,35 (1 H, s).
185
4) 3-Chlormethyl-6,7-dichlor-2-isobutyl-4-pentyloxy-1 (2H)-isochinolin (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J - 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,0 Hz),
1,36 až 1,61 (4 H, m), 1,84 až 1,98 (2 H, m), 2,05 až 2,22 (1 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,78 (2 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
5) 2-{(6,7-Dichlor-2-isobutyl-1 -oxo-4-pentyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methy I}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 119 až 120 °C. Pro C27H28N2O4CI2 vypočteno: 62,92 % C, 5,48 % H, 5,43 % N; nalezeno: 62,95 % C, 5,43 % H, 5,55 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,88 až 1,04 (9 H, m), 1,30 až 1,54 (4 H, m), 1,80 až 1,90 (2 H, m), 2,05 až 2,17 (1 H, m), 3,90 až 4,05 (4 H, m), 5,06 (2 H, s), 7,70 až 7,89 (5 H, m), 8,49 (1 H, s).
6) řerc-Butyl-[(6,7-dichlor-2-isobutyl-1 -oxo-4-pentyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 113 až 114 °C. Pro C24H34N2O4CI2 vypočteno: 59,39 % C, 7,06 % H, 5,77 % N; nalezeno: 59,39 % C, 7,00 % H, 5,67 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,98 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,38 až 1,57 (13 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 2,07 až 2,21 (1 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,97 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,81 (1 H, bs), 7,75 (1 H, s), 8,46 (1 H, s).
7) 3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-2-isobutyl-4-pentyloxy-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 167 až 169 °C. Pro C19H27N2O2CI3 vypočteno: 54,10 % C, 6,45 % H, 6,64 % N; nalezeno: 54,09 % C, 6,45 % H, 6,54 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,88 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 0,95 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,31 až 1,57 (4 H, m),
186
1,80 až 2,10 (3 H, m), 3,91 až 3,99 (4 H, m), 4,17 (2 H, s), 7,92 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,72 (3 H, bs).
Příklad 30
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopropyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6,7-dichlor-4-hydroxy-2-isopropyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 124 až 125 °C. Pro C15H15NO4CI2I/2 H2O vypočteno: 51,01 % C,
4,57 % H, 3,97 % N; nalezeno: 51,23 % C, 4,25 % H, 3,86 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,45 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,62 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 4,19 až 4,33 (1 H, m), 4,47 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,46 (1 H, s), 10,64 (1 H, s).
2) Ethylester 4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopropyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz),
1,46 až 1,59 (2 H, m), 1,64 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,71 až 1,85 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J =
6,4 Hz), 4,01 až 4,18 (1 H, m), 4,45 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,77 (1 H, s), 8,47 (1 H, s).
3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-isopropyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 186 až 187 °C. Pro (A7H19NO4CI2 vypočteno: 54,85 % C, 5,14 % H, 3,76 % N; nalezeno: 54,90 % C, 5,12 % H, 3,68 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 až 1,62 (2 H, m), 1,68 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,74 až 1,88 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,21 až 4,34 (1 H, m), 5,11 (1 H, bs), 7,80 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
•· ·· « · ······ «·· · · · · · ··· · · · · · · ·«·· ·· ··· ··· ·· ··
187
4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-isopropyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 150 až 151 °C. Pro C17H21NO3CI2.I/4 H2O vypočteno: 56,29 % C, 5,97 % H, 3,86 % N; nalezeno: 56,53 % C, 6,01 % H, 3,96 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 až 1,66 (2 H, m), 1,67 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 2,04 (1 H, bs), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,64 až 4,74 (1 H, m),
4,81 (2 H,s), 7,73(1 H, s), 8,44(1 H, s).
5) 4-Butoxy-3-chlonnethyl-6,7-dichlor-2-isopropyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,51 až 1,66 (2 H, m),
1,70 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,78 až 1,95 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,47 až 4,60 (1 H, m), 4,77 (2 H, s), 7,77 (1 H, s), 8,46 (1 H, s).
6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-isopropyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 185 až 186 °C. Pro C25H24N2O4CI2 vypočteno: 61,61 % C, 4,96 %
H, 5,75 % N; nalezeno: 61,71 % C, 4,89 % H, 5,66 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ:
I, 01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 až 1,68 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 4,05 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,19 až 4,32 (1 H, m), 5,09 (2 H, s), 7,73 až 7,89 (5 H,m), 8,43(1 H, s).
• « ·· · ♦ ······ ··· · · ··· ·»· · · ··· • · · · · · ··· · · · ·· · ·
188
7) terc-Butyl-[(4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopropyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 169,5 až 170 °C. Pro CaHaoN^Cfe vypočteno: 57,77 % C, 6,61 % H, 6,12 % N; nalezeno: 57,74 % C, 6,76 % H, 6,13 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,48 až 1,62 (2 H, m), 1,63 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,71 až 1,92 (2 H, m), 3,81 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,41 až 4,52 (1 H, m), 4,53 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,67 (1 H, bs), 7,73 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopropyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 264 až 265 °C. Pro C^H^OzCIa vypočteno: 51,86 % C, 5,89 %
H, 7,11 % N; nalezeno: 52,00 % C, 5,70 % H, 7,18 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 až 1,56 (2 H, m), 1,57 (6 H, d, J = 6,6 Hz),
I, 77 až 1,91 (2 H, m), 3,90 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, s), 4,36 až 4,49 (1 H, m), 7,87 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,85 (3 H, bs).
Příklad 31
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 2-cyklopropyl-6,7-dichlor-4-hydroxy-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 119,5 až 120 °C. Pro 0ι5Η13ΝΟ40Ι2 vypočteno: 52,63 % C, 3,83 % H, 4,09 % N; nalezeno: 52,97 % C, 3,90 % H, 3,78 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,62 až 0,70 (2 H, m), 1,05 až 1,16 (2 H, m), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,33 až 3,44 (1 H, m), 4,48 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,47 (1 H, s), 10,58 (1 H, s).
• ·
189
2) Ethylester 4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobů podobného způsobu v příkladu 1 (2))
Teplota tání: 72,5 až 73,5 °C. Pro C19H21NO4CI2 vypočteno: 57,30 % C, 5,31 % H, 3,52 % N; nalezeno: 57,24 % C, 5,24 % H, 3,47 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,82 až 0,91 (2 H, m), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,01 až 1,15 (2 H, m), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 až 1,60 (2 H, m), 1,72 až 1,86 (2 H, m), 3,10 až 3,22 (1 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,46 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,80 (1 H, s), 8,47 (1 H, s).
3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 198 až 201 °C. Pro C17H17NO4CI2 vypočteno: 55,15 % C, 4,68 % H, 3,78 % N; nalezeno: 55,14 % C, 4,47 % H, 3,73 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 až 0,94 (2 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,14 až 1,30 (2 H, m), 1,42 až 1,63 (2 H, m), 1,75 až 1,89 (2 H, m), 3,26 až 3,35 (1 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 5,55 (1 H, bs), 7,75(1 H,s), 8,41 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropyl-3-hydroxymethyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 145 až 146 °C. Pro C17H19NO3CI2 vypočteno: 57,32 % C, 5,38 % H, 3,93 % N; nalezeno: 57,28 % C, 5,17 % H, 3,97 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,82 až 0,91 (2 H, m), 1,06 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,21 až 1,32 (2 H, m), 1,51 až 1,70 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 3,04 (1 H, bs), 3,13 až 3,22 (1 H, m), 3,90 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,98 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 7,65 (1 H, s), 8,25 (1 H, s).
190
5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-cyklopropyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,87 až 0,95 (2 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,22 až 1,37 (2 H, m), 1,50 až 1,69 (2 H, m), 1,80 až 1,95 (2 H, m), 3,14 až 3,25 (1 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,03 (2 H, s), 7,76 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
6) 2-(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 197 až 198 °C. Pro C25H22N2O4CI2 vypočteno: 61,87 % C, 4,57 % H, 5,77 % N; nalezeno: 61,93 % C, 4,50 % H, 5,84 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,82 až 0,91 (2 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,26 až 1,37 (2 H, m), 1,43 až 1,61 (2 H, m), 1,75 až 1,90 (2 H, m), 2,84 až 2,95 (1 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,25 (2 H, s), 7,69 až 7,84 (5 H, m), 8,42 (1 H, s).
7) terc-Butyl-[(4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 143 až 144 °C. Pro C22H28N2O4CI2 vypočteno: 58,03 % C, 6,20 %
H, 6,15 % N; nalezeno: 58,09 % C, 6,33 % H, 5,95 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,79 až 0,88 (2 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,25 až 1,39 (2 H, m), 1,44 (9 H, s),
I, 48 až 1,67 (2 H, m), 1,76 až 1,93 (2 H, m), 2,97 až 3,08 (1 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,73 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,95 (1 H, bs), 7,71 (1 H, s), 8,38 (1 H, s).
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropyl-1(2H)-isochinolin jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 238 °C. Pro C^NzOzCIs vypočteno: 52,12 % C, 5,40 % H, 7,15 % N; nalezeno: 51,96 % C, 5,30 % H, 6,99 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,84
191 až 0,92 (2 H, m), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,19 až 1,30 (2 H, m), 1,44 až 1,63 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 3,13 až 3,21 (1 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,38 (2 H, bs),
7,85 (1 H, s), 8,30 (1 H, s), 8,78 (3 H, bs).
Příklad 32
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropylmethyl-1 (2H)-isochinolin jako hydrochlorid
1) Ethylester 6,7-dichlor-2-cyklopropylmethyl-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podie způsobu podobného způsobu v příkladu 1(1))
Teplota tání: 109,5 až 110 °C. Pro Ci6H15NO4CI2 vypočteno: 53,95 % C, 4,24 % H, 3,93 % N; nalezeno: 54,03 % C, 4,04 % H, 3,95 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,32 až 0,54 (4 H, m), 0,96 až 1,16 (1 H, m), 1,48 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,52 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,51 (1 H, s), 11,17 (1 H, s).
2) Ethylester 4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1(2)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,38 až 0,57 (4 H, m), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz),
1,16 až 1,26 (1 H, m), 1,45 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 až 1,62 (2 H, m), 1,68 až 1,86 (2 H, m), 3,89 až 3,99 (4 H, m), 4,47 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 150 až 151 °C. Pro CwHwNCbCb vypočteno: 56,26 % C, 4,98 % H, 3,65 % N; nalezeno: 56,45 % C, 5,02 % H, 3,67 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ:
• · · · · • · · • ♦ · · • · · • · · · · · ·
192
0,41 až 0,58 (4 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,20 až 1,33 (1 H, m), 1,45 až 1,64 (2 H, m), 1,76 až 1,90 (2 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,74 (1 H,s), 8,46(1 H,s).
4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1 (2H)-isochinolin (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 130 až 130,5 °C. Pro C18H21NO3CI2 vypočteno: 58,39 % C, 5,72 % H, 3,78 % N; nalezeno: 58,46 % C, 5,84 % H, 3,77 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,46 až 0,58 (4 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,08 až 1,24 (1 H, m), 1,50 až 1,68 (2 H, m), 1,79 až 1,94 (2 H, m), 2,33 (1 H, bs), 3,88 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,83 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 7,72 (1 H, s), 8,42 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-cyklopropylmethyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,44 až 0,62 (4 H, m), 1,02 až 1,15 (4 H, m), 1,52 až 1,71 (2 H, m), 1,83 až 1,97 (2 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,83 (2 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
6) 2-(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 162 až 163 °C. Pro C26H24N2O4CI2 vypočteno: 62,53 % C, 4,84 % H, 5,61 % N; nalezeno: 62,64 % C, 4,77 % H, 5,61 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,47 až 0,50 (4 H, m), 0,95 až 1,08 (4 H, m), 1,43 až 1,62 (2 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 5,05 (2 H, s), 7,71 až 7,86 (5 H, m), 8,49(1 H, s).
• · · ·
193
7) ferc-Butyl-[(4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (δ))
Teplota tání: 141,5 až 142,5 °C. Pro C23H30N2O4GI2 vypočteno: 58,85 % C,
6.44 % H, 5,97 % N; nalezeno: 58,84 % C, 6,32 % H, 6,04 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,50 až 0,59 (4 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,08 až 1,28 (1 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,53 až 1,68 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,08 (2 H d, J = 6,6 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,87 (1 H, bs), 7,74 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-cyklopropylmethyí-1 (2H)-isochinolin jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 227 až 228 °C. Pro C18H23N2O2CI3 vypočteno: 53,28 % C, 5,71 % H, 6,90 % N; nalezeno: 53,18 % C, 5,71 % H, 6,75 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,47 (4 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,13 až 1,26 (1 H, m),
1.45 až 1,64 (2 H, m), 1,78 až 1,92 (4 H, m), 3,96 (3 H, t, J = 6,4 Hz), 4,06 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 7,92 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,72 (3 H, bs).
Příklad 33
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6,7-dichlor-4-hydroxy-2-isopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 118 až 120 °C. Pro Ci6H15NO4Cl2 vypočteno: 54,85 % C, 5,14 % H, 3,76 % N; nalezeno: 54,63 % C, 5,03 % H, 3,52 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,58 až 1,65 (3 H, m), 4,26 až 4,34 (2 H, m), 4,52 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,51 (1 H, s), 11,24 (1 H, s).
• · · · · · • · · · • · * · · • · · • · «
194
2) Ethylester 4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,0 Hz),
1,39 až 1,86 (10 H, m), 3,91 až 3,98 (4 H, m), 4,46 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,80 (1 H, s),
8,50 (1 H, s).
3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-isopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 100 až 101 °C. Pro C19H23NO4CI2 vypoáeno: 57,01 % C, 5,79 % H, 3,50 % N; nalezeno: 56,83 % C, 5,88 % H, 3,51 % N. ^-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 až 1,03 (9 H, m), 1,45 až 1,88 (7 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,04 až 4,11 (2 H, m), 5,59 (1 H, bs), 7,76 (1 H, s), 8,46 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-isopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 102 až 103,5 °C. Pro C19H25NO3CI2 vypočteno: 59,07 % C, 6,52 % H, 3,63 % N; nalezeno: 58,78 % C, 6,64 % H, 3,60 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 až 1,92 (7 H, m), 2,56 (1 H, bs), 3,86 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,18 až 4,26 (2 H, m), 4,76 (2 H, s), 7,69 (1 H, s), 8,38 (1
H, s).
5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-isopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
I, 52 až 1,96 (7 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 až 4,25 (2 H, m), 4,75 (2 H, s),
7,81 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
• · · ·
195
6) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-isopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 115 až 119 °C. Pro C27H28N2O4CI2 vypočteno: 62,92 % C, 5,48 % H, 5,43 % N; nalezeno: 63,10 % C, 5,30 % H, 5,76 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 až 1,63 (5 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,07 až 4,15 (2 H, m), 5,02 (2 H, s), 7,73 až 7,90 (5 H, m), 8,48(1 H, s).
7) ferc-Butyl-[(4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 129 až 129,5 °C. Pro C24H34N2O4CI2 vypočteno: 59,38 % C, 7,06 % H, 5,77 % N; nalezeno: 59,48 % C, 7,32 % H, 5,80 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,52 až 1,69 (4 H, m), 1,73 až 1,93 (3 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,06 až 4,14 (2 H, m), 4,47 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,72 (1 H, bs), 7,75 (1 H, s), 8,47 (1 H, s).
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-isopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 251 až 253 °C. Pro C19H27N2O2CI3 vypočteno: 54,10 % C, 6,45 % H, 6,64 % N; nalezeno: 54,13 % C, 6,44 % H, 6,64 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 až 1,92 (7 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,05 až 4,13 (4 H, m), 7,91 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,79 (3 H, bs).
196
Příklad 34
3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-4-isobutoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6,7-dichlor-4-isobutoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,93 (9 H, s), 1,08 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,04 až 2,19 (1 H, m), 3,70 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,04 (2 H, bs), 4,42 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
2) 6,7-Dichlor-4-isobutoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 156 až 157 °C. Pro C19H23NO4CI2 vypočteno: 57,01 % C, 5,79 % H, 3,50 % N; nalezeno: 57,14 % C, 5,55 % H, 3,58 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,93 (9 H, s), 1,10 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 až 2,24 (1 H, m), 3,78 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,21 (2 H, bs), 7,76 (1 H, s), 8,43 (1 H, s).
3) 6,7-Dichlor-3-hydroxymethyl-4-isobutoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 180 až 180,5 °C. Pro C19H25NO3CI2.I/2 H2O vypočteno: 58,39 % C, 6,58 % H, 3,58 % N; nalezeno: 58,52 % C, 6,68 % H, 3,57 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (9 H, s), 1,16 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,12 až 2,29 (1 H, m), 3,09 (1 H, bs),
3,67 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,21 (2 H, bs), 4,83 (2 H, bs), 7,67 až 7,68 (1 H, m), 8,22 až 8,26 (1 H, m).
• · · ·
197
4) 3-Chlormethyl-6,7-dichlor-4-isobutoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,15 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,15 až 2,25 (1 H, m), 3,71 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,19 (2 H, bs), 4,85 (2 H, bs), 7,81 (1 H, s),
8,50 (1 H, s).
5) 2-(6,7-Dichlor-1 -oxo-4-isobutoxy-2-neopentyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 147 až 148 °C. Pro C27H28N2O4CI2 vypočteno: 62,92 % C, 5,48 %
H, 5,43 % N; nalezeno: 62,85 % C, 5,59 % H, 5,42 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 00 (9 H, s), 1,11 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,17 až 2,31 (1 H, m), 3,76 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,03 (2 H, bs), 5,05 (2 H, s), 7,71 až 7,84 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
6) řerc-Butyl-[(6,7-dichlor-4-isobutoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 171 až 172 °C. Pro C24H34N2Q4CI2 vypočteno: 59,38 % C, 7,06 % H, 5,77 % N; nalezeno: 59,49 % C, 6,96 % H, 5,91 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,13 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (9 H, s), 2,13 až 2,27 (1 H, m), 3,61 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,12 (2 H, bs), 4,54 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,77 (1 H, bs), 7,76 (1 H, s), 8,45(1 H, s).
7) 3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-4-isobutoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 254 až 256 °C. Pro Ci9H27N2O2CI3 vypočteno: 54,10 % C, 6,45 % H, 6,64 % N; nalezeno: 53,76 % C, 6,40 % H, 6,47 % N. 1H-NMR spektrum • · · ·
198 (DMSO-d6) δ: 0,91 (9 H, s), 1,10 (6 Η, d, J = 6,6 Hz), 2,14 až 2,27 (1 H, m), 3,73 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,24 (2 H, s), 7,89 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,63 (3 H, bs).
Příklad 35
3-(Aminomethyi)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-[3-oxo-(1 -pyrrol idiny l)propy I]-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) řerc-Butylester 6,7-dichlor-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 114 až 115 °C. Pro C19H21NO6CI2 vypočteno: 53,04 % C, 4,92 %
H, 3,26 % N; nalezeno: 53,04 % C, 4,94 % H, 3,16 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 24 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,66 (9 H, s), 2,86 až 2,93 (2 H, m), 4,15 (2 H, q, J = 7,2 Hz),
4,39 až 4,47 (2 H, m), 8,22 (1 H, s), 8,49 (1 H, s), 11,30 (1 H, s).
2) řerc-Butylester 4-butoxy-6,7-dichlor-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2))
Teplota tání: 89 až 90 °C. Pro C23H29NOeCI2 vypočteno: 56,80 % C, 6,01 % H,
2,88 % N; nalezeno: 56,84 % C, 5,93 % H, 2,92 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 až 1,61 (2 H, m), 1,64 (9 H, s),
1,74 až 1,85 (2 H, m), 2,82 až 2,90 (2 H, m), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,12 až 4,22 (4 H,m), 7,80(1 H,s), 8,48(1 H, s).
3) Roztok řerc-butylesteru 4-butoxy-6,7-dichlor-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (2,43 g, 5 mmolů) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek byl překrystalován ze směsi ethylacetátu s diisopropyl• · · · · · • · · • · · ♦ • · · · • · · • · ·
199 etherem. Získá se tak 4-butoxy-6,7-dichlor-2-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (2,06 g, 95,8 %) jako krystaly. Teplota tání: 117,5 až 118 °C. Pro Ci9H21NO6CI2 vypočteno: 53,04 % C, 4,92 % H, 3,26 % N; nalezeno: 53,20 % C, 4,83 % H, 3,30 % N. 1H-NMR spektrům (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 až 1,63 (2 H, m), 1,75 až 1,89 (2 H, m), 2,96 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,15 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,30 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 5,01 (1 H, bs), 7,83 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
4) Ethylester 3-[4-butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-1 -oxo-2(1 H)-isochinolinyl]propionové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 122 až 123 °C. Pro C^H^NOsCb vypočteno: 54,82 % C, 5,57 %
H, 3,36 % N; nalezeno: 54,71 % C, 5,51 % H, 3,37 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,23 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 až 1,67 (2 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 2,82 (1 H, bs), 2,92 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 3,89 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,13 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,43 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 4,86 (2 H, s), 7,78 (1 H, s), 8,44 (1 H, s).
5) Ethylester 3-[4-butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-1 -oxo-2(1 H)-isochinolinyl]propionové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,22 (3 H, t, J = 7,0 Hz),
1,51 až 1,66 (2 H, m), 1,70 až 1,95 (2 H, m), 2,89 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,42 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,95 (2 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,49 (1 H, s).
6) Ethylester 3-[4-butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1 -oxo-2(1 H)-isochinolinyl]propionové kyseliny
Teplota tání: 167 až 169 °C. Pro C27H26N2O6CI2 vypočteno: 59,46 % C, 4,80 %
H, 5,14 % N; nalezeno: 59,54 % C, 4,66 % H, 5,11 % N. 'H-NMR spektrum (CDCfe) δ:
I, 00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,19 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 až 1,61 (2 H, m), 1,78 až 1,93 • « • ·
200 (2 H, m), 2,77 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,97 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 4,07 (2 H, q, J = 7,1 Hz),
4,39 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 5,13 (2 H, s), 7,72 až 7,87 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
7) Směs ethylesteru 3-[4-butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]propionové kyseliny (1,36 g, 2,5 mmolu) v 6N kyselině chlorovodíkové (15 ml) a kyselině octové (15 ml) se vaří za míchání po dobu 2 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-[4-butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1-oxo-2(1 H)-isochinolinyl]propionová kyselina (1,08 g, 83,7 %) jako krystaly. Teplota tání: 196 až 197 °C. Pro CzeHzzNzOeCb^ H2O vypočteno: 54,26 % C, 4,74 % H, 5,06 % N; nalezeno: 54,32 % C, 4,38 % H, 5,13 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 až 1,60 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 2,76 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 3,94 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,41 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 5,13 (2 H, s), 7,73 až 7,86 (5 H, m), 8,44 (1 H, s).
8) Roztok 3-[4-butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methylJ-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]propionové kyseliny (1,03 g, 2,4 mmolu), pyirolidinu (0,20 ml, 2,4 mmolu), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu jako hydrochlorid (0,46 g, 2,4 mmolu) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,37 g, 2,4 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[[4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-2-[3-oxo-3-(1 -pyrrolidinyl)propyl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (0,72 g, 66,1 %) jako krystaly. Teplota tání: 222 až 222,5 °C. Pro C^HajNaOsCfe vypočteno: 61,01 % C, 5,12 % H, 7,37 % N; nalezeno: 60,91 % C, 5,16 % H, 7,21 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,41 až 1,59 (2 H, m), 1,74 až 1,92 (6 H, m), 2,78 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,25 až 3,38 (4 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,46 (2 H, t, J - 7,0 Hz), 5,23 (2 H, s), 7,70 až 7,85 (5 H, m), 8,47(1 H, s).
• · · · • ft ftft • · · · • · · • · · · ftftft ft · · ft ftft • ftftft ft J
201
9) řerc-Butyl-[{4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-{3-oxo-3-(1 -pyrrolidinyl)propyl}-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 215 až 217 °C. Pro CaeHasNaOsCb vypočteno: 57,78 % C, 6,53 %
H, 7,77 % N; nalezeno: 57,95 % C, 6,43 % H, 7,60 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9 H, s), 1,51 až 1,62 (2 H, m), 1,79 až 1,95 (6 H, m),
2,86 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,36 až 3,45 (4 H, m), 3,88 (2 H, t, J — 6,6 Hz), 4,73 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,60 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,80 (1 H, bs), 7,79 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
10) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-{3-oxo-(1 -pyrrol idiny l)propy l}-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 206 až 206,5 °C. Pro C2iH28N3O3CI3.3/2 H2O vypočteno: 50,06 % C, 6,20 % H, 8,34 % N; nalezeno: 49,72 % C, 6,02 % H, 8,23 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,99 (3 H, d, J = 7,4 Hz), 1,45 až 1,63 (2 H, m), 1,71 až 1,88 (6 H, m), 2,76 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,23 až 3,38 (4 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,21 až 4,28 (4 H, m), 7,91 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,79 (3 H, bs).
Příklad 36
3-(AminomethyJ)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 4-butoxy-6,7-dichlor-4-hydroxy-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1(1))
Teplota tání: 78 až 80 °C. Pro Ci7Hi9NOeCI2.1/4 H2O vypočteno: 54,20 % C, 5,22 % H, 3,72 % N; nalezeno: 54,16 % C, 5,06 % H, 3,61 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 až 1,58 (2 H, m), • *
202 '
1,72 až 1,86 (2 H, m), 3,51 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz),
7.82 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
2) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 209 až 210 °C. Pro C15H15NO4CI2 vypočteno: 52,34 % C, 4,39 %
H, 4,07 % N; nalezeno: 52,21 % C, 4, 27 % H, 3,78 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 až 1,60 (2 H, m), 1,74 až 1,84 (2 H, m), 3,58 (3 H, s), 3,99 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,03 (1 H, bs), 7,83 (1 H, s), 8,49 (1 H, s).
3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 146 až 147 °C. Pro Ci5H17NO3Cl2 vypočteno: 54,56 % C, 5,19 %
H, 4,24 % N; nalezeno: 54,32 % C, 4,98 % H, 4,14 % N. ^-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 až 1,67 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 2,52 (1 H, bs),
3,71 (3 H, s), 3,83 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,79 (2 H, s), 7,66 (1 H, s), 8,38 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dichlor-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,52 až 1,76 (2 H, m),
1.82 až 1,96 (2 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,97 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,77 (2 H, s), 7,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
203
5) 2-[(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 228 až 228,5 °C. Pro C23H20N2O4CI2 vypočteno: 60,14 % C, 4,39 % H, 6,10 % N; nalezeno: 59,92 % C, 4,35 % H, 6,13 % N. 'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 až 1,64 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 3,56 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,06 (2 H, s), 7,73 až 7,88 (5 H, m), 8,48 (1 H, s).
6) řerc-Butyl-[(4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 159,5 až 160 °C. Pro C20H26N2O4CI2 vypočteno: 55,95 % C, 6,10 % H, 6,52 % N; nalezeno: 55,93 % C, 6,18 % H, 6,29 % N. 'H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,49 až 1,63 (2 H, m), 1,73 až 1,93 (2 H, m), 3,62 (3 H, s), 3,83 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,82 (1 H, bs), 7,75 (1 H,s), 8,46(1 H,s).
7) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 251 až 252 °C. Pro C15Hi9N2O2Cl3.1/4 H2O vypočteno: 48,67 % C, 5,31 % H, 7,57 % N; nalezeno: 48,69 % C, 5,37 % H, 7,79 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 až 1,63 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 3,61 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, s), 7,91 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,79 (3 H, bs).
• 9 99 9 9 »·· ··· ·· ··
204
Příklad 37
3-(1 -Aminoethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) K roztoku dimethylsulfoxidu (1,7 ml, 24 mmolů) v tetrahydrofuranu (10 mmolů) se přidá oxalylchlorid (1,05 ml, 12 mmolů) při -78 °C. Získaná směs se míchá 15 minut při -78 °C. K této směsi se přidá 4-butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 36 (3)) (2,43 g, 5 mmolů) a získaná směs se 5 minut míchá při -78 °C. K této směsi se přidá triethylamin (5,6 ml, 40 mmolů) a získaná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak 4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinaldehyd (2,14 g, 81,7 %) jako krystaly. Teplota tání: 114 až 115 °C. Pro C15Hi5NO3CI2 vypočteno: 54,90 % C, 4,61 % H, 4,27 % N, nalezeno: 54,71 % C, 4,39 % H, 4,21 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 až 1,68 (2 H, m), 1,84 až 1,98 (2 H, m), 3,82 (3 H, s), 4,05 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 7,96 (2 H, s), 8,56 (1 H, s),10,24(1 H,s).
2) K roztoku 4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinaldehydu (0,98 g, 24 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 mmolů) se přidá 3N tetrahydrofuranový roztok methylmagnesiumbromidu (1,5 ml, 4,5 mmolu) při 0 °C a získaná směs se 1 hodinu, míchá při 0 °C Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 4-butoxy-6,7-dichlor-3-(1-hydroxyethyl)-2-methyl-1(2H)-isochinolinon (0,95 g, 92,2 %) jako krystaly. Teplota tání: 123 až 123,5 °C. Pro C16Hi9NO3CI2 vypočteno: 55,83 % C, 5,56 % H, 4,07 % N; nalezeno: 55,81 % C, 5,59 % H, 3,86 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 až 1,63 (2
205
H, m), 1,64 (3 Η, d, J = 7,0 Hz), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 3,26 (1 H, bs), 3,70 až 3,84 (5
H, m), 5,63 (1 H, q, J = 7,0 Hz), 7,59 (1 H, s), 8,36 (1 H, s).
3) 4-Butoxy-3-(1 -chlorethyl)-6,7-dichlor-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 až 1,69 (2 H, m),
I, 82 až 1,92 (2 H, m), 1,96 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 3,83 (3 H, s), 3,88 až 3,96 (2 H, m), 5,92 až 6,00 (1 H, m), 7,81 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
4) 2-[1 -(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)ethyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Pro C24H22N2O4CI2 vypočteno: 60,90 % C, 4,68 % H, 5,92 % N; nalezeno: 60,76 % C, 4,38 % H, 5,72 % N. 1H-NMR spektrum (C DCb) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 až 1,52 (2 H, m), 1,77 až 1,87 (2 H, m), 2,08 (3 H, d, J = 7,6 Hz), 3,67 (3 H, s), 3,84 až 3,95 (1 H, m), 4,05 až 4,16 (1 H, m), 5,81 (1 H, q, J = 7,6 Hz), 7,72 až 7,87 (5H, m), 8,47 (1 H, s).
5) ře/r-Butyl-[1 -(4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)ethylkarbamát](syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 118 až 118,5 °C. Pro C21H28N2O4CI2 vypočteno: 56,89 % C, 6,37 % H, 6,32 % N; nalezeno: 57,11 % C, 6,58 % H, 6,13 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,54 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,56 až 1,74 (2 H, m), 1,84 až 1,98 (2 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,82 až 4,03 (2 H, m), 5,20 až 5,29 (1 H, m),
5,57 (1 H, bs), 7,72 (1 H, s), 8,48 (1 H, s).
206
6) 3-(1 -Aminoethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 224 až 225 °C. Pro Ci6H2iN2O2Cl3 vypočteno: 50,61 % C, 5,57 %
H, 7,38 % N; nalezeno: 50,38 % C, 5,63 % H, 7,28 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 až 1,62 (2 H, m), 1,69 (3 H, d, J = 7,4 Hz),
I, 81 až 1,92 (2 H, m), 3,61 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,95 (2 H, bs), 7,87 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,87 (3 H, bs).
Příklad 38
3-(1 -Aminobutyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-(1-hydroxybutyl)-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 37 (2))
Teplota tání: 105,5 až 106 °C. Pro C18H23NO3CI2 vypočteno: 58,07 % C, 6,23 % H, 3,76 % N; nalezeno: 58,09 % C, 6,53 % H, 3,57 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,31 až 2,10 (8 H, m), 2,98 (1 H, bs), 3,75 (3 H, s), 3,82 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 5,31 až 5,40 (1 H, m), 7,66 (1 H, s), 8,41 (1
H, s).
2) 4-Butoxy-3-(1 -chlorbutyl)-6,7-dichlor-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
I, 22 až 1,76 (4 H, m), 1,80 až 1,95 (2 H, m), 2,17 až 2,35 (2 H, m), 3,79 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 5,79 (1 H, bs), 7,81 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
• ·
207
3) 2-[1 -(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)butyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Pro C26H26N2O4CI2 vypočteno: 62,28 % C, 5,23 % H, 5,59 % N; nalezeno: 62,05 % C, 5,02 % H, 5,60 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 až 1,62 (4 H, m), 1,78 až 1,91 (2 H, m), 1,99 až 2,17 (1
H, m), 2,89 až 3,08 (1 H, m), 3,65 (3 H, s), 3,75 až 3,93 (1 H, m), 4,08 až 4,19 (1 H, m), 5,64 až 5,72 (1 H, m), 7,70 až 7,90 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
4) řerc-Butyl-[1 -(4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)butylkarbamát](syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Pro C23H32N2O4CI2 vypočteno: 58,60 % C, 6,84 % H, 5,94 % N; nalezeno:
58,67 % C, 6,62 % H, 5,82 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,87 (3 H, t, J = 7,1 Hz),
I, 07 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,44 až 1,98 (8 H, m), 3,74 (3 H, s), 3,82 až 3,97 (2 H, m), 5,12 (1 H, bs), 5,37 (1 H, bs), 7,71 (1 H, s), 8,48 (1 H, s).
5) 3-(1-Aminobutyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolin jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 217 až 218 °C. Pro CWH25N2O2CI3.I/2 H2O vypočteno: 51,87 % C, 6,29 % H, 6,72 % N; nalezeno: 51,66 % C, 6,44 % H, 6,62 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,26 až 1,59 (4 H, m),
1,83 až 2,21 (4 H, m), 3,59 (3 H, s), 3,82 až 3,93 (2 H, m), 4,88 (1 H, bs), 7,88 (1 H, s),
8,36 (1 H, s), 9,06 (3 H, bs).
·· ·· · · ······ ··· · · ··· • · · · · ···· ···· ·· ··· ··· ·· ··
208
Příklad 39
3-(1 -Amino-3-methylbutyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-(1 -hydroxy-3-methylbutyl)-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 37 (2))
Teplota tání: 121 až 122 °C. Pro C19H25NO3CI2 vypočteno: 59,07 % C, 6,52 %
H, 3,63 % N; nalezeno: 59,13 % C, 6,54 % H, 3,51 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,50 až 1,67 (3 H, m), 1,79 až 2,04 (4 H, m), 2,90 (1 H, bs), 3,74 (3 H, s), 3,77 až 3,89 (2 H, m), 5,39 až 5,46 (1 H, m), 7,66 (1 H, s), 8,41 (1 H, s).
2) 4-Butoxy-3-(1 -chlor-3-methylbutyl)-6,7-dichlor-2-methyl-1 (2H)-isochinolin (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,97 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 až 1,99 (5 H, m), 2,13 až 2,26 (2 H, m), 3,79 (3 H, s), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,90 (1 H, bs), 7,81 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
3) 2-[1 -(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-3-methylbutyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Pro C27H28N2O4CI2 vypočteno: 62,69 % C, 5,48 % H, 5,43 % N; nalezeno: 62,92 % C, 5,29 % H, 5,39 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,81 až 1,07 (9 H, m), 1,40 až 1,54 (2 H, m), 1,63 až 1,92 (4 H, m), 3,03 až 3,15 (1 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,79 až 3,90 (1 H, m), 4,07 až 4,19 (1 H, m), 5,74 až 5,82 (1 H, m), 7,72 až 7,85 (5 H, m), 8,47(1 H, s).
209
4) řerc-Butyl-[1 -(4-butoxy-6,7-dičhlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-3-methylbutylkarbamát](syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Pro C24H34N2O4CI2 vypočteno: 59,38 % C, 7,06 % H, 5,77 % N; nalezeno: 59,31 % C, 6,96 % H, 5,53 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (3 H, d, J = 6,6
Hz), 1,01 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,46 až 1,69 (4 H,
m), 1,74 až 1,95 (3 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,83 až 3,98 (2 H, m), 5,21 (1 H, bs), 5,31 (1
H, bs), 7,71 (1 H,s), 8,48(1 H, s).
5) 3-(1 -Amino-3-methylbutyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 212,5 až 213,5 °C. Pro C19H27N2O2CI3 vypočteno: 54,10 % C, 6,45 % H, 6,64 % N; nalezeno: 53,92 % C, 6,55 % H, 6,47 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 až 0,97 (6 H, m), 0,99 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,42 až 2,18 (7 H, m), 3,59 (3 H, s), 3,89 (2 H, bs), 5,05 (1 H, bs), 7,89 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 9,18 (3 H, bs).
Příklad 40
3-(1 -Aminohexyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-(1-hydroxyhexyl)-2-methyl-1 (2H)-isochinolin (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 37 (2))
Teplota tání: 95 až 96 °C. Pro C20H27NO3CI2 vypočteno: 60,00 % C, 6,80 % H, 3,50 % N; nalezeno: 59,90 % C, 6,75 % H, 3,45 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,87 až 0,93 (3 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,33 až 1,35 (4 H, m), 1,49 až 2,05 (8 H, m), 2,99 (1 H, bs), 3,74 (3 H, s), 3,81 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 5,28 až 5,38 (1 H, m), 7,64(1 H,s), 8,40(1 H, s).
• · • ·
210
2) 4-Butoxy-3-(1 -chlorhexyl)-6,7-dichlor-2-methyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,82 až 0,91 (3 H, m), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,22 až 1,39 (6 H, m), 1,51 až 1,76 (4 H, m), 1,80 až 1,95 (2 H, m), 3,79 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 5,78 (1 H, bs), 7,81 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
3) 2-[1-(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)hexyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Pro C28H30N2O4CI2 vypočteno: 63,52 % C, 5,71 % H, 5,29 % N; nalezeno: 63,25 % C, 5,78 % H, 5,03 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,90 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,30 až 1,59 (8 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 2,01 až 2,14 (1
H, m), 2,97 až 3,04 (1 H, m), 3,70 (3 H, s), 3,80 až 3,92 (1 H, m), 4,07 až 4,18 (1 H, m), 5,61 až 5,69 (1 H, m), 7,72 až 7,85 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
4) řerc-Butyl-[1 -(4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)hexylkarbamát](syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Pro C25H36N2O4CI2 vypočteno: 60,12 % C, 7,26 % H, 5,61 % N; nalezeno: 59,95 % C, 7,04 % H, 5,53 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ; 0,88 (3 H, t, J = 6,0 Hz),
I, 06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,22 až 1,32 (4 H, m), 1,43 (9 H, s), 1,50 až 1,69 (4 H, m),
1,74 až 1,98 (4 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,82 až 3,96 (2 H, m), 5,10 až 5,12 (1 H, m), 5,37 (1 H, bs), 7,71 (1 H,s), 8,48(1 H, s).
5) 3-(1-Aminohexyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-methyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 199,5 až 200 °C. Pro C20H29N2O2CI3.I/2 H2O vypočteno: 54,00 % C, 6,80 % H, 6,30 % N; nalezeno: 54,18 % C, 6,87 % H, 6,14 % N. 1H-NMR spektrum
211 (DMSO-d6) δ: 0,85 až 0,88 (3 H, m), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,26 až 1,62 (7 H, m),
1,83 až 2,18 (4 H, m), 3,59 (3 H, s), 3,81 až 3,92 (2 H, m), 4,87 (1 H, bs), 7,89 (1 H, s),
8,36 (1 H, s), 9,09 (3 H, bs).
Příklad 41
3-[(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]-N-isopropylpropanamid jako hydrochlorid
1) 3-[[4-Butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoíndol-2-yl)methyl]-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinofinyl]-N-isopropylpropanamid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 35 (8))
Teplota tání: 232 až 232,5 °C. Pro C28H29N3O5CI2 vypočteno: 60,22 % C, 5,23 % H, 7,52 % N; nalezeno: 59,98 % C, 5,48 % H, 7,41 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,05 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 až 1,59 (2 H, m), 1,74 až 1,91 (2 H, m), 2,66 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,92 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,92 až 4,02 (1 H, m),
4,47 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 5,15 (2 H, s), 5,76 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,70 až 7,86 (5 H, m), 8,43(1 H,s).
2) řerc-Butyl-[{4-butoxy-6,7-dichlor-2-{3-(isopropylamino)-3-oxopropyl}-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 221 až 221,5 °C. Pro C25H35N3O5CI2 vypočteno: 56,82 % C, 6,68 % H, 7,95 % N; nalezeno: 56,72 % C, 6,51 % H, 7,93 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,06 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,51 až 1,66 (2 H, m), 1,74 až 1,94 (2 H, m), 2,71 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,87 (3 H, t, J = 6,6 Hz), 3,94 až 4,08 (1 H, m), 4,35 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,69 (1 H, bs), 6,01 (1 H, bs), 7,79(1 H,s), 8,43(1 H, s).
212
3) 3-[(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-2(1 H)-isochinolinyl]-N-isopropylpropanamid jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 189 až 191 °C. Pro CzoH^OaCh.Ž H2O vypočteno: 47,96 % C, 6,44 % H, 8,39 % N; nalezeno: 48,07 % C, 6,05 % H, 8,36 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 až 1,63 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 2,56 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,71 až 3,82 (1 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,20 až 4,31 (4 H, m), 4,84 (2 H, s), 7,92 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,75 (3 H, bs).
Příklad 42
3-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl}-N-fenylpropanamid jako hydrochlorid
1) 3-[[4-Butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]-N-fenylpropanamid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 35 (8))
Teplota tání: 204 až 206 °C. Pro C31H27N3O5CI2 vypočteno: 62,84 % C, 4,59 % H, 7,09 % N; nalezeno: 62,46 % C, 4,66 % H, 7,08 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,38 až 1,57 (2 H, m), 1,78 až 1,89 (2 H, m), 2,88 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,87 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,57 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,16 (2 H, s), 7,03 až 7,10 (1 H, m), 7,23 až 7,31 (2 H, m), 7,46 až 7,51 (2 H, m), 7,69 až 7,85 (5 H, m), 8,34 (1 H, s), 8,52(1 H, s).
• · ·· · · ······ • · · · · ··· • · · · « ···· ···· ·· ··· ··· ·· ··
213
2) terc-Butyl-[{2-(2-anilino-3-oxopropyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyi}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 219 až 220 °C. Pro C28H33N3O5CI2 vypočteno: 59,79 % C, 5,91 %
H, 7,47 % N; nalezeno: 59,92 % C, 5,84 % H, 7,42 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47 až 1,65 (2 H, m), 1,78 až 1,93 (2 H, m), 2,90 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,48 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 4,60 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,34 (1 H, bs), 7,04 až 7,11 (1 H, m), 7,25 až 7,33 (2 H, m), 7,55 až 7,59 (2 H, m), 7,76 (1 H, s), 8,41 (1 H, s), 8,72 (1 H, bs).
3) 3-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-2(1 H)-isochinolinyl}-N-fenylpropanamid jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1(7))
Teplota tání: 243 až 244 °C. Pro C23H26N3O3CI3 vypočteno: 55,38 % C, 5,25 % H, 8,42 % N; nalezeno: 55,31 % C, 5,45 % H, 8,27 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 až 1,60 (2 H, m), 1,73 až 1,87 (2 H, m),
2,83 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,84 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,31 až 4,34 (4 H, m), 6,99 až 7,06 (1 H, m), 7,23 až 7,31 (2 H, m), 7,54 až 7,58 (2 H, m), 7,91 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 8,65 (3 H, bs), 10,23 (1 H, s).
«· · ···
214
Příklad 43
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-{3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propyl}-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) 2-[[4-Butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-243-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propyl}methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 35 (8))
Teplota tání: 218 až 220 °C. Pro C28H27N3O5CI2S.I/4 H2O vypočteno: 56,71 % C, 4,67 % H, 7,09 % N; nalezeno: 56,66 % C, 4,58 % H, 6,92 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 až 1,60 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 2,80 až 2,94 (2 H, m), 2,98 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 3,60 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 3,72 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 3,95 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,35 až 4,47 (4 H, m), 5,21 (2 H, s), 7,71 až 7,86 (5 H, m), 8,46(1 H, s).
2) řerc-Butyl4{4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-2-{3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-y I)propyl}-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 218 až 218,5 °C. Pro C^H^^OsChS vypočteno: 53,71 % C, 5,96 % H, 7,52 % N; nalezeno: 54,08 % C, 6,20 % H, 7,35 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 až 1,63 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m),
2,89 až 3,00 (2 H, m), 3,06 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,69 až 3,91 (4 H, m), 4,38 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,46 (1 H, s), 4,54 (1 H, s), 4,61 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,40 (1 H, bs), 7,79 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
215
3) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-{3-oxo-3-(1,3-thiazolidin-3-yl)propyl}-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 206 až 207 °C. Pro C20H26N3O3CI3S vypočteno: 48,54 % C, 5,30 % H, 8,49 % N; nalezeno: 48,19 % C, 5,19 % H, 8,36 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 až 1,64 (2 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m),
2,84 (2 H, bs), 2,97 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 3,06 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 3,46 (2 H, s), 3,65 (2 H, q, J = 6,2 Hz), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,27 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,44 (1 H, s), 4,50 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,66 (3 H, bs).
Příklad 44 (2S)-1 -[3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-2(1 H)-isochinolinyl]propanoylj-2-pyrrolidinkarboxamid jako hydrochlorid
1) (2S)-1 -[3-[4-Butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methylj-1-oxo-2(1 H)-isochinolinyl]propanoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 35 (8))
Teplota tání: 235 až 236,5 °C. Pro C30H30N4O6CI2.I/2 H2O vypočteno: 57,88 % C, 5,02 % H, 9,00 % N; nalezeno: 57,86 % C, 4,94 % H, 8,90 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 až 1,62 (2 H, m), 1,69 až 1,99 (4 H, m), 2,33 až 2,42 (1 H, m), 2,67 až 2,89 (2 H, m), 3,22 až 3,29 (2 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,6 Hz),
4,35 až 4,49 (2 H, m), 5,16 (2 H, d, J = 2,2 Hz), 5,37 (1 H, bs), 7,06 (1 H, bs), 7,72 až
7,86 (5 H, m), 8,44 (1 H, s).
216
2) terc-Butyl-[(2-{3-[(2S)-2-(aminokarbonyl)pyrTOlizinylj-3-oxopropyl}-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 159 až 160 °C. Pro C26H35N3O5CI2 vypočteno: 57,78 % C, 6,53 %
H, 7,77 % N; nalezeno: 57,95 % C, 6,43 % H, 7,60 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 03 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,53 až 1,73 (4 H, m), 1,83 až 2,00 (4 H, m),
2,33 až 2,42 (1 H, m), 2,79 až 2,98 (2 H, m), 3,37 až 3,65 (2 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,24 až 4,44 (2 H, m), 4,55 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 5,34 (1 H, bs), 5,41 (1 H, bs), 7,13 (1 H, bs), 7,79 (1 H, s), 8,42 (1 H, s).
3) (2S)-1 -[3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-2(1 H)-isochinolinyl]propanoyl]-2-pyrrolidinkarboxamid jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 185 až 185,5 °C. Pro C22H29N4O4CI3.I/2 H2O vypočteno: 49,96 % C, 5,72 % H, 10,59 % N; nalezeno: 50,12 % C, 5,79 % H, 10,29 % N. 1H-NMR spektrum (DMS0-d6) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 až 1,64 (2 H, m), 1,72 až 1,99 (5 H, m), 2,65 až 2,83 (2 H, m), 3,33 až 3,55 (4 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,08 až 4,28 (4 H, m), 6,94 (1 H, bs), 7,35 (1 H, bs), 7,92 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,72 (3 H, bs).
Příklad 45
2S)-1 -[3-[3-(Aminomethyi)-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-2(1 H)-isochinolinyl]propanoylj-2-pyrrolidin-karbonitril jako hydrochlorid
1) Roztok ferc-butyl-[(2-{3-[(2S)-2-(aminokarbonyl)pyrrolizinyl]-3-oxopropyl}-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-1,2-dihydro-3-jsochinolinyl)methylkarbamátu] (příklad 44 (1)) (0,58 g, 1 mmol) a chloridu kyseliny kyanurové (0,54 g, 3 mmoly) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 mmolů) se 1 hodinu míchá při 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad ···· · * · · · ···
217 bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak řerc-butyl-[(4-butoxy-6,7-dichlor-2-{3-[(2S)-2-kyanopyrrolizinyl]-3-oxopropyl}-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,39 g, 69,6 %) jako krystaly. Teplota tání: 181 až 183 °C. Pro C27H34N4O5CI2 vypočteno: 57,35 % C, 6,06 % H, 9,91 % N; nalezeno:
57,16 % C, 6,24 % H, 9,61 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 až 1,63 (2 H, m), 1,76 až 1,94 (2 H, m), 2,11 až 2,32 (4 H, m), 2,91 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,44 až 3,51 (1 H, m), 3,62 až 3,67 (1 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,40 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,61 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,63 až 4,72 (1 H, m), 5,38 (1
H, s), 7,79(1 H,s), 8,44(1 H, s).
2) (2S)-1 -[3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-2(1 H)-isochinolinyl]propanoyl]-2-pyrrolidin-karbonitril jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7)) 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 až 1,64 (2 H, m),
I, 71 až 2,19 (6 H, m), 2,78 až 2,88 (2 H, m), 3,36 až 3,82 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,16 až 4,58 (5 H, m), 7,93 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,64 (3 H, bs).
Příklad 46
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 4-hydroxy-2-neopenty1-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 72 až 72,5 °C. Pro C17H21NO4.I/4 H2O vypočteno: 66,32 % C, 7,04 % H, 4,55 % N; nalezeno: 66,40 % C, 7,14 % H, 4,54 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,54 (2 H, bs), 7,69 až 7,80 (2 H, m), 8,13 až 8,18 (1 H, m), 8,44 až 8,49 (1 H, m), 10,85 (1 H, s).
I · · ·
218
2) Ethylester 4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 až 1,60 (2 H, m), 1,74 až 1,84 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,43 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,51 až 7,61 (1 H, m), 7,68 až 7,81 (2 H, m),
8,43 až 8,47(1 H, m).
3) 4-Butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 146 až 148 °C. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,96 (9 H, s), 1,00 (3
H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 až 1,65 (2 H, m), 1,76 až 1,90 (2 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,19 (2 H, bs), 5,71 (1 H, bs), 7,51 až 7,60 (1 H, m), 7,67 až 7,86 (2 H, m), 8,41 až 8,45(1 H, m).
4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 123 až 124 °C. Pro C19H27NO3 vypočteno: 70,89 % C, 8,61 % H,
4.35 % N; nalezeno: 71,29 % C, 8,23 % H, 4,36 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ:
I, 00 (9 H, s), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 1,68 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m),
2.35 (1 H, bs), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,22 (2 H, bs), 4,89 (2 H, bs), 7,42 až 7,50 (1
H, m), 7,60 až 7,72 (2 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,52 až
I, 69 (2 H, m), 1,82 až 1,96 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,90 (2 H, bs), 7,50 až 7,58 (1 H, m), 7,66 až 7,78 (2 H, m), 8,42 až 8,46 (1 H, m).
• ·
219
6) 2-{(4-Butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 132,5 až 133 °C. Pro C27H30N2O4.IM H2O vypočteno: 71,90 % C,
6,82 % H, 6,21 % N; nalezeno: 72,18 % C, 6,73 % H, 6,12 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,01 (9 H, s), 1,45 až 1,60 (2 H, m), 1,82 až 1,96 (2
H, m), 4,03 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,14 (2 H, bs), 5,09 (2 H, s), 7,46 až 7,54 (1 H, m),
7,64 až 7,83 (6 H, m), 8,39 až 8,43 (1 H, m).
7) ferc-Butyl-[(4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 138 až 139 °C. Pro C24H36N2O4 vypočteno: 69,20 % C, 8,71 % H, 6,73 % N; nalezeno: 69,30 % C, 8,80 % H, 6,70 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 00 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,53 až 1,65 (2 H, m), 1,76 až 1,94 (2 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,58 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,66 (1 H, bs), 7,46 až 7,54 (1 H, m), 7,64 až 7,73 (2 H, m), 8,40 až 8,44 (1 H, m).
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 231 až 232 °C. Pro C19H29N2O2CI vypočteno: 64,67 % C, 8,28 %
H, 7,94 % N; nalezeno: 64,61 % C, 8,44 % H, 7,76 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 až 1,62 (2 H, m), 1,78 až
I, 92 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,25 (2 H, bs), 7,58 až 7,67 (1 H, m), 7,77 až 7,90 (2 H, m), 8,27 až 8,30 (1 H, m), 8,59 (3 H, bs).
• ·
Příklad 47
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
220
1) Ethylester 6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 134 až 135 °C. Pro C17H13NO5CI2 vypočteno: 53,42 % C, 3,43 %
H, 3,66 % N; nalezeno: 53,84 % C, 3,53 % H, 3,44 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 42 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,42 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,68 (2 H, s), 6,16 (1 H, dd, J = 0,8 a 3,1 Hz), 6,27 (1 H, dd, J = 2,0 a 3,1 Hz), 7,28 (1 H, dd, J = 0,8 a 2,0 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,54(1 H, s),11,11(1 H, s).
2) Ethylester 4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,37 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 až 1,61 (2 H, m), 1,71 až 1,85 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,39 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 5,36 (2 H, s), 6,28 až 6,32 (2 H, m), 7,32 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,81 (1 H, s),
8,53 (1 H, s).
3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 147,5 až 148 °C. Pro Ci9H17NO5CI2 vypočteno: 57,59 % C, 4,83 % H, 3,53 % N; nalezeno: 57,40 % C, 4,79 % H, 3,37 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 až 1,62 (2 H, m), 1,75 až 1,89 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J • · · ·
221 = 6,6 Hz), 5,16 (1 H, bs), 5,52 (2 H, s), 6,28 (1 H, dd, J = 1,8 a 3,2 Hz), 6,35 (1 H, dd, J = 0,8 a 3,2 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 0,8 a 1,8 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,54 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-3-hydroxymethyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v pokladu 4 (4))
Teplota tání: 120 až 121 °C. Pro C19H19NO5CI2 vypočteno: 57,59 % C, 4,83 %
H, 3,53 % N; nalezeno: 57,40 % C, 4,79 % H, 3,37 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 až 1,62 (2 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J =
6,5 Hz), 4,97 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,49 (2 H, s), 6,32 (1 H, dd, J = 1,8 a 2,9 Hz), 6,40 (1 H, dd, J = 0,8 a 2,9 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 0,8 a 1,8 Hz), 7,75 (1 H, s), 8,45 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-3-chlomnethyl-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1 (2H)-isochinolin (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55 až 1,79 (2 H, m),
1,82 až 1,93 (2 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,00 (2 H, s), 5,46 (2 H, s), 6,31 (1 H, dd, J = 1,9 a 3,2 Hz), 6,41 (1 H, dd, J = 1,1 a 3,2 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 1,1 a 1,9 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,51 (1 H, s).
6) 2-{(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 148 až 149 °C. Pro C27H22N2O5CI2 vypočteno: 61,72 % C, 4,22 %
H, 5,33 % N; nalezeno: 61,95 % C, 4,51 % H, 5,47 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 až 1,63 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 4,02 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,15 (2 H, s), 5,36 (2 H, s), 6,05 (1 H, dd, J = 1,8 a 3,2 Hz), 6,17 (1 H, dd, J = 0,8 a 3,2 Hz), 6,89 (1 H, dd, J = 0,8 a 1,8 Hz), 7,69 až 7,80 (4 H, bs), 7,82 (1 H, s), 8,49(1 H,s).
222
7) řerc-Butyl-{(4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 143 až 144 °C. Pro C24H28N2O5CI2 vypočteno: 58,19 % C, 5,70 %
H, 5,65 % N; nalezeno: 58,31 % C, 5,53 % H, 5,70 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,51 až 1,67 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m),
3,84 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,66 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,91 (1 H, bs), 5,37 (2 H, s), 6,30 (1 H, dd, J = 2,0 a 3,4 Hz), 6,44 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,75 (1 H, s), 8,47 (1 H,s).
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-furylmethyl)-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 223 až 224 °C. Pro C19H2iN2O3Cl3 vypočteno: 52,86 % C, 4,90 % H, 6,49 % N; nalezeno: 52,55 % C, 4,97 % H, 6,58 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 až 1,63 (2 H, m), 1,77 až 1,92 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,26 (2 H, s), 5,40 (2 H, s), 6,42 (1 H, dd, J = 1,8 a 3,2 Hz), 6,45 (1 H, dd, J = 1,0 a 3,2 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 1,0 a 1,8 Hz), 7,93 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,82 (3 H, bs).
223
Příklad 48
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-67-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6,7-dichlor-4-hydroxy-2-(2-methoxyethyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1(1))
Teplota tání: 110,5 až 111 °C. Pro Ci5H15NO5Cl2 vypočteno: 50,02 % C, 4,20 % H, 3,89 % N; nalezeno: 49,86 % C, 4,44 % H, 3,76 % N. ^-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,46 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 3,30 (3 H, s), 3,62 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,49 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,61 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 8,22 (1 H, s), 8,51 (1 H, s), 10,95 (1 H, s).
2) Ethylester 4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1(2))
Teplota tání: 102 až 103 °C. Pro CiehbNOsCfe vypočteno: 54,82 % C, 5,57 %
H, 3,36 % N; nalezeno: 54,81 % C, 5,35 % H, 3,36 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ:
I, 01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 až 1,62 (2 H, m), 1,72 až 1,86 (2 H, m), 3,31 (3 H, s), 3,63 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,26 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,45 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
3) 4-Butoxy-6,7-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 142 až 143 °C. Pro C17H19NO5CI2 vypočteno: 52,59 % C, 4,93 %
H, 3,61 % N; nalezeno: 52,58 % C, 4,94 % H, 3,41 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ:
I, 00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 až 1,63 (2 H, m), 1,74 až 1,89 (2 H, m), 3,41 (3 H, s),
224
3,85 (2 H, t, J = 5,3 Hz), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,37 až 4,40 (2 H, m), 7,82 (1 H, s),
8,48 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-6,7-dichlor-3-hydroxymethyl-2-(2-methoxyethyl)-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 122 až 123 °C. Pro Ci7H21NO4CI2 vypočteno: 54,56 % C, 5,66 %
H, 3,74 % N; nalezeno: 54,34 % C, 5,59 % H, 3,57 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 1,69 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 3,34 (3 H, s),
3,83 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,38 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 4,46 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 4,79 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,47 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-3-chlomnethyl-6,7-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55 až 1,70 (2 H, m), 1,82 až 1,96 (2 H, m), 3,26 (3 H, s), 3,69 (2 H, t, J = 4,8 Hz), 3,98 (2 H, t, J = 6,4 Hz),
4,43 (2 H, t, J = 4,8 Hz), 4,99 (2 H, s), 7,82 (1 H, s), 8,50 (1 H, s).
6) 2-{(4-Butoxy-6,7-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyi}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 151 až 152 °C. Pro C25H24N2O5CI2 vypočteno: 59,65 % C, 4,81 %
H, 5,57 % N; nalezeno: 59,52 % C, 4,85 % H, 5,55 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 až 1,62 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 2,97 (3 H, s),
3,64 (2 H, t, J = 4,9 Hz), 3,98 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 4,9 Hz), 5,10 (2 H, s), 7,68 až 7,87 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
···· ·· ··· ···
225
7) terc-Butyl-[{4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 137 až 138 °C. Pro C22H30N2O5CI2 vypočteno: 55,82 % C, 6,39 %
H, 5,92 % N; nalezeno: 55,99 % C, 6,33 % H, 5,76 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,51 až 1,64 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m),
3,33 (3 H, s), 3,80 (2 H, t, J = 4,5 Hz), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,30 (2 H, t, J = 4,5 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 6,15 (1 H, bs), 7,80 (1 H, s), 8,46 (1 H, s).
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-2-(2-methoxyethyl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 241,5 až 242 °C. Pro C17H23N2O3CI3 vypočteno: 49,83 % C, 5,66 % H, 6,84 % N; nalezeno: 49,80 % C, 5,91 % H, 6,81 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 až 1,63 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m),
3,24 (3 H, s), 3,61 (2 H, d, J = 4,9 Hz), 3,93 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,23 až 4,32 (4 H, m), 7,91 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,68 (3 H, bs).
Příklad 49
3-(Aminomethyl)-4-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 4-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (9 H, s), 1,43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,48 (3 H, s), 3,71 až 3,75 (2 H, m), 4,07 až 4,17 (2 H, m), 4,43 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,53 až 7,61 (1 H, m), 7,69 až 7,77 (1 H, m), 7,93 až 7,97 (1 H, m), 8,42 až 8,47 (1 H, m).
226
2) 4-(2-Methoxyethoxy)-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 148 až 149 °C. Pro CwHzsNOs vypočteno: 64,85 % C, 6,95 % H, 4,20 % N; nalezeno: 64,79 % C, 6,96 % H, 4,09 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (9 H, s), 3,49 (3 H, s), 3,76 až 3,81 (2 H, m), 4,27 až 4,32 (4 H, m), 7,56 až 7,64 (1 H, m), 7,70 až 7,78 (1 H, m), 7,89 (1 H, dd, J = 0,8 a 8,0 Hz), 8,44 (1 H, dd, J = 1,0 a 8,0 Hz), 9,79 (1 H, bs).
3) 3-Hydroxymethyl-4-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 145 až 145,5 °C. Pro Ci8H25NO4 vypočteno: 67,69 % C, 7,89 % H, 4,39 % N; nalezeno: 67,54 % C, 8,06 % H, 4,28 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 3,45 (3 H, s), 3,58 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 3,75 až 3,79 (2 H, m), 4,14 až
4,18 (2 H, m), 4,23 (2 H, bs), 4,90 (2 H, bs), 7,44 až 7,52 (1 H, m), 7,63 až 7,76 (2 H, m), 8,40 (1 H, dd, J = 0,8 a 8,0 Hz).
4) 3-Chlormethyl-4-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 3,52 (3 H, s), 3,76 až 3,82 (2 H, m), 4,11 až 4,18 (2 H, m), 4,21 (2 H, bs), 4,96 (2 H, bs), 7,50 až 7,58 (1 H, m), 7,67 až 7,76 (1 H, m), 7,87 (1 H, dd, J = 0,8 a 8,0 Hz), 8,44 (1 H, dd, J = 0,8 a 8,0 Hz).
5) 2-{{4-(2-Methoxyethoxy)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 145 až 146 °C. Pro C26H28N2O5 vypočteno: 68,93 % C, 6,34 % H,
6,18 % N; nalezeno: 69,07 % C, 6,06 % H, 6,53 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
227
1,00 (9 H, s), 3,47 (3 Η, s), 3,78 až 3,82 (2 H, m), 4,24 až 4,29 (2 H, m), 4,31 (2 H, bs), 5,12 (2 H, bs), 7,45 až 7,54 (1 H, m), 7,65 až 7,92 (6 H, m), 8,41 (1 H, dd, J = 0,7 a
8,1 Hz).
6) terc-Butyl-[{4-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 143 až 144 °C. Pro C23H34N2O5 vypočteno: 66,00 % C, 8,19 % H, 6,69 % N; nalezeno: 65,73 % C, 8,14 % H, 6,78 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,44 (9 H, s), 3,48 (3 H, s), 3,74 až 3,79 (2 H, m), 4,07 až 4,12 (2 H, m),
4,19 (2 H, bs), 4,61 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,17 (1 H, bs), 7,46 až 7,54 (1 H, m), 7,65 až 7,73 (1 H, m), 7,79 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,42 (1 H, dd, J = 0,7 a 8,2 Hz).
7) 3-(Aminomethyl)-4-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 205 až 206 °C. Pro C18H27N2O3CI.1/4 H2O vypočteno: 60,16 % C,
7,71 % H, 7,80 % N; nalezeno: 59,84 % C, 7,52 % H, 7,82 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (9 H, s), 1,10 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,14 až 2,27 (1 H, m), 3,73 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,24 (2 H, s), 7,89 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,63 (3 H, bs).
Příklad 50
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 4-hydroxy-7-methyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podie způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 90 až 91 °C. Pro C18H23NO4 vypočteno: 68,12 % C, 7,30 % H,
4,41 % N; nalezeno: 67,98 % C, 7,10 % H, 4,22 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
0,84 (9 H, s), 1,46 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 2,54 (3 H, s), 4,42 (2 H, bs), 4,49 (2 H, q, J =
228
7,1 Hz), 7,57 (1 H, dd, J = 1,9 a 8,0 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 10,90 (1 H, s).
2) Ethylester 4-butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,93 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 až 1,62 (2 H, m), 1,73 až 1,87 (2 H, m), 2,51 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,42 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,54 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,0 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
3) 4-Butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v pokladu 4 (3))
Teplota tání: 160,5 až 161 °C. Pro C20H27NO4 vypočteno: 69,54 % C, 7,88 % H, 4,05 % N; nalezeno: 69,45 % C, 8,10 % H, 3,98 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 až 1,63 (2 H, m), 1,76 až 1,90 (2 H, m),
2,50 (3 H, s), 4,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,26 (2 H, bs), 5,92 (1 H, bs), 7,45 až 7,56 (2 H, m), 8,13(1 H, s).
4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-7-methyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolin (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 109 až 110 °C. Pro C2oH2gN03 vypočteno: 72,47 % C, 8,82 % H, 4,23 % N; nalezeno; 72,18 % C, 8,75 % H, 4,26 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 až 1,68 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 2,45 (3 H, s), 2,61 (1 H, bs), 3,90 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,22 (2 H, bs), 4,87 (2 H, bs),
7,43 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,0 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 1,8 Hz).
229
5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-7-methyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolin (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 až 1,69 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 2,50 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,90 (2 H, bs), 7,52 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,1 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,24 (1 H,d, J = 1,8 Hz).
6) 2-{(4-Butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 174 až 175 °C. Pro C28H32N2O4.I/4 H2O vypočteno; 72,31 % C, 7,04 % H, 6,02 % N; nalezeno: 72,57 % C, 7,35 % H, 6,04 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 až 1,59 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2
H, m), 2,48 (3 H, s), 4,02 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,10 (2 H, bs), 5,08 (2 H, s), 7,50 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,3 Hz), 7,63 až 7,82 (5 H, m), 8,22 (1 H, d, J = 1,7 Hz).
7) íerc-Butyl-[(4-butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 153 až 154 °C. Pro C25H38N2O4 vypočteno: 69,74 % C, 8,90 % H,
6,51 % N; nalezeno: 69,65 % C, 9,13 % H, 6,56 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52 až 1,63 (2 H, m), 1,79 až
I, 93 (2 H, m), 2,49 (3 H, s), 3,86 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,56 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 4,68 (1 H, bs), 7,50 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,0 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 1,8Hz).
230
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-methyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 231 až 233 °C. Pro CzoH^NzOzCI vypočteno: 65,47 % C, 8,52 %
H, 7,63 % N; nalezeno: 65,44 % C, 8,53 % H, 7,86 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,99 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 až 1,64 (2 H, m), 1,77 až
I, 91 (2 H, m), 2,47 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,23 (2 H, d, J =
5,2 Hz), 7,63 až 7,72 (2 H, m), 8,09 (1 H, s), 8,56 (3 H, bs).
Příklad 51
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 4-hydroxy-6-methyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,84 (9 H, s), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,54 (3 H, s), 4,42 (2 H, bs), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 1,9 a 8,0 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 10,86 (1 H, s).
