CZ2003239A3

CZ2003239A3 - Způsob přípravy azacykloalkanoylaminothiazolů

Info

Publication number: CZ2003239A3
Application number: CZ2003239A
Authority: CZ
Inventors: Bang-Chi Chen; Kyoung S. Kim; S.David Kimball; Raj N. Misra; Mark E. Salvati; Joseph Sundeen; Hai-Yun Xiao; Rulin Zhao
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2000-07-26
Filing date: 2001-05-02
Publication date: 2003-08-13
Also published as: KR100764949B1; MXPA03000685A; ATE299878T1; HUP0301649A2; HK1052928A1; US20010006976A1; CA2417260A1; CN1449395A; PL365464A1; IL153748A0; US20020099217A1; DE60112091T2; EP1303514B9; WO2002010163A1; EP1303514A1; DK1303514T3; US6414156B2; DE60112091D1; IL153748A; US20040063767A1

Description

Způsob přípravy azacykloalkanoylaminothiazolů

Oblast techniky

Uvedený vynález se týká nových způsobů přípravy 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolů a analogů,· inhibitorů cyklindependentnich kináz.

Dosavadní stav techniky

5-(2-Oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolové sloučeniny obecného vzorce I

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých:

R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;

R, R, R a R jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

i R jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupi_ nu nebo alkoxyskupinu;

· ' '· é · · · · · ·

- 2 - ·»*· · ·· ' ··· ··

Ťe atom-vodíku, ai hvi nvá oizm->nno \ .

- - dxyikjvct BKupma, neteroarylová skupina, CONR⁹R¹⁰, COR¹¹ nebo COOR¹²;

^R, R , R a R jsou každý nezávisle.na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu; . ·, m značí 0 až 5; a n značí 0 až 5, jsou novými, silně účinnými inhibitory cyklindependentních kináz (cdks). Jsou využitelné při léčení proliferativních chorob, například karcinomu, zánětů, chorob autoimunity jako je artritida, virových chorob, houbových chorob, alopecie vyvolaná chemoterapií, neurodegeneratívní choroby jako je Alzheimerova choroba a onemocnění kardiovaskulárního systému.

Přesněji, sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné při léčení řady karcinomů jako je karcinom močového měchýře, karcinom prsu, karcinom tračníku, karcinom ledvin, karcinom jater, a karcinom plic.

Dokument WO 99724416 a odpovídající US patent č. 6 040 321 .uvádějí přípravu 5- (2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů, klíčových meziproduktů při syntéze 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolů obecného vzorce I, a to-reagováním 5-acetylthio-2-acetylaminothiazolu s bází, a následným zachycením thiolátu pomocí 2-oxazolylalkylhalogenidu. Hydrolýza výsledných 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-acetylaminothiazolových sloučenin poskytla důležité meziprodukty 5-(2-oxazolylalkylthio) -2-aminothiazolu. Nezbytné 2-oxazolylalkylhalogenidy byly připraveny reakci (i), tedy reakcí β-hydroxyaminů s a-chloracylchloridy,· následovanou oxidací výsledných β-hydroxy-a-

-chloramidů a následným vytvořením oxazolového ktuhu (K. S. Kim a kol., WO 99/24416, 20.. květen, 1999) nebo (ii) reakcí a-diazoketonů s α-chlornitrily (K.S.Kim a kol., WO 99/24416, 20. května, 1999; T. Ibata a kol... Bull., Chem. Soc. Japan, 52, 3597 (1979)). Ačkoliv je tímto způsobem možno připravit řadu 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolu, není tento způsob přístupný pro celou škálu syntéz díky komerční nedostupnosti výchozího 5-acetylthio-2-acetylaminothiazolu, použití nebezpečných a-diazokeťonů a drahé chromatografické separaci produktů.

Reakce a -halogenketonů s azidem za zisku a-azidoketonů byla dříve popsána v literatuře (A.. Hassner a kol.., Angew Chem. Int. Ed. Engl. 25, 478 (1986); M. G. Nair a kol., J. Med. Chem. 23, 899 (1980); H.-J. Ha a kol., Synth.. Commun. 24 2557(1994)). Reakce a-sulfonyloxyketonů s azidem za zisku a-a'zidoketonů byla též dříve popsána (T. Patonay a kol., J. Org. Chem.. 59', 2902 (1994); G. A. Revelli a kol., Synth. Commun. 23, 1111 (1993)).

V literatuře byla popsána redukce α-azidoketonů na aaminoketony (H.-J. Ha a kol., Synth.,Commun. 24, 2557 (1994); J. P. Sanchez a kol., J. Heterocycl. Chem. 25, 469 (1988); S. K. Boyer a. kol., J. Org. Chem. 50, 3408 (1985)).

Dále byla popsána reakce α-aminoketonů s a-halogenacýlhalogenidy za vzniku odpovídajících amidů (G. T. Newbold a kol.,- J. Chem. Soc. 1855 (1948).; G. T.

Newbold a kol., J. Chem. Soc. 909 (1950)).

Dříve byla též popsána též reakce alkylthiouroniových solí s alkylhalogenidy za zisku sulfidů (H. Chena kol., Synth. Commun. 20, 3313 (1990)). Byla též popsána reakce alkylthiolů s 5-brom-2-aminothiazolem za vzniku 5-alkylthio—2-aminothiazolů (J. B. Dickey a kol·.., J., Org. Chem. 24, 187 (1959)).

Podstata vynálezu • * ♦ · · · · · · · - 4 - .í.· <

Tento vynález se týká nových účinných způsobů pro přípravu 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů. Způsoby zahrnují ‘ nové strategie pro přípravu 2-oxazolylalkylhalogen-genidů a 5(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů, které zahrnují způsob . přípravy nových podstatných meziproduktů, derivátů kvartérních' amoniových solí a 2-oxazolylalkyl-sulfidu. Tento vynález se dále týká způsobů pro přípravu 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolů a analogů, inhibitorů cyklindependentnich kináz.

Uvedený vynález se týká nových, účinnějších způsobů přípravy 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů, s využitím syntézy 5- (2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolů a analogů, inhibitorů cyklindependentnich kináz. Způsob obecně zahrnuje reakci α-halogenketonů obecného vzorce II ,s azidem, za zisku α-azidoketonů obecného vzorce III. Redukce sloučenin obecného vzorce III pomocí redukčního činidla poskytne oí-amiňoketony obecného vzorce IV. Z praktického hlediska činí zájem, o bezpečnost tuto reakci přes azid ekonomicky neuskutečnitelnou.

