CZ20032366A3 - Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase - Google Patents
Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032366A3 CZ20032366A3 CZ20032366A CZ20032366A CZ20032366A3 CZ 20032366 A3 CZ20032366 A3 CZ 20032366A3 CZ 20032366 A CZ20032366 A CZ 20032366A CZ 20032366 A CZ20032366 A CZ 20032366A CZ 20032366 A3 CZ20032366 A3 CZ 20032366A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chloro
- alkyl
- phenoxy
- sulfonyl
- acetamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/53—X and Y not being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylcarbamic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Virus lidského imunodeficitu („HIV“) je činitelem vyvolávajícím syndrom získaného imunodeficitu („AIDS“), což je onemocnění charakterizované destrukcí imunitního systému, zvláště CD4+ T-buněk, s doprovázející vnímavostí vůči příležitostným infekcím, a jeho předchůdcem - komplexem souvisejícím s (AIDS-related complex, „ARC“), což je syndrom charakterizovaný příznaky jako je přetrvávající generalizovaná lymfadenopatie, horečka a úbytek hmotnosti. HIV je retrovirus; konverze jeho RNA na DNA se uskutečňuje působením enzymu reverzní transkriptázy. Sloučeniny, které inhibují funkcí reverzní transkriptázy, inhibují replikaci HIV v infikovaných buňkách. Tyto sloučeniny jsou použitelné při prevenci nebo léčení infekce HIV u člověka.
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (inhibitory NNRTI) již získaly navíc k nukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptázy pevné místo při léčbě infekcí HIV-1. Inhibitory NNRTI interagují se specifickým místem reverzní transkriptázy HIV-1, které je těsně přidružené, ale rozdílné od nukleosidového vazebného místa na reverzní transkriptáze. Je však známo, že inhibitory NNRTI rychie vyvolávají odolnost v důsledku mutací aminokyselin obklopujících vazebné místo NNRTI (E. De Clercq, II Famaco 54, 26 - 45, 1999). Selhání dlouhodobé účinnosti látek NNRTI je často spojeno s přítomností kmenů viru rezistentních na léčiva (J. Balzarini, Biochemical Pharmacology, díl 58, 1 - 27, 1999). Mutace, které se objevují na enzymu reverzní transkriptáze, také často vedou ke snížené citlivosti na jiné inhibitory reverzní transkriptázy, takže důsledkem je zkří žená rezistence.
JP 59181246 popisuje určité benzofenonové deriváty použitelné jako prostředky proti rakovině. Některé benzofenonové deriváty jako inhibitory reverzní transkriptázy HIV-1 se popisují v článku Wyatt a další (J. Med. Chem. 38: 1657 - 1665, 1995). Tyto sloučeniny však byly primárně aktivní proti reverzní transkriptáze HIV-1 standardního typu, rychle indukovaly vznik rezistentních virů a byly neúčinné proti běžným rezistentním kmenům. Benzofenonové sloučeniny popisované ve WO 01/17982 účinkuji proti HIV standardního i mutovaného typu, ale mají omezenou rozpustnost ve vodě a špatnou biologickou dostupnost při podání ústy.
Autoři vynálezu nyní objevili řadu benzofenonových derivátů, které při podávání in vivo poskytnou sloučeniny použitelné jako inhibitory variant reverzní transkriptázy HIV standardního i mutantního typu. Navíc mají tyto sloučeniny podle předkládaného vynálezu některé farmaceutické a farmakokinetické vlastnosti, které způsobují jejich výhodnost jako léčiv.
Podstata vynálezu
První provedení vynálezu poskytuje sloučeniny vzorců IA, IA’ a IB (dále uváděné jako sloučeniny vzorce I). Tyto sloučeniny jsou použitelné jako prekurzory, které při podání in vivo poskytnou sloučeniny použitelné při inhibici reverzní transkriptázy HIV, při léčení infekce virem HIV a při léčení AIDS a/nebo ARC, buď ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo složek farmaceutických prostředků.
Druhé provedení vynálezu poskytuje způsoby léčení AIDS, způsoby prevence infekce HIV a způsoby léčení infekce HIV jako monoterapii nebo v kombinaci s jinými protivirovými, protiinfekčními a imunomodulačními látkami, antibiotiky nebo vakcinami.
- 3 • 9 * ···«
Třetí provedení vynálezu poskytuje farmaceutické prostředky obsahující výše uvedené sloučeniny, které jsou vhodné pro prevenci nebo léčení infekce HIV.
Čtvrté provedení vynálezu poskytuje způsob výroby výše uvedených sloučenin.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí použitelných při inhibici reverzní transkriptázy HIV a jeho rezistentních kmenů, při prevenci nebo léčení infekce HIV a pro léčení získaného syndromu imunitní nedostatečnosti (AIDS).
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (IA)
(IA) kde:
R1 znamená jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze skupiny halogen, -CF3, Cý.salkyl, aminoCi-salkyl, alkoxy, -CN, -NO2, -NH2í -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)R8; C2.6alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, C3.6cykloalkyl, Cs-uaryl a heterocykl; Cs.ealkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, Cs-uaryl, C3.6cykloalkyl a heterocykl; a heterocykl, popřípadě substituovaný • · jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci.3alkyl, -CN, Ci.3a!kylC6-i4aryl a heterocykl;
R2 je zvolená ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci.3alkyl, -NO2, -NK2, Ci-Salkylamino, -CF3 a alkoxy;
R3 je zvolená ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, -NO2 a C-i_3alkyl;
R4 je zvolená ze skupiny -S(O)2NR5R6, -S(O)2N=C(OR7)2 a
-S(O)2N=CR7(OR7);
R5 je zvolená ze skupiny atom vodíku, C6-i4aryl, Ci-8alkyl,
C3.6cykloalkylC-|.3alkyl a C3.6cykloalkyl;
R6 je zvolená ze skupiny -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)OR7,
-C(O)CH(NR12R13)R11, alkoxyCi-8alkyl a -CH2O-(CH2CH20)n-CH2CH2OCH3, kde n je 0 - 4;
R7 je zvolená ze skupiny C3-5cykloalkylC1.salkyl, hydroxyCi-3alkyl, Ce-uaryl, heterocykl popřípadě substituovaný skupinou Ci.8alkyl, Cs-uarylCvsalkyl, -(CH2CH2-O)n-CH3, kde n = 1 až 4, alkoxyCi-8-alkyl a Ci-3alkyl popřípadě substituovaný skupinou -O-C(O)R ;
R8 je zvolená ze skupiny Ci.3alkyl, C3-6cykloalkylCi.3alkyl, C3.6cykloalkyl, C6.i4ary! a heterocykl;
R11 je zvolená ze skupiny atom vodíku,
a
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-8alkyl, C3-6cykloalkyl a C6.i4aryl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (IA), kde
R1 je substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, -CF3, Ci.8alkyl, aminoC-i-ealkyl, alkoxy, -CN, -NO2, -NH2l -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, ~C(O)R8; C2.6alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, C3-6cykloalkyl, Cs-^ary! a heterocykl; C2-©alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, Ce-uaryl, C3.6cykloalkyl, a heterocykl; a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C-i_8alkyl, -CN, Ce-uarylCvsalkyl a heterocykl;
R2 je zvolená ze skupiny atom vodíku, halogen, C^salkyl, -NO2, -NH2, Ci-3alkylamino, -CF3 a alkoxy;
R3 je zvolená ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, -NO2 a Ci_8alkyl;
R4 je zvolená ze skupiny -S(O)2NR5R6, -S(O)2N=C(OR7)2 a
-S(O)2N=CR7(OR7);
R5 je zvolená ze skupiny atom vodíku, C6-i4aryl, Cv8alkyl,
C3.6cykloalkylCi-8alkyl a C3.6cykloalkyl;
R6 je zvolená ze skupiny -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)OR7,
-C(O)CH(NR12R13)R11, alkoxyCvsalkyl a -CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3, kde n je 0 až 4;
R7 je zvolená ze skupiny C3.6cykloalkylCi.8alkyl, hydroxyCi-8alkyl,
C6-i4aryl, heterocykl popřípadě substituovaný skupinou Ci_8alkyl,
Ce-uarylCvsalkyl, -(CH2CH2O)n-CH3, kde n = 1 až 4, alkoxyCi-8alkyl a Ci_8alkyl popřípadě substituovaný skupinou
-O-C(O)R12;
Rs je zvolená ze skupiny C^galkyl, C3.6cykloalkylCi-salkyl, C3.6cykloalkyl, C6-i4aryl a heterocykl;
R11 je zvolená ze skupiny atom vodíku,
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-ealkyl, C3-6cyk!oalkyl a C6_14aryl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (IA), kde
R1 znamená substituent bud' v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Ci-galkyl, -CF3 a -CN;
R2 je zvolená ze skupiny halogen, Cvsalkyl, -NO2, -CF3 a alkoxy;
R3 je Cvsalkyl;
R4 je zvolená ze skupiny -S(O)2NR5R5, -S(O)2N=C(OR7)2 a
-S(O)2N=CR7(OR7);
- 7 R5 je zvolená ze skupiny atom vodíku, C6-i4aryl, C-i-8alky!, C3-6cykloalkylCi.8cykloalkyl a C3.6cykloalkyl;
R6 je zvolená ze skupiny -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)CH(NR12R13)R11, -C(O)OC(0)OR7, alkoxyCi-8alkyl, a -CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3, kde n je 0 až 4;
R7 je zvolená ze skupiny Cs.gcykloalkylCi-salkyl, hydroxyCi.galkyl, Ce-uaryl, heterocykl popřípadě substituovaný skupinou C-j.salkyl, Ce-uarylC-i-salkyl, -(CH2CH2-O)n-CH3, kde n = 1 až 4, alkoxyCi.8alkyl a Ci.8alkyl popřípadě substituovaný skupinou -O-C(O)R12:
R11 je zvolená ze skupiny atom vodíku,
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Cvsalkyl, C3.scykloalkyl a Ce-uaryl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (IA), kde
- 8 • ·
R1 znamená substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, C-i-8alkyl, -CF3 a -CN;
R2 je halogen;
R3 je Ci_3alkyl;
R4 je zvolená ze skupiny -S(O)2NR5R6, -S(O)2N=C(OR7)2 a
-S(O)2N=CR7(OR7);
R5 je zvolená ze skupiny atom vodíku, Cg-uaryl, Ci.8alkyl,
C3-6cykloalkylCi.8alkyl a C3-6cykloalkyl;
R6 je zvolená ze skupiny -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)CH(NR12R13)R11, alkoxyCi-aalkyl a -CH2O-(CH2CH2C))n-CH2CH2OCH3, kde n je 0 až 4;
R7 je zvolená ze skupiny Cs-scykloalkylC^salkyI, hydroxyCi.salkyl, C6-i4aryl, heterocykl popřípadě substituovaný skupinou Ci.8alkyt, Ce-uarylCi-salkyl, -(CH2CH2-O)nCH3, kde n = 1 až 4, alkoxyCi.salkyl a Ci.8alkyí popřípadě substituovaný skupinou -O-C(O)R12;
R11 je zvolená ze skupiny atom vodíku,
φ φ
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci.8alkyl, C3.6cykloalky! a C6-i4aryl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (IA), kde
R1 znamená substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Ci_8alkyl, -CF3 a -CN;
R2 je halogen;
R3 je Ci.8alkyl;
R4 je -S(O)2NR5R6;
R5 je zvolená ze skupiny atom vodíku, Ci-8alkyl, C3-ecykloalkylCi-g-alkyl a C3.6cykloalkyl;
R6 je zvolená ze skupiny -C(O)R7 a -C(O)OR7;
R7 je zvolená ze skupiny C3_6cykloalkylCi-8alkyl, hydroxyCi.8alkyl, -(CH2CH2-O)n-CH3, kde n = 1 až 4, alkoxyCi.8alkyl a C^alkyl popřípadě substituovaný skupinou -O-C(O)R12;
R12 je Ci.8alkyl, C3-6cykloalkyl a Ce-uaryl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (IA), kde
R1 je substituent v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Ci.8alkyl, -CF3 a -CN;
R2 je halogen;
R3 je Ci-8alkyl;
- 10 - *·
R4 je -S(O)2NR5R6;
R5 je atom vodíku;
R6 je zvolená ze skupiny -C(O)R7 a -C(O)OR7;
R7 je Ci.8alkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (IA), kde
R1 znamená substituent v obou polohách 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Ci.galkyl, -CF3 a -CN;
R2 je halogen;
R3 je C-i-8alkyl;
R4 je -S(O)2NR5R6;
R5 je atom vodíku;
R6 je zvolená ze skupiny -C(O)R7 a -C(O)OR7;
R7 je Ci-8alkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (IA')
kde
R1a a R1b jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen,
C-|.8alkyl, -CF3 a -CN;
····
R2 je halogen;
R3 je Cvgalkyl;
R14 je zvolená ze skupiny
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát za podmínky, že obě skupiny R1a a R1b nejsou atom vodíku.
Předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny vzorce IA’, kde R13 a R1b jsou nezávisle zvoleny ze skupiny halogen, -CF3 a -CN; R2 je halogen;
R3 je Ci.8alkyl;
R14 je zvolená ze skupiny
| 0 Ach,, | |
| 0 | A-Ych’ ch3 |
| 0 Αγ0Η· CHS - | 0 Ao^ ch3 |
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (IB), kde
(IB)
R1 znamená jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze skupiny halogen, CF3, C-i-gaíkyl, aminoC^salkyl, alkoxy, -CN, -NO2, -NH2l -SR3, -S(O)R3, -S(O)2R8, -C(O)Rs; C2.salkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, Ce-uaryl, C3.6cykloalkyl, C6-i4aryl a heterocykl; C2.6alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, C3-6-cykloalkyl, C6-i4aryl a heterocykl; a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci.3alkyl. -CN, C1 .galkylC6-i4aryl a heterocykl;
R2 je zvolená ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci.galkyl, -NO2, -NH2, Ci-galkylamino, -CF3 a alkoxy;
R3 je zvolená ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, -NO2 a Ci.salkyl;
R8 je zvolená ze skupiny C^galkyl, C3-5cykloalkylCi-aalkyl, C3-6Cykloalkyl, Ce-uaryl a heterocykl;
R15 a R16 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Cvsalkyl,
C3.6cykloalkyl a C6-i4aryl, nebo R15 a R1S spolu s atomem, na ··
který jsou navázány, tvoří kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, kde N může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny atom vodíku, Ci_8alkyl a C6-i4arylCi-8alkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (IB), kde
R1 znamená substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, -CF3, Ci.8alkyl, aminoCi.8alkyl, alkoxy, CN, -NO2, -NH2, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)R8; C2-6alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, C3-6cykloalkyl, C6-i4aryl a heterocykl; C2.6alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, C6-i4aryl, C3.6cykloalkyl, a heterocykl; a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci.8alkyl, -CN, Ci.8alkylC6-i4aryl a heterocykl;
R2 je zvolená ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci„8alkyl, -NO2, -NH2, Ci.8alkylamino, -CF3 a alkoxy;
R3 je zvolená ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, -NO2 a Ci-8alkyl;
R8 je zvolená ze skupiny C-t_8alkyl, C3.6cykloalky!Ci.8alkyl, C3.6cykloalkyl, C6.14aryl a heterocykl;
R15 a R16 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-8alkyl, C3-6cykloalkyl a C6-i4aryl, nebo R15 a R15 spolu s atomem, na který jsou navázány, tvoří kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, kde N může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny atom vodíku, Ci,8alkyl a C6-i4arylCi.8alkyl;
• · · · ·· ··
- 14 nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (IB), kde
R1 znamená substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Ci.8alkyl, -CF3 a -CN;
R2 je zvolená ze skupiny halogen, Ci.8alkyl, -NO2, -CF3 a alkoxy;
R3 je Ci-galkyl;
R15 a R16 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-8alkyl, C3.6cykloalkyl a C6-i4aryl, nebo R15 a R16 spolu s atomem, na který jsou navázány, tvoří kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, kde N může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny atom vodíku, Cvsalkyl a C6-i4arylCi.salkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (IB), kde
R1 znamená substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Ci.8alkyl, -CF3 a -CN;
R2 je halogen;
R3 je Cvsalkyl;
R15 a R16 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny Cv8alkyl, C3.5cykloalkyl a C6-i4aryl, nebo R15 a R16 spolu s atomem, na který jsou navázány, tvoří kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, kde N může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny atom vodíku, Ci-8alkyl a Ce-uarylC^galkyl;
• •4
- 15 nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny vzorce (IB), kde
R1 je substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Ci_salkyl, -CF3 a -CN;
R2 je halogen;
R3 je Ci.aalkyl;
R15 a R16 spolu s atomem, na který jsou navázány, tvoří kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, kde N může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny atom vodíku, Ci-8alkyl a C6.i4arylCi.8alkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny zvolené ze skupiny:
/V-{4-[(acetylamino)sulfonyl]-2-methyífenyl}-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/V-{4-[(isobutyrylamino)-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(propionyiamino)sutfonyl]fenyl}acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/\/-(2-methyl-4-{[(1-pyrrolidinylacetyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;
2-[4-chlor-2-{3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/\/-(2-methyl-4-{[(1-piperidinylacetyl)aminojsulfonyl}fenyl)acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/\/-(2-methyl-4-{[(4-morfolinylacetyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;
- 16 ···. ···:
: · · • · « • * · · ·· ·
2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-A/-{2-methyl-4-[(propiony!amino)sulfonyl]fenyl}acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-A/-{4-[(isobutyrylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-A/-(2-methyl-4-{[(3-methylbutanoyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{4-[(isobutyry lamino)-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-(2-methyl-4-{[(3-methyibutanoyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-W-(2-methyl-4-{[(1-pyrrolidiny!acetyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;
W-{4-[(butyrylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-ch!or-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[{pentanoylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;
isobutyl-{4-[({4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-acetyl)amino]-3-methylfenyl}sulfonylkarbamát;
isobutyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoy!)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfeny]sulfonylkarbamát;
2-methoxyethy!-[4-({[4-chlor-2-(3-ch!or-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}
-amino)-3-methylfenyl]sulfonylkarbamát;
2-[4-chíor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-(4-{[(methoxyacetyl)-amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-A/-(4-{[(ethoxymethyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)acetamid;
2-{4-ch lor-2-[3-f luor-5-(trifl uo rmethy l)benzoy l]fenoxy}-A/-{4-[({[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]methyi}amino)sulfony!]-2-methylfenyl}-acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-A/-(2-methyl-4-{[methyl(4-morfolinylacetyi)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;
A/1-{[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyl}-L-isoleucinamid;
/V1-{[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyl}valinamid;
A/1-{[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyl}-L-leucinamid;
/V1-{[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyl}-D-alaninamid;
A/1-{[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyi}glycinamid;
/V-{4-[(acetylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetamid;
/V-{[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyl}-1-methylprolinamid;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-(4-{[isobuty ryl (methyl) -amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)acetamid;
2-[4-ch!or-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-(2-methyl-4-{[methyl-(propionyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;
N-(4-{[acetyl(methyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{4-[(hexanoylamino)-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;
* ·* · **»·
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-4-[(heptanoylamino)-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-ch!or-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[(oktanoylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-{2-methyl-4-[(nonanoylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;
isopropyl-[4-({[4-chíor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)
-3-methylfenyl]sulfonyíkarbamát;
ethyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyljsulfonylkarbamát;
methyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3·
-methylfenyljsulfonylkarbamát;
a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny zvolené ze skupiny:
/\/-{4-[(acetylamino)sulfonyl]-2-methy!fenyl}-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamid, sodná sůl;
2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/\/-{4-[(isobutyrylamíno) -sulfonylj-2-methylfenyljacetamid, sodná sůl;
2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, sodná sůl;
2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-/\/-{2-methyi-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, sodná sůl;
2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy)-/V-{4-[(isobutyrylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid, sodná sůl;
2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-A/-(2-methyl-4-{[(3-methylbutanoyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid, sodná sůl;
• φ φ φ
·. ··*♦
- 19 2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, sodná sůl;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-{2-methyl-4-[(propiony1amino)sulfonyl]fenyl}acetamid, cholinová sůl;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, ethanolaminová sůl;
2-[4-chlor-2-{3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-4-[(isobutyrylamino)-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid, sodná sůl;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-(2-methyl-4-{[(3-methylbutanoyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid, sodná sůl;
/V-{4-[(butyrylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetamid, sodná sůl;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(pentanoylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, sodná sůl;
isobutyl-{4-[({4-chlor-2-[3-kyano-5“(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-acetyl)amino]-3-methylfenyl}sulfonylkarbamát, sodná sůl;
isobutyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonylkarbamát, sodná sůl;
2-methoxyethyl-[4-({[4-ch!or-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}-amino)-3-methylfeny!]sulfonylkarbamát, sodná sůl;
2-[4-chlor-2-(3-chlor~5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-(4-{[(methoxyacetyl)-amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)acetamid, sodná sůl;
/\/1-{[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyl}glycinamid, sodná sůl;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-(4-{[isobutyryl-(methyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)acetamid;
2-[4-ch!or-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-(2-methyl-4-{[methyl-(propionyi)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;
·· •••· • « • · • *···
- 20 ·»
A/-(4-{[acetyl(methyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{4-[(hexanoy!amino)-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid, sodná sůl;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{4-[(heptanoylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid, sodná sůl;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[(oktanoylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, sodná sůl;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(nonanoylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, sodná sůl;
isopropyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}-amino)-3-methylfenyl]sulfonylkarbamát, sodná sůl;
ethyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyljsulfonylkarbamát, sodná sůl;
methyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyljsulfonylkarbamát, sodná sůl; a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Předkládaný vynález poskytuje sodné, vápenaté, draselné, hořečnaté, cholinové, ethanolaminové a triethylaminové soli sloučenin zvolených ze skupiny:
A/-{4-[(acetylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/\/-{4-[(isobutyrylamino)-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-A/-{2-methyl-4-[(propÍonylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;
• * · · « ·
2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/V-(2-methyl-4-{[(1-pyrrolidinylacetyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-A/-(2-methyl-4-{[(1-piperidinylacetyl)amino]sulfonyl}feny!)acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/V-(2-methyl-4-{[(4-morfolinylacetyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy-A/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-/V-{4’[(isobutyrylamÍno)sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-A/-(2-methyl-4
-{[(3-methylbutanoyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{4-[(isobutyrylamino)-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-(2-methyl-4-{[(3-methylbutanoyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-W-(2-methyl-4-{[(1-pyrrolidinylacetyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;
A/-{4-[(butyrylamino)sulfonyl]-2-methylfenyi}-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetamid;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-{2-methyl-4-[(pentanoylamino)sulfonyl]fenyl)acetamid;
isobutyl“{4-[({4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-acetyl)amino]-3-methylfenyl}sulfonylkarbamát;
isobutyl-[4-({[4-chlor-2-(3-ch!or-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)
-3-methylfenyl]su!fonylkarbamát;
-•22 * #···
2-methoxyethyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}-amino)-3-methylfenyl]sulfony!karbamát;
2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-(4-{[(methoxyacetyl)-amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-/V-(4-{[{ethoxymethyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-fiuor-5-{trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-/\/-{4-[({[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]methyl}amino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-acetamid;
2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyi]fenoxy}-A/-(2-methyl-4-{[methyl(4-morfoiinylacetyl)amino3su!fonyl}fenyl)acetamid;
a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a vyskytují se tedy jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomerní směsi a jednotlivé diastereoisomery. Všechny tyto isomerní formy uvedených sloučenin jsou výslovně zahrnuty do předkládaného vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může být v konfiguraci R nebo S. I když mohou být konkrétní sloučeniny uváděné v předkládané přihlášce jako příklady znázorněny v určité stereochemické konfiguraci, zahrnuty jsou také sloučeniny, které mají buď opačnou stereochemickou konfiguraci na kterémkoli daném centru chirality, nebo jejich směsi.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách stejně jako v solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem. Solvatované formy jsou obecně ekvivalentní nesolvatovaným formám a jsou zahrnuty do rámce předkládaného vynálezu. Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat ve směsi forem a/nebo solvátů nebo jako směs amorfního materiálu a jedné nebo více forem a/nebo solvátů.
• · · ·*
Obecně jsou všechny fyzikální formy pro účely uvažované předkládaným vynálezem ekvivalentní a spadají do rámce předkládaného vynálezu.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují sodné soli 2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamidu formy 1, 9, 10, a 12; cholinové soli 2-[4-chlor-2-(3-ch!or-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamidu formy 1, 2, 3 a 4; a vápenaté soli 2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamidu formy 2 a 3.
Termín „alkyl“, samostatně nebo v kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, označuje nasycený alifatický uhlovodíkový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující uvedený počet atomů uhlíku. Příklady alkylových radikálů zahrnují bez omezení methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, isoamyl, n-hexyl apod.
Termín „alkenyl“, samostatně nebo v kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, označuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlíkuhlík. Příklady alkenylových radikálů zahrnují bez omezení ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl, hexadienyl apod.
Termín „alkinyl“ označuje uhlovodíkové skupiny s přímou nebo rozvětvenou konfigurací s jednou nebo více trojnými vazbami uhlíkuhlík, které se mohou vyskytovat v kterémkoli stabilním místě podél řetězce, jako je ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl apod.
Termín „alkoxy“ označuje alkyletherový radikál, kde termín „alkyl“ je definován výše. Příklady vhodných alkyletherových radikálů zahrnuji bez omezení methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, nbutoxy, isobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy apod.
Termín „cykloalkyl“ označuje nasycený nebo částečně nasycený karbocyklický kruh složený z 3 až 6 atomů uhlíku v jakékoli chemicky stabilní konfiguraci. Příklady vhodných karbocyklických skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cyklohexenyl.
Termín „aryl“ samostatně nebo v kombinaci s jakýmkoli jiným termínem, označuje karbocyklickou aromatickou skupinu (jako je fenyl nebo naftyl) obsahující uvedený počet atomů uhlíku, s výhodou 6 až 14 atomů uhlíku a výhodněji od 6 do 10 atomů uhlíku. Příklady arylových radikálů zahrnují bez omezení fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl, anthraceny! apod.
Termíny „heterocykl“, „heterocyklický“ a „heterocyklyl“, jak se zde užívají, znamenají 3 až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh nebo 8 až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený, a který může být popřípadě benzofuzovaný, pokud je monocyklický. Každý heterocykl se skládá z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, a kde heteroatomy dusíku a síry mohou být popřípadě oxidované, a včetně kterékoli bicyklické skupiny, ve které je kterýkoli z výše definovaných heterocyklických kruhů fúzovaný k benzenovému kruhu. Heterocyklický kruh může být navázán na kterýkoli atom uhlíku nebo heteroatom, jestliže je splněno kritérium stabilní struktury. Výhodné heterocykly zahrnují 5 až 7-členné monocycklické heterocykly a 8 až 10-členné bicyklické heterocykly. Příklady takových skupin zahrnují imidazolyl, imidazolinoyl, imidazolidinyl, chinolyl, isochinolyl, indolyl, indazolyl, indazolinolyl, perhydropyridazyl, pyridazyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, chinoxolyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, furyl, thienyl, triazolyl, thiazolyl, karbolinyl, tetrazolyl, thiazoiidinyl, benzofuranoyl, thiamorfolinylsulfon, oxazolyl, benzoxazolyl, oxopiperidinyl, oxopyrrolidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, isoxozolyl, isothiazolyl, furazanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thiazolyl, thiadiazoyl, dioxolyl, dioxinyl, oxathiolyl, benzodioxolyl, dithiolyl, thiofenyl, tetrahydrothiofenyl, sulfolanyl, dioxanyl, dioxolanyl, tetahydrofurodihydrofuranyl, tetrahydropyranodihydrofuranyl, dihydropyranyl, tetrahydrofurofuranyl a tetrahydropyranofuranyl.
Výhodné heterocykiy zahrnují imidazolidinyl, indazolyl, pyrrolidinyl, thiamorfolinyl, thiofenyl, furyl, benzofuranyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, indolinolyl, benzthiazolyl, pyridinolyl, chinolinoyl a benzothiofenyl.
Termín „halogen“ označuje fluor, chlor, brom nebo jod.
Termín „farmaceuticky účinné množství“ označuje množství účinné při léčení virové infekce, např. infekce HIV, u pacienta buď při monoterapii nebo v kombinaci s jinými léčivy. Termín „léčení“, jak se zde užívá, označuje zmírnění příznaků konkrétní poruchy u pacienta nebo zlepšení měřitelného parametru souvisejícího s určitou poruchou, a může zahrnovat potlačení návratu příznaku u asymptomatického pacienta, jako je pacient, u kterého virová infekce přešla do latentní formy. Termín „preventivně účinné množství“ označuje množství účinné při prevenci virové infekce, např. infekce HIV, nebo prevenci výskytu příznaků jako je infekce u pacienta. Jak se zde používá, termín „pacient“ označuje savce, včetně člověka.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvans“ označuje nosič nebo adjuvans, které může být podáno pacientovi spolu se sloučeninou podle předkládaného vynálezu, a které neruší farmakologickou aktivitu této sloučeniny a je netoxické při podání v dostatečné dávce pro poskytnutí terapeutického množství antivirového prostředku.
Jak se zde používá, sloučeniny podle vynálezu zahrnují ve své definici farmaceuticky přijatelné deriváty. „Farmaceuticky přijatelný derivát“ znamená farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, sůl esteru, nebo jiný derivát sloučeniny podle vynálezu, který je po podání příjemci schopný poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle vynálezu • * · » · • * nebo její inhibičně aktivní metaboíit nebo zbytek. Zvláště výhodné deriváty a prekurzory jsou látky, které zvyšují biologickou dostupnost sloučenin podle vynálezu při podání těchto sloučenin savci (např. umožnění snadnější absorpce orálně podávané sloučeniny do krve), nebo které zvýší přísun rodičovské sloučeniny do určitého biologického prostoru (např. mozku nebo lymfatického systému) ve srovnání s rodičovskou sloučeninou.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují sloučeniny odvozené z farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyseliny chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou, chloristou, fumarovou, maleinovou, fosforečnou, glykolovou, mléčnou, salicylovou, jantarovou, toluen-p-sulfonovou, vinnou, octovou, citrónovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, mravenčí, benzoovou, malonovou, naftalen-2-sulfonovou a benzensulfonovou. Další kyseliny, jako je kyselina šťavelová, které samy nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být použity pro přípravu solí využitelných jako meziprodukty při získávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Mezi soli odvozené od vzodných bází patří soli s alkalickými kovy (např. sodík), kovy alkalických zemin (např. hořčík), amoniové soli, soli s NW? (kde W je C^alkyl) a jiné aminové soli. Fyziologicky přijatelné soli atomu vodíku nebo aminové skupiny zahrnují soli s organickými karboxylovými kyselinami jako je kyselina octová, mléčná, vinná, jablečná, isethionová, laktobionová a jantarová; organické sulfonové kyseliny jako jsou kyseliny methansulfonové, ethansulfonová, benzensulfonová a p-toluensulfonová a anorganické kyseliny jako jsou kyseliny chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová. Fyziologicky přijatelné soli sloučeniny s hydroxylvou skupinou zahrnují aniont uvedené sloučeniny v kombinaci s vhodným kationtem jako je Na+, NH4+, a NW4+ (kde W znamená Ci-4alkylovou skupinu).
Výhodné soii sloučenin podle vynálezu jsou soli obsahující sodík, draslík, vápník, hořčík, cholin, ethanolamin a triethylamin.
Kterýkoli odkaz na některou z výše uvedených sloučenin zahrnuje také odkaz na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Soli sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být vyráběny způsoby známými odborníkům v oboru. Například působením vhodné báze nebo kyseliny na sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve vhodném rozpouštědle poskytne odpovídající sůl. Například působení vhodné báze na 2-[4-chlor-2-(3-ch!or-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[(propiony!amino)sulfonyl]fenyl}-acetamid, jako je například cholin hydroxid nebo cholin bikarbonát, v různých rozpouštědlech, například THF nebo isopropanol, poskytne cholinovou sůl 2-[4-chior-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyi)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamidu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají některé farmaceutické a farmakokinetické vlastnosti, které způsobují jejich výhodnost jako terapeutických prostředků. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být například převedeny na soli, které mají zlepšenou rozpustnost a zvýšenou biologickou dostupnost. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou prekurzory, které in vivo snadno metabolizují na účinné inhibitory reverzní transkríptázy HIV.
V dalším provedení vynálezu se poskytují sloučeniny podle vynálezu pro použití v lékařství, zvláště pro léčení nebo prevenci virových infekcí jako je infekce HIV. Bylo ukázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné proti infekcím HIV, ačkoli tyto sloučeniny mohou být účinné také proti infekcím HBV.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčení nebo prevenci infekcí HIV a souvisejících stavů. Odkazy na léčení se týkají také prevence stejně jako léčení vyvinutých infekcí, příznaků a souvisejících klinických stavů, jako je komplex související s AIDS • · ··
·· ·*♦· {AIDS-related complex, ARC), Kaposiho sarkom a demence v důsledku AIDS.
Podle konkrétního provedení předkládaného vynálezu se také poskytuje způsob léčení infekcí mutantními viry HIV, u kterých je rezistence na léčiva NNRTI, podáváním farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu savci, zvláště člověku. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být zvláště použity pdo léčeni HIV-1 standardního typu stejně jako několika mutant, například K103N, L1001, nebo Y181C.