2) Ethylester 4-butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 až 1,60 (2 H, m), 1,74 až 1,91 (2 H, m), 2,52 (3 H, s), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2 H, bs), 4,43 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,38 (1 H, dd, J = 1,0 a 8,0 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
231
3) 4-Butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 153 až 154 °C. Pro C^NCU vypočteno: 69,54 % C, 7,88 % H, 4,05 % N; nalezeno: 69,59 % C, 8,16 % H, 4,06 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,91 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 až 1,65 (2 H, m), 1,77 až 1,88 (2 H, m),
2,52 (3 H, s), 4,02 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,22 (2 H, bs), 6,42 (1 H, bs), 7,38 (1 H, dd, J =
1,3 a 8,2 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-6-methyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 133 až 134 °C. Pro C20H29NO3 vypočteno: 72,47 % C, 8,82 % H, 4,23 % N; nalezeno: 72,43 % C, 8,80 % H, 4,24 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,97 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 až 1,69 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 2,38 (1 H, bs), 2,49 (3 H, s), 3,90 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,20 (2 H, bs), 4,86 (2 H, bs), 7,27 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,0 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6-methyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,56 až
1,71 (2 H, m), 1,82 až 1,92 (2 H, m), 2,52 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,88 (2 H, bs), 7,35 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,0 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
232
6) 2-{(4-Butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 170 až 172 °C. Pro C28H32N2O4 vypočteno: 73,02 % C, 7,00 % H, 6,08 % N; nalezeno: 72,72 % C, 7,05 % H, 6,25 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 až 1,65 (2 H, m), 1,82 až 1,93 (2 H, m),
2.50 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,06 (2 H, bs), 5,08 (2 H, s), 7,31 (1 H, dd, J =
1,4 a 8,2 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,68 až 7,82 (4 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
7) ferc-Butyl-[(4-butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 127 až 129 °C. Pro C^H^N^ vypočteno: 69,74 % C, 8,90 % H,
6.51 % N; nalezeno: 69,80 % C, 8,75 % H, 6,46 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,53 až 1,68 (2 H, m), 1,75 až 1,94 (2 H, m), 2,51 (3 H, s), 3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,65 (1 H, bs), 7,32 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-methyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 201 až 203 °C. Pro (ΑΗ,,ΝΛα vypočteno: 65,47 % C, 8,52 %
H, 7,63 % N; nalezeno: 65,50 % C, 8,59 % H, 7,56 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 1,65 (2 H, m), 1,78 až
I, 91 (2 H, m), 2,50 (3 H, s), 3,93 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,09 (2 H, bs), 4,23 (2 H, bs), 7,31 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,58 (3 H, bs).
• ·
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-7-trifluormethyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
233
Příklad 52
1) Ethylester 4-hydroxy-2-neopentyl-1 -oxo-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 133,5 až 134 °C. Pro C18H2oN04F3 vypočteno: 58,22 % C, 5,43 % H, 3,77 % N; nalezeno: 58,24 % C, 5,48 % H, 3,76,1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,86 (9 H, s), 1,48 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,45 (2 H, bs), 4,50 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,96 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,75 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 10,71 (1 H, s).
2) Ethylester 4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-7-trifIuormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,52 až 1,63 (2 H, m), 1,74 až 1,88 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,09 (2 H, bs), 4,45 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,90 až 7,94 (2 H, m), 8,73 až 8,75 (1 H, m).
3) 4-Butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 169 až 170 °C. Pro C2oH24N04F3 vypočteno: 60,14 % C, 6,06 % H, 3,51 % N; nalezeno: 60,17 % C, 5,94 % H, 3,45 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 až 1,64 (2 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 4,03 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,26 (2 H, bs), 5,02 (1 H, bs), 7,84 až 7,95 (2 H, m), 8,70 (1 H,s).
• · · · · ·
234
4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-7-trifluormethyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 98 až 99 °C. Pro C20H26NO3F3.I/4 H2O vypočteno: 61,31 % C,
6,85 % H, 3,59 % N; nalezeno: 61,54 % C, 6,83 % H, 3,79 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 až 1,70 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2
H, m), 3,02 (1 H, bs), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,25 (2 H, bs), 4,89 (2 H, bs), 7,70 až
7,75 (2 H, m), 8,45 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-7-trifluormethyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,52 až
I, 76 (2 H, m), 1,82 až 1,96 (2 H, m), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,22 (2 H, bs), 4,89 (2 H, bs), 7,83 až 7,93 (2 H, m), 8,72 až 8,74 (1 H, m).
6) 2-{(4-Butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 132 až 133 °C. Pro C28H29N2O4F3 vypočteno: 65,36 % C, 5,68 %
H, 5,44 % N; nalezeno: 65,34 % C, 5,38 % H, 5,49 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,02 (9 H, s), 1,46 až 1,62 (2 H, m), 1,82 až 1,93 (2 H, m), 4,02 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,05 (2 H, bs), 5,09 (2 H, s), 7,70 až 7,86 (6 H, m), 8,70 (1 H, s)· • · · · •··· ·· · · *
235
7) řerc-Butyl-[(4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-7-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Pro C25H35N2O4F3 vypočteno: 61,97 % C, 7,28 % H, 5,78 % N; nalezeno: 61,86 % C, 7,38 % H, 5,73 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J =
7.4 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,53 až 1,68 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,59 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,82 (1 H, bs), 7,77 až 7,88 (2 H, m), 8,66 (1 H, d, J = 0,6 Hz).
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-7-trifluormethyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 224 až 225 °C. Pro C2oH28N202CIF3 vypočteno: 57,07 % C, 6,71 % H, 6,66 % N; nalezeno: 56,77 % C, 6,69 % H, 6,73 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 1,61 (2 H, m), 1,80 až 1,92 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,15 (2 H, bs), 4,29 (2 H, bs), 8,00 (1 H, d, J =
8.4 Hz), 8,17 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,66 (3 H, bs).
Příklad 53
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-trifluormethyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 4-hydroxy-2-neopentyl-1 -oxo-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (D) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,86 (9 H, s), 1,49 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,46 (2 H, bs), 4,51 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,89 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 2,0 Hz),
8,57 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 10,79 (1 H, s).
·· ··
9 9 9
9 9
9 9
9 99 99
9 99 9999
99 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 99 99 99
236
2) Ethylester 4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,49 až 1,66 (2 H, m), 1,76 až 1,90 (2 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,46 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) 4-Butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 164 až 166 °C. Pro C20H24NO4F3 vypočteno: 60,14 % C, 6,06 % H, 3,51 % N; nalezeno: 60,15 % C, 5,86 % H, 3,43 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 až 1,66 (2 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 4,04 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,28 (2 H, bs), 5,01 (1 H, bs), 7,79 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,6 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-6-trifluormethyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 107 až 108 °C. Pro C20H26NO3F3 vypočteno: 62,33 % C, 6,80 % H, 3,63 % N; nalezeno: 62,31 % C, 6,74 % H, 3,74 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (9 H, s), 1,08 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 1,52 až 1,71 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m),
2,48 (1 H, bs), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, bs), 4,89 (2 H, bs), 7,63 (1 H, d, J =
8,5 Hz), 7,94 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
• · · · • · ·
237
5) 4-Butoxy-3-chIormethyl-2-neopentyl-6-trifluormethyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,54 až
1,72 (2 H, m), 1,83 až 1,97 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J =6,4 Hz), 4,22 (2 H, bs), 4,89 (2 H, bs), 7,74 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,6 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) 2-{(4-Butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 123 až 124 °C. Pro C28H29N2O4F3 vypočteno: 65,36 % C, 5,68 %
H, 5,44 % N; nalezeno: 65,44 % C, 5,77 % H, 5,48 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ:
I, 01 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 až 1,67 (2 H, m), 1,83 až 1,97 (2 H, m), 4,04 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,07 (2 H, bs), 5,09 (2 H, s), 7,67 až 7,84 (5 H, m), 8,03 (1 H, s), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
7) řerc-Butyl-[(4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-6-trifluormethyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 153 až 154 °C. Pro C25H35N2O4F3 vypočteno: 61,97 % C, 7,28 %
H, 5,78 % N; nalezeno: 61,71 % C, 7,09 % H, 5,75 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ:
I, 00 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 až 1,70 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,59 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,73 (1 H, bs), 7,69 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
238
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-trifluormethyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 206 až 208 °C. Pro C20H28N2O2CIF3.I/2 H2O vypočteno: 55,88 % C, 6,80 % H, 6,52 % N; nalezeno: 55,71 % C, 6,58 % H, 6,19 % N. ’Η-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,52 až 1,64 (2 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,29 (2 H, bs), 7,94 (1 H, d, J =
8,6 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,61 (3 H, bs).
Příklad 54
Methyl-[3-{2-{3-(aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl}ethylkarbamátjjako hydrochlorid
l) Roztok 3-[4-butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1-oxo-2(1H)-isochinolinyl]propionové kyseliny (0,78 g, 1,5 mmolu), difenylfosforylazidu (0,39 ml, 1,8 mmolu) a triethylaminu (0,25 ml, 1,8 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu (20 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem za míchání. K získané směsi se přidá methanol (1 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem za míchání 1 hodinu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak methyl-[2-[4-butoxy-6,7-díchlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methylJ-1 -oxo-2(1 H)-isochinolinyl]ethylkarbamát](0,30 g, 36,6 %) jako krystaly. Teplota tání: 241 až 243 °C. ’H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 až 1,58 (2 H, m), 1,72 až 1,91 (2 H,
m) , 3,51 (2 H, q, J = 6,6 Hz), 3,61 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,45 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 5,07 (2 H, s), 5,47 (1 H, bs), 7,71 až 7,88 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
• · · ·
239
2) Methyl-[2-{4-butoxy-3-{{(terc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-6,7-dichlor-1 -oxo-2(1H)-isochinolinyi]ethylkarbamát](syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 185,5 až 186 °C. Pro C23H31N3O6Cl2 vypočteno: 53,49 % C, 6,05 % H, 8,14 % N; nalezeno: 53,64 % C, 6,11 % H, 8,30 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) 6: 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,52 až 1,67 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m),
3,54 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,59 (3 H, s), 3,85 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,29 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 5,34 (1 H, s), 5,51 (1 H, bs), 7,78 (1 H, s), 8,46 (1 H, s).
3) M ethy !-[3-{2-{3-(am i nomethy l)-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-2(1 H)-isochinolinyl}ethylkarbamát] jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 230 až 231 °C. Pro CWH24N3O4CI3 vypočteno: 47,75 % C, 5,34 % H, 9,28 % N; nalezeno: 47,47 % C, 5,47 % H, 9,10 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 až 1,63 (2 H, m), 1,76 až 1,91 (2 H, m), 3,29 (2 H, q, J = 6,4 Hz), 3,47 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,12 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 7,44 (1 H, bs), 7,93 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,72 (3 H, bs).
Příklad 55
N-{2-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-2(1 H)-isochinolinyl}ethyl}-1 -pyrrolidinkarboxamid jako hydrochlorid
1) N-{2-{4-Butoxy-6,7-dichlor-3-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1 -oxo-2(1H)-isochinolinyl]ethyl}-1-pyrrolidinkarboxamid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 197 až 198 °C. Pro C29H30N4O5CI2.I/2 H2O vypočteno: 58,59 % C, 5,26 % H, 9,42 % N; nalezeno: 58,58 % C, 5,54 % H, 9,32 % N. 1H-NMR spektrum • ·
240 (CDCIs) δ: 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,38 až 1,57 (2 H, m), 1,76 až 1,89 (6 H, m), 3,23 až 3,30 (4 H, m), 3,56 (2 H, q, J = 6,6 Hz), 3,89 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,53 (2 H, t, J = 6,6
Hz), 5,08 (1 H, bs), 5,12 (2 H, s), 7,70 až 7,85 (5 H, m), 8,47 (1 H, s).
2) řerc-Butyl-[{4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-2-{2-(1 -pyrrolidinylkarbonyl)amino}ethyl}-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátj (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 161 až 162 °C. Pro C26H36N4O5CI2 vypočteno: 56,22 % C, 6,53 % H, 10,09 % N; nalezeno: 56,61 % C, 6,24 % H, 9,99 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52 až 1,66 (2 H, m), 1,80 až 1,91 (8 H, m),
3.17 až 3,24 (4 H, m), 3,61 (2 H, q, J = 6,3 Hz), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,32 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 5,09 (1 H, bs), 6,07 (1 H, bs), 7,81 (1 H, s), 8,44 (1 H, s).
3) N-{2-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dichlor-1 -oxo-2(1 H)-isochinolinyl}ethyl}-1 -pyrrolidinkarboxylová kyselina jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 190 až 192 °C. Pro C21H29N4O3CI3.3/2 H2O vypočteno: 48,61 % C,
6.17 % H, 10,80 % N; nalezeno: 48,85 % C, 6,06 % H, 10,81 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 až 1,63 (2 H, m), 1,79 až 1,91 (6 H, m),
3,16 až 3,28 (6 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,31 (2 H, bs), 6,80 (1 H, bs), 7,92 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,95 (3 H, bs).
• · · «
241
Příklad 56
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentylbenzo{g}isochinolin-1 (2H)-on jako hydrochlorid
1) Ethylester 4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydrobenzo{g}isochinolin-3-karboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 140 až 141,5 °C. Pro C2iH23NO4 vypočteno: 71,37 % C, 6,56 % H, 3,96 % N; nalezeno: 71,08 % C, 6,36 % H, 3,72 % N. ’Η-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,87 (9 H, s), 1,48 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,50 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,55 (2 H, bs), 7,59 až 7,69 (2 H, m), 8,05 až 8,12 (2 H, m), 8,67 (1 H, s), 9,03 (1 H, s), 11,11 (1 H, s).
2) Ethylester 4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydrobenzo{g}isochinolin-3-karboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 až 1,66 (2 H, m), 1,74 až 1,95 (2 H, m), 4,06 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,46 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,52 až 7,67 (2 H, m), 7,98 až 8,09 (2 H, m),
8,24 (1 H, s), 9,05 (1 H, s).
3) 4-Butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydrobenzo{g}isochinolin-3-karboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 203 až 205 °C. Pro C23H27NO4 vypočteno: 72,42 % C, 7,13 % H,
3,67 % N; nalezeno: 72,39 % C, 7,05 % H, 3,53 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 až 1,66 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 4,06 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,28 (2 H, bs), 7,55 až 7,67 (2 H, m), 7,74 až 7,82 (2 H, m), 8,03 až 8,08 (1 H, m), 8,89 (1 H, s).
• · · ·
242
4) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-benzo{g}isochinolin-1 (2H)-on (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 147 až 148 °C. Pro vypočteno: 75,17 % C, 7,95 % H,
3,81 % N; nalezeno: 75,12 % C, 8,10 % H, 3,65 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,08 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,56 až 1,75 (2 H, m), 1,86 až 1,99 (2 H, m),
2,73 (1 H, bs), 3,97 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,25 (2 H, bs), 4,92 (2 H, bs), 7,45 až 7,57 (2
H, m), 7,76 až 7,80 (1 H, m), 7,91 (1 H, s), 7,94 až 7,99 (1 H, m), 8,85 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-benzo{g}isochinolin-1 (2H)-on (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCh) δ: 1,00 (9 H, s), 1,08 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,57 až
I, 76 (2 H, m), 1,89 až 2,02 (2 H, m), 4,05 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,21 (2 H, bs), 4,95 (2 H, bs), 7,50 až 7,66 (2 H, m), 7,98 až 8,09 (2 H, m), 8,20 (1 H, s), 9,04 (1 H, s).
6) 2-{(4-Butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydrobenzo{g}isochinolin-3-yl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 244 až 245 °C. Pro C31H32N2O4 vypočteno: 74,98 % C, 6,50 % H,
5,64 % N; nalezeno: 74,73 % C, 6,58 % H, 5,60 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
1,02 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 až 1,71 (2 H, m), 1,90 až 2,04 (2 H, m),
4,12 (2 H, bs), 4,15 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 5,14 (2 H, s), 7,48 až 7,64 (2 H, m), 7,68 až
7,83 (4 H, m), 7,96 až 8,06 (2 H, m), 8,21 (1 H, s), 9,01 (1 H, s).
7) řerc-Butyl-[(4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydrobenzo{g}isochinolin-3-yl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (9 H, s), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,50 až 1,73 (2 H, m), 1,87 až 2,01 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H,
• · · · · •··· · · ··· ···
243 bs), 4,62 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,73 (1 H, bs), 7,48 až 7,64 (2 H, m), 7,94 až 8,06 (2 H, m), 8,11(1 H,s), 9,00(1 H, s).
8) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentylbenzo{g}isochinolin-1(2H)-on jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 231 až 232 °C. Pro C23H31N2O2CI vypočteno: 68,55 % C, 7,55 %
H, 6,95 % N; nalezeno: 68,30 % C, 7,80 % H, 7,02 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,56 až 1,67 (2 H, m), 1,90 až
I, 97 (2 H, m), 4,05 (2 H, bs), 4,14 (2 H, bs), 4,30 (2 H, bs), 7,64 až 7,75 (2 H, m), 8,19 až 8,27 (2 H, m), 8,32 (1 H, s), 8,63 (3 H, bs), 8,99 (1 H, s).
Příklad 57
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) řerc-Butylester 4-hydroxy-2-neopentyl-6-fluor-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-3-karboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (D)
Teplota tání: 130 až 131 °C. Pro C19H24NO4F vypočteno: 65,31 % C, 6,92 % H, 4,01 % N; nalezeno: 65,32 % C, 7,19 % H, 3,92 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,86 (9 H, s), 1,65 (9 H, s), 4,51 (2 H, bs), 7,30 až 7,40 (1 H, m), 7,74 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,0 Hz), 8,46 (1 H, dd, J = 5,4 a 9,0 Hz), 10,68 (1 H, s).
2) řerc-Butylester 4-butoxy-2-neopentyl-6-fluor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-3-karboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,97 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,49 až 1,60 (2 H, m), 1,63 (9 H, s), 1,73 až 1,86 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,00 (2 H,
244 bs), 7,18 až 7,27 (1 H, m), 7,35 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,4 Hz), 8,43 (1 H, dd, J = 5,4 a 8,8 Hz).
3) Roztok řerc-butylesteru 4-butoxy-2-neopentyl-6-fluor-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-3-karboxylové kyseliny (6,08 g, 15 mmoiů) v trifluoroctové kyselině (20 ml) se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 4-butoxy-2-neopentyl-6-fluor-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-3-karboxylová kyselina (4,98 g, 95,0 %) jako krystaly. Teplota tání: 141 až 142 °C. Pro C19H24NO4F vypočteno: 65,31 % C, 6,92 % H, 4,01 % N; nalezeno: 65,38 % C, 6,86 % H, 3,90 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 až 1,60 (2 H, m), 1,76 až 1,87 (2 H, m), 4,02 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,23 (2 H, bs), 7,23 až 7,38 (2 H, m), 8,43 (1 H, dd, J = 5,5 a 9,1 Hz).
4) Roztok (8,68 g, 45 mmoiů) 4-butoxy-2-neopentyl-6-fluor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-3-karboxylové kyseliny (1,05 g, 3 mmoly) a 20% methoxidu sodného v methanolu byla zahříván pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a po okyselení směsi 1N kyselinou chlorovodíkovou byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuranu s diethyletherem. Získá se tak 4-butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-3-karboxylová kyselina (0,96 g, 88,9 %) jako krystaly. Teplota tání: 194 až 196 °C. Pro C20H27NO5 vypočteno: 66,46 % C,
7,53 % H, 3,88 % N; nalezeno: 66,39 % C, 7,45 % H, 3,88 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 až 1,62 (2 H, m), 1,76 až 1,87 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,01 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,13 (2 H, bs), 6,91 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,08 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
245
5) 4-Butoxy-3-hydroxymethyl-6-methoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 124 až 125 °C. Pro C20H29NO4 vypočteno: 69,14 % C, 8,41 % H, 4,03 % N; nalezeno: 69,06 % C, 8,41 % H, 3,96 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) 5: 0,94 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,56 až 1,67 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 3,01 (1 H, bs), 3,89 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,90 (3 H, s), 4,17 (2 H, bs), 4,85 (2 H, bs), 6,94 až 6,98 (2 H, m), 8,15 až 8,21 (1 H, m).
6) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6-methoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,53 až 1,71 (2 H, m), 1,82 až 1,95 (2 H, m), 3,93 (3 H, s), 3,96 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,24 (2 H, bs), 4,88 (2 H, bs), 7,07 až 7,30 (2 H, m), 8,33 až 8,38 (1 H, m).
7) 2-{(4-Butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 145 až 146 °C. Pro C28H32N2O5 vypočteno: 70,57 % C, 6,77 % H, 5,88 % N; nalezeno: 70,60 % C, 6,83 % H, 5,93 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J - 7,3 Hz), 1,51 až 1,66 (2 H, m), 1,82 až 1,96 (2 H, m), 3,92 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 4,24 (2 H, bs), 5,07 (2 H, bs), 7,06 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,63 až 7,83 (4 H, m), 8,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
8) ferc-Butyl-[(4-butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 138,5 až 139 °C. Pro Ο^Η^^Οδ vypočteno: 67,24 % C, 8,58 % H, 6,27 % N; nalezeno: 67,31 % C, 8,85 % H, 6,43 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
246
0,99 (9 H, s), 1,04 (3 Η, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 až 1,64 (2 H, m), 1,79 až
1,93 (2 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,93 (3 H, s), 4,11 (2 H, bs), 4,56 (2 H, t, J =
5,0 Hz), 4,68 (1 H, bs), 7,03 až 7,09 (2 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 9,6 Hz).
9) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-methoxy-2-neopentyl-1(2H)-1-Oxo-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 172 až 174 °C. Pro C2oH31N203CI.1/4 H2O vypočteno: 62,00 % C,
8,20 % H, 7,23 % N; nalezeno: 61,90 % C, 8,11 % H, 7,35 % N. ^-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,52 až 1,64 (2 H, m), 1,77 až 1,92 (2 H, m), 3,93 (3 H, s), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,08 (2 H, bs), 4,23 (2 H, bs), 7,09 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,59 (3 H, bs).
Příklad 58
3-(Aminomethyl)-6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) 6-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-3-karboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 57 (4))
Teplota tání: 163 až 164 °C. Pro C26H31NOs vypočteno: 71,37 % C, 7,14 % H,
3,20 % N; nalezeno: 71,13 % C, 7,10 % H, 2,94 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,89 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,41 až 1,59 (2 H, m), 1,69 až 1,84 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,13 (2 H, bs), 5,17 (2 H, s), 7,01 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,33 až 7,44 (5 H, m), 8,22 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
• · · « 4 * · • · «
247
2) 6-Benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 95 až 95,5 °C. Pro C26H33NO4 vypočteno: 73,73 % C, 7,85 % H, 3,31 % N; nalezeno: 73,44 % C, 7,77 % H, 3,38 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 až 1,64 (2 H, m), 1,73 až 1,86 (2 H, m),
2,57 (1 H, bs), 3,80 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,84 (2 H, bs), 5,18 (2 H, s), 7,06 až 7,11 (2 H, m), 7,31 až 7,47 (5 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
3) 6-Benzyloxy-4-butoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 až
1,65 (2 H, m), 1,74 až 1,88 (2 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,86 (2 H, bs), 5,21 (2 H, s), 7,12 až 7,48 (7 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
4) 2-{(6-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Pro C^HashfeOs. 1 /2 H2O vypočteno: 72,71 % C, 6,64 % H, 4,99 % N; nalezeno: 72,74 % C, 6,42 % H, 5,26 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,00 (9 H, s), 1,39 až 1,58 (2 H, m), 1,64 až 1,89 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 4,10 (2 H, bs), 5,06 (2 H, bs), 5,20 (2 H, s), 7,11 až 7,17 (2 H, m), 7,31 až 7,47 (5 H, m), 7,70 až 7,90 (4 H, m), 8,30 až 8,35 (1 H, m).
5) řerc-Butyl-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 114 až 115 °C. Pro C31H42N2O5 vypočteno: 71,42 % C, 8,10 % H,
5,36 % N; nalezeno: 71,34 % C, 8,40 % H, 5,39 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
• · • · · ···· ··
248
0,98 (9 H, s), 1,02 (3 Η, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46 až 1,59 (2 H, m), 1,73 až
1,87 (2 H, m), 3,76 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,54 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,66 (1
H, bs), 5,21 (2 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,32 až
7,48 (5 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) 3-(Aminomethyl)-6-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H)-1 -oxo-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 234 až 236 °C. Pro C26H35N2O3CI vypočteno: 68,03 % C, 7,69 %
H, 6,10 % N; nalezeno: 67,96 % C, 7,64 % H, 5,93 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) 5: 0,89 (9 H, s), 0,98 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,45 až 1,56 (2 H, m), 1,71 až
I, 82 (2 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,07 (2 H, bs), 4,21 (2 H, bs), 5,33 (2 H, bs), 7,11 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,27 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,34 až 7,50 (5 H, m), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (3 H, bs).
Příklad 59
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Suspenze ferc-butyi-[(6-benzyioxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (2,61 g, 5 mmolů) a 5% paladia na uhlí (1,5 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá pod atmosférou vodíku za teploty místnosti 2 hodiny. Po odfiltrování 5% paladia na uhlí se filtrát za sníženého tlaku zahustí. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak řerc-butyl-[(4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (4,98 g, 95,0 %) jako krystaly. Teplota tání: 195,5 až 197 °C. Pro C24H36N2O5 vypočteno: 66,64 % C, 8,39 % H, 6,48 % N; nalezeno: 66,57 % C, 8,58 % H, 6,49 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,96 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,99 (9 H, s), 1,45 (9 H, s), 1,46 až 1,55 (2 H, m), 1,72 až 1,81 (2 H, m), 3,82 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 (2
249
H, bs), 4,56 (2 Η, d, J = 5,2 Hz), 4,78 (1 H, bs), 7,06 až 7,11 (2 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,79 (1 H, bs).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1 (2H)-1 -oxo-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 264 až 266 °C. Pro C19H29N2O3CI.I/4 H2O vypočteno: 61,11 % C, 7,96 % H, 7,50 % N; nalezeno: 61,22 % C, 7,77 % H, 7,56 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,50 až 1,61 (2 H, m), 1,77 až
I, 92 (2 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,05 (2 H, bs), 4,20 (2 H, bs), 7,03 až 7,08 (2 H, m), 8,11 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,50 (1 H, s), 10,67 (1 H, bs).
Příklad 60
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-propoxy-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Roztok řerc-butyl-[(4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,52 g, 1,2 mmolu), 1-brompropanu (0,16 ml, 1,2 mmolu) a uhličitanu draselného (0,16 g, 1,2 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[(4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-6-propoxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,50 g, 89,3 %) jako amorfní látka. Pro C27H42N2O5.1/4 H2O vypočteno: 67,68 % C, 8,94 % H, 5,85 % N; nalezeno: 67,87 % C, 8,89 % H, 5,95 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,08 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,50 až 1,65 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (4 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,01 (2 H, bs), 4,04 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,67 (1 H, bs), 7,02 až 7,08 (2 H, m), 8,31 (1 H, d, J = 9,6 Hz).
» · ·
250
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-propoxy-1 (2H)-1 -oxo-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 202 až 204 °C. Pro C22H35N2O3CI vypočteno: 64,29 % C, 8,58 %
H, 6,82 % N; nalezeno: 64,05 % C, 8,29 % H, 6,64 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 až
I, 63 (2 H, m), 1,72 až 1,86 (4 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,07 (2 H, bs), 4,10 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,23 (2 H, bs), 7,07 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,5 a 8,8 Hz),
8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (3 H, bs).
Příklad 61
3-(Aminomethyl)-4,6-dibutoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) ferc-Butyl-[(4,6-dibutoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 60 (1))
Pro C28H44N2O5 vypočteno: 68,82 % C, 9,08 % H, 5,73 % N; nalezeno: 68,66 % C, 8,87 % H, 5,54 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 až 1,64 (4 H, m), 1,77 až 1,90 (4
H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,08 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,67 (1 H, bs), 7,02 až 7,08 (2 H, m), 8,32 (1 H, d, J = 9,4 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4,6-dibutoxy-2-neopentyl-1(2H)-1 -oxo-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 184 až 186 °C. Pro C23H37N2O3CI.3/4 H2O vypočteno: 63,00 % C,
8,85 % H, 6,39 % N; nalezeno: 62,85 % C, 8,88 % H, 6,14 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (9 H, s), 0,96 (3 H, t, J = 7,8 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,42 až
I, 60 (4 H, m), 1,63 až 1,92 (4 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,15 (2 H, • · · · · ·
251 t, J = 6,5 Hz), 4,23 (2 H, bs), 7,07 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz),
8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,57 (3 H, bs).
Příklad 62
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) terc-Butyl-[{4-butoxy-6-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 60(1))
Pro C27H42N2O5 vypočteno: 66,10 % C, 8,63 % H, 5,71 % N; nalezeno: 66,22 % C, 8,59 % H, 5,41 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52 až 1,64 (2 H, m), 1,78 až 1,89 (2 H, m), 3,49 (3 H, s), 3,80 až 3,88 (4 H, m), 4,20 (2 H, bs), 4,22 až 4,25 (2 H, m), 4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,66 (1 H, bs), 7,08 až 7,13 (2 H, m), 8,30 až 8,35 (1 H, m).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(2-methoxyethoxy)-2-neopentyl-1 (2H)-1 -oxo-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1(7))
Teplota tání: 188 až 189 °C. Pro C22H35N2O4CI vypočteno: 61,89 % C, 8,26 %
H, 6,56 % N; nalezeno: 61,55 % C, 8,34 % H, 6,59 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 až 1,62 (2 H, m), 1,77 až
I, 88 (2 H, m), 3,33 (3 H, s), 3,71 až 3,75 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2 H, bs), 4,25 až 4,30 (4 H, m), 7,09 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz),
8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (3 H, bs).
252
3-(Aminomethyl)-7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
Příklad 63
1) Roztok 5-benzyloxy-2-(ethoxykarbonyi)benzoové kyseliny (21,86 g, 120 mmolů), ethylesteru 2-(neopentylamino)octové kyseliny (20,79 g, 120 mmolů), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (28,76 g, 150 mmolů) a 1-hydroxybenzotriazolu (22,97 g, 150 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (200 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetáterii. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (300 ml) a k tomuto roztoku se přidá uhličitan draselný (33,17 g, 240 mmolů) a benzylbromid (35,7 ml, 300 mmolů). Tato směs se míchá za teploty místnosti 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (50 ml) a k výslednému roztoku se přidá 20% ethanolický roztok ethoxidu sodného (34,04 g, 100 mmolů). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Získaná reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu a složka eluovaná jako první byla zahuštěna. Získá se tak ethylester 7-benzyloxy-4-hydroxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinoiinkarboxylové kyseliny jako olej. K roztoku získaného ethylesteru 7-benzyloxy-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxytové kyseliny (3,26 g, 8 mmolů), 1-butanolu (1,1 ml, 12 mmolů) a tributylfosfinu (4,0 ml, 16 mmolů) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá 1,T-(azodikarbonyl)dipiperidin (4,04 g, 16 mmolů) a směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (3,61 g, 97,0 %) > · · • · ft ·
253 jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 až 1,66 (2 H, m), 1,73 až 1,87 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,42 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,20 (2 H, bs), 7,34 až 7,50 (6 H, m), 7,73 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
2) 7-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolin-3-karboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 57 (4))
Pro C26H31NO5 vypočteno: 71,37 % C, 7,14 % H, 3,20 % N; nalezeno: 71,11 % C, 7,35 % H, 3,08 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (9 H, s), 0,95 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 až 1,59 (2 H, m), 1,74 až 1,89 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,35 (2 H, bs), 5,20 (2 H, s), 7,31 až 7,51 (6 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
3) 7-Benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 156,5 až 157 °C. Pro CasH^NC^ vypočteno: 73,73 % C, 7,85 %
H, 3,31 % N; nalezeno: 73,76 % C, 7,62 % H, 3,42 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 až 1,64 (2 H, m), 1,76 až 1,90 (2 H, m),
2,57 (1 H, bs), 3,87 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, bs), 4,86 (2 H, bs), 5,17 (2 H, s),
7,25 až 7,51 (6 H, m), 7,59 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
4) 7-Benzyloxy-4-butoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5))
Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,54 až
I, 69 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,17 (2 H, bs), 4,90 (2 H, bs), 5,20 (2 H, s), 7,33 až 7,50 (6 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
• · · · · · ··· ··· · » · ·
254
5) 2-{(7-Benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 -qxo-1 ,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 120 až 121 °C. Pro C^H^NaOs vypočteno: 73,89 % C, 6,57 % H, 5,07 % N; nalezeno: 73,77 % C, 6,28 % H, 5,29 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,02 (9 H, s), 1,44 až 1,62 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 4,02 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,06 (2 H, bs), 5,08 (2 H, bs), 5,18 (2 H, s), 7,30 až 7,50 (6 H, m), 7,67 až 7,90 (5 H, m), 7,93 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
6) ferc-Butyl-[(7-benzyloxy~4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 122 až 123 °C. Pro C3iH42N2O5 vypočteno: 71,42 % C, 8,10 % H,
5,36 % N; nalezeno: 71,31 % C, 8,19 % H, 5,39 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46 až 1,64 (2 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2 H, bs), 4,56 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 4,65 (1
H, bs), 5,19 (2 H, s), 7,30 až 7,50 (6 H, m), 7,64 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (1 H, d, J =
2,6 Hz).
7) 3-(Aminomethyl)-7-benzyloxy-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H)-1 -oxo-isochinolin jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 202 až 204 °C. Pro C26H35N2O3CI.H2O vypočteno: 65,46 % C, 7,82 % H, 5,87 % N; nalezeno: 65,57 % C, 7,47 % H, 5,49 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 až 1,60 (2 H, m), 1,76 až
I, 91 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,08 (2 H, bs), 4,23 (2 H, bs), 5,27 (2 H, s), 7,31 až 7,55 (6 H, m), 7,74 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,51 (3 H, bs).
• · · · · ·
255
Příklad 64
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-hydroxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) terc-Butyl-[(4-butoxy-7-hydroxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 59 (1))
Teplota tání: 237 až 238 °C. Pro C24H36N2O5 vypočteno: 66,64 % C, 8,39 % H,
6,48 % N; nalezeno: 66,54 % C, 8,41 % H, 6,36 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,88 (9 H, s), 0,96 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (2 H, m), 1,44 až 1,59 (9 H, s), 1,40 až
1,55 (2 H, m), 1,69 až 1,79 (2 H, m), 3,80 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,94 (2 H, bs), 4,39 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 7,21 (1 H, bs), 7,24 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,4 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 2,4 Hz),
7,58 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 10,15 (1 H, s).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-hydroxy-2-neopentyl-1 (2H)-1 -oxo-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 238 až 239 °C. Pro Οι9Η29Ν2Ο3ΟΙ vypočteno: 61,86 % C, 7,92 %
H, 7,59 % N; nalezeno: 61,80 % C, 7,84 % H, 7,52 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (9 H, s), 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 až 1,63 (2 H, m), 1,75 až
I, 89 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,08 (2 H, bs), 4,20 (2 H, bs), 7,31 (1 H, dd, J = 2,8 a 8,6 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,43 (3 H, bs), 10,33 (1 H, s).
• · · ’
256
Příklad 65
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-methoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) terc-Butyl-[(4-butoxy-7-methoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 60 (1))
Teplota tání: 171 až 172 °C. Pro C25H38N2O5.I/4 H2O vypočteno: 66,57 % C, 8,60 % H, 6,21 % N; nalezeno: 66,65 % C, 8,77 % H, 6,15 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 až 1,66 (2 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,93 (3 H, s), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,66 (1 H, bs), 7,28 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-methoxy-2-neopentyl-1 (2H)-1 -oxo-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 210 až 212 °C. Pro C20H31N2O3CI vypočteno: 62,00 % C, 8,20 %
H, 7,23 % N; nalezeno: 61,97 % C, 8,07 % H, 7,28 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 až 1,64 (2 H, m), 1,77 až
I, 91 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,23 (2 H, bs), 7,45 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (3 H, bs).
• · · · · 4 • · · ·
I · · 4
257
Příklad 66
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-ethoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-[(4-butoxy-7-ethoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 60 (1))
Teplota tání: 140 až 142 °C. Pro CzeH^NsOs vypočteno: 67,80 % C, 8,75 % H, 6,08 % N; nalezeno: 67,57 % C, 8,51 % H, 6,10 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (9 H, s), 1,45 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,49 až
1,67 (2 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,16 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,65 (1 H, bs), 7,27 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz),
7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1 H, d, J =2,4 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-7-ethoxy-2-neopentyl-1 (2H)-1 -oxo-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Pro C^HaaNíOaCl.ltf H2O vypočteno: 62,13 % C, 8,44 % H, 6,90 % N; nalezeno: 62,21 % C, 8,40 % H, 7,15 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,38 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 1,49 až 1,60 (2 H, m), 1,69 až 1,92 (2 H, m), 3,92 (2 H, bs), 4,12 až 4,22 (6 H, m), 7,44 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz),
7,62 až 7,75 (2 H, m), 8,54 (3 H, bs).
258
Příklad 67
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-7-propoxy-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-[(4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-7-propoxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 60 (1))
Teplota tání: 143,5 až 144,5 °C. Pro C^NzOs vypočteno: 68,32 % C, 8,92 %
H, 5,90 % N; nalezeno: 68,30 % C, 8,95 % H, 6,02 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 00 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 až
1,65 (2 H, m), 1,76 až 1,92 (4 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,06 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,09 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 4,62 (1 H, bs), 7,28 (1 H, dd, J = 2,7 a 8,8 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 2,7 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-7-propoxy-1 (2H)-1 -oxo-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 216 až 218 °C. Pro C22H35N2O3CI.I/4 H2O vypočteno: 63,60 % C, 8,61 % H, 6,74 % N; nalezeno: 63,84 % C, 8,67 % H, 6,80 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 až 1,70 (2 H, m), 1,73 až 1,90 (4 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,07 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,23 (2 H, bs), 7,45 (1 H, dd, J = 2,8 a 8,8 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (3 H, bs).
259
Příklad 68
3-(Aminomethyl)-4,7-dibutoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-[(4-butoxy-7-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 60 (1))
Pro C28H44N2O5 vypočteno: 68,82 % C, 9,08 % H, 5,73 % N; nalezeno: 68,79 % C, 9,34 % H, 5,72 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,00 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46 až 1,64 (4 H, m), 1,74 až 1,89 (4 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2 H, bs), 4,10 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 4,61 (1 H, bs), 7,28 (1 H, dd, J = 2,8 a 8,8 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,80(1 H, d, J=2,8 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4,7-dibutoxy-2-neopentyl-1(2H)-1-oxo-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 192,5 až 193 °C. Pro C23H37N2O3CI.I/4 H2O vypočteno: 64,32 % C, 8,80 % H, 6,52 % N; nalezeno: 64,38 % C, 8,83 % H, 6,49 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) & 0,91 (9 H, s), 0,95 až 1,02 (6 H, m), 1,41 až 1,60 (4 H, m), 1,68 až 1,87 (4 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,11 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,23 (2 H, bs), 7,44 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 8,8 Hz),
8,54 (3 H, bs).
Příklad 69
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Roztok ethylesteru 6-formyl-2,3-dimethoxybenzoové kyseliny (5,24 g, 22 mmolů), dihydrogenfosforečnanu sodného (3,60 g, 30 mmolů) a 2-methyl-2-butenu (10,3 ml, • ·
260
96,8 mmolů) v řerc-butanolu (20 ml), tetrahydrofuranu (20 ml) a vodě (20 ml) se míchá za teploty místnosti 10 minut. K získané směsi se přidá chloritan sodný (6,76 g, 74,8 mmolů) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 2-(ethoxykarbonyl)-3,4-dimethoxybenzoová kyselina (4,51 g, 80,7 %) jako krystaly. Teplota tání: 148 až 149 °C. Pro C12H14O6 vypočteno: 56,69 % C, 5,55 % H; nalezeno: 56,52 % C, 5,64 % H. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,38 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,87 (3 H, s), 3,95 (3 H, s),
4.43 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Roztok 2-(ethoxykarbonyl)-3,4-dimethoxybenzoové kyseliny (4,45 g, 17,5 mmolu), ethylesteru 2-(neopentyiamino)octové kyseliny (3,47 g, 20 mmolů) a 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu jako hydrochloridu (3,83 g, 20 mmolů) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (50 ml). K tomuto roztoku se přidá 20% ethanolický roztok ethoxidu sodného (34,04 g, 100 mmolů). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Výsledná reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 5,6-dirhethoxy-4-hydroxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (3,21 g,
50,6 %) jako olej. Pro Ci9H25NO6.1/2 H2O vypočteno: 61,28 % C, 7,04 % H, 3,76 % N; nalezeno: 61,61 % C, 6,67 % H, 3,85 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,90 (9 H, s),
1.43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,01 (3 H, s), 4,04 (3 H, s), 4,21 (2 H, bs), 4,44 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 9,56 (1 H, s).
• · · ·
261 (3) Ethylester 4-butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dÍhydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2))
Teplota tání: 70 až 71 °C. Pro C23H33NO6 vypočteno: 65,85 % C, 7,93 % H,
3,34 % N; nalezeno: 65,64 % C, 7,79 % H, 3,45 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 0,96 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,34 až 1,52 (5 H, m), 1,65 až 1,80 (2 H, m),
3,63 (3 H, s), 3,89 až 3,96 (4 H, m), 4,00 (3 H, s), 4,42 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) 4-Butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 144 až 145,5 °C. Pro C21H29NO6.1/4 H2O vypočteno: 63,70 % C, 7,51 % H, 3,54 % N; nalezeno: 63,81 % C, 7,28 % H, 3,60 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (9 H, s), 0,95 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 až 1,52 (2 H, m), 1,72 až 1,86 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 3,89 až 3,97 (2 H, m), 4,00 (3 H, s), 4,10 (2 H, bs), 7,22 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 8,9 Hz).
5) 4-Butoxy-5,6-dimethoxy-3-hydroxymethyI-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 140 až 141 °C. Pro C2iH31NO5.1/4 H2O vypočteno: 66,03 % C, 8,31 % H, 3,67 % N; nalezeno: 66,13 % C, 8,22 % H, 3,77 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,97 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 až 1,64 (2 H, m), 1,75 až 1,80 (2 H, m), 2,39 (1 H, s), 3,84 (3 H, s), 3,86 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 3,98 (3 H, s), 4,17 (2 H, bs),
4,86 (2 H, bs), 7,11 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
262
6) 4-Butoxy-3-chlormethyl-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 až
1,64 (2 H, m), 1,76 až 1,87 (2 H, m), 3,85 (3 H, s), 3,89 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,99 (3 H, s), 4,12 (2 H, bs), 4,92 (2 H, bs), 7,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) 2-{(4-Butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 122 až 123 °C. Pro C29H34N2O6 vypočteno: 68,76 % C, 6,76 % H,
5,53 % N; nalezeno: 68,72 % C, 6,71 % H, 5,58 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,99 (9 H, s), 1,41 až 1,53 (2 H, m), 1,75 až 1,89 (2 H, m),
3,86 (3 H, s), 3,94 až 3,95 (4 H, m), 3,99 (3 H, s), 5,13 (2 H, bs), 7,15 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,67 až 7,84 (4 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
8) řerc-Butyl-{(4-butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6)).
Pro C26H40N2O6 vypočteno: 65,52 % C, 8,46 % H, 5,88 % N; nalezeno: 65,17 % C, 8,30 % H, 5,89 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46 až 1,55 (2 H, m), 1,74 až 1,84 (2 H, m), 3,80 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,85 (3 H, s), 3,99 (3 H, s), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,67 (1 H, bs), 7,15 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
9) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-5,6-dimethoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 156 až 157 °C. Pro 02ΐΗ33Ν2Ο40Ι vypočteno: 61,08 % C, 8,05 % H, 6,78 % N; nalezeno: 60,71 % C, 8,05 % H, 6,78 % N. 1H-NMR spektrum
263 (DMSO-de) δ: 0,88 (9 H, s), 0,97 (3 Η, t, J = 7,3 Hz), 1,43 až 1,54 (2 H, m), 1,76 až 1,83 (2 H, m), 3,76 (3 H, s), 3,79 (2 H, bs), 3,94 (3 H, s), 4,07 (2 H, bs), 4,22 (2 H, s), 7,40 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,52 (3 H, bs).
Příklad 70
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) 2-(Ethoxykarbonyl)-4,5-dimethoxybenzoová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 69 (1))
Teplota tání: 130 až 131 °C. Pro Ci2H140e.1/4 H2O vypočteno: 55,70 % C, 5,65 % H; nalezeno: 56,06 % C, 5,53 % H. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,39 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,98 (6 H, s), 4,40 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,22 (1 H, s), 7,50 (1 H, s), 8,01 (1 H, s)·
2) Ethylester 6,7-dimethoxy-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 69 (2))
Pro CigH^NOe vypočteno: 62,80 % C, 6,93 % H, 3,85 % N; nalezeno: 62,58 % C, 6,89 % H, 3,82 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,85 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,04 (6 H, s), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,55 (2 H, bs), 7,49 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 11,04(1 H, s).
3) Ethylester 4-butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 až 1,67 (2 H, m), 1,74 až 1,87 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,4 Hz), • ·
264
4,01 (3 H, s), 4,02 (3 Η, s), 4,14 (2 Η, bs), 4,42 (2 Η, q, J = 7,1 Hz), 7,15 (1 H, s), 7,83 (1 H, s).
4) 4-Butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 209 až 210 °C. Pro C21H29NO6 vypočteno: 64,43 % C, 7,47 % H,
3,58 % N; nalezeno: 64,14 % C, 7,34 % H, 3,46 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,91 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 až 1,65 (2 H, m), 1,74 až 1,88 (2 H, m), 3,92 (3 H, s), 4,03 až 4,18 (7 H, m), 6,60 (1 H, s), 7,31 (1 H, s).
5) 4-Butoxy-6,7-dimethoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 142 až 143 °C. Pro C2iH31NO5.1/4 H2O vypočteno: 66,03 % C, 8,31 % H, 3,67 % N; nalezeno: 66,32 % C, 8,46 % H, 3,83 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7r3 Hz), 1,55 až 1,67 (2 H, m), 1,77 až 1,87 (2
H, m), 3,65 (1 H, bs), 3,80 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,95 (3 H, s), 4,02 (3 H, s), 4,22 (2 H, bs), 4,84 (2 H, bs), 6,76 (1 H, s), 7,57 (1 H, s).
I
6) 4-Butoxy-3-chlormethyl-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,58 až
I, 73 (2 H, m), 1,82 až 1,93 (2 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,02 (6 H, s), 4,21 (2 H, bs), 4,90 (2 H, bs), 7,12 (1 H, s), 7,82 (1 H, s).
• ·
265
7) 2-{(4-Butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 210 až 212 °C. Pro C29H34N2Q6 vypočteno: 68,76 % C, 6,76 % H,
5,53 % N; nalezeno: 68,61 % C, 6,65 % H, 5,55 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (3 H, t, 1= 7,4 Hz), 1,02 (9 H, s), .1,49 až, 1,67 (2 H, m), 1,82 až 1,96 (2 H, m), 3,99 (3 H, s), 4,00 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,10 (2 H, bs), 5,07 (2 H, s), 7,13 (1 H, s), 7,68 až 7,83 (5 H, m).
8) řerc-Butyl-[(4-butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 197 až 198 °C. Pro C26H40N2O6.I/2 H2O vypočteno: 64,31 % C, 8,51 % H, 5,77 % N; nalezeno: 64,68 % C, 8,43 % H, 5,62 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,55 až 1,70 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 (3 H, s), 4,05 (3 H, s), 4,10 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,80 (1 H, bs), 7,03 (1 H, s), 7,77 (1 H, s).
9) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6,7-dimethoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 231 až 233 °C. Pro C21H33N2O4CI.H2O vypočteno: 58,53 % C, 8,19 % H, 6,50 % N; nalezeno: 58,77 % C, 8,23 % H, 6,61 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: Q,9Q (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 až 1,65 (2 H, m), 1,77 až 1,88 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 3,94 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 4,09 (2 H, bs), 4,22 (2 H, s), 7,10 (1 H, s), 7,65 (1 H, s), 8,56 (3 H, bs).
266
Příklad 71
5-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-neopentylthieno[2,3-c]pyridin-7(6H)-on jako hydrochlorid
1) 3-(Ethoxykarbonyl)-2-thiofenkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 69 (1))
Teplota tání: 80 až 81 °C. Pro C8H8O4S vypočteno: 47,99 % C, 4,03 % H; nalezeno: 47,91 % C, 3,79 % H. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,46 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 4,50 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 5,3 Hz).
2) Ethylester 4-hydroxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsohLLpodohného způsobu v příkladu 69 (2))
Teplota tání: 95,5 až 97 °C. Pro C15H19NO4S vypočteno: 58,23 % C, 6,19 % H,
4,53 % N; nalezeno: 58,12 % C, 6,01 % H, 4,48 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,85 (9 H, s), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,53 (2 H, bs), 7,55 (1
H, d, J = 5,1 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 10,66 (1 H, s).
3) Ethylester 4-butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2))
Teplota tání: 74 až 74,5 °C. Pro C19H27NO4S vypočteno: 62,44 % C, 7,45 % H, 3,83 % N; nalezeno: 62,48 % C, 7,70 % H, 3,89 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 až 1,60 (2 H, m),
I, 70 až 1,84 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,41 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 5,2Hz).
267
4) 4-Butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothienoE2,3-c]pyridin-5-karboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 111 až 112 °C. Pro C17H23NO4S vypočteno: 60,51 % C, 6,87 % H, 4,15 % N; nalezeno: 60,53 % C, 6,87 % H, 4,29 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 0,98 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 až 1,61 (2 H, m), 1,74 až 1,84 (2 H, m), 4,08 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,31 (2 H, bs), 5,98 (1 H, bs), 7,34 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
5) 4-Butoxy-5-hydroxymethyl-6-neopentylthieno[2,3-c]pyridin-7(6 H)-on (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 110 až 111 °C. Pro Ci7H25NO3S vypočteno: 63,13 % C, 7,79 % H, 4,33 % N; nalezeno: 63,11 % C, 7,59 % H, 4,44 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 až 1,68 (2 H, m), 1,76 až 1,89 (2 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,22 (2 H, bs), 4,86 (2 H, bs), 7,24 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 5,4 Hz).
6) 4-Butoxy-5-chlormethyl-6-neopentylthieno[2,3-c]pyridin-7(6H)-on (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5))
Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 až 1,63 (2 H, m), 1,78 až 1,88 (2 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (2 H, bs), 4,89 (2 H, bs), 7,30 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 5,2 Hz).
7) 2-{(4-Butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno{2,3-c}pyridin-5-yl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 118 až 119 °C. Pro C25H28N2O4S vypočteno: 66,35 % C, 6,24 % H, 6,19 % N; nalezeno: 66,26 % C, 6,17 % H, 6,27 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ:
• ·
268
0,99 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,03 (9 H, s), 1,41 až 1,60 (2 H, m), 1,76 až 1,91 (2 H, m), 4,08 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,14 (2 H, bs), 5,08 (2 H, s), 7,30 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 5,0 Hz), 7,69 až 7,84 (4 H, m).
8) terc-Butyl-[(4-butoxy-6-neopentyl-7-oxo-6,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 131 až 131,5 °C. Pro C22H34N2O4S vypočteno: 62,53 % C, 8,11 %
H, 6,63 % N; nalezeno: 62,47 % C, 8,13 % H, 6,63 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 01 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (9 H, s), 1,46 až 1,68 (2 H, m), 1,75 až
1,89 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,17 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,70 (1 H, bs), 7,27 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 5,5 Hz).
9) 5-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-neopentylthieno[2,3-c]pyridin-7(6H)-on jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Pro Ci7H27N2O2CIS.1/4 H2O vypočteno: 56,18 % C, 7,63 % H, 7,71 % N; nalezeno: 56,01 % C, 7,64 % H, 7,67 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (9 H, s), 0,97 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 až 1,56 (2 H, m), 1,73 až 1,83 (2 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,13 (2 H, bs), 4,23 (2 H, bs), 7,47 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 8,53 (3 H, bs).
• · · · · · • « · • · · • · · · • · · ·
269
Příklad 72
6-(Aminomethyl)-7-butoxy-5-neopentylthieno[3,2-c]pyridin-4(5H)-on jako hydrochlorid
1) 2-(Ethoxykarbonyl)-3-thiofenkart>oxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 69 (1))
Teplota tání: 94 až 95 °C. Pro CsHsC^S vypočteno: 47,99 % C, 4,03 % H; nalezeno: 47,91 % C, 3,79 % H. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,28 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 4,28 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 5,1 Hz).
2) Ethylester 7-hydroxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-6-karboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 69 (2))
Teplota tání: 110 až 111 °C. Pro C15H19NO4S vypočteno: 58,23 % C, 6,19 % H,
4,53 % N; nalezeno: 58,28 % C, 6,19 % H, 4,50 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,86 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 10,62 (1 H, s).
3) Ethylester 7-butoxy-5-neopentyl-4-oxo~4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-6-karboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 až 1,61 (2 H, m), 1,70 až 1,84 (2 H, m), 4,07 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,41 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 5,3 Hz).
• · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· · ·
270
4) 7-Butoxy-5-neopentyl-4-oxo~4,5-dihydrothieno[3,2<]pyridin-6-karboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 137 až 138 °C. Pro C17H23NO4S vypočteno: 60,51 % C, 6,87 % H, 4,15 % N; nalezeno: 60,66 % C, 6,86 % H, 4,10 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,93 (9 H, s), 0,98 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 až 1,61 (2 H, m), 1,72 až 1,86 (2 H, m), 4,14 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,21 (2 H, bs), 6,83 (1 H, bs), 7,44 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 5,3Hz).
5) 7-Butoxy-6-hydroxymethyl-5-neopentylthieno[3,2-c]pyridin-4(5H)-on (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 102 až 103 °C. Pro Ci7H2sNO3S.1/2 H2O vypočteno: 61,42 % C, 7,88 % H, 4,21 % N; nalezeno: 61,39 % C, 7,61 % H, 4,36 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 až 1,66 (2 H, m), 1,75 až 1,89 (2
H, m), 3,10 (1 H, bs), 4,04 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,15 (2 H, bs), 4,83 (2 H, bs), 7,22 až
7,26 (1 H, m), 7,52 až 7,56 (1 H, m).
6) 7-Butoxy-6-chlormethyl-5-neopentylthieno[3,2~c]pyridin-4(5H)-on (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 až
I, 63 (2 H, m), 1,77 až 1,88 (2 H, m), 4,08 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,87 (2 H, bs), 7,35 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,68 (1 H, d, J - 5,5 Hz).
7) 2-{(7-Butoxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-6-yl)methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 136 až 137 °C. Pro C25H28N2O4S vypočteno: 66,35 % C, 6,24 % H, 6,19 % N; nalezeno: 66,27 % C, 6,14 % H, 6,22 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
271
0,99 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,02 (9 H, s), 1,45 až 1,60 (2 H, m), 1,76 až 1,90 (2 H, m),
4,14 (2 H, bs), 4,16 (2 H, t, J - 6,6 Hz), 5,07 (2 H, s), 7,29 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,64 (1
H, d, J = 5,2 Hz), 7,69 až 7,83 (4 H, m).
8) terc-Butyl-[(7-butoxy-5-neopentyl-4-oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-6-yl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způšobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 141 až 142 °C. Pro C22H34N2O4S vypočteno: 62,53 % C, 8,11 %
H, 6,63 % N; nalezeno: 62,50 % C, 8,08 % H, 6,66 % N.1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 01 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (9 H, s), 1,49 až 1,64 (2 H, m), 1,74 až 1,88 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,70 (1 H, bs), 7,29 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 5,1 Hz).
9) 6-(Aminomethyl)-7-butoxy-5-neopentylthieno[3,2-c]pyridin-4(5H)-on jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 204 až 206 °C. Pro C17H27N2O2CIS vypočteno: 56,89 % C, 7,58 %
H, 7,80 % N; nalezeno: 56,98 % C, 7,46 % H, 7,61 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (9 H, s), 0,98 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 až 1,59 (2 H, m), 1,71 až
I, 92 (2 H, m), 4,07 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,09 (2 H, bs), 4,24 (2 H, d, J = 5,3 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,58 (3 H, bs).
Příklad 74
3-(Aminomethyl)-6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6-brom-4-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 74 až 75 °C. Pro Ci6Hi8NO4Br vypočteno: 52,19 % C, 4,93 % H, 3,80 % N; nalezeno: 52,15 % C, 4,89 % H, 3,85 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
·· ··· · • · · • · · ···· · · • · ··
272
0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,78 až 1,88 (1 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,49 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 11,14 (1 H, s).
2) Ethylester 6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2))
Teplota tání: 88 až 89 °C. Pro C^H^NCLBr vypočteno: 56,61 % C, 6,18 % H, 3,30 % N; nalezeno: 56,64 % C, 6,13 % H, 3,38 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,90 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 až 1,63 (2 H, m), 1,72 až 1,83 (2 H, m), 2,05 až 2,19 (1 H, m), 3,88 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,46 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 6-Brom-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 177 až 178 °C. Pro CwH^NC^Br vypočteno: 54,56 % C, 5,60 %
H, 3,53 % N; nalezeno: 54,57 % C, 5,63 % H, 3,57 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 až 1,63 (2 H, m), 1,75 až 1,89 (2 H, m), 2,07 až 2,23 (1 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (1 H, bs), 7,65 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,23 (1 H, d, J =
8,6 Hz).
4) 6-Brom-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 92 až 93 °C. Pro Ci8H24NO3Br.1/2 H2O vypočteno: 55,25 % C,
6,43 % H, 3,58 % N; nalezeno: 55,62 % C, 6,35 % H, 3,75 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,50 až 1,68 (2 H, m),
I, 79 až 1,93 (2 H, m), 2,11 až 2,28 (1 H, m), 2,47 (1 H, bs), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), • · · · · • ·
273
4,08 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,80 (2 H, s), 7,55 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1 H, s), 8,18 (1
H, d, J = 8,6 Hz).
5) 6-Brom-4-butoxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,2 Hz),
I, 52 až 1,75 (2 H, m), 1,86 až 1,96 (2 H, m), 2,04 až 2,23 (1 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,80 (2 H, s), 7,63 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) 2-{(6-Brom-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6)) 1H-NMR spektrum (CDCIs) δ: 0,96 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
1,44 až 1,58 (2 H, m), 1,79 až 1,95 (2 H, m), 2,08 až 2,22 (1 H, m), 3,95 až 4,05 (4 H, m), 5,02 (2 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,71 až 7,90 (5 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) řerc-Butyl-[(6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 138 až 139 °C. Pro 023Η33Ν204Βγ vypočteno: 57,38 % C, 6,91 %
H, 5,82 % N; nalezeno: 57,41 % C, 6,79 % H, 5,76 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,53 až 1,67 (2 H, m),
I, 80 až 1,93 (2 H, m), 2,05 až 2,23 (1 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,98 (2 H, d, J =
7,6 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,73 (1 H, bs), 7,59 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
274
8) 3-(Aminomethyl)-6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 133 až 134 °C. Pro Ci8H26N2O2BrCI.1/2 H2O vypočteno: 50,66 % C, 6,38 % H, 6,56 % N; nalezeno: 51,05 % C, 6,56 % H, 6,68 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,88 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 až 1,65 (2 H, m),
1,76 až 1,91 (2 H, m), 1,96 až 2,10 (1 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,96 (2 H, d, J =
7,6 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,69 (3 H, bs).
Příklad 75
Methylester 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny jako hydrochlorid
1) Směs řerc-butyl-[(6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (syntetizovaného podle způsobu podobného způsobu v příkladu 74 (7)) (2,41 g, 5 mmolú), 1,3-bis(difenylfosfin)propanu (0,21 g, 0,5 mmolů) a triethylaminu (0,77 ml, 5,5 mmolu) v dimethylsulfoxidu (30 ml) a methanolu (20 ml) se míchá pod atmosférou oxidu uhelnatého za teploty místnosti 10 minut. K takto získané směsi se přidá octan paladnatý (0,11 g, 0,5 mmolu) a směs se míchá za zahřívání pod atmosférou oxidu uhelnatého 12 hodin při 60 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 4-butoxy-3-{{(terc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,92 g, 83,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 148 až 149 °C. Pro C25H36N2O6 vypočteno: 65,20 % C, 7,88 % H, 6,08 % N; nalezeno: 65,30 % C,
7,67 % H, 6,17 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,56 až 1,71 (2 H, m), 1,83 až 1,93 (2 H, m), 2,05 až 2,25 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (3 H, s), 4,01 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,53 (2 H, d,
275
J = 5,4 Hz), 4,77 (1 H, bs), 8,09 (1 H, dd, J = 1,9 a 8,4 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Methylester 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 135 až 136 °C. Pro C20H29N2O4CÍ vypočteno: 60,52 % C, 7,36 %
H, 7,06 % N; nalezeno: 60,20 % C, 7,48 % H, 7,02 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 až 1,70 (2 H, m),
I, 80 až 1,92 (2 H, m), 1,99 až 2,11 (1 H, m), 3,95 až 4,01 (7 H, m), 4,21 (2 H, s), 8,11 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,2 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,70 (3 H, bs).
Příklad 76
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina jako hydrochlorid
1) K roztoku methylesteru 4-butoxy-3-{{(terc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaného podle způsobu podobného způsobu v příkladu 75 (1)) (1,61 g, 3,5 mmolů) v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (5 ml). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diethyletherem. Získá se tak 4-butoxy-3-{{(ferc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina (1,54 g, 98,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 185 až 186 °C. Pro C24H34N2O6 vypočteno: 64,55 % C, 7,67 % H, 6,27 % N; nalezeno: 64,77 % C, 7,40 % H, 6,10 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d,
276
J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 (9 H, s), 1,50 až 1,72 (2 H, m), 1,84 až 1,98 (2 H, m), 2,14 až 2,21 (1 H, m), 3,90 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 {2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 5,37 (1 H, bs), 8,08 až 8,13 (1 H, m), 8,35 až 8,46 (2 H, m).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isoďiinolinkarboxylová kyselina jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 238 až 239 °C. Pro C19H27N2O4CI vypočteno: 59,60 % C, 7,11 %
H, 7,32 % N; nalezeno: 59,42 % C, 7,04 % H, 7,18 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,50 až 1,69 (2 H, m),
I, 80 až 1,93 (2 H, m), 1,99 až 2,12 (1 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (2 H, d, J =
7,6 Hz), 4,21 (2 H, s), 8,09 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (3 H, bs).
Příklad 77
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid jako hydrochlorid
1) Roztok 4-butoxy-3-{{(řerc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (příklad 76 (1)) (0,45 g, 3,5 mmolu), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu jako hydrochloridu (0,38 g, 2 mmoly) a 1-hydroxybenzotriazol-ammoniové soli (0,30 g, 2 mmoly) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakčni směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[{(6-aminokarbonyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,35 g, 79,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 159 až 160 °C. Pro C24H35N3O5 vypočteno: 64,70 % C, 7,92 % H, 9,43 % N; nalezeno: 64,53 % C, 8,01 % H, 9,53 % • · · · • ·
277
N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,96 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
1,48 (9 H, s), 1,49 až 1,63 (2 H, m), 1,80 až 1,95 (2 H, m), 2,10 až 2,21 (1 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,07 (1 H, bs), 5,99 (1 H, bs), 6,48 (1 H, bs), 7,75 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,35 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 171 až 173 °C. Pro CiehfeeNeCbCI.HjO vypočteno: 57,06 % C,
7,56 % H, 10,51 % N; nalezeno: 57,41 % C, 7,62 % H, 10,59 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 až 1,66 (2 H, m), 1,80 až 2,07 (3 H, m), 3,94 až 4,00 (4 H, m), 4,20 (2 H, s), 7,70 (1 H, s), 8,04 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,60 (3 H, bs).
Příklad 78
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarbonitril jako hydrochlorid
1) Roztok řerc-butyl-[{(6-aminokarbonyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátuj (příklad 77 (1)) (0,54 g, 1,2 mmolu) a chloridu kyseliny kyanurové (0,66 g, 3,6 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 mmolů) se míchá při 0 °C 1 hodinu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak řerc-butyl-[(4-butoxy-6-kyano-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,41 g, 80,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 126 až 127 °C. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,48 až 1,67 (2 H, m), 1,82 až 1,96 (2 H, m), 2,11 až 2,25 (1 H, m), • · · · • · · · • · ·
278
3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,73 (1 H, bs), 7,68 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,50 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarbonitril jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 135 až 136 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,89 (6 H, d, J =
6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 až 1,64 (2 H, m), 1,81 až 1,91 (2 H, m), 1,99 až 2,08 (1 H, m), 3,93 až 4,02 (4 H, m), 4,20 (2 H, s), 7,99 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,24 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,74 (3 H, bs).
Příklad 79
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolin jako hydrochlorid
1) K roztoku 4-butoxy-3-{{(řerc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizované podle způsobu podobného způsobu v příkladu 76 (1)) (0,45 g, 3,5 mmolů) a N-methylmorfolinu (0,13 ml, 1,2 mmolů) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá ethylester kyseliny chlormravenčí (0,12 ml, 1,2 mmolů) při 0 °C a směs se míchá při 0 °C 10 minut. K takto získané směsi se přidá tetrahydridoboritan sodný (0,11 g, 3 mmoly) a směs se míchá při 0 °C 1 hodinu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[(4-butoxy-6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,33 g, 76,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 153 až 154 °C. Pro C^H^Os vypočteno: 66,64 % C, 8,39 % H, 6,48 % N; nalezeno: 66,61 % C, 8,21 % H, 6,44 % N. Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 až 1,57 (11 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 2,11 až
279
2,24 (1 H, m), 3,80 (2 Η, t, J = 6,8 Hz), 3,97 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,50 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,82 (2 H, s), 5,25 (1 H, bs), 7,39 až 7,51 (2 H, m), 8,17 až 8,21 (1 H, m).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolin jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Pro C19H29N2O3CI.I/2 H2O vypočteno: 60,39 % C, 8,00 % H, 7,41 % N; nalezeno: 60,00 % C, 7,07 % H, 7,07 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,51 až 1,62 (2 H, m), 1,82 až 2,02 (3 H, m), 3,91 až 3,99 (4 H, m), 4,69 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,30 (2 H, s), 5,53 (1 H, bs), 7,52 až 7,62 (1 H, m), 7,74 (1 H, s), 8,21 až 8,30 (1 H, m), 8,64 (3 H, bs).
Příklad 80
N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}-N’-methyJmočovina jako hydrochlorid
1) Roztok 4-butoxy-3-{{(ferc-butoxykarbonyl)amino}methyi}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizované podle způsobu podobného způsobu v příkladu 76 (1)) (0,45 g, 1 mmol), difenylfosforylazidu (0,26 ml, 1,2 mmolu) a triethylaminu (0,17 ml, 1,2 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu (20 ml) a směs byla zahřívána jednu hodinu pod zpětným chladičem za míchání. K takto získané směsi se přidá roztok 2N methylaminu v tetrahydrofuranu (1 ml, 2 mmoly) a směs byla vařena pod zpětným chladičem za míchání 1 hodinu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[{4-butoxy-2-isobutyl-6-{{(methylamino)karbonyl}amino}-1-oxo280
-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,39 g, 83,0 %) jako amorfní látka. Pro C25H38N4O5 vypočteno: 63,27 % C, 8,07 % H, 11,81 % N; nalezeno: 62,96 % C, 8,35 % H, 11,55 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,93 (6 H, d, J = 5,8 Hz), 0,95 (3 H, t, J = 6,6 Hz), 1,45 až 1,54 (11 H, m), 1,64 až 1,82 (2 H, m), 2,05 až 2,17 (1 H, m), 2,86 (3
H, d, J = 4,4 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,50 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,02 (1 H, bs), 5,98 (1 H, bs), 6,99 až 7,04 (2 H, m), 8,06 až 8,10 (1 H, m), 8,39 (1 H, s).