Jinou možností a výhodněji se α-aminoketony obecného vzorce IV připraví reagováním α-halogenketonů obecného vzorce II s cyklickým.alkylentetraminem, jako je hexameťhylentetramin a tak podobně,.a následnou hydrolýzou výsledné, nové kvartér— ní amoniové soli obecného vzorce III’. Tato reakce poskytuje vynikající výtěžnost požadovaného meziproduktu,· sloučeniny obecného vzorce IV, vyšší než 90 %, a navíc bezpečným způsobem.

Reagování α-aminoketonů obecného vzorce IV s a-halogenacylhalidem obecného vzorce V za přítomnosti báze, nebo alternativně kondenzace α-aminoketonů obecného vzorce IV s ahalogen-genkyselinou, -tedy poskytuje odpovídající amidy obecného vzorce VI.. Poté uzavření kruhu VI pomocí dehydratačniho činidla poskytuje ,2-oxazolylalkylhalogenidy obecného vzorce VII.

V případě použití běžných dehydratačních činidel, jako je oxyhalogeniď fosforečný, jako je POC1₃ je izolace produktu obtížná diky tvorbě velkých množství kyselin \\ a kyseliny fosforečné 7η· κ ^{1 y chl}orovodikové 1

V_{ýh0d0U m} ^eZ_e “ ™_{2Q tedy} výtěžky a dovoluje snadno ' ™ P°^skytuje výborné oluje snadnou, bezpečnou izolaci produktu _{2 vody}.

vzorcXTčinÍdl» ob obecného nebo obecného vzorce VIllloskT^{vzorce VHI} sloučeniny, 2-oxazolylalk r ^Pr°^dUkty ^žité , . ' oxazolylalkylsulžidy obecného vzorce IX a ce sloučeniny obecného vzorce IX . ₅-_hal Kondenzaobecného vzorce X _Poskytne 5-(2 °9θη-2 aminothiazolem ,, .. ýtne 5 (2-oxazolylalkvlthint 9 thiazoly obecného vzorce χτ „ Wlthio) -2-amrnovzorce. XI _s deriváte ndenzace sloučeniny obecného vzorce XII poskyL^ kterých může být sejmutaTh »t«, ze.

Chrániči skupina, např. Boc“TzÁ^S^? ^kloalkanoylaminothiazolů obeLl ZTk^^ vddrta, inhibitorů cyklindependentnich kináz.

1. Výše popsané reakce jsou ilustrovány následujícímúchytem

Schéma 1

V obecných vzorcích I až xni ze schématu 1 jsou použity následující výrazy:

R je alkylová, arylová nebo heteroarylová skupina;

. - 7 - ···· · . ·· ···

R ,. R , R , R a R jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

R a R jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující, vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupí-, nu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu;

R je atom vodíku,, alkylová skupina, arylová skupina,., heteroarylová skupina, CONR⁹R¹⁰, COR¹¹ nebo COOR¹²;

K, * , K a R jsou kazdy nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu;

L je atom halogenu nebo sulfonát (RSO₂O-, CF₃SO₂O-, atd.);

M je atom halogenu, atom lithia, atom sodíku, atom draslíku, atom cesia nebo kvartérní amoniová skupina (R4N);

X je hydroxyskupina, atom halogenu nebo acyloxyskupina (RCOO-, ROCOO-, atd.) ;

Y je atom kyslíku, atom síry, NH, N-alkylová skupina, N-arylová skupina nebo N-acylová skupina;

Z je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, 0. -alkylová skupina, 0-arylová skupina, S-alkylová skupina, S-arylová skupina, skupina NH₂, N-alkylová skupina, N-arylová skupina, nebo N-acylová skupina,;

P je skupina chránící dusík (Boc, Cbz, R₃Si, atd.);

m značí 0 až 5; a ' - 8 - ' ·’·· ' n znáči Ο až 5.

Dále jsou uvedeny definice různých výrazů použitých při popisu sloučenin zahrnutých ve způsobech přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto definice platí kdykoliv jsou tyto výrazy ^v popisu vynálezu použity (pokud není specificky uvedeno jinak) buď samostatně nebo jako součást většího celku. Rozumí se, že se u kteréhokoliv heteroatomu s nevyrovnanými valencemi předpokládá, že má.vodíkové atomy pro dosažení vyrovnaného valenčního stavu.

- ^r - .. ... ;; - ' 'V' ' · - --- - - ·

Výraz „alkyl nebo „alkylová skupina nebo „alk (tedy deriváty, alkylové skupiny) označuji radikál odvozený od jednomocného alkanů (nasyceného uhlovodíku)., který je popřípadě substituován a který má přímý nebo rozvětvený nebo cyklický řetězec obsahující 1 až 12 atomů uhlíku. V případě, že jsou substituovány, mohou být alkylové skupiny substituovány až 4 substituenty na kterémkoliv dostupném místě připojeni. Příklady alkylových skupin zahrnuji, avšak nejsou omezeny pouze na ně, methyl, ethyl, propyl,, isopropyl, n-butyl, terc-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a tak podobně. Na alkylovou skupinu může být popřípadě nasubstituováno jeden nebo více atomů halogenu nebo alkylových skupin, jako jsou například trifluormethyl, 4,4dimethy lpěn tyl,. 2,2, 4-trimethylpentyl, atd.

Výraz „aryl nebo „ arylová skupina nebo jeho deriváty označuji monocyklické nebo bicyklické aromatické kruhy, kupříkladu fenyl, substituovaný fenyl a tak podobně, stejně-tak jako skupiny, které jsou kondenzovány, například naftyl, fenanthrenyl a tak podobně, obsahující 6 až 30 atomů uhlíku. Arylová skupina může tedy obsahovat nejméně jeden kruh.mající 6 atomů a nejvíce 5 takových kruhů, s obsahem až 22 nebo 30 atomů, v závislosti na střídání (rezonanci) dvojných vazeb mezi atomy uhlíku nebo vhodnými heteroatomy. Příklady arylových skupin zahrnuji, avšak nejsou omezeny pouze na ně, fenyl, naftyl, antryl,. bifenyl a tak podobně.

Vvraz „acvl nebo „acvinvá Λ₇η-.χ,^_Λ

- vóuauuj<= ocunoocdLny radikál RCO-, či v 'kombinaci například s atomem kyslíku,' dusíku nebo atomem siry a tak podobně. Výraz „halogen, „atom halogenu nebo „halo označuje atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu, s tím, že výhodným halogenem je brom.

