CZ20032474A3 - Substituované pyrazolopyrimidiny a thiazolopyrimidiny, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents
Substituované pyrazolopyrimidiny a thiazolopyrimidiny, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky tyto látky obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032474A3 CZ20032474A3 CZ20032474A CZ20032474A CZ20032474A3 CZ 20032474 A3 CZ20032474 A3 CZ 20032474A3 CZ 20032474 A CZ20032474 A CZ 20032474A CZ 20032474 A CZ20032474 A CZ 20032474A CZ 20032474 A3 CZ20032474 A3 CZ 20032474A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- phenyl
- tetrahydro
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 244
- -1 thiazolo-pyrimidine compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 214
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 212
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 158
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 28
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 102000019055 Nucleoside Transport Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010012315 Nucleoside Transport Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 102100032534 Adenosine kinase Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010076278 Adenosine kinase Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 claims abstract description 5
- OOXNYFKPOPJIOT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromophenyl)-7-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C(N)=NC=NC2=NC(C=2C=NC(=CC=2)N2CCOCC2)=CC=1C1=CC=CC(Br)=C1 OOXNYFKPOPJIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- JYDBGFDTBUSKLO-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-5-(2-phenylethyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(CCC=2C=CC=CC=2)=NC2N1NC(SC)C2C#N JYDBGFDTBUSKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- AMBPCUJCEYOPTB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1N=C(SC=2C3=CC=CC=2)N3C(C=2C=CC=CC=2)C1 AMBPCUJCEYOPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims abstract 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 345
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 258
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 98
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 97
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 79
- 125000002496 methyl group Chemical class [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 60
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000000999 tert-butyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 40
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000004108 n-butyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000001449 isopropyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 31
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000004123 n-propyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000001280 n-hexyl group Chemical class C(CCCCC)* 0.000 claims description 27
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 26
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 25
- 125000000959 isobutyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000002914 sec-butyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004491 isohexyl group Chemical class C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 20
- 125000001972 isopentyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 16
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 15
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 15
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 13
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 6
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 6
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- DVFIRCGWBCEMRO-UHFFFAOYSA-N ethyl 11-tert-butyl-1,8,12-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-3,8,11-triene-7-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1N=C2CC(C(C)(C)C)=NN2C2C=CCC12 DVFIRCGWBCEMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BFKYQYMHJANOTR-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CN=CC=C1 BFKYQYMHJANOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NNJXJEANZPCXEB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(5-nitrofuran-2-yl)-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C=2OC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2N1NC(C=1C=CC=CC=1)C2Br NNJXJEANZPCXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUPSBLSWIARZSV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-phenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N12)=CSC2=NC(C=2N=CC=CC=2)CC1SC1=CC=CC=C1 GUPSBLSWIARZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QKHJTJNKWGXNID-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-5-phenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N12)=CSC2=NC(C=2N=CC=CC=2)CC1SC1=CC=CC=C1 QKHJTJNKWGXNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QRSPKYHTPGGZAH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C=2N=CC=CC=2)=NC2N1NC(C=1C=CC=CC=1)C2Br QRSPKYHTPGGZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVSMSWFXGKLGSM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(5-nitrothiophen-2-yl)-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C=2SC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2N1NC(C=1C=CC=CC=1)C2Br JVSMSWFXGKLGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OHNYWRBLCHGUEU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(3-methylphenyl)-5-(5-nitrofuran-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=CC=CC(C=2N3NCC(Br)C3N=C(C=2)C=2OC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 OHNYWRBLCHGUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCNQCTFRUFBXBI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(4-fluorophenyl)-7-methyl-5-(5-methylfuran-2-yl)-2,3,3a,4-tetrahydro-1h-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound O1C(C)=CC=C1C(N1)=CC(C)(C=2C=CC(F)=CC=2)N2C1C(Br)CN2 YCNQCTFRUFBXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYAYBTYEUZGYTF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(4-fluorophenyl)-7-methyl-5-(5-nitrofuran-2-yl)-2,3,3a,4-tetrahydro-1h-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1C2C(Br)CNN2C(C)(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 DYAYBTYEUZGYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZJHKPJQQFNNZEL-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-methylsulfanyl-7-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NC2N1NC(SC)C2C#N ZJHKPJQQFNNZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCVNYCJGSKNPCM-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-7-(2,4-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound N#CC1C(SC)NN2C1N=C(C(O)=O)C=C2C1=CC=C(C)C=C1C CCVNYCJGSKNPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDICRDTVNDNSMO-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonyl-7-phenylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C(O)=O)C=C2SC1=CC=CC=C1 CDICRDTVNDNSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQVYBOYDOARVCM-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-2-yl-5-phenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical compound S1C=C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)N2C1=NC(C=1N=CC=CC=1)CC2SC1=CC=CC=C1 WQVYBOYDOARVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYIWGAOXEPSWQS-UHFFFAOYSA-N 3-phenyldiazenyl-7-phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-one Chemical compound OC1=NN2C(SC=3C=CC=CC=3)CC(C=3N=CC=CC=3)N=C2C1N=NC1=CC=CC=C1 QYIWGAOXEPSWQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- VXPBALPJENCFPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-bromo-6-methyl-2-phenyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]phenol Chemical compound CC1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)N2NC(C=3C=CC=CC=3)C(Br)C2N=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VXPBALPJENCFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VLPRLOVNQLRKCM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxybutyl)-7-phenylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C=1C(CCCCO)=NC2C(C#N)CNN2C=1SC1=CC=CC=C1 VLPRLOVNQLRKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- USZQLZWWXYGYJU-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=NC2N1NCC2C#N USZQLZWWXYGYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTCVBPUMCROTQT-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-7-(4-methoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=NC2N1NC(SC)C2C#N WTCVBPUMCROTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRKCQTFPHZNFEB-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-7-(4-chlorophenyl)-7-methyl-2-methylsulfanyl-2,3,3a,4-tetrahydro-1h-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound N12NC(SC)C(C#N)C2NC(CCCC)=CC1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 HRKCQTFPHZNFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IAHBZYBBYSTUOV-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-7-phenylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C=1C(CCCC)=NC2C(C#N)CNN2C=1SC1=CC=CC=C1 IAHBZYBBYSTUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAEPZJAGTJGZAR-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-7-(2,4-dimethylphenyl)-3-phenyldiazenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C2CC2)=NC2N1NC(O)C2N=NC1=CC=CC=C1 GAEPZJAGTJGZAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KUBGUWWVTSJFSQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-phenoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1C(SC)NN2C1N=C(C=1C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=1)C=C2C1=CC=C(C)C=C1C KUBGUWWVTSJFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJDHQIBEHBUZDP-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitrofuran-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1C(SC)NN2C1N=C(C=1OC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C=C2C1=CC=C(C)C=C1C KJDHQIBEHBUZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IDIYJGHQKMLYJO-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethylphenyl)-3-ethoxycarbonyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C(O)=O)C=C2C1=CC=C(C)C=C1C IDIYJGHQKMLYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PJOYPRYMNNBZOS-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethylphenyl)-5-(5-nitrothiophen-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C=2SC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2N1NCC2C#N PJOYPRYMNNBZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HSGLZGGEHNUMKX-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-phenoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=NC2N1NC(SC)C2C#N HSGLZGGEHNUMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MXSNXZPAOWVOEB-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitrothiophen-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C=2SC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2N1NC(SC)C2C#N MXSNXZPAOWVOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FULUEAGFTYHPAG-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(5-nitrothiophen-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C=2SC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2N1NCC2C#N FULUEAGFTYHPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FVNSODRDZDIINW-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(5-nitrothiophen-2-yl)-3-phenyldiazenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C=2SC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2N1NC(O)C2N=NC1=CC=CC=C1 FVNSODRDZDIINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LYYPOKRJHUUPLJ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chlorophenyl)-5-(4-hydroxybutyl)-7-methyl-2,3,3a,4-tetrahydro-1h-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(CCCCO)NC2C(C#N)CNN2C1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 LYYPOKRJHUUPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQYXSZICIKQIPK-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chlorophenyl)-5-cyclohexyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC(C2CCCCC2)=NC2N1NCC2C#N OQYXSZICIKQIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBMDBLVNIUPDOE-UHFFFAOYSA-N 7-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-methylsulfanyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=NC2N1NC(C2C#N)SC)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C DBMDBLVNIUPDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PGVDRLWKEITWIV-UHFFFAOYSA-N 7-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)N2NCC(C#N)C2N=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PGVDRLWKEITWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FVVHNHWDHFXWBM-UHFFFAOYSA-N 7-cyclohexyloxy-5-cyclopropyl-2-methylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1C(SC)NN2C1N=C(C1CC1)C=C2OC1CCCCC1 FVVHNHWDHFXWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNQFYGYXKZHQOO-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-3-phenyldiazenyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-one Chemical compound OC1=NN2C(C=3C=CC=CC=3)CC(C=3N=CC=CC=3)N=C2C1N=NC1=CC=CC=C1 CNQFYGYXKZHQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMXAYCLCWVWPKP-UHFFFAOYSA-N 8-butyl-4-methylsulfanyl-2,3,7-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-3,6,11,13,15-pentaene-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C3N4N=C(SC)C(C#N)C4=NC(CCCC)C3CC2=C1 ZMXAYCLCWVWPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CQJHEJMBVYAWFZ-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-4-phenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical compound N1=C2SC3=CC(F)=CC=C3N2C(SC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=N1 CQJHEJMBVYAWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WYRSPZVTTMUNBL-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(=O)O)=CC=C3CC2=C1 WYRSPZVTTMUNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 101000912561 Bos taurus Fibrinogen gamma-B chain Proteins 0.000 claims description 3
- HIRDXZLQYKQAON-UHFFFAOYSA-N C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C(C4=CC=CC=C4C3)N3N=C(SC)C(C#N)C3=N2)=C1 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C(C4=CC=CC=C4C3)N3N=C(SC)C(C#N)C3=N2)=C1 HIRDXZLQYKQAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- JKTBVSCLKWWZPD-UHFFFAOYSA-N diethyl 1,8,12-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-3,9,11-triene-7,10-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1NC2=C(C(=O)OCC)C=NN2C2C=CCC12 JKTBVSCLKWWZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVXIGYMWZUEEMI-UHFFFAOYSA-N diethyl 7-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C(=O)OCC)C=C2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1OC GVXIGYMWZUEEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DALBYYALKQKKEV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-bromo-7-naphthalen-2-yl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(C=C1C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=NC2N1NCC2Br DALBYYALKQKKEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BPUCGEOUUDXRTH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-bromo-7-(4-bromophenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(C=C1C=2C=CC(Br)=CC=2)=NC2N1NCC2Br BPUCGEOUUDXRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJQHNMWDPOCCKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[7-(2,4-dimethylphenyl)-2-hydroxy-3-phenyldiazenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(C=C1C=2C(=CC(C)=CC=2)C)=NC2N1NC(O)C2N=NC1=CC=CC=C1 QJQHNMWDPOCCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AWHNNXGXYQMXKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-7-(2,4-dimethylphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC)=NC2C(C#N)CNN2C=1C1=CC=C(C)C=C1C AWHNNXGXYQMXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YWYPITKRNVEOKL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-7-(2,4-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC)=NC2C(C#N)C(SC)NN2C=1C1=CC=C(C)C=C1C YWYPITKRNVEOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OEQROHSOZGVEJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-5-phenyldiazenyl-2,3,7-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-5,11,13,15-tetraene-8-carboxylate Chemical compound OC1=NN2C(C3=CC=CC=C3C3)C3C(C(=O)OCC)NC2=C1N=NC1=CC=CC=C1 OEQROHSOZGVEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GOFADMXUQVOZFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-phenylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C=1C(=C(OC)C=CC=1)O)C=C2SC1=CC=CC=C1 GOFADMXUQVOZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWJDXBSBYOYYIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-phenylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C=1C=C(OC)C(O)=CC=1)C=C2SC1=CC=CC=C1 RWJDXBSBYOYYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVGCDHFBWGHAPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzoyl-7-(3-fluorophenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2C1=CC=CC(F)=C1 GVGCDHFBWGHAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WRQMSJDKWUCEED-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzoyl-7-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2C1=CC=C(OC)C=C1 WRQMSJDKWUCEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PQYUYABCPZUJNW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(2,4-dimethylphenyl)-5-(2-ethoxycarbonylcyclopropyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(C=C1C=2C(=CC(C)=CC=2)C)=NC2N1NCC2C(=O)OCC PQYUYABCPZUJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UACQCEVQEQLEOM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(2,4-dimethylphenyl)-5-(4-phenoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1CNN2C1N=C(C=C2C1=C(C=C(C=C1)C)C)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 UACQCEVQEQLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NXZMNSLHIKYAQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(4-phenoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C=1C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=1)C=C2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 NXZMNSLHIKYAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- POKUPSSLFPDTHI-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(5-nitrothiophen-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C=1SC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C=C2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 POKUPSSLFPDTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKELDFNROFQYSO-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(4-methoxyphenyl)-5-(5-nitrothiophen-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C=1SC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C=C2C1=CC=C(OC)C=C1 LKELDFNROFQYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSAVCCYFKIWILK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)sulfonyl-5-phenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)C(S1)=CN2C1=NC(C=1N=CC=CC=1)CC2SC1=CC=CC=C1 OSAVCCYFKIWILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDMMHFDAAJPEGF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-tert-butyl-5-cyclopropyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)oxy]ethanol Chemical compound C1=C(OCCO)N2NC(C(C)(C)C)CC2N=C1C1CC1 GDMMHFDAAJPEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHRSXNJPPWYZOI-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-5-cyclopropyl-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C2CC2)=NC2N1NC(C(C)(C)C)C2 YHRSXNJPPWYZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVPKGHMXKJSIBR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyano-7-phenylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C(#N)C1CNN2C1N=C(C=C2SC2=CC=CC=C2)C=2C(=C(C(=O)O)C=CC2)O DVPKGHMXKJSIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQVBNDFWHMONSS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyano-7-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)N2NCC(C#N)C2N=C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1O GQVBNDFWHMONSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPJINLLNRCMBSV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-cyclopropyl-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C2CC2)=NC2N1NC(C=1C=CC=CC=1)C2Br IPJINLLNRCMBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNANXDCOTZQWMD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(2,4-dimethylphenyl)-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NC2N1NC(C=1C=CC=CC=1)C2Br FNANXDCOTZQWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLUXDPLEGABCTA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(2,4-dimethylphenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C=2N=CC=CC=2)=NC2N1NC(C=1C=CC=CC=1)C2Br WLUXDPLEGABCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQCOXXJMGFBZCB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(2,4-dimethylphenyl)-5-(4-phenoxyphenyl)-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=NC2N1NC(C=1C=CC=CC=1)C2Br GQCOXXJMGFBZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEVRDWFZUYXLHN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(2,4-dimethylphenyl)-5-(5-nitrofuran-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C=2OC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2N1NCC2Br KEVRDWFZUYXLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVARINGCXVGPDK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1N2N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Br)=C2NC(C=2N=CC=CC=2)C1 GVARINGCXVGPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIWXPIMGOSUHTA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NC2N1NCC2Br SIWXPIMGOSUHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUPVNLDJPBPKCT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(4-methoxyphenyl)-5-(5-nitrofuran-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C=2OC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2N1NCC2Br DUPVNLDJPBPKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTSMYJXQALSHRE-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-7-(2,4-dimethylphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=NC2N1NCC2C#N XTSMYJXQALSHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJMKLMRRUYBMNZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-tert-butyl-7-phenylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxyphenol Chemical compound C(C)(C)(C)C1NN2C(N=C(C=C2SC2=CC=CC=C2)C2=CC(=C(C=C2)O)OC)C1 OJMKLMRRUYBMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZERDURLIRPEIE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromo-2-phenyl-7-phenylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C=2C=C(SC=3C=CC=CC=3)N3NC(C(Br)C3N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 IZERDURLIRPEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKFSBUADVUOTLR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-tert-butyl-2,3,7-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-3,5,11,13,15-pentaen-8-yl)-2-methoxyphenol Chemical compound COc1cc(ccc1O)C1Nc2cc(nn2C2C1Cc1ccccc21)C(C)(C)C BKFSBUADVUOTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIBVXNZJGCBWLH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-tert-butyl-2,3,7-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-3,6,11,13,15-pentaen-8-yl)-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C(C4=CC=CC=C4C3)N3N=C(CC3=N2)C(C)(C)C)=C1 IIBVXNZJGCBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- SEFBFBALCVPMSH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=C(N3NCC(C3N=2)C#N)C=2C=CC(O)=CC=2)C)=C1 SEFBFBALCVPMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIHRQCVXTQVULW-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-7-(4-methoxyphenyl)-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C=2OC(=CC=2)C(O)=O)=NC2N1NC(C=1C=CC=CC=1)C2Br GIHRQCVXTQVULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMCURUWABBOYDM-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-7-(2,4-dimethylphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=NC2N1NCC2C#N VMCURUWABBOYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOKULRYNLSMSIE-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-7-(2,4-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1C(SC)NN2C1N=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2C1=CC=C(C)C=C1C VOKULRYNLSMSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUQXEYFCOCTWMA-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=NC2N1NC(SC)C2C#N XUQXEYFCOCTWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNFXTBAUEBGHMJ-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C=1C(CCCC)=NC2C(C#N)C(SC)NN2C=1SC1=CC=CC=C1 HNFXTBAUEBGHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OEJYDHWMCGZMPY-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-7-(2,4-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1C(SC)NN2C1N=C(C1CC1)C=C2C1=CC=C(C)C=C1C OEJYDHWMCGZMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWGILDUKPLVBIO-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-5-propyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C=1C(CCC)=NC2C(C#N)C(SC)NN2C=1C1=CC=C(C)C=C1C DWGILDUKPLVBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNQHODRTZIKSPO-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1C(SC)NN2C1N=C(C=1N=CC=CC=1)C=C2C1=CC=C(C)C=C1C QNQHODRTZIKSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBMNJGJGENZRIN-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethylphenyl)-3-phenyldiazenyl-5-pyridin-2-yl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C=2N=CC=CC=2)=NC2N1NC(O)C2N=NC1=CC=CC=C1 XBMNJGJGENZRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCMFLPWLCUYFGL-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethylphenyl)-5-(4-phenoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=NC2N1NCC2C#N JCMFLPWLCUYFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSJMTJBERSCABM-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitrofuran-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C=2OC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2N1NC(SC)C2C#N QSJMTJBERSCABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VASDXNHFQMNOOY-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C=2N=CC=CC=2)=NC2N1NC(SC)C2C#N VASDXNHFQMNOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMRBITYDTKUBTQ-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(2-phenylethyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(CCC=2C=CC=CC=2)=NC2N1NCC2C#N ZMRBITYDTKUBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGEQCDWQXWEACO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chlorophenyl)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound N12N=CC(C#N)=C2NC(C)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 MGEQCDWQXWEACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKWKHFBHJPHLOY-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopropyl-10-phenyldiazenyl-3-oxa-1,8,12-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodec-8-en-11-one Chemical compound OC1=NN2C3OCCC3C(C3CC3)N=C2C1N=NC1=CC=CC=C1 AKWKHFBHJPHLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWDOREPNMHBEFB-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopropyl-10-phenyldiazenyl-3-oxa-1,8,12-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodec-9-en-11-one Chemical compound OC1=NN2C3OCCC3C(C3CC3)NC2=C1N=NC1=CC=CC=C1 RWDOREPNMHBEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXEGRTLPFYLVKZ-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxybutyl)-2,3,7-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-3,6,11,13,15-pentaene-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C3N4N=CC(C#N)C4=NC(CCCCO)C3CC2=C1 LXEGRTLPFYLVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYUPRIMNYICGBA-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-4-phenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical compound N1=C2SC3=CC(OCC)=CC=C3N2C(SC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=N1 OYUPRIMNYICGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUWRXCYJESPADC-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1CNN2C1N=C(C=C2C2=C(C=C(C=C2)C)C)C(C)(C)C Chemical compound C(C)OC(=O)C1CNN2C1N=C(C=C2C2=C(C=C(C=C2)C)C)C(C)(C)C KUWRXCYJESPADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QITKJAAUBTVXQV-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=CC(NC3N2NC(C3)SC)(C#N)C4=CC=C(O4)[N+](=O)[O-] Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=CC(NC3N2NC(C3)SC)(C#N)C4=CC=C(O4)[N+](=O)[O-] QITKJAAUBTVXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 claims description 2