2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}-N’-methylmočovina jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 181 až 183 °C. Pro C2OH31N4O3CI.I/2 H2O vypočteno: 57,20 % C,
7,68 % H, 13,34 % N; nalezeno: 57,13 % C, 7,66 % H, 13,40 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 až 1,65 (2 H, m),
I, 78 až 2,07 (3 H, m), 3,87 až 3,93 (4 H, m), 4,14 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 6,74 (1 H, bs),
7,48 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,53 (3 H, bs), 9,60 (1 H, s).
Příklad 81
Methyl-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylkarbamátjjako hydrochlorid
1) Methyl-[4-butoxy-3-{{(terc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylkarbamát](syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 80(1))
Pro C25H38N4O5 vypočteno: 63,14 % C, 7,84 % H, 8,84 % N; nalezeno: 62,99 % C, 7,87 % H, 9,01 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,52 až 1,67 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 2,09 až
281
2,23 (1 Η, m), 3,82 (3 Η, s), 3,88 (2 Η, t, J = 6,6 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,80 (1 H, bs), 7,09 (1 H, bs), 7,36 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Methyl-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylkarbamát] jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1(7))
Teplota tání: 166 až 168 °C. Pro C20H30N3O4CI.I/4 H2O vypočteno: 57,69 % C, 7,38 % H, 10,09 % N; nalezeno: 57,59 % C, 7,66 % H, 10,02 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 až 1,65 (2 H, m), 1,79 až 2,04 (3 H, m), 3,73 (3 H, s), 3,89 až 3,94 (4 H, m), 4,15 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 7,63 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,8 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,62 (3 H, bs), 10,28 (1 H, s).
Příklad 82
6-Amino-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Roztok 4-butoxy-3-{{(řerc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizované podle způsobu podobného způsobu v příkladu 76 (1)) (0,45 g, 1 mmol), difenylfosforylazidu (0,26 ml, 1,2 mmolu) a triethylaminu (0,17 ml, 1,2 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu (20 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem za míchání 1 hodinu. K takto získané směsi se přidá 9H-fluorenylmethanol (0,29 g, 1,5 mmolu) a směs byla vařena pod zpětným chladičem za míchání 1 hodinu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn
282 chromatografií na koloně silikagelu a překrystalován ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak 9H-fluoren-9-ylmethyl-[4-butoxy-3-{{(řerc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylkarbamát] (0,53 g, 82,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 137 až 138 °C. Pro C38H45N3O6 vypočteno:
71,34 % C, 7,09 % H, 6,57 % N; nalezeno: 71,09 % C, 7,03 % H, 6,63 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47 až 1,61 (2 H, m), 1,79 až 1,90 (2 H, m), 2,09 až 2,23 (1 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,97 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,28 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 4,50 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,61 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,80 (2 H, bs), 7,11 až 7,16 (1 H, m), 7,29 až 7,46 (4 H, m), 7,63 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) K roztoku 9H-fIuoren-9-ylmethyl-[4-butoxy-3-{{(terc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylkarbamátu] (0,45 g, 0,7 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se přidá pyrrolidin (0,5 ml) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ferc-butyl-[(6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,23 g, 79,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 175 až 176 °C. Pro C23H35N3O4 vypočteno: 66,16 % C, 8,45 % H, 10,06 % N; nalezeno: 66,10 % C, 8,74 % H, 10,05 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,50 až 1,64 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 2,05 až 2,22 (1 H, m), 3,82 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,93 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,16 (2 H, s), 4,47 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,69 (1 H, bs), 6,778-6,83 (2 H, m), 8,21 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
3) 6-Amino-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako dihydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 245 až 247 °C. Pro CwH^NaCbCb vypočteno: 55,38 % C, 7,49 % H, 10,76 % N; nalezeno: 55,02 % C, 7,47 % H, 10,72 % N. 'H-NMR spektrum • · · · • ·
283 (DMSO-de) δ: 0,86 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 až 1,63 (2 H, m),
1,77 až 2,02 (3 H, m), 3,84 až 3,90 (4 H, m), 4,11 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 6,30 (3 H, bs), 6,91 až 7,01 (2 H, m), 8,00 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,60 (3 H, bs).
Příklad 83
3-(Aminomethyl)-6-brom-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ethylester 6-brom-4-hydroxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (1))
Teplota tání: 105 až 106 °C. Pro CvH^NCbBr vypočteno: 53,42 % C, 5,37 % H, 3,66 % N; nalezeno: 53,75 % C, 5,25 % H, 3,61 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,84 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,54 (2 H, bs), 7,78 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 10,72 (1 H, s).
2) Ethylester 6-brom-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (2))
Teplota tání: 107,5 až 108 °C. Pro C2iH28NO4Br vypočteno: 57,54 % C, 6,44 %
H, 3,20 % N; nalezeno: 57,54 % C, 6,48 % H, 3,18 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,93 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 až 1,61 (2 H, m),
I, 73 až 1,87 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,06 (2 H, bs), 4,43 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,89 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 6-Brom-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (3))
Teplota tání: 152 až 153 °C. Pro Ci9H24NO4Br vypočteno: 55,62 % C, 5,90 % H, 3,41 % N; nalezeno: 55,58 % C, 5,80 % H, 3,35 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ:
• · > 4 • ·
284
0,93 (9 H, s), 1,01 (3 Η, t, J = 7,3 Hz), 1,46 až 1,65 (2 H, m), 1,76 až 1,90 (2 H, m),
4,02 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,22 (2 H, bs), 6,50 (1 H, bs), 7,67 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz),
7,82 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
4) 6-Brom-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (4))
Teplota tání: 162 až 163 °C. Pro CwH^NCLBr vypočteno: 57,58 % C, 6,61 % H, 3,53 % N; nalezeno: 57,60 % C, 6,55 % H, 3,49 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,51 až 1,69 (2 H, m), 1,80 až 1,93 (2 H, m), 2,88 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,86 (2 H, bs), 7,49 (1
H, dd, J = 1,8 a 8,8 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) 6-Brom-4-butoxy-3-chlormethyl-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (5)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 až
I, 70 (2 H, m), 1,82 až 1,95 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,86 (2 H, bs), 7,67 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,8 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) 2-{(6-Brom-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 4 (6))
Teplota tání: 134 až 136 °C. Pro Ο27Η29Ν2Ο4Βγ vypočteno: 61,72 % C, 5,56 %
H, 5,33 % N; nalezeno: 61,92 % C, 5,49 % H, 5,32 % N. 1H-NMR spektrum (CDCfe) δ:
I, 02 (9 H, S), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 až 1,65 (2 H, m), 1,82 až 1,96 (2 H, m), 4,01 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,05 (2 H, bs), 5,07 (2 H, s), 7,58 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,60 až 7,84 (4 H, m), 7,87 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
• · · ·
285
7) terc-Butyl-[(6-brom-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (6))
Teplota tání: 130 až 131 °C. Pro C24H35N2O4Br vypočteno: 58,18 % C, 7,12 %
H, 5,65 % N; nalezeno: 58,50 % C, 7,09 % H, 5,56 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46 až 1,68 (2 H, m), 1,80 až
I, 93 (2 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,71 (1
H, bs), 7,58 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
8) 3-(Aminomethyl)-6-brom-4-butoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 114 až 115 °C. Pro C19H28N2O2BrCI vypočteno: 52,85 % C, 6,54 % H, 6,49 % N; nalezeno: 52,60 % C, 6,62 % H, 6,44 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 až 1,64 (2 H, m), 1,77 až
I, 90 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,12 (2 H, bs), 4,24 (2 H, s), 7,79 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (3 H, bs).
Příklad 84
Methylester 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny jako hydrochlorid
1) Methylester 4-butoxy-3-{{(terc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 75 (1))
Pro C^H^N^e vypočteno: 65,80 % C, 8,07 % H, 5,90 % N; nalezeno: 66,03 % C, 8,33 % H, 6,05 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 10,6 (3 H, t, J =
7,4 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,53 až 1,71 (2 H, m), 1,83 až 1,97 (2 H, m), 3,90 (2 H, t, J = 6,4 • · · ·
I · · · • · · • · · • · · • · · · · · • · · · · · • · · • · · • · · • · · · • · · ·
286
Hz), 3,99 (3 H, s), 4,14 (2 H, bs), 4,59 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,79 (1 H, bs), 8,06 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,4 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Methylester 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 123 až 124 °C. Pro C21H31N2O4CI vypočteno: 61,38 % C, 7,60 %
H, 6,82 % N; nalezeno: 61,08 % C, 7,82 % H, 6,82 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55 až 1,66 (2 H, m), 1,79 až
I, 91 (2 H, m), 3,95 (3 H, s), 3,97 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,28 (2 H, s), 8,11 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,6 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,56 (3
H, bs).
Příklad 85
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina jako hydrochlorid
1) 4-Butoxy-3-{{(íerc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina (syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 76 (1))
Teplota tání: 130 až 131 °C. Pro CzsH^NzOe vypočteno: 65,20 % C, 7,88 % H, 6,08 % N; nalezeno: 64,92 % C, 7,88 % H, 6,04 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,08 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 (9 H, s), 1,56 až 1,73 (2 H, m), 1,85 až
I, 99 (2 H, m), 3,90 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,61 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,64 (1 H, bs), 8,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,28 až 8,33 (2 H, m).
• · · · • ·
287
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 255 až 257 °C. Pro C20H29N2O4CI vypočteno: 60,52 % C, 7,36 %
H, 7,06 % N; nalezeno: 60,42 % C, 7,35 % H, 7,01 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,92 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,54 až 1,66 (2 H, m), 1,79 až
I, 92 (2 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,13 (2 H, bs), 4,28 (2 H, s), 8,09 (1 H, dd, J =
1,5 a 8,4 Hz), 8,33 (1 H, bs), 8,34 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,60 (3 H, bs).
Příklad 86
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-Í,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid jako hydrochlorid
1) ferc-Butyl-[{(6-aminokarbonyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 77(1))
Teplota tání: 172 až 173 °C. Pro C25H37N3O5.I/2 (i-Pr)2O vypočteno: 65,86 % C, 8,49 % H, 8,23 % N; nalezeno: 65,53 % C, 8,75 % H, 8,17 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47 až 1,68 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 3,71 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,58 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,97 (1 H, bs), 5,91 (1 H, bs), 6,39 (1 H, bs), 7,75 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
288
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 237 až 238 °C. Pro CaoHsoNsOsCMtf H2O vypočteno: 59,32 % C, 7,72 % H, 10,38 % N; nalezeno: 59,45 % C, 7,63 % H, 10,20 % N.1 H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,48 až 1,67 (2 H, m), 1,80 až 1,92 (2 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,12 (2 H, bs), 4,26 (2 H, s), 7,70 (1 H, s), 8,04 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,2 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,37 (1
H, s), 8,58 (3 H, bs).
Příklad 87
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarbonitril jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-[(4-butoxy-6-kyano-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 78 (7))
Teplota tání: 162 až 163 °C. Pro CzsHasN^ vypočteno: 68,00 % C, 7,99 % H, 9,52 % N; nalezeno: 67,97 % C, 8,13 % H, 9,44 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 00 (9 H, s), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,53 až 1,68 (2 H, m), 1,82 až
1,90 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2 H, bs), 4,58 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,70 (1 H, bs), 7,68 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,8 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarbonitril jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Pro C2oH28N302CI.1/4 H2O vypočteno: 62,81 % C, 7,51 % H, 10,99 % N; nalezeno: 62,98 % C, 7,75 % H, 10,95 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 až 1,64 (2 H, m), 1,80 až 1,92 (2 H, m), 3,97 (2 H, • ·
289 t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,27 (2 H, bs), 7,97 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,0 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,68 (3 H, bs).
Příklad 88
N-{3-(Amínomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}acetamid jako hydrochlorid
l) Roztok terc-butyl-[(6-amino-4-butoxy-2-isobuty!-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 82 (2)) (0,21 g, 0,5 mmolu) a acetylchloridu (0,04 ml, 0,6 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[{6-(acetylamino)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,19 g, 80,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 174 až 175 °C. Pro C25H37N3O5 vypočteno: 65,34 % C, 8,11 % H, 9,14 % N; nalezeno: 65,32 % C, 8,05 % H, 9,21 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,47 až 1,65 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 2,09 až 2,20 (1 H,
m) , 2,26 (3 H, s), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,51 (2 H, d, J =
5,6 Hz), 4,82 (1 H, bs), 7,35 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,71 (1 H, bs), 8,17 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}acetamid jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 176 až 177 °C. Pro C20H30N3O3CI.H2O vypočteno: 58,03 % C,
7.79 % H, 10,15 % N; nalezeno: 58,26 % C, 8,11 % H, 10,08 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 1,62 (2 H, m),
1.79 až 2,04 (3 H, m), 2,14 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,93 (2 H, d, J = 7,0 Hz),
290
4,16 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 7,70 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz),
8,27 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,56 (3 H, bs), 10,59 (1 H, s).
Příklad 89
N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}propanamid jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-[{4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-(propionylamino)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 88(1)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz),
1,28 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47 až 1,67 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 2,09 až 2,27 (1 H, m), 2,48 (2 H, q, J = 7,6 Hz), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,83 (1 H, bs), 7,37 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,8 Hz),
7,69 (1 H, bs), 8,15 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) N43-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}propanamid jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1(7)) 1H-NMR spektrum (DMS0-d6) δ: 0,87 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (6 H, m), 1,46 až 1,64 (2 H, m), 1,72 až 2,14 (3 H, m), 2,41 až 2,50 (2 H, m), 3,91 (4 H, bs), 4,16 (2 H, s), 7,72 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,27 (1 H, s), 8,55 (3 H, bs), 10,49(1 H,s).
·· · · · • · · · · · · • · · · • · · · · • · · · • 9 · · ·· ··· ·
291
Příklad 90
N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}-2-methylpropanamid jako hydrochlorid
1) ferc-Butyl-[{4-butoxy-2-isobutyl-6-(isobutyryIamino)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 88(1))
Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,2 Hz),
1,29 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47 až 1,66 (2 H, m), 1,80 až 1,91 (2 H, m), 2,09 až 2,20 (1 H, m), 2,53 až 2,66 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,79 (1 H, bs), 7,41 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,8 Hz), 7,62 (1 H, bs), 8,15 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}-2-methylpropanamid jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 181 až 183 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,88 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,14 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 až 1,64 (2 H, m), 1,83 až 2,12 (3 H, m), 2,62 až 2,78 (1 H, m), 3,92 až 3,95 (4 H, m), 4,16 (2 H, bs), 7,76 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1 H, s), 8,57 (3 H, bs), 10,47 (1 H, s).
• · • · · · · • · <···
292
Příklad 91
N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}benzamid jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-[{4-butoxy-6-(benzoylamino)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 88 (1)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) 5: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,48 až 1,68 (2 H, m), 1,82 až 1,96 (2 H, m), 2,07 až 2,23 (1 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,89 (1 H, bs),
7,45 až 7,62 (4 H, m), 7,90 až 7,94 (2 H, m), 8,25 (1 H, bs), 7,56 (1 H, bs), 8,27 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}benzamid jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7)) 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 až 1,67 (2 H, m), 1,83 až 2,06 (3 H, m), 3,93 až 3,98 (4 H, m), 4,19 (2 H, s),
7,54 až 7,68 (3 H, m), 7,95 až 8,03 (3 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,58 (3 H, bs), 10,77 (1 H, s).
• · • · · · · · tt * • · · • tt · · • · · · • · · · · ·
293
Příklad 92
N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}cyklopentankarboxamid jako hydrochlorid
1) terc-Butyl-[{4-butoxy-6-{(cyklopentylkarbonyl)amino}-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 88 (1)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz),
1,46 (9 H, s), 1,47 až 1,74 (4 H, m), 1,78 až 2,20 (9 H, m), 2,67 až 2,80 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,78 (1 H, bs), 7,42 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,56 (1 H, bs), 8,12 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-€-isochinolinyl}cyklopentankarboxamid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7)) 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,54 až 2,11 (11 H, m), 2,79 až 2,92 (1 H, m), 3,91 až 3,95 (4 H, m), 4,16 (2 H, s), 7,75 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,55 (3 H, bs), 10,49 0 H, s).
• ·
294
Příklad 93
N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}methansulfonamid jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-[{4-butoxy-2-isobutyl-6-{(methylsulfonyl)amino}-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 88(1)) 1H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz),
1,47 (9 H, s), 1,47 až 1,64 (2 H, m), 1,79 až 1,94 (2 H, m), 2,10 až 2,23 (1 H, m), 3,11 (3 H, s), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,4 Hz),
4,77 (1 H, bs), 7,23 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}methansulfonamid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7)) 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,8 Hz), 1,45 až 1,64 (2 H, m), 1,78 až 2,09 (3 H, m), 3,13 (3 H, s), 3,88 až 3,94 (4 H, m),
4,17 (2 H, bs), 7,40 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,60 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,58 (3 H, bs), 10,57 (1 H, s).
• · · <
• · • ·
295
Příklad 94
N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}benzensulfonamid jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-[{4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-{(fenylsulfonyl)amino}-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 88 (1))
Teplota tání: 160 až 161 °C. Pro C29H39N3O6S vypočteno: 62,45 % C, 7,05 %
H, 7,53 % N; nalezeno: 62,35 % C, 6,97 % H, 7,50 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47 až 1,63 (2 H, m),
I, 72 až 1,90 (2 H, m), 2,07 až 2,20 (1 H, m), 3,76 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,48 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,78 (1 H, bs), 7,14 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 až 7,58 (4 H, m), 7,81 až 7,99 (3 H, m), 8,25 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz).
2) N-{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}benzensulfonamid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 166 až 167 °C. Pro C24H32N3O4CIS.I/4 H2O vypočteno: 57,82 % C, 6,57 % H, 8,43 % N; nalezeno: 57,83 % C, 6,49 % H, 8,26 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,84 (6 H, d, J = 7,4 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,43 až 1,62 (2 H, m), 1,75 až 1,99 (3 H, m), 3,76 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,89 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,11 (2 H, bs), 7,35 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,53 až 7,65 (3 H, m), 7,83 až 7,88 (2 H, m), 8,13 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,52 (3 H, bs), 11,18 (1 H, s).
• ·
Příklad 95 • · · ·
296
2-{{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}oxy}acetamid jako hydrochlorid
1) Roztok řerc-butyl-[(4-butoxy-6-hydroxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (příklad 59 (1)) (0,43 g, 1 mmol), jodacetamidu (0,22 g, 1,2 mmolu) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu (0,18 ml, 1,2 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se 12 hodin míchá při 70 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsí ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak ferc-butyl-[{6-(2-amino-2-oxoethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,29 g, 60,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 114 až 115 °C. Pro CzeHagNsOs vypočteno: 63,78 % C, 8,03 % H, 8,58 % N; nalezeno: 63,61 % C, 7,91 % H, 8,43 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,45 až 1,67 (2 H, m), 1,79 až 1,90 (2 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2
H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,57 (1 H, bs), 7,07 až 7,12 (2 H, m), 8,36 (1 H, d, J =
9,4 Hz).
2) 2-{{3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}oxy}acetamid jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 233 až 235 °C. Pro CziHsN^CI.I# H2O vypočteno: 57,99 % C,
7,65 % H, 9,66 % N; nalezeno: 58,18 % C, 7,68 % H, 9,63 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 1,65 (2 H, m), 1,77 až
I, 91 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,07 (2 H, bs), 4,22 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 4,64 (2 H, s), 7,07 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,46 (1 H, bs), 7,73 (1 H, bs), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,54 (3 H, bs).
• * • ·
297
Příklad 96
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-isopropoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) íerc-Butyl-[(4-butoxy-6-isopropoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 95 (1))
Teplota tání: 130 až 130,5 °C. Pro C27H42N2O5 vypočteno: 68,32 % C, 8,92 %
H, 5,90 % N; nalezeno: 68,28 % C, 8,75 % H, 5,99 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,41 (6 H, d, J = 5,8 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46 až
I, 65 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,55 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,64 až 4,76 (2 H, m), 7,00 až 7,04 (2 H, m), 8,31 (1 H, d, J = 9,6 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-isopropoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 181 až 182 °C. Pro C22H35N2O3CI vypočteno: 64,29 % C, 8,58 %
H, 6,82 % N; nalezeno: 64,10 % C, 8,80 % H, 6,78 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,35 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,51 až
I, 62 (2 H, m), 1,77 až 1,90 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,07 (2 H, bs), 4,22 (2 H, bs), 4,74 až 4,86 (1 H, m), 7,05 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz),
8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (3 H, bs).
• · · ·
298
Příklad 97
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) te/c-Butyl-[{4-butoxy-2-neopentyl-6-(2l2,2-trifluorethoxy)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 95 (1))
Teplota tání: 154,5 až 155 °C. Pro C26H37N2O5F3 vypočteno: 60,69 % C, 7,25 % H, 5,44 % N; nalezeno: 60,44 % C, 7,16 % H, 5,48 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46 až 1,64 (2 H, m), 1,80 až
1,90 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,48 (2 H, q, J = 8,0 Hz), 4,56 (2
H, d, J = 5,6 Hz), 4,71 (1 H, bs), 7,09 až 7,13 (2 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-(2,2,2-trifluorethoxy)-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 145,5 až 146 °C. Pro C21H30N2O3CIF3.I/2 H2O vypočteno: 54,84 % C, 6,79 % H, 6,09 % N; nalezeno: 54,75 % C, 6,77 % H, 6,22 % N. 1H-NMR spektrum (DMS0-d6) δ: 0,90 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 až 1,65 (2 H, m),
I, 78 až 1,89 (2 H, m), 3,95 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,08 (2 H, bs), 4,24 (2 H, bs), 5,02 (2 H, q, J = 8,8 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,32 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (3 H, bs).
• · · · • · • · · · · • · · • « · · • · · • · « · · · ·
299
Příklad 98
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(cyklopropylmethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) terc-Butyl-[{4-butoxy-6-(cyklopropylmethoxy)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 95(1))
Teplota tání: 154 až 155 °C. Pro C28H42N2O5.I/2 H2O vypočteno: 67,85 % C,
8,74 % H, 5,65 % N; nalezeno: 68,08 % C, 8,65 % H, 5,47 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,36 až 0,42 (2 H, m), 0,65 až 0,75 (2 H, m), 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J =
7,4 Hz), 1,22 až 1,37 (1 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,52 až 1,68 (2 H, m), 1,78 až 1,93 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,92 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,55 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,63 (1 H, bs), 7,04 až 7,10 (2 H, m), 8,30 až 8,34 (1 H, m).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(cyklopropylmethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Teplota tání: 203 až 205 °C. Pro CzeH^NzOeCI vypočteno: 65,31 % C, 8,34 % H, 6,62 % N; nalezeno: 65,23 % C, 8,25 % H, 6,71 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,34 až 0,42 (2 H, m), 0,58 až 0,67 (2 H, m), 0,89 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,23 až 1,33 (1 H, m), 1,52 až 1,63 (2 H, m), 1,77 až 1,87 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,03 (2 H, bs), 4,23 (2 H, s), 7,06 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,50 (3 H, bs).
• · · · » · · · • · · • · · · • · ·
Příklad 99
300
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-(2-propynyloxy)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-[{4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-6-(2-propynyloxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 95(1)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,53 až 1,68 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 2,57 (1 H, t, J = 2,2 Hz), 3,87 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,63 (1 H, bs), 4,82 (2 H, d, J = 2,2 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-6-(2-propynyloxy)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Pro C22H31N2O3CI.1/4 H2O vypočteno: 64,22 % C, 7,72 % H, 6,81 % N;
nalezeno: 64,36 % C, 7,73 % H, 6,66 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (9 H,
s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,53 až 1,64 (2 H, m), 1,79 až 1,91 (2 H, m), 3,71 (1 H, t, J = 2,2 Hz), 3,95 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,08 (2 H, bs), 4,23 (2 H, s), 5,01 (1 H, d, J = 2,2
Hz), 7,19 až 7,23 (2 H, m), 8,20 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 8,50 (3 H, bs).
• · · · · · · • · · · · • · · · • · * · • · ·
Příklad 100
301
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-isobutoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-{(4-butoxy-6-isobutoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 95 (1)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,06 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 až 1,69 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 2,09 až 2,22 (1 H, m), 3,84 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,86 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,69 (1 H, bs), 7,04 až 7,08 (2 H, m), 8,31 (1 H, d, J = 9,4 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-isobutoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinotinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Pro C^H^OsCIJM H2O vypočteno: 64,32 % C, 8,80 % H, 6,52 % N; nalezeno: 64,31 % C, 8,87 % H, 6,60 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,89 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,50 až 1,68 (2 H, m), 1,77 až
1,87 (2 H, m), 2,03 až 2,16 (1 H, m), 3,92 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,93 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,04 (2 H, bs), 4,23 (2 H, s), 7,07 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz),
8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (3 H, bs).
• · · · • ·
Příklad 101
302
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(cyklopentyloxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) řerc-Buty4{4-butoxy-6-(cyklopentyloxy)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 95(1)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,50 až 1,70 (4 H, m), 1,73 až 1,98 (8 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,55 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,68 (1 H, bs), 4,86 až 4,90 (1 H, m), 6,98 až 7,04 (2 H, m), 8,27 až 8,32 (1 H, m).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(cyklopentyloxy)-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Pro C24H37N2O3CI.1/4 H2O vypočteno: 65,29 % C, 8,56 % H, 6,34 % N;
nalezeno: 65,27 % C, 8,53 % H, 6,18 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,89 (9 H,
s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 až 2,05 (12 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,05 (2 H, bs), 4,23 (2 H, s), 4,99 (1 H, bs), 7,04 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0
Hz), 8,16 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,51 (3 H, bs).
• · • ·
303
Příklad 102
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(cyklohexylmethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-[{4-butoxy-6-(cyklohexylmethoxy)-2-nebpentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 95 (1))
Ή-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,07 až 1,35 (3 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,51 až 1,93 (8 H, m), 3,83 až 3,89 (4 H, m), 4,10 (2 H, bs), 4,55 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,63 (1 H, bs), 7,03 až 7,08 (2 H, m), 8,31 (1 H, d, J =
8,4 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(cyklohexylmethoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Pro C26H41N2O3CI vypočteno: 67,15 % C, 8,89 % H, 6,02 % N; nalezeno: 67,00 % C, 8,83 % H, 6,03 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,89 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,09 až 1,30 (3 H, m), 1,53 až 1,84 (12 H, m), 3,90 až 3,97 (4 H, m), 4,08 (2 H, bs), 4,23 (2 H, s), 7,06 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,3 a 8,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,47 (3 H, bs).
• · · · • ·
304
Příklad 103
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(3,3-dimethyl-2-oxobutoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) ferc-Butyl-[{4-butoxy-6-(3,3-dimethyl-2-oxobutoxy)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 95 (1)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,29 (9 H, s), 1,45 (9 H, s), 1,51 až 1,65 (2 H, m), 1,76 až 1,87 (2 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,54 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,69 (1 H, bs), 5,01 (2 H, s), 6,98 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,05 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(3,3-dimethyl-2-oxobutoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Pro CasHaBNaCUCMM H2O vypočteno: 63,68 % C, 8,44 % H, 5,94 % N;
nalezeno: 63,64 % C, 8,32 % H, 5,99 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (9 H,
s), 0,98 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,21 (9 H, s), 1,48 až 1,59 (2 H, m), 1,73 až 1,84 (2 H, m),
3,90 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,05 (2 H, bs), 4,21 (2 H, s), 5,39 (2 H, s), 6,90 (1 H, d, J =
2,5 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 2,5 a 8,9 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 8,43 (3 H, bs).
• · · ·
305
Příklad 104
Ethylester {{3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}oxyjoctové kyseliny jako hydrochlorid
1) Ethylester {4-butoxy-3-{{(terc-butoxykarbonyl)amino}methyl}-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}oxy}octové kyseliny (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 95 (1)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,30 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52 až 1,67 (4 H, m), 1,78 až 1,88 (2 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,29 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,64 (1 H, bs), 4,74 (2 H, s), 7,02 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,08 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,8 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Ethylester {{3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}oxy}octové kyseliny jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1 (7))
Pro C^H^OsCU^ H2O vypočteno: 59,54 % C, 7,82 % H, 6,04 % N; nalezeno: 59,81 % C, 7,70 % H, 5,99 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,23 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,50 až 1,61 (4 H, m), 1,78 až
1,91 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,01 (2 H, bs), 4,19 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4,21 (2 H, s), 5,01 (2 H, s), 6,99 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,0 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,42 (3 H, bs).
• · · · • · ·
306
Příklad 105
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(1-methyl-2-oxopropoxy)-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) terč- Butyl-[{4-butoxy-6-(1 -methyl-2-oxopropoxy)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 95 (1)) 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9 H, s), 1,52 až 1,70 (5 H, m), 1,78 až 1,92 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 3,89 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,11 (2 H, bs), 4,57 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,73 (1 H, bs), 7,08 až 7,17 (2 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(1 -methyl-2-oxopropoxy)-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 1(7))
Pro C23H35N2O4CI vypočteno: 62,93 % C, 8,04 % H, 6,38 % N; nalezeno: 62,70 % C, 8,29 % H, 6,39 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,89 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 až 1,60 (5 H, m), 1,75 až 1,85 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 3,83 až 4,05 (4 H, m), 4,21 (2 H, bs), 5,15 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (3 H, bs).
Příklad 106
3-Aminomethyl-6-brom-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon
1) K roztoku anhydridu kyseliny 4-bromftalové (50 g, 220 mmolů) v benzenu (500 ml) se po malých dávkách za chlazení ledem přidá chlorid hlinitý (60 g, 450 mmolů). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 24 hodiny. Tato reakční směs se nalije do • · ·
307 ledové vody a extrahuje se směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem (1:1). Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu a překrystalován ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Vypadlé krystaly byly isolovány odfiltrováním. Získá se tak 2-benzoyl-4-brombenzoová kyselina (33 g, 49 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 185 až 187 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 7,36 až 7,73 (7 H, m), 7,94 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Směs 2-benzoyl-4-brombenzoové kyseliny (25 g, 82 mmoly), uhličitanu draselného (12 g, 87 mmoiů), diethylesteru brommalonové kyseliny (22 g, 92 mmoly), acetonu (450 ml) a N,N-dímethylformamidu (8 ml) se míchá za teploty místnosti 15 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl nalit do vody a extrahován ethylacetátem. Zbytek byl překrystalován z hexanu a krystaly byly isolovány odfiltrováním. Získané krystaly byly přidány ke směsi kyseliny octové (235 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (360 ml) a tato směs byla 8 hodin míchána při 120 °C. Reakční směs byla ochlazena a zahuštěna. Zbytek byl nalit do vody a extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Vyloučené krystaly byly isolovány odfiltrováním, promyty diisopropyletherem a vysušeny. Získá se tak 6-brom-4-fenyl-1H-isochromen-3-karboxylová kyselina (17 g, 60 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 205 až 206 °C.1 H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 7,20 až 7,28 (3 H, m), 7,47 až 7,55 (3 H, m), 7,77 (1 H, dd, J = 8,6 a 1,8 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) Roztok 6-brom-4-fenyl-1H-isochromen-3-karboxylové kyseliny (8,0 g, 23 mmoiů) a isobutylaminu (23 ml, 230 mmoiů) v methanolu (120 ml) se míchá 15 hodin za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (150 ml) a směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří a vypadlé krystaly byly isolovány odfiltrováním vodou. Krystaly • 4 · · ·
Β · · · · ·
308 byly promyty vodou a vysušeny. Získá se tak 6-brom-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-3-karboxyiová kyselina (8,1 g, 87 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 233 až 235 °C. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,21 (1 H, m), 3,99 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 až 7,38 (3 H, m), 7,42 až 7,47 (3 H, m), 7,60 (1 H, dd, J = 8,4 a 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) 6-Brom-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-3-karboxylová kyselina (12,3 g, 30,7 mmolu) se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml) a pndá se oxalylchlorid (3,2 ml, 36,8 mmolu) a N,N-dimethylformamid (5 kapek). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml). Získaný roztok se přikape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (4,0 g, 107 mmolů) v 1,2-dimethoxyethanu (50 ml) pn 0 °C. Získaná směs se míchá 1 hodinu pn 0 °C. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi diethyletheru s hexanem. Získá se tak 6-brom-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (10,7 g, 90 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 176 až 177 °C. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,22 (1 H, m), 2,35 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,44 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,30 až 7,35 (2 H, m), 7,47 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 7,50 až 7,56 (3 H, m), 8,20 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) K roztoku 6-brom-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu (8,7 g, 22,5 mmolů) a pyridinu (5 kapek) v tetrahydrofuranu (30 ml) a toluenu (30 ml) se přidá thionylchlorid (3,4 ml, 47,3 mmolu). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zahustí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 6-brom-3-chlormethyl-2-isobutyM-fenyl-1(2H)-isochinolinon (8,2 g, 90 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 145 až 146 °C. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,22 (1 H, m), 4,17 (2 » · · » * · • · * · « » · ♦ ·· ··
309
H, d, J = 7,6 Hz), 4,37 (2 H, s), 7,14 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,31 až 7,37 (2 H, m), 7,49 až
7,55 (3 H, m), 7,59 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
7) Roztok 6-brom-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu (10 g, 24,7 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) a roztok 2M ammoniaku v ethanolu (200 ml) se zataví do zkumavky z nerezavějící oceli a míchá se 5 hodin při 140 °C. Reakční směs se ochladí a zahustí. Zbytek se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován z diethyletheru a vyloučené krystaly byly isolovány odfiltrováním. Získá se tak 3-aminomethyl-6-brom-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (5,6 g, 53 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 129 až 130 °C. 1H NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,33 (2 H, br), 2,12 až 2,38 (1 H, m), 3,65 (2 H, s), 4,20 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,21 až 7,35 (2 H, m), 7,42 až 7,60 (4 H, m), 8,32 (1 H, d, J = 9,0 Hz). Pro C2oH2iBrN20 vypočteno:
62,35 % C, 5,49 % H, 7,27 % N; nalezeno: 62,36 % C, 5,64 % H, 7,44 % N.
Příklad 107
Methylester 3-aminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid
1) K roztoku 3-aminomethyl-6-brom-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu (syntetizovaného podle způsobu podobného způsobu v příkladu 106 (7)) (5,6 g, 14,5 mmolu) a 4-dimethylaminopyridinu (20 mg) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá di-řerc-butyl-dikarbonát (6,3 g, 2,9 mmolu). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z diethyletheru. Získá se tak 3-řerc-butoxykarbonylaminomethyl-6-brom-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (6,6 g, 94 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz),
I, 43 (9 H, s), 2,23 (1 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,50 (1 • · • · • · · • · · · • · · • · · · · ·
310
H, bs), 7,08 (1 Η, d, J = 2,0 Hz), 7,21 až 7,25 (2 H, m), 7,48 až 7,56 (4 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Směs 3-řerc-butoxykarbonylaminomethyl-6-brom-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinonii (3,0 g, 6,2 mmolu), 1,3-bis(difenylfosfino)propanu (0,45 g, 1,1 mmolu) a triethylaminu (0,69 g, 6,8 mmolu) v dimethylsulfoxidu (30 ml) a methanolu (15 ml) se míchá pod atmosférou oxidu uhelnatého za teploty místnosti 30 minut. K výsledné směsi se přidá octan paladnatý (0,25 g, 1,1 mmolu) a tato směs se míchá 15 hodin pod atmosférou oxidu uhelnatého za zahřívání na 80 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-terc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyM-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny (1,92 g, 83,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 205 až 206 °C. Pro C27H32N2O5 vypočteno: 69,81 % C, 6,94 % H, 6,03 % N; nalezeno: 69,71 % C, 6,80 % H, 6,13 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,26 (1 H, m), 3,85 (3 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,47 (1 H, bs), 7,23 až 7,28 (2 H, m), 7,49 až 7,56 (3 H, m), 7,66 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,0 Hz), 8,52(1 H, d, J = 8,OHz).
3) K roztoku methylesteru 3-řerc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny (0,2 g, 0,43 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá roztok 10% kyseliny chlorovodíkové v methanolu (20 ml). Získaný roztok se míchá 15 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z diethyletheru. Získá se tak methylester 3-aminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid (0,17 g, 99 %) ve formě krystalů. Pro C22H24N2O3.HCI.I/4 H2O vypočteno: 65,18 % C, 6,34 % H, 6,91 % N; nalezeno: 65,08 % C, 6,29 % H, 6,86 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,12 (1 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 7,42 až 7,46 (2 H, m), 7,54 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,54 až 7,62 (3 H, m), 8,07 (1 H, dd, J = 8,4 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,58 (3 H, s).
Příklad 108 tt · · • · · ♦ • · · • · · · * · · • · · · · ·
311
3-Aminomethyl-2-isobutyM-fenyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxylová kyselina jako hydrochlorid
1) K roztoku methylesteru 3-fezc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny (syntetizované podle způsobu podobného způsobu v příkladu 107 (2)) (0,28 g, 0,6 mmolů) v tetráhydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (5 ml). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diethyletherem. Získá se tak 3-řerc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylová kyselina (1,54 g, 98,7 %) ve formě krystalů. Pro C26H3oN205 vypočteno: 69,31 % C, 6,71 % H, 6,22 % N; nalezeno: 69,17 % C, 6,59 % H, 6,27 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,49 (9 H, s), 1,50 až 1,72 (2 H, m), 1,84 až 1,98 (2 H, m), 2,14 až 2,21 (1 H, m), 3,90 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 5,37 (1 H, bs), 8,08 až 8,13 (1 H, m), 8,35 až 8,46 (2 H, m).
2) K roztoku 3-řerc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny (0,15 g, 0,33 mmolů) v tetráhydrofuranu (6 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (10 ml). Získaný roztok se míchá za teploty místriosti 15 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z diethyletheru. Získá se tak 3-aminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylová kyselina jako hydrochlorid (0,09 g, 69 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,50 až 1,69 (2 H, m), 1,80 až 1,93(2 H, m), 1,99 až 2,12(1 H, m), 3,97 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,21 (2 H, s), 8,09 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (3 H, bs).
Příklad 109
312
3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid [3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo~4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid jako hydrochlorid]
1) Roztok 3-ferc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyM-fenyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny (syntetizované podle způsobu podobného způsobu v příkladu 108 (1)) (0,6 g, 1,3 mmolů), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu ve formě hydrochloridu (0,5 g, 2,6 mmolů) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,4 g, 2,6 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl postupně promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi diethyletheru s hexanem. Získá se tak 3-ferc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxamid (0,5 g, 86 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,24 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,2Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,68 (1 H, bs), 5,73 (1 H, bs), 6,08 (1 H, bs), 7,24 až 7,29 (2 H, m), 7,38 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 až 7,56 (3 H, m), 7,74 (1 H, dd, J = 8,8 a 2,0 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) K roztoku 3-íe/r-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamidu (0,15 g, 0,33 mmolů) v tetrahydrofuranu (6 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (10 ml). Získaný roztok se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z diethyletheru. Získá se tak 3-aminomethyl-2-ísobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid (0,11 g, 85 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 240 až 242 °C. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 3,87 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,10 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,39 (1 H, d, 1,4 Hz), 7,40 až 7,43 (2 H, m), 7,56 až 7,62 (4 H, m), 8,00 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,4 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,61 (3 H, bs).
• · • · ·
313
Příklad 110
3-Aminomethyl-6-benzyloxykarbonylamino-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Roztok 3-řerc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny (syntetizované podle způsobu podobného způsobu v příkladu 108 (1)) (0,5 g, 1,1 mmolu), difenylfosforylazidu (0,28 ml, 1,3 mmolu) a triethylaminu (0,18 ml, 1,3 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chíoridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu (20 ml) a získaná směs se míchá za zahřívání na 100 °C 2 hodiny. K takto získané směsi se přidá benzylakohol (0,14 ml, 1,3 mmolu) a směs se míchá 1 hodinu za zahřívání na 100 °C. Reakční směs se ochladí, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru. Získá se tak 6-benzyloxykarbonylamino-3-řerc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (0,47 g, 77 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,23 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,47 (1 H, bs), 5,13 (2 H, s), 6,75 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 6,76 (1 H, s),
7,21 až 7,26 (2 H, m), 7,34 až 7,75 (5 H, m), 7,45 až 7,56 (3 H, m), 7,65 (1 H, dd, J = 8,8 a 1,8 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) K roztoku 6-benzyloxykarbonylamino-3-řerc-butoxykart>onylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu (0,07 g, 0,13 mmolu) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (10 ml). Získaný roztok se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z diethyletheru. Získá se tak 3-aminomethyl-6-benzyloxykarbonylamino-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,05 g, 81 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,08 (1 H,
314
m), 3,84 (2 H, s), 4,03 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,08 (2 H, s), 7,22 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 až 7,37 (7 H, s), 7,54 až 7,58 (2 H, m), 7,64 (1 H, dd, J = 8,8 a 1,8 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (3 H, s), 10,16 (1 H, s).
Příkladní
6-Amino-3-aminomethyl-2-isobutyM-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako dihydrochlorid
1) K míchanému roztoku 6-benzyloxykarbonylamino-3-terc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu (syntetizovanému podle způsobu podobného způsobu v příkladu 110 (1)) (0,45 g, 0,81 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) a ethanolu (20 ml) se přidá 5% paiadium na uhlí (0,1 g). Získaná směs se hydrogenuje za teploty místnosti a při atmosferickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Vyloučené krystaly byly isolovány odfiltrováním. Získá se tak 6-amino-3-terc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (0,31 g, 87,0 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,22 (1 H, m), 3,94 (2 H, bs), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,40 (1 H, bs), 6,12 (1 H, d, J = 2,2Hz), 6,78 (1 H, dd, J = 8,8 a 2,2 Hz), 7,21 až 7,26 (2 H, m), 7,44 až 7,53 (3 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) 6-Amino-3-aminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako dihydrochlorid se syntetizuje ze 6-amino-3-ferc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu podle způsobu podobného způsobu z příkladu 110 (2). 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,05 (1 H, m), 3,76 (2 H, bs), 3,99 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 5,44 (3 H, bs), 6,00 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,84 (1 H, dd, t, J = 8,8 a 2,0 Hz), 7,34 až 7,38 (2 H, m), 7,50 až 7,59 (3 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (3 H, bs).
• · • · · ·
315
Příklad 112
6-Acetylamino-3-aminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Směs 6-amino-3-ferc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinonu (syntetizovaného podle způsobu podobného způsobu v příkladu 111 (1)) (0,1 g, 0,24 mmolu), acetylchloridu (38 mg, 0,48 mmolu), hydrogenuhličitanu sodného (81 mg, 0,96 mmolu), vody (0,5 ml) a ethylacetátu (5 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru. Získá se tak 6-acetylamino-3-řerc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon (80 mg, 73 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,87 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,10 (3 H, s), 2,23 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,60 (1 H, bs), 6,95 (1 H, s), 7,24 až 7,28 (2 H, m), 7,37 (1 H, s), 7,47 až 7,55 (3 H, m),
7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) 6-Acetyiamino-3-aminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid se syntetizuje ze 6-acetylamino-3-ře/c-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinonu podle způsobu podobného způsobu v příklad 110 (2). 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,98 (3 H, s), 2,08 (1 H, m), 3,84 (2 H, s), 4,03 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 až 7,39 (2 H, m),
7,49 až 7,58 (3 H, m), 7,86 (1 H, dd, J = 8,8 a 1,8 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (3 H, bs), 10,28 (1 H, s).
Sloučeniny z následujících příkladů 113 až 130 byly syntetizovány podle způsobu podobného způsobu v příkladu 106.
• ·
316
Příklad 113
3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-ethyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon
Teplota tání: 126 až 127 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,39 (2 H, br), 1,42 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 3,64 (2 H, s), 4,43 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,23 až 7,31 (2 H, m), 7,38 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,4 Hz), 7,45 až 7,57 (3 H, m), 8,41 (1
H, d, J = 8,4 Hz). Pro Ci8H17CIN2O.0,125 H2O vypočteno: 68,62 % C, 5,51 % H, 8,89 % N; nalezeno: 68,61 % C, 5,40 % H, 8,84 % N.
Příklad 114
3-(Aminomethyl)-6-chlor-4-fenyl-2-propyl-1(2H)-isochinolinon 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 (2 H, br), 1,71 až
I, 93 (2 H, m), 3,63 (2 H, s), 4,28 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,21 až 7,32 (2 H, m), 7,37 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,4 Hz), 7,41 až 7,58 (3 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Pro Ci9H19CIN2O vypočteno: 69,83 % C, 5,86 % H, 8,57 % N; nalezeno: 69,97 % C, 5,90 % H, 8,49 % N.
Příklad 115
3-(Aminomethyl)-2-butyl-6-chlor-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,23 (2 H, br), 1,38 až 1,60 (2 H, m), 1,68 až 1,84 (2 H, m), 3,63 (2 H, s), 4,33 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 až 7,31 (2 H, m), 7,38 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,45 až 7,58 (3 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz). Pro C2oH21CIN20 vypočteno: 70,48 % C, 6,21 % H,
8,22 % N; nalezeno: 70,27 % C, 6,18 % H, 8,09 % N.
• · · ·
317
Příklad 116
3-(Aminomethyl)-6-brom-2-methyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,30 (2 H, br), 3,66 (2 H, s), 3,84 (3 H, s), 7,10 (1
H, d, J = 2,0 Hz), 7,20 až 7,32 (2 H, m), 7,45 až 7,59 (4 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz). Pro Ci7H15BrN2O vypočteno: 59,49 % C, 4,41 % H, 8,16 % N; nalezeno: 59,61 % C, 4,65 % H, 7,78 % N.
Příklad 117
3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-pentyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,93 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,20 až 1,53 (6 H, m),
I, 70 až 1,90 (2 H, m), 3,63 (2 H, s), 4,31 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 2,2 Hz),
7,22 až 7,31 (2 H, m), 7,37 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,4 Hz), 7,45 až 7,58 (3 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Pro C^CIhbO vypočteno: 71,07 % C, 6,53 % H, 7,89 % N; nalezeno: 70,82 % C, 6,34 % H, 7,72 % N.
Příklad 118
3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon
Teplota tání: 123 až 124 °C. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,18 (2 H, br), 2,12 až 2,38 (1 H, m), 3,66 (2 H, s), 4,20 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,90 (1 H, d, J - 1,6 Hz), 7,21 až 7,31 (2 H, m), 7,37 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 7,45 až
7,58 (3 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Pro C2oH2iCIN20 vypočteno: 70,48 % C, 6,21 % Η, 8,22 % N; nalezeno: 70,35 % C, 6,07 % H, 8,10 % N.
• ·
318
Příklad 119
3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-(cyklohexylmethyl)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 až 1,47 (8 H, m), 1,56 až 2,00 (5 H, m), 3,66 (2 H, s), 4,21 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 až 7,32 (2 H, m), 7,37 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,47 až 7,58 (3 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,8 Hz). Pro C23H25CIN2O vypočteno: 72,52 % C, 6,62 % H, 7,35 % N; nalezeno: 72,34 % C, 6,76 % H, 7,21 % N.
Příklad 120
3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid 1H-NMR spektrum (CDCb, volná báze) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (2 H, br), 2,10 až 2,35 (1 H, m), 3,65 (2 H, s), 4,20 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 6,99 (1 H, s), 7,24 (4 H, d, J = 7,4 Hz), 8,53 (1 H, s). Pro C20HwCI2N2OF.HCI.H2O vypočteno: 53,65 % C, 4,95 % H, 6,26 % N; nalezeno: 53,69 % C, 4,84 % H, 5,96 % N.
Příklad 121
3-(Aminomethyl)-6,7-dichlor-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,13 (2 H, br), 2,10 až
2,36 (1 H, m), 3,65 (2 H, s), 4,20 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,02 (1 H, s), 7,20 až 7,32 (2 H, m), 7,45 až 7,59 (3 H, m), 8,54 (1 H, s). Pro C20H20CI2N2O vypočteno: 64,01 % C, 5,37 % H, 7,46 % N; nalezeno: 63,71 % C, 5,39 % H, 7,23 % N.
• · · ·
• · ·
319
Příklad 122
3-(Aminomethyl)-6-chlor-2-neopentyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon
Teplota tání: 173 až 174 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (9 H, s), 1,23 (2 H, br), 3,71 (2 H, s), 4,30 (2 H, br), 6,90 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,20 až 7,30 (2 H, m),
7,37 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,4 Hz), 7,42 až 7,68 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Pro CziHzsCINzO vypočteno: 71,07 % C, 6,53 % H, 7,89 % N; nalezeno: 70,89 % C, 6,54 % H, 7,61 % N.
Příklad 123
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon
Teplota tání: 129 až 130 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,23 (2 H, br), 2,17 až 2,40 (1 H, m), 3,68 (2 H, s), 4,22 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 až 7,00 (1 H, m), 7,23 až 7,34 (2 H, m), 7,38 až 7,57 (5 H, m), 8,44 až 8,52 (1 H, m). Pro C20H22N2O vypočteno: 78,40 % C, 7,24 % H, 9,14 % N; nalezeno: 78,30 % C,
7,50 % H, 9,06 % N.
Příklad 124
3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon
Teplota tání: 119 až 120 °C. 1H-NMR spektrum (CDCh) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,15 (1 H, br), 1,61 (1 H, br), 2,14 až 2,39 (1 H, m), 3,67 (2 H, s), 4,21 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 6,88 až 6,97 (1 H, m), 7,20 až 7,29 (2 H, m), 7,40 až 7,56 (4 H, m), 8,43 až 8,52 (1 H, m). Pro C20H21CIN2O vypočteno: 70,48 % C, 6,21 % H, 8,22 % N; nalezeno:
70,36 % C, 6,40 % H, 8,19 % N.
Příklad 125
320
3-(Aminomethyl)-4-(4-methylfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
Teplota tání: 178 až 180 °C (rozkl.). 1H-NMR spektrum (CDCI3, volná báze) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (2 H, br), 2,18 až 2,37 (1 H, m), 2,46 (3 H, s), 3,69 (2 H, s), 4,22 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 6,95 až 7,04 (1 H, m), 7,17 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,37 až 7,53 (2 H, m), 8,43 až 8,53 (1 H, m). Pro C2iH24N2O.HCI.O,5 H2O vypočteno: 68,93 % C, 7,16 % H, 7,66 % N; nalezeno: 69,25 % C, 7,11 % H,
7,30 % N.
Příklad 126
3-(Aminomethyl)-6-fluor-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,12 (2 H, br), 2,15 až
2,38 (1 H, m), 3,67 (2 H, s), 4,20 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,56 (1 H, dd, J = 2,6 a 10,6 Hz), 7,13 (1 H, dt, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,23 až 7,33 (2 H, m), 7,41 až 7,57 (3 H, m), 8,48 (1 H, dd, J = 5,8 a 8,8 Hz). Pro C2oH21FN20.0,25 H2O vypočteno: 73,04 % C, 6,59 % H, 8,52 % N; nalezeno: 73,32 % C, 6,72 % H, 8,43 % N.
Příklad 127
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-methoxy-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,26 (2 H, br), 2,15 až 2,38 (1 H, m), 3,65 (2 H, s), 3,67 (3 H, s), 4,18 (2 H, d, J - 7,2 Hz), 6,30 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,23 až 7,34 (2 H, m), 7,39 až 7,57 (3 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz). Pro C2iH24N2O2 vypočteno: 74,97 % C, 7,19 % H, 8,33 % N; nalezeno: 74,73 % C, 7,40 % H, 8,32 % N.
• · · ·
Příklad 128 »·· · · ·
321
3-(Aminomethyl)-6-ethoxy-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon
Ή-NMR spektrum (CDCU) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,21 (2 H, br), 1,33 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,13 až 2,38 (1 H, m), 3,65 (2 H, s), 3,88 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,29 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,01 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,22 až 7,32 (2 H, m), 7,41 až 7,55 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz). Pro C^HaeNaCfe vypočteno:
75.40 % C, 7,48 % H, 7,99 % N; nalezeno: 75,43 % C, 7,69 % H, 8,17 % N.
Příklad 129
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-6-propoxy-1(2H)-isochinolinon
Ή-NMR spektrum (CDCI3) 5: 0,95 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,32 (2 H, br), 1,61 až 1,82 (2 H, m), 2,13 až 2,38 (1 H, m), 3,64 (2 H, s), 3,77 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,28 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,01 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,2 Hz), 7,22 až 7,31 (2 H, m), 7,42 až 7,56 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 9,2 Hz). Pro C23H28N2O2 vypočteno: 75,79 % C, 7,74 % H, 7,69 % N; nalezeno: 75,81 % C, 7,45 % H, 7,56 % N.
Příklad 130
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6,7-dimethoxy-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon
Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,34 (2 H, br), 2,15 až
2.40 (1 H, m), 3,66 (5 H, s), 4,01 (3 H, s), 4,21 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,28 (1 H, s), 7,25 až 7,35 (2 H, m), 7,40 až 7,57 (3 H, m), 7,87 (1 H, s). Pro Ο^Η^ΝΑΌ,δ H2O vypočteno: 70,38 % C, 7,25 % H, 7,46 % N; nalezeno: 70,56 % C, 7,36 % H, 7,39 % N.
• · · · • · · · · · ·
322
Příklad 131
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karbonitril jako hydrochlorid
1) Roztok 3-řerc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxamidu (syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 109 (1)) (0,3 g, 0,67 mmolu) a chloridu kyseliny kyanurové (0,37 g, 2 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) se 1 hodinu míchá při 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt postupně vodou, 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak amorfní pevná látka, ferc-butyl-[(6-kyano-2-isobutyM-fenyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,28 g, 97 %). 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,24 (1 H, m), 4,09 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,43 (1 H, bs), 7,21 až 7,29 (3 H, m), 7,51 až 7,59 (3 H, m), 7,65 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,0 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karbonitril jako hydrochlorid se syntetizuje z ferc-butyl-[(6-kyano-2-isobutyl-4-fenyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] stejným způsobem jako v příkladu 1 (7). 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 3,89 (2 H, s), 4,11 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,42 až 7,46 (2 H, m), 7,58 až 7,61 (3 H, m), 7,97 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (3 H, bs).
323
Příklad 132
3-(Aminomethyl)-4-fenyl-6-(1 -pyrrolidinylkarbonyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Směs 3-íerc-butoxykarbonylaminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny (syntetizované podle způsobu podobného způsobu v příkladu 108 (1)) (100 mg, 0,22 mmolu), kyseliny chlorovodíkové, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu jako hydrochloridu (63 mg, 0,33 mmolu), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu (30 mg, 0,22 mmolu), pyrrolidinu (31 mg, 0,44 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (3 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Tato reakční směs se nalije do 10% vodného roztoku kyseliny citrónové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 3-(řerc-butoxykarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-6-(1 )]pyrrolidinylkarbonyl)-1 (2H)-isochinolinon (70 mg, 64 %) jako amorfní pevná látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,79 až 1,99 (4 H, m), 2,25 (1 H, m), 3,21 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,57 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,44 (1 H, bs), 7,08 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,21 až 7,27 (2 H, m), 7,45 až 7,51 (3 H, m), 7,56 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-6-(1 -pyrrolidinylkarbonyl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid se syntetizuje ze 3-(ferc-butoxykarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-6-(1-pyrrolidinylkarbonyl)-1(2H)-isochinolinonu stejným způsobem jako v příkladu 1 (7). 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,70 až 1,90 (4 H, m), 2,11 (1 H, m), 3,20 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,90 (2 H, t, J = 6,2Hz), 3,88 (2 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,39 až 7,44 (2 H, m), 7,56 až 7,64 (3 H, m), 7,69 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,55 (3 H, bs).
Sloučeniny z následujících příkladů 133 až 141 byly syntetizovány podle způsobu podobného způsobu v příkladu 132.
324
Příklad 133
3-Aminomethyl-N-benzyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 3,88 (2 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,36 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,22 až 7,34 (5 H, m), 7,40 až 7,45 (3 H, m), 7,57 až 7,60 (3 H, m), 8,04 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (3 H, bs), 9,28 (1 H, t, J = 6,0 Hz).
Příklad 134
3-Aminomethyl-2-isobutyl-N-methyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 2,72 (3 H, d, J = 4,8 Hz), 3,87 (2 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 7,39 až 7,43 (3 H, m), 7,54 až 7,60 (3 H, m), 7,95 (1 H, dd, J = 8,6 a 1,6 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,60 (3 H, bs), 8,64 (1 H, t, J = 4,8 Hz).
Příklad 135
3-Aminomethyl-N-cyklopropyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid 1H-NMR spektrum (DMS0-d6) δ: 0,49 až 0,59 (2 H, m), 0,62 až 0,71 (2 H, m), 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 2,73 (1 H, m), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,40 až 7,43 (2 H, m), 7,58 až 7,61 (3 H, m), 7,94 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,4 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (3 H, bs), 8,66 (1 H, t, J = 4,0 Hz).
Příklad 136
3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-N-propyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid
325 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,83 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 až 1,60 (2 H, m), 2,11 (1 H, m), 3,15 (2 H, m), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,39 až 7,43 (2 H, m), 7,57 až 7,60 (3 H, m), 7,97 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,45 (3 H, bs), 8,66 (1 H, t, J = 4,8 Hz).
Příklad 137
3-Aminomethyl-N-ethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,0), 2,11 (1 H, m), 3,15 až 3,29 (2 H, m), 3,87 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,38 až 7,43 (3 H, m), 7,55 až 7,63 (3 H, m), 7,97 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 8,38 (1 H, d, J =
8,4 Hz), 8,45 (3 H, bs), 8,68 (1 H, t, J = 5,0 Hz).
Příklad 138
3-Aminomethyl-N, N-dimethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 2,78 (3 H, s), 2,91 (3 H, s), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 1,0 Hz),
7,39 až 7,43 (2 H, m), 7,54 až 7,61 (4 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,50 (3 H, bs).
Β··· ·*
326
Příklad 139
Ethyl-[N-[(3-aminomethyl-2-isobutyM-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-yl)karbony]glycinát jako hydrochlorid 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,17 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,11 (1 H, m), 3,88 (2 H, s), 3,94 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,08 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,39 až 7,43 (3 H, m), 7,57 až 7,60 (3 H, m), 8,00 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,43 (3 H, bs), 9,15 (1 H, t, J = 5,6 Hz).
Příklad 140
3-(Aminomethyl)-6-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)karbony]-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,20 až 1,80 (6 H, m), 2,11 (1 H, m), 2,90 až 3,30 (2 H, m), 3,67 (1 H, m), 3,89 (2 H, s), 4,07 (2 H, d, J =
6,4 Hz), 4,80 (1 H, bs), 6,83 (1 H, m), 7,40 až 7,43 (2 H, m), 7,54 až 7,61 (4 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (3 H, bs).
Příklad 141
3-Aminomethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,12 (1 H, m), 3,89 (2 H, s), 4,00 až 4,10 (4 H, m), 7,39 až 7,44 (3 H, m), 7,57 až 7,61 (3 H, m), 8,02 (1 H, dd, J = 8,6 a 1,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (3 H, bs), 9,31 (1 H, t, J = 6,3 Hz).
• fc • · fc fc • ·
Příklad 142
3-Aminomethyl-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid
327
1) K roztoku anhydridu kyseliny 4-bromftalové (50 g, 220 mmolů) ve fluorbenzenu (300 ml) se za chlazení ledem po malých dávkách přidá chlorid hlinitý (60 g, 450 mmolů). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 15 hodin. Tato reakční směs se nalije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt 1N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Vyloučené krystaly byly isolovány odfiltrováním. Krystaly byly překrystalovány z ethylacetátu. Získá se tak pevná látka směsi (9:1) (7 g, 10 %) 2-(4-fluorbenzoyl)-4-brombenzoové kyseliny a 2-(4-fluorbenzoyl)-5-brombenzoové kyseliny.
2-(4-Fluorbenzoyl)-4-brombenzoová kyselina: 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 7,06 až 7,17 (2 H, m), 7,50 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,69 až 7,79 (3 H, m), 7,95 (1 H, d, J =
8.4 Hz).
2) Pevná 6-brom-4-(4-fluorfenyl)-1H-isochromen-3-karboxylová kyselina (5,5 g, 69 %) byla získána z 2-(4-fluorbenzoyl)-4-brombenzoové kyseliny (7 g, 22 mmoly) stejným způsobem jako v příklad 106 (2). ’Η-ΝΜΡ spektrum (CDCb) δ: 7,21 až 7,27 (5 H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) 6-Brom-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-3-karboxylová kyselina (5,3 g, 85 %) byla získána jako krystaly ze 6-brom-4-(4-fluorfenyl)-1H-isochromen-3-karboxylové kyseliny (5,4 g, 14,9 mmolu) stejným způsobem jako v příkladu 106 (3). 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,28 (1 H, m), 4,02 (2 H, d, J =
7.4 Hz), 7,12 až 7,25 (3 H, m), 7,33 až 7,41 (2 H, m), 7,61 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
···· ··
328
4) 6-Brom-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,9 g, 96 %) byl získán jako krystaly ze 6-brom-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-3-karboxylové kyseliny (5,3 g, 12,6 mmolu) stejným způsobem jako v příkladu 106 (4). Teplota tání: 194 až 196 °C. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,94 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 2,21 (1 H, m), 4,20 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,44 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 až 7,34 (4 H, m), 7,52 (1 H, dd, J = 8,6 a 1,8 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
5) 6-Brom-3-chlormethyl-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,5 g, 90 %) byl získán jako krystaly ze 6-brom-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinonu (4,8 g, 11,9 mmolu) stejným způsobem jako v příkladu 106 (5). 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,01 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,21 (1 H, m), 4,17 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,36 (2 H, s), 7,11 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,19 až 7,36 (4 H, m), 7,60 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) 3-(íe/c-Butoxykarbonylaminomethyl)-6-brom-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,5 g, 86 %) byl získán jako krystaly ze 6-brom-3-chlormethyl-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinonu (4,5 g, 10,6 mmolu) stejným způsobem jako v příkladu 106 (6), (7). 1H NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,19 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,43 (1 H, bs), 7,05 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,21 až 7,24 (4 H, m), 7,56 (1 H, dd, J = 8,6 a 1,8 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
7) Methylester 3-(ferc-butoxykarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny (1,4 g, 33 %) byl získán jako krystaly ze 3-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)-6-brom-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinonu (4,5 g, 8,9 mmolu) stejným způsobem jako v příkladu 107 (2). 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,24 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,45 (1 H, bs), 7,22 až 7,26 (4 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 8,4 a 2,0 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
329
8) 3-(terc-Butoxykarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylová kyselina (1,1 g, 92 %) byla získána jako pevná látka z methylesteru 3-(řerc-butoxykarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny (1,2 g, 2,5 mmolů) stejným způsobem jako v příkladu 108 (1). 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 (9 H, s), 2,17 (2 H, m), 3,93 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 7,33 (1 H, bs), 7,37 až 7,48 (4 H, m), 7,51 (1 H, d, J = 1,4 H), 8,00 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,4 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
9) 3-(terc-Butoxykarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamid (0,57 g, 95 %) byl získán jako pevná látka z 3-(řerc-butoxykarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolÍnon-6-karboxylové kyseliny (0,6 g, 1,3 mmolů) stejným způsobem jako v příkladu 109 (1). 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,26 (2 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,62 (1 H, bs), 5,12 (1 H, bs), 6,03 (1 H, bs), 7,22 až 7,26 (4 H, m), 7,38 (1 H, s), 7,74 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,44 (1 H, bs).
10) K roztoku 3-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamidu (0,5 g, 1,1 mmolů) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (10 ml). Získaný roztok se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z diethyletheru. Získá se tak 3-aminomethyl-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid (0,37 g, 85 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 218 až 220 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 (1 H, m), 3,86 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,36 až 7,46 (5 H, m), 7,59 (1 H, s), 8,00 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,55 (3 H, bs).
330
Příklad 143
Methylester 3-aminomethyl-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid
Tato sloučenina se syntetizuje z methylesteru 3-(íerc-butoxykarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 142(10). 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,39 až 7,52 (5 H, m), 8,08 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,50 (3 H, s).
Příklad 144
3-AminomethyM-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylová kyselina jako hydrochlorid
Tato sloučenina se syntetizuje ze 3-(řerc-butoxykarbonylaminomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v příkladu 142(10). 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,14 (1 H, m), 3,89 (2 H, s), 4,08 (1 H, s, J = 7,8 Hz), 7,39 až 7,52 (5 H, m), 8,06 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,6 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,50 (3 H, bs).
Příklad 145
3-Aminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamid [3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid]
K roztoku 3-aminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxamidu ve formě hydrochloridu (2,04 g, 5 mmolů) ve vodě (20 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (10 ml) a získaná směs se míchá za teploty místnosti 10 minut. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chlori331 du sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány z ethylacetátu. Získá se tak 3-aminomethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamid (0,87 g, 82,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 208 °C. Pro C21H23N3O2 vypočteno: 72,18 % C, 6,63 % H, 12,03 % N; nalezeno: 72,10 % C, 6,56 % H, 11,88 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (2 H, bs), 2,20 až 2,34 (1 H, m), 3,68 (2 H, s), 4,23 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 5,72 (1 H, bs), 6,01 (1 H, bs), 5,89 (1 H, bs), 7,26 až 7,31 (2 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 až 7,57 (3 H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Rentgenová práškovaná difrakční data:
difrakční úhel: 2Θ (°) spacing: hodnota d value (. 10‘1 nm)
5,98 14,8
7,88 11,2
8,44 10,5
17,1 5,19
Rekrystalizace z ethylacetátu stejným způsobem poskytla krystaly s odlišnou krystalovou formou.
Rentgenová práškovaná difrakční data:
difrakční úhel: 2Θ (°) spacing: hodnota d (.10‘1 nm)
7,22 11,4
9,80 9,02
12,1 7,32
13,5 6,53
17,9 4,94
19,6 4,52
20,6 4,30
21,8 4,08
• ·
332
Příklad 146
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid jako hydrochlorid
1) Roztok anhydridu kyseliny 4-bromftalové (22,70 g, 100 mmolů) a ethylesteru 2-(cyklopropylmethylamino)octové kyseliny (18,87 g, 120 mmolů) v tetrahydrofuranu (150 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (150 ml) a k tomuto roztoku byl přidán uhličitan draselný (14,82 g, 100 mmolů) a ethyljodid (9,6 ml, 120 mmolů). Tato směs se míchá za teploty místnosti 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (150 ml). K tomuto roztoku se přidá 20% ethanolický roztok 20% ethoxidu sodného (68,10 g, 200 mmolů). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Výsledná reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu a složka eluovaná jako první byla zahuštěna. Získá se tak ethylester 7-brom-2-cyklopropylmethyl-4-hydroxy-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (11,14 g, 30,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 105 až 105,5 °C. Pro C16H16NO4Br vypočteno: 52,48 % C, 4,40 % H, 3,82 % N; nalezeno: 52,50 % C,
4,31 % H, 3,80 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,32 až 0,54 (4 H, m), 0,97 až 1,14 (1 H, m), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,34 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,45 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,85 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 11,25(1 H, s).
Později eluovaná složka byla zahuštěna. Získá se tak ethylester 6-brom-2-cyklopropylmethyl-4-hydroxy-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (11,02
333 g, 30,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 64 až 65 °C. Pro 0ι6Η16ΝΟ4Βγ vypočteno: 52,48 % C, 4,40 % H, 3,82 % N; nalezeno: 52,36 % C, 4,31 % H, 3,87 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,32 až 0,54 (4 H, m), 0,97 až 1,13 (1 H, m), 1,48 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,5 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 11,16 (1 H, s).
2) K roztoku ethylesteru 6-brom-2-cyklopropylmethyl-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (7,32 g, 20 mmolů), 1-butanolu (2,7 ml, 30 mmolů) a tributylfosfinu (10,0 ml, 40 mmolů) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá 1,1’-(azodikarbonyl)dipiperidin (10,09 g, 40 mmolů) a směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 6-brom-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (7,24 g, 85,8 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,39 až 0,57 (4 H, m), 1,02 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,13 až
1,31 (1 H, m), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 až 1,63 (2 H, m), 1,73 až 1,87 (2 H, m), 3,90 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,29 (1 H, dd, J = 5,4 a 8,6 Hz).