Výraz „heteroaryl nebo „heteroarylová. skupina označuje monocyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, mající 5 nebo 6 atomů v kruhu nebo bicyklickou aromatickou skupinu obsahující 8 až 1.0 a,tomů,_.obsahuj ící nejméně .jeden .heteroatom a tp atom-kyslíku·, atom síry nebo atom dusíku, kde místem připojování je atom uhlíku nebo atom dusíku a ve které jsou popřípadě jeden nebo dva další atomy uhlíku nahrazeny heteroatomy -vybranými ze skupiny zahrnující atom kyslíku nebo atom síry a ve které jsou další 1 až 3 atomy . uhlíku popřípadě nahrazeny dusíkovými atomy, kdy řečené hete.roarylové skupiny mohou být popřípadě substituovány tak, jak je zde popsáno. Příklady heteroarylových skupin zahrnují, avšak nejsou omezeny pouze na ně, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, pipe.rid.inyl, thiazolyl, ' .oxazolyl, triazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, izothiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl., pyrimidinal [doslovná citace], triazinylazepinyl, indolyl, isoindolyl, chinolyl, isochinolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzoxádiazolyl, benzofurazanyl, atd. Heteroarylové skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více-skupinami, které, zahrnují, avšak nejsou omezeny pouze na tyto, halogenovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyskupínu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, trifluormethylovou' skupinu, cykloalkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amonioskupinu, alkylS (O)_m (kde m = 0, 1 nebo 2), thiol a tak podobně.

Pokud je funkční skupina označena jako „chráněná, znamená to, že skupina je v modifikované podobě pro vyloučení nežádoucích vedlejších reakcí na chráněném místě. Vhodné chránící skupiny pro sloučeniny zahrnuté do uvedených způsobů se určí z popisu vynálezu se zahrnutím úrovně odbornosti v oboru a.pomoci odkazů na běžné učebnice ia^o ie T w ο-ο ₌ v^·’ -.

.. je i. λ. «r_eeue a koi., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991)

Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl označuje takové soli biologicky účinných sloučenin,, které významně nebo nepříznivě neovlivňuji farmaceutické vlastnosti sloučenin, jako je například toxicita,účinnost a tak dále, a zahrnují takové soli, které jsou bezne využívány ve farmaceutickém průmyslu. Vhodné příklady soli zahrnují, avšak nejsou omezeny jen na ně, takové, které .. .vznikají s anorganickými, nebo .organickými, kyselinami, .jako -je· hydrochlorid, hydrobromid,sulfát, fosfát, atd. Zahrnuty jsou též, zvláště pro sloučeniny sloužící jako, meziprodukty podle tohoto vynálezu, soli, které jsou nevhodné pro farmaceutické ucely, ale které je možno využít jinak, například pro izolaci nebo čištění volných účinných sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

' Uvažovány jsou všechny stereoizomery sloučenin podle tohoto vynalezu, buď ve směsi nebo v jejich čisté podobě nebo.v podobě v podstatě čisté.. Definice sloučenin využívaných ve způsobech podle tohoto vynálezu zahrnuje všechny možné stereoizomery a jejich směsi. Definice dále zahrnuje racemické formy a izolované optické izomery mající specifikované účinky. Racemické formy se mohou rozštěpit fyzikálními způsoby, jako jsou například . frakční krystalizace, separací nebo krystaližací diastereomerních derivátů nebo separací chirální kolonovou chromatografií. Jednotlivé optické izomery se mohou získat z racemátů běžnými způsoby, jako je například tvorba soli. s. opticky aktivní kyselinou, následovaná krystaližací.

Bude rozuměno, že solváty (např. hydráty) sloučenin obecného vzorce I a sloučeniny sloužící jako meziprodukty patří též do rozsahu uvedeného vynálezu. Způsoby solvatace jsou v oboru dobře známé. Sloučeniny použitelné ve způsobu podle tohoto vynálezu mohou tedy být v podobě volné, nebo ve formě, hydrátu.

Jak je formulováno dříve ve schématu 1, způsoby přípravy 5. (2-oxazolylalkylthio)-2-ažacykloalkanoylamino-thiazolů a analogů zahrnují následující přeměny:

(a) Reagování «-substituovaného ketonu obecného vzorce II, jako je například a-halogenketon, s azidem ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel za zisku α-azidoketonu obecného vzorce III; nebo vhodněji «-substituovaného ketonu obecného vzorce JI, jako je například a-halogenketon, s cyklickým alkylentetraminem, jako je například hexamethylentetramin ve vhodném·rozpouštědle nebo ve směsích rozpouštědel za zisku nové kvartémí amoniové soli obecného vzorce III'.

α-Halogenketon zahrnuje a-halogenalifatické a a-halogenaromatické ketony. Výhodnými α-halogenketony jsou a-halogenpihakolony, nejvýhodněji a-brompinakolony. Sulfonáty, kupříkladu RS₂O- (kde R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina), CF₃SO₂O- a tak podobně, mohou být substituovány atomem halogenu v poloze a. Azidy zahrnují jak azidy kovů, tak kvartémí amoniové azidy. Výhodné jsou azidy kovů a nej výhodnější •je azid sodný. Vhodné rozpouštědlo(a) zahrnuje(i) rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, ethery, amidy, například dimethylformamid, ketony, atd.·, nebo jejich směsi, s tím, že výhodnými jsou ketony, jako je aceton, které jsou výhodné pro oba typy reakcí, jak pro (a) tak i pro (aj .

(b) Reagování α-azidoketonu obecného vzorce III získaného v kroku (a) s redukčním činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel za zisku α-aminoketonu obecného vzorce IV, •nebo výhodněji ' (b ) reagování kvartémí amoniové soli obecného vzorce III¹získané v kroku (a ) s kyselinou ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku α-aminoketonu obecného vzorce IV.

- 12 Redukční činidlo v reakci. (b) zahrnuje-vodík v ořítomnosti katalyzátoru na bázi -přechodných .kovů, jako .je palladium, trialkyl- nebo triarylfosfiny, jako je trifenylfosfin. Výhodný je vodík v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodných kovů, nejvýhodnější je vodík s palladiem na aktivním.uhlí. Vhodné(á) rozpouštědlo(a) pro reakci (b) zahrnují rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, ethery, alkoholy a tak podobně, výhodné jsou jejich směsi s alkoholem jako je methanol. Alternativně se redukce může provádět v přítomnosti kyselého média, jako je například kyselina chlorovodíková v ethanolu za zisku soli α-aminoketonu s kyselinou, kterou je možno izolovat v podobě soli s kyselinou nebo volného aminu.