- XNFAZAWXJRIOIS-UHFFFAOYSA-N N=1N2C3C=CCC3C(C(=O)OCC)N=C2C(Br)C=1C1=CC=CC=C1 Chemical compound N=1N2C3C=CCC3C(C(=O)OCC)N=C2C(Br)C=1C1=CC=CC=C1 XNFAZAWXJRIOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010050081 Neonatal hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- YFZAYSRXEAVNTO-UHFFFAOYSA-N OC1=NN2C(C3=CC=CC=C3C3)C3C(C(=O)OCC)N=C2C1N=NC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1=NN2C(C3=CC=CC=C3C3)C3C(C(=O)OCC)N=C2C1N=NC1=CC=CC=C1 YFZAYSRXEAVNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- QFMRQUWUPQHJNL-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-7-(3-bromophenyl)-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-phenylmethanone Chemical compound BrC1C(C=2C=CC=CC=2)NN2C1N=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2C1=CC=CC(Br)=C1 QFMRQUWUPQHJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DXEIVEWCMYWSDI-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-7-(3-fluorophenyl)-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-phenylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N3NC(C(Br)C3N=C(C=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 DXEIVEWCMYWSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVUBCSKBPBICJR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,3,7-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-3,6,11,13,15-pentaene-5,8-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3N4N=CC(C(=O)OCC)C4=NC(C(=O)OCC)C3CC2=C1 AVUBCSKBPBICJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFWWOHKMHRVFDD-UHFFFAOYSA-N diethyl 9H-fluorene-3,5-dicarboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C=CC=2CC=3C=CC=C(C=3C=2C=1)C(=O)OCC RFWWOHKMHRVFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- KMMPRDWQWXXTEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-bromo-11-phenyl-1,8,12-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-3,9,11-triene-7-carboxylate Chemical compound N=1N2C3C=CCC3C(C(=O)OCC)NC2=C(Br)C=1C1=CC=CC=C1 KMMPRDWQWXXTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKZTUORUYUOGMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 11-oxo-10-phenyldiazenyl-1,8,12-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-3,9-diene-7-carboxylate Chemical compound OC1=NN2C3C=CCC3C(C(=O)OCC)NC2=C1N=NC1=CC=CC=C1 NKZTUORUYUOGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSIDANUAZYLAHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-bromo-7-(2,4-dimethylphenyl)-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(C=C1C=2C(=CC(C)=CC=2)C)=NC2N1NC(C=1C=CC=CC=1)C2Br KSIDANUAZYLAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOBLKXVCSMSERI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-bromo-7-(3-bromophenyl)-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(C=C1C=2C=C(Br)C=CC=2)=NC2N1NC(C=1C=CC=CC=1)C2Br MOBLKXVCSMSERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LLPGTYCNRPAYKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-cyano-7-(2,4-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(C=C1C=2C(=CC(C)=CC=2)C)=NC2N1NC(SC)C2C#N LLPGTYCNRPAYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXMLXRIRHBZXDD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-7-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-3-phenyldiazenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound OC1NN2C(C=3C=CC(O)=CC=3)=C(C)C(C(=O)OCC)=NC2C1N=NC1=CC=CC=C1 AXMLXRIRHBZXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYUSNBPLPCLXRC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC)=NC2C(Br)CNN2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 JYUSNBPLPCLXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNIPECZYKOHLLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-7-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CC=1C(C(=O)OCC)=NC2C(Br)C(C=3C=CC=CC=3)NN2C=1C1=CC=C(O)C=C1 KNIPECZYKOHLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUARVMRUAJRPHZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-7-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC)=NC2C(Br)CNN2C=1C1=CC=C(OC)C=C1 LUARVMRUAJRPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFAYEVDGYBMPRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC)=NC2C(C#N)CNN2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XFAYEVDGYBMPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPGMOKOIZGJCNI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC)=NC2C(C#N)C(SC)NN2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RPGMOKOIZGJCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCQLPISUIJHOFK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-ethoxycarbonylcyclopropyl)-7-(3-fluorophenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(C=C1C=2C=C(F)C=CC=2)=NC2N1NCC2C(=O)OCC QCQLPISUIJHOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUZIBEIXINEFSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C=1C=C(OC)C(O)=CC=1)C(C)=C2C1=CC=C(O)C=C1 CUZIBEIXINEFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONFXINQPVJQPRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzoyl-7-(2,4-dimethylphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2C1=CC=C(C)C=C1C ONFXINQPVJQPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSJDZVJOFBHAAR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzoyl-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 QSJDZVJOFBHAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NWIOPEMNNUSOHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyclohexyl-7-(2-hydroxyethoxy)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN(C(=C2)OCCO)C1N=C2C1CCCCC1 NWIOPEMNNUSOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCKCSHWMEDIPIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyclopropyl-7-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C1CC1)C=C2C1=CC=C(OC)C=C1 PCKCSHWMEDIPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBZFBMPHPJAPEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(2,4-dimethylphenyl)-5-pyridin-2-yl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C=1N=CC=CC=1)C=C2C1=CC=C(C)C=C1C RBZFBMPHPJAPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHNDPXJAJWQVKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound N1C2=C(C(=O)OCC)C=NN2C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)CC1C1=CC=CC=N1 BHNDPXJAJWQVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCICGPCNDJRVCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(4-chlorophenyl)-5-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-methyl-2,3,3a,4-tetrahydro-1h-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1NC(C=1C(=C(OC)C=CC=1)O)=CC2(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 GCICGPCNDJRVCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWHQGCULFXMFFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-cyclohexyl-3-oxa-1,8,12-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-8,11-diene-10-carboxylate Chemical compound N1=C2C(C(=O)OCC)C=NN2C2OCCC2C1C1CCCCC1 JWHQGCULFXMFFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKQXAXCVBTVUDR-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-cyclohexyloxy-5-cyclopropyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C1CC1)C=C2OC1CCCCC1 FKQXAXCVBTVUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPSMBUPGPMHVGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-cyclopropyl-3-oxa-1,8,12-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-8,11-diene-10-carboxylate Chemical compound N1=C2C(C(=O)OCC)C=NN2C2OCCC2C1C1CC1 SPSMBUPGPMHVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWXOQGDHLOCARI-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-cyclopropyl-3-oxa-1,8,12-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-9,11-diene-10-carboxylate Chemical compound N1C2=C(C(=O)OCC)C=NN2C2OCCC2C1C1CC1 SWXOQGDHLOCARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMMBKXVIDBFKJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-phenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound N1=C2C(C(=O)OCC)C=NN2C(SC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=N1 UMMBKXVIDBFKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ANWZLSLJQBOCNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2,3,7-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-3,5,11,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound N1C2=C(C(=O)OCC)C=NN2C(C2=CC=CC=C2C2)C2C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 ANWZLSLJQBOCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000025747 negative regulation of nucleoside transport Effects 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000020584 positive regulation of nucleoside transport Effects 0.000 claims description 2
- RRHORVAOECWFPT-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=NC2=C(C#N)C=NN21 RRHORVAOECWFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical compound FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QIZGCOGNAZZPHF-UHFFFAOYSA-N 11-cyclopropyl-12,16,17-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.013,17]heptadeca-2,4,6,12,15-pentaene-14-carbonitrile Chemical compound N1=C2C(C#N)C=NN2C(C2=CC=CC=C2CC2)C2C1C1CC1 QIZGCOGNAZZPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEVRXPAVKXZDPQ-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC(C(O)=O)=C1 FEVRXPAVKXZDPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 1
- ZGADVYMSJZOLEF-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxybutyl)-2,3,7-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-3,5,11,13,15-pentaene-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C3N4N=CC(C#N)=C4NC(CCCCO)C3CC2=C1 ZGADVYMSJZOLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRIZOUSUIPAXRF-UHFFFAOYSA-N O=C1NN2C(N=CC=C2)=C1C#N Chemical compound O=C1NN2C(N=CC=C2)=C1C#N RRIZOUSUIPAXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- RJXGRMMBDZNHCE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC)=NC2C(Br)C(C=3C=CC=CC=3)NN2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RJXGRMMBDZNHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YOQQUGCRJIOBRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OCC)=NC2C(C#N)C(SC)NN2C=1SC1=CC=CC=C1 YOQQUGCRJIOBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical group [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 abstract 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 abstract 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- GCAJUNZLLXNQQO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2NCCC21 GCAJUNZLLXNQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ONMSTJPALRFZAG-UHFFFAOYSA-N 2,5,7-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1C(C)CC(C)N2N=C(C)C=C21 ONMSTJPALRFZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SYBNTJUJVKJEDU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-7-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N12N=C(C)C=C2NC(C)CC1C1=CC=CC=C1 SYBNTJUJVKJEDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RRUGGIXQTXGKHI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,7-diphenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N12N=C(C)C=C2NC(C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 RRUGGIXQTXGKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HBBDYBGRGJFMAM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,7-dipropyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(CCC)CC(CCC)N2N=C(C)C(C#N)=C21 HBBDYBGRGJFMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CJPCIJLKUZKGER-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)-2-(4-nitrophenyl)-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1N2C3=CC=CC=C3SC2=NC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C1 CJPCIJLKUZKGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UVZIQHQSQAMQMA-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=C2NC(C)CC(C)N2N=C1C1=CC=CC=C1 UVZIQHQSQAMQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OTDPOGIOVOHVDX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound N12N=CC(C#N)=C2NC(C)CC1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 OTDPOGIOVOHVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 abstract 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 abstract 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- NJXYTXADXSRFTJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethoxy-4-vinylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C=C1OC NJXYTXADXSRFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYDVDGXKTIDIKI-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-6,7-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(C(O)=O)=NC2N1NCC2C#N CYDVDGXKTIDIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRMQDEXRBDERGJ-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethylphenyl)-5-(5-nitrothiophen-2-yl)-3-phenyldiazenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C=2SC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2N1NC(O)C2N=NC1=CC=CC=C1 PRMQDEXRBDERGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HREDBMMOLOLNSX-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4-phenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2h-pyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazole Chemical compound N1=C2SC3=CC(OC)=CC=C3N2C(SC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=N1 HREDBMMOLOLNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WESXUOVAIFZJTC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1NN2C(NC(=CC2(C)C2=CC=C(C=C2)Cl)C=2C(=C(C(=O)O)C=CC2)O)C1 Chemical compound C(C)(C)(C)C1NN2C(NC(=CC2(C)C2=CC=C(C=C2)Cl)C=2C(=C(C(=O)O)C=CC2)O)C1 WESXUOVAIFZJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102100022404 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710102210 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 2
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- JJKPGPACAOVIIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-cyclohexyl-3-oxa-1,8,12-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-9,11-diene-10-carboxylate Chemical compound N1C2=C(C(=O)OCC)C=NN2C2OCCC2C1C1CCCCC1 JJKPGPACAOVIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCWDQAKDVQNVAR-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN=C1 YCWDQAKDVQNVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 210000002975 pon Anatomy 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- HGKVUUKZPLVIGH-MCPWVCTESA-N (2R,3S,4R,5R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-2-benzyl-5-(hydroxymethyl)-3-iodooxolane-3,4-diol Chemical compound I[C@@]1([C@@](O[C@@H]([C@H]1O)CO)(N1C=NC=2C(N)=NC=NC12)CC1=CC=CC=C1)O HGKVUUKZPLVIGH-MCPWVCTESA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QFDYIIGDLUCTKW-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3,3a-dihydro-2h-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound N12C=CC(C(=O)O)=NC2CCN1C1=CC=CC=C1 QFDYIIGDLUCTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAAIRUCKUORICZ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-5-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1N=CN=CC=1C1(C(=O)O)CC1 LAAIRUCKUORICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IITMICJUXKDZBJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1C(NN2C1N=CC=C2)C3=CC=CC=C3 IITMICJUXKDZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNPGOPBNWXEXAD-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyano-2,3,7-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-3,5,11,13,15-pentaen-8-yl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C2C3C(C4=CC=CC=C4C3)N3N=CC(=C3N2)C#N)=C1O WNPGOPBNWXEXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZYBZLPQZVXNO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1N2N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Br)=C2NC(C=2N=CC=CC=2)C1 UQZYBZLPQZVXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUZZERBCPKTTHK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-naphthalen-2-yl-5-(5-nitrofuran-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C=C1C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=NC2N1NCC2Br PUZZERBCPKTTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTNVXMOPTHGCII-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-phenyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=C1Br QTNVXMOPTHGCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IIGBYKAMUXSKFC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxybutyl)-2-methylsulfanyl-7-phenylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1C(SC)NN2C1N=C(CCCCO)C=C2SC1=CC=CC=C1 IIGBYKAMUXSKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=NNC=C1C#N FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJAQVWGVRRWPID-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-7-(4-methoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=NC2N1NCC2C#N DJAQVWGVRRWPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGLMJQTSMVFKG-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-3H-furan-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CCC(=O)O1 JYGLMJQTSMVFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEPJARMFTUGQBV-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethylphenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitrothiophen-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1C(SC)NN2C1N=C(C=1SC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C=C2C1=CC=C(C)C=C1C JEPJARMFTUGQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMAZZBRCXYOMB-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethylphenyl)-3-phenyldiazenyl-5-propyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1NN2C(C=3C(=CC(C)=CC=3)C)=CC(CCC)=NC2C1N=NC1=CC=CC=C1 NUMAZZBRCXYOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKXHHJWPSSDXIG-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethylphenyl)-5-(5-nitrofuran-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C=2OC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2N1NCC2C#N DKXHHJWPSSDXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUECGKZEYOIJSG-UHFFFAOYSA-N 7-(2,4-dimethylphenyl)-5-(5-nitrofuran-2-yl)-3-phenyldiazenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C=2OC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2N1NC(O)C2N=NC1=CC=CC=C1 LUECGKZEYOIJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOHCEPWASGISOV-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1N2N=CC(C#N)=C2NC(C=2N=CC=CC=2)C1 AOHCEPWASGISOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEHSRBGYCQMNR-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chlorophenyl)-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound N12N=CC(C#N)=C2NC(C)CC1C1=CC=CC(Cl)=C1 WSEHSRBGYCQMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAVIWAWCVMRDTO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methoxyphenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitrofuran-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C=2OC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2N1NC(SC)C2C#N HAVIWAWCVMRDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVMLKYYLKOKNRV-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C3=CC(C(=O)O)=CC=C3CC2=C1 LVMLKYYLKOKNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOKLSVOEHNDZCY-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C#N)=CC=C3CC2=C1 QOKLSVOEHNDZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNBLUOXTBTGMB-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-4-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O WJNBLUOXTBTGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108700040115 Adenosine deaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- YSRMBTUZGSPIOV-UHFFFAOYSA-N BrC1C(NN2C1N=C(C=C2C2=CC(=C(C=C2)OC)OC)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2 Chemical compound BrC1C(NN2C1N=C(C=C2C2=CC(=C(C=C2)OC)OC)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2 YSRMBTUZGSPIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMNMJYQCKZCMBB-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1C(C1)C1=NC2N(C(=C1)C1=C(C=C(C=C1)C)C)NC(C2)C(C)(C)C Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(C1)C1=NC2N(C(=C1)C1=C(C=C(C=C1)C)C)NC(C2)C(C)(C)C YMNMJYQCKZCMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATWHOUXPRWPRAL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=C3N4NCC(C#N)C4NC=C3C=C21 Chemical compound C1=CC=CC2=C3N4NCC(C#N)C4NC=C3C=C21 ATWHOUXPRWPRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWGNIARYGJDOL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)N1CCC2N1C(=CC(=N2)C3=CC(=C(C=C3)O)OC)SC4=CC=CC=C4 Chemical compound CC(C)(C)N1CCC2N1C(=CC(=N2)C3=CC(=C(C=C3)O)OC)SC4=CC=CC=C4 KLWGNIARYGJDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAXRYZTVXTEOT-UHFFFAOYSA-N CCN(C1)N2C(C(C=C3)=CC(OC)=C3OC)=CC(C(O)=O)=NC2C1C#N Chemical compound CCN(C1)N2C(C(C=C3)=CC(OC)=C3OC)=CC(C(O)=O)=NC2C1C#N PAAXRYZTVXTEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQKGGXCBZJKKF-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=NC2C(C(NN2C=C1)SC)C#N Chemical compound CCOC(=O)C1=NC2C(C(NN2C=C1)SC)C#N CMQKGGXCBZJKKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNEPXHOYNLTPLF-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=NC2C(CNN2C(=C1C)C3=CC=C(C=C3)O)N=NC4=CC=CC=C4 Chemical compound CCOC(=O)C1=NC2C(CNN2C(=C1C)C3=CC=C(C=C3)O)N=NC4=CC=CC=C4 XNEPXHOYNLTPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100294104 Caenorhabditis elegans nhr-34 gene Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N Mefluidide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C)C=C1C OKIBNKKYNPBDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000013084 Nucleotide Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010079969 Nucleotide Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- KTDJFVSINALPTJ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CC=CC(C2C3C(C4=CC=CC=C4C3)N3N=CC(C3=N2)C#N)=C1O Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C2C3C(C4=CC=CC=C4C3)N3N=CC(C3=N2)C#N)=C1O KTDJFVSINALPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZMSCOOAVVUPKJ-UHFFFAOYSA-N OC1=NN2C3C=CCC3C(C(=O)OCC)N=C2C1N=NC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1=NN2C3C=CCC3C(C(=O)OCC)N=C2C1N=NC1=CC=CC=C1 LZMSCOOAVVUPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037601 P2X purinoceptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSFWJRHCGLYIU-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=NC2N1NC(C=1C=CC=CC=1)C2Br FVSFWJRHCGLYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- GNQOEDIBOLTTKB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,3,7-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-3,5,11,13,15-pentaene-5,8-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3N4N=CC(C(=O)OCC)=C4NC(C(=O)OCC)C3CC2=C1 GNQOEDIBOLTTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHZWNCLLCVFMA-UHFFFAOYSA-N diethyl 7-phenylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C(=O)OCC)C=C2SC1=CC=CC=C1 BQHZWNCLLCVFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWKGRJDOXBEQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-bromo-7-(3-methylphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(C=C1C=2C=C(C)C=CC=2)=NC2N1NCC2Br VPWKGRJDOXBEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMYHYTZYUNMTF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-cyano-6,7-bis(4-methoxyphenyl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(C(=C1C=2C=CC(OC)=CC=2)C=2C=CC(OC)=CC=2)=NC2N1NCC2C#N JPMYHYTZYUNMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRNZPLBZGJVWKJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[7-(3-bromophenyl)-3-cyano-2-methylsulfanyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(C=C1C=2C=C(Br)C=CC=2)=NC2N1NC(SC)C2C#N PRNZPLBZGJVWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZWOPFJQPAGZPW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(2,4-dimethylphenyl)-5-(5-nitrofuran-2-yl)-1,2,3,3a-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CNN2C1N=C(C=1OC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C=C2C1=CC=C(C)C=C1C ZZWOPFJQPAGZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIESCIGUKUTARD-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2,3,7-triazatetracyclo[7.7.0.02,6.011,16]hexadeca-3,6,11,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound N1=C2C(C(=O)OCC)C=NN2C(C2=CC=CC=C2C2)C2C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 UIESCIGUKUTARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- HWKXCHCGEBXUFJ-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C#N)=CC=C3C=CC2=C1 HWKXCHCGEBXUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000008344 purinergic nucleotide receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002778 purinergic nucleotide receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Substituované pyrazolopyrimidiny a thiazolopyrimidiny, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných pyrazolopyrimidinů a thiazolopyrimidinů, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a použití těchto látek pro výrobu léčiv pro ošetření a/nebo profylaxi bolestí, epilepsie, schizofrenie, neurodegenerativních onemocnění, obzvláště Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií a infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, mozkových edemů, stavů nedostatečného zásobení centrálního nervového systému, obzvláště při hypoxiích, obzvláště hypoxie novorozenců, a anoxií, AIDS-demencí, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu, perinatální asphyxie, při tinnitus, neuropatických bolestech, onemocněních dýchacích cest, rakovině, kardiálních arythmiích, poruchách a onemocněních imunity, zánětlivých stavech a onemocněních, neurodegenerativních onemocněních, Parkinsonově nemoci, selhání ledvin, schizofrenii, poruchách spánku, případech mrtvice, thrombosách, močové inkontinenci, diabetů, psoriasis, septickém šoku, mozkových traumatech, glaukomu a/nebo insuficience nahromadění, jakož i farmaceutických přípravků tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů • · · · • · _ 9 - ♦ ♦ ♦ ···· · · ·
4- ·· · · · ······ · ···· · · · ··· ·· ·· ·· · · ·« · » má v medicíně velký význam. V současné době existuje celosvětová potřeba dobře účinné terapie bolestivých stavů po pro pacienty vhodném a cílově orientovaném ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů, přičemž pod tím se rozumí úspěšné a ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetření.
Klasické opioidy, jako je například morfin, jsou při terapii silných až velmi silných bolestí dobře účinné. Jsou však při aplikaci limitovány známými vedlejšími účinky, jako jsou například dýchací potíže, zvracení, útlumové stavy, obstipace, jakož i vznik tolerance. Kromě toho jsou při neuropatických nebo incidentielních bolestech, k nimž patří obzvláště bolesti u pacientů s nádory, méně účinné.
Opioidy rozvíjejí svůj analgetický účinek vazbou na buněčné membránové receptory, které patří do skupiny takzvaných G-protein-vázaných receptorů. Vedle toho existují další receptory a iontové kanály, které se podstatně účastní na systému vzniku bolesti a dalšího vedení bolesti, jako je například N-methyl-D-aspartát-iontový kanál (NMDA-iontový kanál), přes který probíhá podstatná část komunikace synapsů a kterým je řízena výměna iontů vápníku mezi nervovou buňkou a jejím okolím (viz například B. P. D. Leeson, L. L.
Iversen, J. Med. Chem. 37 (1994) 4053-4067).
Důležité poznatky o fyziologickém významu iontový kanál- selektivních látek byly získány objevením patch-clamp- techniky, pomocí které se dá dokázat účinek NMDA-antagonistů (to znamená antagonistů NMDA-iontového kanálu) na hospodaření s vápníkem uvnitř buněk.
V neaktivním stavu jsou NMDA-iontové kanály uzavřené jednotlivými hořčíkovými ionty, které se nacházejí uvnitř • · · · • · • · · ·
kanálu a tento mohou na základě své velikosti zneprostupnit. V aktivním stavu moho menší vápenaté a sodné iony kanálem prostoupit. (+)-MK801-vazebná místa NMDA-iontového kanálu (ionotropní NMDA-receptor) se nachází rovněž uvnitř tohoto membránového proteinu. Substance s NMDA-antagonistickým účinkem, jako je fenylcyklidin (PCP), ketamin nebo MK801, obsazují tato vazebná místa (takzvané kanálové blokátory, channelblocker) a uzavírají tedy odpovídající NMDA-iontový kanál.
Úkolem předloženého vynálezu je objevení nových analgeticky účinných sloučenin, které by byly vhodné k terapii bolestivých stavů, popřípadě také k terapii chronických a neuropatických bolestí. Kromě toho by měly tyto účinné látky vykazovat pokud možno žádné vedlejší účinky, které se obvykle vyskytují u opioidních analgetik, například morfinu, jako je například nevolnost, zvracení, závislost, dýchací potíže nebo obstipace.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou substituované pyrazolopyrimidiny a thiazolopyrimidiny obecného vzorce ΙΑ, IB, popřípadě II , které jsou analgeticky účinné avážou se na MK801-vazebná místa NMDA-receptoru. U sloučenin podle předloženého vynálezu se jedná o substituované pyrazolopyrimidiny a thiazolopyrimidiny obecného vzorce IA, IB, popřípadě II • · · *
ve kterých
9
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu 0-R nebo S-RlQ, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CH^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž jeden ze zbytku R a R značí vodíkový atom 1 9 a druhý ze zbytků R a R neznačí vodíkový atom, nebo o 1 2 v případě, že některý ze zbytků R a R značí arylovou 12 skupinu, druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R^ a r4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alespoň jeden ze zbytků a značí vodíkový atom, nebo
-i 9 některý ze zbytků R a R tvoří společné sněkterým ze zbytků a r4 skupinu V , přičemž
V značí a’-(CH2)n~p’, a’-CH=CH-CH2-p’, a’ a’-CH=CH-CH2-CH2-P’ a ’ -CH-,-CH^-CH=CH-β ’ kde n = 3, 4, 5 nebo 6,
-ch2-ch=ch-β’, , a’-CH2-CH=CH-CH2-p’,
H2
h2 a’-0-(CH2)m-β’, kde m = 2, 3, 4 nebo 5
přičemž a’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je
spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II, a
7 druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy a druhý ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu C(=O)R11;
R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHR
NR13R14, OR13, skupinu S(0) R13, kde p = 0, 1 nebo 2, 17 skupinu -C(=O)R nebo -N=N-arylovou skupinu;
R7 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHR12, NR13R14, OR18, skupinu
S(O) R1^, kde q = 0, i nebo 2 nebo skupinu -C(=O)R2Í1 a 4
R8 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu; nebo
R7 a R8 značí společně skupinu Y , přičemž ···· · · * · • · · ·
Y značí skupinu gama’ -CR^-^CR^-CR^CR^4-δ ’ a gama’ označený konec skupiny Y je spojený s gama označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II a δ’ označený konec skupiny Y je spojený s δ označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II;
a rIO značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
rH značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo skupinu OR25;
9
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -CH2~arylovou skupinu;
r!3 a r14 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně značí skupinu -(CH2)h , přičemž h = 4 nebo 5;
r1$ a p!6 Značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
• · · · • · • « · · • · · » · · ····· · • · · · · · ··
Ί 7
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu nebo skupinu NHR-*·2, Nr13r14 nej-,o OR26;
r!8 a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
R2O značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v al27 kýlu nebo skupinu OR ;
r21, r22, r23 a r24 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu 7 S nebo skupinu OR a r25, r26, r27 a r28 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž R neznačí vodíkový atom, když
2 současně R^ značí arylovou skupinu a R značí alkylovou skupinu.
• · • · • · • · · · • · · · · • · · · ·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí, nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů, ve formě svých racemátů nebo čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomeru nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, se vyskytují v libovolném poměru ve směsi. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, obzvláště pyrazolopyrimidiny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, se mohou vyskytovat v tautomerních formách, v případě vzorce I ve formách sloučenin vzorců IA a IB, přičemž popřípadě výhodná tautomerní forma se může měnit od sloučeniny ke sloučenině a může se měnit například v závislosti na stavu agregátu nebo na zvoleném rozpouštědle.
Následující sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II jsou ze stavu techniky již známé, bez toho, že by bylo popsáno jejich použití v léčivech nebo pro výrobu léčiv pro terapii a/nebo profylaxi bolestí, epilepsie, schizofrenie, neurodegenerativních onemocnění, obzvláště Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií a infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, mozkových edemů, stavů nedostatečného zásobení centrálního nervového systému, obzvláště při hypoxiích a anoxiích, AIDS-demencí, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu, perinatální asphvxie a při tinnitus :
4.5.6.7- tetrahydro-2-methyl-5,7-difenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin ,
4.5.6.7- tetrahydro-2,5-dimethyl-7-fenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin, • · · · · » • · · · · ·
4.5.6.7- tetrahydro-5,7-dimethyl-3-fenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin,
4.5.6.7- tetrahydro-2,5,7-trimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin,
4.5.6.7- tetrahydro-5,7-dimethyl-2-fenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin,
4.5.6.7- tetrahydro-2-methyl-5,7-di-n-propyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril,
4.5.6.7- tetrahydro-5-methyl-7-[3-trifluormethyl)-fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril,
7-[4-chlor-fenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril,
7-[3-chlor-fenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-pyrazolof1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril,
3.4- dihydro-2-(4-nitrofenyl)-4-fenyl-2H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol a
3.4- dihydro-4-(4-methylfenyl)-2-(4-nitrofenyl-2H-pyrimido[2,l-b]benzothiazol.
Tyto sloučeniny jsou tedy rovněž předmětem předloženého vynálezu pokud se týká způsobu jejich výroby, substančního souboru tyto látky obsahujícího, popřípadě je obsahujících léčiv, jakož i jejich použití pro výrobu medikamentů pro terapii a/nebo profylaxi bolestí, epilepsie, schizofrenie, neurodegenerativních onemocnění, obzvláště Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií a infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, mozkových edemů, stavů nedostatečného zásobení centrálního nervového systému, obzvláště při hypoxiích a anoxiích, AIDS-demencí, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu, perinatální asphyxie a při tinnitus, jakož i u dalších zde uváděných onemocněních.
* · · > · ♦ · 9 ·
• »» «' · · > · • · · « · • · « < · * » · · S · *» ·I »·
Výrazy alkylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a alkylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atomy zahrnují ve smyslu předloženého vynálezu acyklické nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou být přímé nebo rozvětvené a nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, s 1 až 6, popřípadě s 1 až 8, popřípadě s 1 až 12 uhlíkovými atomy, to znamená alkanylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě se 2 až 12 uhlíkovými atomy a alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo se 2 až 12 uhlíkovými atomy. Při tom mají alkenylové skupiny alespoň jednu dvojnou vazbu C-C a alkinyly alespoň jednu trojnou vazbu C-C. Výhodně je uvedená alkylová skupina zvolená ze skupiny zahrnující methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, isopentylovou, neopentylovou, n-hexylovou, 2-hexylovou, n-oktylovou, n-decylovou, n-dodecylovou, ethenylovou (vinylovou), ethinylovou, propenylovou (-Cb^ClUCl^, -CH=CH-CHj, -C(=CH2)-CH^), propinylovou (-CH-C=CH, -C^C-CH^), butenylovou, butinylovou, pentenylovou, pentinylovou, hexenylovou, hexinylovou, oktenylovou a oktinylovou skupinu.