3) K roztoku ethylesteru 6-brom-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (7,18 g, 17 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 ml) a ethanolu (20 ml) se přidá vodný roztok (10 ml) hydroxidu sodného (2,04 g, 51 mmol). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem za zahřívání po dobu 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-brom-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkait>oxylová kyselina (6,41 g, 95,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 166 až 167 °C. Pro CwH^NCUBr vypočteno: 54,84 % C, 5,11 % H, 3,55 % N; nalezeno: 54,78 % C, 4,98 % H, 3,27 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,41 až 0,57 (4 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,22 až 1,35 (1 H, m), 1,45 až 1,63 (2 H, m), 1,75 až 1,89 (2 H, m), 3,98 až 4,08 (4 H, m), •··· ·· ··· ···
334
7,63 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,8 Hz), 7,68 (1 H, bs), 7,82 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) K roztoku 6-brom-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (6,31 g, 16 mmolů) v tetrahydrofuranu (50 ml) pňdá oxalýlchlorid (1,7 ml, 19,2 mmolu) a Ν,Ν-dimethylformamid (2 kapky) a získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml). Získaný roztok se přikape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (2,11 g, 56 mmolů) v 1,2-dimethoxyethanu (30 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá 1 hodinu pn 0 °C. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-brom-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1(2H)-isochinolinon (5,87 g, 96,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 111 až 112 °C. Pro C18H22NO3Br vypočteno: 56,85 % C, 5,83 % H, 3,68 % N; nalezeno: 56,69 % C, 5,67 % H, 3,59 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,42 až 0,58 (4 H, m), 1,04 (3 H, t, J =
7,1 Hz), 1,12 až 1,25 (1 H, m), 1,49 až 1,68 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 2,48 (1 H, bs), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,83 (2 H, s), 7,56 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) K roztoku 6-brom-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1(2H)-isochinolinonu (5,70 g, 15 mmolů) v toluenu (50 ml) se přidá thionylchiorid (2,2 ml, 30 mmolů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 6-brom-4-butoxy-3-ch,ormethyl-2-€yklopropylmethyl-1(2H)-isochinolinon (5,72 g, 95,7 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,44 až 0,61 (4 H, m), 1,02 až 1,30 (4 H, m), 1,53 až 1,68 (2 H, m), 1,71 až 1,97 (2 H, m), 4,00 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,21 (2 H, d, • · · · » · · fl • · · • · » fl
335
J = 6,6 Hz), 4,84 (2 H, s), 7,63 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) Roztok 6-brom-4-butoxy-3-chlormethyl-2-cyklopropylmethyl-1 (2H)-isochinolinonu (5,58 g, 14 mmolú) a ftalimidu draselného (3,89 g, 21 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se míchá za teploty místnosti 5 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu a hexanu. Získá se tak 2-[(6-brom-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (6,57 g, 94,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 156 až 157 °C. Pro C26H25. .N2O4Br vypočteno: 61,30 % C, 4,95 % H, 5,50 % N; nalezeno: 61,39 % C, 5,06 % H,
5,47 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,45 až 0,50 (4 H, m), 0,97 až 1,08 (4 H, m), 1,44 až 1,61 (1 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,7 Hz), 4,16 (2 H, d, J =
6,2 Hz), 5,07 (2 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,71 až 7,85 (4 H, m), 7,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) K roztoku 2-[(6-brom-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu (6,62 g, 13 mmolů) v ethanolu (50 ml) se přidá hydrazin-monohydrát (0,13 ml, 2,7 mmolu). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (30 ml) a k získanému roztoku se přidá di-řerc-butyl-dikarbonát (4,5 ml, 19,5 mmolu). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak ferc-butyl-[(6-brom-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (4,41 g, 70,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 118 až 119 °C. Pro C23H31N2O4Br
336 vypočteno: 57,62 % C, 6,52 % H, 5,84 % N; nalezeno: 57,79 % C, 6,37 % H, 5,71 %
N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,50 až 0,55 (4 H, m), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,13 až 1,26 (1 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,47 až 1,68 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,79 (1 H, bs), 7,58 (1 H, dd, J = 2,0 a 8, 6 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
8) Směs terc-butyl-[(6-brom-4“butoxy-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (4,08 g, 8,5 mmolu), 1,3-bis(difenylfosfino)propanu (0,35 g,
O, 85 mmolu) a triethylaminu (1,3 ml, 9,4 mmolu) v dimethylsulfoxidu (60 ml) a methanolu (40 ml) se míchá pod atmosférou oxidu uhelnatého za teploty místnosti 30 minut. K takto získané směsi se přidá octan paladnatý (0,19 g, 0,85 mmolu) a směs se míchá pod atmosférou oxidu uhelnatého při 70 °C 15 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 4-butoxy-3-[[(terc-butoxykarbonyl)aminojmethyl]-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (3,41 g, 87,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 139 až 140 °C. Pro C25H34N2O6 vypočteno: 65,48 % C, 7,47 % H, 6,11 % N; nalezeno: 65,59 % C, 7,53 % H, 6,13 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,52 až 0,55 (4 H, m), 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,15 až 1,30 (1 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,53 až 1,68 (2 H, m), 1,83 až 1,97 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (3 H, s), 3,91 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,81 (1 H, bs), 8,09 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
9) K roztoku methylesteru 4-butoxy-3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (2,98 g, 6,5 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (10 ml). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethyl• ·
337 acetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 4-butoxy-3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina (2,62 g, 90,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 197 až 198 °C. Pro C24H32N2O6 vypočteno: 64,85 % C, 7,26 % H, 6,30 % N; nalezeno: 64,95 % C, 7,26 % H, 6,29 % N. Ή-NMR spektrum (CDCU) δ: 0,51 až 0,53 (4 H, m), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,13 až 1,30 (1 H, m), 1,50 (9 H, s), 1,53 až 1,72 (2 H, m), 1,85 až 1,99 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,47 (1 H, bs), 8,08 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,30 (1 H, bs), 8,39 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
10) Roztok 4-butoxy-3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,89 g, 2 mmoly), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,77 g, 4 mmoly) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,61 g, 4 mmoly) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 4-butoxy-3-[[(ře/c-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid (0,82 g, 93,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 202 až 203 °C. Pro C24H33N3O5 vypočteno: 64,99 % C, 7,50 % H, 9,47 % N; nalezeno: 64,89 % C, 7,68 %
H, 9,42 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,52 až 0,56 (4 H, m), 1,03 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,18 až 1,29 (1 H, m), 1,48 (9 H, s), 1,49 až 1,66 (2 H, m), 1,86 až 1,94 (2 H, m),
3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,10 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,24 (1 H, bs), 6,03 (1 H, bs), 6,60 (1 H, bs), 7,72 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,04 (1 H, d, J =
I, 6 Hz), 8,29(1 H, d, J = 8,4 Hz).
11) K roztoku 4-butoxy-3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamidu (0,27 g, 0,6 mmolu) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaný roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá
338 se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid jako hydrochlorid (0,21 g, 91,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 164 až 165 °C. Pro C19H26N3O3CI.0,5 H2O vypočteno: 58,68 % C, 7,00 % H, 10,81 % N; nalezeno: 59,03 % C, 6,85 % H, 10,82 % N. ^-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,45 až 0,49 (4 H, m), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,09 až 1,21 (1 H, m), 1,52 až 1,63 (2 H, m), 1,83 až 1,99 (2 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,23 (2 H, s), 7,71 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,68 (3 H, bs).
Příklad 147
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) K roztoku 4-butoxy-3-[[(fe/'c-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (příklad 146 (9)) (0,45 g, 3,5 mmolu) a N-methylmorfolinu (0,13 ml, 1,2 mmolů) v tetráhydrofuranu (10 ml) se přidá ethylester chlormravenčí kyseliny (0,12 ml, 1,2 mmolů) při 0 °C a směs se míchá při 0 °C 10 minut. K takto získané směsi byl přidán tetrahydridoboritan sodný (0,11 g, 3 mmoly) a methanol (5 ml) a směs se míchá při 0 °C 1 hodinu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Vyloučené krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak řerc-butyl-[(4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-6-hydroxymethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,33 g, 76,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 171 až 172 °C. Pro C^H^ISfeOs vypočteno: 66,95 % C, 7,96 % H, 6,51 % N; nalezeno: 66,65 % C, 7,82 % H, 6,63 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,51 až 0,56 (4 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,19 až 1,26 (1 H, m), 1,49 až 1,57 (11 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 2,27 (1 H, bs), 3,82 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,07 (2 H, d, J = 6,6 Hz),
4,51 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,80 (2 H, s), 5,53 (1 H, s), 7,38 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (1 H, s), 8,13 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
• ♦ · · ·
339
2) K roztoku řerc-butyl-[(4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-6-hydroxymethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,45 g, 3,5 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) se pňdá oxid manganičitý (0,12 g) a směs se míchá za teploty místnosti 12 hodin. Oxid manganičitý se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[(4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-6-formyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,33 g,
76,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 151 až 152 °C. Pro C24H32N2O5 vypočteno: 67,27 % C, 7,53 % H, 6,54 % N; nalezeno: 67,08 % C, 7,55 % H, 6,54 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,53 až 0,56 (4 H, m), 1,06 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,16 až 1,28 (1 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,55 až 1,68 (2 H, m), 1,87 až 1,96 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,57 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,82 (1 H, bs), 7,96 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 10,19 (1 H, s).
3) Roztok íerc-butyl-[(4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-6-formyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,34 g, 0,8 mmolu), p-toluensulfonylmethyl-isokyanidu (0,16 g, 0,8 mmolu) a uhličitanu draselného (0,22 g, 1,6 mmolu) v methanolu (10 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[[4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,33 g, 76,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 160 až 161 °C. Pro C26H33N3O5 vypočteno: 66,79 % C, 7,11 % H, 8,99 % N; nalezeno: 66,63 % C, 7,14 % H, 9,01 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,52 až 0,56 (4 H, m), 1,07 (3 H, t, J - 7,2 Hz), 1,12 až 1,26 (1 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,58 až 1,71 (2 H, m), 1,87 až 1,96 (2 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,12 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,84 (1 H, bs), 7,53 (1 H, s), 7,75 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 7,97 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
340
4) K roztoku terc-butyl-[[4-butoxy-2-cyklopropyImethyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,19 g, 0,4 mmolů) v ethylacetátu (5 ml) se pndá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaný roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,15 g, 93,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 124 až 126 °C. Pro C2iH26N3O3CI.1,25 H2O vypočteno: 59,15 % C, 6,74 % H, 9,85 % N; nalezeno: 59,12 % C, 6,58 % H, 9,71 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-cb) δ: 0,46 až 0,49 (4 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,15 až 1,28 (1 H, m), 1,54 až 1,69 (2 H, m), 1,83 až 1,95 (2 H, m), 3,99 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 7,99 až 8,01 (3 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,63 (1 H, s), 8,74 (3 H, bs).
Příklad 148 (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid
1) K roztoku ethyletheru diethylfosfonoctové kyseliny (0,99 ml, 5 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidá hydrid sodný (0,20 g, 5 mmolů) (60% v oleji) a směs se míchá za teploty místnosti 10 minut. K takto získané směsi se přidá roztok terc-butyl-[(4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-6-formyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (příklad 2 (2)) (2,14 g, 5 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) a směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester (E)-3-(4-butoxy-3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenové kyseliny (1,92 g, 77,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 166 až 167 °C. Pro CzeHaeNzOe vypočteno: 67,45 % C, 7,68 % H, 5,62 % N; nalezeno: 67,40 % C, 7,65 % H, 5,44 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,51 až 0,55 (4 H, m), 1,06 (3 « · • · • · · ·
341
H, t, J = 7,1 Hz), 1,14 až 1,27 (1 H, m), 1,37 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,47 až
I, 69 (2 H, m), 1,83 až 1,97 (2 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,12 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,30 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,78 (1 H, bs), 6,58 (1 H, d, J =
15,8 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,79 (1 H, d, J =
15,8 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) K roztoku ethylesteru (E)-3-(4-butoxy-3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenové kyseliny (1,00 g, 2 mmoly) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (4 ml). Získaná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak (E)-3-(4-butoxy-3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenová kyselina (0,92 g, 97,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 229 až 230 °C. Pro CzeH^NzOe vypočteno: 66,36 % C, 7,28 % H, 5,95 % N; nalezeno: 66,05 % C,
7,22 % H, 5,66 % N. Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,50 až 0,55 (4 H, m), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,12 až 1,28 (1 H, m), 1,48 (9 H, s), 1,49 až 1,70 (2 H, m), 1,84 až 1,98 (2 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,10 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 5,12 (1 H, bs), 6,59 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,73 (1 H, s), 7,85 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
3) Roztok (E)-3-(4-butoxy-3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenové kyseliny (0,71 g, 1,5 mmolů), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,58 g, 3 mmoly) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,46 g, 3 mmoly) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak (E)-3-(4-bu-
342 toxy-3-[[(řero-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenamid (0,67 g, 95,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 198 až 199 °C. Pro C26H35N3O5.0,5 H2O vypočteno: 65,87 % C, 7,55 % H, 8,86 % N; nalezeno: 65,86 % C, 7,89 % H, 8,68 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,50 až 0,54 (4 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,12 až 1,26 (1 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,48 až 1,67 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,40 (1 H, bs), 5,89 (1 H, bs), 6,05 (1 H, bs), 6,60 (1 H, d, J = 15,8 Hz),
7,56 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 15,8 Hz),
8,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) K roztoku (E)-3-(4-butoxy-3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-1-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenamidu (0,38 g, 0,8 mmolu) v ethylacetátu (5 ml) se pndá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaný roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak (E)-3-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid (0,31 g, 96,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 188 až 190 °C. Pro C21H28N3O3CI.2 H2O vypočteno: 57,07 % C, 7,30 % H, 9,51 % N; nalezeno: 56,82 % C, 7,06 % H, 9,49 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,45 až 0,48 (4 H, m), 1,02 (3 H, t, J = 6,9 Hz), 1,13 až 1,24 (1 H, m), 1,47 až 1,69 (2 H, m), 1,79 až 1,99 (2 H, m), 4,05 (2 H, bs), 4,22 (2 H, bs), 4,32 (2 H, bs), 6,85 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 7,28 (1 H, bs), 7,63 (1 H, d, J = 15,4 Hz), 7,80 až 7,88 (3 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 7,0 Hz), 8,68 (3 H, bs).
Příklad 149
2-[[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxyjacetamid jako hydrochlorid
1) Roztok anhydridu kyseliny 4-fluorftalové (24,99 g, 150 mmolů) a ethylesteru 2-(cyklopropyimethylamino)octové kyseliny (23,58 g, 150 mmolů) v tetrahydrofuranu • ·
343 (200 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (200 ml). K získanému roztoku se přidá uhličitan draselný (20,73 g, 150 mmolů) a ethyljodid (14,4 ml, 180 mmolů). Tato směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (300 ml). K tomuto roztoku byl přidán 20% ethanolický roztok ethoxidu sodného (102 g, 300 mmolů). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Výsledná reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu a složka eluovaná jako první byla zahuštěna. Získá se tak ethylester 2-cyklopropylmethy1-7-fluor-4-hydroxy-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (13,11 g, 28,6 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 88 až 89 °C. Pro C16H16NO4F vypočteno: 62,94 % C, 5,28 % H, 4,59 % N; nalezeno: 62,96 % C, 5,23 % H, 4,61 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,34 až 0,52 (4 H, m), 1,04 až 1,13 (1 H, m), 1,48 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,35 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,44 až 7,50 (1 H, m), 8,09 (1 H, dd, J = 2,6 a 6,2 Hz), 8,19 (1 H, dd, J = 6,2 a 8,4 Hz), 11,36 (1 H, s).
Později eluovaná složka byla zahuštěna. Získá se tak ethylester 2-cyklopropylmethyl-6-fluor-4-hydroxy-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (9,34 g, 20,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 61 až 62 °C. Pro Ci6H16NO4F vypočteno: 62,94 % C, 5,28 % H, 4,59 % N; nalezeno: 62,75 % C, 5,14 % H, 4,64 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,32 až 0,54 (4 H, m), 1,00 až 1,16 (1 H, m), 1,48 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 4,33 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,33 až 7,43 (1 H, m), 7,78 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,2 Hz), 8,46 (1 H, dd, J = 5,4 a 8,8 Hz), 11,14 (1 H, s).
2) K roztoku ethylesteru 2-cyklopropylmethyl-6-fluor-4-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (9,16 g, 30 mmolů), 1-butanolu (3,3 ml, 45 mmolů) a
345
4) K roztoku 6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (7,16 g, 17 mmolů) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá oxalylchlorid (1,8 ml, 20,4 mmolu) a N,N-dimethylformamid (3 kapek) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakčni směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml). Získaný roztok se pňkape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (2,25 g, 59,5 mmolu) v 1,2-dimethoxyethanu (50 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá při 0 °C 1 hodinu. Tato reakčni směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1(2H)-isochinolinon (1,72 g, 57,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 96 až 97 °C. Pro CzsHzgNCU vypočteno: 73,68 % C, 7,17 % H, 3,44 % N; nalezeno: 73,53 % C, 7,10 % H, 3,39 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,45 až 0,55 (4 H, m), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,12 až 1,24 (1 H, m), 1,44 až 1,62 (2 H, m), 1,72 až 1,86 (2 H, m), 3,79 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,82 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,19 (2 H, s), 7,05 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,31 až 7,48 (5 H, m), 8,28 (1 H, d, J =
8,8 Hz).
5) K suspenzi 6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-3-hydroxymethyl-1 (2H)-isochinolinonu (6,11 g, 15 mmolů) v toluenu (50 ml) se přidá thionylchlorid (2,2 ml, 30 mmolů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tato reakčni směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 6-benzyloxy-4-butoxy-3-chlormethyl-2-cyklopropylmethyl-1 (2H)-isochinolinon (6,17 g, 96,7 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCh) δ: 0,47 až 0,55 (4 H, m), 1,03 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,06 až 1,18 (1 H, m), 1,48 až 1,63 (2 H, m), 1,79 až 1,86 (2 H, m), 3,90 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,84 (2 H, s), 5,22 (2 H, s), 7,14 až 7,26 (2 H, m), 7,34 až 7,47 (5 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
• ·
344 tributylfosfinu (14,9 ml, 60 mmoiů) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá 1,1’-(azodikarbonyl)dipiperidin (15,14 g, 60 mmoiů) a směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-6-fluor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (9,24 g, 85,2 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,39 až 0,57 (4 H, m), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,12 až 1,21 (1 H, m), 1,41 až 1,62 (5 H, m), 1,73 až 1,87 (2 H, m), 3,91 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 3,96 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 7,19 až 7,30 (1 H, m), 8,73 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,4 Hz), 8,46 (1 H, dd, J = 5,4 a 8,8 Hz).
3) K roztoku ethylesteru 4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-6-fluor-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (9,03 g, 25 mmoiů) v tetrahydrofuranu (30 ml) a ethanolu (30 ml) se pňdá hydroxid sodný (3,00 g, 75 mmoiů). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem za zahřívání po dobu 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v benzylalkoholu (20 ml) a získaný roztok se přikape k roztoku hydridu sodného (5,0 g, 125 mmoiů) (60% v oleji) v benzylakoholu (20 ml). Získaná směs se míchá při 150 °C 12 hodin. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (7,31 g, 69,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 178 až 179 °C. Pro C25H27NO5 vypočteno: 71,24 % C, 6,46 % H, 3,32 % N; nalezeno: 71,21 % C, 6,68 % H, 3,23 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,41 až 0,52 (4 H, m), 0,97 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,18 až 1,32 (1 H, m), 1,38 až 1,57 (2 H, m), 1,67 až 1,80 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 5,17 (2 H, s), 6,55 (1 H, bs), 6,98 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 2,5 a 8,8 Hz), 7,30 až 7,44 (5 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
• ·
• · ·
346
6) Roztok 6-benzyloxy-4-butoxy-3-chlormethyl-2-cyklopropylmethyl-1 (2H)-isochinolinonu (5,96 g, 14 mmoiů) a ftalimidu draselného (3,89 g, 21 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (7,14 g, 95,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 127 až 128 °C. Pro C33H32N2O5 vypočteno: 73,86 % C, 6,01 % H, 5,22 % N; nalezeno: 73,73 % C, 5,79 % H, 5,22 % N.1 H-NMR spektrum (CDCIs) δ: 0,43 až 0,48 (4 H, m), 0,97 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,01 až 1,04 (1 H, m), 1,37 až 1,55 (2 H, m), 1,71 až 1,86 (2 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 5,06 (2 H, s), 5,20 (2 H, s), 7,12 až 7,17 (2 H, m), 7,30 až 7,46 (5 H, m), 7,70 až 7,86 (4 H, m), 8,32 až 8,38 (1 H, m).
7) K roztoku 2-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (6,97 g, 13 mmoiů) v ethanolu (50 ml) se přidá hydrazin-monohydrát (1,9 ml, 39 mmoiů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50 ml) a k tomuto roztoku se přidá di-řerc-butyl-dikarbonát (4,5 ml, 19,5 mmolu). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak ře/c-butyl-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (6,34 g, 96,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 106 až 107 °C. Pro C30H38N2O5.0,25 H2O vypočteno: 70,50 % C, 7,59 % H, 5,48 % N; nalezeno: 70,61 % C, 7,48 % H, 5,45 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,49 až 0,52 (4 H, m), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,15 až 1,26 (1 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,51 až 1,62 (2 H, m), 1,72 až 1,87 • * · · · «
347 (2 H, m), 3,77 (2 Η, t, J = 6,5 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,79 (1 H, bs), 5,21 (2 H, s), 7,07 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,33 až 7,49 (5 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
8) Suspenze řerc-butyl-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (6,08 g, 12 mmolů) a 5% paladia na uhlí (2,0 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a ethanolu (30 ml) se míchá pod atmosférou vodíku za teploty místnosti 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyi-[(4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-6-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (4,87 g, 97,6 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 164 až 166 °C. Pro C23H32N2O5 vypočteno: 66,32 % C, 7,74 % H, 6,73 % N; nalezeno: 66,16 % C, 7,69 % H, 6,82 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,48 až 0,52 (4 H, m), 0,96 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,13 až 1,26 (1 H, m), 1,45 až 1,58 (11 H, m),
1,69 až 1,84 (2 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,12 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,89 (1 H, bs), 7,06 až 7,12 (2 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 9,24 (1 H, bs).
9) Roztok řerc-butyl-[(4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-6-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,42 g, 1 mmol), 2-jodacetamidu (0,27 g, 1,5 mmolu) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu (0,22 ml, 1,5 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 10 hodin při 80 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ferc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,36 g, 76,6 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 209 až 210 °C. Pro C25H35N3O6 vypočteno: 63,41 % C, 7,45 % H, 8,87 % N; nalezeno: 63,05 % C, 7,31 % H, 8,61 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,48 až 0,56 (4 H, m), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,15 až 1,26 (1 H, m), 1,46 (9 H, s), 1,48 až 1,69 (2 H, m), 1,80 až 1,91 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz),
348
4,09 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,62 (2 H, s), 4,86 (1 H, bs), 5,89 (1
H, bs), 6,62 (1 H, bs), 7,06 až 7,12 (2 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
10) K roztoku terc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,28 g, 0,6 mmolů) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaný roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid jako hydrochlorid (0,23 g, 92,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 133 až 134 °C. Pro C2oH28N304CI.1,5 H2O vypočteno: 54,98 % C, 7,15 % H, 9,62 % N; nalezeno: 54,84 % C, 6,90 % H, 9,54 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,43 až 0,46 (4 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,12 až 1,21 (1 H, m),
I, 50 až 1,63 (2 H, m), 1,81 až 1,92 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,04 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,18 (2 H, s), 4,64 (2 H, s), 7,23 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,75 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (3 H, s).
Příklad 150
2-[[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyi]oxy]acetamid jako hydrochlorid
1) Roztok anhydridu 4-fluorftalové kyseliny (24,99 g, 150 mmolů) a ethylesteru 2-(isobutylamino)octové kyseliny (23,88 g, 150 mmolů) v tetrahydrofuranu (200 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (200 ml). K tomuto roztoku se přidá uhličitan draselný (20,73 g, 150 mmolů) a ethyljodid (14,4 ml, 180 mmolů). Tato směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem ho• · · ·
349 řečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (300 ml) a k tomuto roztoku se pndá 20% ethanolický roztok ethoxidu sodného (102 g, 300 mmolů). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Výsledná reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu a složka eluovaná jako první byla zahuštěna. Získá se tak ethylester kyseliny 7-fluor-4-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové (19,2 g, 41,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 104 až 105 °C. Pro Ci6H18NO4F vypočteno: 62,53 % C, 5,90 % H, 4,56 % N; nalezeno: 62,81 % C, 5,99 % H, 4,67 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,76 až 1,89 (1 H, m), 4,41 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,43 až 7,50 (1 H, m), 8,08 až 8,21 (2 H, m), 11,34(1 H, s).
Později eluovaná složka byla zahuštěna. Získá se tak ethylester 6-fluor-4-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (13,41 g, 29,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 91 až 92 °C. Pro Ci6H18NO4F vypočteno: 62,53 % C, 5,90 % H, 4,56 % N; nalezeno: 62,73 % C, 5,83 % Η, 4,53 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,74 až 1,86 (1
H, m), 4,40 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,34 až 7,42 (1 H, m), 7,75 až 7,80 (1 H, m), 8,45 až 8,51 (1 H, m), 11,12 (1 H, s).
2) K roztoku ethylesteru 6-fluor-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (9,22 g, 30 mmolů), 1-butanolu (3,3 ml, 45 mmolů) a tributylfosfmu (14,9 ml, 60 mmolů) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá 1,1’-(azodikarbonyl)dipiperidin (15,14 g, 60 mmolů) a směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, a zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 4-butoxy-6-fluor-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (9,25 g, 84,9 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz),
I, 46 až 1,66 (2 H, m), 1,74 až 1,84 (2 H, m), 2,05 až 2,18 (1 H, m), 3,88 (2 H, d, J • · · · · · ······
350
7,8 Hz), 3,95 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,46 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,27 až 7,29 (1 H, m), 7,34 až 7,38 (1 H, m), 8,44 až 8,48 (1 H, m).
3) K roztoku ethylesteru 4-butoxy-6-fluor-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (9,09 g, 25 mmolů) v tetrahydrofuranu (30 ml) a ethanolu (30 ml) se pndá hydroxid sodný (3,00 g, 75 mmolů). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v benzylakoholu (20 ml) a získaný roztok byl přikapán k roztoku hydridu sodného (5,0 g, 125 mmolů) (60 % v oleji) v benzylakoholu (20 ml). Získaná směs se míchá 12 hodin při 150 °C. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu a diisopropyletheru. Získá se tak 6-benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (9,32 g, 88,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 151 až 152 °C. Pro C25H29NO5 vypočteno: 70,90 % C, 6,90 % H, 3,31 % N; nalezeno: 70,89 % C, 6,91 % H, 3,37 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 až 1,58 (2 H, m), 1,67 až 1,81 (2 H, m), 2,06 až
2,19 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,95 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 5,16 (2 H, s), 6,96 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,0 Hz), 7,32 až 7,45 (5 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
4) K roztoku 6-benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (7,62 g, 18 mmolů) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá oxalýlchlorid (1,9 ml, 21,6 mmolů) a Ν,Ν-dimethylformamid (2 kapky) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml). Získaný roztok se přikape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (2,38 g, 63 mmolů) v 1,2-dimethoxyethanu (50 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá při 0 °C 1 hodinu. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a • · · ·
351 extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (7,11 g, 96,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 90 až 91 °C. Pro C25H3iNO4.0,25 H2O vypočteno: 72,53 % C, 7,67 % H, 3,38 % N; nalezeno: 72,86 % C, 7,71 % H, 3,31 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 až 1,60 (2 H, m), 1,72 až 1,85 (2 H, m), 2,11 až 2,25 (1 H, m), 2,44 (1 H, bs), 3,79 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,79 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,19 (2 H, s), 7,06 až 7,13 (2 H, m), 7,34 až 7,45 (4 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) K suspenzi 6-benzyloxy-4-butoxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinonu (6,96 g, 17 mmolů) v toluenu (50 ml) se přidá thionylchlorid (2,5 ml, 34 mmoly). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hodiny. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 6-benzyloxy-4-butoxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (6,90 g, 94,8 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 až 1,65 (2 H, m), 1,76 až 1,90 (2 H, m), 2,09 až 2,23 (1 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,80 (2 H, s), 5,21 (2 H, s), 7,13 až 7,47 (7 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) Roztok 6-benzyloxy-4-butoxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinonu (6,85 g, 16 mmolů) a ftalimidu draselného (4,44 g, 24 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se míchá 6 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 2-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (7,08 g, 82,2 %) jako amorfní látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,93 až 1,01 (9 H, m), 1,41 až 1,55 (2
352
H, m), 1,71 až 1,85 (2 H, m), 2,05 až 2,22 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 5,01 (2 H, s), 5,20 (2 H, s), 7,13 až 7,17 (2 H, m), 7,30 až 7,46 (5 H, m), 7,68 až 7,87 (2 H, m), 8,32 až 8,36 (1 H, m).
7) K roztoku 2-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinol inyl)methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (7,00 g, 13 mmolů) v ethanolu (50 ml) se pndá monohydrát hydrazinu (1,9 ml, 39 mmolů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50 ml) a k tomuto roztoku se přidá di-řerc-butyl-dikarbonát (4,5 ml, 19,5 mmolu). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak řerc-butyl-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (6,44 g, 97,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 104 až 105 °C. Pro C30H40N2O5 vypočteno: 70,84 % C, 7,93 % H, 5,51 % N; nalezeno: 70,85 % C, 7,70 % H, 5,48 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 až 1,62 (11 H, m),
I, 72 až 1,86 (2 H, m), 2,05 až 2,22 (1 H, m), 3,75 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,96 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,48 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,73 (1 H, bs), 5,21 (2 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,30 až 7,47 (5 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
8) Suspenze řerc-butyl-[(6-benzyloxy-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (6,10 g, 12 mmolů) a 5% paladia na uhlí (2,0 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) a ethanolu (30 ml) se míchá pod atmosférou vodíku za teploty místnosti 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[(4-butoxy-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (4,86 g, 96,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 185 až 186 °C.
353
Pro C23H34N2O5 vypočteno: 66,00 % C, 8,19 % H, 6,69 % N; nalezeno: 66,02 % C, 8,14 % H, 6,73 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 až 1,58 (11 H, m), 1,72 až 1,85 (2 H, m), 2,06 až 2,25 (1 H, m), 3,82 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,84 (1 H, bs), 7,09 až 7,13 (2 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 9,6 Hz), 8,98 (1 H, bs).
9) Roztok terc-butyl-[(4-butoxy-6-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,42 g, 1 mmol), 2-jodacetamidu (0,27 g, 1,5 mmolu) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu (0,22 ml, 1,5 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 10 hodin při 80 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-ísochinolinyl]methylkarbamát] (0,37 g, 78,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 180 až 181 °C. Pro C25H37N3O6 vypočteno: 63,14 % C, 7,84 % H, 8,84 % N; nalezeno: 62,90 % C, 7,71 % H, 8,98 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,51 až 1,67 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 2,05 až 2,23 (2 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,62 (2 H, s), 4,76 (1 H, bs), 5,84 (1 H, bs), 6,59 (1 H, bs), 7,07 až 7,13 (2 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
10) K roztoku řerc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,29 g, 0,6 mmolu) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaný roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid jako hydrochlorid (0,23 g, 92,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 248 až 250 °C. Pro CzoHgoNsCUCI.O.S H2O vypočteno: 57,07 % C, 7,42 % H, 9,98 % N; nalezeno: 57,22 % C, 7,67 % H, 9,73 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,87 (6 H,
354 d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,47 až 1,65 (2 H, m), 1,73 až
2,04 (3 H, m), 3,88 až 3,95 (4 H, m), 4,17 (2 H, s), 4,64 (2 H, s), 7,06 (1 H, d, J = 2,5
Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 2,5 a 8,8 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 9,2
Hz), 8,62 (3 H, s).
Příklad 151 (E)-343-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid
1) K roztoku ethyldiethylfosfonoacetátu (1,4 ml, 7 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidá hydrid sodný (0,28 g, 7 mmolů) (60 % v oleji) a směs se míchá za teploty místnosti 10 minut. K takto získané směsi se přidá roztok řerc-butyl-[(4-butoxy-6-formyl-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (3,01 g, 7 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester (E)-3-(4-butoxy-3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-2-propenové kyseliny (3,11 g, 88,9 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,53 až 1,68 (2 H, m), 1,84 až 1,94 (2 H, m), 2,12 až 2,22 (1 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,30 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,78 (1 H, bs), 6,58 (1 H, d, J = 16,0 Hz),
7,65 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,1 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
2) K roztoku ethylesteru (E)-3-(4-butoxy-3-[[(íerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-2-propenové kyseliny (1,00 g, 2 mmoly) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (4 ml). Získaná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do • · · ·
355 vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak (E)-3-(4-butoxy-3~[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-2-propenová kyselina (0,89 g, 94,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 207 až 209 °C. Pro C26H36N2O6 vypočteno: 66,08 % C, 7,68 % H, 5,93 % N; nalezeno: 65,85 % C, 7,52 % H, 5,91 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 (9 H, s), 1,49 až 1,69 (2 H, m), 1,83 až 1,97 (2 H, m), 2,05 až 2,24 (1 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,16 (1 H, bs),
6,58 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,71 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
3) Roztok (E)-3-(4-butoxy-3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenové kyseliny (0,47 g, 1 mmol), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu ve formě hydrochloridu (0,38 g, 2 mmoly) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,30 g, 2 mmoly) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak (E)-3-(4-butoxy-3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenamid (0,41 g, 87,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 149 až 150 °C. Pro C26H37N305.0,5 H2O vypočteno: 64,98 % C, 7,97 % H, 8,74 % N; nalezeno: 64,71 % C, 7,68 % H, 8,56 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,49 až 1,67 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 2,09 až 2,21 (1 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,95 (1 H, bs), 5,86 (1 H, bs), 6,01 (1 H, bs), 6,60 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (1 H, s), 7,74 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
• ·
356
4) K roztoku (E)-3-(4-butoxy-3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)-2-propenamidu (0,14 g, 0,3 mmolu) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Získaný roztok se 2 hodiny míchá za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak (E)-3-{3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 223 až 225 °C. Pro C2iH3oN3O3CI.0,5 H2O vypočteno: 60,49 % C, 7,49 % H, 10,08 % N; nalezeno: 60,37 % C, 7,77 % H, 9,73 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 až 1,66 (2 H, m), 1,82 až 2,08 (3 H, m), 3,93 až 3,99 (4 H, m), 4,18 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 7,28 (1 H, bs), 7,64 (1 H, d, J = 16,1 Hz), 7,76 (1 H, bs), 7,80 až 7,87 (2 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,64 (3 H, bs).
Příklad 152 (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid
1) K suspenzi hydrochloridu (E)-3-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamidu (2,04 g, 5 mmolů) ve vodě (20 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (20 ml). Získaná směs se míchá 10 minut za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány z ethylacetátu. Získá se tak (E)-3-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (1,02 g, 85,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 173 až 175 °C. Pro C21H29N3O3 vypočteno: 67,90 % C, 7,87 % H, 11,31 % N; nalezeno: 67,73 % C, 7,90 % H, 11,03 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (2 H, bs), 1,47 až 1,69 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,89 (1 H, bs), 6,04 (1 H, bs), 6,65 (1 ·· ·· · · ······ • «· · · ··· ··· · · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ··
357
H, d, J = 15,6 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Rentgenová prášková krystalová difrakční data
Difrakční úhel: 2Θ(°) spacing: hodnota <
8,62 10,2
9,98 8,86
17,4 5,09
23,0 3,87
21,9 4,06
26,3 3,38
24,2 3,68
Příklad 153
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Roztok terc-butyl-[(4-butoxy-6-formyl-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,34 g, 0,8 mmolů), p-toluensulfonylmethyl-isokyanidu (0,16 g, 0,8 mmolů) a uhličitanu draselného (0,22 g, 1,6 mmolů) v methanolu (10 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Vyloučené krystaly se překrystalují ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,34 g, 91,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 152 až 153 °C. Pro C26H35N3O5 vypočteno: 66,50 % C, 7,51 % H, 8,95 % N; nalezeno: 66,25 % C, 7,57 % H, 9,00 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s),
1,55 až 1,73 (2 H, m), 1,84 až 1,98 (2 H, m), 2,12 až 2,26(1 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,4
358
Hz), 4,00 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,81 (1 H, bs), 7,53 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 7,72 až 7,78 (1 H, m), 7,97 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 8,45 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz).
2) K roztoku řerc-butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,28 g, 0,6 mmolů) v ethylacetátu (5 ml) se pňdá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaný roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,22 g, 91,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 211 až 213 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55 až 1,67 (2 H, m), 1,84 až 1,93 (2 H, m), 2,02 až 2,12 (1 H, m), 3,96 až 4,01 (4 H, m), 4,20 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 8,00 až 8,02 (3 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,82 (3 H, bs).
Příklad 154
2-[[3-(Aminomethyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid
1) K suspenzi anhydridu 4-benzyloxyftalové kyseliny (25,42 g, 100 mmolů) v methanolu (200 ml) se pňdá 28% methanolický roztok methoxidu sodného (21,22 g, 110 mmolů). Výsledná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (200 ml). K získanému roztoku se pňdá methylester 2-(isobutylamino)octové kyseliny (17,42 g, 120 mmolů), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid ve formě hydrochloridu (23,00 g, 120 mmolů) a 1-hydroxybenzotriazol (18,34 g, 120 mmolů). Získaná směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do
359 vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu (50 ml). K tomuto roztoku se přidá 28% methanolický roztok methoxidu sodného (38,59 g, 200 mmolů). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Výsledná reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. První eluovaná složka byla zahuštěna. Získá se tak methylester 7-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (4,76 g, 12,1 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,78 až 1,87 (1 H, m), 3,99 (3 H, s), 4,39 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 5,25 (2 H, s), 7,25 až 7,48 (6 H, m), 7,96 až 7,98 (1 H, m), 8,10 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 11,34(1 H, s).
Později eluovaná složka byla zahuštěna. Získá se tak methylester 6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (21,41 g, 54,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 109 až 110 °C. Pro C22H23NO5 vypočteno: 69,28 % C, 6,08 % H, 3,67 % N; nalezeno: 69,28 % C, 5,93 % H, 3,48 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,81 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,66 až 1,85 (1 H, m), 4,00 (3 H, s), 4,35 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 5,21 (2 H, s), 7,31 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,38 až 7,49 (5 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 11,12 (1 H, s).
2) K roztoku methylesteru 6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (7,86 g, 20 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se při 0 °C pňdá hydrid sodný (0,96 g, 24 mmoly) (60 % v oleji) a vzniklá směs se míchá 30 minut pn 0 °C. K takto získané směsi se přidá N-fenyltrifluormethansulfonimid (8,57 g, 24 mmolů) a získaná směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolin360 karboxylové kyseliny (10,50 g, 100 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,88 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,92 až 2,05 (1 H, m), 3,99 (3 H, s), 5,19 (2 H, s), 7,23 až 7,48 (2 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
3) Směs methylesteru 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (10,50 g, 20 mmoiů), 2-fluorfenylborité kyseliny (3,36 g, 24 mmoiů) a uhličitanu sodného (5,30 g, 50 mmoiů) v toluenu (50 ml), ethanolu (10 ml) a vodě (10 ml) se míchá 30 minut pod atmosférou argonu za teploty místnosti. K takto získané směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)paladium (1,16 g, 1 mmol) a vzniklá směs byla vařena pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 6-benzyloxy-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (6,06 g, 65,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 106 až 107 °C. Pro CzeH^NCUF vypočteno: 73,19 % C, 5,70 % H, 3,05 % N; nalezeno: 73,18 % C, 5,83 % H, 2,86 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,92 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 2,05 až 2,19 (1 H, m), 3,47 (3 H, s), 3,86 (1 H, dd, J = 7,6 a 13,8 Hz), 4,08 (1 H, dd, J = 7,6, 13,8 Hz), 4,98 (2 H, s), 6,50 až 6,52 (1 H, m), 7,13 až 7,50 (10 H, m), 8,43 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) K roztoku methylesteru 6-benzyloxy-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,46 g, 1 mmol) v methanolu (30 ml) se přidá vodný roztok (3 ml) monohydrátu hydroxidu lithného (0,42 g, 10 mmoiů). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-benzyloxy-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (0,41 g, 93,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 178 až 179 °C. Pro C27H24NO4FO,25 H2O vypočteno:
• ·
361
72,07 % C, 5,49 % Η, 3,11 % N; nalezeno: 72,28 % C, 5,20 % H, 2,80 % N. 1H-NMR spektrum (CDCh) δ: 0,85 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 2,09 až 2,23 (1 H, m), 3,75 až 3,96 (2 H, m), 4,38 (1 H, bs), 4,98 (2 H, s), 6,49 až 6,51 (1 H, m), 7,10 až 7,48 (10 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) K roztoku 6-benzyloxy-4-(2-fIuorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (4,90 g, 11 mmolů) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl přidán oxalylchlorid (1,1 ml, 13,2 mmolu) a N,N-dimethylformamid (3 kapky) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakčni směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml). Výsledný roztok se přikape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (1,46 g, 38,5 mmolu) v 1,2-dimethoxyethanu (30 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Tato reakčni směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-benzyloxy-4-(2-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,38 g, 92,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 191 až 192 °C. Pro C27H26NO3F.0,25 H2O vypočteno: 74,38 % C, 6,13 % H, 3,21 % N; nalezeno: 74,52 % C, 6,20 % H, 3,16 % N. 1H-NMR spektrum (CDCh) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 (1 H, bs), 2,18 až 2,32 (1 H, m), 4,08 až 4,29 (2 H, m), 4,44 (2 H, s), 4,94 (2 H, s), 6,38 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 2,3 a 8,6 Hz), 7,18 až 7,36 (7 H, m),
7,43 až 7,54 (1 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
6) K suspenzi 6-benzyloxy-4-(2-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinonu (4,31 g, 10 mmolů) v toluenu (50 ml) se přidá thionylchlorid (1,5 ml, 20 mmolů). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tato reakčni směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 6-benzyloxy-3-chlormethyl-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,29 g, 95,3 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCh) δ: 0,98 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H,
362 d, J = 6,8 Hz), 2,15 až 2,26 (1 H, m), 3,94 (1 H, dd, J = 7,9 a 13,1 Hz), 4,31 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 4,35 (1 H, dd, J = 7,9 a 13,1 Hz), 4,43 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 4,95 (2 H, s),
6,36 až 6,38 (1 H, m), 7,12 až 7,35 (9 H, m), 7,45 až 7,56 (1 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) Roztok 6-benzyloxy-3-chlormethyl-4-(2-f1uorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinonu (4,27 g, 9,5 mmolu) a ftalimidu draselného (2,65 g, 14,3 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se míchá 6 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 2-[[6-benzyloxy-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylj-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (5,07 g, 95,3 %) jako amorfní látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, d, J - 6,8 Hz), 2,12 až 2,27 (1 H, m), 3,94 (1 H, dd, J = 7,3 a 14,8 Hz), 4,33 (1 H, dd, J = 7,3 a 13,9 Hz), 4,57 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 4,92 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 4,93 (2 H, s), 6,34 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,01 až 7,45 (10 H, m), 7,66 až 7,76 (4 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
8) K roztoku 2-[[6-benzyloxy-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (5,05 g, 9 mmoíů) v ethanolu (50 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (1,3 ml, 27 mmolů). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50 ml) a k tomuto roztoku se přidá di-terc-butyl-dikarbonát (3,1 ml, 13,5 mmolu). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak řerc-butyl-[[6-benzyloxy-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (4,27 g,
363
89,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 138 až 139 °C. Pro C32H35N2O4F vypočteno:
72,43 % C, 6,65 % H, 5,28 % N; nalezeno: 72,27 % C, 6,38 % H, 5,22 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,16 až 2,30 (1 H, m), 3,83 až 3,94 (1 H, m), 3,99 až 4,38 (3 H, m), 4,58 (1 H, bs), 4,95 (2 H, s), 6,33 (1 H, d, J =
2,4 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,16 až 7,38 (8H, m), 7,43 až 7,54 (1 H, m),
8,39 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
9) Suspenze řerc-butyl-[[6-benzyloxy-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (3,98 g, 7,5 mmolů) a 5% paladia na uhlí (1,5 g) v ethanolu (50 ml) se míchá pod atmosférou vodíku za teploty místnosti 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[[4-(2-fluorfenyl)-6-hydroxy~2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (3,11 g, 94,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 163 až 164 °C. Pro C25H29N2O4F.0,5 H2O vypočteno: 66,80 % C, 6,73 % H, 6,23 % N; nalezeno: 66,80 % C, 6,93 % H, 6,28 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9
H, s), 2,11 až 2,28 (1 H, m), 3,82 až 3,92 (1 H, m), 4,02 až 4,21 (2 H, m), 4,28 až 4,38 (1 H, m), 4,60 (1 H, bs), 6,37 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,08 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,13 až 7,23 (4 H, m), 7,34 až 7,47 (1 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
10) Roztok terc-butyl-[[4-(2-fluorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,44 g, 1 mmol), 2-jodacetamidu (0,37 g, 2 mmoly) a
I, 8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu (0,30 ml, 2 mmoly) N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 10 hodin při 80 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,30 g, 61,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 186 až 188 °C. Pro C27H32N3O5F.0,25 H2O vypočteno: 64,59 % C, 6,52 % H, 8,37 % N; nalezeno: 64,74 % C, 6,32 % H, 7,97 % N. UNMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3 H, d, J = 6,8 Hz),
364
1,43 (9 H, s), 2,15 až 2,32 (1 H, m), 3,85 až 4,00 (4 H, m), 4,35 (2 H, s), 4,59 (1 H, bs),
5,70 (1 H, bs), 6,29 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,50 (1 H, bs), 7,07 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,21 až 7,37 (3 H, m), 7,46 až 7,58 (1 H, m), 8,44 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
11) K roztoku ferc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,25 g, 0,5 mmolu) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Získaný roztok se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 2-[[3-(aminomethyi)-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid (0,02 g, 10,0 %) jako amorfní látka. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,66 (2 H, bs), 2,18 až 2,32 (1 H, m), 4,07 až 4,28 (3 H, m), 4,35 (2 H, s),
5,77 (1 H, bs), 6,27 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,51 (1 H, bs), 7,05 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,22 až 7,35 (3 H, m), 7,45 až 7,56 (1 H, m), 8,44 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
Příklad 155
3-(Aminomethyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid
1) K roztoku ferc-butyl-[[(4-(2-fiuorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl~1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (příklad 8(9)) (2,42 g, 5,5 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidá hydrid sodný (0,33 g, 8,3 mmolu) (60 % v oleji) při 0 °C a získaná směs se míchá při 0 °C 30 min. K takto získané směsi se přidá N-fenyltrifluormethansulfonimid (2,97 g, 8,3 mmolu) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak
365 terc-butyl-[[(4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (2,91 g, 92,4 %) jako amorfní látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,46 (9 H, s), 2,17 až 2,31 (1 H, m), 3,89 až 3,99 (1 H, m), 4,07 až 4,27 (2 H, m), 4,33 až 4,44 (1 H, m),
4,59 (1 H, bs), 6,79 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,21 až 7,44 (1 H, m), 7,48 až 7,60 (1 H, m),
8,57 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Roztok směsi řerc-butyl-[[(4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyi)methylkarbamátu] (2,86 g, 5 mmolů), 1,1 ’-bis(difenylfosfin)ferocenu (0,14 g, 0,25 mmolů), triethylaminu (0,77 ml, 5,5 mmolů) a octanu paladnatého (56 mg, 0,25 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 ml) a methanolu (20 ml) se míchá za zahřívání při 100 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého 1 hodinu při 0,5 MPa. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (2,23 g, 92,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 180 až 181 °C. Pro C27H31N2O5F vypočteno: 67,20 % C, 6,48 % H, 5,81 % N; nalezeno: 66,95 % C, 6,55 % H, 5,75 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,19 až 2,33 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,89 až 4,43 (4 H, m), 4,62 (1 H, bs), 7,23 až 7,38 (3 H, m), 7,47 až 7,58 (1 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,06 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) K roztoku methylesteru 3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,93 g, 4 mmoly) v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (8 ml). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s isopropyletherem. Získá se tak 3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-
366
-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinoiinkarboxylová kyselina (1,77 g, 94,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 213 až 214 °C. Pro C26H29N2O5F vypočteno: 66,65 % C, 6,24 % H, 5,98 % N; nalezeno: 66,51 % C, 6,50 % H, 5,99 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) 6: 1,00 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s), 2,19 až 2,32 (1 H, m), 4,84 (1 H, bs), 7,22 až 7,34 (3 H, m), 7,46 až 7,57 (1 H, m), 7,65 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,51 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) Roztok 3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,70 g, 1,5 mmolu), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,58 g, 3 mmoly) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,46 g, 3 mmoly) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid (0,67 g, 95,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 232 až 233 °C. Pro CzsHaoNsCUF vypočteno: 66,79 % C, 6,47 % H, 8,99 % N; nalezeno: 66,39 % C, 6,75 % H, 8,93 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,22 až 2,30 (1 H, m), 3,92 až 4,19 (3 H, m), 4,32 až 4,40 (1 H, m), 4,69 (1 H, bs), 5,78 (1 H, bs), 6,10 (1 H, bs), 7,23 až 7,35 (3 H, m), 7,40 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,47 až 7,54 (1 H, m), 7,77 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,49 (1 H, d, J =
8,4 Hz).
5) K roztoku 3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methylH-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamidu (0,37 g, 0,8 mmolu) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaný roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly se překrystalují ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid (0,30 g, 93,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 216 až 218 °C. Pro
367
C2iH23N3O2CIF.2 H20 vypočteno: 57,34 % C, 6,19 % H, 9,55 % N; nalezeno: 57,41 % C, 5,93 % H, 9,71 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-ds) δ: 0,92 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,93 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,01 až 2,16 (1 H, m), 3,62 až 3,80 (1 H, m), 4,02 až 4,23 (3 H, m), 7,43 až 7,66 (6 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,21 (1 H, bs), 8,38 (1 H, d, J =
8,4 Hz), 8,72 (3 H, bs).
Příklad 156
3-(Aminomethyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karbonítril jako hydrochlorid
1) Roztok 3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamidu (příklad 10 (4)) (0,23 g, 0,5 mmolu) a chloridu kyseliny kyanurové (0,28 g, 1,5 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 mmolů) se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak ferc-butyl-[[6-kyano-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,19 g, 86,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 191 až 192 °C. Pro C26H28N3O3F vypočteno: 69,47 % C, 6,28 % H, 9,35 % N; nalezeno: 69,37 % C, 6,42 % H, 9,24 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,18 až 2,32 (1 H, m), 3,89 až 4,05 (1 H, m), 4,07 až 4,44 (3 H, m), 4,58 (1 H, bs), 7,20 až 7,40 (4 H, m), 7,50 až 7,61 (1 H, m), 7,67 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 8,56 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
2) K roztoku řerc-butyl-[[6-kyano-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,13 g, 0,3 mmol) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaný roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi ethanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyí-1 (2H)-isochinolinon-6-karbonitril jako hydrochlorid
368 (0,11 g, 91,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 228 až 230 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,92 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,19 (1 H, m),
3,76 až 3,83 (1 H, m), 3,96 až 4,22 (3 H, m), 7,30 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,41 až 7,72 (4
H, m), 7,99 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,74 (3 H, bs).
Příklad 157
2-[[3-(Aminomethyl)-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid jako hydrochlorid
1) Směs methylesteru 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (10,26 g, 20 mmolů), 3-fluorfenylborité kyseliny (3,36 g, 24 mmolů) a uhličitanu sodného (5,30 g, 50 mmolů) v toluenu (50 ml), ethanolu (10 ml) a vodě (10 ml) se míchá 30 minut pod atmosférou argonu za teploty místnosti. K takto získané směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)paladium (1,16 g, 1 mmol) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 6-benzyloxy-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (6,31 g, 68,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 127 až 128 °C. Pro C28H26NO4F vypočteno: 73,19 % C, 5,70 % H, 3,05 % N; nalezeno: 73,03 % C, 5,63 % H, 2,77 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,91 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,04 až
2,19 (1 H, m), 3,50 (3 H, s), 3,8 až 4,00 (2 H, m), 4,99 (2 H, s), 6,57 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,96 až 7,21 (4 H, m), 7,24 až 7,46 (6 H, m), 8,43 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) K roztoku methylesteru 6-benzyloxy-4-(3-fIuorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (5,97 g, 13 mmolů) v tetrahydrofuranu (50 ml) a methanolu (50 ml) se přidá vodný roztok (10 ml) monohydrátu hydroxidu lithného (1,64 g, 39 mmolů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a • ·
369 extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50 ml) a k tomuto roztoku se přidá oxalylchlorid (1,0 ml, 12 mmoiů) a Ν,Ν-dimethylformamid (3 kapek). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml). Získaný roztok se přikape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (1,32 g, 35 mmoiů) v 1,2-dimethoxyethanu (30 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 6-benzyloxy-4-(3-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (1,39 g, 32,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 146 až 146,5 °C. Pro C27H26NO3F vypočteno: 75,15 % C, 6,07 % H, 3,25 % N; nalezeno: 74,87 % C, 6,06 % H, 3,12 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 až 2,28 (1 H, m), 2,58 (1 H, bs), 4,16 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,91 (2 H, s), 6,31 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,95 až 7,37 (9 H, m), 7,44 až 7,52 (1 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
3) K suspenzi 6-benzyloxy-4-(3-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinonu (3,88 g, 9 mmoiů) v toluenu (30 ml) se přidá thionylchlorid (1,3 ml, 18 mmoiů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 6-benzyloxy-3-chlormethyl-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (3,71 g, 91,8 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,13 až 2,31 (1 H, m), 4,14 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,35 (2 H, s), 4,96 (2 H, s), 6,37 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,98 až 7,32 (9 H, m), 7,42 až 7,53 (1 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) Roztok 6-benzyloxy-3-chlormethyl-4-(3-f!uorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinonu (3,60 g, 8 mmoiů) a ftalimidu draselného (2,22 g, 12 mmoiů) v N,N-dimethylformamidu
370 (30 ml) se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[[6-benzyloxy-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,95 g, 88,2 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 až 2,27 (1 H, m), 4,03 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 4,75 (2 H, s), 4,92 (2 H, s), 6,32 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,98 až 7,14 (4 H, m), 7,21 až 7,40 (6 H, m), 7,68 až
7,78 (4 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) K roztoku 2-[[6-benzyloxy-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu (3,92 g, 7 mmolů) v ethanolu (50 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (1,0 ml, 21 mmol). Získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 2 hodiny. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetráhydrofuranu (30 ml) a k tomuto roztoku se přidá di-řerc-butyl-dikarbonát (2,4 ml, 10,5 mmolů). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[(6-benzyloxy-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (3,47 g, 93,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 180 až 181 °C. Pro C32H35N2O4F vypočteno: 72,43 % C,
6,65 % H, 5,28 % N; nalezeno: 72,30 % C, 6,48 % H, 5,32 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až 2,28 (1 H, m), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,16 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,94 (2 H, s), 6,31 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,89 až 7,35 (9 H, m), 7,41 až 7,52 (1 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) Suspenze řerc-butyl-[[(6-benzyloxy-4-(3-fluorfenyi)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (3,18 g, 6 mmolů) a 5% paladia na uhlí (1,0 g) v
371 tetrahydrofuranu (20 ml) a ethanolu (20 ml) se míchá pod atmosférou vodíku za teploty místnosti 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak řerc-butyl-[[(4-(3-fIuorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (2,54 g, 96,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 161 až 163 °C. Pro C25H29N2O4F vypočteno: 68,16 % C, 6,64 % H, 6,36 % N; nalezeno: 67,91 % C, 6,89 % H, 6,38 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,14 až 2,24 (1 H, m), 4,01 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 4,5 Hz), 4,52 (1 H, bs), 6,34 (1 H, d, J - 2,1 Hz), 6,94 až 7,13 (4 H, m), 7,38 až 7,46 (1 H, m), 7,87 (1 H, bs), 8,26 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
7) Roztok íerc-butyl-[[(4-(3-fluorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,44 g, 1 mmol), 2-jodacetamidu (0,37 g, 2 mmoly) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu (0,3 ml, 2 mmoly) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se míchá 10 hodin při 70 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyi]methylkarbamáťj (0,21 g, 42,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 241 až 242 °C. Pro C27H32N3O5F.0,25 H2O vypočteno: 64,59 % C, 6,52 % H, 8,37 % N; nalezeno: 64,61 % C, 6,66 % H, 8,07 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,19 až 2,34 (1 H, m), 4,04 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,35 (2 H, s), 4,86 (1 H, bs), 6,15 (1 H, bs), 6,31 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,59 (1 H, bs), 6,99 až 7,25 (4 H, m), 7,45 až 7,54 (1 H, m), 8,42 (1 H, d, J - 9,2 Hz).
8) K roztoku řerc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,15 g, 0,3 mmolu) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Získaný roztok se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a překrystaluje se ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[[3372
-(aminomethyl)-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid jako hydrochlorid (0,12 g, 92,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 209 až 210 °C. Ή-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,18 (1 H, m), 3,84 (2 H, bs), 3,94 až 4,08 (2 H, m), 4,39 (2 H, s), 6,29 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,18 až 7,41 (5 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,59 (3 H, bs).
Příklad 158
3-(Aminomethyl)-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid
1) K roztoku terc-butyl-[[(4-(3-fluorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (příklad 11 (6)) (1,76 g, 4 mmoly) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidá hydrid sodný (0,19 g, 4,8 mmolů) (60 % v oleji) při 0 °C a výsledná směs se míchá při 0 °C 30 minut. K takto získané směsi se přidá N-fenyltrifluormethansulfonimid (1,71 g, 4,8 mmolů) a tato směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[(4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (2,30 g, 100 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,14 až 2,28 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 9,0 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,50 (1 H, bs), 6,80 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,96 až 7,08 (2 H, m), 7,18 až 7,59 (3 H, m), 8,55 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Roztok směsi řerc-butyl-fl(4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1roxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (2,29 g, 4 mmoly), 1,1’-bis(difenylfosfin)ferrocenu (0,11 g, 0,2 mmolů), triethylaminu (0,6 ml, 4,4 mmolů) a octanu paladnatého (45 mg, 0,2 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 ml) a methanolu (20 ml) se míchá za zahřívání při 100 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého při 0,5 MPa 1 hodinu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí • · · · · «
373 extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,76 g, 91,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 206 až 208 °C. Pro C27H31N2O5F vypočteno: 67,20 % C, 6,48 % H, 5,81 % N; nalezeno: 66,96 % C, 6,63 % H, 5,59 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,18 až 2,30 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 4,54 (1 H, bs), 6,99 až 7,08 (2 H, m), 7,18 až 7,27 (1 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,4 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) K roztoku methylesteru 3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,45 g, 3 mmoly) v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (6 ml). Získaná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 3-[[(íerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina (1,34 g, 95,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 206 až 207 °C. Pro C26H29N2O5F vypočteno: 66,65 % C, 6,24 % H, 5,98 % N; nalezeno: 66,39 % C, 6,33 % H, 5,63 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s), 2,10 až 2,29 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 5,49 (1 H, bs), 7,05 až 7,27 (3 H, m), 7,44 až 7,58 (2 H, m), 7,86 až 7,90 (1 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) Roztok 3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinotinkarboxylové kyseliny (1,17 g, 2,5 mmolu), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,96 g, 5 mmolů) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,76 g, 5 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethyl374 acetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid (0,81 g, 69,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 147 až 149 °C. Pro CzehhoNsCUF.O.S H2O vypočteno: 65,53 % C, 6,56 % H, 8,82 % N; nalezeno: 65,91 % C, 6,44 % H, 8,87 % N. 1H-NMR spektrum (CDCh) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,14 až 2,30 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,73 (1 H, bs), 5,77 (1 H, bs), 6,11 (1 H, bs), 6,98 až 7,25 (3 H, m), 7,37 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 až 7,56 (1 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) K roztoku 3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamidu (0,28 g, 0,6 mmolu) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaný roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakčni směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid (0,22 g, 91,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 292 až 293 °C. Pro C21H23N3O2CIF.0,5 H2O vypočteno: 61,09 % C, 5,86 % H, 10,18 % N; nalezeno: 60,79 % C, 6,09 % H, 10,04 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02 až 2,19 (1 H, m), 3,87 (2 H, bs), 4,00 až 4,20 (2 H, m), 7,26 až 7,45 (4 H, m),
7,58 až 7,69 (2 H, m), 8,01 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,19 (1 H, bs), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,61 (3 H, bs).
Příklad 159 (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid
1) K roztoku 3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (6,31 g, 14 mmolů) a N-methylmorfolinu (1,8 ml,
375
16,8 mmolu) v tetrahydrofuranu (50 ml) se pňdá ethylester kyseliny chlormravenčí (1,6 ml, 16,8 mmolu) pň 0 °C a tato směs se míchá 10 minut pň 0 °C. K takto získané směsi byl pňdán tetrahydridoboritan sodný (1,59 g, 42 mmoiů) a methanol (5 ml) a směs se míchá 1 hodinu pň 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Vyloučené krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[(6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (4,73 g, 77,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 169 až 170 °C. Pro C26H32N2O4 vypočteno: 71,53 % C, 7,39 % H, 6,42 % N; nalezeno: 71,25 % C, 7,49 % H, 6,35 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,04 (1 H, bs), 2,16 až 2,29 (1 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,64 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,66 (1 H, bs), 6,89 (1 H, s), 7,22 až 7,27 (2 H, m), 7,49 až 7,54 (4 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) K roztoku terc-butyl-[(6-hydroxymethyl-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (4,58 g, 10,5 mmolu) v tetrahydrofuranu (50 ml) se pňdá oxid manganičitý (13,7 g) a směs se míchá za teploty místnosti 12 hodin. Oxid manganičitý se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[(6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (4,12 g, 90,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 183 až 184 °C. Pro C26H30N2O4 vypočteno: 71,87 % C, 6,96 % H, 6,45 % N; nalezeno: 71,79 % C, 6,84 % H, 6,36 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,19 až 2,32 (1 H, m), 4,10 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,51 (1 H, bs), 7,26 až 7,30 (2 H, m), 7,44 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,51 až 7,59 (3 H, m), 7,92 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,2 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 9,95 (1 H, s).
3) K roztoku ethylesteru diethylfosfonoctové kyseliny (1,0 ml, 5 mmoiů) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se pňdá hydrid sodný (0,20 g, 5 mmoiů) (60 % v oleji) a získaná směs se míchá za teploty místnosti 10 minut. K takto získané směsi se pňdá roztok
376
terc-butyl-((6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (2,17 g, 5 mmolů) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak ethylester (E)-3-[3-[[(ferc~butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenové kyseliny (2,03 g, 71,7 %) jako amorfní látka. Teplota tání: 147 až 148 °C. Pro C^NA vypočteno: 71,40 % C, 7,19 % H, 5,55 % N; nalezeno: 71,37 % C, 7,15 % H, 5,43 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,01 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,31 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,18 až 2,31 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,13 až 4,28 (4 H, m), 4,53 (1 H, bs), 6,37 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,18 až 7,28 (2 H, m), 7,44 až 7,67 (5 H, m), 8,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
4) K roztoku ethylesteru (E)-3-[3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-ísobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenové kyseliny (0,70 g, 1,4 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (3 ml). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak (E)-3-[3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methylj-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenová kyselina (0,56 g,
84,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 172 až 173 °C. Pro C28H32N2O5 vypočteno: 70,27 % C, 7,16 % H, 5,85 % N; nalezeno: 70,08 % C, 6,80 % H, 5,65 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s), 2,16 až 2,24 (1 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 5,62 (1 H, bs), 6,27 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 6,82 (1 H, s), 7,33 až 7,40 (3 H, m), 7,48 až 7,58 (3 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) Roztok (E)-3-[3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenové kyseliny (0,33 g, 0,7 mmolu), hydrochloridu e · • · · • · · • *
377
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,27 g, 1,4 mmolu) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,21 g, 1,4 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak (E)-3-[3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinylj-2-propenamid (0,31 g, 93,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 146 až 147 °C. Pro C28H33N304.0,25 H2O vypočteno: 70,05 % C, 7,03 % H, 8,75 % N; nalezeno: 70,08 % C, 7,09 % H, 8,64 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,16 až 2,24 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,96 (1 H, bs), 5,75 (1 H, bs), 6,38 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 6,94 (1 H, s), 7,26 až 7,30 (2 H, m),
7,40 až 7,56 (5 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) K roztoku (E)-3-[3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamidu (0,24 g, 0,5 mmolů) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Získaný roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak (E)-3-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid (0,20 g, 95,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 223 až 225 °C. Pro C^N^CI.1,5 H2O vypočteno: 62,93 % C, 6,66 % H, 9,57 % N; nalezeno: 63,15 % C, 6,66 % H, 9,34 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 2,06 až 2,16 (1 H, m), 3,87 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,08 (2 H, s), 6,56 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,19 (1 H, bs), 7,31 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,42 až 7,44 (2 H, m), 7,54 až 7,63 (3 H, m), 7,69 (1 H, bs), 7,78 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,8 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,62 (3 H, bs).
• · • · · · • ·
378
Příklad 160 (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid
1) (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid (příklad 159 (6)) (0,13 g, 0,3 mmolu) se rozpustí ve vodě (10 ml) a k tomuto roztoku se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu draselného (10 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Vyloučené krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak (E)-3-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (0,06 g, 54,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 228 až 230 °C. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (2 H, bs), 2,19 až 2,33 (1 H, m), 3,69 (2 H, s), 4,22 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 5,70 (2 H, bs), 6,43 (1 H, d, J =
15,8 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,25 až 7,29 (2 H, m), 7,47 až 7,55 (4 H, m), 7,58 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Rekrystalizace ze směsi ethanolu s ethylacetátem poskytla krystaly v jiné krystalové formě. Teplota tání: 275 až 276 °C.
Rentgenová práškovaná difrakční data:
difrakční úhel: Θ (°) spacing: hodnota d (v 10'1 nm)
8,66
13,6
17,5
21,4
10,2
6,50
5,07
4,15
379
Příklad 161
2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid jako hydrochlorid
l) K suspenzi anhydridu 4-benzyloxyftalové kyseliny (2,54 g, 10 mmolů) v ethanolu (30 ml) se přidá 20% ethanolický roztok ethoxidu sodného (3,74 g, 11 mmolů) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (200 ml) a přidá se fe/u-butylester 2-(isobutyiamino)octové kyseliny (2,25 g, 12 mmolů), 1-ethyi-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid jako hydrochlorid (2,30 g, 12 mmolů) a 1-hydroxybenzotriazol (1,84 g, 12 mmolů). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 3 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (30 ml) a k získanému roztoku se přidá roztok (6,80 g, 20 mmolů) 20% ethoxidu sodného v ethanolu. Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Výsledná reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu a složka eluovaná jako první byla zahuštěna. Získá se tak te/u-butylester 7-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,40 g, 9,5 %) jako olej. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,78 až 1,87 (1 H,
m) , 3,99 (3 H, s), 4,39 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 5,25 (2 H, s), 7,25 až 7,48 (6 H, m), 7,96 až 7,98 (1 H, m), 8,10 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 11,34 (1 H, s).