Podle dalšího provedení poskytuje předkládaný vynález způsob léčení nebo prevence příznaků nebo účinků virové infekce u infikovaného živočicha, např. savce včetně člověka, který zahrnuje léčení uvedeného živočicha farmaceuticky účinným množstvím sloučeniny podle vynálezu. Podle konkrétního provedení vynálezu v této skupině je virovou infekcí retrovirová infekce, zvláště infekce HIV. Další provedení vynálezu zahrnuje způsob léčení nebo prevence příznaků nebo účinků infekce HBV.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity při adjuvantní terapii při léčení infekcí HIV nebo příznaků nebo následků souvisejících s HIV, jako je např. Kaposiho sarkom.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení klinického stavu u živočicha, např. savce včetně člověka, kde tento klinický stav zahrnuje stavy diskutované v úvodu výše, který zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu živočichovi. Předkládaný vynález také zahrnuje způsob léčení nebo prevence kterékoli z výše uvedených infekcí nebo stavů.
V ještě dalším provedení poskytuje předkládaný vynález použití sloučeniny podle vynálezu při výrobě léku pro léčení nebo prevenci kterékoli z výše uvedených virových infekcí nebo stavů.
··· ·· ··· *··· ϊ.·*· *
-29-” ....... **·“..·
Výše uvedené sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty se mohou používat v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky pro léčení výše uvedených infekcí nebo stavů. Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu zahrnují podávání alespoň jedné sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu a alespoň jedné farmaceuticky účinné složky. Účinná složka nebo složky a farmaceuticky účinné látky mohou být podávány současně bud’ ve stejných nebo různých farmaceutických prostředcích nebo postupně v jakémkoli pořadí. Množství účinné složky nebo složek a farmaceuticky účinné látky nebo látek a relativní načasování podávání se budou volit pro dosažení požadovaného kombinovaného léčebného účinku. Kombinační terapie s výhodou zahrnuje podávání jedné sloučeniny podle vynálezu a jedné látky uvedené dále.
Příklady dalších trapeutických látek zahrnují látky, které jsou účinné pro léčení virových infekci nebo souvisejících stavů. Mezi tyto látky patří (1-alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyklobutylj-guanin [(-)BHCG, SQ-34514, lobukavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]adenin (oxetanocin-G), TMC-114, BMS-232632, acyklické nukleosidy, například acyklovir, valacyklovir, famcyklovir, gancyklovir a pencyklovir, fosfonáty acyklických nukleosidů, například (S)1-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropy!)cytosin (HPMPC), [[[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethoxy]methyl]fosfinyliden]bis-(oxymethylen)-2,2-dimethylpropanová kyselina (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxil), [[(1 R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]“ -methyljfosfonová kyselina (tenofovir) a bis-(isopropoxykarbonyloxymethyl)ester (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methyl-ethoxyjmethyljfosfonové kyseliny (bis-POC PMPA), inhibitory ribonukleotid reduktázy, například 2-acetylpyridin-5-[(2-chloranilino)-thiokarbonyl)thiokarbonhydrazon a hydroxymočovina, nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, například 3’-azido-3'-deoxythymidin (AZT, zidovudin), 2’,3'-dideoxycytidin (ddC, zalcitabin), 2’,3’-dideoxy•· ···»
-adenosin, 2’,3'-dideoxyinosin (ddl, didanosin), 2’,3’-didehydrothymidin (d4T, stavudin), (-)-beta-D-2,6-diaminopurindioxolan (DAPD), 3’-azido-2',3’-dideoxythymidin-5’-H-fosfonát (fosfonovir), 2’-deoxy-5-joduridin (idoxuridin), (-)-cis-1-(2-hydroxymethy!)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (lamivudin), cis-1 -(2-(hydroxymethvl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC), 3’-deoxy-3’-fluorthymidin, 5-chlor-2’,3’-dideoxy-3’-fluoruridin, (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -methanol (abakavir), 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-but-1-yt]-guanin (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) a ribavirin, inhibitory proteáz, například indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, sakvinavir, (R)-N-terc-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-N-[(R)-2-N-(isochino!in-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-karboxamid (KNI-272), 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenyl)methyl]hexahydro-5,6-dihydroxy-4,7-bis(fenylmethyl)-2H-1,3-diazepin-2-on dimethansulfonát (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trif!uormethylpyridinyl)-sulfonylamino]fenyl]-propyl]-4-hydroxy-6alfa-fenethyl-6beta-propyl-5,6-dihydro-2-pyranon (tipranavir), N’-[2(S)-hydroxy-3(S)-[N-(methoxykarbonyl)-1-terc-leucylamino]-4-fenylbutyl-Nalfa-(methoxykarbonyl)-N’-[4-(2-pyridyl)-benzyi]-L-terc-leucylhydrazid (BMS-232632), 3-{2{S)-hydroxy-3(S)-{3~hydroxy-2-methylbenzamido)-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-N-(2-methylbenzyl)thiazolidin-4(R)-karboxamid (AG-1776), N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(1-(4-benzo[b]-furanylmethyl)-2(S)-N’-(terc-butylkarboxamido)piperazinyl)-pentanamid (MK944A), a GW 433908, interferony jako je a-interferon, inhibitory vylučování ledvinami jako je probenecid, inhibitory transportu nukleosidů jako je dipyrídamol; pentoxifylin, N-acetylcystein (NAC), Procystein, α-trichosanthin, kyselina fosfonomravenčí, stejně jako imunomodulátory jako je interíeukin II nebo thymosin, faktory stimulující tvorbu kolonií granulocytových makrofágů, erythropoetin, rozpustný CD4 a jeho deriváty získané genetickým inženýrstvím, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (inhibitory NNRTI),
- 31 například TMC-120, TMC-125, nevirapin (BI-RG-587), alfa-((2-acetyl-5-methylfenyl)amino)-216-dichlorbenzenacetamid (loviríd), 1 -[3-(isopropylamino)-2-pyridylj-4-[5-(methansulfonamido)-1 H-indol-2-ylkarbonyljpiperazin monomethansulfonát (delavirdin), (10R,11S,12S)-12-hydroxy-6,6,10,11-tetramethyl-4-propyl-11,12-dihydro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4b’:5,6-b)tripyran-2-on ((+)kalano!id A), (4S)-6-chlor-4-[1 E)-cyklopropylethenyl)-3,4-dihydro-4-(trifluormethy 1)-2(1 H)-chinazoíinon (DPC-083), 1 -(ethoxymethyl)-5-(1-methylethyl)-6-(fenylmethyl)-2,4-(1 H,3H)-pyrimidindion (MKC-442), a 5-(3,5-dichlorfenyl)thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-ylmethyl karbamát (kapravirin), antagonisté glykoproteinu 120, například PRO-2000, PRO-542 a 1,4-bis[3[(2,4-dichlorfenyl)-karbonylamino]-2-oxo-518-dinatriumsulfanyl]naftalyl-2,5-dimethoxy-fenyl-1,4-dihydrazon (FP-21399), antagonisté cytokinú, například retikulóza (Product-R), 1 ,Γ-azobisformamid (ADA), S-1360 a 1,11(1,4-fenyien-bis(methyien))bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan oktahydrochlorid (AMD3100), nebo inhibitory fúze, například T-20 a T1249.
Nosič nebo nosiče musí být farmaceuticky přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní s jinými složkami farmaceutického prostředku a nejsou škodlivé pro příjemce.
Kombinační terapie výhodněji zahrnuje podávání jedné nebo více výše uvedených látek a sloučeniny z jedné nebo více zvláště výhodných podskupin vzorce (IA) nebo (IB), jak bylo popsáno výše. Kombinační terapie zahrnuje nejvýhodněji společné použití jedné nebo více výše uvedených látek spolu s jednou nebo více sloučeninami podle předkládaného vynálezu, které jsou zde konkrétně uvedeny. Sloučeniny v kombinaci mohou být podávány současně nebo postupně.
Předkládaný vynález dále zahrnuje použití sloučeniny podle vynálezu při výrobě farmaceutického prostředku pro současné nebo • ·
postupné podávání s alespoň jedním terapeutickým prostředkem, jako jsou látky uvedené výše.
Sloučeniny vzorců (ΙΑ), (IA’) a (IB), dále uváděné jako sloučeniny vzorce (1), mohou být syntetizovány následujícími způsoby nebo jakýmkoli způsobem známým v oboru.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny podle reprezentativních schémat I - X, která se uvádějí níže. Sloučeniny, které mohou být připraveny podle těchto schémat, nejsou omezeny sloučeninami uvedenými ve schématech nebo kterýmikoli konkrétními substituenty, které se ve schématech používají pro ilustrační účely.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny ze sloučenin vzorců (II) a (III), kde R1, R2, R3 a R4 jsou jak definováno výše, s použitím vhodných reakčních podmínek známých v oboru.
Například sloučeniny vzorce (II) mohou být ponechány reagovat se sloučeninami vzorce (III) v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla jako je např. karbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid (DCC), nebo výhodněji 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDAC). Pro podporu účinného navázání karboxylové kyseliny na příslušný amin je navíc obvykle vyžadována přítomnost vhodného aktivačního činidla, jako je 1-hydroxybenztriazol (HOBt). Tyto reakce se typicky provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril,
tetrahydrofuran nebo výhodněji Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), při teplotách od 0 °C do 150 °C, nejvýhodněji při teplotách laboratoře.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (II), kde R’ a R2 jsou jak definováno výše, nejprve převedeny na odpovídající chlorid kyseliny, který se potom ponechá reagovat se sloučeninami vzorce (III), kde R3 a R4 jsou jak definováno výše, za poskytnutí sloučenin vzorce (I). Příprava požadovaného chloridu kyseliny může být provedena způsoby známými v oboru. Karboxylové kyseliny mohou být ponechány reagovat s vhodným dehydratačním činidlem, jako je thionylchlorid nebo výhodněji oxalylchlorid. Tyto reakce se typicky provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je acetonitril nebo v chlorovaném rozpouštědle jako je chlorform nebo výhodněji dichlormethan. Odpovídající chloridy kyselin se typicky neizolují v čisté formě, ale místo toho se ponechají přímo reagovat se sloučeninami vzorce (III). Nejčastěji se reakce chloridů kyselin provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je aceton, acetonitril nebo chlorform, nebo výhodněji v Ν,Ν-dimethylformamidu. Navíc se vyžaduje přítomnost sloučeniny schopné působit jako báze, jako je triethylamin nebo pyridin, nebo výhodněji hydrogenuhličitan draselný, aby bylo možno získat dostatečné výtěžky reakčních produktů. Jestliže se použijí anorganické báze jako je hydrogenuhličitan sodný, účinnou reakci podpoří přídavek malého množství vody do reakční směsi. Například karboxylové kyselina 70 (schéma I) byla ponechána reagovat s oxalylchloridem v dichlormethanu a v přítomnosti katalytického množství DMF za poskytnutí odpovídajícího chloridu kyseliny. Chiorid kyseliny byl potom ponechán reagovat s aminem 5 ve směsi acetonu a vody a v přítomnosti naadbytku hydrogenuhličitanu sodného, za získání sloučeniny 71.
34-.Z
Schéma I
CH.
1 I
F Cl f3c
1. oxalyl chlorid, CH2Cl2, DMF
-->
2. aceton, H2O, NaHCO3 ch3 H,N ·, i i sOjNHj
O
V]
F ' SO,NH.
Cl
Sloučeniny vzorce (l), ve kterých R1, R2, R3 jsou jak definováno výše, a R4 je -SO2NR5R6, kde R5 je atom vodíku a R6 je -C(O)R, kde R7 je jak definováno výše, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (I), kde skupiny R1, R2, R3 jsou jak definováno výše, a R4 je -SO2NR5R6, kde obě skupiny R5 a R6 jsou atom vodíku, reakcí sloučenin vzorce (IV), kde R7 je jak definováno výše.
o o (IV)
Tyto reakce se typicky provádějí v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, chlorform, nebo s výhodou dichlormethan. Navíc se reakce provádějí v přítomnosti sloučeniny schopné působit jako báze, jako je hydrogenuhličitan sodný a trialkyiamin, pyridin v kombinaci s 4-Ν,Ν-dimethylaminopyridinem (DMAP), nebo s výhodou s DMAP. Reakce se konečně provádějí při teplotách v rozmezí -25 až 25 °C, s výhodou 25 °C.
Sloučeniny vzorce (IV), kde R7 je jak definováno výše, jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými v oboru.
3
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (IA), kde R , R , R jsou jak definováno výše, a R4 je -SO2NR5R6, kde R5 je atom vodíku a
- 35 R6 je -C(O)R7, kde R7 je jak definováno výše, připraveny ze sloučenin vzorce (I), kde R1, R2, R3 jsou jak definováno výše a R4 je -SO2NR5R6, kde obě skupiny R5 a R6 jsou atom vodíku, reakcí se sloučeninami vzorce (V), kde R7 je jak definováno výše a R16 je hydroxy nebo chlor.
Tyto reakce typicky vyžadují použití činidla schopného působit jako vazebné nebo dehydratační činidlo, jako je dýmavý kyselina sírová, výhodněji hydrochlorid N-(3-dimethy!aminopropyl)-N’eíhylkarbodiimídu v dichlormethanu a v přítomnosti DMAP při laboratorní teplotě. Sloučeniny vzorce (V), ve kterých R7 je jak definováno výše a R16 je buď hydroxy nebo chlor, jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými v oboru.
Sloučeniny vzorce (I), kde R1, R2, R3 a R4 jsou jak definováno výše, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (VI), kde R1 a R2 jsou jak definováno výše a R17 je atom vodíku, reakcí se sloučeninou vzorce (VII), kde R3 a R4 jsou jak definováno výše a X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako je brom nebo tosylát, s výhodou jod.
(VII)
Například fenol 57 byl ponechán reagovat s aminem 39 v přítomnosti uhličitanu draselného za poskytnutí sloučeniny 58.
- 36 Schéma II
Sloučeniny vzorce (VI), kde R1 a R2 jsou jak definováno výše a R17 je atom vodíku, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (VI), kde R1 a R2 jsou jak definováno výše a R17 je methyl, reakcí s činidlem schopným odštěpit methylarylether jako je trimethyisilyljodid, nebo s výhodou bromid boritý. Tyto reakce se s výhodou provádějí v chlorovaném rozpouštědle jako je dichlormethan a při teplotách od -100 °C do 25 °C.
Sloučeniny vzorce (VI), kde R1 je -CN, R2 je jak definováno výše a R17 je methyl, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (VI), kde R1 je brom, R2 je jak definováno výše a R17 je methyl, způsobem uvedeným v P. E. Maligres, Tetrahedron Letters 1999, 40, 8193 8195.
rt J
Sloučeniny vzorce (VII), kde R a R jsou jak definováno výše, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (III), kde R3 a R4 jsou jak definováno výše, reakcí se sloučeninami schopnými působit jako acylační činidla, jako je bromactetylbromid. Tyto reakce se typicky provádějí v aprotických rozpouštědlech jako je tetrahydrofuran nebo chlorform, s výhodou dichlormethan. Navíc se tyto reakce provádějí v přítomnosti sloučeniny schopné působit jako báze, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin, s výhodou pyridin. Konečně se reakce provádějí v teplotním rozmezí od -25 do 25 °C, s výhodou 0 °C.
Sloučeniny vzorce (lil), kde R3 a R4 jsou jak definováno výše, jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými v oboru.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (lil), ve kterých R4 je -SO2NRSR6, kde R5 je atom vodíku a R6 je -C(O)R7, kde R7 je jak definováno výše, připraveny ze sloučenin vzorce (lil), kde R4 je -SO2NH2, reakci se sloučeninou nebo směsí sloučenin schopných působit jako acylační činidlo, jako je směs karboxylové kyseliny a dýmavé kyseliny sirové.
Například 4-amino-3-methylbenzensulfonamid 5 byl ponechán reagovat s kyselinou octovou v dýmavé sirové kyselině při 0 °C, za poskytnutí aminu 6 (schéma lil).
Schéma lil
-->
dýmavá kyselina sírová 0 °C
Sloučeniny vzorce (lil), kde R3 je jak definováno výše a R4 je -SC>2NR5R6, kde obě skupiny R5 a R6 jsou atom vodíku, jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (lil), kde R3 je jak definováno výše a R4 je -SO3H, reakcí se sloučeninou nebo směsí sloučenin schopných současně chránit aminovou skupinu a aktivovat skupinu sulfonové kyseliny, s následnou reakcí výsledného suifonylchloridu se sloučeninou schopnou tuto látku na sulfonamid. Tyto reakce se mohou provádět s řadou látek schopných současně chránit aminoskupinu a aktivovat sulfonovou kyselinu, jako je např. směs oxalylchloridu a N,N-dímethylformamidu, ft β
- 38 nebo N-(chlormethylen)-N-methylmethanaminiumchloridu. Tyto reakce se typicky provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo chlorform, s výhodou dichlormethan. Meziprodukt sloučeniny může být ponechán reagovat s činidlem schopným převést získaný sulfonylchlorid na sulfonamid, jako je směs amoniaku v tetrahydrofuranu, nebo s výhodou hydroxidu amonného v tetrahydrofuranu.
Například komerčně dostupná kyselina 2-aminotoluen-5-sulfonová byla ponechána reagovat s Villsmeyerovým činidlem (Λ/(chformethylen)-N-methylmethanaminiumchlorid), které je buď komerčně dostupné nebo se vytváří in šitu ze směsi N,N-dimethylformamidu a oxalylchloridu. Meziprodukt byl potom ponechán reagovat s hydroxidem amonným v tetrahydrofuranu za získání sloučeniny 4-amino-3-methylbenzensu!fonamidu (schéma IV).
Schéma IV
CH, h2n
Cl ph3 1· '—ν’ Cl'
CH, SO η 2· NH4°H· thf
HZN
SO2NH2
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (III), kde R3 je jak definováno výše a R4 je -SO2NR5R6, kde obě skupiny R5 a R6 jsou atom vodíku, připraveny ze sloučenin vzorce (III), kde R3 je jak definováno výše a R4 je -SO3H postupným způsobem přes řadu reakcí, ve kterých se nejprve chrání aminová skupina, aktivuje se skupina sulfonové kyseliny a převede se na sulfonamidovou skupinu, a potom se odstraní ochranná skupina aminové skupiny.
• · • *·* a,
Například komerčně dostupná 2-aminotoluen-5-sulfonová kyselina byla ponechána reagovat s acetanhydridem v pyridinu za poskytnutí pyridinium-4-(acetyiamino)-3-methylbenzensu!fonátu (schéma V). Získaná sůl byla potom ponechána reagovat s hydroxidem sodným za poskytnutí odpovídající sodné soli 4(acetylamino)-3-methylbenzensulfonátu sodného. Sůl byla potom ponechána reagovat s thionylchloridem za poskytnutí meziproduktu sulfonylchloridu, a potom probíhala reakce s amoniakem a následné odstranění ochranné skupiny reakcí s vodnou chlorovodíkovou kyselinou v ethanolu za poskytnutí požadovaného sulfonamidu.
Schéma V
Sloučeniny vzorce (IB), kde R1, R2 a R3 jsou jak definováno výše a R15 a R16 jsou jak definováno výše, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (IA), kde R1, R2 a R3 jsou jak definováno výše, R4 je -SO2NR5Re, R5 je atom vodíku, Rs je -C(O)R7 a R7 je haloCi_8alky1, reakcí s amoniakem, nebo primárním, sekundárním nebo • 9
heterocykiickým aminem. Například N-(4-{[(bromacetyl)amino]-sulfonyi}-2-methylfeny!)-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxyj-acetamid (47) byl ponechán reagovat s pyrrolidinem v přítomnosti jodidů sodného v dichlormethanu za získání sloučeniny 2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-W-(2-methyl-4-{[(1 -pyrrolid inylacetyl)-amino]sulfonyl}fenyl)acetamidu (48) (schéma VI).
Schéma VI
Sloučeniny vzorce (IA), kde R1, R2 a R3 jsou jak definováno výše, R4 je -SO2NR5R6, R5 je atom vodíku, R6 je -C(O)R7 a R7 je haloCvsalkyl, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (IA), kde R1, R2 a R3 jsou jak definováno výše, R4 je -SO2NR5R6, a obě skupiny R5 a R6 jsou atom vodíku, reakcí se sloučeninou schopnou působit jako acylační činidlo jako je bromacetylchlorid, nebo bromacetanhydrid.
Například /V-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetamid byl ponechán reagovat s bromacetanhydridem v přítomnosti 4-N,N-dímethylaminopyridinu (DMAP) v dichlormethanu, za poskytnutí N-(4{[(bromacetyl)-amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyi)-fenoxyjacetamidu (schéma VII).
- 41 ;
φ · ♦ ·*··
Schéma Vil
Sloučeniny vzorce (II), kde R1 a R2 jsou jak definováno výše, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (Vi) reakcí s vhodným alkylačním činidlem za použití způsobů známých v oboru.
Typicky se reakce provádějí v aprotickém rozpouštědle jako je ácetonitril, DMF, nebo výhodněji aceton, a tepiotních rozmezích od 40 °C do 100 °C. Navíc se pro účinné provedení reakce obvykle vyžaduje přítomnost nadbytku báze jako je triethylamin, pyridin, nebo výhodněji uhličitan draselný. Například feno! 10 (schéma Vlil) byl ponechán reagovat s ethylbromacetátem v acetonu za varu pod zpětným chladičem a v přítomnosti uhličitanu draselného, za poskytnutí esteru 11.
Schéma Vlil
Meziprodukty estery jako ve schématu Vlil, mohou potom být převedeny na sloučeniny vzorce (II) reakcí s činidlem schopným saponifikovat odpovídající ester. Pro zmýdelnění esterů může být ·· ···· • ♦ · » fl ·
-42 • · ·«· · ·· • · · «· · · • · φ φ · • · * · · · • · · · φ · ♦ · ·· ·««««*· použita rada anorganických bází jako je sloučenina 11, včetně uhličitanu sodného, hydroxidu sodného nebo výhodněji hydroxidu lithného. Typicky se tyto reakce provádějí ve vodě navíc k rozpouštědlu mísitelnému s vodou, schopnému rozpustit ester, jako je tetrahydrofuran, methylalkohol nebo ethylalkohol. Například ester 11 (schéma IX) byl ponechán reagovat s hydroxidem lithným ve směsi THF, vody a ethanolu za poskytnutí karboxylové kyseliny 12.
Schéma IX
OE!
LiOH, EtOH
OH
Níže uváděná schémata ukazují přípravu sloučenin vzorce (II), kde R1 a R2 jsou jak definováno výše. Sloučeniny vzorce (ií) mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce (Vlil), kde R18 je halogen, s výhodou brom nebo jod, se sloučeninami vzorce (IX), kde R1 je definováno výše.
(Vili) GA)
Typicky se sloučeniny vzorce (Vlil) ponechají reagovat s činidlem schopným uskutečnit výměnnou reakci halogen-kov, jako je sek-butyilithium, methyilithium, terc-butyllithium, nebo výhodněji nbutyllithium. Výměna halogen-kov se může provádět v etherovém
·· · · rozpouštědle jako je THF, dioxan nebo výhodněji diethylether, a pří nízkých teplotnách rozmezích od -100 °C do 0 °C, nejvýhodněji -78 °C. Jestliže je výměnná reakce halogen-kov ukončena, získané sloučeniny vzorce (Vlil), kde R1S je lithium, jsou ponechány reagovat se sloučeninami vzorce (IX), opět v etherovém rozpouštědle a při nízkých teplotách. Například, 2-brom-4-chloranisol (schéma X) v diethyletheru byl zpracován s n-butyllithiem při -78 °C. Po 15 min při -78 °C byly výsledné lithné sloučeniny ponechány reagovat s amidem 68 za poskytnutí požadovaného ketonu 69.
Schéma X
8r
CCH,
U í
F
OCH3 n-BuLi, Et2O
-78 °C až lab. teplota
f ci
Sloučeniny vzorce (Vlil), kde R2 je jak definováno výše a R9 je buď brom nebo jod, jsou bud komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny s použitím způsobů známých v oboru.
Sloučeniny vzorce (IX), kde R1 je jak definováno výše, mohou být připraveny z komerčně dostupných sloučenin nebo s použitím způsobů známých v oboru.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (II) připraveny reakcí sloučenin vzorce (X), kde R1 je jak definováno výše a R19 je halogen, s výhodou brom nebo jód, se sloučeninou vzorce (XI), kde R2 je jak definováno výše. Tyto reakce se typicky provádějí reakcí sloučeniny schopné převést R19 z halogenu ma lithium, jako je n-butyflithium nebo terc-butyllithium. Dále se tyto reakce provádějí v etherovém
rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether a při teplotách od -100 ŮC do 25 °C.
(X)
Sloučeniny vzorce (X), kde R1 je jak definováno výše a R19 je halogen, jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny s použitím způsobů známých v oboru.
Sloučeniny vzorce (XI), kde R2 je jak definováno výše, jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny s použitím způsobů známých v oboru.
Sloučeniny podíe vynálezu, které se zde také označují jako účinná složka, mohou být podávány pro léčení jakoukoli vhodnou cestou, včetně rektálního, nazálního, místního (včetně transdermálního, bukálního a sublingválního), vaginálního a parenterálního (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního, intradermálního a intravitreálního) podání. Bude zřejmé, že výhodný způsob se bude lišit podle stavu a věku příjemce, povahy infekce a zvolené účinné složky.
Obecně bude vhodná dávka pro každý z výše uvedených stavů v rozmezí 0,01 až 250 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce (např. člověka) na den, s výhodou v rozmezí 0,1 až 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den a nejvýhodněji v rozmezí 0,5 až 30 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den a zvláště v rozmezí 1,0 až 20 mg na kilogram tělesné hmotnosti na den. Pokud není uvedeno jinak, všechny hmotnosti účinné složky se počítají jako rodičovská sloučenina vzorce (I); pro soli nebo estery sloučenin by se hmotnosti úměrně zvyšovaly. Požadovaná dávka může být podána jako jedna,
- 45 • ···» dvě, tři, čtyři, pět, šest nebo více dílčích dávek podávaných ve vhodných intervalech během dne. V některých případech se může požadovaná dávka podávat obden. Tyto dílčí dávky se mohou podávat v jednotkových dávkových formách, obsahujících například 10 až 1000 mg nebo 50 až 500 mg, s výhodou 20 až 500 mg, a nejvýhodněji 50 až 400 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
I když je možné podávat účinnou složku samostatně, je výhodné její předkládání ve formě farmaceutického prostředku. Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují alespoň jednu účinnou složku jak bylo definováno výše, spolu s jedním nebo více přijatelnými nosiči a popřípadě dalšími terapeutickými prostředky. Každý nosič musí být „přijatelný“ ve smyslu kompatibility s jinými složkami prostředku a nesmí být pro pacienta škodlivý.
Farmaceutické prostředky zahrnují prostředky vhodné pro orální, rektální, nazální, topické (včetně transdermálního, bukálního a sublingválního), vaginální nebo parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního, intradermáiního a intravitreálního) podávání. Tyto prostředky se mohou vhodně předkládat ve formě jednotkových dávkových forem a mohou se připravovat libovolnými způsoby známými v oboru farmacie. Tyto metody představují další znak předkládaného vynálezu a zahrnují uvedení do styku účinných složek s nosičem, který tvoří jedna nebo více dalších složek. Prostředky se obecně připravují stejnoměrným a dokonalým uvedením do styku účinných složek s kapalnými nosiči nebo jemně rozemletými pevnými nosiči nebo oběma, a v případě potřeby tvarováním produktu.
Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek definovaný výše, ve kterém jsou sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát a alespoň jedna další terapeutická látka přítomny odděleně jako součást kitu.
Prostředky vhodné pro transdermální podávání mohou být předkládány jako diskrétní náplasti upravené tak, aby zůstaly • · · · • «·*· ♦ · ·
46*-’ v dokonalém styku s epidermis příjemce po delší časové období. Tyto náplasti vhodně obsahují účinnou sloučeninu 1) v popřípadě pufrovaném, vodném roztoku, nebo 2) rozpuštěnou a/nebo dispergovanou v lepidle, nebo 3) dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace účinné sloučeniny je přibližně 1 % až 25 %, s výhodou přibližně 3 % až 15 %. Jako jedna z možností může být účinná sloučenina dodávána z náplasti elektrotransportem nebo iontoforézou, jak se obecně popisuje v časopise Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986).
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být předkládány ve formě diskrétních jednotek jako jsou kapsle, tablety ve tvaru kapslí, škrobové tobolky nebo tablety, kde každá tato jednotka obsahuje určené množství účinných složek; jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze olej ve vodě nebo a voda v oleji, Účinná složka může být také ve formě sousta, nálevu nebo pasty.
Tableta může být vyrobena lisováním nebo odléváním (molding), popř. s jednou nebo více dodatečnými složkami. Lisované tablety se mohou připravovat lisováním účinných složek ve volně sypké formě jako je prášek nebo granule, popř. ve směsi s pojivém (např. povidon, želatina, hydroxypropyimethylcelulóza), kluznou látkou, inertním ředivem, ochrannou látkou, rozvolňovadlem (např. sodná sůl glykolátu škrobu, zesítěný povidon, zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy), povrchově aktivní látkou nebo dispergačním prostředkem, na vhodném tabletovacím stroji. Odlévané tablety se mohou vyrábět odléváním směsi práškových složek navlhčených inertním kapalným ředivem ve vhodném stroji. Tablety se mohou popřípadě potahovat nebo drážkovat a mohou být formulovány tak, aby se dosáhlo pomalého nebo řízeného uvolňování účinných složek, například přidáním hydroxypropylmethylcelulózy v různých podílech pro získání požadovaného profilu uvolňování. Tablety se mohou popřípadě
- 4%** *··’ opatřovat enterosolventním povlakem pro dosažení uvolňování v částech trávicího systému jiných než žaludek.
Farmaceutické prostředky vhodné pro místní podávání v ústech zahrnují pilulky obsahující účinné složky v ochuceném základu, obvykle sacharóze a akácii nebo tragakantu; pastilky obsahující účinnou složku v inertním základu, jako je želatina a glycerin, nebo sacharóza a akácie; a ústní vody obsahující účinnou složku ve vhodném kapalném nosiči.
Farmaceutické prostředky pro rektální podávání mohou být předkládány jako čípky s vhodným základem obsahujícím např. kakaové máslo nebo a salicylát.
Farmaceutické prostředky vhodné pro vaginální podávání se mohou předkládat jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo sprej.
V oboru jsou známé také farmaceutické prostředky obsahující navíc k účinné složce tyto nosiče.
Farmaceutické prostředky vhodné pro rektální podávání, kde nosičem je pevná látka, se nejvýhodněji předkládají jako čípky s obsahem jednotkové dávky. Mezi vhodné nosiče patří kakaové máslo a jiné materiály běžně používané v oboru. Čípky se mohou vhodně vyrábět smísením účinné kombinace se změkčeným nebo roztaveným nosičem nebo nosiči a následným ochlazením a tvarováním ve formách.
Farmaceutické prostředky vhodné pro parenterální podávání obsahují vodné a nevodné isotonické sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické látky a rozpuštěné látky, které upraví osmotický tlak farmaceutického prostředku do isotonického stavu s krví zamýšleného příjemce; a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou zahrnovat suspendující činidla a zahušťující činidla; a liposomy a jiné mikročásticové systémy, které jsou navrženy tak, aby směrovaly sloučeninu do složek krve nebo jednoho nebo více orgánů. Farmaceutické prostředky mohou být předkládány v zásobnících obsahujících jednotkovou dávku nebo větší počet dávek, např. v ampulích a lahvičkách, a mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu, přičemž bezprostředně před použitím se provede pouze přidání sterilního kapalného nosiče, např. vody pro injekce. Injekční roztoky a suspenze pro přípravu bezprostředně před použitím mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet výše popsaného typu.
Výhodné farmaceutické prostředky v jednotkových dávkách jsou prostředky obsahující denní dávku nebo denní dílčí dávku účinných složek jak bylo uvedeno výše, nebo jejich vhodnou část.
Je zřejmé, že navíc ke konkrétně výše uvedeným složkám mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu dále obsahovat jiné látky běžné v oboru, přičemž se bere v úvahu typ farmaceutického prostředku, tedy například prostředky vhodné pro orální podávání mohou obsahovat další látky jako jsou sladidla, zahušťovadla a příchuti.
Následující příklady jsou zamýšlené pouze pro ilustraci a nemají jakkoli omezovat rozsah vynálezu. „Účinná složka“ označuje sloučeninu podle vynálezu nebo její násobky nebo její fyziologicky funkční derivát.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: Plasmatické koncentrace (pg/ml) sloučenin 34 (634A) a 40 (248X) po podání 1 a 10 mg/kg orálně ve formě roztoku sloučeniny 34 samcům psa bígi.