Kyselina v reakci (b') zahrnuje, avšak není omezena pouze na protické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, s tím, že výhodná je kyselina chlorovodíková. Vhodné (á) rozpouštědlo(a) v reakci (b') zahrnuje(í) rozpouštědla jak jsou uhlovodíky, ethery, alkoholy a tak podobně, nebo jejich směsi s tím, že výhodným je alkohol, jako je ethanol. Produkt, tedy α-aminoketon, se může izolovat v podobě soli nebo v podobách volné báze. ' (c) Reagování (acylace) α-aminoketonu obecného vzorce IV, nebo jeho soli s kyselinou, získaného v kroku (b) nebo (b ’) s α-substituovaným derivátem acylu obecného vzorce V, jako je například α-halogenacylhalid, v. přítomnosti zásady ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku amidu obecného vzorce ví, - α-Halogenacylhalid obecného vzorce V zahrnuje a-halocenacylhalid substituovaný nebo nesubstituovaný «-alkylem nebo stylem, z nichž druhá možnost je výhodná. Nejvýhodnějším «— halogen-genacylhalogenidem je α-chloracetylchlorid. Zásada použitá při reakci zahrnuje, avšak není omezena pouze na tyto, aromatické a alifatické organické aminy, z nichž druhé jsou

¹³ výhodné. Nejvýhodnější zásadou je triethylamin. Vhodná(é) rozpouštědlo (a) zahrnuje(i) aprotická rozpouštědla jako.jsou uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery a tak podobně a jejich směsi. Výhodné jsou halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan. Alternativně se může reakce provádět s použitím asubstituované kyseliny namísto «-substituovaného acylderivátu a tedy, s využitím kondenzačního činidla jako je ve vodě rozpustný diimid, jakými jsou karbodiimid, halogenformiát, thionylhalogenid, atd. V další reakci může být sulfonát, kupříkladu í- alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina), CF₃SO₂O- a tak podobně, substituován namísto halogenu v «-poloze.a-halogenacylhalogenidových nebo balogenkyselinovych reaktantu, které jsou ilustrovány.

(d) Reagování amidu obecného vzorce VI získaného v kroku (c) s dehydratacním činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku cyklizováného 2-oxazolylalkylderivátu obecného vzorce VIi, jakým je například 2-oxazolylalkylhalogenid.

Reakce.se s výhodou provádí s použitím (methoxykarbonylsulfamoyl) triethylamoniumhydroxidu (Burgessovo. činidlo) jako dehydratačniho činidla. Vhodné(á) rozpouštědlo(a) zahrnuje(í) uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery a tak podobně.nebo jejich směsi. Nejvýhodnější je použití Burgessova činidla v tetrahydrofuranu. Vhodná dehydratační činidla též zahrnují, avšak bez omezení pouze na tyto, jiné zásady, kyseliny, anhydridy kyselin, a tak podobně, jako je například koncentrovaná kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, atd. Dehydratacním činidlem múze být například méně běžný oxyhalogenid fosforečný jako je oxybromid fosforečný nebo oxychlorid fosforečný, samostatně nebo s rozpouštědlem jako je toluen.

(e) Reagování 2-oxazolylalkylderivátu obecného vzorce VII získaného v kroku (d) s činidlem obsahujícím síru obecného vzorce Vili nebo VIII^ř ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel ·♦·· ····

-14-. .· : ·: :

···· · '· · «·♦ za zisku. nového klíčového meziproduktu/'sloučeniny 2-oxazolvialkylsulfidu obecného vzorce tx

Činidlo obsahující síru zahrnuje N-substituované nebo nesubstituované thiomo&vlny, thiokyseliny nebo soli jako je kyselina thiooctová nebo její sůl, kyseliny xantogenové nebo soli, jako je draselná sůl kyseliny ethylxanthogenové. výhodná _{js nes}ú_bs_ti_ tuovaná thiomočovina. Vhodné rozpouštědlo (a) zahrnuje (i) uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy, alkoholy a tak podobně, nebo jejich směsi, výhodný je alkohol, jakým je methanol nebo ethanol, (f) Reagováním 2-oxazolylalkylsulfidu obecného vzorce IX získaného v kroku -(e) s 5-halogen-2-aminothiazolem obecného vzorce X v přítomnosti zásady ave vhodném rozpouštědle nebo ve směsi vhodných rozpouštědel za zisku 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolu obecného vzorce XI.

5-Halogen-2-aminothiazoly zahrnují 4,N-substituované nebo ^substituované 5-halogen-2-aminothiazoly a výhodný je ' 5-brom-2-aminothiazol. Vhodné zásady zahrnují ale nejsou omezeny jen na, hydroxidy kovů, alkoxidy kovů, uhličitany kovů a vodné aminy, jako je hydroxid amonný. Výhodný je hydroxid sodný. Vhodné (á) rozpouštědlo(a) zahrnuje(i) rozpouštědla jako jsou uhlovodiky, halogenované.uhlovodíky, ethery, estery, amidy, alkoholy a tak podobně, nebo jejich směsi, z nichž výhodnými jsou halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan.

(g) Reagováni 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolu obecného vzorce XI, získaného v kroku (f) s derivátem kyseliny azacykloalkanóvé obecného vzorce XII v přítomnosti kondenzačního. činidla ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel za zisku thiazolylamidu obecného vzorce XIII.

Deriváty kyseliny azacykloalkanóvé zahrnuji N-chráněné deriváty, například N-chráněnou kyselinu isonipekotinovou nebo Nchráněnou kyselinu nipekotinovou. Výhodnými dusík chránícími skupinami jsou Boc, Cbz, deriváty silikonu a podobně. Nej výhodně j-·ší je skupina Boc. Kondenzační činidla zahrnují,, avšak bez omezení jen na tyto, ve vodě rozpustné karbodiimidy, halogenformiáty a tak podobně. Výhodné jsou karbodiimidy jakými jsou alkylkarbodiimidy. Vhodné(á) rozpouštědlo(a) zahrnuje(i) rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy, a tak dále, nebo jejich směsi. Výhodné jsou halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan.