Později eluovaná složka byla zahuštěna. Získá se tak ferc-butylester 6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,51 g, 35,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 133 až 134 °C. Pro C25H29NO5 vypočteno:
• · · <
• · • «
380
70,90 % C, 6,90 % Η, 3,31 % N; nalezeno: 70,84 % C, 6,85 % Η, 3,11 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,81 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,64 (9 H, s), 1,73 až 1,84 (1 H, m), 4,38 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,21 (2 H, s), 7,29 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,35 až 7,51 (5 H,
m), 7,58 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 11,17 (1 H, s).
2) K roztoku terc-butylesteru 6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (6,35 g, 15 mmolů) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) se přidá hydrid sodný (0,72 g, 18 mmolů) (60 % v oleji) při 0 °C a tato směs se míchá při 0 °C 30 minut. K takto získané směsi se přidá N-fenyltrifluormethansulfonimid (6,43 g, 18 mmolů) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butylester 6-benzyloxy-2-isobutyl-1 -oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (6,62 g, 81,2 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,64 (9 H, s), 2,04 až 2,15 (1 H, m), 4,03 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,18 (2 H, s), 7,20 až 7,56 (7 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
3) Směsný roztok terc-butylesteru 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluomnethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (6,52 g, 12 mmolů), fenylborité kyseliny (1,76 g, 14,4 mmolu) a uhličitanu sodného (3,18 g, 30 mmolů) v toluenu (50 ml), ethanolu (10 ml) a vodě (10 ml) se míchá pod atmosférou argonu za teploty místnosti 10 minut. K takto získané směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0,69 g, 0,6 mmolu) a tato směs byla zahřívána pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu 10 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butylester6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (5,01 g, 86,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 138 až 139 °C. Pro C31H33NO4 vypočteno: 76,99 % C, 6,88 % H, 2,90 % N; nalezeno: 77,04 % C, 6,80 % H, 2,70 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (6 H, d,
381
J = 6,9 Hz), 1,15 (9 H, s), 2,17 až 2,27 (1 H, m), 3,98 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,95 (2 H, s), 6,53 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,25 až 7,36 (6 H, m), 7,40 až 7,45 (4 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) Roztok řerc-butylesteru 6-benzyloxy-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (9,03 g, 25 mmoiů) v trifluoroctové kyselině (30 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (3,50 g, 82,0 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,09 až 2,14 (1 H, m), 3,83 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,96 (2 H, s), 6,58 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,09 až 7,44 (11 H, m), 8,29 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
5) K roztoku 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (3,42 g, 8 mmoiů) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá oxalylchlorid (0,84 ml, 9,6 mmolu) a Ν,Ν-dimethylformamid (3 kapky) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). Získaný roztok se přikape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (1,06 g, 28 mmoiů) v 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon (2,92 g, 88,5 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,16 až 2,40 (2 H, m), 4,18 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,43 (2 H, s), 4,89 (2 H, s),
6,37 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,00 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,21 až 7,34 (7 H, m), 7,44 až 7,52 (3 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
6) K suspenzi 6-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu (2,89 g, 7 mmoiů) v toluenu (30 ml) se přidá thionylchlorid (1,0 ml, 14 mmoiů). Získaná • · · · • · • ·
382 směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hodiny. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 6-benzyloxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (2,61 g, 86,4 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCfe) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,12 až 2,31 (1 H, m), 4,16 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,37 (2 H, s), 4,93 (2 H, s), 6,41 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2,3 a 9,0 Hz), 7,19 až 7,35 (7 H, m), 7,45 až 7,54 (3 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
7) Roztok 6-benzyloxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu (2,59 g, 6 mmolů) a ftalimidu draselného (1,67 g, 9 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[(6-benzyloxy-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,04 g, 93,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 113 až 114 °C. Pro Ο^Η^ΟψΟ,Ζδ H2O vypočteno: 76,83 % C, 5,62 % H, 5,12 % N; nalezeno: 76,68 % C, 5,79 % H, 4,93 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 2,14 až 2,28 (1 H, m), 4,04 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 4,76 (2 H, s), 4,91 (2 H, s), 6,36 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,20 až 7,39 (10 H, m), 7,66 až 7,76 (4 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
8) K roztoku 2-[(6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu (2,98 g, 5,5 mmolu) v ethanolu (30 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (0,8 ml, 16,5 mmolu). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml) a k tomuto roztoku se přidá di-íerc-butyl-dikarbonát (1,9 ml, 8,3 mmolu). Získaná směs se míchá ♦ · · · * · · ·
383 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak fezc-butyl-[(6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (2,29 g, 81,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 141 az 142 °C. Pro C32H35N2O4 vypočteno: 74,97 % C, 7,08 % H, 5,46 % N; nalezeno: 74,60 % C, 7,13 % H, 5,45 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,16 až 2,30 (1 H, m), 4,03 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,45 (1 H, bs), 4,92 (2 H, s), 6,35 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,17 až 7,37 (7 H, m), 7,47 až 7,52 (3 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
9) Suspenze řerc-butyl-[(6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (2,05 g, 4 mmoly) a 5% paladia na uhlí (0,6 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se míchá pod atmosférou vodíku za teploty místnosti hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak řerc-butyl-[(6-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (1,56 g, 92,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 218 až 219 °C. Pro C25H3oN204 vypočteno: 71,07 % C, 7,16 % H, 6,63 % N; nalezeno: 70,85 % C, 7,10 % H, 6,62 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,14 až 2,24 (1 H, m), 4,02 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,47 (1 H, bs), 6,33 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,20 až 7,27 (2 H, m), 7,43 až 7,46 (3 H, m), 7,97 (1 H, bs), 8,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
10) Roztok řerc-butyl-[(6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,63 g, 1,5 mmolu), 2-jodacetamidu (0,43 g, 2,3 mmolu) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu (0,34 ml, 2,3 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 10 hodin při 80 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromá• · · · • · · · · · • · · · • * · · · • · · · · • · · · · · ♦
384 tografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,32 g, 44,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 226 až 227 °C. Pro C27H33N3O5 vypočteno: 67,62 % C, 6,94 % H, 8,76 % N; nalezeno: 67,36 % C, 6,73 % H, 8,60 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 (9 H, s), 2,07 až 2,21 (1 H, m), 3,88 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,95 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 4,34 (2 H, s), 6,30 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,34 až 7,52 (8H, m), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
11) K roztoku terc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,24 g, 0,5 mmolů) v ethylacetátu (5 ml) se pndá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaný roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 2-[[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid jako hydrochlorid (0,19 g, 95,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 185 až 186 °C. Pro C22H26N3O3CI.0,5 H2O vypočteno: 62,23 % C, 6,44 % H, 9,75 % N; nalezeno: 62,18 % C, 6,40 % H, 9,89 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,01 až 2,18 (1 H, m), 3,37 (2 H, bs), 3,85 (2 H, bs), 4,05 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,36 (2 H, s), 6,30 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 7,36 až 7,40 (2 H, m), 7,52 až 7,58 (3 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (3 H, s).
Příklad 162
2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid
1) K roztoku řerc-butyl-f[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,38 g, 0,8 mmolů) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaný roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje v 1N vodném roztoku hydroxidu sodného. Tato suspenze se míchá za teploty místnosti 10 minut. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethyl-
385 acetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Vyloučené krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid (0,19 g, 63,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 161 až 163 °C. Pro C22H25N303.0,25 H2O vypočteno: 68,82 % C, 6,69 % H, 10,94 % N; nalezeno: 69,02 % C, 6,71 % H, 10,80 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,29 (2 H, bs), 2,18 až 3,66 (2 H, s), 4,19 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,32 (2 H, s), 5,81 (1 H, bs), 6,30 (1 H, d, J = 2,4 Hz),
6,51 (1 H, bs), 7,03 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,24 až 7,29 (2 H, m), 7,44 až 7,56 (3 H, m), 8,43 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (3 H, s).
Příklad 163 (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid
1) K roztoku 4-butoxy-3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarbóxylové kyseliny (4,60 g, 10 mmolů) a N-methylmorfolinu (1,3 ml, 12 mmolů) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá ethylester kyseliny chlormravenčí (1,2 ml, 12 mmolů) při 0 °C a směs se míchá 10 minut při 0 °C. K takto získané směsi se přidá tetrahydridoboritan sodný (1,13 g, 30 mmolů) a methanol (5 ml) a směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Vyloučené krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[(4-butoxy-6-hydroxymethyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (2,89 g, 64,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 92 až 93 °C. Pro CzsHaehfeOs vypočteno: 67,24 % C, 8,58 % H, 6,27 % N; nalezeno: 67,09 % C, 8,43 % H, 6,25 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,46 až 1,63 (11 H, m), 1,77 až 1,92 (2 H, m), 2,80 (1 H, bs), 3,85 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 4,14 • · · ·
386 (2 H, bs), 4,56 (2 Η, d, J = 5,0 Hz), 4,82 (2 H, s), 5,15 (1 H, bs), 7,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) K roztoku řerc-butyl-[(4-butoxy-2-cyklopropylmethyl-6-formyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (2,27 g, 6,2 mmolů) v tetráhydrofuranu (30 ml) se přidá oxid manganičitý (8,1 g) a směs se míchá za teploty místnosti 12 hodin. Oxid manganičitý se odfiltruje a matečná kapalina se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[(4-butoxy-6-formyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (2,52 g, 91,6 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 149 až 150 °C. Pro C25H38N2O5.0,25 H2O vypočteno: 66,87 % C, 8,19 % H, 6,24 % N; nalezeno: 67,09 % C, 8,15 % H, 6,05 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (9 H, s), 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52 až 1,71 (2 H, m), 1,84 až 1,98 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,61 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,72 (1 H, bs), 7,96 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,4 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 10,19 (1 H, s).
3) K roztoku ethylesteru diethylfosfonoacetátu (1,1 ml, 5,5 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidá hydrid sodný (0,22 g, 5,5 mmolů) (60 % v oleji) a tato směs se míchá za teploty místnosti 10 minut. K takto získané směsi se přidá roztok řerc-butyl-[(4-butoxy-6-formyl-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (2,45 g, 5,5 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester (E)-3-[4-butoxy-3-[[(íerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenové kyseliny (2,03 g, 71,7 %) jako amorfní látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,06 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,37 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 až 1,66 (2 H, m), 1,82 až 1,93 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,30 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,58 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,71 (1 H, bs), 6,58 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,65 (1 H, dd, • · • · • 9
387
J = 1,6 a 8,4 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) K roztoku ethylesteru (E)-3-[4-butoxy-3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenové kyseliny (0,67 g, 1,3 mmolů) v tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (3 ml). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak (E)-3-[4-butoxy-3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenová kyselina (0,53 g, 84,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 138 až 139 °C. Pro C27H38N2O6 vypočteno: 66,64 % C, 7,87 % H, 5,76 % N; nalezeno: 66,57 % C, 7,84 % H, 5,57 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,49 až 1,67 (2 H, m), 1,83 až 1,94 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,59 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 5,32 (1 H, bs), 6,57 (1 H, d, J = 15,7 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1 H, s), 7,83 (1 H, d, J = 15,7 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
5) Roztok (E)-3-[4-butoxy-3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenové kyseliny (0,34 g, 0,7 mmolů), 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu ve formě hydrochloridu (0,27 g, 1,4 mmolů) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,21 g, 1,4 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak (E)-3-[4-butoxy-3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (0,29 g, 87,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 121 až 122 °C. Pro C27H39N305.0,5 H2O vypočteno: 65,56 % C, 8,15 % H, 8,50 % N; nalezeno: 66,18 % C, 8,06 % H, 8,59 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), • · · · • ·
388
1,05 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,53 až 1,65 (2 H, m), 1,83 až 1,93 (2 H, m),
3,88 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,18 (2 H, bs), 4,58 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,92 (1 H, bs), 5,74 (1 H, bs), 5,91 (1 H, bs), 6,60 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz),
7,73 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
6) K roztoku (E)-3-[4-butoxy-3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamidu (0,24 g, 0,5 mmolů) v ethylacetátu (5 ml) se přidá a roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaný roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak (E)-3-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid (0,19 g, 90,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 187 až 188 °C. Pro C^H^NsOaClOJS H2O vypočteno: 60,68 % C, 7,75 % H,
9,65 % N; nalezeno: 60,53 % C, 7,74 % H, 9,73 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 až 1,63 (2 H, m), 1,82 až 1,93 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 4,12 (2 H, bs), 4,24 (2 H, bs), 4,91 (1 H, bs), 6,84 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,29 (1 H, bs), 7,63 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1 H, bs), 8,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,58 (3 H, bs).
Příklad 164
2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid jako hydrochlorid
1) Roztok anhydridu kyseliny 4-benzyloxyftalové (4,07 g, 16 mmolů) a ethylesteru 2-( isobutyiamino)octové kyseliny (2,86 g, 18 mmolů) v tetrahydrofuranu (30 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (30 ml) a k tomuto roztoku byl přidán uhličitan draselný (2,21 g, 16 mmolů) a ethyljodid (1,5 ml, 19,2 mmolů). Tato směs se míchá za teploty místnosti 3 • · · ·
389 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (50 ml) a k výslednému roztoku se přidá 20% ethanolický roztok (10,9 g, 32 mmolů) ethoxidu sodného. Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové (70 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu a složka eluovaná jako první byla zahuštěna. Získá se tak ethylester 7-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (4,21 g, 66,6 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,82 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,77 až 1,91 (1 H, m), 4,42 až 4,52 (4 H, m), 7,31 až 7,58 (6 H, s), 7,97 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 11,45 (1 H, s).
Později eluovaná složka byla zahuštěna. Získá se tak ethylester 6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,80 g, 12,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 92 až 93 °C. Pro C23H25NO5 vypočteno: 69,86 % C, 6,37 % H, 3,54 % N; nalezeno: 69,68 % C, 6,20 % H, 3,51 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,81 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,73 až 1,87 (1 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,48 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,21 (2 H, s), 7,28 až 7,49 (6 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 11,23 (1 H, s).
2) K roztoku ethylesteru 6-benzyloxy-4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (5,93 g, 15 mmolů), 4,4,4-trifluorbutanolu (2,31 g, 18 mmolů) a tributylfosfinu (7,5 ml, 30 mmolů) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá 1,1’-(azodikarbonyl)dipiperidin (7,57 g, 30 mmolů) a tato směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (6,71 g, 88,5 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,90 až 2,37 (5 H, m), 3,83 až 3,92 (4 H, m), 4,43 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,22 (2 H, • · · · • · • Λ • · · · • · ·
390
s), 7,03 (1 Η, d, J = 2,4 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,33 až 7,46 (5 H, m),
8,37 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
3) K roztoku ethylesteru 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (6,57 g, 13 mmolů) v ethanolu (50 ml) se pndá vodný roztok (20 ml) hydroxidu sodného (2,08 g, 52 mmolů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (4,89 g, 78,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 130 až 131 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 (6 H, d, J = 6,4 Hz),
1,92 až 2,39 (5 H, m), 3,89 až 3,93 (4 H, m), 5,16 (2 H, s), 6,79 (1 H, d, J = 2,6 Hz),
7,71 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,32 až 7,41 (5 H, m), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) 6-Benzyloxy-2-isobutyl-1 -oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (4,77 g, 10 mmolů) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a k tomuto roztoku se přidá oxalýlchlorid (1,1 ml, 12 mmolů) a Ν,Ν-dimethylformamid (3 kapky). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml). Získaný roztok se přikape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (1,32 g, 35 mmolů) v 1,2-dimethoxyethanu (50 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 6-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1(2H)-isochínolinon (4,02 g, 84,6 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 112 až 113 °C. Pro C25H28NO4F3 vypočteno: 65,67 % C, 5,94 % H, 2,95 % N; nalezeno: 65,77 % C, 6,21 % H, 3,03 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,97 až 2,43 (5 H, m), 2,56 (1 H, bs), 3,83 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,03
391 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,76 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,20 (2 H, s), 6,94 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,12 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,30 až 7,45 (5 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) K roztoku 6-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifIuorbutoxy)-1 (2H)-isochinolinonu (3,80 g, 8 mmolů) v toluenu (30 ml) se přidá thionyichlorid (1,2 ml, 16 mmolů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hodiny. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 6-benzyloxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1 (2H)-isochinolinon (3,42 g, 88,8 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00 až 2,46 (5 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,04 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,76 (2 H, s), 5,23 (2 H, s), 7,02 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,12 až 7,46 (6 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) Roztok 6-benzyloxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1 (2H)-isochinolinonu (3,37 g, 7 mmolů) a ftalimidu draselného (1,94 g, 10,5 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 2-[[6-benzyloxy-2-isobutyl-1 -oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,91 g, 94,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 131 až 132 °C. Pro C33H3iN2O5F3 vypočteno: 66,88 % C, 5,27 % H, 4,73 % N; nalezeno: 67,25 % C, 5,21 % H, 4,84 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95 až 2,40 (5 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,97 (2 H, s), 5,21 (2 H, s), 6,98 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,28 až 7,45 (5 H, m), 7,68 až 7,87 (4 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) K roztoku 2-[[6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo^-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (3,85 g, 6,5 mmolu) v ethanolu (30 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (0,95 ml, 19,5 mmolu). Získaná směs byla za• · · · • · • · ·
392 hřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (30 ml) a k tomuto roztoku se přidá di-řerc-butyl-dikarbonát (2,2 ml, 9,8 mmolu). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak řerc-butyl-[[6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,36 g, 87,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 117 až 118 °C. Pro C32H37N2O5P3 vypočteno: 64,04 % C, 6,63 % H, 4,98 % N; nalezeno: 64,33 % C, 6,75 % H, 5,00 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,94 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,98 až 2,44 (5 H, m), 3,78 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,93 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,46 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,72 (1 H, bs), 5,22 (2 H, s), 6,97 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,31 až 7,46 (5 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
8) Suspenze ferc-butyl-[[6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (3,09 g, 5,5 mmolu) a 5% paladia na uhlí (1,0 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a ethanolu (20 ml) se míchá pod atmosférou vodíku za teploty místnosti 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifIuorbutoxy)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (2,48 g, 95,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 173 až 174 °C. Pro CzaHaiNzOsFa vypočteno: 58,47 % C, 6,61 % H, 5,93 % N; nalezeno: 58,61 % C, 6,66 % H, 5,84 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,47 (9 H, s), 2,03 až 2,45 (5 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,77 (1 H, bs), 7,08 až 7,14 (2 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,86 (1 H, bs).
• · • · · ·
393
9) Roztok terc-butyl-[[6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,47 g, 1 mmol), jodacetamidu (0,27 g, 1,5 mmolu) a 1,8-diazabicykio[5,4,0]-7-undecenu (0,22 ml, 1,5 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 12 hodin při 70 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,25 g, 48,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 184 až 186 °C. Pro C25H34N3O6F3 vypočteno: 56,70 % C, 6,47 % H, 7,94 % N; nalezeno: 56,43 % C, 6,55 % H, 7,87 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s), 2,05 až 2,23 (2 H, m), 2,32 až 2,52 (2 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,96 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 5,9 Hz), 4,62 (2 H, s), 4,74 (1 H, bs), 5,81 (1 H, bs), 6,54 (1 H, bs), 7,00 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
10) K roztoku řerc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,18 g, 0,35 mmolu) v ethylacetátu (5 ml) se přidá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaný roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(4,4,4-trifluorbutoxy)-1,2-dihydro-6-isochinolinyljoxy]acetamid jako hydrochlorid (0,15 g, 93,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 147 až 148 °C. Pro C20H27N3O4CIF3.H2O vypočteno: 49,64 % C, 6,04 % H, 8,68 % N; nalezeno: 49,73 % C, 5,97 % H, 8,60 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,88 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,96 až 2,13 (3 H, m), 2,56 až 2,71 (2 H, m),
3,93 až 4,02 (4 H, m), 4,15 (2 H, d, J = 4,2 Hz), 4,67 (2 H, s), 7,05 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,24 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,49 (1 H, bs), 7,76 (1 H, bs), 8,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,73 (3 H, s).
394
Příklad 165
2-[[3-(Aminomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid jako hydrochlorid
1) Směsný roztok methylesteru 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (7,70 g, 15 mmolů), 4-fluorfenylborité kyseliny (2,52 g, 18 mmolů) a uhličitanu sodného (3,97 g, 37,5 mmolů) v toluenu (50 ml), methanolu (10 ml) a vodě (10 ml) se míchá pod atmosférou argonu za teploty místnosti 30 minut. K takto získané směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)paiadium (0,87 g, 0,9 mmolů) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 6-benzyloxy-4-(4-fluorfenyl)-2-Ísobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (5,16 g, 74,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 118 až 119 °C. Pro C28H26NO4F vypočteno: 73,19 % C, 5,70 % H, 3,05 % N; nalezeno: 72,92 % C, 5,79 % H, 2,97 % N. Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02 až 2,21 (1 H, m), 3,49 (3 H, s), 3,93 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,99 (2 H, s), 6,54 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,07 až 7,40 (10 H, m), 8,43 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) K roztoku methylesteru 6-benzyloxy-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (5,05 g, 11 mmolů) v methanolu (30 ml) se přidá vodný roztok (10 ml) monohydrátu hydroxidu lithného (1,38 g, 33 mmolů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-benzyloxy-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (3,94 g, 80,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 236 až 237 °C. Pro C27H24NO4F vypočteno:
395
72,80 % C, 5,43 % Η, 3,14 % N; nalezeno: 72,41 % C, 5,28 % H, 3,02 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,86 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 až 2,24 (1 H, m), 3,89 (2 H, d, J =
7,4 Hz), 4,99 (2 H, s), 6,52 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,04 až 7,16 (3 H, m), 7,24 až 7,37 (7 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
3) K roztoku 6-benzyloxy-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxyiové kyseliny (3,79 g, 8,5 mmolu) v tetrahydrofuranu (30 ml) se pňdá oxalylchlorid (0,9 ml, 10,2 mmolu) a N,N-dimethyiformamid (3 kapky). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). Získaný roztok se pňkape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (1,13 g, 30 mmolů) v 1,2-dimethoxyethanu (30 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 6-benzyloxy-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon (3,31 g, 90,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 143 až 144 °C. Pro C27H26NO3F vypočteno: 75,15 % C, 6,07 % H, 3,25 % N; nalezeno: 75,04 % C, 6,28 % H, 3,22 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 až 2,25 (1 H, m), 2,70 (1 H, bs), 4,16 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,89 (2 H, s), 6,28 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,93 až 6,98 (1 H, m), 7,13 až 7,34 (9 H, m), 8,20 až 8,26 (1 H, m).
4) K suspenzi 6-benzyloxy-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinonu (3,24 g, 7,5 mmolu) v toluenu (50 ml) se pňdá thionylchlorid (1,1 ml, 15 mmolů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hodiny. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 6-benzyloxy-3-chlormethyl-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (3,18 g, 94,4 %) ve formě krystalů. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,13 až 2,31 (1 H, m), • · • ·
396
4,14 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,35 (2 H, s), 4,95 (2 H, s), 6,35 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,11 až
7,38 (10 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) Roztok 6-benzyloxy-3-chlormethyl-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinonu (3,15 g, 7 mmolů) a ftalimidu draselného (1,94 g, 10,5 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se míchá 6 hodin za teploty místnosti. Reakčni směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[[6-benzyloxy-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (3,42 g, 87,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 198 až 199 °C. Pro C35H29N2O4F vypočteno: 74,98 % C, 5,21 % H, 5,00 % N; nalezeno: 74,83 % C, 5,01 % H, 4,82 % N. 1H-NMR spektrum (CDCh) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,13 až 2,27 (1 H, m), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,94 (2 H, s), 6,31 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,02 až 7,14 (3 H, m), 7,20 až 7,38 (7 H, m), 7,66 až 7,78 (4 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
6) K roztoku 2-[[6-benzyloxy-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu (3,36 g, 6 mmolů) v ethanolu (30 mi) se přidá monohydrát hydrazinu (0,9 ml, 18 mmolů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hodiny. Tato reakčni směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml). K výslednému roztoku se přidá di-řerc-butyl- dikarbonát (2,1 ml, 9 mmolů). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakčni směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak řerc-butyl-[[6-benzyloxy-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (3,16 g, 99,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 184 až 185 °C. Pro C32H35N2O4F vypočteno: 72,43 % C, 6,65 % H, 5,28 % N; nalezeno: 72,07 % C, 6,52
397 % Η, 5,18 % Ν. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s),
2,14 až 2,27 (1 H, m), 4,02 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,52 (1 H, bs), 4,94 (2 H, s), 6,29 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 až 7,11 (1 H, m), 7,16 až 7,36 (9 H,
m), 8,34 až 8,38 (1 H, m).
7) Suspenze terc-butyl-[[6-benzyloxy-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyijmethylkarbamátu] (2,65 g, 5 mmolů) a 5% paladia na uhlí (0,8 g) v ethanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá pod atmosférou vodíku za teploty místnosti 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak řerc-butyl-[[4-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (3,11 g, 94,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 229 až 230 °C. Pro CzsHmNzCUF vypočteno: 68,16 % C, 6,64 % H, 6,36 % N; nalezeno: 67,98 % C, 6,88 % H, 6,20 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,11 až 2,24 (1 H, m), 4,00 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 4,16 (2 H, d, J = 3,6 Hz), 4,49 (1 H, bs), 6,33 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,06 až 7,18 (4 H, m), 7,90 (1 H, bs), 8,26 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
8) Roztok ferc-butyl-[[4-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,44 g, 1 mmol), 2-jodacetamidu (0,37 g, 2 mmoly) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu (0,30 ml, 2 mmoly) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 10 hodin při 80 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ferc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,24 g, 49,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 218 až 219 °C. Pro C27H32N3O5F vypočteno: 65,18 % C, 6,48 % H, 8,45 % N; nalezeno: 64,84 % C, 6,75 % H, 8,25 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,13 až 2,30 (1 H, m), 4,04 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,35 (2 H, s), 4,54 (1 H, bs), 5,75 (1 H,
• ·
I
398 bs), 6,28 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 6,49 (1 H, bs), 7,04 (1 H, dd, J = 2,5 a 9,0 Hz), 7,21 až 7,24 (4 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
9) K roztoku řerc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,20 g, 0,4 mmolu) v ethylacetátu (5 ml) se přidá 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Získaný roztok se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[[3-(aminomethylH-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid jako hydrochlorid (0,16 g, 94,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 189 až 190 °C. Pro C22H25N3O3FCI vypočteno: 65,18 % C, 6,48 % H, 8,45 % N; nalezeno: 64,84 % C, 6,75 % H, 8,25 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,18 (1 H, m), 3,84 (2 H, bs), 4,04 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,38 (2 H, s), 6,29 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 2,0 a 9,0 Hz), 7,34 (1 H, bs), 7,38 až 7,43 (4 H, m), 7,56 (1 H, bs), 8,27 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,53 (3 H, bs).
Příklad 166
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-3-yl)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon
1) Směs methylesteru 3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,24 g, 0,53 mmolu), monohydrátu hydrazinu (0,65 ml, 13,3 mmolu) a methanolu (6 ml) se míchá v zatavené zkumavce při 75 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá směs methanolu s vodou (v poměru 1:1, 4 ml). Pevná látka se nechá vysrážet. Tato pevná látka se isoluje odfiltrováním, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Získá se tak řerc-butyl-[[6-(hydrazinokarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,23 g, 94 %) jako bezbarvá pevná látka. 1 H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J • · · · · ·
399 = 7,0 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,70 (1 H, br), 7,20 až 7,30 (3 H, m), 7,45 až 7,55 (3 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Směs řerc-butyl-[[6-(hydrazinokarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,23 g, 0,50 mmolů), triethylesteru orthooctové kyseliny (2,0 ml, 10,9 mmolu) a butanolu (10 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. K této reakční směsi se přidá 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (0,075 ml, 0,50 mmolu) a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. K této reakční směsi se přidá kyselina octová (0,040 ml, 0,70 mmolu) a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se roztřepe mezi vodu (10 ml) a ethylacetát (30 ml), organická vrstva byla promyta vodou (20 mi), vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým (9 g) a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (objemové díly). Získá se tak terc-butyl-[[2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-3-yl)-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,22 g, 91 %) jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,2 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 2,57 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J =
5.4 Hz), 4,57 (1 H, br), 7,20 až 7,35 (2 H, m), 7,50 až 7,65 (4 H, m), 8,05 (1 H, dm, J =
8.4 Hz), 8,58 (1 H, dd, J = 2,8 a 8,4 Hz).
3) K ferc-butyl-[[2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-3-yl)-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,20 g, 0,41 mmolu) se přidá roztok (4 ml) 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a získaná směs se míchá za teploty místnosti 17 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá diisopropylether (5 ml). Vysrážený prášek se isoluje odfiltrováním. K tomuto prášku se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (30 ml) a tato směs byla dvakrát extrahována roztokem (25 ml) směsi ethylacetátu s tetrahydrofuranem (1:1). Organické vrstvy se spojí a směs se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým (15 g) a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 20:1 (objemové díly) a překrystaluje se ze směsi hexanu • · · · φφ ·· • ·· φ φ • · · φ · · φ φ φ φ ••ΦΦ φφ ··· ·· ·· φ ·· ·
400 s ethylacetátem (5:1). Získá se tak titulní sloučenina (0,11 g, 72 %) jako světle-žluté krystaly. Pro C23H24N4O2 vypočteno: 71,11 % C, 6,23 % H, 14,42 % N; nalezeno: 71,09 % C, 6,28 % H, 14,37 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,15 až 2,40 (1 H, m), 2,57 (3 H, s), 3,69 (2 H, bs), 4,24 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,25 až 7,35 (2 H, m), 7,45 až 7,60 (2 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,59 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Teplota tání: 179 až 181 °C.
Příklad 167
6-Acetyl-3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
l) Ke směsi 3-{[(řerc-butoxykarbony])amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,81 g, 1,8 mmolu), N,O-dimethylhydroxylaminu jako hydrochloridu (0,211 g, 2,16 mmolu), monohydrátu 1-hydroxy-1H-benzotriazolu (0,365 g, 2,7 mmolu), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiímidu jako hydrochloridu (0,517 g, 2,7 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá triethylamin (0,301 ml, 2,16 mmol) a tato směs se míchá za teploty místnosti 17 hodin. Získaná reakční směs se nalije do 0,1 M vodného roztoku kyseliny citrónové (100 ml) a extrahuje se třikrát ethylacetátem (50 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se jednou 0,1M vodným roztokem kyseliny citrónové (50 ml), dvakrát vodným nasyceným hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým (15 g) a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 3:4 (objemové díly)). Získá se tak terc-butyl-[(2-isobutyl-6-{[methoxy(methyl)amino]karbonyl}-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,83 g, 94 %) jako bezbarvá pevná látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 3,27 (3 H, s), 3,42 (3 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,43 (1 H, br), 7,20 až 7,30 (3 H,
m) , 7,45 až 7,55 (3 H, m), 7,69 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
• « • ·
401
2) ferc-Butyl-[(2-isobutyl-6-{[methoxy(methyl)amino]karbonyl}-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,175 g, 0,355 mmolu) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a za chlazení ledem se přikape roztok (0,15 ml, 0,43 mmolu) 3M methylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti a reakce se zastaví vodným nasyceným roztokem chloridu amonného (5 ml). Vše se extrahuje ethylacetátem (10 ml) a organická vrstva se promyje jednou 0,1M vodným roztokem kyseliny citrónové (10 ml), vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým (12 g) a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 5:2 (objemové díly)). Získá se tak řerc-butyl-[(6-acetyl-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,132 g, 83 %) jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,01 (6 H, d, J = 7,2 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 2,27 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,49 (1 H, br), 7,20 až 7,30 (2 H, m), 7,45 až 7,65 (4 H, m), 7,96 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) ferc-Butyl-[(6-acetyl-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,10 g, 0,22 mmolu) se rozpustí v ethylacetátu (4 ml). K tomuto roztoku se přidá roztok (1 ml) 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Tato směs se míchá za teploty místnosti 17 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vysráží ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem (1:10). Získá se tak titulní sloučenina (0,084 g, 98 %) jako světle-žlutý prášek. Pro C22H24N2O2.HCI.H2O vypočteno:
65,58 % C, 6,75 % H, 6,95 % N; nalezeno: 66,25 % C, 6,73 % H, 6,83 % N. 1H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 až 2,30 (1 H, m), 2,50 (3 H, s), 4,05 až 4,20 (4 H, m), 7,35 až 7,45 (2 H, m), 7,55 až 7,70 (4 H, m), 8,15 (1 H, dd, J =
1,4 a 8,4 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Teplota tání: 179 °C (za rozkladu).
402
Příklad 168
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) terc-Butyl-[(6-formyl-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,20 g, 0,45 mmolů) se rozpustí v methanolu (10 ml). K získanému roztoku se přidá p-toluensulfonylmethylisokyanid (0,088 g, 0,45 mmolů) a uhličitan draselný (0,125 g, 0,90 mmolů). Tato směs byla zahřívána 30 minut pod zpětným chladičem. Reakční směs se roztřepe mezi vodný nasycený hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a směs ethylacetátu s tetrahydrofuranem (1:1 (objemové díly), 50 ml). Organická vrstva byla promyta vždy jednou vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým (12 g) a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (objemové díly)). Získá se tak řerc-butyl-[[2-isobutyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,16 g, 75 %) jako bezbarvá pevná látka. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až
2,40 (1 H, m), 4,09 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,51 (1 H, br), 7,20 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,20 až 7,35 (2 H, m), 7,31 (1 H, s), 7,45 až 7,60 (3 H, m), 7,70 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 7,86 (1 H, s), 8,51 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) ferc-Butyl-[[2-isobutyl-6-(1,3-oxazol-5-yl)-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,14 g, 0,30 mmolů) se rozpustí v methanolu (4 ml) a k získanému roztoku se přidá roztok (10 ml) 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Tato směs byla míchána 1 hodinu za teploty místnosti a vyloučené krystaly byly isolovány odfiltrováním. Získá se tak titulní sloučenina (0,084 g, 69 %) jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 až 2,20 (1 H, m), 3,80 až 4,10 (4 H, m), 7,16 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,40 až 7,50 (2 H, m), 7,55 až 7,65 (3 H, m), 7,95 až 8,00 (1 H, m), 8,30 (3 H, br), 8,40 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1 H, s). Teplota tání: 217 °C (za rozkladu).
• · • ·
403
Příklad 169
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) K roztoku (30 ml) terc-butyl-[(6-kyano-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,86 g, 2,0 mmolu) v toluenu se přidá azid sodný (0,16 g, 2,5 mmolu) a hydrochlorid triethylaminu (0,28 g, 2,5 mmolu). Získaná směs se míchá 24 hodin při 90 °C. Reakční směs byla nalita do vody (100 ml), okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát extrahována ethylacetátem (50 ml). Extrakty byly spojeny, promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (15 ml), vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým (12 g) a zahuštěny za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem (1: 5). Získá se tak terc-butyl-[[2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,36 g, 37 %) jako bezbarvé krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 4,15 (2 H, bd, J = 7,4 Hz), 4,22 (2 H, bd, J = 5,0 Hz), 7,25 až 7,50 (6 H, m), 7,73 (1 H, bs), 8,05 (1 H, dm, J = 8,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) řerc-Butyl-[[2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-6-(2H-tetrazol-5-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,15 g, 0,32 mmolu) se rozpustí v tetrahydrofuranu (4 ml) a přidá se roztok (4 ml) 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Tato směs se míchá za teploty místnosti 17 hodin. Vyloučené krystaly byly isolovány odfiltrováním. Získá se tak titulní sloučenina (0,13 g, 97 %) jako bezbarvé krystaly. Pro (^ΗζίΝβΟ.ΗΟΙ.Ο,δ HzO vypočteno: 57,60 % C, 5,98 % H, 19,19 % N; nalezeno: 57,41 % C, 5,96 % H, 18,73 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 až 2,20 (1 H, m), 3,90 (2 H, bs), 4,10 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 7,40 až 7,50 (2 H, m), 7,55 až 7,65 (3 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,23 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,1 Hz), 8,52 (3 H, br), 8,54 (1 H, d, J = 8,1 Hz). Teplota tání: 218 až 220 °C.
• ·
Příklad 170
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methylsulfanyl)-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
404
1) Směs 3-(aminomethyl)-6-brom-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu (0,19 g, 0,50 mmolů), thiomethoxidu sodného (0,043 g, 0,60 mmolů) a dimethylsulfidu (2 ml) se míchá 2 hodiny při 70 °C. K této reakční směsi se přidá další thiomethoxid sodný (0,043 g, 0,60 mmolů) a výsledná směs se míchá 2 hodiny při 70 °C. Reakční směs se roztřepe mezi vodu (100 ml) a ethylacetát (25 ml) a vodná vrstva se vytřepe ethylacetátem (25 ml). Extrakty se spojí a promyjí se vždy jednou vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým (12 g) a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:5 (objemové díly)). Získá se tak 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methylsulfanyl)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (0,16 g, 88 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 2,32 (3 H, s), 3,66 (2 H, bs), 4,19 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 6,69 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,20 až 7,30 (3 H, m), 7,45 až 7,55 (3 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methylsulfanyl)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (0,13 g, 0,37 mmolů) se rozpustí v ethylacetátu (3 ml) a k tomuto roztoku se přidá roztok (1 ml) 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Tato směs se míchá 5 minut a zahustí se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem (1: 2). Získá se tak titulní sloučenina (0,14 g, 95 %) jako bezbarvé krystaly. Pro C21H24N2OS.HCI vypočteno: 64,85 % C, 6,48 % H, 7,20 % N; nalezeno: 64,79 % C, 6,55 % H, 6,99 % N. 1H-NMR spektrum (DMS0-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95 až 2,20 (1 H, m), 2,34 (3 H, s), 3,86 (2 H, bs), 4,00 až 4,15 (2 H, m), 6,59 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 až 7,65 (6 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1 H, bs), 8,58 (2 H, bs). Teplota tání: 252 až 255 °C.
• · · ·
Příklad 171
24[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]sulfanyl}acetamid
405
Roztok (2 ml) 2-merkaptoacetamidu (0,27 g, 3,0 mmolů) v N,N-dimethylformamidu se ochladí ledem v atmosféře dusíku a přidá se k němu hydrid sodný (0,12 g, 3,0 mmolů) (60 % v oleji). Výsledná směs se míchá za chlazení ledem 30 minut. K získané suspenzi se pndá 3-(aminomethyl)-6-brom-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (1,06 g, 2,74 mmolů) a směs se míchá 24 hodiny při 80 °C. Reakční směs se roztřepe mezi voda (100 ml) a ethylacetát (50 ml) a vodná vrstva se vytřepe dvakrát ethylacetátem (50 ml). Extrakty se spojí a promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým (12 g) a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 1:0 až 10:1 (objemové díly)) a překrystaluje se ze směsi hexanu s ethylacetátem (1:1). Získá se tak titulní sloučenina (0,54 g, 50 %) jako bezbarvý prášek. Pro C22H25N3O2S vypočteno: 66,81 % C, 6,37 % H, 10,62 % N; nalezeno: 66,40 % C, 6,41 % H, 10,26 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,20 až 2,30 (1 H, m), 3,52 (2 H, s), 3,66 (2 H, bs), 4,19 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,39 (1 H, bs), 6,41 (1 H, bs), 6,79 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,20 až 7,35 (3 H, m), 7,45 až 7,55 (3 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz). Teplota tání: 218 až 220 °C.
Příklad 172
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methylsulfinyl)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon
Ke směsi 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methylsulfanyl)-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinonu (0,18 g, 0,52 mmolů), koncentrované kyseliny sírové (0,0168 ml, 0,31 mmolů), methanolu (2 ml) a vody (5 ml) se přidá Oxone® (0,19 g, 0,31 mmolů) a směs se míchá za teploty místnosti 30 minut Tato reakční směs se nalije do vodného nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje se třikrát ethylacetátem
406 (25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým (9 g) a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 10:1 (objemové díly)). Výsledný olej ztuhne stáním v diisopropyletheru (1 mi). Získá se tak titulní sloučenina (0,081 g, 42 %) jako světle-žlutý prášek. Pro C21H24N2O2S.2 H2O, vypočteno: 62,35 % C, 6,98 % H, 6,93 % N; nalezeno: 62,27 % C, 6,58 % H, 6,36 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,20 až 2,35 (1 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,69 (2 H, bs), 4,24 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,20 až 7,35 (3 H, m), 7,45 až 7,55 (3 H, m), 7,64 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 8,63 (1 H, d, J = 8,6 Hz). Teplota tání: 167 °C (za rozkladu).
Příklad 173
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methylsulfonyl)-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Směs řerc-butyl-[(6-brom-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,24 g, 0,5 mmolu), thiomethoxidu sodného (0,080 g, 1,1 mmolu) a N,N-dimethylformamidu (4 ml) se míchá 1 hodinu při 85 °C. Reakční směs se nalije do vody (50 ml) a extrahuje se dvakrát ethylacetátem (25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (15 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (15 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým (12 g) a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu (směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 4:1 (objemové díly)). Získá se tak řerc-butyl-[[2-isobutyl-6-(methylsulfanyl)-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,17 g, 73 %) jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 2,32 (3 H, s), 4,06 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,46 (1 H, br), 6,68 (1 H, d, J = 1,8 Hz),
7,20 až 7,35 (3 H, m), 7,40 až 7,60 (3 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
« · • <
407
2) Κ roztoku (5 ml) terc-butyl-[[2-isobutyl-6-(methylsulfanyl)-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkart>amátu] (0,17 g, 0,37 mmolu) v dichlormethanu se pndá 3-chlorperbenzoová kyselina (0,13 g, 0,77 mmolu) za chlazení ledem a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla promyta jednou 5% vodným roztokem thiosíranu sodného (15 ml) a dvakrát vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (15 ml) a roztřepe se použitím PTFE zkumavek. Organická vrstva se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (objemové díly)). Získá se tak terc-butyl-[[2-isobutyl-6-(methylsulfonyl)-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,16 g, 93 %) jako bezbarvý olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 4,12 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,42 (1 H, br), 7,30 až 7,35 (2 H, m), 7,50 až 7,60 (4 H, m),
7,94 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,66 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) Směs řerc-butyl-[[2-isobutyl-6-(methylsulfonyl)-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,16 g, 0,33 mmolu) a roztoku (5 ml) 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu se míchá 1 hodinu. Potom se zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se vysráží ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem (1:10). Získá se tak titulní sloučenina (0,12 g, 87 %) jako bezbarvý prášek. Pro C2iH24N2O3S.HCI. .H2O.0,25 IPE vypočteno: 58,18 % C, 6,62 % H, 6,03 % N; nalezeno: 58,15 % C, 6,87 % H, 5,89 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,05 až
2,20 (1 H, m), 3,22 (3 H, s), 3,90 (2 H, bs), 4,11 (2 H, bd, J = 6,6 Hz), 7,40 až 7,50 (3 H, m), 7,55 až 7,70 (3 H, m), 8,09 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 8,4 Hz),
8,60 (1 H, br). Teplota tání: 209 °C (za rozkladu).
• ·
408
Příklad 174
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methansulfonylamino)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
Tato sloučenina byla syntetizována podle způsobu podobného způsobu v příkladu 88 ze 6-amino-3-(řerc-butoxykarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu (syntetizovaného podle způsobu podobného způsobu v příkladu 111 (1)). 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,08 (1 H, m), 2,98 (3 H, s), 3,85 (2 H, s), 4,03 (2 H, d, J = 6,2Hz), 6,75 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 až 7,44 (3 H, m), 7,54 až 7,58 (3 H, m), 7,77 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (3 H, bs), 10,29 (1 H, bs).
Příklad 175
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(methoxykarbonylamino)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
Tato sloučenina byla syntetizována podle způsobu podobného způsobu v příkladu 88 ze 6-amíno-3-(ferc-butoxykarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu (syntetizovaného podle způsobu podobného způsobu v příkladu 111 (1)). 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,08 (1 H, m), 3,59 (3 H, s), 3,85 (2 H, s), 4,02 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,34 až 7,38 (2 H, m), 7,54 až 7,63 (5 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (3 H, bs), 10,04 (1 H, s).
Příklad 176
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(dimethansulfonylamino)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
Tato sloučenina byla syntetizována podle způsobu podobného způsobu v příkladu 88 ze 6-amino-3-(ferc-butoxykarbonylaminomethyl)-2-isobutylA-fenyl-1(2H)• · · ·
I · · « • · · • · 1
409
-isochinolinonu (syntetizovaného podle způsobu podobného způsobu v příkladu 111 (1)). 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 (1 H, m), 3,34 (3 H, s), 3,44 (2 H, s), 3,90 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 1,8 Hz),
7,41 až 7,45 (2 H, m), 7,57 až 7,60 (3 H, m), 7,73 (1 H, dd, J = 8,4 a 1,8 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,44 (3 H, bs).
Příklad 177
N-{3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}-N’-methylmočovina jako hydrochlorid
Tato sloučenina byla syntetizována podle způsobu podobného způsobu v příkladu 80 ze 3-(ferc-butoxykarbonylaminomethyl)-2-isobutyM-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny (syntetizované podle způsobu podobného způsobu v příkladu 108 (1)). 1H-NMR spektrum (DMSO-cb) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,07 (1 H, m), 2,56 (3 H, s), 3,81 (2 H, s), 4,00 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 6,17 (1 H, bs), 6,98 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,34 až 7,38 (2 H, m), 7,54 až 7,67 (4 H, m), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (3H,bs), 9,13(1 H,s).
Příklad 178
N-{3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}-N’, N’-dimethylmočovina jako hydrochlorid
Tato sloučenina byla syntetizována podle způsobu podobného způsobu v příkladu 80 ze 3-(řerc-butoxykarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny (syntetizované podle způsobu podobného způsobu v příkladu 108 (1)). 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,07 (1 H, m), 2,86 (6 H, s), 3,81 (2 H, s), 4,02 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,13 (1 H, s), 7,34 až 7,38 (2 H, m), 7,54 až 7,57 (3 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 (3 H, bs), 8,68 (1 H, s).
410
Příklad 179
N-{3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl}močovina jako hydrochlorid
Tato sloučenina byla syntetizována podle způsobu podobného způsobu v příkladu 80 ze 3-(řerc-butoxykarbonylaminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxylové kyseliny (syntetizované podle způsobu podobného způsobu v příkladu 108 (1)). Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,07 (1 H, m), 3,82 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 5,96 (1 H, bs), 6,70 (1 H, bs),
6,51 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,35 až 7,39 (2 H, m), 7,51 až 7,59 (3 H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 8,8 a 1,8 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (3 H, bs), 9,10 (1 H, s).
Příklad 180 (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid
1) K roztoku řerc-butyl-[[4-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (2,00 g, 3,5 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidá hydrid sodný (0,19 g, 4,8 mmolů) (60 % v oleji) při 0 °C. Získaná směs se míchá 10 minut při 0 °C. K takto získané směsi se přidá N-fenyltrifluormethansulfonimid (1,71 g, 4,8 mmolů) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[(4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (2,02 g, 88,2 %) jako olej. Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,14 až 2,28 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,47 (1 H, bs), 6,80 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,22 až 7,44 (5 H, m), 8,55 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
411
2) Suspenze ferc-butyl-[[(4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-6-trifIuormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (2,00 g, 3,5 mmolu), butylesteru kyseliny akrylové (0,76 ml, 5,3 mmolu), hydrogenuhličitanu sodného (0,45 g, 5,5 mmolu), tetrabutyiammonium-chloridu (0,11 g, 0,4 mmolu) a octanu paladnatého (90 mg, 0,4 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá za zahřívání při 100 °C pod atmosférou argonu 24 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak butylester (E)-3-[3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyI-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenové kyseliny jako amorfní látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,7 Hz), 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,34 až 1,47 (11 H, m), 1,62 až 1,72 (2 H, m), 2,18 až 2,28 (1 H, m), 4,06 (2 H, d, J - 7,8 Hz), 4,13 až 4,21 (4 H, m), 4,50 (1 H, bs), 6,39 (1 H, d, J = 16,5 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,19 až 7,27 (4 H, m), 7,55 (1 H, d, J = 16,5 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,7 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
3) K roztoku butylesteru (E)-3-[3-jI(ferc-butoxykarbonyl)aminojmethyl]-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylj-2-propenové kyseliny (0,56 g, 1 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (2 ml). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak (E)-3-[3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino3methyl]-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propěnová kyselina (0,36 g, 72,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 201 až 202 °C. Pro C28H31N2O5F.0,25 H2O vypočteno: 67,39 % C, 6,36 % H, 5,61 % N; nalezeno: 67,69 % C, 6,27 % H, 5,49 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,49 (9 H, s), 2,11 až 2,24 (1 H, m), 4,04 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,13 (2 H, d, J = 3,0 Hz), 5,74 (1 H, bs), 6,28 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 6,77 (1 H, s), 7,21 až 7,34 (5 H, m), 7,43 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
412
4) Roztok (E)-3-[3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenové kyseliny (0,20 g, 0,4 mmolu), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu jako hydrochloridu (0,15 g, 0,8 mmolu) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,12 g, 0,8 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak (E)-3-[3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (0,13 g, 65,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 161 až 163 °C. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J =6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,16 až 2,24 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,96 (1 H, bs), 5,75 (1 H, bs), 6,38 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 6,94 (1 H, s), 7,26 až 7,30 (2 H, m), 7,40 až 7,56 (5 H, m), 8,29 (1 H, d,J = 8,4Hz).
5) (E)-3-[3-[[(terc-Butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (0,10 g, 0,2 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak (E)-3-[3-(aminomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid (0,08 g, 88,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 255 až 258 °C. Pro C23HaN3O2CIF.0,75 H2O vypočteno: 62,30 % C, 6,02 % H, 9,48 % N; nalezeno: 61,90 % C, 6,38 % H, 9,31 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,19 (1 H, m), 3,86 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 6,57 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,18 (1 H, bs), 7,32 až 7,51 (5 H, m), 7,67 (1 H, bs), 7,78 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,61 (3 H, bs).
» · · ·
413
Příklad 181
2-[[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxyjacetamid jako hydrochlorid
1) Směs methylesteru 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (9,24 g, 18 mmolů), 4-methylfenylborité kyseliny (2,94 g, 21,6 mmolu) a uhličitanu sodného (2,86 g, 27 mmolů) ve směsi toluenu (50 ml) s methanolem (10 ml) a vodou (10 ml) se míchá pod atmosférou argonu za teploty místnosti 30 minut. K takto získané směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)paladium (1,04 g, 1 mmol) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu 10 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 6-benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (6,91 g, 84,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 142,5 až 143 °C. Pro C^NCb vypočteno: 76,46 % C, 6,42 % H, 3,07 % N; nalezeno: 76,35 % C, 6,40 % H, 2,86 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,04 až 2,20 (1 H, m), 2,43 (3 H, s), 3,47 (3 H, s), 3,93 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,97 (2 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,11 až 7,37 (10 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) K suspenzi methylesteru 6-benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (6,83 g, 15 mmolů) v methanolu (50 ml) se přidá vodný roztok (20 ml) monohydrátu hydroxidu lithného (1,89 g, 45 mmolů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxyIová kyselina (5,78 g,
414
87,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 153 až 154 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,85 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,03 až 2,21 (1 H, m), 2,42 (3 H, s), 3,86 (2 H, d, J = 7,4 Hz),
4.13 (1 H, bs), 4,96 (2 H, s), 6,61 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz),
7.13 až 7,36 (9 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
3) K míchanému roztoku 6-benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (5,74 g, 13 mmoiů) v tetrahydrofuranu (50 ml) se pndá oxalylchlorid (1,4 ml, 15,6 mmolu) a Ν,Ν-dimethylformamid (3 kapky). Směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml). Získaný roztok se přikape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (1,72 g, 45,5 mmolu) v 1,2-dimethoxyethanu (50 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1(2H)-isochinolinon (4,41 g, 79,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 74 až 76 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,16 až 2,26 (1 H, m),
2,41 (1 H, bs), 2,47 (3 H, s), 4,17 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,43 (2 H, s), 4,89 (2 H, s), 6,39 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,17 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 až 7,34 (7 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) K suspenzi 6-benzyloxy-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 (2H)-isochinolinonu (4,28 g, 10 mmoiů) v toluenu (50 ml) se přidá thionylchlorid (1,5 ml, 20 mmoiů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 6-benzyloxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 (2H)-isochinolinon (4,26 g, 95,5 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,14 až 2,30 • ·
415 (1 H, m), 2,47 (3 Η, s), 4,15 (2 Η, d, J = 6,8 Hz), 4,39 (2 H, s), 4,93 (2 H, s), 6,45 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,09 až 7,35 (10 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) Roztok 6-benzyloxy-3-chlormethyl-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 (2H)-isochinolinonu (4,24 g, 9,5 mmolu) a ftalimidu draselného (2,65 g, 14,3 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 2-[[6-benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (5,07 g, 96,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 158 až 159 °C. Pro C36H32N2O4 vypočteno: 77,68 % C, 5,79 % H, 5,03 % N; nalezeno: 77,89 % C, 5,91 % H, 4,96 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,14 až 2,28 (1 H, m), 2,38 (3 H, s), 4,01 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,78 (2 H, s), 4,92 (2 H, s), 6,41 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,12 až 7,19 (4 H, m), 7,20 až 7,35 (5 H, m), 7,66 až 7,76 (4 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) K suspenzi 2-[[6-benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu (5,01 g, 9 mmolů) v ethanolu (50 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (1,3 ml, 27 mmolů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 hodinu. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50 ml) a k tomuto roztoku se přidá di-řerc-butyl-dikarbonát (3,1 ml, 13,5 mmolu). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak řerc-butyl-[[6-benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (4,48 g, 94,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 164 až 164,5 °C. Pro C33H38N2O4 • · · ·· · · ··· ···
416 vypočteno: 75,26 % C, 7,27 % H, 5,32 % N; nalezeno: 75,17 % C, 7,39 % H, 5,17 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,13 až 2,27 (1 H, m), 2,46 (3 H, s), 4,03 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,48 (1 H, bs), 4,92 (2 H, s), 6,38 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,05 až 7,11 (3 H, m), 7,22 až 7,35 (7 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) Suspenze řerc-butyl-[[6-benzyloxy-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (4,21 g, 8 mmolů) a 5% paladia na uhlí (2,0 g) v ethanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá pod atmosférou vodíku za teploty místnosti 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-([6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (3,28 g, 94,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 233 až 234 °C. Pro CzeHszNzCU vypočteno: 71,53 % C, 7,39 % H, 6,42 % N; nalezeno: 71,35 % C, 7,35 %
H, 6,22 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (9 H, s), 2,12 až 2,26 (1 H, m), 2,41 (3 H, s), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,46 (1 H, bs), 6,39 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,04 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (1 H, bs), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
8) Roztok řerc-butyl-[6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochínolinyljmethylkarbamátuj (0,44 g, 1 mmol), 2-jodacetamidu (0,37 g, 2 mmoly) a
I, 8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu (0,30 ml, 2 mmoly) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se míchá 12 hodin pň 80 °C. Reakčni směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ferc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,18 g, 36,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 239 až 239,5 °C. Pro C28H35N3O5 vypočteno: 68,13 % C, 7,15 % H, 8,51 % N; nalezeno: 67,77 % C, 7,09 % H, 8,21 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až 2,29 (1 H, m), 2,47 (3 H, s), 4,05 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,33 (2 H, s), 4,48 (1 H,
417 bs), 5,69 (1 H, bs), 6,34 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,52 (1 H, bs), 7,04 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,0 Hz), 7,10 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
9) terc-Butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyM-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,15 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[|3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methyifenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxyJacetamid jako hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 278 až 280 °C. Pro C23H28N303.0,5 H2O vypočteno: 62,93 % C, 6,66 % H, 9,57 % N; nalezeno: 62,97 % C, 6,53 % H, 9,28 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,16 (1 H, m), 2,43 (3 H, s), 3,86 (2 H, s), 4,04 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,36 (2 H, s), 6,34 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (1 H, bs), 7,37 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,57 (1 H, bs), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,48 (3H,s).
Příklad 182
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid
1) K roztoku řerc-butyl-[[6-hydroxy-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkartoamátu] (příklad 18-1(7)) (2,18 g, 5 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se při 0 °C přidá hydrid sodný (0,30 g, 8,3 mmolu) (60 % v oleji) a směs se míchá 30 minut při 0 °C. K takto získané směsi se přidá N-fenyltrifluormethansulfonimid (2,68 g, 8,3 mmolu) a získaná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak íerc-butyl-[[2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihy418 dro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (2,85 g, 100 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCIs) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,14 až 2,27 (1 H, m), 2,47 (3 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,45 (1 H, t, J = 2,6 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,12 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 až 7,40 (3 H, m), 8,54 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Směs íerc-butyl-[[2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (2,84 g, 5 mmolů), 1,1’-bis(difenylfosfin)ferocenu (0,14 g, 0,25 mmolu), triethylaminu (0,77 ml, 5,5 mmolu) a octanu paladnatého (56 mg, 0,25 mmolu) ve směsi tetrahydrofuranu (20 ml) s methanolem (20 ml) se míchá za zahřívání při 100 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého při 0,5 MPa 1 hodinu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (2,11 g, 88,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 193 až 194,5 °C. Pro CzeH^NzOs vypočteno: 70,27 % C, 7,16 % H, 5,85 % N; nalezeno: 69,97 % C, 7,22 % H, 5,71 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,17 až 2,32 (1 H, m), 2,47 (3 H, s), 3,86 (3 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,54 (1 H, bs), 7,13 (2 H, d, J = 7,8 Hz),
7,32 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,02 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
3) K roztoku methylesteru 3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,91 g, 4 mmoly) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) s methanolem (10 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (8 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s isopropyletherem. Získá se tak 3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]me» · ·
419 thyl]-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina (1,67 g, 90,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 230 až 231 °C. Pro C27H32N2O5 vypočteno: 69,81 % C, 6,94 % H, 6,03 % N; nalezeno: 69,45 % C, 7,09 % H, 5,67 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,49 (9 H, s), 2,07 až 2,25 (1 H, m), 2,48 (3 H, s), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 5,75 (1 H, bs),
7,21 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
4) Roztok 3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,92 g, 2 mmoly), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu jako hydrochloridu (0,77 g, 4 mmoly) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,61 g, 4 mmoly) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methylJ-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid (0,82 g, 89,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 225 až 226 °C. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,17 až 2,28 (1 H, m), 2,46 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,52 (1 H, bs), 5,62 (1 H, bs), 6,00 (1 H, bs), 7,12 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) Roztok 3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamidu (0,42 g, 0,9 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 (2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid (0,34 g, 94,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 286 až 288 °C. Pro C^H^sCbCI. .1,25 H2O vypočteno: 62,55 % C, 6,80 % H, 9,95 % N; nalezeno: 62,66 % C, 6,93 %
420
Η, 9,99 % Ν. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02 až 2,16 (1 H, m), 2,45 (3 H, s), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,28 (2 H, d, J = 8,1 Hz),
7,39 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,58 (1 H, bs), 7,99 (1 H, d, J = 1,6, 8,2 Hz), 8,16 (1 H, bs), 8,36 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,49 (3 H, bs).
Příklad 183
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 (2H)-isochinolinon-6-karbonitril jako hydrochlorid
1) Roztok 3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamidu (příklad 3 (4)) (0,37 g, 0,8 mmolu) a chloridu kyseliny kyanurové (0,44 g, 2,4 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 mmoiů) se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[6-kyano-4-(4-methylfenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,32 g, 91,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 156 až 157 °C. Pro C27H3iN3O3 vypočteno: 72,78 % C, 7,01 % H, 9,43 % N; nalezeno: 72,66 % C, 7,16 % H, 9,46 % N. 'H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,14 až 2,29 (1 H, m), 2,48 (3 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,45 (1 H, bs), 7,10 (2 H, d, J = 7,7 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,35 (2 H, d, J = 7,7 Hz), 7,63 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,2 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
2) íerc-Butyl-[[6-kyano-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátj (0,27 g, 0,6 mmol) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1(2H)-isochinolinon-6-karbonitril jako hydrochlorid (0,22 g, 95,7 %) ve formě krystalů.
·· ···· tt ·0 · ·
421
Teplota tání: 278 až 279 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,16 (1 H, m), 2,45 (3 H, s), 3,90 (2 H, s), 4,11 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,96 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,65 (3 H, bs).
Příklad 184 (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid
1) Suspenze řerc-butyl-[[2-isobutyl-4-(4»methylfenyl)-1 -oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (příklad 182 (1)) (1,42 g, 2,5 mmolů), butylesteru kyseliny akrylové (0,54 ml, 3,8 mmolů), hydrogenuhličitanu sodného (0,32 g, 3,8 mmolů), tetrabutylammoniumchloridu (83 mg, 0,3 mmolů) a octanu paladnatého (67 mg, 0,3 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se 20 hodin míchá za zahřívání při 100 °C pod atmosférou argonu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak butylester (E)-3-[3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenové kyseliny (0,56 g, 40,3 %) jako amorfní látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,8 Hz), 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,35 až 1,47 (11 H, m), 1,62 až
1,71 (2 H, m), 2,18 až 2,29 (1 H, m), 2,49 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,18 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,52 (1 H, bs), 6,38 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,13 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 7,61 (1 H, dd, J = 1,0 a 8,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) K roztoku butylesteru ((E)-3-{3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenové kyseliny (0,50 g, 0,9 mmolů) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) s methanolem (10 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (2 ml). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční • ·
422 směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak (E)-3-[3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyM-(4-methylfenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylj-2-propenová kyselina (0,38 g, 84,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 171 až 173 °C. Pro 0^34^05.0,25 H2O vypočteno: 70,35 % C, 7,02 % H, 5,66 % N; nalezeno: 70,16 % C, 6,94 % H, 5,49 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,48 (9 H, s), 2,08 až 2,29 (1 H, m), 2,50 (3 H, s), 4,05 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 4,5 Hz), 5,46 (1 H, bs), 6,30 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 6,88 (1 H, s), 7,20 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,34 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) Roztok (E)-3-[3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylfenyí)-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylJ-2-propenové kyseliny (0,25 g, 0,5 mmolu), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu jako hydrochloridu (0,19 g, 1 mmol) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1 mmol) v N,N-dimethylfomnamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu. Získá se tak (E)-3-[3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methylj-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (0,21 g, 84,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 152 až 154 °C. Pro 0^35^04.0,75 H2O vypočteno: 69,23 % C, 7,31 % H, 8,35 % N; nalezeno: 69,58 % C, 7,29 % H, 8,01 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,16 až 2,28 (1 H, m), 2,48 (3 H, s), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,70 (1 H, bs), 5,71 (2 H, bs), 6,40 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 7,00 (1 H, s), 7,12 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,44 až 7,54 (2 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
• ·
423
4) (E)-3-[3-[[(terc-Butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-B-isochinolinyl]-2-propenamid (0,15 g, 0,3 mmolů) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak (E)-3-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid (0,12 g, 92,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 264 až 266 °C. Pro C24H28N3O2CI.1,25 H2O vypočteno: 64,28 % C, 6,85 % H, 9,37 % N; nalezeno: 64,37 % C, 6,88 % H, 9,08 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,04 až 2,16 (1 H, m), 3,87 (2 H, d, J = 2,4 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 6,56 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,18 (1 H, bs), 7,25 až 7,42 (5 H, m), 7,67 (1 H, bs), 7,77 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,7 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,53 (3 H, bs).
Příklad 185
2-[[3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid jako hydrochlorid
1) Míchaný roztok methylesteru 6-benzyloxy-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (10,27 g, 20 mmolů), 4-chlorfenylborité kyseliny (3,75 g, 24 mmolů) a uhličitanu sodného (5,30 g, 50 mmolů) ve směsi toluenu (50 ml) s methanolem (10 ml) a vodou (10 ml) se míchá 30 minut pod atmosférou argonu za teploty místnosti. K takto získané směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)paladium (1,15 g, 1 mmol) a výsledná směs byla zahřívána 10 hodin pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 6-benzyloxy-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (5,21 g, 54,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 165,5 až 166 °C. Pro C28H26NO4CI vypočteno: 70,66 % C, 5,51 % H, 2,94 % N; nalezeno: 70,89 % C, 5,68 % H, 2,78 % N. 1H-NMR • · · ·
424 spektrum (CDCfe) δ: 0,91 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,03 až 2,21 (1 H, m), 3,50 (3 H, s), 3,93 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,99 (2 H, s), 6,52 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,15 až 7,22 (3 H, m), 7,26 až 7,44 (7 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) K suspenzi methylesteru 6-benzyloxy-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (5,00 g, 10,5 mmolu) v 1,4-dioxanu (50 ml) se přidá vodný roztok (20 ml) monohydrátu hydroxidu lithného (1,32 g, 31,5 mmolu). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 24 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s hexanem. Získá se tak 6-benzyloxy-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (4,69 g, 96,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 200 až 201 °C. Pro C27H24NO4CI vypočteno: 70,20 % C, 5,24 % H, 3,03 % N; nalezeno: 70,12 % C, 5,28 % H, 2,97 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,86 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,07 až 2,25 (1 H, m), 3,90 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 5,00 (2 H, s),
6,51 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,21 až 7,40 (9 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
3) Ke směsi 6-benzyloxy-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (4,62 g, 10 mmolů) a tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá oxalylchlorid (1,0 ml, 15,6 mmolu) a N,N-dimethylformamid (3 kapky) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml). Získaný roztok se přikape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (1,32 g, 35 mmolů) v 1,2-dimethoxyethanu (30 ml) při 0 °C. Získaná směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-benzyloxy-4-(4-chlorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon (4,31 g, 96,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 87 až 88 °C.