·· ·· ···· • · · · · • · · · • ft · · · • · · · · ···· ·· ·· • ft ···«
Příklady provedení vynálezu
Obecné postupy
Obecný postup 1
Friedel-Craftsova reakce chloridů kyselin s 4-chloranisolem
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy 4-chloranisol (1 až 1,25 mmol/mmol chloridu kyseliny), aluminumchlorid (AICI3, 1 až 1,75 mmol/mmol chloridu kyseliny) a CH2CI2. K získané směsi byl přidán příslušný chlorid kyseliny při laboratorní teplotě. Když bylo přidávání ukončeno, oranžová směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem a byla ponechána míchat 2 až 24 h. Směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a byla opatřně vlita na ledovou vodu za získání dvojfázové směsi, která byia míchána při laboratorní teplotě 30 min až 2 h. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující vodu. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Další podrobnosti týkající se čištění je možno nalézt v odpovídajících příkladech.
Obecný postup II
Alkylace fenolů ethylbromacetátem
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem a podle potřeby přívodem dusíku byly vloženy příslušný fenol, uhličitan draselný (2 až 10 mmol/mmol fenolu), ethylbromacetát (1 až 1,5 mmol/mmol fenolu) a aceton (1 až 10 ml/mmol fenolu). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 až 20 h, potom byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Oragnická vrstva byla oddělena a promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a • v rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za získání oleje. Další podrobnosti týkající se čištění je možno nalézt v odpovídajících příkladech.
Obecný postup III
Saponifikace ethylesteru na karboxylové kyseliny
Kulová baňka byla opatřena míchací tyčinkou a podle pořeby přívodem dusíku a byla propláchnuta dusíkem. Do baňky byly přidány tetrahydrofuran (THF, 1 až 5 ml/mmol esteru), ethylalkohol (EtOH, 1 až 5 ml/mmol esteru), voda (1 až 5 ml/mmol esteru) a monohydrát hydroxidu lithného (1 až 5 mmol/mmol esteru). Získaná suspenze byla důkladně míchána a najednou byl přidán ester. Směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 1 až 20 h, potom bylo pH nastaveno na přibližně 5 pomalým přidáváním 1N vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Oragnická vrstva byla oddělena a promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za získání bílé pevné látky. Další podrobnosti týkající se čištění je možno nalézt v odpovídajících příkladech.
Obecný postup IV
Vazba kyseliny na aromatické aminy s použitím hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDAC)
Kulová baňka byla opatřena míchací tyčinkou a podle pořeby přívodem dusíku a byla propláchnuta dusíkem. Do baňky byly přidány příslušná karboxylová kyselina, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF, 5 až 20 ml/mmol kyseliny), 1-hydroxybenztriazol (HOBt, 1 až 2 mmol/mmol kyseliny), hydrochlorid 1-(3-d imethylam i nopropyl)-3-ethylka rhodiím idu (EDAC, 1 až 5 mmol/mmol kyseliny) a příslušný aromatický amin (1 až 2 mmol/mmol kyseliny). V některých případech byl použit triethylamin
« <·Ι» (Et3N, 2 až 5 mmol/mmol kyseliny). Získaná směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 2 až 24 h, potom byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Oragnická vrstva byla oddělena a promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Další podrobnosti týkající se čištění je možno nalézt v odpovídajících příkladech.
Obecný postup V
Syntéza chloridů kyselin z karboxylových kyselin s použitím oxaiylchloridu
Do kulové baňky byly vloženy příslušná karboxylové kyselina, methylenchlorid (CH2CI2, 1 až 10 ml/mmol kyseliny) a N,N-dimethylformamid (1 až 10 kapek). Směs byla ochlazena na 0 °C a po kapkách byl přidán oxalylchlorid (1 až 2 mmol/mmol kyseliny), potom byla směs ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána 1 až 24 h. Rozpouštědla byla potom odstraněna za sníženého tlaku získaný zbytek byl sušen ve vakuu. Ve většině případů byly chloridy kyselin ihned použity při následujících reakcích bez dalšího čištění.
Obecný postup Vi
Vazba chloridů kyselin na aromatické aminy s použitím hydrogenuhličitanu sodného
Do kulové baňky byly vloženy příslušný aromatický amin, aceton (1 až 10 ml/mmol aminu), hydrogenuhličitan sodný (2 až 10 mmoí/mmol aminu) a voda (0,25 až 10 ml). Chlorid kyseliny byl přidán jako roztok v acetonu (1 až 10 ml/mmol chloridu kyseliny) po kapkách a reakční směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 1 až 24 h. Když se reakce jevila jako ukončená, směs byla vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Oragnická vrstva byla oddělena a promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a
4
52*rozpouštědla byly odstraněna za sníženého tlaku. Další podrobnosti týkající se čištění je možno nalézt v odpovídajících příkladech.
Alternativně se může reakce provádět jak bylo popsáno výše, s tím rozdílem, že se použije DMF namísto acetonu a uhličitan draselný namísto hydrogenuhličitanu sodného.
Obecný postup VII
Syntéza Weinrebových amidů z chloridu kyselin s použitím hydrochloridu Ν,Ο-dimethvthydroxylaminu
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle pořeby přívodem dusíku byly vloženy Ν,Ο-dimethylhydroxylamin (1 až 2 mmol/mmol chloridu kyseliny) a chlorform (CHCI3, 1 až 10 ml/mmol chloridu kyseliny). Směs byla ochlazena na 0 °C a najednou byl přidán triethylamin (Et3N, 1 až 5 mmol/mmol chloridu kyseliny). Byl přidán chlorid kyseliny a reakční směs byla ponechána míchat při 0 °C 0,5 až 5 h, a potom byla vlita do dělicí nálevky obsahující chlorform a vodu. Organické podíly byly odděleny, promyty vodou a roztokem soli, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Další podrobnosti týkající se čištění je možno nalézt v odpovídajících příkladech.
Obecný postup Vlil
Výměna halogen-kov 2-brom-4-chloranisolu, následovaná adicí
Weinrebových amidů
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, podle potřeby přívodem dusíku a přidávací nálevkou, byly přidány 2-brom-4-chloranisol (1 mmol/mmol amidu) a diethylether (1 až 10 ml/mmol anisolu) a směs byla ochlazena na -78 °C směsí suchý led/aceton. Po kapkách bylo přidáno n-butyllithium (1 až 2 mmol/mmol anisolu 2,5M roztok v hexanech), potom Weinrebův amid. Reakční směs byla • · • * · · ft · • ft
- 53·-
ponechána míchat při -78 °C 0,5 h až 1 h, a potom byla reakce ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Když byla reakce pokládána za ukončenou, byla směs vlita do dělicí nálevky obsahující ether a vodu. Organické podíly byly odděleny, promyty vodou, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Pro zjištění potřebnosti dalšího čištění viz konkrétní příklady.
Obecný postup IX
Odstranění ochranných skupin z anisolovych derivátů použitím bromidu boritého
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, přívodem dusíku a přidávací nálevkou, byl přidán přidán příslušný anisoiový derivát a methylenchlorid (CH2CI2, 1 až 15 ml/mmol anisolu). Směs byla ochlazena na -78 °C a po kapkách byl přidán bromid boritý při -78 °C. Získaná směs byla ponechána míchat při -78 °C 30 - 120 min, potom byla směs ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána dalších 15 - 120 min. Když se reakce jevila jako ukončená, byla reakčni směs vlita na led a extrahována CH2C!2. Organické podíly byly odděleny, promyty vodou, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna. Pro zjištění potřebnosti dalšího čištění viz konkrétní příklady.
Obecný postup X
Příslušný chlorid kyseliny v acetonitrilu byl po kapkách přidáván přidávací nálevkou k míchanému roztoku triethylaminu (0 až
2,5 mmol/mmol chloridu kyseliny), acetonitrilu (1 až 20 ml/mmol chloridu kyseliny) a příslušného anilinu (0,5 až 2,5 mmol/mmol chloridu kyseliny). Reakčni směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 0 až 12 h. Zahřívání bylo odstraněno a reakčni směs byla míchána 12 až 336 h. Směs byla zakoncentrována, rozpuštěna a · · φ • · · φ
- 54* promyta vodou. Získané organické podíly byly sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu a čištěny, jak je popsáno v jednotlivých případech.
Obecný postup XI
Amin (1 až 2,5 mmol/mmol benzenu) byl po kapkách přidáván přidávací nálevkou k míchané suspenzi para-nitro halogenovaného benzenu nebo toluenu v pyridinu (20 až 40 mmol/mmol benzenu), hydrogenuhličitanu sodného (1,5 až 4 mmol/mmol benzenu) a vody (0,2 až 5 ml/mmol benzenu). Získaná suspenze byla vařena pod zpětným chladičem (150 °C) 1 až 7 dnů. Směs byla zfiltrována a k filtrátu byl přidán aceton (10 až 200 mí/mmol benzenu) a směs byla přivedena k varu pod zpětným chladičem. Byla přidána voda až k bodu zakalení a roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu. Sraženina byla zfiltrována a získaná pevná iátka byla promyta vodou a etherem za poskytnutí substituovaného produktu.
Obecný postup XII
Příslušný nitrobenzen byl přidán k suspenzi paladia na uhlí (0,1 až 0,8 mmol/mmol benzenu, 10% hmotn./hmotn.), ethanolu, THF a methanolu a reakční nádoba byla evakuována a několikrát naplněna dusíkem. Po ovakuování reakční nádoby za sníženého tlaku byl do ní napuštěn vodík (14 až 100 psi (97 až 689 kPa)). Získaná suspenze byla míchána při laboratorní teplotě při 0 až 72 h, zfiltrována přes lože celitu a zakoncentrována ve vakuu za poskytnutí příslušného anilinu.
Alternativně se může reakce provádět jak je popsáno výše, s tím rozdílem, že rozpouštědlem je ethanol, methanol a směs ethanolu a tetrahydrofuranu, nebo směs methanolu a tetrahydrofuranu.
Obecný postup XIII
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, chladicí lázní a podle poreby přívodem dusíku, byly vloženy příslušná karboxylová kyselina, hexachloraceton (HCA, 0,5 mmol/mmoi kyseliny) a THF (1 až 10 ml/mmol kyseliny), a směs byla ochlazena na -78 °C. Ke směsi byl přidán trifenylfosfin (Pph3, 1 mmol/mmol kyseliny) v THF (1 až 10 ml/mmol kyseliny) a směs byla míchána 5 až 120 min. Po kapkách byly přidány příslušný anilin (1 mmol/mmol kyseliny) v THF (1 až 10 ml/mmol kyseliny) a pyridin (5 až 20 mmol/mmol kyseliny) a směs byla míchána při teplotě -78 °C 5 až 60 min. Chladicí lázeň byla odstraněna a směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h až 14 dnů. Reakční směs byla zakoncentrována ve vakuu a čištěna jak je popsáno v jednotlivých případech.
Obecný postup XIV
Thionylchlorid (1 až 100 mmol/mmol kyseliny) byl přidán k roztoku příslušné karboxylové kyseliny v methylenchloridu (1 až 100 ml/mmol kyseliny) a získaný roztok byl vařen pod zpětným chladičem 1 až 12 h v atmosféře dusíku. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a umístěna v atmosféře dusíku za poskytnutí příslušného chloridu kyseliny.
Obecný postup XV
Kyanace benzofenonovych derivátů pomoci paladia
Příslušný brombenzofenon byl zpracován postupy popsanými v článku Anderson a další, v J. Org. Chem. 1998, 63, 8224 - 8228. Do baňky vysušené za tepla, opatřené zpětným chladičem, byly vloženy brom- nebo trifluormethylsulfonylbenzofenon (1 ekv.), tetrakis(trifenylfosfin)paladium (10 až 20%), jodid měďný (2 ekv. vztaženo na paladium), kyanid sodný (2 ekv.) a propionitril (0,5 až
1,0M v brombenzofenonu). Směs byla promývána N2 30 min před použitím. Směs byla zahřívána na 120 °C a míchána, dokud analýza TLC neukázala úplné vymizení výchozího materiálu (1 až 16 h). Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna ethylacetátem a zfiltrována přes silikagel, a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Odpovídající produkty byly čištěny jak je popsáno u každého příkladu.
Alternativně může být kyanační reakce provedena jak je popsáno v P. E. Maligres, Tetrahedron Letters 1999, 40, 8193 - 8195.
Obecný postup XVI
Syntéza A/-[4-(aminosulfonyl)-2-methylfenynacetamidu a A/-f4-(alkyl a dialkvaminosulfonvl)-2-methylfenyl1acetamidů
Sulfonylchlorid 464 (1 až 100 mmol) byl přidán k roztoku příslušného aminu v pyridinu (1 až 10 ml/mmol aminu) a získaný roztok byl míchán 1 až 48 h v atmosféře dusíku. Byla přidána voda a získaná směs byla extrahována methylenchloridem a organické podíly byly zakoncentrovány ve vakuu. Získané produkty byly potom čištěny bleskovou chromatografií za poskytnutí příslušného sulfonamidu chráněného acetylovou skupinou.
Obecný postup XVII
Deacetylace A/-f4-(aminosulfonyl)-2-methylfenvnacetamidu a Λ/-Γ4-(alkyl a dialkyaminosulfonyl)-2-methvlfenyllacetamidů
Příslušný sulfonamid (1 až 100 mmol) byl přidán k roztoku ethanolu (1 až 50 ml), vody (0 až 5 ml) a kyseliny chlorovodíkové (1 až 28,9M, 1 až 50 ml) ve velké zkumavce. Směs byla potom zahřívána, za míchání, na 60 °C 1 až 36 h. Směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a zakoncentrována ve vakuu. Získané produkty byly rozpuštěny v ethylacetátu a promyty nasyceným NaHCO3, potom • •44 čištěny bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 CH3OH jako eluentu, za poskytnutí požadovaného anilinu.
Příklad 1 /V-{4-f(Acetylamino)sulfonyl1-2-methylfenyl}-2-f4-chlor-2-(3-kyano-5-methvlbenzoyljfenoxyjacetamid. sodná sůl
Do kulové baňky byly vloženy kyselina 2-aminotoluen-5-sulfonová (50,0 g, 267 mmol) a pyridin (300 ml). Acetanhydrid (38 mi, 403 mmol) byl po kapkách přidáván přidávací nálevkou a získaná směs byla ponechána míchat 2 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za získání hnědé pevné látky. K pevné látce bylo přidáno několik dílů ethylalkoholu a potom byl ethanol odstraněn za sníženého tlaku za získání hnědé pevné látky, která byla zfiltrována a promyta několika částmi ethylalkoholu a sušena ve vakuu (67,03 g, 81 %). 1H NMR (DMSO-cfe.) δ 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,02 (t, J = 6 Hz, 2H), 8,53 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 6 Hz, 2H), 9,31 (s, 1H).
·* ·· 1
- 58’..··..·
Krok Β
Sloučenina z kroku A (67,03 g, 217 mmol) byla přidána do kulové baňky s obsahem 1N NaOH (225 ml) a získaná směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 3 h. Směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku, za poskytnutí hnědé pevné látky. Bylo přidáno několik dílů ethylalkoholu a potom byl ethanol odstraněn za sníženého tlaku. Získaná pevná látka byla zfiltrována, promyta posledním dílem ethylalkoholu a sušena ve vakuu (42,34 g, 77 %). 1H NMR (DMSO-ďg, 300 MHz) δ 2,08 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Krok C ch3
AcHN .'L
Ϊ! Ί
SOjCI
Sůl kyseliny sulfonové 2 (42.34 g, 169 mmol) a DMF (300 ml) byly přidány do baňky opatřené míchací tyčinkou a podle pořeby přívodem dusíku, a byly ochlazeny na 0 °C. Po kapkách byl přidáván thionylchlorid (30 ml, 411 mmol) přidávací nálevkou takovou rychlostí, že teplota reakční směsi nepřesáhla 10 °C. Když bylo přidávání ukončeno, směs byla ponechána ohřívat na teplotu laboratoře další 2 1/2 h, potom byla vlita do kádinky obsahující rozdrcený led. Získaná
pevná látka byla oddělena filtrací, promyta několika díly vody a sušena ve vakuu (25,63 g, 61 %). 1H NMR (DMSO, d6, 400 MHz) δ 2,02 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 9,27 (s, 1H).
Krok D
CH,
AcNH
SOjNH2
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a přívodem dusíku, byly vloženy octan sodný (19,82 g, 241,6 mmol) a ethylalkohol (200 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C. Roztokem octanu sodného byl 5 min probubláván plynný amoniak, potom byl přidán sulfonylchlorid 3 (25,63 g, 103 mmol) najednou, jako pevná látka. Získaná směs byla ponechána míchat při 0 °C 30 min, a byla potom ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána dalších 18 h. Směs byla potom zředěna vodou a byla vlita do dělicí nálevky s obsahem vody a ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována, a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za získání sloučeniny 4 jako žluté pevné látky (8,4 g, 36 %), která byla použita bez dalšího čištění.
Krok E
so2nh2 • ••ft
- 60.,· « ftftftft • ft ····
Kulová baňka byla opatřena míchací tyčinkou, zpětným chladičem a přívodem dusíku. Do baňky byly vloženy sulfonamid 4 (8,4 g, 36,80 mmol), ethylalkohol (200 ml) a 2N kyselina chlorovodíková (128 ml). Získaná směs byla ponechána zahřívat k varu pod zpětným chladičem přes noc, potom byla ponechána ochladit na teplotu laboratoře a byla neutralizována nasyceném vodným hydrogenuhličitanem sodným. Potom byla vlita do dělicí nálevky obsahující vodu a ethylacetát, organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí světlehnědé pevné látky (6,35 g, 93 %), která byla použita bez dalšího čištění. 1H NMR (DMSO-ď6, 400 MHz) δ 2,06 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,58 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,30 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H).
Krok F
Roztok 4-amino-3-methylbenzensulfonamidu (5) (1 g, 5,4 mmol) v dýmavé kyselině sírové (5 ml) byl ochlazen v lázni led/H2O. Po kapkách byla přidána kyselina octová (0,3 ml, 5,4 mmol). Získaná směs byla postupně přivedena na laboratorní teplotu a míchána 3 hod. Směs byla vlita do směsi led/H2O a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový roztok byl promyt vodou, sušen (MgSO4) a zakoncentrován za poskytnutí sloučeniny 6 (0,13 g, 10 %) jako bělavé pevné látky.
Krok G
Kyselina 5-chlor-2-methoxybenzoová (Aldrich, 17,1 g, 91 mmol), oxalylchlorid (50 ml 2,0M roztok v dichlormethanu, 100 mmo!), DMF (1,2 ml) a dichlormethan (100 ml) byly použity k přípravě chloridu kyseliny podle obecného postupu V. Směs byla zakoncentrována po 2 h, rozpuštěna v chiorformu (50 ml) a po kapkách přidána k roztoku Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu (Aldrich, 13,34 g, 140 mmol), chiorformu (200 ml) a triethylaminu (19,06 ml, 140 mmol) při 0 °C jako v obecném postupu VII. Po 1 h byla přidána k reakční směsi voda a organická vrstva byla oddělena. Vodná část byla dále extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za získání sloučeniny 3 (18,69 g, 96 %). 1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ
3,2 (bs, 3H), 3,45 (bs, 3H), 3,77 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (m, 1H).
Krok H
Do kulové baňky usušené teplem, opatřené míchací tyčinkou, přívodem dusíku a přidávací nálevkou byly přidány 3,5-dibromtoluen (Avocado, 20,85 g, 83,4 mmol) a methyl-t-butylether (500 ml) a směs byia ochlazena na -50 °C pomocí lázně acetonitrii-suchý led. K reakční • · · « · · • tt tttt *
• · ·
- 32 :. : · • tt tttt směsi byio po kapkách přidáno n-butyllithium (57,4 m! 1,6M roztok v hexanech, 91,8 mmol) a směs byla ponechána míchat 30 min při -50 °C. Po částech byl přidán nálevkou pro přidávání prášku Weinrebův amid 7 (19,16 g, 83,4 mmol). Směs byla ponechána míchat při -50 °C, potom ohřátá na teplotu laboratoře přes noc. Když se reakce jevila jako ukončená, byla reakční směs vlita do nasyceného chloridu amonného (500 ml) a důkladně míchána 30 min. Směs byla potom převedena do dělicí nálevky. Organické podíly byly odděleny, promyty vodou, roztokem soli, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí žluté pevné látky (28,64 g), která byla rozdrcena na prášek, potom rozetřena s methanolem a zfiltrována za poskytnutí sloučeniny 8 jako bleděžluté pevné látky (19,2 g, 68 %). 5H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,29 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,66 (s, 1H).
Krok I
Do kulové baňky usušené teplem, opatřené míchací tyčinkou, podle potřeby přívodem dusíku a zpětným chladičem, byly přidány sloučenina 8 (4,02 g, 12 mmol), kyanid sodný (1,16 g, 24 mmol), jodid měďný (0,26 g, 1,4 mmol) a propionitril (50 ml odplyňovaný 30 min dusíkem). K této směsi bylo přidáno Pd(PPh3)4 (Strem, 1,37 g,
1,2 mmol), které bylo před přidáním rozetřeno s methanolem a zfiltrováno. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem a ponechána míchat 30 min. Směs byla ochlazena na teplotu laboratoře a byl přidán ·· ···* θ3-:. :
ethylacetát (100 ml). Získaná suspenze byla zfiltrována přes celit a pevné podíly promyty ethylacetátem. Filtrát byl promyt vodou, roztokem soli, sušen nad MgSO4, zfiltrován a zakoncentrován ve vakuu. Získaný produkt byl dále čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 4 : 1 hexany : ethylacetát, za získání sloučeniny 9 jako bělavé pevné látky (3,33 g, 99 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,44 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,99 (s, 1H).
Krok J
Derivát anisolu 9 (3,27 g, 14,2 mmol), dichlormethan (45 ml), a bromid boritý (1,41 ml v 15 ml dichlormethanu) byly spojeny, jak je popsáno v obecném postupu IX. Reakční směs byla míchána při -78 °C 1 h, potom byla ponechána zahřívat na teplotu laboratoře další 4 h, Reakční směs byla potom vlita do ledové vody (500 ml) a míchána dalších 45 min a vlita do dělicí nálevky. Organické vrstvy byly spojeny a promyty vodou, roztokem soli a sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí žluté pevné látky (5,62 g). Získaná pevná látka byla potom rekrystalizována z methanolu a zfiltrována za poskytnutí sloučeniny 10 jako bleděžlutých krystalů (2,65 g, 85 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,4 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 10,43 (s, 1H).
···♦
Krok Κ
Sloučenina 10 (2 g, 7,4 mmol), uhličitan draselný (5,11 g, 37 mmol), ethylbromacetát (1 ml, 9 mmol) a aceton (40 ml) byly použity jako v obecném postupu II za získání sloučeniny 11 jako žluté/bělavé pevné látky (2,73 g, surový materiál). 1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ 1,14 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,9 (m, 3H).
Krok L
Ester 11 (2,73 g, 7,6 mmol), ethanol (EtOH, 20 ml), voda (5 ml), a monohydrát hydroxidu lithného (0,45 g, 10,7 mmol) byly použity jako v obecném postupu ill za získání sloučeniny 12 jako oranžového skla (2,45 g, 97 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,3 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,9 (m, 3H), 13,1 (bs, 1H).
Krok M
Směs sloučeniny 12 (0,22 g, 0,7 mmol) a 5 ml thionylchloridu v methylenchloridu byla vařena pod zpětným chladičem 1 hod. Reakční směs byla zakoncentrována a ke koncentrátu byl přidán hydrogenuhličitan sodný a sloučenina 6 v acetonu a směs byla míchána přes noc. Byla přidána EtOAc, následovalo promytí vodou a roztokem soli. Po usušení a odstranění rozpouštědla byl surový produkt čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s použitím 2% MeOH v methylenchloridu jako eluentu. To poskytlo sloučeninu 13 (0,11 g, 31 %) jako bílou pevnou látku. 1H NMR (DMSO-ds, 300 Mhz) δ
1,9 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 - 7,8 (m, 4H), 7,8 - 8 (m, 3H), 9,4 (s, 1H), 12 (s, 1H).
Krok N
Jeden ekvivalent NaOH byl přidán ke sloučenině 13 (0,11 g, 0,2 mmol) ve vodě (5 ml). Po lyofilizaci byla získána sloučenina 1 jako bílá lehká pevná látka (0,11 g, 100 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ
1,9 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 - 7,8 (m, 4H), 7,8 - 8 (m, 3H), 9,4 (s, 1H).
Příklad 2
2-[4-Chlor-2-ť3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxyj-/\/-{4-f(isobutyryl-amino)sulfonyl1-2-methvlfenyl)acetamid, sodná sůl
Krok A
S použtiím postupu použitého pro syntézu sloučeniny 6 a s použitím sloučeniny 12 (1 g, 5,4 mmol) kyseliny isomáselné (0,6 ml,
5,9 ml) a dýmavé kyseliny sírové (5 ml), byla získána sloučenina 15 (0,67 g, 48 %) jako bělavá pevná látka.
Krok B
S použtiím postupu použitého pro syntézu sloučeniny 13 a s použitím sloučeniny 15 (0,2 g, 0,6 mmol), byla získána sloučenina 16 (0,12 g, 33 %) jako bělavá pevná látka. ]H NMR (DMSO-d6l 300 MHz) δ 1,9 (d, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 - 2,5 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 - 7,8 (m, 4H), 7,8 - 8 (m, 3H), 9,4 (s, 1H), 12 (s, 67 (s, 2H).
» · · 1 ·· ··
Krok C
S použitím postupu použitého pro syntézu sloučeniny 1 a s použitím sloučeniny 16 (0,12 g, 0,2 mmol) a 1 ekvivalentu NaOH, byia získána sloučenina 14 (0,13 g, 100 %) jako bílá prachová pevná látka. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,9 (d, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 - 2,5 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 - 7,8 (m, 4H), 7,8 - 8 (m, 3H), 9,4 (s, 1H).
Příklad 3
2-í4-Chlor-2-(3-kvano-5-methylbenzovl)fenoxyj-/V-{2-methyl-4-í(propionvlamino)sulfonyllfenvl)acetamid, sodná sůl
Krok A
Kyselina propionová (Aldrich, 1,87 ml, 25 mmol) byla po kapkách přidávána k dýmavé kyselině sírové (5 ml) v kulové baňce chlazené ve vodní lázni. Roztok byl míchán 1 h při laboratorní teplotě, potom byl najednou přidán 4-amino-3-methylbenzensulfonamid (5) (3,26 g, 17,4 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 40 °C a míchána
- 68 ft · další 4 h. Sirup byl vlit do ledové vody a pH bylo nastaveno na 4 až 5 koncentrovaným hydroxidem amonným. Získaná suspenze byla důkladně míchána 2 h. Suspenze byla zfiltrována a pevná látka byla dále čištěna na silikagelu bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 methylenchlorid (CH2CI2) : methanol (CH3OH) jako eluentu, za poskytnutí oranžového oleje (1,86 g, surový). Surový olej byl zpracován s diethyletherem a získaná pevná látka byla zfiltrována a sušena vzduchem, za získání sloučeniny 18 jako bleděžluté pevné látky (1,46 g, 34 %). 1H NMR (DMSO-ď6, 300 MHz) δ 11,53 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 5,87 (s, 2H), 2,14 (q, 2H), 2,06 (s, 3H), 0,86 (t, 3H). LC-MS (ES+) m/z 243 (M+H)+, LC-MS (ES') m/z 241 (ΜΗ)'.
Krok B
Sulfonamid 18 (1,46 g, 6 mmol), THF (100 ml) a triethylamin (0,92 ml, 6,6 mmol) byly spojeny a ochlazeny na 0 °C, Po kapkách byl přidáván bromacetylbromid (1,15 ml, 13,2 mmol) a roztok byl míchán a pomalu zahříván na laboratorní teplotu 12 h. K roztoku bylo přidáno po kapkách další množství bromactetylbromidu (2,09 ml, 24 mmol) při 0 “C. Reakčni směs byla míchána 2 h při 0 °C, potom byla reakčni směs zředěna vodou (150 ml) a extrahována ethylacetátem (ethylacetát). Organické vrstvy byly promyty směsí 1:1:1 voda ; nasycený hydrogenuhličitan sodný : roztok soli, potom sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí oranžového oleje. Olej byl zpracován s diethyletherem a získaná pevná látka byla zfiltrována a promyta diethyletherem. Pevná látka
- 69 • · byla sušena v proudu dusíku, za získání sloučeniny 19 jako světlehnědé pevné látky (1,96 g, 90 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,97 (bs, 1H), 9,90 (s, 1H), 7,69 - 7,81 (m, 3H), 4,15 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (q, 2H), 0,88 (t, 3H). LC-MS (AP+) m/z 363 (M+)+, m/z 365 (M+)+, LC-MS (AP-) m/z 362 (M-)', m/z 364 (M-)’.
Krok C
N
Fenol 10 (0,78 g, 2,9 mmol) a DMF (11 ml) byly spojeny s hydridem sodným (Aldrich, 0,17 g jako 60% disperze v minerálním oleji, 4,3 mmol) pomalu při laboratorní teplotě. Reakční směs byla míchána 10 min, potom by! po částech přidán sulfonamid 19 (1 g, 2,8 mmol). Po 12 h byla reakční směs zahřála na 45 ŮC a míchána pod dusíkem. Po 2 h byla reakční směs ochlazena na teplotu laboratoře, vlita do ledové vody a pH bylo nastaveno na 4 1N HCI. Roztok byl extrahován ethylacetátem (3 x), vodná vrstva byla zfiltrována a získaná pevná látka byla promyta vodou a diethyletherem. Produkt byl potom čištěn na silikagelu bleskovou chromatografií s použitím směsi 95 : 5 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu, za získání sloučeniny 20 jako světlehnědé pevné látky (0,097 g, 6 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 11,94 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,49 - 7,78 (m, 6H), 7,22 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,16 - 2,24 (m, 4H), 0,87 (t, 3H). LC-MS (AP+) m/z 554 (M+H)+, m/z 576 (M+Na)+, LC-MS (AP-) m/z 552 (Μ H)'.
• · · ♦
- 70 Krok D
Sloučenina 20 (0,077 g, 0,139 mmol) byla smísena s 1N NaOH (0,154 ml, 0,154 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 17 jako bělavé pevné látky (0,075 g, 94 %). 1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 9,20 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,45 - 7,67 (m, 5H), 7,35 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,36 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,87 (q, 2H), 0,82 (t, 3H).
Příklad 4
2-[4-Chíor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxyj-/V-(2-methvl-4-fr(1-pyrrolidinylacetyl)aminojsulfonyi)fenyl)acetamid, sodná sůl
Krok A
Směs W-j4-(aminosulfonyi)-2-methylfenyl]-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamidu (0,5 g, 1 mmol) a DMAP (0,125 g, 1 mmol) v 10 ml CH2C!2 byla ochlazena na 0 °C. Po kapkách byl přidán anhydrid kyseliny bromoctové (Lancaster, 0,56 ml 65%
- 71 hmotn./obj. roztok v acetonitrilu, 1,4 mmol). Reakční směs byla potom přivedena k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Po 4 h byla reakční směs ochlazena na teplotu laboratoře, promyta 1N HCI, vodou a roztokem soli, potom sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Produkt byl potom čištěn na silikagelu chromatografií s použitím směsi 9 : 1 CH2CI2 : CH3OH jako eluentu za získání sloučeniny 22 jako žlutého skla (0,48 g, 77 %). 1H NMR (DMSO-ďe, 300 MHz) δ 9,36 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,62 - 7,71 (m, 4H), 7,49 (d, 1H), 7,22 (d, 1 H), 4,81 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,37 (s, 3H) 2,18 (s, 3H); LC-MS (AP+) m/z 618 (M+)+.
Krok B
Směs sloučeniny 22 (0,075 g, 0,12 mmol), jodidu sodného (0,005 g, 0,03 mmol) a pyrrolidinu (Aldrich, 0,011 ml, 0,13 mmol) ve 2 ml THF byla míchána při teplotě laboratoře 15 h. Suspenze byla rozpuštěna v CH2CI2 a čištěna chromatografií na desce preparativní TLC s eluci směsí 9 ; 1 CH2CI2 : MeOH za získání sloučeniny 23 jako bílé pevné látky (0,028 g, 37 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,55 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,81 - 7,87 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,25 (bs, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,02 (m, 4H); LC MS (ES+) m/z 609 (M+H)+, LC-MS (ES-) m/z 608 (M-H)'.
• · * * · ·
- 72 Krok C
Benzofenon 23 (0,028 g, 0,046 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,098 ml, 0,098 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofiiizován za získání sloučeniny 21 jako bělavé pevné látky (0,028 g, 93 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,21 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,35 - 7,52 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,21 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,58 (m, 4H); LC-MS (ES+) m/z 609 (M+H)+, m/z 631 (M+Na)+, LC-MS (ES-) m/z 607 (M-H)’.
Příklad 5
2-[4-Chlor-2-(3-kyano-5-methvlbenzovl)fenoxyl-/V-(2-methyl-4-{f(1-piperidinylacetvl)amino1sulfonyl}fenyl)acetamid, sodná sůl
Směs sloučeniny 22 (0,1 g, 0,16 mmol), jodidu sodného (0,005 g, 0,03 mmol) a piperidinu (Applied Biosystems, 0,018 ml,
0,18 mmol) ve 2 ml CH2CI2 byla míchána při teplotě laboratoře 6 dnů.
Reakční směs byla potom nanesena na preparativní desku TLC s elucí směsí 9 : 2 CH2CI2 : MeOH za poskytnutí bílé pevné látky. Pevná látka byla znovu rozpuštěna v CH2CI2 a dále čištěna na desce preparativní TLC s elucí směsí 9 : 1 CH2CI2 : MeOH za získání sloučeniny 25 jako bílé pevné látky (0,028 g, 28 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 8,57 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,76 (m, 4H), 1,52 (m, 2H); LC-MS (ES+) m/z 623 (M+Hf, m/z 645 (M+Naf, LC-MS (ES') m/z 621 (M-H)’.
Krok B
Benzofenon 25 (0,028 g, 0,045 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,050 ml, 0,050 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 24 jako bělavé pevné látky (0,029 g, 99 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ
8,55 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,80 (s, 1H),
7,65 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,67 (s, 2H),
3,12 (s, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,66 (m, 4H),
1,47 (m, 2H), 1,21 (s, 2H),
Příklad 6
2-[4-Chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxyl-/\/-(2-methyl-4-(r(4-morfolinylacetyDaminolsulfonyljfenyljacetamid, sodná sůl
Krok A
Směs sloučeniny 22 (0,1 g, 0,16 mmol), jodidu sodného (0,005 g, 0,03 mmol) a morfolinu (Aldrich, 0,016 ml, 0,18 mmol) ve 2 ml CH2Cl2 byla míchána při teplotě laboratoře 15 h. Suspenze byla rozpuštěna v CH2CI2 a čištěna chromatografií na silikagelu s použitím sloučeniny 9 : 2 CH2CI2 : MeOH za získání sloučeniny 27 jako bílé pevné látky (0,041 g, 41 %). 1H NMR (DMSO-ď6, 300 MHz) δ 9,31 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,55 - 7,67 (m, 3H), 7,44 - 7,49 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,12 (m, 4H).
Krok B
Benzofenon 27 (0,04 g, 0,064 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,072 ml, 0,072 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 26 jako bělavé pevné látky (0,04 g, 98 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,61 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,68 - 7,75 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,7 (s, 2H), 3,77 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,57 (s, 6H); LC-MS (ES+) m/z 625 (M+H)+, m/z 647 (M+Na)+, LC-MS (ES’) m/z 623 (M-H)’.
·· ««»·
- 75 • tt tttttttt tttt · • tttt • · tt • · · tt • tt tttt
♦ tt • tt • tttt tttt·· • · * • · · • · · • · · tt • tt tttt
Příklad 7
2-{4-Chlor-2-[3-kvano-5-(trifiuormethyí)benzovl1fenoxy'Í-/V-(2-methyl-4-[(propionylaminojsulfonyllfenyllacetamid, sodná sůl
Anhydrid kyseliny propionové (Lancaster, 0,021 ml, 0,16 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 58 (0,08 g, 0,15 mmol) a DMAP (0,018 g, 0,15 mmol) ve 4 ml CH2CI2 a získaný roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem. Po 2,5 h byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu, promyta 1N HCI a organické podíly byly zakoncentrovány ve vakuu. Produkt byl potom čištěn preparativní TLC chromatografií s elucí směsí 1 : 1 EtOAc : hexany za získání sloučeniny 29 jako bílé pevné látky (0,07 g, 80 %). 1H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ 8,64 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (d, 1 H), 7,60 7,68 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,06 (q, 2H), 0,83 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 608 (M + H)+, 630 (M+Na); (ES') m/z 606 (M-H)'.
76Krok Β
Benzofenon 29 (0,07 g, 0,115 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,127 ml, 0,127 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofllizován za získání sloučeniny 28 jako bělavé pevné látky (0,053 g, 73 %). 1H NMR (DMSO-c/5, 300 MHz) 5 9,33 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,44 - 7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,87 (q, 2H), 0,82 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 629 (M+f.
Příklad 8
2-{4-Chlor-2-f3-kvano-5-(trÍfluormethyl)benzovnfenoxy)-/V-{4
-fťisobutvrylamino)sulfonyl1-2-methylfenyi}acetamid, sodná sůl
Anhydrid kyseliny isomáselné (Aldrich, 0,027 ml, 0,16 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 58 (0,08 g, 0,15 mmol) a DMAP (0,018 g, 0,15 mmol) ve 4 ml CH2Cl2 a získaný roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem. Po 2,5 h byla reakční směs
• *· · · ochlazena na laboratorní teplotu, promyta 1N HCI a organické podíly byly zakoncentrovány ve vakuu. Produkt byl potom čištěn preparativní TLC chromatografií s eluci směsí 1 : 1 ethylacetát : hexany za získání sloučeniny 31 jako bílé pevné látky (0,06 g, 67 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,45 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,56 7,71 (m, 5H), 7,23 (d, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,90 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 622 (M + H)+, 644 (M+Na); (ES') m/z 620 (M-H)'.
Krok B
Benzofenon 31 (0,06 g, 0,097 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,106 ml, 0,106 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofillzován za získání sloučeniny 30 jako bělavé pevné látky (0,052 g, 84 %). 1H NMR (DMSO-ée, 300 MHz) δ 9,34 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,43 - 7,57 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,85 (s, 3H); LC-MS (AP+) m/z 644 (M + Na)+.
Příklad 9
2-í4-Chlor-2-[3-kvano-5-(trifluormethyl)benzovl1fenoxy}-/\/-(2-methvl-4-([(3-methvlbutanoyl)amino1sulfonyl)fenyl)acetamid, sodná sůl
Krok A • ·
Anhydrid kyseliny isovalerové (TCI, 0,031 ml, 0,16 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 58 (0,08 g, 0,15 mmol) a DMAP (0,018 g, 0,15 mmol) ve 4 ml CH2CI2 a získaný roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem. Po 2,5 h byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu, promyta 1N HCl a organické podíly byly zakoncentrovány ve vakuu. Produkt byl potom čištěn preparativní TLC chromatografií s elucí směsí 1 : 1 ethylacetát ; hexany za získání sloučeniny 33 jako bílé pevné látky (0,06 g, 65 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 11,95 (bs, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,6 - 7,75 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,03 (d, 2H), 1,86 (m, 1H), 0,77 (t, 3H), 0,75 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 636 (M+H)+, 658 (M+Na); (ES’) m/z 634 (M-H)’.
Krok B
Sloučenina 33 (0,06 g, 0,094 mmol) byla smísena s 1N NaOH (0,104 ml, 0,104 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 32 jako bělavé pevné látky (0,047 g, 76 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) 6 9,32 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,74 (d, 2H), 0,77 (t, 3H), 0,75 (t, 3H); LC-MS (AP+) m/z 658 (M+Na)+, (ES+) m/z 658 (M+Na)+.
φ · · · • * Μ·ι ♦ · φ : -:7 9·.
• φ φ φ
Příklad 10
2-f4-Chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzoyl)fenoxvj-/V-<2-methvl-4-Í(propionvlamino)sulfonvl1fenyl)acetamid. sodná sůl
Roztok 1,3,5-tribrombenzenu (9,44 g, 30 mmol) ve 120 ml etheru byl ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton. Po kapkách bylo přidáváno n-butyllithium (13,2 ml 2,5M roztoku v hexanech, 33 mmol) v průběhu 10 min. Získaná směs byla míchána při -78 °C dalších 10 min, potom byl po malých částech přidáván hexachlorethan (7,15 g, 30,2 mmol) v průběhu 3 min. Reakční směs byla potom míchána 15 min při -78 °C, potom 3,2 h při laboratorní teplotě. Směs byla rozdělena mezi 100 ml vody a 100 ml EtOAc. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována dalšími 100 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy byly potom sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 35 jako bleděhnědé pevné látky (7,72 g, 95 %): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,57 (t, 1H), 7,47 (d, 2H).
• · · · · ·
Krok Β
Roztok sloučeniny 35 (7,62 g, 28,2 mmol) ve 100 ml etheru byl ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton. n-Butyllithium (12,6 ml 2,5M roztoku v hexanech, 31,5 mmol) bylo po kapkách přidáváno v průběhu 30 min. Získaná směs byla míchána při -78 °C dalších 13 min, potom byla po malých částech přidávána sloučenina 7 (6,57 g, 28,6 mmol) v průběhu 23 min. Reakční směs byla potom míchána 22 h, přičemž lázeň byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře. Směs byla vlita do 100 ml vody a extrahována dvěma 100ml díly EtOAc. Spojené organické vrstvy byly potom sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 9,46 g béžové pevné látky. Rekrystaíizace z horkého MeOH poskytla sloučeninu 36 (6,45 g, 64 %); MS (AP-) m/z 358 (M-H); 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,76 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,36 ( d, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,72 (s, 3H).
Krok C
Roztok sloučeniny 36 (0,299 g, 0,83 mmol), kyanidu sodného (0,086 g, 1,76 mmol), jodidu měďného (0,028 g, 0,15 mmol), a tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0,113 g, 0,10 mmol) v 8 ml acetonitrilu byl zahříván k varu pod zpětným chladičem 40 min. Reakční směs byla • 9 9 9 ·· ♦ · potom zředěna 50 ml EtOAc a zfiltrována přes celit. Získaný roztok byl promyt 25 ml vody, sušen nad MgSO4, zfíltrován a zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 0,375 g jako oranžové gumy, Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% EtOAc/hexan jako eluentu poskytlo sloučeninu 37 (0,171 g, 56 %): 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,93 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,67 (s, 3H).
Krok D
Sloučenina 38 byla připravena podle obecného postupu IX ze sloučeniny 37 (0,165 g, 0,54 mmol). Reakce poskytla sloučeninu 38 (0,174 g, 100 %): NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 11,43 (s, 1 H), 7,84 7,82 (m, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
Krok E
CH,
Β,-γ'
O
SO.NH,
Roztok 4-amino-3-methylbenzensulfonamidu (5) (5,0 g,
26,85 mol) a pyridinu (2,4 ml, 29,53 mmol) ve 150 ml chlorformu byl ochlazen na 0 °C v ledové lázni. Bromacetylbromid (2,6 ml, 29,53 mmol) byl po kapkách přidáván v průběhu 20 min, a získaná směs byla ponechána pomalu ohřát na laboratorní teplotu, za míchání • ft ftftft· • »
• · • · * • · ftft
h. Reakčni směs byla potom vlita do 150 ml vody a extrahována dvěma 100ml díly ΟΗ2ΟΙ2. Obě organické a vodné vrstvy byly zfiltrovány za získání béžové pevné látky. Tato látka byla suspendována ve 40 ml 1N HCl a míchána několik minut. Pevná látka byla potom zfiltrována a opláchnuta CH2CI2l MeOH a hexany, za získáni sloučeniny 39 (5,705 g, 69 %): 1H NMR (CDCR, 400 MHz) δ 9,84 (s, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 3H), 7,23 (br s, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).
Krok F
Směs sloučeniny 38 (0,157 g, 0,54 mmol), 39 (0,165 g, 0,54 mmol) a uhličitanu draselného (0,373 g, 2,7 mmol) v 10 mi acetonu byla vařena pod zpětným chladičem 17,5 h. Reakčni směs byla potom vlita do 35 ml vody a extrahována dvěma 35ml díly EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí 0,276 g žlutého oleje. Čištění bleskovou chromatografií s použitím 0,5 až 1% MeOH/CH2CI2 poskytlo sloučeninu 40 (0,033 g, 12 %): MS (AP-) m/z 517 (M-H); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 9,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).
Krok G
Anhydrid kyseliny propionové (Aldrich, 0,077 ml, 0,6 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,26 g, 0,5 mmol) a DMAP (0,061 g, 0,5 mmol) v 6 ml CH2Clz a získaný roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem. Po 2,5 h byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu, promyta 1N HCI a organické podíly byly zakoncentrovány ve vakuu. Produkt byl potom promyt diethyletherem za získání sloučeniny 41 jako bílé pevné látky (0,027 g, 9,4 %). Filtrát byl zakoncentrován a potom čištěn chromatografií s použitím směsi 1 : 1 EtOAc : hexany jako eluentu, za poskytnutí bílé pevné látky, která byla potom čištěna preparativní TLC chromatografií s elucí směsí 1 ; 1 EtOAc ; hexany za získání sloučeniny 41 jako bílé pevné látky (0,06 g, 20,8 %). *H NMR (DMSO-ď6, 300 MHz) δ 11,93 (bs, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,62 - 7,69 (m, 4H), 7,53 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 0,86 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 574 (M+H)+, (ES’) m/z 572 (M-H)'.
Krok H
Benzofenon 41 (0,09 g, 0,157 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,174 ml, 0,174 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 34 jako bělavé pevné látky (0,085 g, 90 %). 1H NMR (DMSO-d5, 300 MHz) δ 9,32 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,46 - 7,53 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,88 (q, 2H), 0,83 (t, 3H); LC-MS (AP+) m/z 596 (M + Na)+, (ES+) m/z 596 (M+Na)+.
• · φ · · φ
Příklad 11
2-[4-Chlor-2-(3-chior-5-kvanobenzovl)fenoxv1-N-(4-F(isobutyrylamino)-sulfonvl1-2-methylfenyl}acetamid, sodná sůl
N
Anhydrid kyseliny isomáselné (Aldrich, 0,111 mi, 0,66 mmoí) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,29 g, 0,6 mmol) a DMAP (0,073 g, 0,6 mmol) v 6 ml CH2CI2 a získaný roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem. Po 2 h byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu, promyta 1N HCl a organické podíly byly zakoncentrovány ve vakuu. Pevná látka byla potom promyta diethyletherem a čištěna chromatografií s použitím směsi 1 ; 1 EtOAc ; hexany jako eluentu, za získání sloučeniny 43 jako bílé pevné látky (0,11 g, 33 %). ]H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 11,94 (bs, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 7,72 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 588 (M+H)+, 610 (M+Na); (ES-) m/z 586 (M-H)’.
Krok Β
Benzofenon 43 (0,11 g, 0,19 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,26 ml, 0,26 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 42 jako bělavé pevné látky (0,093 g, 81 %). ΊΗ NMR (DMSO-de, 300 MHz) 9,31 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,04 - 2,13 <m, 4H), 0,88 (s, 3H), 0,86 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 610 (M+Na)+.
Příklad 12
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyÍ)fenoxyl-/V-(2-methyl-4-([(3-methylbutanoyl)amino1sulfonyl)fenyl)acetamid, sodná sůl
Anhydrid kyseliny isovalerové (TCI, 0,126 ml, 0,64 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,3 g, 0,58 mmol) a DMAP (0,071 g, 0,58 mmol) v 6 ml CH2CI2 a získaný roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem. Po 2,5 h byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu, promyta 1N HCI a organické podíly byly zakoncentrovány ve vakuu. Produkt byl potom čištěn chromatografií s použitím směsi 1 : 1 EtOAc : hexany jako eluentu, za získání sloučeniny 45 jako bělavé pevné látky (0,15 g, 43 %). 1H NMR (DMSOde, 300 MHz) δ 11,95 (bs, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,63 - 7,74 (m, 4H), 7,53 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (d, 2H), 1,87 (m, 1H), 0,77 (s, 3H), 0,75 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 602 (M+H)+, 624 (M+Na); (ES-) m/z 600 (M-H)'.
Krok B
Benzofenon 45 (0,15 g, 0,25 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,274 ml, 0,274 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofiiízován za získání sloučeniny 44 jako bělavé pevné látky (0,137 g, 88 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,32 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,74 (d, 2H), 0,77 (s, 3H), 0,75 (s, 3H); LCMS (AP+) m/z 624 (M+Na)+, (ES+) m/z 624 (M+Na)+.
Příklad 13
2-f4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxyj-A/-(2-methyl-4-(f(1-pvrrolidinylacetyl)amino1sulfonvl)fenyl)acetamid, sodná sůl
Směs sloučeniny 40 (0,32 g, 0,6 mmol) a DMAP (0,075 g, 0,6 mmol) v 6 ml CH2CI2 byla ochlazena na 0 °C. Anhydrid kyseliny bromoctové (Lancaster, 0,272 ml 65% hmotn./obj. roztok v acetonitrilu, 0,68 mmol) byl přidán po kapkách. Reakční směs byla potom přivedena k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Po 2 dnech byla reakce ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. Zfiltrovaná pevná látka byla promyta CH2CI2. Filtrát byl potom promyt 1N HCI, potom sušen nad Na2SO4, zfiltrován a zakoncentrován ve vakuu. Produkt byl potom smísen s diethyletherem a sušen vzduchem, za získání sloučeniny 47 jako bílé pevné látky (0,074 g, 12 %, surové). Surový produkt byl ihned použit.
Krok B
Směs sloučeniny 47 (0,074 g, 0,12 mmol), jodidu sodného (0,01 g, 0,07 mmol) a pyrrolidinu (Aldrich, 0,015 ml, 0,17 mmol) ve ml CH2CI2 byla míchána při teplotě laboratoře 15 h. Suspenze byla potom zakoncentrována ve vakuu a potom čištěna preparativní TLC chromatografií s eluci směsi 9 : 1 CH2CI2 : MeOH za získání sloučeniny 48 jako bělavé pevné látky (0,015 g, 20 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 9,33 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,42 - 7,55 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,91 (m, 2H).
Krok C
Benzofenon 48 (0,01 g, 0,016 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,018 ml, 0,018 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl iyofilizován za získání sloučeniny 46 jako světlehnědé pevné látky (0,011 g, 69 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,33 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,42 - 7,55 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,22 (s, 2H).
Příklad 14
A/-{4-f(Butyrylamino)sulfonyn-2-methylfenyl)-2-f4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyljfenoxvlacetamid, sodná sůl
► · »··* aa-: ·
Ahydrid kyseliny n-máselné (Aldrich, 0,038 ml, 0,23 mmol) v 1 ml CH2CI2 byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,1 g, 0,19 mmol) a DMAP (0,024 g, 0,19 mmo!) v 6 ml CH2CI2 a získaný roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem. Po 2,5 h byla reakčni směs ochlazena na laboratorní teplotu a míchána 5 dnů. Roztok by! promyt dvakrát 1N HCl. K organickým podílům byly přidány hexany (10 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována a pevná látka byla promyta diethyletherem, rozpuštěna v acetonu a sušena ve vakuu za získání sloučeniny 50 jako bílé pevné látky (0,09 g, 80 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 11,99 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,63 - 7,72 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,15 (t, 2H), 1,40 (q, 2H), 0,74 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 588 (M+H)+, 610 (M+Na); (ES-) m/z 586 (ΜΗ)'.
Krok B
Sloučenina 50 (0,086 g, 0,15 mmol) byla smísena s 1N NaOH (0,161 ml, 0,161 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 49 jako bělavé pevné látky (0,084 g, 94 %). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 9,40 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,15 (t, 3H), 1,96 (t, 3H) 1,38 (q, 2H), 0,75 (t, 3H); LC-MS (AP+) m/z 588 (M+Hf, 610 (M+Na)+, (AP‘) m/z 586 (M-H)’.
····
- 9Q.·
Příklad 15
2-í4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy1-/\/-f2-methvÍ-4-[(pentanoylamino)sulfonvnfenyl}acetamid, sodná sůl
Anhydrid kyseliny valerové (Fluka, 0,045 ml, 0,23 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,1 g, 0,19 mmol) a DMAP (0,045 g, 0,19 mmol) v 6 ml CH2CI2 a získaný roztok byl přiveden k varu pod zpětným chladičem. Po 2,5 h byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a míchána 5 dnů. Roztok byl promyt dvakrát 1N HCI. Diethylether (10 ml) byl přidán k organickým podílům a získaná suspenze byla zfiltrována a pevná látka promyta diethyletherem a sušena vzduchem, za získání sloučeniny 52 jako bílé pevné látky (0,055 g, 47 %). 1H NMR (DMSO-cfe, 300 MHz) δ 11,95 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,63 7,71 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,17 (t, 2H), 1,36 (q, 2H), 1,07 (t, 2H), 0,77 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 602 (M+H)+, 624 (M + Na); (ES') m/z 600 (M-H).
-£ι
Krok B
Benzofenon 52 (0,055 g, 0,1 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,106 ml, 0,106 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 51 jako bělavé pevné látky (0,062 g, 99 %). 1H NMR (DMSO-ď6, 400 MHz) δ 9,30 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,85 (t, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,80 (t, 3H); LC-MS (AP+) m/z 624 (M+Naf, 602 (M+Hf; (AP') m/z 600 (M-H)'.
Příklad 16 lsobutvl-{4-f({4-chlor-2-f3-kvano-5-(trifluormethyl)benzovHfenoxy)-acetyDaminol-S-methylfenylIsulfonylkarbamát, sodná sůl
K roztoku bromidu měďnatého (5,36 g, 24 mmol) v acetonitrilu (100 ml) byl při 0 °C po kapkách přidán t-butylnitrit (3,8 ml, 32 mmol) a potom po kapkách 3-amino-5-brombenzotrifluorid (5 g, 21 mmol).
Směs byla míchána při 0 °C 1,5 h, potom pří teplotě laboratoře 16 h.
- 9^Smés byla potom zakoncentrována na polovinu původního objemu ve vakuu a potom vlita do HCI (120 mi). Směs byla extrahována etherem (100 ml). Organická vrstva byla promyta v HCI, sušena (Na2SO4), zfiltrována, zakoncentrována ve vakuu (pozn.: produkt je poměrně těkavý a neměl by být vystaven delší dobu vysokému vakuu), za poskytnutí sloučeniny 54 jako hnědého oleje (5,12 g), který byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (CDCb, 400 MHz) δ 7,82 (s, 1H), 7,67 (s, 2H).
Krok B
Sloučenina 54 (5,12 g), A/-methyl-/V-methoxy-2-methoxy-5-chlorbenzamid (3,6 g, 16,8 mmol) a n-butyllithium (8,76 ml 2,7M roztok v heptanu) byla zpracována podle postupu popsaného v části A příkladu 2, za poskytnutí sloučeniny 55 (3,36 g), která byla použita jako taková bez dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,66 (s, 3H).
Krok C
Sloučenina 55 (3,36 g, 8,55 mmol), kyanid sodný (838 mg, 17 mmol), jodid měďný (325 mg, 1,7 mmol) a tetrakis(trífenylfosfin)paladium(0) (987 mg, 0,86 mmol) byly použity podle obecného postupu XV, za poskytnutí sloučeniny 56 (1,35 g) po čištění siíikageíem (10% ethylacetát/hexany). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,19 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,94 (1H), 3,65 (s, 3H).
Krok D
Sloučenina 56 (1,35 g, 3,98 mmol) byla zpracována podle postupu pro syntézu sloučeniny 8 za poskytnutí sloučeniny 57 (1,29 g, >99%) jako žlutého oleje, který byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 11,49 (s, 1H), 8,20 - 8,16 (m, 3H), 7,59 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,15 (d, 1H).
Krok E
Sloučeniny 57 (487 mg, 1,5 mmol) a 39 byly zpracovány jako v kroku E příkladu 10, za poskytnutí surového produktu, který byl čištěn chromatografií na silikagelu (8:1:1
ChhCk/ethylacetát/methanol) a rozetřen s etherem, za poskytnutí sloučeniny 58 (315 mg) jako bělavé pevné látky. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 9,41 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,66 7,52 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 4,76 (s, 2H), 2,12 (s, 3H); MS (ES’): m/z 550 (M-H)'.
Krok F
Isobutylchlorformát (Aldrich, 0,014 ml, 0,11 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 58 (0,05 g, 0,09 mmo!) a DMAP (0,011 g, 0,09 mmol) v 3,5 ml CH2CI2 a získaný roztok byl míchán při laboratorní tepíotě. Po 1/2 h byla reakční směs dvakrát promyta 1N HCI a organické podíly byly zakoncentrovány ve vakuu za získání sloučeniny 59 jako čirého skla (0,06 g, 99 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,7 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 7,88 7,91 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,87 (d, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 0,89 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); LCMS (ES+) m/z 652 (M+H)+, 674 (M+Na); (ES’) m/z 650 (M-H)’.
Krok G
Benzofenon 59 (0,04 g, 0,06 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,073 ml, 0,073 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštěni pevné látky. Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 53 jako bělavé pevné látky (0,04 g, 98 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,33 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H),
7,56 (m, 1H), 7,43 - 7,5 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,23 (d, 1 H), 4,77 (s, 2H), 3,41 (d, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,66 {m, 1H), 0,79 (s, 3K), 0,77 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 652 (M+H)+, 674 (M+Na); (ES) m/z 650 (M-H).
Příklad 17 lsobutvl-f4-({í4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyi)fenoxyjacetyl}amino)-3-methyifenvnsulfonylkarbamát, sodná sůl
N
Isobutylchlorformát (Aldrich, 0,016 ml, 0,12 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,05 g, 0,1 mmol) a DMAP (0,012 g, 0,1 mmol) ve 3,5 mí CH2CI2 a získaný roztok byl míchán při laboratorní teplotě přes noc. Reakční směs byla dvakrát promyta 1N HCI a organické podíly byly sušeny nad MgSO4, zfiitrovány a zakoncentrovány ve vakuu. Získané čiré sklo bylo znovu rozpuštěno v CH2CI2, promyto 5% vodným roztokem NaHCO3, a organické podíly byly zakoncentrovány ve vakuu za získání sloučeniny 61 jako bílé pevné látky (0,033 g, 52 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,9 (bs, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,29 (t, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), *· ♦ *·
- 9&·
99 94
7,65 - 7,71 (m, 3Η), 7,54 (d, 1 Η), 7,23 (d, 1 Η), 4,84 (s, 2Η), 3,74 (d, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,76 (m, 1 H), 0,8 (s, 3H), 0,77 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 617 (M+)+, 640 (M+Na); (ES') m/z 616 (M-H)'.
Krok B
Benzofenon 61 (0,033 g, 0,05 mmol) by! smísen s 1N NaOH (0,059 ml, 0,59 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 60 jako bělavé pevné látky (0,034 g, 99 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,32 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,37 - 7,53 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,41 (d, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 0,79 (s, 3H), 0,77 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 618 (M+H)+, 640 (M+Na); (ES') m/z 616 (M-H)'.
Příklad 18
2-Methoxvethvl-[4-({[4-chior-2-(3-chlor-5-kvanobenzovl)fenoxy1acetyl)-amino)-3-methvlfenyl1sulfonvlkarbamát, sodná sůl
2-Methoxyethylester kyseliny chlormravenčí (Takeda Chemical Industries, LTD, 0,014 ml, 0,12 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,05 g, 0,1 mmol) a DMAP (0,012 g, 0,1 mmol) v
3,5 ml CH2CI2 a získaný roztok byl míchán při laboratorní teplotě. Po 2 h byla reakční směs dvakrát promyta 1N HCI a organické podíly byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za získání sloučeniny 63 jako bílé pevné látky (0,043 g, 72 %). 1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 12,01 (bs, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,29 (t, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,65 - 7,71 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,07 -4,1 (m, 2H), 3,41 - 3,45 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 620 (M+H)+, 642 (M+Na); (ES’) m/z 619 (Μ-)’.
Krok B
Benzofenon 63 (0,043 g, 0,069 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,076 ml, 0,076 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 62 jako bělavé pevné látky (0,04 g, 91 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,32 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,37 - 7,53 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 620 (M + H)+, 642 (M+Na); (ES’) m/z 619 (M-).
Příklad 19
2-r4-Chlor-2-(3-chior-5-kyanobenzoyl)fenoxy1-/\/-(4-{[(methoxvacetvi)-amino1sulfonyl)-2-methvlfenyl)acetamid, sodná sůl « · · · ·
• · · tt • · · tt
Methoxyaceíylchlorid (Aldrich, 0,011 ml, 0,12 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,05 g, 0,097 mmol) a DMAP (0,012 g, 0,097 mmol) ve 3,5 ml CH2CI2 a získaný roztok byl míchán při laboratorní teplotě. Po 20 h byla reakční směs dvakrát promyta 1N HCI a organické podíly byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu. Pevné podíly byly smíseny s diethyletherem, zfiltrovány a sušeny vzduchem, za získání sloučeniny 65 jako bílé pevné látky (0,041 g, 72 %). 1H NMR (DMSO-c/g, 300 MHz) δ 12,04 (bs, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,64 - 7,81 (m, 4H), 7,53 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); LC-MS (AP+) m/z 590 (M + H)+, 612 (M+Na); LC-MS (ES+) m/z 590 (M + H), 612 (M+Na); (ES)’ m/z 588 (ΜΗ)’.
Krok B
Benzofenon 65 (0,11 g, 0,19 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,26 ml, 0,26 mmol) a potom byla přidávána voda až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 64 jako bělavé pevné látky (0,093 g, 81 %). 1H NMR (DMSO-cf6, 300 MHz) δ 9,31 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,04 - 2,13 (m, 4H), 0,88 (s, 3H), 0,86 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 610 (M + Na)+.
Příklad 20
2-{4-Chlor-2-f3-fluor-5-(trifluormethyl)benzovnfenoxy)-A/-(4~ff(ethoxvmethyl)amino1sulfonyl)-2-methylfenyl)acetamid
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle pořeby přívodem dusíku byly vloženy hydrochlorid Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu (2,80 g, 28,7 mmol), Et3N (9,0 ml, 64,57 mmol) a CHCI3 (50 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a po kapkách byl přidáván 3trifluormethyl-5-fluorbenzoylchlorid (5,0 g, 22,07 mmol) v průběhu několika minut. Získaný roztok byl ponechán míchat při 0 °C 30 min, potom byl ponechán ohřát na teplotu laboratoře a míchán dalších 30 min. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou, roztokem .··.···: .: .··.
: : ·.. :
-iao·-..· ·..··„· soli, sušena nad MgSO4l zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za získání sloučeniny 67 jako čirého oleje, který byl použit bez dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,83 (s, 1H),
7,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).
Krok B
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle pořeby přívodem dusíku byly vloženy 2-brom-4-chloranisol (4,05 g, 18,29 mmol) a Et2O (75 ml). Roztok byl ochlazen na -78 °C a po kapkách bylo přidáno n-butyllithium (13 ml 1,6M roztok v hexanu, 20,8 mmol). Získaná směs byla ponechána míchat při -78 °C 15 min, potom byl po kapkách přidán amid 67 (5,04 g, 20,07 mmol). Směs byla ponechána míchat při -78 °C 30 min, potom byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána další 2 h. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky obsahující ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 69 jako žluté pevné látky (6,14 g, 92 %), která byla použita při následujících reakcích bez dalšího čištění. 1H NMR (CDCb, 300 MHz) ó 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,44 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H).
Krok C ·· ·«·
- Ť01 ί' • ♦ » * ♦ <
♦ · ··
Ο CH
Li 1
Ύ Ό .'s' r ί i
F Cl
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle pořeby přívodem dusíku byly vloženy sloučenina 68 (6,14 g, 18,46 mmol) a CH2CÍ2 (100 ml). Roztok byl ochlazen na -78 C a po kapkách byl v průběhu několika minut přidán bromid boritý (50 ml 1,0M roztok v CH2CI2, 50 mmol). Získaná tmavá směs byla ponechána míchat při -78 °C 30 min, potom byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře a míchána další 1 h. Směs byla opatřně vlita na led a dvojfázová směs byla míchána 30 min. Směs byla potom vlita do dělicí nálevky s obsahem CH2CI2 a vody. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, roztokem soli, sušena nad MgSO4, zfiltrována a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku, za získání sloučeniny 69 jako žluté pevné látky (5,68 g, 96 %), která byl použita bez dalšího čištění. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 11,61 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 3H), 7,47 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H).
Krok D
OH
F,C
F Cl
Fenol 69 (5,68 g, 17,83 mmol), ethylbromacetát (2 mi, 18,03 mmol), K2CO3 (9,61 g, 69,53 mmol) a aceton (35 ml) byly použity podle obecného postupu II, za poskytnutí esteru jako žlutého viskózního oleje, který byl použit bez dalšího čištění. Ester (6,83 g, 16,88 mmol), hydroxid lithný (1,42 g, 33,84 mmol), voda (20 ml), THF (50 ml) a EtOH (20 ml) byly použity podle obecného postupu III.
• ·
Produkt byl promyt několika díly etheru, za poskytnutí sloučeniny 70 jako bílé pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění.
Krok E
Karboxylová kyselina 70 (11,24 g, 29,84 mmol), oxalylchlorid (3,9 ml, 44,71 mmol), DMF (5 ml) a chlorform (250 ml) byly použity podle obecného postupu V k přípravě chloridu kyseliny, který byl použit bez dalšího čištění. Chlorid kyseliny, sulfonamid (5,12 g, 27,49 mmol), NaHCO3 (11,12 g, 132 mmol), aceton (300 ml) a voda (10 ml) byly použity podle obecného postupu VI. Produkt byl čištěn krystalizaci ze směsi acetonitril/voda, za poskytnutí sloučeniny 71 jako bílé pevné látky (9,01 g, 60 %). 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 9,47 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,93 - 7,90 (m, 2H), 7,73 - 7,50 (m, 5H), 7,30 - 7,26 (m, 3H), 4,84 (s, 2H), 2,19 (s, 3H). Anal. vypočteno pro C23H17CIF4N2O5S: C, 50,70; H, 3,14; N, 5,14. Nalezeno: C, 50,75; H, 3,10; N, 5,21.
Krok F
Sloučenina 71 (0,1 g, 0,18 mmol), formaldehyd (0,015 mí 37% roztoku v H2O, 0,20 mmol), a absolutní ethanol (8 ml) byly přidány do kulové baňky a zahřívány k varu pod zpětným chladičem 16 h. Potom byla reakčni směs ponechána ochladit na teplotu laboratoře a pevná látka, která se vysrážela, byla oddělena, promyta Et2O a zfiltrována za poskytnutí sloučeniny 66 (0,045 g, 41 %) jako bílé pevné látky: MS (ES') m/z 601 (M-H)'; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), tr
II 4..
» 9 9 l ·· ·*
8,65 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,55 <m, 5H), 7,19 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,38 (d, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 0,77 (t, 3H) ppm.
Příklad 21
2-f4-Chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethvl)benzovnfenoxv)-N-{,4-[(([2-(2-methoxyethoxv)ethoxvlmethyl)amino)sulfonvlj-2-methylfenvl}acetamid
Γ'
Sloučenina 71 (0,15 g, 0,28 mmol), formaldehyd (0,030 ml 37% roztoku v H2O, 0,36 mmol), a di(ethyleneglykol)methylether (8 ml) byly přidány do kulové baňky a zahřívány na 80 až 100 °C 40 h. Když byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a byla vlita do EtOAc a H2O. Organické podíly byly odděleny, promyty roztokem soli, sušeny nad MgSO4 a zfiltrovány. Vodná vrstva byla oddělena a ponechána stát při laboratorní teplotě 7 dnů, přičemž se vysrážela pevná látka, která byla oddělena a rekrystalizována z absolutního ethanolu za poskytnutí sloučeniny 72 (0,05 g, 26 %) jako bílé pevné látky: MS (ES+) m/z 572 (M+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,37 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,17 (s, 3H) ppm.
• ft ···· • a · • « · • « · · • * ft _ft·
- 104
Příklad 22
2-{4-Chlor-2-f3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyllfenoxv'}-A/-(2-methyl4-{[methyl (4-morfolinylacetvl)amino1sulfonyl}fenyl)acetamid
so2nhch3
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a trubicí pro dispergaci plynu byl přidán sulfonylchlorid 3 (11,5 g, 0,046 mol) a THF (250 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C. Plynný methylamin byl probubláván reakční směsí 0,5 h, potom byla směs vlita do EtOAc a vody. pH vodné vrstvy bylo nastaveno na 7 s použitím konc. HCI. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaný oranžový zbytek byl smísen s Et2O, zfiltrován a sušen za získání sloučeniny 74A (5,32 g, 48 %): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d5) δ 9,46 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 2,41 (d, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H)ppm.
Krok B • »·«
·· ··
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, zpětným chladičem a podle pořeby přívodem dusíku, byla umístěna sloučenina 74A (6,2 g, 0,026 mol), absolutní EtOH (250 ml), a 1,5N vodný roztok HCl (75 ml). Směs byla vařena pod zpětným chladičem a ponechána míchat 6 h. Když byla reakce považována za ukončenou, byla reakční směs ponechána ochladit na teplotu laboratoře a potom byla vlita do chladného roztoku nasyceného NaHCO3. Směs byla extrahována několika díly EtOAc a organické podíly byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku, za poskytnutí 74B (3,6 g, 69 %) jako žluté pevné látky: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,23 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,62 (bs, 2H), 2,26 (d, 3H), 2,03 (s, 3H) ppm.
Krok C
o' Ό
4-amino-/V-3-dimethylbenzensulfonamid (74B) (7,4 g, 0,037 mol), CH2CI2 (150 mi), Et3N (10,3 ml, 7,5 g, 0,074 mol), a trifenylmethylchlorid (10,9 g, 0,039 mol) byly vloženy do kulové baňky a byly ponechány míchat při laboratorní teplotě 30 min. Po této době se utvořila bílá sraženina, která byla oddělena a promyta CH2CI2. Pevná látka byla rozpuštěna v EtOAc, promyta vodou, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována, za poskytnutí sloučeniny 74 (16,7 g, >99%) jako bílé pevné látky : 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ
- 106 ····*··
7,27 (m, 15H), 6,90 (m, 2H), 5,96 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,22 (d, 3H) ppm.
Krok D
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, přidávací nálevkou a podle pořeby přívodem dusíku, byla přidána sloučenina 74 (8,0 g, 0,018 mol) a bezvodý THF (300 ml). Reakční směs byla ochlazena na -40 °C pomocí lázně CH2CN/suchý led a po kapkách byl přidán tbutoxid draselný (27 ml 1M roztok v THF, 0,027 mol) přidávací nálevkou v průběhu 15 min. Reakční směs byla míchána dalších 30 min při -40 °C, po ukončení přidávání a potom byt stříkačkou přidán chioracetylchlorid (1,6 ml, 2,3 g, 0,020 mol) a směs byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře. Když byla reakce považována za ukončenou, směs byla vlita do EtOAc a H2O. Organické podíly byly odděleny, promyty H2O, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Zbytek byí čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 4 : 1 hexany : ethylacetát jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 75 (2,1 g, 23 %) jako bleděžiuté pevné látky: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d5) 5 7,54 (d, 1H), 7,21 (m, 15H), 6,00 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) ppm.
Krok E
• · * · · ♦
- 107 Do zkumavky opatřené míchací tyčinkou byly přidány sloučenina 75 (0,5 g, 0,96 mmol), Nal (0,036 g, 0,24 mmol), morfolin (0,084 ml, 0,084 g, 0,96 mmol), a bezvodý THF (8 ml). Reakční směs byla míchána 16 h při laboratorní teplotě, potom byla směs rozdělena mezi EtOAc a H2O. Organické podíly byly odděleny, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaný zbytek by! čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 7 : 3 hexany : ethylacetát jako eluentu, za poskytnutí sloučeniny 76 (0,13 g, 26 %). Získaný zbytek byl použit v následujícím kroku bez další charakterizace.
Krok F
Do kulové baňky opatřené míchací tyčinkou a podle pořeby přívodem dusíku byla přidána sloučenina 76 (0,14 g, 0,25 mmol) a roztok CH2CI2 a kyselina trifluoroctová (2 ml směsi 1:1). Reakční směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě, potom byla směs zředěna vodou a pH vodné vrstvy bylo nastaveno na 7 s použitím pevného NaHCO3. Organické podíiy byly odděleny, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za poskytnutí sloučeniny 77 (0,13 g, >100 %). Získaný zbytek byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění nebo charakterizace.
- 108 * « fl · 9 • »
Krok G
Sloučenina 70 (0,1 g, 0,26 mmol), oxalylchlorid (0,15 ml 2M roztok v CH2CI2, 0,29 mmol), Ν,Ν-dimethylformamid (1 kapka) a CH2CI2 (5 ml) byly použity podle obecného postupu V za poskytnutí chloridu kyseliny. Chlorid kyseliny, anilin 77 (0,12 g, 0,39 mmol), NaHCO3 (0,034 g, 0,40 mmol), aceton (5 ml) a voda (1 kapka) byly použity podle obecného postupu VI. Získaný zbytek byl smísen s Et2O a zfiltrován za získání sloučeniny 73 (0,053 g, 30 %) jako bílé pevné látky: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d5) δ 9,42 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,71 (m, 3H), 7,60 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,45 (bs, 4H), 3,35 (s, 2H), 2,30 (bs, 4H), 2,16 (s, 3H) ppm.
Příklad 23 /\/'l.{[4-({f4-Chior-2-(3-chlor-5-kvanobenzovl)fenoxv1acetyi)amino)-3-methylfenylIsulfonylI-L-isoleucinamid
··»· ····* ϊ ···» ' φ
-109- ** ” **· ,:·· *··*’··*
Směs sloučeniny 40 (0,2 g, 0,39 mmol), DMAP (Aldrich, 0,1 g, 0,82 mmol) a N-Boc-L-isoleucinu (Sigma, 0,088 g, 0,38 mmol) v CH2CI2 (30 ml) byla ochlazena na 0 °C v lázni led/voda. K chladnému roztoku byl přidán EDAC (Sigma, 0,08 g, 0,38 mmol) a reakčni směs byla ponechána ohřívat na teplotu laboratoře 1 h. Po 18 h byla reakčni směs ochlazena na 0 °C v lázni ledové vody, promyta 1N HCl, organická vrstva byla oddělena a zakoncentrována ve vakuu. Koncentrát byl rozpuštěn v CH2CI2 a čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH/C^Ch, za získání sloučeniny 79. Produkt byl použit v následujících krocích bez dalšího čištění.
Krok B
Směs 79 a TFA (2 ml) v CH2CI2 (5 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 2 h, potom zakoncentrována ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 5 až 10% MeOH/CH2Cl2 poskytlo sloučeninu 78 (0,172 g, 72 % ve 2 krocích) jako bílou pevnou látku: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,71 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,49 7,63 (m, 4H), 7,31 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,47 (s, 2 H), 2,32 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 0,80 - 0,93 (m, 1H), 0,57 - 0,67 (m, 6H); LC-MS (ES+) m/z 631 (M+Hf, (ES’) m/z 629 (M-H)*.
Příklad 24 /V1-{í4-(íí4-Chlor-2-(3-chior-5-kyanobenzoyl)fenoxy1acetyl}amino)-3-methylfenynsulfonyljvalinamid
ci ·· ····
- 110 Krok A
Směs sloučeniny 40 (0,2 g, 0,39 mmol), DMAP (Aldrich, 0,1 g, 0,82 mmol) a N-Boc-DL-valinu (Sigma, 0,083 g, 0,38 mmol) v CH2CI2 (30 ml) byla ochlazena na 0 °C v lázni led/voda. K chladnému roztoku by) přidán EDAC (Sigma, 0,08 g, 0,38 mmol) a směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu v průběhu 1 h. Po 18 h byla reakční směs ochlazena na 0 °C v lázni led/voda, promyta 1N HCI, organická vrstva byla oddělena a zakoncentrována ve vakuu. Koncentrát byl rozpuštěn v CH2CI2 a čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH/CH2CI2 za získání sloučeniny 81. Produkt byl použít bez dalšího čištění.
Krok B
Směs sloučeniny 81 a TFA (2 ml) v CH2CI2 (5 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 2 h, potom byla zakoncentrována ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsí 5 až 10% MeOH/CH2CI2 poskytlo sloučeninu 80 (0,206 g, 88% v průběhu 2 kroků) jako bílou pevnou látku: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,67 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,36 - 7,49 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,33 (s, 2 H), 2,99 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 0,50 (m, 6H); LC-MS (ES+) m/z 617 (M+H)+, (ES') m/z 615 (M-H)'.
-111
Příklad 25 /V1-(r4-((f4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzovl)fenoxy1acetyl)amino)-3-methylfenyl1sulfonyl}-L-leucinamid
Směs sloučeniny 40 (0,2 g, 0,39 mmol), DMAP (Aldrich, 0,1 g, 0,82 mmol), a N-Boc-L-leucinu (Sigma, 0,088 g, 0,38 mmol) v CH2CI2 (30 ml) byla ochlazena na 0 °C v lázni led/voda. Byl přidán EDAC (Sigma, 0,08 g, 0,38 mmol) a reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu v průběhu 1 h. Po 18 h byla reakční směs ochlazena na 0 °C v lázni led/voda, promyta 1N HCI, organická vrstva byla oddělena a zakoncentrována ve vakuu. Koncentrát byl rozpuštěn v CH2Cl2 a čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH/CH2CI2 za získání sloučeniny 83. Produkt byl použit bez dalšího čištění.
Krok B
Směs sloučeniny 83 a TFA (2 ml) v CH2Cl2 (5 ml) byla míchána pří laboratorní teplotě 2 h, potom zakoncentrována ve vakuu. Čištění ··»*
-112-
bleskovou chromatografií s použitím sloučeniny 5 až 10% MeOH/CH2CI2 poskytlo sloučeninu 82 (0,47 g, 20% ve 2 krocích) jako bílou pevnou látku: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,53 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,03 - 8,08 (m, 3H), 7,65 - 7,7,75 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 2,20 (s, 3 H), 1,41 1,61 (m, 3H), 0,84 (s, 3H>, 0,82 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 631 (M + H), (ES') m/z 629 (M-H)'.
Příklad 26 /y1-{[4-(f[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzoyl)fenoxy1acetyl)amino)-3-methylfenylIsulfonylj-D-aianinamid
Směs sloučeniny 40 (0,2 g, 0,39 mmol), DMAP (Aldrich, 0,1 g, 0,82 mmol) a N-Boc-alaninu (Bachem, 0,072 g, 0,38 mmol) v CH2CI2 (30 ml) byla ochlazena na 0 °C v ledové lázni. Byl přidán EDAC (Sigma, 0,08 g, 0,38 mmol) a reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu laboratoře v průběhu 1 h. Po 18 h byla reakční směs ochlazena na 0 °C v lázni led/voda, promyta 1N HCI, organická vrstva byla
-113• ·
oddělena a byla zakoncentrována ve vakuu. Koncentrát byl rozpuštěn v CH2CI2 a čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH/CH2CI2, za získání sloučeniny 85. Produkt byl použit bez dalšího čištění.
Krok B
Směs sloučeniny 85 a TFA (2 ml) v CH2CI2 (5 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 2 h, potom zakoncentrována ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií s použitím sloučeniny 5 až 10% MeOH/CH2CI2 poskytlo sloučeninu 84 (0,09 g, 40% ve 2 krocích) jako bílou pevnou látku: 1H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,55 - 7,66 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,53 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 589 (M + H)+, (ES’) m/z 587 (M-H)'.
Příklad 27
A/1-{f4-({f4-Chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzoyl)fenoxv1acetyl)amino)-3-methylfenvllsulfonyiyglycinamid
♦ *
- 114 • · * ·
Směs sloučeniny 40 (0,2 g, 0,39 mmol), DMAP (Aldrich, 0,1 g, 0,82 mmol) a N-8oc-glycinu (Aldrich, 0,067 g, 0,38 mmol) v CH2CI2 (30 ml) byla ochlazena na 0 °C v lázni led/voda. Byl přidán EDAC (Sigma, 0,08 g, 0,38 mmo!) a reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu v průběhu 1 h. Po 18 h byla reakční směs ochlazena na 0 °C v lázni led/voda, promyta 1N HCl, organická vrstva byla oddělena a zakoncentrována ve vakuu. Koncentrát byl rozpuštěn v CH2CI2 a čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi 5% MeOH/CH2CI2 za získání sloučeniny 86. Produkt byl použit bez dalšího čištěni.
Krok B
Směs sloučeniny 8.6 a TFA (2 ml) v CH2CI2 (5 ml) byla míchána při laboratorní teplotě 2 h, potom zakoncentrována ve vakuu. Čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 5 až 10% MeOH/CH2CI2 poskytlo sloučeninu 85 (0,12 g, 55% ve 2 krocích) jako bílou pevnou látku: ’H NMR (DMSO-de, výměna D2O, 300 MHz) S 9,51 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,51 - 7,70 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,15 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 575 (M+H)+, (ES’) m/z 573 (M-H)'.
Příklad 28 /V-f4-í(Acetylamino)sulfonvll-2-methylfenyl}-2-f4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxylacetamid, sodná sůl
• *
- 115 -
Krok A
Acetanhydrid (Aldrich, 0,011 ml, 0,117 mmol) by! po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,05 g, 0,096 mmol) a DMAP (0,012 g, 0,096 mmol) v CH2CI2 (5 ml) a získaný roztok byl míchán při laboratorní teplotě. Po 2 h byla reakční směs ochlazena na 0 °C a promyta dvakrát 0,5N HCI. Byly přidány hexany (4 ml) a získaná suspenze byla zfiltrována, promyta Et2O, sušena vzduchem, promyta hexany, promyta Et2O, potom sušena proudem dusíku, za získání sloučeniny 89 jako bílé pevné látky (0,024 g, 44 %). 1H NMR (DMSOde, 300 MHz) δ 12,00 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,65 - 7,79 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,90 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 560 (M+H)+, (ES') m/z 558 (M-H)'.
Krok B
Benzofenon 89 (0,024 g. 0,043 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,043 ml, 0,043 mmol), potom byla přidávána voda (150 ml) až do rozpuštění pevné látky. Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 88 jako bělavé pevné látky (0,032 g, >99%). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,31 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,45 - 7,53 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,22 (d, 1H),
- 116 4,78 (s, 2Η), 2,10 (s, 3H), 1,60 (s, 3H); LC-MS (ESf m/z 560 (M+Hf, (ES+) m/z 582 (M+Naf.
Příklad 29
A/-([4-((í4-Chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzovl)fenoxy1acetyl)amino)-3-methylfenynsulfonyll-l-methylprolinamid, sodná sůl
Směs sloučeniny 40 (0,05 g, 0,096 mmol), DMAP (Aldrich, 0,06 g, 0,49 mmol), a N-methyi-L-prolinu (Aldrich, 0,065 g, 0,5 mmol) v CH2CI2 (5 ml) byla ochlazena na 0 °C v lázni led/voda. Byl přidán EDAC (Sigma, 0,04 g, 0,21 mmol) a získaná směs byla ponechána míchat 1 h. Po 18 h byla reakční směs ochlazena v lázni led/voda na 0 °C, promyta 1N HCI, organická vrstva byla oddělena a zakoncentrována ve vakuu. Koncentrát byl rozpuštěn v CH2CI2 a čištěn bleskovou chromatografií s použitím sloučeniny 5% MeOH/CH2Cl2 za získání sloučeniny 91 (0,038 g, 12 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,37 (s, 1H), 9,10 (bs, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,12 (m, 1H),
7,53 - 7,70 (m, 4H), 7,44 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,73 (m,
- 117 ··♦ • 9
Η), 3,70 - 3,48 (m, 1Η), 2,97 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,24 - 2,29 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,68 - 1,95 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 629 (M+H)+, (ES') m/z 627 (M-H)'.
Krok B
Sloučenina 91 (0,038 g, 0,06 mmol) byia smísena s 1N NaOH (0,065 ml, 0,065 mmol), voda (300 ml) a aceton (5 ml). Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 90 jako bělavé pevné látky (0,040 g, >99 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,35 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,51 - 7,69 (m, 4H), 7,43 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,25 (s, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,72 (s, 2H), 2,45 (s, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,29 (s, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,65 - 1,82 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 651 (M+Naf, (ES+) m/z 629 (M + H)+.
Příklad 30
2-f4-Chlor-2-ť3-chlor-5-kvanobenzoyl)fenoxyl-/\/-(4-f[isobutvrvÍ(methyl)-amino1sulfonvl)-2-methvlfenyl)acetamid
Hydrid sodný (60% olejová suspenze, Aldrich, 0,006 g, 0,14 mmol) byl přidán ke směsi sloučeniny 43 (0,157 g, 0,54 mmol) v DMF (2 ml) pří laboratorní teplotě. Po 10 min byl přidán methyljodid (2 ml) a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Po 18 h byla reakční směs ohřátá na 65 °C. Po dalších 5 h byla reakční směs vlita so vody a extrahována CH2CI2 (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly naneseny na lože silikagelu a eluovány směsí 1 :
- 118 1 hexany : EtOAc, za poskytnutí bílé pevné látky 91 (0,023 g, 30%): 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,46 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,64 - 7,83 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,91 (s, 3H); LC MS (ES+) m/z 602 (M + H)+, (ES') m/z 600 (M-H)'.
Přiklad 31
2-f4-Chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzoyl)fenoxv'l-/\/-(2-methvl-4-{[methyl-(propionyl)amino1sulfonvl)fenyl)acetamid
Methyljodid (2 ml) byl přidán ke směsi sloučeniny 34 (0,033 g, 0,06 mmol) v acetonitrilu (2 ml). Po 18 h byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu a čištěna na silikagelu, s elucí směsí 1 : 1 hexany : EtOAc, za získání sloučeniny 92 jako bílé pevné látky (0,03 g, 91 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,46 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8. 15 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,65 - 7,81 (m, 4H), 7,53 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 0,89 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 588 (M + H)+, (ES') m/z 586 (M-H)'.
Příklad 32
N-(4-{[Acetyl(methyl)amino1sulfonyl)-2-methylfenvl)-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzoyl)fenoxvjacet3mid «···
4*
- 119 -
Směs sloučeniny 89 (0,044 g, 0,79 mmol), pyridinu (0,0127 ml, 0,16 mmol) a methyljodidu (0,0074 ml, 0,12 mmol) v THF (4 ml) byla míchána v uzavřené trubici při laboratorní teplotě. Po 24 h byla k reakční směsi přidána další část methyljodidu (0,0074 ml). Po dalších 24 h byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu a čištěna na silikagelu, s eluci směsí 1 : 1 hexany : EtOAc, za získání sloučeniny 93 jako oranžové pevné látky (0,028 g, 63 %). 1H NMR (DMSO-ďe, 300 MHz) δ 9,47 (s, 1 H), 8,29 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,65 - 7,84 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,24,6H); LC-MS (ES+) m/z 574 (M + H)+, (ES’) m/z 572 (M-H)’.
Příklad 33
2-f4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzovi)fenoxv1-A/-{4-[(hexanoylamÍno)-sulfonvn-2-methvlfenyl)acetamid, sodná sůl
Krok A ·· ··*»
- 120 -
Hexanoylchlorid (Aldrich, 0,026 ml, 0,19 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,085 g, 0,16 mmol) a DMAP (0,05 g, 0,41 mmol) v CH2CI2 (6 ml) a získaný roztok byl míchán při laboratorní teplotě. Po 2 h byla reakční směs ochlazena na 0 °C, promyta 1N HCI (2 x), vodou (1 x) a roztokem soli. Organická vrstva byla oddělena a zakoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn preparativní TLC chromatografií na silikagelu s eluci směsí 1 : 1 EtOAc : hexany, za získání sloučeniny 95 jako bílé pevné látky (0,045 g, 45 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,95 (bs, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,64 - 7,79 (m, 4H),
7,53 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,06 - 1,22 (m, 4H), 0,78 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 616 (M+H)+, (ES’) m/z 614 (M-H)'.
Krok B
Benzofenon 95 (0,045 g, 0,073 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,08 ml, 0,08 mmol), vodou (400 ml) a 1,4-dioxanem (0,5 ml). Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 94 jako bělavé pevné látky (0,039 g, 83 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,31 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,44 - 7,67 (m, 4H), 7,36 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,12 1,22 (m, 4H), 0,81 (t, 3H); LC MS (ES+) m/z 616 (M + H)+, (ES+) m/z 638 (M + Na)+.
- 121 ♦ · • · *
·· ·· ···♦
Příklad 34
2-f4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxyl-A/-{4-f(heptanovlamino)-sulfonyn-2-methylfenyl}acetamid, sodná sůl
N
Heptanoylchlorid (Aldrich, 0,028 mi, 0,18 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,077 g, 0,15 mmol) a DMAP (0,05 g, 0,41 mmol) v CH2CI2 (6 ml) a získaný roztok byl míchán při laboratorní teplotě. Po 2 h byla reakční směs ochlazena na 0 ’C, promyta 1N HCI (2 x), vodou (1 x) a roztokem soli. Organická vrstva byla oddělena a zakoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn na silikagelu preparativní TLC chromatografií s eluci směsí 1 : 1 EtOAc : hexany za získání sloučeniny 97 jako bílé pevné látky (0,058 g, 61 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 11,94 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 - 7,71 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,10 - 1,22 (m, 5H), 0,79 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 630 (M + H)+, (ES') m/z 628 (M-H)'.
• · :~· » : · · • · · · *· ·· ···.:.. ·,
- 122 Krok Β
Benzofenon 97 (0,058 g, 0,092 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,10 ml, 0,10 mmol) a vodou (300 ml). Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 96 jako bělavé pevné látky (0,047 g, 78 %). 1H NMR (DMSO-be, 300 MHz) δ 9,31 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,37 - 7,53 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,12 - 1,25 (m, 7H), 0,82 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 630 (M+H)+, (ES+) m/z 652 (M+Na)+.
Příklad 35
2-í4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxv1-A/-f2-methyl-4-F(oktanoylamino)sulfonyi1fenyi}acetamid, sodná sůl
Oktanoylchlorid (Aldrich, 0,0304 ml, 0,178 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,077 g, 0,15 mmol) a DMAP (0,05 g, 0,41 mmol) v CH2C!2 (6 ml) a získaný roztok byl míchán při ··· ···«
- 123 laboratorní teplotě. Po 2 h byla reakční směs ochlazena na 0 °C, promyta 1N HCI (2 x), vodou (1 x) a roztokem soli. Organická vrstva byla potom oddělena a zakoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn na silikagelu preparativní TLC chromatografií s eluci směsí 1 : 1 EtOAc : hexany za získání sloučeniny 99 jako bílé pevné látky (0,044 g, 45 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 11,94 (bs, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,62 - 7,76 (m, 4H),
7,53 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,11 - 2,17 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,15 - 1,23 (m, 8H), 0,77 - 0,85 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 644 (M+H)+, (ES‘) m/z 642 (M-H)’.
Krok B
Benzofenon 99 (0,044 g, 0,068 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,075 ml, 0,075 mmol), vodou (300 ml) a THF (5 ml). Získaný roztok byl Iyofilizován za získání sloučeniny 98 jako bělavé pevné látky (0,023 g, 51 %). 1H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,31 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,43 - 7,69 (m, 4H), 7,36 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,16 - 1,39 (m, 10H), 0,80 - 0,86 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 644 (M + H)+, (ES+) m/z 6QQ (M+Na)T
Přiklad 36
2-f4-Chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzoyl)fenoxy1-A/-{2-methvl-4-[(nonanoylaminojsulfonyllfenyljacetamid, sodná sůl
100
- 124 • ····
Krok A
Nonanoylchlorid (Aldrich, 0,038 ml, 0,18 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,077 g, 0,15 mmol) a DMAP (0,05 g, 0,41 mmol) v CH2CI2 (6 ml) a získaný roztok byl míchán při laboratorní teplotě. Po 2 h byla reakční směs ochlazena na 0 °C, promyta 1N HCI (2 x), vodou (1 x) a roztokem soli. Organická vrstva byla potom oddělena a zakoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl čištěn na silikagelu preparativní TLC chromatografií s elucí směsí 1 : 1 EtOAc : hexany za získání sloučeniny 101 jako bílé pevné látky (0,043 g, 44 %). 1H NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 11,94 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 7,71 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,16 - 1,23 (m, 11H), 0,81 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 658 (M + H)+, (ES’) m/z 656 (Μ H).
Krok B
Benzofenon 101 (0,043 g, 0,065 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,072 ml, 0,072 mmol) a vodou (350 ml). Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 100 jako bělavé pevné látky (0,037 g, 84 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,30 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,44 - 7,67 (m, 4H), 7,36 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,20 - 1,38 (m, 14H), • * *·♦ ···
- 125 0,81 - 0,85 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 658 (M + H)+, (ES+) m/z 680 (M + Na)+.
Příklad 37 lsopropvl-í4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzovl)fenoxv1acetvl)amino)-3-methylfenyl1sulfonvlkarbamát, sodná sůl
Isopropylchlorformát (1.0M v toluenu, Aldrich, 0,24 ml, 0,24 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,1 g, 0,2 mmol) a DMAP (0,024 g, 0,19 mmol) v CH2CI2 (6 ml) a získaný roztok byl míchán při laboratorní teplotě. Po 3 h byla reakční směs ochlazena na 0 °C a promyta 1N HCI (2 x). Byl přidáván hexan až k bodu zákalu a získaná suspenze byla chlazena na 0 °C 15 min, zfiltrována, promyta chladnou směsí 1 : 1 CH2CI2 : hexany (8 ml) a sušena vzduchem. Získaná pevná látka byla rozpuštěna v CH2CI2, ochlazena na 0 °C a promyta 0,5M NaOH. Vodná vrstva byla okyselena 1N HCI, extrahována CH2CI2, organická vrstva byla oddělena, sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována ve • · vakuu, za získání sloučeniny 103 jako žlutého skla (0,042 g, 36% surový výtěžek). Produkt byl použit dále bez dalšího čištění. LC-MS (ES+) m/z 604 (M+H)+, (ES') m/z 602 (M-H)'.
Krok B
Benzofenon 103 (0,042 g, 0,07 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,076 ml, 0,076 mmol) a vodou (50 ml). Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 102 jako bělavé pevné látky (0,028 g, 64 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,32 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,66 (q, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,00 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 612 (M+H}+, (ES') m/z 610 (M-H)'.
Přiklad 38
Ethvl-r4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzoyl)fenoxv1acetvl)amino)-3-methylfenyllsulfonylkarbamát. sodná sůl
105
Ethylchlorformát (Aldrich, 0,022 ml, 0,23 mmol) byl po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,1 g, 0,2 mmo!) a DMAP (0,024 g, 0,19 mmo!) v CH2CI2 (6 ml) a získaný roztok byl míchán při laboratorní teplotě. Po 1 h byla reakční směs promyta 1N HCl (2 x), byl přidán hexan (6 ml). Získaná suspenze byla chlazena na 0°C 1 h, zfiltrována, promyta Et2O, a sušena vzduchem, za získání sloučeniny 105 jako bílé pevné látky (0,095 g, 83 %). ’H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) δ 11,91 (bs, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,00 (q, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
Krok B
Benzofenon 105 (0,095 g, 0,161 mmol) by! smísen s 1N NaOH (0,177 ml, 0,177 mmol) a vodou (180 ml). Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 104 jako bílé pevné látky (0,083 g, 85 %). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,32 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,51 - 7. 53 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,66 (q, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,00 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 612 (M+H)+, (ES’) m/z 610 (M-H)’.
Příklad 39
Methyi-í4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzoyl)fenoxv1acetyl}amino)-3-methylfenynsulfonylkarbamát, sodná sůl
106
* ·
Krok A
Methylchlorformát (Acros, 0,018 ml, 0,23 mmol) by! po kapkách přidáván ke směsi sloučeniny 40 (0,1 g, 0,2 mmol) a DMAP (0,024 g, 0,19 mmol) v CH2CI2 (6 ml) a získaný roztok byl míchán pří laboratorní teplotě. Po 1 h byla reakční směs promyta 1N HCI (2 x), a byl přidán hexan (6 ml). Získaná suspenze byla chlazena na 0 °C 1 h, zfiltrována, promyta Et2O a sušena vzduchem, za získání sloučeniny 107 jako bílé pevné látky (0,102 g, 87 %). 1H NMR (DMSO-c/6, 300 MHz) δ 12,00 (bs, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,65 - 7,71 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Krok B
Benzofenon 107 (0,097 g, 0,168 mmol) byl smísen s 1N NaOH (0,185 ml, 0,185 mmol) a vodou (200 ml). Získaný roztok byl lyofilizován za získání sloučeniny 106 jako bělavé pevné látky (0,082 g, 82 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,32 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); LC-MS (ESf m/z 598 (M+H)f (ES‘) m/z 596 (M-H)'.
ϊ 129.Příklad 40
2-f4-Chlor-2-(3-chior-5-kyanobenzoyl)fenoxv1-A/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl1fenyl}acetamid1 sodná sůl
Krok A
Br. λ. XI
Br
Roztok 1,3,5-tribrombenzenu (9,44 g, 30 mmol) ve 120 ml etheru by! ochlazen na -78 °C v lázni suchý led/aceton. n-Butyllithium (13,2 ml 2,5M roztok v hexanech, 33 mmol) bylo po kapkách přidáváno v průběhu 10 min. Získaná směs byla míchána při -78 “C dalších 10 min, potom byl přidáván hexachlorethan (7,15 g, 30,2 mmol) po malých částech v průběhu 3 min. Reakční směs byla potom míchána 15 min při -78 °C, potom 3,2 h při laboratorní teplotě. Směs byla rozdělena mezi 100 ml vody a 100 ml EtOAc. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována dalšími 100 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy byly potom sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí sloučeniny 35 jako bleděhnědé pevné látky (7,72 g, 95 %). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,57 (t, 1H), 7,47 (d, 2H).
Do reaktoru (reaktor 1) byl vložen amid 7 (1,0 hmotn.) a methylterc-butylether (MTBE, 12 obj.). Do druhého reaktoru (reaktor 2) byla vložena sloučenina 35 (1,76 hmotn.) a MTBE (12 obj.). Reaktory byly ochlazeny na -50 °C a do reaktoru 1 bylo přidáno n-BuLi (2,5 M, 2,08 obj.) takovou rychlostí, aby se teplota udržela nižší než -40 °C. Když bylo přidávání ukončeno, reakčni směs byla míchána dalších 5 min. Obsah reaktoru 2 ve formě kaše byl vakuovým potrubím rychle převeden do reaktoru 1. Teplota byla ponechána stoupat na na 5 v průběhu 60 min a do směsi byla vmíchána 4N HCl (2,1 obj.). Po 5 min bylo míchání zastaveno a fáze byla ponechány oddělit. Vodná fáze byla odlita. Byla přidána druhá část 4N HCl (2,1 obj.), směs byla míchána, ponechána oddělit a vodná fáze byla odlita. Směs byla potom zahřívána, dokud nezůstalo 14 objemů. Byl přidán heptan (9 obj.) a destilace pokračovala, dokud vnitřní teplota nedosáhla 83 °C (v tomto okamžiku byl poměr rozpouštědel 14 % MTBE/86 % heptan). Teplota byla ponechána stoupnout na 20 °C v průběhu 8 h. Směs byla ochlazena na 0 °C 1 h, produkt by! oddělen filtrací, a směs byla promyta minimálním objemem heptanu. Produkt byl sušen při 45 °C 16 h ve vakuu, za získání sloučeniny 36 (72 až 85 %). 1H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,76 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,72 (s, 3H).
Krok C • · · ·
Tento postup je modifikací postupu popsaného v Maligres a další [Tet. Letters 40, (1999), 8193], DMF (5,0 obj.) byl odpiyňován 1 h použitím pomalého proudu plynného argonu dobře dispergovaného do rozpouštědla podpovrchovou trubicí pro dispergaci piynu. Druhý reaktor, který by! také opatřen trubicí pro dispergaci plynu, byl důkladně propláchnut dusíkem a byla do něj vložena sloučenina 36 (1,0 hmotn.), Zn(CN)2 (0,183 hmotn.) a 1,1-bis(difenylfosfino)ferrocen (0,012 hmotn.). Addukt tris(dibenzylidenaceton)dipaladium(0)chlorform (0,009 hmotn.) by! rozpuštěn v části odplyněného DMF (-0,01 obj.). Do reaktoru byl vložen zbytek odplyněného DMF a do míchané reakční směsi byla přidána směs Pd katalyzátor/DMF. Bylo zahájeno probublávání argonu pod povrch a směs byla ohřátá na 70 °C v průběhu 1 h. Směs byla míchána 3 až 5 h, dokud zbývající výchozí materiál nebyl přítomen v množství <1 % podle stanovení LC. Směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán roztok obsahující vodu (4,5 obj.), nasycený vodný NH4CI (3,6 obj.) a koncentrovaný NH4OH (0,9 obj.) takovou rychlostí, aby se vnitřní teplota udržela pod 20 °C. Po míchání 1 h byla reakční směs zfiltrována a filtrační koláč byt promyt celkem 3 objemy vody a odsát do sucha. Získaná pevná látka byla suspendována ve vodě (4 obj.) a zfiltrována. Filtrační koláč byl resuspendován ve směsi methanol-voda (9 : 1) (3 obj.) a oddělen na středním filtračním papíru. Filtrační koláč byl propláchnut dvakrát chladným (0 °C) methanolem (vždy 2 objemy). Získaný koláč byl převeden do sušárny a sušen ve vakuu při 45 °C 40 h za získání sloučeniny 37 (93 %). 1H NMR (CDCI3l 400 MHz) δ 7,93 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,67 (s, 3H).
• ·♦··
Do reaktoru byly přidány sloučenina 37 (1,0 hmotn.) a dichlormethan (1,8 obj.). Samotný BBr3 (0,424 hmotn.) byl přidáván takovou rychlostí, aby se reakční teplota udržela <35 °C. Teplota byla udržována na >28 °C po většinu doby přidávání ke hlavnímu roztoku. Reakční směs byla udržována při 30 až 35 °C přibiižně 10 min a postup reakce byl monitorován LC. Směs byla ponechána ochladit na téměř teplotu laboratoře a přitom došlo ke krystalizaci oranžového borátového esteru. Ke sraženině byl přidán 2-propanol (3,6 obj.), přičemž teplota byla udržována na <32 °C. Směs byla ochlazena na 0 °C a byla ponechána míchat 30 min. Pevná látka byla oddělena, promyta isopropanolem (1,5 obj.) ponechána usušit ve vakuu přes noc při 50 - 60 °C, za získání sloučeniny 38 (93 %). 1H NMR (CDCb, 400 MHz) δ 11,43 (s, 1H), 7,84 - 7,82 (m, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
Krok E
Do reakční nádoby byla vložena sloučenina 38 (1,0 hmotn.), uhličitan draselný (1,57 ekv., 0,74 hmotn.) a THF (5,0 obj.). Získaná
směs byla zahřívána na přibližně 50 °C a byl přidán ethylbromacetát (1,53 ekv, 0,87 hmotn.). Směs byla ponechána míchat při 50 °C a byla monitorována LC. Směs byla zfiltrována a filtrační koláč byl promyt horkým THF (3,0 obj.). Ke směsi byla přidána voda (20 obj.) a směs byla ochlazena na -5 °C. Byl přidán monohydrát hydroxidu lithného (2,0 ekv., 0,28 hmotn.) a získaná směs byla míchána při 0 °C přibližně 60 min. Směs byla okyselena přidáním 1,5N HCI (6 až 7 obj.) pro dosažení pH přibližně 4,5. Vrstvy byly odděleny a nižší vrstva byla zakoncentrována ve vakuu na přibližně jednu třetinu objemu. Byl přidán isopropanol (4 obj.) a směs byla zakoncentrována ve vakuu na přibližně jednu třetinu objemu. Byla přidána voda (7 obj.) a získaná směs byla rychle míchána 1,5 h, ochlazena na 0 až 5 °C 30 min a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt horkou vodou (50 °C, 6 obj.) a sušen ve vakuu do konstantní hmotnosti při 40 až 60 °C, za získání sloučeniny 39 (88 až 89 %). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,19 (široký s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,70 (s, 2H).
Krok F
Do reaktoru byla vložena sloučenina 39 (1 hmotn., 1 ekv.) a suchý acetonitrii (10 obj.). Směs byia zahřívána na 35 °C a pomalu byl přidán oxalylchlorid (0,362 hmotn., 1 ekv.) v průběhu 1 h. Po 30 min bylo zkontrolováno ukončení reakce a byla také testována přítomnost nezreagovaného oxalylchloridu. V případě potřeby byl přidán další oxalylchlorid. Po ukončení reakce by! přebytek oxalylchloridu odstraněn ve vakuu (420 mbar (42 kPa)) s pomalým průchodem dusíku prostorem reaktoru. Získaná směs byla ochlazena na 20 °C a byla přidána sloučenina 5 jako pevná látka (0,638 hmotn., 1,2 ekv.). K reaktoru bylo připojeno vakuum (420 mbar (42 kPa)) a reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem (přibližně 55 °C) až do ukončení konverze na sloučeninu 40, jak bylo zjištěno LC. Směs byla ochlazena na 20 °C, byla přidána voda (2 obj.) a získaná směs byla ponechána míchat 30 min. Směs byla potom zfiltrována, pevná látka byla promyta acetonitrilem (2 objemy) a ponechána sušit ve vakuu při 60 °C (92 až 96 %). 1H NMR (DMSO-d5, 400 MHz) δ 9,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).
Krok G
Sloučenina 40 (1,0 hmotn.) byla suspendována v acetonitrilu (16 hmotn.) a byl přidán najednou anhydrid kyseliny propionové (1,0 hmotn.). Získaná bílá suspenze byla zahřívána na 60 °C v průběhu 60 min, potom byla najednou přidána kyselina sírová (0,0022 obj.). Vnitřní teplota byla udržována na 60 °C 2 h. Směs byla ponechána ochladit na 20 °C v průběhu 60 min. Reakce byla na základě HPLC (<1% zbývající sloučeniny 40) považována za ukončenou. Po ukončení byla směs přivedena na 20 °C v průběhu 60 min. Po 2 h při 20 °C byla směs zfiltrována, filtrační koláč byl opláchnut acetonitrilem (3 x 4,0 hmotn.) a sušen pod N2 při 75 °C ve vakuu (přibližně 5 in. Hg (667 Pa), 127 Torr) (90 až 95 %) za získání sloučeniny 41. 1H NMR (DMSO4 « *
- 135 c/6 300 MHz) δ 11,93 (bs, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,62 - 7,69 (m, 4H), 7,53 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 0,86 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 574 (M+H)+, (ES’) m/z 572 (M-H)'.
Krok H
Do reakční nádoby byly přidány sloučenina 41 (1,0 hmotn.), uhličitan sodný (0,203 hmotn.), aceton (7,9 hmotn.) a DMSO (0,44 hmotn.). Směs byla zahřívána na 55 °C v průběhu 1 h, míchána při této teplotě 3 až 4 h, a byla ponechána ochladit na 40 °C v průběhu 20 min. Směs byla zfiltrována (filtrace pro vyčeření) do druhého reaktoru (teplota pláště = 55 °C) a opláchnuta acetonem (2 x 0,79 hmotn.). Filtrát byl zahříván na 55 °C, a byl přidán zfiltrovaný toluen (6,9 hmotn.) za udržování vnitřní teploty na přibližně 50 °C, což způsobilo vysrážení produktu. Směs byla udržována na 55 °C 3 h. Směs byla ponechána ochladit na 20 °C v průběhu 1 h, udržována při této teplotě 3 h, zfiltrována a opláchnuta EtOAc (2 x 4,5 hmotn., zfiltrována). Filtrační koláč byl usušen ve filtrační nálevce a potom znovu vložen do druhého reaktoru, do kterého byl přidán ethylacetát (9,0 hmotn., zfiltrovaný). Získaná bílá kaše byla zahřáta na 55 °C v průběhu 1 h, udržována při této teplotě 3 h, ponechána ochladit na 20 °C v průběhu 1 h, při této teplotě udržována 3 h, zfiltrována a opláchnuta EtOAc (2 x 4,5 hmotn., zfiltrovaný). Filtrační koláč by! sušen na vzduchu ve filtrační nálevce, byl převeden do vakuové sušárny, sušen při 90 °C, a za mírného průchodu dusíku byl dosušen ve vakuu (85 %) za získání
sloučeniny 34. 1H NMR {DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,32 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,46 - 7,53 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,88 (q, 2H), 0,83 (t, 3H).
Příklad 41
2-|‘4-Chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzoyl)fenoxv1-/V-f2-methyl-4-[(propionvlamino)sulfonvi]fenyl)acetamid, sodná sůl, forma 9
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoy!)fenoxy]-N-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid (1,0 hmotn.) a uhličitan sodný (0,203 hmotn.) byly suspendovány v acetonu (7,9 hmotn.) a DMSO (0,44 hmotn.), a směs byla zahřívána na 55 °C v průběhu 1 h. Po 3 až 4 h byla směs ochlazena na 40 °C v průběhu 20 min, zfiltrována a umístěna do druhé reakční nádoby a propláchnuta acetonem (2 x 0,79 hmotn.). Bleděžlutý filtrát byl zahříván na 55 C a potom smísen s toluenem (6,9 hmotn.), při udržování teploty nad 50 °C. Když začala probíhat krystalizace, směs byla udržována při 55 °C 3 h. Směs byla zahřívána na 20 °C 1 h, udržována při této teplotě 3 h, zfiltrována a opláchnuta EtOAc (2 x 4,5 hmotn.). Filtrační koláč byl sušen na filtrační nálevce. Materiál byl vložen do dalšího reaktoru spolu s ethylacetátem (9,0 hmotn.). Získaná bílá kaše byla zahřívána na 55 °C 1 h a udržována při této teplotě 3 h. Směs byla ochlazena na 20 °C v průběhu 1 h, udržována při této teplotě 3 h, zfiltrována a opláchnuta EtOAc (2 x 4,5 hmotn.). Filtrační koláč byl sušen vzduchem na filtrační nálevce a potom převeden do vakuové sušárny, kde byl produkt sušen při 90 °C s mírným průtokem dusíku ve vakuu (přibližně 5 in. Hg, 127 Torr (16,9 kPa) (80 až 82 %). 1H NMR (DMSO-ďe, 300 MHz) δ 9,32 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,46 - 7,53 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,88 (q, 2H), 0,83 (t, 3H).
•.-.<3*7 ϊ φ · · · ·
Přiklad 42
2-[4-Chlor-2-(3-chior-5-kvanobenzoyl)fenoxvl-/V-f2-methyl-4-[(ΡΓορίοηνΐ3ηΊίηο)5ΐιΙ<ΌηνΙΚΘηνΙ}3θ6ΐ3π^, sodná sůl, forma 10
V 10ml kulové baňce byly 2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}-acetamid (100 mg) a Na2CO3 (37 mg) suspendovány v acetonu (2,0 ml) a DMSO (100 pl) a baňka byla zahřívána na 55 °C 1 h. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, zfiltrována a koláč byl propláchnut aceton (1,0 ml). Filtrát byl zahříván na 55 °C a smísen s diisopropyletherem (2,0 ml) až do objevení zákalu. Byl přidán aceton (1,0 ml), který převedl směs do homogenního stavu. Po několika hodinách byl přidán další diisopropylether (0,5 ml; celkem 2,5 ml) pro indukování zakalení. Byl přidán isopropylalkohol (500 μΙ), aby směs přešla do homogenního stavu, a další diisopropylether (0,9 ml; celkem 3,4 ml) pro indukci zákalu. Směs se vrátila do homogenního stavu. Byly přidány další diisopropylether (1,7 ml; celkem 4,2 ml) a isopropylalkohol (500 μΙ; celkem 1,0 ml) a směs byla znovu míchána přes noc při 55 °C. Podél stěn baňky se vytvořila bílá sraženina. Důkladné třepání baňky rukou rozbilo většinu sraženiny, která byla potom dispergována v celé směsi. Byl přidán další diisopropylether (1,0 ml; celkem 5,2 ml) a směs byla ochlazena na teplotu laboratoře, zfiltrována filtrační nálevkou a několikrát propláchnuta tercbutylmethyletherem. Pevná látka byla sušena ve vakuu (přibližně 20 in. Hg (68 kPa)) za průchodu N2 při 80 °C, za získání 76 mg (73 %) v názvu uvedené sloučeniny.
♦ * · · 1 * · · 9 4
9··· 99 · ·
Příklad 43
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxv1-/\/-{2-methvl4-[(propionvIaminojsulfonylIfenvDacetamid, sodná sůl, forma 12
Do baňky byl vložen 2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)-fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid (1 hmotn.) a THF (10 obj,). Terc-butoxid sodný (1,03 ekv., 0,17 hmotn.), rozpuštěný v isopropylalkoholu (4 obj.)/THF (1 obj.), byl po kapkách přidáván v průběhu 10 min. Roztok byl míchán 10 min při laboratorní teplotě a byl přidán metylisobutylketon (MIBK, 10 obj.), spolu s krystalem (0,3 %). Získaná směs byla ponechána míchat při laboratorní teplotě 3 h a potom byla zfiltrována. Koláč byl promyt MIBK (5 obj.) a částečně usušen na filtru. Další sušení za sníženého tiaku (20 in. Hg (68 kPa)) při 75 °C poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (80 až 91 %).
Příklad 44
2-í4-Chlor-2-(3-chior-5-kyanobenzoyl)fenoxv1-/\/-f2-methvl-4-[(propionvlamino)sulfonyl1fenvl)acetamid, draselná sůl
Do baňky byl vložen 2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)-fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfony!]feny!}acetamid (1 hmotn.), K2CO3 (1,5 ekv., 0,36 hmotn.) a acetonitril (14 obj.). Směs byla zahřívána na 70 °C a byla míchána 0,5 h. Suspenze byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a byla zfiltrována do čisté baňky. Byly přidány isopropylalkohol (10 obj.) a předem vytvořená draselná sůl pro zaočkování. Získaná suspenze byla ponechána míchat při laboratorní teplotě pres noc. Pevná látka byla izolována filtrací a koláč byl promyt isopropylalkoholem (3 obj.). Koláč byl částečně usušen na filtru pod N2 a potom dále sušen za sníženého tlaku (20 in. Hg (68 kPa)) při 90 °C za získání v názvu uvedené sloučeniny (57 %), ·· -*439 -«
Příklad 45
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzovl)fenoxv1-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyllfenyl)acetamid, cholinová sůl, forma 1
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid (20,00 g) byl suspendován v THF (8,0 obj.) a deionizované vodě (0,16 obj.). Získaná suspenze byla zahřívána na 50 °C v průběhu 30 min. Při dosažení této teploty byl přidáván vodný roztok cholinbikarbonátu (75 %, 0,37 obj.) v průběhu 5 min. Po ukončení přidávání báze byla vnitřní teplota udržována na 50 °C 30 min. Při tom se reakční směs změnila na homogenní roztok bleděžluté barvy a ustal vývoj plynu. Směs byla potom zředěna THF (12 obj.) takovou rychlostí, aby se teplota vsádky udržela vyšší než 45 °C. Během 1 h se vytvořila těžká bílá sraženina a míchání pokračovalo další 1 h. Směs byla ponechána ochladit na 20 °C v průběhu 60 min. Po 2 h při 20 °C byla směs zfiltrována a filtrační koláč opláchnut THF (3 x 5,0 Obj.). Izolovaný materiál byl sušen pod N2 při 50 C ve vakuu, za získání v názvu uvedené sloučeniny (87 až 92 %). 1H NMR (300 MHz) δ 9,32 (s, 1H), 8,31 (dd, 1H, J = 2,2, 1,4 Hz), 8,16 (t, 1H, J = 1,4 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 2,2, 1,4 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,53 (bd, 2H, J = 2,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,32 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,84 - 3,79 (m, 2H), 3,40 - 3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 1,88 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
•4*40
Příklad 46
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzovl)fenoxvl-A/-{2-methyl4-[(propionvlaminojsulfonyllfenyljacetamid, cholinová sůl, forma 1
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[(propiony!amino)suifonyl]fenyl}acetamid (20,00 g) byl suspendován v THF (8,0 obj.) a deionizované vodě (0,16 obj.). Získaná suspenze byla zahřívána na 50 °C v průběhu 30 min. Když bylo dosaženo této teploty, byl přidán vodný roztok cholinbikarbonátu (75 %, 0,37 obj.) v průběhu 5 min. Po ukončení přidávání báze byla vnitřní teplota udržována na 50 °C 30 min. Při tom se reakční směs změnila na homogenní roztok bleděžluté barvy a ustal vývoj plynu. Směs byla potom zředěna THF (12 obj.) takovou rychlostí, aby se teplota vsádky udržela nad 45 °C. Po ukončení přidávání byly přidány očkovací krystaly cholinové soli. Během 1 h se vytvořila těžká bílá sraženina a míchání pokračovalo další 1 h. Směs byla ponechána ochladit na 20 °C v průběhu 60 min. Po 2 h při 20 °C byla směs zfiltrována a filtrační koláč opláchnut THF (3 x 5,0 obj.). Izolovaný materiál byl sušen pod N2 při 50 aC ve vakuu, za získání v názvu uvedené sloučeniny (87 až 92 %). 1H NMR (300 MHz) δ 9,32 (s, 1H), 8,31 (dd, 1H, J = 2,2, 1,4 Hz), 8,16 (t, 1H, J = 1,4 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 2,2, 1,4 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,53 (bd, 2H, J = 2,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,32 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,84 - 3,79 (m, 2H), 3,40 - 3,36 (m, 2H), 3,09 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 1,88 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
·· ·4·4 · ·* • ♦ β 4 4·« » 4 4 · 4 ·· ·· 4 « •4 « • · 4 • · · ^*1 A · -·Ι41
Příklad 47
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzoyl)fenoxv1-/V-{2-methyl-4-[(propionviamino)suifonyl1fenvl)acetamid, vápenatá sůl, forma 3
Do baňky byly vloženy 2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)-fenoxy]-/\/-12-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]feny!}acetamid (500 mg), hydrát acetylacetonátu vápenatého (124 mg) a THF (15 ml). Baňka byla zahřívána na 55 °C, přičemž směs značně zhoustla. Byl přidán MTBE (5 ml) pro usnadnění míchání, a potom byia směs zahráta na 55 °C a ponechána míchat přes noc. Směs byla potom ponechána ochladit na laboratorní teplotu (20 °C), zfiltrována a promyta třikrát MTBE. Bílá pevná látka byla sušena ve vakuové sušárně (přibližně 18 in. Hg (61 kPa)) při slabém průtoku N2 při 75 °C přes noc za získání v názvu uvedené sloučeniny (86 %).
Příklad 48
2-í4-Chlor-2-(3-chlor-5-kvanobenzoyl)fenoxv1-/\/-(2-methvl-4-[(propionylamino)suifonvnfenyl}acetamid, vápenatá sůl, forma 2
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid byl suspendován v THF s obsahem Ca(OMe)2 (1 ekv.) a ohřát na 55 °C. Směs byla míchána přes noc při 50 °C a ponechána ochladit na laboratorní teplotu a byla zředena isopropylalkoholem. Rozpouštědlo bylo ochlazeno za sníženého tlaku a směs byla znovu zředěna isopropylalkoholem pro dosažení změny rozpouštědla. Směs byla odpařena do sucha a resuspendována v isopropylalkoholu. Byla míchána při teplotě laboratoře přibližně 48 h, potom byla zfiltrována a sušena ve vakuové sušárně přes noc při 50 °C.
• · · - «. ·· -·142
Příklad 49
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy1-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyllfenvl}acetamid, hořečnatá sůl
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid (200 mg) byl suspendován v THF (5 ml) a byl přidán Mg(OMe)2 jako roztok v MeOH (8,7 % hmotnostních). Suspenze byla ohřátá na 35 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí oleje, který byl resuspendován v CH3CN (2 ml) a ohřát pro rozpuštění. Po ochlazení na přibližně 43 °C začala krystalizace. Byla přidávána voda v podílech po 50 pl (150 μΐ celkem) pro zvýšení výtěžku. Suspenze byla znovu ohřátá na 35 °C a potom ponechána pomalu ochladit na teplotu laboratoře. Objem rozpouštědla byl snížen na polovinu za sníženého tlaku. Vzorek byl ponechán stát při laboratorní teplotě, bez míchání, přibližně 30 min, potom byl zfiltrován a sušen ve vakuové sušárně přes noc (50 °C, přibližně 9,9 mm Hg (1,32 kPa)).
Příklad 50
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzovl)fenoxv1-A/-f2-methvl-4-[(propionvIaminojsulfonyllfenvDacetamid, ethanolaminová sůl
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]feny!}acetamid (500 mg) byl suspendován v 5,0 až 10 ml THF při laboratorní teplotě. K této suspenzi bylo přidáno 1,0 ekv. (53 μΙ) ethanolaminu při laboratorní teplotě. Po několika minutách začala probíhat krystalizace. Pevná látka byla zfiltrována pod N2 a sušena ve vakuové sušárně přes noc při 65 °C (laboratorní rozvod vakua). 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,33 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,49 (m, 5H), 7,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, ·· ···· • · ··«
♦
1H), 5,10 (br s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,91 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 0,84 (t, J = 6,0 Hz, 3H).
Příklad 51
2-f4-Chlor-2-(3-chíor-5-kyanobenzovl)fenoxv1-/V-{2-methyl-4-[(propionvlaminojsulfonvllfenyllacetamid, triethylaminová sůl
2-[4-Chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid (100 mg) byl rozpuštěn v horkém THF (2,5 ml, 40 °C). K tomuto roztoku byl přidán Et3N (25 pl). Krystalizace začala během 20 min a byl získán bílý prášek. Produkt byl oddělen na filtračním papíru Whatman No. 2 a sušen ve vakuové sušárně za slabého průtoku N2 (50 °C, laboratorní rozvod vakua). 1HNMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 9,37 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 4H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,88 (q, J = 6 Hz, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,0 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 6 Hz, 9H), 0,85 (t, J = 6,0 Hz, 3H).
Příklad 52
Inhibice replikace viru
I, Test na buňkách HeLa
Test na buňkách HeLa byl prováděn modifikací podle autorů Kimpton J. a Emerman M., Detection of replication-competent and pseudotyped human immunodeficiency virus with a sensitive cell line on the basis of activation of an integrated p-galactosidase gene, J. Virol. 66: 2232 - 2239 (1992), při které se infekce HIV-1 detekuje aktivací p-galaktosidázového reportéru řízeného HIV-LTR, který je integrován do genomu buněčné íinie CD4+ HeLa. Kvantifikace pgalaktosidázy se provádí měřením aktivace chemiluminiscenčního
| ft« • | • | ···· ft | • ftft • · ft | · • | ft | ···· ft |
| • | ft | • | • ft | • | • | ft |
| • | • | • Λ Λ | • · | • | ft | ft · |
| • ft | -»Ί44 | ........ | • ft | • ft |
substrátu (Tropix). Koncentrace každé sloučeniny nutná pro inhibici 50 % (IC50) β-galaktosidázového signálu indukovaného HIV-1 vzhledem k neošetřeným kontrolám byla určována pro každý isogenní rekombinantní virus.
A. Materiály
Buněčná linie HeLa-CD4-LTR-3-gal (AIDS Research and Reference Reagent Program, Division of AIDS, NIAID)
DMEM (GibcoBRL # 12430-047)
Trypsin-EDTA (GibcoBRL # 25300 - 054)
Teplem inaktivované fetální bovinní sérum (FBS) (Hyclon # SH30070.03)
Geneticin (GibcoBRL # 10131 - 035)
Hygromycin B (GibcoBRL # 1687 - 010)
96-jamkové černé destičky upravené pro tkáňovou kultivaci s čirým dnem (Costar # 3904)
Fyziologický roztok s fosfátovým pufrem (PBS) (GibcoBRL # 14190 144)
Dimethylsulfoxid (DMSO) (ATCC # 741625)
Reporterový systém Galacto-Star Mammalian Reportér Gene Assay System (Tropix # 8085)
B. Růst a udržování buněčné linie CD4-HIV LTR-Q-gal HeLa
Buňky HeLa-CD4-LTR-p-gal se pomnoží v médiu DMEM s obsahem 10% fetálního bovinního séra + 0,2 mg/ml geneticinu + 0,1 mg/ml hygromycinu B. Buňky se oddělují standardní trypsinizací při dosažení konfluence 80 % (přibližně každé 2 až 3 dny).
·· -145 -
C. Konstrukce HIV-1 s mutovanou reverzní transkriptázou (RT)
DNA kódující reverzní transkriptázu HIV-1 byla subklonována z fága M13 do obecného kyvadlového vektoru, pBCSK+, jako fragment DNA o velikosti ~ 1,65 kbp zakončený EcoRI/HindIII. Inzert HIV DNA výsledného plasmidu, pRT2, byl na obou řetězcích úplně sekvenován před použitím při experimentech s místně směrovanou mutagenezí. Specifické náhrady aminokyselin byly prováděny činidly Stratagene Quick Change a mutagenními oligonukleotidy firmy Oligos. Po mutagenezí byla ověřena úplná kódující sekvence mutantní RT sekvenováním obou řetězců DNA.
D. Konstrukce isogenního mutantního viru HIV-1 RT
Mutantní kmeny HIV-1 byly izolovány modifikovaným testem Recombinant Virus Assay (Kellam P. a Larder B., Recombinant virus assay: a rapid, phenotypic assay for assessment of drug susceptibility of human immunodeficiency virus type 1 isolates, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38: 23 - 30, 1994). 1 χ 107 MT4 T-buněk (udržovaných v médiu RPMI s obsahem 10% fetálního bovinního séra, dělení 1 : 5 každých 5 až 6 dnů) bylo kotransfekováno plasmidem s mutantní RT štěpeným EcoRI/H ind 111 a HIV-1Hxb2artDNA štěpenou Bst Eli v přítomnosti transfekčního činidla DMRIE-C (Gibco) podle protokolu doporučeného výrobcem. Kódující sekvence každé mutantní RT byla vložena homologní rekombinací in vivo (Crossing over) do kostry DNA viru HIV-1 s odstraněnou RT. Transfekované buněčné kultury byly pomnoženy a monitorovány až do významného vytvoření syncytia a CPE. Virus byl sklizen centrifugací supernatantů kultur a zamražen jako primární zásobní suspenze při -80 °C. Rekombinantní prekurzorový virus byl sekvenován v oblasti RT pro potvrzení genotypu mutantu. Zásobní suspenze viru byly dále pomnoženy infekcí buněk ♦ ·
- 146 MT4, sklizeny a uchovány jako zamražené alikvoty. Zásobní suspenze byly pro test titrovány v buňkách HeLa MAGI.
E. Titrování zásobních suspenzí virů
Zásobní suspenze virů HIV-1 musí být titrovány v testovacím systému MAGI pro určení vhodné infekční dávky. Koncovým bodem u tohoto testu jsou relativní světelné jednotky (RLU) a titr se zaznamenává jako jednotky RLU/ml. Zásobní suspenze viru se ředí (sériová ředění 1 : 2) v DMEM s obsahem 10% FBS plus 25 pg/ml DEAE-dextranu a testují jak se popisuje v části „postup“ dále, bez testované sloučeniny.
„Multiplicita infekce“ (MOI) definovaná jako infekční jednotky na buňku, se obvykle nepočítá, ale je typicky «1,0. Vztah jednotek RLU/ml k jiným měřítkům infekčnosti, jako je HeLa PFU/ml nebo MT4 TClD50/ml, nemusí mezi jednotlivými šaržemi nebo kmeny odpovídat, a měl by být určován pro každou šarži.
F. Experimentální protokol
Den 1
1. 96-jamkové destičky (Costar #3904) se zaočkují buňkami HeLaCD4-LTR-p-gal při 3 χ 103 buněk na jamku ve 100 pl DMEM s obsahem 10% FBS. Směs se inkubuje při 37 °C, 5% CO2 přes noc.
Den 2
1. Zásobní suspenze viru se rozmrazí ve vodní lázni (laboratorní teplota) a zředí do média DMEM + 10% FBS + 25 pg/mi DEAEdextran na infekční dávku 1500 až 2000 RLU/ml. Ředění viru se bude lišit v závislosti na titru zásobní suspenze (viz část přípravy výše).
- 147 2. Veškerá média se odstraní ze všech jamek 8- nebo 12kanálovou odsávačkou. Pracuje se vždy s jednou deskou, aby se zabránilo vysušení monovrstvy buněk HeLa-CD4-LTR-p-gal.
Do každé jamky se přidá 35 pl (75 až 100 celkových RLU) zředěného víru. Inkubuje se při 37 °C, 5% CO2 2 hod.
pM (konečná nM (konečná
3. V průběhu období adsorpce viru se připraví destičky pro titraci sloučenin při konečné koncentraci 1,35 x. Obecně se testované sloučeniny titrují automatickým robotem pětinásobným postupným způsobem od koncentrace 2,7 koncentrace 2 pM) do koncentrace 1,35 koncentrace 1 nM). Toto schéma umožní provést v 96-jamkové destičce vyhodnocení osmi testovaných sloučenin s deseti ředěními a dvěma kontrolami na sloučeninu (n = 1). Testované sloučeniny se titrují do média DMEM + 10% FBS + 0,135% DMSO (konečná koncentrace 0,1%). Konečný objem titrované sloučeniny v každé jamce by měl být alespoň 150 pl a koncentrace DMSO by měla být 0,135 % (konečná koncentrace 0,1 %) včetně kontrol bez přítomných sloučenin.
4. Z každé jamky titrační destičky připravené do kroku 3 výše se odebere 100 pl titrované sloučeniny a přidá se do destičky pro adsorpci viru (krok 2 výše).
5. Inkubuje se při 37 °C, 5% CO2 72 hod.
Den 5
- 148 ····
1. Z každé jamky se odstraní supernatanty 8- nebo 12-kanálovou odsávačkou. Pracuje se vždy pouze s jednou deskou, aby se zabránilo vysušení monovrstvy infikovaných buněk HeLa-CD4LTR-p-gal.
2. Každá jamka se promyje 100 pl PBS.
3. PBS se odsaje jako v kroku 1 výše.
4. Přidá se 15 μ! lyzačního pufru obsaženého v kitu Tropix. Destičkou se jemně poklepává pro dispergaci lyzačního pufru po dně jamky.
5. Inkubuje se při teplotě laboratoře alespoň 10 min.
6. Zředí se substrát Tropix (reagencie obsažená v kitu) 1 : 50 do ředicího pufru pro substrát (reagencie obsažená v kitu) při teplotě laboratoře a do každé jamky se přidá 100 μΙ.
7. Každá destička se odečítá v luminometru (Topcount, Packard works best). Signál je lineární a konstantní až do 2 h po přidání substrátu. Destičky je možno odečítat kdykoli během těchto 2 h.
G, Analýza dat
Výchozí data se převádějí na procenta kontroly podle následujícího vzorce: (výchozí signál v každé jamce/průměrný výchozí signál pro dvě kontroly bez přidané sloučeniny ve stejné řadě) x 100.
Procento proti kontrole se vynese proti koncentraci sloučeniny pomocí
- 149 programu Either Robsage nebo Robofit (GW). Přednastavený model je Y=Vmax*1-(xňn/(KAn+xAn)), ale může být použit jakýkoli jiný model poskytující rozumný odhad hodnoty ÍC50 (veličina „K“ ve vzorci).
II. Test na buňkách MT4
A. Postup experimentu
Účinnost proti viru HIV a cytotoxicita indukovaná sloučeninami byly měřeny paralelně postupem založeným na propidiumjodidu v buněčné linii MT4 transformované lidským lymfotropním virem Tbuněk. Alikvoty testovaných sloučenin byly sériově ředěny v médiu (RPMI 1640, 10% fetální telecí sérum (FCS) a gentamycin) v 96jamkových destičkách (Costar 3598) a s použitím zařízení Cetus Pro/Pette. Exponenciálně rostoucí buňky MT4 byly sklizeny a centrifugovány při 1000 ot/min 10 min v centrifuze Jouan (model CR 4 12). Centrifugáty buněk byly resuspendovány v čerstvém médiu (RPMI 1640, 20% FCS, 20% IL-2, a gentamycin) na hustotu 5 x 105 buněk/ml. Alikvoty buněk byly infikovány přidáním HIV-1 (kmen IIIB) zředěného na poskytnutí multiplicity infekce viru 100 x TCID50. Podobný alikvot buněk byl zředěn médiem pro poskytnutí srovnávací neinfikované kontroly. Infekce buněk byla ponechána postupovat 1 h při 37 °C v inkubátoru pro kultivaci tkání s atmosférou zvlhčeného 5% CO2. Po 1 h inkubaci byly suspenze virus - buňky zředěny 6 x čerstvým médiem a do každé jamky destičky obsahující předem naředěnou sloučeninu bylo přidáno 125 pl této buněčné suspenze. Destičky byly potom umístěny do inkubátoru pro tkáňovou kultivaci s atmosférou 5% CO2 na 5 dnů. Na konci doby inkubace byl odhadován počet buněk a tedy HlV-indukovaná cytopatie buď (A) barvením propidiumjodidem nebo (B) metodou MTS tetrazoliového barvení (ref. 5).
A. Pro odečítání propidiumjodidu bylo do každé jamky inkubační destičky přidáno 27 μΙ 5% Nonidetu-40. Po důkladném promíchání vícekanálovou pipetou Costar
.. ·· .......
- 150 bylo 60 μΙ směsi převedeno do 96-jamkových destiček s filtračním dnem. Destičky byly analyzovány v automatizovaném zařízení (Screen Machin, idexx Laboratories). Jako kontrola a standard byl použit 3’-azido-3’-deoxythymidin testovaný v rozmezí koncentrací 0,01 až 1 μΜ pro každý test. Očekávané rozmezí hodnot IC50 pro 3'-azido-3'-deoxythymidin je 0,04 až 0,12 μΜ. Test využívá barviva propidiumjodidu pro odhad obsahu DNA v každé jamce.
B. Pro odečítání MTS byio do každé jamky přidáno 20 μΙ činidla CellTiter 96 AQ One Solution reagent (Promega # G3582). 75 min po přidání činidla MTS byla odečítána absorbance při 492 nm s použitím odečítacího zařízení pro 96-jamkové destičky Tecan Sunrise.
B. Analýza
Antivirový účinek testované sloučeniny se uvádí jako IC50, tj. inhibiční koncentrace, která by poskytla 50% snížení cytopatického efektu indukovaného HIV. Tento účinek se měří pomocí množství testované sloučeniny, která je nezbytná pro obnovení 50 % růstu buněk MT4 infikovaných HIV ve srovnání s kontrolami neinfikovanými buňkami MT4. Hodnota IC50 byla vypočtena na programu RoboSage, Automated Curve Fitting Program, verze 5.00, 10. července 1995.
Pro každou testovací destičku byly vypočteny průměry výsledků (relativní fluorescenční jednotky, rfU, nebo jednotky OD) jamek obsahujících neinfikované buňky nebo infikované buňky bez sloučeniny. Pro měření cytotoxicity indukované sloučeninami byly porovnány výsledky z jamek obsahujících různé koncentrace sloučeniny a neinfikovaných buněk s průměrem pro neinfikované buňky bez přidaných sloučenin. Procento zbylých buněk se zjistí podle následujícího vzorce:
- 151
Procento zbylých buněk = (neinfikované buňky s přídavkem sloučeniny, hodnoty rfU, nebo OD/neinfikované buňky bez přídavku sloučeniny) x 100.
Procento zbylých buněk 79 % nebo nižší ukazuje na významnou úroveň přímé cytotoxicity indukované sloučeninami pro příslušnou sloučeninu v dané koncentraci. Jestliže se vyskytne tento stav, výsledky pro infikované buňky s přidanou sloučeninou pří této koncentraci se do výpočtu IC50 nezahrnují.
Pro měření antivirové účinnosti sloučeniny se porovnají výsledky z jamek obsahující různé koncentrace sloučeniny a infikovaných buněk s průměrem neinfikovaných a infikovaných buněk bez přidané sloučeniny. Procento inhibice viru se určí podle následující rovnice:
Procento inhibice viru = (1-((průměr neinfikovaných buněk bez přidané sloučeniny - infikované buňky s přidanou sloučeninou)/(průměr neinfikovaných buněk bez přidané sloučeniny - průměr infikovaných buněk bez přidané sloučeniny))) x 100.
Reference
1. Averett, D. R., Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays, J. Viroi. Methods, 23: 263 - 276, 1989.
2. Schwartz, O., a další, A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents, AIDS Res. and Human Retroviruses 4 (6): 441 - 447, 1988.
3. Daluge, S. M., a další, 5-chlor-2’3'-deoxy-3’fluoruridin (935U83), a selective anti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother. 38 (7): 1590 - 1603, 1994.
4. Dornsife, R. E., a další, Anti-human immunodeficiency virus synergism by zidovudine (3’azidothymidine) and didanosine (dideoxyinosine) contrasts with the additive inhibition of normál
| - 152 - | ** ···: ♦ » · • · • · * ♦ . ·· ·· * | ·· · • « · • · • · · · • · · · · · | • · • · • · · • ♦ · |
| human marrow progenítor cells, | Antimicro. | Agents | and |
| Chemother. 35 (2); 322 - 328, 1991. | |||
| Promega Technical Bulletin #TB245 | . CellTiter | 96 AQ | One |
Solution Cell Proliferation Assay.
Antivirová účinnost rodičovských sloučenin
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu působí proti HIV a poskytují sloučeniny, které mají účinnost proti viru HIV v rozmezí IC5q = 1 - 1000 nM proti virům standardního typu a mutantním virům. Tabulka 1 ukazuje srovnání mezi účinností sloučenin dodaných sloučeninami podle předkládaného Wyatt et al. J Med. Chem. 1995, HIV. WT znamená virus standardi virus.
vynálezu a sloučenin 1e - 1g podle díl 38, str. 1657 - 1665, proti viru ího typu; Nev-R označuje mutantní
Slouč. A, 58, 40, 71
Slouč. 1e - 1g
- 153 φ φ Φφφφ • Φ ·*· • ·
· * φφ φφφφ • * * φ *Β Φ · • Φ Φ *
Tabulka 1
| Slouč.No. | Struktura | WT (nM) | Nev-R (nM) |
| A | 'X? | 0,5-0, 6 | 0,5-0,8 |
| 58 | 'Tf cf3 | 2,4 | 0,9 |
| 40 | Tr Cl | 0,5-1,8 | 0,4-1,2 |
| 71 | T/ F | 0,1-28 | 0,4-14 |
| 1e | R = OCH2CH2N(Et)2 | 88-280 | 970-1670 |
| 1f | R = OCH2CH2CH2N(Et)2 | 31-47 | 260-370 |
| R »= H | 22 | 276-320 |
Příklad 53
Farmakokinetické studie u samců psů bíql
Sloučenina 34 (634A v tabulkách a v grafech) byla dávkována v pevné formě i ve formě roztoku samcům psů bígl podle následujícího protokolu.
Vzorky plasmy byly analyzovány následujícími metodami:
Vzorky krve testovaných zvířat byly odebírány v periodických intervalech, před a po podání testovaných látek. Vzorky byly rozpiněny do vychlazených (~ +4 °C) krevních zkumavek obsahujících EDTA jako antikoagulant, které byly uchovány „na ledu“ (~ +4 QC) před centrifugací a separací plasmatických frakcí. Vzorky plasmy byiy převedeny do zamraženého stavu pro skladování (-20 °C) do 30 min od odběru krve.
- 154 -
| Test | Gr No. | Počet psu | Podání | ||||||
| Test. SlOUČ. | Dávka mg/kg | Koncentrace (mg/ml) | Obj. dávky (ml/kg) | Vehikulum | Způsob podáni | Proplach. obj. | |||
| 3 | 3 | 3 | sloně 34 | 10 | 5 | 2,0 | PEG400:Solutol :voda (30:20:50 obj.) | p.o. | 10 ml vehikula |
| 3 | 5 | 2 | slouč 34 (pevná dávka) | 1 | 10 mg/ 31 mg | 31 mg HPMC kapsle/ 10 kg psa | Test.léčivo: krospovidon: bezv.laktóza (10:1:20 hmotn.) | p.o. | 10 ml voda |
| 3 | 6 | 1 | slouč. 34 | 1 | 5 | 0,2 | PEG400 :Solutol :voda (30:20:50 obj.) | i. V. | 2 ml voda |
Uchování testovaného léčiva: jak došlo
Komentář: chránit před světlem
Dávkovači forma, vzorky: 0,1 g předdávka
Uchování plasmy: -70 ‘C
Hladovění přes noc: ano
Podání potravy: 4 hod po podání dávky
| Test | Časy odběru vzorku | ||
| Hematologie | Klín. chemie | Krev/plasma | |
| 3 | Před podáním pro hodnocení zdravotního stavu před studií | Předdávka 5, 15, 30 min, a 1, 2, 4, 8, 10, 12 a 24 h | |
| Antikoagulant | EDTA | ne | EDTA |
| Objem/čas | 0,5 ml | 1,8 ml | 5 ml |
Příprava vzorku
Vzorky plasmy byly rozmraženy při laboratorní teplotě, prudce míchány 10 s a 100 pl alikvoty byly převedeny do 96-jamkových mikrotitračních destiček. Alikvoty (100 μΙ) pulzně značených kalibračních standardů plasmy (typické rozmezí koncentrací = 1 250 pg/l) spolu s vzorky pro kontrolu jakosti (QC) byly rozplněny do mikrotitračních destiček spolu se vzorky. Do každého vzorku byl přidán
- 155 acetonitril (400 μΙ), standard, a vzorek QC pro vysrážení plasmatických proteinů. Mikrotitrační destičky byly umístěny na deskovou třepačku 2 min pro smíchání obsahu jamek a potom centrifugovány (3000 x g 10 min).
Frakce supernatantu z jamek byiy převedeny do čerstvé mikrotitrační destičky a potom odpařeny do sucha při 37 °C v proudu dusíku (bez O2). Zbytky v jamkách byly doplněny na objemy 100 μΙ směsí acetonitril : voda : octová kyselina (40 : 59,9 : 0,1 ob./obj./obj.) a 20 μ! objemy byly analyzovány HPLC-MS-MS.
Podmínky HPLC-MS-MS
Podmínky HPLC
Pro vytváření gradientu mobilní fáze popsaného níže při průtoku 0,4 ml/min byl použit binární vysokotlaký systém pro dodávání rozpouštědel HP1100 binary (high pressure mixing) solvent delivery systém (Agiiant Technologies). Pro dělení extraktů vzorků před detekcí MS-MS byla použita kolona Aqua C18 HPLC column (velikost částic 3 pm, 20 mm x 2 mm [vnitřní průměr], Phenomenex lne.)
Podmínky gradientu
Mobilní fáze „A“: 0,1% kyselina octová (vod.), pH upraveno na
4,6 hydroxidem amonným : acetonitril (95 : 5 obj./obj.).
Mobilní fáze „B: acetonitril : kyselina octová (99,9 0,1 obj./obj,).
·· · «
-156Profil gradientu
| Čas | % B | Událost |
| 0 | 20 | Nástřik vzorku |
| 1 | 95 | Dělení vzorku |
| 2 | 95 | Dělení vzorku |
| 2,5 | 20 | Reekvilibrace |
| 4 | 20 | Čas zastavení |
Podmínky MS-MS
Autosampler: HTS-PAL (Leap Technologies)
Systém MS-MS: Sciex API 365 nebo API 3000 (Sciex lne.) Zdroj: Turbo lonSpray
Ionizace: negativní
Doba prodlevy: 150 ms/analyt
Podmínky specifické pro sloučeniny
| Sloučenina | Mh | Q1 m/z | Q3 m/z | T ryska | Kroužek | Kolizní energie |
| 34 | 596,4 | 572,1 | 289,7 | 30 | 160 | 40 eV |
Omezení objemu dat
Měření ploch vrcholů signálu, kalibrace a kvantifikace byly prováděny na softwaru pro sběr a zpracování dat Turbo-Quan V1.5 (Sciex lne.). Tento DAQ software poskytl výsledky koncentrací vzorků ve formě tabulek v programu Excel 97 (Microsoft lne.). Tato data byla zpracována komerčním makrem Excel VBA „PK Solutions 2“ (Summit Research Services) pro výpočet hodnot uvedených farmakokinetických parametrů použitím „nekompartmentálního přístupu založeného na
- 157 -
měření plochy pod křivkou koncentrace-čas (AUC) s použitím klasického trapézového pravidla.
Tabulka 2
Souhrn farmakokinetickych údajů pro sloučeninu 34 u samců psů bíql
| Podaná sloučenina | Dávka (mg/kg) | Způsob podáni | Průměr slouč. 40 Cmax (pg/i) | Průměr slouč. 40 T max (M9;|) | Průměr slouč. 40 Elim. tv2 (h) | Průměr slouč. 40 AUCo-itif. (plocha) (mg/h/l) | Průměr slouč. 40 Cl(plocfia) (l/h/kg) | Průměr slouč. 40 Vů(píocha) (l/kg) | Průměr. % f |
| 34 | 1,057 | p.o. (roztok) | 148 | 3,3 | 11.7 | 2,74 | 0,41 | 6,5 | 90 |
| 34 | 10,57 | p.o. (roztok) | 1920 | 4,0 | 8,5 | 32,3 | 0,35 | 4,1 | 106 |
| 34 | 0,874 | p.o. (pevná) | 91,3 | 4,0 | 9,9 | 1,61 | 0,57 | 7,8 | 64 |
Výsledky ukazují, že orální podávání sloučeniny 34 vedlo k vynikající biologické dostupnosti. Výsledky také ukazují, že účinný inhibitor sloučenina 40 se objeví po podání sloučeniny 34 v plasmě.
Příklad 54
Orální biologická dostupnost u samců krys Sprague-Dawley
Metody
Použité metody byly obecně stejné jako bylo popsáno v příkladu 53, s následujícími modifikacemi:
Odběr vzorků - navíc k antikoagulantu (EDTA), byl v čase odběru přidáván ke vzorkům krve koktei! inhibitorů enzymů obsahující 50 pl 100mM AEBSF (4-(2-amÍnoethyl)benzensulfonylfluorid HCl, CalBioChem, kat. no. 101500); 200 mM benzamid (CalBioChem, kat. no. 199001); a 200 mM EACA (Epislon amino-n-kaproová kyselina, • · ··
-158- .........
CalBioChem kat. no. 1381) v FTA Hemaglutionation Buffer (Becton Dickson, kat. no. 4311248) na 1 ml krve.
Podmínky HPLC-MS-MS - chromatografie byla prováděna na patrone Phenomenex Aqua C18 HPLC Mercury Cartridge (velikost částic 3 pm, 20 mm x 2 mm vnitřní průměr) nebo Luna C13 (50 x 2 mm).
Podmínky specifické pro sloučeniny
| Sloučenina | Mh | Q1 m/z | Q3 m/z | Tryska | Kroužek | Kolizní energie |
| 41 | 574,4 | 572,1 | 289,7 | 30 | 160 | 40 eV |
| 40 | 518,4 | 516,1 | 289,7 | 30 | 160 | 40 eV |
Tabulka 3
Orální biologická dostupnost u samců krys Sprague-Dawley (CD)
| Testovaná látka | Podávání | Střední expozice pro sloučeninu 40a | |||||
| Slouč. | Forma soli | Krystal. forma | Způsob podání | Dávka (mg/kg) | Vehikulum/ excipient | AUCO-o-cc (h. ng/ml) | F acp. (%) |
| 40 | volná kyselina | amorf. | i. V. | 1 | PEG400 :Soluto! : voda (30:20:50) | 1744 ± 363 | N/A |
| p.o. (roztok) | 1 | DMSO : Tween-80 : 5% Mannitol (20:0,1:79,9) | 128 (n = 1) | 7 | |||
| forma 1 | p.o. (susp.) | 1 | 0,5% HPMC, 0,1%Tween-80 | NC | NC | ||
| 41b | volná kyselina 41 | amorf. | p.o. (roztok) | 0,87 | PEG400 : Solutol : voda (30:20:50) | 951 + 123 | 63 |
| amorf. | p.o. (SUSP) | 0,87 | 0,5% HPMC, 0,1%Tween-80 | 126 i 69 | 8 | ||
| Na 34 | amorf. | p.o. (roztok) | 0,87 | PBS | 766 +396 | 50 | |
| forma 1 | p.o. (pevná I.) | 0,79 | Bezvodá laktóza (2:1) | 549 ± 187 | 40 |
• «
- 159 a AUCOo-«, plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plasmě na čase extrapolovaná na nekonečno;
Fapp přibližná orální biologická dostupnost vztažená na poměr dávkanormalizované průměrné hodnoty AUC0-« pro sloučeninu 40 po p.o. podání sloučenin 40 nebo 41 a jejich solí a i.v. podání sloučeniny 40, vyjádřená jako procento;
NC nebylo možno vypočítat (hladiny v plasmě pod limitem detekce);
b dávky sloučeniny 41 a jejích solí vyjádřené jako molární ekvivalentní dávky sloučeniny 40;
c ND nebyío stanoveno.
Tyto výsledky ukazují, že orální podávání sloučeniny 34 vedlo ke zlepšené biologické dostupnosti v porovnání s rodičovskou sloučeninou 40. Výsledky také ukazují, že aktivní inhibitor sloučenina 40 se objeví v plasmě po podání sloučeniny 34 nebo 41.
Příklad 55
Rozpustnost
Metoda
Do 5 ml lahvičky obsahující 1 ml 0,1N HCI, vodu nebo hydrogenuhličitanový pufr pH 9,byl vložen nadbytek sloučeniny. Do lahvičky byla vložena míchací tyčinka. Lahvičky byly uzavřeny zátkami a byly umístěny na míchací desku. Vzorky byly míchány při laboratorní teplotě. Po dosažení rovnováhy byly vzorky odstředěny. Mikropipetou byl na HPLC převeden přesný alikvot čirého roztoku. Rozpustnost byla zjišťována HPLC s UV detektorem proti standardu.
• · * ·
- 160 Tabulka 4
Rozpustnost sloučenin 40, 41 a solí sloučeniny 41
| Forma soli | Krystalická forma | Rozpouštědlo | Rozpustnost (mg/ml) |
| sloučenina 40 | Forma 1 | 0,1N HCI | ND |
| fosfátový pufr (pH 7,4) | ND | ||
| SIF | 0,0029 | ||
| sloučenina 41 | Forma 1 | 0,1 N HCI | ND |
| sodná sůl vápenatá sůl | Forma 1 | voda | 92 |
| Forma 4 | voda | 2,5 | |
| Forma 9 | voda | > 100 | |
| Forma 10 | voda | > 100 | |
| Forma 12 | voda | > 100 | |
| amorf. | voda | > 100 | |
| Forma 2 | voda | 0,7 | |
| eíhanolamin | Forma 1 | voda | 2,5 |
| cholin | Forma 1 | voda | 66 |
ND = nedetekovatelné
Pozn.: všechny soli se převedou v 0,1 N Hel na volné kyseliny
Výsledky ukazují, že sloučenina 41 a její soli mají zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou 40.
- 161 Příklad 56
Krystalová struktura 2-f4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxv1-N-f2-methyl-4-[(propionvlamino)sulfonyl1fenvl}acetamidu jako cholinové soli, forma 1
Krystalové a molekulární struktury formy 1 cholinové soli 2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamidu byly zjišťovány z trojrozměrných rentgenových difrakčních dat měřených při 150(2)K s použitím krystalu vyrobeného rekrystalizací z acetonitrilu za podmínek pomalého ochlazování. Konečné parametry mřížky byly zjištěny zpřesněním odrazů měřených na difraktometru Nonius KappaCCD. 49834 dat na difraktometru v rozmezí 5,92° < 2 θ < 50,69° s použitím záření molybdenu (λΚα = 0,71073 A) (1 A = 0,1 nm) s grafitovým monochromátorem. Struktura byla řešena přímými metodami a zpřesněna s použitím postupu nejmenších čtverců pro plnou matrici, který konvergoval (A/cmax = 0,09) k hodnotám běžných krystalografických zbytků R1 = 0,050 pro pozorovaná data a R1 = 0,067 (wR2 = 0,132) pro všechna data. Rozložení vrcholů prášku vypočtené s použitím výsledků pro jediný krystal vykazuje dobrou shodu v polohách vrcholů s naměřenými výsledky rentgenové práškové difrakce (tabulka 5).
Tabulka 5
| Vzorkování vzdáleností d, 2-theta a relativní intenzity vypočtené ze strukturních parametrů rentgenové difrakce pro jediný krystal | ||||
| vzdálenosti d* | 2-theta relativní intenszta* | vzdálenosti d+ | 2-theta | relativní intenzita* |
| 16,9 | 5,2 3 | 4,2 | 21,3 | 44 |
| 12,8 | 6,9 6 | 4,2 | 21,4 | 40 |
• «
- 162 Tabulka 5 - pokračování
| vzdáleností d+ | 2-theta | relativní intenzita* | vzdálenosti d+ | 2-theta | relativní intenzita* |
| 10,1 | 8,8 | 57 | 4,1 | 21,7 | 30 |
| 8,5 | 10,5 | 17 | 4,1 | 22,0 | 23 |
| 7,3 | 12,1 | 40 | 4,0 | 22,1 | 69 |
| 6,7 | 13,2 | 29 | 4,0 | 22,3 | 100 |
| 6,2 | 14,2 | 12 | 4,0 | 22,4 | 13 |
| 5,9 | 15,0 | 14 | 3,9 | 23,1 | 45 |
| 5,6 | 15,7 | 68 | 3,8 | 23,2 | 15 |
| 5,3 | 16,8 | 23 | 3,8 | 23,3 | 24 |
| 5,2 | 17,0 | 43 | 3,8 | 23,7 | 34 |
| 4,4 | 20,0 | 30 | 3,7 | 23,8 | 13 |
| 4,4 | 20,4 | 22 | 3,7 | 24,2 | 21 |
| 4,3 | 20,6 | 26 | 3,7 | 24,3 | 56 |
| 4,3 | 20,8 | 51 | 3,6 | 25,0 | 80 |
| 4,3 | 20,9 | 4 | 3,5 | 25,1 | 70 |
| 4,2 | 21,0 | 27 |
* Jak je známo ze studií rentgenové práškové difrakce, preferovaná orientace může významně zkreslit reiativni intenzity + Parametry jednotkové buňky při laboratorní teplotě jsou A = 20,911 A, B = 7,854 A, C = 21,462 A, β = 105,96° , V = 3389,3 A3 a vlnová délka (X.Cu, Ka = 1,54 A) (1 A = 0,1 nm)
Zastupuje:
- 163 -
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY ϊν vccA sséc **· ·· ····1. Sloučenina vzorce (IA) kde;R1 znamená jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze skupiny halogen, -CF3, C^aalkyl, aminoC-i.galkyl, alkoxy, -CN, -NO2, -NHZ, -SR3, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)R8; C2.6alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, C3.6cykloalkyl, Ce-uaryl a heterocykl; C2-6alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, Ce-uaryl, C3.6cykloalkyl a heterocykl; a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C-i.galkyl, -CN, CrgalkylCg-uaryl a heterocykl;R2 je zvolená ze skupiny atom vodíku, halogen, Cvsalkyl, -NO2, -NH2, Cvsálkylamino, -CF3 a alkoxy;R3 je zvolená ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3l -NO2 a Cvgalkyl;R4 je zvolená ze skupiny -S(O)2NR5R6, -S(O)2N=C(ORZ)2 a-S(O)2N=CR7(OR7);R5 je zvolená ze skupiny atom vodíku, Ce-^aryl, C-i-salkyl,C3.6cykloalkylC1.8alkyl a C3.scykloalkyl;ftft··- 164 R6 je zvolená ze skupiny -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)OR7,-C(O)CH(NR12R13)R11, alkoxyCi.8alkyl a -CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3, kde n je 0 - 4;R7 je zvolená ze skupiny C3-6cykloalkylCi-salkyl, hydroxyCi_8alkyl, C6.14aryl, heterocykl popřípadě substituovaný skupinou Ci-galkyl, Ce-uarylCvsalkyl, -(CH2CH2-O)n-CH3l kde n = 1 až 4, alkoxyCJ.3-alkyl a C^salkyl popřípadě substituovaný skupinou -O-C(O)R ;R8 je zvolená ze skupiny Ci-8alkyl, C3_6cykloalkylCi-8alkyl, C3-6cykloalkyl, C6-i4aryl a heterocykl;R11 je zvolená ze skupiny atom vodíku,R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci.8alkyl, C3.6cykloalkyl a C6.i4aryl;nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.2.Sloučenina vzorce (lA)pod(e nároku 1, kde • · *· ·«- 165 • ·♦··R1 je substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, -CF3, C^ealkyl, aminoCvsalkyl, alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, -SR®, -S(O)R®, -S(O)2Rs, -C(O)RS; C2.6alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, C3-ecykloalkyl, C6-i4aryl a heterocykl; C2-6alkinyt, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, C6-i4aryl, C3-ecykloalkyl, a heterocykl; a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci.8alkyl, -CN, Ce-uarylCvealkyl a heterocykl;R2 je zvolená ze skupiny atom vodíku, halogen, Cvealkyl, -NO2, -NH2, Ci-8alkylamino, -CF3 a alkoxy;R3 je zvolená ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, -NO2 a Cv8alkyl;R4 je zvolená ze skupiny -S(O)2NR5R6, -S(O)2N=C(OR7)2 a-S(O)2N=CR7(OR7);R5 je zvolená ze skupiny atom vodíku, C6-i4aryl, C^salkyl,Cj-ecykloalkylCvsalky! a C3.6cykloalkyl;R6 je zvolená ze skupiny -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)OR7,-C(O)CH(NR12R13)R11, alkoxyCi.8alkyl a -CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3, kde n je 0 až 4;R7 je zvolená ze skupiny C3-6cykloalkylCi-8alkyl, hydroxyCi.8alkyl, Ce-uaryl, heterocykl popřípadě substituovaný skupinou Ci-8alkyl, Ce-uarylCi-salkyl, -(CH2CH2O)n-CH3, kde n = 1 až 4, alkoxyCi.8alkyl a Ci-8alkyl popřípadě substituovaný skupinou -O-C(O)R12;R® je zvolená ze skupiny Ci-8alkyl, C3-6cykloalkylCi-8alkyl,C3-6cykloalkyl, Ce-uaryl a heterocykl;R11 je zvolená ze skupiny atom vodíku, *· ··R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci_salkyl, C3.6cykioaikyl a Ce-uaryl;nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.3. Sloučenina vzorce (IA) podle nároku 1, kdeR1 znamená substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Ci-3alkyl, -CF3 a -CN;R2 je zvolená ze skupiny halogen, Cbsalkyl, -NO2, -CF3 a alkoxy;R3 je Cvsalkyl;R4 je zvolená ze skupiny -S(O)2NR5 *Rs, -S(O)2N=C(OR7)2 a-S(O)2N=CR7(OR7);R5 je zvolená ze skupiny atom vodíku, C6.ldaryl, Ci-8alkyl,C3-ScykloalkylC1.8cykloalkyl a C3.6cykloalkyl;Rs je zvolená ze skupiny -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)CH(NR12R13)R11,-C(O)OC(O)OR7, alkoxyCi.8alkyl, a -CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3l kde n je 0 až 4;• · ·- 167 » · · · ·· ·· ··R7 je zvolená ze skupiny C3-6cykloalkylCi_8alkyl, hydroxyCv3alkyl, Ce-uaryl, heterocykl popřípadě substituovaný skupinou C^alkyl, Ce-uarylC-i-ealkyl, -(CH2CH2-O)n-CH3, kde n = 1 až 4, alkoxyCvsalkyl a Ci.8alkyl popřípadě substituovaný skupinou -O-C(O)R12;R11 je zvolená ze skupiny atom vodíku,R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci_8alkyl, C3.6cykloalkyl a C6.-i4ary!;nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.4. Sloučeniny vzorce (IA) podle nároku 1, kdeR1 znamená substituent bud' v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Cvgaikyl, -CF3 a -CN;R2 je halogen;R3 je Cvsalkyl;R4 je zvolená ze skupiny -S(O)2NR5R6, -S(O)2N=C(OR7)2 a-S(O)2N=CR7(OR7);·· ·R5 je zvolená ze skupiny atom vodíku, Ce-i4aryl, C-i-galkyl, C3-6cykloalkylCi.8alkyl a C3.6cykloalkyl;R6 je zvolená ze skupiny -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)CH(NR12R13)R11, alkoxyC-i.aalkyl a -CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3, kde π je 0 až 4;R7 je zvolená ze skupiny C3-scykloalkylC-i_8alkyl, hydroxyC-i-salkyl, Cg-uaryl, heterocykl popřípadě substituovaný skupinou Ci_salkyl, Ce-uarylCi.salkyl, -(CH2CH2-O)nCH3, kde n = 1 až 4, alkoxyC-i-galkyl a C^salkyl popřípadě substituovaný skupinou -0-C(0)R12;R11 je zvolená ze skupiny atom vodíku,R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Cvsalky!, C3_6cykloalkyl a C6-i4aryl;nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.5.Sloučenina vzorce (lA)podle nároku 1, kde- 169 · ·*··R1 znamená substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Ci_8alkyl, -CF3 a -CN;R2 je halogen;R3 je Ci.8alkyl;R4 je -S(O)2NR5R6;R5 je zvolená ze skupiny atom vodíku, Ci.8alkyl, C3.6cykloalkylCi.8-alkyl a C3.6cykloalkyl;R6 je zvolená ze skupiny -C(O)R7 a -C(O)OR7;R7 * * je zvolená ze skupiny C3.6cykloalkylC 1.8alkyl, hydroxyCi.8alkyl,-(CH2CH2-O)n-CH3, kde n = 1 až 4, alkoxyCi_8alkyl a C-|.8alkyl 12 popřípadě substituovaný skupinou -O-C(O)R ;R12 je Ci.aalkyl, C3.6cykloalkyl a Ce-uaryl;nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.6. Sloučenina vzorce (IA), kdeR1 je substituent v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Ci-8alkyi, -CF3 a -CN;R2 je halogen;R3 je Ci.8alkyl;R4 je -S(O)2NR5R6;R5 je atom vodíku;R5 je zvolená ze skupiny -C(O)R7 a -C(O)OR7;R7 je Ci.8alkyl;nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.• · ·* »· • · · • · • · · • · · · ·· φ»- 170 ·· »»7. Sloučenina vzorce (IA), kdeR1 znamená substituent v obou polohách 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Cvsalkyl, -CF3 a -CN;R2 je halogen;R3 je Ci.3alkyl;R4 je -S(O)2NR5R6;R5 je atom vodíku;R5 je zvolená ze skupiny -C(O)R7 a -C(O)OR7;R7 je Ci.salkyl;nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.8. Sloučenina vzorce (IA')R3R1- kdeRlaaR1b jsouCvaalkyl, -CF3 a -CN;R2 je halogen;R3 je Ci.galkyl;R14 je zvolená ze skupiny- 171 - nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát za podmínky, že obě skupiny R1a a R1b nejsou atom vodíku.9. Sloučenina vzorce IA’ podle nároku 8, kdeR1a a R1b jsou nezávisle zvoleny ze skupiny halogen, -CF3 a -CN; R2 je halogen;R3 je Ci.8alkyl;R14 je zvolená ze skupiny nebo její farmaceuticky prijateíný derivát.····9 « • 9 ·9 « • 9 · «-172- '· ► 9 9 ·· 9910. Sloučenina vzorce (IB), kdeR1 znamená jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze skupiny halogen, CF3, Ci.8alkyl, aminoCi-8alkyl, alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)R8; C2.6alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, C6-i4aryl, C3.6cykloalkyl, C6-i4aryl a heterocykl; C2.6alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, C3_6-cykloalkyl, C6.14aryl a heterocykl; a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Cvsalkyl, -CN, CvaalkylCe.-Raryl a heterocykl;R2 je zvolená ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci_8alkyl, -NO2, -NH2, Ci.8alkylamino, -CF3 a alkoxy;R3 je zvolená ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, -NO2 a Ci.8alkyl;R® je zvolená ze skupiny Ci.8alkyl, C3_6cykloalkylC-i.3alkyS, C3.8cykloalkyl, C6-i4aryl a heterocykl;R15 a R16 jsou nezávisle zvoíeny ze skupiny atom vodíku, Ci-8alkyl, C3-6cykloalkyl a C6.i4aryl, nebo R1S a R16 spolu s atomem, na který jsou navázány, tvoří kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, kde N může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny atom vodíku, C^alkyl a Ce-uaryiCvsalkyl;nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.·* ···· ·· ····- 173 11. Sloučenina vzorce (IB) podle nároku 8, kdeR1 znamená substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, -CF3, Ci.8alkyl, aminoC-i_8alkyl, alkoxy, CN, -NO2, -NH2, -SRe, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)R8; C2-6alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, C3.6cykloalkyl, Ce-uaryl a heterocykl; C2-6alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, Ce^aryl, C3-6cykloalkyl, a heterocykl; a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci.8alkyl, -CN, C^ealkylCe-uary! a heterocykl;R2 je zvolená ze skupiny atom vodíku, halogen, Ci.8alkyl, -NO2, -NH2, Cvgalkylamino, -CF3 a alkoxy;R3 je zvolená ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, -NO2 a Cí.8alkyl;R8 je zvolená ze skupiny Ci.8alkyl, C3-6cykloalkylCi-8alkyl, C3.6cykloalkyl, C6-i4aryl a heterocykl;R15 a R16 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci_8alkyl, C3-8cykloalkyl a Ce-i4aryi, nebo R15 a R16 spolu s atomem, na který jsou navázány, tvoří kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, kde N může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny atom vodíku, C^atkyl a Ce-i4arylCi-ealkyl;nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.12. Sloučenina vzorce (IB) podle nároku 10, kde ·*··- 174-··R1 znamená substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Ci_salkyl, -CF3 a -CN;R2 je zvolená ze skupiny halogen, Ci-8alkyl, -NO2, -CF3 a alkoxy;R3 je Ci.8alkyl;R15 a R16 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci.8alkyl, C3-6cykloalkyl a C6.i4aryl, nebo R15 a R1S spolu s atomem, na který jsou navázány, tvoří kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, kde N může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny atom vodíku, Cv8alkyl a C6--|4arylCi.8alkyl;nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.13. Sloučenina vzorce (IB) podle nároku 10, kdeR1 znamená substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Ci-galkyl, -CF3 a -CN;R2 je halogen;R3 je Ct-aalkyl;R15 a R16 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny Ci.8alkyl, C3.6cykloalkyl a CS-14aryl, nebo R15 a R16 spolu s atomem, na který jsou navázány, tvoří kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, kde N může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny atom vodíku, Ci.8alkyl a C6-i4arylCi.8alkyl;nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.14. Sloučenina vzorce (IB)podle nároku 10, kde • · · ♦ • ·- 175R1 je substituent buď v poloze 3 nebo 5, nebo zároveň v poloze 3 a 5, nezávisle zvolený ze skupiny halogen, Ci_aa!kyl, -CF3 a -CN;R2 je halogen;R3 je Ci-Salkyl;R15 a R16 spolu s atomem, na který jsou navázány, tvoří kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, kde N může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny atom vodíku, Ci-8alkyl a C6-i4arylCi_8alkyl;nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.15. Sloučenina zvolená ze skupiny:A/-{4-[(acetylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methyibenzoyl)fenoxy]acetamid;2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/\/-{4-[(isobutyryíamino)-sulfony!]-2-methylfenyl}acetamid;2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-A/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/\/-(2-methyl-4-{[(1-pyrrolidinylacetyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/\/-(2-methyl-4-{[(1-piperidinylacetyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/\/-(2-methyl-4-{[(4-morfolinylacetyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-A/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfony!]fenyl}acetamid;2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-A/-{4-[(isobutyry!amino)sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;• *2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trif luormethyl) benzoyl]fenoxy}-/V-(2-methyl-4-{[(3-methylbutanoyl)amino]sulfonyl}fenyl) acetamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{4-[(isobutyrylamino)~-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-(2-methyl-4-{[(3-methylbutanoyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-(2-methyl-4-{[(1-pyrrolidinylacetyl)amino]suifonyl}fenyl)acetamid;/V-{4-[(butyrylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoy!)fenoxy]-/V-{2-methyí-4-[(pentanoylamino)sulfonyl]feny!}acetamid;isobutyl-{4-[({4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-acetyl)amino]-3-methylfenyl}sulfonylkarbamát;isobutyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfeny]sulfonylkarbamát;2-methoxyethyl-[4-{{[4-ch1or-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}-amino)-3-methylfenyl]sulfonylkarbamát;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-(4-{[(methoxyacetyl)-amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)acetamid;2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-/V-(4-{[(ethoxymethyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)acetamid;2-{4-chlor-2-[3-fiuor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-A/-{4-[({[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]methyl}amino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-acetamid;» ·- 177 2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-/\/-(2-rnethyl-4-{[methy)(4-morfolinylacetyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;A/1-{[4-({[4-chlor-2-(3-ch!or-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyl}-L-isoleucinamid;A/1-{[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyl}valinamid;/V1-{[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyl}-L-leucinamid;/V1-{[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyl}-D-alaninamid;/V1-{[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyl}glycinamid;W-{4-[(acetylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetamid;A/-{[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyl}-1-methylprolinamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoy1)fenoxy]-/\/-(4-{[isobutyryl(methyl)-amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)acetamid;2-[4-ch1or-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-{[methyl-(propionyi)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;N-(4-{[acetyl(methyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{4-[(hexanoylamino)-sulfonyl]-2-methylfenyí}acetamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyi)fenoxy]-/V-4-[(heptanoylamino)-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-{2-methyl-4’[(oktanoylamino)sulfonyí]fenyl}acetamid;- 178 -*2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyi)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(nonanoylamino)sulfonyljfenyl}acetamid;isopropyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonylkarbamát;ethyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyljsulfonylkarbamát;methyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyljsulfonylkarbamát;a její farmaceuticky přijatelné deriváty.16. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 15, kde farmaceuticky přijatelným derivátem je sůl.17. Sloučenina podle nároku 16, kde sůl je zvolená ze skupiny soli se sodíkem, vápníkem, draslíkem, hořčíkem, cholínem, ethanolaminem a triethylaminem.18. Sloučenina zvolená ze skupiny:/V-{4-[(acetylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamid, sodná sůl;2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/\/-{4-[(isobutyrylamino)-sulfonylj-2-methylfenyl}acetamid, sodná sůl;2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyí]fenyl}acetamid, sodná sůl;2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyijfenoxy}-A/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyljfeny!}acetamid, sodná sůl;2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-/\/-{4-[{isobutyrylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid, sodná sůl;• · ♦ · ·* ·· ··· ···· «·- 179 2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-A/-(2-methyl-4-{[(3-methylbutanoyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid, sodná sůl;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/“{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, sodná sůl;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, cholinová sůl;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, ethanolaminová sůl;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy3-/\/-4-[(isobutyrylamino)-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid, sodná sůl;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-(2-methyl-4-{[(3-methylbutanoyl)amino]su!fonyl}fenyl)acetamid, sodná sůl;A/-{4-[(butyrylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetamid, sodná sůl;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[(pentanoyiamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, sodná sůl;isobutyl-{4-[({4-chlor-2-[3-kyano-5-(trif!uormethyl)benzoyl]fenoxy}-acetyl)amino]-3-methylfenyl}sulfonylkarbamát, sodná sůl;isobutyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonylkarbamát, sodná sůl;2-methoxyethyl-[4-({[4-chlor~2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl} -amínoJ-S-methylfenyljsulfonylkarbamát, sodná sůl;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]’A/-(4-{[(methoxyacetyl)-amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)acetamid, sodná sůl;/V1-{[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonyl}glycinamid, sodná sůl;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-W-(4-{[isobutyryl-(methyl)amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)acetamid;• «- 180 2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-(2-methyl-4-{[methyl-(propionyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;/V-(4-{[acetyl(methyl)amino]sulfonyl}-2-methy!fenyl)-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-{4-[(hexanoylamino)-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid, sodná sůl;2-[4-ch!or-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-{4-[(heptanoy!amino)suifonyl]-2-methylfenyl}acetamid, sodná sůl;2-[4-chlor-2~(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(oktanoylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, sodná sůl;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoy!)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[(nonanoylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid, sodná sůl;isopropyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}-amino)-3-methylfenyl]sulfonylkarbamát, sodná sůl;ethyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methylfenyl]sulfonylkarbamát, sodná sůl;methyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyi)fenoxy]acetyi}amino)-3-methylfenyljsulfonylkarbamát, sodná sůl; a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.19. Sodné, vápenaté, draselné, horečnaté, cholinové, ethanolaminové a triethylaminové soli sloučenin zvolených ze skupiny:A/-{4-[(acetylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]acetamid;2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-A/-{4-[(isobutyryfamino)-sulfony|]-2-methyffenyl}acetamid;• · · ♦2-[4-οήΙθΓ-2-(3-Κν3ηο-5-ΓηθΙΚγΙόθηζογΙ)ίθηοχγ]-Λ/-{2-ηΊθΙΐΊγΙ-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyi)fenoxy]-A/-(2-methyl-4-{[(1-pyrrolidinylacetyl)amino]su!fonyl}fenyl)acetamid;2-[4-chlor-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/V-(2-methyl-4-{[(1-piperidinylacetyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;2-[4-ch)or-2-(3-kyano-5-methylbenzoyl)fenoxy]-/V-(2-methyl-4-{[(4-morfolinylacetyl)amino]sutfonyl}fenyl)acetamid;2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(tnfluorrnethyl)benzoyi]fenoxy-/\/-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;2-{4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-/V-{4-[(isobutyrylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;2-{4-chIor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-/\/-(2-methyl-4-{[(3-methylbutanoyl)amino]suIfonyl}fenyl)acetamid;2-[4-chlor-2-(3-ch!or-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-{4-[(isobutyrylamino)-sulfonyl]-2-methylfenyl}acetamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/V-(2-methyl-4-{[(3-methy1butanoyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-A/-(2-methyl-4-{[(1·-pyrrolidinylacetyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid;A/-{4-[(butyrylamino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetamid;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-{2-methyl-4-[(pentanoylamino)sulfonyl]fenyl}acetamid;isobutyl-{4-[({4-chlor-2-[3-kyano-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-acetyl)amino3-3-methylfenyl}sulfonylkarbamát;- 182 ísobuty!-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}amino)-3-methy Ifenyljsulfonylkarbamát;2-methoxyethyl-[4-({[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]acetyl}-amino)-3-methylfenyl]sulfonylkarbamát;2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-/\/-(4-{[(methoxyacetyl)-amino]sulfonyl}-2-methylfenyl)acetamid;2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-/V-{4-{[(ethoxymethyl)amino]su!fonyl}-2-methylfenyl)acetamid;2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-/\/-{4-[({[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]methyl}amino)sulfonyl]-2-methylfenyl}-acetamid;2-{4-chlor-2-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl]fenoxy}-/\/-(2-methyl-4-{[methyl(4-morfolinylacetyl)amino]sulfonyl}fenyl)acetamid; a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.20. Sodná sůl sloučeniny podle nároku 15.21. Cholinová sůl sloučeniny podle nároku 15.22. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 21 v nesolvatované formě, solvatované formě, ve formě amorfního materiálu nebo ve formě směsí forem, solvátu a amorfního materiálu.23. Sodná sůl 2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-N-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamidu, formy 1, 9, 10 nebo 12.··· «- 183 24. Cholinová sůl 2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-N-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamidu, formy 1, 2, 3 nebo 4.25. Vápenatá sůl 2-[4-chlor-2-(3-chlor-5-kyanobenzoyl)fenoxy]-N-{2-methyl-4-[(propionylamino)sulfonyl]fenyl}acetamidu, formy 2 nebo 3.26. Sloučenina vzorce (IA), (IA1) nebo (IB) podle některého z nároků 1 až 25 ve formě racemátů, racemických směsí, jednotlivých enantiomerů, diastereomerních směsí a individuálních diastereoisomerů.27. Způsob léčení nebo prevence virové infekce u člověka, který zahrnuje podávání antivirově účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 25 člověku.28. Způsob podle nároku 27, kde virovou infekcí je infekce HIV.29. Sloučenina vzorce (IA), (IA') nebo (IB) podle některého z nároků 1 až 25 pro použití v lékařství.30. Použití sloučeniny vzorce (IA), (IA1) nebo (IB) podle některého z nároků 1 až 25 při výrobě léčiva pro léčení nebo prevenci virové infekce.31. Použití podle nároku 30, kde virová infekce je infekce HIV.* ·32. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 25 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
33. Farmaceutický vyznačující nebo kapsle. prostředek se t í rt podle i , že je nároku ve formě t; 32, ablety 34. Farmaceutický prostředek podle nároku 32, vyznačující se tím , že je ve formě kapaliny. 35. Způsob léčení nebo prevence virové infekce u člověka, který zahrnuje podávání prostředku obsahujícího sloučeninu podle některého z nároků 1 až 25 a další terapeutické látky člověku.36. Způsob podle nároku 35, kde virovou infekcí je infekce HIV.37. Prostředek podle nároku 32, vyznačující se tím, ž e obsahuje alespoň jednu další terapeutickou látku zvolenou ze skupiny (1-alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyklobutyl]-guanin [(-)BHCG, SQ-34514, lobukavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]adenin (oxetanocin-G), TMC-114, BMS-232632, acyklické nukleosidy, například acyklovir, valacyklovir, famcyklovir, gancyklovir a pencyklovir, fosfonáty acyklických nukleosidu, například (S)1 -(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC), [[[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethoxy]methyl]fosfinyliden]bis-(oxymethylen)-2,2-dimethylpropanová kyselina (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxii), [[(1 R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylelhoxy]--methyljfosfonová kyselina (tenofovir) a bis-(isopropoxykarbonyloxymethyl)ester (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1 -methyl-ethoxyjmethyljfosfonové kyseliny (bis-POC PMPA), inhibitory ribonukleotidreduktázy, například 2-acetylpyrídin-5-[(2-chloranilino)-thiokarbonyl)thiokarbonhydrazon a hydroxymočovina, nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, například 3’-azido-3’-deoxythymidín (AZT, zidovudin), 2’,3’-dideoxycytidin (ddC, zalcitabin), 2',3’-dideoxy-adenosin, 2',3’-dideoxyinosin (ddl, didanosin), 2’,3’-didehydrothymidin (d4T, stavudin), (-)-beta-D-2,6-diaminopurindioxolan (DAPD), 3’-azido-2’,3’-dideoxythymidin-5’-H-fosfonát (fosfonovir), 2’-deoxy-5-joduridin (idoxuridin), (-)-cis-1-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (lamivudin), cis-1 -(2-{hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC), 3’-deoxy-3’-fluorthymidin, 5-chlor-2’,3’-dideoxy-3'-fluoruridin, (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-methanol (abakavir), 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-but-1-yl]-guanin (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) a ribavirin, inhibitory proteáz, například indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, sakvinavir, (R)-N-terc-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-N-[(R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyi)amino-3-methylthiopropanoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-karboxamid (KNI-272), 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenyl)methyl]hexahydro-5,6-dihydroxy-4,7-bis(fenylmethyl)-2H-1,3-diazepin-2-on dimethansulfonát (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluormethylpyridiny!)-sulfonylamino]fenyl]-propyl]-4-hydroxy-6alfa-fenethyl-6beta-propyl-5,6-dihydro-2-pyranon (tipranavir), N’-[2(S)-hydroxy-3(S)-[N-(methoxykarbonyl)-1-terc-leucylamino]-4-fenylbutyl-Nalfa-(methoxykarbonyl)-N’-[4-(2-pyridyl)-benzyl]-L-terc-leucylhydrazid (BMS-232632), 3-(2(S)-hydroxy-3(S)-(3-hydroxy-2-methylbenzamido)-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-N-(2-methylbenzyl)thiazolidin-4(R)-karboxamid (AG-1776), N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-{1-(1-(4-benzo[b]-furanylmethyl)-2(S)-N'-(terc-butylkarboxamido)piperazinyi)-pentanamid (MK944A), a GW 433908, interferony jako je a-interferon, ·· *···- 186 inhibitory vylučování ledvinami jako je probenecid, inhibitory transportu nukleosidů jako je dipyridamol; pentoxifylin, N-acety!cystein (NAC), Procystein, α-trichosanthin, kyselina fosfonomravenčí, stejně jako imunomodulátory jako je interleukin II nebo thymosin, faktory stimulující tvorbu kolonií granulocytových makrofágů, erythropoetin, rozpustný CD4 a jeho deriváty získané genetickým inženýrstvím, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (inhibitory NNRTI), například TMC-120, TMC-125, nevirapin (Bl-RG-587), alfa-((2-acetyl-5-methylfenyl)amino)-2,6-dichlorbenzenacetamid (lovirid), 1 -[3-(isopropylamino)-2-pyridyl]-4-[5-(methansulfonamido)-1 H-indol-2-ylkarbonyljpiperazin monomethansulfonát (delavirdin), (10R,11S,12S)-12-hydroxy-6,6,10,11-tetramethy!-4-propyl-11,12-dihydro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4b':5,6-b”)tripyran-2-on ((+)kalanolid A), (4S)-6-chlor-4-[1 E)-cyklopropylethenyl)-3,4-dihydro-4-(tr!fluormethy!)-2(1H)-chinazoiinon (DPC-083), 1-(ethoxymethyl)-5-(1-methylethyl)-6-(fenylmethyl)-2,4-(1 H,3H)-pyrimidíndion (MKC-442), a 5-(3,5-dichlorfenyl)thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-ylmethyl karbamát (kapravirin), antagonisté glykoproteinu 120, například PRO-2000, PRO-542 a 1,4-bis[3[(2,4-dichlorfenyl)-karbonylamino]-2-oxo-5,8-dinatriumsuifanyl]naftalyl-2,5-dimethoxy-fenyl-1,4-dihydrazon (FP-21399), antagonisté cytokinů, například retikulóza (Product-R), 1 ,Γ-azobisformamid (ADA), S-1360 a 1,11(1,4-fenylen-bis(methylen))bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan oktahydrochlorid (AMD3100), nebo inhibitory fúze, například T-20 a T1249.38. Způsob podle nároku 35, terapeutická látka je zvolená ze skupiny (1-alfa, 2-beta, 3-alfa)-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyk!obutyl]-guanin [(-)BHCG, SQ-34514, lobukavir], 9-[(2R,3R,4S)-3,4-bis(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]adenin (oxetanocin-G), TMC-114, ·· ·»··............. ·♦- 187 BMS-232632, acyklické nukleosidy, například acyklovir, valacyklovir, famcyklovir, gancyklovir a pencyklovir, fosfonáty acyklických nukleosidů, například (S)1-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC), [[[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethoxy]methyl]fosfinyliden]bis-(oxymethylen)-2,2-dimethylpropanová kyselina (bis-POM PMEA, adefovir dipivoxil), [[(1 R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1 -methylethoxy]-methyljfosfonová kyselina (tenofovir) a bis-(isopropoxykarbonyloxymethyl)ester (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl]fosfonové kyseliny (bis-POC PMPA), inhibitory ribonukleotidreduktázy, například 2-acetylpyridin-5-[(2-chloranilino)-thiokarbonyl)thiokarbonhydrazon a hydroxymočovina, nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, například 3’-azido-3’-deoxythymidin (AZT, zidovudin), 2',3'-dideoxycytidin (ddC, zalcitabin), 2’,3'-dideoxy-adenosin, 2',3’-dideoxyinosin (ddl, didanosin), 2',3’-didehydrothymidin (d4T, stavudin), (-)-beta-D-2,6-diaminopurindioxolan (DAPD), 3’-azido-2’,3’-dideoxythymÍdin-5'-H-fosfonát (fosfonovir), 2'-deoxy-5-joduridin (idoxuridin), (-)-cÍs-1-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin (lamivudin), cis-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin (FTC), 3'-deoxy-3’-fluorthymidin, 5-chlor-2’,3’-dideoxy-3'-fluoruridin, (-)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyk!openten-1 -methanol (abakavir), 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-but-1-yl]-guanin (H2G), ABT-606 (2HM-H2G) a ribavirin, inhibitory proteáz, například indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, sakvinavir, (R)-N-terc-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-N-[(R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-karboxamid (KNI-272), 4R-(4alfa,5alfa,6beta)]-1,3-bis[(3-aminofenyí)methyl]hexahydro-5,6-dihydroxy-4,7-bis(fenylmethyl)-2H-1,3-diazepin-2-on dimethansulfonát (mozenavir), 3-[1-[3-[2-(5-trifluormethylpyridinyl)-sulfonylamino]fenyl]-propyl]-4-hydroxy-6alfa-fenethyl-6beta-propyl-5,6-dihydro-2-pyranon (tipranavir), N'-[2(S)-hydroxy-3(S)-[N-(methoxykarbonyl)-1-terc-leucylamino]-4-fenylbutyl-Nalfa-(methoxykarbonyl)-N’-[4-(2-pyridyl)·· ····- 188 -benzyl]-L-terc-leucylhydrazid (BMS-232632), 3-(2(S)-hydroxy-3(S)-(3-hydroxy-2-methylbenzamido)-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-N-(2-methylbenzyl)thiazolidin-4(R)-karboxamid (AG-1776), N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(1-(4-benzo[b]-furanylmethyl)-2(S)-N’-(terc-butylkarboxamido)piperazinyl)-pentanamid (MK944A), a GW 433908, interferony jako je a-ínterferon, inhibitory vylučování ledvinami jako je probenecid, inhibitory transportu nukleosidů jako je dipyridamol; pentoxifylin, N-acetylcystein (NAC), Procystein, α-trichosanthin, kyselina fosfonomravenčí, stejně jako imunomodulátory jako je interleukin II nebo thymosin, faktory stimulující tvorbu kolonií granulocytových makrofágů, erythropoetin, rozpustný CD4 a jeho deriváty získané genetickým inženýrstvím, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (inhibitory NNRTI), například TMC-120, TMC-125, nevirapin (BI-RG-587), alfa-((2-acetyl~ -5-methylfenyl)amino)-2,6-dichlorbenzenacetamid (lovirid), 1-[3-(isopropylamino)-2-pyridyl]-4-[5-(methansulfonamido)-1 H-indol-2-ylkarbonyljpiperazin monomethansulfonát (delavirdin), (10R,11S,12S)-12-hydroxy-6,6,10,11-tetramethyl-4-propyl-11,12-dihydro-2H,6H,10H-benzo(1,2-b:3,4b’:5,6-b”)tripyran-2-on ((+)kalanolid A), (4S)-6-chlor-4-[1 E)-cyklopropylethenyl)-3,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2(1H)-chinazolinon (DPC-083), 1-{ethoxymethyl)-5-(1-methylethyl)-6-(fenylmethyl)-2,4-(1 H,3H)-pyrimidindion (MKC-442), a 5-(3,5-dichlorfenyl)thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1 H-imidazol-2-ylmethyl karbamát (kapravirin), antagonisté glykoproteinů 120, například PRO-2000, PRO-542 a 1,4-bis[3[(2,4-dichlorfenyl)-ka rbony lamí no]-2-oxo-5,8-d i natři umsulfa nyl] naftalyl-2,5-d imethoxy-fenyl-1,4-dihydrazon (FP-21399), antagonisté cytokinů, například retikulóza (Product-R), 1,1’-azobisformamid (ADA), S-1360 a 1,11(1,4-fenylen-bis(methylen))bis-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan oktahydrochlorid (AMD3100), nebo inhibitory fúze, například T-20 a T1249.- 189 *· ···· • · 4 · ··39. Způsob působení na mutantní viry HIV, který zahrnuje podávání sloučeniny podle některého z nároků 1 až 26.40, Způsob výroby sloučeniny vzorce (IA) kde;R1 znamená jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze skupiny halogen, -CF3, Cvsalkyl, aminoCvealkyl, alkoxy, -CN, -NO2, -NH2i -SR8, -S(O)Rs, -S(O)2Rs, -C(O)R3; C2.6alkenyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, C3.6cykloalkyl, C6-i4aryl a heterocykl; C2-5alkinyl, který může být popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny hydroxy, halogen, Ce-uaryi, C3-6cykloalkyl a heterocykl; a heterocykl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci.salkyl, -CN, Ci.8alkylC6-i4aryl a heterocykl;R2 je zvolená ze skupiny atom vodíku, halogen, C^galkyl, -NO2, -NH2, Ci.8alkylamino, -CF3 a alkoxy;R3 je zvolená ze skupiny hydroxy, halogen, -CF3, -NO2 a Cvsalkyl;R4 je zvolená ze skupiny -S(O)2NR5R6, -S(O)2N=C(OR7)2 a-S(O)2N=CR7(OR7);R5 je zvolená ze skupiny atom vodíku, C6-i4aryl, Ci.8alkyl,C3-6cykloaíkylCi-8alkyl a C3.6cykloalkyl;- 190A AA ·· A A • AR6 je zvolená ze skupiny -C{O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)OR7,-C(O)CH(NR12R13)R11, alkoxyCi.3alkyl a -CH2O-(CH2CH20)n-CH2CH2OCH3, kde n je 0 - 4;R7 je zvolená ze skupiny C3-6cykloa!kylC1.salkyll hydroxyCi.8alkyl, C6-i4aryl, heterocykl popřípadě substituovaný skupinou Ci.8alkyl, C6-i4arylCi.salkyl, -(CH2CH2-O)n-CH3, kde n = 1 až 4, alkoxyCi-8-alkyl a Cv8alkyl popřípadě substituovaný skupinou -O-C(O)R12;R8 je zvolená ze skupiny Ci-8alkyl, C3.6cykloalkylCi_8alkyl, C3.6cykloalkyl, C6.14aryl a heterocykl;R11 je zvolená ze skupiny atom vodíku,R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-8alkyl, C3.scykloalky! a C6-i4aryl;vyznačující se tím, že se provede reakce sloučenin vzorce (li) a (lil)- 191 ·· *999 * · * · · • · 9 * · 9 9 ·* 99 * 99 9999 • 9 9 9 · • · 9 99 9 * 9 • 9 9 9 9 ··*· 99 99 kde R1, R2, R3 a R4 jsou jak definováno výše.Zastupuje « ···9« • ·*»91/1Cas (h)W«6iS-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27295301P | 2001-03-02 | 2001-03-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032366A3 true CZ20032366A3 (en) | 2004-04-14 |
Family
ID=23041935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032366A CZ20032366A3 (en) | 2001-03-02 | 2002-02-28 | Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6995283B2 (cs) |
| EP (1) | EP1363877A2 (cs) |
| JP (1) | JP2004525914A (cs) |
| KR (1) | KR100638954B1 (cs) |
| CN (1) | CN1494528A (cs) |
| AR (2) | AR035436A1 (cs) |
| AU (1) | AU2002254056C1 (cs) |
| BR (1) | BR0207752A (cs) |
| CA (1) | CA2439820A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032366A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303326A2 (cs) |
| IL (1) | IL157348A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007883A (cs) |
| NO (1) | NO20033857L (cs) |
| NZ (1) | NZ527864A (cs) |
| PL (1) | PL364658A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002070470A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200306549B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| US7638522B2 (en) | 2001-08-13 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile |
| US8101629B2 (en) | 2001-08-13 | 2012-01-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
| AR039540A1 (es) | 2002-05-13 | 2005-02-23 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina |
| US7399856B2 (en) | 2002-08-09 | 2008-07-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-2pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
| EA009478B1 (ru) | 2002-08-23 | 2008-02-28 | Ардеа Байосайенсиз, Инк. | Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы |
| US7642277B2 (en) | 2002-12-04 | 2010-01-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| EP1597237B1 (en) * | 2003-02-07 | 2016-07-27 | Janssen Pharmaceutica NV | Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection |
| EP1628953A4 (en) | 2003-03-27 | 2006-11-02 | Smithkline Beecham Corp | PROCESS FOR PREPARING REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS |
| WO2005026114A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Hiv protease inhibitors, compositions containing the same and their pharmaceutical uses |
| EP1740550A1 (en) * | 2004-04-14 | 2007-01-10 | Pfizer Limited | Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv |
| US20060025480A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzoic acid derivatives as non nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| ME01512B (me) | 2004-08-25 | 2014-04-20 | Ardea Biosciences Inc | S-triazolil alfa-merkaptoacetanilida kao inhibitori HIV reversne transkriptaze |
| WO2007050087A1 (en) | 2004-08-25 | 2007-05-03 | Ardea Biosciences, Inc. | N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS |
| WO2006034583A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh & Co Kg | Alkynyl based dervatives of benzophenone as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| JP2008525419A (ja) * | 2004-12-22 | 2008-07-17 | ファイザー・リミテッド | Ｈｉｖ−１逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤 |
| MX2007012443A (es) * | 2005-04-08 | 2007-12-13 | Abbott Lab | Formulaciones farmaceuticas orales que comprenden acido fenofibrico y/o sus sales. |
| AR057455A1 (es) * | 2005-07-22 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica |
| TW200808694A (en) * | 2006-04-17 | 2008-02-16 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
| WO2007121415A2 (en) * | 2006-04-17 | 2007-10-25 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| WO2007121418A2 (en) * | 2006-04-17 | 2007-10-25 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
| WO2008016522A2 (en) * | 2006-07-24 | 2008-02-07 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv reverse transcriptase inhibitors |
| CN101407476B (zh) * | 2007-10-12 | 2012-07-18 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 作为非核苷类hiv逆转录酶抑制剂的间二芳烃-多取代苯胺类化合物、其制备方法及用途 |
| BRPI0819847B1 (pt) | 2007-11-27 | 2022-01-11 | Ardea Biosciences, Inc | Compostos e composições |
| CN101450911B (zh) * | 2007-11-30 | 2012-02-29 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被金刚烷取代的苯甲酸衍生物 |
| CN102212022A (zh) * | 2011-04-20 | 2011-10-12 | 复旦大学 | 二苯甲醇衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102219717A (zh) * | 2011-04-20 | 2011-10-19 | 复旦大学 | N-苯基芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102206177A (zh) * | 2011-04-20 | 2011-10-05 | 复旦大学 | 1-萘基苯甲酮衍生物及其制备方法和用途 |
| CN110015963A (zh) * | 2019-04-12 | 2019-07-16 | 上海优合生物科技有限公司 | 一种2-氯-6-甲基苯胺的制备方法 |
| WO2020231979A1 (en) * | 2019-05-13 | 2020-11-19 | The Trustees Of Princeton University | Small molecule inhibitors of viral replication |
| US11116737B1 (en) | 2020-04-10 | 2021-09-14 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03198050A (ja) * | 1989-12-27 | 1991-08-29 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
-
2002
- 2002-02-28 CZ CZ20032366A patent/CZ20032366A3/cs unknown
- 2002-02-28 EP EP02723265A patent/EP1363877A2/en not_active Withdrawn
- 2002-02-28 BR BR0207752-3A patent/BR0207752A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 CA CA002439820A patent/CA2439820A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-28 US US10/469,104 patent/US6995283B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-28 IL IL15734802A patent/IL157348A0/xx unknown
- 2002-02-28 KR KR1020037011471A patent/KR100638954B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-28 JP JP2002569791A patent/JP2004525914A/ja not_active Ceased
- 2002-02-28 HU HU0303326A patent/HUP0303326A2/hu unknown
- 2002-02-28 PL PL02364658A patent/PL364658A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-28 WO PCT/US2002/006037 patent/WO2002070470A2/en not_active Ceased
- 2002-02-28 AU AU2002254056A patent/AU2002254056C1/en not_active Ceased
- 2002-02-28 CN CNA028058828A patent/CN1494528A/zh active Pending
- 2002-02-28 NZ NZ527864A patent/NZ527864A/en unknown
- 2002-02-28 MX MXPA03007883A patent/MXPA03007883A/es unknown
- 2002-03-01 AR ARP020100764A patent/AR035436A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-08-21 ZA ZA200306549A patent/ZA200306549B/xx unknown
- 2003-09-01 NO NO20033857A patent/NO20033857L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-23 AR ARP040100563A patent/AR043367A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-09-09 US US11/223,634 patent/US20060009651A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2439820A1 (en) | 2002-09-12 |
| AR035436A1 (es) | 2004-05-26 |
| BR0207752A (pt) | 2004-03-23 |
| NO20033857L (no) | 2003-10-27 |
| ZA200306549B (en) | 2004-11-22 |
| US20040122064A1 (en) | 2004-06-24 |
| KR20030086283A (ko) | 2003-11-07 |
| HUP0303326A2 (hu) | 2004-01-28 |
| KR100638954B1 (ko) | 2006-10-25 |
| MXPA03007883A (es) | 2003-12-04 |
| US6995283B2 (en) | 2006-02-07 |
| EP1363877A2 (en) | 2003-11-26 |
| CN1494528A (zh) | 2004-05-05 |
| PL364658A1 (en) | 2004-12-13 |
| AU2002254056C1 (en) | 2006-04-13 |
| AU2002254056B2 (en) | 2005-09-29 |
| US20060009651A1 (en) | 2006-01-12 |
| JP2004525914A (ja) | 2004-08-26 |
| NZ527864A (en) | 2004-05-28 |
| IL157348A0 (en) | 2004-02-19 |
| NO20033857D0 (no) | 2003-09-01 |
| AR043367A2 (es) | 2005-07-27 |
| WO2002070470A2 (en) | 2002-09-12 |
| WO2002070470A3 (en) | 2003-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002254056B2 (en) | Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase | |
| AU2002254056A1 (en) | Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase | |
| EP1208091B1 (en) | Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase | |
| EP1569934B1 (en) | Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists | |
| EP1720856B1 (en) | Hiv integrase inhibitors | |
| AU2004293416B2 (en) | Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
| CZ20012150A3 (cs) | Sulfonamid hydroxydifenylmočoviny jako antagonista IL-8 receptoru | |
| NO884625L (no) | N-substituerte derivater av 1-desoksynojirimycin og 1-desoksymannojirimycin, fremgangsmaate for deres fremstilling og deres anvendelse i legemiddel. | |
| CZ178092A3 (en) | Amidine compounds and process for preparing thereof | |
| NO338901B1 (no) | N-fenylfenylacetamid-forbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av en HIV-infeksjon eller forebygging av en HIV-infeksjon eller behandling av AIDS eller ARC | |
| US4351770A (en) | Preparation of N(2-pyrrolidinylmethyl)2-methoxy-5-benzenesulfonamidobenzamides | |
| KR102437499B1 (ko) | 아실 설폰아미드의 다형체 | |
| EP1219605B1 (en) | Urea compounds, process for producing the same and use thereof | |
| SK13682002A3 (sk) | Sulfónamidové substituované difenyltiomočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| JP4486254B2 (ja) | ２，５−置換されたベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| KR20090031584A (ko) | 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제 | |
| NO321558B1 (no) | Cinnamoylaminoalkyl-substituerte benzensulfonamidderivater | |
| HK1099235A1 (en) | Phosphonate analogs of hiv integrase inhibitor compounds | |
| HK1099235B (en) | Phosphonate analogs of hiv integrase inhibitor compounds |