(h) Reagování thiazolylamidu obecného vzorce XIII získaného v kroku (g) s činidlem pro sejmutí chránící skupiny ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku požadovaného 5-(2oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolu obecného vzorce

I (ve kterém R⁷ je atom vodíku). ’·

Volba činidla pro sejmutí chránící skupiny je závislá na povaze chránící skupiny (P). Pro sejmutí chránící skupiny Boc je výhodným činidlem kyselina,- jako je kyselina chlorovodíková nebo -kyselina trifluoroctová a vhodné (á) rozpouštědlo (a) pro reakci pro sejmutí chránící skupiny zahrnuje rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy a tak podobně, nebo jejich směsi. Výhodné jsou.halogenované uhlovodíky, jakým je dichlormethan.

Výchozí sloučeniny schématu l .jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit běžnými způsoby známými odborníkům v oboru. . Pro další objasnění schématu 1, způsob přípravy 5-(5-terc-butyl-2-oxazolylmethylthio) ~2-azacykloalkanoylaminothi‘azolů a jeho analogů, vychází se kupříkladu z reakce a-brompinakolonu obecného vzorce II (R = Bu-t, R¹ = H, L = Br) s azidem sodným, za zisku a-azidopinakolonu obecného vzorce III (R = Bu-t, R¹ = H) . Redukce α-azidopinakolonu obecného vzorce III (R = Bu-t, R¹- H) pomocí redukčního činidla poskytne a-aminopinakolon obecného

vzorce IV (R = Bu-t, R¹ = H) . Jinou, výhodnější alternativou se a-aminopinakolon obecného vzorce IV (R =Bu-t/. R¹ = H) připraví reakcí a-brompinakolonu obecného vzorce II (R = Bu-t, R¹ = H, L = Br) s hexamethylentetraminem, a následnou hydrolýzou výsledné kvartémí amoniové soli obecného vzorce III' '(R = Bu-t, R¹ = H, L = Br). Kondenzace a-aminopinakolonu obecného vzorce iv (R = Bu-t, R¹ = H) s a-chloracetyl-chlpridem obecného vzorce V (R² = R³ = H, L = X = Cl) poskytne amid obecného vzorce VI (R = Bu-t, R¹ = R =R = H, L = Cl). Uzavření kruhu obecného vzorce VI pomocí dehydratačního činidla poskytne 5-terc-butyl-2-oxazolylmethylčhlorid obecného vzorce VII (R = Bu-t, R¹ = R² =R³ = H, L =C1) . Zpracování sloučeniny obecného vzorce VII činidlem obsahujícím síru obecného vzorce VUT nebo VIII’, jako je thiomočovina poskytne 5-terc-butyl-2-oxazolylalkylsulfid obecného vzorce IX (R = Bu-t, R¹ = R² = R³ .= H, Y = NH, Z = -NH2) . Kondenzace, sloučeniny obecného vzorce IX s 5-brom-2-aminothiazolem obecného vzorce X (R⁴ = R⁵ = H, L = Br) poskytne 5- (5-t-butyl-2-oxazolylmethyl-thio) 2-aminothiazol obecného vzorce XI (R = Bu-t, R¹ = R² = R³ = R⁴ = R⁵ = H). Kondenzace sloučeniny obecného vzorce XI s N-Boc kyselinou, azacykloalkanovou obecného vzorce XII (X = OH, R⁶ = R⁷ = H, m = 0,- n =2, P = Boc), poskytne thiazolylamid obecného vzorce XIII (R = Bu-t, R¹ = R² =R³ = R⁴ = R⁵ = R⁶ = R⁷ = H, m = o/n:='2, P = Boc), který po odstranění chránících skupin poskytne požadovaný 5-(5-terc-butyl-2oxazolyl-methylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazol obecného vzorce I (R = Bu-t, R¹ = R² = R³ = R⁴ =R⁵ = R⁶ = R⁷ = R⁸ = H, m = 0, n = 2), nebo jeho analog.

Uvedený vynález dále zahrnuje.dvě sloučeniny jako klíčové meziprodukty obecného vzorce lil' a obecného vzorce IX, které se připraví novým způsobem syntézy 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-azacykloalkanoylaminothiazolů obecného vzorce I.

Následující příklady ukazují určité stránky uvedeného vynálezu, nicméně bude rozuměno, že tyto příklady jsou uvedeny pouze za účelem ilustrace vynálezu á nikoliv pro omezení podmínek či rozsahu vynálezu. Bude;uznáno, že pokud jsou uvedeny běžné reakční

- 17 podmínky (například teplota, doba reakce atd.), mohou se použit podmínky jak podý tak'nad uvedené rozsahy, ačkoli jsou méně běžné. Příklady jsou prováděny při teplotě místnosti, (od zhruba 23 °C do asi 28 °C) a při atmosférickém tlaku. Všechny díly a procenta zde odkazovaná jsou hmotnostní a všechny teploty jsou vyjádřeny ve stupních celsia, pokud není uvedeno jinak.

Další.porozumění vynálezu je možno získat z příkladů, které nemají za účel omezit rozsah vynálezu a. jsou uvedeny dále.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

A. Příprava a-azidopinakolonu

O

1'99,07- g (1,1115 mol, 1 ekv.) α-brompinakolohu byl smíšen v 1,785 litru acetonu, s 93,9 g ¢1,4444 mol, 1,3 ekv.) azidu sodného. Reakční směs byla.míchána při teplotě místnosti po dobu 27,5 hodiny. Výsledná suspenze byla zfiltrována a promyta acetonem (3 x 150 ml). Filtrát byl odpařen ve vakuu za zisku 154,3 g (98,4%) sloučeniny uvedené v nadpisu. HPLC 83,85 % při 2,57 min (Phenomenex Inc., Torrance, CA, 5 pm C18 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok vodného methanolu během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm).

Příklad 2

Příprava bromidu a-hexaméthylentetraminopinakolonu

179 g (1 mol, 1 ekv.) a-brompinakolonu bylo ve 2 litrech acetonu smícháno se 154,21 g, (1,1 mol, 1,1 _ekv.) hexamethylentetraminu a reakční. směs byla míchána pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po dobu 26 hodin.. Výsledná suspenze byla filtrována, filtrační koláč byl promyt 3 x 50 ml etheru a vysušen ve vakuu při teplotě 50 °C přes noc, za zisku 330 g (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu obsahující 7 % hexamethylen-. tetraminu. HPLC retenční čas = 0,17 min (Phenomenex lne., 5 pm C18 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu během 4 minut obsahující 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm).

Příklad 3 '

B. Příprava hydrochloridu oí-aminopinakolonu O

128,5 g, (0,911 mol) α-azidopinakolonu bylo v 4,2 litrech methanolu smícháno se 77,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 15,42 g 10% Pd/C. Reakční směs byla pod atmosférou dusíku míchána po dobu 1,5 hodiny. Katalyzátor byl odfiltrován. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za zisku vlhké pevné látky. Zbylá voda byla odstraněna azeotropickou destilací s izopropanolem (2 x 500 ml). Bylo přidáno 300 ml terc-butyl-methyletheru a výsledná suspenze byla míchána, filtrována, promyta 3 x 100 ml terc-butyl19 met^etheru a vysušena, za zisku 131,0 g (95,5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.

Přiklad 4

B . Příprava hydrochloridu a-aminopinakolonu

- —- : — O ' ' _ -v . ..... ....

^A^NH₂· HCI

400 g (1,254 mol, 1 ekv.) bromidu a-hexamethylentetraminpinakolonu bylo smícháno ve 2 litrech ethanolu se 439 ml (5,26 mol, 4,2 ekv.) 12N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs byla míchána při teplotě 75 °C po dobu 1 hodiny a poté ponechána vychladnout na teplotu místnosti, výsledná suspenze byla filtrována, filtrát odpařen ve vakuu a byl přidán izopropylalkohol. Roztok byl. znovu filtrován. Přidání 1,2 litru.etheru způsobilo vysrážení požadované látky z roztoku. Látka byla.odfiltrována, promyta 2 x 300 ml etheru a ve vakuu vysušena přes noc při teplotě 50°C za zisku 184,1 g (97 %)sloučeniny uvedené v nadpisu.

Příklad 5

Příprava a-N-(2-chloracetylamino)pinakolonu

130, 96 g. (0, 863.7 mol, 1 ekv.) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 4 bylo rozpuštěno ve 3,025 litrech dichlorméthanu pod atmosférou dusíku při teplotě -5 °C. Poté bylo přidáno 301 ml (2,16 mol., 2,5 ekv.) triethylaminu a následně 75,7 ml, (0,450 mol, 1,1 ekv.) chloracetylchloridu ve 17 5 ml dichlorméthanu. Výsledná suspenze byla po dobu 2 h míchána při teplotě od -5 do -10 °C. Bylo přidáno 1,575.litru vody a poté 175 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze byla dvakrát promyta 1,75 litru 10% vodné kyse- liny - chlorovodíkové a poté 500 ml.vody. Organická.fáze-byla- vysušena síranem sodným a ve vakuu odpařena za zisku 155,26 g (93,8 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. HPLC retenční čas 2,27 min (Phenomenex Inc., 5 pm C18 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu během 4 minut obsahující 0,2 % kyseliny . fosforečné., 4 ml/min,'. monitoring při 220 nm) . .

Příklad 6

D. Příprava 5-(terc-butyl)-2-oxazolylmethylchloridu

180,13 g (0,9398 mol, 1 ekv.) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 5 bylo pod atmosférou dusíku smícháno s 262 ml (2,8109 mol, 3 ekv.) oxychloridu fosforečného. Reakční; směs byla po dobu 1 hodiny zahřívána na 105 °C, poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a reakce zastavena pomocí 1,3 kg ledu. Vodná fáze byla extrahována 1 litrem ethyl-acetátu, poté 2 x 500 ml ethyl-acetátu. Organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4 x 1 litrem), který byl několikrát zpětně extrahován pomocí ethyl-acetátu. Organické vrstvy byly spojeny, promyty 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhli

- 2i - .:.. : ’..

čítánu sodného a následně 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu za zisku hnědého oleje. Surová látka byla oddestilována za vysokého vakua při teplotě 100 C za zisku 155,92 g (96 %) sloučeniny·uvedené v nadpisu tohoto příkladu. HPLC retenční čas = 3,62 min (Phenomeněx Inc., 5 pm C18 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm) .

- -Yjiném postupu bylo 10., 0 g (52,17 mmol, l.okv.) sloučeniny z nadpisu přikladu 5 v 50 ml tetrahydrofuranu (THE) smícháno se 105,70 mmol (2,03 ekv.) hydroxidu (methoxykarbonylsulfamoyl)triethylamonného (Burgessova činidla, vzniklého in situ, z 9,2 ml chlorsulfonylisokyanátu, 4,4 ml methanolu a 14,8 ml triethylaminu ýe 100 ml tetrahydrofuranu). Reakční směs byla . zahřívána po dobu 1,5 hodiny na teplotu 45°C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakce zastavena 50 ml vody. Organická vrstva byla oddělena a promyta 2 x 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody, vysušena síranem hořečnatým a protlačena malou vrstvičkou silikagelu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za zisku oleje, který byl převeden do směsi 15 ml heptanu a 90 ml terc-butyl(methyl)etheru a poté promyt 0,2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysušen síranem hořečnatým. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytlo 10,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu.

Přiklad 7

E. Příprava hydrochloridu 5-(terc-butyl)-2-oxazolylmethylthiomočoviny

.1,77 g (10,2 mmol, .1,02 ekv.) sloučeniny z nadpisu přikladu 6 bylo pod atmosférou dusíku smícháno s 0,76 g (9,98 mmol, 1 .ekv.) thiomočoviny v. 10 ml absolutního ethanolu. Reakční směs byla pod zpětným chladičem vařena po dobu 1,5 h. Směs

P?te^^hlazena na. teplotu místnosti a ve vakuu odpařena. Rozetření výsledného surového odparku s terč- ' ' butyl (methyl/etherem poskytlo 2,32 g (93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu tohoto příkladu. HPLC retenční čas = 2,05 min (Phenomenexlnc., 5 μτη C18 kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanoluběhem 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm); NMR (d₆-DMSO) : δ 9,48 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 1,24 (s, 9H).

Příklad 8

F. Příprava 5-[5-(terc-butyl)-2-oxazolylmethylthio]-2-aminothiazolu

1,25 g (5 mmol, 1 ekv.) sloučeniny z nadpisu příkladu 7 bylo přidáno ke směsi 3,0 g (75 mmol, 15 ekv.) hydroxidu sodného, 10 ml vody, 10 ml toluenu a 50 mg (0,086 mmol, 0,017 ekv.) tetrabutylamoniumsulfátú. K reakční směsi bylo přidáno 1,70 g (5 mmol, 1 ekv.) hydrobromidu 5-brom-2-aminothiazolu a reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 14,5 h. Poté byla

směs rozředěna vodou a dvakrát extrahována, ethyl-acetátern, . organické extrakty byly promyty 4 x 10 ml vody, vysušeny síranem horečnatým a. odpařeny ve vakuu za zisku 1,1 g (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu tohoto příkladu. HPLC 86,3 % při 2,75 min (Phenomenex Inc., 5 pm C18 kolona 4,6 x 50 <mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm); ^ΣΗ NMR ' (CDC1₃): δ 6,97 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,40 (široký.s, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).