Výraz cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy (popřípadě cykloalkylová skupina) znamená pro účely tohoto vynálezu cyklické uhlovodíkové zbytky se 3 až 8 uhlíkovými atomy, které mohou být nasycené nebo nenasycené, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituované a popřípadě benzokondensované. Výhodné cykloalkylové skupiny se 3 až 8 uhlíkovými atomy jsou zvolené ze skupiny zahrnující cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklooktvlovou, cyklopentenylovou, cyklohexenylovou, cykloheptenylovou a cyklooktenylovou skupinu. Pro účely předloženého vynálezu je obzvláště výhodný cyklopropyl, cyklopropyl-2-karboxylová kyselina, ethylester cyklopropyl-2-karboxylové kyseliny a cyklohexyl.
Pod pojmem arylová skupina se pro účely předloženého vynálezu rozumí zbytek ze skupiny zahrnující fenylovou, naftylovou, anthracenylovou a bifenylovou skupinu a který je nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný. Arylové zbytky mohou být také kondensované s dalšími nasycenými, (parciálně) nenasycenými nebo aromatickými kruhovými systémy. Každý arylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný, přičemž substituenty arylu mohoun být stejné nebo různé a mohou být vkaždé libovolné posici arylu. Výhodně značí arylová skupina aryl’, což zahrnuje aryl , aryl a aryl , přičemž
• · · ·
přičemž
10 31
R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
99 kyanoskupinu, skupinu -NC, -OR , -SR , -NO, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu -NHR^, NR^r^ó, _N-OH, -N-O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -NHNH2, -N=N-arylovou skupinu, skupinu -(C=O)r37, skupinu d kde d = 1, 2 nebo 3, nebo skupinu
9 ~(C=S)R a mohou být v každé libovolné poloze kruhu;
r32 a r33 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocykly-
• · · ·
lovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -(C=O)R38, -[(CH2)w-0]2-H nebo -[(CH2)z-0]2-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, kde w = 1, 2, 3 nebo 4 a z = 1, 2, 3, 4 nebo 5;
R34 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, -CT^-arylovou skupinu nebo -(C=0)-terč.-butylovou skupinu;
R33 a R38 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně tvoří skupinu
-(Cl^g- , kde g = 4 nebo 5;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlí39 kovými atomy v alkylu, skupinu -OR , aminoskupmu, skupinu -NHR34 nebo -NR35R36;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a
Q
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy
v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu.
Obzvláště výhodné arylové zbytky jsou pro účely předloženého vynálezu fenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 3-bromfenylová skupina, 4-bromfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 3-methylfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 2,4-dimethylfenylová skupina, 3,4-dimethoxyfenylová skupina, 2,3,4-trimethoxyfenylová skupina, 2-naftylová skupina, 4-trifluormethylfenylová skupina, 4-fenoxyfenylová skupina, 2-hydroxy-3-methoxyfenylová skupina, 4-hydroxy-3-methoxyfenylová skupina a 3-karboxy-2-hydroxyfenylová skupina.
Výraz heterocyklylová skupina značí monocyklický nebo polycyklický organický zbytek, ve kterém alespoň jeden cyklus obsahuje alespoň jeden, popřípadě také 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů, přičemž tyto heteroatomy jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru a cyklický zbytek je nasycený nebo nenasycený a může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný. Příklady heterocyklylových zbytků ve smyslu předloženého vynálezu jsou monocyklické pětičlenné, šestičlenné nebo sedmičlenné organické zbytky s 1 heteroatomem nebo se 2, 3, 4 nebo 5 stejnými nebo různými heteroatomy, přičemž se zde jedná o dusík, kyslík a/nebo síru, jakož i jejich benzokondensovaná analoga. Podružná skupina heterocyklylových zbytků tvoří heteroarylové zbytky, u kterých alespoň jeden cyklus, obsahující heteroatomy, je heteroaromatický. Každý heteroarylový zbytek může být nesubstituo16 váný nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaný. Jako příklady heterocyklylových zbytků je možno uvést zbytky ze skupiny zahrnující pyrrolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou a pyrazinylovou skupiu a obzvláště furanylovou, thienylovou a pyridinylovou skupinu a jejich benzokondensované deriváty.
Všechny tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituované.
Výrazy alkylarylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, alkylheterocyklylovoá skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a alkylcykloalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu” značí pro účely předloženého vynálezu, že arylový, cykloalkylový, popřípadě heterocyklylový zbytek je na jím substituovanou sloučeninu vázaný přes alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Odpovídající platí pro výraz -CT^-cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu.
V souvislosti s alkylovou, alkanýlovou, alkenylovou , alkinylovou a cykloalkylovou skupinou se rozumí pod pojmem substituovaná” ve smyslu předloženého vynálezu substituce vodíkového atomu například fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinou, skupinou -NC, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-heteroarylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-alkyl-heteroarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OH-skupinou, skupinou N-(alkyly, N-(alkyl-aryl) 2,
N-(alkyl-heteroaryl)2, N-(heterocyklyl)2, N-(alkyl-OH)2> NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, S-arylovou, S-alkyl-arylovou, S-alkyl-heterocyklylovou, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=0)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
C(=0)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=0)-alkyl -arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
C (=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-heterocyklylovou skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, CC^-alkylovou skupinou, C02-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C(=0)NH2, C(=0)NH-alkylovou skupinou, C(=0)NH-arylovou skupinou, C(=0)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=0)N(alkyl)2> skupinou C(=O)N(alkyl-aryl)2, skupinou C(=0)N(heterocyklyl)2, SO-alkylovou skupinou, SC^-alkylovou skupinou, SC^-alkylarylovou skupinou, skupinou SO2NH2, skupinou SO^H, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, přičemž pod vícenásobně substituovanými zbytky se rozumí takové zbytky, které jsou substituované buď na stejných nebo různých atomech vícekrát, například dvakrát nebo třikrát, například třikrát na stejném uhlíkovém atomu, jako je v případě trifluormethylové skupiny nebo skupiny -CH2CF3 nebo na různých místech, jako je v případě skupiny -CH(OH)-CH=CC1-CH2C1. Vícenásobná substituce může být se stejnými nebo s různými substituenty. Obzvláště výhodná je pro účely předloženého vynálezu jako substituovaná alkylová skupina trifluormethylová skupina a skupina -CHo-ClU-OH a jako substituovaná cykloalkylová skupina cyklopropyl-2-karboxylová kyselina a ethylester kyseliny cyklopropyl-2-karboxylové.
Se zřetelem na arylovou, heterocyklylovou, jakož i heteroarylovou skupinu se rozum! ve smyslu předloženého vynálezu jednou substituovaný nebo vícekrát substítuo• * • · ♦ * • · · · váný, jednoduchá nebo vícenásobná, například dvojnásobná, trojnásobná nebo čtyřnásobná substituce jednoho nebo více vodíkových atomů kruhového systému vhodnými substituenty. Pokud není význam těchto vhodných substituentů v souvislosti s arylovou, heteroarylovou, heterocykly lovou” nebo cykloalkylovou skupinou definován na jiném místě popisu nebo nároků, jedná se o substituci fluorem, chlorem, bromem, jodem, kyanoskupinou, skupinou -NC, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OH-skupinou, skupinou N-(alkyl)2, N-(alkyl-aryl)2> N-(heterocyklyl)2. N-(alkyl-OH)2, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, S-cykloalkylovou, S-arylovou, S-alkyl-arylovou, S-heterocyklylovou, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, O-cykloalkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=0)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C(=0)-alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, C(=0)-heterocyklylovou skupinou, C(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, CC^-alkylovou skupinou, CC^-alkyl-arylovou skupinou, skupinou 0(=0)ΝΗ7, C(=0)NH-alkylovou skupinou, C(=0)NH-arylovou skupinou, C(=0)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=0)N(alkyl)2, skupinou C(=0)N(alkyl-aryl)2, skupinou C(=0)N(heterocyklyl)2, S(0)-alkylovou skupinou, S(0)-arylovou skupinou, SC^-alkylovou skupinou, SC^-arylovou skupinou, skupinou S09NH2, skupinou SO-H, trifluormethylovou skupinou, atomem kyslíku, atomem síry, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou a/nebo hetero• ·
cyklylovou skupinou, na jednom nebo popřípadě různých atomech (přičemž jeden substituent může být popřípadě sám substituovaný). Vícenásobná substituce může být při tom se stejnými nebo s různými substituenty.
Benzokondensovaný značí pro účely předloženého vynálezu, že benzenový kruh je nakondensovaný na jiný cyklus .
Farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě fyziologicky přijatelné soli, ve smyslu předloženého vynálezu jsou takové soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce IA, IB, popřípadě II, které jsou při farmaceutické aplikaci, obzvláště při aplikaci u savců a/nebo lidí, fyziologicky přijatelné. Takovéto farmaceuticky přijatelné soli se mohou například tvořit s anorganickými nebo organickými kyselinami, nebo v případě, že jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu karboxylové kyseliny, také s basemi..
Výhodně se farnmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce IA, IB, popřípadě II, tvoří s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinu štavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou. Když se jedná u sloučenin podle předloženého vynálezu o karboxylové kyseliny, mohou se tvořit farmaceuticky přijatelné soli také reakcí s basemi, jeiko je například hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan sodný. U vytvořených solí se mimo jiné jedná o hydrochloridv, hydrobro20 midy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravenčany, octany, šfavelany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty, popřípadě sodné soli. Obzvláště výhodné jsou hydrochloridy. Rovněž výhodné jsou hydráty sloučenin podle předloženého vynálezu, které se mohou například získat krystalisací z vodných roztoků.
Všechny sloučeniny podle předloženého vynálezu mají alespoň jedno asymetrické centrum, totiž uhlíkový atom substituovaný ve vzorcích IA, IB, popřípadě II. Proto se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce IA, IB, popřípadě II vyskytovat ve formě svých racemátů, ve formě čistých enantiomerů a/nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí těchto enentiomerů, popřípadě diastereomerů a sice jak v substanci, tak také jako farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Směsi se mohou vyskytovat v každém libovolném poměru stereoisomerů. Výhodně se vyskytují sloučeniny obecného vzorce IA, IB, popřípadě II jako enantiomerně čisté sloučeniny.
Výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce IA, IB, popřípadě II, popřípadě jejich farmaceuticky přijatelné soli , přičemž
7
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu
0~r9 nebo S-R^, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, ary1skupinu nebo alkylarylskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž aryl’-sub7 Q 70 71 stituenty R , R a R značí nezávisle na sobe atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu,
0-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
Ο-aryl^-skupinu oebo O-Ci^-aryA - skupinu,
7 přičemž jeden ze zbytků R a R značí vodíkový atom
• · · • · • ·
2 a druhý ze zbytků R a R neznačí vodíkový atom, nebo o Ί 2 v případě, že některý ze zbytků R a R značí aryl’skupinu, druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R^ a R^ značí vodíkový atom nebo nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu, aryl'-skupinu nebo -CH2-aryl’-skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R^ a R^ značí vodíkový atom, nebo v v některý ze zbytků R a R tvoří spolecne s některým ze zbytků R^ a R^ skupinu V , přičemž
V značí a’-CH=CH-CH2~β’, a’-CH=CH-CH2-CH2-β’, a' -0- (ΟΗ2)π1-β ’ , kde m = 2, 3, 4 nebo 5
přičemž a’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II, a
2 druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo methylo* · · • · · • · « • · · · • « · · • < · · · ♦
vou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu a druhý ze zbytků a R^ značí vodíkový atom nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou,
2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu
R^ značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou, sek.-hexylovou, cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituované, arylskupinu,
-(CH2)k-aryl’-skupinu, přičemž k = 1, 2, 3 nebo 4, heterocyklylovou skupinu nebo skupinu C(=O)rH;
r6 značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu -C(=O)R^? nebo -N=N-aryl^-skupinu;
Ύ 1 1 R
Rz značí vodíkový atom, aryl -skupinu, skupinu OR , skupinu S(0) R^^, kde q = 0, 1 nebo 2 nebo nebo M.
nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovanou methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamy• ♦ _ _ · · · Ζ,Ο · · · · ·* 99
lovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu;
O
R značí vodíkový atom nebo arylskupinu;
nebo
Q
R a R značí společně skupinu Y , přičemž
Y značí skupinu gama’-CR21=CR22-CR23=CR24-δ’ a gama’ označený konec skupiny Y je spojený s gama označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II a δ’ označený konec skupiny Y je spojený s δ označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II;
R^ značí nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovanou methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou, sek.-hexylovou, cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu, nebo skupinu -[(Cl^)r~0] -Η , kde r = 1, 2, , 4, 5 nebo 6 a s = 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6;
rIQ značí aryl’-skupinu,
Ί . 2
R značí aryl’-skupinu nebo skupinu OR ~;
R42 značí skupinu OR2^;
Λ
R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu;
Ί Q 1
R značí vodíkový atom, aryl -skupinu nebo nesubstituo- 24 vanou nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovanou methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sekamylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu;
-j Ί“) 2 2 2 j.
R , R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu 90 nebo skupinu OR
5
R značí vodíkový atom nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu, přičemž R neznačí vodíkový
2 atom, když současně R značí arylovou skupinu a R značí alkylovou skupinu;
fý
R ° značí vodíkový atom nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu a
Q
R značí vodíkový atom nebo methylovou nebo ethylovou skupinu;
heterocyklylová skupina značí furan-2-ylovou, furan-3-ylovou, thien-2-ylovou, thien-3-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou nebo pyridin-4-ylovou skupinu, přičemž furanylové, thienylové a pyridinylové skupiny jsou nesubstituované nebo • · · · aryl ’ jednou nebo vícekrát značí ary - skupinu, nu, přičemž stejně nebo různě aryl -skupinu nebo substituovaé;
a aryl -skupiaryl^ značí skupinu vzorce
O aryl značí skupinu vzorce aryl značí skupinu vzorce
oq on o ί
R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, skupinu -NC, -0RJ“, -SR“'J> nebo NO, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu -NHR^^, NHR^r^ó nebo -N-OH, -N-O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými
HO'
A.
atomy, skupinu -NHNl·^, -N=N-arylovou skupinu, skupinu -(C=O)r37, skupinu kde d = 1, 2 nebo 3, nebo skupinu
-(C=S)R.37 a mohou být v každé libovolné poloze kruhu ;
R^2 a R^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -(C=O)R^^, skupinu -[(CH2)w~0]2~H nebo -[(Cl·^)z-0]2_alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž w = 1, 2, 3 nebo 4 a z =
1, 2, 3, 4 nebo 5;
r34 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, -CH2~arylovou skupinu nebo -(C=O)O-terc.-butylovou skupinu;
RJ~ a RJD značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo značí společně skupinu
-(CH2)g-, kde g = 4 nebo 5;
α 7
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 áž 8 uhlíkovými atomy • · · · • · • · » • · · ♦ · · ·♦ ·· v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlí3 Q kovými atomy v alkylu, skupinu -OR , aminoskupinu, skupinu -NHR34 nej-,o -NR^5g36.
R2^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a α n v >
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 az 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu.
Z těchto sloučenin jsou obzvláště výhodné takové, ve kterých
R a R- značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu
O-R^ nebo S-R^®, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovanou methylovou, ethylovou, n-peopylovou, 2-propylovou, n-butylovou, terč.-butylovou nebo n-hexylovou skupinu, aryl’-skupinu nebo -CH2~aryl’-skupinu, přičemž aryl’-substituenty R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou, ethylovou, 2-propylovou, n-butylovou, terč.-butylovou nebo n-hexylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, O-methylovou skupinu nebo O-ethylovou skupinu, přičemž jeden ze zbytků R a R značí vodíkový atom o 1 2 a druhý ze zbytků R a R neznačí vodíkový atom, nebo o 1 2 v případě, že některý ze zbytku R a R značí aryl’skupinu, druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, terč.-butylovou nebo n-hexylovou skupinu;
R3 a R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo
1 29 30 aryl -skupinu, přičemž aryl -substituenty R , R 31 a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu nebo O-methylovou skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom, nebo
2 některý ze zbytků R a R tvoří společně s některým ze zbytků R3 a R4 skupinu V , přičemž
V značí a’-CH=CH-CH2-p’, a’-CH=CH-CH2-CH7-p’, a’-0-(CH2)m-β’, kde m = 2, 3, 4 nebo 5
přičemž a’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je /: : : : /·.···:
- 29 . :: : * .· .· ·.. . : : ·.
......... ·./·..· spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II, a druhý ze zbytků a a druhý ze zbytků R^ a R4 značí vodíkový atom;
R^ značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou skupinu, skupinu -(Cl^j^OH nebo cyklopropylovou skupinu, přičemž cyklopropylová skupina je nesubstituované nebo jednou substituovaná karboxyskupinou, skupinou C(=0)O-methylovou nebo C(=0)0-ethylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinou nebo aryl^-skupinu nebo - (Cl·^) j,-ary 1^-skupinu, přičemž k = 1 nebo 2, a přičemž aryl^-substituen7Q 30 31 ty R, RJU a RJJ- značí nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, O-methylovou skupinu, O-CgH^, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo značí heterocyklylovou skupinu nebo skupinu C(=0)rH;
r6 značí vodíkový atom, kyanoskupinu, atom bromu, skupinu 1 7
-C(=O)R nebo -N=N-fenylovou skupinu;
1 29 30
R značí vodíkový atom, aryl -skupinu, kde R , R a R značí vodíkový atom nebo hydroxyskupinu, skupinu S(0)OR19, kde q = 0 nebo 2 nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu;
O Iv
R° značí vodíkový atom nebo aryl -skupinu, přičemž 79 30 31 aryl-substituenty R , R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu nebo atom q 90 q0 31 chloru, nebo aryl , kde R , R a R značí vodíkový atom;
nebo
X
R a R značí společně skupinu Y , pricemz
Y značí skupinu gama’-CR21=CR22-CR23=CR24-δ’ a gama’ označený konec skupiny Y je spojený s gama označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II a δ’ označený konec skupiny Y je spojený s δ označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II;
značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terčbutylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou, sek.-hexylovou, cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, nebo skupinu -[(CH2)r-0] -H, kde r = 1, 2 nebo 3 a s = 1 nebo 2;
značí aryl1-skupinu,
1 ? Q 30 31
R značí aryl -skupinu kde R , R a R značí vodíkový atom nebo značí skupinu OR ;
R12 značí skupinu 0R2^ ;
IQ 1 v v
R značí methylovou skupinu nebo aryl -skupinu, přičemž jeden z aryl1-substituentů R2^ , Κ3θ a R31 značí vodíkový atom nebo nitroskupinu a oba ostatní aryl17 Q 30 31
-substituenty R , R a R značí vodíkový atom;
R21 a R23 značí vodíkový atom,
O R
R^~ značí vodíkový atom, atom fluoru nebo skupinu OR ;
4.
R značí vodíkový atom nebo atom chloru;
r25 značí vodíkový atom nebo methylovou nebo ethylovou
5 skupiu, přičemž R neznačí vodíkový atom, když . 2 v současně R značí arylovou skupinu a R značí alkylovou skupinu;
fý
R^° značí vodíkový atom nebo methylovou nebo ethylovou skupinu;
R značí methylovou nebo ethylovou skupinu a heterocyklylová skupina značí furan-2-ylovou, furan-3-ylovou, thien-2-ylovou, thien-3-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou nebo pyridin-4-ylovou skupinu, přičemž furanylové, thienylové a pyridinylové skupiny jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, methylovou skupinou nebo karboxyskupinou.
Zcela obzvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce IA, IB, popřípadě II, jsou takové ve kterých
Ί 9
R a R“ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu
O-CH2-CH2-OH, O-cyklohexylovou, S-fenylovou, methylovou, fenylovou, 3-fluorfenylovou, 3-bromfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-fluorfenylovou, 3-methylfenylovou, 4-hydroxyfenylovou, 4-met• · • · · · <-
hoxyfenylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,3,4-trimethoxyfenylovou, 2-naftylovou nebo -CH2-fenylovou skupinu;
R3 a R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo
4-methoxyfenylovou skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom, nebo
2 některý ze zbytků R a R tvoří společně s některým ze zbytků R3 a R4 skupinu V , přičemž
V značí a’-CH=CH-CH2-p’, a’-CH=CH-CH2-CH2-p’, a’-0-(CH2)m-p’, kde m = 2, 3, 4 nebo 5
přičemž a’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II, a
3 4 druhý ze zbytků R a R a druhý ze zbytku R a R značí vodíkový atom;
R3 značí n-propylovou, n-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, skupinu -(CH^^OH nebo cyklopropylovou skupinu, ethylester kyseliny cykloprop-2-yl-l-karboxylové, cyklohexylovou skupinu, 4-trifluorfenylovou, • · · · ···· ·· • · · · • * · ·
- · · · « · • · · · · • · · · .