• · • · · · · ·
425 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,11 až 2,28 (1 H, m), 2,39 (1
H, bs), 4,16 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,92 (2 H, s), 6,29 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,00 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,21 až 7,38 (7 H, m), 7,45 (2 H, d, J = 8,4
Hz), 8,27 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
4) K suspenzi 6-benzyloxyY(4<hlorfenyl)-3-hydroxymethyl-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinonu (4,25 g, 9,5 mmolů) v toluenu (50 ml) se přidá thionylchlorid (1,4 ml, 19 mmolů). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hodiny. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 6-benzyloxy-3-chlormethyl-4-(4-chlorfenyi)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon (3,98 g,
89.8 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,13 až 2,30 (1 H, m), 4,14 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,34 (2 H, s), 4,96 (2 H, s), 6,34 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,06 až 7,38 (8H, m), 7,44 až 7,50 (2 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
5) Roztok 6-benzyloxy-3-chlormethyl-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinonu (3,96 g, 8,5 mmolů) a ftalimidu draselného (2,37 g, 12,8 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se míchá za teploty místnosti 6 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 2-[[6-benzyloxy-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (4,72 g, 96,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 182 až 183 °C. Pro C35H29N2O4CI vypočteno: 72,85 % C, 5,07 % H, 4,85 % N; nalezeno: 72,95 % C, 5,19 % H, 4,70 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,09 až 2,31 (1 H, m), 4,00 (2 H, d, J =
7,2 Hz), 4,74 (2 H, s), 4,93 (2 H, s), 6,29 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 2,6 a
8.8 Hz), 7,19 až 7,41 (9 H, m), 7,66 až 7,79 (4 H, m), 8,38 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
6) K suspenzi 2-[[6-benzyloxy-4-(4-chlorfenyl)-2-Ísobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu (4,61 g, 8 mmolů) v ethanolu (50 ml) se • •·· · ···· · ··· · · · · · · ···· · · ··· ··· · · · ·
426 přidá monohydrát hydrazinu (1,2 ml, 24 mmoly). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50 ml) a k výslednému roztoku se přidá di-ferc-butyl-dikarbonát (2,8 ml, 12 mmolů). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[[6-benzyloxy-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinylJmethylkarbamát] (4,16 g, 95,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 186 až 187 °C. Pro C32H35N2O4CI vypočteno: 70,25 % C, 6,45 % H, 5,12 % N; nalezeno: 70,17 % C, 6,43 % H, 5,00 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,14 až 2,28 (1 H, m), 4,02 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,46 (1 H, bs), 4,95 (2 H, s), 6,28 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,07 až 7,16 (3 H, m), 7,22 až 7,37 (5 H, m), 7,42 až 7,49 (2 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
7) ferc-Butyl-[[6-benzyloxy-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,54 g, 1 mmol) se suspenduje ve 48% vodném roztoku (20 ml) kyseliny bromovodíkové. Získaná směs byla zahřívána 3 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs byla zneutralizována vodným roztokem 1N hydroxidu sodného a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml). K tomuto roztoku se přidá di-ferc-butyl-dikarbonát (0,28 ml, 1 mmol). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[4-(4-chlorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-díhydro-3-isochinolinyl]methylkartoamátj (0,32 g, 71,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 220 až 221 °C. 1H-NMR
427 spektrum (CDCb) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,08 až 2,29 (1 H, m), 4,01 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,13 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,50 (1 H, bs), 6,33 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,93 (1 H, bs), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
8) K roztoku terc-butyl-[[4-(4-chlorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,45 g, 1 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se pndá hydrid sodný (48 mg, 1,2 mmolu) (60 % v oleji) pň 0 °C a směs se míchá 10 minut pn 0 °C. K takto získané směsi se přidá 2-jodacetamid (0,22 g, 1,2 mmolu) a výsledná směs se míchá dvě hodiny pň 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyikarbamát] (0,27 g, 52,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 241 až 242 °C. Pro C27H32N3O5CI vypočteno: 63,09 % C, 6,27 % H, 8,17 % N; nalezeno: 63,07 % C, 6,32 % H, 8,22 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,10 až 2,28 (1 H, m), 4,04 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,17 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,35 (2 H, s), 4,56 (1 H, bs), 5,79 (1 H, bs), 6,28 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,50 (1 H, bs), 7,04 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,0 Hz), 7,17 až 7,24 (2 H, m), 7,47 až 7,53 (2 H, m), 8,41 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
9) řerc-Butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,20 g, 0,4 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[[3-(aminomethyl)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy]acetamid jako hydrochlorid (0,16 g, 88,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 260 až 262 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,18 (1 H, m), 3,84 (2 H, bs), 4,03 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,39 (2 H, s), 6,31 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 2,4 • · · · · ·
428 a 9,0 Hz), 7,36 (1 H, bs), 7,40 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1 H, bs), 7,62 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,51 (3 H, s).
Příklad 186
3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamid jako hydrochlorid
1) K roztoku ferc-butyl-[[6-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (příklad 185(7)) (1,83 g, 4 mmoly) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidá hydrid sodný (0,24 g, 6 mmolů) (60 % v oleji) pň 0 °C a směs se míchá 10 minut při 0 °C. K takto získané směsi se pňdá N-fenyltrifluormethansulfonimid (2,14 g, 6 mmolů) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (2,36 g, 100 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCb) 6: 0,98 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,04 až 2,26 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,21 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,50 (1 H, bs), 6,81 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,17 až 7,26 (2 H, m), 7,50 až 7,57 (3 H, m), 8,54 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Míchaný roztok řerc-butyl-[[4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (2,35 g, 4 mmoly), 1,1 ’-bis(difenylfosfin)ferocenu (0,11 g, 0,2 mmolu), triethylaminu (0,6 ml, 4,4 mmolu) a octanu paladnatého (45 mg, 0,2 mmoly) ve směsi tetrahydrofuranu (20 ml) s methanolem (20 ml) se míchá za zahřívání na 100 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého pň 0,5 MPa 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek by, vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1-oxoI · ·
429
-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,71 g, 85,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 205 až 207 °C. Pro C27H31N2O5CI vypočteno: 64,99 % C, 6,26 % H, 5,61 % N; nalezeno: 64,91 % C, 6,44 % H, 5,34 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,14 až 2,30 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J =
7,2 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,55 (1 H, bs), 7,19 až 7,25 (2 H, m), 7,49 až 7,56 (2 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,03 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,5 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
3) K roztoku methylesteru 3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,50 g, 3 mmoly) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) s methanolem (10 ml) se pndá 1N hydroxid sodný (6 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s isopropyletherem. Získá se tak 3-n(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina (1,41 g, 97,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 226 až 227 °C. Pro C26H29N2O5CI vypočteno: 64,39 % C, 6,03 % H, 5,78 % N; nalezeno: 64,50 % C, 6,36 % H, 5,37 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,49 (9 H, s), 2,10 až 2,26 (1 H, m), 4,04 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, s), 5,65 (1 H, bs), 7,29 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,52 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
4) Roztok 3-[[(řerc-butoxykarbony!)amino]methyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,21 g, 2,5 mmolu), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,96 g, 5 mmoiů) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,76 g, 5 mmoiů) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrysta• · • · · · · · • · · ·
430 lovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid (1,02 g, 85,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 144 až 146 °C. Pro C26H3oN304CI.O,25 H2O vypočteno: 63,93 % C, 6,29 % H, 8,60 % N; nalezeno: 64,06 % C, 6,06 % H, 8,53 % N. Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s), 2,14 až 2,26 (1 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 4,5 Hz), 4,92 (1 H, bs), 5,89 (1 H, bs), 6,22 (1 H, bs), 7,24 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,4 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
5) 3-[[(řerc-Butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinoiinkarboxamid (0,48 g, 1 mmol) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-karboxamid ve formě hydrochloridu (0,41 g, 97,6 %) jako krystaly. Teplota tání: 260 až 261 °C. Ή-NMR spektrum (DMSO-<b) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,17 (1 H, m), 3,85 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,44 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,60 (1 H, bs), 7,64 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 1,5, 8,4 Hz), 8,19 (1 H, bs), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,56 (3 H, bs).
Příklad 187
3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon-6-karbonitril jako hydrochlorid
1) Roztok 3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamidu (příklad 186 (4)) (0,48 g, 1 mmol) a chloridu kyseliny kyanurové (0,55 g, 3 mmoly) v N,N-dimethylformamidu (10 mmolů) se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem • · • · ···· ·· ··· ··· · · ··
431 horečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[4-(4-chlorfenyl)-6-kyano-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,37 g, 80,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 234 až 235 °C. Pro C26H28N3O3CI vypočteno: 67,02 % C, 6,06 % H, 9,02 % N; nalezeno: 67,10 % C, 6,09 % H, 9,07 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,16 až 2,30 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,44 (1 H, bs), 7,16 až 7,23 (2 H, m), 7,26 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,51 až
7,58 (2 H, m), 7,65 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,6 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) ferc-Butyl-[[4-(4-chlorfenyl)-6-kyano-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinylJmethylkarbamát] (0,28 g, 0,6 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon-6-karbonitril ve formě hydrochloridu (0,23 g, 95,8 %) jako krystaly. Teplota tání: 280 až 281 °C. Pro C21H21N3OCI vypočteno: 62,69 % C, 5,26 % H, 10,44 % N; nalezeno: 62,34 % C, 5,31 % H, 10,45 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,19 (1 H, m), 3,87 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,43 až 7,49 (2 H, m), 7,64 až 7,68 (2 H, m), 7,97 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (3 H, bs).
Příklad 188 (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid
1) Suspenze řerc-butyl-[[4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (příklad 186 (1)) (2,06 g, 3,5 mmolu), butylesteru kyseliny akrylové (0,76 ml, 5,3 mmolu), hydrogenuhličitanu sodného (0,45 g, 5,3 mmolu), tetrabutylammonium-chloridu (0,11 g, 0,4 mmolu) a octanu paladnatého (0,09 g, 0,4 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) se míchá za zahřívání ·· • ·
432 na 100 °C pod atmosférou argonu 48 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Po promytí extraktu vodou byl extrakt vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak butylester (E)-3-[3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenové kyseliny (0,48 g, 23,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 149 až 150 °C. Pro C32H39N2O5CI.0,25 H2O vypočteno: 67,24 % C, 6,97 % H, 4,90 % N; nalezeno: 67,22 % C, 7,01 % H, 4,93 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,00 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,32 až 1,50 (11 H, m), 1,59 až 1,71 (2 H, m), 2,14 až 2,30 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,16 až 4,22 (4 H, m), 4,43 (1 H, bs), 6,40 (1 H, d, J =
16,2 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,20 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (2 H, d, J = 8,4 Hz),
7,55 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,63 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) K roztoku butylesteru (E)-3-[3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenové kyseliny (0,41 g, 0,7 mmolu) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) s methanolem (10 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (2 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak (E)-3-[3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenová kyselina (0,34 g, 91,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 147 až 149 °C. Pro C28H31N2O5CI.0,25 H2O vypočteno: 65,24 % C, 6,16 % H, 5,43 % N; nalezeno: 65,18 % C, 6,15 % H, 5,31 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) 8: 0,99 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,48 (9 H, s), 2,08 až 2,28 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,14 (2 H, s), 5,46 (1 H, bs),
6,32 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 6,82 (1 H, s), 7,26 až 7,31 (2 H, m), 7,42 až 7,56 (4 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 7,8 Hz).
3) Roztok (E)-3-[3-[[(řero-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylj-2-propenové kyseliny (0,20 g, 0,4 mmolu), hydro» · · • · « • · · • · · · · ·
433 chloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,15 g, 0,8 mmolu) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,12 g, 0,8 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak (E)-3-[3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid (0,18 g, 90,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 152 až 154 °C. Pro C28H32N3O4Ci.0,25 H2O vypočteno: 65,36 % C, 6,37 % H, 8,17 % N; nalezeno: 65,30 % C, 6,27 % H, 7,99 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s), 2,12 až 2,28 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,95 (1 H, bs), 5,72 (1 H, bs), 5,85 (1 H, bs), 6,37 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 až 7,54 (4 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) Roztok (E)-3-[3-[[(řerc-butoxykarbonyl)aminoJmethyl]-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylj-2-propenamidu (0,15 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak (E)-3-[3-(aminomethyl)-4-(4-chíorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenamid jako hydrochlorid (0,12 g,
92,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 261 až 263 °C. Pro C23H25N302CI2.0,75 H2O vypočteno: 60,07 % C, 5,81 % H, 9,14 % N; nalezeno: 59,78 % C, 6,14 % H, 8,75 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,91 až 2,21 (1 H, m), 3,85 (2 H, s), 4,06 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,58 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 7,02 (1 H, s), 7,19 (1 H, bs), 7,34 až 7,47 (3 H, m), 7,62 až 7,67 (3 H, m), 7,79 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,60 (3 H, bs).
• · · · ·
434
Příklad 189
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1(2H)-isochinolinon jako dihydrochlorid
1) K suspenzi 3-[[(íerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamidu (0,44 g, 1 mmol) v toluenu (20 ml) se přidá Lawessonovo činidlo (0,24 g, 0,6 mmolu) a tato směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla vyčištěna chromatografií na koloně silíkagelu. Získá se tak ferc-butyl-[[(6-(aminothiokarbonyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,18 g, 39,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 189 až 190 °C. Pro C^H^CUS vypočteno: 62,44 % C, 7,64 % H, 9,10 % N; nalezeno: 62,38 % C, 7,51 % H, 8,89 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 1,64 (11 H, m), 1,80 až 1,93 (2 H, m), 2,04 až 2,18 (1 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 6,8 Hz), 3,96 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,48 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,37 (1 H, bs), 7,67 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 až 7,90 (2 H, m), 8,05 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (1 H, bs).
2) Suspenze terc-butyl-[[(6-(aminothiokarbonyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,46 g, 1 mmol), bromacetonu (0,20 g, 1,5 mmolu) a octanu sodného (0,12 g, 1,5 mmolu) v ethanolu (10 ml) byla zahřívána 12 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak íerc-butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-6-(4-methyi-1,3-thiazol-2-yl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,36 g, 73,5 %) jako amorfní látka. Pro C27H37N3O4S vypočteno: 64,90 % C, 7,46 % H, 8,41 % N; nalezeno: 64,63 % C, 7,58 % H, 8,26 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,56 až 1,75 (2 H, m), 1,84 až 1,98 (2 H, m), 2,12 až 2,26 (1 H, m), 2,55 (3 H, d, J = 0,8 Hz), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 • · · · · · « · · ·
Β · · • · · • · · · · · ··· · * · · · ··
435 (2 Η, d, J = 7,4 Hz), 4,54 (2 Η, d, J = 5,8 Hz), 4,78 (1 H, bs), 6,98 (1 H, q, J = 0,8 Hz), 8,08 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) řerc-Butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,30 g, 0,6 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1(2H)-isochinotinon jako dihydrochlorid (0,27 g, 96,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 201 až 202 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,56 až 1,74 (2 H, m), 1,82 až 2,12 (3 H, m), 2,48 (3 H, d, J = 0,6 Hz), 3,98 až 4,02 (4 H, m), 4,21 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 7,51 (1 H, q, J = 0,6 Hz), 8,13 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,76 (3 H, bs).
Příklad 190
Ethylester 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylj-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid
1) ferc-Butyl-[[(6-(aminothiokarbonyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (příklad 189 (1)) (1,38 g, 3 mmol) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (10 ml) a získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje v tetrahydrofuranu (20 ml). K takto získané směsi se přidá triethylamin (0,84 ml, 6 mmolů) a 9-fluorenylmethylester kyseliny chlormravenčí (1,16 g, 4,5 mmolu) a tato směs se míchá 1 hodinu pň 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikageiu. Získá se tak 9H-fluoren-9-yl-methyl-fl6-(aminokarbothioyl)~4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (1,52 g, • · · · » · · «
436
86,9 %) jako amorfní látka. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 až 1,00 (9 H, m), 1,47 až 1,59 (2 H, m), 1,74 až 1,83 (2 H, m), 2,07 až 2,18 (1 H, m), 3,77 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 3,98 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,25 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,51 až 4,53 (4 H, m), 5,79 (1 H, bs), 7,26 až 7,41 (4 H, m), 7,63 až 7,66 (3 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,86 (1 H, bs), 7,93 (1 H, s), 8,00 (1 H, bs), 8,12 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
2) Roztok 9H-fluoren-9-yl-methyl-[[6-(aminokarbothioyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,29 g, 0,5 mmolu) a ethylesteru brompyrohroznové kyseliny (0,19 g, 1 mmol) v ethanolu (10 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak ethylester 2-[4-butoxy-3-[[I(9H-fluoren-9-ylmethoxy)karbonyl]amino]methyl]-2-ísobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylj-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (0,30 g, 90,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 203 až 203,5 °C. Pro C^H^NsOeS vypočteno: 68,90 % C, 6,08 % H, 6,18 % N; nalezeno: 68,64 % C, 6,10 % H, 6,06 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,56 až 1,75 (2 H, m), 1,81 až 1,98 (2 H, m), 2,06 až 2,24 (1 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,22 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 6,6 Hz),
4,59 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,23 (1 H, bs), 7,29 až 7,43 (4 H, m), 7,59 (2 H, d, J - 7,3 Hz), 8,14 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,24 až 8,26 (2 H, m), 8,47 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) K roztoku ethylesteru 2-[4-butoxy-3-([[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)karbonyl]amino]methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (1,70 g, 2,5 mmolu) ve směsi N,N-dimethylformamidu (25 mi) s tetrahydrofuranem (25 ml) se přidá pyrrolidin (2 ml) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml) a k tomuto roztoku byl přidán di-terc-butyl-dikarbonát (0,89 ml, 4 mmoly). Získaná směs se míchá 1 hodinu k··· · ·
437 za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 2-[4-butoxy-3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobuty 1-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (1,21 g, 87,1 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 172 až 172,5 °C. Pro CígH^NsOeS vypočteno: 62,45 % C, 7,05 % H, 7,53 % N; nalezeno: 62,50 % C, 7,04 % H, 7,53 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,62 až 1,78 (2 H, m), 1,85 až 1,99 (2 H, m), 2,12 až 2,26 (1 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,47 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,77 (1 H, bs), 8,16 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) Ethylester 2-[4-butoxy-3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl3-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (0,17 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak ethylester 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 224 až 226 °C. Pro C24H32N3O4CIS.H2O vypočteno: 56,29 % C, 6,69 % H, 8,21 % N; nalezeno: 56,00 % C, 6,43 % H, 7,99 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,57 až 1,76 (2 H, m), 1,83 až 2,16 (3 H, m), 3,98 až 4,06 (4 H, m), 4,22 (2 H, d, J = 4,6 Hz), 4,37 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 8,20 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,66 (3 H, bs), 8,73 (1 H, s).
t ·» • · « • · ·
438
Příklad 191
2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylová kyselina jako hydrochlorid
l) K roztoku ethylesteru 2-[4-butoxy-3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (1,12 g, 2 mmoly) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) s ethanolem (5 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (4 ml) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[4-butoxy-3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinoIinyl]-1,3-thiazoM-karboxylová kyselina (0,97 g, 92,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 195 až 196 °C. Pro CszHssNsOeS vypočteno: 61,23 % C, 6,66 % H, 7,93 % N; nalezeno: 61,10 % C, 6,71 % H, 7,65 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,08 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,57 až 1,76 (2 H, m), 1,85 až 1,99 (2 H, m), 2,13 až 2,26 (1 H,
m) , 3,93 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,56 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,92 (1 H, bs), 8,11 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,36 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) 2-[4-Butoxy-3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylová kyselina (0,16 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylová kyselina jako hydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 244 až 246 °C. Pro C22H28N3O4CIS. .0,5 H2O vypočteno: 55,63 % C, 6,15 % H, 8,85 % N; nalezeno: 55,45 % C, 6,49 % H,
8,51 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = • ·
439
7,2 Hz), 1,60 až 1,72 (2 H, m), 1,84 až 1,93 (2 H, m), 2,00 až 2,10 (1 H, m), 3,99 až 4,02 (4 H, m), 4,22 (2 H, s), 8,21 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 1,5 Hz),
8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,63 (3 H, bs), 8,66 (1 H, s).
Příklad 192
2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxamid jako hydrochlorid
1) Roztok 2-[4-butoxy-3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (0,79 g, 1,5 mmolu), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,58 g, 3 mmolu) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,46 g, 3 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak řerc-butyl-[[6-[4-(aminokarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,74 g, 93,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 195 až 196 °C. Pro C27H36N4O4S.0,5 H2O vypočteno: 60,31 % C, 6,94 % H, 10,42 % N; nalezeno: 60,62 % C, 7,08 % H, 10,19 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,57 až 1,98 (4 H, m), 2,11 až 2,28 (1 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,91 (1 H, bs), 5,89 (1 H, bs), 7,29 (1 H, bs), 8,04 až 8,09 (1 H, m), 8,24 až 8,25 (1 H, m), 8,46 až 8,51 (2 H, m).
2) ferc-Butyl-[[6-[4-(aminokarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,32 g, 0,6 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 2-[3-{aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro• · > · • ·
440
-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxamid jako hydrochlorid (0,26 g, 92,6 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 274 až 276 °C. Pro C22H29N4O3CIS.0,5 H2O vypočteno: 55,74 % C, 6,38 % H, 11,82 % N; nalezeno: 56,13 % C, 6,33 % H, 11,86 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,56 až 1,75 (2 H, m), 1,84 až 2,18 (3 H, m), 3,99 až 4,05 (4 H, m), 4,22 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,30 (1 H, dd, J = 1,6 a 9,2 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,46 (1 H, s), 8,71 (3 H, bs).
Příklad 193
2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karbonitril jako hydrochlorid
1) Roztok řerc-butyl[644-(aminokarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátuj (0,32 g, 0,6 mmolu) a chloridu kyseliny kyanurové (0,33 g, 1,8 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 mmolů) se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakčni směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[4-butoxy-6-(4-kyano-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-ísochinolinyl3methylkarbamát] (0,28 g, 93,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 160 až 161 °C. Pro C27H34N4O4S vypočteno: 63,51 % C, 6,71 % H, 10,97 % N; nalezeno: 63,47 % C, 6,69 % H, 10,99 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,08 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,60 až 1,72 (2 H, m), 1,87 až 1,97 (2 H, m), 2,12 až 2,24 (1 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,86 (1 H, bs), 8,01 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,2 Hz), 8,08 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
2) ferc-Butyl-[[4-butoxy-6-(4-kyano-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,20 g, 0,4 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti.
• · • · • · · • · * · * • · · • · · · • · · • · · · · · ·
441
Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu.
Získá se tak 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karbonitril jako hydrochlorid (0,17 g, 94,4 %) ve formě krystalů.
Teplota tání: 167 až 169 °C. Pro C22H27N4O2CIS.H2O vypočteno: 56,82 % C, 6,29 %
H, 12,05 % N; nalezeno: 56,92 % C, 6,29 % H, 11,95 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,56 až 1,74 (2 H, m),
I, 82 až 2,18 (3 H, m), 3,98 až 4,05 (4 H, m), 4,22 (2 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,70 (3 H, bs), 9,06 (1 H, s).
Příklad 194
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon
1) K suspenzi 3-[[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-4-fenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamidu (4,05 g, 9 mmolu) v toluenu (50 ml) se přidá Lawessonovo činidlo (2,19 g, 5,4 mmolu) a získaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu. Reakční směs byla vyčištěna chromatografii na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[(6-(aminothiokarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (3,64 g, 86,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 228 až 229 °C. Pro C26H31N3O3S vypočteno: 67,07 % C, 6,71 % H, 9,02 % N; nalezeno:
66,88 % C, 6,66 % H, 8,85 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,12 až 2,29 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 4,79 (1 H, bs), 7,23 až 7,27 (2 H, m), 7,33 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,37 (1 H, bs), 7,46 až 7,56 (3 H, m), 7,74 (1 H, bs), 7,76 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,6 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) řerc-Butyl-[[(6-(aminothiokarbonyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyi)methylkarbamát] (3,26 g, 7 mmolů) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (20 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje v tetrahydrofuranu (20 ml). K takto získané směsi se přidá triethylamin (2,0 ml, 14 mmolů) a • · · ·
442
9-fluorenylmethylester kyseliny chlormravenčí (2,72 g, 10,5 mmolů) a směs se míchá 1 hodinu za zahřívání na 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 9H-fluoren-9-ylmethyl-[[6-(aminokarbothioyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (3,21 g, 78,1 %) jako amorfní látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,07 až 2,24 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 4,25 (2 H, d, J = 2,6 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 5,35 (1 H, bs), 7,21 až 7,60 (13H, m), 7,72 až 7,76 (3 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) Suspenze 9H-fluoren-9-ylmethyl-{[6-(aminokarbothioyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,47 g, 0,8 mmolů) a bromacetonu (0,22 g, 1,6 mmolů) v ethanolu (10 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 hodinu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 9H-fluoren-9-ylmethyl-[[2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,41 g, 82,0 %) jako amorfní látka. Pro CsgHgsNaOaS.O^S H2O vypočteno: 74,32 % C, 5,68 % H, 6,67 % N; nalezeno: 74,36 % C, 5,44 % H, 6,62 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 2,12 až 2,29 (1 H, m), 2,44 (3 H, d, J = 0,8 Hz), 4,06 (2 H, d, J = 7,2 Hz),
4,19 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,27 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,44 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,86 (1 H, bs), 6,86 (1 H, q, J = 0,8 Hz), 7,26 až 7,44 (7 H, m), 7,52 až 7,57 (5 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 8,02 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
4) K roztoku 9H-fluoren-9-ylmethyl-[[2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,38 g, 0,6 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá pyrrolidin (0,5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 3-(aminome443 thyl)-2-isobutyl-6-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon (0,13 g, 54,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 162 až 163 °C. Pro C24H24N3OS.O,25 H2O vypočteno: 70,64 % C, 6,30 % H, 10,30 % N; nalezeno: 70,96 % C, 6,38 % H, 10,16 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,35 (2 H, bs), 2,13 až 2,35 (1 H, m), 2,45 (3 H, d, J = 1,2 Hz), 3,69 (2 H, s), 4,23 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 6,85 (1 H, q, J = 1,2 Hz), 7,30 až 7,35 (2 H, m), 7,43 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,48 až 7,59 (3 H, m), 8,03 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Příklad 195
Ethylester 2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid
1) Roztok 9H-fluoren-9-ylmethyl-[[6-(aminokarbothioyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátuj (příklad 194(2)) (2,35 g, 4 mmolů) a ethylesteru brompyrohroznové kyseliny (1,56 g, 8 mmolů) v ethanolu (20 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 2-[3-[[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)karbonyl]amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (1,92 g, 70,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 151 až 152 °C. Pro C41H3ZN3O5S vypočteno: 72,01 % C, 5,45 % H, 6,14 % N; nalezeno: 71,79 % C, 5,59 % H, 6,02 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,16 až 2,27 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 5,7 Hz),
4,19 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 4,28 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,38 až 4,45 (4 H, m), 4,86 (1 H, bs), 7,28 až 7,45 (7 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 7,1 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
• · · ·
444
2) K roztoku ethylesteru 2-[3-[[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)karbonyl]amino]methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-4-fertyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (1,84 g, 2,7 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidá pyrrolidin (1 ml) a směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetráhydrofuranu (20 ml). K tomuto roztoku se přidá di-řerc-butyl-dikarbonát (0,9 ml, 4 mmolů). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 2-[3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (1,41 g, 93,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 170,5 až 171 °C. Pro C29H39N3O6S vypočteno: 62,45 % C, 7,05 % H, 7,53 % N; nalezeno: 62,50 % C, 7,04 % H, 7,53 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,11 až 2,38 (1 H, m),
4,19 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,42 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,60 (1 H, bs), 7,28 až 7,33 (2 H, m), 7,45 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 až 7,61 (3 H, m), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) Ethylester 2-[3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-€-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (0,17 g, 0,3 mmolů) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak ethylester 2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 265 až 267 °C. Pro C26H28N3O3CIS.0,5 H2O vypočteno:
61,59 % C, 5,76 % H, 8,29 % N; nalezeno: 61,75 % C, 5,77 % H, 8,40 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,30 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (2 H, s), 4,11 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,30 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,46 až 7,50 (3 H, m), 7,60 až • ·
445
7,72 (3 H, m), 8,15 (1 Η, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,59 (1 H, s),
8,40 (3 H, bs).
Příklad 196
2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylová kyselina jako hydrochlorid
1) K roztoku ethylesteru 2-[3-[[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (1,12 g, 2 mmoly) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) s ethanolem (10 ml) se přidá 1N hydroxid sodný (4 ml) a získaná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylová kyselina (1,02 g, 96,2 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 213 až 214 °C. Pro C29H31N3O5S vypočteno: 65,27 % C, 5,86 % H, 7,87 % N; nalezeno: 65,01 % C, 5,65 % H, 7,65 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9 H, s), 2,18 až 2,34 (1 H, m), 4,10 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,88 (1
H, bs), 6,40 (1 H, bs), 7,33 až 7,41 (3 H, m), 7,47 až 7,58 (3 H, m), 8,03 (1 H, dd, J =
I, 8 a 8,4 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) 2-[3-[[(řerc-Butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylová kyselina (0,16 g, 0,3 mmolů) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxoYfenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxylová kyselina jako hydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 281 až 283 °C. Pro C24H24N3O3CIS.
• · · · «
446
H20 vypočteno: 59,07 % C, 5,37 % H, 8,61 % N; nalezeno: 59,32 % C, 5,42 % H,
8,57 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,01 až 2,21 (1
H, m), 3,90 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 až 7,51 (3 H, m), 7,56 až 7,64 (3 H, m), 8,41 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (1 H, s), 8,57 (3 H, bs).
Příklad 197
2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxamid jako hydrochlorid
1) Roztok 2-[3-[[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazoM-karboxylové kyseliny (0,80 g, 1,5 mmolu), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu jako hydrochloridu (0,58 g, 3 mmoly) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,46 g, 3 mmoly) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[6-[4-(aminokarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,75 g, 93,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 248 až 249 °C. Pro C^H^CUSO^S H2O vypočteno: 64,84 % C, 6,10 % H, 10,43 % N; nalezeno: 64,98 % C, 6,21 % H, 10,23 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,19 až 2,34 (1 H, m), 4,10 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,65 (1 H, bs), 5,84 (1 H, bs), 7,29 až 7,34 (2 H, m), 7,44 (1 H, d, J =
I, 8 Hz), 7,51 až 7,61 (3 H, m), 8,00 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) ferc-Butyl-[[6-[4-(aminokarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,32 g, 0,6 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty
447 místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karboxamid jako hydrochlorid (0,27 g, 96,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 235 až 237 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 2,05 až 2,21 (1 H, m), 3,92 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,45 až 7,50 (2 H, m), 7,60 až 7,66 (3 H, m), 7,70 (1 H, bs), 7,79 (1 H, bs), 8,28 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,47 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,58 (3 H, bs).
Příklad 198
2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karbonitril jako hydrochlorid
1) Roztok řerc-butyl-[[6-[4-(aminokarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,32 g, 0,6 mmolu) a chloridu kyseliny kyanurové (0,33 g, 1,8 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 mmolů) se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak íerc-butyl-[[6-(4-kyano-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,28 g, 90,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 209 až 211 °C. Pro C29H30N4O3S vypočteno: 67,68 % C, 5,88 % H, 10,89 % N; nalezeno: 67,72 % C, 5,92 % H, 10,62 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,19 až 2,38 (1 H, m), 4,10 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,58 (1 H, bs), 7,28 až 7,32 (2 H, m), 7,49 (1 H, d, J = 1,4 Hz),
7,52 až 7,63 (3 H, m), 7,95 (1 H, s), 7,96 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) ferc-Butyl-[[6-(4-kyano-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,21 g, 0,4 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty míst448 nosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-karbonitril jako hydrochlorid (0,17 g, 94,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 274 až 276 °C. Pro C24H23N4OCIS.O,5 H2O vypočteno: 62,67 % C, 5,26 % H, 12,18 % N; nalezeno: 62,57 % C, 5,06 % H, 12,08 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-ds) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,01 až 2,21 (1 H, m), 3,89 (2 H, m), 4,11 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,45 až 7,51 (3 H, m), 7,61 až 7,64 (3 H, m), 8,14 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,62 (3 H, bs), 8,95 (1 H, s).
Příklad 199
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1 H-pyrrol-1 -yI)-1 (2H)-isochinol inon jako dihydrochlorid
1) Roztok terc-butyl-[(6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,41 g, 1 mmolů) a 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (0,19 ml, 1,5 mmolů) v kyselině octové (10 ml) se míchá 2 hodiny při 80 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-(1 H-pyrrol-1 -yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,31 g, 67,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 164 až 166 °C. Pro C27H37N3O4 vypočteno: 69,35 % C, 7,98 % H, 8,99 % N; nalezeno: 69,29 % C, 8,28 % H, 8,87 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J - 7,4 Hz),
1,47 (9 H, s), 1,51 až 1,69 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 2,04 až 2,25 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,53 (2 H, d, J - 5,6 Hz), 4,80 (1 H, bs),
6,41 až 6,43 (2 H, m), 7,21 až 7,23 (2 H, m), 7,50 až 7,56 (1 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,43 až 8,48(1 H, m).
• · · · · · ··· ··· ·· ··
449
2) ferc-Butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-(1 H-pyrrol-1 -yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,23 g, 0,5 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a získané krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1 H-pyrrol-1-yl)-1 (2H)-isochinolinon jako dihydrochlorid (0,19 g, 95,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 156 až 157 °C. Pro C22H3oN3O2CI.0,5 H2O vypočteno: 63,99 % C, 7,57 % H, 10,18 % N; nalezeno: 64,23 % C, 7,86 % H, 10,25 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,55 až 1,66 (2 H, m), 1,81 až 2,13 (3 H, m), 3,96 až 4,03 (4 H, m), 4,19 (2 H, bs), 6,39 (2 H, t, J = 2,2 Hz), 7,55 (2 H, t, J = 2,2 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,72 (3 H, bs).
Příklad 200
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1 H-tetrazol-1 -yl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) K roztoku řerc-butyl-[(6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,41 g, 1 mmol) v kyselině octové (5 ml) se přidá trimethylester orthomravenčí kyseliny (0,33 ml, 3 mmoly) a tato směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. K takto získané směsi se přidá azid sodný (0,10 g, 1,5 mmolu) a směs se míchá 2 hodiny při 80 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(1 H-tetrazol-1-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,31 g, 66,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 199 až 200 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,54 až 1,69 (2 H, m), 1,83 až 1,97 (2 H, m), 2,12 až 2,26 (1 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,03 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,56 (2 • · · » · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ·»
450
H, d, J = 5,4 Hz), 4,80 (1 H, bs), 7,78 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 9,15 (1 H, s).
2) terc-Butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-(1 H-tetrazol-1 -y l)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,24 g, 0,5 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a získané krystaly se překrystalují ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1 H-tetrazol-1-yl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,19 g, 95,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 177 až 179 °C. Pro ΟΛζΝβΟ^ΟΙ.Ο,δ H2O vypočteno: 54,87 % C, 6,79 % H, 20,21 % N; nalezeno: 55,08 % C, 7,19 % H, 20,00 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 až 1,67 (2 H, m), 1,82 až 2,10 (3 H, m), 3,98 až 4,04 (4 H, m), 4,23 (2 H, bs), 8,17 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,73 (3 H, bs), 10,38 (1 H, s).
Příklad 201
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) K roztoku terc-butyl-[(6-amino-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,41 g, 1 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá N’-(2,2-dichlorethytiden)-4-methylbenzensulfonhydrazid (0,28 g, 1 mmol) a tato směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a 12 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[4-butoxy-2-isobutyi-1 -oxo-6-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,21 g, 45,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 190 až 191 °C. Pro C25H35N5O4 vypočteno: 63,97 % C, 7,51 % H, 14,91 % N; nalezeno: 64,95 % C, 7,69 % H, 14,63 % N.
• · fl • · ···· · ·
451 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,48 (9 H, s), 1,54 až 1,69 (2 H, m), 1,83 až 1,97 (2 H, m), 2,04 až 2,24 (1 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,82 (1 H, bs), 7,81 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 8,13 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,56 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) řerc-Butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-(1 H-1,2,3-triazol-1 -yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,14 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1(2H)-isochinolinon ve formě hydrochloridu (81 mg, 62,3 %) jako amorfní látka. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 až 1,68 (2 H, m), 1,82 až 2,12 (3 H, m), 3,89 až 4,03 (4 H, m), 4,22 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 8,18 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,6 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,75 (3 H, bs), 9,11 (1 H, d, J = 1,3Hz).
Příklad 202
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Roztok řerc-butyl-[(4-butoxy-6-kyano-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátuj (0,85 g, 2 mmoly), uhličitanu sodného (0,85 g, 8 mmolů) a hydrochloridu hydroxylaminu (0,42 g, 6 mmolů) v ethanolu (20 ml) byl vařen pod zpětným chladičem za míchání po dobu 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[6-[amino(hydroxyimino)methyl]-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,81 g, 88,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 209 až 210 °C. Pro C24H36N4O5 vypočteno:
• v
452
62,59 % C, 7,88 % H, 12,16 % N; nalezeno: 62,49 % C, 7,93 % H, 11,98 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 až 1,66 (11 H, m), 1,78 až 1,91 (2 H, m), 2,09 až 2,24 (1 H, m), 3,68 až 3,84 (2 H, m), 3,98 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,51 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 5,02 (2 H, s), 5,16 (1 H, bs), 5,37 (1 H, bs), 7,62 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
2) K roztoku řerc-butyl-[[6-[amino(hydroxyimino)methyl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,78 g, 1,7 mmolu) v ethylacetátu (10 ml) a v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 1,1’-karbonyldiimidazol (0,83 g, 5,1 mmolu) a směs se míchá 2 hodiny pň 80 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak řerc-butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyi]methylkarbamát] (0,54 g, 65,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 223 až 224 °C. Pro C25H34N406.0,25 H2O vypočteno: 61,15 % C, 7,08 % H, 11,41 % N; nalezeno: 61,00 % C, 7,11 % H, 11,13 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,86 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,98 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (9 H, s), 1,43 až 1,61 (2 H, m), 1,76 až 1,90 (2 H, m), 2,04 až 2,15 (1 H, m), 3,86 až 3,92 (4 H, m), 4,39 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 7,36 (1 H, bs), 7,94 (1
H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) íerc-Butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,44 g, 0,9 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (10 ml) a tato směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a získané krystaly se překrystalují ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,36 g, 94,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 256 až 258 °C. Pro C2oH27N404CI.O,25 H2O vypočteno: 56,20 % C, 6,49 % H, 13,11 % N; nalezeno: 56,23 % C, 6,65 % H, 12,98 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,4 Hz),
I, 01 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 až 1,64 (2 H, m), 1,83 až 2,16 (3 H, m), 3,95 až 4,02 (4
453
H, m), 4,21 (2 Η, s), 8,03 (1 Η, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,68 (3 H, bs).
Příklad 203
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Roztok terc-butyl-[[6-[amino(hydroxyimino)methyl]-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,46 g, 1 mmol), anhydridu kyseliny octové (0,14 ml, 1,5 mmolu) a katalytického množství kyseliny octové v tetrahydrofuranu (10 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak řerc-butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,22 g, 45,8 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 151,5 až 152 °C. Pro C26H36N4O6 vypočteno: 64,44 % C, 7,49 % H, 11,56 % N; nalezeno: 64,12 % C, 7,74 % H, 11,54 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,56 až 1,68 (2 H, m), 1,86 až 1,95 (2 H, m), 2,15 až 2,24 (1 H, m), 2,70 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,78 (1 H, bs), 8,15 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,7 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,51 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
2) ferc-Butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,15 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a získané krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 230 až 232 °C. Pro C21H29N4O3CI.
454 .0,25 H2O vypočteno: 59,29 % C, 6,99 % H, 13,17 % N; nalezeno: 59,50 % C, 7,02 % H, 12,95 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 až 1,67 (2 H, m), 1,70 až 1,99 (2 H, m), 2,02 až 2,12 (1 H, m), 2,73 (3 H, s), 3,95 až 4,02 (4 H, m), 4,22 (2 H, s), 8,18 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,45 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (3 H, bs).
Příklad 204
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1 H-tetrazol-5-yl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Roztok ferc-butyl-[(4-butoxy-6~kyano-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,85 g, 2 mmoly), triethylaminu jako hydrochloridu (0,34 g, 2,5 mmolu) a azidu sodného (0,16 g, 2,5 mmolu) v toluenu (20 ml) se míchá 24 hodin při 90 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak řerc-butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(1 H-tetrazol-5-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,50 g, 53,2 %) jako krystaly. Teplota tání: 152 až 153 °C. Pro 0^34^04.0,25 H2O vypočteno: 60,68 % C, 7,32 % H, 17,69 % N; nalezeno: 60,98 % C, 7,20 % H, 17,29 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 až 1,02 (9 H, m), 1,48 až 1,61 (11 H, m), 1,81 až 1,92 (2 H, m), 2,14 až 2,27 (1 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,08 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,57 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,79 (1 H, bs), 5,39 (1 H, bs), 8,12 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,5 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 1,5 Hz).
2) řerc-Butyl-H4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-(1 H-tetrazol-5-yl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,47 g, 1 mmol) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a získané krystaly se překrystalují ze směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(1Ht · · ·
455
-tetrazol-5-yl)-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,38 g, 92,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 252 až 254 °C. Pro Ci9H2zNeO2CI.0,25 H2O vypočteno: 55,47 % C, 6,74 % H, 20,43 % N; nalezeno: 55,63 % C, 6,67 % H, 20,21 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,50 až 1,69 (2 H, m), 1,85 až 2,10 (3 H, m), 3,98 až 4,02 (4 H, m), 4,22 (2 H, s), 8,30 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,51 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,63 (3 H, bs).
Příklad 205
2-(Aminomethyl)-4-isobutyl-5-fenyl[1,7]naftyridin-8(7H)-on jako dihydrochlorid
1) K suspenzi 3-benzoylpyridin-2-karboxylové kyseliny (2,27 g, 10 mmolů) v toluenu (20 ml) se přidá thionylchlorid (0,88 ml, 12 mmolů) a získaná směs se míchá 2 hodiny při 100 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml). Získaný roztok se přikape do (isobutylamino)acetonitrilu (1,68 g, 15 mmolů) v N,N-dimethylacetamidu (20 ml) a tato směs se míchá 12 hodin při 70 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. K roztoku zbytku a anhydridu kyseliny octové (1,1 ml, 12 mmolů) v acetonitrilu (30 ml) se přidá 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (6,0 ml, 40 mmolů) při 0 °C a získaná směs se míchá za teploty místnosti 15 hodin. K reakční směsi se přidá voda a výsledná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Vyloučené krystaly byly isolovány odfiltrováním. Získané krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak 7-isobutyl-8-oxo-5-fenyl-7,8-dihydro[1,7]naftyridin-6-kart)onitril (2,65 g, 87,5 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 221 až 122 °C. Pro C19H17N3O vypočteno: 75,23 % C, 5,65 % H, 13,85 % N; nalezeno: 75,20 % C, 5,72 % H, 13,85 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,06 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,30 až 2,51 (1 H, m), 4,24 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 až 7,46 (2 H, m),
7,52 až 7,61 (4 H, m), 7,72 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,3 Hz), 9,01 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz).
456
2) Suspenze 7-isobutyl-8-oxo-5-fenyl-7,8-dihydro[1,7]naftyridin-6-karbonitrilu (2,43 g, 8 mmolů), Raneyova kobaltu (2,4 ml) a 25% vodného amoniaku (3,2 ml) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá 3 hodiny pod atmosférou vodíku pn 0,5 MPa a 60 °C. Raneyův kobalt se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (30 ml) a k tomuto získanému roztoku se pňdá di-terc-butyl-dikarbonát (2,3 ml, 10 mmolů). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řezr-butyl-[(7-isobutyl-8-oxo-5-fenyl-7,8-dihydro[1,7]naftyridin-6-yl)methylkarbamát] (0,21 g, 6,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 176 až 177 °C. Pro CaHaNA vypočteno: 70,74 % C, 7,17 % H, 10,31 % N; nalezeno: 70,59 % C, 7,18 % H, 10,26 % N. rH-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s),
2,23 až 2,32 (1 H, m), 4,14 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,93 (1 H, bs), 7,26 až 7,33 (4 H, m), 7,45 až 7,57 (3 H, m), 8,76 až 8,77 (1 H, m).
3) řerc-Buty4(7-isobutyl-8-oxo-5-fenyl-7,8-dihydro[1,7]naftyridin-6-yl)methylkarbamát] (0,16 g, 0,4 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml) a získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a získané krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s ethylacetátem. Získá se tak 2-(aminomethyl)-4-isobutyl-5-fenyl[1,7]naftyridin-8(7H)-on jako dihydrochlorid (0,12 g, 80,0 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 293 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,06 až 2,19 (1 H, m), 3,91 (2 H, d, J = 3,9 Hz), 4,14 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,41 až 7,44 (3 H, m), 7,50 až 7,62 (3 H, m), 7,71 až 7,76 (1 H, m), 8,79 (3 H, bs), 8,88 až 8,90 (1 H, m).
457
Příklad 206
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Ke směsi řerc-butyl-[(6-kyano-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,86 g, 2,0 mmolu), hydrochloridu hydroxylaminu (0,21 g, 3,0 mmolu) a ethanolu (20 ml) se přidá řerc-butoxid draselný (0,34 g, 3,0 mmolu) za teploty místnosti a získaná směs se míchá při 75 až 80 °C 3 hodiny. Reakčni směs byla nalita do vody (100 mi) a směs se vytřepe ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým (6 g). Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (objemové díly)). Získá se tak řerc-butyl-[{6-[amino(hydroxyimino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-yí}methylkarbamát] (0,57 g, 62 %) jako bezbarvý prášek. Ή-NMR spektrum (CDCIs) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 (9 H, s), 2,05 až 2,20 (1 H, m), 3,85 až 4,00 (4 H, s), 5,84 (2 H, bs), 7,29 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,31 (1 H, br), 7,35 až 7,55 (5 H, m), 7,55 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 9,83 (1 H,s).
2) řerc-Butyl-[{6-[amino(hydroxyimino)methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-yl}methylkarbamát] (0,25 g, 0,54 mmolu) se rozpustí v ethylacetátu (10 ml) a k tomuto roztoku se přidá N,N’-karbonyldiimidazol (0,26 g, 1,6 mmolu). Tato směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. K reakčni směsi se přidá 0,1M vodný roztok kyseliny citrónové (25 ml) a ethylacetát (50 ml). Organická vrstva byla promyta 0,1M vodným roztokem kyseliny citrónové (25 ml) a potom nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým (12 g) a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalován ze směsi diisopropyletheru s ethylacetátem v poměru 2:1 (objemové díly). Získá se tak řerc-butyl-[[2-isobutyl-1 -oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,24 g, 93 %) jako bezbarvý prášek. Ή-NMR spektrum (CDCI3) • · i » * · φ · · · · · •ΦΦΦ «φ ·Φ φφ ♦ φφφ φ φ φφφ • · φ φ I φ φ φ • ΦΦΦ φφ φφφ φφφ · · φφ
458 δ: 1,01 (6 Η, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 Η, s), 2,15 až 2,35 (1 Η, m), 4,10 (2 Η, d, J = 7,2
Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,64 (1 H, br), 7,25 až 7,35 (3 H, m), 7,45 až 7,60 (3 H,
m), 7,82 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,4 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) řerc-Butyl-[[2-isobutyl-1 -oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,18 g, 0,37 mmol) se rozpustí v ethanolu (4 ml) a k tomuto roztoku se přidá roztok (4 ml) 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Získaná směs se míchá za teploty místnosti 30 minut. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se promyje diisopropyletherem (2 ml) a překrystaluje se ze směsi ethylacetátu s ethanolem (20:1). Získá se tak 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon ve formě hydrochloridu (0,12 g, 80 %) jako bezbarvý prášek. Pro Ο^Η^Ν^-ΗΟΙ.Ο,δ H2O vypočteno: 60,62 % C, 5,55 % H, 12,85 % N; nalezeno: 61,01 % C, 5,49 % H,
12,21 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00 až 2,25 (1 H, m), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,35 až 7,45 (3 H, m), 7,55 až 7,65 (3 H, m), 7,96 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,46 (3 H, br), 8,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Teplota tání:: 253 °C (za rozkladu).
Příklad 207
3-(Aminomethy!)-2-isobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl)~4-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Směs řerc-butyl-[{6-[amino(hydroxyimino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-yl}methylkarbamátu] (0,50 g, 1,1 mmolu), kyseliny octové (5 ml) a anhydridu kyseliny octové (0,12 ml, 1,3 mmolu) se míchá za teploty místnosti 20 minut. K reakční směsi se přidá 10% paladium na aktivním uhlí (0,05 g) pod atmosférou dusíku a tato směs se míchá 12 hodin za teploty místnosti a tlaku 0,1 MPa pod atmosférou vodíku. Nerozpustný materiál se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá diisopropylether (2 ml). Získá se tak diacetát řerc-butyl-[{6-[amino(imino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-yl}methylkarb« ·
459 amátu] (0,92 g, 85 %) jako hnědý prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 (9 H, s), 1,80 (6 H, s), 2,05 až 2,25 (1 H, m), 3,90 až 4,05 (4 H, m),
7,23 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,30 až 7,45 (3 H, m), 7,45 až 7,60 (3 H, m), 7,76 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,2 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 10,59 (2 H, br).
2) Chlorkarbonylsulfenylchlorid (0,04 ml, 0,45 mmolu) se přidá ke směsi diacetátu terc-butyl-[{6-[amino(imino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-yljmethylkarbamátu] (0,25 g, 0,43 mmolu), uhličitanu sodného (0,40 g, 3,8 mmolu), vody (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) za intenzivního míchání a za chlazení ledem. Reakční směs se míchá 3 hodiny, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se další 1 hodinu. Reakční směs se přidá k 1N kyselině chlorovodíkové (30 ml) a extrahuje se dvakrát ethylacetátem (30 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí se 1N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým (12 g) a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (objemové díly)). Získá se tak řerc-butyl-[[2-isobutyl-1 -oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,084 g, 39 %) jako žlutý prášek. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 4,03 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,73 (1 H, br), 7,25 až 7,35 (3 H, m), 7,50 až 7,60 (3 H, m), 7,97 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 11,44 (1 H, bs).
3) ferc-Butyl-[[2-isobutyl-1 -oxo-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,050 g, 0,10 mmolů) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) a k tomuto roztoku se přidá roztok (2 ml) 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Tato směs se míchá za teploty místnosti 24 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá směs diisopropyletheru s ethylacetátem (2:1). Získá se tak 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-6-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,041 g, 94 %) ve formě světle-žlutého prášku. Pro C22H22N4O2S.HCI.0,75 H2O vypočteno: 57,89 % C,
5,41 % H, 12,27 % N; nalezeno: 57,95 % C, 5,41 % H, 11,58 % N. 1H-NMR spektrum
460 (DMSO-de) δ: 0,95 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00 až 2,20 (1 H, m), 3,93 (2 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,35 až 7,50 (2 H, m), 7,50 až 7,65 (3 H, m), 7,86 (1 H, d, J = 1,8 Hz),
8,32 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,2 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,50 (3 H, bs). Teplota tání:: 232 až 237 °C.
Příklad 208
6-Brom-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-karbonitril
Ke směsi 2-benzoyl-4-brombenzoové kyseliny (5,0 g), toluenu (65 ml) a dimethylformamidu (0,1 ml) se přikape thionylchlorid (1,42 ml) pod atmosférou dusíku a tato směs se míchá 1,5 hodiny při 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá toluen (10 ml). Tato směs se zahřeje na teplotu kolem 90 °C. K získanému roztoku se přidá diisopropylethylamin (4,21 ml) a výsledná směs se míchá asi 5 minut. Přidá se isobutylaminoacetonitril (2,75 g) a směs se míchá při zhruba stejné teplotě 3 hodiny. Reakční směs se ochladí na 25 °C, přidá se 1N kyselina chlorovodíková (50 ml) a výsledná směs se míchá. Organická vrstva se oddělí a promyje se 10% vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Rozpouštědlo se odpaří. Získá se tak 2-benzoyl-4-brom-(N-kyanomethyl)-N-(isobutyl)benzamid. Ke zbytku se přidá acetonitril (15 ml) a ethanol (15 ml) a postupně se k této směsi při teplotě pod 40 °C přikape anhydrid kyseliny octové (1,85 ml) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (4,90 ml). Reakční směs se zahřeje na 50 °C a tato směs se míchá 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na asi 25 °C a přikape se k ní voda (12,5 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu při stejné teplotě. Vyloučené krystaly byly isolovány odfiltrováním a promyty 70% ethanolem. Získá se tak titulní sloučenina (5,31 g, výtěžek 85 %). 1H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI3) δ: 1,04 (6 H, d, J = 6,7Hz), 2,30 až 2,39 (1 H, m), 4,15 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,39 až 7,44 (3 H, m), 7,55 až 7,60 (3 H, m), 7,76 (1 H, dd, J = 1,9 Hz a 8,6 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
• « · ··· *· »·
461
Příklad 209
3-(Aminomethyl)-6-brom-2-isobutyl-4-fenylisochinolin-1(2H)-on
Směs 6-brom-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-karbonitrilu (16,0 g), houbovitého kobaltu (vyroben Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.; obchodní značka: ODHT-60) (4 ml), 25% hydroxidu amonného (2 ml) a tetrahydrofuranu (80 ml) se míchá při 60 °C při tlaku vodíku 1 MPa po dobu 4 hodin. Potom se katalyzátor odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá acetonitril (48 ml). Tato směs se zahřeje na asi 70 °C. Získaný roztok se ochladí na 25 °C. Získají se tak krystaly. Přikape se voda (80 ml). Získaná směs se ochladí na asi 5 °C a směs se míchá 1 hodinu. Vyloučené krystaly byly isolovány odfiltrováním. Získá se tak titulní sloučenina (14,8 g, výtěžek 91,4 %). 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,7 Hz), 1,10 (2 H, br), 2,25 (1 H, m), 3,65 (2 H, s), 4,20 (2 H, d J = 7,4 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,08 až 7,28 (2 H, m), 7,45 až 7,54 (4 H, m), 8,32 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
Příklad 210
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-karbonitril
Směs 3-(aminomethyl)-6-brom-2-isobutyM-fenylisochinolin-1 (2H)-onu (15,0 g), kyanidu zinečnatého (2,74 g), tetrakis(trifenylfosfin)paladia (1,35 g), N-methylpyrrolidonu (75 ml) a vody (0,75 ml) se míchá pod atmosférou dusíku při vnitřní teplotě 54 až 56 °C. K reakční směsi se přikape směs vodného nasyceného chloridu amonného s 25% hydroxidem amonným a vodou (v poměru 4:1:4, 37,5 ml) během 30 minut při stejné teplotě a tato směs se míchá 1 hodinu a 1 hodinu pod 5 °C. Získané krystaly byly isolovány odfiltrováním a suspendovány v acetonitrilu (105 ml). Suspenze se rozpustí při 80 °C. K získanému roztoku se přidá aktivní uhlí (0,75 g) a tato směs se míchá 10 minut. Aktivní uhlí se odfiltruje a promyje se acetonitrilem (15 ml). Filtrát se spojí a ochladí se na 25 °C. Získají se tak krystaly. Přikape se voda (120 ml), získaná směs se ochladí na 5 °C a míchá se 1 hodinu. Získané krystaly byly isolo462 vány odfiltrováním. Získá se tak titulní sloučenina (9,6 g, výtěžek 74,5 %). 1H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI3) δ: 1,0 až 1,1 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,13 (2 H, br), 2,22 až 2,31 (1 H, m), 3,69 (2 H, s), 4,23 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 5,55 až 5,95 (2 H, br), 7,24 až 7,28 (3 H, m), 7,50 až 7,56 (3 H, m), 7,6 až 8,1 (1 H, dd, J = 1,5 Hz, 8,3 Hz), 8,55 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
Příklad 211
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-karboxamid.0,5 dimethylsulfoxidu jako solvát
Směs 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-karbonitrilu (20,0 g), 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (6 ml), dimethylsulfoxidu (100 ml) a vody (40 ml) se míchá při vnitřní teplotě 85 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí na 40 °C, neochladí se na více než 5 °C a míchá se 1 hodinu. Vyloučené krystaly byly isolovány odfiltrováním a promyty dvakrát vodou (40 ml). Získá se tak titulní sloučenina (21,7 g) jako světle-žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (300 MHz, CDCb) δ: 1,0 až 1,1 (6 H, d, J = 6,7 Hz), 2,20 až 2,32 (1 H, m), 2,62 (6 H, s; DMSO), 3,68 (2 H, s), 4,24 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,55 až 5,95 (2 H, br), 7,25 až 7,30 (2 H, m), 7,39 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,45 až 7,55 (3 H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 1,5 Hz a 8,3 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 8,3Hz).
Příklad 212
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-karboxamid
Směs 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-karboxamidu (10 g), methanolu (40 ml) a 1N kyseliny chlorovodíkové (20 ml) se zahřeje na 60 °C. K reakční směsi se přidá 1N kyselina chlorovodíková (asi 7 ml) při zhruba stejné teplotě a pH se upraví na hodnotu 2,0. Přidá se aktivní uhlí (0,5 g). Tato směs se míchá asi 10 minut a aktivní uhlí se odfiltruje. Získaný roztok byl promyt směsí me• ·
463 thanolu s vodou (2:1) (10 ml) a za míchání opět zahřát na asi 60 °C. K reakční směsi se přidá 5% hydroxid amonný, která se udržuje na stejné teplotě tak, aby se pH upravilo na hodnotu 7,3, a přikape se voda (10 ml). Získaná směs se ochladí na 25 °C, chladí se ledem a míchá se 1 hodinu pň asi 5 °C. Vyloučené krystaly (8,48 g) byly isolovány odfiltrováním, suspendovány v ethylacetátu (85 ml) a míchány 2 hodiny při asi 75 °C. Získaná směs se nechá chladit 1 hodinu, ochladí se ledem a míchá se 1 hodinu při asi 5 °C. Vyloučené krystaly byly isolovány odfiltrováním a promyty předem ochlazeným ethylacetátem (17 ml). Získá se tak titulní sloučenina jako krystaly (8,02 g).
Rentgenová prášková krystalová difrakční data
difrakční úhel: 2Θ (°) spacing: hodnota d (,10'1 nm)
8,96 9,86
13,7 6,46
15,9 5,56
16,6 5,34
22,8 3,89
24,4 3,65
24,7 3,60
25,3 3,52
25,7 3,46
Příklad 213
7-(Aminomethyl)-6-isobutyl-8-fenyl[1,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-5(6H)-on
Tato sloučenina byla syntetizována podle způsobu podobného způsobu v příkladu 106. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,32 (2 H, br),
464
2,26 (1 H, m), 3,64 (2 Η, s), 4,19 (2 Η, d, J = 7,6 Hz), 6,00 (2 H, s), 6,29 (1 H, s), 7,23 až 7,28 (2 H, m), 7,40 až 7,54 (3 H, m), 7,83 (1 H, s).
Příklad 214
Ethylester 2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid
1) Roztok 9H-fluoren-9-ylmethyl-[[6-(aminokarbothioyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (1,76 g, 3 mmoly) a ethylesteru 2-chloroctové kyseliny (0,99 g, 6 mmolů) v ethanolu (20 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodným roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 2-[3-({[(9H-flu0ren-9-ylmethoxy)karbonyl]amino}methyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (1,46 g, 69,9 %) jako krystaly. Teplota tání: 157 až 158 °C. Pro C42H39N3O5S vypočteno: 72,29 % C, 5,63 % H, 6,02 % N; nalezeno: 72,12 % C, 5,69 % H, 5,79 % N. 'H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,37 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,12 až 2,29 (1 H, m), 2,69 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,21 (1 H, t, J = 6,9 Hz), 4,26 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,33 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,44 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 5,23 (1 H, bs), 7,26 až 7,45 (7 H, m), 7,51 až 7,60 (5 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,97 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) K roztoku ethylesteru 2-[3-({[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)karbonyl]amino}methyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (1,40 g, 2 mmoly) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidá pyridin (1 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml). K tomuto roztoku se přidá di-řerc-butyl465
-dikarbonát (0,69 ml, 3 mmoly). Výsledná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 2-(3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (0,88 g, 76,5 %) jako krystaly. Teplota tání: 201 až 202 °C. Pro C30H37N3O5S vypočteno: 66,76 % C, 6,48 % H, 7,30 % N; nalezeno: 66,85 % C, 6,56 % H, 7,27 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,18 až 2,32 (1 H, m), 2,71 (3 H, s), 4,19 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz),
4,33 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,69 (1 H, bs), 7,28 až 7,34 (2 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,51 až 7,62 (3 H, m), 8,00 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) Ethylester 2-(3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (0,14 g, 0,5 mmolů) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak ethylester 2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo^1-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 286 až 287 °C. Pro C27H30N3O3CIS. .0,25 H2O vypočteno: 62,78 % C, 5,95 % H, 8,13 % N; nalezeno: 62,94 % C, 6,35 % H, 8,11 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,29 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,02 až 2,21 (1 H, m), 2,63 (3 H, s), 3,90 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,28 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,44 až 7,52 (3 H, m), 7,61 až 7,65 (3 H, m), 8,14 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,59 (3 H, bs).
• ·
466
Příklad 215
2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylová kyselina jako hydrochlorid
1) K roztoku ethylesteru 2-(3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (0,69 g, 1,2 mmolů) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (10 ml) se přidá roztok 1N hydroxidu sodného (3 ml). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 2-(3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylová kyselina (0,61 g, 93,8 %) jako krystaly. Teplota tání: 184 až 186 °C. Pro C30H33N3O5S vypočteno: 65,79 % C, 6,07 % H, 7,67 % N; nalezeno: 65,60 % C, 6,23 % H, 7,46 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,50 (9 H, s), 2,14 až 2,28 (1 H, m), 2,67 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,17 (2 H, s), 5,84 (1 H, bs), 7,38 až 7,44 (2 H, m), 7,51 až 7,71 (5 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) 2-(3-{[(ferc-Butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxyIová kyselina (0,17 g, 0,3 mmolů) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylová kyselina jako hydrochlorid (0,12 g, 92,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 239 až 241 °C. Pro CzrteNaCbCIS.HzO vypočteno: 59,82 % C, 5,62 % H, 8,37 % N; nalezeno: 59,64 % C, 5,46 % H, 8,08 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02 až 2,21 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 3,91 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 až • · • ·
467
7,49 (3 H, m), 7,61 až 7,66 (3 H, m), 8,12 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,64 (3 H, bs).
Příklad 216
2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxamid jako hydrochlorid
1) Roztok 2-(3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-ísobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (0,44 g, 0,8 mmolu), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,31 g, 1,6 mmolu) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,24 g, 1,6 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[{6-[5-(aminokarbonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-ylJ-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,38 g, 86,4 %) jako krystaly. Teplota tání: 227 až 228 °C. Pro CaoH^CUS vypočteno: 65,91 % C, 6,27 % H, 10,25 % N; nalezeno: 65,70 % C, 6,19 % H, 10,35 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 2,12 až 2,31 (1 H, m), 2,66 (3 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 5,00 (1 H, bs), 5,84 (2 H, bs), 7,31 až 7,37 (3 H, m), 7,52 až 7,61 (3 H, m), 7,92 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) terc-Butyl-[{6-[5-(aminokarbonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobuty 1-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,14 g, 0,25 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s ethylacetátem. Získá se tak 2-{3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxamid jako hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 222 až
468
224 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02 až 2,21 (1 H, m), 2,56 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 7,42 až 7,49 (3 H, m), 7,61 až
7,78 (5 H, m), 8,09 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,54 (3 H, bs).
Příklad 217
2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karbonitril jako hydrochlorid
1) Roztok íerc-butyl-[{6-[5-(aminokarbonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobuty 1-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátu] (0,16 g, 0,3 mmolu) a chloridu kyseliny kyanurové (0,17 g, 0,9 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 mmoiů) se míchá jednu hodinu při 0 °C. Výsledná reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[6-(5-kyano-4-methyi-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,15 g, 93,8 %) jako krystaly. Teplota tání: 209 až 211 °C. Pro C30H32N4O3S vypočteno: 68,16 % C, 6,10 % H, 10,60 % N; nalezeno: 68,17 % C, 5,99 % H, 10,70 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,04 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,14 až 2,36 (1 H, m), 2,61 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,63 (1 H, bs), 7,27 až 7,32 (2 H, m), 7,42 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,53 až 7,60 (3 H, m), 7,97 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) řerc-Butyl-[[6-(5-kyano-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,21 g, 0,4 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karbonitril jako hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 284 až 285 °C. Pro C25H25N4OCIS.O,25 H2O vypočteno:
469
63,95 % C, 5,47 % Η, 11,93 % N; nalezfeno: 64,00 % C, 5,45 % H, 11,73 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,06 až 2,21 (1 H, m), 2,54 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 4,11 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 7,44 až 7,49 (2 H, m), 7,52 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,60 až 7,63 (3 H, m), 8,11 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,63 (3 H, bs).
Příklad 218
Ethylester 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-ísobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxy1ové kyseliny jako hydrochlorid
1) Roztok 9H-fluoren-9-ylmethyl-[[6-(aminokarbothioyl)~4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkart>amátu] (2,33 g, 4 mmolu) a ethylesteru 2-chloroctové kyseliny (1,32 g, 8 mmolů) v ethanolu (20 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Výsledná reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 2-[4-butoxy-3-({[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)karbonyljamino}methyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (1,81 g, 65,3 %) jako krystaly. Teplota tání: 203 až 204 °C. Pro C^NaOeS vypočteno: 69,24 % C, 6,25 % H, 6,06 % N; nalezeno: 69,08 % C, 6,11 % H, 5,99 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,58 až 1,75 (2 H, m), 1,84 až 1,97 (2 H, m), 2,04 až 2,23 (1 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,23 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 4,39 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,49 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,59 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 5,29 (1 H, bs), 7,28 až 7,43 (4 H, m), 7,60 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,75 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) K roztoku ethylesteru 2-[4-butoxy-3-({[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)karbonyl]amino}methyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylj-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové
470 kyseliny (1,73 g, 2,5 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se pndá pyrrolidin (2 ml). Výsledná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml) a k tomuto roztoku se pndá di-terc-butyl-dikarbonát (0,9 ml, 3,8 mmolu). Výsledná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 2-(4-butoxy-3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (1,15 g, 80,4 %) jako krystaly. Teplota tání: 145,5 až 147 °C. Pro C3oH4iN3OeS vypočteno: 63,02 % C, 7,23 % H, 7,35 % N; nalezeno: 63,00 % C, 7,30 % H, 7,28 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,08 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,57 až 1,76 (2 H, m), 1,85 až 1,99 (2
H, m), 2,08 až 2,24 (1 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,00 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,38 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,87 (1 H, bs), 8,05 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
3) Ethylester 2-(4-butoxy-3-fl(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (0,17 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak ethylester 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny jako hydrochlorid (0,14 g, 93,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 250 až 254 °C. Pro C25H34N3O4CIS vypočteno: 59,10 % C, 6,75 % H, 8,27 % N; nalezeno: 58,90 % C, 6,84 % H, 8,25 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-cb) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,33 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,57 až 1,76 (2 H, m),
I, 82 až 1,95 (2 H, m), 1,00 až 2,18 (1 H, m), 2,74 (3 H, s), 3,97 až 4,00 (4 H, m), 4,21
471 (2 H, s), 4,33 (2 Η, q, J = 7,0 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (3 H, bs).
Příklad 219
2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylová kyselina jako hydrochlorid
1) K roztoku ethylesteru 2-(4-butoxy-3-{I(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylové kyseliny (0,91 g, 1,6 mmolu) v tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se přidá roztok 1N hydroxidu sodného (3 ml). Výsledná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-(4-butoxy-3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylová kyselina (0,78 g, 89,7 %) jako krystaly. Teplota tání: 107 až 109 °C. Pro C28H37N3O6S.0,5 H2O vypočteno: 60,85 % C, 6,93 % H, 7,60 % N; nalezeno: 60,73 % C, 6,92 % H, 7,41 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,96 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,11 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,52 (9 H, s), 1,60 až
1,78 (2 H, m), 1,87 až 2,01 (2 H, m), 2,04 až 2,21 (1 H, m), 2,82 (3 H, s), 3,89 až 3,98 (4 H, m), 4,54 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 5,71 (1 H, bs), 7,91 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
2) 2-(4-Butoxy-3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxylová kyselina (0,16 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyI-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-kartX)xylová ky472 selina jako hydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 275 až 276 °C. Pro C23H3oN304CISO,25 H2O vypočteno: 57,01 % C, 6,34 % H, 8,67 % N; nalezeno: 57,03 % C, 6,28 % H, 8,51 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,59 až 1,72 (2 H, m), 1,83 až 1,91 (2 H, m), 1,99 až 2,16 (1 H, m), 2,72 (3 H, s), 3,98 až 4,06 (4 H, m), 4,21 (2 H, s), 8,18 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,65 (3 H, bs).