Příklad'9

G Příprava 5-[5-(terc-butyl)-2-oxazolylmethylthio]-2-.[ (N-terc-butoxykarbonyl) azacykloalkanoyl] aminothiazolu

9,6 g (35,6 mmol) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu 8 bylo rozpuštěno ve 36 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 100 ml dichlormethanu, do kterých bylo přidáno 13,8 g (72 mmol, 2 ekv.) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 12,6 g (55 mmol, 1,5 ekv.) kyseliny N-terc-butoxykarbonylazacykloalkánové a 2 g (16 mmol, 0,45 ekv.) 4-(dimethylamino)-pyridinu. Čirá reakční směs se během míchání při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny zakalila. Bylo přidáno 300 ml vody a 200 ml ethyl-acetátu a výsledná sraženina byla odfiltrována. Filtrát byl extrahován ethyl-acetátem, organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny ve vakuu za zisku žluté pevné látky, která byla spojena se sraženinou získanou filtrací. Pevná látka byla 20 minut povařena ve směsi ethanolu, acetonu a

- 24 vody, filtrována,, promyta směsi ethanolu a vody a vysušena za zisku 16,6 g (97 %) sloúčenihy z nadpisu tohoto příkladu.

Příklad 10

H.

Příprava hydrochloridu 5-[5-(terc-butyl)-2-oxazolylmethylthio]-2-(azacykloalkanoyl)aminothiazolu

N S

16,6 g sloučeniny z nadpisu příkladu 9 bylo rozpuštěno ve 150 ml dichlormethanu, poté bylo přikapáno 30 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, rozředěna 300 ml vody, ochlazena v ledové lázni, byla zalkalizována hydroxidem sodným, výsledný pevný podíl byl odfiltrován a rekrystalován z ethanolu, vody a methanolu za zisku 11,2 g (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu příkladu v podobě žluté pevné látky. Bílý pevný hydrochlorid je možno získat přidáním 18 ml 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové k 7 g této látky v methanolu. MS: 381 [M+H]⁺; HPLC: 100 % při 3,12 min (YMC S5 ODS kolona 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu během 4 minut s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, monitoring při 220 nm) .

V předcházejícím textu byl uveden detailní, popis určitých ztělesnění uvedeného vynálezu pro účely ilustrativní, nikoliv pro omezení. Bude rozuměno, že všechny jiné odchylky, ramifikace a obdoby zřejmé odborníku v oboru založené na tomto vynálezu jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu tak, jak je’nárokováno.

Claims

PATENTOVÉ ’NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

R⁵

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:

R je alkylová·skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;

R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

^{r6 a} R⁷ jsou každý nezávisle na ostatních’vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu;

R je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, CONR⁹R¹⁰, COR¹¹ nebo COOR¹²;

R⁹, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu;

-26.- : *::

m značí. O až 5; a η ; značí Ο až 5, vyznačující se t i m, že zahrnuje tyto kroky:

(a) reagování «-substituovaného ketonu obecného vzorce II

II ve kterém :

R a R mají význam jak je popsáno výše a

L je atom halogenu nebo sulfonát, s cyklickým alkylentetraminem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku kvartémí amoniové soli;

(b) . reagování kvartémí amoniové soli s kyselinou ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel za vzniku a-aminoketonu;

(c) reagování α-aminoketonů s «-substituovaným acylderivátem obecného vzorce V ve kterém:

v

- 27 2 3

R , R. a L mají -význam jak je popsáno výše a

X je hydroxyskupina, atom halogenu nebo acyloxyskupina;

v přítomnosti zásady ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za. vzniku amidu, nebo alternativně reagováním α-aminoketonu s «-substituovanou kyselinou za přítomnosti kondenzačního činidla za vzniku odpovídajícího amidu, (d) reagování amidu' s dehydratačním činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku 2-oxazolylalkylového derivátu;

(e) . reagování 2-oxazolylalkylového derivátu s činidlem obsahujícím síru ve vhodném rozpouštědle nebo, směsi rozpouštědel za zisku 2-oxazolylalkylsulfidové sloučeniny;.

(f) reagování 2-oxazolylalkylsulfidu s 5-halogen-2-amino- thiazolem za přítomnosti zásady ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za zisku 5- (2-oxazolylmethylthio) -2-aminothiazolové sloučeniny;

(g)reagování 5-(2-oxazolylmethylthio)-2-aminothiazolu s derivátem kyseliny azacykloalkanové obecného vzorce XII

ve kterém:

6 7 . ,

R , R a X mají význam jak je popsán výše; a

- 28 - :

P je skupina chránící dusík;

m značí O až 5, a n značí O až 5;

v.přítomnosti kondenzačního činidla ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku thiazolylamidu; a

Jh) reagováni thiazolylamidu s činidlem pro sejmutí chránící skupiny ve vhodné rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vy z n a č u jící- se ti m, že «-substituovaným ketonem v kroku (a) je a-halogen-keton.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se ti m, že a-halogenketonem je a-halogenalifatický keton nebo. . α-halogenaromatický keton.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že α-halogenketonem je «-halogenpinakolon.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že α-halogenpínakolonem je a-brompinakolon.
6. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c i s e tím, že rozpouštědlem v kroku (a) uhlovodík, ether, amid, keton nebo jejich směs.
7. ' Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že rozpouštědlem keton a ketonem je aceton.
8. Způsob podle., nároku 1, v y z t i m, že cyklickým alkylentetraminem . lentetramín.

a c u 3 x c kroku (a) je hexamethy-
9. Způsob podle nároku 1, v yznačujícíse t í m,. že kyselinou v kroku (b) je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že kyselinou je kyselina chlorovodíková.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že rozpouštědlem v kroku (b) je uhlovodík, ether, alkohol nebo jejich směs. ' .
12. Způsob podlé nároku 11, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je alkohol a alkoholem je ethanol.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje izolaci produktu, a-aminoketonu, v podobě soli nebo volné báze před provedením kroku (c).
14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m, že «-substituovaným acylderivátem v kroku (c) je a-halogenacylhalogenid.
15. Způsob podle nároku.14, vyznačující se tím, že α-halogenacylhaiidem je a-chloracetylchlorid.
16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že bází v kroku (o) je aromatický organický amin nebo alifatický organický amin.

3017. Způsob podle nároku tím, že bází·je alifatický nickým aminem je triethylamin.

16, vyznačující se organický amin a alifatickým orga-
18. Způsob podle nárok,u 1, vyznačující se tím, že «-substituovanou kyselinou v kroku (c) je halogenid «-halogenkyseliny a kondenzační činidlo je rozpustné ve vodě.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že kondenzačním činidlem je kárbodiimid, a hálogenformiát nebo thionylhalid.
20. . Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j i c í se tím, že dehydratačnim činidlem v kroku (d)je kyselina, anhydrid kyseliny nebo zásada. .
21. Způsob podle nároku 1, vy z n ač u j í c í se t i m, že dehydratačnim činidlem v kroku. (d)je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, oxychlor fosforečný, oxybrom fosforečný nebo (methoxykarbonylsulf amoyl) triethylamoniumhydroxid. . · ,
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se t í m, že dehydratačnim činidlem je (methoxykarbonylsulfamoyl)triethylamoniumhydroxid.
23. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že rozpouštědlem v kroku (d)je tetrahydrofuran.
24. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že dehydratačnim činidlem v kroku (d) je (methoxy karbonylsulfamoyl)triethylamoniumhydroxid a rozpouštědlem je tetrahydrofuran.

- 31 - ; ·..·...· .
25. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m, že činidlem obsahujícím síru v kroku (e) je N-substituovaná thiomočovina, nesubstituovaná thiomočovina, thiokyselina nebo její sůl, nebo kyselina xantógenová nebo její sůl.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že činidlem obsahujícím síru je thiomočovina, kyselina thiooctová nebo její sůl nebo draselná sůl ethylxanthogenové kyseliny.
27. Způsob podle nároku 1, vyznačující .se t i m, že 5-halogen-2-aminothiazolem v kroku (f) je 5-brom-2-aminothiazol.
28. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zásadou v kroku (f) hydroxid kovu, alkoxid kovu, uhličitan kovu nebo vodný roztok aminu.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující setím, že zásadou je hydroxid kovu a hydroxidem kovu je hydroxid sodný. ' . . '
30. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlem v kroku (f) uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, ether, ester, amid, alkohol nebo jejich směs.
31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je halogenovaný uhlovodík a halogenovaným uhlovodíkem je dichlormethan. . -
32. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že skupinou chránící dusík v kroku (g) Boc nebo Cbz.
33. Způsob podle nároku 1, v y z na č u j i c í se t í m, že- kondenzačním činidlem v kroku (g) je karbodiimid, halogenformiát.nebo thionylhalid.
34. Způsob.podle nároku 33, vyznačuj i c i se tím, že kondenzačním činidlem je karbodiimid a karbodiimidem je alkylkarbodiimid. ‘
35. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce lil’ s ďv JL M L R R* lir nebo její soli, kde: . .

R je alkylová skupina;

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina; a

L představuje atom halogenu nebo sulfonát; V ·' ’ vyznačující se t í m, že zahrnuje reagování «-substituovaného ketonu obecného,vzorce II:

ii ve kterém:

R, R¹ a L máji význam jak je popsán výše;

s cyklickým alkylentetraminem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku sloučeniny obecného vzorce III' .
36. Způsob podle nároku 35, vyznačujíc! se t i m, že. R představuje terc-butyl.
37. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že cyklickým alkylentetraminem je hexamethylentetramin.
38. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IX

DC nebo její soli, kde:

R je alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;

R¹, R² a R³ jsou nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo he teroarylovou skupinu; '

Y je atom kyslíku, atom siry, NH, N-alkylová skupina, N-arylová skupina nebo N-acylová skupina; a ' ·³⁴ “ : ' ’ je atom vodíku, alkylové skupina, arylové skupina, Oalkýlová skupina, O-arylová skupina, S-alkylová skupina, S-arylová skupina, NH₂, N-alkylové skupina, N-arylová skupina nebo N-acylová skupina;

vyznačující se ti·, že zahrnuje reagování 2-oxazolylalkylového derivátu obecného vzorce VII

VB ve kterém:

R, R¹, R² a R³ mají, význam jak je popsáno výše; a

L je atom halogenu nebo sulfonát;

s činidlem obsahujícím siru ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX.

39, Způsob podle nároku 38, v y z n a č u j í c í s e t í a, že činidlem obsahujícím síru je N-substituovaná thiomočovina, nesubstituovaná thiomočovina, thiokyselina nebo její sůl nebo kyselina xantogenová nebo její sůl. ,
40. Způsob podle nároku 39, vyznačují s i s e t ía, že činidlem obsahujícím síru je thiomočovina, kyselina thiooctová nebo její sůl nebo draselná sůl kyseliny ethylxanthogenové.
41. Způsob podle nároku 38, v y z n a č u j i c í se tím, že rozpouštědlem je uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, ether, ester, amid, alkohol nebo jejich směs.
42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je alkohol a alkoholem je methanol nebo ethanol.
43. Sloučenina obecného vzorce lil'

lir nebo její sůl, ve kterých:

R je alkylová skupina,

R¹ je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylpvá skupina a

L je atom halogenu nebo sulfonát.
44. Sloučenina podle nároku 34, ve které R představuje terc-butyl.
45. Sloučenina podle nároku 44, ve které R¹ představuje atom vodíku.
46. Sloučenina podle nároku 45, ve které L představuje atom ha- logenu .

3ο
47. sloučenina podle nároku 46, kterou je bromid a-hexamethylentetraminopinakolonu.
48. Sloučenina obecného vzorce IX

IX nebo její sůl, ve kterém;

R js alkylová skupina, arylová skupina, héteroarylová skupina;

R¹, R² a R³ jsou každý nezávisle na ostatních vybrány ze skupiny . zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; '

Y je atom kyslíku, atom siry,· NH, N-al.kylová skupina, N-arylová skupina nebo N-acylová skupina a , Z je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, O-alkýlová skupina, O-arylová skupina, S-alkylová skupina, S-arylová skupina, i NH₂, N-alkylová skupina, N-arylová skupina, nebo N-acylová skupina. ·
49. Sloučenina podle nároku 48, ve které R představuje terc-butyl, Y představuje NH, N-alkylovou skupinu, N-arylovou skupinu, N-acylovou skupinu a Z představuje NH₂, N-alkylovou skupinu, N-arylovou skupinu nebo N-acylovou skupinu.
50. Sloučenina podle nároku 49, kde solí je hydrochlorid.
51. Sloučenina podle, nároku 50, kterou- je hydrochlorid 5- (terc-butyl)-2-oxazolylmethylthiomočoviny.