• ·
4-fenoxyfenylovou, 2-hydroxy-3-methoxyfenylovou,
4- hydroxy-3-methoxyfenylovou, 3-karboxy-2-hydroxyfenylovou, -(CH2)2~fenylovou, 5-karboxyfuran-2-ylovou,
5- methylfuran-2-ylovou, 5-nitrofuran-2-ylovou, 5-nitrothien-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou nebo C(=0)fenylovou skupinu, karboxyskupinu nebo c(=0)Oethylovou skupinu, přičemž neznačí karboxyskupinu, když současně značí arylovou
O skupinu a R alkylovou skupinu;
r6 značí vodíkový atom, kyanoskupinu, atom bromu, karboxyskupinu, -C(=0)Oethylovou skupinu nebo -N=N-fenylovou skupinu;
R značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, -S-methylovou skupinu, -SO2-(4-nitrofenylovou) skupinu nebo terč.-butylovou skupinu;
O
R značí 4-chlorfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu nebo 2-naftylovou skupinu, nebo ft
R a R značí společně skupinu Y , pricemz
Y značí skupinu gama’-CR^‘'‘=CR^^-Cr2^=CR^^-δ ’ a gama’ označený konec skupiny Y je spojený s gama označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II a 5’ označený konec skupiny Y je spojený s δ označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II; a
R značí atom fluoru, methoxyskupinu nebo ethoxyskupi• · · · · · • · ·
- . · * · --34*-·· ··· » · ·· · « β
Příkladné a výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou zvolené ze skupiny zahrnující :
. 3-brom-5-(5-nitro-furan-2-yl)-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . 3-brom-7-(4-f]uor-fenyl)-7-methyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . 3-brom-7-napftalen-2-yl-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin . ethylester kyseliny 2-(3-brom-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolo[115-a]pyrimidin-5-yl)-cyklopropankarboxylové . ethylester kyseliny 2-[3-brom-7-(4-brom-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5 -yl]-cyklopropankarboxylové . ethylester kyseliny 2-(3-brom-7-naftalen-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-cyklopropankarboxylové . 3-brom-7-(4-fluor-feny])-7-methyl-5-(5-methyl-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin . ethylester kyseliny 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . ethylester kyseliny 3-brom-7-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . kyselinu 3-brom-7-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylovou . 3-brom-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin . 3-brom-7-(4-methoxy-fenvi)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin . diethylester kyseliny 5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-l,4,8b-triaza-as-indacen-3,5-dikarboxylové; diethylester kyseliny 5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-3,5 -dikarboxylové . ethylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenylazo-5,5aI6,8a-tetra• · · ·
hydro-3H-í,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové; ethylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenylazo-5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové . ethylester kyseliny 2-terc.-butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové; ethylester kyseliny 2-terc.-butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-t ri aza-as-indacen-5-karboxylové . ethylester kyseliny 3-brom-2-fenyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové; ethylester kyseliny 3-brom-2-fenyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové . diethylester kyseliny 7-(2,3,4-trimethoxy-fenyI)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5-dikarboxylové . ethylester kyseliny 3-kyano-2-methylsulfanyl-7-2,3,4-trimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . ethylester kyseliny 2-hydroxy-7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methyl-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . ethylester kyseliny 3-brom-7-(4-hydroxy-feny1)- 6-methy1- 2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . diethylester kyseliny 5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-l,4,10c-triaza-cyklopentaf c]fluoren-3,5-dikarboxylové; diethylester kyseliny 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3,5-dikarboxylové . ethylester kyseliny 2-hydroxy-3 - fenylazo-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1 ,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-5-karboxylové; ethylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenylazo-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-5-karboxylové . diethylester kyseliny 7-fenylsulfany1-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5-dikarboxylové . ethylester kyseliny 3-kyano-2-methylsulfanyl-7-fenylsul···· ·· ·· · .·: : : :: : :V*’: 36 * :. :. *:
fanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . kyselinu 3-kyano-2-methylsulfanyl-7-(2,3,4-trimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylovou . ethylester kyseliny 7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5 -dikarboxylové . ethylester kyseliny 3-kyano-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-met hylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . ethylester kyseliny 3-kyano-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetra hydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-py razolo[1,5-a]pyrimidin-3,5-dikarboxylové . kyselinu 3-brom-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimídin-5-karboxylovou . kyselinu 3-kyano-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylovou . kyselinu 3-kyano-7-(2,4-dímethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazo]o[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylovou . kyselinu 3-kyano-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazo[o[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylovou . ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethy[-fenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-alpyrimidin-5-karboxylové . 7-(2,4-imethyl-fenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol . 3-brom-7-(2,4-dímethyl-fenyI)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolol[1,5-a]pyrimidin . 7-(2,4-dimethy[-fenyl)-2-methylsulfanyl- 5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3 -karbonitril . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro -pyrazolo[1,5-a]pynmidin-3-carbonitrii . 3 -brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyI)-5-(5-nitro-furan-2_ · ♦ • · · ·· «
-yl)- 2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin . 7-(4-methoxy-fenyl)- 2-methylsulfanyl-5 -(5-nitro-furan-2-y])-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-5-karbonitrii . ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(2-ethoxykarbony1-cyklopropy[)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . ethylester kyseliny 2-[7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-hydroxy-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cykIopropankarboxylové . ethylester kyseliny 2-[2-terc.-butyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyklopropan karboxylové . ethylester kyseliny 2-[3-brom-7-(2,4-dimethyl-feny])-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyklopropankarboxylové . ethylester kyseliny 2-[3-kyano-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyklopropankarboxy1ové . ethylester kyseliny 5-(2-ethoxykarbonyl-cyklopropyl)-7-(3-fluor-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . ethylester kyseliny 2-[3-brom-7-(3-brom-fenyl)- 2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyklopropankarboxylové . ethylester kyseliny 2-[7-(3-brom-fenyl)-3-kyano-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazclo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cvklopropankarboxylové . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-2-ol . 7-(2,4-dimethy[-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3 -karbo nitril . 7-(2,4-dimethy1-feny[)-5-(5-nitro-thiofen-2-yI)-tetra• · hydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3 -karbonitri1 . ethylester kyseliny 7-(3,4-dimethoxy-feny1)-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-yI)-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol . 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-y])-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitri1 . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrii . ethylester kyseliny 7-(4-methoxy-fenyl)-5-(5-nitro-íhiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . kyselinu 5-[3-Brom-7-(4-methoxy-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-5-yl]-furan-2-karboxylovou . ethylester kyseliny 5-benzoyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 5-benzoyl-7-(2,4-dimethyl-fenyI)- 2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrii . 5-benzoyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitri1 . ethylester kyseliny 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . [3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pvrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-y1]-feny1-methanon . 5 -benzoy1- 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin-3-karboni trii . 5 -benzoy1-7- ( 3 ,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo [ 1, 5 -a] pyrimidin-3-karbonitri1 . ethylester kyseliny 5-benzoyl-7-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové • e · * • · · · · · . 5-benzoyl-7-(4-methoxy-fenyl)-2-methyisulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 5-benzoyl-7-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5a]pyrimidin-3-karboniíril . ethylester kyseliny 5-benzoyl-7-(3-fíuor-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . [3-brom-7-(3-fluor-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazoIo[l,5-a]pyrimidin-5-yl]-fenyl-methanon . [3-brom-7-(3-brom-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-fenyl-methanon . ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazoío [1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 3-brom-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(4-fenoxy-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-fenoxy-fenyl) -tetrahydro-pyrazoío[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrii . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydropyrazoío [ 1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrii . ethylester kyseliny 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylová . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . kyselinu 3-[3-kyano-7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-2-hydroxy-benzoovou . kyselinu cyklopenta[c]fluoren-5-yl)-2-hydroxy-benzoovou . kyselinu 3-(3-kyano-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-l,4,lOc-triaza-cyklopenta[c]fluoren-5-yl)-2-hydroxy-benzoovou . kyselinu 3-(3-kyano-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5 -yl)-2-hydroxy-benzoovu . kyselinu 3 -[2-terc.-buty1-7-(4-chlor-feny1)- 7-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-2-hydroxy-benzoovou . ethylester kyseliny 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenvl)-7-(4- 40.-hydroxy-fenyl)-6-methyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxylové . 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methy[-tetrahydro-pyrazolo[lf5-a]pynmidin-3-karbonitril . ethylester kyseliny 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-5,5a,
6,10b-tetrahydro-3H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3-karboxylové; ethylester kyseliny 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-karboxylové . 4-(2-terč.-Butyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,lOc-triazacyklopentafc]ffuoren-5-yl)-2-methoxy-fenol; 4-(2-terč.-butyl -5 ,5a,6,10b-tetrahydro-4H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-5-yl)-2-methoxy-fenol . 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b tetrahydro-3H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3-karbonitrií; 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5, 5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4tl0c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3-karbonitril . ethylester kyseliny 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5 -a]pyrimidin-3 -karboxylo vé . 4-(2-terc.-butyl-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxy-fenol . 4-(3-brom-2-fenyl-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5 -a]pyrimidin-5-yI)-2-methoxy-fenol . ethylester kyseliny 5-(2-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . ethylester kyseliny 7-(4-chlor-fenyl)-5-(2-hydroxy-3-methoxy-fenyl)- 7-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3 -karboxylové . 5-(4-hydroxy-butyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3-karbonitril; 5-(4-hydroxy-butyl) • *
-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3 -karbonitrii . 5-(4-hydroxy-butyl)-2-methylsulfanyl-7-fenylsu[fanyl-tetrahy dr o- pyr azolo [1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 5-(4-Hydroxy-butyl)-7-fenyIsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(4-chlor-fenyl)-5-(4-hydroxy-butyl)-7-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 5-butyl-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-l,4, 10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3-karbonitril; 5-butyl-2-methylsulfanyl-karbonitril . 5-butyI-2-methylsulfanyl-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrii . 5-butyl-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-karbonitril . 5-butyl-7-(4-chtor-fenyl)-7-methyl-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 5-cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-3-phenylazo-tetrahy dr o- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol . 2-terc.-butyl-5-cyklopropyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-te-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . 5-cyklopropyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 2-terc.-butyl-5-cyklopropyl-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin . 3-brom-5-cvklopropy[-7-(3,4-dimethoxy-fenvl)-2-fenyltetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin . ethylester kyseliny 5-cyklopropyl-7-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 5-cyklopropyl-3,5,5a,6,7,llb-hexahydro-1,4,llc-triaza-cyclopentafc]fenanthren-3-karbonitril . ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-pyridin- 2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové • · · ·
. 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-3-fenylazo-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol . 3-brom-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-fenyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(3,4-dimethoxy-fenyI)-2-methylsulfanyl-5-fenethyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrirnidin-3-karbonitril . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-fenethyI-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril ethylester kyseliny 5-cyklopropyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 2-(2-terc.-butyl-5-cyklopropyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yloxy)-ethanol . ethylester kyseliny 5-cyklopropyl-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-l,4,8b-triaza-as-indacen-3-karboxylové; ethylester kyseliny 5-cyklopropyl-4,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-karboxylové . 5-cyklopropyl-3-fenylazo-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-2-ol; 5-cyklopropyl- 3-fenylazo-4,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-2-ol . ethylester kyseliny 7-cyklohexyloxy-5-cyklopropyl-tetrahydro-pyrazolo[í,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 7-cyklohexyloxy-5-cyklopropyI-2-methyIsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrii . 7-(4-chIor-fenyl)- 5-cyklohexyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrii . ethylester kyseliny 5-cyklohexyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . ethylester kyseliny 5-cyklohexyl-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-l,4,8b-triaza-as-indacen-3-karboxylové; ethylester kyseliny 5-cyklohexyl-4,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-karboxylové . ethylester kyseliny 5-cyklohexy]-7-cyklohexyloxy-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-3-fenylazo-5-propyl-tetrahydropy razolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)- 2-methylsulfanyl-5-propyl-tetrahy dro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . ethylester kyseliny 5-terc.-butyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 2,5-Di-terc.-butyl-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolofl 15-a]pyrimidin . 3-brom-5-terč.-butyl-7-(3,4-dímethoxy-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . ethylester kyseliny 2-[3-kyano-6,7-bis-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yI]-cyklopropankarboxylové . kyselinu 3-kyano-6,7-bis-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboxylovou . 4-[3-brom-6-methyl-2-fenyl-5-(4-trifluormethyl-fenyI)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]- fenol . 7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methy]-2-methylsuIfanyI-5 -(4-trifluormethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methyl-5-(4-trifluormethyl-fenyl) -tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 2-(4-nitro-fenylsulfonyl)-5-fenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin . 3-(4-chlor-fenyl)-5-feny1sulfanyl-7-pyridin-2-y1-6,7-dihydro- 5 H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin . 5-fenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-3-p-tolyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin . 7-methoxv-4-fenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-9-thia-l,4a-diaza-fluoren . 7-ethoxy-4-fenylsulfanyi-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro- 44 • · · ·
-2H-9-thia-l,4a-diaza-fluoren . 7-fluor-4-fenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-9-thia-l,4a-diaza-fluoren . 3-naphthalen-2-yl-5-fenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin . 7-fenyl-3-fenylazo-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-2-ol . ethylester kyseliny 7-fenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6 7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 3-fenylazo-7-fenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol . 3-brom-7-fenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[15-a]pyrimidin . 7-fenyisu]fanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrli . 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-fenyl-5-pyridin-2-yltetrahydro-pyrazolof1,5-a]pyrimidin . ethylester kyseliny 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolof1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin . ethylester kyseliny 3-kyano-7-(3,4-dimethoxy-feny[)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolof1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . ethylester kyseliny 3-kyano-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-fenyI-5-pyridin-2-vl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)- 5-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazol o [ 1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfany1- 5-(5-nitro45 • · · ·
• ·
-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . ethvlester kyseliny 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-pvridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce IA, IB a II.
Tak jsou sloučeniny obecného vzorce IA a IB a jejich farmaceuticky přijatelné soli
významy, vyrobitelné tak, že se nechá reagovat pyrazolamin obecného vzorce IIIA a/nebo IIIB
IIIA
ΠΙΒ
A 7 ve kterých mají R° a R' výše uvedeé významy, s aldehydem obecného vzorce IV
H'
IV ve kterém má R výše uvedený význam a s olefinem obecného vzorce V
R1\ α β.
ve kterém mají R1, R2, R3 a R4 výše uvedený význam s tím o 1 2 opatřením, že když jeden ze zbytků R a R tvoří společně s jedním ze zbytků R3 a R4 skupinu V , je tato a'-označeným koncem skupiny V spojena s α-uhlíkovým atomem olefinu obecného vzorce V a β’-označeným koncem skupiny V spojena s β-označeným koncem olefinu obecného vzorce V , za přítomnosti kyseliny.
Odpovídajícím způsobem jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce II , jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli
II • · · · • · • · · · ve kterém mají , R^, R^, R^, R“, R^ a R® výše uvedený význam, vyrobitelné tak, že se nechá reagovat thiazolamin obecného vzorce VI
ft ve kterém mají R a R výše uvedený význam s tím opatřením, ft že když zbytky R a R tvoří skupinu Y , je tato gama’-označeným koncem skupiny Y spojena s gama-označeným atomem thiazolaminu obecného vzorce VI a 5’-označeným koncem skupiny Y spojena s δ-označeným atomem thiazolaminu obecného vzorce VI , s aldehydem obecného vzorce IV
O
IV ve kterém má R^ výše uvedený význam a s olefinem obecného vzorce V
V »
ϊ 9 O A ve kterém mají R , R , R a R výše uvedený význam s tím
Ί 2 opatřením, že když jeden ze zbytků R a R tvoří společně • · · · s jedním ze zbytků a skupinu V , je tato a'-označeným koncem skupiny V spojena s α-uhlíkovým atomem olefinu obecného vzorce V a β’-označeným koncem skupiny M spojena s β-označeným koncem olefinu obecného vzorce V , za přítomnosti kyseliny.
Způsob podle předloženého vynálezu se výhodně provádí jako jednonádobová reakce, při které se nechá navzájem současně reagovat vždy jeden heterocyklylamin obecného vzorce IIA, IIB, popřípadě VI , vždy jeden aldehyd obecného vzorce
IV a vždy jeden olefin obecného vzorce V.
U používané kyseliny se jedná o anorganickou nebo organickou protonovou nebo Lewisovu kyselinu. Výhodně se reakce provádějí za přítomnosti organické kyseliny, například kyseliny octové, kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny methansulfonové, obzvláště kyseliny trifluoroctové.
Způsob výroby podle předloženého vynálezu se může provádět v každém vhodném rozpouštědle, ve kterém jsou reaktanty dostatečně rozpustné. Výhodná jsou jako rozpouštědla organická rozpouštědla, například dichlormethan nebo obzvláště acetonitril.
Způsob podle předloženého vynálezu se účelně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , obzvláště 15 °C až 40 °C. Reakční doba činí výhodně 15 minut až 12 hodin a může se přizpůsobit daným požadavkům.
Všechny ve způsobu podle předloženého vynálezu používané heterocyklylaminy obecného vzorce III, popřípadě IV, aldehydy obecného vzorce IV a olefiny obecného vzorce
V jsou komerčně dostupné (od firmy Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Mulheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen, TCI Japan) nebo se mohou pomocí ze stavu techniky obecně známých způsobů vyrobit.
Způsoby podle předloženého vynálezu se mohou také provádět v semiautomatisované nebo plně automatisováné formě jako paralelní syntesa skupiny sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce IA, IB a/nebo II. Předmětem předloženého vynálezu je tedy také substanční soubor, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu a výhodně alespoň 48 sloučenin, obzvláště 96 sloučenin a zcela obzvláště výhodně 384 výše definovaných sloučenin obecného vzorce IA, IB nebo II .
Pro účely předloženého vynálezu se pod pojmem substanční soubor rozumí skupina sloučenin, které se vyrobí stejným způsobem, za stejných nebo přibližně stejných reakčních podmínek a za variací jedné reagencie nebo více reagencií. Takovýto substanční soubor může obsahovat členy souboru jak jako jednotlivé čisté sloučeniny, tak také jako směsi těchto sloučenin. Pomocí tohoto substančního souboru je možno například provádět medicínský screening v jednom nebo více in vitro screeningových postupech v automatisované formě.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce IA, IB, popřípadě II se mohou isolovat jak v substanci, tak také jako soli. Substance obecného vzorce IA, IB nebo II se obvykle získaj í po provedené reakci podle výše uvedeného způsobu podle předloženého vynálezu a následuj íeím obvyklém zpracování. Takto získané sloučeniny se mohou potom převést například reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou, • · · · • · výhodně kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinu šfavelovou, kyselinou jantarovou, kyselinou vinnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou, na korespondující soli. U vytvořených solí se mimo jiné jedná o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogenuhličitany, mravenčany, octany, šfavelany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty. Pokud se u sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce IA, IB, popřípadě II, jedná o kyseliny, obzvláště o karboxylové kyseliny (například když R3=COOH), může se tvorba solí provádět přídavkem fyziologicky přijatelné base, například hydroxidu sodného, hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného; pro (karboxylové) kyseliny je výhodná tvorba sodných solí. Obzvláště výhodná tvorba hydrochloridů se může také provádět smísením base IA, IB, popřípadě II, rozpuštěné ve vhodném organickém rozpouštědle, s trimethylsilylchloridem (TMSC1). Tvorba sodných solí se může provádět například títrací sloučenin vzorce IA, IB, popřípadě II, rozpuštěných ve vhodném rozpouštědle, například směsi vody a methylalkoholu, roztokem hydroxidu sodného.
Pokud se sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II při způsobu výroby podle předloženého vynálezu získají jako racemáty nebo jako směsi svých různých enantiomerů a/nebo diastereomerů, mohou se tyto směsi rozdělit pomocí způsobů, známých ze stavu techniky. Vhodné metody jsou mimo jiné chromatografické dělící metody, obzvláště způsoby kapalinové chromatografie za normálního nebo zvýšeného tlaku, výhodně MPLC- nebo HPLC-způsoby, jakož i způsoby frakcionované krys51 talisace. Při tom se mohou obzvláště jednotlivé enantiomery navzájem dělit například pomocí HPLC na chirální fázi nebo pomocí krystalisace diastereomerních solí, vytvořených s chirálními kyselinami, tedy kyselinou (+)-vinnou, kyselinou (-)-vinnou nebo kyselinou (+)-10-kafrovou, nebo pokud se jedná o kyseliny, s chirálními basemi, tedy brucinem nebo (-)-efedrinem.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je léčivo, které obsahuje alespoň jednu výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II, popřípadě některou její odpovídající fyziologicky přijatelnou sůl. Při tom se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu v léčivu podle předloženého vynálezu vyskytovat jako isomerně čisté, obzvláště enantiomerně čisté, popřípadě diastereomerně čisté sloučeniny, ale také jako racemická nebo neracemická směs. Výhodné je při tom, když léčivo podle předloženého vynálezu obsahuje farmaceuticky přijatelnou sůl sloučenin podle předloženého vynálezu, obzvláště hydrochlorid nebo sodnou sůl.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je také použití alespoň jedné sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II včetně jejich diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i jako racemátů nebo enantiomerních směsí, ve formě jejich volných basí nebo kyselin nebo některé z jejich solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, popřípadě basemi, obzvláště hydrochloridové soli a sodné soli, pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se ukázaly jako analgeticky účinné a vázaly se na MK801-vazebná místa ionotropního NMDA-receptoru.
Na základě vazby na MK801-vazebná místa se také ukázalo, že sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II jsou velmi vhodné pro další indikace, obzvláště pro ošetření epilepsie, schizofrenie, neurodegenerativních onemocnění, obzvláště Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií a infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, mozkových edemů, stavů nedostatečného zásobení centrálního nervového systému, obzvláště při hypoxiích a anoxiích, AIDS-demencí, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu, perinatální asphyxie a při tinnitus. Dalším předmětem předloženého vynálezu je tedy použiti sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II včetně jejich farmaceuticky použitelných solí pro výrobu léčiv pro ošetření a/nebo profylaxi epilepsie, schizofrenie, neurodegenerativních onemocnění, obzvláště Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií a infarktů, psychos, způsobených zvýšenou hladinou aminokyselin, mozkových edemů, stavů nedostatečného zásobení centrálního nervového systému, obzvláště při hypoxiích a anoxiích, AIDS-demencí, encefalomyelitidy, Tourette-syndromu, perinatální asphyxie a při tinnitus.
Dále se překvapivě ukázalo, že sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce IA a/nebo IB jsou vhodnými ligandy, obzvláště farmakologicky vhodnými ligandy, nukleosid-transport-proteinů a/nebo adenosin-kinázv a/nebo adenosin-deaminázv a/nebo A-^- a/nebo A-,- a/nebo A^-receptoJe známé, že adenosin a ATP (adenosin-5’-trifosfát) a je vázající purinové receptory (purinoreceptory; Pl- a P2-receptory) hrají významnou roli při přenosu a dalším vedení sensorických informací jak v periferních nervech, tak také • ·
v dorsálním výběžku (Μ. V. Salter, A. Sollevi, Handbook of exp. pharmacol. kap. 13, (2001), str. 371-401). Obzvláště hraje adenosin a ATP, jakož i Pl- a P2-receptory roli ve vzniku a dalším vedení bolesti. U Pl- a P2-receptorů se rozlišuje přitom mezi takzvanými ATP-receptory (= P2-receptory) a takzvanými adenosin-receptory (= Pl-receptory).
Z těchto Pl-receptorů jsou dosud známé čtyři subtypy - A^, ^2a’ A2b a A3’ které všechny patří ke skupině G-protein-vázaných receptorů (GPCR) (v následujícím se oba subtypy A2a a A2b označují také jako A2~subtyp).
Vliv na hladinu adenosinu v organismu mají také adenosin-kináza, která katalyzuje přeměnu adenosinu na AMP (adenosin-5’-monofosfát), adenosin-deamináza, která katalyzuje hydrolytickou deaminaci adenosinu, popřípadě 2’-deoxyadenosinu na inosin, popřípadě 2’-deoxyinosin a nukleotid-transport-proteiny, které se účastní na transportu mimo jiné adenosinu z extracelulárního prostoru do buněk a naopak. Poslední hrají obzvláště roli při neuropatických bolestivých stavech.
Na základě zjištěných vlastností je dalším předmětem předloženého vynálezu použití sloučenin obecného vzorce IA nebo IB ve výše znázorněné formě nebo ve formě jejich kyselin nebo jejich basí nebo ve formě některých z jejich solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí nebo ve formě některého z jejich solvátů, obzvláště hydrátů; ve formě jejich racemátů, čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, v libovolném poměru ve směsi;
ve kterých • · · · « ·
ΊΟ Q
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu 0-R nebo S-R1^, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž jeden ze zbytků R a R značí vodíkový atom 19 a druhý ze zbytků R a R“ neznačí vodíkový atom, nebo 1 2 v případě, že některý ze zbytků R a R značí arylovou skupinu, druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R3 a R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom, nebo
2 některý ze zbytků R a R tvoří společně sněkterým ze zbytků R3 a R4 skupinu V , přičemž
V značí α’-(ΟΗ2)η-β’, kde n = 3, 4, 5 nebo 6, a’ -CH=CH-CH2-p’ , a’-CH2-CH=CH-β’ , a’-CH=CH-CH2-CH2^’, a’-CH2-CH=CH-CH2-P’, a’-CH2-CH2-CH=CH-p’,
a'-O-(Ο^^-β’, kde m = 2, 3, 4 nebo 5
přičemž a’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA a/nebo IB a β’ označený konec skupiny V je spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA a/nebo IB a
-i o druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy a druhý ze zbytků R^ a R^ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 • · · · · · • · · « • · · ·
uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu C(=O)R21;
R3 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
1114 nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHR , NR R ,
OR13, skupinu S(0) R13, kde p = 0, 1 nebo 2, skupinu 17
-C(=O)R nebo -N=N-arylovou skupinu;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHR12, NR13R14, OR18, skupinu
S(0)nR19, kde q = 0, 1 nebo 2 nebo skupinu -C(=O)R20 , 4
R^ a R1® značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylo7 vou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
R11 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo skupinu OR23;
7
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -CH2-arylovou skupinu;
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně značí skupinu _(CH2)|1 , přičemž h = 4 nebo 5;
• · · · * · *» · • · · ·
a R^6 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
7
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 az 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -CF^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu nebo skupinu NHR'*·2, NR28R^4 nebo OR26;
R18 a R19 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
9f)
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -Cí^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v al27 kýlu nebo skupinu OR a
Rz , Rzo a Rz značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy
S 1 přičemž R J neznačí vodíkový atom, když současně R ··· «4 4· v 4 » « · · · « ·
C O «44·*··*·
- JO - 4» »44 ····*· · · 4 4 » « » · « 4 · ·· · 4 49 ·· 44 · · značí arylovou skupinu a R značí alkylovou skupinu, pro prevenci a/nebo ošetření a pro výrobu medikamentu pro prevenci a/nebo ošetření stavů a/nebo onemocnění, které jsou ovlivňovány přes stimulaci a/nebo inhibici nukleosid-transport-proteinů a/nebo adenosin-kinázy a/nebo adenosin-deaminázy a/nebo A^- a/nebo A2- a/nebo A^-receptorů.
Výhodně se sloučeniny obecného vzorce IA a/nebo IB tedy používají pro prevenci a/nebo ošetření a pro výrobu léčiv pro prevenci a/nebo ošetření bolestí, neuropatických bolestí, onemocněni dýchacích cest, rakoviny, kardiálních arytmií, ischemií, epilepsie, Huntingtonovy choroby, poruch a onemocnění imunity, zánětlivých stavů a onemocnění, hypoxie novorozenců, schizofrenie, neurodegenerativních onemocnění, Parkinsonovy choroby selhání ledvin, poruch spánku, případů mrtvice, thrombo, močové inkontinence, diabetů, psoriasis, septického šoku, mozkových traumat, glaukomu a/nebo insuficience nahromadění. Pro tyto stavy onemocnění se sloučeniny obecného vzorce IA a/nebo IB ukázaly jako účinné. Kromě toho vedlejší účinky, které se obvykle vyskytují při použití klasických opioidů, nejsou pozorovány u těchto sloučenin vůbec nebo pouze vzácně.
Kromě toho jsou předmětem předloženého vynálezu také farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu výše definovaného obecného vzorce IA, IB nebo II nebo některou její farmaceuticky přijatelnou sůl a jednu nebo více farmaceutických pomocných látek.