Příklad 220
2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1roxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxamid jako hydrochlorid
1) Roztok 2-(4-butoxy-3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydra-6-isochinolinyl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-kartx>xylové kyseliny (0,60 g, 1,1 mmolu), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,42 g, 2,2 mmolů) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,33 g, 2,2 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi tetráhydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak řerc-butyl-[{6-[5-(aminokarbonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,58 g, 96,7 %) jako krystaly. Teplota tání: 233,5 až 234 °C. Pro vypočteno: 61,97 % C, 7,06 % H, 10,32 % N;
nalezeno: 61,95 % C, 7,07 % H, 10,19 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 (9 H, s), 1,55 až 1,71 (2 H, m), 1,80 až 1,98 (2 H, m), 2,05 až 2,24 (1 H, m), 2,78 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 5,05 (1 H, bs), 5,94 (2 H, bs), 7,98 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,6 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) terc-Butyl-[{6-[5-(aminokarbonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,22 g, 0,4 mmolů) se rozpustí v
473 roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karboxamid jako hydrochlorid (0,18 g, 94,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 270 až 271 °C. Pro CjsHmN^CIS vypočteno: 57,67 % C, 6,52 % H, 11,70 % N; nalezeno: 57,37 % C, 6,46 % H, 11,62 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,56 až 1,74 (2 H, m), 1,82 až 2,18 (3 H, m), 2,67 (3 H, s), 3,97 až 4,00 (4 H, m),
4,21 (2 H, s), 7,77 (2 H, bs), 8,27 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,39 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,66 (3 H, bs).
Příklad 221
2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylH-methyl-1,3-thiazol-5-karbonitril jako hydrochlorid
1) Roztok řerc-buty4{6-[5-(aminokarbonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-4-butoxy-2-is0butyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátu] (0,33 g, 0,6 mmolu) a chloridu kyseliny kyanurové (0,33 g, 1,8 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 mmolů) se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[4-butoxy-6-(5-kyano-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,25 g, 80,6 %) jako krystaly. Teplota tání: 148,5 až 149,5 °C. Pro C28H36N4O4S vypočteno: 64,10 % C, 6,92 % H, 10,68 % N; nalezeno: 64,04 % C, 6,96 % H, 10,63 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,08 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s),
1,57 až 1,75 (2 H, m), 1,84 až 1,98 (2 H, m), 2,08 až 2,28 (1 H, m), 2,72 (3 H, s), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,80 (1 H, bs), 8,02 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,2 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
• · · · • · · * · · · «· · * · · · * • 9 ··« «·· · · ··
474
2) terc-Butyl-[[4-butoxy-6-(5-kyano-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,21 g, 0,4 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-karbonitril jako hydrochlorid (0,17 g, 94,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 166 až 168 °C. Pro C23H29N4O2CISO,5 H2O vypočteno: 58,77 % C, 6,43 % H, 11,92 % N; nalezeno: 58,58 % C, 6,45 % H, 11,91 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,55 až 1,73 (2 H, m), 1,82 až 1,95 (2 H, m), 1,98 až 2,16 (1 H, m), 2,66 (3 H, s), 3,98 až 4,01 (4 H, m), 4,22 (2 H, s), 8,17 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (3 H, bs).
Příklad 222
3-(Aminomethyl)-6-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako dihydrochlorid
1) Roztok 2-(3-{[(řero-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6risochinolinyl)-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny (1,60 g, 3 mmoly), difenylfosforylazidu (0,78 ml, 3,6 mmolu) a triethylaminu (0,50 ml, 3,6 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu (20 ml) a vařen jednu hodinu pod zpětným chladičem. K výsledné směsi se přidá 9-fluorenylmethanol (0,88 g, 4,5 mmolu) a tato směs se míchá 3 hodiny při 100 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 9H-fluoren-9-ylmethyl-[2-(3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-1,3-thiazol-4-ylkarb9 9 9 « « · • 9
475 amát (1,12 g, 51,4 %) jako amorfní pevná látka. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,19 až 2,32 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,11 až
4,22 (3 H, m), 4,45 (2 H, s), 4,63 (1 H, bs), 7,24 až 7,56 (13 H, m), 7,77 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,97 (1 H, bs), 8,47 (1 H, d, J = 7,8 Hz).
2) K roztoku 9H-fluoren~9-ylmethyl-[2-(3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-1,3-thiazol-4-ylkarbamátu](1,09 g, 1,5 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se pňdá pyrrolidin (1 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[6-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,59 g, 78,7 %) jako krystaly. Teplota tání: 195 až 196 °C. Pro C28H32N4O3SO,25 H2O vypočteno: 66,05 % C, 6,43 % H, 11,00 % N; nalezeno: 66,20 % C, 6,54 % H, 10,96 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,98 až 2,35 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,21 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,58 (1 H, bs), 5,95 (1 H, s), 7,27 až 7,31 (2 H, m), 7,42 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,48 až 7,59 (3 H, m), 7,91 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
3) ferc-Butyl-[[6-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobuty 1-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,14 g, 0,5 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 3-(aminomethyl)-6-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako dihydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 230 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,99 až 2,21 (1 H, m), 3,87 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 5,48 (3 H, bs), 7,10 (1 H, s), 7,16 až 7,62 (6 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (3 H, bs).
··
476
Příklad 223
N-{2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-yl}acetamid jako hydrochlorid
1) Roztok terc-butyl-[[6-(4-amino-1,3-thiazol-2-yl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,20 g, 0,4 mmolu) a acetylchloridu (0,04 ml, 0,6 mmolu) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[{6-[4-(acetylamino)-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátj (0,18 g, 85,7 %) jako krystaly. Teplota tání: 227 až 228 °C. Pro C^H^N^S vypočteno: 65,91 % C, 6,27 % H, 10,25 % N; nalezeno: 65,66 % C, 6,44 % H, 10,17 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s), 2,18 až 2,39 (4 H, m), 4,10 (2 H, bs), 4,19 (2 H, bs), 7,06 až 7,38 (4 H, m), 7,41 až 7,56 (3 H, m), 7,61 (1 H, s), 8,13 (1 H, bs), 8,69 (1 H, bs).
2) íerc-Butyl-[{6-[4-(acetylamino)-1,3-thiazol-2-yl]-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,14 g, 0,25 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak N-{2-[3-(aminomethyl)-2-ísobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-<lihydro-6-isochinolinyl]-1,3-thiazol-4-yl}acetamid jako hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 242 až 244 °C. Pro C25H27N4O2CIS.2 H2O vypočteno: 57,85 % C, 6,02 % H, 10,79 % N; nalezeno: 57,70 % C, 5,69 % H, 10,69 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,18 (4 H, m), 3,86 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 7,45 až 7,48 (3 H, m), 7,54 až 7,66 (4 H, m), 8,05 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,65 (3 H, bs), 11,03 (1 H, s).
9 • ·
477
Příklad 224
Methylester 2-{[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyljoxy}-2-methylpropanové kyseliny jako hydrochlorid
1) K roztoku ferc-butyl-[[6-hydroxy-2-ísobutyl-4-fenyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,42 g, 1 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (48 mg, 1,2 mmolů) (60 % v oleji). Výsledná směs se míchá při 0 °C 10 minut. K této směsi se přidá methylester 2-bromisomáselné kyseliny (0,22 g, 1,2 mmolů) a směs se míchá 12 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tíaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 2-[(3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)oxy]-2-methylpropanové kyseliny (0,31 g, 59,6 %) jako krystaly. Teplota tání: 207 až 209 °C. Pro 0^38^06.0,25 H2O vypočteno: 68,35 % C, 7,36 % H, 5,31 % N; nalezeno: 68,39 % C, 7,54 % H, 5,31 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 1,51 (6 H, s), 2,11 až 2,31 (1 H, m), 3,53 (3 H, s), 4,04 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,18 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,42 (1 H, bs), 6,14 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 6,94 (1 H, dd, J = 2,5 a 8,8 Hz), 7,19 až 7,24 (2 H, m), 7,46 až 7,57 (3 H, m), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) Methylester 2-[(3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyI-1-oxo-4-fenylT,2-dihydro-6-isochinolinyl)oxy]-2-methylpropanové kyseliny (0,16 g, 0,3 mmolů) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak methylester 2-{[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}-2-methylpropanové kyseliny jako hydrochlorid (0,10 g, 71,4 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 236 až 237 °C. Pro Ο^Η^Ν^ΟΙ.Ι^δ H2O vypočteno: 62,36 % C, 7,01 % H, 5,82 % N; nalezeno: 62,32 % C, 6,73 % H, 5,58 % N. 1H-NMR • · « ·
478 spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (6 H, s), 1,99 až 2,18 (1 H, m), 3,45 (3 H, s), 3,84 (2 H, s), 4,05 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 5,99 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,34 až 7,39 (2 H, m), 7,55 až 7,62 (3 H, m), 8,23 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,57 (3 H, bs).
Příklad 225
2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}-2-methylpropanová kyselina jako hydrochlorid
1) K roztoku methylesteru 2-[(3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)oxy]-2-methylpropanové kyseliny (0,37 g, 0,7 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml) se přidá roztok 1N hydroxidu sodného (2 mi). Tato směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody okyselené 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-[(3-{[(terc-butoxykart>onyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)oxy]-2-methylpropanová kyselina (0,32 g, 91,4 %) jako krystaly. Teplota tání: 219 až 220 °C. Pro CzsHaeNzOe vypočteno: 68,48 % C, 7,13 % H, 5,51 % N; nalezeno: 68,48 % C, 7,19 % H, 5,28 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 1,59 (6 H, s), 2,16 až 2,32 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,58 (1 H, bs), 6,41 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,97 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,14 až 7,22 (2 H, m), 7,41 až 7,56 (3 H, m), 8,30 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
2) 2-[(3-{[(ferc-Butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)oxy]-2-methylpropanová kyselina (0,13 g, 0,25 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 2-{[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl479
-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}-2~methylpropanová kyselina jako hydrochlorid (0,10 g, 90,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 256 až 257 °C. Pro C24H29N2O4CI.0,5 H2O vypočteno: 63,50 % C, 6,66 % H, 6,17 % N; nalezeno: 63,25 % C, 6,66 % H, 5,86 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (6 H, s), 1,99 až 2,14 (1 H, m), 3,86 (2 H, s), 4,03 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 6,17 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,01 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,7 Hz), 7,34 až 7,37 (2 H, m), 7,49 až 7,58 (3 H, m), 8,22 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,49 (3 H, bs).
Příklad 226
2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}-2-methylpropanamid jako hydrochlorid
1) Roztok 2-[(3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)oxy]-2-methylpropanové kyseliny (0,20 g, 0,4 mmolu), hydrochloridu 1-ethyI-3-(3-dimethylaminopropy,)karbodiimidu (0,15 g, 0,8 mmolu) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,12 g, 0,8 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakčni směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[[6-(2-amino-1,1 -dimethyl-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,19 g, 95,0 %) jako krystaly. Teplota tání: 219 až 220 °C. Pro C2eH37N3O5.0,25 H2O vypočteno: 68,01 % C, 7,38 % H, 8,21 % N; nalezeno: 68,04 % C, 7,46 % H, 7,97 % N. 1H-NMR spektrum (CDCIs) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,4 Hz), 1,42 (9 H, s), 1,46 (6 H, s), 2,12 až 2,31 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,45 (1 H, bs), 5,36 (1 H, bs), 6,34 (1 H, bs), 6,39 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,20 až 7,25 (2 H, m), 7,48 až 7,58 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
480
2) terc-Butyl-[[6-(2-amino-1,1 -dimethyl-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,15 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se tak 2-{[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}-2-methylpropanamid jako hydrochlorid (0,12 g, 92,3 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 182 až 184 °C. Pro C^HsoNsOsCI.AcOEt vypočteno: 63,21 % C, 7,20 % H, 7,90 % N; nalezeno: 63,31 % C, 7,47 % H, 8,11 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 (6 H, s), 1,99 až 2,18 (1 H, m), 3,85 (2 H, s), 4,04 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 6,27 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,04 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,17 (1 H, bs), 7,34 až 7,38 (2 H, m), 7,44 (1 H, bs), 7,54 až 7,61 (3 H, m), 8,22 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (3 H, bs).
Příklad 227
6-Acetyl-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Roztok 4-butoxy-3-{[(terc-butoxykarbonyl)aminojmethyl}-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (4,46 g, 10 mmolů), hydrochloridu N,O-dimethylhydroxyaminu (1,17 g, 12 mmolů), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (2,30 g, 12 mmolů), 1-hydroxybenzotriazolu (1,84 g, 12 mmolů) a triethylaminu (1,7 ml, 12 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak ferc-butyl-{(4-butoxy-2-isobutyl-6-{[methoxy(methyl)amino]karbonyl}-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (4,15 g, 84,9 %) jako krystaly. Teplota tání: 142 až 143 °C. Pro C26H^N3O6 vypočteno: 63,78 % C, 8,03 % H, 8,58 % N; nalezeno: 63,59 % C, 8,10 % H, 8,58 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,0 Hz),
1,47 (9 H, s), 1,48 až 1,62 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 2,12 až 2,26 (1 H, m), 3,41
481 (3 H, s), 3,54 (3 Η, s), 3,88 (2 Η, t, J = 6,5 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,74 (1 H, bs), 7,74 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,6 Hz), 7,99 (1 H, d, J = 1,4 Hz),
8,46 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) K roztoku ferc-butyl-[(4-butoxy-2-isobutyl-6-{[methoxy(methyl)amino]karbonyl}-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,49 g, 1 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se pňdá 1N tetrahydrofuranový roztok methylmagnesiumbromidu (5 ml) pn 0 °C. Tato směs se míchá 1 hodinu pn 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[(6-acetyl-4-butoxy-2-isobuty|-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,37 g, 84,1 %) jako krystaly. Teplota tání: 161 až 162 °C. Pro C^H^NaOs vypočteno: 67,54 % C, 8,16 % H, 6,30 % N; nalezeno: 67,30 % C, 8,14 % H, 6,21 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,53 až 1,72 (2 H, m), 1,82 až 1,97 (2 H, m), 2,12 až 2,25 (1 H, m), 2,71 (3 H, s), 3,90 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,54 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,78 (1 H, bs), 8,01 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,4 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) ten>Butyl-[(6-acetyl-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,13 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 6-acetyl-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,10 g, 90,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 171,5 až 173 °C. Pro CaoHaNjOaCi vypočteno: 63,06 % C, 7,67 % H, 7,35 % N; nalezeno: 62,77 % C, 7,77 % H, 7,26 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,52 až 1,70 (2 H, m), 1,84 až 2,16 (3 H, m),
2,72 (3 H, s), 3,92 až 4,01 (4 H, m), 4,20 (2 H, s), 8,12 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,26 (1 H, s), 8,39 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,70 (3 H, bs).
• · ·· · · ······ • · · · ·· ·· ·· · ··· · · · · · ··· · · ···· ···· · v ··· ··· ·· ··
482
Sloučeniny z následujících příkladů 228 až 252 byly syntetizovány podle způsobu podobného způsobu v příkladu 214 (2) z N-Boc-meziproduktů.
Příklad 228 (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenová kyselina jako hydrochlorid
Teplota tání: 268 až 270 °C. Pro C23H24N203CI2.0,5 H2O vypočteno: 60,53 % C, 5,52 % H, 6,14 % N; nalezeno: 60,49 % C, 5,75 % H, 5,81 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,04 až 2,18 (1 H, m), 3,86 (2 H, s), 4,07 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 6,52 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 7,09 (1 H, s), 7,44 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 7,64 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,53 (3 H, bs).
Příklad 229
Methylester 3-(aminomethyl)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny jako hydrochlorid
Teplota tání: 177 až 179 °C. Pro C22H24N2O3CI2.0,25 H2O vypočteno: 60,07 % C, 5,61 % H, 6,37 % N; nalezeno: 60,00 % C, 5,89 % H, 6,24 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02 až 2,18 (1 H, m), 3,82 (3 H, s), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,68 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,08 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (3 H, bs).
• ·
483
Příklad 230
3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina jako hydrochlorid
Teplota tání: 263 až 265 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J =
6,6 Hz), 1,99 až 2,18 (1 H, m), 3,88 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,46 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,67 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,2 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,46 (3 H, bs).
Příklad 231
3-(Aminomethyl)-2-Ísobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinkarbothioamid jako hydrochlorid
Teplota tání: 257 až 259 °C. Pro C2iH24N3OCIS.O,5 H2O vypočteno: 61,37 % C, 6,13 % H, 10,22 % N; nalezeno: 61,04 % C, 5,99 % H, 9,85 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,18 (1 H, m), 3,88 (2 H, s), 4,06 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,37 až 7,43 (3 H, m), 7,56 až 7,59 (3 H, m), 7,85 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (3 H, bs), 9,67 (1 H, bs), 10,02 (1 H, bs).
Příklad 232
3-(Aminomethyl)-6-(benzyloxy)-4-(4-chlorfenyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
Teplota tání: 162 až 164 °C. Pro Ο^Η^Ν^Ο^.Ο^δ H2O vypočteno: 66,46 % C, 5,89 % H, 5,74 % N; nalezeno: 66,26 % C, 5,87 % H, 5,49 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,98 až 2,13 (1 H, m), 3,82 (2 H, s), 4,03 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 5,04 (2 H, s), 6,26 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,23 až 7,59 (8H, m), 7,61 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (3 H, bs).
• · · * » · · · • · · • · · · • · ·
Příklad 233
3-(Aminomethyl)-4-(4-chlorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
484
Teplota tání: 247 až 249 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,99 až 2,13 (1 H, m), 3,82 (2 H, s), 3,99 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 6,19 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,42 (3 H, bs), 10,30 (1 H, s).
Příklad 234 (E)-3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-2-propenová kyselina jako hydrochlorid
Teplota tání: 230 až 231 °C. Pro C25H27N2O3CI.H2O vypočteno: 64,78 % C,
6,57 % H, 6,30 % N; nalezeno: 64,73 % C, 6,63 % H, 5,86 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,06 až 2,18 (1 H, m), 2,45 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 4,07 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 6,47 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,29 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,1 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 8,50 (3 H, bs).
Příklad 235
Methylester 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny jako hydrochlorid
Teplota tání: 254 až 256 °C. Pro 023^7^0301.0,25 H2O vypočteno: 65,86 % C, 6,61 % H, 6,68 % N; nalezeno: 66,03 % C, 6,67 % H, 6,50 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,06 až 2,16 (1 H, m), 2,45 (3 H, s), 3,81 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,41 (2 H, d, J =
485
7,8 Hz), 7,57 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,57 (3 H, bs).
Příklad 236
3-(Aminomethyl)-2-isobutyM-(4-methylfenyl)-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina jako hydrochlorid
Teplota tání: 259 až 261 °C. Pro C22H25N2O3CI.075 H2O vypočteno: 63,76 % C, 6,45 % H, 6,76 % N; nalezeno: 63,66 % C, 6,49 % H, 6,50 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,14 (1 H, m), 2,45 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (2 H, d, J = 7,9 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (3 H, bs).
Příklad 237
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarbothioamid jako hydrochlorid
Teplota tání: 200 až 202 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,88 (6 H, d, J =
6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,49 až 1,67 (2 H, m), 1,79 až 2,08 (3 H, m), 3,95 až 4,01 (4 H, m), 4,19 (2 H, bs), 7,98 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,5 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,51 (3 H, bs), 9,87 (1 H, bs), 10,20 (3 H, bs).
» · · · · ·
Příklad 238
486
3-(Aminomethyl)-6-(benzyloxy)-2-isobutyl-4-(4-methylfenyl)-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
Teplota tání: 244 až 246 °C. Pro C28H31N2O2CI vypočteno: 72,63 % C, 6,75 % H, 6,05 % N; nalezeno: 72,31 % C, 6,84 % H, 5,93 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,98 až 2,18 (1 H, m), 2,43 (3 H, s), 3,84 (2 H, s), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,01 (2 H, s), 6,31 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,18 až 7,38 (10 H, m), 8,24 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,45 (3 H, bs).
Příklad 239
3-(Aminomethyl)-6-hydroxy-2-isobutyI-4-(4-methylfenyl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
Teplota tání: 255 až 256 °C. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,99 až 2,13 (1 H, m), 2,42 (3 H, s), 3,83 (2 H, s), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz),
6,23 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,25 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2 H, d, J - 8,1 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,50 (3 H, bs), 10,27 (1 H, s).
Příklad 240 (E)-3-[3-(Aminomethyl)-4-(4-fIuorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydra-6-isochinolinyl]-2-propenová kyselina jako hydrochlorid
Teplota tání: 255 až 256 °C. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J =
6,6 Hz), 1,99 až 2,18 (1 H, m), 3,87 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 6,50 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,36 až 7,48 (4 H, m), 7,55 (1 H, d, J = 16,2 Hz),
7,95 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,0 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,59 (3 H, bs).
487
Příklad 241
3-(Aminomethyl)-6-(benzyloxy)-4-(4-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
Teplota tání: 226 až 227 °C. Pro C27H28N2O2CIF vypočteno: 69,44 % C, 6,04 % H, 6,00 % N; nalezeno: 69,44 % C, 5,89 % H, 6,12 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,14 (1 H, m), 3,83 (2 H, s), 4,04 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,04 (2 H, s), 6,26 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,23 až 7,44 (10 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (3 H, bs).
Příklad 242
3-(Aminomethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
Teplota tání: 249-251 °C. Pro C2OH22N2O2CIF.1,5 H2O vypočteno: 59,48 % C,
6,24 % H, 6,94 % N; nalezeno: 59,21 % C, 5,99 % H, 6,68 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,98 až 2,16 (1 H, m), 3,82 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,03 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 6,19 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 6,98 (1 H, bs), 7,01 (1 H, dd, J = 2,2a a 8,8 Hz), 7,34 až 7,48 (4 H, m), 8,16 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,61 (3 H, bs).
Příklad 243
Methylester 3-(aminomethyl)-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny jako hydrochlorid
Teplota tání: 177 až 179 °C. Pro C22H24N2O3CIF.0,5 H2O vypočteno: 61,75 % C, 5,89 % H, 6,55 % N; nalezeno: 61,55 % C, 6,04 % H, 6,34 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,04 až 2,18 (1 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,89 (2 H, s), 3,89 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 7,27 až 7,47 (3 H, m), 7,51 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 7,62 až • · · · · 4
488
7,70 (1 Η, m), 8,08 (1 Η, dd, J = 1,3 a 8,4 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,59 až 8,67 (3 H, m).
Příklad 244
3-(Aminomethyl)-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina jako hydrochlorid
Teplota tání: 252 až 254 °C. Pro C2iH22N2O3CIF.0,75 H2O vypočteno: 60,29 % C, 5,66 % H, 6,70 % N; nalezeno: 60,29 % C, 5,97 % H, 6,53 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,18 (1 H, m), 3,89 (2 H, bs), 4,04 až 4,17 (2 H, m), 7,27 až 7,52 (4 H, m), 7,60 až 7,71 (1 H, m), 8,06 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,63 (3 H, bs).
Příklad 245
3-(Aminomethyl)-6-(benzyloxy)-4-(3-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
Teplota tání: 178 až 180 °C. Pro C27H28N2O2CIF.0,25 H2O vypočteno: 68,78 % C, 6,09 % H, 5,94 % N; nalezeno: 68,57 % C, 6,20 % H, 5,84 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,11 (1 H, m), 3,77 až 3,90 (2 H, m),
3,96 až 4,13 (2 H, m), 5,04 (2 H, s), 6,26 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,16 až 7,43 (9 H, m),
7,57 až 7,65 (1 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,60 (3 H, bs).
tt * · ·»····
Příklad 246
3-(Aminomethyl)-4-(3-fluorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid • · · · · · ·
489
Teplota tání: 226 až 227 °C. Pro C2oH22N2O2CIF.1,5 H2O vypočteno: 59,48 % C, 6,24 % H, 6,94 % N; nalezeno: 59,28 % C, 6,09 % H, 6,85 % N. 'H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,98 až 2,12 (1 H, m), 3,82 (2 H, bs), 3,92 až
4.14 (2 H, m), 6,20 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,6 Hz), 7,20 až 7,41 (3 H, m), 7,56 až 7,67 (1 H, m), 8,16 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,60 (3 H, bs).
Příklad 247
Methylester {[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}octové kyseliny jako hydrochlorid
Teplota tání: 228 až 229 °C. ProΟ^Η^Ν^Ο.Ο^δ H2O vypočteno: 63,44 % C, 6,37 % H, 6,43 % N; nalezeno: 63,53 % C, 6,27 % H, 6,30 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,18 (1 H, m), 3,60 (3 H, s), 3,86 (2 H, s), 4,04 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,71 (2 H, s), 6,13 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,34 až 7,39 (2 H, m), 7,54 až 7,60 (3 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz),
8,47 (3 H, bs).
Příklad 248 {[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo~4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}octová kyselina jako hydrochlorid
Teplota tání: 255 až 257 °C. Pro C22H25N2O4CI.0,5 H2O vypočteno: 62,04 % C,
6.15 % H, 6,58 % N; nalezeno: 62,15 % C, 6,28 % H, 6,36 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,18 (1 H, m), 3,86 (2 H, s), 4,05 (2 H,
490 d, J = 7,6 Hz), 4,61 (2 H, s), 6,20 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,2 a 8,8 Hz), 7,35 až 7,40 (2 H, m), 7,52 až 7,63 (3 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,55 (3 H, bs).
Příklad 249
Methylester {[3-(aminomethyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}karboxylové kyseliny jako hydrochlorid
Teplota tání: 243 až 245 °C. Pro C^H^OaCIF.tO H2O vypočteno: 63,23 % C, 6,27 % H, 6,70 % N; nalezeno: 63,08 % C, 5,89 % H, 6,46 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,92 (3 H, d, J = 6,3 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 5,7 Hz), 2,04 až 2,18 (1 H, m), 3,77 až 3,80 (1 H, m), 3,81 (3 H, s), 3,97 až 4,05 (2 H, m), 4,13 až 4,21 (1 H, m), 7,44 až 7,58 (4 H, m), 7,64 až 7,72 (1 H, m), 8,10 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,7 Hz), 8,48 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,66 (3 H, bs).
Příklad 250
3-(Aminomethyl)-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina jako hydrochlorid
Teplota tání: 222 až 224 °C. Pro C^H^OaCIF.OJS H2O vypočteno: 60,29 % C, 5,66 % H, 6,70 % N; nalezeno: 60,37 % C, 5,76 % H, 6,31 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,05 až 2,17 (1 H, m), 3,77 až 3,84 (1 H, m), 3,95 až 4,22 (3 H, m), 7,42 až 7,73 (5 H, m), 8,08 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,2 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,66 (3 H, bs).
Příklad 251
3-(Aminomethyl)-6-(benzyloxy)-4-(2-fluorfenyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
491
Teplota tání: 144 až 145 °C. Pro C^H^N^CIF.O.S H2O vypočteno: 68,13 % C, 6,14 % H, 5,89 % N; nalezeno: 68,08 % C, 6,43 % H, 5,83 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,89 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,91 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,16 (1 H, m), 3,69 až 4,18 (4 H, m), 5,04 (2 H, s), 6,26 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 až 7,47 (9 H, m),
7,59 až 7,68 (1 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,52 (3 H, bs).
Příklad 252
3-(Aminomethyl)-4-(2-fluorfenyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
Teplota tání: 259 až 260 °C. Pro C20H22N2O2CI vypočteno: 63,74 % C, 5,88 % H, 7,43 % N; nalezeno: 63,38 % C, 5,71 % H, 7,43 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,89 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,91 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,01 až 2,18 (1 H, m), 3,68 až 4,16 (4 H, m), 6,20 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,6 Hz), 7,37 až 7,67 (4 H, m), 8,17 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,55 (3 H, bs), 10,37 (3 H, bs).
Příklad 253
3-(Aminomethyl)-6-(benzyloxy)-2-isobutyM-(2-thienyl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Směs methylesteru 6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo~4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (10,26 g, 20 mmolů), 2-thiofenborité kyseliny (3,07 g, 24 mmolů), uhličitanu sodného (5,30 g, 50 mmolů), toluenu (50 ml), methanolu (10 ml) a vody (10 ml) se míchá za teploty místnosti 30 minut pod atmosférou
9 ·
9 9
492 argonu. K výsledné směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)paladium (1,16 g, 1 mmol) a tato směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin pod atmosférou argonu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (2,11 g, 23,6 %) jako krystaly. Teplota tání: 143 až 144 °C. Pro C26H25NO4S vypočteno: 69,78 % C, 5,63 % H, 3,13 % N; nalezeno: 69,77 % C, 5,76 % H, 3,15 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,92 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,05 až 2,21 (1 H, m), 3,59 (3 H, s), 3,92 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 5,02 (2 H, s), 6,85 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 1,2 a 3,4 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 3,4 a 5,1 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 2,4 a 9,1 Hz), 7,29 až 7,42 (5 H, m), 7,46 (1 H, dd, J = 1,2 a 5,1 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 9,1 Hz).
2) K suspenzi methylesteru 6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (2,01 g, 4,5 mmolu) v methanolu (30 ml) se přidá roztok monohydrátu hydroxidu lithného (0,57 g, 13,5 mmolu) ve vodě (10 ml). Výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 48 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získá se tak 6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (1,71 g, 87,7 %) jako krystaly. Teplota tání: 171 až 172 °C. Pro C^H^NCUS.O.S H2O vypočteno: 68,41 % C, 5,42 % H, 3,19 % N; nalezeno: 68,51 % C, 5,84 % H, 2,93 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,13 až 2,26 (1 H, m), 3,89 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,00 (2 H, s),
6,79 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,08 až 7,13 (3 H, m), 7,27 až 7,45 (5 H, m), 7,46 až 7,48 (1 H, m), 8,26 (1 H, dd, J = 1,4 a 9,0 Hz).
3) K roztoku 6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,52 g, 3,5 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá oxalylchlorid
493 (0,37 ml, 4,2 mmolu) a Ν,Ν-dimethylformamid (2 kapky). Reakční směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Výsledná reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml). Tento roztok se přikape k suspenzi tetrahydridoboritanu sodného (0,47 g, 12,3 mmolu) v 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) při 0 °C a získaná směs se míchá 1 hodinu pn 0 °C. Tato reakční směs se nalije do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 6-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1 (2H)-isochinolinon (1,36 g, 92,5 %) jako krystaly. Pro C25H25NO3S vypočteno: 71,57 % C, 6,01 % H, 3,34 % N; nalezeno: 71,32 % C, 6,08 % H, 3,25 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,96 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,11 až 2,35 (1 H, m), 4,18 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,94 (2 H, s), 6,55 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,00 až 7,05 (2 H, m), 7,18 (1 H, dd, J = 3,5 a 5,2 Hz), 7,23 až 7,38 (5 H, m), 7,48 (1 H, dd, J = 1,0 a 5,2 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
4) K suspenzi 6-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1 (2H)-isochinolinonu (1,26 g, 3 mmoly) v toluenu (20 ml) se přidá thionylchlorid (0,44 ml, 6 mmoiů). Výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hodiny. Reakční směs se přidá k nasycenému roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak 6-(benzyloxy)- 3-(chlormethyl)-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1(2H)-isochinolinon (1,30 g, 100 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,12 až 2,31 (1 H, m), 4,14 (2 H, bs),
4,48 (2 H, s), 4,99 (2 H, s), 6,61 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,05 (1 H, dd, J = 1,6 a 3,5 Hz), 7,11 až 7,38 (7 H, m), 7,51 (1 H, dd, J= 1,6 a 5,1 Hz), 8,38(1 H, d, J = 8,8Hz).
5) Roztok 6-(benzyloxy)-3-(chlormethyl)-2-isobutyl-4-(2-thíenyl)-1 (2H)-isochinolinonu (1,31 g, 3 mmoly) a ftalimidu draselného (0,83 g, 4,5 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se míchá za teploty místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sod494 ného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak 2-{[6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1 -oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (1,42 g, 86,6 %) jako amorfní pevná látka. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,12 až 2,25 (1 H, m), 4,02 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 4,87 (2 H, d, J = 3,2 Hz), 4,97 (2 H, s), 6,55 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,01 (1 H, dd, J = 1,3 a 3,5 Hz), 7,08 až 7,14 (2 H, m), 7,28 až 7,39 (5 H, m), 7,43 (1 H, dd, J = 1,3 a 5,3 Hz), 7,68 až
7,80 (4 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 9,2 Hz).
6) K suspenzi 2-{[6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (1,37 g, 2,5 mmolu) v ethanolu (20 ml) se přidá monohydrát hydrazinu (0,36 ml, 7,5 mmolu). Tato směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 hodinu. Výsledná reakční směs se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml). K tomuto roztoku se potom přidá di-terc-butyl-dikarbonát (0,69 ml, 3 mmoly). Výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 hodinu. Tato reakce se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak řerc-butyl-[[6-(benzyloxy)-2-isobutyl-1 -oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (1,19 g, 92,2 %) jako krystaly. Teplota tání: 176 až 177 °C. Pro C30H34N2O4S vypočteno: 69,47 % C, 6,61 % H, 5,40 % N; nalezeno: 69,44 % C, 6,68 % H, 5,36 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,14 až 2,28 (1 H, m), 4,05 (2 H, bs), 4,30 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,56 (1 H, bs), 4,98 (2 H, s), 6,55 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 6,94 (1 H, dd, J = 1,2 a 3,5 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 3,5 a 5,4 Hz), 7,26 až 7,39 (5 H, m), 7,48 (1 H, dd, J = 1,2 a 5,4 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
495
7) řero-Buty l-[[6-(benzy loxy)-2-ísobuty1-1 -oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,15 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-6-(benzyloxy)-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1(2H)-isochinolinon ve formě hydrochloridu (0,11 g, 84,6 %) jako krystaly. Teplota tání: 139 až 141 °C. Pro C^H^N^CIS.O.S H2O vypočteno: 64,71 % C, 6,08 % H, 6,04 % N; nalezeno: 65,01 % C, 6,18 % H, 5,74 % N. 1H-NMR spektrum (DMS0-d6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,09 (1 H, m), 3,98 (2 H, bs), 4,08 (2 H, bs), 5,06 (2 H,bS), 6,49 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,20 až 7,41 (8H, m), 7,85 (1 H, dd, J = 1,1 a 5,1 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,59 (3 H, bs).
Příklad 254
3-(Aminomethyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Suspenze terc-butyl-[[6-{benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (1,04 g, 2 mmoly) a 5% paladia na uhlí (1,0 g) v ethanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá pod atmosférou vodíku 2 hodiny za teploty místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[6-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyI]methylkarbamát] (0,82 g, 96,5 %) jako krystaly. Teplota tání: 216 až 217 °C. Pro C23H28N2O4S vypočteno: 64,46 % C, 6,59 % H, 6,54 % N; nalezeno: 64,38 % C, 6,60 % H, 6,33 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,13 až 2,25 (1 H, m), 4,04 (2 H, bs), 4,30 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,57 (1 H, bs), 6,53 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 2,4 a 8,8 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2,8 a 5,6 Hz), 7,40 (1 H, bs), 7,42 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
» · · ·
496
2) ferc-Butyl-{[6-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,15 g, 0,35 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-6-hydroxy-2-isobutyl-4-(2-thienyl)-1(2H)-isochinolinon ve formě hydrochloridu (0,10 g, 83,3 %) jako krystaly. Teplota tání: 249 až 251 °C. Pro C18H21N2O2CIS.H2O vypočteno: 56,46 % C, 6,05 % H, 7,32 % N; nalezeno: 56,54 % C, 6,35 % H, 7,06 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,12 (1 H, m), 3,98 (2 H, bs), 4,08 (2 H, bs), 6,41 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 2,3 a 8,6 Hz), 7,06 (1 H, bs), 7,26 až 7,29 (2 H, m), 7,82 (1 H, dd, J = 2,8 a 3,8 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,67 (3 H, bs).
Příklad 255
2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-ísochinolinyl]oxy}acetamid jako hydrochlorid
1) Roztok terc-butyl-[[6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,43 g, 1 mmol), 2-jodacetamidu (0,37 g, 2 mmoly) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecenu (0,30 ml, 2 mmoly) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se míchá 10 hodin při 80 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řero-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,19 g, 39,6 %) jako krystaly. Teplota tání: 219 až 221 °C. Pro Ο^Ν^.Ο^δ H2O vypočteno: 61,27 % C, 6,48 % H, 8,57 % N; nalezeno: 61,02 % C, 6,38 % H, 8,37 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,16 až 2,26 (1 H, m), 4,07 (2 H, bs), 4,31 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,39 (2 H, s), 4,61 (1 H, bs), 5,72 (1 H, bs), 6,50 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 6,51 (1 H, bs), 7,01 (1 H, dd, J = 1,2 a 3,6 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 2,5 a 8,9 • ·
497
Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 3,6 a 5,4 Hz), 7,51 (1 H, dd, J = 1,2 a 5,4 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,9 Hz).
2) ferc-Butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1 -oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,14 g, 0,3 mmolů) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Výsledná reakce se zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 2-{[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}acetamid ve formě hydrochloridu (0,11 g, 91,7 %) jako amorfní pevná látka. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,14 (1 H, m), 3,98 až 4,09 (4 H, m),
4,41 (2 H, s), 6,50 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 2,6 a 9,0 Hz), 7,26 až 7,30 (2 H, m), 7,35 (1 H, bs), 7,60 (1 H, bs), 7,83 (1 H, dd, J = 2,6 a 4,0 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,63 (3 H, s).
Příklad 256
Methylester 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny jako hydrochlorid
1) K roztoku terc-butyl-[[6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (1,07 g, 2,5 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá hydrid sodný (0,12 g, 3 mmoly) (60 % v oleji) při 0 °C a směs se pak míchá 30 minut při 0 °C. K této směsi se přidá N-fenyltrifluormethansulfonimid (1,07 g, 3 mmoly). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (1,40 g, 100 %) jako olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,15 až 2,27 (1 H, m), 4,11 (2 H, bs), 4,35 (2 H, d, J = • · · ·
498
5.2 Hz), 4,58 (1 H, bs), 7,00 až 7,06 (2 H, m), 7,20 až 7,45 (2 H, m), 7,53 (1 H, dd, J =
1.2 a 5,3 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Směs řerc-butyl-[[2-isobutyl-1 -oxo-4-(2-thienyl)-6-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (1,40 g, 2,5 mmolů), 1,T-bis(difenylfosfin)ferocenu (66 mg, 0,12 mmolů), triethylaminu (0,39 ml, 2,8 mmolů) a octanu paladnatého (27 mg, 0,12 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 ml) a methanolu (20 ml) se míchá 3 hodiny při 100 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého při 0,5 MPa. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak methylester 3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-Ísobutyl-1 -oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (1,02 g, 87,2 %) jako krystaly. Teplota tání: 170 až 171 °C. Pro CzsHaoNzOsS vypočteno: 63,81 % C, 6,43 % H, 5,95 % N; nalezeno: 63,68 % C, 6,68 % H, 5,68 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,01 (6 H, d, J - 7,0 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,17 až 2,31 (1 H, m), 3,88 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,4 Hz),
4,34 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,64 (1 H, bs), 7,05 (1 H, dd, J = 1,1 a 3,4 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 3,4 a 5,2 Hz), 7,52 (1 H, dd, J = 1,1 a 5,2 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 1,3 a 8,4 Hz), 8,48 (1 H, dd, J = 0,8 a 8,4 Hz).
3) Methylester 3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,14 g, 0,3 mmolů) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak methylester 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny jako hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 227 až 229 °C. Pro C2oH23N2O3CIS.0,25 H2O vypočteno: 58,39 % C, 5,76 % H, 6,81 % N; nalezeno: 58,28 % C, 6,09 % H, 6,41 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,18 (1 H, m), 3,35 (2 H, s), 3,84 (3 H, s), 4,03 (2 H, bs), 7,29 až 7,33 (2
499
H, m), 7,72 (1 Η, d, J = 1,4 Hz), 7,88 (1 H, dd, J = 2,6 a 4,0 Hz), 8,08 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,44 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (3 H, bs).
Příklad 257
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina jako hydrochlorid
1) K roztoku methylesteru 3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,85 g, 1,8 mmolu) v tetrahydrofuranu (10 ml) a methanolu (10 ml) se přidá roztok 1N hydroxidu sodného (4 ml). Výsledná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina (0,79 g, 96,3 %) jako krystaly. Teplota tání: 224 až 226 °C. Pro C24H28N2O5S vypočteno: 63,14 % C, 6,18 % H, 6,14 % N; nalezeno: 63,00 % C, 6,04 % H, 5,94 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) 6: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,49 (9 H, s), 2,12 až 2,26 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 4,30 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 5,61 (1 H, bs), 7,09 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 3,5 a 5,2 Hz), 7,53 (1 H, dd, J = 0,9 a 5,2 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) 3-{[(ferc-Butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina (0,14 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylová kyselina jako hydrochlorid (0,10 g, 90,9 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 208 až 210 °C. Pro C19H21N2O3CIS.H2O
500 vypočteno: 55,54 % C, 5,64 % H, 6,82 % N; nalezeno: 55,37 % C, 5,74 % H, 6,60 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,99 až 2,19 (1 H, m), 3,33 (2 H, s), 4,04 (2 H, s), 7,28 až 7,32 (2 H, m), 7,72 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,86 až 7,89 (1 H, m), 8,06 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,2 Hz), 8,41 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,60 (3 H, bs).
Příklad 258
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamid jako hydrochlorid
1) Roztok 3-{[(terc-butoxykart»onyl)amíno]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,59 g, 1,3 mmolu), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyi)karbodiimidu (0,50 g, 2,6 mmolu) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,40 g, 2,6 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi tetrahydrofuranu s diisopropyletherem. Získá se tak terc-butyl-[[6-(aminokarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,56 g, 94,9 %) jako krystaly. Teplota tání: 248 až 250 °C. Pro C24H29N3O4S vypočteno: 63,27 % C, 6,42 % H, 9,22 % N; nalezeno: 62,99 % C, 6,62 % H, 9,00 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,46 (9 H, s), 2,14 až 2,27 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,31 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 5,01 (1 H, bs), 6,23 (2 H, bs), 7,06 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,17 (1 H, dd, J = 2,6 a 5,2 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 1,7 a 8,4 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) řerc-Butyl-[[6-(aminokarbonyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,23 g, 0,5 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku. Vyloučené krystaly byly překrystalovány ze
501 směsi methanolu s diethyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4'(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-ísochinolinkarboxamid jako hydrochlorid (0,18 g, 94,7 %) jako krystaly. Teplota tání: 246 až 248 °C. Pro C19H22N3O3CIS.0,75 H2O vypočteno: 56,29 % C, 5,84 % H, 10,36 % N; nalezeno: 56,19 % C, 5,97 % H, 10,22 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,02 až 2,18 (1 H, m), 3,43 (2 H, bs), 4,02 (2 H, bs), 7,29 až 7,33 (2 H, m), 7,61 až 7,63 (2 H, m), 7,84 až 7,87 (1 H, m), 8,01 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 8,19 (1 H, bs), 8,35 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,60 (3
H, bs).
Příklad 259
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinkarbonitril jako hydrochlorid
1) Roztok ferc-butyl-[[6-(aminokarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,23 g, 0,5 mmolu) a kyseliny kyanurové (0,28 g, 1,5 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 mmolů) se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[6-kyano-2-Ísobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,20 g, 95,2 %) jako krystaly. Teplota tání: 189 až 190 °C. Pro C24H27N3O3S vypočteno: 65,88 % C, 6,22 % H, 9,60 % N; nalezeno: 65,96 % C, 6,14 % H, 9,51 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,44 (9 H, s), 2,14 až 2,31 (1 H, m), 4,10 (2 H, bs), 4,36 (2 H, bs), 4,57 (1 H, bs), 7,03 (1 H, dd, J =
I, 2 a 3,6 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 3,6 a 5,1 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 1,2 a 5,1 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,2 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
2) ře/c-Butyl-[[6-kyano-2-isobutyl-1 -oxo-4-(24hienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,17 g, 0,4 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se • · • ·
502 „ zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-(2-thienyl)-1,2-dihydro-6-isochinolinkarbonitril jako hydrochlorid (0,14 g, 93,3 %) jako krystaly. Teplota tání: 202 až 203 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,06 až 2,16 (1 H, m), 3,98 až 4,09 (4 H, m), 7,29 až 7,33 (2 H, m), 7,41 (1 H, s), 7,87 až 7,91 (1 H, m), 7,98 (1 H, dd, J = 1,1 a 8,4 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (3 H, bs).
Příklad 260
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(2-pyridinyl)-1 (2H)-isochinolinon jako dihydrochlorid
1) Roztok ferc-butyl-[(6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,48 g, 1 mmol), tributyl(2-pyridyl)cínu (0,37 g, 1 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (58 mg, 0,05 mmolů) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 10 hodin při 100 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(2-pyridinyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,36 g, 75,0 %) jako krystaly. Teplota tání: 123 až 124 °C. Pro C^H^CU vypočteno: 70,12 % C, 7,78 % H, 8,76 % N; nalezeno: 69,91 % C, 8,07 % H, 8,71 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,53 až 1,72 (2 H, m), 1,84 až
1,97 (2 H, m), 2,05 až 2,27 (1 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,01 (2 H, d, J = 7,8 Hz),
4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,82 (1 H, bs), 7,28 až 7,37 (1 H, m), 7,77 až 7,85 (2 H, m), 8,13 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz),
8,74 až 8,78(1 H, m).
2) řerc-Butyl-{[4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-(2-pyridinyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,31 g, 0,65 mmolů) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakce se » * « · · w • · ·1 ) · · • ·«
503 zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(2-pyridinyl)-1(2H)-isochinolinon ve formě dihydrochloridu (0,27 g, 93,1 %) jako amorfní pevná látka. Pro C23H31N3O2CI2.H2O vypočteno: 58,72 % C, 7,07 % H, 8,93 % N; nalezeno: 59,20 % C, 7,46 % H, 8,91 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,3 Hz), 1,01 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,56 až 1,64 (2 H, m), 1,87 až 1,95 (2 H, m), 1,99 až 2,18 (1 H, m), 4,02 až 4,06 (4 H, m), 4,23 (2 H, bs), 7,73 (1 H, bs), 8,27 až 8,28 (3 H, m), 8,42 až 8,44 (2 H, m), 8,46 (4 H, bš).
Příklad 261
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(2-thienyl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Roztok řerc-butyl-[(6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,48 g, 1 mmol), tributyl(2-thienyl)cínu (0,32 ml, 1 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (58 mg, 0,05 mmolu) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl zahříván 12 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ferc-butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,22 g, 45,8 %) jako krystaly. Teplota tání: 130 až 131 °C. Pro CzzHa^CUS vypočteno: 66,91 % C, 7,49 % H, 5,78 % N; nalezeno: 66,85 % C, 7,56 % H, 5,70 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6
H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,55 až 1,73 (2 H, m), 1,83 až
I, 97 (2 H, m), 2,05 až 2,25 (1 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,4 Hz),
4,53 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,75 (1 H, bs), 7,15 (1 H, dd, J = 3,6 a 5,2 Hz), 7,39 (1 H, dd, J = 1,1 a 5,2 Hz), 7,48 (1 H, dd, J = 1,1 a 3,6 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) řerc-Butyl-[[4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-(2-thienyl)-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,15 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ·» ·· » · · « • · · ·· «··· »··« · ·
504 ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a výsledné krystaly se překrystalují ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-(2-thienyl)-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,11 g, 91,7 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 167 až 170 °C. Ή-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3
H, t, J = 7,3 Hz), 1,56 až 1,73 (2 H, m), 1,82 až 2,11 (3 H, m), 3,95 až 4,01 (4 H, m), 4,20 (2 H, s), 7,24 (1 H, dd, J = 3,7 a 5,1 Hz), 7,72 až 7,76 (2 H, m), 7,90 (1 H, d, J =
I, 6 Hz), 7,96 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,64 (3 H, bs).
Příklad 262
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-6-(2-furyl)-2-isobutyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Roztok řerc-butyl-[(6-brom~4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,48 g, 1 mmol), tributyl(2-furyl)cínu (0,31 ml, 1 mmol) a tetrakis(trifenytfosfin)paladia (58 mg, 0,05 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl zahříván 12 hodin pod zpětným chladičem při 80 °C. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[[4-butoxy-6-(2-furyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,35 g, 76,1 %) jako krystaly. Teplota tání: 157 až 158 °C. Pro C27H36N2O5 vypočteno: 69,21 % C,
7,74 % H, 5,98 % N; nalezeno: 68,88 % C, 7,98 % H, 5,75 % N. Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,97 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, t, J - 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,57 až 1,70 (2 H, m), 1,86 až 1,95 (2 H, m), 2,14 až 2,23 (1 H, m), 3,91 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,53 (2 H, d, J = 5,7 Hz), 4,78 (1 H, bs), 6,54 (1 H, dd, J = 1,5 a 3,3 Hz), 6,85 (1 H, dd, J = 0,6 a 3,3 Hz), 7,56 (1 H, dd, J = 0,6 a 1,5 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz), 7,97 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) ferc-Butyl-[[4-butoxy-6-(2-furyl)-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,28 g, 0,6 mmolů) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v • · · • · * • · · · • · · *
505 ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-6-(2-furyl)-2-isobutyl-1(2H)-isochinolinon ve formě hydrochloridu (0,22 g, 91,7 %) jako krystaly. Teplota tání: 189 až 191 °C. Pro 0^29^0301.1,75 H2O vypočteno: 60,54 % C, 7,51 % H, 6,42 % N; nalezeno: 60,46 % C, 7,07 % H, 6,33 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,88 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 až 1,69 (2 H, m), 1,81 až 2,08 (3 H, m), 3,93 až 3,99 (4 H, m), 4,18 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 1,8 a 3,3 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 7,90 až 7,97 (3 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,75 (3 H, bs).
Příklad 263
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
l) Směs terc-butyl-[(6-brom-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátuj (0,48 g, 1 mmol), fenylborité kyseliny (0,15 g, 1,2 mmolu), uhličitanu sodného (0,26 g, 2,5 mmolu), toluenu (10 ml), ethanolu (2 ml) a vody (2 ml) se 30 minut míchá za teploty místnosti pod atmosférou argonu. K výsledné směsi se přidá tetrakis(trifenylfosfin)paladium (58 mg, 0,05 mmolu). Potom se tato směs 10 hodin zahřívá pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak řerc-butyl-[(4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,42 g, 89,4 %) jako krystaly. Teplota tání: 155 až 159 °C. Pro Ο^Η^Ν^ vypočteno: 72,77 % C, 8,00 % H, 5,85 % N; nalezeno: 72,52 % C, 7,81 % H, 5,73 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,48 až 1,69 (2 H, m), 1,81 až 1,95 (2 H, m), 2,13 až 2,26 (1 H, m), 3,92 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,02 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,55 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,78 (1 H, bs), 7,39 až 7,56 (3 H,
m) , 7,66 až 7,75 (3 H, m), 7,89 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
506
2) ferc-Butyl-[(4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,34 g, 0,7 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,28 g, 96,6 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 180 až 181 °C. Pro C24H31N2O2CI vypočteno: 69,46 % C, 7,53 % H, 6,75 % N; nalezeno: 69,15 % C, 7,70 % H, 6,81 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,51 až 1,69 (2 H, m), 1,80 až 2,12 (3 H, m), 3,90 až 4,05 (4 H, m), 4,22 (2 H, s), 7,45 až 7,62 (3 H, m), 7,77 až 7,82 (2 H, m), 7,91 až 7,95 (2 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,71 (3 H, bs).
Příklad 264
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-[(E)-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Směstrifenyl(1,3-thiazol-4-ylmethyl)fosfinium-chloridu (0,44 g, 1,1 mmolu), uhličitanu draselného (0,15 g, 1,1 mmolu) a ferc-butyl-[(4-butoxy-6-formyl-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,47 g, 1,1 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 10 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak ferc-butyl-[{4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-[(E)-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,46 g, 80,7 %) jako krystaly. Teplota tání: 141 až 142 °C. Pro Ο^Η^Ν^δ.Ο,δ H2O vypočteno: 65,39 % C, 7,19 % H, 7,89 % N; nalezeno: 65,58 % C, 7,33 % H, 8,11 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,97 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9 H, s), 1,48 až 1,69 (2 H, m), 1,83 až 1,97 (2 H, m), 2,11 až 2,25 (1 H, m), 3,89 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,52 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,77 (1 H, bs), 7,31 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 16,0 • · · · • · · ' • · 4 • · · · ·
507
Hz), 7,32 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,62 až 7,74 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,87 (1
H, d, J = 1,4 Hz).
2) řerc-Butyl-[{4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-[(E)-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,16 g, 0,3 mmolů) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a zbytek byl překrystalován ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-[(E)-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,11 g, 84,6 %) ve formě krystalů. Teplota tání: 164 až 166 °C. Pro C24H3oN302CIS.O,75 H2O vypočteno: 56,52 % C, 6,42 % H, 8,24 % N; nalezeno: 56,44 % C, 6,41 % H, 8,21 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3 H, t, J = 7,1 Hz),
I, 50 až 1,68 (2 H, m), 1,83 až 2,10 (3 H, m), 3,91 až 4,00 (4 H, m), 4,18 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 16,2 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,87 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,69 (3 H, bs), 9,22 (1 H, s).
Příklad 265
3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) Suspenze tero-butyl-[{4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-[(E)-2-(1,3-thiazol-4-yl)ethenyl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátu] (0,21 g, 0,4 mmolů) a 5% paladia na uhlí (0,2 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá pod atmosférou vodíku za teploty místnosti 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ferc-butyl-{{4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-6-[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,20 g, 95,2 %) jako krystaly. Teplota tání: 103 až 104 °C. Pro C^HsgN^S. .0,5 H2O vypočteno: 65,14 % C, 7,54 % H, 7,86 % N; nalezeno: 65,34 % C, 7,53 % H, 8,12 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,95 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,04 (3 H, t, J = 7,3
508
Hz), 1,46 (9 H, s), 1,46 až 1,65 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 2,09 až 2,24 (1 H, m), 3,22 (4 H, s), 3,79 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 3,89 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,50 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,70 (1 H, bs), 6,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 7,44 (1
H, d, J = 1,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
2) řerc-Butyl-[{4-butoxy-2~isobutyl-1 -oxo-6-[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,16 g, 0,3 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku. Získá se tak 3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-6-[2-(1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,13 g, 92,9 %) jako amorfní pevná látka. Pro C24H32N3O2CíS.2,5 H2O vypočteno: 56,85 % C, 7,35 % H, 8,29 % N; nalezeno: 56,80 % C, 7,20 % H, 8,13 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,87 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 až 1,67 (2 H, m),
I, 77 až 1,87 (2 H, m), 1,96 až 2,05 (1 H, m), 3,16 až 3,21 (4 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 3,94 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,15 (2 H, d, J = 5,1 Hz), 7,35 až 7,38 (1 H, m), 7,49 až 7,51 (2 H, m), 8,18 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 8,56 (3 H, bs), 9,11 až 9,18 (1 H, m).
Příklad 266
6-Amino-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 (2H)-isochinolinon jako dihydrochlorid
1) 9H-Fluoren-9-ylmethyl-[4-butoxy-3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinylkarbamát] (1,14 g, 87,7 %) jako amorfní pevná látka [syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 82(1) ze 4-butoxy-3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,92 g, 2 mmoly)) 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,01 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (9 H, s), 1,45 až 1,62 (2 H, m), 1,79 až 1,90 (2 H, m), 3,86 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,29 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 4,54 až 4,62 (4 H, m), 4,72 (1 H, bs), 7,10 (1 H, bs), 7,26 »· ftftftft ftft · · « · · ft ftftft • ftftft ftft
509 až 7,46 (5 H, m), 7,63 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,79 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,78 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J = 8,8Hz).
2) ferc-Buty4(6-amino-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-ísochinolinyl)methylkarbamát] (0,66 g, 90,4 %) jako amorfní pevná látka [syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 82(2) z 9H-fluoren-9-ylmethyl-[4-butoxy-3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochino|inylkarbamátu] (1,11 g, 1,7 mmolu)]
Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (9 H, s), 1,50 až 1,60 (2 H, m), 1,70 až 1,88 (2 H, m), 3,83 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,19 (2 H, bs), 4,53 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,67 (1 H, bs), 6,78 až 6,81 (2 H, m), 8,20 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
3) 6-Amino-3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1(2H)-isochinolinon jako dihydrochlorid (0,19 g, 95,0 %) jako amorfní pevná látka [syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 82(2) z řerc-butyl-[(6-amino-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkart>amátu] (0,21 g, 0,5 mmolu)]
Pro CieH^NsOaCb vypočteno: 56,43 % C, 7,73 % H, 10,39 % N; nalezeno: 56,71 % C, 8,05 % H, 10,00 % N. Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,88 (9 H, s), 1,02 (3 H, t, J = 6,2 Hz), 1,48 až 1,59 (2 H, m), 1,77 až 1,91 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 4,00 (2 H, bs), 4,19 (2 H, bs), 6,53 (3 H, bs), 6,98 až 7,04 (2 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,54 (3 H, bs).
510
Příklad 267
N-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetamid jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-[[6-(acetylamino)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,30 g, 63,8 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 88(1) z ferc-butyl-[(6-amino-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,43 g, 1 mmol)]
Teplota tání: 120 až 121 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,01 (3
H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,47 až 1,66 (2 H, m), 1,79 až 1,93 (2 H, m), 2,26 (3 H, s), 3,88 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,86 (1 H, bs),
7,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (1 H, bs), 8,15 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) N-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetamid (0,19 g, 95,0 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 88(2) z terc-butyl-[[6-(acetylamino)^4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,24 g, 0,5 mmolu)]
Teplota tání: 191 až 193 °C. Pro C2iH32N3O3CI.0,5 H2O vypočteno: 60,20 % C, 7,94 % H, 10,03 % N; nalezeno: 60,43 % C, 8,07 % H, 9,90 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (9 H, s), 0,99 (3 H, t, J = 6,2 Hz), 1,43 až 1,67 (2 H, m), 1,72 až
I, 93 (2 H, m), 2,13 (3 H, s), 3,92 (2 H, s), 4,05 (2 H, bs), 4,22 (2 H, s), 7,70 (1 H, d, J =
8,6 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,27 (1 H, s), 8,52 (3 H, bs), 10,63 (1 H, s).
Příklad 268
3-(Aminomethyl)-7-(benzyloxy)-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
511
1) Ethylester 7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (24,01 g, 91,0 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 154(2) z ethylesteru 7-(benzyloxy)~4-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (19,77 g, 50 mmoiů)] 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,96 až 2,07 (1 H, m), 4,12 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,45 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 5,21 (2 H, s), 7,30 až 7,48 (6 H, m), 7,74 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 9,0 Hz).
2) Ethylester 7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo~4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (16,21 g, 79,1 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 154(3) z ethylesteru 7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (23,74 g, 45 mmol) a fenylborité kyseliny (6,58 g, 54 mmoiů)]
Teplota tání: 107 až 108 °C. Pro C29H29NO4 vypočteno: 76,46 % C, 6,42 % H, 3,07 % N; nalezeno: 76,45 % C, 6,54 % H, 3,06 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,87 (3 H, d, J = 7,2 Hz), 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,05 až 2,23 (1 H, m), 3,93 (2 H, q, J - 7,2 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 5,21 (2 H, s), 7,13 až 7,50 (12 H, m), 8,03 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
3) 7-(Benzyloxy)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylová kyselina (11,21 g, 74,9 %) jako amorfní pevná látka [syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 154(4) z ethylesteru 7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (15,94 g, 35 mmoiů]
512 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 2,14 až 2,28 (1 H, m),
4,01 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 5,15 (2 H, s), 7,11 až 7,48 (12 H, m), 7,66 (1 H, d, J = 1,8
Hz).
4) 7-(Benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (9,31 g, 90,1 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 154(5) ze 7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinkarboxylové kyseliny (10,69 g, 25 mmolů)]
Teplota tání: 125 až 126 °C. Pro C27H27NO3.0,5 H2O vypočteno: 76,75 % C, 6,68 % H, 3,32 % N; nalezeno: 76,36 % C, 6,46 % H, 3,24 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,05 (1 H, bs), 2,20 až 2,34 (1 H, m), 4,25 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,46 (2 H, d, J = 3,6 Hz), 5,11 (2 H, s), 6,92 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,29 až 7,56 (10 H, m), 7,91 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
5) 7-(Benzyloxy)-3-(chlormethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (7,44 g, 86,2 %) jako olej [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 154(6) ze 7-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu (8,27 g, 20 mmolů)] 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 2,16 až 2,31 (1 H, m), 4,20 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,42 (2 H, s), 5,20 (2 H, s), 6,96 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 až
7,54 (11 H, m), 8,01 (1 H, d, J = 2,8 Hz).
6) 2-{[7-(Benzyloxy)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (8,74 g, 94,8 %) jako amorfní pevná látka [syntetizovaný podie způsobu podobného způsobu v příkladu 154(7) ze 7-(benzyloxy)-3-(chlormethyI)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu (7,34 g, 17 mmolů)] 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,17 až 2,31 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,78 (2 H, s), 5,19 (2 H, s), 6,92 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (1 • · · ·
513
H, dd, J = 2,8 a 9,0 Hz), 7,21 až 7,49 (10 H, m), 7,66 až 7,78 (4 H, m), 7,98 (1 H, d, J = 2,8 Hz).
7) řerc-Butyl-[[7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (7,56 g, 92,2 %) ve formě krystalů [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 154(8) ze 2-{[7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionu (8,68 g, 16 mmolů)]
Teplota tání: 181 až 182 °C. Pro C^H^CU vypočteno: 74,97 % C, 7,08 % H, 5,46 % N; nalezeno: 74,94 % C, 7,14 % H, 5,31 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,20 až 2,31 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 ((2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,55 (1 H, bs), 5,16 (2 H, s), 6,89 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 2,8 a 8,8 Hz), 7,24 až 7,55 (10 H, m), 7,96 (1 H, d, J = 2,8 Hz).
8) 3-(Aminomethyl)-7-(benzyloxy)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon ve formě hydrochloridu (0,21 g, 95,5 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 214(3) z řerc-butyl-[[7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,26 g, 0,5 mmolu)]
Teplota tání: 242 až 243 °C. Pro C27H29N2O2CI vypočteno: 72,23 % C, 6,51 % H, 6,24 % N; nalezeno: 71,99 % C, 6,54 % H, 6,05 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,19 (1 H, m), 3,85 (2 H, d, J = 4,8 Hz), 4,09 (2 H, s), 5,26 (2 H, s), 6,85 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 až 7,57 (11 H, m), 7,85 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 8,58 (3 H, bs).
Příklad 269
3-(Aminomethyl)-7-hydroxy-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) ten>Butyl-[(7-hydroxy-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (5,75 g, 97,3 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného • ·
514 způsobu v příkladu 154(9) z řerc-butyl-[[7-(benzyloxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (7,14 g, 14 mmolů)]
Teplota tání: 232 až 233 °C. Pro QzsHaoN^ vypočteno: 71,07 % C, 7,16 % H, 6,63 % N; nalezeno: 70,81 % C, 7,22 % H, 6,35 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,21 až 2,35 (1 H, m), 4,11 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,52 (1 H, bs), 6,91 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1 H, dd, J =
2,6 a 8,8 Hz), 7,23 až 7,28 (2 H, m), 7,44 až 7,55 (3 H, m), 8,52 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,90 (1 H, s).
2) 3-(Aminomethyl)-7-hydroxy-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,17 g, 94,4 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 214(3) z řerc-butyl-[(7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,21 g, 0,5 mmolu)]
Teplota tání: 259 až 261 °C. Pro C2oH23N2O2CL0,25 H2O vypočteno: 66,11 % C, 6,52 % H, 7,71 % N; nalezeno: 66,00 % C, 6,51 % H, 7,53 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00 až 2,16 (1 H, m), 3,85 (2 H, s), 4,05 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 6,76 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2,8 a 8,8 Hz), 7,35 až 7,39 (2 H, m), 7,47 až 7,60 (2 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,48 (3 H, bs), 10,27 (1 H, bs).
Příklad 270
3-(Aminomethyl)-7-ethoxy-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) ferc-Butyl-[(7-ethoxy-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,39 g, 86,7 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 154(10) z řerc-butyl-[(7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,42 g, 1 mmol) a 2-jodethanu (0,12 ml, 1,5 mmolu)] • ·
515
Teplota tání: 163 až 164 °C. Pro C27H34N2O4 vypočteno: 71,97 % C, 7,61 % H, 6,22 % N; nalezeno: 71,67 % C, 7,41 % H, 6,28 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 1,44 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,19 až 2,35 (1 H, m), 4,06 až 4,21 (6 H, m), 4,48 (1 H, bs), 6,88 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 2,7 a 9,0 Hz), 7,23 až 7,27 (2 H, m), 7,46 až 7,53 (3 H, m), 7,86 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-7-ethoxy-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,18 g, 66,7 %) ve formě krystalů [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 214(3) z řerc-butyl-[(7-ethoxy-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,32 g, 0,7 mmolů)]
Teplota tání: 154 až 155 °C. Pro CkH^NzOzCLOČS H2O vypočteno: 67,51 % C, 7,08 % H, 7,16 % N; nalezeno: 67,30 % C, 7,04 % H, 7,10 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 (3 H, t, J = 6,8 Hz), 2,01 až 2,19 (1 H, m), 3,86 (2 H, s), 4,07 až 4,20 (4 H, m), 6,83 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,27 (1 H, dd, J = 2,8 a 9,0 Hz), 7,37 až 7,41 (2 H, m), 7,54 až 7,57 (3 H, m), 7,73 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,53 (3 H,s).
Příklad 271
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-7-(2-methoxyethoxy)-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-[[2-isobutyl-7-(2-methoxyethoxy)-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,34 g, 70,8 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 154(10) z terc-butyl-[(7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,42 g, 1 mmol) a bromethyl-methyl-etheru (0,14 ml, 1,5 mmolů)]
Teplota tání: 124 až 125 °C. Pro CasH^NaOs vypočteno: 69,98 % C, 7,55 % H, 5,83 % N; nalezeno: 69,81 % C, 7,37 % H, 5,96 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
• · · ·
516
1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,19 až 2,35 (1 H, m), 3,45 (3 H, s), 3,74 až
3,80 (2 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,19 až 4,27 (4 H, m), 4,51 (1 H, bs), 6,89 (1
H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 2,8 a 8,6 Hz), 7,19 až 7,27 (2 H, m), 7,47 až 7,52 (3 H, m), 7,86 (1 H, d, J = 2,8 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-7-(2-methoxyethoxy)-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako hydrochlorid (0,21 g, 84,0 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 214(3) z řerc-butyl-[[2-isobutyl-7-(2-methoxyethoxy)-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,28 g, 0,6 mmolu)]
Teplota tání: 148 až 149 °C. Pro C23H29N2O3CI.0,5 H2O vypočteno: 64,85 % C, 7,10 % H, 6,58 % N; nalezeno: 65,25 % C, 7,21 % H, 6,73 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,2 Hz), 1,99 až 2,21 (1 H, m), 3,31 (3 H, s), 3,63 až 3,69 (2 H, m), 3,86 (2 H, s), 4,07 až 4,10 (2 H, m), 4,22 (2 H, s), 6,84 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,28 až 7,40 (3 H, m), 7,54 až 7,62 (3 H, m), 7,74 (1 H, s), 8,56 (3 H, s).
Příklad 272
2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-7-isochinolinyl]oxy}acetamid jako hydrochlorid
1) terc-Butyl-[[7-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,19 g, 40,4 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 154(10) z terc-butyl-[(7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,42 g, 1 mmol) a 2-jodacetamidu (0,27 g, 1,5 mmolu)]
Teplota tání: 211 až 212 °C. Pro C27H33N3O5 vypočteno: 67,62 % C, 6,94 % H, 8,76 % N; nalezeno: 67,38 % C, 6,69 % H, 8,87 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ:
I, 00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,18 až 2,34 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,51 (1 H, bs), 4,58 (2 H, s), 5,86 (1 H, bs), 6,57 (1 H, bs), • ·
517
6,94 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 až 7,27 (2 H, m), 7,49 až 7,52 (3 H, m), 7,90 (1 H, s).