Léčiva a farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat a aplikovat jako kapalné, polopevné nebo pevné lékové formy ve formě například injekčních • · · · · « • * · ♦ · » • « 9 roztoků, kapek, šťáv, sirupů, sprejů, suspensí, granulátů, tablet, pelet, transdermálních terapeutických systémů, kapslí, náplastí, čípků, mastí, krémů, lotion, želé, emulsí nebo aerosolů a obsahují vedle alespoň jedné sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce IA, IB nebo II vždy podle galenické formy a v závislosti na aplikaci farmaceutické pomocné látky, jako jsou například nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovadla, povrchově aktivní látky, barviva, konservační prostředky, nadouvadla, leštidla, maziva, aromata a/nebo pojivá. Tyto pomocné látky mohou například být :
voda, ethylalkohol, 2-propylalkohol, glycerol, ethylenglykol, propylenglykol, polyethylenglykol,, polypropylenglykol, glukosa, fruktosa, laktosa, sacharosa, dextrosa, melasa, škrob, modifikovaný škrob, želatina, sorbitol, inositol, mannitol, mikrokrystalická celulosa, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa, acetát celulosy, šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrrolidon, parafiny, vosky, přírodní a syntetické gumy, akacienguma, algináty, dextran, nasycené a nenasycené mastné kyseliny, kyselina stearová, stearát hořečnatý, stearát zinečnatý, glycerylstearát, natriumlaurylsulfát, jedlé oleje, sesamový olej, kokosový olej, podzemnicový olej, sojový olej, lecitin, laktát sodný, estery polyoxyethylen-mastných kyselin a polyoxypropylen-mastných kyselin, estery sorbitanmastných kyselin, kyselina sorbocá, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina taninová, chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid hořečnatý, chlorid vápenatý, oxid hořečnatý, oxid zinečnatý, oxid křemičitý, oxid titaničitý, oxid titanatý, síran hořečnatý, síran zinečnatý, síran vápenatý, potaš, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, bromid draselný, jodid draselný, mastek, kaolin, pektin, crospovidon, agar a bentonit.
• · · · • » a · • · • · ·
Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, subkutáně, parenterálně, intravenosně, vaginálně, pulmonálně, íntraperitoneálně, transdermálně, intramuskulárně, nasálně, buccálně, rektálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznici nebo do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné mimo jiné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné například roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce IA,
IB nebo II v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Rektálně, transmukosálně, parenterálně, orálně nebo perkutáně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I také protrahovaně .
Výroba léčiv a farmaceutických přípravků podle předloženého vynálezu se provádí za pomoci prostředků, zařízení, metod a způsobů, známých ze stavu techniky pro farmaceutické přípravky, jak je například popsáno v publikaci Remington’s Pharmaceutical ciences, A. R. Gennaro, 17 Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), obzvláště část 8, kapitola 76 až 93.
Tak se může například pro pevný přípravek, jako jsou tablety, účinná látka léčiva, to znamená sloučenina obecného vzorce IA, IB nebo II nebo její famaceuticky přijatelná sůl granulovat s farmaceutickým nosičem, například obvyklými obsahovými látkami tablet, jako je kukuřičný škrob, laktosa, • · * · • · · · • « · · » · ·«···♦ · t • · » · · » sacharosa, sorbitol, mastek, stearát hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo farmaceuticky akceptovatelná guma a s farmaceutickými zřeďovadly, jako je například voda, aby se vytvořil pevný přípravek, který by obsahoval sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v homogení rozptýlené formě. Pod homogenní rozptýlenou formou se zde rozumí, že účinná látka je rovnoměrně rozptýlena v celém přípravku, takže se tato může bez dalšího rozdělit do stejně účinných jednotných dávkových forem, jako jsou tablety, pilulky nebo kapsle. Pevný přípravek se potom rozdělí na jednotné dávkové formy. Tablety nebo pilulky léčiva podle předloženého vynálezu, popřípadě přípravku podle předloženého vynálezu, se mohou také potahovat nebo jiným způsobem kompoundovat, aby se připravila dávková forma s protrahovaným uvolňováním. Vhodné potahové prostředky jsou mimo jiné polymerní kyseliny a směsi polymerních kyselin s materiály, jako je například šelak, cetylalkohol a/nebo acetát celulosy.
Množství účinné látky, aplikované u pacientů, se mění v závislosti na hmotnosti a stáří pacienta a na průběhu onemocnění, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 0,1 mg/kg až 5000 mg/kg, výhodně 1 mg/kg až 500 mg/kg a obzvláště 2 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II podle předloženého vynálezu.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu, bez toho, že by byl na ně omezen.
• · · «
I
9··
Příklady provedení vynálezu
Použité chemikálie a rozpouštědla jsou komerčně nabízeny následujícími výrobci : Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Mulheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen nebo TCI Japan, nebo se mohou pomocí ze stavu techniky obecně známých způsobů vyrobit.
Všeobecný pracovní předpis AAV (semiautomatická syntesa)
Zkumavky ze skla s oblým dnem (průměr 16 mm, délka 125 mm) se závitem se opatří magnetickým míchadlem a uzavře se šroubovacím víkem s přepážkou. Zkumavky se umístí do reaktorového bloku, zahřívaného na teplotu 20 °C a pipetuji se postupně následující reagencie :
1. ) 1 ml roztoku, který obsahuje kyselinu trifluoroctovou a heterocyklylaminovou komponentu III, popřípadě IV, vždy 0,1 M, v acetonitrilu,
2. ) 1 ml 0,11 M roztoku aldehydu II v acetonitrilu,
3. ) 1 ml 0,3 M roztoku olefinu V v acetonitrilu.
Reakční směs se při teplotě 20 °C míchá v reaktorovém bloku po dobu 600 minut. Potom se reakční roztok přefiltruje a zkumavky se při tom dvakrát propláchnou vždy 1,5 ml 7,5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Stojan se vzorky se potom manuelně umístí na zpracovávací zařízení. Reakční směs se na vortexteru smísí se 2 ml diethvletheru a protřepe se. Pro vytvoření fázového ’·· ·· · · · · · ·· ·* ·* .. .. ..· rozhraní se krátce odstřeďuje na odstředivce. Opticky se detekuje fázové rozhraní a organická fáze se odpipetuje.
V následujícím kroku se vodná fáze opět smísí se 2 ml diethyletheru, protřepe se, odstředí a organická fáze se odpipetuje. Spojené organické fáze se vysuší pomocí 2,4 g síranu hořečnatého (granulovaného). Rozpouštědlo se potom ve vakuové odstředivce odstraní.
Každý vzorek se charakterisuje pomocí ESI-MS a/nebo NMR. Zkoušky pomocí hmotové spektrometrie (ESI-MS) se provádějí na hmotovém spektrometru firmy Finnegan, LCQ Classic. ^H-NMR-zkoušky sloučenin podle předloženého vynálezu se provádějí pomocí přístroje 300 MHz DPX Advance NMR firmy Bruker.
Uvedenou syntesou AAV se vyrobí příkladné sloučeniny 1 až 144, 146 až 151 a 153 a 154.
Syntetisované a isolované sloučeniny jsou uvedené v následuj ící tabulce 1 .
Tabulka 1
| Př. | název | hmotnost vypočtená zj ištěná |
| 1 | 3-brom-5-(5-nitro-furan-2-yl)-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolof1,5-a]pyrimidin | 403,24 403,2/405,1 |
| 2 | 3-brom-7-(4-fluor-fenyl)-7-methyl-5-(5-nitrofuran-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin | 421,23 421,1/423,0 |
| 3 | 3-brom-7-naftalen-2-yl-5-(5-nitrofuran-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin | 439,27 439,2/441,1 |
| 4 | ethylester kyseliny 2-(3-brom-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-cyklopropankarboxylové | 404,31 404,5/406,4 |
| 5 | ethylester kyseliny 2-[3-brom-7-(4-brom-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-5-yl]-cyklopropankarboxylové | 469,18 468,3/470,1 472,1 |
| 6 | ethylester kyseliny 2-(3-brom-7-naftalen-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yl)-cyklopropankarboxylové | 440,34 440,5/442,5 |
| 7 | 3-brom-7-(4-fluor-fenyl)-7-methyl-5-(5-methylfuran-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin | 390,26 390,1/392,0 |
• · • · · ·
| -65“ · · * · ' v ··*··. * · · · · • · · * · · | » · * · · · »····· · · • · · · » · • · «· · · | |
| T a | bulka 1 (pokračování) | |
| Př. | název | hmotnost vypočtená zj ištěná |
| 8 | ethylester kyseliny 3-brom-7-(3,4-dimethoxy- | 410,27 |
| -fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5 -karboxylové | 410,3/412,2 | |
| 9 | ethylester kyseliny 3-brom-7-(4-methoxy-fe- | 380,24 |
| nyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- -5-karboxylové | 380,2/382,1 | |
| 10 | kyselina 3-brom-7-(4-methoxy-fenyl)-tetrahyd | 352,19 |
| ro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylová | 354,2 | |
| 11 | 3-brom-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(5-nitro-fu- | 417,26 |
| ran-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyri- | 417,1/419,0 | |
| midin | ||
| 12 | 3-brom-7-(4-methoxy-fenyl)-5-(5-nitro-furan- | 419,23 |
| -2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin | 419,0/421,0 | |
| 13 | diethylester kyseliny 5,5a,6,8a-tetrahydro- | 305,33 |
| -3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-3,5-dikarboxy- lové; diethylester kyseliny 5,5a,6,8a-tetra- hydro-4H-l,4,8b-triaza-as-indacen-3,5-dikar- boxylové | 306,1 |
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | název | hmotnost vypočtená zjištěná |
| 14 | ethylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenylazo-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-l,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové; ethylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenylazo-5,5a,6,8a-tetrahydro-4H- -1,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové | 353,38 354,3 |
| 15 | ethylester kyseliny 2-terc,-butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové; ethylester kyseliny 2-terc.- butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza- -as-indacen-5-karboxylové | 289,37 290,3 |
| 16 | ethylester kyseliny 3-brom-2-fenyl-5,5a,6,8a- 388,26 -tetrahydro-3H-l,4,8b-triaza-as-indacen-5- 388,2/390,1 -karboxylové; ethylester kyseliny 3-brom-2- -fenyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza- -as-indacen-5-karboxylové | |
| 17 | diethylester kyseliny 7-(2,3,4-trimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5 -dikarboxylové | 433.4 434.4 |
| 18 | ethylester kyseliny 3-kyano-2-methylsulfanyl- -7-(2,3,4-trimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové | 432,49 433,2 |
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | název | hmotnost vypočtená zj isténá |
| 19 | ethylester kyseliny 7-(4-hydroxy-fenyl)- 6-methyl-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-5-karboxylové | 421,45 422,4 |
| 20 | ethylester kyseliny 3-brom-(4-hydroxyfenyl)- 456,34 -6-methyl-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo- 456,4/458,4 [1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové | |
| 21 | diethylester kyseliny 5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3,5-dikaboxylové; diethylester kyseliny 5,5a,6, 10b-tetrahydro-4H-l,4,10c-triaza-cyklopenta- [c]fluoren-3,5-dikarboxylové | 355,39 356,2 |
| 22 | ethylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenylazo-5,5a. 6,10b-tetrahydro-3H-l,4,10c-triaza-cyklopen- ta[c]fluoren-5-karboxylové; ethylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenylazo-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-5-karboxylové | , 403,44 404,3 |
| 23 | diethylester kyseliny 7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5-dikarbo- xylové | 375,44 376,2 |
·· · * · · ····· · * ··· ·· · ···· ·· *· ·· «· ··
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | název | hmotnost vypočtená zj isténá |
| 24 | ethylester kyseliny 3-kyano-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové | 374,48 375,1 |
| 25 | kyselina 3-kyano-2-methylsulfanyl-7-(2,3,4-trimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a pyrimidin-5-karboxylová | 404,44 ] 405,2 |
| 26 | ethylester kyseliny 7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5-dikar- boxylové | 347,39 348,2 |
| 27 | ethylester kyseliny 3-kyano-7-(2,4-dimethyl-fenyl)- 2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové | 370,47 371,2 |
| 28 | ethylester kyseliny 3-kyano-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové | 324,38 325,2 |
| 29 | 3-ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethyl-fenyl) -tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5-dikarboxylové | 343,38 344,2 |
| 30 | kyselina 3-brom-7-(2,4-d.imethyl-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5- -karboxylová | 426,31 426,2/428,1 |
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | název | hmotnost vypočtená zjištěná |
| 31 | kyselina 3-kyano-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylová | 342,42 343,2 |
| 32 | kyselina 3-kyano-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karbo- xylová | 296,32 297,2 |
| 33 | kyselina 3-kyano--(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylová | 374,41 376,2 |
| 34 | ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5 -(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové | 410,42 411,1 |
| 35 | 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-2-ol | 458,47 459,3 |
| 36 | 3 -brom-7 -(2,4-dimethyl- feny1)-5-(5-nitro-furan-2-yl)- 2-feny1-tetrahydro-pyrazolo[1,5a]pyrimidin | 493,36 493,2/495,1 |
| T a | bulka 1 (pokračování) | |
| Př . | název | hmotnost vypočtená zj ištěná |
| 37 | 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitrofuran-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril | 409,46 410,1 |
| 38 | 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(5-nitrofuran-2-yl) -tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-kar- bonitril | 363,37 364,1 |
| 39 | 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin | 525,36 525,4/527,1 |
| 40 | 7-(4-methoxy-fenyl)2-methylsulfanyl-5-(5-nitrofuran-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril | 411,43 412,9 |
| 41 | ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5 -(2-ethoxykarbonyl-cyklopropyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové | 411.5 412.5 |
| 42 | ethylester kyseliny 2-[7-(2,4-dimethy1-fenyl)- 2-hydroxy-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyklopropankarboxylové | 459,54 460,3 |
• ·
Tabulka 1 (pokračování)
• · · ·
Př.
název hmotnost vypočtená zj ištěná ethylester kyseliny 2-[2-terc.-butyl-7-(2,4- 395,54
-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]- 395,5 pyrimidin-5-yl]-cyklopropankarboxylove ethylester kyseliny 2-[3-brom-7-(2,4-dimet- 494,43 hyl-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo- 494,4/496,2 [1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyklopropankarboxylové ethylester kyseliny 2-[-kyano-7-(2,4-dimethyl- 410,53 -fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo- 411,3 [1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyklopropankarboxylové ethylester kyseliny 5-(2-ethoxykarbonyl-cyklo- 401,43 propyl)-7-(3-fluorfenyl)-tetrahydro-pyrazolo- 402,2 [1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové ethylester kyseliny 2-[3-brom-7-(3-bromfenyl)- 545,28
-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimi- 544,3/546,1/ din-5-yl]-cyklopropankarboxylové 548,0 ethylester kyseliny 2-[7-(3-brom-fenyl)-3- 461,38
-kyano-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazo- 461,2/463,0 lo[1,5-a]pyrimidin--y1]-cyklopropankarboxylové • ·
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | název | hmotnost vypočtená zj ištěná |
| 49 | 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol | 474,54 475,2 |
| 50 | ‘7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrii | 425,53 426,1 |
| 51 | 7-(2,4-dimethyl-fenyl)- 5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- -karbonitril | 379,44 380,1 |
| 52 | ethylester kyseliny 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové | 458,49 459,3 |
| 53 | 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)- 3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-2-ol | 506,54 507,2 |
| 54 | 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-feny1)-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin | 541,42 541,4/543,3 |
| 55 | 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril | 457,53 458,1 |
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | název | hmotnost vypočtená zj isténá |
| 56 | 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazoloE1,5-a]pyrimidin- - 3-karbonitril | 411,43 412,1 |
| 57 | ethylester kyseliny 7-(4-methoxy-fenyl)-5-(5 -nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5 -a]pyrimidin-3-karboxylové | 428,46 429,1 |
| 58 | kyselina 5-(3-brora-7-(4-methoxy-fenyl)-2-fenyl -tet rahydr o- pyrazol [1,5-a]pyrimidin-5- | 494,34 494,2/496,1 |
-yl]-furan-2-karboxylová ethylester kyseliny 5-benzoyl-7-(2,4-dimethyl- 403,48 -fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 404,2
-3-karboxylové
5-benzoyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsul- 402,51 fanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- 403,1
-karbonitril
3-benzovl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro- 356,42 -pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril 355,3/357,2 ethylester kyseliny 5-benzoyl-7-(3,4-dimet- 435,47 hoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyri- 436,2 midin-3-karboxylové • · • ·
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | název | hmotnost vypočtená zj ištěná |
| 63 | [3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)- 2-fenyl-Petr ahydr o-pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin-5-yl]fenylmethanon | 518,41 518,7/520,2 |
| 64 | 3-benzo-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)- 2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazoío[1,5-a]pyrimidin- -3-karbonitrii | 434,51 435,1 |
| 65 | 5-benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro -pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrii | 388,42 389,1 |
| 66 | ethylester kyseliny 5-benzoyl-7-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3-karboxylové | 405,45 406,1 |
| 67 | 5-benzoyl-7-(4-methoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3- -karbonitril | 404,49 405,0 |
| 68 | 5-benzoyl-7-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitri1 | 358,4 |
| 69 | ethylester kyseliny 5-benzoyl-7-(3-fluor-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxylové | 393,41 394,4 |
• * · · • · · ·
| T a | bulka 1 (pokračování) | |
| Př. | název | hmotnost vypočtená zj ištěná |
| 70 | [3-brom-7-(3-fluorfenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yl]-fenyl-met- -hanon | 476,35 476,3/478,3 |
| 71 | [3-brom-7-(3-brom-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-fenyl-metha- non | 537,26 538,4 |
| 72 | ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové | 467,56 468,2 |
| 73 | 3-brom-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(4-fenoxy-fe nyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo]1,5-a]pyrimidin | 550,5 550,3/552,2 |
| 74 | 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitri1 | 466,6 467,1 |
| 75 | 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-kar- bonitril | 420,51 421,1 |
• · · · • ·
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | název | hmotnost vypočtená zj ištěná |
| 76 | ethylester kyseliny 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové | 499,56 500,2 |
| 77 | 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]- pyrimidin-3-karbonitrii | 498,6 499,1 |
| 78 | kyselina 3-[3-kyano-7-(4-hydroxy-fenyl)-6-met hyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yl] -2-hydroxy-karboxylová | - 390,39 - 391,1 |
| 79 | kyselina 3-(3-kyano-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-5-yl)-2-hydroxy-benzoová; kyselina 3-(3-kyano-5, 5a,6,10b-tetrahydro-4H-l,4,10c-triaza-cyklopentafc]fluoren-5-yl)-2-hydroxy-benzoová | 372,38 373,0 |
| 80 | kyselina 3-(3-kyano-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-5-yl)- 2-hydroxy- -benzoová | 392,43 392,9 |
| 81 | kyselina 3-[2-terc.-butyl-7-(4-chlor-fenyl)- 7-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-2-hydroxy-benzoová | 439,94 440,2 |
• * • λ
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | název | hmotnost vypočtená zj ištěná |
| 82 | ethylester kyseliny 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl) -7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové | 423,46 424,1 |
| 83 | 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-7-(4-hydroxy-fenyl) - 6-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyri - midin-3-karbonitril | 376,41 377,1 |
| 84 | ethylester kyseliny 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3-karboxylové; ethylester kyseliny 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-5, 5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyklopen ta[c]fluoren-3-karboxylvoé | 405,45 406,0 |
| 85 | 4-(2-terc.-butyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4, 10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-5-yl)-2-methoxy-fenol; 4-(2-terc.-butyl-5,5a,10b-tetrahydro -4H-1,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-5-yl)-methoxy-fenol | 389,49 390,2 2- |
| 86 | 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triaza- -cyklopenta[c]fluoren-3-karbonitril; 5 -(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5,5a,6, 10b-tetrahydro-3H-,4,10c-triaza-cyklopenta[c]- fluoren-3 - karbon!trii | 404,49 404,9 |
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | název | hmotnost vypočtená zj1štěná |
| 87 | ethylester kyseliny 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxylové | 425,5 426,0 |
| 88 | 4-(terč.-butyl-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxy-fenol | 409,55 410,1 |
| 89 | 4-(3-brom-2-fenyl-7-fenylsulfanyl-tetrahydro- 508,44 -pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxy- 508,2/510,0 - fenol | |
| 90 | ethylester kyseliny 5-(2-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové | 425,5 425,0 |
| 91 | ethylester kyseliny 7-(chlor-fenyl)-5-(2-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-7-methyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxylové | 441,91 441,0 |
| 92 | 5-(4-hydroxy-butyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-tríaza-cyklopenta[c]fluoren-3-karboni trii ; 5-(4-hydroxy-butyl)-5,5a,6,lOb-tetrahydro-4H-1 ,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren- - 3 - karbonitrii | 308,38 309,3 |
| 93 | 5-(4-hydroxy-butyl)-2-methvlsulfanyl-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrímidin- -3-karbonitril | 374,52 375,2 |
Ί9 • · v ·
| T a | bulka 1 (pokračování) | |
| Př. | název | hmotnost vypočtená zjištěná |
| 94 | 5-(4-hydroxy-butyl)-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril | 328,43 329,2 |
| 95 | 7-(4-chlor-fenyl)-5-(4-hydroxy-butyl)-7-methyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- -karbonitril | 344,84 345,1 |
| 96 | 5-butyl-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3-karbonitril; 5-butyl-2-methylsulfanyl-5,5a, 6,10b-tetrahydro-4H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[ fluoren-3-karbonitril | 338,47 339,3 c] - |
| 97 | 5-butyl-2-methylsulfanyl-7- feny1sulfanyl-lehy dr o-pyr azolo [ 1,-a]pyrimidin-3-karbonitril | 358,52 359,2 |
| 98 | 5-butyl-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril | 312,43 313,1 |
| 99 | 5-butyl-7-(4-chlor-fenyl)-7-methvl-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- -3-karbonitril | 374,93 375,3 |
| 100 | 5-cyklopropyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol | 387,48 388,5 |
• · * · • · ··*· ·· • · · • · · • · « • · ♦ · • · «a
Tabulka 1 (pokračování)
Př. název hmotnost vypočtená zj ištěná
101 2-terc.-butyl-5-cyklopropyl-7-(2,4-dimethyl- 323,48 -fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin 324,6
102 5-cyklopropyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methyl- 338,47 sulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin- 339,8 -3-karbonitril
103 2-terc.-butyl-5-cyklopropyl-7-(3,4-dimethoxy- 355,48 -fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin 356,3/357,6
104 3-brom-5-cyklopropyl-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)- 454,37
- 2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimi- 454,3/456,1
105 ethylester kyseliny 5-cyklopropyl-7-(4-metho- 341,41 xy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin- 342,7 -3-karboxylové
106 5-cyklopropyl-3,5,5a,6,7,llb-hexahydro-1,4, 290,36 llc-triaza-cyklopenta[c]fenanthren-3-karbo- 291,4 nitril
107 ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5- 376,45
-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]py- 377,3/378,4 rimidin-3-karboxylové
Tabulka
(pokračování) ···· <·· * « I • · I * · t » > · « « · *· ··*·
Př. název hmotnost vypočtená zjištěná
108 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-3-fenylazo-5-pyridin- 424,5
-2-yl-ettrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol
109 3-brom-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-fenyl-5-pyri- 459,39 din-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimi- 459,7/462,2 din
110 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-py- 375,49 ridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimi- 376,4 din-3-karbonitril
111 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5- 434,56
-fenethyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimi- 435,3 din-3-karbonitril
112 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-fenethyl-tetrahydro- 388,47 -pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbon!trii 389,2
113 ethylester kyseliny 5-cyklopropyl-7-(2-hydro- 295,33 xy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimi- 296,2 din-3-karboxylové
114 2-(2-terc.-butyl-5-cyklopropyl-tetrahydro-py- 279,38 razolo[1,5 -a]pyrimidin-7-yloxy)-ethanol 280,3 • · »·· ·····« · β • · · · · · · · · ·
Tabulka 1 (pokračování)
Př.
název hmotnost vypočtená zj ištěná
115 ethylester kyseliny 5-cyklopropy1-3,5,5a,6,7, 277,32
8a-hexahydro-8-oxa-l,4,8b-triaza-as-indacen- 278,3 -3-karboxylové; ethylester kyseliny 5-cyklopropy1-45,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-l,4,8b-triazaas indacen-3-karboxylové
116 5-cyklopropyl-3-fenylazo-3,5,5a,6,7,8a-hexa- 325,37 hydro-8-oxa-l,4,8a-triaza-as-indacen-2-ol; 5-cyklopropyl-3-fenylazo-4,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxy-l,4,8b-triaza-as-indacen-2-ol
117 ethylester kyseliny 7-cyklohexyloxy-5-cyklopro- 333,43 pyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-kar- 334,1 boxylové
| 118 | 7-cyklohexyloxy-5-cyklopropy1-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- -karbonitril | 332,46 333,2 |
| 119 | 7-(4-chlor-fenyl)-5-cyklohexyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5 -a]pyrimidin-3-karbonitril | 340,85 341,4 |
| 120 | ethylester kyseliny 5-cyklohexyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- - 3 -karboxylové | 337,41 338,3 |
Tabulka 1 (pokračování) • · • · · ·
Př.
název hmotnost vypočtená zj ištěná
121 ethylester kyseliny 5-cyklohexyl-,5,5a,6,7,8a- 319,4 hexahydro-8-oxa-l,4,8b-triaza-as-indacen-3- 320,3 karboxylové; ethylester kyseliny 5-cyklohexyl-4,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-l,4,8b-triaza-as-indacen-3-karboxylové
122 ethylester kyseliny 5-cyklohexyl-7-cyklohexyl- 375,51 oxy-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-kar- 376,2 boxylové
123 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-3-fenylazo-5-propyl- 389,5
-tetrahydro-pyrazoloEl,5-a]pyrimidin-2-ol 390,5
124 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-pro- 340,49 pyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- 341,3
-karbonitril
125 ethylester kyseliny 5-terc.-butyl-7-(2,4-di- 355,48 methyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyri- 356,1 midin-3-karboxylové
126 2,5-di-terč.-butyl-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-te- 371,52 trahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin 372,2
127 3-brom-5-terč.-butyl-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)- 470,41
-2-fenyl-tetrahydro-pyrazoloE1,5-a]pyrimi- 470,2/472,1 din
- 84 Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | název | hmotnost vypočtená zj ištěná |
| 128 | ethylester kyseliny 2-[3-kyano-6,-bis-(4-met- hoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin- 5 -yl-cyklopropankarboxylové | 472,54 473,0 |
| 129 | kyselina 3-kyano-6,7-bis-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[,5-a]pyrimidin-5-karboxylová | 404,42 405,0 |
| 130 | 4-[3-brom-6-methyl-2-fenyl-5-(4-trifluormethyl -fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenol | - 528,37 528,1 |
| 131 | 7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methyl-2-methylsulfanyl- -5-(4-trifluormethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril | 444,47 445,1 |
| 132 | 7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methyl-5-(4-trifluormethyl-fenyl) -tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin- 3 -karbonitril | 398,38 399,1 |
| 133 | 2-(4-nitro-fenylsulfonyl)-5-fenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2a]pyrimidin | 510,61 511,2 |
| 134 | 3-(4-chlor-fenyl)-5-fenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin | 435,99 436,4 |
• · · · ·
-» · · · • · · «. · · • · « · · ·
Tabulka 1 (pokračování)
| Př. | název | hmotnost vypočtená zj ištěná |
| 135 | 5-fenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-3-p-tolyl- 6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin | 415,58 416,3 |
| 136 | 7-methoxy-4-fenylsulfany1-2-pyridin-2-y1-3,4- dihydro-2H-9-thia-l,4a-diaza-fluoren | 405,54 406,3 |
| 137 | 7-ethoxy-4-fenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4- -dihydro-2H-9-thia-l,4a-diaza-fluoren | 419,56 420,3 |
| 138 | 7-fluor-4-fenylsulfany1-2-pyridin-2-y1-3,4-dihydro-2H-9-thia-l,4a-diaza-fluoren | 393,5 394,2 |
| 139 | 3-naftalen-2-yl-5-fenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin | 451,61 452,5 |
| 140 | 7-fenyl-3-fenylazo-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol | 396,47 397,4 |
| 141 | ethylester kyseliny 7-fenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 3 -karboxylové | 380,5 381,4 |
| 142 | 3-fenylazo-7-fenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- 2- ol | 428,51 429,6 |
« · · · • · · · • * • · · · · ·
Tabulka 1 (pokračování)
Př. název hmotnost vypočtená zj ištěná
143 3-brom-7-fenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7- 387,3
-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin 387,2
144 7-fenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetra- 333,41 hydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrii 334,2
146 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-py- 407,0 ridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolof1,5-a]pyri- 409,5/409,9 midin-3-karbonitri1
147 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-fenyl-5-py- 490,9 ridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyri- 492,6/494,4 midin
148 ethylester kyseliny 3-brom-7-(3,4-dimethoxy- 485,9 fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]- 486,5/488,4 pyrimidin-5-karboxylové
149 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro- 524,9
-furan-2-yl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo- 525,4/527,1 [1,5-a]pyrimidin
150 ethylester kyseliny 3-kyano-7-(3,4-dimetho- 402,0 xy-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazo- 402,5 lo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové • · · · « · • · • · · ·
| - 87 - · · * · · | • · · · « · · • · · · · | |
| T a | bulka 1 (pokračování) | |
| Př. | název | hmotnost vypočtená z j isténá |
| 151 | ethylester kyseliny 3-kyano-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin- - 5-karboxylové | 356,0 357,2 |
| 153 | 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbon!trii | 441,5 442,1 |
| 154 | ethylester kyseliny 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo- [1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové | 408.5 409.5 |
Příklad 145
Dihydrochlorid 3-brom-7-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinu
Do 100 ml jednohrdlé baňky se předloží 1,5 g 5-amino-4-brom-3-fenylpyrazolu v acetonitrilu, přidá se 1,55 g 3,4-dimethoxys-tyrenu, 0,88 g 2 pyridvlkarbaldehydu a 0,72 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se kompletně zahustí. Surový produkt se čistí pomocí reversní fázové HPLC. HPLC-sloupec: Macherey-Nagel, VP 100/21 Nucleosil 100-3 C18 HD (Ser. No. 0115186 Batch 23710123);
Gradient: methylalkohol (Riedel-deHaen, Chromasolv)/voda:
- 88 gradient (4 stupně) 60 až 100 % methylalkohol ve 37,5 min (tok 10 ml/min, injekční objem: 1 ml)
HPLC: Beckman SYSTEM GOLD, (Detector 166, Injector Endurance/SPARK, 125P Solvent Module, jímač frakcí: Foxy200/lSC0).
Pro tvorbu hydrochloridu se rozpustí 139 mg 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-fenyl-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinu v 1,1 ml methylethylketonu a potom se smísí se 6 μΐ vody a 7 μΐ TMSCI. Po nějaké době vypadne pevná látka. Po odsátí a promytí diethyletherem se získá žlutá krystalická látka, která se suší ve vakuu.
1H-NMR-data (600 MHz;DMSO-d6):
δ = 8,68 (m,lH), 8,27 (m,lH), 7,92 (d, ÍH, J=8,l Hz), 7,74-7,67 (m,3H), 7,39 (dd,2H, J=7,5, 7,5 Hz), 7,33 (ΐ,ΙΗ, J=7,2Hz), 6,83 (d,lH, J=7,7Hz), 6,78 (s,lH), 6,66 (d,lH, J=9,0 Hz), 5,47 (m,lH), 5,03 (m,lH), 3,71 (s,3H), 3,69 (s,3H), 2,67 (m,lH), 2,59 (m,lH).
Příklad 147
3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-fenyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin
Uvedená sloučenina se vyrobí výše popsaným způsobem.
1K-NMR-data (600 MHz;DMSO-d6):
δ = 8,34 (šir. S,1H), 7,93 (d,lH, J=3,8 Hz), 7,64 (s,lH), 7,14 (d,lH, J=4,5 Hz), 6,81 (d,lH, J=8,3 Hz), 6,71 (s,lH),
6,60 (d,lH, J=8,3 Hz), 5,40 (dd,lH, J=4,5, 8,3 Hz), 5,09 (šir. d,lH, J=8,3Hz), 3,70 (s,3H), 3,68 (s,3H), 2,59 (šir. d,lH, J=13,6Hz), 2,50 (m,lH).
Příklad 152
Dihydrochlorid 7-(34-dimethoxy-fenyl)-5-pyridin-2-yl-4,5,5, 7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril g (9,3 mmol) 3-aminopyrazol-4-karbonitrilu se předloží do 28 ml acetonitrilu, přidá se 2,28 g (13,9 mmol)
3,4-dimethoxystyrenu, 1,29 g (12 mmol) pyridin-2-karbaldehydu a 1,05 g (9,3 mmol) kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Získaný tmavohnědý roztok se kompletně odpaří a získaný zbytek se usuší. Produkt se čistí pomocí HPLC (podmínky jsou uvedené výše).
Takto získaná base (270 mg) se suspenduje v methylalkoholu a potom se smísí s 15 μΐ vody a 208 μΐ TMSCI, přičemž se získá čirý roztok, který se zahustí. Získaná žlutá krystalická látka se usuší ve vakuu.
1H-NMR-data (600 MHz;DMSO-d6):
δ = 8,65 (d,lH, J=4,8 Hz), 8,23 (ΐ,ΙΗ, J=7,2 Hz), 8,16 (m, 1H), 7,86 (d,lH), 7,70-7,65 (m,2H), 6,77 (d,lH, J=8,3 Hz), 6,68 (d,lH, J=8,3 Hz), 5,43 (dd,lH, J=4,5, 7,5 Hz), 5,08 (m,lH), 3,70 (s-3H), 3,68 (s,3H), 2,73 (m,lH), 2,63 (šir. d,lH, J=14,3 Hz).
Příklad 56 (dihydrochlorid)
Analogickým způsobem, jako je uvedeno v příkladech 145 a 152 se vyrobí dihydrochlorid 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilu ^•H-NMR-data (600 MHz;DMSO-dó) :
δ = 8,65 (d,lH, J=4,8 Hz), 8,23 (ΐ,ΙΗ, J=7,2 Hz), 8,16 (m, 1H), 7,86 (d,lH), 7,70-7,65 (m,2H), 6,77 (d,lH, J=8,3 Hz), 6,68 (s,lH), 6,53 (d,lH, J=8,3 Hz), 5,43 (dd.lH, J=4,5, 7,5 Hz), 5,08 (m,lH), 3,70 (s,3H), 3,68 (s,3H), 2,73 (m,lH), 2,63 (šir. d,lH, J=14,3 Hz).
Farmakologické zkoušky
Zkoušky pro stanovení NMMDA-antagonistického účinku sloučenin podle předloženého vynálezu se provádějí na homogenátu mozkových membrán (homogenát krysích mozků bez cerebellum, pons a medulla oblongata samčích krys Vistar (Charles River, Sulzfeld, Deutschland)).
K tomu se čerstvě preparované mozky krys po oddělení cerebellum, pons a medulla oblongata homogenisují v 50 mmol/1 Tris/HCl (pH 7,7) v polytron-homogenisátoru (model PT3000, Kinematika AG, Littau, Švýcarsko) při 6000 otáčkách za minutu po dobu jedné minuty za chlazení ledem a odstředil j i se potom po dobu 15 minut při teplotě 4 °C a 60000 g.
Po dekantaci a odstraněni supernatantu, novém vyjmutí do 50 mmol/1 Tris/HCl (pH 7,7) a zpracování membránové pelety v homogenisátoru při 2000 otáčkách za minutu po dobu jedné minuty se znovu odstřeďuje po dobu 15 minut při teplotě 4 °C a 60000 g. Supernatant se znovu odstraní a membránová peleta se homogenisuje v 50 mmol/1 Tris/HCl (pH 7,7) (2000 otáček za minutu po dobu jedné minuty) a po rozdělení na stejné části se zmrazí při teplotě -70 °C .
Pro vazebný test na receptory se zmrazené části nechají roztát a potom se odstřeďují po dobu 15 minut při teplotě 4 °C a 60000 g. Po dekantaci a odstranění supernatantu se membránová peleta pro vazebný test vyjme pufrem vazebného testu a homogenisuje se (2000 otáček za minutu po dobu jedné minuty). Jako pufr vazebného testu se použije 5 mmol/1 Tris/HCl (pH 7,7) suplementovaný se 30 pmol/l glycinu a 100 gmol/l kyseliny glutamové.
Jako radioaktivně značený ligand se přidá 1 nmol/1 (3H)-(+)-MK801 ((5R,10S)-(+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyklohepten-5,10-imin (NET-972, NEN, Koln, Deutschland)). Podíl nespecifické vazby se stanovuje za přítomnosti 10 gmol/l ne radioaktivně značené (+)-MK801 (RBI/Sigma, Deisenhofen, Deutschland). V dalších vsázkách se odpovídající sloučeniny podle předloženého vynálezu přidávají v koncentračních řadách a zjišťuje se vytěsňování radioaktivního ligandu ze své specifické vazby na
NMDA-receptoru.
Vsázky se inkubují po dobu 40 minut při teplotě 25 °C a potom se pro stanovení radioaktivních ligandů, vázaných na membránový homogenát, získají pomocí filtrace. Filtrem zachycená radioaktivita se měří po přídavku scintilátoru (scintilátor Ready Protein, Beckmann Counter GmbH,
Krefeld, Deutschland) v β-čítači (Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000CA, Packard Instrument, Meriden, CT 06450, USA).
Resultující procentuální inhibice specifické vazby ligandu (3H)-(+)-MK801 za přítomnosti vždy 10 gmol/l odpovídající sloučeniny podle předloženého vynálezu slouží jako míra pro afinitu těchto sloučenin k (+)-MK801-vazebnému místu ionotropního NMDA-receptoru. Afinity jsou uvedeny v následující tabulce 2 jako střední hodnoty dvojitých sta- 92 novení na zvolených příkladech.
Tabulka 2
| Příklad | % inhibice |
| 140 | 44 |
| 141 | 45 |
| 142 | 75 |
| 143 | 49 |
| 144 | 45 |
Pro stanovení inhibice nukleosid-transport-proteinu byly zvoleny následuj ící pokusné podmínky :
100 μΐ roztoku substance ve vodném roztoku s dimethylsulfoxidem jako látkou zprostředkující rozpouštění se inkubuje se 100 μΐ [^H]NBI (N^-benzyladenosin) 1,5 nM, 100 μΐ pufru (50 mM Tris.HCI, pH 7,) a 100 μΐ vodné suspense membrán erythrocytů, po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Po inkubaci se testovaná směs odfiltruje (Vhatman CF/C filtr, promyto 50 mM Tris.HCI). Filtr se převede do zkumavek, smísí se se 3,5 ml scintilační kapaliny a po 2 hodinách se měří v β-čítači. Výsledky měření (K^-hodnota při 10 μΜ, popřípadě % vytěsnění při 10 μΜ) jsou uvedené v následující tabulce 3 .
• · · ·
Tabulka 3
| Příklad | hodnota [μΜ] | % vytěsnění při 10 μΜ |
| 39 | 40 | |
| 53 | 0,6 | |
| 54 | 1,3 | |
| 55 | 0,4 | |
| 56 | 43 | |
| 64 | 0,6 | |
| 111 | 0,3 | |
| 145 | 0,4 | |
| 153 | 50 | |
| 154 | 41 |
Dihydrochlorid z přikladu 147 (vyrobený analogickým způsobem jako v příkladech 145 a 152) se zkouší na svoji afinitu vůči rekombinantnímu lidskému adenosin-Aj-receptoru ve vytěsňovacím pokusu (C. A. Salvátore a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1993), Vol. 90, 10365-10369). Při koncentraci ligandů 0,1 nM [1^5 jjAB-MECA (N^-(4-amino-3-[125j]jodbenzyladenosin) činí vytěsnění při koncentraci 3 μΜ 93 %.
Farmaceutický přípravek léčiva podle předloženého vynálezu g hydrochloridu 3-fenylazo-7-fenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-olu se rozpustí vil vody pro injekční účely při teplotě místnosti a potom se roztok přídavkem chloridu sodného upraví na isotonické podmínky.
Claims (20)
1. Substituované pyrazolopyrimidiny a thiazolopyrimidiny obecného vzorce IA, IB nebo II ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí, nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů;
ve formě svých racemátů nebo čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, v libovolném poměru ve směsi, přičemž •99 · 99
9 9 9
9 9 9 •9 9 • 9 9 9
99 99
9 9 9 9
19 9
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu 0-R nebo S-R10, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž jeden ze zbytků R a R značí vodíkový atom 1 9 a druhý ze zbytků R a R neznačí vodíkový atom, nebo 1 9 v případě, že některý ze zbytků R a R značí arylovou skupinu, druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R3 a R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až
8 uhlíkovými atomy, -CH2~cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom, nebo
1 9 některý ze zbytků R a R tvoří společně sněkterým ze zbytků R3 a R4 skupinu V , přičemž značí a’-(CH2)n-P’, kde n = 3, 4, 5 nebo 6, a’-CH=CH-CH2-P’, a’-CH2-CH=CH-p’, a’ -CH=CH-CH2-CH2^’ , a’-CH2-CH=CH-CH2^’ , a'-CH2-CH2-CH=CH-p’, • ·* · ·· • · • · • » · « * t · · ··<··· · · * · · · · • · ·« · · α’ -O-(CH2)m-p’, kde m
2, 3, 4 nebo 5 přičemž a’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II, a
1 2 druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy a druhý ze zbytků R2 a R^ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 • · • · w · uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu C^OjR11;
R3 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHR
NR13R14, OR13, skupinu S(0) R13, kde p = 0, 1 nebo 2, 17 * skupinu -C(=O)R ' nebo -N=N-arylovou skupinu;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHR12, NR13R14, OR18, skupinu
S(0) R1^, kde q = 0, 1 nebo 2 nebo skupinu -C(=O)R2Q a 4
Q
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu; nebo
7 ft
R a R značí společně skupinu Y , přičemž
Y značí skupinu gama’-CR21=CR22-CR3=CR24-δ’ a gama’ označený konec skupiny Y je spojený s gama označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II a δ’ označený konec skupiny Y je spojený s δ označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II;
R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -G^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
···* 99 *· · • · ♦ >
» * · 9
99 >« «99 ·· ·» ·» ·*·« • · · · » « • ··· J « » « « * » · 9 · ·· 99 >« ·9 rIO značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cí^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
RU značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cí^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo skupinu 0R25;
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -CH2-arylovou skupinu;
r!3 a rI^ jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně značí skupinu -(Cí^)^ , přičemž h = 4 nebo 5;
R15 a R16 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cí^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu nebo skupinu NHR^2, NR^rI^· nefoo OR26;
• · • · · · značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
r!9 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v al77 kýlu nebo skupinu OR ;
R^l, R-22, r23 a ^24 zna£í nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu 70 nebo skupinu OR a r25, r26, p27 a r28 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlí7S kovými atomy, přičemž R neznačí vodíkový atom, když
1 7 současně R značí arylovou skupinu a R značí alkylovou skupinu;
přičemž jsou vyloučené sloučeniny
- 100
4.5.6.7- tetrahydro-2-methyl-5,7-difenyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin ,
4.5.6.7- tetrahydro-2,5-dimethyl-7-fenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin,
4.5.6.7- tetrahydro-5,7-dimethyl-3-fenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin,
4.5.6.7- tetrahydro-2,5,7-trimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin,
4.5.6.7- tetrahydro-5,7-dimethyl-2-fenyl-pyrazolo[1,5-ajpyrimidin,
4.5.6.7- tetrahydro-2-methyl-5,7-di-n-propyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril,
4.5.6.7- tetrahydro-5-methyl-7-[3-trifluormethyl)-fenyl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril,
7-[4-chlor-fenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril,
7-[3-chlor-fenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril,
3.4- dihydro-2-(4-nitrofenyl)-4-fenyl-2H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol a
3.4- dihydro-4-(4-methylfenyl)-2-(4-nitrofenyl-2H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol.
2. Substituované pyrazolopyrimidiny a thiazolopyrimidiny podle nároku 1 , přičemž
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu
0-R9 nebo S-R1®, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aryl’-skupinu nebo alkylaryl’-skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž aryl’-substituenty r29, r^O a r31 značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, * ·
- 101
0 ·
O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
Ο-aryl^-skupinu nebo O-CI^-aryll-skupinu, přičemž jeden ze zbytků R^ a R značí vodíkový atom 19 a druhý ze zbytků R a R neznačí vodíkový atom, nebo o 1 2 v případě, že některý ze zbytků R a R značí aryl’skupinu, druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R3 a R4 značí vodíkový atom nebo nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát substituovanou methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu, aryl’-skupinu nebo -CH2-aryl’-skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom, nebo
-t 9 některý ze zbytků R a R tvoří společně s některým ze zbytků R3 a R4 skupinu V , přičemž
V značí a’-CH=CH-CH2-p’, a’-CH=CH-CH2-CH2-p’, a ’-0-(Ο^^-β ’ , kde m = 2, 3, 4 nebo 5 přičemž a’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného • · • · ·
102 vzorce ΙΑ, IB nebo II, a druhý ze zbytků R1- a R^ značí vodíkový atom nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou,
2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu a druhý ze zbytků R^ a R^ značí vodíkový atom nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou,
2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu
R^ značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou, sek.-hexylovou, cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituované, aryl’-skupinu,
-(CH2)k-aryl’-skupinu, přičemž k = 1, 2, 3 nebo 4, heterocyklylovou skupinu nebo skupinu C(=O)R^;
r6 značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo
17 1 jodu, skupinu -C(=O)R nebo -N=N-aryl -skupinu;
7 1 18
R značí vodíkový atom, aryl -skupinu, skupinu OR , skupinu S(0) rI^, kde q = 0, 1 nebo 2 nebo nebo nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo
103 různě substituovanou methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu;
O
R značí vodíkový atom nebo aryl’-skupinu;
nebo
R7 a r8 značí společně skupinu Y , přičemž značí skupinu gama’-CR2'L=CR22-CR22=CR24-6 ’ a gama’ označený konec skupiny Y je spojený s gama označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II a δ’ označený konec skupiny Y je spojený s δ označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II;
Ry značí nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovanou methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou, sek.-hexylovou, cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu, nebo skupinu -[(CI^)r-0]g-H , kde r = 1, 2,
značí aryl’-skupinu,
11 25
R značí aryl’-skupinu nebo skupinu OR ,
104 • ·
R3® značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu;
R3^ značí vodíkový atom, aryl3-skupinu nebo nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovanou methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu;
R^l, r22, r23 a r24 zna£í nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo skupinu OR ,
9 5
R J značí vodíkový atom nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu, přičemž R neznačí vodíkový atom, když současně R značí arylovou skupinu a R značí alkylovou skupinu;
r26 značí vodíkový atom nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou nebo sek.-hexylovou skupinu a
2 Q
R značí vodíkový atom nebo methylovou nebo ethylovou skupinu;
heterocyklylová skupina značí furan-2-ylovou, furan-3-ylovou, thien-2-ylovou, thien-3-ylo- 105 vou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou nebo pyridin-4-ylovou skupinu, přičemž furanylové, thienylové a pyridinylové skupiny jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovaé;
aryl ’ značí aryll-skupinu, nu, přičemž aryl^ značí skupinu vzorce aryl2 značí skupinu vzorce □
arylJ značí skupinu vzorce
2 3 aryl -skupinu nebo aryl -skupi- r29, r30 a r31 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, atom fluoru, chloru, bromu nebo
- 106 jodu, kyanoskupinu, skupinu -NC, -OR22, -SR22 nebo NO, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu -NHR2^, NHR22R2^ nebo -N-OH, -N-O-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu -NHNl^, -N=N-arylovou skupinu, skupinu -(C=0)R27, skupinu kde d = 1, 2 nebo 3, nebo skupinu
-(C=S)R27 a mohou být v každé libovolné poloze kruhu;
72 77
R a RJJ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -(C=0)R2^, skupinu -[(CH2)w-0]2H nebo -[(CH2)z~0]2-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž w = 1, 2, 3 nebo 4 a z =
1, 2, 3, 4 nebo 5;
R2^ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, -CH2~arylovou skupinu nebo -(C=0)0-terc.-butylovou skupinu;
7 5 7/^
RJJ a RJO značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo značí společně skupinu
-(CH2)g-, kde g = 4 nebo 5;
R27 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlí107 kovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu -OR29, aminoskupinu, skupinu -NHR24 nebo -NR22R28;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a
R29 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylcykloalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu.
3. Substituované pyrazolopyrimidiny a thiazolopyrimidiny podle nároku 1 nebo 2 , přičemž
Ί 2.
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu
0-R9 nebo S-R^9, nesubstituovanou nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituovanou methylovou, ethylovou, n-peopylovou, 2-propylovou, n-butylovou, terč.-butylovou nebo n-hexylovou skupinu, aryl’-sku108 • · pinu nebo -CH2-aryl’-skupinu, přičemž aryl’-substituenty r29, r30 a r31 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou, ethylovou, 2-propylovou, n-butylovou, terč.-butylovou nebo n-hexylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu, O-methylovou skupinu nebo 0-ethylovou skupinu, přičemž jeden ze zbytků R a R značí vodíkový atom 1 9 a druhý ze zbytků R a R neznačí vodíkový atom, nebo 1 9 v případě, že některý ze zbytků R a R značí aryl’1 9 skupinu, druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, terč.-butylovou nebo n-hexylovou skupinu;
R~ a R“4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo
1 1 29 30 aryl -skupinu, přičemž aryl -substituenty R , R a R^l značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu nebo O-methylovou skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R^ a R^ značí vodíkový atom, nebo
1 2 některý ze zbytků R a R tvoři společně s některým ze zbytků R^ a R^ skupinu V , přičemž
V značí a’-CH=CH-CH2-P’, a’-CH=CH-CH2-CH2-β’, a’-0-(CH2)β’, kde m = 2, 3, 4 nebo 5
H, σ
H·
109 přičemž a’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II, a druhý ze zbytků a a druhý ze zbytků R^ a R^ značí vodíkový atom;
r5 značí methylovou, ethylovou, n-propylovou. 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou skupinu, skupinu -(CI^feOH nebo cyklopropylovou skupinu, přičemž cyklopropylová skupina je nesubstituovaná nebo jednou substituovaná karboxyskupinou, skupinou C(=0)0-methylovou nebo C(=0)0-ethylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinou nebo aryl^-skupinu nebo - (G^^-aryl^-skupinu, přičemž k = 1 nebo 2, a přičemž aryl^-substituenty r29 t r30 a r31 zna£f nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu. O-methylovou skupinu, O-C^H^, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo značí heterocyklylovou skupinu nebo skupinu C(=O)Rfe r6 značí vodíkový atom, kyanoskupinu, atom bromu, skupinu 1 7
-C(=O)R nebo -N=N-fenylovou skupinu;
Ύ 1 . 29 20
R značí vodíkový atom, aryl -skupinu, kde R , R a R značí vodíkový atom nebo hydroxyskupinu, skupinu
S(0) Rife kde q = o nebo 2 nebo methylovou, ethylovou, H n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu;
- 110
R.8 značí vodíkový atom nebo aryl1-skupinu, přičemž aryl-substituenty R2^, R2® a R21 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu nebo atom chloru, nebo aryl2, kde R2^ , R20 a R21 značí vodíkový atom;
nebo
7 8
R a R° značí společně skupinu Y , přičemž
Y značí skupinu gama’-CR21=CR22-CR22=CR24-3’ a gama’ označený konec skupiny Y je spojený s gama označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II a δ’ označený konec skupiny Y je spojený s δ označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II;
značí methylovou, ethylovou, n-propylovou, 2-propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-amylovou, isoamylovou, sek.-amylovou, n-hexylovou, isohexylovou, sek.-hexylovou, cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, nebo skupinu -[(CH2)r~0] -Η, kde r = 1, 2 nebo 3 a s = 1 nebo 2;
10 1 R značí aryl -skupinu,
R11 značí aryl1-skupinu kde R2^, R^O a ^31 znag£ vodíkový atom nebo značí skupinu OR ;
R12 značí skupinu OR2^;
R1^ značí methylovou skupinu nebo aryl1-skupinu, přičemž
1 9Q 10 11 jeden z aryl -substituentů R , R a R značí
Ί vodíkový atom nebo nitroskupinu a oba ostatní aryl •· *9 ’ · » I * · · « • · · ·
- 111
-substituenty R29, R30 a R31 značí vodíkový atom;
91 97
R a R^J značí vodíkový atom,
99 9 R
R^ značí vodíkový atom, atom fluoru nebo skupinu OR ;
9 4
R značí vodíkový atom nebo atom chloru;
R23 značí vodíkový atom nebo methylovou nebo ethylovou
9 S skupiu, přičemž R neznačí vodíkový atom, když
1 2 současně R značí arylovou skupinu a R značí alkylovou skupinu;
9 A
RXD značí vodíkový atom nebo methylovou nebo ethylovou skupinu;
R značí methylovou nebo ethylovou skupinu a heterocyklylová skupina značí furan-2-ylovou, furan-3-ylovou, thien-2-ylovou, thien-3-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou nebo pyridin-4-ylovou skupinu, přičemž furanylové, thienylové a pyridinylové skupiny jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, methylovou skupinou nebo karboxyskupinou.
4. Substituované pyrazolopyrimidiny a thiazolopyrimidiny podle nároku 1 až 3 , přičemž
1 7
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu
O-CH2-CH2-OH, O-cyklohexylovou, S-fenylovou, methylovou, fenylovou, 3-fluorfenylovou, 3-bromfenylo- 112 ···· * · « • · # • » · • · · · ·· »» • » » * ♦ · · » • · · >
* · · ·» • » i ·· ·· vou, 4-bromfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-fluorfenylovou, 3-methylfenylovou, 4-hydroxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,3,4-trimethoxyfenylovou, 2-naftylovou nebo -CH2~fenylovou skupinu;
R3 a R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo
4-methoxyfenylovou skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom, nebo některý ze zbytků R a R tvoří společně s některým ze zbytků R3 a R4 skupinu V , přičemž
V značí a’-CH=CH-CH2-p’, a ’-CH=CH-CH2-CH2-p’, a ’-0-(Ο^^-β ’ , kde m = 2, 3, 4 nebo 5 přičemž a’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II, a druhý ze zbytků R^ a R^ a druhý ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom;
R3 značí n-propylovou, n-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, skupinu -(CHo^OH nebo cyklopropylovou
- 113 skupinu, ethylester kyseliny cykloprop-2-yl-l-karboxylové, cyklohexylovou skupinu, 4-trifluorfenylovou,
4-fenoxyfenylovou, 2-hydroxy-3-methoxyfenylovou,
4- hydroxy-3-methoxyfenylovou, 3-karboxy-2-hydroxyfenylovou, -(CH2)2_fenyl°vou» 5-karboxyfuran-2-ylovou,
5- methylfuran-2-ylovou, 5-nitrofuran-2-ylovou, 5-nitrothien-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou nebo C(=0)fenylovou skupinu, karboxyskupinu nebo c(=0)0ethylovou skupinu, přičemž R3 neznačí karboxyskupinu, když současně R1 značí arylovou
O skupinu a R alkylovou skupinu;
R3 značí vodíkový atom, kyanoskupinu, atom bromu, karboxyskupinu, -C(=0)0ethylovou skupinu nebo -N=N-fenylovou skupinu;
R značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, -S-methylovou skupinu, -S02-(4-nitrofenylovou) skupinu nebo terč.-butylovou skupinu;
O
R značí 4-chlorfenylovou skupinu, 4-methylfenylovou skupinu nebo 2-naftylovou skupinu, nebo
7 ft
R a R značí společně skupinu Y , přičemž
Y značí skupinu gama’-CR21=CR22-CR23=CR24-ó’ a gama’ označený konec skupiny Y je spojený s gama označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II a δ’ označený konec skupiny Y je spojený s δ označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II; a ·· »· ·· ·· ···· • · · · · · · «· t
- 114 značí atom fluoru, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
5. Substituované pyrazolopyrimidiny a thiazolopyrimidiny podle nároku 1 , které jsou zvolené ze skupiny zahrnující . 3-brom-5-(5-nitro-furan-2-yl)-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . 3-brom-7-(4-f]uor-fenyl)-7-methyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . 3-brom-7-napftalen-2-yl-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin . ethylester kyseliny 2-(3-brom-7-m-tolyl-tetrahydro-pyrazolo[115-a]pyrimidin-5-yl)-cyklopropankarboxylové . ethylester kyseliny 2-[3-brom-7-(4-brom-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5 -yl]-cyklopropankarboxylové . ethylester kyseliny 2- (3-brom-7-naftalen-2-yl--tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yl)-cyklopropankarboxylové . 3-brom-7-(4-fluor-feny])-7-methyl-5-(5-methyl-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . ethylester kyseliny 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . ethylester kyseliny 3-brom-7-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . kyselinu 3-brom-7-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidín-5-karboxylovou . 3-brom-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . 3-brom-7-(4-methoxy-fenyi)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . diethylester kyseliny 5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-l,4,8b-triaza-as-indacen-3,5-dikarboxylové; diethylester kyseliny 5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-l,4,8b-triaza-as-indacen-3,5-dikar- 115 boxylové . ethylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenylazo-5,5aI6,8a-tetrahydro-3H-l,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové; ethylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenylazo-5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové . ethylester kyseliny 2-terc.-butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové; ethylester kyseliny 2-terc.-butyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové . ethylester kyseliny 3-brom-2-fenyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-3H-1,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové; ethylester kyseliny 3-brom-2-fenyl-5,5a,6,8a-tetrahydro-4H-l,4,8b-triaza-as-indacen-5-karboxylové . diethylester kyseliny 7-(2,3,4-trimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3,5-dikarboxylové . ethylester kyseliny 3-kyano-2-methylsulfanyl-7-2,3,4-trimethoxy-f enyl) -tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . ethylester kyseliny 2-hydroxy-7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methyl-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . ethylester kyseliny 3-brom-7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methyl-2-feny1-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . diethylester kyseliny 5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3,5-dikarboxylové; diethylester kyseliny 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-l,4,10c-triaza-cyklopentafc]fluoren-3,5-dikarboxylové . ethylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenylazo-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-5-karboxylové; ethylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenylazo-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-1,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-5-karboxylové . diethylester kyseliny 7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazo• · · · « · • 9
- 116 lo[l,5-a]pyrimidin-3,5-dikarboxylové . ethylester kyseliny 3-kyano-2-methylsulfanyl-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . kyselinu 3-kyano-2-methylsulfanyl-7-(2,3,4-trimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-karboxylovou . ethylester kyseliny 7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3,5-dikarboxylové . ethylester kyseliny 3-kyano-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . ethylester kyseliny 3-kyano-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3,5-dikarboxylové . kyselinu 3-brom-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylovou . kyselinu 3-kyano-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylovou . kyselinu 3-kyano-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazo]o[l,5-a]pyrimidin-5-karboxylovou . kyselinu 3-kyano-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfany1-tetrahydro-pyrazo[o[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylovou . ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethy[-fenyl)- 5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-alpyrimidin-5-karboxylové . 7-(2,4-imethyl-fenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-3-fenvlazo-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pvrimidin-2-ol . 3-brom-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)- 2-fenyl-tetrahydro-pyrazolol[l,5-a]pyrimidin . 7-(2,4-dimethy[-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetra• · · · « · • · • · · ·
- 117 hydro-pyrazolo! 1,5-a]pynmidin-3-carbonitrii . 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyI)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . 7-(4-methoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-furan-2-y])-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]-pyrimidin-5-karbonitril . ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(2-ethoxykarbonyl-cyklopropy!)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . ethylester kyseliny 2-[7-(2,4-dimethyI-fenyl)-2-hydroxy-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cykIopropankarboxylové . ethylester kyseliny 2-[2-terc.-butyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo!1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyklopropankarboxylové . ethylester kyseliny 2-[3-brom-7-(2,4-dimethyl-feny])-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyklopropankarboxylové . ethylester kyseliny 2-[3-kyano-7-(2,4-dimethyI-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyklopropankarboxylové . ethylester kyseliny 5-(2-ethoxykarbonyl-cyklopropyl)-7-(3-fluor-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . ethylester kyseliny 2-[3-brom-7-(3-brom-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyklopropankarboxylové . ethylester kyseliny 2-[7-(3-brom-fenyl)-3-kyano-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-5-yl]-cyklopropankarboxylové . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo!1,5-a]pyrimidin-2-ol . 7-(2,4-dimethy[-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbo- 118 • · • · · nitril . 7-(2,4-dimethyl-feny[)-5-(5-nitro-thiofen-2-yI)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . ethylester kyseliny 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-yI)-3-fenylazo-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-2-ol . 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-y])-2-fenyl-tetrahydro-pyrazoloí1,5-a]pyrimidin . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-thiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrímidin-3-karbonitril . ethylester kyseliny 7-(4-methoxy-fenyl)-5-(5-nitro-ihiofen-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . kyselinu 5-[3-Brom-7-(4-methoxy-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-furan-2-karboxylovou . ethylester kyseliny 5-benzoyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazoloí1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 5-benzoyl-7-(2,4-dimethyl-fenyI)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitrii . 5-benzoyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . ethylester kyseliny 5-Benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazoloí1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . [3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-5-yl]-fenyl-methanon . 5-benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazoloí1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 5-benzoyl-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril
- 119 . ethylester kyseliny 5-benzoyl-7-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 5-benzoyl-7-(4-methoxy-fenyl)-2-methyisulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 5-benzoyl-7-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5a]pyrimidin-3-karboniíril . ethylester kyseliny 5-benzoyl-7-(3-fíuor-fenyl)-tetrahyd ro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . [3-brom-7-(3-fluor-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazoIo[l,5-a]pyrimidin-5-yl]-fenyl-methanon . [3-brom-7-(3-brom-fenyI)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidín-5-yl]-fenyl-methanon . ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazoío [1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 3-brom-7-(2,4-dimethyl-fenyí)-5-(4-fenoxy-fenyl)-2-fenyl -tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . ethylester kyseliny 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(4-fenoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . kyselinu 3-[3-kyano-7-(4-hydroxv-fenyl)-6-methyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimídin-5-yl]-2-hydroxy-benzoovou . kyselinu cyklopenta[c]fluoren-5-yl)-2-hydroxy-benzoovou . kyselinu 3-(3-kyano-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-l,4,10c-tri aza-cyk1openta[c]fluoren-5-yl)-2-hydroxy-benzoovou . kyselinu 3-(3-kyano-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5 -yl)-2-hydroxy-benzoovu . kyselinu 3-[2-terc.-butyl-7-(4-chlor-fenyl)-7-methyl-te• · · · • * • · · · · ·
- 120 trahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]-2-hydroxy-benzoovou . ethylester kyseliny 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-carboxylove . 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methy[-tetrahydro-pyrazolo[lf5-a]pynmidin-3-karbonitril . ethylester kyseliny 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-5,5a,
6,10b-tetrahydro-3H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3-karboxylové; ethylester kyseliny 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-l,4,lOc-triaza-cyclopenta[c]fluoren-3-karboxylové . 4-(2-terč.-Butyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-1,4,10c-triazacyklopenta[c]ffuoren-5-yl)-2-methoxy-fenol; 4-(2-terc.-butyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-5-yl)-2-methoxy-fenol . 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10btetrahydro-3H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3-karbonitrií; 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5,
5a,6,10b-tetrahydro-3H-l,4tl0c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3-karbonitril . ethylester kyseliny 5-(4-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 4-(2-terc.-butyl-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxy-fenol . 4-(3-brom-2-fenyl-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazoloE1,5-a]pyrimidin-5-yl)-2-methoxy-fenol . ethylester kyseliny 5-(2-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazoloE1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . ethylester kyseliny 7-(4-chlor-fenyl)-5-(2-hydroxy-3-methoxy-fenyl)-7-methyl-tetrahydro-pyrazoloE1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové
- 121 • · . 5-(4-hydroxy-butyl)-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-l,4,lOc-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3-karbonitril; 5-(4-hydroxy-butyl) - 5,5a,6,10b-tetrahydro-4H-l,4,10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren- 3-karbonitril . 5-(4-hydroxy-butyl)-2-methylsulfanyl-7-fenylsu[fanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 5-(4-Hydroxy-butyl)-7-fenyIsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(4-chlor-fenyl)-5-(4-hydroxy-butyl)-7-methyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 5-butyl-2-methylsulfanyl-5,5a,6,10b-tetrahydro-3H-l,4, 10c-triaza-cyklopenta[c]fluoren-3-karbonitril; 5-butyl-2-methylsulfanyl-karbonitrii . 5-butyl-2-methylsulfanyl-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 5-butyl-7-fenylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 5-butyl-7-(4-chtor-fenyl)-7-methyl-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 5-cyclopropyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-3-phenylazo-tetrahydro- pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-2-ol . 2-terc.-butyl-5-cyklopropyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-te-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin . 5-cyklopropyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 2-terc.-butyl-5-cyklopropyl-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo [ 1,5-a]pyrimidin . 3-brom-5-cyklopropy[-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-fenyltetrahydro-pyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin . ethylester kyseliny 5-cyklopropyl-7-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 5-cyklopropyl-3,5,5a,6,7,llb-hexahydro-1,4,llc-triaza-cyclopenta[c]fenanthren-3-karbonitri1 • · • * • · · ·
- 122 . ethylester kyseliny 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-3-fenylazo-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol . 3-brom-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-fenyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-fenethyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrirnidin-3-karbonitril . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-fenethyI-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril ethylester kyseliny 5-cyklopropyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 2-(2-terc.-butyl-5-cyklopropyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yloxy)-ethanol . ethylester kyseliny 5-cyklopropyl-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-l,4,8b-triaza-as-indacen-3-karboxylové; ethylester kyseliny 5-cykIopropyl-4,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-3-karboxylové . 5-cyklopropyl-3-fenylazo-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-1,4,8b-triaza-as-indacen-2-oI; 5-cyklopropyI-3-fenylazo-4,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-l,4,8b-triaza-as-indacen-2-ol . ethylester kyseliny 7-cyklohexyloxy-5-cyklopropyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 7-cyklohexyloxy-5-cvklopropyI-2-methvlsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(4-chlor-fenyl)-5-cyklohexyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . ethylester kyseliny 5-cyklohexyl-7-(2-hydroxy-ethoxy)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . ethylester kyseliny 5-cyklohexyl-3,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-l,4,8b-triaza-as-indacen-3-karboxylové; ethylester
123 kyseliny 5-cyklohexyl-4,5,5a,6,7,8a-hexahydro-8-oxa-l,4,8b-triaza-as-indacen-3-karboxylové . ethylester kyseliny 5-cyklohexy]-7-cyklohexyloxy-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-3-fenylazo-5-propyl-tetrahydropyrazolof1,5-a]pyrimidin-2-ol . 7-(2,4-dimethyl-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-propyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . ethylester kyseliny 5-terc.-butyl-7-(2,4-dimethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolof1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 2,5-Di-terc.-butyl-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolofl í5-a]pyrimidin . 3-brom-5-terč.-butyl-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolofl,5-a]pyrimidin . ethylester kyseliny 2-[3-kyano-6,7-bis-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-5-yI]-cyklopropankarboxylové . kyselinu 3-kyano-6,7-bis-(4-methoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolofl,5-a]pyrimidin-5-karboxylovou . 4-[3-brom-6-methyl-2-fenyl-5-(4-trifluormethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolof1,5-a]pyrimidin-7-yl]-fenol . 7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methy]-2-methylsulfany1-5-(4-trifluormethyl-fenyl)-tetrahydro-pyrazolof1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(4-hydroxy-fenyl)-6-methyl-5-(4-trifluormethyl-fenyl) -tetrahydro-pyrazolof1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 2-(4-nitro-fenylsulfonyl)-5-fenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin . 3-(4-chlor-fenyl)-5-fenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro- 5 H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin . 5-fenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-3-p-tolyl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin . 7-methoxy-4-fenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro- 124 -2H-9-thia-l,4a-diaza-fluoren . 7-ethoxy-4-fenylsulfanyi-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-9-thia-l,4a-diaza-fluoren . 7-fluor-4-fenylsulfanyl-2-pyridin-2-yl-3,4-dihydro-2H-9-thia-l,4a-diaza-fluoren . 3-naphthalen-2-yl-5-fenylsulfanyl-7-pyridin-2-yl-6,7-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin . 7-fenyl-3-fenylazo-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-ol . ethylester kyseliny 7-fenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6, 7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové . 3-fenylazo-7-fenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-2-ol . 3-brom-7-fenylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[15-a]pyrimidin . 7-fenyisu]fanyl-5-pyridin-2-yl-3,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-pyridin-2-yl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitríi . 3-Brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-fenyl-5-pyridin-2-yltetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin . ethylester kyseliny 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-(5-nitro-furan-2-yl)-2-fenyl-tetrahydro-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin . ethylester kyseliny 3-kyano-7-(3,4-dimethoxy-feny[)-2-methylsulfanyl-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-karboxylové . ethylester kyseliny 3-kyano-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-tetrahydro-pyrazolo [1,5-a]pyrímidin-5-karboxylové . 3-brom-7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-fenyl-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetra• · • ·
- 125 • · · · · · · ·· · • · · » · ······ · * • 9 · · · · · · · · « hydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-methylsulfanyl-5-(5-nitro-furan-2-yl)-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril . ethylester kyseliny 7-(3,4-dimethoxy-fenyl)-5-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboxylové
6. Způsob výroby substituovaných pyrazolopyrimidinů a thiazolopyrimidinů obecného vzorce IA a/nebo IB a jejich farmaceuticky přijatelných solí ve kterých
19 9
R a Rx značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu 0-R nebo S-RlQ, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž jeden ze zbytků R a R značí vodíkový atom 1 2 a druhý ze zbytků R a R neznačí vodíkový atom, nebo 1 2 v případě, že některý ze zbytků R a R značí arylovou • ·
- 126
1 7 skupinu, druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R3 a R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až
8 uhlíkovými atomy, -Ct^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom, nebo
1 7 některý ze zbytků R a R tvoří společně sněkterým ze zbytků R3 a R4 skupinu V , přičemž
V značí α’-(0Η2)η-β’, kde n = 3, 4, 5 nebo 6, a ’-CH=CH-CH2-P ’ , a’-CH2-CH=CH^’ , a’-CH=CH-CH2-CH2-p’, a’-CH2-CH=CH-CH2-p’, a’-CH2-CH2-CH=CH-p’,
H, a’-O-(CH2)m-p’, kde m = 2, 3, 4 nebo 5 kde X = CH9 nebo 0,
X
127 přičemž α ’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II, a
1 2 druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy a druhý ze zbytků R^ a R^ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
r5 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu C(=O)rH;
R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu
1 9 nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NKR , NrI^rI^, OR^, skupinu S(O)_R1(5, kde p = 0, 1 nebo 2,
17 P skupinu -C(=O)R nebo -N=N-arylovou skupinu;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHrI^, NR^^R^^, OR*·®, skupinu • ·
S(0) R1^, kde q = O, 1 nebo 2 nebo skupinu -C(=O)R20
R^ a R1® značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
R11 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -CH2~cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo skupinu OR22;
1 7
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -CH2~arylovou skupinu;
R12 a R1^ jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně značí skupinu (^2)^ , přičemž h = 4 nebo 5;
R±J a RXD značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
1 7
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu,
- 129 alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu nebo skupinu NHR22, nebo
OR26;
R1® a rI^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Ct^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
R υ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v al27 kýlu nebo skupinu OR ; a
9 S 9 fý 97
R , Rxo a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
9 S 1 přičemž R neznačí vodíkový atom, když současné R značí arylovou skupinu a R značí alkylovou skupinu;
vyznačujíc! se tím, že se nechá reagovat pyrazolamin obecného vzorce IIIA a/nebo IIIB
NH,
IIIA
IHB
130 ζΓ *7 ve kterých mají R° a Rz výše uvedené významy, s aldehydem obecného vzorce IV
O
H' 'R“
IV ve kterém má R3 výše uvedený význam a s olefinem obecného vzorce V ve kterém mají R1, R2, R3 a R4 výše uvedený význam s tím opatřením, že když jeden ze zbytků R a R tvoří spolecne s jedním ze zbytků R3 a R4 skupinu V , je tato a'-označeným koncem skupiny V spojena s α-uhlíkovým atomem olefinu obecného vzorce V a β’-označeným koncem skupiny V spojena s β-označeným koncem olefinu obecného vzorce V , za přítomnosti kyseliny.
7. Způsob výroby substituovaných pyrazolopyrimidinů a thiazolopyrimidinů obecného vzorce II a jejich farmaceuticky přijatelných solí
131 ve kterém
12 9
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu 0-R nebo S-R1®, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
-i 9 přičemž jeden ze zbytků R a R značí vodíkový atom z 19 v a druhý ze zbytků R a R neznačí vodíkový atom, nebo 1 9 v případě, že některý ze zbytků R a R značí arylovou skupinu, druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R3 a R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až
8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom, nebo • »· · ' ·« • · · · · <
- 132
1 9 některý ze zbytků R a R tvoří společně sněkterým ze zbytků R2 a R^ skupinu V , přičemž
V značí α’-(0Η2)η-β’, kde n = 3, 4, 5 nebo 6, a’ -CH=CH-CH2^’ , a’ -0Η2-0Η=0Η-β’ , a’-CH=CH-CH2-CH2^’ , a ’-CH2-CH=CH-CH2^ ’ , a’-CH2-CH2-CH=CH^’ ,
H2 h2 a' -0- (Οί2)π1-β ’ , kde m = 2, 3, 4 nebo 5 přičemž a’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II, a
1 9 druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy
- 133 a druhý ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R3 * * značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CH2~cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu C^OjR11;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHR12, NR13R14, OR18, skupinu
S(0) R1^, kde q = 0, 1 nebo 2 nebo skupinu -C(=0)R2® a 4
Q
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu; nebo
7 ft
R a R značí společně skupinu Y , přičemž
Y značí skupinu gama’-CR21=CR22-CR3=CR24-5’ a gama’ označený konec skupiny Y je spojený s gama označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II a δ’ označený konec skupiny Y je spojený s δ označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II;
9 10
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CT^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, • · · · «· » · • · * » « · · A
- 134 arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
rH značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -Cl·^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo skupinu 0R25;
1 2
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -CH2~arylovou skupinu;
R1·5 a R14 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně značí skupinu (^2)^ , přičemž h = 4 nebo 5;
1 8
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
r!9 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8
- 135 ···· ·· « · · » • * · · » * · *19 · ··· • · » · · « ·♦ ** ·· ·· uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v al27 kýlu nebo skupinu OR , r21, r22, r23 a ^24 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu 90 nebo skupinu OR a r25, r26 p27 a p28 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž R neznačí vodíkový atom, když
T 9 současně R značí arylovou skupinu a R značí alkylovou skupinu;
vyznačující se thiazolamin obecného vzorce ΐ í m , že se nechá reagovat
VI
7 R v / ve kterém mají R' a R° výše uvedený význam, s tím opatřením, že když zbytky a R^ tvoří skupinu Y , je tato gama’-označeným koncem skupiny Y spojena s gama-označeným atomem thiazolaminu obecného vzorce VI a δ’-označeným koncem skupiny Y spojena s δ-označeným atomem thiazolaminu obecného vzorce VI , s aldehydem obecného vzorce IV
- 136 • * *
R5
IV ve kterém má výše uvedený význam a s olefinem obecného vzorce V
V ve kterém mají R^, R2, R2 a R^ výše uvedený význam s tím opatřením, že když jeden ze zbytků R a R tvoří společně s jedním ze zbytků R2 a R^ skupinu V , je tato a'-označeným koncem skupiny V spojena s α-uhlíkovým atomem olefinu obecného vzorce V a β’-označeným koncem skupiny V spojena s β-označeným koncem olefinu obecného vzorce V , za přítomnosti kyseliny.
8. Způsob podle nároku 6 nebo 7 , vyznačující se tím, že se reakce heterocyklylaminu obecného vzorce IIIA nebo IIIB, popřípadě VI, s aldehydem obecného vzorce IV a olefinem obecného vzorce V provádí jednonádobovým způsobem.
9. Způsob podle některého z nároků 6 až 8 , vyznačující se tím, že použitá kyselina je kyselina trifluoroctová.
10. Způsob podle některého z nároků 6 až 9 , • ·
137 vyznačující se tím, že se reakce provádí v organickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C po dobu 0,25 až 12 hodin.
11. Způsob podle některého z nároků 6 až 10 , vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 15 až 40 °C .
12. Substanční soubor, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce IA, IB nebo II ve kterém maj í R1 finováné v nároku
1.
13. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce IA, IB nebo II • · ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných soli, nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů;
ve formě svých racemátů nebo čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, v libovolném poměru ve směsi, přičemž
19 Q
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu 0-R nebo S-R1®, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, he139 terocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, o 1 7 přičemž jeden ze zbytků R a R značí vodíkový atom 1 7 a druhý ze zbytků R a R neznačí vodíkový atom, nebo 1 9 v případě, že některý ze zbytků R a R značí arylovou skupinu, druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R3 a R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až
8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom, nebo o 1 7 v některý ze zbytků R a R tvoří společně sněkterým ze zbytků R3 a R4 skupinu V , přičemž
V značí α’-(ΟΗ2)η-β’, kde n = 3, 4, 5 nebo 6, a’-CH=CH-CH2-&', a’-CH2-CH=CH-p’, a’ -CH=CH-CH2-CH2^’ , a’ -Cti2-CH=CH-CE2-P' , a’ -CH2-CH2-CH=CH^’ , h2
Hn a’-0-(CH2)m^’, kde m = 2, 3, 4 nebo 5
- 140 přičemž a’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II, a
1 9 druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy a druhý ze zbytků R2 a R4 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu C(=O)rH;
r6 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHR , Nr12r14, 0r15, skupinu S(O)pR^^, kde p = 0, 1 nebo 2, skupinu -C(=O)Rlz nebo -N=N-arylovou skupinu;
• · · ·
- 141
Ύ *
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 az 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHR12, NR-^^R1^, OR1®, skupinu
S(0) R1^, kde q = 0, 1 nebo 2 nebo skupinu -C(=0)R2^ a
H.
o
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu; nebo
R2 a R® značí společně skupinu Y , přičemž
Y značí skupinu gama’-CR21=CR22-CR2=CR2^-δ’ a gama’ označený konec skupiny Y je spojený s gama označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II a δ’ označený konec skupiny Y je spojený s δ označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II;
R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
R1® značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
• · · · · • ·
- 142
R11 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -CH^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo skupinu 0R25;
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -Cl^-arylovou skupinu;
r!3 a jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně značí skupinu , přičemž h = 4 nebo 5;
R a RXD značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu nebo skupinu NHR1^, NR^^R44 nebo OŘ26 ;
1 O
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
R.19 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
9Π
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v al27 kýlu nebo skupinu OR ,
71 27 7^ 74
RZ.X, Rz.z., a Rz.^ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu 2R nebo skupinu OR a r25, r26, r27 a r28 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlí2S kovými atomy, přičemž R neznačí vodíkový atom, když
1 2 současně R značí arylovou skupinu a R značí alkylovou skupinu.
14. Použití sloučenin obecného vzorce IA, IB nebo II
IA
IB
144 • · · ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí, nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů;
ve formě svých racemátů nebo čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo dlastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, v libovolném poměru ve směsi, přičemž
19 9
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu 0-R nebo S-r10, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovcu skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklvlovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž jeden ze zbytků R a R^ značí vodíkový atom 1 9 a druhý ze zbytků R a R neznačí vodíkový atom, nebo 1 9 v případě, že některý ze zbytků R a R značí arylovou skupinu, druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
• · · ·
- 145
R3 a R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až
8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom, nebo
1 9 některý ze zbytků R a R tvoří společně sněkterým ze zbytků R3 a R4 skupinu V , přičemž
V značí α ’ - ((3Η2)η-β ’ , kde n = 3, 4, 5 nebo 6, a’-CH=CH-CH2-p’, a’-CH2-CH=CH-p’, a' -CH=CH-CH2-CH2^’ , a’-CH2-CH=CH-CH2^’ , a’-CH2-CH2-CH=CH-p’, h2 h2 a’-0-(CH2)nj-p’, kde m = 2, 3, 4 nebo 5
Hn kde X = CH2 nebo 0, • · · * • * přičemž a’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II, a
1 2 druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy a druhý ze zbytků R2 a R^ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cí^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu C(=O)R^2;
značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu
1 2 nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHR
NR7 * * * * 12r14, OR12, skupinu S(0) R1^, kde p = 0, 1 nebo 2, 17 skupinu -C(=O)R nebo -N=N-arylovou skupinu;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHR-*·2, NR12R-*-4, OR-*·2, skupinu
S(0) R-*-9, kde q = 0, 1 nebo 2 nebo skupinu -C(=O)R20 a M.
• · · · · ·
147 • · · · r8 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu; nebo
7 R
R a R značí společně skupinu Y , přičemž
Y značí skupinu gama’-CR^3=CR^2_CR3=CR^4-5’ a gama’ označený konec skupiny Y je spojený s gama označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II a 5’ označený konec skupiny Y je spojený s δ označeným atomem sloučeniny obecného vzorce II;
R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cí^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
rIQ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
R33 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cí^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo skupinu OR^3;
• · · · · ·
148 • · • ·
1 7
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -CH2-arylovou skupinu;
r!3 a jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně značí skupinu -(Cl·^)^ , přičemž h = 4 nebo 5;
a r!6 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
1 7
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -Cř^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v al- , aminoskupinu nebo skupinu NHR značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -Ci^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
R^9 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíko vými atomy, -O^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo • · * · · ·
149 alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
β2θ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cí^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v al97 kýlu nebo skupinu OR ;
r21, r22, r23 a r24 zna^£ nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu
9 Q nebo skupinu OR a r25, r26 , r27 a p28 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlí25 kovými atomy, přičemž R neznačí vodíkový atom, když současně R značí arylovou skupinu a R značí alkylovou skupinu, pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
15. Použití sloučenin obecného vzorce ΙΑ, IB nebo II
IA
IB ·«· * ** ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí, nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů;
ve formě svých racemátů nebo čistých stereoisomerů, obzvláš tě enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, v libovolném poměru ve směsi, přičemž , R^, R·^, R^, R^, R^, R^ a R® mají významy defifinované v nároku 14, pro výrobu léčiv pro ošetření a/nebo profylaxi epilepsie, schizofrenie, neurodegenerativních onemocnění, obzvláště Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby, cerebrálních ischemií a infarktů, psychos, způsobe ných zvýšenou hladinou aminokyselin, mozkových edemů, stavů nedostatečného zásobení centrálního nervového systému, obzvláště při hypoxiích a anoxiích, AIDS-demencí, encefalomye litidy, Tourette-syndromu, perinatální asphyxie a při tinnitus.
16.
Použití sloučenin obecného vzorce IA a/nebo IB • ·
151 • · · ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí, nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů;
ve formě svých racemátů nebo čistých stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, v libovolném poměru ve směsi, přičemž
1 O Q
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu 0-R nebo S-RlO, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CF^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu nebo alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
-i o přičemž jeden ze zbytků R a R značí vodíkový atom 1 9 a druhý ze zbytků R a R neznačí vodíkový atom, nebo β 1 9 v případě, že některý ze zbytků R a R značí arylovou skupinu, druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
- 152
R3 a R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až
8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom, nebo
Ί 9 z některý ze zbytků R a R tvoří společně sněkterým ze zbytků R3 a R4 skupinu V , přičemž
V značí α ’ - (<ΖΉ2)η-β ’ , kde n = 3, 4, 5 nebo 6, a’-CH=CH-CH2-P’, a’-CH2-CH=CH-p’, a’-CH=CH-CH2-CH2-p’, a’-CH2-CH=CH-CH2-p’, a’-CH2-CH2-CH=CH-p’,
H, h2 a’-0-(CH2)m-p’, kde m = 2, 3, 4 nebo 5 a' kde X = CH2 nebo 0, • · • ·
153 přičemž a’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II, a
1 7 druhý ze zbytků R a R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy a druhý ze zbytků R2 a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy;
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -CH2-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, heterocyklylovou skupinu, alkylheterocyklylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu C(=O)R7 * * * 11;
r6 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHR , NR12R1z*·, OR1^, skupinu S(0) Rlť\ kde p = 0, 1 nebo 2,
1Ύ u skupinu -C(=O)R nebo -N=N-arylovou skupinu;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu NHR12, NR12R1Z*') OR1®, skupinu
S(0) R1^, kde q = 0, 1 nebo 2 nebo skupinu -C(=0)R20 a
T.
• · • ·
154 • · · značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
rIO značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
RH značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo skupinu Or25;
1 9
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo -CH2~arylovou skupinu;
R13 a R14 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo společně značí skupinu , přičemž h = 4 nebo 5;
1 S 16
R J a R±o značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
155 • · • · ·
17 v z z značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, aminoskupinu nebo skupinu NHR^2, NrI^R^ nebo OR26;
1 R
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Ci^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
r!9 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cř^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu;
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, -Cl^-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, arylovou skupinu, alkylarylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v al27 kýlu nebo skupinu OR ; a o c O O *7
R , R^D a R^' značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž R neznačí vodíkový atom, když současně R
156 • · značí arylovou skupinu a značí alkylovou skupinu;
jako ligandů nukleosid-transport-proteinů a/nebo adenosin-kinázy a/nebo adenosin-deaminasy a/nebo A^- a/nebo A2a/nebo A^-receptorů.
ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí, nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů;
ve formě svých racemátů nebo čistých stereoisomerů, obzvláš tě enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, v libovolném poměru ve směsi, přičemž R až R mají významy uvedené v nároku 16, pro výrobu léčiv pro prevenci a/nebo ošetření stavů a/nebo onemocnění, které jsou ovlivňovány přes stimulaci a/nebo inhibici nukleosid-transport-proteinů a/nebo adenosin-kinázy a/nebo adenosin-deaminázy a/nebo A-^- a/nebo A2- a/nebo A^-receptorů.
• ·
157
18. Použiti podle některého z nároků 16 nebo 17 pro výrobu léčiv pro prevenci a/nebo ošetření bolestí, neuropatických bolestí, onemocnění dýchacích cest, rakoviny, kardiálních arytmií, ischemií, epilepsie, Huntingtonovy choroby, poruch a onemocnění imunity, zánětlivých stavů a onemocnění, hypoxie novorozenců, schizofrenie, neurodegenerativních onemocněni, Parkinsonovy choroby selhání ledvin, poruch spánku, případů mrtvice, thrombos, močové inkontinence, diabetů, psoriasis, septického šoku, mozkových traumat, glaukomu a/nebo insuficience nahromadění.
19. Použití podle některého z nároků 16 až 18 , vyznačující se tím, že
1 9
R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, skupinu
O-CH2-CH2-OH, 0-cyklohexylovou, S-fenylovou, methylovou, fenylovou, 3-fluorfenylovou, 3-bromfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-fluorfenylovou, 3-methylfenylovou, 4-hydroxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,3,4-trimethoxyfenylovou, 2-naftylovou nebo -CH2-fenylovou skupinu;
R2 a R4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo
4-methoxyfenylovou skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků R2 a R4 značí vodíkový atom, nebo β 1 2 některý ze zbytků R a R tvoří společné s některým ze zbytků R2 a R4 skupinu V , přičemž značí a’-CH=CH-CH2^’ , a ’-CH=CH-CH2-CH2-β’ , a'-0-(CH2)m~P’, kde m = 2, 3, 4 nebo 5
158 • · ··· ···· ·· * • ' · · · · · · · ·· · · · · · · · · · · · • · - Λ > · · přičemž α’ označený konec skupiny V je spojený s a označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II a β’ označený konec skupiny V je spojený s β označeným atomem sloučeniny obecného vzorce IA, IB nebo II, a druhý ze zbytků R3 a R^ a druhý ze zbytků R3 a R4 značí vodíkový atom;
R3 značí n-propylovou, n-butylovou nebo terč.-butylovou skupinu, skupinu -(CF^^OH nebo cyklopropylovou skupinu, ethylester kyseliny cykloprop-2-yl-l-karboxylové, cyklohexylovou skupinu, 4-trifluorfenylovou, 4-fenoxyfenylovou, 2-hydroxy-3-methoxyfenylovou,
4- hydroxy-3-methoxyfenylovou, 3-karboxy-2-hydroxyfenylovou, -(CH2)2~fenylovou, 5-karboxyfuran-2-ylovou,
5- methylfuran-2-ylovou, 5-nitrofuran-2-ylovou, 5-nitrothien-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou nebo C(=0)fenylovou skupinu, karboxyskupinu nebo c(=0)0ethylovou skupinu, přičemž R3 neznačí karboxyskupinu, když současně R3 značí arylovou skupinu a R alkylovou skupinu;
R3 značí vodíkový atom, kyanoskupinu, atom bromu, karboxyskupinu, -C(=0)0ethylovou skupinu nebo -N=N-fenylovou skupinu a
- 159 • φ · · ·· • · φ· ΦΦΦ· ·« ·· • · · « • · · · φ φφφφ·
R7 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, -S-methylovou skupinu, -SO2-(4-nitrofenylovou) skupinu nebo terč.-butylovou skupinu.
20. Farmaceutický přípravek, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce IA, IB nebo II R1 R2 ve znázorněné formě nebo ve formě svých kyselin nebo svých basí nebo ve formě svých solí, obzvláště fyziologicky přijatelných solí, nebo ve formě svých solvátů, obzvláště hydrátů;
ve formě svých racemátů nebo čistých stereoisomerů, obzvláš tě enantiomerů nebo diastereomerů, nebo ve formě směsí stereoisomerů, obzvláště enantiomerů nebo diastereomerů, v libovolném poměru ve směsi, přičemž R^, R^, R^, R^, R$, R^, R7 a R^ mají významy defifinované v nároku 1, jakož i alespoň jednu farmaceutickou pomocnou látku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001112197 DE10112197A1 (de) | 2001-03-14 | 2001-03-14 | Substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine |
| DE2001153344 DE10153344A1 (de) | 2001-10-29 | 2001-10-29 | Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinen als Liganden von Nucleosid-Transport-Proteinen und/oder von Purinorezeptoren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032474A3 true CZ20032474A3 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=26008763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032474A CZ20032474A3 (cs) | 2001-03-14 | 2002-03-13 | Substituované pyrazolopyrimidiny a thiazolopyrimidiny, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky tyto látky obsahující a jejich použití |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7135568B2 (cs) |
| EP (2) | EP1368355B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004527508A (cs) |
| KR (1) | KR20030082982A (cs) |
| CN (1) | CN1318422C (cs) |
| AT (2) | ATE404568T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002302419B2 (cs) |
| BR (1) | BR0208244A (cs) |
| CA (1) | CA2440760C (cs) |
| CY (1) | CY1105507T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032474A3 (cs) |
| DE (2) | DE50212652D1 (cs) |
| DK (1) | DK1368355T3 (cs) |
| ES (2) | ES2311920T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0401211A3 (cs) |
| IL (2) | IL157895A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03008291A (cs) |
| NO (1) | NO20034031L (cs) |
| NZ (2) | NZ540574A (cs) |
| PL (1) | PL364388A1 (cs) |
| PT (1) | PT1368355E (cs) |
| RU (1) | RU2003129060A (cs) |
| SK (1) | SK11542003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002072585A2 (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101050700B1 (ko) | 2002-08-26 | 2011-07-20 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 칼슘 수용체 조절 화합물 및 이의 용도 |
| NZ541836A (en) * | 2003-02-27 | 2008-12-24 | Palau Pharma Sa | Pyrazolopyridine derivatives |
| GB0404434D0 (en) * | 2004-02-27 | 2004-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2005112936A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to protein kinase inhibitors |
| TW200618800A (en) * | 2004-08-03 | 2006-06-16 | Uriach Y Compania S A J | Heterocyclic compounds |
| EP1736475A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-27 | Ferrer Internacional, S.A. | Halogenated pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses, compositions and intermediates |
| KR100838692B1 (ko) | 2007-07-11 | 2008-06-16 | 한국화학연구원 | 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는천식 및 만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환,관절염, 아토피 피부염, 암 및 뇌질환의 치료 및 예방을위한 약제학적 조성물 |
| RU2374249C1 (ru) * | 2008-09-17 | 2009-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[е ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
| RU2369600C1 (ru) * | 2008-01-24 | 2009-10-10 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| EP2248814A4 (en) * | 2008-01-24 | 2011-01-12 | Alla Chem Llc | SUBSTITUTED CYCLOALKAN [E AND D] PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINES / ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
| RU2376291C1 (ru) * | 2008-05-07 | 2009-12-20 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
| US8471009B2 (en) | 2008-01-24 | 2013-06-25 | Andrey Alexandrovich Ivashchenko | (EN) 2-alkylamino-3-arylsulfonyl-cycloalcano [e OR d] pyrazolo [1,5-A]pyrimidines / antagonists of serotonin 5-HT6 receptors, methods for the production and the use thereof |
| KR20110069148A (ko) * | 2008-10-06 | 2011-06-22 | 알라 캠, 엘엘씨 | 치환된 3-아릴설포닐-피라졸로［1,5-ａ］피리미딘, 세로토닌 5-ＨＴ6 수용체의 길항제, 물질의 제조방법 및 이의 용도 |
| EP2379566A2 (en) * | 2008-12-22 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
| JO3407B1 (ar) * | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
| CN102775412B (zh) * | 2012-08-21 | 2013-05-01 | 四川大学 | 一种镇静催眠的化合物及其制备方法和用途 |
| CN102977106B (zh) * | 2012-12-12 | 2014-12-10 | 中国药科大学 | 一类具有外周镇痛作用的κ阿片受体激动剂 |
| BR112015022096A8 (pt) * | 2013-03-15 | 2019-11-26 | Chromocell Corp | compostos moduladores de canal de sódio, composição que os compreende e uso dos mesmos |
| CN105611923B (zh) | 2013-09-10 | 2019-08-23 | 卓莫赛尔公司 | 用于治疗疼痛和糖尿病的钠通道调节剂 |
| US10526323B2 (en) | 2015-01-30 | 2020-01-07 | Vanderbilt University | Indazole and azaindazole substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
| CA3002144C (en) | 2015-10-16 | 2024-01-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Ep4 antagonists |
| WO2018133835A1 (en) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | Nucleoside analogue regulating mammalian circadian rhythm |
| EP3617209A4 (en) * | 2017-04-27 | 2020-08-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | HETEROCYCLIC COMPOUND |
| WO2018199236A1 (ja) | 2017-04-27 | 2018-11-01 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| CN113354644B (zh) * | 2020-03-04 | 2023-07-04 | 烟台药物研究所 | 一类用作dpp-iv抑制剂的吡唑并嘧啶结构的化合物及应用 |
| BR112022022437A2 (pt) | 2020-05-07 | 2023-01-03 | Adorx Therapeutics Ltd | Antagonistas do receptor a2a de adenosina |
| CN116023382B (zh) * | 2023-02-22 | 2025-09-23 | 北京师范大学 | 一种合成手性四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847256A (en) * | 1986-10-16 | 1989-07-11 | American Cyanamid Company | 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(1,5-A)-pyrimidines |
| EP0264773A1 (en) | 1986-10-16 | 1988-04-27 | American Cyanamid Company | 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
| NZ233641A (en) * | 1989-05-16 | 1992-07-28 | Merrell Dow Pharma | Quinoline and thienopyridine derivatives and excitatory amino acid antagonistic pharmaceutical compositions |
| GB9206266D0 (en) * | 1992-03-23 | 1992-05-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| FR2717812B1 (fr) * | 1994-03-28 | 1996-05-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| FR2722786B1 (fr) * | 1994-07-20 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 4-hydroxy-3-phenyl-indeno(1,2-b)pyridine-2(1h)- one, leur preparation et les medicaments les contenant |
| DE4444815A1 (de) * | 1994-12-15 | 1996-06-20 | Merck Patent Gmbh | Thienopyridone |
| JP2003288537A (ja) | 2000-09-25 | 2003-10-10 | Everyd.Com:Kk | 商品宅配システムおよび方法 |
| DE10112197A1 (de) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Pyrazolo- und Thiazolopyrimidine |
-
2002
- 2002-03-13 AT AT05026811T patent/ATE404568T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 HU HU0401211A patent/HUP0401211A3/hu unknown
- 2002-03-13 PL PL02364388A patent/PL364388A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 BR BR0208244-6A patent/BR0208244A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 EP EP02729998A patent/EP1368355B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 NZ NZ540574A patent/NZ540574A/en unknown
- 2002-03-13 CN CNB028096886A patent/CN1318422C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 NZ NZ528639A patent/NZ528639A/en unknown
- 2002-03-13 SK SK1154-2003A patent/SK11542003A3/sk unknown
- 2002-03-13 CA CA2440760A patent/CA2440760C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-13 EP EP05026811A patent/EP1637533B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 ES ES05026811T patent/ES2311920T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 AT AT02729998T patent/ATE328886T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-13 RU RU2003129060/04A patent/RU2003129060A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 DE DE50212652T patent/DE50212652D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 ES ES02729998T patent/ES2263779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 IL IL15789502A patent/IL157895A0/xx unknown
- 2002-03-13 AU AU2002302419A patent/AU2002302419B2/en not_active Ceased
- 2002-03-13 DE DE50207103T patent/DE50207103D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 KR KR10-2003-7011953A patent/KR20030082982A/ko not_active Withdrawn
- 2002-03-13 DK DK02729998T patent/DK1368355T3/da active
- 2002-03-13 PT PT02729998T patent/PT1368355E/pt unknown
- 2002-03-13 WO PCT/EP2002/002722 patent/WO2002072585A2/de not_active Ceased
- 2002-03-13 CZ CZ20032474A patent/CZ20032474A3/cs unknown
- 2002-03-13 JP JP2002571501A patent/JP2004527508A/ja active Pending
- 2002-03-13 MX MXPA03008291A patent/MXPA03008291A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-09-11 IL IL157895A patent/IL157895A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-11 NO NO20034031A patent/NO20034031L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-09-12 US US10/660,794 patent/US7135568B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-07-05 CY CY20061100930T patent/CY1105507T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK11542003A3 (sk) | Substituované pyrazolopyrimidíny a tiazolopyrimidíny, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| CN104884458B (zh) | 作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物 | |
| KR101499308B1 (ko) | 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제 | |
| KR102021159B1 (ko) | 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 및 jak 저해제 | |
| CN102574857B (zh) | 作为jak受体和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物 | |
| AU2019296085B2 (en) | Heterocyclic compound as TRK inhibitor | |
| JP6284546B2 (ja) | Ｃｆｔｒチャネルを阻害するための三環式化合物 | |
| US20230143612A1 (en) | Substituted 1,1'-biphenyl compounds and methods using same | |
| SG192756A1 (en) | 6 - cyclobutyl - 1, 5 - dihydro - pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin- 4 - one derivatives their use as pde9a inhibitors | |
| CN110156813A (zh) | 作为trk抑制剂的杂环化合物 | |
| TW201639845A (zh) | 新的雜芳基和雜環化合物、其組成物及方法 | |
| US20020072523A1 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR20240111787A (ko) | 신경학적 질환의 치료를 위한 설폰아미드 화합물 | |
| AU2024244259A1 (en) | Kcc2 potentiators and uses thereof | |
| WO2008015253A1 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses and compositions | |
| HK1061034B (en) | Substituted pyrazolopyrimidines and thiazolopyrimidines | |
| HUP0302464A2 (hu) | Szubsztituált 3,4-dihidro-pirido[1,2-a]pirimidin-származékok, eljárás az előállításukra, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| TWI602818B (zh) | 稠合雜環化合物作爲蛋白激酶抑制劑 | |
| WO2025213115A1 (en) | Kcc2 potentiators and uses thereof | |
| DE10153344A1 (de) | Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinen als Liganden von Nucleosid-Transport-Proteinen und/oder von Purinorezeptoren | |
| JP2024512070A5 (cs) |