2) 2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-7-isochinolinyl]oxy}acetamid jako hydrochlorid (0,11 g, 91,2 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 214(3) z terc-butyl-[[7-(2-amino-2-oxoethoxy)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,14 g, 0,3 mmolů)]
Teplota tání: 244 až 245 °C. Pro CaFfeeNaOsCLUe H2O vypočteno: 59,06 % C, 6,65 % H, 9,39 % N; nalezeno: 59,21 % C, 6,52 % H, 9,33 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,99 až 2,19 (1 H, m), 3,85 (2 H, d, J = 4,2 Hz), 4,09 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,58 (2 H, s), 6,85 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 2,6 a 8,8 Hz), 7,36 až 7,41 (2 H, m), 7,56 až 7,60 (3 H, m), 7,69 (1 H, bs), 7,72 (1 H, d, J =
2,6 Hz), 8,64 (3 H, s).
Příklad 273
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-7-isochinolinkarboxamid jako hydrochlorid
1) řerc-Butyl-[(2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-7-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (5,01 g, 90,4 %) jako amorfní pevná látka [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 155(1) z íerc-butyl-[(7-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (4,22 g, 10 mmolů)] 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,20 až 2,29 (1 H, m), 4,09 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,23 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,46 (1 H, bs), 7,06 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 až 7,27 (2 H, m), 7,36 (1 H, dd, J = 2,7 a 9,0 Hz), 7,42 až
7,56 (3 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 2,7 Hz).
518
2) Methylester 3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-7-isochinolinkarboxylové kyseliny (3,11 g, 74,4 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 155(2) z řerc-butyl-[(2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-7-trifluormethansulfonyloxy-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (4,99 g, 9 mmolů)]
Teplota tání: 134 až 135 °C. Pro C27H32N2O5 vypočteno: 69,81 % C, 6,94 % H, 6,03 % N; nalezeno: 69,46 % C, 7,04 % H, 5,81 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,05 až 2,28 (1 H, m), 3,93 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,61 (1 H, bs), 6,98 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,24 až 7,28 (2 H, m), 7,46 až 7,57 (3 H, m), 8,02 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,7 Hz), 9,10 (1 H, d, J = 1,8 Hz).
3) 3-{[(terc-Butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-7-isochinolinkarboxylová kyselina (2,49 g, 92,2 %) jako krystaly [syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 155(3) z methylesteru 3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-7-isochinolinkarboxylové kyseliny (2,79 g, 6 mmolů)]
Teplota tání: 246 °C. Pro (^30^05.0,25 H2O vypočteno: 68,62 % C, 6,76 % H, 6,16 % N; nalezeno: 68,88 % C, 6,83 % H, 5,87 % N. Ή-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 (9 H, s), 2,12 až 2,26 (1 H, m), 3,91 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,99 (2 H, d, J = 4,2 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1 H, bs), 7,39 až 7,42 (2 H, m), 7,46 až 7,56 (3 H, m), 8,09 (1 H, dd, J = 2,0 a 8,8 Hz), 8,87 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
4) řerc-Butyl-[[7-(aminokarbonyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,86 g, 95,6 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 155(4) ze 3-{[(řerc-butoxykar1x>nyl)amino]methyl}2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-7-isochinolinkarboxylové kyseliny (0,90 g, 2 mmoly)]
519
Teplota tání: 232 až 233 °C. Pro C26H3iN3O4.0,5 H2O vypočteno: 68,10 % C, 7,03 % H, 9,16 % N; nalezeno: 68,31 % C, 7,07 % H, 8,75 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,10 až 2,24 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,76 (1 H, bs), 5,96 (1 H, bs), 6,74 (1 H, bs), 7,02 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 až 7,30 (2 H, m), 7,45 až 7,56 (3 H, m), 8,05 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,6 Hz), 8,78(1 H, d, J = 1,4Hz).
5) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-7-isochinolinkarboxamid jako hydrochlorid (0,18 g, 94,7 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 155(5) z řerc-butyl-[[7-(aminokarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,23 g, 0,5 mmolu)]
Teplota tání: 254 až 256 °C. Pro C21H24N3O2CI.H2O vypočteno: 63,87 % C, 6,38 % H, 10,64 % N; nalezeno: 63,76 % C, 6,29 % H, 10,30 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,04 až 2,19 (1 H, m), 3,89 (2 H, d, J = 4,4 Hz), 4,13 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 až 7,44 (2 H, m), 7,54 až 7,64 (4 H, m), 8,16 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,6 Hz), 8,30 (1 H, bs), 8,67 (3 H, bs), 8,85 (1 H, d, J = 1,8 Hz).
Příklad 274
3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]propanamid jako hydrochlorid
1) Suspenze ethylesteru (E)-3-(3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-2-propenové kyseliny (0,90 g, 1,8 mmolu) a 5% paladia na uhlí (0,5 g) v ethanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá pod atmosférou vodíku za teploty místnosti 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester 3-(3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propanové kyseliny (0,82 g, 90,1 %) jako amorfní • ·
520 pevná látka. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,19 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,18 až 2,29 (1 H, m), 2,51 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,90 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 4,01 až 4,12 (4 H, m), 4,19 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,40 (1 H, bs), 6,74 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,21 až 7,26 (2 H, m), 7,31 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 7,46 až 7,53 (3 H, m), 8,39 (1 H, d, J = 8,4 z).
2) K roztoku ethylesteru 3-(3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propanové kyseliny (0,61 g, 1,2 mmolu) v tetrahydrofuranu (5 ml) a ethanolu (5 ml) se pndá 1N roztok hydroxidu sodného (3 ml). Výsledná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Výsledné krystaly byly překrystalovány ze směsi ethylacetátu s diisopropyletherem. Získá se tak 3-(3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propanová kyselina (0,52 g,
91.2 %) jako krystaly. Teplota tání: 182 až 183 °C. Pro CaeH^^Os vypočteno: 70,12 % C, 7,36 % H, 5,84 % N; nalezeno: 70,21 % C, 7,55 % H, 5,68 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,15 až 2,27 (1 H, m), 2,58 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 2,91 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 4,06 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,19 (2 H, d, J =
5.2 Hz), 4,53 (1 H, bs), 6,76 (1 H, s), 7,22 až 7,25 (2 H, m), 7,31 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 až 7,52 (3 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
3) Roztok 3-(3-{[(íerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propanové kyseliny (0,33 g, 0,7 mmolu), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,27 g, 1,4 mmolu) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,21 g, 1,4 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Výsledná reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ferc-butyl-[[6-(3-amino-3-oxopropyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,31 g, 93,9 %) jako
521 krystaly. Teplota tání: 239 až 240 °C. Pro 0^35^04.0,25 H20 vypočteno: 69,76 % C, 7,42 % H, 8,72 % N; nalezeno: 69,54 % C, 7,41 % H, 8,58 % N. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,13 až 2,29 (1 H, m), 2,43 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 2,92 (2 H, t, J = 8,0 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,2 Hz),
4,54 (1 H, bs), 5,42 (2 H, bs), 6,75 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,21 až 7,30 (3 H, m), 7,21 až 7,30 (3 H, m), 7,46 až 7,57 (3 H, m), 8,33 až 8,37 (1 H, m).
4) 3-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]propanamid jako hydrochlorid (0,20 g, 95,3 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 214(3) z terc-butyl-[[6-(3-amino-3-oxopropyl)-2-isobutyl-1-oxo~4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,24 g, 0,5 mmolů)]
Teplota tání: 186 až 187 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J =
6,6 Hz), 2,02 až 2,16 (1 H, m), 2,26 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 2,76 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 3,86 (2 H, s), 4,08 (2 H, s), 6,72 (1 H, s), 6,75 (1 H, bs), 7,29 (1 H, bs), 7,38 až 7,40 (2 H, m), 7,45 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 až 7,59 (3 H, m), 8,25 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,57 (3
H, bs).
Příklad 275
2-(2-{[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}ethyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion jako hydrochlorid
K roztoku terc-butyl-[(4-butoxy-6-hydroxy-2-isobutyl-1-oxo-4-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (2,09 g, 5 mmolů), N-(2-hydroxyethyl)ftalimidu (1,15 g, 6 mmolů) a tributylfosfinu (2,5 ml, 10 mmolů) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá
I, T-(azodikarbonyl)dipiperidin (2,52 g, 10 mmolů) a získaná směs se míchá 6 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Výsledné krystaly byly rozpuštěny v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje • · a · * r • · · · · 9 * · · · · • · · · · · · · ··«· · ··«« « ··· · · · · · · ···· ·· ··· ··· «♦ ·♦
522 ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-(2-{[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]oxy}ethyl)-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion ve formě hydrochloridu (0,14 g, 93,3 %) jako krystaly. Teplota tání: 176 až 177 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,86 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,99 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 až 1,64 (2 H, m), 1,77 až 2,06 (3 H, m), 3,88 až 3,94 (4 H, m), 4,04 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 4,15 (2 H, s), 4,41 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,14 (1 H, dd, J =
2,4 a 9,0 Hz), 7,82 až 7,92 (4 H, m), 8,15 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,53 (3 H, bs).
Příklad 276
3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]propanamid jako hydrochlorid
1) Ethylester 3-(3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methylH-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propanové kyseliny (0,68 g, 88,3 %) jako olej [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 274(1) z ethylesteru (E)-3-(3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-2-propenové kyseliny (0,77 g, 1,5 mmolu)] 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,49 až 1,68 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,11 (2 H, t, J = 7,8 Hz), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,10 (2 H, bs), 4,14 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,58 (2 H, s), 4,62 (1 H, bs), 7,35 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) 3-(3-{[(řerc-Butoxykarbonyl)amino]methyl}-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propanová kyselina (0,40 g, 90,9 %) jako krystaly [syntetizovaná podle způsobu podobného způsobu v příkladu 274(2) z ethylesteru 3-(3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propanové kyseliny (0,46 g, 0,9 mmolu)] • · • ·
523
Ή-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,98 (9 H, s), 1,03 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46 až 1,67 (2 H, m), 1,79 až 1,92 (2 H, m), 2,77 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,11 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,84 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,57 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,75 (1 H, bs), 7,34 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,5 Hz), 7,52 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
3) terc-Butyl-[[6-(3-amino-3-oxopropyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,19 g, 86,4 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 274(3) ze 3-(3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)propanové kyseliny (0,22 g, 0,45 mmolů)]
Teplota tání: 87 až 88 °C. Pro C27H41N3O5 vypočteno: 66,50 % C, 8,47 % H, 8,62 % N; nalezeno: 66,25 % C, 8,35 % H, 8,54 % N. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,52 až 1,72 (2 H, m), 1,80 až 1,94 (2 H, m), 2,60 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,13 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,86 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,56 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,73 (1 H, bs), 5,50 (2 H, bs), 7,32 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 8,2 Hz).
4) 3-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]propanamid ve formě hydrochloridu (0,11 g, 91,7 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 274(4) z ferc-butyl-[[6-(3-amino-3-oxopropyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátuj (0,14 g, 0,3 mmolů)]
Teplota tání: 151 až 153 °C. Pro C27H41N3O5CI vypočteno: 66,50 % C, 8,47 %
H, 8,62 % N; nalezeno: 66,25 % C, 8,35 % H, 8,54 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,51 až 1,62 (2 H, m), 1,78 až
I, 91 (2 H, m), 2,46 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,93 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 4,08 (2 H, bs), 4,23 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 6,82 (1 H, bs), 7,44 (1 H, bs), 7,47 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,53 (3 H, bs).
524
Příklad 277 [3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetonitril jako hydrochlorid
1) K roztoku p-toluensulfonylmethyl-isokyanidu (0,94 g, 4,8 mmolu) v 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) se přidá terc-butoxid draselný (0,90 g, 8 mmolů) a terc-butyl-[(4-butoxy-6-formyl-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (1,78 g, 4 mmoly) při -70 °C. Získaná směs se míchá 1 hodinu při -70 °C. K této směsi se přidá methanol (30 ml) a výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem 30 minut. Reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[4-butoxy-6-(kyanomethyl)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (0,66 g, 36,3 %) jako amorfní pevná látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,51 až 1,66 (2 H, m), 1,82 až 1,92 (2 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,92 (2 H, s), 4,18 (2 H, bs),
4,58 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,72 (1 H, bs), 7,40 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) [3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetonitril ve formě hydrochloridu (0,10 g, 90,9 %) jako krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 214(3) z terc-butyl-[[4-butoxy-6-(kyanomethyl)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,14 g, 0,3 mmolu)].
Teplota tání: 169 až 171 °C. Pro C2iH3oN302CIO,25 H2O vypočteno: 63,62 % C, 7,73 % H, 10,60 % N; nalezeno: 63,70 % C, 7,85 % H, 10,59 % N. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,52 až 1,63 (2 H, m),
1,80 až 1,91 (2 H, m), 3,94 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,26 (2 H, bs), 4,33 (2 H, s), 7,57 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,0 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,54 (3 H, bs).
9 9999
9 9 9 ► · · «
525
Příklad 278
2-[3-(Aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetamid ve formě hydrochloridu
1) K roztoku ferc-butyl-[[4-butoxy-6-(kyanomethyl)-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,45 g, 1 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidá roztok hydroxidu draselného (0,40 g, 10 mmoiů) ve vodě (5 ml). Tato směs byla vařena pod zpětným chladičem 10 hodin. Reakční směs byla nalita do vody, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak surová amorfní pevná látka. Roztok této amorfní pevné látky, hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dirnethylaminopropyl)karbodiirnidu (0,19 g, 1 mmol) a amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,15 g, 1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Výsledná reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak terc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,13 g, 54,2 %) jako krystaly. Teplota tání: 197 až 198 °C. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,99 (9 H, s), 1,04 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,45 (9 H, s), 1,46 až 1,64 (2 H, m), 1,80 až 1,90 (2 H, m), 3,74 (2 H, s), 3,87 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 4,14 (2 H, bs), 4,57 (2 H, d, J =
5,4 Hz), 4,71 (1 H, bs), 5,47 (1 H, bs), 5,54 (1 H, bs), 7,40 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,0 Hz),
7,60 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 8,38 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) terc-Butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1 -oxo-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamát] (95 mg, 0,2 mmolu) se rozpustí v roztoku 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (5 ml). Tento roztok se míchá za teploty místnosti 2 hodiny. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu s diisopropyletherem. Získá se tak 2-{3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetamid ve formě hydrochloridu (75 mg, 91,5 %) jako » « ·
526 krystaly. Teplota tání: 163 až 165 °C. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,90 (9 H, s), 1,00 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,52 až 1,59 (2 H, m), 1,80 až 1,90 (2 H, m), 3,61 (2 H, s), 3,93 (2 H, s), 4,02 (2 H, bs), 4,24 (2 H, s), 7,03 (1 H, bs), 7,50 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,69 (1 H, bs), 8,20 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 279 [3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetonitril jako hydrochlorid
1) Ke směsi řerc-butyl-[[6-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,33 g, 0,75 mmolu), triethylaminu (0,18 ml, 1,1 mmolu), Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetramethylethylendiaminu (0,011 ml, 0,075 mmolu), toluenu (6 ml) a tetrahydrofuranu (6 ml) se přikape roztok methansulfonylchloridu (0,088 ml, 1,1 mmol) v toluenu (4 ml) za chlazení ledem. Tato směs se míchá za chlazení ledem 30 minut. Reakčni směs se nalije do 0,1 N kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (50 ml). Extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Získá se tak (3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-yl)methylester methansulfonové kyseliny (0,39 g, 100 %) jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až 2,30 (1 H, m), 2,91 (3 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 4,45 (1 H, br), 5,18 (2 H, s), 6,93 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,15 až 7,30 (2 H, m), 7,45 až 7,60 (4 H, m), 8,51 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) Ke směsi (3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-yl)methylesteru methansulfonové kyseliny (0,39 g, 0,75 mmolu) v acetonitrilu (5 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml) se přidá trimethylsilylkyanid (0,15 ml, 1,1 mmolu) a roztok 1,0M tetrabutylammonium-fluoridu v tetrahydrofuranu (1,1 ml). Tato směs se pak 30 minut míchá při 80 °C. Reakčni směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethyl• ·
527 acetátem v poměru 5:2 (objemové díly)). Získá se tak terc-butyl-[[6-(kyanomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-<lihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,25 g, 75 %) jako bezbarvý olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až 2,30 (1 H, m), 3,71 (2 H, s), 4,09 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 4,21 (2 H, d, J =
5,4 Hz), 4,46 (1 H, br), 6,86 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,20 až 7,30 (2 H, m), 7,43 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 7,50 až 7,60 (3 H, m), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
3) K roztoku terc-butyl-[[6-(kyanomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,13 g, 0,29 mmolu) v ethylacetátu (4 ml) se pndá ethylacetátový roztok (1 ml) 4N kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se míchá za 12 hodin teploty místnosti. Reakce se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru. Produkt se promyje diisopropyletherem (5 ml x 2). Získá se tak [3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetonitril ve formě hydrochloridu (0,096 g, 88 %) jako světle-žlutý prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95 až 2,20 (1 H, m), 3,87 (2 H, bs), 4,06 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,13 (2 H, s), 6,85 až 6,95 (1 H, m), 7,35 až 7,45 (3 H, m), 7,50 až 7,65 (3 H, m), 8,36 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,43 (3 H, bs). Teplota tání: 142 až 144 °C.
Příklad 280
N-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-N'-methoxymočovina jako hydrochlorid
1) K roztoku 3-{[(íerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-karboxylové kyseliny (0,15 g, 0,33 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) se přidá difenylfosforylazid (0,09 ml, 0,40 mmolu) a triethylamin (0,056 ml, 0,40 mmolu). Výsledná směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla nalita do vody (50 ml) a extrahována ethylacetátem (30 ml x 2). Organické vrstvy byly spojeny, promyty vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (20 ml), vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v toluenu (20 ml). Tento roztok byla zahříván 1 hodinu pod zpětným chladičem.
• ·
528
Reakční směs byla nechána ochladit na teplotu místnosti. K výsledné směsi se pndá směs hydrochloridu O-methylhydroxyaminu (0,088 g, 0,40 mmolu) a triethylaminu (0,056 ml, 0,40 mmolu) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml). Získaná reakční směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti a potom se nalije do vody (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dvakrát vytřepe ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 0,1 M vodným roztokem kyseliny citrónové (20 ml) a roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší se nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (objemové díly)). Získá se tak řezc-butyl-[(2-isobutyl-6-{[(methoxyamino)karbonyl]amino}-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,13 g, 81 %) jako bezbarvý olej. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J - 6,9 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,20 až 2,35 (1 H, m), 3,74 (3 H, d, J = 0,6 Hz), 4,05 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 4,59 (1 H, br), 6,95 (1 H, bs), 7,22 (1 H, br), 7,25 až 7,30 (3 H, m), 7,45 až 7,70 (4 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,7 Hz).
(2) N-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-N'-methoxymočovina ve formě hydrochloridu (0,049 g, 46 %) jako světle-žlutý prášek [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 279 (3) z řerc-butyl-[(2-isobutyl-6-{[(methoxyamino)karbonyl]amino}-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,12 g, 0,25 mmolu)] 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00 až 2,20 (1 H, m), 3,55 (3 H, s), 3,83 (2 H, bs), 4,02 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,30 až 7,40 (2 H, m), 7,50 až 7,60 (3 H, m), 7,82 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,8 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (3 H, bs), 9,29 (1 H, s), 9,60 (1 H, s). Teplota tání: 297 až 299 °C.
• · · · · (
529
Příklad 281
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinkarbohydrazid jako dihydrochlorid
1) Směs methylesteru 3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-karboxylové kyseliny (0,12 g, 0,27 mmolů) a monohydrátu hydrazinu (0,65 ml, 13 mmolů) v methanolu (6 ml) se míchá v zatavené zkumavce 2 hodiny při 75 °C. Reakční směs se zahustí a zbytek se překrystaluje ze směsi vody s methanolem. Získá se tak ferc-butyl-[[6-(hydrazinokarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,12 g, 96 %) jako bezbarvé krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,20 až 2,30 (1 H, m), 2,48 (3 H, br), 4,08 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,2 Hz), 4,70 (1 H, br), 7,20 až 7,30 (3 H, m), 7,45 až 7,55 (3 H, m), 7,69 (1 H, d, J = 5,4 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinkarbohydrazid ve formě dihydrochloridu (0,095 g, 95 %) jako světle-žlutý prášek [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 279 (3) z řerc-butyl-[[6-(hydrazinokarbonyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,11 g, 0,29 mmolů)] 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00 až 2,20 (1 H, m), 3,88 (2 H, bs), 4,09 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,35 až 7,45 (3 H, m), 7,55 až 7,65 (3 H, m), 8,00 (1 H, dm, J = 8,4 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,56 (3 H, bs), 11,62 (1 H, bs). Teplota tání: 291 až 292 °C.
• · · • ·
Příklad 282
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon
530
1) Směs terc-butyl-[[6-(hydrazinokarbonyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,23 g, 0,50 mmolu) a trimethylesteru orthooctové kyseliny (2,0 ml, 11 mmoiů) v 1-butanolu (10 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 20 minut. K reakční směsi se pňdá 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen (0,075 ml, 0,50 mmolu) a potom byla směs vařena pod zpětným chladičem 1 hodinu. Výsledná reakční směs byla zneutralizována kyselinou octovou (0,040 ml, 0,70 mmolu) a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek se roztřepe mezi vodu (10 ml) a ethylacetát (30 ml). Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (objemové díly)). Získá se tak terc-butyl-[[2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,22 g, 91 %) jako krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,02 (6 H, d, J = 7,2 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až
2,35 (1 H, m), 2,57 (3 H, s), 4,10 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,57 (1 H, br), 7,20 až 7,35 (2 H, m), 7,50 až 7,65 (4 H, m), 8,05 (1 H, dm, J = 8,4 Hz), 8,58 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz).
2) Směs terc-butyl-[[2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,20 g, 0,41 mmolu) a 4N ethylacetátového roztoku kyseliny chlorovodíkové (4 ml) se míchá 17 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí a zbytek byl promyt diisopropyletherem (5 ml x 2). Získá se tak světle-žlutý prášek. Tento prášek se pňdá k vodnému nasycenému hydrogenuhličitanu sodnému (30 ml). Výsledná směs se extrahuje směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem (1:1, objemové díly, 50 ml x 2). Organické vrstvy se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu
531 (eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 20:1 (objemové díly)) a odparek se překrystaluje ze směsi hexanu s ethylacetátem. Získá se tak 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon (0,11 g, 72 %) jako světle-žluté krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,15 až 2,40 (1 H, m), 2,57 (3 H, s), 3,69 (2 H, bs), 4,24 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 7,25 až 7,35 (2 H, m), 7,45 až 7,60 (3 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz),
8,59 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Teplota tání: F179 až 181 °C.
Příklad 283
2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetamid jako hydrochlorid
1) Směs terc-butyl-[[6-(kyanomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyljmethylkarbamátu] (0,13 g, 0,29 mmolu), 2N roztoku hydroxidu draselného (5 ml) a ethanolu (5 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 4 hodiny. Reakční směs byla zředěna 0,1 N roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a promyta ethylacetátem (20 ml x
2) . Vodná vrstva byla oddělena, okyselena 1N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem (100 ml x 2). Organické vrstvy se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného (20 ml), vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se tak (3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-yl)octová kyselina (0,36 g, 87 %) jako světle-žlutý olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 3,60 (2 H, s), 3,95 až 4,25 (4 H, m), 4,48 (1 H, br), 6,81 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,10 až 7,30 (3 H, m), 7,38 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,45 až 7,55 (2 H, m), 8,40 (1 H, dm, J = 7,5 Hz).
2) Směs (34[(fe/c-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydroisochinolin-6-yl) octové kyseliny (0,15 g, 0,32 mmolu), amoniové soli 1-hydroxybenzotriazolu (0,074 g, 0,48 mmolu) a hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopro• · · ·
532 pyl)karbodiimidu (0,093 g, 0,48 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 17 hodin. Tato reakční směs se nalije do 0,1 N vodného roztoku kyseliny citrónové (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (25 ml x 2). Organické vrstvy se spojí, promyjí se 0,1 N vodným roztokem kyseliny citrónové (50 ml), vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografii na koloně silikagelu (eluce ethylacetátem). Získá se tak řero-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,12 g, 81 %) jako bezbarvé krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,15 až 2,30 (1 H, m), 3,54 (2 H, s), 4,00 až 4,25 (4 H, m), 4,44 (1 H, br), 5,31 (2 H, br), 6,82 (1 H, m), 7,20 až 7,30 (2 H, m), 7,35 až 7,55 (4 H, m), 8,46 (1 H, dm, J = 8,0 Hz).
3) 2-[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]acetamid ve formě hydrochloridu (0,090 g, 90 %) jako světle-žluté krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 279 (3) z terc-butyl-[[6-(2-amino-2-oxoethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,11 g, 0,25 mmolu)] 1H-NMR spektrum (CD3OD) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 až 2,30 (1 H, m), 3,52 (2 H, s), 4,05 až 4,20 (4 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,35 až 7,45 (2 H, m), 7,50 až 7,65 (5 H, m), 8,37 (1 H, d, J = 8,0 Hz). Teplota tání: 231 až 233 °C.
Příklad 284
2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion jako hydrochlorid
1) K roztoku (3-fl(ferc-butoxykart>onyl)amino]methyl}-4-butoxy-2-neopentyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)methylesteru methansulfonové kyseliny (1,1 g, 2,11 mmolu) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se pňdá ftalimid draselný (0,47 g, 2,5 mmolu) a
533 tato směs se míchá za teploty místnosti 17 hodin. Reakční směs byla nalita do vody (200 ml) a extrahována ethylacetátem (100 ml x 2). Organické vrstvy se spojí, promyjí se 0,2N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 5:2 (objemové díly)). Získá se tak terc-butyl-[{6~[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,99 g, 84 %) jako bezbarvé krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCL) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz),
1.42 (9 H, s), 2,10 až 2,30 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 7,4 Hz),
4.42 (1 H, br), 4,80 (2 H, s), 6,90 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,15 až 7,25 (2 H, m), 7,35 až 7,45 (4 H, m), 7,65 až 7,75 (2 H, m), 7,75 až 7,85 (2 H, m), 8,40 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
(2) 2-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion ve formě hydrochloridu (0,10 g, 100 %) jako bezbarvý prášek [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 279 (3) z ferc-butyl-[{6-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátu] (0,11 g, 0,20 mmolů)] 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,90 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95 až 2,20 (1 H, m), 3,87 (2 H, bs), 4,04 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,77 (2 H, s), 6,65 až 6,75 (1 H, m), 7,25 až 7,30 (2 H, m), 7,35 až 7,45 (3 H, m), 7,52 (1 H, dm, J = 8,2 Hz), 7,87 (4 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,31 (3 H, bs). Teplota tání: 196 až 199 °C.
Příklad 285
N-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}acetamid jako hydrochlorid
1) Směs ferc-butyl-[{6-[(1,3-dioxo-1,2-dihydro-2S-isoindol-2-yl)methyl)]}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-isochinolin-3-yl}methylkarbamátu] (0,85 g, 1,5 mmolu) a mo-
534 nohydrátu hydrazinu (0,6 ml, 12 mmolů) v ethanolu (20 ml) a tetráhydrofuranu (10 ml) se míchá 17 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a získaný roztok se zfiltruje, aby se odstranil nerozpustný materiál. Filtrát byl zahuštěn. Získá se tak řerc-butyl-[[6-(aminomethyl)-2-isobuty!-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamát] (0,82 g) jako surový světle-žlutý olej. K roztoku tohoto surového oleje (0,16 g) v tetráhydrofuranu (2 ml) se pndá anhydrid kyseliny octové (0,034 ml, 0,36 mmolů). Výsledná směs se potom míchá za teploty místnosti 4 hodiny. Reakční směs byla promyta vodou (4 ml) a zahuštěna. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 4:1 (objemové díly)). Získá se tak terc-butyl-[{6-[(acetylamino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,090 g, 63 %) jako světle-žlutá pevná látka. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,96 (3 H, s), 2,25 až 2,35 (1 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 7,6 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,38 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,59 (1 H, br), 5,84 (1 H, br), 6,76 (1 H, m), 7,20 až 7,55 (6 H, m), 8,38 (1 H, dm, J = 8,4 Hz).
2) N-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}acetamid ve formě hydrochloridu (0,068 g, 96 %) jako světle-žlutý prášek [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 279 (3) z řerc-butyl-[{6-[(acetylamino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátu] (0,082 g, 0,17 mmolů)] 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,75 (3 H, s), 1,95 až 2,20 (1 H, m), 3,87 (2 H, bs), 4,04 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 6,73 (1 H, s), 7,30 až 7,40 (2 H, m), 7,44 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 7,50 až 7,60 (3 H, m), 8,28 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 až 8,45 (4 H, m). Teplota tání: 134 až 139 °C.
• · • ♦ · ·
Příklad 286
535
N-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}-2-methylpropanamid jako hydrochlorid
1) K roztoku surového řerc-butyl-[[6-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,16 g) (příklad 286) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá isobutyrylchlorid (0,038 ml, 0,36 mmolů) a triethylamin (0,050 ml, 0,36 mmolu). Výsledná směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla promyta vodou (4 ml) a zahuštěna. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 4:1 (objemové díly)). Získá se tak řerc-butyl-[{2-isobutyl-6-[(isobutyrylamino)methyl]-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamát] (0,11 g, 75 %) jako světle-žlutá pevná látka. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,99 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,07 (6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až 2,35 (2 H, m), 4,06 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,4 Hz), 4,41 (2 H, d, J = 6,2 Hz), 4,58 (1 H, br), 5,79 (1 H, br), 6,77 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,20 až 7,60 (6 H, m), 8,38 (1 H, dm, J = 8,2 Hz).
2) N-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}-2-methylpropanamid ve formě hydrochloridu (0,091 g, 98 %) jako světle-žlutý prášek [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 279 (3) z ře/c-butyl4{2-isobutyl-6-[(isobutyrylamino)methyl]-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátu] (0,11 g, 0,21 mmolů)] 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,86 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95 až 2,35 (2 H, m), 3,84 (2 H, bs), 4,06 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,24 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 6,75 (1 H, s), 7,30 až 7,40 (2 H, m), 7,43 (1 H, dd, J = 1,0 a 8,4 Hz), 7,45 až
7,60 (3 H, m), 8,27 (1 H, bs), 8,27 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (3 H, bs). Teplota tání: 189 až 191 °C.
» « · • ·« • · · • · tt <
φ φ φ φ φ
536
Příklad 287
Ethyl-[[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methylkarbamát] jako hydrochlorid
1) K roztoku surového íerc-butyl-[[6-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,16 g) (příklad 286) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá ethylester chlormravenčí kyseliny (0,035 ml, 0,36 mmolu) a triethylamin (0,050 ml, 0,36 mmolu) a tato směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla promyta vodou (4 ml) a zahuštěna. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 4:1 (objemové díly)). Získá se tak ethyl-[(3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,13 g, 87 %) jako světle-žlutý prášek. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,21 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 (9 H, s), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,09 (2 H, q, J = 7,0 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,31 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,49 (1 H, br), 4,96 (1 H, br), 6,79 (1 H, s), 7,20 až 7,55 (6 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Ethyl-[[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methylkarbamátj ve formě hydrochloridu (0,092 g, 88 %) jako bezbarvý prášek [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 279 (3) z ethyl-[(3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,12 g, 0,24 mmolu)] 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,11 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 2,00 až 2,20 (1 H, m), 3,86 (2 H, bs), 3,91 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 4,07 (2 H, d, J = 7,8 Hz), 4,13 (2 H, d, J = 6,0 Hz), 6,77 (1 H, s), 7,30 až 7,40 (2 H, m), 7,45 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,2 Hz), 7,50 až 7,60 (3 H, m), 7,64 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,55 (3 H, bs). Teplota tání: 184 až 187 °C.
537
Příklad 288
N-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}methansulfonamid jako hydrochlorid
1) K roztoku surového řerc-butyl-[[6-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,16 g) (příklad 285) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,028 ml, 0,36 mmolu) a triethylamin (0,050 ml, 0,36 mmolu) a získaná směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla promyta vodou (4 ml) a zahuštěna. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1 (objemové díly)). Získá se tak řerc-butyl-[(2-isobutyl-6-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,13 g, 84 %) jako světle-žlutý olej. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 2,80 (3 H, s), 4,07 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 5,8 Hz), 4,29 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,52 (1 H, br), 4,71 (1 H, bt, J = 5,8 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,20 až 7,30 (2 H, m), 7,44 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,0 Hz), 7,45 až 7,60 (3 H, m), 8,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) N-{[3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]methyl}methansulfonamid jako hydrochlorid (0,097 g, 100 %) jako světle-žlutý prášek [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 279 (3) z te/c-butyl-[(2-isobutyl-6-{[(methylsulfonyl)amino]methyl}-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl)methylkarbamátu] (0,11 g, 0,21 mmolu)]
Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95 až 2,20 (1 H, m), 2,80 (3 H, s), 3,86 (2 H, bs), 4,07 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 4,14 (2 H, d, J = 6,2 Hz),
6,88 (1 H, s), 7,35 až 7,45 (2 H, m), 7,50 až 7,65 (4 H, m), 7,63 (1 H, t, J = 6,2 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,55 (3 H, bs). Teplota tání: 117 až 120 °C.
• ·
538
Příklad 289
3,6-bis(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinon jako dihydrochlorid
1) K roztoku surového řerc-butyl-[[6-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl]methylkarbamátu] (0,16 g) (příklad 286) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá di-terc-butyl-dikarbonát (0,086 ml, 0,36 mmolu) a tato směs se míchá za teploty místnosti 4 hodiny. Reakční směs byla promyta vodou (4 ml) a zahuštěna. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 4:1 (objemové díly)). Získá se tak ferc-butyl-[(3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)methylkarbamát] (0,14 g, 93 %) jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,39 (9 H, s), 1,42 (9 H, s), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 4,07 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,26 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,45 (1 H, br), 4,81 (1 H, br), 6,81 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 7,20 až 7,30 (2 H, m), 7,30 až 7,40 (1 H, m), 7,45 až 7,55 (3 H, m), 8,42 (1 H, d, J = 8,0 Hz).
2) 3,6-bis(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinon ve formě dihydrochloridu (0,080 g, 76 %) jako bezbarvý prášek [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 279 (3) z ferc-butyl-[(3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo^4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)methylkartoamátu] (0,14 g, 0,26 mmolu)] 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,91 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,95 až 2,20 (1 H, m), 3,85 (2 H, bs), 4,01 (2 H, bs), 4,10 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 1,0 Hz),
7,35 až 7,45 (2 H, m), 7,50 až 7,60 (3 H, m), 7,72 (1 H, dm, J = 8,4 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,45 (3 H, bs), 8,62 (3 H, bs). Teplota tání: 282 až 285 °C.
539
Příklad 290
3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-6-[5-(trifluormethyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]-1 (2H)-isochinolinon jako dihydrochlorid
1) Směs ethylesteru trifluoroctové kyseliny (0,038 ml, 0,31 mmolů) monohydrátu hydrazinu (0,026 ml, 0,50 mmolů) v tetrahydrofuranu (3 ml) byla vařena pod zpětným chladičem v zatavené zkumavce 1 hodinu. Reakce se nechá ochladit na teplotu místnosti. Ke směsi se přidá díacetát terc-butyl-[{6-[amino(imino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátu] (0,14 g, 0,25 mmolů) a hydroxid sodný (0,027 g, 0,55 mmolů) a výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem 3 hodiny. Reakční směs se roztřepe mezi vodu (10 ml) a ethylacetát (30 ml). Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 3:1 (objemové díly)). Získá se tak terc-butyl-[{2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-6-[5-(trifluormethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátj (0,074 g, 55 %) jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 1,00 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 2,10 až 2,35 (1 H, m), 4,08 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 4,18 (2 H, d, J ~ 5,2 Hz), 4,71 (1 H, br), 7,20 až 7,30 (3 H, m), 7,35 až 7,50 (4 H, m), 8,02 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,6 Hz), 8,46 (1 H, d,J = 8,6Hz).
2) 3-(Aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-6-[5-(trifluormethyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]-1 (2H)-isochinolinon ve formě dihydrochloridu (0,063 g, 100 %) jako žluté krystaly [syntetizovaný podle způsobu podobného způsobu v příkladu 279 (3) z terc-butyl-[{2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-6-[5-(trifluormethyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátu] (0,065 g, 0,12 mmolů)]
Ή-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,72 (1 H, br), 2,05 až 2,20 (1 H, m), 3,88 (2 H, bs), 4,09 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,40 až 7,50 (2 H, m), 7,55
540 až 7,70 (4 H, m), 8,23 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,50 (3 H, bs), 8,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Teplota tání: 140 až 143 °C.
Příklad 291
3-(Aminomethyl)-2-isobutyf-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamidin jako dihydrochlorid
Tato sloučenina byla syntetizována podle způsobu podobného způsobu v příkladu 279 (3) z diacetátu ferc-butyl-[{6-[amino(imino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátu]. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,92 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00 až 2,20 (1 H, m), 3,90 (2 H, bs), 4,12 (2 H, d, J = 7,0 Hz),
7,24 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 7,40 až 7,50 (2 H, m), 7,50 až 7,65 (3 H, m), 7,86 (1 H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,69 (3 H, bs), 9,26 (2 H, bs), 9,52 (2 H, bs). Teplota tání: 171 až 173 °C.
Příklad 292
Dihydrochlorid methylesteru 2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1 H-imidazoM-karboxylové kyseliny
1) Ke směsi terc-butyl-[{6-[amino(hydroxyimino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátu] (0,47 g, 1,0 mmolu) a triethylaminu (0,17 ml, 1,2 mmolu) v ethylacetátu (10 ml) se přidá methylester kyseliny propionové (0,10 g, 1,2 mmolu) a tato směs se míchá 17 hodin za teploty místnosti. Reakčni směs byla nalita do vody (5 ml) a organická vrstva byla oddělena. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna za sníženého tlaku. K tomuto zbytku se přidá p-xylen (10 ml) a výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem 40 hodin. Reakčni směs byla zředěna ethylacetátem (100 ml) a získaný roztok byl promyt vodou, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí • · · 9
541 hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1 (objemové díly)). Získá se tak methylester 2-(3-{[(ferc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo^4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-1H-imidazol~4-karboxylové kyseliny (0,22 g, 42 %) jako oranžový prášek. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,53 (9 H, s), 2,00 až 2,25 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 4,00 až 4,25 (4 H, m), 6,37 (1 H, br), 7,15 až 7,25 (1 H, m), 7,25 až
7,55 (7 H, m), 7,82 (1 H, dm, J = 8,4 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Roztok methylesteru 2-(3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-1H-imidazol-4-karboxylové kyseliny (0,10 g, 0,19 mmolu) v kyselině trifluoroctové (3 ml) se míchá 5 minut za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí a vyčistí se HPLC. Žádané frakce se zahustí a potom se k tomuto zbytku přidá 4N ethylacetátový roztok kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Tato směs se zahustí a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu s ethylacetátem (v poměru 10:1, objemové díly, 2 ml). Získá se tak methylester 2-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1 H-imidazol-4-karboxylové kyseliny ve formě dihydrochloridu (0,050 g, 53 %) jako žlutý prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-de) δ: 0,93 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 2,00 až 2,25 (1 H, m), 3,77 (3 H, s), 3,84 (2 H, s), 4,08 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,40 až 7,50 (3 H, m), 7,55 až 7,65 (4 H, m), 7,90 (1 H, s), 8,20 (1 H, dd, J = 1,8 a 8,4 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,51 (3 H, bs). Teplota tání: 266 až 270 °C.
Příklad 293
Hydrochlorid ethylesteru 3-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-karboxylové kyseliny
1) Ke směsi ferc-butyl-[{6-[amino(hydroxyirnino)methyl]-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-3-isochinolinyl}methylkarbamátu] (0,23 g, 0,50 mmolu) a pyridinu (0,043 ml, 0,53 mmolu) v toluenu (20 ml) se přidá ethylester chloroxooctové kyseliny (0,059 ml, 0,53 mmolu). Získaná směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti a 1 hodinu při 80 °C. Reakční směs se roztřepe mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Organická
542 vrstva byla promyta roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 20:1 až 1:3 (objemové díly)) a překrystalován ze směsi diisopropyletheru s ethylacetátem (v poměru 20:1, objemové díly, 5 ml). Získá se tak ethylester 3-(3-{[(terc-butoxykarbonyl)aminojmethyl}-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-karboxylové kyseliny (0,13 g, 48 %) jako bezbarvé krystaly. 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9 H, s), 1,47 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,15 až 2,35 (1 H, m), 4,11 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 4,22 (2 H, d, J = 5,6 Hz), 4,45 až 4,60 (1 H, br), 4,54 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 7,25 až 7,35 (2 H, m), 7,50 až 7,60 (3 H, m), 7,74 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 8,17 (1 H, dd, J = 1,2 a 8,4 Hz), 8,60 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
2) Roztok ethylesteru 3-(3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-karboxylové kyseliny (0,070 g, 0,13 mmolů) v trifluoroctové kyselině (3 ml) se míchá 5 minut za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí a ke zbytku se pňdá roztok 4N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu (3 ml). Tato směs se zahustí a zbytek se překrystaluje ze směsi diisopropyletheru s ethylacetátem a methanolem (15:40:1, objemové díly, 5 ml). Získá se tak hydrochlorid ethylesteru 3-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1 -oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-karboxylové kyseliny (0,061 g, 100 %) jako bezbarvý prášek. 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,34 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,00 až 2,20 (1 H, m), 3,90 (2 H, bs), 4,10 (2 H, d, J = 5,0 Hz), 4,43 (2 H, d, J = 7,2 Hz), 7,40 až 7,50 (2 H, m), 7,55 až 7,70 (4 H, m), 8,22 (1 H, dd, J = 1,4 a 8,4 Hz), 8,30 až 8,60 (3 H, br), 8,55 (1 H, d, J = 8,4 Hz). Teplota tání: 266 až 270 °C.
Referenční příklad 1
2-Benzoyl-4-brombenzoová kyselina
Směs benzenu (2,94 ml), o-dichlorbenzenu (20 ml) a chloridu hlinitého (5,87 g) se ochladí na 5 °C a po malých částech se přidá anhydrid kyseliny 5-bromftalové (5,0
543
g), přičemž se teplota směsi udržuje pod 10 °C. Tato směs se míchá 1 hodinu pň asi 25 °C a potom 1 hodinu při 80 °C. Reakční směs se ochladí na asi 5 °C a přikape se ethylacetát (40 ml). Při teplotě pod 40 °C se přikape voda (20 ml). Organická vrstva se oddělí a přidá se 4N kyselina chlorovodíková (20 ml). Tato směs se míchá tak dlouho, dokud se sraženina nerozpustí. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou (20 ml). Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá toluen (30 ml) a ethylacetát (3 ml). Výsledná směs se zahřeje na 80 °C. Získaný roztok se během 30 minut ochladí na 25 °C. Vyloučené krystaly byly isolovány odfiltrováním. Krystaly byly zahřátím opět rozpuštěny ve směsi toluenu (30 ml) a ethylacetátu (1,5 ml) a získaný roztok se ochladí na 25 °C a potom na 5 °C. Vyloučené krystaly byly isolovány odfiltrováním a promyty toluenem. Získá se tak titulní sloučenina (2,81 g, výtěžek 41,8 %). 1H-NMR spektrum (300 MHz, CDCI3) δ: 7,41 až 7,46 (2 H, m), 7,51 až 7,60 (2 H, m), 7,69 až
7,72 (3 H, m), 7,94 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
Referenční příklad 2
Isobutylaminoacetonitril
Ke směsi isobutylaminu (180,3 g), triethylaminu (274,9 g) a ethylacetátu (900 ml) se během dvou hodin přikape bromacetonitril (304,8 g) za chlazení ledem při teplotě nižší než 30 °C. Teplota reakční směsi se upraví na 25 °C, reakční směs se míchá 3 hodiny a potom se promyje vodou (900 ml) a 10% roztokem chloridu sodného (900 ml). Rozpouštědlo se odpaří a získaný světle-žlutý olej se za sníženého tlaku předestiluje. Shromažďují se frakce s teplotou varu 82 °C při 1,33 kPa. Získá se tak titulní sloučenina (198,3 g). 1H-NMR spektrum (CDCb) δ: 0,94 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,17 (1 H, br), 1,74 (1 H, m), 2,54 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,59 (2 H, s).
544
Experimentální příklad 1
1) Přípravek surového enzymového roztoku dipeptidylpeptidasy IV
Enzymová aktivita dipeptidylpeptidasy IV přítomné v buněčných liniích Caco-2 buněčné membrány odvozených od lidského adenokarcinomu tlustého střeva již byla popsána Yongem S. Chungem a spol. (Cancer Reserch 1985, 45, 297Q až 2982).
Roztok surového enzymu dipeptidylpeptidasy IV byl připraven z kultivovaných buněk Caco-2 (ATCC HTB-37). Buňky Caco-2 byly kultivovány v mediu D-MEM (vyrobené Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) obsahujícím 10 % FBS (plodového telecího sera (vyrobeného GIBCO)). Buněčný extrakt byl připraven tak, že se buňky získané odstraněním media vložily do 20mM fosforečnanového pufru (pH 7,5) obsahujícího 0,5 % Tritonu X-100, extrahovaly se 30 minut v ledové lázni a odstřeďováním při 1500 g po dobu 30 minut se oddělil supematant získaný. Buněčný extrakt (22 ml) byl nanesen na kolonu Sephadexu G-200 (600 ml, vyrobený Pharmacia Corporation), ekvilibrován 20mM Tris-hydrochloridovým pufrem (pH 7,5) a eluován stejným pufrem. Eluát byl rozdělen na frakce po 10 ml, byla zjišťována enzymová aktivita a byly isolovány frakce o velikosti 190 ml až 280 ml (90 ml). Stejný pufr (260 ml) se přidá při ředění. Získá se tak roztok surového enzymu (14 mll/ml, tj. 14 milijednotek/ml, 350 ml). Jedna jednotka enzymové aktivity dipeptidylpeptidasy IV byla definována jako takové množství enzymu, které produkuje 1 pmol p-nitroanilinu z glycylprolyl-p-nitroanilidu během 1 minuty.
2) Stanovení inhibiční aktivity dipeptidylpeptidasy IV odvozené od Caco-2
Tato reakce se provádí způsobem podle Nagatsu a spol. (Analytical Biochemistry, 1976, 74, 466 až 467) použitím desky s 96 jamkami s plochým dnem pň 37 °C.
• ·
545
Ν,Ν-Dimethylformamidový roztok (5 μΙ) obsahující testovanou sloučeninu se pndá ke směsi vody (25 μΙ), 1M Tris-hydrochloridového pufru (10 μΙ, pH 7,5) a 1mM vodného roztoku (50 μΙ) glycylprolyl-p-nitroanilidu (Gly-Pro-p-NA; vyrobený společností Backem AG). Připraví se tak smíchaný roztok. Roztok surového enzymu dipeptidylpeptidasy IV, odvozené od Caco-2 (10 μΙ) získaný ve shora uvedeném bodu ad
1), se přidá ke shora uvedenému směsnému roztoku a enzymová reakce nastartuje při 37 °C. Absorbance po 0 h a po 3 h byla měřena použitím čtečky mikrodesek (Multiskan Bichromatic; vyrobené firmou Labsystems) při vlnové délce 405 nm a bylo stanoveno zvýšení (AODs). Ve stejné době bylo stanoveno zvýšení (AODc) absorbance reakční směsi bez testované sloučeniny a zvýšení (AODb) absorbance reakční směsi bez testované sloučeniny a enzymu. Procenta inhibice enzymové aktivity dipeptidylpeptidasy IV byla vypočtena podle následujícího vzorce:
{1 -[(AODs-AODb)/(AODc-AODb)]}. 100
Inhibiční aktivita dipeptidylpeptidasy IV skupiny testovaných sloučenin je vyjádřena v hodnotách ICso (μΜ) a je uvedena v tabulce 8.
Tabulka 8
testovaná sloučenin hodnota IC50
(příklad č.) (μΜ)
95 0,28
109 0,36
112 0,25
Jak je shora uvedeno, sloučenina podle předloženého vynálezu má výbornou enzymovou aktivitu dipeptidylpeptidasy IV a je užitečná jako činidlo pro profylaxi nebo léčení diabetes a podobně.
• · · ·
546
Experimentální příklad 2
Stanovení inhibiční aktivity dipeptidylpeptidasy v krysí plasmě
Reakce se provádí způsobem podle Raymonda et al. {Diabetes 1998, 47,1253 až 1258) použitím desky s 96 jamkami s plochým dnem při 30 °C. N,N-Dimethylformamidový roztok (1 μΙ) obsahující testovanou sloučeninu se přidá ke směsi vody (69 μΙ), 1M Tris-hydrochloridového pufru (10 μΙ, pH 7,5) a 1mM vodného roztoku Gly-Pro-p-N (100 μΙ). Vyrobí se tak směsný roztok. Plasma (20 μΙ) připravená z krve SD krys konvenčním způsobem se přidá ke shora uvedenému směsnému roztoku a enzymová reakce nastartuje při 30 °C. Absorbance po 0 h a po 1 h byla měřena použitím čtečky mikrodesek při vlnové délce 405 nm a bylo stanoveno zvýšení (AODs). Ve stejné dobé bylo stanoveno zvýšení (AODc) absorbance reakční směsi bez testované sloučeniny a zvýšení (AODb) absorbance reakční směsi bez testované sloučeniny a enzymu. Procenta inhibice enzymové aktivity dipeptidylpeptidasy IV byla vypočtena podle následujícího vzorce:
{1 -[(AODs-AODb)/(AODc-AODb)]}. 100
Inhibiční aktivita dipeptidylpeptidasy IV skupiny testovaných sloučenin je vyjádřena v hodnotách IC·» (μΜ) a je uvedena v tabulce 9.
Tabulka 9
Testovaná sloučenina (příklad č.) hodnota IC·» (μΜ)
95 0,18
109 0,15
112 0,32
547
Jak je shora uvedeno, sloučenina podle předloženého vynálezu má výbornou enzymovou aktivitu dipeptidylpeptidasy IV a je užitečná jako činidlo pro profylaxi nebo léčení diabetes a podobně.
Experimentální příklad 3
Účinek snižování krevní glukosy a inzulinotropní účinek u krys
Krysí samičky Wistar (stáří 17 týdnů, 6 ve skupině) byly přes noc ponechány nalačno a byla jim odebrána krev z ocasní žíly. Byla změřena hladina glukosy v plasmě před podáním testované sloučeniny. Potom byla krysám použitím žaludeční trubičky orálně podána testovaná sloučenina (3 mg/kg tělesné hmotnosti/5 ml) suspendovaná v 0,5% methylcelulose. Test tolerance na orální glukosu (1 g/kg tělesné hmotnosti/5 ml) začal o 60 minut později. Krev byla odebrána 30 minut po počátečním podání glukosy. Byla měřena hladina glukosy v plasmě a hladina inzulínu v seru. Hladina glukosy v plasmě byla měřena použitím automatického analyzátoru (HITACHI 7070) a hladina inzulínu byla měřena použitím sestavy pro radioimmunoassay (obchodní značka: SHIONORIA inzulín kit (vyráběný firmou Shionogi & Co., Ltd.)).
Hladina glukosy v plasmě a hladina inzulínu skupiny testovaných sloučenin je vyjádřena v hodnotách (%) vzhledem ke kontrolní skupině a je uvedena v tabulce 10.
548
Tabulka 10
testovaná sloučenina (příklad č.) hladina glukosy v plasmě hladina inzulínu (%
(% ke kontrole) ke kontrole)
95 82 188
109 73 205
112 76 255
Jak je shora uvedeno, sloučenina podle předloženého vynálezu má výborný účinek na snižování krevní glukosy a výborný inzulinotropní účinek a je užitečná jako činidlo pro profylaxi nebo léčení diabetes a podobně.
Formulační příklad 1
Výroba tobolek
1) sloučenina z příkladu 95 30 mg
2) prášek jemné celulosy 10 mg
3) laktosa 19 mg
4) stearát hořečnatý 1 mg
celkem 60 mg
Složky ad 1), 2), 3) a 4) se smíchají a naplní se do želatinových tobolek.
90 »999
999 · · ·
9999 9 99« • 9 9 9 9 9
9999 99 999 999
549
Formulační příklad 2
Výroba tablet
1) sloučenina z příkladu 95 30 g
2) laktosa 50 g
3) kukuřičný škrob 15 g
4) vápenatá sůl karboxymethylcelulosy 44 g
5) stearát horečnatý 1 g celkem pro 1000 tablet 140 g
Veškeré množství složek ad 1), 2) a 3) a 30 g složky ad 4) se prohněte s vodou, vysuší se ve vakuu a granuluje se. Granule se smíchají se 14 g složky ad 4) a 1 g složky ad 5) a směs se vylisuje na stroji pro lisování tablet. Získá se tak 1000 tablet obsahujících 30 mg sloučeniny z příkladu 95 v jedné tabletě.
Sloučenina a farmaceutické činidlo podle předloženého vynálezu vykazují vynikající aktivitu inhibovat peptidasy (s výhodou dipeptidylpeptidasu IV) a jsou užitečné jako činidlo pro profylaxi nebo léčení diabetes a podobně.
Tato přihláška je založena na patentových přihláškách č. 2001-27349, 2001 -292388 a 2001 -382232 podaných v Japonsku, jejichž obsahy jsou zde zahrnuty jako odkaz. Všechny zde citované odkazy, včetně patentů, patentových přihlášek a publikací, jsou zde celé zahrnuty jako odkazy.

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -SO-, -SO2- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    L znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, nebo její sůl s výjimkou 3-(aminomethyl)-2,6,7-trimethyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu, 3-(aminomethyl)-2-methyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinonu, 3-(aminomethyl)-6-chlor-2-methyl-4-fenyl-1 (2H)-isochinolinonu a 3-(aminomethyl)-2-isopropyl-4-fenyl-1(2H)-isochinolinonu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, v němž 5- až 10-členný aromatický kruh A znamená benzenový kruh.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, v němž kruh A znamená 5- až 10-členný aromatický kruh popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z:
    a) atomu halogenu, • ·
    551
    b) nitroskupiny,
    c) kyanové skupiny,
    d) C1.3 alkylenedioxyskupiny,
    e) Cmo alkylové skupiny nebo C2-io alkenylové skupiny, každé popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, karbamoylové skupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkanoylaminové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku,
    f) popřípadě substituované hydroxylové skupiny,
    g) acylové skupiny,
    h) popřípadě substituované aminové skupiny,
    i) arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku,
    j) popřípadě substituované thiolové skupiny a
    k) popřípadě substituované heterocyklické skupiny.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, v němž R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, v němž R1 znamená alkylovou skupinu se 4 až 10 atomy uhlíku.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, v němž X znamená vazbu nebo skupinu -O-.
  7. 7 Sloučenina podle nároku 1, v němž dvojvazná uhlovodíková skupinu L znamená alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, v němž R2 znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu.
    • · • · · · • · • · · · ·
    552
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, v němž R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 13 atomy uhlíku, každou popřípadě s 1 až 3 substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, popřípadě halogenované alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aromatickou heterocykl ickou skupinu a cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobuty 1-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karbonitril, 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karboxylová kyselina,
    2- [3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karboxamid, ethylester 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny, (E)-3-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamid, (E)-3-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolylj-2-propenamid,
    3- (aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro~6-isochinolinkarboxamid,
    2-[[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]oxy]acetamid nebo jejich sůl.
  11. 11. Krystal 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karbonitrilu nebo jeho soli.
  12. 12. Krystal 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karboxamidu nebo jeho soli.
    • * • · · • · · • · · ·
    553
  13. 13. Krystal 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karboxamidu nebo jeho soli.
  14. 14. Krystal ethylesteru 2-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1-oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-1,3-thiazol-4-karboxylové kyseliny nebo jeho soli.
  15. 15. Krystal (E)-3-[3-(aminomethyl)-4-butoxy-2-isobutyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyl]-2-propenamidu nebo jeho soli.
  16. 16. Krystal (E)-3-[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochino1yl]-2-propenamidu nebo jeho soli.
  17. 17. Krystal 3-(aminomethyl)-2-isobutyl-1-oxo-4-fenyl-1,2-dihydro-6-isochinolinkarboxamidu nebo jeho soli.
  18. 18. Krystal 2-[[3-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-fenyl-1 -oxo-1,2-dihydro-6-isochinolyljoxyjacetamidu nebo jeho soli.
  19. 19. Farmaceutické činidlo, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh, • · • · · · · ·
    554
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    L znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, nebo její sůl.
  20. 20. Farmaceutické činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutické činidlo podle nároku 19 v kombinaci s alespoň jedním členem vybraným z inzulínového přípravku, inzulín sensitizátoru, inhibitoru a-glukosidasy, biguanidu a inzulínového sekretagogu.
  21. 21. Činidlo pro profylaxi nebo léčení diabetes, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    555
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    L znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, její sůl nebo její proléčivo,
  22. 22. Činidlo pro profylaxi nebo léčení diabetických komplikací, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    L znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, její sůl nebo její proléčivo,
  23. 23. Činidlo pro profylaxi nebo léčení zhoršené tolerance glukosy, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    L znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, její sůl nebo její proléčivo.
  24. 24. Činidlo pro profylaxi nebo léčení obezity, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh, • ·
    557
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, rS02- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    L znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, její sůl nebo její proléčivo.
  25. 25. Inhibitor peptidasy, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    L znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, její sůl nebo její proléčivo.
    558
  26. 26. Inhibitor podle nároku 25, vyznačující se t í m, že peptidasa znamená dipeptidyldipeptidasu IV.
  27. 27. Použití sloučeniny obecného vzorce I v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    L znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro profylaxi nebo léčení diabetes.
  28. 28. Použití sloučeniny obecného vzorce I • · v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    L znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro profylaxi nebo léčení diabetických komplikací.
  29. 29. Použití sloučeniny obecného vzorce I v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh,
    560
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -SO-, -SO2- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    L znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro profylaxi nebo léčení zhoršené tolerance glukosy.
  30. 30. Použití sloučeniny obecného vzorce I v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -SO-, -SO2- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    L znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu činidla pro profylaxi nebo léčení obezity.
    561
  31. 31. Použití sloučeniny obecného vzorce I v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    L znamená dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu, její soli nebo jejího proléčiva pro výrobu inhibitoru peptidasy.
  32. 32. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce v němž kruh A znamená 5- až 10-členný aromatický kruh, • ·
    562
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu a
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu), nebo její soli, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce v němž symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl zhydrolyzuje.
  33. 33. Sloučenina obecného vzorce v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh, • · · · • · · · • · · · ·· • · · · • · · · · • · · · ···· · · ··»
    563
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    Y znamená atom halogenu, nebo její sůl.
  34. 34. Sloučenina obecného vzorce v němž kruh A znamená popřípadě substituovaný 5- až 10-členný aromatický kruh,
    R1 a R2 znamenají stejnou nebo různou skupinu a každý z nich znamená popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,
    X znamená vazbu, skupinu -0-, -S-, -S0-, -S02- nebo -NR3- (kde R3 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu) a
    Y znamená atom halogenu, nebo její sůl.
CZ20032321A 2001-02-02 2002-02-01 Fused heterocyclic compounds CZ20032321A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001027349 2001-02-02
JP2001292388 2001-09-25
JP2001382232 2001-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032321A3 true CZ20032321A3 (en) 2004-03-17

Family

ID=27345897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032321A CZ20032321A3 (en) 2001-02-02 2002-02-01 Fused heterocyclic compounds

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7034039B2 (cs)
EP (1) EP1355886B1 (cs)
KR (1) KR20030074774A (cs)
CN (1) CN1500080A (cs)
AT (1) ATE366724T1 (cs)
BR (1) BR0206831A (cs)
CA (1) CA2437492A1 (cs)
CZ (1) CZ20032321A3 (cs)
DE (1) DE60221098T2 (cs)
HU (1) HUP0400058A2 (cs)
IL (1) IL157179A0 (cs)
MX (1) MXPA03006918A (cs)
NO (1) NO20033385L (cs)
PE (1) PE20021002A1 (cs)
PL (1) PL364221A1 (cs)
SK (1) SK10802003A3 (cs)
WO (1) WO2002062764A1 (cs)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1723196A (zh) 2001-06-27 2006-01-18 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
WO2003068750A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
TW200404060A (en) 2002-08-08 2004-03-16 Takeda Chemical Industries Ltd Fused heterocyclic compounds
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003262059A1 (en) * 2002-09-11 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
WO2004054979A1 (ja) * 2002-12-18 2004-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｊｎｋ阻害剤
WO2004058717A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004083184A1 (ja) * 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体拮抗剤
CA2518465A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
JP5001650B2 (ja) * 2003-07-11 2012-08-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンズイミダゾールカルボキサミド
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
EP1697342A2 (en) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) * 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
WO2005030729A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Isoquinoline potassium channel inhibitors
JP4719152B2 (ja) 2003-09-23 2011-07-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤
AU2004289186B2 (en) * 2003-09-23 2010-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
WO2005049022A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Novartis Ag Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors
RU2766487C2 (ru) 2004-01-20 2022-03-15 Новартис Аг Композиция и способ прямого прессования
AU2005210285B2 (en) * 2004-02-05 2008-01-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
EP1717225A4 (en) * 2004-02-18 2009-10-21 Kyorin Seiyaku Kk BICYCLIC AMID DERIVATIVES
EP1719757B1 (en) * 2004-02-27 2013-10-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
UA85871C2 (uk) * 2004-03-15 2009-03-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Інгібітори дипептидилпептидази
WO2005097759A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008509146A (ja) 2004-08-06 2008-03-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのスルホニル化合物
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
US9132135B2 (en) * 2004-09-24 2015-09-15 University Of Maryland, Baltimore Method of treating organophosphorous poisoning
WO2006036686A2 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 University Of Maryland, Baltimore Method of treating organophosphorous poisoning
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524331A (ja) * 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
AU2006215041B2 (en) 2005-02-18 2012-05-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Salt of proline derivative, solvate thereof, and production method thereof
KR20080000665A (ko) * 2005-04-22 2008-01-02 알란토스 파마슈티컬즈 홀딩, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다아제-ⅳ 억제제
MX2007013301A (es) * 2005-04-26 2008-03-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Agente profilactico/terapeutico para la anormalidades del metabolismo del azucar/lipidos.
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
US20090317376A1 (en) 2005-06-06 2009-12-24 Georgetown University Medical School Compositions And Methods For Lipo Modeling
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
CA2617715A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
PT1931350E (pt) * 2005-09-14 2014-02-12 Takeda Pharmaceutical Administração de inibidores de dipeptidil peptidase
MY147393A (en) * 2005-09-14 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2622642C (en) * 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
ES2381205T3 (es) 2005-11-10 2012-05-24 Msd K.K. Derivado espiro aza-sustituido
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
EP1995237A4 (en) * 2006-03-08 2011-07-06 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PREPARING AN AMINOACETYLPYRROLIDINCARBONITRILE DERIVATIVE AND PRODUCTION PRODUCT THEREOF
WO2007112368A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20090247560A1 (en) 2006-09-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
CN101583601B (zh) * 2007-01-17 2013-06-05 香港科技大学 作为褪黑素受体mt1和mt2的亚型选择性激动剂的异喹诺酮化合物
EA026578B1 (ru) 2007-01-22 2017-04-28 ДЖиТиЭкс, ИНК. Вещества, связывающие ядерные рецепторы
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2008-09-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
AU2008248186B2 (en) 2007-05-07 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINDERIVATE
WO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
WO2010016584A1 (ja) * 2008-08-07 2010-02-11 杏林製薬株式会社 ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法
KR20110044780A (ko) * 2008-08-14 2011-04-29 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 안정화된 의약 조성물
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8889618B2 (en) 2008-11-07 2014-11-18 The General Hospital Corporation C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED BICYCLIC AMINES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011058193A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
CN102791701B (zh) 2009-12-30 2014-02-12 深圳信立泰药业股份有限公司 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
CA2795513A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012061466A2 (en) 2010-11-02 2012-05-10 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
SG192941A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
CN102190641A (zh) * 2011-03-23 2011-09-21 四川科伦药物研究有限公司 一种制备西酞普兰和艾司西酞普兰关键中间体的方法
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013006692A2 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The General Hospital Corporation Methods of treatment using a pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1)
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
KR20150118158A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 비시클릭 화합물
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
US9957267B2 (en) 2015-07-01 2018-05-01 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
WO2018069532A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298B1 (en) 2016-12-20 2026-03-11 Merck Sharp & Dohme LLC Antidiabetic spirochroman compounds
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2020167701A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
BR112023002957A2 (pt) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE287032C (cs)
DD287032A5 (de) * 1989-07-28 1991-02-14 Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De Verfahren zur herstellung von 3-carbamoyl-4-aryl-1,2-di-hydro-isochinolin-1h-onen
EP0585913B1 (en) 1992-09-04 1997-12-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
EP0634402A1 (en) * 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
AU2790895A (en) 1994-06-10 1996-01-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
WO1998018763A1 (en) 1996-10-25 1998-05-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivatives
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
AU2002212969B2 (en) * 2000-09-20 2006-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinolinone potassium channel inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO20033385D0 (no) 2003-07-29
WO2002062764A1 (en) 2002-08-15
WO2002062764A9 (en) 2002-10-10
US20040082607A1 (en) 2004-04-29
EP1355886B1 (en) 2007-07-11
US7034039B2 (en) 2006-04-25
NO20033385L (no) 2003-09-30
MXPA03006918A (es) 2004-05-24
PE20021002A1 (es) 2002-12-06
CA2437492A1 (en) 2002-08-15
ATE366724T1 (de) 2007-08-15
SK10802003A3 (sk) 2004-05-04
CN1500080A (zh) 2004-05-26
EP1355886A1 (en) 2003-10-29
KR20030074774A (ko) 2003-09-19
DE60221098D1 (de) 2007-08-23
DE60221098T2 (de) 2008-01-24
HUP0400058A2 (hu) 2004-04-28
BR0206831A (pt) 2004-07-06
IL157179A0 (en) 2004-02-08
PL364221A1 (en) 2004-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032321A3 (en) Fused heterocyclic compounds
JP4213390B2 (ja) 縮合複素環化合物
US7547710B2 (en) Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
AU781506B2 (en) Integrin expression inhibitors
KR100858259B1 (ko) 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ의 억제제로서의 피리딘 화합물
JP7771049B2 (ja) 新化合物
JP3267635B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害物質としてのインドール化合物
JPWO2006082952A1 (ja) アミド化合物
TW200524893A (en) Heterocyclic aspartoyl protease inhibitors
OA11450A (en) N-Ä(substituted five-membered di-or triaza diunsaturated ring)carbonylÜ guanidine derivatives for the treatment of ischemia.
HU218792B (hu) N-bifenil-metil-szubsztituált heterociklusos vegyületek és eljárás előállításukra
KR20020049044A (ko) 혈당저하 및 지질혈저하 활성을 갖는 5-원ｎ-헤테로고리형 화합물
WO2008016123A1 (en) GSK-3β INHIBITOR
WO2008044700A1 (en) GSK-3β INHIBITOR
JP4542757B2 (ja) 縮合複素環化合物
JP2005170939A (ja) 糖尿病の予防・治療剤
JP2022513310A (ja) マトリプターゼ２阻害剤及びその使用
WO2005090328A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
CA2072775A1 (en) Substituted triazolinones
CA2929753A1 (en) Substituted uracils and use thereof
JPH11152275A (ja) 含窒素縮合環化合物、その製造法および剤
AU2006264049A1 (en) Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
AU2002230126A1 (en) Fused heterocyclic compounds
RU2353617C2 (ru) Производные пиридина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv
WO2015105749A1 (en) Sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase