CZ20032532A3 - Drugs containing triazaspiro 5.5 undecane derivatives as the active ingredient - Google Patents

Drugs containing triazaspiro 5.5 undecane derivatives as the active ingredient Download PDF

Info

Publication number
CZ20032532A3
CZ20032532A3 CZ20032532A CZ20032532A CZ20032532A3 CZ 20032532 A3 CZ20032532 A3 CZ 20032532A3 CZ 20032532 A CZ20032532 A CZ 20032532A CZ 20032532 A CZ20032532 A CZ 20032532A CZ 20032532 A3 CZ20032532 A3 CZ 20032532A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkylene
alkyl
ring
Prior art date
Application number
CZ20032532A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroaki Mitsuya
Kenji Maeda
Shiro Shibayama
Yoshikazu Takaoka
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ20032532A3 publication Critical patent/CZ20032532A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/49—Cinchonan derivatives, e.g. quinine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou složku derivát triazaspiro[5.5]undekanu
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu viru lidské imunodeficience (dále jen „HIV) infekce nebo syndromu získané imunitní nedostatečnosti (označovaného jako AIDS) vyvolaného infekcí, která obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden z derivátů triazaspiro[5.5]undekanu, jejich kvarterních amonných solí a jejich N-oxidů a jejich netoxických solí, a pokud je to nezbytné, dalších činidel pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce.
Konkrétněji se vynález týká farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce nebo AIDS vyvolaného infekcí, která obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden z derivátů triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaný obecným vzorcem I
O) f
jejich kvarterních amoniových solí nebo jejich N-oxidů nebo jejich netoxických solí, a pokud je to nezbytné, inhibitor proteázy, inhibitor reverzní transkriptázy a/nebo regulátor chemokinu.
01-2091-03-Ma
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní publikaci č. 01/40227 se uvádí, že sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I reguluj i účinek chemokinu/chemokinového receptorů, a používají se tedy pro prevenci a/nebo léčbu různých zánětlivých onemocnění, astmatu, atopické dermatitidy, kopřivky, alergických onemocnění (alergické bronchopulmonární aspergilózy, alergické eozinofilní gastroenteritidy apod.), glomerulární nefritidy, nefropatie, hepatitidy, artritidy, chronické revmatické artritidy, psoriázy, rinítidy, konjunktivitidy a ischemicko-reperfúzního poranění, roztroušené sklerózy, ultracerativní kolitidy, syndromu akutní respirační tísně, cytotoxického šoku, diabetů, autoimunitního onemocnění, odhojení transplantátu, imunosuprese, rakovinových metastáz a syndromu získané imunitní nedostatečnosti. V popisu se rovněž uvádí, že byl experimentálně zjištěn inhibiční účinek na navázání RANTES na CCR5 a inhibiční účinek na navázání MCP-1 na CCR2. Nicméně test, který by naznačoval, že se sloučeniny reprezentované obecným vzorcem I používají pro léčbu akutní HIV infekce, zde není uveden.
V uvedené publikaci není popsána ani žádná kombinace chemokinu/chemokinového regulátoru s dalšími účinnými látkami.
Podstata vynálezu
Byly prováděny výzkumy, které následně experimentálně zjistily, že deriváty triazaspiro[5.5]undekanu reprezentované obecným vzorcem I, jejich kvarterní soli nebo jejich N-oxidy nebo jejich netoxické soli mají vliv na HIV infekci
01-2091-03-Ma
Dále se zjistilo, že kombinace derivátů triazaspiro[5.5]undekanu reprezentované obecným vzorcem I, jejich kvarterní soli nebo jejich N-oxidy nebo jejich netoxické soli s alespoň jedním dalším účinným činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce mají rovněž vliv na HIV infekci.
Vynález se týká (1) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, která obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden derivát triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaný obecným vzorcem I
[kde R1 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, (5) -COR6, (6) -CONR7R8, (7) -COOR9, (8) -SO2R10, (9) -COCOOR11, (10) -CONR12COR13, (11) Cycl nebo (12) alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -CONR7R8,
01-2091-03-Ma (c) -COOR9, (d) -OR14, (e) -SR15, (f) -NR1SR17, (g) -NR18COR19, (h) -SO2NR20R21, (i) -OCOR22, (j) -NR23SO2R24, (k) -NR25COOR26, (1) -NR27CONR28R29, (m) Cycl, (n) ketoskupiny a (o) -N(SO2R24)2,
R6 až R9, R11 až R21, R23, R25 a R27 až R29 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cycl nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) Cycl, (b) atomu halogenu, (c) -OR30, (d) -SR31, (e) -NR32R33, (f) -COOR34, (g) -CONR35R36 (h) -NR37COR38, (i) -NR39SO2R40 a (j) -N(SO2R40)2,
R7 a R8, R20 a R21 nebo R28 a R29 brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) - (C2-6 alkylen)-NR195-(C2-6 alkylen)- (kde R195 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),
R10, R22, R24 a R26 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cycl nebo
01-2091-03-Ma (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) Cycl, (b) atomu halogenu, (c) -OR30, (d) -SR31, (e) -NR32R33, (f) -COOR34, (g) -CONR35R36, (h) -NR37COR38, (i) -NR39SO2R40 a (j) -N(SO2R40)2,
R30 až R37 a R39 znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cycl nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cycl,
R35 a R36 brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) - (C2-6 alkylen)-NR196-(C2-6 alkylen)- (kde R196 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),
R38 a R40 znamenají každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cycl nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cycl,
Cycl znamená mono-, bi- nebo tri(kondenzovaný nebo spiro) karbocyklický kruh se 3 až 15 atomy uhlíku nebo tříčlenný až patnáctičlenný mono-, bi- nebo tri(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry, přičemž Cycl může být případně substituován 1 až 5 R51,
R51 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
01-2 091 - 03-Ma · ··· · · .... .
• · ·· ···· • •0 0 0 0 00 0*00 *· ** (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) atomu halogenu, (5) nitroskupinu, (6) trifluormethylovou skupinu, (7) trifluormethoxyskupinu, (8) nitrilovou skupinu, (9) ketoskupinu, (10) Cyc2, (11) -OR52, (12) -SR53, (13) -NR54R55, (14) -COOR56, (15) -CONR57R58, (16) -NR59COR60, (17) -SO2NR61R62, (18) -OCOR63, (19) -NR64SO2R65, (2 0) -NR66COOR67, (21) -NR68CONR69R70, (22) -B(OR71)2, (23) -SO2R72, (24) -N(SO2R72)2, (25) -S(O)R72 nebo (26) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) Cyc2, (c) -OR52, (d) -SR53, (e) -NR54R55, (f) -COOR56, (g) -CONR57R58, (h) -NR59COR60, (i) -SO2NR61R62, (j) -OCOR63, (k) -NR64SO2R65, (1) -NR66COOR67, (m) -NR68CONR69R70, (n) -B(OR71)2, (o) -SO2R72, (p) -N(SO2R72)2, (q) -S(O)R72 a (r) ketoskupiny,
01-2091-03-Ma
R52 až R62, R64, R66 a R68 až R71 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc2 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc2, -OR73, -COOR74 nebo -NR75R76,
R57 a R58, R61 a R62 nebo R69 a R70 brané společně znamenaj i (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR197-(C2-6 alkylen)- (kde R197 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),
R63, R65, R67 a R72 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cyc2 nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se až 8 atomy uhlíku substituované Cyc2, -OR73, -COOR74 nebo -NR75R76,
01-2091-03-Ma
R73 až R76 znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cyc2 nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc2,
Cyc2 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc2 může být případně substituován 1 až 5 R77,
R77 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) atomu halogenu, (3) nitroskupinu, (4) trifluormethylovou skupinu, (5) trifluormethoxyskupinu, (6) nitrilovou skupinu, (7) -OR78, (8) -NR79R80, (9) -COOR81, (10) -SR82,
(11) -CONR83R84,
(12) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
(13) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
(14) ketoskupinu,
(15) Cyc6,
(16) -NR161COR162,
(17) -so2nr163r164,
(18) -OCOR165,
(19) -NR166SO2R167,
(20) -nr168coor169,
(21) -nr170conr171r172 ,
(22) -SO2R173,
(23) -N(SO2R167)2,
(24) -S(O)R173 nebo
(25) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy i uhlíku, alkenylovou
skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se
01-2091-03-Ma • · · · · · » ···· · · · · · · • · · · · · ·
2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty
případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -OR78,
(c) -NR79R80, (d) -COOR81, (e) SR82, (f) -CONR83R84,
(g) ketoskupiny, (h) Cyc6, (i) -NR161COR162, (j) -so2nr163r164,
(k) -OCOR165, (1) -NR166SO2R167, (m) -nr168coor169,
(n) -NR170CONR171R172, (o) -SO2R173, (P) -N(SO2R167)2 a
(q) -S (O)R173,
R78 až R84, R161 až R164, R166 , R168 a R170 až R172
znamenají každý nezávisle, (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (c) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (d) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (e) Cyc6, (f) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc6, -OR174, -COOR175, -NR176R177 nebo -CONR178R179,
R83 a R84, R163 a R164 nebo R171 a R172 brané společně znamenaj i (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR198-(C2-6 alkylen)- (kde R198 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),
R165, R167, R169 a R173 znamenají každý nezávisle (a) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (b) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (c) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (d) Cyc6 nebo (e) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy
01-2091-03-Ma • · • » · uhlíku substituované Cyc6, -OR174, -COOR175,
-CONR178R179,
-NR176R177 nebo
R174 až R177 znamena j í každý nezávisle
(1) atom vodíku,
(2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
(3) Cyc6 nebo
(4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou
Cyc 6
R178 a R179 brané společně znamenaj £ (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR199-(C2-6 alkylen)- (kde R199 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),
Cyc6 znamená monokarbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku nebo monocyklický heterokruh se 3 až 8 atomy uhlíku obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy siry, kde Cyc6 může být případně substituován 1 až 5 R180,
R180 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) atomu halogenu, (3) nitroskupinu, (4) trifluormethylovou skupinu, (5) trifluormethoxyskupinu, (6) nitrilovou skupinu, (7) -OR181, (8) -NR182R183,
01-2091-03-Ma ί . . . . Z ί .
« 9 * # 9 9 9 9
99 U 9 99 9999 99 ·9 (9) -COOR184, (10) -SR185 nebo (11) -CONR186R187,
R181 až R187 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) fenylovou skupinu nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
R182 a R183 nebo R186 a R187 brané společně znamenají (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen) -NR200- (C2-6 alkylen)- (kde R200 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),
R2 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) -OR90, (6) Cyc3 nebo (7) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -OR90, (c) -SR91, (d) -NR92R93, (e) -COOR94, (f) -CONR95R96, (g) -NR97COR98, (h) -SO2NR99R100, (i) -OCOR101, (j) -NR102SO2R103 • · · ·
01-2091-03-Ma (k) -NR104COOR105, (1) -NR106CONR107R108, (m) Cyc3, (n) ketoskupiny a (o) -N(SO2R103) 2,
R90 až R100, R102, R104 a R106 až R108 znamenají každý nezávisle (l) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc3 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc3,
R95 a R96, R99 a R100 nebo R107 a R108 brané společně znamenaj i (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR201-(C2-6 alkylen)-,
R201 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
R101, R103 a R105 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo (4) Cyc3 nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc3,
Cyc3 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc3 muže být případně substituován 1 až 5 R109,
01-2091-03-Ma
R109 má stejný význam jako R51,
R3 a R4 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) -COOR120, (6) -CONR121R122, (7) Cyc4 nebo (8) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) nitrilu, (c) Cyc4, (d) -COOR120, (e) -CONR121R122, (f) -OR123, (g) -SR124, (h)
-NR125R126, (i) -NR127COR128, (j) -SO2NR129R130, (k) -OCOR131, (1) -NR132SO2R133, (m) -NR134COOR135, (n) -NR136CONR137R138, (o) -S-SR139, (p) -NHC (=NH)NHR140, (q) ketoskupiny, (r) -NR145CONR146COR147 a (s) -N (SO2R133) 2,
R120 až R130, R132, R134, R135 až R138, R145 a R146 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc4 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4, atomem halogenu, -OR148, -SR149, -COOR150 nebo -NHCOR141,
R121 a R122, R129 a R130 nebo R137 a R138 brané společně znamenaj í
01-2091-03-Ma
(1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) - (C2-6 alkylen)-NR202-(C2-6 alkylen)- (kde R202 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou),
R131, R133, R135, R139 a R147 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cyc4 nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4, atomem halogenu, -OR148, -SR149, -COOR150 nebo -NHCOR141,
R140 znamená atom vodíku, -COOR142 nebo -SO2R143,
R141 až R143 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cyc4 nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4,
R148 až R150 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
01-2091-03-Ma
(5) Cyc4 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4,
Cyc4 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc4 může být případně substituován 1 až 5 R144 a R144 má stejný význam j ako R51,
R3 a R4 brané společně znamenají
R190
Iť” (kde R190 a R191 mají každý nezávisle stejný význam jako R3 nebo R4) ,
R5 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) Cyc5 nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc5 (kde Cyc5 má stejný význam jako Cycl a Cyc5 může být případně substituován 1 až 5 R160,
R160 má stejný význam jako R51) ] , jejich kvarterní amoniové soli, jejich N-oxidu nebo jejich netoxické soli;
(2) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu AIDS, která obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden derivát triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaný obecným vzorcem I podle výše uvedeného odstavce 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli,
01-2091-03-Ma
(3) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce nabývající multidrogové rezistence, která obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden derivát triazaspiro [5 . 5] undekanu reprezentovaný obecným vzorcem I podle výše uvedeného odstavce 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli, (4) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, která obsahuje kombinace alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle výše uvedeného odstavce 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli s alespoň jedním dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, (5) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu AIDS, která obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle výše uvedeného odstavce 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli s alespoň jedním dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, (6) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce nabývající multidrogové rezistence, která obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro [5 . 5 ] undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle výše uvedeného odstavce 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli alespoň jedním dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, (7) farmaceutické kompozice podle některého z výše uvedených odstavců 4, 5 a 6, kde dalším činidlem pro • · · ·
01-2091-03-Ma prevenci a/nebo léčbu HIV infekce je inhibitor proteázy, inhibitor reverzní transkriptázy a/nebo regulátor chemokinu, (8) farmaceutické kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce mající zesílený léčebný účinek než samotný přípravek, která obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle výše uvedeného odstavce 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N- oxidu nebo jeho netoxické soli s činidlem, které neinhibuje HIV infekce.
V rámci vynálezu výraz „alkylová skupina s 1 až 18 atomy uhlíku znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu, tridecylovou skupinu, tetradecylovou skupinu, pentadecylovou skupinu, hexadecylovou skupinu, heptadecylovou skupinu, oktadecylovou skupinu nebo jejich isomerní skupiny.
Výraz „alkenylová skupina se 2 až 18 atomy uhlíku znamená alkylenovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku případně mající 1 až 9 dvojných vazeb (výhodně 1 až 4 dvojné vazby), konkrétně vinylovou skupinu, propenylovou skupinu, butenylovou skupinu, pentenylovou skupinu, hexenylovou skupinu, heptenylovou skupinu, oktenylovou skupinu, nonenylovou skupinu, decenylovou skupinu, undecenylovou skupinu, dodecenylovou skupinu, tridecenylovou skupinu, tetradecenylovou skupinu, pentadecenylovou skupinu, hexadecenylovou skupinu, heptadecenylovou skupinu, oktadecenylovou skupinu, butadienylovou skupinu, penta01-2091-03-Ma • · · · dienylovou skupinu, hexadienylovou skupinu, heptadienylovou skupinu, oktadienylovou skupinu, nonadienylovou skupinu, dekadienylovou skupinu, undekadienylovou skupinu, dodekadienylovou skupinu, tridekadienylovou skupinu, tetradekadienylovou skupinu, pentadekadienylovou skupinu, hexadekadienylovou skupinu, heptadekadienylovou skupinu, oktadekadienylovou skupinu, hexatrienylovou skupinu, heptatrienylovou skupinu, oktatrienylovou skupinu, nonatrienylovou skupinu, dekatrienylovou skupinu, undekatrienylovou skupinu, dodekatrienylovou skupinu, tridekatrienylovou skupinu, tetradekatrienylovou skupinu, pentadekatrienylovou skupinu, hexadekatrienylovou skupinu, heptadekatrienylovou skupinu, oktadekatrienylovou skupinu nebo jejich isomerni skupiny.
Výraz „alkynylová skupina se 2 až 18 atomy uhlíku znamená alkylenovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku případně mající 1 až 9 trojných vazeb (výhodně 1 až 4 trojné vazby), konkrétně ethynylovou skupinu, propynylovou skupinu, butynylovou skupinu, pentynylovou skupinu, hexynylovou skupinu, heptynylovou skupinu, oktynylovou skupinu, nonynylovou skupinu, decynylovou skupinu, undecynylovou skupinu, dodecynylovou skupinu, tridecynylovou skupinu, tetradecynylovou skupinu, pentadecynylovou skupinu, hexadecynylovou skupinu, heptadecynylovou skupinu, oktadecynylovou skupinu, butadiynylovou skupinu, pentadiynylovou skupinu, hexadiynylovou skupinu, heptadiynylovou skupinu, oktadiynylovou skupinu, nonadiynylovou skupinu, dekadiynylovou skupinu, undekadiynylovou skupinu, dodekadiynylovou skupinu, tridekadiynylovou skupinu, tetradekadíynylovou skupinu, pentadekadiynylovou skupinu, hexadekadiynylovou skupinu, heptadekadiynylovou skupinu, oktadekadiynylovou skupinu, hexatriynylovou skupinu, heptatriynylo01-2091-03-Ma vou skupinu, oktatriynylovou skupinu, nonatriynylovou skupinu, dekatriynylovou skupinu, undekatriynylovou skupinu, dodekatriynylovou skupinu, tridekatriynylovou skupinu, tetradekatriynylovou skupinu, pentadekatriynylovou skupinu, hexadekatriynylovou skupinu, heptadekatriynylovou skupinu, oktadekatriynylovou skupinu nebo jejich isomerní skupiny.
Výraz „atom halogenu znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.
Výraz „alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu nebo jejich isomerní skupiny.
Výraz „alkenylové skupina se 2 až 8 atomy uhlíku znamená alkylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku případně mající 1 až 4 dvojné vazby, konkrétně vinylovou skupinu, propenylovou skupinu, butenylovou skupinu, pentenylovou skupinu, hexenylovou skupinu, heptenylovou skupinu, oktenylovou skupinu, butadienylovou skupinu, pentadienylovou skupinu, hexadienylovou skupinu, heptadienylovou skupinu, oktadienylovou skupinu, hexatrienylovou skupinu, heptatrienylovou skupinu, oktatrienylovou skupinu nebo jejich isomerní skupiny.
Výraz „alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku znamená alkylenovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku případně mající 1 až 4 trojné vazby, konkrétně ethynylovou skupinu, propynylovou skupinu, butynylovou skupinu, pentynylovou skupinu, hexynylovou skupinu, heptynylovou skupinu, oktynylovou skupinu, butadiynylovou skupinu, pentadiynylovou skupinu, hexadiynylovou skupinu, hepta01-2091-03-Ma diynylovou skupinu, oktadiynylovou skupinu, hexatriynylovou skupinu, heptatriynylovou skupinu, oktatriynylovou skupinu nebo jejich isomerni skupiny.
Výraz „alkylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, pentamethylenovou skupinu, hexamethylenovou skupinu nebo jejich isomerni skupiny.
Výraz „mono-, bi- nebo tri(kondenzovaný nebo spiro)karbocyklický kruh se 3 až 15 atomy uhlíku znamená konkrétně cyklopropanový kruh, cyklobutanový kruh, cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh, cykloheptanový kruh, cyklooktanový kruh, cyklopentenový kruh, cyklohexenový kruh, cykloheptenový kruh, cyklooktenový kruh, cyklopentadienový kruh, cyklohexadienový kruh, cykloheptadienový kruh, cyklooktadienový kruh, benzenový kruh, indenový kruh, naftalenový kruh, indanový kruh, tetrahydronaftalenový kruh, bicyklo[3.3.0]oktanový kruh, bicyklo[4,3,0]nonanový kruh, bicyklo[4.4.0]dekanový kruh, spiro[4,4]nonanový kruh, spiro[4.5]dekanový kruh, spiro[5.5]undekanový kruh, bicyklo[3.1.1]heptanový kruh, bicyklo[3.3.1]hept-2-enový kruh, fluorenový kruh nebo anthracenový kruh atd.
Výraz „tříčlenný až patnáctičlenný mono-, bi- nebo tri-(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry znamená tříčlenný až patnáctičlenný mono-, binebo tri-(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry a jeho částečně nebo zcela nasycené varianty.
01-2091-03-Ma
Φ φ
Výraz „tříčlenný až patnáctičlenný mono-, bi- nebo tri-(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry znamená pyrrolový kruh, imidazolový kruh, triazolový kruh, tetrazolový kruh, pyrazolový kruh, pyridinový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, azepinový kruh, diazepinový kruh, furanový kruh, pyranový kruh, oxepinový kruh, thiofenový kruh, thiainový kruh (thiopyranový kruh), thiepinový kruh, oxazolový kruh, isoxazolový kruh, thiazolový kruh, isothiazolový kruh, furazanový kruh, oxadiazolový kruh, oxazinový kruh, oxadiazinový kruh, oxazepinový kruh, oxadiazepinový kruh, thiadiazolový kruh, thiazinový kruh, thiadiazinový kruh, thiazepinový kruh, thiadiazepinový kruh, indolový kruh, isoindolový kruh, benzofuranový kruh, isobenzofuranový kruh, benzothiofenový kruh, isobenzothiofenový kruh, indazolový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, ftalazinový kruh, naftyridinový kruh, chinoxalinový kruh, chinazolinový kruh, cinnolinový kruh, benzoxazolový kruh, benzothiazolový kruh, benzimidazolový kruh, benzoxepinový kruh, benzoxazepinový kruh, benzoxadiazepinový kruh, benzothiepinový kruh, benzothiazepinový kruh, benzothiadiazepinový kruh, benzazepinový kruh, benzodiazepinový kruh, benzofurazanový kruh, benzothiadiazolový kruh, benzotriazolový kruh, karbazolový kruh, akridinový kruh, dibenzofuranový kruh nebo dibenzothiofenový kruh atd.
Částečně nebo zcela nasycenými variantami tříčlenného až patnáctičlenného mono-, bi- nebo tri-(kondenzovaného nebo spiro)cyklického heterokruhu obsahujícího 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry jsou pyrrolinový kruh, pyrrolidinový kruh, imidazolinový kruh, • · · ·
01-2091-03-Ma imidazolidinový kruh, pyrazolinový kruh, pyrazolidinový kruh, triazolinový kruh, triazolidinový kruh, tetrazolinový kruh, tetrazolidinový kruh, díhydropyridinový kruh, tetrahydropyridinový kruh, piperidinový kruh, dihydropyrazinový kruh, tetrahydropyrazinový kruh, piperazinový kruh, dihydropyrimidinový kruh, tetrahydropyrimidinový kruh, perhydropyrimidinový kruh, dihydropyridazinový kruh, tetrahydropyridazinový kruh, perhydropyridazinový kruh, dihydroazepinový kruh, tetrahydroazepinový kruh, perhydroazepinový kruh, dihydrodiazepinový kruh, tetrahydrodiazepinový kruh, perhydrodiazepinový kruh, dihydrofuranový kruh, tetrahydrofuranový kruh, dihydropyranový kruh, tetrahydropyranový kruh, dihydrothiofenový kruh, tetrahydrothiofenový kruh, dihydrothiainový kruh (dihydrothiopyranový kruh), tetrahydrothiainový kruh (tetrahydrothiopyranový kruh), dihydrooxazolový kruh, tetrahydrooxazolový kruh, dihydroisoxazolový kruh, tetrahydroisoxazolový kruh, dihydrothiazolový kruh, tetrahydrothiazolový kruh, dihydroisothiazolový kruh, tetrahydroisothiazolový kruh, dihydrooxadiazolový kruh, tetrahydrooxadiazolový kruh, dihydrothiodiazolový kruh, tetrahydrothiodiazolový kruh, tetrahydrooxadiazinový kruh, tetrahydrothiadiazinový kruh, tetrahydrooxazepinový kruh, tetrahydrooxadiazepinový kruh, perhydrooxazepinový kruh, perhydrooxadiazepinový kruh, tetrahydrothiazepinový kruh, tetrahydrothiadiazepinový kruh, perhydrothiazepinový kruh, perhydrothiadiazepinový kruh, morfolinový kruh, thiomorfolinový kruh, indolinový kruh, isoindolinový kruh, dihydrobenzofuranový kruh, perhydrobenzofuranový kruh, dihydroisobenzofuranový kruh, perhydroisobenzofuranový kruh, dihydrobenzothiofenový kruh, perhydrobenzothiofenový kruh, dihydroisobenzothiofenový kruh, perhydroisobenzothiofenový kruh, dihydroindazolový kruh, perhydroindazolový kruh, dihydrochinolinový kruh, tetra01-2091-03-Ma hydrochinolinový kruh, perhydrochinolinový kruh, dihydroisochinolinový kruh, tetrahydroisochinolinový kruh, perhydroisochinolinový kruh, dihydroftalazinový kruh, tetrahydro ftalazinový kruh, perhydroftalazinový kruh, dihydronaftyridinový kruh, tetrahydronaftyridinový kruh, perhydronaftyridinový kruh, dihydrochinoxalinový kruh, tetrahydrochinoxalinový kruh, perhydrochinoxalinový kruh, dihydrochinazolinový kruh, tetrahydrochinazolinový kruh, perhydrochinazolinový kruh, dihydrocinnolinový kruh, tetrahydrocinnolinový kruh, perhydrocinnolinový kruh, dihydrobenzoxazolový kruh, perhydrobenzoxazolový kruh, dihydrobenzothiazolový kruh, perhydrobenzothiazolový kruh, dihydrobenzimidazolový kruh, perhydrobenzimidazolový kruh, dihydrokarbazolový kruh, tetrahydrokarbazolový kruh, perhydrokarbazolový kruh, dihydroakridinový kruh, tetrahydroakridinový kruh, perhydroakridinový kruh, dihydrodibenzofuranový kruh, dihydrodibenzothiofenový kruh, tetrahydrodibenzofuranový kruh, tetrahydrodibenzothiofenový kruh, perhydrodibenzofuranový kruh, perhydrodibenzothiofenový kruh, dioxolanový kruh, dioxanový kruh, dithiolanový kruh, dithianový kruh, benzodioxalanový kruh, benzodioxanový kruh, benzodithiolanový kruh, benzodithianový kruh, 2,4,6-trioxaspiro[bicyklo[3.3.0]oktan-3,1'-cyklohexanový kruh], 1,3-dioxolano[4,5-g]chromenový kruh nebo 2-oxabicyklo[2.2.1]heptanový kruh atd.
Výraz „monokarbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku znamená konkrétně cyklopropanový kruh, cyklobutanový kruh, cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh, cykloheptanový kruh, cyklooktanový kruh, cyklopentenový kruh, cyklohexenový kruh, cykloheptenový kruh, cyklooktenový kruh, cyklopentadienový kruh, cyklohexadienový • ·· ·· ····
9·· · · ·
01-2091-03-Ma • · · · kruh, cykloheptadienový kruh, cyklooktadienový kruh nebo benzenový kruh atd.
Výraz „monocyklický heterokruh se 3 až 8 atomy uhlíku obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry znamená tříčlenný až osmičlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry a jeho částečně nebo zcela nasycené varianty.
Výraz „tříčlenný až osmičlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry znamená pyrrolový kruh, imidazolový kruh, triazolový kruh, tetrazolový kruh, pyrazolový kruh, pyridinový kruh, pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, azepinový kruh, diazepinový kruh, furanový kruh, pyranový kruh, oxepinový kruh, thiofenový kruh, thiainový kruh (thiopyranový kruh), thiepinový kruh, oxazolový kruh, isoxazolový kruh, thiazolový kruh, isothiazolový kruh, furazanový kruh, oxadiazolový kruh, oxazinový kruh, oxadiazinový kruh, oxazepinový kruh, oxadiazepinový kruh, thiadiazolový kruh, thiazinový kruh, thiadiazinový kruh, thiazepinový kruh nebo thiadiazepinový kruh atd.
V případě výše uvedeného monocyklického heterokruhu se 3 až 8 atomy uhlíku obsahujícími 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry, jsou jeho částečně nebo zcela nasycenými variantami pyrrolinový kruh, pyrrolidinový kruh, imidazolinový kruh, imidazolidinový kruh, pyrazolinový kruh, pyrazolidinový kruh, triazolinový kruh, triazolidinový kruh, tetrazolinový kruh, tetrazolidinový kruh, dihydropyridinový kruh, tetrahydropyridinový kruh, piperidinový kruh, dihydropyrazinový kruh, tetra• · • · · ·
01-2091-03-Ma
hydropyrazinový kruh, piperazinový kruh, dihydropyrimidinový kruh, tetrahydropyrimidinový kruh, perhydropyrimidinový kruh, dihydropyridazinový kruh, tetrahydropyridazinový kruh, perhydropyridazinový kruh, dihydroazepinový kruh, tetrahydroazepinový kruh, perhydroazepinový kruh, dihydrodiazepinový kruh, tetrahydrodiazepinový kruh, perhydrodiazepinový kruh, dihydrofuranový kruh, tetrahydrofuranový kruh, dihydropyranový kruh, tetrahydropyranový kruh, dihydro thiof enový kruh, tetrahydrothiofenový kruh, dihydrothiainový kruh (dihydrothiopyranový kruh), tetrahydrothiainový kruh (tetrahydrothiopyranový kruh), dihydrooxazolový kruh, tetrahydrooxazolový kruh, dihydroisoxazolový kruh, tetrahydroisoxazolový kruh, dihydrothiazolový kruh, tetrahydrothiazolový kruh, dihydroisothiazolový kruh, tetrahydroisothiazolový kruh, dihydrooxadiazolový kruh, tetrahydrooxadiazolový kruh, dihydrothiodiazolový kruh, tetrahydrothiodiazolový kruh, tetrahydrooxadiazinový kruh, tetrahydrothiadiazinový kruh, tetrahydrooxazepinový kruh, tetrahydrooxadiazepinový kruh, perhydrooxazepinový kruh, perhydrooxadiazepinový kruh, tetrahydrothiazepinový kruh, tetrahydrothiadiazepinový kruh, perhydrothiazepinový kruh, perhydrothiadiazepinový kruh, morfolinový kruh, thiomorfolinový kruh, dioxolanový kruh, dioxanový kruh, dithiolanový kruh nebo dithianový kruh atd.
V rámci vynálezu je každá skupina reprezentovaná R1, R2, R3, R4 nebo R5 výhodná.
Výhodný R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku substituovanou Cycl, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituovanou Cycl nebo alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituovanou Cycl, a výhodnější R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou Cycl.
01-2091-03-Ma • · • ·
Výhodný Cycl znamená mono- nebo bi-(kondenzovaný nebo spiro) karbocyklický kruh se 3 až 10 atom uhlíku nebo tříčlenný až desítičlenný mono- nebo bi-(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry, a výhodnější Cycl znamená monokarbocyklický arylový kruh s 5 až 7 atomy uhlíku nebo 5členný až 10členný monocyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 2 atomy kyslíku a/nebo 1 atom síry.
Výhodný Cycl konkrétně znamená benzenový kruh, pyrazolový kruh, imidazolový kruh, furanový kruh, thiofenový kruh, benzodioxanový kruh, thiazolový kruh nebo chinollnový kruh.
Výhodný R51, který je substituentem Cycl, znamená Cyc2, -OR52, -SR53 nebo -NR54R55. Výhodné R52, R53, R54 a R55 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo Cyc2, a výhodnější R52, R53, R54 a R55 znamenají methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.
Výhodný Cyc2 znamená monokarbocyklický arylový kruh s 5 až 7 atomy uhlíku nebo 5členný až 7členný monocyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 atom kyslíku a/nebo 1 atom síry, a výhodnější Cyc2 znamená benzenový kruh.
Výhodný R77, který je substituentem Cyc2, znamená -CONR83R84, -NRieiCOR162, -SO2NR163R164, -NR166SO2R167, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -CONR83R84, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR1S1COR162, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -SO2NR163R164 nebo alkylovou skupinu s
• · · ·
01-2091-03-Ma až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR166SO2R167. Výhodné R83, R84, R161, R162, R163, R164, R166 a R167 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cyc6, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR176R177, a výhodnější R83, R84, R161, R162, R163, R164, R166 a R157 znamenají methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo dimethylaminoethylovou skupinu atd.
Nejvýhodnější R1 znamená fenylethylovou skupinu, fenylpropylovou skupinu, fenylbutylovou skupinu, fenylpentylovou skupinu, fenylhexylovou skupinu, 4-methoxyfenylmethylovou skupinu, 4-propyloxyfenylmethylovou skupinu,
4-fenyloxyfenyImethylovou skupinu, 3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethýlovou skupinu, 2-fenylimidazol-4-ylmethylovou skupinu, 5-ethylfuran-2-ylmethýlovou skupinu, 5-ethylthiofen-2-ylmethylovou skupinu, 3-chlor-5-methyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethylovou skupinu, 1,4-benzodioxan-6-ylmethylovou skupinu, 4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl, 4-(4-(2-dimethylaminoethylsulfonylamino)fenyloxy)fenyImethylovou skupinu, 4-(4-dimethylaminosulfonylfenyloxy)fenylmethylovou skupinu, 4-(4-methylkarbonylaminofenyloxy)fenylmethyl, 4-(4-(2-dimethylaminoethylkarbonylamino)fenyloxy)fenylmethylovou skupinu nebo 4-(4-dimethylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethylovou skupinu atd.
Výhodný R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc3. Nejvýhodnější R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
01-2091-03-Ma • ·
Nejvýhodnější R2 znamená ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, 2-propenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu, 2-propynylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu, thiofen-2-ylmethylovou skupinu nebo 2-butynylovou skupinu atd.
Výhodný R3 nebo R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc4, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -OR123, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc4 a -OR123, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR127COR128, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR132SO2R133, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR134COOR135 nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou -NR136CONR137R138. Nej výhodněj ší R3 nebo R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou Cyc4, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou -OR123, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou Cyc4 a -OR123, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou -NR127COR128, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou -NR132SO2R133, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou -NR134COOR135 nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou -NR136CONR137R138 .
Výhodný Cyc4 znamená benzenový kruh nebo cyklohexanový kruh.
Výhodný R123 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, Cyc4 nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou Cyc4, a výhodnější R123 znamená • · · · • · · • · · ·
01-2091-03-Ma ί • · • · · · · atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylmethylovou skupinu.
Výhodný R127, R132, R134, R136 a R138 znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Výhodný R128, R133, R135 a R137 znamenají Cyc4 nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou Cyc4, a výhodnější R128, R133, R135 a R137 znamenají fenylovou skupinu, fenylmethylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu.
Výhodný R144, který je substituentem Cyc4, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, fenylovou skupinu nebo fenyloxyskupinu a výhodnější R144 znamená methylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, fenylovou skupinu nebo fenyloxyskupinu.
Nejvýhodnější R3 nebo R4 znamená propylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu, cyklohexylmethýlovou skupinu, l-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu, 1-hydroxy-1-cyklohexylmethylovou skupinu,
3-(cyklopentylethylkarbonyl)aminobutylovou skupinu,
-(benzyloxykarbonyl)aminopropylovou skupinu, 3-(fenylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3 -(fenylmethylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3-(fenylethylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3-(fenylethenylkarbonyl)aminobutylovou skupinu,
3-(4-fenylfenylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3-(4-fenyloxyfenylaminokarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3-(4-chlorfenylaminokarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3-(4-fluorfenylaminokarbonyl)aminobutylovou skupinu, 3-(fenylmethylaminokarbonyl) aminobutylovou skupinu, 3-(4-trifluormethylsulfonyl)aminobutylovou skupinu, 4-(cyklopentylethylkarbonyl) aminobutylovou skupinu, 4-(benzyloxykarbonyl)-
01-2091-03-Ma aminobutylovou skupinu, 4-(fenylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 4-(fenylmethylkarbonyl)aminobutylovou skupinu,
4-(fenylethylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 4-(fenylethenylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 4-(4-fenylfenylkarbonyl)aminobutylovou skupinu, 4-(4-fenyloxyfenylaminokarbonyl) aminobutylovou skupinu, 4-(4-chlorfenylaminokarbonyl) aminobutylovou skupinu, 4-(4-fluorfenylaminokarbonyl)aminobutylovou skupinu, 4-(fenylmethylaminokarbonyl) aminobutylovou skupinu nebo 4-(4-trifluormethylsulfonyl)aminobutylovou skupinu.
Výhodný R5 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
U sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I je výhodná sloučenina reprezentovaná obecným vzorcem Ia
(kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém zbytku,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
A znamená vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
D kruh znamená mono- nebo bi-(kondenzovaný nebo spiro) karbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku nebo • 0
01-2091-03-Ma • 00 0
0 ·· *··«
3členný až lOčlenný mono- nebo bi-(kondenzovaný nebo spiro)cyklický hetero kruh, m znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4,
R300 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu).
Výhodným karbocyklickým kruhem se 3 až 10 atomy uhlíku reprezentovaný D kruhem je monokarbocyklický nebo bikarbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku, a výhodnějším karbocyklickým kruhem se 3 až 10 atomy uhlíku je monokarbocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku nebo bikarbocyklický kruh s 8 až 10 atomy uhlíku.
Výhodným 3členným až 10členným cyklickým heterokruhem reprezentovaným D kruhem je 3členný až lOčlenný monocyklický nebo bicyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 atom síry nebo jeho částečné nebo zcela nasycené varianty. Výhodnějším 3členným až lOčlenným cyklickým heterokruhem je 5členný až 7členný monocyklický nebo Sčlenný až lOčlenný bicyklický heteroarylový kruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atom kyslíku a/nebo 1 atom síry nebo jeho částečně nebo zcela nasycené varianty.
Není-li uvedeno jinak, do rozsahu vynálezu spadají i všechny isomery. Například alkylová skupina, alkoxyskupina a alkylenová skupina zahrnují skupiny s přímým nebo větveným řetězcem. Kromě toho do rozsahu vynálezu spadají isomery na dvojné vazbě, kruhu, kondenzovaného kruhu (Ε-, Z-, cis-, transisomer), isomery dané asymetrickými atomy uhlíku (R-, S-, α-, β-isomer, enantiomer, diastereomer), opticky aktivní isomery (D-, L-, d-, 1-isomer), polární sloučeniny generované chromatografickou separací • ·
01-2091-03-Ma
(polárnější sloučenina, méně polární sloučenina), rovnovážné sloučeniny, jejich směsi zastupující isomery v různých poměrech a racemické směsi.
[Soli]
Soli podle vynálezu zahrnují všechny netoxické soli, například obecné soli a adiční soli kyselin.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze převést na odpovídající soli konvenčními způsoby. Výhodné jsou netoxické a ve vodě rozpustné soli. Vhodné soli například zahrnují: soli alkalických kovů (draselné nebo sodné atd.), soli kovů alkalických zemin (vápenaté nebo hořečnaté atd.), amoniové soli a soli farmaceuticky přijatelných organických aminů (tetramethylamonium, triethylamin, methylamin, dimethylamin, cyklopentylamin, benzylamin, fenethylamin, piperidin, monoethanolamin, diethanolamin, tris(hydroxymethyl)amin, lysin, arginin nebo N-methyl-D-glukamin atd.).
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze převést na odpovídající adiční soli kyselin konvenčními způsoby. Výhodné jsou ve vodě rozpustné soli. Vhodné soli zahrnují například: soli anorganických kyselin, např. hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan nebo dusičnan; soli organických kyselin, např. octan, trifluoracetát, laktát, tartrát, oxalát, fumarát, maleát, citrát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, toluensulfonát, isethionát, glukuronát nebo glukonát.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli lze převést na odpovídající hydráty konvenčními
01-2091-03-Ma způsoby.
Všechny sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich netoxické soli jsou výhodné, konkrétně jsou výhodné sloučeniny popsané v příkladech nebo jejich netoxické soli.
Kvarterní amoniové soli sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde je dusík sloučenin obecného vzorce I kvarternízován pomocí R°.
R° Znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou.
N-Oxidy sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde je atom dusíku sloučenin obecného vzorce I oxidován.
[Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu]
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I lze připravit následujícími postupy nebo postupy popsanými v příkladech.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde nejsou atomy dusíků kvarterními amoniovými solemi ani N-oxidy, tj. sloučeniny obecného vzorce 1-1 (kde R
1-1
R'
2-1
R
R (1-1)
3-1 a R5'1 mají stejné významy jako R1,
R2, R3, R4, respektive R5, a N1 znamená atom dusíku a kde kterýkoliv atom dusíku neznamená kvarterní amoniové soli nebo N-oxidy) lze připravit následujícími postupy.
01-2091-03-Ma • «
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1-1, kde kterékoliv z R1'1, R2’1, R3'1, R4'1 a R5'1 neznamená skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu, tj . sloučeniny obecného vzorce I-1A (kde R1-1*, R1'1, R2'1, neznamená
,4-1 respektive R
5-1 (I-1A) mají stejné významy jako
R3'1, R’ skupinu a kde žádný z nich obsahující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu a ostatní symboly mají významy jak byly definovány výše) lze připravit následujícími způsoby.
Sloučeniny obecného nereprezentuje atom vodíku vzorce I-1A, ve kterých R1 tj. sloučeniny obecného vzorce
I-1A-1
(kde má R1’1*1 stejný význam jako R1’171, R1’1^1 neznamená atom vodíku a další symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit cykiizaci sloučenin obecného vzorce II-l • ·
01-2091-03-Ma
(kde X-L-NH- znamená amino koncové skupiny aminované polystyrénové pryskyřice, a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše) nebo sloučenin obecného vzorce II-2
(kde T znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, monokarbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou monokarbocyklickým kruhem se 3 až 8 atomy uhlíku).
Cyklizace sloučenin obecného vzorce II-1 je známa. Například ji lze provádět ohřevem v organickém rozpouštědle (toluen atd.) v přítomnosti kyseliny (kyselina octová, kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková atd.) při 60 °C až 120 °C. Tato cyklizační reakce se realizuje štěpením z polystyrénové pryskyřice.
Pokud je to nezbytné, potom lze po ukončení cyklizace provádět konverzi na požadované netoxické soli konvenční metodou.
01-2091-03-Ma • · · «
Cyklizace sloučenin obecného vzorce (II-2) je známa. Například ji lze provádět ohřevem v organickém rozpouštědle (dichlorethan nebo toluen atd.) s terciálním aminem (triethylamin nebo diisopropylethylamin atd.) při 60 °C až 120 °C. Tato cyklizační reakce se realizuje štěpením T skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I-1A, vodíku, tj. sloučeniny obecného vzorce kde R1 znamená atom I-1A-2
(kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit odtržením skupiny chránící aminoskupinu u sloučenin, ve kterých R1A_1 znamená skupinu chránící aminoskupinu, tj . sloučenin obecného vzorce
I-lA-1-1
(kde R1 1A 1 i znamená skupinu chránící aminoskupinu a ostatní symboly mají stejný význam, jak byl definován výše).
Ochranná skupina aminoskupiny například zahrnuje benzylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, terč.butoxykarbonylovou skupinu nebo trifluoracetylovou skupinu atd.
01-2091-03-Ma
Ochranná skupina aminoskupiny zahrnuje výše uvedené skupiny a rovněž další ochranou skupinu, která je snadno a selektivně odtržitelná, například skupinu popsanou v T. W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, třetí vydání, Wiley-Interscience, New York, 1999.
Odstranění ochranné skupiny aminoskupiny je známo. Lze jej například realizovat (1) alkalickou hydrolýzou, (2) odtržením ochranné skupiny v kyselinovém prostředí, (3) odtržením ochranné skupiny hydrogenolýzou nebo (4) odtržením ochranné skupiny obsahující kovový komplex atd.
Konkrétní popis těchto metod je následující:
(1) Odtržení ochranné skupiny alkalickou hydrolýzou (např. trifluoracetylové skupiny) lze provádět například v organickém rozpouštědle (methanol, tetrahydrofuran nebo dioxan atd.) hydroxidem alkalického kovu (hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný atd.), hydroxidem kovu alkalických zemin (hydroxid barnatý nebo hydroxid vápenatý atd.), uhličitanem (uhličitan sodný nebo uhličitan draselný atd.) nebo jejich vodným roztokem nebo jejich směsí při 0 °C až 40 °C.
(2) Odtržení ochranné skupiny v kyselinovém prostředí (např. terc.butoxykarbonylové skupiny) lze provádět například v organickém rozpouštědle (dichlormethan, chloroform, dioxan, ethylacetát nebo anisol atd.), organické kyselině (kyselina octová, kyselina trifluoroctová nebo kyselina methansulfonové atd.) nebo v anorganické kyselině (kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová atd.) nebo v jejich směsí (bromovodík/kyselina octová atd.) při 0 °C až
01-2091-03-Ma • ·
100 °C.
(3) Odtržení ochranné skupiny hydrogenolýzou (např. benzylové skupiny, benzyloxykarbonylové skupiny nebo allyloxykarbonylové skupiny) lze provádět například v rozpouštědle (ether (tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo diethylether atd.), alkoholu (methanol nebo ethanol atd.), benzenu (benzen nebo toluen atd.), ketonu (aceton nebo methylethylketon atd.), nitrilu (acetonitril atd.), amidu (dimethylformamid atd.), vodě, ethylacetátu, kyselině octové nebo jejich směsích atd.) v přítomnosti katalyzátoru (palladium na uhlíku, palladiové saze, hydroxid palladnatý, oxid platiny nebo Raneyho nikl atd.), při atmosférickém tlaku nebo zvýšeném tlaku pod vodíkovou atmosférou nebo v přítomnosti amoniumformiátu při 0 °C až 200 °C.
(4) Odtržení ochranné skupiny za použití kovového komplexu lze provádět například v organickém rozpouštědle (dichlormethan, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran atd.) v přítomnosti záchytného reakčního činidla (tributylcínhydríd nebo dimedon atd.) a/nebo organické kyseliny (kyselina octová atd.) s kovovým komplexem (komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O)) při 0 °C až 40 °C.
Kromě toho lze sloučeniny obecného vzorce I-1A-1 připravit za použití sloučenin obecného vzorce I-1A-2 následujícími postupy (a) až (g).
(a) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, tj. sloučeniny, ve kterých R1*'1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až
01-2091-03-Ma • · · · • « atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituovanou různými substituenty, a ve kterých se R1A_1 váže na N1 přes -CH2-, t j . sloučeniny obecného vzorce I-lA-la
(kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku substituovanou 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -CONR7R8, (c) -COOR9, (d)
-OR1 (e) •SR (h) -SO2NR20R21, (i) -OCOR (f) (j
-nr16r17,
-nr23so2r24, (g) -NR18COR19, (k) -NR2SCOOR26, ketoskupiny, (1) -NR27CONR28R29, (m) Cyc 1, (n) (o) -N(SO2R24)2/ kde jý--1A-la neznamená skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit redukční aminací sloučenin obecného vzorce I-1A-2 sloučeninami obecného vzorce III R1-1A-1a__CH0 (III) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše).
Redukční aminace je známa. Například ji lze provádět v organickém rozpouštědle (dichlorethan, dichlormethan, • · · ·
01-2091-03-Ma dimethylformamid, kyselina octová nebo jejich směsi atd.) v přítomnosti redukčního činidla (triacetoxyborohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný atd.) při 0 °C až 40 °C.
Kromě toho lze redukční aminací provádět se sloučeninami, kde je atom dusíku R1 oxidován na N-oxid.
(b) Sloučeniny obecného vzorce (I-1A-1) , kde R17^'1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituovanou různými substituenty, a kde se R1A_1 váže na N1 až -CHRA'lb(kde RA’lb znamená alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku), tj . sloučeniny obecného vzorce I-lA-lb
R2A’1 O
r3.1A r4-1A (kde RA'lb znamená alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit redukční aminací sloučenin obecného vzorce I-1A-2 sloučeninami obecného vzorce IV
(IV) • ·
01-2091-03-Ma (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše).
Redukční aminace je známa. Například ji lze provádět v organickém rozpouštědle (dichlorethan nebo dichlormethan atd.) v přítomnosti terciálního aminu (triethylamin nebo diisopropylethylamin atd.) Lewisovou kyselinou (chlorid titaničitý atd.) při 0 °C až 40 °C a následně přidáním redukčního činidla (triacetoxyborohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný atd.) při 0 °C až 40 °C.
(c) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde R1A_1 znamená COR6, tj. sloučeniny obecného vzorce I-lA-lc
(kde R6'1A'lc má stejný význam jako R6, kde rs*1a_1c neznamená skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu, žádný atom dusíku neznamená kvarterní amoniovou sůl ani N-oxid a ostatní symboly mají stejný význam, jak byly definovány výše) lze připravit amidací sloučenin obecného vzorce I-1A-2 sloučeninami obecného vzorce V
O r6-1A-1c
(V) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše).
01-2091-03-Ma
Amidace je známá. Například ji lze provádět v organickém rozpouštědle (chloroform, dichlormethan, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid atd.) v přítomnosti terciálního aminu (isopropylethylamin, pyridin, triethylamin, dimethylanilin nebo dimethylaminopyridin atd.) nebo ve vodném alkalickém rozpouštědle (roztok hydrogenuhličitanu nebo roztok hydroxidu sodného atd.) při 0 °C až 40 °C.
(d) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde R1'1*'1 znamená SO2R10, tj . sloučeniny obecného vzorce I-lA-ld
(kde má R10-1A-ld stejný význam jako R10, kde R1Q-1A-ld neznamená skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu, žádný atom dusíku neznamená kvartérní amoniovou sůl ani N-oxid a ostatní symboly mají stejný význam, jak byly definovány výše) lze připravit sulfonamidací sloučenin obecného vzorce I-1A-2 se sloučeninami obecného vzorce VI °*5*°
10-1A-1dX°\Q| (VI) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše).
Sulfonamidace je známa. Například ji lze provádět v inertním organickém rozpouštědle (chloroform, dichlormethan, dichlorethan, diethylether nebo tetrahydrofuran atd.) v přítomnosti terciálního aminu (diisopropylethylamin,
01-2091-03-Ma pyridin, triethylamin, dimethylanilin nebo dimethylaminopyridin atd.) při 0 °C až 40 °C.
(e) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde R1'1^1 znamená CONR7R8, tj . sloučeniny obecného vzorce I-lA-le
(kde R7-1A-le stejný význam jako R7, p10-1A-ld neznamená skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu, žádný atom dusíku neznamená kvarterní amoniovou sůl ani .N-oxid a ostatní symboly mají stejný význam, jak byly definovány výše) lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce I-1A-2 se sloučeninami obecného vzorce VII-1
O D7-1A-1e H R \Λα (vu-1)
A-1e (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) nebo reakcí se sloučeninami obecného vzorce VII-2 R7-iA.1e_N=c=0 (VII-2) (kde mají všechny symboly stejné -významy, jak byly definovány výše).
Reakce se sloučeninami obecného vzorce VII-1 je známa. Například ji lze provádět v organickém rozpouštědle (chloroform, dichlormethan, diethylether nebo tetrahydro01-2091-03-Ma furan atd.) v přítomnosti terciálního aminu (isopropylethylamin, pyridin, triethylamin, dimethylanilin nebo dimethylaminopyridin atd.) při 0 °C až 40 °C.
Reakce se sloučeninami obecného vzorce VI1-2 je známa. Například ji lze provádět v inertním organickém rozpouštědle (chloroform, dichlormethan, dichlorethan, dimethylformamid, diethylether nebo tetrahydrofuran atd.) při 0 °C až 40 °C.
(f) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde R1_liV1 znamená -CH2-CH (OH)-RA'lf (RA*lf znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku substituovanou různými substituenty), tj. sloučeniny obecného vzorce I-lA-lf
(kde RA'lf znamená alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 16 atomy uhlíku substituovanou 1 až 4 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -CONR7R8, (c) -COOR9, (d) -OR14, (e) -SR15, (f) -NR16R17, (g) -NR18COR19, (h) -SO2NR20R21, (i) -OCOR22, (j) -NR23SO2R24, (k) -NR25COOR26, (1)
-NR27CONR28R29, (m) Cycl, (n) ketoskupiny, (o) -(SO2R24)2 a
01-2091-03-Ma • · žádný atom dusíku neznamená kvarterní amoniovou sůl ani N-oxid a ostatní symboly mají stejný význam, jak bylo definováno výše) lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce I-1A-2 se sloučeninami obecného vzorce VIII ,A-1f (Vlil) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše).
Reakce je známa a lze ji provádět v organickém rozpouštědle (methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran nebo acetonitril atd.) v přítomnosti nebo za absence terciálního aminu (triethylamin nebo N-methylmorfolin atd.) při 40 °C až 100 °C.
(g) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1,
-CH2-C (=0)-RA~19 (Ra~19 má stejný význam sloučeniny obecného vzorce I-lA-lg kde R znamena jako RA_lf) , tj .
(l-1A-1g) (kde Ra'19 má stejný význam jako RA'lf a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše) lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce I-1A-2 se sloučeninami obecného vzorce IX-1
O
Cl (IX-1) • · · · • · • · ·
01-2091-03-Ma • · · • · ·· (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) nebo se sloučeninami obecného vzorce IX-2 ,A-1g
Br (IX-2) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše).
Reakce je známa a lze ji provádět v organickém rozpouštědle (chloroform, dichlormethan, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid atd.) v přítomnosti terciálního aminu (isopropylethylamin, pyridin, triethylamin, dimethylanilin nebo dimethylaminopyridin atd.) při 0 °C až 40 °C.
Kromě toho lze sloučeniny obecného vzorce I-1A-1 lze připravit způsoby popsanými v (h).
(h) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde R1'1^1 znamená 2-propenyl (-CH2CH=CH2) , tj. sloučeniny obecného vzorce IlA-lh
(kde maj i všechny definovány výše) symboly stejné významy, j ak byly lze připravit reakcí sloučenin, ve kterých R1-1*'1 znamená 2-propenyloxykarbonylovou skupinu (-COO-CH2CH=CH2) mezi sloučeninami obecného vzorce I-1A-1 připravenými výše
01-2091-03-Ma • · · · popsaným způsobem, t j . sloučeninami obecného vzorce
I-1A-1-2
(kde mají všechny symboly stejné významy, jak byly definovány výše) s kovovým komplexem.
Reakce s kovovým komplexem je známa a lze ji provádět například v organickém rozpouštědle (tetrahydrofuran nebo kyselina octová atd.) s kovovým komplexem (tetrakis(trifenylfosfin)palladiový(0) komplex atd.), při 0 °C až 40 °C.
Sloučeniny obecného vzorce 1-1, kde alespoň jedna skupina z R1, R2, R3, R4 a R5 reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce I-1B
(MB) (kde R1'1®, R2'1B, R3'1b, R4'1b a R5 1B mají stejné významy jako R1'1, R2'1, R3’1, R4 1, respektive R5’1, alespoň jedna skupina reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše)
01-2091-03-Ma • · • · · lze připravit odtržením ochranné skupiny u sloučenin, ve kterých alespoň jedna skupina z R1 1, R2'1, R3'1, R4'1 nebo R5 1 reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu a thiolovou skupinu chráněné ochrannou skupinou, tj. u sloučenin obecného vzorce I-1A-3
(kde R1’1^3, R2-1A’3, R3'1a'3, R4'1a’3 a R5 1A’3 mají stejné významy jako R1'1, R2 1, R3 1, R4'1, respektive R5'1, alespoň jedna skupina reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu chráněné ochrannou skupinou a ostatní symboly maj i stejné významy, jak byly definovány výše).
Ochranná skupina karboxylové skupiny zahrnuje například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo allylovou skupinu.
Ochranná skupina hydroxyskupiny zahrnuje například methoxymethýlovou skupinu, 2-tetrahydropyranylovou skupinu, terc.butyldimethylsilylovou skupinu, terč.butyldifenylsilylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
Ochranná skupina aminoskupiny zahrnuje například benzyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu.
Ochranná skupina thiolové skupiny zahrnuje například
01-2091-03-Ma benzylovou skupinu, methoxybenzylovou skupinu, acetoamidomethylovou skupinu, trifenylmethýlovou skupinu nebo acetylovou skupinu.
Ochranná skupina karboxylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo thiolové skupiny zahrnuje výše uvedenou ochrannou skupinu a kromě jiných ochrannou skupinu, která je selektivně a snadno odtržitelná, například ochranná skupina popsaná v T. W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydání, Wiley-Inte.rscience, New York, 1999.
Odtržení ochranné skupiny aminoskupiny lze provádět způsobem popsaným výše.
Odtržení ochranné skupiny karboxylové skupiny, hydroxyskupiny nebo thiolové skupiny je známé. Lze jej například realizovat (1) alkalickou hydrolýzou, (2) odtržením ochranné skupiny v kyselinovém prostředí, (3) odtržením ochranné skupiny hydrogenolýzou nebo (4) odtržením ochranné skupiny obsahující silylovou skupinu nebo (5) odtržením ochranné skupiny za použití kovového komplexu atd.
Popsanými metodami (1), (2), (3) a (5) lze rovněž provádět odtržení ochranné skupiny aminoskupiny.
Pokud jde o konkrétní popis metody (4), odtržení ochranné skupiny obsahující silylovou skupinu lze provádět například v organickém rozpouštědle (tetrahydrofuran nebo
·· ····
01-2091-03-Ma acetonitril atd.) za použití tetrabutylamoniumfluoridu při 0 °C až 40 °C.
Jak je odborníkům v daném oboru známo, cílové sloučeniny podle vynálezu lze snadno připravit zvolením těchto metod.
Kromě toho lze sloučeniny obecného vzorce I-1A-1 připravit způsoby popsanými v (j) až (m) se sloučeninami obecného vzorce I-1B-1
(1-1 B-1) (kde R1'18’1, R2'18’1, R3'18'1, R4'18'1 a R5'18'1 mají stejné významy jako R1'1, R2”1, R3’1, R4'1, respektive R5’1, alespoň jedna skupina reprezentuje skupinu zahrnující aminoskupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak byly definovány výše).
(j) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde alespoň jedna skupina z R1'1^1, R2'1^1, R3'™'1, r4'1^1 a R5~1A_1 reprezentuje skupinu zahrnující amidovou skupinu, tj . sloučeniny obecného vzorce I-lA-lj
(l-1A-1j) (kde R1'1^13, R2'1A'lj, R3 1A'lj, významy jako R1'1, R2'1, R3’1, R4-iA-ij a R5-iA-ij mají stejné R4’1, respektive R5 1, alespoň
01-2091-03-Ma jedna skupina reprezentuje skupinu zahrnující amidovou skupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak bylo definováno výše) lze připravit amidací sloučenin obecného vzorce I-1B-1.
Amidaci lze provádět metodou popsanou výše.
(k) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde alespoň jedna skupina z R1’1*'1, R2'1A, R3'1A, R4'1A a R5'1A reprezentuje skupinu zahrnující sulfonamidovou skupinu, tj . sloučeniny obecného vzorce I-lA-lk ,1-lA-lk
R'
2-lA-lk
3-lA-lk /
3-1 (kde R významy j ako R1 1 jedna skupina
Rp4-lA-lk j^5-lA-lk mají stejné
R2'1, R3 1, R4 1, respektive R5'1, alespoň reprezentuje skupinu zahrnující sulfonamidovou skupinu a ostatní symboly mají stejnévýznamy, jak bylo definováno výše) lze připravit sulfonamidací sloučenin obecného vzorce
I-1B-1.
Sulfonamidací lze provádět způsobem popsaným výše.
(m) Sloučeniny obecného vzorce I-1A-1, kde alespoň jedna skupina z R1'1*'1, R2_1A, R3'1A, R4~1A a R5'1A reprezentuje skupinu zahrnující močovinu, tj. sloučeniny obecného vzorce I-lA-lm
01-2091-03-Ma
,2-lA-lm R4-lA-lm a R5-lA-lm maj £ stejn(g R3-lA-lm
2-1 π3-1 (kde R1'1“, r významy jako R1’1, R2'1, R3'1, R4'1, respektive R5“1, alespoň jedna skupina reprezentuje skupinu zahrnující močovinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak bylo definováno výše) lze připravit tvorbou močoviny u sloučenin obecného vzorce I-1B-1.
Tvorbu močoviny lze provádět způsobem popsaným výše.
Sloučeniny obecného vzorce 1-1, kde alespoň jedna skupina z R1’1, R2 1, R3 1, R4 1 a R5’1 reprezentuje skupinu zahrnující hydroxyskupinu a/nebo R1 reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu, tj . sloučeniny obecného vzorce I-1B-2
(1-1B-2) (kde R1'15’2, R2-1b’2, R3’1b’2, R4 1b'2 a R5'1B 2 mají stejné významy jako R1 1, R2'1, R3'1, R4'1, respektive R5’1, alespoň jedna skupina z R1_1B'2, R2'1B'2, R3~1B'2, R4'18 2 a R5'18'2 reprezentuje skupinu zahrnující hydroxyskupinu a/nebo R18'2 zahrnuje karboxylovou skupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak bylo definováno výše), lze připravit způsobem popsaným v odstavci (n).
01-2091-03-Ma (n) Sloučeniny obecného vzorce I-1B-2, kde R1'18’2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituované různými substituenty a kde je r1'18’2 navázán na atom dusíku přes -CH2-, tj. sloučeniny obecného vzorce I-lB-ln
(kde r1'1^211 znamená alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 17 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -CONR7 *R8, (c) -COOR9, (d) -OR (e) -SR (f)
-nr16r17,
-nr18cor19 , (i) -OCOR' (j) -NR23SO2R24, (g) (k) -NR25COOR26, (h)
-SO2NR20R21, (1) -NR CONR R , (m) Cycl, (n) ketoskupiny, (o) -N(SO2R /2 alespoň jedna skupina z R1-1B-2nř R2-iB-2n, R3-iB-2n, R4-iB-2n a R5-iB-2n reprezentuje skupinu zahrnující hydroxyskupinu, a/nebo R1B’2n reprezentuje skupinu zahrnující karboxylovou skupinu a žádný atom dusíku neznamená kvarterní amoniovou sůl ani 27-oxid a ostatní symboly mají stejný význam, jak bylo definováno výše) lze připravit redukční aminací sloučenin, ve kterých R1 znamená atom vodíku a alespoň jedna skupina z R2 \ R3’1,
R'
4-1
5-1 reprezentuje skupinu zahrnující hydroxyskupinu ve
01-2091-03-Ma sloučeninách obecného vzorce I-1B připravených výše popsaným způsobem, tj. sloučenin obecného vzorce I-1B-3
(1-1B-3) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak bylo definováno výše) se sloučeninami obecného vzorce X R1-1B-2n_CH0 (X) (kde mají všechny symboly stejné významy, jak bylo definováno výše).
Redukční aminací lze provádět způsobem popsaným výše.
Kromě toho lze redukční aminací provádět u sloučenin, kde atom dusíku v R1 reprezentuje N-oxid.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde alespoň jeden atom dusíku znamená kvartérní amoniovou sůl, tj. sloučeniny obecného vzorce 1-2
(1-2) (kde R1'2, R2'2, R3’2, R4'2 a R5’2 mají stejné významy jako R1, R2, R3, R4, respektive R5, a N2 znamená atom dusíku, alespoň jeden atom dusíku znamená kvartérní amoniovou sůl, a Q znamená atom halogenu)
01-2091-03-Ma • · · · · · • · · · · ·«· · ♦ • · · · · · · ·· ······· «· · · lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 1-1 se sloučeninami obecného vzorce XI
R°-Q (XI) (kde R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou a Q znamená atom halogenu).
Reakce je známa a lze ji provádět například v organickém rozpouštědle (aceton, dimethylformamid nebo methylethylketon atd.) při 0 °C až 40 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jeden atom dusíku reprezentuje N-oxid, tj . sloučeniny obecného vzorce 1-3
(kde R1'3, R2'3, R3'3, R4*3 a R5'3 mají stejné významy jako R1, R2, R3, R4, respektive R5, N3 znamená atom dusíku a alespoň jeden atom dusíku reprezentuje N-oxid) lze připravit oxidací sloučenin obecného vzorce 1-1.
Oxidace je známa a lze ji například provádět ve vhodném organickém rozpouštědle (dichlormethan, chloroform, benzen, hexan nebo terc.butylalkohol atd.) v přítomnosti přebytku oxidačního činidla (peroxid vodíku, jodistan sodný, acylnitrit, perboritan sodný, peroxidovaná kyselina (například kyselina 3-chlorperbenzoová nebo kyselina peroctová atd.), OXONE (obchodní označení OXONE je zkratkou pro peroxymonosulfát draselný), manganistan draselný nebo
01-2091-03-Ma kyselina chromová atd.) při 20 °C až 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II-1 lze připravit podle následujících reakčních schémat 1 až 3.
01-2091-03-Ma
Reakční schéma
O
I o
I ra τι <
I
T
Oč
1-1A-1a
X
01-2091-03-Ma • · · ·
5-1A * ·
01-2091-03-Ma
ro (ΰ £
Ό) υ
ω
Ή α
>υ
Λί π3
ο) (X π3 β
Η ι—I <υ ω
V reakčních schématech znamená X polystyrénovou pryskyřici, L znamená dvouvaznou skupinu a ostatní symboly mají stejné významy, jak bylo definováno výše.
01-2091-03-Ma
Dvouvazná skupina reprezentovaná L znamená, v závislosti na typu použité pryskyřice, např. methylenovou skupinu nebo „Kruh. „Kruh znamená 4-(2,4-dimethoxybenzyl)fenoxymethylovou skupinu.
V rámci vynálezu lze jako koncovou aminopolystyrenovou pryskyřici použít například aminomethylovanou polystyrénovou pryskyřici nebo 9-fluorenylmethyloxykarbonylamino„Kruh-ovou pryskyřici atd.
Jak ukazuje následující reakční schéma 4, pryskyřici obecného vzorce XVI lze připravit z aminomethylované polystyrénové pryskyřice nebo 9-fluorenylmethyloxykarbonylamino„Kruh-ové pryskyřice.
01-2091-03-Ma
I ο
(ΰ £
Ό
Ů
U ω
\Η α
>υ
Π3
Q) tó
U reakce používající polystyrénovou pryskyřici v rámci vynálezu lze reakční produkty čistit konvenčními metodami, například několikanásobným prúplachem rozpouštědlem (dimethylformamid, dichlormethan, methanol, tetrahydro-
01-2091-03-Ma furan, toluen nebo kyselina octová/toluen atd.). Kromě toho lze získané produkty čistit konvenčními metodami. Čištění lze například provádět destilací za atmosférického nebo sníženého tlaku, vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, chromatografií na tenké vrstvě nebo sloupcovou chromatografií za použití silikagelu nebo křemičitanu hořečnatého, propláchnutím nebo rekrystalizací.
Sloučeniny obecného vzorce II-2 lze připravit podle následujícího reakčního schématu 5.
01-2091-03-Ma
Další výchozí materiály a všechny testované sloučeniny použité v rámci vynálezu mohou být o sobě známé nebo je lze připravit o sobě známými metodami.
01-2091-03-Ma
9 ··»' « ·« * ·· ·· · » ·· · · «· · ♦ « · · ··«· * ···· « ···· · • <· · v · * * · ··· 99 999 ··*· «i· 99 [Toxicita]
Toxicita sloučenin podle vynálezu je velmi nízká a sloučeniny lze tedy považovat za bezpečné pro farmaceutické účely.
Průmyslová využitelnost [Použití ve farmacii]
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I regulují účinky chemokinu/chemokinového receptoru u živočichů, včetně člověka, a zejména u člověka, takže jsou použitelné při prevenci a/nebo léčbě HIV infekce a/nebo AIDS vyvolaného infekcí.
Pro výše popsané účely mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, jejich kvarterní amoniové soli nebo jejich N-oxidy nebo jejich netoxické soli zpravidla podávány systemicky nebo lokálně, a to zpravidla orální nebo parenterální cestou.
Dávky, které mají být podány, se určí například v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, příznacích, požadovaném terapeutickém účinku, způsobu podání, době léčby atd. U dospělé osoby se dávky na osobu zpravidla pohybují od 1 mg do 1000 mg při orálním podání, přičemž tyto dávky lze podávat až několikrát denně, a od 1 mg do 100 mg při parenterálním podání, výhodně intravenózní cestou, kdy lze opět tyto dávky podávat až několikrát za den, nebo kontinuálním podáním 1 h až 24 h/den do žíly.
Jak již bylo zmíněno výše, dávky, které mají být použity, závisí na celé řadě faktorů. Existují tedy případy,
01-2091-03-Ma • · · · · ·
kdy se podávají nižší nebo naopak vyšší dávky než jsou dávky specifikované výše uvedeným rozmezím.
Sloučeniny podle vynálezu lze například podávat ve formě pevných přípravků, kapalných přípravků nebo dalších přípravků vhodných pro orální podání, injekcí, mastí nebo čípků pro parenterální podání.
Pevné přípravky pro orální podání zahrnují lisované tablety, pilulky, kapsle, dispergovatelné prášky a granule. Kapsle zahrnují tvrdé a měkké kapsle.
V těchto pevných formách může být jedna nebo více s vehikuly, jakými jsou glukóza, mikrokrystalická jakými jsou například účinných sloučenin smíseno například laktóza, mannitol, celulóza, škrob; pojivý, hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo metakřemičitan hlinitan hořečnatý; dezintegračními činidly, jakým je například glykolát vápenatý celulózy; mazivy, jakým je například stearát hořečnatý; stabilizačními činidly a tekutými adjuvansy, jakými jsou například kyselina glutamová nebo kyselina aspartová; a připravují se metodami, které jsou ve farmaceutickém průmyslu zcela běžné. Pevné formy lze, pokud je to žádoucí, potahovat potahovacími činidly, jako například cukrem, želatinou, hydroxypropylcelulózou nebo ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy; nebo je lze potáhnout dvěma nebo více fóliemi. Povlakem se může dále rozumět umístění do kapslí vyrobených z absorbovatelných materiálů, například umístění do želatinových kapslí.
Kapalné formy pro orální podání zahrnuj i farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze a emulze, sirupy a elixíry. V takových formách se může jedna nebo více
01-2091-03-Ma • · · · účinných sloučenin rozpustit, suspendovat nebo emulgovat v ředidlech, která se v daném oboru běžně používají, jako například v purifikované vodě, ethanolu nebo v jejich směsích. Kromě toho mohou tyto kapalné formy rovněž obsahovat některá aditiva, jako například smáčecí činidla, suspendační činidla, emulgační činidla, sladidla, ochucovadla, aroma, konzervační činidla nebo pufrovací činidla.
Injekce pro parenterální podání zahrnují sterilní vodné roztoky, suspenze, emulze a pevné formy, které se rozpustí nebo suspendují v rozpouštědle(ch) pro injekci bezprostředně před použitím. V injekci lze v rozpouštědle(ch) rozpustit, suspendovat nebo emulgovat jednu nebo více účinných sloučenin. Rozpouštědla mohou zahrnovat destilovanou vodu pro injekci, fyziologický solný roztok, rostlinný olej, propylenglykol, polyethylenglykol, alkohol, např. ethanol, nebo jejich směs. Injekce mohou obsahovat některá aditiva, jako například stabilizační činidla, tekuté adjuvansy, jakými jsou například kyselina glutamová, kyselina aspartová nebo POLYSORBATE 80 (registrovaná ochranná známka); suspendační činidla, emulgační činidla, změkčovací činidla, pufrovací činidla a konzervační činidla. Ve finálním kroku je lze sterilizovat nebo je lze upravit jinou, v daném oboru běžně používanou, sterilizační metodou. Rovněž je lze vyrábět ve formě sterilních pevných forem, například ve formě lyofilizovaných produktů, které lze bezprostředně před použitím rozpustit ve sterilní vodě nebo v některých dalších sterilních rozpouštědlech pro injekce.
Další formy pro parenterální podání zahrnují kapaliny pro externí použití, masti a intrakutánní masti, inhalace, spreje, čípky a pesary pro vaginální podání, které zahrnují
01-2091-03-Ma jednu nebo více účinných sloučenin a lze je připravit o sobě známým způsobem.
Spreje mohou obsahovat kromě ředidel i další látky, jakými jsou například stabilizační činidla, jako například síran sodný; isotonické pufry, jako například chlorid sodný, citrát sodný nebo kyselina citrónová. Pro přípravu takových sprejů lze například použít způsoby, které jsou popsány v patentu US 2 868 691 nebo US 3 095 355.
Sloučeninu podle vynálezu obecného vzorce I, její kvarterní amoniovou sůl, její N-oxid nebo její netoxické soli lze použít společně s alespoň jedním členem zvoleným z dalších činidel určených pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce (zejména v kombinaci s činidlem určeným pro prevenci a/nebo léčbu AIDS). V tomto případě se účinná látka jako taková může smísit s farmakologický přijatelným excipientem, pojivém, dez-integračním činidlem, mazivem, stabilizátorem, solubili-začním činidlem, ředidlem atd. buď samostatně, nebo současně a vytvořit tak farmaceutický přípravek, který lze následně podávat buď orálně, nebo parenterálně jako farmaceutickou kompozici pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce.
Sloučenina obecného vzorce I, její kvarterní amoniová sůl, její N-oxid nebo její netoxická sůl má schopnost inhibovat infekci HIV-1, která je rezistentní vůči ostatním činidlům určeným pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce (zejména vůči činidlům určeným pro prevenci a/nebo léčbu AIDS) . Rovněž může být použita pro léčbu HIV infikovaných pacientů, u kterých již ostatní činidla určená pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce ztratila svou účinnost. V tomto případě může být sice sloučenina podle vynálezu použita samotná, nicméně současně může být použita společně s
01-2091-03-Ma
dalším činidlem určeným pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce v případě, kdy již infikovaný HIV-1 kmen získal určitou rezistenci vůči léčivům.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadá případ, kdy je sloučenina obecného vzorce I, její kvartérní amoniová sůl, její N-oxid nebo její netoxická sůl zkombinována s léčivem, které neinhibuje HIV infekci, čímž se zesílí preventivní a/nebo léčebný účinek v případě HIV infekce v porovnání s případem, kdy je použit jediný preparát.
Příklady dalších činidel pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, které lze použít v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu obecného vzorce I, její kvartérní amoniovou solí, jejím N-oxidem nebo její netoxickou solí, jsou inhibitory reverzní transkriptázy, inhibitory proteázy, antagonisty chemokinu (jakými jsou například antagonisty CCR2, antagonisty CCR3, antagonisty CCR4, antagonisty CCR5 a antagonisty CXCR4), fúzní inhibitory, protilátky povrchového antigenu HIV-1 a vakcíny HIV-1 atd.
Inhibitory reverzní transkriptázy jsou konkrétně (1) nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy: zidovudine (obchodní označení Retrovir), didanosine (obchodní označení Videx), zalcitabine (obchodní označení HIVID), stavudine (obchodní označení Zerit), lamivudine (obchodní označení Epivir), abacavir (obchodní označení Ziagen), adefovir, adefovir dipivoxil, emtricitabine (obchodní označení Coviracil) nebo PMPA (obchodní označení Tenofovir) atd. a (2) nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy: nevirapine (obchodní označení Viramune), delavirdine (obchodní označení Rescriptor), efavirenz (obchodní označení Šustivá, Stocklin) nebo capravirine (AG1549) atd.
01-2091-03-Ma
Inhibitory proteázy j sou konkrétně indinavir (obchodní označení Crixivan), ritonavir (obchodní označení
Norvir), saquinavir amprenavir nelfinavir (obchodní (obchodní (obchodní označení Viracept) , označení Invirase, Fortovase), označení Agenerase), lopinavir (obchodní označení Kaletra) nebo tipranavir atd.
Mezi antagonisty chemokinu patří vnitřní ligand receptoru chemokinu, jeho derivát, nepeptidová sloučenina s nízkou molekulovou hmotností nebo protilátka receptoru chemokinu.
Příklady vnitřního ligandu receptoru chemokinu jsou konkrétně ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-ΐβ, RANTES, SDF-la, SDF-ΐβ, MCP-1, MCP-2, MCP-4, Eotaxin a MDC atd.
Deriváty vnitřního ligandu jsou konkrétně AOP-RANTES, Met-SDF-la, Met-SDF-ΐβ atd.
Protilátkami receptorů chemokinu jsou konkrétně Pro-140 atd.
CCR2 Antagonisty jsou konkrétně popsány v popisech patentových přihlášek WO 99/07351, WO 99/40913, WO 00/46195, WO 00/46196, WO 00/46197, WO 00/46198, WO 00/46199, WO 00/69432 nebo WO 00/69815 nebo v Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, str. 1803 (2000) atd.
CCR3 Antagonisty jsou konkrétné popsány v popisech patentových přihlášek DE 19837386, WO 99/55324, WO 99/55330,
WO 00/04003, WO 00/27800, WO 00/27835, WO 00/27843,
WO 00/29377, WO 00/31032, WO 00/31033, WO 00/34278,
WO 00/35449, WO 00/35451, WO 00/35452, WO 00/35453,
WO 00/35454, WO 00/35876, WO 00/35877, WO 00/41685,
WO 00/51607, WO 00/51608, WO 00/51609, WO 00/51610,
01-2091-03-Ma í ......· • · ·· ···· • · · ·· ······· ·· ··
WO 00/53172, WO 00/53600, WO 00/58305, WO 00/59497, WO 00/59498, WO 00/59502, WO 00/59503, WO 00/62814, WO 00/73327 nebo WO 01/09088 atd.
CCR5 Antagonistý jsou konkrétně popsány v popisech patentových přihlášek WO 99/17773, WO 99/32100, WO 00/06085,
WO 00/06146, WO 00/10965, WO 00/06153, WO 00/21916,
WO 00/37455, EP 1 013 276, WO 00/38680, WO 00/39125,
WO 00/40239, WO 00/42045, WO 00/53175, WO 00/42852,
WO 00/66551, WO 00/66558, WO 00/66559, WO 00/66141,
WO 00/68203, JP2000309598, WO 00/51607, WO 00/51608,
WO 00/51609, WO 00/51610, WO 00/56729, WO 00/59497,
WO 00/59498, WO 00/59502, WO 00/59503, WO 00/76933,
WO 98/25605 nebo WO 99/04794, WO 99/38514 nebo v Bioorg.
Med. Chem. Lett., 10, str. 1803 (2000) atd.
CXCR4 Antagonistý jsou konkrétně AMD-3100, T-22, KRH-1120 nebo sloučeniny popsané v popisu mezinárodní přihlášky WO 00/66112 atd.
Fúzními inhibitory jsou konkrétně T-20 (Pentafuside) a T-1249 atd.
Výše popsané příklady činidel použitelných v případě kombinované terapie mají pouze ilustrovat vynález ale bez jakéhokoliv omezení.
Typické příklady obvyklého dávkování při klinických testech inhibitorů reverzní transkriptázy nebo inhibitorů proteázy, které jsou uvedené níže, mají pouze ilustrovat vynález, ale bez jakéhokoliv omezení.
Zidovudine: 100 mg kapsle, 200 mg na dávku, třikrát denně; 300 mg tableta, 300 mg na dávku, dvakrát denně;
01-2091-03-Ma • • 71 •« · * · • · · · · · • · · · • · · · · · • · · • · · · · · • · · • · · • · · · • · · · • · · ·
didanosine: 25 až 200 mg tableta, 125 dvakrát denně; až 200 mg na dávku,
zalcitabine: 0,375 až 0,75 mg tableta třikrát denně; , 0,7 5 mg na dávku,
stavudine: 15 až 40 mg kapsle, 30 dvakrát denně; až 4 0 mg na dávku,
lamivudine: 150 mg tableta, 150 mg denně; na dávku, dvakrát
abacavir: 300 mg tableta, 300 mg denně; na dávku, dvakrát
neviřapine: 200 mg tableta, 200 mg denně po dobu 14 dnů denně; na dávku, a následně j ednou dvakrát
delavirdine: 100 mg tableta, 400 mg denně; na dávku, třikrát
efavirenz: 50 až 200 mg kapsle, 600 denně; mg na dávku, j ednou
indinavir: 200 až 400 mg kapsle, třikrát denně; 8 0 0 mg na dávku,
ritonavir: 100 mg kapsle, 600 mg denně; na dávku, dvakrát
nelfinavir: 250 mg tableta, 750 mg denně; na dávku, třikrát
saquinavir: 200 mg kapsle, 100 nebo 200 mg na třikrát denně; dávku,
amprenavir: 50 až 150 mg tableta, 10 0 nebo 200 mg na
dávku, dvakrát denně.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Při chromatografických separacích a TLC znamenají rozpouštědla uvedená v závorkách eluční a vývojová
01-2091-03-Ma rozpouštědla a poměry použitých rozpouštědel představují objemové poměry.
Rozpouštědla uvedená v závorkách u NMR spekter ukazují rozpouštědla použitá při měření.
R* a S* Nereprezentují absolutní ale pouze relativní polohu.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1: příprava pryskyřice 2 /CHO
X NH2 .hci -► X N
H pryskyřice (1) pryskyřice (2)
Aminomethylpolystyrenová pryskyřice · hydrochlorid (pryskyřice 1; X znamená polystyrénovou pryskyřici) (30,0 g) (1% divinylbenzenový kopolymer, Watanabe Kagaku, katalogové č. A00062) se postupně propláchl dimethylformamidem (300 ml) , 10% roztokem diisopropylethylaminu v dimethylformamidu (300 ml) a dimethylformamidem (300 ml) a suspendoval v dimethylformamidu (200 ml). Do suspenze se za chlazení ledem přidaly kyselina mravenčí (10,2 ml) a diisopropylkarbodiimid (42,3 ml) a vše se míchalo 1 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku a propláchla dimethylformamidem (250 ml x 3), dichlormethanem (250 ml x 4), methanolem (250 ml x 2) a dichlormethanem (250 ml x 4) za vzniku pryskyřice 2.
IR (KBr) : v 1682 cm'1.
01-2091-03-Ma
Referenční příklad 2: příprava pryskyřice 3
CHO pryskyřice (2)
N+žC pryskyřice (3)
Do suspenze pryskyřice 2 připravené v referenčním příkladu 1 v dichlormethanu (3 00 ml) se přidal triethylamin (18,8 ml), tetrachlormethan (13,0 ml) a trifenylfosfin (35,4 g) a vše se vařilo 1 h pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladil na teplotu místnosti a pryskyřice se jímala filtrací. Pryskyřice se propláchla dichlormethanem (250 ml x 3), methanolem (250 ml x 1) a dichlormethanem (250 ml x 2) a po vysušení za sníženého tlaku poskytla pryskyřici 3 (28,2 g).
IR (KBr) : v 2147 cm'1.
Referenční příklad 3: příprava sloučeniny 1
Do suspenze pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 (2,5 g) ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1; 25 ml) se přidal N-allyloxykarbonyl-4-piperidon (2,15 g) , n-propylamin (0,97 ml) a N-(terc.butyl01-2091-03-Ma oxykarbonyl)leucin (2,93 g) a vše se míchalo 16 h při 65 °C.
Reakční roztok se ochladil na teplotu místnosti a
pryskyřice propláchla (25 ml x 2) sloučeniny 1.
se jímala filtrací tetrahydrofuranem a dichlormethanem
Získaná pryskyřice se (25 ml x 2) , methanolem (25 ml x 2) za vzniku
Referenční příklad 4: příprava sloučeniny 2
Do suspenze sloučeniny 1 připravené v referenčním příkladu 3 v dichlormethanu (25 ml) se přidala kyselina octová (0,81 ml), tributylcínhydrid (1,90 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladiový (0) komplex (270 mg) a vše se míchalo 6 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku a propláchla dichlormethanem (25 ml x 3), methanolem (25 ml x 2) , dichlormethanem (25 ml x 2) a dimethylformamidem (25 ml x 3) za vzniku sloučeniny 2.
01-2091-03-Ma
Referenční příklad 5: příprava sloučeniny 3
Do suspenze sloučeniny 2 připravené v referenčním příkladu 4 v dimethylformamidu (25 ml) se přidal 3,5-dimethyl-l-fenyl-4-formylpyrazol (1,41 g) , triacetoxyborohydrid sodný (1,50 g) a kyselina octová (0,2 ml) a vše se míchalo 16 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku a propláchla dimethylformamidem (20 ml x 2), dichlormethanem (20 ml x 2), methanolem (20 ml x 2) a dichlormethanem (2 0 ml x 4) za vzniku sloučeniny 3.
Referenční příklad 6: příprava sloučeniny 4
NH2 · CH3COOH
01-2091-03-Ma
II · · ·
Sloučenina 3 připravená v referenčním příkladu 5 se suspendovala v 50% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (2 5 ml) a suspenze se míchala 5 min při teplotě místnosti. Reakční roztok se přefiltroval. Získaná pryskyřice se suspendovala v 50% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (25 ml) a vše se míchalo 30 min při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku a propláchla dichlormethanem (25 ml x 4) , toluenem (25 ml x 4) a 1,25M roztokem kyseliny octové v toluenu (25 ml x 1) za vzniku sloučeniny 4.
Referenční příklad 7: příprava pryskyřice 5
-Fluorenyl methyl oxykarbonyl amino,. Kruh -ová pryskyřice (pryskyřice 4) (5,0 g) (1% divinylbenzenovy kopolymer, Watanabe Kagaku, katalogové č. A00102) se propláchla dimethylformamidem (50 ml x 3) a 20% roztokem piperidinu v dimethylformamidu (50 ml x 2) . Propláchnutá pryskyřice se suspendovala ve 20% roztoku piperidinu v dimethylformamidu (50 ml) a suspenze se míchala 30 min při teplotě místnosti. Reakční roztok se přefiltroval. Získaná pryskyřice se propláchla dimethylformamidem (50 ml x 5). Do suspenze propláchnuté pryskyřice v dimethylformamidu
01-2091-03-Ma
• · · • · · • · · • · · · (20 ml) se přidal ethylformiát (30 ml) a vše se vařilo 6 h pod zpětným chladičem. Reakčni roztok se ochladil na teplotu místnosti a přefiltroval. Přefiltrovaná pryskyřice se propláchla dimethylformamidem (50 ml x 2) , dichlormethanem (50 ml x 4), methanolem (50 ml x 4) a dichlormethanem (50 ml x 4) a po vysušení za sníženého tlaku poskytla pryskyřici 5 (4,34 g).
IR (KBr) : v 1693 cm'1.
Referenční příklad 8: příprava pryskyřice 6
pryskyřice (5) pryskyřice (6)
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 2, a za použití pryskyřice 4 připravené v referenčním příkladu 7 (4,0 g) se připravila pryskyřice 6 (3,56 g) .
IR (KBr) : v 2136 cm'1.
• · · ·
01-2091-03-Ma
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3, a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (1,0 g) , N- (β-fenylhexyl)-4-piperidonu (0,44 g), n-propylaminu (0,14 ml) a N-(terč.butyloxykarbonyl)-L-leucinu (0,42 g) se připravila sloučenina 5.
• >
01-2091-03-Ma
Referenční příklad 10: příprava sloučeniny 6
Do suspenze sloučeniny 5 připravené v referenčním příkladu 9 v 1,5M roztoku 2,6-lutidinu v dichlormethanu (4 ml) se přidal 1M roztok trimethylsilyltrifluormethansulfonátu v dichlormethanu (4 ml) a vše se míchalo 30 min při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku. Získaná pryskyřice se opět suspendovala v 1,5M roztoku 2,6-lutidinu v dichlormethanu (4 ml) a přidal se 1M roztok trimethylsilyltrifluormethansulfonátu v se míchalo 30 min při teplotě jímala filtrací z reakčního propláchla dichlormethanem 6 ml x 4) a toluenem (6 ml x 5) za
dichlormethanu (4 ml) . Vše
místnosti. Pryskyřice se
roztoku. Pryskyřice se
(6 ml x 4) , methanolem (6 ml
vzniku sloučeniny 6.
01-2091-03-Ma
Příklad 1
9-(3,5-Dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methyl-1-propyl)-l-propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid
Sloučenina 4 připravená v referenčním příkladu 6 se suspendovala v 1,25M roztoku kyseliny octové v toluenu (25 ml) , suspenze se 24 h míchala při 90 °C a vše se míchalo 16 h při teplotě místnosti. Reakční roztok se přefiltroval. Získaná pryskyřice se propláchla směsí chloroformu a methanolu (1:1; 20 ml x 2) . Filtrát a prúplachy se zahustily. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (Fuji Silysia Chemical Ltd., FL60D; chloroform ku methanolu = 30:1) . Roztok získaného zbytku v methanolu se okyselil přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a po zahuštění poskytl titulní sloučeninu (703 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,68 až 7,50 (m, 5H), 4,36 (s, 2H), 4,03 (dd J = 7,8, 5,2 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,05 až 0,90 (m, 9H);
• Φ φ · « ·
01-2091-03-Ma • * * • · · V • 9 • · • · • 4 Φ · * * ·
IR (KBr): V 3424, 3215, 2960, 2873, 2492, 1671, 1645, 1554, 1501, 1468, 1418, 1370, 1330, 1297, 1243, 1148, 958, 928,
754, 698 cm'1;
MS (MALDI, ροζ., α-CHCA) : 488 (Μ + Na)+, 466 (Μ + H)+, 185.
Elementární analýza:
Vypočteno (C27H39N5O2 · 2HC1) C: 60,22 %, H: 7,67 %, N:
13,00 %.
Nalezeno C: 59,89 %, H: 7,67 %, N: 12,79 %.
Příklad 2(1) až 2(3)
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 —> referenčním příkladu 4, a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 a N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, za použití odpovídajících sloučenin namísto n-propylamin a N-(terc.butyloxykarbonyl)leucinu a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5 —» referenčním příkladu 6 -» příkladu 1, a za použití odpovídající sloučeniny namísto
3,5-dimethyl-l-fenyl-4-formylpyrazolu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 2(1)
9-(1,4-Benzodioxan-6-ylmethyl)-l-butyl-3-cyklohexylmethyl-2,5-dioxo-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC : Rf 0,63 (chloroform ku met hanolu. = 10:1); r
NMR (CD3OD) : δ 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,0,
2,2 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,0 : Hz, 1H), 4,27 (s, 4H) , 4,23
(s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 3,74 (m, 2H) , 3,60
az 3,35 (m, 4H) , 2,43 (m, 2H) , 2,15 (m, , 2H) , 1,90 až 1,60
(m, 7H) , 1,60 až 1,45 (m, 2H), 1,45 až 1,30 (m, 2H) , 1,30
až 1,10 (m, 4H), 1,10 až 0,80 (m, 5H) ;
IR (KBr): v 3436, 2926, 2852, 2511, 1675, 1645, 1591, 1511,
1418, 1374, 1294, 1261, 1068, 1050, 930, 888 cm1;
MS (MALDI, poz., α-CHCA): 484 (M + H)+, 149.
Elementární analýza:
Vypočteno (C28H41N3O4 · HCI) C: 64,66 %, H:8,14 %, N: 8,08 %. Nalezeno C: 64,00 %, H:7,94 %, N: 7,90 %.
Příklad 2(2)
1-Butyl-3 -cyklohexylmethyl-2,5-dioxo-9-(2 -fenylimidazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanol lu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,05 až 7,94 (m, 3H) , 7, ,75 až 7,60 (m, 3H)
4,59 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,4, 4, 8 Hz , 1H), 3,88 (m, 2H)
3,65 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 2,68 (m, 2H), 2,19 (m, 2H)
1,90 až 1,60 (m, 6H), 1,60 až 1,45 (m, 3H), 1,45 až 1, 30
(m, 3H), 1,30 až 1,10 (m, 3H), 1,10 až 0,80 (m, 5H) Z
IR (KBr): V 3423, 2927, 2854, 2664, 1672, 1644, 1421, 1373, 1177, 775, 709, 688 cm'1;
MS (MALDI, poz., α-CHCA): 492 (M + H)+.
Elementární analýza:
Vypočteno (C29H4iN5O2· 2HC1· 2,8H2O) C: 56,63 %, H: 7,96 %, N:
11,39 %.
Nalezeno C: 56,90 %, H: 7,23 %, N: 10,78 %.
Příklad 2(3) l-Butyl-3-(2-methyl-1-propyl)-2,5-dioxo-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) , 7,11 až 7,00 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,01 (dd,
J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,60 až 3,35 (m, 4H),
2,46 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 1,80 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) ,
1,54 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 1,00 až 0,90 (m, 9H) ;
IR (KBr): v 3440, 3221, 3066, 2957, 2871, 2559, 1673, 1590, 1509, 1489, 1419, 1371, 1329, 1242, 1172, 873, 693 cm1;
MS (MALDI, poz., α-CHCA) : 478 (Μ + Η)+ , 183.
Elementární analýza: vypočteno (C29H39N3O3· HCl) C: 67,75 %,
H: 7,84 %, N: 8,17 %.
Nalezeno C: 67,29 %, H: 7,70 %, N: 8,06 %.
Příklad 2(4) (3S)-2,5-Dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-fenylhexyl) -1-propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
Stejným postupem jako sloučeniny 6 připravené v získala titulní sloučenina fyzikální data.
v příkladu 1 a za použití referenčním . příkladu 10 se (69 mg) mající následující
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,18 (m, 5H) , 4,02 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, IH) , 3,70 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,11 (m, 2H) , 2,63 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,95 až 1,50 (m, 9H), 1,42 (m, 4H), 1,00 až 0,89 (m, 9H);
IR (KBr): V 3435, 3205, 3082, 3026, 2935, 2870, 2493, 2361, 1674, 1454, 1417, 1370, 1331, 1155, 1071, 1004, 961, 750,
700 cm'1;
MS (FAB, poz., glycerin-m-nitrobenzylalkohol): 442 (M + H)+, 232, 171, 79 (bazický pík).
Elementární analýza: vypočteno (C27H43N3O2 · HCl) C: 67,83 %, H: 9,28 %, N: 8,79 %.
Nalezeno C: 67,56 %, H: 9,50 %, N: 8,71 %.
01-2091-03-Ma
Příklad 2(5) (3R)-2,5-DÍOXO-3-(2-methylpropyl)-9-(6-fenylhexyl)-1-propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 9 -> referenčním příkladu 10 -» příkladu 1, a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (1,0 g) , N-(6-fenylhexyl)-4-piperidonu (0,44 g) , n-propylaminu (0,14 ml) a N- (terc.butyloxykarbonyl)-D-leucinu (0,42 g) se získala titulní sloučenina (63 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,18 (m, 5H), 4,02 (dd, J = 7,6, 4,6 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,11 (m, 2H) ,
2,63 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,17 (m, 2H),
1,95 až 1,50 (m, 9H), 1,42 (m, 4H), 1,00 až 0,89 (m, 9H) ;
IR (KBr): v 3441, 3204, 3082, 3026, 2935, 2870, 2660, 2499, 2413, 2361, 1674, 1455, 1417, 1370, 1330, 1267, 1205, 1154, 1070, 1003, 960, 928, 899, 750, 700 cm'1;
MS (FAB, poz., glycerin-m-nitrobenzylalkohol): 442 (M + H)+ (bazický pík), 294, 232, 202, 171, 79.
01-2091-03-Ma
Elementární analýza: vypočteno (C27H43N3O2 · HCI) C: 67,83 %, H: 9,28 %, N: 8,79 %.
Nalezeno C: 67,52 %, H: 9,51 %, N: 8,70 %.
Příklad 3(1) až 3(4)
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 —> referenčním příkladu 4, a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 a N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, odpovídající sloučeniny namísto n-propylaminu a N- (terč.butyloxykarbonyl)leucinu a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5 referenčním příkladu 6 -> příkladu 1 a za použití odpovídající sloučeniny namísto 3,5-dimethyl-l-fenyl-4-formylpyrazolu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 3(1) l-Butyl-9-((3,5-dimethyl-l-fenyl)-4-pyrazolylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methyl-1-propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI
O
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3i DD) : δ 7,70 až 7,48 (m, 5H), 4,35 (s, 2H), 4,03 (dd,
J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,51
(m, 2H) , 2,6· 4 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,43 (S, 3H), 2,20
(m, 2H) , 1,8 1 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,55 (m, 2H) , 1,50 až
1,35 ; (m, 4H) , 1,05 až 0,90 (m, 6H) .
Příklad 3(2) l-Butyl-3-cyklohexylmethyl-2,5-dioxo-9-(4-fenyloxyfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,73 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7, 74 až 7,56 (m, 1H) , 7,53 (d = 8, 8 Hz,
2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H), 7,10 až 7,00 (m, 3H) , 4,33
(s, 2H), 4,04 (dd , J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 3,80 (m, 2H) , 3,60
až 3,35 (m, 4H), 2,43 (m, 2 !H) , 2,17 (m, 2H) , 1,9 0 až 1,60
(m, 7H), 1,60 -1, 45 (m, 2H) , 1,45 až 1,30 (m, 2H) , 1, 30 až
1,15 (m, 4H), 1,10 až 0,80 (m, 5H).
01-2091-03-Ma
Příklad 3(3)
9-(1,4-Benzodioxan-6-ylmethyl)-l-butyl-3-(2-methyl-l-propyl)-2,5-dioxo-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J =
2,2 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,27 (s, 4H) , (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), až 3,35 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,80 (m,
1,67 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,37 (m, 2H) , 1,00 až 0,90 (m, 9H) .
8,2, 4,23 3,55 1H) ,
Příklad 3 (4)
9-(4-Benzyloxyfenylmethyl)-l-butyl-2,5-dioxo-3-(2-methyl-l-propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,54 až 7,25 (m, 7H) , 7,10 (m, 2H) , 5,13 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), (m, 2H), 3,55 až 3,35 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,16 (m,
1,90 až 1,25 (m, 7H) , 1,00 až 0,90 (m, 9H) .
3,72 2H) ,
Příklad 4
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-fenylhexyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ch3
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 -A referenčním příkladu 6 -» příkladu 1, a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2,
01-2091-03-Ma
Ν- (6-fenylhexyl)-4-piperidonu, n-butylaminu a N-(terc.butyloxykarbonyl)leucinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,30 až 7,06 (m, 5H) , 4,02 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,18 (m, 2H) , 1,95 až 1,50 (m, 9H) , 1,50 až 1,25 (m, 6H) , 0,97 (m, 9H) .
Příklad 5(1) až 5(12)
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 9 -> referenčním příkladu 10 -» příkladu 1, a za použití odpovídající sloučeniny namísto N-(6-fenylhexyl)-4-piperidonu, n-propylaminu a N- (terč.butyloxykarbonyl)-L-leucinu a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 se získaly následující sloučeniny podle vynálezu
Příklad 5(1) (35)-1-(2-Methylpropyl)-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · · · «4
HCI
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 10:1) Z
NMR (CD3OD) : δ 7,33 (m, 10H) , 5,07 (s, 2H) , 4,12 (m, 1H)
3,94 (τη, 1H) , 3,61 (m, 5H) , 3,39 (m, 2H) , 3,13 (m, 4H)
2,31 (m, 4H) , 1,92 (m, 3H) , 1,51 (m, 2H) , 1,39 (m, 2H)
0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H)
Příklad 5(2) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)- 9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
NMR (CD3OD): δ 7,33 (m, 10H) , 5,06 (m, 2H), 4,07 (m, 1H)
3,86 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,63 (m, 2H), 3,37 (m, 4H)
3,12 (m, 4H) , 2,43 (m, 2H) , 2,21 (τη, 2H) , 1,86 (m, 2H)
1,55 (m, 4H), 1,37 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(3) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N- benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu =
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,33 (m, 10H) , 5,06 (s, 2H), 4,07 (m, 1H) ,
3,86 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,63 (m, 2H), 3,37 (m, 4H) ,
3,12 (m, 4H) , 2,43 (m, 2H) , 2,21 (m, 2H), 1,86 (m, 2H) ,
1,55 (m, 4H), 1,37 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
Příklad 5(4) (3S)-1-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)- 9-(3-fenylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,33 (m, 5H) , 7,26 (m, 5H) , 5,05 (s, 2H) ,
4,05(m, 1H) , 3,85 až 3,30 (m, 6H) , 3,12 (m, 4H) , 2,73 (t,
J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,85 (m, 2H),
1,54 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 5(5) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(3-fenylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,33 (m, 5H) ,
4,05(m, 1H), 3,85 až 3,30 (m, (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 (m, (m, 2H) , 1,54 (m, 4H) , 1,38
7,26 (m, 5H) ,
6H), 3,12 (m, 2H), 2,13 (m, (m, 2H) , 0,94
5,05 (s, 2H) ,
4H), 2,73 4H), 1,85 (t, J = 7,2 Hz,
Příklad 5(6) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma . ..: .: ..::
• · · · · · « ··· ·· ··· ···· ·· ·
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,33 (m, 5H) , 7,22 (m, 5H) , 5,06 (s, 2H) , 4,05(m, 1H), 3,85 až 3,38 (m, 6H), 3,12 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,54 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 5(7) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid h3c
HCI
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,33 (τη, 5H) , 7,22 (m, 5H) , 5,06 (s, 2H) , 4,05(m, 1H), 3,85 až 3,38 (m, 6H), 3,12 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,54 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
• · · ·
01-2091-03-Ma
Příklad 5(8) (3S)-l-Benzyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-benzyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1 ) ;
NMR (CD3 OD) : δ 7,48 (m, 5H) , 7,23 (m, 5H) , 4,82 (m, 2H) ,
4,31 (s, 2H) , 4,17 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H) , 3,72 (m, 2H) ,
3,40 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2, 00 až 1,60
(m, 3H) , 0,98 (d, J = 6,0 Hz 6H) .
Příklad 5(9) (32?) -l-Benzyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9-benzyl-l,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid
•HCl
O
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3 OD) : δ 7,48 (m, 5H) , 7,23 (m, 5H) , 4,82 (m, 2H) ,
4,31 (s, 2H) , 4,17 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H) , 3,72 (m, 2H) ,
3,40 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H), 2,08 (m, 2H) , 2,00 až 1,60
(m, 3H) , 0,98 (d, J = 6,0 Hz ;, 6H) .
Příklad 5(10) (3 £7)-1-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N- benzyloxykarbonyl)aminobutyl) -9-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,01 (m, 2H) , 7,53 (m, 3H) , 7,34 (m, 5H) ,
5,07 (s, 2H) , 4,08 (dd, J = 5,4, 4 ,4 Hz, 1H) , 4,00 až 3,60
(m, 4H), 3,47 (m, 4H), 3 ,13 (m, 4H) , 2,56 (m, 2H) , 2,46 (s,
3H) , 2,25 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 1, 75 až 1,25 (m, 6H) , 0,94
(t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma • · ·
Příklad 5(11) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N- (2-chlorfenylmethyl)oxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,33 (m, 9H), 5,17 (s, 2H), 4,08 (dd,
J = 5,2, 4,8 Hz, IH), 3,80 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,39 (m,
3H), 3,14 (m, 4H) , 2,50 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,85 (m, 2H)
1,70 až 1,20 (m, 6H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 5(12) (3£>) -1-Propyl-2,5-dioxo-3-[3-(3-(2,4,6-trimethylfenylsulfonyl)guanidino)propyl]-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma ··· · • · • · « * 4 * · · · 4 • ·»·· ·« ··
TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu =
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,32 (m, 5H) , 7,05 (s, 2H) , 4,10 (m, 1H) ,
3,88 (m, 1H) , 3,67 (m, 3H) , 3,40 (m, 4H) , 3,18 (m, 4H) ,
2,66 (s, 6H) , 2,51 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,21 (m, 2H) ,
1,82 (m, 2H) , 1,60 (rn, 4H), 0, 96 (t , J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 6(1) až 6(32)
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 —> referenčním příkladu 4, a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2,
2V-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, odpovídajících aminových derivátů a odpovídajících aminokyselinových derivátů, a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5 —> referenčním příkladu 6 -> příkladu 1 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
01-2091-03-Ma
101
Příklad 6(1) l-Propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,55 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) ,
7,05 (m, 4H), 4,33 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H) ,
3,79 (m, 2H), , 3,60 až 3,30 (m, 4H), 2,46 (m, 2H) , 2,17 (m,
2H) , 1,95 až 1,40 (m, 5H), C i,94 (m, 9H) .
Příklad 6(2) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
•HCl
O
01-2091-03-Ma ···· · · · · · ·
102 • · · · · • · · ·
TLC : Rf 0,63 (chlorofor m ku meth anolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,03 (d,
J = 8,8 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,6, 4, 8 Hz,
1H) , 3,83 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,55 až 3,35 (m, 4H), 2,41
(m, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 1,85 až 1,55 (m, 7H) , 1,55 až 1,42
(m, 3H), 1,42 až 1,30 (m, 3H) , 1,30 až 1,10 (m, 2H), 1,08
sz az 0,80 (m, 5H).
Příklad 6(3) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-allyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
(chloroform ku methanolu
TLC: Rf 0,57
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,04
J = 8,4 Hz, 2H), 6,06 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,28 (m,
4,59 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 3,77 (m, 2H), 3,55 až 3,35 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,16 (m, 2H) , 1,90 až 1,60 (m, 7H) , 1,60 až 1,45 (m, 2H) , až 1,30 (m, 2H), 1,30 až 1,10 (m, 3H), 1,10 až 0,80 (m, (d, 2H) , 1H) ,
1,45
5H)
01-2091-03-Ma
103
Příklad 6(4) (3S)-l-Propyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)2,5-dioxo-3-(2-methyl-1-propyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7, 65 až 7,45 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 4,03 (dd,
J = 7,8, 5,2 Hz, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,44 (m,
2H), 2,59 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,20 (m, 2H) ,
1,81 (m, 1H) , 1,71 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H) , 1,00 až 0,90 (m,
9H) .
Příklad 6(5) (32?) -l-Propyl-9- (3,5-dimethyl-l-f enylpyrazol-4-ylmethyl) 2,5-dioxo-3-(2-methyl-1-propyl)-1,4,9-triazaspíro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · • · ·
01-2091-03-Ma
104
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,65 až 7,45 (m, 5H), 4,33 (s, 2H) , 4,03 (dd,
J = 7,8, 5,2 Hz, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,62 (m, 2H) , 3,44 (m,
2H), 2,59 (m, 2H), 2,43 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,20 1 (m, 2H) ,
1,81 (m, 1H) , 1,71 (m, 2H) , 1, 64 (m, 2H) , 1, 00 až 0,90 (m,
9H) .
Příklad 6(6)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-fenylmethyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,64 až 7,44 (m, 5H) , 4,36 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,77 (m, 2H) , 3,55 až 3,35 (m, 4H) ,
01-2091-03-Ma
105
2,60 az 2,30 (m, 2H), 2,17 (m, 2H) , 1,95 až 1,75 (m, 1H),
1,75 až 1,60 (m, 2H), 1,60 až 1, ,45 (m, 2H) , 1,45 až 1,20 (m
2H) , 1, 10 až 0,80 (m, 9H).
Příklad 6(7)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)- 9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku
NMR (CDC13) : δ 7,45 až 7,28
2H) , 4,14 (m, 2H), 3,96 (m,
3,26 (m, 2H) , 1,99 až 1,14
methanolu = 20:1);
(m, 5H) , 6,31 (m, 1H), 5,15 (s,
1H), 3,63 (m, 1H), 3,44 (m, 1H) (m, 11H), 1,02 až 0,88 (m, 9H).
Příklad 6(8)
1-Butyl-2,5-dioxo-3 -cyklohexylmethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma
106
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CDC13) : δ 7,40 až 7,29 (m, 5H) , 5,98 (m, 1H) , 5,15 (s,
2H), 4,14 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,43 (m, 1H)
3,26 (m, 2H) , 2,03 až 1,81 (m, 4H) , 1,80 až 1,60 (m, 5H) ,
1,60 až 1,10 (m, 10H), 1,10 až 0,85 (m, 5H).
Příklad 6(9) l-Benzyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,66 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,45 až 7,12 (m, 8H), 7,10 až 6,98 (m, 4H), 4,82 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,18 ,65
3H)
01-2091-03-Ma : ··; · :
•·· ·· ······· ·· ··
107 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), až 2,30 (m, 2H) , 2,20 až 2,05 (m, 2H) , 2,00 až 1,60 (m,
0,98 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Příklad 6(10) l-Butyl-2,5-dioxo-3-propyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1, -triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ,9-
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J =
7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 až 7,00 (m,
4,33 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 5,7, 4,5 Hz, 1H), 3,93 až (m, 2H) , 3,55 až 3,31 (m, 4H) , 2,47 až 2,09 (m, 4H) , až 1,68 (m, 2H), 1,61 až 1,21 (m, 6H), 1,01 až 0,90 (m,
8,7, 4H) 3,66 1,92 6H)
Příklad 6(11) l-Butyl-2,5-dioxo-3-methoxymethyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
108
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7,
7,2 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 až 6,99 (m, 4H)
4,30 (s, 2H), 4,07 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 3,58 až 3,39 (m,
4H), 3,31 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,48 až 2,13 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,53 až 1,28 (m, 3H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 6(12)
1-(1-Methylpropyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• · · · · ·
01-2091-03-Ma
109
NMR (CD3OD) : δ 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,38 (dd, J = 8,4,
7,5 Hz, 2H) , 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,08 až 6,99 (m, 4H) , 4,15 (s, 2H) , 3,91 až 3,82 (m, 1H) , 3,81 až 3,65 (τη, 1H) ,
3,64 až 3,44 (m, 1H), 3,44 až 3,15 (m, 3H), 2,42 až 2,00 (m,
4H) , 1,88 až 1,56 (m, 5H) , 1,46 až 1,37 (m, 3H) , 0,99 až
0,85 (m, 9H).
Příklad 6(13)
1-(2-Methylbutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD: 3OD) : δ 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7,
7,2 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7 ,2 Hz, 1H), 7,08 až 6,94 (m, . 4H)
4,27 (s , 2H), 4,04 (dd, J = =8,4, 4,5 Hz, 1H), 3,83 až 3,21
(m, 6H) , 2,45 až 2,12 (m, 4H) , 1,92 až 1,56 (m, 4H) , 1,42
(m, 1H) , 1,14 (m, 1H) , 1,00 až 0,83 (m, 12H).
01-2091-03-Ma • · · ·
110
Příklad 6(14)
1-(2-Methylpropyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7,
7,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, ÍH), 7,13 až 7,04 (m, 4H) 4,28 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, ÍH) , 3,81 až 3,54 (m, 2H) , 3,52 až 3,21 (m, 4H) , 2,46 až 2,11 (m, 4H), 2,00 až 1,57 (m, 4H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 0,90 (d,
J = 6,3 Hz, 3H) , 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Příklad 6(15)
1-(2-Dimethylaminoethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · · ·
01-2091-03-Ma »» ··* *· • C. ··
111
CH,
TLC: Rf 0,87 (chloroform ku methanolu ku 28%
NH4OH = 80:10:1);
NMR (CD3OD) : 8 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7,
7,5 Hz, 2H) , 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 až 6,99 (m, 4H)
4,33 (s, 2H), 4,07 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 3,99 až 3,63
(m, 4H), 3,53 až 3,42 1 (m, 2H), 3,32 až 3,21 (m, 2H) , 2,99
(s, 3H) , 2,96 (s, 3H) , 2, 70 až 2,49 (m, 2H), 2,30 až 2,10
(m, 2H) , 1,93 až 1,56 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6, 6 Hz, 6H)
Příklad 6(16)
1-(2-Methoxyethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
NH
CH3 • HCl
H,C
01-2091-03-Ma ··· · ···· • · · · · · ···· · • · ·· ···· ··· · · ······· ·· ··
112
TLC: Rf 0,40 (chloroform 1 ku methanolu = 10:1);
NMR (CD; 3OD) : δ 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7,
7,5 Hz, 2H) , 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,09 až 6,99 (m, 4H)
4,25 (s , 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,75 az 3,34
(m, 8H) , 3,3 1 (s, 3H) , 2,48 až 2,28 (m, 2H) , 2,25 až 2,06
(m, 2H) , 1,90 až 1,57 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ,
0,93 (d , J = 6,3 Hz, 3H)
Příklad 6(17)
1-(2-Methylthioethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7,
7,8 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 až 6,99 (m, 4H), 4,25 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,81 až 3,49 (m, 4H), 3,48 až 3,33 (m, 2H), 2,74 až 2,51 (m, 2H), 2,39 až 2,10 (m, 7H), 1,90 až 1,56 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
113
Příklad 6(18) l-Benzyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC:
Rf 0,55 (chloroform ku methanolu
10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,40 až 7,15 (m,
1H) , 6,96 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz,
1H), 4,80 (m, 2H), 4,25 (s, 4H), až 3,55 (m, 2H), 3,50 až 3,30 (m, 2,20 až 2,00 (m, 2H) , 2,00 až
J = 6,4 Hz, 6H).
5H) , 7,03 (d, , J = 2,0 Hz,
1H) , 6,90 (d, , J = 8,2 Hz,
4,21 až 4, 10 (m, 3H), 3,80
2H) , 2,60 až 2,25 (m, 2H)
1,60 (m, 3H) , 0,98 (d,
Příklad 6(19) l-Benzyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-benzyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
114
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,50 až 7,15 (m, 12H) , 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,12 (S, 2H) , 4,81 (m, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 4,17 (dd,
J = 8,4, 4,8 Hz, IH), 3,70 až 3,55 (m, 2H), 3,50 až 3,35 (m, 2H) , 2,60 až 2,25 (m, 2H) , 2,20 až 2,00 (m, 2H) , 2,00 až 1,60 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Příklad 6(20)
1-Benzyl-2,5-dioxo-3 -(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
115
NMR (CD3OD) : δ 7,70 až 7,45 (m, 5H), 7,40 až 7,15 (m, 5H) ,
4,92 (m, 2H), 4,29 (s, 2H) , 4,20 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 3,90 až 3,65 (m, 2H), 3,65 až 3,45 (m, 2H), 2,85 až 2,50 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,20 až 2,00 (m, 2H), 2,00 až 1,60 (m, 3H), 1,00 (d, J = 5,4 Hz, 6H).
Příklad 6(21)
1-(3-Methylfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,10 v az 6,85 (m,
6H) , 4,77 (m, , 2H), 4,25 (s, 4H), 4,19 (m, 3H), 3,68 (m, 2H) ,
3,40 (m, 2H) , 2,60 až 2,30 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,20 až
2,00 (m, 2H) , 2,00 až 1,60 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,2 Hz,
6H) .
01-2091-03-Ma ι *· · «
116
Příklad 6(22)
1-(3-Methylfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,70 až 7,45 (m, 5H) , 7,18 (t, J = 7,4 Hz,
1H), 7,10 až 7,00 (m, 3H), 4,88 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,90 až 2,50 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) ,
2,10 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,85 až 1,65 (m, 2H), 1,00 (d,
J = 5,8 Hz, 6H).
Příklad 6(23)
1-(1-Methylbutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
117
TLC: Rf 0,49, 0,56 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 až 6,99 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 3,97 až 3,79 (m, 2H), 3,78 až 3,60 (m, 1H),
3,54 až 3,33 (m, 3H), 2,47 až 2,29 (m, 2H), 2,26 až 2,03 (m,
3H) , 1,87 až 1,71 (m, 1H) , 1,70 až 1,53 (m, 3H) , 1,48 až 1,16 (m, 5H), 1,02 až 0,90 (m, 9H).
Příklad 6(24)
1-(3-Methylbutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
118
NMR (CD3OD): δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 až 7,00 (m, 4H),
4,33 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H) , 3,90 až 3,71 (m, 2H) , 3,56 až 3,34 (m, 4H) , 2,46 až 2,29 (m, 2H) , 2,28 až 2,10 (m, 2H) , 1,90 až 1,56 (τη, 4H) , 1,55 až 1,32 (m, 2H) , 1,04 až 0,85 (m, 12H).
Příklad 6(25)
1-(2-Methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-((3,5-dimethyl-l-fenyl)-4-pyrazolylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,59 až 7,41 (m, 5H), 7,26 až 7,17 (m, 1H) ,
6,99 až 6,84 (m, 3H) , 4,74 (brs, 2H) , 4 , ,27 (s, 2H) , 4,19
(dd, J = 8,4 , 4,5 Hz, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,90 až 3,68 (m,
2H) , 3,62 až 3,45 (m, 2H) , 2,60 až 2,14 (m, 4H), 2,35 (s,
3H) , 2,33 (s, 3H), 2,00 až 1,63 (m, 3H) , 0,99 (d,
J
6,3 Hz, 6H).
01-2091-03-Ma
119
Příklad 6(26)
1-(3-Methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-((3,5-dimethyl-l-fenyl)-4-pyrazolylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,65 až 7,48 (m, 5H) , 7,20 (t, J = 8,1 Hz,
1H) , 6,85 až 6,80 (m, 2H) , 6,77 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H) ,
4,90 (brs, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,20 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz,
1H) , 3,84 až 3,65 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,65 až 3,48 (m,
2H), 2,84 až 2,56 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,19 až 2,03 (τη, 2H) , 2,00 až 1,65 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 6H) .
Příklad 6(27)
1-(2-Methylfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
120
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,63 až 7,46 (m, 5H), 7,18 az 7,06 (m, 3H),
6,99 až 6,91 (m, 1H) , 4,81 (brs, 2H) , 4, 29 (s, 2H) , 4,20
(dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H) , 3,90 až 3,66 (m, 2H) , , 3,63 až
3,57 (m, 2H) , 2,75 až 2,40 (m, 2H), 2,44 (s, 3H) , 2,40 (s,
3H) , 2,38 (s, 3H), 2, 30 až 2,10 (m, 2H), 2, 00 až 1,65 (m,
3H) , 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Příklad 6(28)
1-(3-Methylfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 20:1);
01-2091-03-Ma
121
NMR (CD3OD) : δ 7,53 až 7,46 (m, 2H), 7,42 až 7,36 (m, 2H) ,
7,22 až 7,14 (m, 2H), 7,06 a ž 6, ,96 (m, 7H) , 4 ,85 až 4, 65 (m
2H) , 4,28 (s , 2H) , 4,18 (dd, , J = 8,1, 4,5 Hz, 1H) , 3, 80 až
3,62 (m, 2H) , 3,50 až 3,30 (m, 2H), 2,58 až 2,25 (m, 2H) ,
2,29 (s, 3H) , 2,18 až 2,04 (m, 2H) , 1,95 až 1,62 (m, 3H) ,
0,98 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Příklad 6(29)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(5-ethylthiofen-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,85 (d,
J = 3,6 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,88 až 3,72 (m, 2H), 3,58 až 3,45 (m, 2H), 3,43 až
3,33 (m, 2H) , 2,87 (q , J = 7,5 Hz, 2H) , 2,50 až 2,30 (m,
2H) , 2,30 až 2,08 (m, 2H), 1,83 až 1,10 (m, 17H), 1,31 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 1,05 až 0,85 (m, 2H), 0, 95 (t, J = 7,5 Hz,
3H) .
01-2091-03-Ma
122
Příklad 6(30) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(5-ethylfuran-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 20 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 6,63 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 6,14 (d,
J = 3,0 Hz, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,90 až 3,70 (m, 2H), 3,55 až 3,40 (m, 2H), 3,40 až
3,35 (m, 2H) , 2,69 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,50 až 2,30 (m,
2H) , 2,30 až 2,10 (m, 2H), 1,85 až 1,05 ( rn, 17H), 1,25 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 1,05 až 0,85 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 6(31) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
123
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,44 až 7,35 (m,
2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, ÍH) , 7,10 až 7,00 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,16 až 4,00 (m, 2H) , 3,75 až 3,40 (m, 5H) , 3,26 až 3,09 (m, ÍH), 2,56 až 2,08 (m, 4H), 1,82 až 1,60 (m, 2H), 1,50 až 1,30 (m, 3H), 1,05 až 0,89 (m, 9H).
Příklad 6(32) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((15)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• ·
01-2091-03-Ma ........
• · · * ··· ·· ·······
124
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,44 až 7,35 (m,
2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 až 7,00 (m, 4H), 4,33(s, 2H) , 4,16 až 4,00 (m, 2H) , 3,75 až 3,40 (m, 5H) , 3,26 až 3,09 (m, 1H) , 2,56 až 2,08 (m, 4H) , 1,82 až 1,60 (m, 2H), 1,50 až 1,30 (m, 3H), 1,05 až 0,89 (m, 9H).
Příklad 7 (3S)-1-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-allyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 9 —> referenčním příkladu 10 -> příkladu 1, a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8, N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, n-propylaminu a N-(terc.butyloxykarbonyl)-Ν'-(benzyloxykarbonyl)-L-lysinu, se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,24 (ethylacetát:hexanu - 4:1);
01-2091-03-Ma
125
NMR (CD3OD) : δ 7,35 (m, 5H) , 6,40 (m, 1H) , 5,96 (ddt,
J = 17,2, 10,2, 5,6 Hz, 1H), 5,34 (m, 1H) , 5,24 (m, 1H) ,
5,12 (s, 2H) , 4 , 88 (m, 1H) , 4,62 (m, 2H) , 4,10 (m, 2H) ,
4,00 (m, 1H) , 3 ,75 (m, 1H) , 3,36 (m, 2H) , 3,18 (m, 3H) ,
1,94 (m, 6H) , 1,51 (m, 6H) , 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 8 (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(^-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 4, a za použití sloučeniny připravené v příkladu 7 a dále purifikace kationtoměničovou pryskyřicí a sloupcovou chromatografií na silikagelu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu ku 28%
NH4OH = 20:5:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,40 až 7,20 (m, 10H), 5,06 (s, 2H) , 4,03 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,55 až 3,18 (m, 4H), 3,12 (t, J = 6,6 Hz, ♦ · · *
01-2091-03-Ma
126
2H) , 3,08 až 2,98 (m, 2H) , 2,20 až 1,70 (m, 6H) , 1,70 až 1,20 (m, 6H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 8(1) l-Propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Stejným postupem jako v příkladu 7 —> příkladu 8 a za použití N-(terc.butyloxykarbonyl)leucinu namísto N-(terc.butyloxykarbonyl)-Ν'-(benzyloxykarbonyl)-L-lysinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu ku triethylaminu = 18:2:1);
NMR (CD3OD): δ 3,99 (d, J = 7,8, 4,4 Hz, 1H), 3,50 až 3,20 (m, 4H) , 3,05 až 2,85 (m, 2H), 2,10 až 1,75 (m, 5H) , 1,75 až 1,40 (m, 4H), 1,00 až 0,85 (m, 9H).
Příklad 9
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan • · · · · «
01-2091-03-Ma
127
CH<
Do roztoku sloučeniny připravené (202 mg) v methanolu (5 ml) se přidalo v příkladu 6(7) 5% palladium na uhlíku (20 mg) . Pod vodíkovou atmosférou se reakční směs míchala 3 h při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltrovala přes Celite (obchodní označení). Filtrát se zahustil a poskytl sloučeninu podle vynálezu (127 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,61
NH4OH = 20:5:1) ;
(chloroform ku methanolu ku
28s
NMR (CD3OD) : δ 3,97 (dd, J = 7,8 Hz, 4,5 Hz, 1H) , 3,48 až
3,22 (m, 4H) , 3,00 až 2,90 (m, 2H) , 2,12 až 1,60 (m, 11H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 9(1) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma
128
Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 6(8) namísto sloučeniny připravené v příkladu 6(7) se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,65 (chloroform ku methanolu ku 28%
NH4OH = 20:5:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 4,00 (dd, J = 7,8 Hz, 4,5 Hz, 1H) , 3,46 až
3,24 (m, 4H), 3,03 až 2,92 (m, 2H), 2,08 až 1,08 (m, 19H),
1,05 až 0,84 (m, 5H).
Příklad 10 (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(4-dihydroxyboranfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
ίΓ° příkladu 8 (70 mg) se octové v dimethylformamidu
HO-B · HCl \
OH
Sloučenina připravená v rozpustila v 1% roztoku kyseliny (2 ml). Do tohoto roztoku se přidal triacetoxyborohydrid sodný (46 mg) a kyselina 4-formylfenylboritá (30 mg) . Reakční směs se míchala 46 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal 10% roztok kyseliny octové v methanolu. Tento roztok se umístil na kationtoměničovou pryskyřici (BondElut-SCX, Varian Co. Ltd., 0,6 mmol/g, 500 mg/3 ml) a pryskyřice se propláchla methanolem a kromě toho eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu. Pouze roztok, který se eluoval 10% roztokem triethylaminu v methanolu se zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu = 1:0 —> 30:1 —> 10:1) za vzniku sloučeniny podle vynálezu (45 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu - 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,73 (br, 2H) , 7,52 (br, 2H), 7,32 (m, 5H),
5,03 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,05 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,81
(m, 2H) , 3,46 (m, 3H) , 3,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,37 (br,
2H) , 2,22 (br, 2H) , 1,92 až 1,66 (m, 2H), 1, 60 až 1,28 (m,
7H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
• · · · · <
01-2091-03-Ma
130
Příklad 10(1) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(1,3-benzodioxalan-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným postupem jako v příkladu 10 a za použití
2,3-(methylendioxy)benzaldehydu namísto kyseliny
4-formylfenylborité se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,32 (m, 5H) , 6,96 (m, 3H) , 6,05 (s, 2H) , 5,04 (s, 2H), 4,33 (s, 2H) , 4,05 (t, J = 4,5 Hz, 1H) , 3,98 až 3,54 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,38 (m, 3H) , 3,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,37 (br, 2H), 2,22 (br, 2H), 1,98 až 1,76 (m, 2H), 1,61 až 1,28 (m, 5H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 11 l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1-(1,4-benzodioxan-6-yl) ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
131
CH3
ch3 • HCl
O
H3C
Pod argonovou atmosférou se do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 9 (315 mg) v dichlormethanu (5 ml) přidal 1,4-benzodioxan-6-ylmethylketon (285 mg), triethylamin (0,354 ml) a roztok chloridu titaničitého v dichlormethanu (l,0M, 0,63 ml). Reakční směs se míchala 16 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal roztok kyanoborohydridu sodného (133 mg) v methanolu (2 ml) Reakční směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (Fuji Silysia Chemical Ltd., BW235; chloroform ku methanolu = 50:1). Získaný zbytek se rozpustil v methanolu. Roztok se okyselil přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a po zahuštění poskytl sloučeninu podle vynálezu (176 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,26 (s, 4H), 3,98 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H) , 3,82 až 3,17 (m, 6H) , 2,55 až 2,04 (m, 4H) , 1,87 až 1,28 (m, 10H) , 1,04 až 0,85 (m, 9H).
01-2091-03-Ma
132
Příklad 11(1) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1-(4-fenyloxyfenyl) ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným postupem jako v příkladu 11 a za použití 4-fenoxyacetofenonu namísto 1,4-benzodioxan-6-ylmethylketonu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,58, 0,62 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : 8 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,09 až 7,01 (m, 4H) 4,48 (m, IH) , 3,98 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, IH) , 3,80 až 3,17 (m, 6H) , 2,56 až 2,28 (m, 2H) , 2,28 až 2,03 (m, 2H) , 1,88 až 1,24 (m, 7H), 1,76 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,04 až 0,86 (m,
9H) .
Příklad 12
1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
Stejným postupem jako v příkladu 11 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 9(1) namísto sloučeniny připravené v příkladu 9 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,96 (dd, J = 8,4,
1,8 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,80 až 3,20 (m, 6H) , 2,50 až 2,02 (m, 4H) , 1,82 až 1,13 (m, 18H) , 1,04 až 0,83 (m, 5H).
Příklad 13 (39)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-allyl-l,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
134
Pod argonovou atmosférou se do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 7 (225 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) přidal komplex tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (51 mg) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchala 16 h při teplotě místnosti. Reakční směs se nanesla na kationtoměničovou pryskyřici (BondElut-SCX, Varian Co. Ltd. 0,6 mmol/g, 500 mg/3 ml) a pryskyřice se propláchla methanolem a kromě toho eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu (20 ml) . Pouze roztok, který se eluoval 10% roztokem triethylaminu v methanolu se zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu = 20:1) za vzniku sloučeniny podle vynálezu (122 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,34 (m, 5 H) , 6,00 (m, 1 H) , 5,62 (m, 1 H) ,
5,61 (m, 1 H) , 5,06 (s, 2 H) , 4, 07 (t, J = 5,2 Hz, 1 H) ,
3,77 (m, 4 H) , 3,44 (m, 4 H), 3, 12 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) ,
2,39 (m, 2 H), 2,20 (m, 2 H) , 1,84 (m, , 2 H) , 1,54 (m, 4 H) ,
1,37 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz , 3 H)
01-2091-03-Ma
135
Příklad 14 (35)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-aminobutyl)-9-fenylethyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 5(11) namísto sloučeniny připravené v příkladu 6(7) se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,66 (chloroform ku methanolu ku 28%
NH4OH = 2 0:5:1);
NMR (CD3OD): δ 7,23 (m, 5H), 4,05 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,98 (m, 3H), 2,81 (m, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,16 (m, 2H) , 1,99 (m, 1H) , 1,89 (m, 3H) , 1,53 (m, 3 H) , 1,48 (m,
3H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 15 (35)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N- (4-fenyl)fenylkarbonyl)aminobutyl)-9-fenylethyl-l,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
136
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 14 (42 mg) v dichlorethanu (2 ml) se přidal diisopropylethylamin (35 μΐ) a 4-fenylbenzoylchlorid (33 mg). Reakční směs se míchala 3 h při teplotě místnosti. Reakční směs se nanesla na kationtoměničovou pryskyřici (BondElut-SCX, Varian Co. Ltd., 0,6 mmol/g, 500 mg/3 ml) a pryskyřice se propláchla methanolem a dále se eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu (20 ml). Pouze roztok, který se eluoval 10% roztokem triethylaminu v methanolu se zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu = 10:0 —» 10:1). Do získané sloučeniny se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu za vzniku sloučeniny podle vynálezu (66 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,72
J = 8,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,45
J = 7,2 Hz, 2H), 7,39 až 7,26 (m, 6H) , 4,11 (m, ÍH) ,
až 3,71 (m, 2H) , 3,63 až 3,53 (m, 2H), 3,45 až 3, 30 (m
(d, (t,
3,86
4H)
3,07 (m, 2H), 2,42 (br, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,99 až 1,78 (m, 2H), 1,68 až 1,28 (m, 7H), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
137
Příklad 16
1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-methyl-9-(1-(1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl)-1,4,-diaza-9-azoniaspiro[5.5]undekan jodid
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 2(1) (50 mg) v chloroformu (2 ml) se přidal IN vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) . Reakční směs se míchala 10 min při teplotě místnosti. Vodná vrstva reakční směsi se odstranila. Organická vrstva se propláchla vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Do roztoku získaného zbytku v acetonu (2 ml) se přidal methyljodid (118 μΐ) . Reakční směs se míchala místnosti. Reakční směs se zahustila, nechal vykrystalizovat z diethyletheru za vzniku sloučeniny podle vynálezu (58 mg) mající následující fyzikální data.
h při teplotě Získaný zbytek se
TLC: Rf 0,23(ethyl acetát ku kyselině octové ku vodě = 8:1:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,10 až 6,90 (m, 3H) , 4,60 + 4,49 (s + s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,20 až 4,00 (m, 3H), 3,70 až 3,35 (m, 4H), 3,11 + 2,99 (s + s, 3H), 2,80 až 2,30 (m, 2H), 2,30 až 2,00 (m, 2H), 1,90 až 1,10 (m, 15H), 1,10 až 0,80 (m, 5H).
« · « · · ·
01-2091-03-Ma
138
Příklad 17 (35) -3-(4-(N-Benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-2,5-dioxo-9-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-1-propyl-l,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
NH o
k°\ r= příkladu 8 styrenoxid
Do roztoku sloučeniny připravené v (0,01 g) v 2-propanolu (0,4 ml) se přidal (10 μΐ) . Reakční směs se 4 h vařila pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a nanesla na iontoměničovou pryskyřici (OASIS MCX, Waters, 60 mg), která se před použitím propláchla methanolem (3 ml) . Pryskyřice se propláchla methanolem (2 ml) a eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu (2 ml) . Výluh se zahustil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (13 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,40 až 7,20 (m, 10H) , 5,06 (s, 2H) , 4,03 (m,
1H), 3,40 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,10-2,60 (m, 6H), 2,50 (m,
1H) , 2,40 až 2,00 (m, 2H) , 2,00 až 1,70 (m, 4H) , 1,70 až
1,20 (m, 6H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
139
Příklad 18 (3S) -3-(4-(N-Benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-2,5-dioxo-9-(2-oxo-2-fenylethyl)-1-propyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 8 (0,01 g) v dimethylformamidu (0,4 ml) se přidal triethylamin (6 μΐ) a fenacylbromid (9 mg). Reakční směs se nechala 24 h stát při teplotě místnosti. Reakční směs okyselila přidáním kyseliny octové (0,4 ml). Reakční směs se nanesla na iontoměničovou pryskyřici (OASIS MCX, Waters, 120 mg) před použitím propláchnutou methanolem (6 ml). Pryskyřice se propláchla methanolem (2 ml) a eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu (4 ml) . Výluh se zahustil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (12 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (m, 2H) , 7,54 (m, 3H) , 7,33 (m, 5H) ,
5,05 (S, 2H) , 4,02 (m, 1H) , 4,00 (s, 2H) , 3,44 (m, 2H) ,
3,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 2,40 až 2,10 (m,
2H) , 2,00 až 1,70 (m, 5H) , 1,68 až 1,20 (m, 7H) , 0,94 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma (3S)-1-(2-Methylpropyl)-2,5-dioxo-3-methyl-9-allyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
140
Příklad 19
Do suspenze pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (300 mg) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) a methanolu (1,5 ml) se přidal N-allyloxykarbonyl-4-piperidon (403 mg), isobutylamin (0,22 ml) a N-(terč.butyloxykarbonyl)-L-alanin (381 mg) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchala 20 h při 65°C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a pryskyřice se jímala filtrací. Získaná pryskyřice se propláchla tetrahydrofuranem (3 ml x 4) a dichlormethanem (3 ml x 5) a vysušila. Získala se pryskyřice (3 84 mg) . Do suspenze získané pryskyřice (146 mg) v 1,5M roztoku 2,6-lutidinu v dichlormethanu 1M roztok trimethylsilyltrifluordichlormethanu (2 ml) . Vše se min míchalo při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltrovala a pryskyřice se propláchla dichlormethanem (2 ml x 3). Získaná pryskyřice se suspendovala v 1,5M roztoku 2,6-lutidinu v dichlormethanu (2 ml) a přidal se 1M roztok trimethylsilyltrifluormethansulfonátu v dichlormethanu (2 ml) . Reakční směs se míchala 3 0 min při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku a propláchla dichlormethanem (2 ml x 4), methanolem (2 ml x 4) a dichlormethanem (2 ml x 4) a po vysušení (2 ml) se přidal methansulfonátu v
01-2091-03-Ma
141 poskytla pryskyřici. Získaná pryskyřice se suspendovala v 1,25M roztoku kyseliny octové v toluenu (2 ml). Reakční směs se míchala 20 h při 90°C. Reakční směs se přefiltrovala a pryskyřice se propláchla toluenem (2 ml x 3) a methanolem (2 ml x 4). Filtrát se zahustil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (19 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);
MS (ESI, poz., 20 V): 388 (M + H)+;
HPLC podmínka: F;
HPLC retenční doba: 3,40 min;
NMR (CD3OD) : δ 5,98 (ddt, J = 15,8, 10,4, 5,4 Hz, 1H) , 5,30 (m, 1H) , 5,21 (m, 1H) , 4,59 (m, 2H) , 4,20 až 4,00 (m, 3H) ,
3,85 až 3,60 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 14,2, 8,0 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 14,2, 7,2Hz, 1H) , 2,10-1,70 (m, 5H) , 1,43 (d,
J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,2 Hz, 6H).
Příklad 19(1) (3S)-1-(2-Methylpropyl)-2,5-dioxo-3-methyl-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · acetát
Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (200 mg),
01-2091-03-Ma
142
N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu (252 mg), isobutylaminu (0,123 ml) a N- (terč.butyloxykarbonyl) -L-alaninu (235 mg) se získala sloučenina podle vynálezu (50 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
MS (ESI, poz., 20 V): 358 (M + H)+;
HPLC podmínka: F;
HPLC retenční doba:3,14 min;
NMR (CD3OD) : δ 7,40 až 7,20 (m, 5H) , 4,15 (q, J = 6,8 Hz,
1H) , 3,65 (m, 1H) , 3,55 až 3,35 (m, 3H), 3,25 až 3,05 (m,
3H) , 3,05 , až 2 ,90 (m, 3H) , 2,50 až 2,05 (m, 4H), 1,98 (s,
3H) , 1,92 (m, 1H) , 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,92 (t,
J = 6,4 Hz, 6H).
Příklad 19(2) (3S)-1-(2-Methylpropyl)-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl) aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · acetát
• ch3cooh
01-2091-03-Ma
143
Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (2 00 mg) ,
N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu (252 mg), isobutylaminu (0,123 ml) a N- (terc.butyloxykarbonyl)-Ν' -(benzyloxykarbonyl) -L-lysinu (472 mg) se získala sloučenina podle vynálezu (71 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
MS (ESI, poz., 20 V): 549 (M + H)+;
HPLC podmínka: F;
HPLC retenční doba: 3,49 min;
NMR (CD3OD): δ 7,40 až 7,20 (m, 10H), 5,06 (s, 2H), 4,10 (m
1H) , 3,67 (m, 1H), 3, 60 až 3,40 (m, 3H), 3,28 až 3,05 (m,
5H) , 3,05 až 2,90 (m, 3H) , 2,50 až 2,10 (m, 4H), 1,98 (s,
3H) , 2,05 až 1,70 (m, 3H) , 1,65 až 1,20 (m, 4H), 0,92 (t,
J = 6,2 Hz, 6H).
Příklad 19(3) (35)-1-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-2,5-dioxo-3-methyl-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 acetát
• 2CH3COOH
01-2091-03-Ma
144
Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (2 00 mg) ,
N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu (252 mg) , 4-amino-l-benzylpiperidinu (0,253 ml) a N- (terc.butyloxykarbonyl)-L-alaninu (235 mg) se získala sloučenina podle vynálezu (41 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,10 (chloroform ku methanolu = 10:1);
MS (ESI, poz., 20 V): 475 (M + H)+;
HPLC podmínka: F;
HPLC retenční doba: 3,09 min;
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (m , 5H), 7, ,40 až 7,20 (m, 5H), 4,19 (s,
2H) , 4, 00 (q, J = 6,8 Hz, 1H), , 3 , 80 až 3,53 (m, 4H), 3,53
až 3 ,35 (m, 4H), 3,30 až 3,15 (m, 2H) , 3,15 až 2,90 (m, 3H)
2,55 až 2,30 (m, 3H), 2,30 až 2, 00 (m, 2H) , 1,98 (s, 6H) ,
1,85 až 1,70 (m, 3H), 1,42 (d, J = 7, 0 Hz, 3H).
Příklad 19(4) (39) -1-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 acetát
01-2091-03-Ma
Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (200 mg),
N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu (252 mg), 4-amino-1-benzylpiperidinu (0,253 ml) a N- (terc.butyloxykarbonyl)-Ν' -(benzyloxykarbonyl)-L-lysinu (472 mg) se získala sloučenina podle vynálezu (33 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,12 (chloroform ku methanolu - 10:1);
MS (ESI, poz., 20 V): 666 (M + H)+;
HPLC podmínka: F;
HPLC retenční doba: 3,36 min;
NMR (CD3OD): δ 7,46 (m, 5H), 7,40 až 7,20 (m, 10H), 5,03 (s
2H), 4,19 (s, 2H) , 3,99 (m, 1H), 3,80 až 3,40 (m, 6H), 3,30 až 2,85 (m, 9H) , 2,50 až 2,10 (m, 6H) , 1,98 (s, 6H) , 1,95 až 1,60 (m, 4H), 1,60 až 1,40 (m, 4H).
01-2091-03-Ma
146
Příklad 19(5) (3S)-1-(2,2-Difenylpropyl)-2,5-dioxo-3-methyl-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · acetát
Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (200 mg), N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu (252 mg), 2,2-difenylpropylaminu (307 mg) a N- (terc.butyloxykarbonyl)-L-alaninu (235 mg) se získala sloučenina podle vynálezu (22 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1); MS (ESI, poz., 20 V): 496 (M + H)+;
HPLC podmínka: F;
HPLC retenční doba: 3,58 min;
NMR (CD3OD): δ 7,40 až 7,10 (m, 15H), 4,79 (m, 1H) , 4,16 (m
1H) , 3,93 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H), 3,23 (m, 1H) , . 3,10 až 2,80
(m, 5H), 1,98 (s, 3H) , 1,95 až 1,82 (m, 2H) , 1,70 až 1,15
(m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0 ,70 (m,
1H) .
» · · · · *
01-2091-03-Ma
147
Příklad 19(6) (3S)-1-(2,2-Difenylpropyl)-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzyloxykarbonyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · acetát
Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (200 mg),
N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu (252 mg), 2,2-difenylpropylaminu (307 mg) a N- (terč. butyl oxykarbonyl) -Ν' - (benzyloxykarbonyl) -L-lysinu (472 mg) se získala sloučenina podle vynálezu (18 mg) mající následující fyzikální data.
MS (ESI, poz., 20 V): 687 (M + H)+;
HPLC podmínka: F;
HPLC retenční doba: 3,80 min;
TLC: Rf 0,46 ( chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,40 až 7,00 (m, 20H), 5,06 (s, 2H) , 4, 16 (m,
1H) , 3,93 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,30 až 3,10
(m, 2H), 3,10 až 2,80 (m, 6H) , 1,98 (s, 3H) , 1,95 až 1,85
(m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,70 až 1,30 (m, 8H).
01-2091-03-Ma
148
Příklad 19(7) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-benzyloxyfenylmethyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · acetát
Stejným postupem jako v příkladu 19 a za použití pryskyřice 6 připravené v referenčním příkladu 8 (0,5 g),
N-(2-fenylethyl)-4-piperidonu (0,32 g), n-propylaminu (0,13 ml) a N-(terč.butyloxykarbonyl)-C-benzyl-L-tyrosinu (0,58 g) se získala sloučenina podle vynálezu (68 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,50 až 7,10 (m, 10H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz,
2H) , 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,07 (s, 2H) , 4,31 (m, 1H) ,
3,68 (m, 1H) , 3,40 (m, 1H) , 3,28 až 3,13 (m, 4H) , 3,13 až
2,80 (m, 6H), 2,30 až 2,00 (m, 2H), 1,80 až 1,35 (m, 4H),
0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 20 (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-(2,4,6-trimethoxybenzyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 8 (0,01 g) v dichlorethanu (0,2 ml) se přidal 2,4,6-trimethoxybenzaldehyd (0,013 g), triacetoxyborohydrid sodný (0,015 g) a dimethylf ormamid (0,2 ml). Reakční směs se míchala 50 h při teplotě místnosti. Reakční směs se nanesla na iontoměničovou pryskyřici (OASIS MCX, Waters, 60 mg) před použitím propláchnutou methanolem (3 ml) . Pryskyřice se propláchla methanolem (2 ml) a eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu (2 ml) . Výluh se zahustil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (4,4 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1) ;
NMR (CD3OD): δ 7,33 (m, 5H) , 6,21 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H) ,
4,00 (m, 1H) , 3,80 (s, 9H) , 3,59 (s, 2H) , 3,40 (m, 2H) ,
3,11 (t, J = : 6,6 Hz, 2H) , 3,05 až 2,75 (m, 4H) , 2,40 až
2,00 (m, 2H) , 2,00 až 1,70 (m, 4H) , 1,65 až 1,25 (m, 6H) ,
0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
150 ·· 0000
00 0 00 00 0 0 00 0 · · 0 · ··· · 0 0 0 0 • ··· · · · 0 0 · 0 0 0 0 · 0 0 0 0 •00 00 000 0000 00 00
Příklad 20(1) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-(2,2-dimethylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Stejným postupem jako v příkladu 2 0 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 8 (0,01 g) a pivalaldehydu (8 μΐ) se získala sloučenina podle vynálezu (2,5 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,33 (m, 5H) , 5,06 (s, 2H) , 4,02 (m, 1H) , 3,50 až 3,30 (m, 2H), 3,20 až 3,00 (m, 4H), 3,00 až 2,60 (m 4H) , 2,20 až 2,00 (m, 2H) , 1,90 až 1,70 (m, 3H) , 1,70 až 1,20 (m, 7H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H).
Příklad 21 (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-(3-fenylpropanoyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 8 (0,01 g) v dichlorethanu (0,2 ml) se přidal diisopropylethylamin (6 μΐ) , 3-fenylpropanoylchlorid (5 μΐ) . Reakční směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Reakční směs se vedla kolonou naplněnou kopolymerem aminomethylovaného polystyrenu a 2 % divinylbenzenu (NovaBiochem, AM pryskyřice, 50 mg). Pryskyřice se propláchla dichlorethanem a přefiltrovala. Filtrát se zahustil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (14 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7 ,40 az 7,10 (m, 10H) , 5,06 (s, 2H) , 4,03 (m,
1H) , 3,70 až 3, 55 1 [m, 2H) , 3,28 až 3,00 (m, 5H) , 3,00 až
2,80 (m, 3H) , 2 , 80 až 2,60 (m, 2H), 2,00 až 1,65 (m, 6H) ,
1,65 až 1,40 (m, 6H) r 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Příklad 21(1) (35)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-benzensulfonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma
152
Stejným postupem jako v příkladu 21 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 8 (0,01 g) , diisopropylethylaminu (6 μΐ) a benzensulfonylchloridu (4,5 μΐ) se získala sloučenina podle vynálezu (16 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,80 (m, 2H) , 7,63 (m, 3H) , 7,33 (m, 5H) ,
5,04 (s, 2H) , 3,98 (t, J = 4,8 Hz, ÍH) , 3,60 až 3,35 (m,
2H) , 3,28 až 2,90 (m, 6H) , 2,20 až 1,65 (m, 6H) , 1,65 až
1,20 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 21(2) (3S)-1-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(benzylkarbonylamino)butyl)-9-benzylaminokarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma
153
Stejným postupem jako v příkladu 21 a sloučeniny připravené v příkladu 8 (0,01 g) isokyanátu (4 μΐ) se získala sloučenina podle (16 mg) mající následující fyzikální data.
za použití a benzylvynálezu
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku
NMR (CD3OD): δ 7,40 V az 7,10
2H) , 4,10 až 3,90 (m, 3H) ,
3,00 (m, 4H) , 2,10 v az 1,70
0,87 (t, J = 7,4 Hz , 3H) .
methanolu = 10:1);
(m, 10H), 5,05 (s, 2H), 4,37 (s
3,60 až 3,45 (m, 2H) , 3,30 až
(m, 6H), 1,65 až 1,20 (m, 6H) ,
Příklad 22 (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(3-fenylpropanoyl)aminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma • · • · · · ·
154
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 14 (5 mg) v dichlorethanu (0,5 ml) se přidal pyridin (2 μΐ) a
3-fenylpropanoylchlorid (4 μΐ). Reakční směs se míchala 3 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal methanol a směs se nanesla na iontoměničovou pryskyřici (OASIS MCX, Waters, 60 mg) před použitím propláchnutou methanolem (3 ml) . Pryskyřice se propláchla methanolem (2 ml) a eluovala 10% roztokem triethylaminu v methanolu (2 ml) . Výluh se zahustil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (1,6 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,40 až 7,10 (m, 10H), 4,03 (m, 1H) , 3,60 az
3,30 (m, 2H), 3,14 (m, 2H) , 3,06 až 2,90 (m, 3H) , 2,90 až
2,75 (m, 4H), 2,75 v az 2,60 (m, 3H), 2,45 (t , J = = 7,4 Hz,
2H) , 2,30 až 2,00 (m, 2H) , 2,00 až 1,70 (m, 4H) , 1,70 >✓ az
1,20 (m, 6H), 0,93 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H).
Příklad 22(1) (3S)-1-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-benzensulfonylaminobutyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma
155
H3C
.....i
NH \
O=S;
Stejným postupem jako v příkladu 22 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 14 (5 mg) , pyridinu (2 μΐ) a benzensulfonylchloridu (3 μΐ) se získala sloučenina podle vynálezu (4,4 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,84 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,34 až 7,10 (m,
5H) , 4,01 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 3,55 až 3,30 (m, 2H) , 3,05 až 2,90 (m, 3H), 2,90 až 2,75 (m, 4H), 2,75-2,60 (m, 3H), 2,30 až 2,00 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H), 1,88 až 1,70 (m, 2H) , 1,70 až 1,20 (m, 6H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Příklad 22(2) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(4-(N-benzylkarbamoyl)aminobutyl) -9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma
za použití (5 mg) a podle
Stejným postupem jako v příkladu 22 <
sloučeniny připravené v příkladu 14 benzylisokyanátu (3 μΐ) se získala sloučenina vynálezu (7 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,40 až 7,10 (m, 10H) , 4,30 (s, 2H) , 4,04 (t,
J = 5,0 Hz, 1H), 3,55 až 3,30 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 3,05 až 2,90 (m, 3H) , 2,90 až 2,75 (m, 3H) , 2,75 až 2,60 (m, 2H) , 2,35 až 2,05 (m, 2H), 2,02 až 1,70 (m, 4H) , 1,70 až 1,20 (m, 6H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Příklad 23 l-Cyklopropylmethyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenoxyfenyl)-1,3,9-triazaspiro[5.5]undekan · acetát
01-2091-03-Ma
157
Do suspenze pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 (0,5 g) v tetrahydrofuranu a methanolu (1:1;
ml) se přidal N-allyloxykarbonyl-4-piperidon (0,396 g) , cyklopropylmethylamin (0,189 ml) a N-(terč.butyloxykarbonyl)leucin (0,542 g) a vše se míchalo 18 h při 65°C. Reakční roztok se ochladil na teplotu místnosti a pryskyřice se jímala filtrací. Získaná pryskyřice se propláchla dimethylformamidem (5 ml x 2) , dichlormethanem (5 ml x 2), methanolem (5 ml x 2) a dichlormethanem (5 ml x 2). Do suspenze získané pryskyřice v dichlormethanu (5 ml) se přidala kyselina octová (0,149 ml), hydrid tributylcínu (0,351 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladiový (0) komplex (50 mg) a vše se míchalo 6 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakčního roztoku a propláchla dichlormethanem (5 ml x 4) a dimethyl formamidem (5 ml x 3) . Získaná pryskyřice se suspendovala v 1% roztoku kyseliny octové v dimethylformamidu (5 ml) a přidal se 4-fenyloxybenzaldehyd (0,252 g) a triacetoxyborohydrid sodný (0,277 g) . Vše se míchalo 15 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se jímala filtrací z reakční směsi a propláchla methanolem (5 ml x 1), dimethyl formamidem (5 ml x 3) , methanolem (5 ml x 4) a dichlormethanem (5 ml x 4) . Získaná pryskyřice se suspendovala v 50% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (5 ml) a míchala 5 min při teplotě místnosti.
01-2091-03-Ma • · · · • ·
158
Reakční roztok se přefiltroval a získaná pryskyřice se suspendovala v 50% roztoku kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (5 ml) a míchala 30 min při teplotě místnosti. Pryskyřice získaná odfiltrováním z reakčního roztoku se propláchla dichlormethanem (5 ml x 3) a 1,25M roztokem kyseliny octové v toluenu (5 ml x 3) . Získaná pryskyřice se suspendovala v 1,25M roztoku kyseliny octové v toluenu (5 ml) a míchala 23 h při 90°C. Reakční roztok se přefiltroval. Získaná pryskyřice se propláchla směsí chloroformu a methanolu (1:1; 2 ml x 2) . Filtrát a průplachy se zahustily za vzniku sloučeniny podle vynálezu (274 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,49 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H) ,
7,04 (m, 3H), 4,33 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H),
3,78 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 2,45 až 2,10 (m,
4H), 1,98 (s, 3H, CH3COOH), 1,97 až 1,58 (m, 4H), 0,94 (d,
J = 6,0 Hz, 6H) , 0,51 (m, 2H), 0,36 (m, 2H) .
Příklad 23(1)
1-(Thiofen-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenoxyfenyl)-1,3,9-triazaspiro[5.5]undekan · acetát
• ch3cooh o
01-2091-03-Ma
159
Stejným postupem jako v příkladu 23 a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 (0,5 g), N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu (0,396 g), thiofen-2-ylmethylaminu (0,205 ml) a N- (terč.butyloxykarbonyl)leucinu (0,542 g), 4-fenoxybenzaldehydu (0,252 g) se získala sloučenina podle vynálezu (274 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,48 (m, 2H) , 7,39 (m, 2H), 7,28 (m, 1H) ,
7,18 (m, 2H) , 7,04 (m, 4H) , 6,91 (m, 1H) , 4,86 (s, 2H) ,
4,32 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 8,1, 4, 5 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H) ,
3,49 (m, 2H) , 2,60 až 2,30 (m, 2H) , 2,19 (m, 2H), 1,98 (s,
3H), 1,97 až 1,58 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Příklad 24(1) až 24(119)
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 -> referenčním příkladu 4 a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 a N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, za použití odpovídajících sloučenin namísto n-propylaminu a N-(terc.butyloxykarbonyl)leucinu, a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5 -4 referenčním příkladu 6 ->
příkladu 1 a za použití odpovídající sloučeniny namísto
3,5-dimethyl-1-fenyl-4-formylpyrazolu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
01-2091-03-Ma • · · ·
160
Příklad 24(1) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(4-methoxyfenylmethyl) -9-cyklohexylmethyl-l,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
och3
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,84 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,31 (dd, J = 4,5, 3,6 Hz, 1H) , 3,82 až
3,67 (m, 4H) , 3,49 až 3,30 (m, 3H) , 3, 25 (dd, J = 13,8,
3,6 Hz, 1H) , 3,23 až 3,10 1 (m, 2H) , 2 ,95 až 2,87 (m, 2H),
2,87 (dd, J = = 13,8, 4,5 Hz, 1H), 2,31 (m, 1H), 2, 05 (m, 1H)
1,91 až 1,64 (m, 7H), 1,56 až 1,14 (m, 7H), 1,09 až 0,91 (m,
5H), 0,26 (m, 1H).
Příklad 24(2) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-chlorfenyl)thiofen-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,42 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 3,6 Hz, ÍH), 7,34 (d, J = 3,6 Hz, ÍH), 4,61 (brs, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, ÍH) , 3,95 až 3,72 (m, 2H) , 3,65 až 3,50 (m, 2H) , 3,44 až
3,34 (m, 2H) , 2,50 až 2,12 (m, 4H) , 1,89 až 1,45 (m, 5H) , 1,45 až 1,28 (m, 2H), 1,13 až 0,89 (m, 9H).
Příklad 24(3) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-methoxyfenyl)thiofen-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
162
NMR (CD3OD) : δ 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,33 až 7,26 (m, 2H) , 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,58 (brs, 2H) , 4,01 (dd,
J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,93 až 3,71 (m, 5H), 3,64 až 3,50 (m, 2H) , 3,44 až 3,34 (m, 2H) , 2,49 až 2,12 (m, 4H) , 1,90 až 1,45 (m, 5H), 1,45 až 1,28 (m, 2H), 1,03 až 0,88 (m, 9H).
Příklad 24(4)
1-((2B)-2-Butenyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,44 až 7,35 (m,
2H) , 7,22 až 7,14 (m, 1H) , 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,10 až 7,00 (m, 2H), 5,75 až 5,60 (m, 1H), 5,52 až 5,38 (m, 1H),
4,33 (s, 2H) , 4,15 až 3,93 (m, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8,
4,5 Hz, 1H) , 3,88 až 3,66 (m, 2H) , 3,55 až 3,42 (m, 2H) , 2,52 až 2,35 (m, 2H), 2,28 až 2,08 (m, 2H), 1,90 až 1,57 (m, 3H) , 1,65 (dd, J = 6,3, 1,5 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
163
Příklad 24(5)
1-(Furan-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,43 až 7,36 (m,
3H) , 7,18 (t, J = 7,2 Hz, IH) , 7,09 až 6,99 (m, 4H) , 6,33 (m, IH) , 6,28 (d, J = 3,0 Hz, IH) , 4,69 (s, 2H) , 4,33 (s, 2H), 4,08 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, IH), 3,87 až 3,72 (m, 2H),
3,57 až 3,42 (m, 2H) , 2,65 až 2,38 (m, 2H) , 2,30 až 2,12 (m,
2H) , 1,90 až 1,56 (m, 3H) , 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 24(6)
1-(Thiofen-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,43 až 7,34 (m, 2H) , 7,27 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz,
1H) , 7,09 až 7,00 (m, 5H), 6,91 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H),
4,92 (brs , 2H), 4, 32 (s, 2H) , 4,11 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,84 až 3,66 (m, 2H), 3,53 až 3,41 (m, 2H) , 2,68 až
2,46 (m, 2H), 2,23 \z az 2,06 (m, 2H), 1,95 až 1,59 (m, 3H) ,
0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Příklad 24(7)
1-Cyklopropylmethyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 20:1)
01-2091-03-Ma
165
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,43 až 7,35 (m,
2H) , 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,08 až 7,00 (m, 4H), 4,33
(s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,87 až 3,68 (m,
2H) , 3,56 až 3,43 (m, 2H) , 3,46 až 3,35 (m 2H) , 2,56 až
2,35 (m, 2H) , 2,23 až 2,12 (m, 2H) , 1,95 až 1,58 (m, 3H) ,
1,10 až 0,95 (m, 1H) , 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , , 0,56 až
0,45 (m, 2H), 0,42 až 0,34 (m, 2H).
Příklad 24(8)
1- (2-Fluorfenylmethyl) -2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,42 až 7,34 (m,
2H) , 7,32 až 7,21 (m, 1H) , 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,14
až 7,06 (m, 3H), 7,06 až 6,98 (m, 4H), 4,80 (brs, 2H), 4,30
(s, 2H) , 4,18 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H) , 3,86 až 3,68 (m,
2H), 3,50 až 3,35 (m, 2H) , 2,50 až 2,30 (m, 1H) , 2,30 až
2,14 (m, 3H) , 1,94 až 1,62 (m, 3H) , 0,97 (d, J = 6,3 Hz,
6H) .
01-2091-03-Ma • · ·
166
Příklad 24(9)
1-(3-Methyl-2-butenyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,43 až 7,35 (m,
2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,09 až 7,00 (m, 4H) , 4,97 (br, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 4,20 až 4,00 (m, 2H) , 4,02 (dd,
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,90 až 3,68 (m, 2H), 3,55 až 3,45 (m, 2H) , 2,52 až 2,32 (m, 2H) , 2,30 až 2,08 (m, 2H) , 1,90 až
1,56 (m, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 0,94 (d,
J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 24(10) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(chinolin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ··· · ···· • ···· · · · · · · • · ·· · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
167
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 20 :1) ;
NMR (C D3OD) : δ 9,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H) / 9,35 (d,
J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H) / 8,27 (d,
J = 8,7 Hz, 1H) , 8,24 až 8,16 (m, 1H), . 8,0 i4 až 7, 96 (m, 1H) ,
4,76 (s , 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 4, 00 až 3,85
(m, 2H) , 3,68 až 3,55 (m, 2H) , 3,55 až 3,43 (m, 2H) , 2,76 až 2,56 (m, 2H) , 2,27 až 2,05 (m, 2H) , 1,82 až 1,10 (m, 15H), 1,05 až 0,83 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 24(11) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(benzyloxykarbonylmethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCI
O
O
01-2091-03-Ma
168
TLC: Rf 0,74 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD30D) : δ 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,40 (t,
J = 7,5 Hz, 2H) , 7,33 (m, 5H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ,
7,05 (m, 4H) , 5,12 (s, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,31 (m, 1H) ,
3,88 (m, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 3,50 až 3,35 (m, 4H) , 3,08 (dd, J = 17,7, 4,8 Hz, 1H) , 2,86 (dd, J = 17,7, 3,0 Hz, 1H) ,
2,34 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H) , 1,36 (m, 2H) ,
0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 24(12)
1-(3-Methyl-2-butenyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,96 (dd, J = 8,1,
2,1 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,96 (m, 1H) , 4,26
(s, 4H), 4,22 (s, 2H), 4,10 až 4,00 (m, 3H), 3,84 až 3,68
(m, 2H) , 3,52 až 3,40 (m, 2H), 2,43 až 2,08 (m, 4H), 1,84
až 1,42 (m, 13H) , 1,38 až 1,12 (m, 4H) , 1,04 až 0,85 (m,
2H) .
01-2091-03-Ma l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-((2E)-3-fenyl-2-propenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
169
Příklad 24 (13)
CH,
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD30D) : δ 7,53 až 7,48 (m, 2H) , 7,30-7,40 (m, 3H) ,
6,95 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,2, 8,1 Hz, 1H),
4,07 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
3,86 až 3,75 (m, 2H), 3,60 až 3,52 (m, 2H), 3,42 až 3,34 (m, 2H), 2,42 až 2,18 (m, 4H), 1,82 až 1,14 (m, 15H), 0,96 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H).
Příklad 24(14) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(1,1-dimethylethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
170
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,54 (d, J = 8, 5 Hz, 2H), 7,39 (m, 2H) , 7,18
(t, J = 7,5 Hz , 1H) , 7,08 až 7,02 (m, 4H), 4,34 (s, 2H) ,
3,88 (m, 2H) , 3,62 (s, 1H) , 3,46 (m, 4H) , 2,45 (m, 2H) ,
2,13 (m, 2H), 1,66-1,47 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,02 (s, 9H)
0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 24(15) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(1,1-dimethylethyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma • ·
171
NMR (CD3OD): δ 7,07 (m, ÍH), 6, 99 (d, J = 8,0 Hz, ÍH), 6,91
(d, J = 8,0 Hz, ÍH) , 4,26 (m, 4H), 4,24 (s, 2H), 3,83 (m,
2H), 3,62 (s, ÍH), 3,45 (m, 4H) , 2,42 (m, 2H) , 2,11 (m, 2H)
1,64 až 1,5 (m, 2H) , 1,38 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,95 (t,
J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 24(16) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylthiazol-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,67 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,34 (s, ÍH), 4,73 (s, 2H) , 4,01 (dd,
J = 8,0, 4,5 Hz, ÍH), 3,93 (m, 2H), 3,65 (m, 2H) , 3,41 (m,
2H), 2,53 až 2,41 (m, 2H), 2,48 (S, 3H), 2 ,23 (m, 2H) , 1,85
až 1,52 (m, 5H) , 1,38 (m, 2H) , , 0,96 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) ,
0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Příklad 24(17)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl- 9-(5-methylthiazol- 2 -ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
NMR (CD3OD) : δ 7,34 (s, 1H) , 4,72 (s, 2H), 4,04 (dd,
J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,98 až 3, 86 (m, 2H), 3,67 až 3,63 (m,
2H), 3,44 až 3,38 (m, 2H) , 2,56 až 2,42 (m, 2H) , 2,48 (s,
3H), 2,30 až 2,14 (m, 2H) , , 1,84 až 1,18 (m, 15H) , 0,96 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H) .
Příklad 24(18) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylťhiazol-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
173
NMR (CD3OD) : δ 7,63 (s, 1H) , 4,69 (s, 2H), 4,03 (dd,
J = 7,3, 4,5 Hz, 1H), 3,96 az 3, 82 (m, 2H), 3,72 až 3,58 (m,
2H), 3,42 až 3,37 (m, 2H) , 2,52 (s, 3H), 2,56 až 2,36 (m,
2H), 2,28 až 2,12 (m, 2H) , , 1,80 až 1,12 (m, 15H) , 0,96 (t,
J = 7,5 Hz, 3H) , 0,96 (m, 2H) .
Příklad 24 (19)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-methylthiazol-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,70 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,63 (s, 1H) , 4,69 (brs, 2H) , 4,01 (dd,
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,99 až 3,83 (m, 2H), 3,70 až 3,58 (m, 2H) , 3,44 až 3,34 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H) , 2,50 až 2,33 (m,
2H) , 2,32 až 2,12 (m, 2H) , 1,88 až 1,46 (m, 5H) , 1,45 až
1,31 (m, 2H), 1,01 až 0,90 (m, 9H).
Příklad 24 (20) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,4-benzodíoxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid ··· · ···· • ···· · · · · · · • · ·· · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
174
01-2091-03-Ma
TLC: : Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5,
2,0 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,26 (s, 4H), 4,24
(s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,46
(m, 4H), 2,39 až 2,11 (m, 4H), 1,78 až 1,17 (m, 15H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H).
HPLC podmínka
Kolona: YMC CHIRAL-CD BR, 0,46 x 25cm, YMC,
DB12S05-2546WTI;
Průtok: 0,5 ml/min;
Eluent
Složka A: 0,lM vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného
Složka B: acetonitril
A:B = 84:16;
UV: 235 nm;
Retenční doba: 18 min.
• · » · » ·
01-2091-03-Ma • · · · • · · · · • · · · · ···«· · · · ·
175
Příklad 24 (21) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5,
2,0 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,24 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 2,39 až 2,11 (m, 4H), 1,78 až 1,17 (m, 15H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,95 (m, 2H) .
HPLC podmínka
Kolona: YMC CHIRAL-CD BR, 0,46 x 25cm, YMC, DB12S05-2546WTI;
Průtok: 0,5 ml/min;
Eluent
Složka A: 0,lM vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného
Složka B: acetonitril
A:B = 84:16;
UV: 235 nm;
Retenční doba: 20 min.
01-2091-03-Ma ·«· · ···· • · · · · · · · · · • · ♦ · · · · ··· ·· ··· ··«· ·· ··
176
Příklad 24(22) (3R)-l-Butyl-2, 5-dioxo-3-((IR)-1-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
NMR (CD3OD): δ 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,39 (m, 2H) , 7,18
(t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,08 až 7,01 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) ,
3,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,53
až 3,44 (m, 4H), 2,49 až 2,32 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 2,06
až 1,98 (m, 1H), 1,61 až 1,21 (m, 6H), 1,00 až 0,89 (m, 9H)
Příklad 24 (23) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((lSj-1-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
177
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,39 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,08 až 7,01 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) ,
3,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,53 až 3,44 (m, 4H) , 2,49 až 2,32 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 2,06 až 1,98 (m, 1H), 1,61 až 1,21 (m, 6H), 1,00 až 0,89 (m, 9H)
Příklad 24(24)
1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,70 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7,
7,2 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 až 7,00 (m, 4H), • » • Φ ···Γ
01-2091-03-Ma až 4,10 (m, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,8,
3,70 (τη, 2H) , 3,56 až 3,43 (m, 2H) ,
2,34 až 2,15 (m, 2H), 1,89 až 1,57 (m,
Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
178
4,33 (brs, 2Η) , 4,28
4,5 Hz, 1Η), 3,86 až
2,59 až 2,40 (m, 2H), 6H), 0,94 (d, J = 6,6
Příklad 24(25)
1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 8,4,
2,1 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,26 (s, 4H) , 4,23
(s, 2H) , 4,18 (brs, 2H) , 4,07 (dd, J = 6,9, 4,8 Hz, 1H) ,
3,84 až 3,68 (m, 2H), 3,55 až 3,42 (m, 2H), 2,57 až 2,40 (m, 2H) , 2,32 až 2,12 (m, 2H) , 1,85 až 1,42 (m, 11H) , 1,38 až 1,13 (m, 3H), 1,04 až 0,85 (m, 2H).
01-2091-03-Ma
179
Příklad 24 (26) l-Pentyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,22 (brs, 2H), 4,03 (dd, J = 7,2, 4,5 Hz, 1H), 3,84 až 3,67 (m, 2H) , 3,52 až 3,33 (m, 4H) , 2,43 až 2,07 (m , 4H), 1,83 až 1,42 (m, 9H), 1,41 až 1,13 (m, 8H), 1,04 až 0,85 (m, 5H).
Příklad 24 (27)
1-(3-Methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-(benzyloxymethyl)-9-,(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma • ·
180 ch3 o
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,60 až 7,43 (m, 5H), 7,38 až 7,24 (m, 5H) ,
7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,83 až 6,72 (m, 3H), 4, 96 až
4,70 (m, 2H) , 4,60 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,50 (d,
J = 11,4 Hz, 1H) , 4,29 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H) ,
4,02 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 3,93 až 3,79 (m, 1H) , 3,72
(s, 3H) , 3,70 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H) , 3,70 až 3,60 (m, 1H) , 3,55 až 3,44 (m, 1H) , 3,35 až 3,23 (m, 1H) , 2,58 až 2,05 (m, 10H).
Příklad 24(28) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • ···· * · · · · · • · ·· · · · · ··· ·· ······· · · p ·
181
TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,42 až 7,36 (m,
2H) , 7,18 (m, IH) , 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,05 až 7,02 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, IH), 3,85
až 3,72 (m, 2H), 3,50 až 3,39 (m, 4H), 2,52 až 2,38 (m, 2H) ,
2,24 až 2,11 (m, 2H) , 1,84 až 1,20 (m, 7H), 0,95 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (d,
J = 6,3 Hz, 3H).
HPLC podmínka
Kolona: CHIRALCEL OD-R, 0,46 x 25cm, DATCEL , ODR0CE-HD028;
Průtok: 0,4 ml/min;
Eluent
Složka A: 0,2M vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného
Složka B: acetonitril
A:B = 64:36;
UV: 235 nm;
Retenční doba: 30 min.
01-2091-03-Ma
182
Příklad 24 (29) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,42 až 7,36 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) , 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,05 až 7,02
(m, 2H), 4, 33 (s, 2H), 3, 98 (dd, J = 8, 1 4 ,5 Hz, 1H) , 3,86
až 3,72 (m, 2H), 3,53 až 3,37 (τη, 4H) , 2,47 až 2,: 36 (m, 2H) ,
2,24 až 2, 12 (m, 2H) , 1,80 až 1,30 (m, 7H) , 0,95 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,93 (d,
J = 6,3 Hz, 3H) .
HPLC podmínka
Kolona: CHIRALCEL OD-R, 0,46 x 25cm, DAICEL, ODR0CE-HD028; Průtok: 0,4 ml/min;
Eluent
Složka A: 0,2M vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného
Složka B:acetonitril
A:B = 64:36;
UV: 235 nm;
Retenční doba: 28 min.
01-2091-03-Ma
183
Příklad 24 (30)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklopentylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 8,5,
2,0 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,23
(s, 2H) , 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,46 (m,
2H), 3,37 (m, 2H) , 2 ,36 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,96 (m,
1H), 1,81 (m, 4H), 1,59 (m, 6H) , 1,36 (m, 2H) , 1,15 (m, 2H) ,
0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 24 (31)
1-Propyl-2,5-dioxo-3-(cyklohexylmethyloxymethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
184
TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 10 :D . r
NMR (CD3OD): , δ 7,59 až 7,46(m, 5H), 4,33 (s, 2H) , 4,08 (m,
1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 3,77 (m, 1H) , 3, 59 (m, 2H) ,
3,52 (m, 1H) , 3,25 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2 ,53 (m, 2H) , 2,42
(m, 1H), 2,40 (S, 3H) , 2,39 (S, 3H) , 2,21 (m, 2H) , 1,69 (m,
6H) , 1,52 (m, 2H), 1,21 (m, 4H), 0,95 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) ,
0,88 (m, 2H).
Příklad 24 (32) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(1-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma • · ·
185
NMR (CD3OD): δ 7,06 až 6,90 (m, 3H), 4,26 (s, 4H), 4,23 (s, 2H) , 3,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 3,87 (m, 1H) , 3,70 (τη, 1H) ,
3,58 až 3,42 (m, 4H), 2,56 až 2,30 (m, 2H), 2,20 až 1,98 (m,
2H) , 1,54 až 1,00 (τη, 7H ), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 24(33) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -(1-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,06 až 6,91 (m, 3H) , 4,26 (s, 4H) , 4,23 (s, 2H) , 3,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 3,87 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H) ,
3,56 až 3,40 (m, 4H) , 2,50 až 2,32 (m, 2H) , 2,18 až 1,96 (m,
2H) , 1,62 až 1,17 (m, 7H) , 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
186
Příklad 24(34) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-fenylmethylthiofen-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,32 až 7,21 (m, 5H) , 7,17 (d, J = 3,
1H) , 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,51 (s, 2H) , 4,17 (s, 4,00 (dd, J = 7,8 Hz, 4,5 Hz, 1H) , 3,84 až 3,72 (m,
3,56 až 3,44 (m, 2H), 3,38 až 3,32 (m, 2H), 2,42 až 2,
4H) , 1,84 až 1,30 (m, 7H) , 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Hz, 2H) , 2H) , (m, 0,94
Příklad 24 (35) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-fenylmethylthiofen-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
187
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,32 až 7,21 (m, 5H) , 7,18 (d, J = 3,6 Hz,
1H), 6,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,84 až 3,72 (m, 2H), 3,58 až 3,44 (m, 2H), 3,40 až 3,36 (m, 2H), 2,44 až 2,08 (m, 4H), 1,81 až 1,07 (m, 15H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (m, 2H) .
Příklad 24 (36) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -(2,2-dimethylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 20:1);
01-2091-03-Ma
188
NMR (CD3OD) : δ 7,05 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,92
(d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,23 (s, 2H) , 4,00 (dd,
J = 7,0, 3,0 Hz, 1H), 3,83 až 3,64 (m, 2H), 3,50 (m, 2H ) ,
3,38 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 1,99 (m, 1H) ,
1,55 (m, 1H) , 1,50 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) , 0,99 (s, 9H) ,
0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 24 (37) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -(2,2-dimethylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,05 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,26 (s, 4H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (dd,
J = 7,0, 3,0 Hz, 1H), 3,83 až 3,63 (m, 2H), 3,50 (m, 2H ), 3,38 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 1,99 (dd,
J = 14,0, 3,0 Hz, 1H) , 1,55 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H) ,
1,50 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,95 (t,
J = 7,0 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
189
Příklad 24 (38) (32?) -1- (2-Butynyl) -2,5-dioxo-3- (2,2-dimethylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
NMR (CD3OD): δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7,
7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 až 7,00 (m, 4H),
4,33 (brs, 2H) , 4,33 až 4,09 (m, 2H) , 4,03 (dd, J = 6,9,
3,3 Hz, 1H) , 3,85 až 3,68 (m, 2H) , 3,58 až 3,43 (m, 2H) ,
2,59 až 2,41 (m, 2H) , 2,40 až 2,20 (m, 2H) , 2,03 (dd,
J = 14,4, 3,3 Hz, 1H) , 1,75 (brs, 3H) , 1,56 (dd, J = 14,4,
6,9 Hz, 1H), 0,99 (s, 9H).
Příklad 24(39) (3S)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-(2,2-dimethylpropyl)-9- (4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5] undekan · hydrochlorid • * · · ···· • ···· · · · · · • · · · · ♦ · ··· ·· ······· · · ··
190
01-2091-03-Ma
NMR (CD3OD): δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,10 až 7,00 (m, 4H) ,
4,33 (brs, 2H) , 4,33 až 4,09 (m, 2H) , 4,03 (dd, J = 6,9,
3,3 Hz, 1H) , 3,85 až 3,68 (m, 2H) , 3,58 až 3,43 (m, 2H) ,
2,59 až 2,41 (m, 2H) , 2,40 až 2,20 (m, 2H) , 2,03 (dd, J = 14,4, 3,3 Hz, 1H), 1,75 (brs, 3H), 1,56 (dd, J = 14,4,
6,9 Hz, 1H), 0,99 (s, 9H).
Příklad 24 (40) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cykloheptylmethyl-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,70 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
191
NMR (CD3OD) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 8 ,4,
2,1 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,26 (s, 4H) z 4 ,24
(s, 2H) , 3,99 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, 1H), 3,84 až 3, 70 (m,
2H) , , 3,45 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,37 až 2,ll(m, 4H) Z 1 , 80
až 1,49 (m, 15H) , l,36(m, 2H) , 1,22 (m, 2H) , 0, 95 (t,
J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 24(41) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2,4,6-trimethoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 6,31 (s, 2H) , 4,26 (s, 2H), 4,03 (dd,
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 6H) , 3,84 (s, 3H) , 3, 84 až
3,73 (m, 2H) , 3,54 až 3,33 (m, 4H) , 2,44 až 2,25 (m, 2H) ,
2,24 až 2,03 (m, 2H), 1,84 až 1,12 (m, 15H), 1,06 až 0,85
(m, 5H) .
01-2091-03-Ma
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(3-cyklohexylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
192
Příklad 24 (42)
TLC: Rf 0,71 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,05 až 6,91 (m, 3H), 4,26 (s, 4H) , 4,22 (s,
2H), 4,04 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,67 (m, 1H) ,
3,54 až 3,40 (m, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 2,44 až 2,08 (m, 4H) ,
1,90 až 1,16 (m, 19H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,95 (m,
2H) .
Příklad 24(43) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(3-cyklohexylpropyl)-9-(4 -fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid • ·
01-2091-03-Ma
193
TLC: Rf 0,76 (chloroform ku methanolu
10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,53 až 7,49 (m, 2H) , 7,42 až 7,36 (m, 2H) ,
7,18 (m, 1H), 7,10 až 7,02 (m, 4H) , 4,32 (s, 2H), 4,04 (t,
J = 4,8 Hz, 1H), 3 ,87 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,56 až 3,40
(m, 3H) , 3,35 (m, 1H), 2,48 až 2,12 (m, 4H), 1,86 až 1,10
(m, 19H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,95 (m, 2H).
Příklad 24(44)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(3-cyklohexylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ch3
•N • 2HCI
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,64 (chloroform ku methanolu = 10:1);
194
NMR (CD3OD): δ 7,59 až 7,45 (m, 5H) , 4,31 (s, 2H), 4,06 (t,
J = 5,0 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H) , 3,77 (m, 1H) , 3,63 až 3 ,37
(m, 4H), 2,44 (m, 2H), 2,39 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H), 2,21 (m,
2H) , 1,85 až 1,68 (m, 7H), 1,54 (m, 2H) , 1,39 (m, 4H), 1 ,23
(m, 6H) , 0,96 (t, J
7,5 Hz, 3H),
0,89 (m, 2H).
Příklad 24 (45)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
NMR (CD3OD) : δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,09 až 7,00 (m, 4H) , 4,32 (brs, 2H) , 4,29 (dd, J = 9,9, 3,0 Hz, 1H) , 4,04 až
3,88 (m, 2H) , 3,59 až 3,40 (m, 4H) , 2,46 až 2,21 (m, 4H) ,
2,18 (dd, J = 14,4, 3,0 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 14,4, 9,9 Hz,
1H) , 1,61 až 1,43 (m, 2H) , 1,42 až 1,29 (m, 2H) , 1,28 (s,
6H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
9 99 9 9
01-2091-03-Ma
195
Příklad 24 (46)
1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,61 až 7,45 (m, 5H), 4,32 (s, 2H) , 4,31 až
4,18 (m, 2H) , 4,06 (dd, J = 7,8,4,5 Hz, 1H), 3,93 až 3 ,77
(m, 2H), 3,68 až 3,57 (m, 2H), 2,72 až 2,57 (m, 2H) , 2 ,40
(s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,36 až 2,16 (m, 2H) , 1,92 až 1 ,59
(m, 6H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0, 94 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
Příklad 24 (47)
1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
196
TLC: Rf 0,37 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : 7,60 až 7,43 (m, 5H) , 4,32 (s, 2H) , 4,2
J = 2,1 Hz, 2H) , 4,09 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, ÍH) , 3, 3,78 (m, 2H), 3,68 až 3,56 (m, 2H), 2,66 až 2,51 (m, 2,38 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,36 až 2,16 (m, 2H) , 1, 1,60 (m, 10H), 1,59 až 1,43 (m, ÍH), 1,38 až 1,12 (m 1,06 až 0,87 (m, 2H).
(d, až
2H) , 83 až
3H) ,
Příklad 24 (48) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ch3
• 2HCI
01-2091-03-Ma
197
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD): δ 7,63 až 7,48 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,95 až 3,74 (m, 2H), 3,67 až 3,56 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,72 až 2,58 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,30 až 2,07 (m, 2H), 1,84 až 1,10 (m, 15 Η), 1,02 až 0,92 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 24 (49) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,23 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,19 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,47 až 7,42 (m, 2H) , 7,29 až 7,19 (m, 4H) , 4,55 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,54 až 2,16 (m, 4H), 1,90 až 1,28 (m, 7H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
198
Příklad 24 (50) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,19 (m, 1H) , 8,09 (m , 1H), 7,47 až 7,42 (m,
2H) , 7,29 až 7 ,19 (m, 4H) , 4,55 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, 1H), 3 ,96 (m, 2H) , 3,64 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,48
(m, 2H), 2,36 až 2,16 (m, 2H), 1,82 až 1,14 (m, 15H), 0,96
(t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 až 0,84 (m, 2H).
Příklad 24(51) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylbenzomorfolin-7-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
199
TLC: Rf 0,69 (chloroform ku methanolu = 10:1) ž
NMR (CDC13) : δ 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H) , 6,75
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,28 až 4,25 (m, 2H) , 4,17 (s, 2H) ,
4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,80 až 3,65 (m, 2H) , 3,50
až 3,40 (m, 2H), 3,40 až 3 ,30 (m, 2H), 2,91 (s, 3H) , 2,38
až 2,06 (m, 4H) , 1,78 až 1, 63 (m, 8H), 1,63 až 1,42 (m, 3H) ,
1,40 až 1,18 (m, 6H) , 1, 05 až 0,90 (m, 2H) , 0,95 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 24 (52) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylbenzomorfolin-7-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI
O
01-2091-03-Ma
200
TLC: Rf 0,56 (ch: Loroform ku methanolu = 10:1) /
NMR (CDC13) : δ 7, 00 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,94 (s, IH) , 6,85
(d, J = 7,2 Hz, IH) , 4,31 až 4,29 (m, 2H) , 4,19 (S, 2H) ,
4,00 (dd, J = 7, 8, 4,5 Hz, IH), 3,79 až 3,66 (m, 2H), 3,47
až 3,34 (m, 6H) , 2,97 (S, 3H), 2,45 až 2,34 (m, 2H) , 2,22
až 2,10 (m, 2H) , 1,84 až 1, 75 (m, IH), 1,71 a ž 1,46 (m, 4H)
1,42 až 1,32 (m, 2H), 0,97 až 0,92 (m, 9H).
Příklad 24 (5 3)
l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(N-methyl-N-fenylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 20 :1) Z
NMR (CD3OD) : δ 7,40 až 7,28 (m, 4H), 7,19 až 7,10 (m, 3H) ,
6,94 až 6,86 (m, 2H) , 4,2 13 (S, 2H) , 4, 00 (dd, J = 7,8,
4,5 Hz, IH), 3,86 až 3,63 (m, 2H), 3,55 až 3,30 (m, 4H) ,
3,31 (s, 3H) , 2,46 až 2,27 (m, 2H), 2,26 až 2,06 (m, 2H) ,
1,90 až 1,42 (m, 5H) , 1,44 , až 1,26 (m, 2H) , 0 , 98 až 0, 91
(m, 9H) .
01-2091-03-Ma
201
Příklad 24 (54)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(N-methyl-N-fenylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 20:1) Z
NMR (cd3 OD) : , δ 7,40 až 7,28 (m, 4H) , 7,20 až 7,12 (m, 3H) ,
6,93 až 6,86 (m, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5,
4,8 Hz, 1H) , 3,85 až 3,66 (m, 2H) , : 3,55 až 3,40 (m, 2H) ,
3,40 v az 3,30 (m, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 2,44 až 2,07 (m, 4H) ,
1,84 až 1,40 (m, 10H), 1,40 až 1,10 (m, 5H) , . 1,06 v az 0,85
(m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 24 (55) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)-5-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · ·
202
TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (d,
J = 8,7 Hz, 1H) , 7,22 1 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 6,29 (s,
1H) , 4,09 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,94 (s,
3H), 3,74 (m, 2H), 3,42 (m, 4H), 2,44 (m, 2H), 2,37 (s, 3H)
2,22 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 1,86 až 1,30 (m, 7H), 0,96 (t,
J = 7,8 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d,
J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 24 (56) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)-5-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
203
H3c )
TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,40 (d,
J = 2,7 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H) , 6,22 (s,
1H), 4,09 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz, 1H), 3,93 (s,
3H) , 3,80 (m, 2H) , 3,42 (m, 4H) , 2,38 (m, 2H ), 2,34 (s,
3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,20 (m, 2H) , 1,80 až 1,16 (m, 15H) ,
0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H).
Příklad 24 (57)
1-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (3,5-diethyl-l- (4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 20:1);
• · · ·
01-20 91-03-Ma • · · • · · · · • · • · · • · · · • · · • # • · • · ·
204
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7 ,49 (d,
J = 9 , 0 Hz, 2 Η), 4,31 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,94 až 3,73 (m, 2H), 3,65 až 3,54 (m, 2H) , 3,49 až
3,38 (m, 2H), 2,88 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 2, 77 (q, J = 7,5 Hz
2H) , 2,58 až 2,38 (m, 2H) , 2,30 až 2,12 (m, 2H) , 1,90 až
1,56 (m, 5H) , 1,55 až 1,30 (m, 2H) , 1,31 (t, J = 7,5 Hz,
3H) , 0,99 až 0,94 (m, 12H).
Příklad 24 (58) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-diethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,51 (chlorofor m ku methanolu = 20 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,48 (d,
J = 9,0 Hz, 2 Η), 4,31 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,94 až 3,73 (m, 2H), 3,65 až 3,54 (m, 2H), 3,50 až
3,38 (m, 2H), 2,88 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2, 77 (q, J = 7,5 Hz,
2H) , 2,60 až 2,40 (m, 2H) , 2,28 až 2,09 (m, 2H), 1,85 v az
1,10 (m, 15H) , 1,31 (t , J = 7,5 Hz, 3H), 1,04 až 0,85 (m,
2H) , 0,96 (t, J = 7,5 H [z, 3H) , 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
205
Příklad 24 (59) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,65 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,32 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (d,
J = 7,5 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 4,39 (s, 2H) ,
4,01 (dd, J = 7,5 , 4,5 Hz, 1H) , 3,90 až 3,70 (m, 2H), 3,53
až 3,41 (m, 4H), 2,45 (m, 2H) , 2,25 až 2,12 (m, 2H), 1,78
(m, 1H), 1,72 až 1,50 (m, 4H) , 1,36 (m, , 2H) , 0,97 až 0,93
(m, 9H) .
Příklad 24 (60)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
206
TLC: Rf 0,67 (chloroform ku methanolu = 10 : 1) Z
NMR (CD3OD) : δ 8,31 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8 ,3 Hz, 1H) , 7,44
(t, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,26 (t, J = 7,5 Hz / 1H) , 7, 14 (d,
J = 7,5 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H) z 4,39 (s, 2H) ,
4,04 (dd, J =7,8, 4,6 Hz, 1H), 3,90 až 3, 76 (m, 2H) , 3,52
až 3,38 (m, 4H), 2,58 až 2,36 (m, 2H), 2,25 až 2,11 (m, 2H) 1,80 až 1,42 (m, 10H), 1,42 až 1,17 (m, 5H), 1,05 až 0,85 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 24 (61) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1,3-benzodioxolan-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• · · ·
01-2091-03-Ma
207
NMR (CD3OD) : δ 7,05 až 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 1H) , 6,03 (s,
2H) , 4,26 (s, 2H) , 4,0 i2 (dd, , J = 7,5, 4,5 Hz , 1H) , , 3,84 až
3,68 (m, 2H) , 3,52 až 3,36 (m, 4H), 2,42 až 2,10 (m, 4H) ,
1,88 až 1,32 (m, 7 Ή) , 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,95 (d,
J = 6,3 Hz, 3H :), 0, 94 (d, J =6,3 Hz, 3H).
Příklad 24 (62) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,3-benzodioxolan-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,06 az 7,01 (m, 2H), 6,92 (m, 1H) , 6,03 (S,
2H) , 4,27 (s , 2H) , 4,04 (dd , J = 7,5, 4,5 Hz , 1H) , 3,82 až
3,70 (m, 2H) , 3,56 sz az 3,36 (m, 4H), 2,48 až 2,10 (m, 4H) ,
1,82 až 1,16 (m, 15H), 0,96 (t, J = 7 ,5 Hz, 3H) , 0,96
(m, 2H).
01-2091-03-Ma
208
Příklad 24 (63) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-hydroxy-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,88 (chloroform ku methano lu = 10:1), r
NMR (CD3OD) : δ 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,51 (dd, J = 8,5,
2,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = ; 2,5 Hz, 1H) , 4,26 (s, 2H) , 4,03
(m, 1H), 3,77 (m, 5H), 3,47 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H), 2, 34 (m,
2H) , 2,15 (m, 2H), 1,69 (m, 6H), 1, 52 (m, 4H) , 1,31 ( 5H)
0,95 (m, 5H).
Příklad 24 (64)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylthiofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
209
TLC: Rf 0,83 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,44 (d , J = 8,7 Hz, 2H) , 7, ,36 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,80 (m, 2H) , 3,49 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,50 (s, 3H)
2,36 až 2,11 (m, 4H), 1,69 (m, 10H), 1,39 až 1,23 (m, 5H) ,
0,95 (m, 5H).
Příklad 24(65) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(Jí, Jí-di fenyl amino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
ch3 • HCl
01-2091-03-Ma • · · · • · · » ·
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 20:1);
210
NMR (CD3OD) : δ 7,40 až 7,25 (m, 6H) , 7,13 až 7,01 (m, 8H) ,
4,27 (S, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8 , 4,5 Hz, ÍH), 3,87 až 3,68
(m, 2H), 3,56 až 3, 44 (m, 2H) , 3,44 až 3 , 32 (m, 2H) , 2,48
až 2,32 (m, 2H) , 2,29 až 2,10 (m, 2H), 1,90 až 1,44 (m, 5H) ,
1,44 až 1,30 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,94 (d,
J = 6,3 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Příklad 24(66) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(N, N-difenylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
NMR (CD3OD) : δ 7,41 až 7,26 (m, 6H) , 7,14 až 7,00 (m, 8H) ,
4,27 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, ÍH), 3,88 až 3,68 (m, 2H) , 3,57 až 3,45 (m, 2H), 3,44 až 3,36 (m, 2H), 2,48 až 2,32 (m, 2H) , 2,28 až 2,07 (m, 2H) , 1,84 až 1,44 (m, 10H) , 1,44 až 1,14 (m, 5H) , 1,00 až 0,90 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
·· ····
01-2091-03-Ma • · ·
211
Příklad 24 (67) (35)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD): δ 7,59 až 7,46 (m, 5H), 4,32 (s, 2H), 4,24 (s,
2H) , 4,09 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,65 (τη,
2H) , 2,60 (m, 2H), 2,39 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,26 (m, 2H)
1,88 až 1,66 (m, 10H), 1,53 (m, 1H), 1,25 (m, 3H), 0,96
(m, 2H).
Příklad 24 (68) (3S)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · · · · <
01-2091-03-Ma • · · • · · • · · · • · · ·
212
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,60 až 7 /46 (m, 5H) , 4,32 (s, 2H), 4,26 (m,
2H) , 4,06 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,85 (m, 2H), 3,62 (m,
2H) , 2,60 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2, 38 (s, 3H) , 2,27 (m, 2H)
1,89 až 1,61 (m, 6H) , 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,94 (d,
J = 6,5 Hz, 3H).
Příklad 24 (69) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 20:1);
01-2091-03-Ma
213
NMR (CD3OD): δ 7,59 až 7,45 (m, 5H) , 4,32 (s, 2H) , 4,06 (dd,
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,85 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 3,43 (m,
2H) , 2,53 až 2,44 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2 ,32
až 2,16 (m, 2H), 1,80 až 1,17 (m, 15H) , 1,02 až 0,93 (m,
2H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 24 (70) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 31 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H) , 3,84 (m , 2H), 3,60 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,42 (s, 3H) ,
2,37 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H), 2,52 až : 2,18 (m, 4H) , 1,90 až
1,32 (m, 7H) , 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 3H) , 0,95 (< i, J - = 6,3 Hz,
3H) , 0,94 (d , J = 6,3 Hz, 3H).
• · · «·
01-2091-03-Ma
214
Příklad 24(71) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
NMR (CD3OD): δ 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 33 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H) , 4, 06 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,82 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3 ,42 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H)
2,38 (S, 3H) , 2,36 (s, 3H), 2,56 až 2,14 (m, 3H) , 1,84 až
1,16 (m, 15H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz , 3: Η) , 0 ,97 (m, 2H).
Příklad 24 (72) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
215
TLC: Rf 0,30 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,91 až 3,80 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,52 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,27 až 2,15 (m, 2H) , 1,86 až 1,81 (m, 1H), 1,76 až 1,51 (m, 4H), 1,44 až 1,32 (m 2H) , 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,0 Hz, 3H) ,
0,94 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Příklad 24 (73) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
ch3 • 2HCI
01-2091-03-Ma , 7,48 (d,
7,8, 4,5 Hz, (m, 2H), 2,50 1,80 až 1,51
216
TLC: Rf 0,27 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,57 (d, J = 8.,5 Hz, 2H)
J = 8,5 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,04 (dd, J =
1H), 3,91 až 3,77 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 2,39 (s, 6H) , 2,27 až 2,14 (m, 2H) , (m, 9H) , 1,44 až 1,17 (m, 6H), 1,03 až 0,89 (m, 5H) .
Příklad 24(74)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,23 (chl oroform ku meth anolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,72 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,93 až 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,50
(m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,29 až 2,16 (m, 2H),
1,86 až 1,77 (m, 1H) , 1,74 až 1, 54 (m, 4H) , 1, 44 až 1,34 (m
2H) , 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,0 Hz, 3H) ,
0,94 (d, J = 6,0 Hz, 3H) .
01-2091-03-Ma
217
Příklad 24 (75) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
NMR (CD3OD): δ 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,72 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,92 až 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3 ,45 (m, 2H), 2,50
(m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 až 2,15 (m, 2H) ,
1,80 až 1,51 (m, 9H), 1,44 až 1, 21 (m, 6H) , 1,03 až 0,93
(m, 5H).
Příklad 24(76) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-diethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
218
TLC: Rf 0,70 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,61 až 7,53 (m, 3H) , 7,53 až 7,46 (m, 2H) ,
4,32 (s, 2H), 4,03 (dd , J = 7,5 , 4,5 Hz, 1H), 3,95 až 3,79
(m, 2H) , 3,65 až 3,58 (m, 2H) , 3,50 až 3,38 (m, 2H) , 2,85
až 2,75 (m, 4H), 2,47 (br, 2H) , 2,28 až 2,16 (m, 2H), 1,83
až 1,46 (m, 3H), 1,41 až 1,29 (m, 4H), 0,98 až 0,91 (m, 15H) .
Příklad 24(77) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-diethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,67 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
219
NMR (CD3OD): δ 7,61 až 7,53 (m, 3H), 7,53 až 7,46 (m, 2H) ,
4,32 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,95 až 3,79
(m, 2H), 3,70 až 3,55 (m, 2H), 3,47 až 3 ,31 (m, 2H), 2,91
až 2 ,75 (m, 4H) , 2,60 až 2,45 (m, 2H) , 2,30 až 2,14 (m,
2H) , 1,80 až 1,43 (m, 9H) , 1,43 až 1,15 (m, 8H) , 0,98 až
0,91 (m, 9H).
Příklad 24 (78)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-fenylthiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,03 až 8,00 (m, 2H) , 7,87 (s, 1H) , 7,52 až 7,49 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 4,04 až 3,87 (m, 2H), 3,70 až 3,58 (m, 2H), 3,51 až 3,39 (m, 2H) , 2,58 až 2,38 (m, 2H), 2,26 až 2,13 (m, 2H) , 1,78 až 1,43 (m, 9H), 1,40 až 1,15 (m, 6H), 1,10 až 0,90 (m, 5H)
01-2091-03-Ma
220
Příklad 24(79)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-fenylthiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3C >D) : δ 8,02 až 8,01 (m, 2H), 7,85 (s, 1H) , 7,51 až
7,50 (m, 3H), 4,55 (s, 2H) , 4,03 až 3,86 (m, 3H), 3,68 až
3,59 (m, 2H), 3,45 až 3,36 (m, 2H) , 2,50 až 2,34 (m, 2H) ,
2,29 až 2,16 (m, 2H) , 1,88 až 1, 45 (m , 5H) , 1,36 (q,
J = 7,2 Hz, 2H), 0,97 až 0,93 (m, 9H).
Příklad 24 (80) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(1,4-benzodioxan-2-yl)thiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
221
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,88 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,94 až 6,87 (m, 3H) , 5,66 (dd, J = 6,0, 2,7 Hz, 1H) , 4,62 (dd, J = 11,7,
2,7 : Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,42 (dd, J = 11,7, 6,0 Hz, 1H) ,
4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,88 (m, 2H), 3,58 (m, 2H) ,
3,40 (m, 2H) , 2,48 až 2,16 (m, 4H) , 1,90 až 1,28 (m, 7H) ,
0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0, 94 (d,
J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 24(81) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-trifluormethyl-2 -(morfolin-1-yl)thiazol-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,78 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
222
NMR (CD3OD) : δ 4, 63 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) ,
3,86 až 3,78 (m, 6H), 3,58 (m, 6H), 3 ,40 (m, 2H), 2,44 (m,
2H), 2,22 (m, 2H), 1,88 až 1,32 (m, 8H), 0,97 (t,
J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d,
J = 6,6 Hz, 3H) .
Příklad 24 (82)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(tetrahydropyran-4-ylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : 6 7,60 až 7,46 (m, 5H) , 4,33 (s, 2H) , 4,09 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,98 až 3,78 (m, 4H), 3,68 až 3,56 (m, 2H) , 3,50 až 3,36 (m, 4H), 2,58 až 2,16 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,84 až 1,20 (m, 11H), 0,97 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma l-Butyl-2,5-dioxo-3-(tetrahydropyran-4-ylmethyl )-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
223
Příklad 24 (83)
TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,06 až 6,92 (m, 3H), 4,27 (s, 4H), 4,24 (s, 2H) , 4,07 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,96 až 3,86 (m, 2H) , 3,84 až 3,68 (m, 2H) , 3,52 až 3,36 (m, 6H) , 2,44 až 2,10 (m, 4H), 1,82 až 1,22 (m, 11H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 24 (84) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-karboxyfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
224
TLC: Rf 0,58 octové = 20:2:1 (chloroform ku methanolu ku kyselině
NMR (CD3OD) : δ 8 ,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7 ,68 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2H), 4, 45 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
IH) , 3,94 až 3,76 (m, 2H) , 3,56 až 3,43 (m, 2H) , 3,43 až
3,34 (m, 2H), 2,50 až 2,31 (m, 2H), 2,28 až 2,08 (m, 2H) ,
1,84 až 1,12 (m, 15H) , 1,06 až 0,90 (m , 2H) , 0,95 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 24 (85) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-cyklohexylethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ch3
• 2HCI
01-2091-03-Ma • · ·
225
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,56 až 7,45 (m, 5H) , 4,32 (s, 2H) , 4,02 (t,
J = 4,8 Hz, 1H), 3,98 až 3,85 (m, 1H), 3,85 až 3,70 (m, 1H) ,
3,65 až 3,56 (m, 2H), 3,56 až 3,42 (m, 1H) , 3,42 až 3,30 (m,
1H) , 2, 55 až 2,37 (m, 2H), 2,38 (s, 3H) , 2, 37 (s, 3H), 2 ,30
až 2, ,13 (m, 2H) , 1,92 až 1,78 (m, 2H) , 1,78 až 1,60 (m, 5H) ,
1,60 až 1,48 (m, 2H), 1,48 až 1,32 (m, 2H) , 1,32 až 1,08 (m,
6H) , 0, 96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 až 0,85 (m, 2H).
Příklad 24 (86) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-cyklohexylethyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chlorofo rm ku methanolu = 10:1) Z
NMR (CD; ,OD) : δ 7,05 (d , J = 2,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,1,
2,1 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,23
(s, 2H) , 4,03 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,9 0 až 3,79 (m, 1H) ,
3,76 až 3,62 (m, 1H) , 3,50 až 3,38 (m, 3H) , 3 ,38 až 3,30
(m, 1H) , 2,43 až 2,06 (m, 4H), 1,92 až 1,78 (m, 2H) , 1,78
az 1 , 60 (m, 5H) , 1,60 az 1, 45 (m, 2H), 1 ,42 a ž 1,30 (m, 2H)
01-2091-03-Ma
226
1,30 až 1,08 (m, 6H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,97 až
0,88 (m, 2H).
Příklad 24(87) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,61 až 7,48 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 4,06 (dd,
J = 7,5, 4,5 Hz, ÍH), 3,95 až 3, 78 (m, 2H) , 3,68 až 3,58 (m,
2H) , 3,50 až 3,40 (m, 2H), 2,62 až 2,45 (m, 2H), 2,42 (s,
3H) , 2,40 (s, 3H), 2,30 až 2,12 (m, 2H) , 1,82 až 1,12 (m,
15H) , 0,97 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H) , 0,97 (m, 2H) .
Příklad 24 (88) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methyl-2-fenylthiazol-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · • · · ·
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,75 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,98 až 7,95 (m, 2H) , 7, 55 až 7,50 (m, 3H) ,
4,69 (s, 2H) , 4,01 (dd , J = 7,5 , 4,5 Hz Z 1H) , 3,98 až 3,78
(m, 2H), 3,65 až 3,56 (m, 2H), 3,50 až 3 ,40 (m, 2H) , 2,58
(s, 3H), 2,60 až 2,48 (m, 2H) , 2,27 sz az 2 ,14 (m, 2H) , 1,88
až 1,48 (m, 5H), 1,48 až 1,30 (m, 2H), 0,97 až 0,93 (m, 9H)
Příklad 24(89) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(thiofen-1-yl)thiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
228
NMR (CD3OD): δ 7,81 (s, 1H), 7,67 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,14 (dd, J = 5,4, 3,9 Hz, 1H) , 4,49 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,98 až 3,82 (m, 2H) , 3,62 až 3,55 (m, 2H) , 3,42 (t, J = 7 ,5 Hz, 2H) , 2,58 až 2,40 (m, 2H) , 2,28 až 2,10 (m, 2H) , 1,86 až 1,42 (m, 5H) , 1,46 až 1,30 (m, 2H), 0,97 až 0,93 (m, 9H).
Příklad 24 (90) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(pyridin-4-yl)thiazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,98 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 8,71 (d,
J = 6,9 Hz, 2H) , 8,37 (s, 1H) , 4,66 (s, 2H) , 4,01 (dd,
J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 4,00 až 3,87 (m, 2H), 3,70 až 3,59 (m,
2H) , 3,50 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,72 až 2,58 (m, 2H) , 2 ,25 až 2,08 (m, 2H), 1,88 až 1,46 (m, 5H), 1,46 až 1,35 (m, 2H),
0,97 až 0,92 (m, 9H).
01-2091-03-Ma
229
Příklad 24 (91) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,23 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 3,88 až 3,64 (m, 2H) , 3,56 až 3,38 (m, 4H), 2,58 až 2,37 (m, 2H) , 2 ,24 až 2,08 (m, 2H) , 1,82 až 1,10 (m, 15H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz,
3H) , 0,96 (m, 2H) .
Příklad 24(92) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethoxyfenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · · · · * ···· · · · · *
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 6,74 (d, J = 1, 8 Hz, 2H) , 6,60 (t,
J = 1 .,8 Hz, 1 Η), 4,28 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H) , 3,86 až 3,70 (m, 2H) , 3,83 (s, 6H) , 3,58 až 3,36 (m,
4H) , 2,52 až 2,36 (m, 2H), 2,24 až 2,08 (m, 2H), 1,82 až
1,10 (m, 15H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0 ,96 (m, 2H).
Příklad 24 (93) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-(pyridin-2-yl)furan-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);
v « · · · ·
01-2091-03-Ma
231
NMR (CD3OD) : δ 8,76 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H) , 8,51 (ddd,
J = 8,1, 7,5 , 1,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,85
(dd, J = 8,1 , 5,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,08
(d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = = 7,8,
4,5 Hz, 1H), 3,98 až 3,81 (m, 2H) , 3 ,65-3,55 (m, 2H) , 3,49
(t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,72 až 2,55 (m, 2H), 2,28 až 2,10 (m, 2H), 1,90 až 1,27 (m, 7H), 1,00 až 0,89 (m, 9H).
Příklad 24 (94) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-(pyridin-3-yl)furan-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 9,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,94 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H) , 8,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,10 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,57 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,98 až 3,77 (m, 2H), 3,63 až 3,43 (m, 4H) , 2,73 až 2,55 (m, 2H), 2,28 až 2,09 (m, 2H), 1,89 až 1,27 (m, 7H), 1,00 až 0,89 (m, 9H).
·· · · 1'«
01-2091-03-Ma • φ* φ «φ φφφφ Φφφφ ΦΦ φ ··· φ φ φ φ ·' e φφφφ φ φ·φ· φ • · β · φφφφ φφφ φφ φφφ φ φ φ * φφ φφ
232
Příklad 24(95) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3,5-dimethylpyrazol-l-yl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,52 (chl oroform ku methanolu = 10 : i) ;
NMR (C :d3od) : δ 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,71 (d,
J = θ'1 Hz, 2H) , 6,51 ( s, 1H) , 4,49 (s, 2H) , 4,01 (dd,
J = 7,8 , 4,5 Hz, 1H), 3,8 15 až 3,76 (m, 2H) , 3,58 až 3,48 (m,
4H) , 2, 72 až 2,58 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2, 39 (s, 3H), 2,23
až 2 , 06 (m, 2H) , 1,88 až 1,45 (m, 5H), 1,45 až 1,34 (m, 2H),
0,97 až 0,92 (m, 9H) .
Příklad 24(96) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(5-chlorpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · · · · · · · • ···· · · · · · · • · ·· · · · · ··· ·· ······· ·· ··
233
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,54 (bs, 1H), 8,45 (bs, 1H), 7,87 (bs, 1H) ,
7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4, 39 (s
2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,90 až 3,73 (m, 2H) ,
3,56 až 3,40 (m, 4H), 2,64 až 2,46 (m, 2 Η), 2,24 až 2,09
(m, 2H) , 1,86 až 1,42 (m, 5H) , 1,42 až 1,30 (m, 2H) , 0,97
až 0,92 (m, 9H).
Příklad 24(97) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrimidin-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
234
NMR (CD3OD) : δ 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,68 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 ’ (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,26 (t,
J = 4,8 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H), 3,93 až : 3,72 (m, 2H), 3,60 až 3,35 (m, 4H) , 2,58 až
2,40 (m, 2H) , 2,28 až 2,07 (m, 2H), 1,90 až 1,45 (m, 5H),
1,45 až 1,36 (m, 2H), 0 ,98 až 0,90 (m, 9H)
Příklad 24(98) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 8,63 (d,
J = 5,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 8,07 (dd,
J = 8,7, • 5, 7 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,35 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,93 až 3,72 (m, 2H) , 3,58 až 3,40 (m, 4H) , 2,68 až 2,48 (m, 2H) , 2,26 až 2,06 (m, 2H), 1,90 až 1,46 (m, 5H) , 1,46 až 1,30 (m, 2H), 0,98 až 0,91 (m, 9H).
01-2091-03-Ma
235
Příklad 24 (99)
1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 19:1);
NMR (CD3OD): 5 7,39 až 7,29 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,27 až
4,20 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 3,84 (m, 2H),
3,62 (m, 2H) , 2,59 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) ,
2,34 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 1,92 až 1,60 (m, 6H), 0,96 (d,
J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 24(100) (3R)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl -9- (3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
236
TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 19:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,59 až 7,43 (m, 5H) , 4,31 (s, 2H) , 4,25 (q, J = 2,1 Hz, 2H) , 4,09 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H) , 3,85 (dt, J = 3,0, 12,3 Hz, 2H) , 3,68 až 3,56 (m, 2H) , 2,61 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,83 až 1,43 (m, 8H) , 1,75 (t, J = 2,1 Hz, 3H) , 1,38 až 1,12 (m, 3H) , 0,96 (m, 2H).
Příklad 24(101) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxyfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma • · • · · • • · • · · · • · • • • » · 1 · ft · ·
237
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6 ,97 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6 ,80 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 7,5, 4, 8 Hz,
1H) , 3,86 až 3,70 (m, 2H), 3,52 až 3 , 34 (m, 4H) , 2, 48 až
2,3 0 (m, 2H), 2,28 až 2,10 (m, 2H), 1,88 až 1,44 (m, 5H) ,
1,44 až 1,28 (m, 2H), 0,97 až 0,92 (m, 9H).
Příklad 24 (102) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-2-yl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,70 (t,
J = 7,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,10 až 8,06 (m,
3H) , 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,51 (S, 2H) , 4,01 (dd,
J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,96 až 3,78 (m, 2H), 3,56 až 3,45 (m,
4H) , 2,72 až 2,58 (m, 2H) , 2,24 až 2,08 (m, 2H) , 1,84 až
1,44 (m, 5H), 1,44 až 1,34 (m, 2H), 0,97 až 0,92 (m, 9H).
01-2091-03-Ma
238
Příklad 24(103) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-3-yl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 9,24 (s, 1H) , 8,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,21 (dd, J = 8,4, 5,7 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H) , 3,96 až 3,75 (m, 2H) , 3,58 až 3,44 (m, 4H), 2,64 až 2,50 (m, 2H), 2,25 až 2,08 (m, 2H), 1,88 až 1,48 (m, 5H), 1,48 až 1,32 (m, 2H), 0,97 až 0,92 (m, 9H) .
Příklad 24 (104)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-karboxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
239
TLC: Rf 0,27 (chlorofo rm ku methanolu = 10 :D ;
NMR (CD3OD) : δ 8,19 (d , J = 8,4 Hz, 2H) , 7,61 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 4 ,32 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,96 až 3,74 (m, 2H) , 3,66 až 3,55 (m, 2H), 3,48 až
3,36 (m, 2H), 2,58 az 2,40 (m, 2H), : 2,45 (s, 3H), 2,40 (s,
3H) , 2,32 až 2,14 (m, 2H) , 1,90 až 1,46 (m, 5H), 1,46 až
1,30 (m, 2H), 0,99 až 0,95 (m, 9H) .
Příklad 24(105) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrazin-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 20:1);
01-2091-03-Ma
240
NMR (CD3OD) : δ 8,47 (d
J = 2 ,7 Hz, 1H) , 8,13 (dd,
J = 8 ,4 Hz, 2H) , 7,32 (d,
4,02 (dd, J = 7,5 , 4,5 Hz,
až 3, 46 (m, 2H) , 3,44 až 3,
2,30 až 2,10 (m, 2H), 1,90
2H) , 0,99 až 0,90 (m, 9H) .
• · · ř · · « · · • · · » » · • · · • • • a ·
8,32 (d,
, 7,65 (d,
) (s, 2H) ,
2H) , 3,58
34 (m, 2H)
Příklad 24(106)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,20 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 7,77 (d, J = 8,4 : Hz, 2H), 7,69 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,43 (i S, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8, 4, 5 Hz,
1H) , 3,96 až : 3,74 (m, 2H), 3,58 až : 3,36 (m, 4H) , 2, 55 až
2,38 (m, 2H) , 2, 28 až 2 ,10 (m, 2H) , 1,88 až 1,44 (m, 5H) ,
1,44 až 1,30 (m, 2H), 0, 97 až 0,92 (m , 9H)
01-2091-03-Ma • · · · l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-4-yl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
241
Příklad 24(107)
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,45 (d,
J = 6,9 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,91 (d,
J = 7,8 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4, 8 Hz,
1H) , 3,96 až 3,78 (m, 2H), 3,58 až 3,40 (m, 4H) , 2, 64 až
2,48 (m, 2H), 2,26 až 2,08 (m, 2H), 1,90 až 1,28 (m, 7H) ,
0,96 až 0,93 (m, 9H).
Příklad 24(108) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
242
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,44 až 8,15 (m, 2H) , 7,82 (d, J = 7,2 Hz,
2H) , 7,60 až 7,40 (m, IH), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27
až 7 ,24 (m, IH) , 4,43 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
IH) , 3,92 až 3,70 (m, 2H) , 3,58 až 3,40 (m, 4H) , 2,64 až
2,42 (m, 2H) , 2,28 až 2,06 (m, 2H) , 1,92 až 1,28 (m, 7H) ,
0,97 až 0,94 (m, 9H).
Příklad 24 (109) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(naftalen-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,71 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
243
NMR (CD3OD): δ 8,08 až 7,93 (m, 4H), 7,64 až 7,57 (m, 3H) ,
4,54 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5,4,8 Hz, 1H), 3,96 až 3,80
(m, 2H), 3,60 až 3, 44 (m, 2H), 3,42 az 3 , 36 (m, 2H) , 2,42
až 2,08 (m, 4H), 1,82 až 1,16 (m, 15H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H).
Příklad 24(110) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(6-methoxynaftalen-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,75 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,98 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,85
(d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d,
J = 2,4 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H) , 4,48 (s,
2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,94 až 3,78 (m, 2H) ,
3,93 (s, 3H) , 3,58 až 3,44 (m, 2H), 3,42 až 3,36 (m, 2H) ,
2,48 až 2,30 (m, 2H), 2,24 až 2,08 (m, 2H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H).
01-2091-03-Ma
244
Příklad 24 (111) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
NMR (CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 ' (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,5, 4, 5 Hz,
1H) , 3,90 až 3,70 (m, 2H), 3,56 až 3,36 (m, 4H) , 2, 56 až
2,38 (m, 2H) , 2,25 až 2,10 (m, 2H), 1,84 až 1,44 (m, 5H) ,
1,44 až 1,39 (m, 2H), 0 ,98 až 0, 93 (m, 9H)
Příklad 24(112) l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-(pyridin-4-yl)furan-2-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
245
NMR (CD3OD) : δ 8,80 J = 6,9 Hz, 2H), 7,69 (d, J (d, J
6,9 Hz, 3,6 Hz,
2H) , 1H) ,
8,39
7,08 (d, (d,
J = 3,6 Hz, 1H), 4, 62 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5, Hz,
1H), 3,99 až 3,79 (m, 2H), 3, 65 až 3,43 (m, 4H) , 2,72 až
2,54 (m, 2H), 2,30 \z az 2,10 (m, , 2H) , 1,88 az 1,26 (m, 7H) ,
1,00 až 0,84 (m, 9H).
Příklad 24(113) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklopentylmethyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,66 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• · · ·
01-2091-03-Ma
246
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,40 (t,
J = 7,5 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,05 (m, 4H) , 4,34 (s, 2H) , 4,00 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,82 (m, 2H) , 3,49 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,37 (m , 2H), 2,17 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 1,58 (m, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 24(114) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2,2-dimethylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,40 (t,
J = 7,5 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,04 (m, 4H) ,
4,33 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,2, 3,3 Hz, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,71 (m, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) ,
2,24 (m, 2H) , 2,00 (dd, J = 14,0, 3,3 Hz, 1H) , 1,55 (dd,
J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2,2-dimethylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
247
Příklad 24(115)
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,04 (m, 4H) ,
4,33 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,2, 3,3 Hz, 1H), 3,82 (m, 1H) ,
3,71 (m, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) ,
2,24 (m, 2H) , 2,00 (dd, J = 14,0, 3,3 Hz, 1H), 1 ,55 (dd,
J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,99 (s,
9H) , 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 24(116)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-nitrofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · « ·
01-2091-03-Ma
248
TLC: Rf 0,68 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ > 8,33 (d , J = 8,7Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8 ,7Hz,
2H) , 4,49 (s, 2H) , 4, 03 (dd, J = 7,5, 4,5Hz, 1H) , 3, 93 až
3,76 (m, 2H) , 3,55 až 3,43 (m, 2H), 3 ,40 až 3,31 (m, 2H) ,
2,45 až 2,28 (m, 2H ) , 2,27 až 2,08 (m, 2H) , 1 , 83 až 1, 14 (m
15H) , , 1,04 až 0,86 (m, 5H) .
Příklad 24(117) (3R)-1-(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-fenylmethyl-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);
0 0··0
01-2091-03-Ma
249
NMR (CDC13) : δ 7,38 až 7,14 (m, 10H), 6,00 až 5,75 (m, 1H) , 4,40 až 4,15 (m, 2H), 3,92 až 3,58 (m, 3H), 3,58 až 2,25 (m 13H), 2,18 až 1,45 (m, 1OH).
Příklad 24 (118) (3Sj-1-(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-fenylmethyl-9-(4-fenylbutyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
NMR (CDCI3) : δ 7,40 až 7,15 (m, 10 Η), 6,05 až 5,80 (m, 1H) 4,40 až 4,10 (m, 2 Η), 3,90 až 3,55 (m, 3 Η), 3,55 až 2,20 (m, 13 Η) , 2,18 až 1,45 (m, 10 H) .
Příklad 24(119) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(3-(benzyloxykarbonylamino)propyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
HN
TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,40 až 7,20 (m, 10 Η), 5,06 (s, 2 Η) , 4,09
(dd, J = 5,2, 4,6 H z, 1 Η) , 4,00 až 3,70 (m, 2 Η), 3, 70 až
3,55 (m, 2 Η), 3,50 až 3,30 (m, 4 Η) , 3,20 až 3,00 (m, 4 H)
2,65 až 2,35 (m, 2 Η) , 2,30 až 2,10 (m, 2 H) , 2,00 až 1,75
(m, 2 Η), 1,70 až 1 ,40 (m, 4 Η), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) .
Příklad 25 l-Butyl-2,5-dioxo-3-(karboxymethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl
01-2091-03-Ma
251
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 24 (11) (173 mg) v methanolu (5 ml) se přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) . Reakční směs se míchala 3 h při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselila na hodnotu pH 4 přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Získaný zbytek se rozpustil v
1.4- dioxanu a přidal se do něj 4N roztok chlorovodíku v
1.4- dioxanu. Reakční směs se zahustila. Získaný zbytek se propláchl diethyletherem a vysušil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (127 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);
NMR (CD3OD) : 7,55 až 7,53 (m, 2H) , 7,42 až 7,36 (m, 2H) ,
7,20 až 7,15 (m, 1H) , 7,07 v az 7,02 (m, 4H), 4,33 (s, 2H),
4,27 (t, J = 4,5 Hz, 1H) , 3,96 až 3,90 (m, 1H) , 3,72 až
3,66 (m, 1H) , 3,54 až 3,38 (m, 4H) , 2,97 (dd, J = 18,0, 4,8
H z, 1H), 2,79 (dd, J = 18,0, 4,8 Hz, 1H), 2,50 až 2,36 (m, 3H) , 2,27 až 2,16 (m, 1H) , 1,62 až 1,48 (m, 2H) , 1,41 až 1,30 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 26(1) až 26(3)
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 -> referenčním příkladu 4, za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 a N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu a za použití odpovídajících sloučenin namísto n-propylaminu a N- (terc.butyloxykarbonyl) leucinu, a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5 -> referenčním příkladu 6 ->
• ·
01-2091-03-Ma
252 příkladu 1 za použití odpovídající sloučeniny namísto 3,5-dimethyl-l-fenyl-4-formylpyrazolu, a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 25, v důsledku acetylace části hydroxyskupiny, se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 26(1)
1-(3-Hydroxybutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : 8 7,54 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,04 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,02 (m, 1H) , 3,80 (m, 3H) , 3,51 (m, 4H) , 2,46 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,85 až 1,57 (m, 5H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 9,0 Hz, 6H) .
01-2091-03-Ma
253
Příklad 26(2)
1-(3-Hydroxypropyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,40 J = 7,5 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,04 (m, 4,34 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,5, 4,0 Hz, 1H), 3,80 (m, 3,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,48 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), (m, 2H) , 1,82 až 1,58 (m, 5H) , 0,94 (d, J = 6,0 Hz,
0,93 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
(t, 4H) , 2H) , 2,20 3H) ,
Příklad 26(3)
1-(2-Hydroxybutyl)-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid • · • · • · · · • ·
01-2091-03-Ma
254
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD; 3OD) : δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7,
7,5 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,10 až 7,00 (m, 4H)
4,32 (s , 2H) , 4,03 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 3,96 až 3,41
(m, 6H) , 3,2 '.Ί až 3,14 (m, 1H) , 2,68 až 2,53 (m, 1H) , 2,37
až 2 , 26 (m, 3H), 1,94 až 1,24 (m, 5H) , 1,08 až 0,82 (m, 9H)
Příklad 27 l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-aminofenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid
Pod argonovou atmosférou se do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 24(116) (50 mg) v methanolu přidal % roztok palladia na uhlíku (10 mg). Pod vodíkovou • · · ·
01-2091-03-Ma
255 atmosférou se reakční směs míchala 20 min při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltrovala přes Celíte (obchodní označení). Filtrát se zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu =50:1 -» 30:1 -> 20:1). Získaná sloučenina se rozpustila v methanolu a přidal se 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu. Vše se zahustilo. Získaný zbytek se propláchl diethyletherem a vysušil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (34 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,21 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,80 (d , J = 8,4 Hz, 2H) , 7 ,47 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,86 až 3,74 (m, 2H) , 3,52 až 3,45 (m, 4H) , 2,65 až
2,52 (m, 2H) , 2,24 až 2,08 (m, 2H) , : L, 80 až 1 ,16 ( m, 15H),
0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (m, 2H).
Příklad 28 l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((4-methylfenyl)sulfonylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCI
01-2091-03-Ma « ·
256
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 28 (33 mg) v pyridinu (2 ml) se přidal p-toluensulfonylchlorid (21 mg) . Reakční směs se míchala 27 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila a přidal se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vše se extrahovalo ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu = 10:1). Získaná sloučenina se rozpustila v methanolu, přidal se 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu a vše se zahustilo. Zbytek se propláchl diethyletherem a vysušil za vzniku sloučeniny podle vynálezu (27 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,41 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,22 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,2, 4,5 Hz,
1H), 3,78 (m, 2H) , 3,42 (m, 4H) , 2,42 až 2,06 (rn, 4H) , 2,37
(s, 3H) , 1,82 až 1,10 (m, 15H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,
0,95 (m, 2H).
Příklad 28(1) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(fenylkarbonylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
257
Stejným postupem jako v příkladu 28 a za použití benzoylchloridu namísto p-toluensulfonylchloridu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,61 až 7,50 (m, 5H) , 4,34 (s, 2H) , 4,05
(dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,42 (m, 4H), 2,24
(m, 4H) , 1,82 až 1,16 (m, 15H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
0,96 (m, 2H) .
Příklad 29 (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-benzyloxymethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma
258
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 -> referenčním příkladu 6 —> příkladu 1, a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 a N-benzyloxykarbonyl-4-piperidonu, O-benzyl-N-(terč.butyloxykarbonyl)-L-šeřinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,66 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CDC 13) : δ 7,40 až 7,25 (m, 10H) , 6,09 (brs, 1H) , 5,15
(s, 2H) , 4,5 >4 (s, 2H) , 4,20 až 3,98 (br, 2H) , 4,18 (dd,
J = 8,4, 3,6 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 9,3, 3,6 Hz, 1H) , 3,80
až 3 , 56 (br, 1H), 3,66 (dd, J = 9,3, 8,4, Hz, 1H), 3, 45 až
3,12 (m, 3H) , 2,02 až 1,75 (m, 4H) , 1,57 až 1,39 (m, 2H) ,
1,38 až 1,20 (m, 2H) , 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 30 (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma • · ·
259
Do roztoku sloučeniny připravené v přikladu 29 (245 mg) v dichlormethanu (5 ml) se při -40 °C přidal IM roztok tribromboranu v dichlormethanu (1,4 ml) a vše se míchalo 3 h při -20 °C. Do reakční směsi se přidala voda a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vše se extrahovalo ethylacetátem. Extrakt se propláchl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu = 30:1) za vzniku sloučeniny podle vynálezu (173 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CDC13) : δ 7,42 až 7,27 (m, 5H), 6,26 až 6,15 (br, 1H),
5,16 (s, 2H) , 4,26 až 4,00 (m, 2H) , 3,98 až 3,82 (m, 2H) ,
3,84 až 3,60 ' (br, 1H), 3,43 až 3,13 (m, 4H), 2,80 až 2,68
(br, 1H), 2, 05 až 1,75 (m, 4H), 1,58 až 1,40 (m, 2H), 1,40
až 1 ,20 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 31 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan ·· · · · *
01-2091-03-Ma
260
Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 30 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,21 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);
NMR (dg-DMSO) : δ 7,83 (brs, IH) , 5,10 až 4,90 (br, IH) , 3,88 až 3,78 (m, IH), 3,76 až 3,65 (m, IH), 3,58 až 3,48 (m,
IH) , 3,28 až 3,18 (m, IH) , 3, 18 až 3, 04 (m, , 3H) , 2,88 až
2,75 (m, 2H) , 1,94 až 1,83 (m , IH) , 1, 83 až 1,64 (m, 3H) ,
1,56 až 1,42 (m, IH) , i, 42 až 1, 20 (m, 3H) , 0,88 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 32(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
261
CH3
O \
OH
Stejným postupem jako v příkladu 10 za použití 4-fenyloxybenzaldehydu a sloučeniny připravené v příkladu 31 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,43 až 7,35 (m,
2H) , 7,22 až 7,14 (m, 1H) , 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,06 až 7,00 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,03 až 3,90 (m, 3H), 3,79 až 3,66 (m, ÍH) , 3,65 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H) , 3,61 až 3,42 (m, 3H) , 3,30 až 3,18 (m, ÍH), 2,50 až 2,24 (m, 3H) , 2,24 až 2,12 (m, ÍH), 1,76 až 1,58 (m, ÍH), 1,54 až 1,26 (m,
3H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 32(2) (35) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9- (3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
262
lil
OH
Stejným postupem jako v příkladu 10 za použití l-fenyl-3,5-dimethyl-4-formylpyrazolu a sloučeniny připravené v příkladu 31 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku
NMR (CD3OD) : δ 7,61 až 7,46
3,92 (m, 3H) , 3,83 až 3,7
2,4 : Hz, 1H) , 3,66 až 3,52
2,64 až 2,50 (m, 1H), 2,50
2,39 (s, 3H) , 2,28 až 2,15
1,58 až 1,30 (m, 3H) , 0,96
methanolu = 10:1);
(m, 5H) , 4,32 (s, 2H) , 4,08 až
1 (m, 1H) , 3,66 (dd, J = 10,5,
(m, 3H), 3,40 až 3,25 (m, 1H) ,
až 2,40 (m, 2H), 2,41 (s, 3H),
(m, 1H), 1,80 až 1,58 (m, 1H),
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
Referenční příklad 11: příprava sloučeniny 7
OH
01-2091-03-Ma
263
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 -> referenčním příkladu 4, za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2 a I7-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, n-butylaminu a 27-(terč. butyl oxy karbonyl)leucinu, a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5, za použití 4-hydroxybenzaldehydu namísto 3,5-dimethyl-l-fenyl-4-formylpyrazolu se získala sloučenina 7.
Referenční příklad 12: příprava sloučeniny 8
Do suspenze sloučeniny připravené v referenčním příkladu 11 (60 mg) v dichlormethanu (2 ml) se přidal trifenylfosfin (80 mg), 1M roztok cyklopentanolu v dichlormethanu (0,302 ml) a diethylazodikarboxylát (0,137 ml). Reakční směs se míchala 18 h při teplotě místnosti. Reakční roztok se přefiltroval. Získaná pryskyřice se propláchla dichlormethanem (2 ml x 4), methanolem (2 ml x 3) a dichlormethanem (3 ml x 4) za vzniku sloučeniny 8.
01-2091-03-Ma
264
Příklad 33 l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-cyklopentyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
příkladu 6 —> příkladu 1 a za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 12 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,83 (m, 1H) , 4,25 (brs , 2H), 4,00 (dd,
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,86 až 3,65 (m, 2H) , 3,53 až 3, 27 (m
4H) , 2,40 až 2,06 (m, 4H) , 2, 02 až 1,43 (m, 13H) , 1, 43 až
1,24 (m, 2H), 1,01 až 0,90 (m, 9H) .
Příklad 33(1) až 33(6)
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 11, za použití odpovídající sloučeniny namísto n-butylaminu a N- (terč.butyloxykarbonyl)leucinu a stejnou metodou, jaká je popsaná v referenčním příkladu 12 ->
01-2091-03-Ma
265 příkladu 33, za použití odpovídající sloučeniny namísto cyklopentanolu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 33(1) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-diethylaminoethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu ku 28% roztoku
NH4OH = 80:10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,40 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 5,1 Hz, 1H) , 3,84 až 3,67 (m, 2H) , 3,63 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,50 až 3,40 (m, 4H) , 3,40 až 3,31 (m, 4H) , 2,58 až 2,41 (m, 2H) , 2,23 až 2,04 (m, 2H) , 1,82 až 1,42 (m, 10H), 1,41 až 1,12 (m, 11H), 1,04 až 0,87 (m, 5H).
01-2091-03-Ma
266
Příklad 33(2)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-dimethylaminoethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
H3C 3 \
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu ku 28% roztoku
NH4OH = 80:10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,13 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) ,
4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,84 až 3, 67 (m, 2H) , 3,61
(t, J = 4,8 Hz, 2H) , 3 ,50 až 3,38 (m, 4H) , 2,98 (s, 6H) ,
2,59 až 2,42 (m, 2H), 2,24 až 2,03 (m, 2H), 1,83 až 1,12 (m, 15H), 1,04 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 33(3) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-propyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
267
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,01 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,27 (brs, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,85 až 3,67 (m, 2H) , 3,53 až 3,33 (m, 4H), 2,45 až 2,27 (m, 2H), 2,26 až 2,07 (m, 2H), 1,86 až 1,14 (m, 17H) , 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,00 až 0,89 (m, 5H).
Příklad 33(4)
1-(Thiofen-2-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-cyklopropylmethyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCI
01-2091-03-Ma
268
TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD30D) : δ 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 5,4,
0,9 Hz, 1H), 7,06 až 6,97 (m, 3H) , 6,91 (dd, J = 5,4,
3,6 Hz, 1H) , 4,95 až 4,85 (m, 2H), 4,27 (brs, 2H), 4,14 (dd,
J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,84 až
3,66 (m, 2H) , 3,51 až 3,39 (m, 2H), 2,59 až 2,36 (m, 2H) ,
2,24 až 2,07 (m, 2H), 1,84 až 1,44 (m, 8H), 1,35 až 1,12 (m,
4H) , 1,04 až 0,85 (m, 2H) , 0,66 až 0,57 (m, 2H) , 0,38 až
0,31 (m, 2H).
Příklad 33(5)
1-But yl-2,5 -dioxo-3 -cyklohexy1methyl-9-(4-cyklopropy1methyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 4,26 (brs, 2H), 4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H) , 3,84 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,83 až 3,66 (m, 2H) , 3,51 až 3,33 (m, 4H), 2,44 až 2,26 (m, 2H), 2,25 až 2,06 (m, 2H),
01-2091-03-Ma
269
1,82 až 1,12 (m, 16H) , 1,04 až 0,86 (m, 5H) , 0,66 až 0,57 (m, 2H), 0,38 až 0,31 (m, 2H).
Příklad 33(6) l-Butyl-2., 5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (4-cyklopropylme thyl oxy fenyl methyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,01 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,26 (brs, 2H), 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,84 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,84 až 3,66 (m, 2H), 3,50 až 3,33 (m, 4H), 2,43 až 2,26 (m, 2H), 2,26 až 2,08 (m, 2H), 1,89 až 1,43 (m, 5H), 1,43 až 1,17 (m, 3H), 1,00 až 0,88 (m, 9H), 0,66 až 0,58 (m, 2H), 0,38 až 0,31 (m, 2H).
Příklad 34 l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(dimethylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
Stejným postupem jako v příkladu 10 za použití 4-dimethylaminobenzaldehydu a sloučeniny připravené v příkladu 9(1) se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,26 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,78 (d, J = 8, 7 Hz, 2H), 7,59 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2 Η) , 4,39 (s, 2: Η) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,8, Hz,
1H) , 3,90 až 3,70 (m, 2H) , 3,52 až 3,40 (m, 4H), 3,26 (s,
6H) , 2,64 až 2,47 (m, 2H) , 2,24 až 2,04 (m, 2H) , 1,82 až
1,12 (m, 15H) , 1,04 až 0,88 (m, 5H).
Příklad 34(1) l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(diethylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
Stejným postupem jako v příkladu 34 za použití 4-diethylaminobenzaldehydu namísto 4-dimethylaminobenzaldehydu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,94 až 7,78 (m, 2H) , 7,72 až 7,52 (m, 2H) ,
4,43 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4,8, Hz, 1H) , 3,92 až 3,73
(m, 2H), 3,73 až 3 , 60 (m, 4H) , 3,54 až 3 ,40 (m, 4H), 2,63
až 2,45 (m, 2H), 2,25 až 2,05 (m, 2H), 1,82 až 1,10 (m, 21H), 1,04 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 35 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • ·
01-2091-03-Ma
272
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 —» referenčním příkladu 6 -» příkladu 1, za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2, N-benzyloxykarbonyl-4-piperidonu, n-butylaminu a N-(terc.~ butyloxykarbonyl)-L-leucinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,67 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,35 (w 1, 5H) , 6,50 (brs, 1H) , 5,15 (s, 2H) ,
4,08 (m, 2H) , 3,96 (m, 1H), 3,62 (brs, 1H), 3 ,44 (brs, 1H) ,
3,26 (m, 2H) , 1,95 až 1,76 (m, 4H), 1,61 až 1,45 (m, 5H) ,
1,31 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6 ,3 Hz,
3H) , 0,91 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H).
Příklad 36 (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 35 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,02 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H) , 3,80 (dd,
J = 12,5, 4,0 Hz, 1H) , 3,72 (dd, J = 12 ,5, 4,0 Hz, 1H) ,
3,39 (m, 4H) , 2,34 až 2,09 (m, , 4H) , 1,88 až 1,50 (m, 5H) ,
1,37 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0, 95 (d, J = 6 ,5 Hz,
3H) , 0,94 (d, J = 6 ;,5 Hz, 3H).
Příklad 37 (1) až 37 (88)
Stejným postupem jako v příkladu 10 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 36 a odpovídajících derivátů aldehydu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 37(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(5-(3-methyl-4-chlorfenyl)-1-(4-methylfenylmethyl)pyrazol-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
274
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu
20:1);
(CD3OD) : δ 7,42 (d / J = 8,1 Hz, 1H) , 7 ,28 (d,
1,5 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J =8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,1 1 (d,
8,1 Hz, 2H) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,65 (s, 1H) ,
(s, 2H) , 4,· 40 (s, 2H) , 4, ,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) ,
až 3,76 (m, 2H) , 3 ,64 až 3,52 (m, 2H), 3,46 až 3, 35 (m
2H), 2,56 až 2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,30 až 2,10 (m, 2H), 1,91 až 1,46 (m, 5H), 1,46 až 1,30 (m, 2H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Příklad 37(2) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-dimethylaminofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
275
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,58
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 1H), 3,82 (m, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,26 (s, 6H), 2,56 (m, 2,18 (m, 2H) , 1,88 až 1,30 (m, 7H) , 0,95 (t, J = 7,2 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H) (d, Hz, 2H) , Hz,
Příklad 3 7(3) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-diethylaminofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
276
NMR (CD3OD) : δ 7,96 až 7,82 (m, 2H), 7,74 až 7,55 (m, 2H) ,
4,40 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,93 až 3,60
(m, 6H), 3,55 až 3,40 (m, 4H), 2,65 až 2,48 (m, 2H), 2,25
až 2 ,06 (m, 2H), 1,89 až 1,26 (m, 7H) , 1,15 (t, J = 7,2 Hz,
6H) , 1,00 až 0 ,87 (m, 9H).
Příklad 37(4) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,45 až 7,42 (m, 2H), 7,02 až 6,99 (m, 2H), 4,40 až 4,31 (m, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 3,83 až 3,70 (m, 2H), 3,47 (brd, 2H), 3,42 až
3,35 (m, 2H), 2,43 až 2,32 (m, 2H), 2,24 až 2,11 (m, 2H), 2,00 až 1,93 (m, 2H) , 1,86 až 1,32 (m, 15H) , 0,97 až 0,92 (m, 9H) .
01-2091-03-Ma
277
Příklad 37(5) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,70 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,52 až 7,47 (m, 2H) , 7,22 až 7,19 (m, 2H) ,
7,04 až 7,00 (m, 2H), 6,94 až 6,90 (m, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 3,86 až 3,73 (m, 2H), 3,48 (brd, 2H), 3,42 až 3,34 (m, 2H), 2,45 až 2,33 (m, 5H), 2,25 až 2,12 (m, 2H), 1,85 až 1,48 (m, 5H), 1,41 až 1,31 (m, 2H), 0,97 až 0,92 (m, 9H).
Příklad 37(6) (35) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (4- (4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
278
TLC: Rf 0,65 (chloroform ku methanolu
NMR (CD3OD) : δ 7,49 až 7,46 (m, 2H) ,
4,31 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 8,0, 4,5 (m, 5H), 3,48 (brd, 2H), 3,40 až 3,31 (m, 2H) , 2,25 až 2,12 (m, 2H) , 1,83 až 1,30 (m, 2H), 0,97 až 0,92 (m, 9H) = 10:1);
7,00 až 6,94 (m,
Hz, 1H), 3,84 až (m, 2H), 2,42 až až 1,48 (m, 5H),
6H) , 3,71 2,30 1,41
Příklad 37(7) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-butylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
01-2091-03-Ma
279
IH), 3, 84 až 3,68 (m, 2H) , 3 ,54 až 3,36 (m, 4H), 2,67 (t,
J = 7,8 Hz, 2H), 2,48 až 2,30 (m, 2H) , 2,26 až 2,08 (m, 2H)
1,90 až 1,28 (m, 11H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d,
J = 6,3 Hz, 3H), 0, 94 (d, J =6,3 Hz, 3H), 0,94 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 37(8) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(2-methylpropyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,47 (d, J = 6,9 Hz, 2H),7,30 (d, J = 6,9 Hz,
2H) , 4,33 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, IH), 3,90 až
3,70 (m, 2H), 3,56 až 3,34 (m, 4H) , 2,53 (d, J = 7,2 Hz,
2H) , 2,53 až 2,30 (m, 2H) , 2,24 až 2,08 (m, 2H) , 1,96 až
1,26 (m, 8H) , 0,95 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J - 6,6 Hz,
3H) , 0,94 (d, J = 6 ,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
9999
01-2091-03-Ma
99 9 99
9 9 99 · 9 99 9
9 9 · · * 9 9
99 9 9 9 ···· 9 » 9 9 · 9 9 9 9
999 99 999 9999 99 99
280
Příklad 37(9) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,17 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 až 7, 04 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,02
(dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,88 až 3,68 (m, 2H) , 3, 58 až
3,36 (m, 4H), 2,46 až 2,10 (m, 4H), 1,90 až 1,24 (m, 7H) ,
0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 37(10) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-hydroxy-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
281
TLC: Rf 0,20 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,03 až 6,94 (m, 3H) , 4,23 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,84 až 3,68 (m, 2H) , 3,56 až 3,36 (m, 4H), 2,42 až 2,08 (m, 4H), 1,88 až 1,24 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 37 (11) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-fluorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,48 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);
NMR (CD3OD) : 6 7,64 až 7,54 (m, 2H) , 7,37 až 7,27 (m, 2H) , 4,45 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,94 až 3,81
01-2091-03-Ma
282
(m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,19 (m,
2H) , 1,82 až 1, 49 (m, 5H), 1,35 (m, 2H) , 0,95 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,93 (d,
J = 6,5 Hz,
3H) .
Příklad 37 (12) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(3-fluorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,52 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);
NMR (CD3OD): δ 7,52 (dt, J = 8,3, 6,0 Hz, ÍH), 7,41 až 7,37 (m, 2H) , 7,26 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,01 (dd,
J = 7,5, 4,5 Hz, ÍH), 3,89 až 3,76 (m, 2H), 3,50 až 3,38 (m 4H) , 2,48 až 2,38 (m, 2H) , 2,25 až 2,12 (m, 2H) , 1,84 až 1,75 (m, ÍH) , 1,72 až 1,46 (m, 4H) , 1,42 až 1,28 (m, 2H) , 0,99 až 0,92 (m, 9H).
Příklad 37 (13) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fluorfenylmethyl) -1, 4, 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · * · ···· • ···· · ···· · • · ·· ···· ··· ·· ······· ·· · ·
283
TLC: Rf 0,33 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,60 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H) , 7,24 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 3,99 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,78 (m, 2H) , 3,49 až 3,35 (m, 4H) , 2,44 až 2,13 (m,
4H) , 1,84 až 1,46 (τη, 5H) , 1,37 (m, 2H) , 0,99 až 0,95 (m, 9H) .
Příklad 37 (14) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-chlorfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: : Rf 0,62 (hexan ku ethylacetátu = 1: 1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 8,0,
1,5 Hz, 1H) , 7,56 až 7,45 (m, 2H) , 4,55 (s, 2H), 4,00 (dd,
01-2091-03-Ma
284
J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,94 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,42 až 3,32 (m, 2H) , 2,43 až 2,37 (m, 2H) , 2,26 až 2,13 (m, 2H) , 1,85 až 1,46 (m, 5H), 1,35 (m, 2H), 0,97 až 0,92 (m, 9H).
Příklad 37 (15) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-chlorfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5, Hz,
1H) , 3,88 až 3,68 (m, 2H) , 3,51 až 3,34 (m, 4H) , 2,49 až
2,52 (m, 2H) , 2,26 až 2,08 (m, 2H), 1,90 až 1,44 (m, 5H) ,
1,44 až 1,29 (m, 2H), 1,00 až 0,89 (m, 9H).
Příklad 37(16) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-chlorfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 20:1) /
NMR (CD3OD) : δ 7,68 až 7,64 (m, 1H) , 7,56 až 7,45 (m, 3H) ,
4,37 (S, 2H) , 4,00 (dd, J = = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,91 až 3,72
(m, 2H) , 3,54 až 3,32 (m, 4H), 2,53 až 2,34 (m, 2H) , 2,27
až 2,08 (m, 2H), 1,90 až 1, 44 (m, 5H) , 1,44 až 1,27 (m, 2H)
0,99 až 0,89 (m, 9H) .
Příklad 37 (17) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-methyl-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 20:1);
01-2091-03-Ma
286
NMR (CD3OD) : δ 7,36 ! až 7,30 (m, 2H) , 6,99 (d , J = 8 ,1 Hz,
1H) , 4,25 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3, 85 (s,
3H) , 3,85 až 3,65 (m, 2H) , 3,52 až 3,33 (m, 4H) , 2 , 50 až
2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H) , 2,20 až 2,07 (m, 2H) , 1 ,90 až
1,43 (m, 5H), 1,43 až 1 ,28 ( m, 2H), 0 ,99 až 0, 88 (m, 9H)
Příklad 37 (18) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl) -9-(7-methoxy-1,3-benzodioxolan-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 6, 85 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,74 (d,
J = 1,8 Hz, 1H) , 5, 99 (s, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 4,01 (dd,
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,92 (s, 3H), 3,87 až 3,66 (m, 2H) ,
3,52 až 3,32 (m, 4H), 2,52 až 2,34 (m, 2H) , 2,26 až 2,08 (m,
2H) , 1,90 až 1,43 (m, 5H) , 1,43 až 1,29 (m, 2H) , 0,99 v az
0,90 (m, 9H) .
01-2091-03-Ma
287
Příklad 37 (19) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenylthiofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu - 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,50 až 7,36 (m, 7H) , 7,30 (d, J = 8,7 Hz,
2H) , 4,31 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,88 až 3,68 (m, 2H), 3,53 až 3,32 (m, 4H), 2,50 až 2,30 (m, 2H), 2,26 až 2,06 (m, 2H), 1,90 až 1,42 (m, 5H), 1,42 až 1,27 (m 2H), 0,98 až 0,89 (m, 9H).
Příklad 37 (20) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (2-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
288
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 19:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 až 7,28 (m,
3H) , 4,41 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,89 (m,
2H) , 3,53 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,48 (m, 2H)
2,16 (m, 2H), 1,90 až 1,42 (m, 5H) , 1,36 (sextet,
J = 7,2 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 37 (21) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 19:1);
01-2091-03-Ma
289
NMR (CD3OD): δ 7,41 až 7,29 (m, 4H), 4, 31 (s, 2H), 4,00 (dd,
J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,79 (m, 2H) , 3, 52 až 3,34 (m, 4H) ,
2,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,17 (m, 2H :), 1,90 až 1,44
(m, 5H), 1,36 (sextet, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 0, 94 (t, J = 7, 5 Hz,
3H) , 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3 Η), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
Příklad 37 (22) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 19:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,31 (d,
J = 7,8 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H), 3,78 (m, 2H), 3,52 až 3,35 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,37 (s, 3H) , 2,17 (m, 2H) , 1,88 až 1,44 (m, 5H) , 1,36 (sextet,
J = 7,5 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .
01-2091-03-Ma
290
Příklad 37 (23) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(1-methylethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,88 až 3,70 (m, 2H) , 3,54 až 3,36 (m, 4H) , 3,04 až
2,88 (m, 1H), 2,48 až 2,30 (m, 2H), 2,28 až 2,08 (m, 2H),
1,90 až l,28(m, 7H) , 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H) , 0,95 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (d,
J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 37 (24) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-fluor-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • *
01-2091-03-Ma
291
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,40 až 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 4,31 (S,
2H) , 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H) , 3,86 až
3,64 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 4H), 2,56 až 2,32 (m, 2H) ,
2,28 až 2,08 (m, 2H), 1,90 a ž 1,26 (m , 7H) , 0,96 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,94 (d,
J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 37(25) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(2-hydroxyethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
292
NMR (CD3OD) : δ 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4,09 (t, J = 5,1 Hz, 2H) ,
4,01 (dd, J = 7, 5, 4,5 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,1 Hz, 2H) ,
3,86 až 3,64 (m, 2H) , 3 ,54 až 3, 36 (m, 4H) , 2,50 až 2, 30 (m,
2H) , 2,26 až 2,08 (τη, 2H) , 1,90 až l,24(m, 7H) , 0,96 (t,
J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,94 (d,
J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 37 (26) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-hydroxy-3-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
NMR
J = 1H) , 2,08
J =
J =
(CD3OD): δ 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,89 (t,
7,7 Hz, 1H) , 4 ,36 (s, 2H), 4 ,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
3,95 až 3,76 (m, 2H) , 3,58 až 3,36 (m, 4H), 2,44 až
(m, 4H) , 2,89 (s, 3H), 1,90 až 1,24 (m, 7H) , 0,96 (t,
7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d,
6,6 Hz, 3H) .
• · · · · ·
01-2091-03-Ma
293
Příklad 37 (27) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-trifluormethyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,42 (d,
J = 7,8 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H) , 3,90 až 3,72 (m, 2H), 3,56 až 3,36 (m, 4H), 2,56 až
2,36 (m, 2H) , 2, 26 až 2,08 (m, 2H), 1,90 až 1,28 (m, 7H),
0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d,
J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 37 (28) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-methyl-5-chlor-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · ·«
01-2091-03-Ma
294
TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,59 až 7,50 (m, 5H), 4,35 (s, 2H), 4,03 (dd,
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,98 až 3,80 (m, 2H), 3,72 až 3,58 (m, 2H) , 3,46 až 3,38 (m, 2H), 2,58 až 2,38 (m, 2H) , 2,45 (s,
3H) , 2,36 až 2,18 (m, 2H) , 1,92 až 1,24 (m, 7H) , 0,97 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d,
J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 37 (29) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-fenylpyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
• 2HCI
O
01-2091-03-Ma
295
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 9,17 (s, IH) , 8,80 (m, IH) , 8,39 (m, IH) ,
8,03 až 7,97 (m, 2H), 7,73 až 7,65 (m, 3H) , 4,65 (s, 2H) ,
4,03 (dd, J = : 7,2, 4,2 Hz, IH), 4,02 až 3,82 (m, 2H) , 3,64
až 3,42 (m, 2H), 3,78 až 3,56 (m, 2H), 2,30 až 2,08 (m, 2H) ,
1,88 až 1,24 (m, 7H) , 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 37 (30) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : : δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,30 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,04 (d,
J = 9,0 Hz, : 2H) , 4 ,34 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
IH), 3,88 až 3,68 (m, 2H) , 3,56 až 3,35 1 (m, 4H) , 2,96 (s,
3H), 2,50 až 2,08 (m, 4H) , 1,88 až 1,26 1 (m, 7H) , 0,96 (t,
J = 6,9 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,94 (d,
J = 6,6 Hz, 3H).
• ·
01-2091-03-Ma
296
Příklad 37(31) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,15 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,43 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2 Ή), 4,33 (S, 2H) , 4 , 03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H) , 3,96 až 3,76 (m, 2H), 3,66 až 3,58 (m, 2H) , 3,56 až
3,42 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,68 až : 2,46 (m, 2H), 2,44 (s,
3H) , 2,41 (s, 3H), 2,3 2 až 2,10 (m, 2H) , 1,90 až 1,28 (m,
7H) , 0,97 (t , J = 6,6 Hz, 3H) , ' 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ,
0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 37 (32) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(5-methylpyridin-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
297
TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,12 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,06 (d,
J = 8 ,4 Hz, 1H), 4 ,40 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 : Hz,
1H) , 3,94 až 3,76 (m, 2H) , , 3,58 až 3,40 (m, 4H) , 2,56 v az
2,36 (m, 2H), 2,38 (s, 3H) , 2,30 až 2,08 (m, 2H), 1,88 až
1,24 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0, 96 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 0,95 (d, J
6,6 Hz, 3H).
Příklad 37 (33) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• · · ·
01-2091-03-Ma ......... · .
• · ·· ···· ··· ·« ··· 0·»· ·· ··
298
NMR (CD3OD) : δ 8,47 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,62 až 7,48 (m, 2H) , 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) ,
4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,92 až 3,72 (m, 2H) , 3,58 až 3,38 (m, 4H), 2,64 až 2,40 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,28 až 2,10 (m, 2H), 1,90 až 1,28 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 37(34) (3£>)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1-(2-methylpropyl oxykarbonyl) indol-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,23 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,16 (d, J = 8,4
J = 1 ,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,6
J = 8 ,4, 1,5 Hz, 1H) , 6,75 (d, J =
2H) , 4,27 (d, J = 6,6 Hz, 2 Η), 4,01
1H) , 3,82 až 3,74 (m, 2H) , 3,58 až
2,30 (m, 2H), 2,26 až 2,08 (m, 3H) ,
1,09 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H) , 0,95 (t,
Hz, 1H), 7,82 (d,
Hz, 1H), 7,50 (dd, 3,6 Hz, 1H) , 4,46 (s, (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
3,36 (m, 4H), 2,48 až
1,88 až 1,24 (m, 7H),
J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma t« «9 ··«· • 9*9 9 · · 9 ·« ·
999 9 · 9 · · ♦ · · 9 9 « < · · · • 9 · · 9 9 9 9
9·· ·· 999 ···· 99 ··
299
Příklad 37 (35) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,32 ( chloroform ku methanolu = 10:1) /
NMR (CD3< OD) : δ 8,05 až 8,02 (m, 2H) , 7,52 až 7,5 0 (m, 3H) ,
4,35 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3, 98 až 3,80
(m, 2H), 3,70 až 3,58 (m, 2H), 3,44 až 3,38 (m, 2H) , 2,53
(s, 3H), 2,53 až 2,36 (m, 2H), 2,34 až 2,14 (m, 2H) , 1,90
až 1,26 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7, 2 Hz, 2 IH) , 0,95 (d,
J = 6,3 Hz, 3H ) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Příklad 37(36) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid •9 ····
01-2091-03-Ma • · · · · · ···· «··· · · · • * · · ···» • · · · · · »··· « • · » * ···· ··· ·· ··· ···· ·« ··
300
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,64 (m, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 4,01 (dd,
J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,98 až 3,91 (m, 2H), 3,84 až 3,68 (m, 2H) , 3,64 až 3,56 (m, 2H) , 3,50 až 3,37 (m, 4H) , 2,50 až
2,30 (m, 2H) , 2,24 až 1,98 (m, 4H) , 1,88 až 1,26 (m, 9H) ,
0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 37 (37) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
301
NMR (CD3OD): δ 8,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 9,0,
2,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz,
2H) , 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,02 (dd,
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,94 až 3,70 (m, 2H), 3,58 až 3,38 (m 4H) , 2,74 (s, 3H) , 2,60 až 2,42 (m, 2H) , 2,28 až 2,08 (m,
2H) , 1,90 až 1,26 (m, 7H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .
Příklad 37 (38) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,55 až ; 7 ,46 (m, 2H) , 7,36-7,25 (m, 2H) ,
4,30 (s , 2H), 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,95 až 3,73
(m, 2H) , 3,66 až 3,55 (m, 2H), 3,52 až 3,40 (m, 2H), 2,63
až 2 ,45 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) , 2,30 až 2,10
(m, 2H) , 1,90 až 1,43 (m, 5H), 1,43 až 1,30 (m, 2H), 0,99
až 0,91 (m, 9H).
01-2091-03-Ma
302
Příklad 37 (39) (3S)-l-Butyl-2 z 5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,4,
7,2 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 7,2,
4,8 Hz, 1H) , 4,32 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) ,
3,96 až 3,73 (m, 2H), 3,67 až 3,55 (m, 2H), 3,54 až 3,40 (m,
2H), 2,69 (s, 3H), 2,70 až 2,48 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,28 až 2,08 (m, 2H), 1,92 až 1,43 (m, 5H), 1,43 až 1,26 (m, 2H), 0,99 až 0,90 (m, 9H).
Příklad 37 (40) (3Sj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
303
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu - 10:1);
NMR (CD3OD) : Ó 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,95 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H), 3,92 až 3,77 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (m, 2 H), 1,88 až
1,76 (m, 1H) , 1,73 až 1,32 (m, 6H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Příklad 37 (41) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(2-karboxyethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma • ···· · «··· · • ' · ·· ·«·· ··· ·· ······· · · ··
304
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,37 (d,
J = 8,0 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
ÍH) , 3,86 až 3,73 (m, 2H) . 3, 49 až 3,35 (m, 4H), 2,96 (t,
J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,44 až 2,33 (m,
2H) , 2,23 až 2,11 (m, 2H) , 1, 84 až 1,32 (m, 7H), 0,94 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,93 (d,
J = 6,5 Hz, 3H).
Příklad 37 (42) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(dimethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 7,96 (d , J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2 Η), 4,32 (s, 2H), 4,02 (dd , J = 7,8, 4,8 Hz,
ÍH) , 3,95 až 3,75 (m, 2H) , 3,66 až 3 , 56 (m, 2H), 3,47 (m,
2H) , 2,74 (s, 6H), 2,56 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H)
2,30 až 2,12 (m, 2H) , 1,90 až 1,46 ( m, 5H), 1,38 (sextet,
J = 7,2 Hz, 2H), 0,98 až 0,93 (m, 9H).
• · · · · ·
01-2091-03-Ma
305
Příklad 37(43) (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(5-methylpyridin-l-oxido-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD i3OD) : δ 7,77 (brs, 1H) , 7,65 až 7 ,59 (m, 2H) , 7,56
(dd, J = 9,3 , 2,4 Hz, 1H) , 7,03 až 6,97 (m, 2H), 6,73 (d,
J = 9,3 Hz, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H), 3, 86 až 3,68 (m, 2H) , 3,51 až 3,36 (m, 4H), 2,46 (m,
2H), 2, 25 až 2,07 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H), 1, 90 až 1,44 (m,
5H), 1,36 (sextet, J = 7,2 Hz, 2H), 0,97 až 0,91 (m, 9H).
Příklad 37(44) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(2-karboxy-1-ethenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
306
NMR (CD: 3OD) :
J = 16,2 Hz,
J = 16,2 Hz,
1H) , 3,9 2 až
2,32 (m, 2H)
0,96 (t, J =
δ 7 ,75 (d, J = 8,4 Hz,
1H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz,
2H) , 4 ,39 (s, 2H), 4,02 (dd,
3,74 (m, 2H), 3,58 až 3,36
2,30 až 2,10 (m, 2H), 1,90
7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3
2H) , 7,70 (d,
2H) , 6,58 (d,
J = 7,8, 4,5 Hz,
(m, 4H) , 2,50 až až 1,24 (m, 7H),
Hz, 3H), 0,94 (d,
J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 37 (45) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-karboxy-l-ethenyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • ·
307
TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,69 až 7,57 (m, 5H) , 7,14 (d, J = 8,4 Hz,
2H) , 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,42 (d, J = 15,9 Hz, 1H) ,
4,36 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,92 až 3,70 (m, 2H) , 3,56 až 3,35 (m, 4H) , 2,48 až 2,30 (m, 2H) , 2,30 až 2,12 (m, 2H), 1,88 až 1,25 (m, 7H), 0,98 až 0,88 (m, 9H)
Příklad 37 (46) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
308
NMR (CD3OD) : δ 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5, Hz,
1H) , 3,90 až 3,70 (m, 2H) , 3,58 až 3,35 (m, 4H) , 2,54 až
2,36 (m, 2H), 2,30 až 2,10 (m, 2H) , 1,90 až 1,26 (m, 7H) ,
1,00 až 0,86 (m, 9H) .
Příklad 37 (47) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7, 57 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 7,1 7 (d , J = 8,7 Hz, 2H) , 7, ,13 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2 H) , 4,28 (brs, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8, 4, 5, Hz
1H) , 3,83 až 3,60 (m, 2H) , 3,49 až 3,34 (m, 4H) , 2, 44 až
2,26 (m, 2H) , 2,26 až 2,09 (m, 2H), 1,89 až 1,26 (m, 7H) ,
1,00 až 0,88 (m, 9H) .
01-2091-03-Ma
309
Příklad 37(48) (39)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-benzylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,41 až 7,33 (m, 3H), 7,21 až 7,19 (m, 2H) ,
5,45 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,89 až 3,73 (m, 2H) , 3,60 až 3,46 (m, 4H) , 2,61 (m, 2H) ,
2,48 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 2,23 až 2,11 (m, 2H) , 1,87 až 1,31 (m, 7H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Příklad 37 (49) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
310
TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,61 až 7,53 (m, 1H) , 7,33 až 7,26 (m, 1H) ,
7,23 až 7,16 (m, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,92 až 3,76 (m, 2H) , 3,63 až 3,56 (m, 2H) ,
3,49 až 3,45 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s,
3H), 2,19 (m, 2H), 1,86 až 1,34 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Příklad 37(50) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,10 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma · · · · · · 0 0 0 0 · • · · · 0 · 0 «·» 00 0·· 00 00 0 0 00
311
NMR (CD3OD) : δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,65 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,00 (dd,
J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,92 až 3,70 (m, 2H), 3,56 až 3,40 (m,
6H) , 3,25 až 3,12 (m, 2H), 2,68 až 2,48 (m, 2H) , 2,28 až
1,95 (m, 6H), 1,88 až 1,42 (m, 5H), 1,42 až 1,30 (m, 2H) ,
0,98 až 0,90 (m, 9H).
Příklad 37(51) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,95 (d , J = 8,7 Hz, 2H ) , 7 , 80 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2: Η) , 4,32 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = ‘ 7,8, 4, 8 Hz,
1H) , 3,95 až 3,72 (m, 2H) , 3,7 6 až 3,67 (m, 4H) , 3, 66 až
3,57 (m, 2H) , 3, 56 až 3,42 (m, 2H) , 3,08 až 2,95 (m, 4H) ,
2,70 až 2,50 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2, 31 až
2,10 (m, 2H) , 1, 90 až 1,44 (m, 5H) , 1,44 až 1,30 (m, 2H) ,
1,00 až 0,91 (m, 9H) .
• Φ ··«♦ φ φ
01-2091-03-Ma
ΦΦΦ φ
φ φ
312
Příklad 37(52) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,21 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,01 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 7 ,73 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2: Η) , 4,34 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H) , 3,98 až 3,78 (m, 2H), 3,66 až 3,58 (m, 2H) , 3,44 až
3,30 (τη, 2H) , 2,59 (s, 3H), 2,54 až 2,38 (m, 2H), 2,47 (s,
3H) , 2,40 (s, 3H), 2,36 až 2,16 (m, 2H) , 1,90 až 1,26 (m,
7H) , 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H) .
Příklad 37 (53) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid »0 *000
01-2091-03-Ma • · · 4 • 0 4 ••000 00
0
I · ř · • · · ·
313
TLC: Rf 0,30 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,66 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,14 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,94 až 3,72 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 4H) , 2,58 až
2,38 (m, 2H) , 2,28 až 2,08 (m, 2H), 1,88 až 1 .,24 (m, 7H) ,
0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d,
J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 37 (54) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(dimethylaminomethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• · · · · ·
01-2091-03-Ma
314
NMR (CD3OD) : δ 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,63 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,00 (dd,
J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,90 až 3,72 (m, 2H), 3,50 až 3,42 (m,
4H) , 2,87 (s, 6H) , 2,65 až 2,50 (m, 2H) , 2,22 až 2,04 (m,
2H), 1,88 až 1,32 (m, 7H), 0,97-0,92 (m, 9H).
Příklad 37(55) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-dimethylaminoethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
H,C
3^\
NMR (CD3OD) :
(chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
δ 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,78 (d,
Η) , 4,31 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz,
3,74 (m, 2H) , 3,68 až 3,45 (m, 4H) , 3,40 až
2,95 (s, 6H), 2,70 až 2,50 (m, 2H), 2,49 (s,
3H), 2,28 až 2,12 (m, 2H), 1,88 až 1,34 (m,
7H), 0,98 až 0,92 (m, 9H)
01-2091-03-Ma
315
Příklad 37 (56) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(4-hydroxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,81 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,53
(d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,5! 5 až 7,48 (m, 1H) , 7,45 (d,
J = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H) ,
4,00 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,94 až 3,73 (m, 2 Ή) , 3,56-
3,44 (m, 2H) , 3,44 až 3,30 (m, 2H), 2, 53 až 2,33 (m, 2H) ,
2,26 až 2,08 (m, 2H), 1,90 až 1,40 (m, 5H), 1,43 až 1,25 (m 2H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,
0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 37(57) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
316
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,28 (t,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,75 (ddd,
J = 8 ,3, 2,3, 1,0 Hz, 1H) , 6,60 až 6,57 (m, 2H), 4,33 (s,
2H) , 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,86 až 3,73 (m, 2H ) ,
3,77 (s, 3H), 3,51 až 3,34 (m, 4H) , 2,41 (m, 2H), 2,42 až
2,12 (m, 2H) , 1,84 až 1,33 (m, 7H) , 0,9 5 (t, J = 7,2 Hz,
3H) , 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0 ,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Příklad 37(58) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(chinoxalin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
317
NMR (CD3OD) : δ 9,51 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H),8,04
(d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7 ,90 až 7,80 (m, 2H) , 4,37 (s, 2H) ,
4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3, 96 až 3,81 (m, 2H) , 3,63
(m, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 2,47 ( s, 3H) , 2,47 (m,
2H) , 2,29 až 2,17 (m, 2H) , 1,86 až 1,33 (m, 7H) , 0,95 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (d,
J = 6,5 Hz, 3H).
Příklad 37 (59) (3£?)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenylkarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,76 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,88 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,81 až 7,67 (m,
5H), 7,57 až 7,52 (m, 2H) , 4,49 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 8,1,
4,8 Hz, 1H), 4,00 až 3,78 (m, 2H) , 3,59 až 3,48 (τη, 2H) ,
3,44 až 3,35 (m, 2H), 2,50 až 2,32 (m, 2H), 2,32 a ž 2,1 .4 (m
2H), 1,88 až 1,24 (m, 7H) , 1,02 až 0,88 (m, 9H).
01-2091-03-Ma
318
Příklad 37 (60) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,00
J = 8,7 Hz, 2H), 4,34
1H) , 3,98 až 3,76 (m, (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,76 (d, (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68
až 3,58 (m, 2H), 3,50 až 3, 38 (m , 2H), 3 ,20 (t, J = 5,7 Hz,
2H) , 2, 88 (s, 3H) , 2,58 až 2,38 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,41
(s, 3H) , 2,36 až 2,16 (m, 2H) , 1,90 až 1,24 (m, 7H), 0,97
(t, J = = 6,9 Hz, 3H) , 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,95 (d,
J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 37(61) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(2-fenylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
319
TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,31 až 7,23 ( m, 3H), 7,10 (d, J = 6,6 Hz,
2H) , 4,44 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,21 (s, 2H), 4, 03 (dd,
J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,82 až 3,60 (m, 2H), , 3,58 až 3,32 (m
4H) , 3,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,72 až 2, 52 (m, 2H), 2,50
(s, 3H) , 2,24 až 2,04 (m, 2H) , 1,99 (s, 3 Η), 1,90 až 1,36
(m, 7H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,96 (d, , J = 6,6 Hz, 3H)
0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 37 (62) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• · · «
01-2091-03-Ma
320
NMR (CD3OD) : δ 4,28 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H)
3,87 (s, 3H), 3,87 až 3,69 (m, 2H), 3,60 až 3,43 (m, 4H) ,
2,69 až 2,50 (m, 2H), 2,46 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,26 až
2,08 (m, 2H), 1,90 až 1,28 (m, 7H), 0,98 až 0,85 (m , 9H) .
Příklad 37 (63) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(morfolin-4-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu
10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7 , 66 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2H) , 4,40 (s, 4H) , 4,00 (dd, J = 7,5, 4, 5 Hz,
1H) , 4,10 až ; 3,70 (m, 6H), 3,54 až 3,42 (m, 4H) , 3, 40 až
3,16 (m, 4H) , 2,65 až 2,46 (m, 2H) , 2,24 až 2,03 (m, 2H) ,
1,88 až 1,28 (m, 7H), 1,02 až 0,88 (m, 9H)
Příklad 37 (64) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 3 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
321
TLC: Rf 0,64 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,45 (m, 4H) , 4,55 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, IH), 3,88 až 3,56 (m, 10H), 3,53 až 3,43 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,59 až 2,47 (m, 2H), 2,22 až 2,09 (m, 2H), 1,85 až 1,33 (m, 7H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Příklad 37 (65) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-fenylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,70 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);
01-2091-03-Ma
322
NMR (CD3OD) : δ 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,02 až 7,96 (m, 2H) , 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,70 až 7,55 (τη, 3H) , 4,43
2H) , 3,99 (dd, J = 7,8 , 4,8 Hz, 1H) , 3,91 až 3,72 (m,
3,48 až 3,34 (m, 4H) , 2,48 až 2,32 (m, 2H), 2,23 až
(m, 2H), 1,88 až 1,43 (m, 5H) , 1,34 (sextet,
7,2 Hz, 2H), 0,96 až 0, 90 (m, 9H)
Příklad 37 (66) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,28 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,35 až 4,20 (m, 3H) , 4,01 (dd, J = 7,8,
4,8 : Hz, 1H) , 3,90 až 3,68 (m, 2H) , 3,58 až 3,41 (m, 4H) ,
2,60 až 2,46 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,40 (s , 3H) , 2,26 až
2,08 (m, 2H) , 1,98 až 1,26 (m, 17H) , 0,98 až 0,91 (m, 9H) .
01-2091-03-Ma
323
Příklad 37 (67) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,11 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,83 (ddd, J = 7,8, 1,5, 0,9 Hz, 1H) , 7,61
(dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H) , , 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,51
(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,8, 2,4, 0,9 Hz , 1H) ,
7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, 1H) , 3,90 až 3,72 (m, 2H) , 3,57 až 3,36 (m , 4H) ,
2,50 až 2,34 (m, 2H), 2,28 až 2,09 (m, 2H), 1,89 až 1 ,44 (m,
5H), 1,36 (sextet, J = 7,2 Hz, 2H), 0,98 až 0,91 (m, 9H) .
Příklad 37 (68) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(piperidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
324
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,65 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,91 až 3,71 (m, 2H), 3,54 až 3,41 (m 6H) , 3,05 až 2,91 (m, 2H) , 2,67 až 2,49 (m, 2H) , 2,25 až 2,05 (m, 2H), 2,00 až 1,28 (m, 13H), 0,98 až 0,91 (m, 9H).
Příklad 3 7 (69) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);
01-2091-03-Ma
325 « « · · « • a « ·
NMR (CD3OD) : δ 8 ,01 (d , J = 8,7 Hz, 2H) , 7 ,76 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H), 4, 32 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,8, 4, 8 Hz,
ÍH) , 3,95 až 3,74 (m, 2H) , 3,66 až 3,55 (m, 2H) , 3, 50 až
3,40 (m, 2H), 3,34 až 3,24 (m, 4H) , 2,62 r- az z ,47 (m, 2H) ,
2,48 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 2,30 až 2,11 (m, 2H) , 1, 90 až
1,45 (m, 9H) , 1,38 (sextet , J = 7,2 Hz, 2H) , 1,00 až 0,90
(τη, 9H) .
Příklad 37 (70) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,56 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,40 (brs, ÍH) , 7,26 (dd, J = 8,1, 1, 8 Hz,
ÍH) , 6,80 (d, J = 8,1 Hz, ÍH) , 4,59 (t, J = 8,7 Hz, 2H) ,
4,26 (s, 2H), 4,00 (dd, J = 7,8 , 4,8 Hz, ÍH), 3,84 až 3,66
(m, 2H) , 3,52 až 3,36 (m, 4H) , 3,24 (t, J = 8,7 Hz, 2H) ,
2,49 až 2,35 (m, 2H), 2,25 až 2, 08 (m , 2H) , 1,89 až 1, 43 (m
5H), 1,36 (sextet, J = 7,2 Hz, 2H), 0,98 až 0,91 (m, 9H).
• «
01-2091-03-Ma
326
Příklad 37(71) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,72 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,95 až 3,73 (m, 2H) , 3,67 až 3,57 (m, 2H) , 3,56 (t,
J = 5,7 Hz, 2H), 3,51 až 3,40 (m, 2H), 3,01 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,63 až 2,42 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,32 až 2,12 (m, 2H) , 1,92 až 1,44 (m, 5H) , 1,44 až 1,30 (m, 2H) , 1,00 až 0,91 (m, 9H).
Příklad 37 (72) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(karboxymethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
327
TLC: Rf 0,30 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,04 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,71 (s, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,88 až 3,67 (m, 2H), 3,53 až 3,33 (m 4H) , 2,46 až 2,28 (m, 2H) , 2,26 až 2,08 (m, 2H) , 1,90 až 1,27 (m, 7H), 0,99 až 0,90 (m, 9H).
Příklad 37 (73) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(1-fenyl-l-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,23 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
328
NMR (CD3OD) : δ 7,62 až 7,18 (m, 9H) , 5,82 (s, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,88 až 3,68 (m, 2H), 3,56 až 3,36 (m, 4H) , 2,48 až 2,28 (m, 2H) , 2,24 až 2,06 (m, 2H) , 1,88 až 1,24 (m, 7H) , 0,95 (t, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 37(74) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,69 v az 7,61 (m,
2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,40 až 4,34 (m, 2H) , 4,11 až 4,05 (m,
1H) , 4,00 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,93 až 3 ,72 (m, 2H) ,
3,55 až 3,38 (m, 4H), 3,16 až 3,00 (m, 1H), 2,60 až 2,38 (m,
2H) , 2,26 až 2,06 (m, , 3H) , 2,00 až 1,88 (m, 2H), 1,88 až
1,43 (m, 9H), 1,43 až 1,14 (m, 2H), 0,98 až 0,90 (m, 9H).
01-2091-03-Ma
329
Příklad 37(75) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3-karboxyfenylmethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC
Rf 0,58 methanolu (chloroform ku
5:1) ;
), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), ) (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,47
J = 8,7 Hz, 2H) , 5,22 (s, = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86 až 4H) , 2,42 až 2,08 (m, 4H) , (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95
J = 6,3 Hz, 3H).
NMR (CD3OD) : δ 8,10 (s, 1H) (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,50
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,13 (d,
4,29 (s, 2H), 4,01 (dd, J (m, 2H) , 3,54 až 3,32 (m, až 1,28 (m, 7H), 0,95
J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, C
7.68 (d,
2H) ,
3.68 1,90 (d,
Příklad 37 (76) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(bis(methylsulfonyl)amino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
330
TLC: Rf 0,64 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : : δ 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,61 (d,
J = 8,4 Hz, : 2H) , 4,44 (S, 2H) , 4,03 (dd, J = 7, 5, 4,5 Hz,
IH) , 3,96 až 3,78 (m, 2H), 3, 58 až 3,36 (m, 4H) , 3,47 (s,
6H) , 2,50 až 2,12 (m, 4H), 1, 92 až 1,28 (m, 7H) , 0,96 (t,
J = 6,9 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,94 (d,
J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 37 (77) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(1,4-benzodioxan-6-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl
O
01-2091-03-Ma
331
TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : 8 7,49 J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), až 3,70 (m, 2H), 3,56 1,92 až 1,24 (m, 7H) , J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 ' (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,02 (d, (m, IH) , 6,55 až 6,51 (m, 2H) , 4,33 4,02 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, IH), 3,88 až 3,32 (m, 4H), 2,42 až 2,10 (m, 4H) 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (d, (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 37 (78) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(3-hydroxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,19 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,83 (s, IH) , 7,74 (m , IH), 7,59 až 7,51 (m,
2H) , 7,28 (m, IH), 7,16 až 7 ,09 ( m, 2H), 6,81 (m, IH) , 4 ,44
(s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, IH), 3,94 až 3,76 (m,
2H) , 3,58 až 3,32 (m, 4H) , 2,50 až 2,32 (m, 2H), , 2,28 až
2,08 (m, 2H) , 1,88 v az 1,26 (m, 7H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz,
3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
332
Příklad 37 (79) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(methylsulfonylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,88 až 3,72 (m, 2H) , 3,52 až 3,14 (m, 4H) , 3,01 (s,
3H) , 2,46 až 2,30 (m, 2H) , 2,28 až 2,10 (m, 2H) , 1,88 až
1,10 (m, 7H), 0,98 až 0,90 (m, 9H).
Příklad 37 (80) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
333
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) : 8 8,30 (m, 1H) , 8,05 (m, 1H) , 7,: 10 až 6,86 (m,
5H) , 4,39 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8 , 4,8 Hz, . 1H) , 3,90 až
3,74 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H), 3,54 až 3,32 (m, 4H) , 2,54 až
2,32 (m, 2H) , 2,28 až 2,05 (m, 2H) , 1,88 az 1,26 (m, 7H) ,
0,98 až 0,90 (m, 9H).
Příklad 37 (81) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• · · · · ·
01-2091-03-Ma
334
NMR (CD3OD) : δ 8,39 (brd, J = 4,5 Hz, 1H), 7,84 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,15 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,35 (s, 2H) ,
4,01 (m, 1H) , 3, , 86 až 3,73 (m, 2H), 3,53 až 3,41 (m, 4H) ,
2,91 (d, J - 4, 5 Hz, 3H) , 2,55 až 2,30 ( m, 2H), 2,30 až
2,10 (m, 2H) , 1 , 90 až : 1,30 (m, 7H) , 0,95 (t, J = 6,9 Hz,
3H) , 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = = 6,6 Hz, 3H)
Příklad 37 (82) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) J = 9,0 Hz, δ 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,38 (d,
2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,90 až 3,70 (m, 2H), 3,60 až 3,30 (m, 4H), 2,50 až 2,10 (m, 4H), 1,90 až 1,30 (m, 7H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
335
Příklad 37 (83) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(4-karboxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3C O) : δ 8,13 (d, J = : 9,0 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H) , 7,84
(m, 1H) , 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,66 až 7,56 (m, 2H) ,
4,46 (s, 2H) , 4,02 (dd , J = 7,í 5, 4,8 Hz, 1H), 3,9 '6 až 3,74
(m, 2H) , 3,58 až 3,36 (m, 4H) , 2,48 až 2,08 (m, 4H) , 1,88
az 1,24 (m, 7H), 0, 95 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d,
J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 37(84) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(fenylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
336
TLC: Rf 0,27 (chloroform ku methanolu
10:1
NMR (CD3OD) : δ 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,74 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 až 7,67 (m, 2H) , 7,38 (t, J = 7,5 Hz,
2H) , 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 4,02 (dd,
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,96 až 3,76 i (m, 2H) , 3,58 až 3,36 (m
4H) , 2,54 až 2,36 (m, 2H) , 2,28 až 2,12 (m, 2H) , 1,24 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
1,90 až = 6,3 Hz,
Příklad 37(85) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylthiofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl
O
9 9999
01-2091-03-Ma · · » • · * • e · · » · » • ···· ·«
337
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,88 až 3,68 (m, 2H), 3,56 až 3,36 (m, 4H), 2,48 (s,
3H) , 2,48 až 2,32 (m, 2H), 2,28 až 2,08 (m, 2H), 1,90 až
1,28 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz
3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 37 (86) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,11 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,93 (d, J = 9 (d, J = E
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,:
J = 9,0 Hz, 2H) , 4 ,36
1H) , 3,88 až 3,70 (m,
6H) , 2,62 až 2,44 (m,
1,30 (m, 7H) , 0,98 v az
= 10 :1) ;
Hz, 2H) , 7,64 (d,
Hz, 2H) , 7,10 (d,
(dd, J = 7, 8, 4,8 Hz,
,36 (m, 6H) , 2,98 (s,
01-2091-03-Ma
338
Příklad 37(87) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-aminokarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,17 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7 ,70 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,5, 4, 5 Hz,
1H) , 3,92 až : 3,74 (m, 2H), 3,52 až 3,36 (m, 4H) , 2, 58 až
2,40 (m, 2H) , 2,26 až 2,08 (m, 2H), 1,88 až 1,28 (m, 7H) ,
0,98 až 0,88 (m, 9H) .
Příklad 37 (88) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-dimethylaminokarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
339
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3O D) : δ 7,6: 8 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 (d,
J = 8,1 Hz , 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H) , 3,92 až 3,82 (m, 2H), 3,54 až 3,36 (m, 4H), 3,11 (s,
3H) , 2,99 (s, 3H) , 2, 56 až 2,38 (m, 2H), 2,26 až 2,08 (m,
2H) , 1,86 až 1,28 (m, 7H), 1,00 až 0,86 (m, 9H).
Příklad 38 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Stejným postupem jako v příkladu 35 a za použití N-(terc.butyloxykarbonyl)-L-cyklohexylalaninu namísto
01-2091-03-Ma
340
N- (terc.butyloxykarbonyl)-L-leucinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,35 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);
NMR (CDCls) : δ 7,39 až 7,31 (m, 5H) , 6,48 (brs, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 4,15 (brs, 2H) , 4,00 (ddd, J = 9,6, 4,8, 1,5 Hz,
1H) , 3,76 až 3,16 (m, 4H) , 2,02 až 1,12 (m, 19H) , 1,08 až
0,88 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 39 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-l,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 38 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,08 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 90:10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,05 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,84 až 3,68 (m, 2H) , 3,46 až 3,34 (m, 4H) , 2,40 až 2,04 (m, 4H) , 1,83 až 1,46 (m, 10H) , 1,39 (sextet, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,33 až
01-2091-03-Ma • · ·· ···· ··· ·· ······· · · ··
341
1,15 (m, 3H) , 1,05 až 0,86 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz,
3H) .
Příklad 40(1) až 40 (90)
Stejným postupem jako v příkladu 10 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 39 a odpovídajících derivátů aldehydu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 40(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,71 (ethylacetát);
NMR (CD3OD) : δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7, 19 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6 z 92 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2: Η) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4, 5 Hz,
1H) , 3,87 až 3,69 (m, 2H) , 3,55 až 3,42 (m, 2H) , 3, 42 až
3,34 (m, 2H) , 2,49 až 2,30 (m, 2H), 2,33 (s, 3H) , 2, 30 až
01-2091-03-Ma
342
2,08 (m, 2H) , 1,82 až 1,10 (m, 15H) , 1,05 až 0,85 (m, 2H) ,
0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 40(2) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,67 (ethylacetát);
NMR
6H) , 3,69 2,30 1,05 (CD3OD) : 4,31 (s, (m, 2H) , (m, 2H), až 0,83
δ 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,02 až 6,92 (m,
2H) , 4,03 (dd, J = 7,5 , 4,5 Hz, 1H) , 3,86 sz az
3,79 (s, 3H), 3,54 až 3,30 (m, 4H) , 2,50 až
2,28 až 2 ,06 (m, 2H), 1,83 až 1, 10 (m, 15H),
(m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 40(3) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-fluorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
343
TLC: Rf 0,38 (hexan ku ethylacetátu = = 1:1) 7
NMR (CD3' OD) : δ 7,70 až 7,53 (m, 2H), 7,38 až 7,23 (m, 2H) ,
4,44 (s, 2H) , 4,03 (dd , J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,95 až 3,77
(m, 2H) , 3,6 0 až 3,45 (m, 2H), 3,45 až 3 , 30 (m, 2H) , 2,53
až 2 ,34 (m, 2H), 2,28 až 2,08 (m, 2H) , 1,83 až 1,10 (m,
15H) , 1,05 až 0,82 (τη,
2H), 0,94 (t, J
7,2 Hz, 3H).
Příklad 40(4) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-fluorfenylmethyl) -1, 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,40 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);
01-2091-03-Ma
344
NMR (CD3OD) : i 5 7,57 až 7,48 (m, IH), 7,44 až 7,37 (m, 2H),
7,30 až 7,21 (m, IH) , 4,38 (s, 2H) , 4, 03 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, IH), 3,90 až 3,72 (m, 2H), 3,55 až 3,33 (m, 4H) ,
2,56 až 2,37 (m, 2H), 2,25 až 2,04 (m, 2H) , 1 , 82 až 1,08 (m
15H) , 1,06 až 0,83 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H :) ·
Příklad 40(5) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-fluorfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,27 (hexan ki u ethylacetátu = 1 :1) t
NMR (CD; (OD) : δ 7,62 (dd, J = 8,7, 5,1 Hz , 2H) , 7,23 (dd,
J = 8,7, 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4, 03 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, IH) , 3,88 až 3,71 (m, 2H) , 3, 53 až 3,33 (m, 4H),
2,53 až 2,35 (m, 2H), 2,27 až 2,04 (m, 2H) , 1,82 až 1,10 (m
15H), 1,05 až 0,82 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
345
Příklad 40(6) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-chlorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,60 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);
NMR (CD3OD): δ 7,65 (m, 1H) , 7,55 až 7,49 (m, 3H) , 4,37 (s,
2H) , 4,04 (dd, J = 7,0, 4,5 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H) , , 3,54 až
3,47 (m, 2H), 3,41 až 3,35 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) , 2,18 (m,
2H) , 1,78 až 1,47 (m, 9H), 1,42 až 1,17 (m, 6H) , 0,95 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 0, 97 až 0,92 (m, 2H).
Příklad 40(7) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · « • · · · » · · · » · · · · ·«
01-2091-03-Ma
346
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,00 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (m, 1H) , 4,24 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,82 až 3,65 (m, 2H), 3,50 až 3,30 (m 4H) , 2,42 až 2,25 (m, 2H) , 2,25 až 2,06 (m, 2H) , 2,02 až 1,92 (m, 2H), 1,84 až 1,14 (m, 23H), 1,04 až 0,89 (m, 5H).
Příklad 40(8) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methoxy-3-hydroxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma • · ·
347
NMR (CD3OD) : δ 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,9 9 až 6,93 (m,
2H) , 4,22 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5, , 4,8 Hz, 1H) , 3,87 (s,
3H) , 3,83 až 3,67 (m, 2H) , 3,52 až 3,42 (m, 2H) , 3,42 až
3,33 (m, 2H), 2,44 až 2,27 (m, 2H) , 2,26 az 2,07 (m, 2H),
1,83 až 1,12 (m, 15H), 1,04 až 0,89 (m, 5H).
Příklad 40(9) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-chlorfenyl-
TLC: Rf 0,77 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) δ 7,69 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H) , 7,60 (dd,
J = 7,5 , 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 2,1, 7,5 Hz, 1H), 7,47
(dt, J = 2,1, 7,5 Hz, 1H) , 4,52 (s , 2H), 4,04 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, 1H) , 4,00 až 3,82 (m, 2H) , 3,60 až 3,48 (m, 2H) ,
3,43 až 3,34 (m, 2H), 2,48 až 2,29 (m, 2H), 2 ,28 až 2,07 (m,
2H) , 1, 83 až 1,44 (m, 10H) , 1,43 až 1,12 (m, 5H), 1,04 až
0,88 (m, 5H).
• · · · · · «
01-2091-03-Ma
348
Příklad 40 (10) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-methylfenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,77 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 až 7,3 0 (m,
3H) , 4,41 (s , 2H), 4,04 (dd , J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3, 98 až
3,79 (m, 2H) , 3,57 až 3,48 (m, 2H), 3,44 až 3 ,39 (m, 2H) ,
2,56 až 2,38 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,26 , až 2, 06 (m, 2 Η) ,
1,82 až 1,15 (m, 15H), 1,02 až 0,84 (m, 5H ) .
Příklad 40 (11) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · · · · « · ♦ · · • · · · · · ·
349
TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,40 až 7,28 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,84 až 3,70 (m, 2H), 3,52 až 3,46 (m, 4H) , 2,51 až 2,30 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,24 až 2,04 (m, 2H), 1,80 až 1,12 (m, 15H), 1,02 až 0,84 (m, 5H).
Příklad 40(12) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
01-2091-03-Ma
350
1H) , 3,88 až 3,70 (m, 2H), 3,52 až 3,36 (m, 4H) , 2,48 \z az
2,30 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,30 až 2,08 (m, 2H) , 1,81 az
1,10 (m, 15H), 1,04 až 0,82 (m, 5H).
Příklad 40 (13) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-fenylthiofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,74 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,50 až 7,37 (m, 7H) , 7,29 (d, J = 8, 4 Hz,
2H) , 4,31 (s , 2H), 4,03 (dd , J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 3, 84 až
3,70 (m, 2H) , 3,50 až 3,32 (m, 4H) , 2,56 až 2,38 (m, 2H) ,
2,24 až 2,05 (m, 2H), 1,81 až 1,06 (m, 15H), 1,02 sz az 0,84
(m, 5H) .
Příklad 40(14) (3S)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-(2-methylpropyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · ·
01-2091-03-Ma
351
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 19:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,29 (d,
J = 7,5 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H) , 3,80 (m, 2H) , 3,56 až 3,36 (m, 4H), 2,52 (d,
J = 7,2 Hz, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 1,96 až 1,14
(m, 16H), 0,97 až 0,89 (m, 11H) .
Příklad 40 (15) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-butylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,3 7 (chloroform ku methanolu = 19:1) ;
• · • · • ·
01-2091-03-Ma
352
NMR (CD3OD) δ 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz,
IH) , 3,79 (m, 2H) , 3,56 až 3,36 (m , 4H), 2,66 (t,
J = 7,5 Hz, 2H) , 2,41 (m, 2H), 2,16 (m, 2H) , 1,82 až 1,20
(m, 19H), 1, , 00 až 0,89 (m, 2H) , 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,
0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 40(16) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
H,C
--lil,
TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,46 (d , J = 8,4 Hz, 2H), 7 ,37 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2 H) , 4,32 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4, 8 Hz,
IH) , 3,88 až 3,74 (m, 2H) , 3,52 až 3,43 (m, 2H) , 3, 43 až
3,32 (m, 2H) , 3,02 až 2,90 (m, IH), 2,45 až 2,25 (m, 2H) ,
2,25 až 2,08 (m, 2H) , 1,80 až 1,12 (m, 21H), 1,04 až 0,88
(m, 5H).
01-2091-03-Ma
353
Příklad 4 0 (17) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methoxy-3-fluorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu = 10:1) Z
NMR (CD3OD): δ 7,40 až 7,31 (m, 2H) , 7,22 až 7,17 (m, ÍH) ,
4,30 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, ÍH) , 3,90 (s, 3H) ,
3,86 až 3,70 (m, 2H), 3,50 i až 3,38 (m, 4H), 2 ,52 až 2, 32 (m
2H) , 2,26 až 2,05 (m, 2H) , 1,80 až 1,15 (m, 15H) , 1, 01 až
0,88 (m, 5H) .
Příklad 40(18) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-hydroxyethoxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
354
TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,06 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4, 08 až 4,00 1 (m, 3H) , 3 ,89
až 3, 84 (m, 2H) , 3,84 až 3,68 (m, 2H), 3,52 až 3,36 (m, 4H) ,
2,48 až 2,30 (m, 2H) , 2,25 až 2,08 (m, 2H), 1, 80 až 1,10 (m,
H), 1,04 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 40 (19) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-hydroxy-3-methylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,85 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
355
NMR (CD3OD) : δ 7,30 až 7,21 (m, 2H) , 6,88 (t, J = 7,5 Hz,
1H) , 4,36 (s, 2H), 4,03 (dd , J =7,8, 4,2 Hz, 1H) , 3,94 až
3,78 (m, 2H) , 3, 56 až 3,46 (m, 2H) , 3,42 až 3,32 (m, 2H) ,
2,50 až 2,30 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H), 2,28 až 2,06 (m, 2 H) ,
1,82 až 1,01 (m, 15H) , 1,00 až 0,87 (m, 5H).
Příklad 40 (20) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-chlorfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ch3
TLC: Rf 0,60 (chlorofo rm ku methanolu = 20 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,57 (d , J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4, 8 Hz,
1H) , 3,89 až 3,71 (m, 2H) , 3,53 až 3 , 33 (m, 4H) , 2, 52 až
2,32 (m, 2H) , 2,26 až 2,07 (m, 2H), 1 , 83 . . až 1,06 (m, 15 Ή) ,
1,04 až 0,84 (m, 2H), 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
01-2091-03-Ma
356
Příklad 40 (21) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(7-methoxy-l,3-benzodioxolan-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 20:1) t
NMR (CD3OD) : δ 6,85 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 5,99 (s, 2H) ,
4,25 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H),
3,87 až 3,67 (m, 2H), 3,54 a ,ž 3,34 (m, 4H) , 2 , 53 až 2,30 (m
2H) , 2,25 až 2,05 (m, 2H), 1,83 až 1,10 (m, 15H) , 1,06 až
0,83 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H).
Příklad 40 (22) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-methyl-4-methoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 20:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,37 až 7,28 (m, 2H) , 6,99 (d, J = 8,1 Hz,
1H) , 4,25 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,85 (s,
3H) , 3,84 až 3,66 (m, 2H) , 3,52 až 3,32 (m, 4H) , 2,48 až
2,28 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 2,22 až 2,05 (m, 2H), 1,83 až
1,10 (m, 15H), 1,06 až 0,83 (m, 2H) , 0,94 (t, J = 6,9 Hz,
3H) .
Příklad 40 (23) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid
• HCl • · · · · ·
01-2091-03-Ma
358
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD): δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 až 7,00 (m,
6H) , 4,33 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,87 až
3,69 (m, 2H) , 3,55 až 3,32 (ra, 4H), 2,52 až 2 ,32 (m, 2H) ,
2,28 až 2,08 (m, 2H) , 1,83 až 1,12 (m, 15H) , 1,06 až 0,83
(m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 40 (24) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-trifluormethoxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,72 až 7,69 (m, 2H) , 7,41 (d, J = 7,8 Hz,
2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,90 až 3,75 (m, 2H) , 3,52 až 3,38 (m, 4H) , 2,54 až 2,32 (m, 2H) , 2,28 až 2,10 (m, 2H), 1,80 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,88 (m, 5H).
01-2091-03-Ma
359
Příklad 40 (25) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-methyl-5-chlor-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,56 až 7,50 (m , 5H) , 4,33 (s, 2H), 4,05 (dd
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,98 až 3,80 (m, 2H) , 3 ,70 až 3,59 (m
2H) , 3,50 až 3,40 (m, 2H) , 2, 60 až 2,38 (m, 2H), 2,45 (s,
3H) , 2,32 až 2,14 (m, 2H) , 1, 82 až 1,14 (m, 15H), 1,02 až
0,86 (m, 5H) .
Příklad 40 (26) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2,3-dimethyl-5-oxo-l-fenylpyrazolin-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,27 ( chl .oroform ku methanolu = 10 :1) Ϊ
NMR (CD: 30D) : Ó 7, 62 až 7,48 (m, 3H), 7, 44 až 7,38 (m, 2H) ,
4,13 (s , 2H) , 4,1 04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz , IH) , 3,88 až 3,72
(m, 2H) , 3,64 až 3,52 (tn, 2H) , 3,50 až 3,38 (m, 2H) , 3,35
(s, 3H) , 2,60 v az 2,40 (m, 2H), 2,48 (s, 3H) , 2,28 až 2,1 0
(m, 2H) , 1,82 v az 1,10 (m, 15H) , 1,02 až 0,84 (m, 5H) .
Přík ;lad 40 (27)
(3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1-(2-methylpropyloxykarbonyl)indol-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid • · ·· ··*·
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,26 (d, J = = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (S, 1H), 7,76
(d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7 ,50 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,74
(d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4, 44 (s, 2H), 4,25 (d, J = 6,6 Hz, 2H),
4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,86 až 3,72 (m, 2H), 3,52
až 3,40 (m, 4H) , 2,52 až 2,36 (m, 2H) , 2,25 až 2,06 (m, 3H) , 1,80 až 1,10 (m, 15H) , 1,07 (d, J = 9,0 Hz, 6H) , 1,00 až 0,84 (m, 5H).
Příklad 40 (28) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(5-methyl-2fenyloxazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • ·>
01-2091-03-Ma
362
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8, 04 až 8,0 0 (m, 2H) , 7, 51 až 7,49 (m, 3H) ,
4,34 (S, 2H) , 4,04 (dd , J = 7,8 , 4,8 Hz r 1H) , 3,98 až 3,82
(m, 2H) , 3,70 az 3,60 (m, 2H) , 3,44 až 3 ,38 (m, 2H) , 2,52
(s, 3H) , 2,50 až 2,36 (m, 2H) , 2,28 až 2 ,12 (m, 2H) , 1,80
až 1,12 (m, 15 Η) , 1,00 až 0,86 (m, 5H :) .
Příklad 40 (29) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI » · · · · I
01-2091-03-Ma (chloroform ku methanolu
363
TLC: Rf 0,32
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 9, 0 Hz, 2H) , 7 ,41 (d,
J = £ ),0 Hz, 2! Η) , 4,32 (s, 2H) , 4 ,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H) , 3,92 až 3,76 (m, 2H) , 3,65 až 3,58 (m, 2H) , 3,52 až
3,45 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,64 až 2,50 (m, 2H), 2,43 (s,
3H) , 2,40 (s, 3H), 2,2 8 až 2,12 (m, 2H) , 1,82 až 1,10 (m,
15H) , 1,00 až 0,88 (m, 5H) .
Příklad 40 (30) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,08 až 7,00 (m, 4H), 4,33 (s, 2H) , 4,03
(dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 3,85 až 3,72 (m, 2H) , 3,54 sz az
3,36 (m, 4H), 2,95 (s, 3H) , 2,48 až 2,34 (m, 2H) , 2,25 sz az
2,08 (m, 2H), 1,80 až 1,14 (m, 15H), 0,98 až 0,88 (m, 5H)
01-2091-03-Ma • · ·
364
Příklad 40(31) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid
H,C
•lil
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
2,7 Hz, 1H), 8,17 (m, (d, J = 9,0 Hz, 2H) ,
2H) , 4,03 (dd, J = 7,5,
3,56 až 3,44
2,24
NMR (CD3OD) : δ 8,58 (d, , J =
(d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,75
J = 9,0 Hz, 2H), 4,39 (S,
1H) , 3,88 až 3,72 (m, 2H) ,
3H) , 2,68 až 2,50 (m, 2H) ,
1,14 (m, 15H), 1,02 až 0,88
1H), 7,90
7,30 (d,
4,8 Hz, (m, 4 Η), 2,76 (s, až 2,06 (m, 2H), 1,82 až (m, 5H).
Příklad 40 (32) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
365
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8, 40 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69
(m, 1H), 7,54 (m , 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,39 (s,
2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 3,88 až 3,72 (m, 2H) ,
3,58 až 3,39 (m, 4H), 2,59 (s, 3 H), 2,58 až 2,40 (m, 2H) ,
2,28 až 2,06 (m, 2H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,84
(m, 5H).
Příklad 40(33) (3£j-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(tetrahydropyran-4 -yloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCI
01-2091-03-Ma
366
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,05 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,63 (m, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 4,02 (dd,
J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,97 až 3,90 (m, 2H), 3,84 až 3,66 (m,
2H) , 3,62 až 3,52 (m, 2H) , 3,50 až 3,38 (m, 3H) , 2,54 až
2,38 (m, 2H), 2,22 až 1,98 (m, 4H), 1,80 až 1,10 (m, 18H) ,
1,00 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 40 (34) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(6-fenylpyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 9,14 (m, 1H) , 8,75 (m, 1H) , 8,36 (m, 1H) ,
8,02 až 7,99 (m, 2H), 7,68 až 7,62 (m, 3H) , 4,63 (s, 2H) ,
4,05 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 4,02 až 3,94 (m, 2H) , 3,64
až 3 ,42 (m, 4H), 2,72 až 2,56 (m, 2H), 2 ,25 a Ž 2 , C 16 (m, 2H) ,
1,80 až 1,10 (m, 15H), 1,00 až 0,86 (m, 5H) .
01-2091-03-Ma
367
Příklad 40 (35) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,58 až 7,50 (m, 2H), 7,37 až 7,28 (m, 2H) ,
4,32 (s, 2H), 4,05 (dd , J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,94 až 3,73
(m, 2H) , 3,67 až 3,55 (m, 2H), 3,53 až 3,42 (m, 2H), 2,70
až 2,48 (m, 2H), 2,43 (S, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,30 až 2,08
(m, 2H), 1,84 až 1,10 (m, 15H), 1,08 až 0,93 (m, 2H), 0,95
(t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 40 (36) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · · · · 4
01-2091-03-Ma
368
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,53 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H) , 8,11 až 8,00 (m, 1H) , 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,49 až 7,41 (m, 1H) ,
4,32 (s, 2H) , 4,05 (dd , J = 7,!
(m, 2H) , 3,66 až 3,54 (m, 2H) ,
(s, 3H) , 2,64 až 2,40 (m, 2H) ,
(m, 2H) , 1,93 až 1,10 (m, 15H)
(t, J = 7,2 Hz , 3H) .
4,5 Hz, 1H), 3,95 až 3,74
3,50 až 3,37 (m, 2H) , 2,68
2,43 (s, 3H) , 2,30 až 2,08
1,08 až 0,92 (m, 2H), 0,95
Příklad 40(37) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl- 9-(3,5-dimethyl-1-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI
01-2091-03-Ma
369
TLC: : Rf 0,48 (chlorofo: rm ku me thanolu = 10:1) /
NMR (C D3OD) : δ 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (d,
J = 9,0 Hz, 2H),4,35 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3, 93 až 3,78 (m, 2H), 3, 64 až 3 ,61 (m, 2H), 3,50 (t,
J = 8,0 Hz, 2H), 2,68 až 2,56 (m, 2H) , 2,49 (S, 3H), 2 ,3 9
(s, 3H) , 2,25 až 2,12 (m, 2H), , 1,81 až 1,19 (m, 15H) , 0,95
(t, J = 7,5 Hz, 3H) , 0 ,99 až 0 ,91 (m, 2H) .
Příklad 40 (38) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-karboxyethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,38 (d,
J = 8,3 Hz, 2 Η), 4,32 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,85 až 3,74 (m, 2H) , 3,50 až 3,46 (m, 2H), 3,40 až
3,35 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2, 62 ( t, J = 7,2 Hz,
2H) , 2,42 až 2,30 (m, 2H) , 2,34 až 2,10 (m, 2H) , 1,78 až
1,18 (m, 15H) , 0,94 (t, J =7,2 Hz, 3H), 0 ,94 (m, 2H).
01-2091-03-Ma
370
Příklad 40 (39) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,80 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H), 3,83 až 3,72 (m, 2H), 3,49 až 3,34 (m, 4H), 2,38 (m,
2H), 2,23 až 2,10 (m, 2H), 1,78 až 1,16 (m, 15H), 1,02 až
0,92 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 40 (40) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-karboxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
371
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d,
J = 8,4 Hz, 2 Ή) , 4,33 (s, 2H) , 4,06 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
ÍH) , 3,93 až 3,80 (m, 2H), 3,61 (m, 2H) , 3,43 až 3,38 (m,
2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,40 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H), 2,21 (m, 2H)
1,75 až 1,18 (m, 15H) , 0,96 (m, 2H) , 0,9i 6 (t, J = 7,2 Hz,
3H) .
Příklad 40 (41) (3 5) -1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(dimethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI
01-2091-03-Ma
372
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,96 (d , J = 8,7 Hz, 2H) , 7,78 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,94 až 3,74 (m, 2H) , 3,66 až 3,56 (m, 2H), 3,48 (m,
2H) , 2,74 (s, 6H) , 2,59 (m, 2H), 2,49 (S, 3H), 2,41 (s, 3H),
2,29 až 2,10 (m, 2H), 1,84 až 1,16 (m, 13H), 1,06 až 0,86
(m, 5H) .
Příklad 40 (42) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(5-methylpyridin-l-oxido-2-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 9: 1) ;
NMR (CD3 OD) : δ 7,77 (brs, 1H) , 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ,
7,56 (dd ί, J = = 9,3, 2,4 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ,
6,73 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4 ,34 (s, 2H), 4 , 03 (dd, J = 7,8,
4,8 : Hz, 1H) , 3,86 až 3,69 (m, 2H) , 3,52 až 3,35 (m, 4H) ,
2,44 (m, 2H) , 2,25 až 2,06 (m, 2H), 2,18 (s, 3H) , 1,84 až
1,14 (m, 15H) , 1,04 až 0,96 (m, 5H).
01-2091-03-Ma
373
Příklad 40 (43) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(2-karboxy-1-ethynyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,17 (chloroform ku methanolu = 10 :l) ;
NMR (CD3OD): δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,70 (d,
J = 15,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,57 (d,
J = 15,9 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,: 2, 4,8 Hz,
1H) , 3,90 až 3,72 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 4H) , 2,50 až
2,32 (m, 2H), 2,28 až 2,08 (m, 2H) , 1,92 až 1,10 (m, 15 Ή) ,
0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H).
Příklad 40 (44) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-((IE)-2-karboxy-l-ethynyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-tríazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
374
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,69 až 7,63 (m, 3H) , 7,57 (d, J = 8,7 Hz,
2H) , 7, 14 (d, J = 8, 7 Hz, 2H) , 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
6,42 (d , J = 15,9 Hz, 1H) , 4,36 (S, 2H) , 4 ,03 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H), 3,90 až 3,74 (m, 2H), 3, 55 až 3,36 (m, 4H) ,
2,50 až 2,30 (m, 2H), 2,30 až 2, 08 (m, 2H) , 1,82 a ž 1,10 (m
15H) , 1 ,02 až 0,88 (m , 5H)
Příklad 40 (45) (3Sj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl
01-2091-03-Ma
375
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,60 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 9,0 Hz, 2 Ή) , 4,36 (s, 2H) , 4,04 (, dd, J = 7,5, . 4,5, Hz,
1H) , 3,90 až 3,72 (m, 2H), 3,56 až 3 ,35 (m, 4H) , 2,53 až
2,35 (m, 2H), 2,28 až 2,08 (m, 2H) , 1 ,84 až 1,13 (rn, 15H),
1,06 až 0,86 (m, 5H) .
Příklad 40(46) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (dg-DMSO): δ 11,03 (brs, 1H) , 8,42 (brs, 1H) , 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (brs, 2H),
7,16 (d, J = 8,7 Hz, 4H) , 4,38 až 4,23 (m, 2H) , 3,91 (m,
1H) , 3,61 až 3,23 (m, 6H) , 2,58 až 2,30 (m, 2H) , 2,18 až
1,91 (m, 2H) , 1,76 až 1,00 (m, 15H) , 0,98 až 0,71 (m, 5H) .
01-2091-03-Ma
376
Příklad 40(47) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-l-benzylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,40 (chloroform ku met hanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,41 až 7,33 (m, 3H), 7,22 až 7,20 (m, 2H)
5,46 (s, 2H) , 4,31 (s, 2H), 4,0 4 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H)
3,88 až 3,74 (m, 2H), 3,58 až 3,48 (m, 4H), 2,61 (m, 2H)
2,47 (s, 6H), , 2,24 až 2,09 (m, 2H), 1,80 až 1,16 (m, 15H)
0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0, r 95 (m, 2H).
Příklad 40 (48) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · · · · <
01-2091-03-Ma
377
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10 :1) /
NMR (CD3OD) : δ 7,58 až 7,51 (m, 1H), 7,33 až 7,25 (m, 1H) ,
7,22 až 7,1« 5 (m, 1H),4,31 (s, 2H) , 4, 05 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H), 3,91 až 3,78 (m, 2H), 3,59 (m, 2H) , 3,44 (m,
2H) , 2,49 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) , 2,27 až 2,15
(m, 2H), 1,8 1 až 1,16 (m, 15H) , 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ,
0,96 (m, 2H).
Příklad 40 (49) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI
01-2091-03-Ma
378
TLC: Rf 0,14 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD): : δ 7,74 (d, , J = 8,4 Hz, 2H) , 7,65 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,43 (S, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,03 (dd,
J = 7,5, 4,5 Hz, IH), 3,90 až 3,70 (m, 2H) , 3,56 až 3,38 (m
6H) , 3,28 až 3,10 (m, 2H), 2,66 až 2,48 (m, 2H) , 2,26 až
1,92 (m, 6H) , 1,83 až 1,10 (m, 15H), 1,06 až 0,83 (m, 2H) ,
0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 40(50) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 20 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ' , 7, 80 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2 H), 4,32 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,8, 4, 5 Hz,
IH) , 3,94 až 3,74 (m, 2H) , 3,7 6 až 3,67 (m, 4H) , 3, 66 až
3,56 (m, 2H) , 3,56 až 3,42 (m, 2H), 3,10 až 2,92 1 [m, 4H) ,
2,68 až 2,50 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) , 2, 30 až
2,08 (m, 2H), 1,84 až 1,08 (m, 15H), 1,08 až 0,83 (m, 2H) ,
0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
379
Příklad 40(51) (3S)-l-Butyl-2, 5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR
J =
J = 1H) , 2,36 0,96
(CD3OD) : δ 7,75 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,64 (d,
9,0 Hz, 2H), 7,2 2 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,14 (d,
9,3 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,5, 4, 8 Hz,
3,92 až 3,74 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 4H) , 2, 52 až
(m, 2H) , 2,32 až 2,08 (m, 2H) , 1,84 až 1,12 (m, 15 Ή) ,
(t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H).
Příklad 40 (52) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N- (2-hydroxyethyl)-N-methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
380
TLC: Rf 0,68 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : Ó 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,06 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,86 až 3,76 (m, 2H), 3,70 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68 až 3,60 (m, 2H), 3,58 až 3,42 (m, 2H), 3,20 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,72 až 2,58 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28 až 2,06 (m, 2H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,96 (m, 2H) .
Příklad 40 (53) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(2-fenylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]un-dekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI » · · · · ·
01-2091-03-Ma
381
TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,28 až 7,23 (m,
4,40 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,19
4,8 Hz, ÍH), 3,80 až 3,60 (m,
3,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,64
3H) , 2,26 až 2,04 (m, 2H) , 1,9
15H) , 0,97 (t , J = 7,5 Hz, 3H) ,
3H), 7,10 až 7,07 (m, 2H) ,
(S, 2H), 4 , 06 (dd, J = 7,2,
2H) , 3,58 až 3,36 (m, 4H) ,
až 2,45 (m, 2H) , 2,45 (s,
5 (s, 3H), 1,84 až 1,14 (m,
0,97 (m, 2H).
Příklad 40(54) (3S) -1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(dimethylaminomethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,63 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,03 (dd,
J = 7,8, 5,1 Hz, ÍH), 3,90 až 3,75 (m, 2H), 3,52 až 3,38 (m, 4H) , 2,87 (s, 6H) , 2,64 až 2,48 (m, 2H) , 2,22 až 2,04 (m, 2H) , 1,80 až 1,15 (m, 15H) , 1,00 až 0,86 (m, 5H) .
01-2091-03-Ma
382
Příklad 40 (55) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-(4-hydroxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,58 (chlorofor •m ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,81 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,54
(d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,5E > až 7,48 (m, 1H) , 7,45 (d,
J = 7,5 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H) ,
4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,92 až 3,73 (m, 2H) , 3,58
až 3,43 (m, 2H), 3,43 až 3,32 (m, 2H), 2,55 až 2,35 (m, 2H) 2,28 až 2,06 (m, 2H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 1,08 až 0,83 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 40(56) (3£j-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(chinoxalin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid » · · ·
01-2091-03-Ma
383
TLC: Rf 0,67 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 9,51 (s, IH) , 8,13 (d, J = 8, 0 Hz, IH) ,8,05
(d, J = 8,0 Hz, IH), 7,91 až 7,80 (m, 2H) , 4,38 (s, 2H) ,
4,05 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, IH), 3/ 96 až 3,82 (m, 2H) , 3,63
(m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,92 (s, 3H) , 2,4 7 ( ε s, 3H) , 2, 47 (m
2H) , 2,29 až 2,16 (m, 2H) , 1,80 až 1,18 (m, 15H) , 0,9 5 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H).
Příklad 40(57) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(fenylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
CH, • HCl
N
lil
NH
• 0 • 000
01-2091-03-Ma • ·· 0 00 00 0 0 ···· 0 0 ·
0 0 · ··«· • 0 0 0 0 » 0 0 0 0 · • · 0 * 0*00 000 00 000 0000 00 00
384
TLC: Rf 0,68 ( chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): 2 1 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,82 až 7,74 (m,
4H) , 7,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 až 7,51 (m, 2H), 4,48
(s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,84 až 3,78 (m,
2H) , 3,58 až 3,38 (m, 4H), 2,58 až 2,40 (m, 2H) , 2,30 až
2,10 (m, 2H), 1,82 až 1,14 (m, 15H) , 1,02 až 0,86 (m, 5H) .
Příklad 40 (58) (3 9)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7 ,74 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4 ,33 (s, 2H) , 4,06 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,86 až 3,78 (m, 2H), 3,68 až 3,58 (m, 2H) , 3,52 až
3,36 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 2,59 až 2,38 (m, 2H), 2,48 (s,
3H) , 2,41 (s, 3H), 2,3 4 až 2,10 (m, 2H), 1,84 až 1,16 (m,
15H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (m, 2H) .
01-2091-03-Ma
385
Příklad 40 (59) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
NMR (CD3OD) : δ 4,28 (s , 2H) , 4, 03 (dd, J = 7, 8, 4,5 Hz, 1H)
3,87 (s, 3H) , 3,87 až 3,69 (m, 2H), 3,61 až 3,43 (m, 4H) ,
2,69 až 2,50 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H), 2,44 (s , 3H), 2,25 až
2,06 (m, 2H), 1,83 až 1,12 (m, 15H), 1,05 až 0,86 (m , 5H).
Příklad 40(60) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(morfolin-4-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma ··· · ···· • ···· · · · · · · • · · · · · · · ··· ·· ······· ·· ··
386
TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7 , 66 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2 Η) , 4,40 (s, 4 :H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4, 5 Hz,
1H) , 4,00 až 3,7 '0 (m, 6H) , 3,54 až 3,40 (m, 4H) , 3, 35 až
3,18 (m, 4H) , 2, 63 až 2,47 (m, 2H) , 2,24 až 2,02 (m, 2H) ,
1,83 až 1,12 (m, 15H) , 1,06 až 0 ,85 ( m, 5H: > .
Příklad 40 (61) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma ·· · · · ······ ··· · ·«·· • · · · · · ···· · • · ·· ···· • ·· ·· ······· « · ··
387
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,28 (t,
J = 8 ,4 Hz, 1H) , , 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6, ,75 (ddd,
J = 8 ,4, 2,4, 1, 0 Hz, 1H) , 6,61 až 6,57 (m, 2H) , 4,3 4 (s,
2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,85 až 3,55 (m, 2H ) ,
3,77 (s, 3H) , 3, 53 až 3,47 (m, 2H), 3,40 (m, 2H) , 2, 50 až
2,35 (m, 2H) , 2, 25 až 2,11 (m, 2H), 1,80 až 1,23 (m, 15H) ,
0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0, , 95 (m, 2H).
Příklad 40(62) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 3 hydrochlorid
TLC: Rf 0,69 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,74 (s, 4H) , 4,54 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H) ,
4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,87 až 3,42 (m, 14H), 3,00
(s, 3H) , 2,61 až 2,46 (m, 2H) , 2,21 až 2,07 (m, 2H) , 1,79
až 1,15 (m, 15H), 1,02 až 0,92 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
• · · · · ·
01-2091-03-Ma
388
Příklad 40 (63) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(pyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,45 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 8, 37 (brd,
J = 6 ,3 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H) , 7,72 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H), 7,59 (brdd ., J = 8,4, 1,8 Hz, 1H) , 7,31 (d,
J - 8 ,7 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = = 7,8 Hz, 1H),
3,90 až 3,74 (m, 2H), 3,57 až 3,40 (m, 4H) , 2 , 58 a ž 2,40 (m
2H) , 2,28 až 2,08 (m, 2H) , 1,82 až 1,14 (m, 15H) , 1,04 až
0,90 (m, 5H)
Příklad 40 (64) (35)-l-butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4fenylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
389
TLC: Rf 0,77 (ethylacetát ku methanolu
9:1)
NMR (CD3OD) : δ 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,02 až 7,96 (m,
2H) , 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 až 7 ,55 (m, 3H), 4,43
(S, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8 , 4,8 Hz, 1H) , 3,89 až 3,73 (m,
2H) , 3,49 až 3,34 (m, 4H) , , 2,48 až 2,33 (m, 2H) , 2,23 až
2,04 (m, 2H), 1,82 až 1,14 (m, 15H), 1,03 až 0,85 (m, 5H) .
Příklad 40(65) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,32 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);
01-2091-03-Ma
390
NMR (CD3OD): δ 4,42 až 4,28 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,04 (dd,
J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,90 až 3,72 (m, 2H), 3,60 až 3,43 (m,
4H), 2,68 až 2,50 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,25 až 2,06 (m, 2H) , 2,04 až 1,15 (m, 25H) , 1,05 až 0,89 (m, 5H) .
Příklad 40 (66) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,16 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);
NMR (CD 3OD) : δ 7,83 (ddd, J = 7,8, 1,5, 1,2 Hz, 1H) , 7,60
(dd, J = 2,4 , 1,5 Hz, , 1H) , 7,57 (d , J = 8,7 Hz, 2H) , 7,51
(t, J = 7,8 : Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,8, 2,4 , 1,2 : Hz, 1H) ,
7,12 (d , J = 8,7 Hz, 2H) , 4,35 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,90 až 3,74 (m, 2H) , 3,58 až 3,35 (m, 4H) ,
2,49 az 2,34 (m, 2H), 2,28 až 2,09 (m, 2H), 1 ,93 až 1, 10 (m
15H), 1,07 až 0,85 (m, 5H)
01-2091-03-Ma (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(piperidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
391
Příklad 40(67)
TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,90 až 3,72 (m, 2H), 3,53 až 3,38 (m 6H) , 3,05 až 2,91 (m, 2H) , 2,66 až 2,49 (m, 2H) , 2,24 až 2,04 (m, 2H), 2,00 až 1,13 (m, 21H), 1,04 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 40(68) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · · · • · · · · • · · · · • · · · ·· · ·
01-2091-03-Ma
392
TLC: Rf 0,40 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,94 až 3,75 (m, 2H) ,
3,41 (m, 2H) , 3,32 až 3,25
2,48 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H)
1,14 (m, 19H) , 1,05 až 0,87
3,66 až 3,56 (m, 2H) , 3,49 až
(m, 4H) , 2,60 až 2,46 (m, 2H) ,
2,30 až 2,11 (m, 2H), 1,83 až
(m, 5H).
Příklad 40(69) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid
• HCl
01-2091-03-Ma
393
TLC: Rf 0,61 (ethylacetát ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD): 5 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,59 (t, J = 8,7 Hz,
2H) , 4,26 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,84 až
3,67 (m, 2H), 3,54 až 3,34 (m, 4H) , 3,25 (t, J = 8,7 Hz,
2H) , 2,48 až 2,31 (m, 2H) , 2,26 až 2,07 (m, 2H) , 1,83 až
1,14 (m, 15H), 1,04 až 0,87 (m, 5H).
Příklad 40 (70) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,55 (ethylacetát ku methanolu = 9 :D ;
NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,61 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2 Η) , 4,05 (dd, J = 7,8, 4, 8 Hz,
1H) , 3,91 až 3,74 (m, 2H) , 3,57 až 3,35 (m, 4H), 2, 50 až
2,33 (m, 2H) , 2,29 až 2,09 (m, 2H), 1,84 až 1, 14 (m, 15 Η) ,
1,05 až 0,86 (m, 5H) .
01-2091-03-Ma
394
Příklad 40(71) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,94 až 3,74 (m, 2H), 3,66 až 3,56 (m, 2H), 3,56 (t,
J = 5,7 Hz, 2H), 3,51 až 3,41 (m, 2H), 3,01 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,63 až 2,43 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,32 až 2,10 (m, 2H) , 1,93 až 1,10 (m, 15H) , 1,06 až 0,93 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 40 (72) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-dimethylaminoethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
395
TLC: Rf 0,13 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8 ,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7 ,79 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4, 31 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz,
1H) , 3,82 až 3,76 (m, 2H), 3,68 až 3,48 (m, 4H) , 3,34 až
3,24 (m, 4H) , 2,95 (s, 6H), 2,76 až 2,52 (m, 2H), 2,50 (s,
3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,25 až 2,08 (m, 2H) , 1,82 až 1,14 (m,
15H) , 1,02 až 0,88 (m, 5H) .
Příklad 40 (73) (3Sj -1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(1-hydroxy-1-fenylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid
CH, • HCl
N
'II
NH
01-2091-03-Ma
396
TLC: Rf 0,30 (chloroform ku methanolu = 10 :1) .
NMR (CD3OD): δ 7,62 až 7,18 (m, 9H), 5,82 (s, 1H), 4,34 (S,
2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,88 až 3,72 (m, 2H),
3,58 až 3,30 (m, 4H), 2,42 až 2,04 (m, 4H) , 1 ,82 až 1,24 (m
15H) , 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (m, 2 H) .
Příklad 40(74) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(karboxymethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,30 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,04 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 4,03 (dd,
J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86 až 3,69 (m, 2H), 3,54 až 3,33 (m, 4H) , 2,44 až 2,28 (m, 2H) , 2,26 až 2,06 (m, 2H) , 1,83 až
1,12 (m, 15H), 1,04 až 0,85 (m, 5H).
01-2091-03-Ma • · · 4 • · · ·
397
Příklad 40 (75) (3S) -1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,17 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,70 až 7,61 (m,
2H) , 4,40 (s, 2H), 4,38 až 4,32 (m, 2H), 4,10 až 4,05 (m,
1H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,90 až 3,68 (m, 2H) ,
3,56 až 3,40 (m, 4H), 3,18 až 3,00 (m, 1H), 2,70 až 2,48 (m, 2H) , 2,23 až 1,82 (m, 5H) , 1,82 až 1,10 (m, 19H) , 1,06 až 0,83 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 4 0 (76) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-karboxyfenylmethyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
398
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD): δ 8,10 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,22 (s, 2H) , 4,28 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,84 až 3,68 (m, 2H) , 3,52 až 3,32 (m, 4H) , 2,42 až 2,08 (m, 4H) , 1,82 až 1,16 (m, 15H), 0,95 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H).
Příklad 40 (77) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(1,4-benzodioxan-6-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
399
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,02 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 6,86 (m, IH) , 6,55 až 6,51 (m, 2H) , 4,31 (s, 2H), 4,24 (s, 4H), 4,05 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, IH), 3,86 až 3,70 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 4H), 2,42 až 2,08 (m, 4H) 1,82 až 1,12 (m, 15H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,96 (m, 2H) .
Příklad 40 (78) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-(3-hydroxyfenyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl ·· ··«·
01-2091-03-Ma
400
TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,60 až 7, 50 (m,
2H) , 7,28 (m, 1H), 7,15 až 7,08 (m, 2H), 6,82 (m, 1H) , 4 ,43
(s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86 až 3, 78 (m,
2H) , 3,58 až 3,34 (m, 4H), 2,48 až 2,08 (m, 4H) , i ,84 v· az
1,12 (m, 15H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H)
Příklad 40 (79) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(methylsulf onyl amino) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2 :H) , 4,32 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H) , 3,86 až 3,72 (m, 2H), 3,52 až 3,34 (m, 4H), 3,01 (s,
3H) , 2,50 až 2,32 (m, 2H) , 2,24 až 2,06 (m, 2H) , 1,82 až
1,10 (m, 15H) , 1,02 až 0,86 (m, 5H).
• · · · · ·
01-2091-03-Ma
401
Příklad 40 (80) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(6-(4-methoxyfenyl) pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,67 (chlor oform ku methanolu = 10: :1) ;
NMR (CD3OD): δ 8,26 (m, 1H) , 8,02 (m, 1H) , 7,08 až 6,84 (m,
5H) , 4,38 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,90 az
3,72 (m, 2H), 3,81 (s, 3H) , 3,56 až 3,44 (m, 2H) , 3,42 az
3,32 (m, 2H), 2,50 až 2,30 (m, 2H), 2,30 až 2 , 08 (m, 2: Η) ,
1,82 až 1,14 (m, 15 Η), 1,02 až 0,88 (m, 5H)
Příklad 40 (81) (3Sj-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
402
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10 :1) Z
NMR (CD3OD) : δ 8,39 (br d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,84 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,15 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H( ) , 4,35 (S, 2H) ,
4,04 (m, 1H), 3,85 až 3,74 (m, 2H), 3,53 až 3,38 (m, 4H) ,
2,91 (d, J = 4,5 Hz, 3H) , 2,55 až 2,30 (m, 2H) , 2,30 až
2,10 (m, 2H), 1,80 až 1,10 (m, 15H), 1,10 sz az 0,90 (m, 2H) ,
0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 40 (82) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
CH, • HCl
N
NH
01-2091-03-Ma
403
TLC : Rf 0,76 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,38 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,04 (m, ÍH) , 3,90 až 3,70
(m, 2H) , 3,60 až 3,30 (m, 4H) , 2,50 až 2,10 (m, 4H) , 1,90
až 1,10 (m, 15H), 1,10 až 0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz
3H) .
Příklad 40 (83) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-bis(methylsulfonyl)aminofenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,60 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4 ,41 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7, 8, 4,8 Hz,
1H), 3,92 až 3,70 (m, 2H), 3,56 až 3,36 (m, 4H) , 3,47 (s,
6H), 2,46 až 2,08 (m, 4H), 1,84 až 1,16 ( (m, 15H) , 0,96 (t,
J = 7,5 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H).
01-2091-03-Ma
404
Příklad 40(84) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3-(4-karboxyfenyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 5:1)
NMR (CD3OD): δ 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,95 (s, 1H) , 7,84
(m, 1H) , 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,66 až 7,61 (m, 2H) ,
4,46 (s, 2H) , 4,04 (dd , J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,96 až 3,78
(m, 2H), 3,62 až 3,36 (m, 4H) , 2,54 až 2,32 (m, 2H) , 2,28
až 2,08 (m, 2H), 1,82 až 1,08 (m, 15H), 0,95 (t, J = 7 ,2 Hz,
3H), 0,95 (m, 2H).
Příklad 40 (85) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(fenylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73-7,67 (m, 2H) ,
7,71 (d, J = 8,1 Hz , 2H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,17 (t,
J = 7,5 Hz, IH) , 4, 45 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
IH) , 3,92 až 3,72 (m, 2H) , 3,58 až 3,36 (m, 4H) , 2,50 až
2,08 (m, 4H), 1,84 až 1,08 (m, 15H) , 0,96 (t, J = 7,8 Hz,
3H), 0,96 (m, 2H).
Příklad 40 (86) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylthiofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid • · ·· ···· • · · ·
01-2091-03-Ma • · · · 4 • · · · ····· ·· ··
406
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,33 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,00 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,34 (s , 2H), 4,05 (dd, J = 7, 5, 4,5 Hz,
1H) , 3,86 až 3,70 (m, 2H), 3,56 až 3,36 (m, 4H), 2,48 (s,
3H) , 2,48 až 2,32 (m, 2H), 2,28 až 2,08 (m, 2H) , 1,82 až
1,14 (m, 15H) , 0,96 (t , J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H).
Příklad 40 (87) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
/
N \
CH,
N
•ill,
NH
01-2091-03-Ma • « · · ···· • ···· · ···· · • · ·· · · · · ··· ·· ······· · · ··
407
TLC: Rf 0,11 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,64 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,1! 5 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H) , 3,88 až 3,72 (m, 4H), 3,52 až 3,36 (m, 6H), 2,98 (s,
6H) , 2,62 až 2,44 (m, 2H) , 2,24 až 2,08 (m, 2H), 1,80 až
1,10 (m, 15H), 1,00 až 0,88 (m, 5H).
Přík :lad 40 (88)
(3Sj -1-Butyl-2,5-dioxo- -3 -cyklohexylmethyl- 9- (4-amino-
karbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,19 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,98 (d , J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4, 8 Hz,
1H) , 3,92 až : 3,76 (m, 2H) , 3,54 až 3 ,28 (m, 4H) , 2, 52 až
2,36 (m, 2H) , 2,24 až 2,08 (m, 2H), 1 , 82 až 1,10 (m, 15H) ,
1,02 až 0,88 (m, 5H).
• · · · «
01-2091-03-Ma
408
Příklad 40 (89) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(dimethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD30D) : δ 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 (d,
J = 8,1 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz,
1H), 3,92 až 3,76 (m, 2H), 3,54 až 3,32 (m, 4H) , 3,11 (s,
3H) , 2,99 (s, 3H) , 2,52 až 2,32 (m, 2H), 2,26 až 2,08 (m,
2H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 40 (90) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cykloh.exylmeth.yl-9- (4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • · φ · φφφφ φ
01-2091-03-Ma • · ·
409
TLC: Rf 0,73 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CDC13) : δ 7,37 až 7,25 (m, 4H) , 7,10 (m, 1H) , 7,04 až
6.98 (m, 2H) , 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,81 (brs, 1H) ,
3.99 (m, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 3,52 až 3,32 (m, 2H) , 2,92 až
2,74 (m, 3H), 2,57 (dt, J = 12,0, 3,0 Hz, 1H), 2,18 až 1,88 (m, 5H), 1,76 až 1,13 (m, 14H), 1,07 až 0,88 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 41
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 referenčním příkladu 4 a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2, N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, n-butylaminu a kyseliny (2R*,3R*) -N- (terč.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové, a dále stejným způsobem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 5 —» referenčním příkladu 6 příkladu 1, za použití 1,4-benzodioxan-6-karboxyaldehydu se získala následující sloučenina z příkladu 41(1), respektive z příkladu 41(2).
01-2091-03-Ma
410
Příklad 41(1)
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
(Symbol * znamená směs syn formy a anti formy (syn ku anti = 2:3.)
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 8,4,
2,1 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,23 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,1 Hz, 0,6H), 4,08 (d, J = 1,2 Hz, 0,4H), 4,05 až 3,90 (m, 1H), 3,76 až 3,63 (m, 1H), 3,62 až
3,35 (m, 3,4H), 3,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 0,6H), 3,20 až
3,10 (m, 1H) , 2,55 až 2,33 (m, 2H) , 2,30 až 1,95 (m, 3H) ,
1,80 až 1,60 (m, 1H), 1,55 až 1,25 (m, 3H), 1,05 až 0,89 (m, 9H) .
Příklad 41(2) (Z)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyliden)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • A ··»#
01-2091-03-Ma
411
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 8,4,
2,1 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 10,5 Hz,
1H) , 4,: 26 (s, 4H) , 4,2 3 (s , 2H), 3,72 až 3, 55 (m, 2H), 3 ,53
až 3,35 (m, 4 Η) , 2,80 až 2 , 60 (m, 1H), 2,43 až 2,26 (m, 2H) ,
2,25 až 2,15 (m, 2H) , 1, 62 až 1,48 (m, 2H) , 1,45 až 1,30 (m,
2H), 1, 04 (d, J = 6,6 Hz t 6H) , 0,95 (t , J = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 41(3) az 41(5)
Stejným postupem jako v příkladu 41 a za použití odpovídající sloučeniny namísto kyseliny (2R*,3R*)-N-(terč.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové a odpovídající sloučeniny namísto 1,4-benzodioxan-6-karboxyaldehydu se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 41(3) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxyethyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
412
TLC: Rf 0,3 9 (chloroform ku meth; anolu = 10 :1) Z
NMR (CD3OD) : δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,4 3 až 7,35 (m,
2H) , 7,21 až 7,14 (m, 1H), 7,08 až 7,00 (m, 4H) , 4,32 (S,
2H) , 4,19 (dq, J = 1,5, 6,9 Hz, 1H), 4,10 az 3,97 (m, 1H) ,
3,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 3,72 až 3,51 (m, 2H) , 3,5' 1 až
3,40 (m, 2H), 3,28 až 3,14 (m, 1H), 2,57 až 2,42 (m, 2H) ,
2,40 až 2,25 (m, 1H), 2,21 až 2, 10 (m, 1H) , 1 ,81 a ž 1,6 10 (m,
1H) , 1,50 až 1,30 (m, 3H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,95
(t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 41(4) (Z)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-ethyliden-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 20:1);
01-2091-03-Ma ·· · ·· ······ ··· · · · · · • · · · · · ··«· · • · · · ···· ··· ·· ······· · · ··
413
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,43 až 7,35 (m,
2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, IH) , 7,< 09 až 7,00 (m, 4H), 6,08
(q, J = 7,5 Hz, IH), 4,33 (s, 2H) , 3,76 až 3,61 (m, 2H) ,
3,57 až 3,40 (m, 4H), 2,45 až 2,30 (m, 2H), 2,28 až 2,15 (m
2H) , 1,77 (d, J = 7,5Hz, 3H), 1,62 až 1,46 (m, 2H), 1,44 až
1,28 (m, 2H), 0, 96 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 41(5) (Z)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyliden)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,51 (d , J = : 8,7 Hz, 2H) , 7,43 až 7,35 (m,
2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, IH) , 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
7,08 až 7,01 (m, 2H), 5,85 (d, J = 10,5 Hz, IH), 4,34 (s,
2H) , 3,78 až 3,64 (m, 2H) , 3,57 až 3,40 (m, 4H) , 2,78 až
2,62 (m, IH), 2,43 až 2,18 (m, 4H), 1,62 až 1,48 (m, 2H),
1,46 až 1,30 (m, 2H) , 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 0,96 (t,
J = 7,5 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
414
Příklad 42 (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-benzyloxykarbonyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Stejným postupem jako v příkladu 35 a za použití kyseliny (2R*,3R*)-N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3hydroxy-4-methylpentanové namísto N-(terc.butyloxykarbonyl) -L-leucinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,3 9 až 7,30 (m, 5H), 5,13 (br, 2H), 4,12 (d,
J = 2,5 Hz, 1H), 4,10 až 4, 00 (m, 2H), 3,76 až 3,50 (m, 2H),
3,39 až 3,25 (m, 2H), 3,10 až 2,94 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H) ,
2,08 až 1,83 (m, 4H) , 1,70 až 1,56 (m, 1H), 1,45 až 1,15 (m,
3H), 1,01 až 0,89 (m, 9H) .
Příklad 43 (3R*) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
415
Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 42 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,08 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 3,96 (dt, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H), 3,71 (dt, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H), 3,57 až 3,47 (m, 1H) , 3,40 až 3,34 (m, 2H) , 3,23 až 3,12 (m, 2H) , 2,47 až 2,30 (m, 2H), 2,25 až 1,98 (m, 3H) , 1,79 až 1,66 (m, 1H) , 1,52 až 1,28 (m, 3H), 1,07 až 0,94 (m, 9H).
Příklad 44(1) až 44(13)
Stejným postupem jako v příkladu 10 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 43 a odpovídajících derivátů aldehydu se získaly následující sloučeniny.
Příklad 44(1) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-l-hydroxy-2-methylpropyl)9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
416
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,44 až 7,35 (m,
2H) , 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,10 až 7,00 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,06 až 3,93 (m, 1H) , 3,80 až 3,67 (m, 1H) , 3,56 až 3,40 (m, 3H) , 3,19 (dd,
J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 3,20 až 3,10 (m, 1H), 2,53 až 2,35 (m, 2H) , 2,35 až 2,20 (m, 1H) , 2,19 až 2,08 (m, 1H) , 2,07 až 1,91 (m, 1H) , 1,80 až 1,70 (m, 1H) , 1,50 až 1,25 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 44(2) (3R*) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
417
TLC: Rf 0,3 8 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7, 60 až 7,45 (m, 5H) , 4,30 (s, 2H) , 4,15 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,62 až 3,48
(m, 3H), 3,29 až 3,16 (m, 2H) , 2,60 až 2,45 (m, 2 Η) , 2,44
až 2,30 (m, 7H), 2,17 (m, 1H) , 2,01 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) ,
1,5 1 až 1,31 (m, 3H) , 1,03 až 0 ,91 (m, 9H).
Příklad 44(3) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
418
NMR (CD3OD): δ 8,39 (d, J = 2,1 Hz, IH), 8,16 (dd, J = 8,4,
2,1 Hz, IH), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz,
IH) , 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,08 (d, J = 8,4 Hz , IH) ,
4,40 (s, 2H), 4,13 (d, J = = 2,1 Hz , IH) , 4,07 ' až 3, 94 (m,
IH) , 3,83 až 3,69 (m, IH) , 3,60 až 3,42 (m, 3H) , 3 ,29 až
3,22 (m, IH) , 3,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, IH) , 2,62 a .ž 2,32
(m, 3H), 2,18 až 2 ,07 (m, IH), 2,06 až 1 ,94 (m, IH) , 1,78
až 1 ,60 (m, IH), 1, 50 až 1 ,31 (m, 3H) , 1,07 až 0,87 ( >, 9H)
Příklad 44(4) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu
10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,20 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,92 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,29 i (S, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, IH) ,
3,97 (m, IH) , 3,72 (m, IH) , 3,56 až 3,39 (m, 2H), 3,25 až 3,09 (m, 3H) , 2,53 až 2,08 (m, 7H) , 2,01 (m, IH) , 1,70 (m, IH) , 1,48 až 1,28 (m, 3H), 1,05 až 0,88 (m, 9H) .
01-2091-03-Ma
419
Příklad 44(5) (3R*) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,00 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (m, 1H) , 4,24 (brs, 2H) , 4,13 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 3,94 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 3,52 až 3,34 (m, 2H) , 3,29 až 3,07 (m, 3H) , 2,52 až 1,92 (m, 7H) , 1,85 až 1,27 (m, 12H), 1,04 až 0,89 (m, 9H).
Příklad 44(6) (3R*) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
420
TLC: Rf 0,20 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,67 až 4,59 (m, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,00 až 3,90 (m, 3H), 3,75 až 3,67 (m,
1H) , 3,63 až 3,53 (m, 2H), 3,50 až 3,41 (m, 3H), 3,18 (dd,
J = 9,0, 2,0 Hz, 1H) , 3,18 (m, 1H) , 2,49 až 1,96 (m, 7H) ,
1,77 až 1,65 (m , 3H) , 1,44 až 1,30 (m, 3H) , 0,98 (d,
J = 6,5 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 44(7) (3R*) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR*) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(pyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
ch3 íPH
NH ch3 • 2HCI
O
H3C
01-2091-03-Ma • » · i
TLC: Rf 0,22 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
421
NMR (CD3OD) : δ 8,76 (d, J = 2,5 Hz, ÍH) , 8,63 (d,
J = 6,0 Hz, ÍH) , 8,29 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, ÍH) , 8,08 (dd,
J = 9,0, 6,0 Hz, ÍH) , 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,35 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,0 Hz, ÍH) ,
4,00 (m, ÍH), 3,76 (m, ÍH), 3,61 až 3,47 (m, 3H), 3,20 (dd,
J = 9,5, 2,0 Hz, ÍH), 3,20 (m, ÍH), 2,62 (m, ÍH), 2,46 (m,
2H) , 2,10 (m, ÍH) , 2,05 až 1,95 (m, ÍH) , 1,69 (m, ÍH) , 1,41 až 1,35 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 44(8) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d , J = 8,1 Hz, 2H) , 7,37 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,1 Hz, ÍH) ,
4,05 až 3,91 (m, ÍH), 3,80 až 3, 65 (m, ÍH) , 3, 57 až 3,38 (m,
3H) , 3,26 až 3,13 (m, ÍH), 3,19 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, ÍH),
3,03 až 2,86 (m, ÍH), 2,53 až 2, 38 (m, 2H), 2, 38 až 2,23 (m,
01-2091-03-Ma
422
1H) , 2,16 až 2,05 (m, 1H) , 2,06 až 1,92 (m, 1H) , 1,77 až
1,56 (m, 1H) , 1,49 až 1,26 (m, 3H), 1,25 (d, , J = 6,9 Hz,
6H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ,
0,94 (t, J = 7,2 Hz , 3H) .
Příklad 44(9) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,40 (s, 4H) , 4,33 (s, 2H), 4,15 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 4,11 až 3, 97 (m, 1H), 3,86 až 3,72 (m, 1H) ,
3,64 až 3,50 (m, 3H) , 3, 39 až 3,30 (m, 1H) , 3,21 (dd,
J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 2,72 až 2,55 (m, 1H), 2,53 až 2,40 (m,
2H), 2,46 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H), 2,18 až 2,07
(m, 1H), 2,07 až 1,96 (m, 1H) , 1 ,78 až 1,60 (m, 1H), 1,50
až 1,30 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d,
J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
01-2091-03-Ma
423
Příklad 44 (10) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3-methyl-5-chloro-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,58 až 7,47 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 4,15 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 4,15 až 4,02 (m, 1H), 3,89 až 3,75 (m, 1H), 3,65 až 3,48 (m, 3H) , 3,30 až 3,20 (m, 1H) , 3,20 (dd,
J = 9,6, 2,1 Hz, 1H) , 2,64 až 2,46 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) ,
2,44 až 2,32 (m, 1H), 2,21 až 2,10 (m, 1H), 2,08 až 1,93 (m, 1H) , 1,80 až 1,60 (m, 1H) , 1,52 až 1,30 (m, 3H) , 0,99 (d,
J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 44(11) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
424
TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H) / 7,60 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 1, 7,07 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2, 1 Hz, 1H) ,
4,10 až 3,94 (m, 1H) , 3,83 až 3,69 (m, 1H) , 3, 59 až 3 , 40 (m,
3H) , 3,25 až 3,12 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,3, 2, 1 Hz, 1H) ,
2,55 až 2,37 (m, 2H), 2,37 až 2,22 (m, 1H), 2, 19 až 2, 08 (m,
1H) , 2,08 až 1,94 (m, 1H) , 1,79 až 1,60 (m, 1H ), 1, 52 až
1,26 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 ( d, J = 6 ,6 Hz,
3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 44 (12) (3R*)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · · ·
01-2091-03-Ma
425
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,05 (t,
J = 7,8 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (dd,
J = 7,8, 5,1 Hz, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz,
1H), 4,06 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,62 až 3,44 (m, 3H), 3,26
(m, 1H), 3,21 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,60
až 2,30 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,16 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) ,
1,72 (m, 1H) , 1,50 až 1,26 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 44 (13) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-karboxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
ch3 • 2HCI
01-2091-03-Ma
426
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,62 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,12 až 3,98 (m, 1H), 3,87 až 3,74 (m, 1H), 3,63 až 3,45 (m, 3H), 3,30 až 3,10 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H) ,
2,59 až 2,48 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,40 až 2,23 (m, 1H) ,
2,39 (s, 3H), 2,23 až 2,10 (m, 1H), 2,10 až 1,96 (m, 1H),
1,80 až 1,62 (m, 1H) , 1,52 až 1,24 (m, 3H) , 1,00 (d,
J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 45 (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Stejným postupem jako v příkladu 35 a za použití kyseliny (2R*,3R*)-N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-3-cyklohexylpropanové namísto N-(terč.butyloxykarbonyl)-L-leucinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
01-2091-03-Ma
427
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,39 až 7,27 (m, 5H), 5,13 (m, 2H), 4,13 (d,
J = 2,5 Hz, 1H) , 4,06 až 4,02 (m, 2H) , 3,78 až 3,48 (m, 2H) , 3,36 až 3,29 (m, 2H), 3,02 (br, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,03 až 1,58 (m, 10H), 1,47 až 1,13 (m, 6H), 1,02 až 0,89 (m, 5H).
Příklad 46 (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 45 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:6:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 3,48 až 3,22 (m, 5H) , 2,97 až 2,89 (m, 2H) , 2,12 až 1,65 (m, 10H), 1,56 až 1,16 (m, 7H), 1,03 až 0,85 (m, 5H).
01-2091-03-Ma
428
Příklad 47 (1) až 47(8)
Stejným postupem sloučeniny připravené aldehydových sloučenin podle vynálezu.
jako v příkladu 10 a za použití v příkladu 46 a odpovídajících se získaly následující sloučeniny
Příklad 47(1) (3R*)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) - 9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,55 až 7,51 (m, 2H), 7,42 až 7,36 (m, 2H) ,
7,18 (tt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,08 až 7,01 (m, 4H), 4,32
(s, 2H) , 4,15 (d, J = 2, 0 Hz, 1H), 3,98 (dt, J = 3,5,
12,5 Hz, 1H), 3,73 (dt, J = 3,5, 12,5 Hz, 1H), 3,57 až 3,39
(m, 3H) , 3,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 2,52 až
2,39 (m, 2H) , 2,30 (m, 1H) , 2,12 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 2,04
až 1 ,92 (m, 2H), 1,80 až 1, 62 (m, 5H), 1,48 až 1,11 (m, 6H)
1,01 až 0,82 (m, 5 H) .
·♦ ··· · • ·
01-2091-03-Ma ·«·· ···· · * · ··· · ···« • · · · » · ··· · · • · ·· · · · · ·»» ·· ··· »··· ·· ··
429
Příklad 47(2) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): : δ 7,60 až 7,50 (m, 5H) , 4,33 (s, 2H), 4,17 (d,
J = 2,5 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H) , 3,85 až 3,75 (m, 1H), 3,61
až 3,51 (m, 3H), 3,35 až 3 ,27 (m, 2H) , 2,62 (m, 1H), 2,49
až 2,44 (m, 5H), 2,41 (s, 3H) , 2,15 (m, 1H) , 2,05 až 1,92
(m, 2H), 1, 77 až 1,65 (m, 5H) , 1,44 až 1,15 (m, 6H), 1,01
sz az 0,85 (m, 5H) .
Příklad 47(3) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
430
TLC: Rf 0,69 (chlor oform ku methanolu = 10:1) ř
NMR (CD3OD):δ 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8, 4 Hz,
2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3, 98 (m, 1H) ,
3,72 (m, 1H) , 3,55 až 3, ,40 (m, 3H), 3,29 až 3, 16 (m, 2H) ,
2,95 (m, 1H) , 2,52 až 2, .24 (m, 3H), 2,15 až 1, 86 (m, 3H) ,
1,80 až 1,60 (m, 5H) , 1,48 až 1,10 (m, 6H) Z 1,25 (d,
J = ( 5,9 Hz, 6] Η) , 1, 02 až 0,82 (m, 5H).
Příklad 47(4) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
2HCI O • · · · *·
01-2091-03-Ma
431
TLC: Rf 0,51 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,59 (d, J = 2,7Hz, 1H) , 8,19 (dd, J = 9,0,
2,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,15 (d,
J = 2,0 Hz, 1H), 3, 99 (m, 1H) , 3,73 (m , 1H), 3,61 až 3,46
(m, 3H), 3,37 až 3, 26 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,62 (m, 1H) ,
2,45 (m, 1H), 2, 13 až 1,92 (m, 3H) , 1,73 (m, 4H), 1,40 až
1,14 (m, 8H), 1, 01 až 0,86 (m , 2H) , 0,95 (t, J = 7,0 Hz,
3H) .
Příklad 47(5) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,49 ( ethylacetát ku methanol .u = 10:1) Z
NMR (CD3OD) : δ 7,57 (m, 2H), 7,37 až 7,31 (m, 2H) , 4,32 (s,
2H) , 4,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,08 až 4,00 (m, 1H), 3,79
(m, 1H), 3,63 až 3,52 (m, 3H), 3,37 až 3,27 (m, 2H), 2,65
(m, 1H), 2,48 (m, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,16 až
01-2091-03-Ma
432
1,92 (m, 3H) , 1,73 (m, 4H) , 1,42 až 1,15 (m, 8H) , 1,01 až
0,88 (τη, 2H) , 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
Příklad 4 7(6) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,99 až 6,92 (m, 4H) , 4,30 (s, 2H) , 4,16
(d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,98 (m, 1H), 3,80 (s, 3H) , 3,72 (m,
1H) , 3,58 až 3,38 (m, 3H) , 3, 30 až 3,08 (m, 2H) , 2,54 až
1,88 (m, 6H) , 1,82 až 1,60 (m, , 5H), 1,50 az 1,10 (m, 6H) ,
0,96 (t, J = 7,5 Hz , 3H), 0,96 (m, 2H).
Příklad 47(7) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid «· ·· ····
01-2091-03-Ma • · · · · · · · • ···* · ···· · • · ·· ···· ««· ·· ··· ···· ·· ··
433
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,13 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,10 až 7,04 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,16
(d, J = 2,1 Hz, IH), 4,0 0 (m, IH) , 3,72 (m, IH) , 3,5 8 až
3,40 (m, 3H) , 3,30 až 3, 08 (m, 2H) , 2,56 až 1,88 (m, 6H) ,
1,82 až 1,6 JO (m, 5H) , 1,54 až 1,10 (m, 6H) , 0,96 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H) .
Příklad 47(8) (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfonylamínofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl
O
01-2091-03-Ma (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
434
TLC: Rf 0,52
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,30 (d,
J = 9 ,0 Hz, 2H), , 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,04 (d,
J = 9 , 0 Hz, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,00 (m, 1H) , 3, 76 (m, 1H) , 3,58 až 3,42 (m, 3H), 3,30 až
3,08 (m, 2H), 2, 96 (s, 3H) , 2,54 až 1,88 (m, 6H), 1,82 až
1,62 (m, 5H) , 1, 50 až 1,14 (m, 6H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz,
3H) , 0,96 (m, 2H) I .
Příklad 48 (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-allyloxykarbonyl-l,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 —» referenčním příkladu 6 —» příkladu 1, za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2, N-allyloxykarbonyl-4-piperidonu, 2-butynylaminu a kyseliny (2R*,3R*)-N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-3-cyklohexylpropanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 15:1);
435
NMR (CD3O: D) : δ 6,04 až 5,91 (m, 1H) , 5,35 až 5,27 (m, 1H),
5,23 až 5,19 (m, 1H) , 4,60 až 4,5! 3 (m, 2H) , 4,27 (dq,
J = 17,5, 2,5 Hz, 1H) , 4,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,07 až
4,01 (m, 2H), 3,89 (dq, J = 17,5 , 2,5 Hz, 1H), 3,75 až 3,50
(m, 2H) , 3,38 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 2,32 až 2,17 (m,
2H) , 2,07 ' až 1,70 (m, 11H) , 1,3: 3 až 1,14 (m, 3H) , 1,00 až
0,85 (m, 2H).
Příklad 49 (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 4 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 48 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:6:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,28 (dq, J = 17,5, 2,5 Hz, 1H) , 4,18 (d,
J = 2,5 Hz, 1H), 4,03 (dq, J = 17,5, 2,5 Hz, 1H), 3,48 až
01-2091-03-Ma
436
3,29 (m, 3H) , 2,99 až 2,90 (m, 2H) , 2,26 až 1,73 (τη, 14H) , 1,32 až 1,18 (m, 3H), 1,01 až 0,91 (m, 2H).
Příklad 50(1) až 50(6)
Stejným postupem jako v příkladu 10 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 49 a odpovídajících aldehydových sloučenin se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 50(1) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,37 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,60 až 7,50 (m, 5H), 4,42 az 4,33 (m, 3H),
4,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 4,08 až 3,99 (m, 2H), 3,85 až
3,75 (m, 1H), 3,65 až 3,57 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,79 (m,
1H) , 2,48 až 2,43 (m, 5H) , 2,40 (s, 3H) , 2 ,22 (m, 1 Η) ,
01-2091-03-Ma
437
2,05 až 1,93 (m, 2H), 1,80 až 1,64 (m, 7H), 1,39 až 1,11 (m
3H), 1,03 až 0,84 (m, 2H).
Příklad 50(2) (3R*) -1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,40 (s, 4H), 4,45 až 4,30 (m, 3H), 4,20 (m,
1H) , 4,16 až 3,98 (m, 2H) , 3,78 (m, 1H) , 3,68 až 3,56 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,56 až 2,42 (m, 8H), 2,39 (s, 3H) , 2,28 až 1,88 (m, 3H) , 1,80 až 1,60 (m, 7H) , 1,40 až 1,10 (m , 3H), 1,12 až 0,82 (m, 2H).
Příklad 50(3) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
438
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,36 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 4,38 až 4,28 (m, 3H) , 4,17 (m, 1H) , 4,04 až 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,50 až 3,40 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,50 až 1,86 (m, 5H),
1,80 až 1,62 (m, 7H) , 1,36 až 1,04 (m, 3H) , 1,25 (d,
J = 7,2 Hz, 6H), 1,00 až 0,82 (m, 2H).
Příklad 50(4) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);
439
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,42 až 7,37 (m,
2H) , 7,17 (t, J = 7,5 Hz, IH) , 7,06 až 7,02 (m, 4H) , 4,40 až 4,30 (m, 3H) , 4,18 (m, IH) , 4,04 až 3,90 (m, 2H) , 3,72 (m, IH), 3,30 až 3,20 (m, 2H), 3,28 (m, IH), 2,68 (m, IH),
2,52 až 1,86 (m, 5H), 1,80 až 1,60 (m, 7H), 1,38 až 1,10 (m, 3H), 1,02 až 0,82 (m, 2H).
Příklad 50(5) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
ku methanolu
TLC: Rf 0,45 (chloroform
10:1);
NMR (C D3OD) : δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz , 2H) , 7,20 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,0. 1 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6, 92 (d,
J = 8,4 Hz, 2Ή) , 4,40 až 4,28 (m, 3H), 4,18 (m , IH) , 4,04
až 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, IH) , 3,52 až 3,40 (m , 2H) , 3,26
(m, IH) , 2,6 >4 (m, IH) , 2,54 až 1,86 (m, 5H), 2, 33 (s, 3H) ,
1,80 až 1,62 (m, 7H), 1,38 až 1,10 (m, 3H), 1,02 až 0,82 (m, 2H) .
01-2091-03-Ma
440
Příklad 50(6) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,04 (s, 1H), 6,99 až 6,91 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,27 (s, 4H), 4,24 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,04 až 3,84 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,56 až 3,38 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,68 až 1,88 (m, 6H), 1,80 až 1,60 (m, 7H), 1,40 až 1,10 (m 3H), 1,02 až 0,80 (m, 2H).
Příklad 51 (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*) -1-hydroxy-2-methylpropyl)-1, 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · acetát
01-2091-03-Ma
441
Stejným postupem jako v příkladu 48 příkladu 49 a za použití kyseliny (2R*,3R*)-N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové namísto kyseliny (2R*,3R*)-N-(terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-3-cyklohexylpropanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:6:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,36 (dq, J = 17,0, 2,5 Hz, ÍH) , 4,19 (d, J = 2,0 Hz, ÍH) , 3,95 až 3,79 (m, 2H) , 3,62 (dt, J = 3,5, 13,0 Hz, ÍH) , 3,34 až 3,26 (m, 2H) , 3,22 (dd, J = 9,5,
2,0 Hz, ÍH) , 2,54 až 2,43 (m, ÍH) , 2,37 (m, ÍH) , 2,20 až
1,98 (m, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,75 (t, J = 2,5 Hz, 3H), 1,01 až 0,97 (m, 6H).
Příklad 52(1) až 52(5)
Stejným postupem sloučeniny připravené aldehydových sloučenin podle vynálezu.
jako v příkladu 10 a za použití v příkladu 51 a odpovídajících se získaly následující sloučeniny
01-2091-03-Ma
442
Příklad 52(1) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,38 (d, , J = 3,9 Hz, 2h: 1, 7,35 (d,
J = 3,9 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H) , 4,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,10 až 3,90 (m, 2H) , 3,78 (m, 1H), 3,68 až 3,52 (m, 2H) ,
3,22 (dd, J = 9,3 , 2,1 Hz, 1H) , 2,74 (m, 1H) , 2,54 až 2,20
(m, 3H), 2,44 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,98 (m,
1H) , 1,75 (t, J = 2,1 Hz, 3H) , 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ,
0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 52(2) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
443
TLC
Rf 0,26 (chloroform ku methanolu
10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,49 (d, J = : 9,0 Hz, 2H) ,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = = 9,0 Hz, 2H) ,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,40 (m, 1H), 4,34 (s , 2H) ,
J = 2,1 Hz, 1H) , 4,08 až 3,82 (m, 2H) , 3, 76 (m,
až 3,40 (m, 2H) , 3,20 (dd, J = 9/6, 2,1 Hz, 1H)
2,42 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,35 až 2,18 (m, 2H),
1H) , 1,74 (t, J = 2,1 Hz, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6
0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
7,21 (d,
6,93 (d,
4,19 (d,
1H), 3,58 , 2,72 až
2,00 (m,
Hz, 3H),
Příklad 52(3) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
CH3
• HCI
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10:1);
444
NMR (CD3OD) : δ 7,06 až 6, 92 (m, 3H), 4,38 (m, 1H), 4,28 (s,
4H) , 4,25 (s, 2H) , 4,19 (d, J =2,1 Hz, 1H), 4,02 až 3,84
(m, 2H) , 3,70 (m, 1H) , 3,52 až 3,36 (m, 2H) , 3,20 (dd,
J = 9,6, 2,1 Hz, 1H) , 2,60 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 2,32 až 2,16 (m, 2H) , 2,00 (m, 1H) , 1,74 (t, J = 2,1 Hz, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 52(4) (3R*)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR*)-1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-isopropylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,38 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 4,33 (s, 2H) , 4,19 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 4,08 až 3, 84 (m, 2H) , 3,76 (m, 1H) , 3,52
až 3,40 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,96 (m,
1H), 2,62 (m, 1H) , 2,48 (m, 1H) , 2,36 až 2,12 (m, 2H), 2,00
(m, 1H), 1,74 (t, J = 2,1 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
445
Příklad 52(5) (32?*) -1- (2-Butynyl) -2,5-dioxo-3- ((12?*) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 až 7,03 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,08 až 3,84 (m, 2H) , 3,78 (m, 1H), 3,58 až 3,42 (m, 2H) ,
3,21 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H) , 2,72 až 2,42 (m, 2H) , 2,38 až 2,18 (m, 2H) , 2,00 (m, 1H) , 1,74 (t, J = 2,1 Hz, 3H) ,
1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 53 (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-benzyl-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 3 -> referenčním příkladu 6 -» příkladu 1 a za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2, N-benzyl-4-piperidonu, n-butylaminu, kyseliny (2R*,3S*)-N-(terč.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-3-cyklohexylpropanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,40 až 7,20 (m, 5H) , 4,04 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 3,65 až 3,45 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,05 (m 1H), 2,86 až 2,77 (m, 3H), 2,30 až 2,00 (m, 4H), 1,90 až 1,60 (m, 6H) , 1,60 až 1,10 (m, 9H) , 1,10 až 0,90 (m, 2H) ,
0,95 (t, J = 7,2Hz, 3H).
Příklad 54 (3R*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
447
Stejným postupem jako v příkladu 9 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 53 se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 4,03 (m, 1H), 3,70 až 3,12 (m, 7H), 2,50 až 2,02 (m, 5H), 1,85 až 1,66 (m, 5H) 1,55 až 1,10 (m, 7H) , 1,10 až 0,85 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 55(1) až 55(3)
Stejným postupem jako v příkladu 10 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 54 a odpovídajících aldehydových sloučenin se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
• · · · » ·
01-2091-03-Ma
448
Příklad 55(1) (32?*)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid
TLC
Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3 OD) : δ 7, ! 50 (d , J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,7,
7,5 : Hz, 2H) , 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,09 až 7,00 (m, 4H)
4,30 (b: rs, 2 !H) , 4,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H) ,
3,74 až 3,36 (m, 5H) , 3,16 (m, 1H) , 2,55 až 2,33 (m, 2H) ,
2,32 sz az 2,09 (m, 2H) , 2,04 (m, 1H) , 1,84 až 1,61 (m, 5H) ,
1,53 sz az 1,12 (m, 7H) , 1,04 až 0,86 (m, 5H) .
Příklad 55(2) (32?*) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (1S*) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
449
TLC: Rf 0,41 (chlor oform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8, Λ,
2,1 : Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,26 (s, 4H), 4, ,21
(s, 2H) , 4,C >7 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H) , 3,70 až
3,34 (m, 5H) , 3,16 (m, 1H) , 2,53 až 2,32 (m, 2H) , 2,31 až
2,08 (m, 2Hj , 2,03 (m, 1H) , 1,84 až 1,60 (m, 5H) , 1,52 až
1,12 (m, 7H) , 1,04 až 0,85 (m, 5H).
Příklad 55(3) (32?*)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S*)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
2HCI
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku
NMR (CD3OD): δ 7,61 až 7,44
4,06 (m, 2H) , 3,73 (m, 1H) ,
1H) , 2,62 až 2,48 (m, 2H),
1H) , 2,04 (m, 1H), 1,84 až
7H) , 1,05 až 0,86 (m, 5H) .
0 »· 99 · · • · · • · 0 00 0000 00 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0
• · · · 0 • · ·· · · · 0 0 0 0 0 0 0 0 «000 0000000 00 00
450
methanolu = 10 :1) ;
(m, 5H), 4,31 (S, 2H), 4,19 až
3,66 až 3,52 (m, 4H), 3,26 (m,
2,45 až 2,30 (m, 7H), 2,19 (m,
1,63 (m, 5H) , 1,54 až 1,12 (m,
Příklad 56 (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((19)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným postupem jako v příkladu 42 -> příkladu 43 a za použití kyseliny (29,39)-N-(terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové namísto kyseliny (2R*, 3R*)-N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,08 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 3,96 (dt, J = 13,0,
4,0 Hz, 1H) , 3,71 (dt, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H) , 3,57 až 3,47 (m, 1H) , 3,40 až 3,34 (m, 2H), 3,23 až 3,12 (m, 2H) , 2,47
01-2091-03-Ma • · · · · · · ···· · ···· · • · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
451 až 2,30 (m, 2H), 2,25 až 1,98 (m, 3H), 1,79 až 1,66 (m, 1H), 1,52 až 1,28 (m, 3H), 1,07 až 0,94 (m, 9H);
Optická otáčivost: [a]D -13,8 (c 1,00, methanol).
Příklad 57(1) až 57 (4)
Stejným postupem jako v příkladu 10, za použití sloučeniny připravené v příkladu 56 a odpovídajících aldehydových sloučenin se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 57(1) (35) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,61 až 7,43 (m, 5H), 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 4,12 až 3,99 (m, 1H), 3,90 až 3,72 (m, 1H), 3,64 až 3,44 (m, 3H) , 3,30 až 3,12 (m, 1H) , 3,20 (dd,
J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 2,60 až 2,30 (m, 9H), 2,24 až 2,10 (m,
01-2091-03-Ma
452
1H) , 2,10 až 1,95 (m, 1H) , 1,78 až 1,60 (m, 1H) , 1,54 až 1,30 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 57(2) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,43 až 7,36 (m,
2H) , 7,21 až 7,14 (m, 1H), 7,10 až 7,00 (m, 4H), 4,33 (s,
2H) , 4,14 (d , J = 2,1 Hz, 1H) , 4,06 až 3,92 (m, 1H), 3,81
až 3,66 (m, 1H), 3, ,58 až 3,40 (m, 3H) , 3,30 až 3,10 (m, 1H) ,
3, 19 (dd, J = 9,6, 2,1 H z, 1H) , 2 , 53 a ž 2,3 17 (m, 2H) , : 2,37
až 2,18 (m, 1H), 2, , 18 až 2,08 (m, 1H) , 2,06 až 1,95 (m, 1H) ,
1, 78 až 1, 60 (m, 1H) , 1,50 až 1,26 (m, 3H), 0,99 (d,
J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t,
J = 7,2 Hz, 3H) .
01-2091-03-Ma • · ·
453
Příklad 57(3) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((lfíj-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,06 (d, J = 2,1 Hz, IH) , 6,98 (dd, J = 8,1,
2,1 Hz, IH) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, IH) , 4,26 (s, 4H) , 4,23 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,4 Hz, IH) , 4,02 až 3,87 (m, IH) ,
3,77 až 3,62 (m, IH), 3,57 až 3,35 (m, 3H), 3,28 až 3,08 (m,
IH) , 3,19 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, IH), 2,51 až 2,35 (m, 2H) ,
2,35 až 2,18 (m, IH), 2,17 až 2,05 (m, IH), 2,05 až 1,90 (m,
IH) , 1,80 až 1,58 (m, IH) , 1,50 až 1,26 (m, 3H) , 0,98 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 57(4) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -((1S)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylamínofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
454
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,29 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,10 až 7,00 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,06 až 3,92 (m, 1H), 3,81 až 3,66 (m,
1H) , 3, 58 až 3,40 (m, 3H), 3,25 až 3,10 ( m, 1H), 3,19 (dd,
J = 9,6 , 2,1 Hz, 1H), 2,95 (S, 3H), 2,54 až 2,37 (m, 2H) ,
2,37 až 2,22 (m, 1H), 2,18 až 2, 08 (m, 1H) , 2,08 až 1, 92 (m
1H) , 1, 78 až 1,60 (m, 1H), 1,50 až 1,28 (m, 3H) , 0,9 9 (d,
J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t,
J = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 58 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ch3
HN • HCI
01-2091-03-Ma
455
Stejným postupem jako v příkladu 42 —> příkladu 43 a za použití kyseliny (2R,3R)-N- (terč.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové namísto kyseliny (2R*,3R*)-N-(terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,08 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,96 (dt, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H) , 3,71 (dt, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H) , 3,57 až 3,47 (m, 1H) , 3,40 až 3,34 (m, 2H) , 3,23 až 3,12 (m, 2H) , 2,47 až 2,30 (m, 2H) , 2,25 až 1,98 (m, 3H) , 1,79 až 1,66 (m, 1H) , 1,52 až 1,28 (m, 3H), 1,07 až 0,94 (m, 9H) ;
Optická otáčivost: [a] D +13,9 (c 1,00, methanol).
Příklad 59(1) až 59(4)
Stejným postupem jako v příkladu 10, za použití sloučeniny připravené v příkladu 58 a odpovídajících aldehydových sloučenin se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 59(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
456
• 2HCI O H3C
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,61 až 7,43 (m, 5H), 4,32 (s, 2H), 4,16 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 4,12 až 3,99 (m, 1H) , 3,90 až 3,72 (m, 1H) ,
3,64 až 3,44 (m, 3H) , 3,30 až 3,12 (m, 1H) , 3,20 (dd,
J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 2,60 až 2,30 (m, 9H), 2,24 až ,10 (m,
1H) , 2,10 až 1,95 (m, 1H) , 1,78 až 1,60 (m, 1H) , 1,54 až 1,30 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 59(2) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
2H) , 7,43 až 7,36 (m,
7.00 (m. 4H). 4,33 (s.
457
NMR (CD3OD) : δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz,
2H) , 7,21 až 7,14 (m, 1H) , 7,10 až
2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,06 až 3,92 (m, 1H) , 3,81
až 3,66 (m, 1H), 3, , 58 až 3,40 (m, 3H) , 3,30 až 3,10 (m, 1H) ,
3, 19 (dd , J = 9,6, 2,1 H z, 1H) , 2 , 53 a ž 2,2 17 (m, 2H) , : 2,37
až 2,18 (m, 1H), 2, ,18 až 2,08 (m, 1H) , 2,06 až 1,95 (m, 1H) ,
1, 78 až 1, 60 (m, 1H) , 1,50 až 1,26 (m, 3H) , 0,99 (d,
J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 59(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 8,1,
2,1 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,23 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,02 až 3,87 (m, 1H) ,
3,77 až 3,62 (m, 1H), 3,57 až 3,35 (m, 3H), 3,28 až 3,08 (m,
1H), 3,19 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H) , 2,51 až 2,35 (m, 2H), 2,35 až 2,18 (m, 1H), 2,17 až 2,05 (m, 1H), 2,05 až 1,90 (m,
01-2091-03-Ma
458
1H) , 1,80 až 1,58 (m, 1H) , 1,50 až 1,26 (m, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 59(4) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC
Rf 0,35 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,29 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,10 až 7,00 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,06 až 3,92 (m, 1H), 3,81 až 3,66 (m, 1H) , 3,58 až 3,40 (m, 3H), 3,25 až 3,10 (m, 1H) , 3,19 (dd,
J = 9,6, 2,1 Hz, 1H) , 2,95 (s, 3H) , 2,54 až 2,37 (m, 2H) , 2,37 až 2,22 (m, 1H), 2,18 až 2,08 (m, 1H), 2,08 až 1,92 (m,
1H) , 1,78 až 1,60 (m, 1H) , 1,50 až 1,28 (m, 3H) , 0,99 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t,
J = 7,5 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
459
Příklad 60 (32?) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (1S) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným postupem jako v příkladu 53 -> příkladu 54 a za použití kyseliny (22?, 3S) -N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové namísto kyseliny (22?*, 3S*) -N- (terc.butyloxykarbonyl) -2-amino-3-hydroxy-3-cyklohexylpropanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 4,02 (dt,
3,9 Hz, 1H) , 3,70 až 3,00 (m, 6H), 2,50 až 2,10
1,80 až 1, 60 (m, 2H), 1,55 až 1,35 (m, 3H) ,
J = 6,6 Hz, 3H) , 0,99 (t, J = 6,6 Hz, 3H),
J = 6,6 Hz, 3H) ;
J = 12,6, (m, 4H) ,
1,02 (d,
0,93 (d,
Optická otáčivost: [a]D +21,2 (c 1,00, methanol) .
01-2091-03-Ma
« · ·
460
Příklad 61(1) až 61(3)
Stejným postupem jako v příkladu 10, za použití sloučeniny připravené v příkladu 60 a odpovídajících aldehydových sloučenin se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 61(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
NMR (CD3OD) : δ 7,64 až 7,46 (m, 5H) , 4,32 (s, 2H) , 4,19 až
4,06 (m, 1H) , 4,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 3,80 až 3,53 (m,
4H), 3,51 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 3,40 až 3,20 (m, 1H),
2,70 až 2,30 (m, 9H), 2,23 až 2,10 (m, 1H), 1,83 až 1,60 (m
2H) , 1,53 až 1,30 (m, 3H) , 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
461
Příklad 61(2) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 8,1,
2,1 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,26 (s, 4H) , 4,23 (s, 2H) , 4,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 4,08 až 3,96 (m, 1H) ,
3,72 až 3,35 (m, 4H), 3,49 (dd, J = 10 ,2, 1,5 Hz, 1H), 3,28
až 3, ,08 (m, 1H), 2,55 až 2, ,35 (m, 2H) , 2,35 až 2,18 (m, 1H),
2,18 až 2,08 (m, 1H), 1,82 až 1,62 (m, 2H), 1, 52 až 1,25 (m,
3H) , 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0 ,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,
0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .
Příklad 61(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
462
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,29 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H) , 4,13 až 4,00 (m, 1H), 4,09
(d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,75 až 3,62 (m, 1H), 3,62 až 3,39 (m, 3H), 3,49 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 3,26 až 3,12 (m, 1H), 2,95 (s, 3H) , 2,56 až 2,37 (m, 2H) , 2,37 až 2,20 (m, 1H) ,
2,20 až 2,10 (m, 1H), 1,82 až 1,63 (m, 2H), 1,50 až 1,30 (m, 3H) , 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,
0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 62 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ch3
HN • HCI
01-2091-03-Ma
9 9 9 · 9 · «
99999 99 ·» • 99 9
9 9
463
Stejným postupem jako v příkladu 53 —» příkladu 54 a za použití kyseliny (25,3R)-N- (terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanové namísto kyseliny (2R*,35*)-N-(terc.butyloxykarbonyl)-2-amino-3-hydroxy-3-cyklohexylpropanové se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,08 (d, J = 1,5 Hz, IH) , 4,02 (dt, J = 12,6, 3,9 Hz, IH) , 3,70 až 3,00 (m, 6H) , 2,50 až 2,10 (m, 4H) ,
1,80 až 1,60 (m, 2H) , 1,55 až 1,35 (m, 3H) , 1,02 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d,
J = 6,6 HZ, 3H);
Optická otáčivost: [a]D -23,4 (c 1,00, methanol).
Příklad 63(1) až 63(3)
Stejným postupem jako v příkladu 10, za použití
sloučeniny připravené v příkladu 62 a odpovídajících aldehydových sloučenin se získaly následující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 63(1) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · ·· ····
01-2091-03-Ma
464
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,64 až 7,46 (m, 5H), 4,32 (s, 2H), 4,19 až
4,06 (m, ÍH) , 4,10 (d, J = 1,5 Hz, ÍH) , 3,80 až 3,53 (m,
4H) , 3,51 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, ÍH), 3,40 až 3,20 (m, 1H),
2,70 až 2,30 (m, 9H), 2,23 až 2,10 (m, ÍH), 1,83 až 1,60 (m, 2H) , 1,53 až 1,30 (m, 3H) , 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 63(2) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2 091-03-Ma • · 0 0 0 · ► 00 0 0 · 0 «0 » 0· 0 · 0 • 0
465
NMR (CD3OD) : δ 7, 06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,1,
2,1 Hz, 1H), 6,9 2 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,26 (s, 4H) , 4,23
(s, 2H) , 4,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,08 až 3,96 (m, 1H) ,
3,72 až 3,35 (m, 4H), 3,49 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 3,28
až 3 , 08 (m, 1H) , 2,55 až 2, 35 (m, 2H), 2,35 a ž 2,18 (m , 1H)
2,18 až 2,08 (m, 1H), 1,82 až 1,62 (m, 2H), 1 ,52 až 1, 25 (m
3H) , 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,
0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 63(3) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCI 0 H3C
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,29 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,03 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,33 (S , 2H), 4,13 až 4,00 (m, 1H), 4,09
(d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,75 až 3,62 (m, 1H), 3,62 až 3,39 (m, 3H), 3,49 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 3,26 až 3,12 (m, 1H),
2,95 (s, 3H) , 2,56 až 2,37 (m, 2H), 2,37 až 2,20 (m, 1H) ,
2,20 až 2,10 (m, 1H), 1,82 až 1,63 (m, 2H), 1,50 až 1,30 (m, • · · · • · · · · « · · ·
I · · · · · ·
01-2091-03-Ma • · ·
466
3H) , 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,
0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 64 (3S)-2,5-Dioxo-3-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 9 -> referenčním příkladu 10 -» příkladu 1, za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2, N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu, 2,4,6-trimethoxybenzylaminu a Na- (terč.butyloxykarbonyl) -N8- (benzyloxykarbonyl) -L-ornithinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (DMSO-d6): δ 10,80 až 10,00 (m, 1H) , 8,65 až 8,45 (m,
1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,50 až 7,20 (m, 10H) , 5,01 (s, 2H) , 4,01 (m, 1H), 3,70 až 3,45 (m, 3H) , 3,45 až 3,20 (m, 3H) , 3,15 až 2,90 (m, 4H), 2,50 až 2,30 (m, 2H), 2,10 až 1,90 (m, 1H), 1,87 až 1,60 (m, 3H), 1,60 až 1,35 (m, 2H).
01-2091-03-Ma • · ·
467
Příklad 65 (3S)-l-Methyl-2,5-dioxo-3-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-9-(2-fenylethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · acetát
Stejným postupem jako v příkladu 19 za použití pryskyřice 3 připravené v referenčním příkladu 2, N- (2-fenylethyl)-4-piperidonu, methylaminu a Na-(terč.butyloxykarbonyl) -N8- (benzyloxykarbonyl) -L-ornithinu se získala sloučenina podle vynálezu mající následující fyzikální data
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
MS (ESI, poz., 40 V): 493 (M + H)+;
HPLC podmínka: F;
HPLC retenční doba: 3,36 min.
Příklad 66 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-9-oxido-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 40(90) (104 mg) v acetonu (4 ml) se přidala voda (1 ml) , hydrogenuhličitan sodný (210 mg) a OXONE (615 mg) (obchodní označení) . Reakční směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Reakční směs se naředila ethylacetátem, promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Zbytek se purifikoval preparativní chromatografií na tenké vrstvě (chloroform ku methanolu = 30:1, 20:1) za vzniku sloučeniny podle vynálezu (73 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CDC13) : δ 7,49 (dt, J = 8,7, 2,1 Hz, 2H) , 7,36 (ddt,
J = 8,7, 7,2, 2,1 Hz, 2H), 7,14 (tt, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H),
7,04 (dq, J = 8,7, 1,2 Hz, 2H), 7,01 (dt, J = 8,7, 2,1 Hz,
2H) , 5,82 (brs, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 4,07 až 3,85 (m, 3H) ,
3,55 až 3,46 (m, 2H), 3,19 až 2,97 (m, 4H), 2,02 až 1,49 (m,
11H) , 1,48 až 1,12 (m, 6H), 1,08 až 0,90 (m, 2H), 0,90 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
469
Referenční příklad 13 (2R,3R)-2-(terc.Butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methyl-N-butyl-N-[4-benzylaminokarbonyl-1-benzylpiperidin-4-yl]pentanamid
Do roztoku kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové (10,5 g) v methanolu (340 ml) se přidal n-butylamin (4,2 ml), N-benzyl-4-piperidon (7,9 ml) a benzylisonitril (5,2 ml). Reakční směs se míchala přes noc při 55 °C. Reakční směs se zahustila. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku methanolu = 100:1 -» 75:1 50:1) a poskytl titulní sloučeninu (19,8 g) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,38 až 7,15 (m, 10H) , 4,58 (d, J = = 9,6 Hz,
1H) , 4,39 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 4,23 (d, J = 15,0 Hz, 1H),
3,70 až 3, 30 (m, 3H) , 3,50 (s, 2H), 2,79 až 2,30 (πι, 6H) ,
2,08 až 1,88 (m, 2H), 1,88 až 1,70 (m, 3H), 1,50 až 1,28 (m,
2H) , 1,38 (s, 9H) , 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,96 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
470
Referenční příklad 14 (2R,3R)-2-Amino-3-hydroxy-4-methyl-N-butyl-N- [4-benzylaminokarbonyl-1-benzyl-piperidin-4-yl]pentanamid
Do roztoku sloučeniny (19,8 g) připraveného v referenčním příkladu 13 v dichlormethanu (65 ml) se v ledové lázni přidala kyselina trifluoroctové (50 ml). Reakční směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal dichlormethan, reakční směs se neutralizovala vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahovala. Extrakt se propláchl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým roztokem síranu sodného a zahustil, čímž se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data. Získaný zbytek se použil v další reakci bez dalšího čištění.
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1).
Příklad 67 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-propyl)-9-benzyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
01-2091-03-Ma
471
Do roztoku sloučeniny připravené v referenčním příkladu 14 v toluenu (200 ml) se přidala kyselina octová (15 ml). Reakční směs se míchala 45 min při 80 °C. Reakční směs se naředila ethylacetátem, neutralizovala vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahovala. Extrakt se propláchl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým roztokem síranu sodného a zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát ku methanolu =25:1) a poskytl titulní sloučeninu (12,9 g) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,36 až 7,22 (m, 5H) , 4,10 (d, J = 2,7 Hz,
IH) , 3,60 (s, 2H), 3,47 (m, IH), 3,38 až 3,25 (m, 2H), 2,96
(m, IH) , 2,87 až 2,73 (m, 3 IH) , 2,25 až 1,94 (m, 4H), 1,82
(m, IH) , 1,64 (m, IH) , 1, 53 až 1,: 27 (m, 3H) , 0,96 (d,
J = 6,6 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Referenční příklad 15 (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
472
Pod argonovou atmosférou se do roztoku sloučeniny (12,67 g) připravené v příkladu 67 v methanolu (160 ml) přidal 20% roztok hydroxidu palladia na uhlíku (1,3 g). Pod vodíkovou atmosférou se reakční směs 12 h míchala při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltrovala přes Celite (obchodní označení) a filtrát se zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku hexanu =3:1 -» chloroform ku methanolu =100:1 —> 50:1 —> 30:1 -> 20:1 —» 10:1). Do získané sloučeniny se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu a po zahuštění se získala titulní sloučenina (8,6 g) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);
NMR (CD3OD): δ 4,15 (d, J = 2,1 Hz, i: Η) , 3,95 (m, 1H) , 3,71
(m, 1H), 3,52 (m, 1H) , 3,42 až 3,31 (m, 2H) , 3,21 (m, 1H) ,
3,21 (dd, J = 9,6, 2,1Hz, 1H), 2,48 až 2,32 (m, 2H) , 2,23
(m, 1H) , 2,14 až 1,96 (m, 2H), 1,72 (m, 1H) , 1,55 až 1,33
(m, 3H), 1,02 až 0,92 (m, 9H);
Optická otáčivost: [a]D +13,9 (c 1,00, methanol, 28 °C) .
01-2091-03-Ma
473
Referenční příklad 15(1) až 15(9)
Stejným postupem jako v referenčním příkladu 13 —l· referenčním příkladu 14 -> příkladu 67 -» referenčním příkladu 15 a za použití odpovídající aminokyselinových derivátů namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové a za použití odpovídajících aminových derivátů namísto n-butylaminu se získaly následující sloučeniny.
Referenční příklad 15(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 4 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 4,02 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 3,82 až 3,70
(m, 2H) , 3,39 (m, 4H) , 2,34 až 2,09 (m, 4H) , 1,88 až 1,50
(m, 5H) , 1,37 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (d,
J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H) t
Optická otáčivost: [a]D -38,8 (c 1,04, methanol, 23 °C) .
01-2091-03-Ma
474
Referenční příklad 15(2) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,08 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 90:10:1);
NMR (CD3OD): δ 4,05 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,84 až 3,68 (m, 2H) , 3,46 až 3,34 (m, 4H) , 2,40 až 2,04 (m, 4H) , 1,83 až 1,46 (m, 10H) , 1,39 (sextet, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,05 až
0,86 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
Optická otáčivost: [a]D -37,5 (c 1,04, methanol, 18 °C).
Referenční příklad 15(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
475
TLC: Rf 0,32 (butanol ku kyselině octové ku vodě
4:2:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 4,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 3,95 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 3,28 (m, 3,13 (m, 2H) , 2,46 až 1,93 (m, 6H), 1,80 až 1,48 až 1,15 (m, 6H), 1,02 až 0,87 (m, 5H);
(m, 1H), 3,70 1H), 3,22 až
1,64 (m, 5H) ,
Optická otáčivost: [a]D +1,22 (c 1,04, methanol, 26 °C).
Referenční příklad 15(4) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl) methyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid ch3 H\ • HCl
O
01-2091-03-Ma • ···· · · ·· « · · · · ··« ·· ♦ ·· ·*·· ·»
476
TLC: Rf 0,05 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4 ,01-3,91 (m, 3H),
3,70 (m, 1H) , 3,59 až 3,32 (m, 6H) , 3,20 (m, 1H) , 2,47 až
2,19 (m, 3H) , 2,11 až 1,69 (m, 5H) , 1,47 až 1,17 (m, 5H) ,
0,70 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Referenční příklad 15(5) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-1-cyklopentyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,04 (chloroform ku met hanolu = 10:1) Z
NMR (CD3OD) : δ 4,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H) , 3,70
(m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,40 až 3,34 (m, 3H), 3,21 (m, 1H) ,
2,46 až 2,19 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,92 až 1,83 (m, 2H) ,
1,70 až 1,50 (m, 6H) , 1, 45 až 1,26 (m, 5H) , 0,97 (t,
J = 7,0 Hz, 3H).
Referenční příklad 15(6) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,15 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 3,56 až 3,25 (m, 3H) , 3,20 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,51 až 1,95 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Referenční příklad 15(7) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);
01-2091-03-Ma »r * ·» »♦····
478
NMR (CD3OD) : δ 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H) , 3,70
(m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,41 až 3,24 (m, 4H), 3,12 (m, 1H) ,
2,44 (m, 1H) , 2,33 (m, 1H) , 2 ,19 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H) ,
2,03 až 1,89 (m, 2H) , 1,84 až 1,62 (m, 4H) , 1,50 (m, 1H) ,
1,40 až 1,10 (m, 3H), 1,05 , až 0 ,80 (m, 2H) , 0,95 (t,
J = 7,5 Hz, 3H) ;
Optická otáčivost: [a]D -2,92 (c 1,06, methanol, 25 °C) .
Referenční příklad 15(8) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,16 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 3,95 (m, 1H), 3,71
(m, 1H), 3,52 (m, 1H) , 3,42 až 3,31 (m, 2H) , 3,21 (m, 1H) ,
3,21 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,48 az 2,32 (m, 2H), 2,23
(m, 1H), 2,14 až 1,96 (m, 2H), 1,72 (m, 1H) , 1,55 až 1,33
(m, 3H), 1,02 až 0,92 (m, 9H);
Optická otáčivost: [a]D -13,8 (c 1,00, methanol, 28 °C) • · « · «
01-2091-03-Ma
479
Referenční příklad 15(9) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-1-cyklohexyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,17 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:4:1);
NMR (CD3OD) : δ 4, 16 (d, J = 2,1 Hz, ÍH), 3,95 (m, ÍH) , 3,70
(m, ÍH), 3,52 (m , ÍH) , 3,42 až 3,25 (m, 3H), 3,17 (m, ÍH) ,
2,49 až 2,38 (m, 2H) , 2,21 (m, ÍH) , 2,14 až 1,90 (m, 3H) ,
1,84 až 1,61 (m, 5H), 1,55 až 1,13 (m, 6H), 1,04 až 0,81 (m,
2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
Optická otáčivost: [a] D -1,29 (c 1,09, methanol, 26 °C) .
Příklad 68 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
Do roztoku sloučeniny připraveného v referenčním příkladu 15 (120 mg) v dimethyl formamidu (1 ml) se přidala kyselina octová (59 μΐ). Do reakční směsi se přidal triacetoxyborohydrid sodný (146 mg) a 3-formyl-6-fenyloxypyridin (89 mg) . Reakční směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal methanol a směs se zahustila. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát -» chloroform ku methanolu =25:1) a získaná sloučenina se převedla na hydrochloridovou sůl za použití konvenční metody, která poskytla titulní sloučeninu (118 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,12 (dd, J = 8,7,
2,1 Hz, 1H) , 7,49 až 7,40 (m, 2H) , 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H) ,
7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,7, 1H) , 4,39 (s,
2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,07 až 3,93 (m, 1H) , 3,82 až 3,67 (m, 1H), 3,58 až 3,40 (m, 3H), 3,30 až 3,15(m, 1H),
3,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,60 až 2,28 (m, 3H) , 2,18 až 2,05 (m, 1H), 2,05 až 1,90 (m, 1H), 1,80 až 1,55 (m, 1H),
1,50 až 1,25 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97 (d,
J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ;
01-2091-03-Ma
481
Optická otáčivost: [a]D +10,8° (c 1,05, methanol, 24 °C); HPLC podmínky
Kolona: CHIRALCEL OJ-R, 0,46xl5cm, DAICEL, OJROCD-JB026: Průtok: 0,7 ml/min;
Rozpouštědlo
Roztok A: O,1M vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného, roztok B: acetonitril (A ku B = 76:24);
UV: 225 nm;
retenční doba: 11,53 min.
Příklad 68(1) až 68 (59)
Stejným postupem jako v příkladu 68 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získaly následující sloučeniny.
Příklad 68(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
482
NMR (CD3OD) : δ 7, 45 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,00 až 6,96 (m,
6H) , 4,27 (s, 2H) , 4,14 (d, J = = 2,1 Hz, 1H) , 3,94 až 3,69
(m, 2H), 3,79 (s, 3H) , 3,60 sz az 3,05 (m, 5H) , 2,50 az 1,95
(m, 5H), 1,70 (m, 1H) , 1,50 sz az 1,30 (m, 3H) , 1,00 v az 0,93
(m, 9H) .
Příklad 68(2) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): : δ 7,51 (d, , J = 8 ,4 Hz, 2H), 7,28 (t,
J = 8 ,4 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,75 (m, 1H) ,
6,61 až 6,57 (m, 2H) , 4 ,32 (s, 2H) , 4,14 (d J = 2,1 Hz, 1H)
3,99 sz az 3,73 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,60 až 3,10 (m, 5H) ,
2,55 az 1,95 (m, 5H) , 1,70 (m, 1H) , 1,50 až 1,30 (m, 3H) ,
1,00 az 0,93 (m, 9H) .
·· * · ····
01-2091-03-Ma
483
Příklad 68(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,17 až 7,03 (m,
6H) , 4,30 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,97 až 3,71 (m, 2H) , 3,60 až 3,10 (m, 5H) , 2,55 až 1,95 (m, 5H) , 1,70 (m, 1H), 1,50 až 1,30 (m, 3H), 1,00 až 0,93 (m, 9H).
Příklad 68(4) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma ·»· · ···· • ···· · ···« · • · · · «··· ··· ·· ······· · · «·
484
TLC: Rf 0,31 (ethylacetát ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,38 (d,
J = 9,3 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,02 (d,
J = 9,3 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,14 (d, i 1=1, 8 Hz, IH) ,
3,98 až 3,72 (m, 2H), 3,60 až 3, 10 (m, 5H) , 2,55 až 2, 00 (m
5H) , 1,70 (m, IH) , 1,50 až 1,30 (m, 3H) , 1,00 až 0,93 (m,
9H) .
Příklad 68(5) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(fenylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma • · · · · · · «··· · ···· · • · · » · · ·
485
NMR (CD3OD) : δ 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,83 až 7,72 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,59 až 7,48 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,14
(d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,05 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,59 až
3,37 (m , 3H), 3,20 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,6 , 2,1 Hz, 1H),
2,60 až 2,28 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,00 (m, 1H) , 1,70 (m,
1H), 1, 52 až 1,23 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97
(d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0 ,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Příklad 68(6) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(1-fenyl-1-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,62 až 7,40 (m, 4H) , 7,40 až 7,18 (m, 5H) ,
5,81 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,55 až 3,38 (m, 3H), 3,13 (m, 1H),
3,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,52 až 2,33 (m, 2H), 2,24 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 1,98 (τη, 1H) , 1,67 (m, 1H) , 1,50 až
1,25 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
486
Příklad 68(7) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,48 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H), 7,14 (d , J = 8,7 Hz, 2H) , 7,10 (d,
J = 8 , 7 Hz, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ,
3,99 (m, 1H), 3,85 až 3,35 (m, 12H), 3,23 (m, 1H), 3,19 (dd,
J = 9 ,3, 1,8 Hz, 1H), 2,55 až 2,41 (m, 2H), 2,32 (m, 1H) ,
2,12 (m, 1H) , 2,01 (m, 1H) , 1,68 (m, 1H), 1,50 až 1,25 (m,
3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ,
0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 68(8) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
487
TLC: Rf 0,19 methanolu
10:1);
(ethylacetát ku
NMR (CD3OD) : δ 8,58 (d, J = 2,7, 0,6 Hz, 1H), 8,17 (dd,
J = 9,0, 2,7 Hz, 1H) , 7, 89 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,74 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,31 (d , J = 9,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H) ,
4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,60
až 3,42 (m, 3H), 3,30 až 3,16 (m, 2H), 2,76 (s, 3H) , 2,64
\z az 2,32 (m, 3H), 2,18 až 1,94 (m, 2H) , 1,70 (m, 1H) , 1,48
až 1,26 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,98 (d,
J = 6,3 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 68(9) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(pyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma « · ·· ···« ··· ·· ··«···· ·· · ♦
488
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD): δ 8,56 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,81 až 7,68 (m,
2H) , 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
4,41 (s, 2H), 4,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,78 (m, 1H) , 3,58 až 3,42 (m, 3H) , 3,28 až 3,16 (m, 2H) , 2,64 až 2,26 (m, 3H) , 2,20 až 1,92 (m, 2H) , 1,68 (m, 1H) , 1,52 až 1,28 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 68(10) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxypiperidin-l-ylmethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
ch3
• 2HCI
01-2091-03-Ma
489
TLC: Rf 0,69 (chloroform ku methanolu ku 28% vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,67 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,14 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 4,14 až 3,94 (m, 2H) , 3,78 (m, 1H) , 3,58
až 3,40 (m, 4H) , 3,30 až 3,00 (rn, 4H) , 2,68 až 2,36 (m, 3H) ,
2,20 až 1,58 (m, 8H) , 1,50 až 1,26 (m, 3H), 0,99 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t,
J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 68(11) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,65 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,32 (m , 1H), 4,27 (s, 2H), 4,15 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 4,00 (m, , 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3, 60 až 3,42
(m, 3H), 3,36 až 3,16 (m , 2H), 2,64 až 2,42 (m, 3H) , 2,49
(s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,18 až 1,22 (m, 16H) , 1,00 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t,
J = 7,5 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
490
Příklad 68(12) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI 0 H3C
TLC: Rf 0,50 ( chloroform ku methanolu = 5:1) ;
NMR (CD3OD): δ 4,27 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, IH) , 4,00
(m, IH) , 3,85 (s, 3H), 3,76 (m, IH), 3,60 až 3,44 (m, 3H) ,
3,28 až 3,16 (m, 2H) , 2,64 až 2,32 (m, 3H) , 2,44 (s, 3H) ,
2,40 (S, 3H), 2,18 až 1,92 (m, 2H), 1,70 (m, IH) , i, 48 až
1,26 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) 0,99 (d, J = 6, 6 Hz,
3H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 68(13) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
491
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 5
NMR (CD3OD) : δ 7,91
J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,60
2H), 7,14 (d, (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H) , 4,15 (d, J = · 2,4 Hz, 1H) ,
3,98 (m, 1H) , 3,72 (m , 1H), 3,58 až 3,38 (m, 3H), 3,28 až
3,18 (m, 2H) , 2,56 až 1,92 (m, 5H), 1,70 (m, 1H), 1,54 až
1,28 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0, 98 (d, J = 6,9 Hz,
3H) , 0,96 (t , J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 68(14) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylthiofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
CH3
• HCl
O • · · · · ·
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);
492
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,32 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,99 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
3,98 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,58 až 3,40 (m, 3H) , 3,28 až 3,10 (m, 2H), 2,52 až 1,92 (m, 5H), 2,47 (s, 3H), 1,70 (m, 1H) , 1,50 až 1,28 (m, 3H) , 1,02 až 0,86 (m, 9H) .
Příklad 68(15) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7 , 95 (d, J = 9,0 Hz, 2H) Z 7,63 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 7, 24 až 7,18 (m, 4H), 4, . 39 (s. 2H) , 4 ,14
(d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,02 (m, 1H), 3,78 (m, 1H) , 3, 60 až
3,46 (m, 3H) , 3,28 až 3,10 (m, 2H), 3,12 (s, 3H) , 2, 54 V» az
1,94 (m, 5H) , 1,70 (m, 1H), 1,50 až 1,30 (m, 3H) , 1, 02 v az
0,86 (m, 9H).
01-2091-03-Ma
493
Příklad 68 (16) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,21 (d J = 9,0 Hz, 2H), 7,14 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,02 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,60 až 3,40 (m, 3H), 3, 28 až
3,14 (m, 2H), 2,54 až 2,26 (m, 3H), 2,20 až 1,90 (m, 2H) ,
1,66 (m, 1H), 1,50 až 1,28 (m, 3H), 1,02 až 0,84 (m, 9H).
Příklad 68(17) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(fenylthio)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
494
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,50 až 7,34 (m, 7H) , 7,30 (d f J = 8, 4 Hz
2H) , 4,31 (s, 2H), 4,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3, 98 (m, 1H)
3,72 (m, 1H) , 3,56 až 3,36 (m, 3H), 3,24 až 3, 08 (m, 2H)
2,50 až 2,18 (m, 3H), 2,18 až 1,94 (m, 2H), 1, 68 (m, 1H)
1,50 až 1,28 (m, 3H), 1,10 až 0,88 (m, 9H).
Příklad 68 (18) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,70 (chloroform ku methanolu = 5:1);
01-2091-03-Ma
Φ φφ φ φφ φφφφφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφ φ φφφφ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φφ φφφφ φφφ φφ φφφφφφφ φφ φφ
495
NMR (CD3OD) : δ 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η) ,
4,04 (m, 1H) , 3,80 (m , 1H) , , 3,64 až 3,48 (m, 3H), 3,38 až
3,18 (m, 2H) , 2,70 až 2,30 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,36 (s,
3H) , 2,20 až 1,94 (m, 2H) , 1,68 (m, 1H) , 1,50 až 1,26 (m,
3H) , 1,02 až 0,84 (m, 9H) .
Příklad 68(19) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI 0 H3C
TLC: Rf 0,72 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,41 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ,
4,02 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H), 3,62 až 3,48 (m, 3H), 3,38 až
3,18 (m, 2H) , 3,04 (s, 3H), 2,68 až 2,36 (m, 3H), 2,41 (s,
3H) , 2,39 (s, 3H), 2,20 až 1,96 (m, 2H), 1 , 68 (m, 1H), 1,50
až 1,30 (m, 3H), 1,02 až 0,88 (m, 9H).
01-2091-03-Ma
496
Příklad 68(20) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(Ν, N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 3 hydrochlorid
TLC: Rf 0,12 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,62 až 3,48 (m, 3H) , 3,40 až
3,18 (m, 6H) , 2,95 (s, 6H) , 2,64 (m, 1H) , 2,49 (s, 3 Η) ,
2,42 až 2,36 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,18 až 1,96 (m, 2H),
1,68 (m, 1H), 1,50 až 1,32 (m, 3H), 1,08 až 0,90 (m, 9H).
Příklad 68(21) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
497
• 2HCI θ H3C
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7 ,77 (d,
J = 8 /7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 1,8 Hz, 1 Η) ,
4,04 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H), 3,62 až 3,48 (m, 3H) , 3,40 až
3,18 (m, 6H) , 2,66 (m, 1H), 2,54 až 2,38 (m, 2H), 2,49 (s,
3H) , 2,42 (s , 3H), 2,20 až 1,94 (m, 2H) , 1,82 až 1,62 (m,
5H), 1,50 až 1,30 (m, 3H), 1,02 až 0,88 (m, 9H).
Příklad 68(22) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(6-methylpyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
CH3 • HCl
01-2091-03-Ma ··« * · · · · • · · · · · · * · · • · * · · « · ··· ·· ······· ·· ··
498
TLC: Rf 0,26 (chloroform ku methanolu = 10 :1) 7
NMR (CD, iOD) : δ 8,58 (m, 1H) , 7,81-7,71 (m, 2H) , 7,73 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 7,30 (< d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H) ,
4,15 (d, J = : 2,1 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H), 3,78 (m, 1H) , 3,62
až 3 ,40 (m, 3H), 3,30 až 3,16 (m, 2H) , 2 i, 66 a ž 2, 38 (m, 3H)
2,66 (s, 3H) , 2,18 až 1,94 (m, 2H) , 1,70 (m, 1H) , 1,50 až 1,28 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 68 (23) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
• HCl 0 H3C
TLC: Rf 0,48 (ethylacetát ku methanolu = 1 0:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,97 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,80 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2 :H) , 4,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ,
3,98 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H), 3,53 až 3,42 (m, 3H), 3, 23 až
3,11 (m, 2H) , 2,50 až 1,97 (m, 6H), 1,70 (m, 1H) , 1, 39 až
1,30 (m,. 3H) , 0,98 (d, J = 6 ,5 Hz, 3H), 0, 96 (d, J = 6 ,5 Hz
3H) , 0,95 (t , J = 7,0 Hz, 3H ) ·
·· ···«
01-2091-03-Ma
499
Příklad 68(24) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,41 (m, ÍH) , 8,18 (m, 1H) , 7,13 až 6,99 (m, 5H) , 4,40 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,0 Hz, ÍH) , 4,00 (m, ÍH) ,
3,82 (s, 3H) , 3,75 (m, ÍH) , 3,53 až 3,45 (m, 3H) , 3,24 (m,
ÍH), 3,19 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, ÍH) , 2,59 až 2,39 (m, 3H) ,
2,15 až 1,95 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 až 1,31 (m, 3H),
0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 68(25) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(methylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ·· ···
01-2091-03-Ma
500
TLC: Rf 0,29 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD): δ 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,73 (d,
J = £ 1,0 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,0 Hz, IH) ,
4,05 (m, IH) , 3,79 (m, IH) , 3,64 až 3,50 (m, 3H) , 3,2 9 až
3,19 (m, 2H) , 2,59 až 2 :, 35 (m, 3H) , 2,58 (s, 3H), 2,47 (s,
3H) , 2,40 (S, 3H), 2,15 (m, IH), 2,02 (m, IH), 1,72 (m, IH)
1,41 až 1,35 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,98 (d,
J
6,5 Hz, 3H),
0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 68 (26) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N-methyl-N- (2-hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · • · · ·
TLC: Rf 0,21 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,75 (d,
J = 8,5 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) ,
4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,61
až 3,51 (m, 3H) , 3,23 až 3,17 (m, 4H) , 2, 87 (s, 3H) , 2,58
až 2,44 (m, 3H),2,48 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,15 (m, 1H) ,
2,02 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,41 až 1,35 (m, 3H) , 0,99 (d,
J = 6,5 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,95 (t,
J = 7,0 Hz, 3H) .
Příklad 68(27) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
502
TLC: Rf 0,20 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,63 až 3,51 (m, 3H), 3,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,34 až 3,29 (m, 1H) , 3,20 (dd, J = 9,5,
2,0 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59 až 2,43 (m, 3H)
(s, 3H) , 2,40 (S, 3H) , 2, 15 (m , 1H) , 2,02 (m, 1H) ,
(m, 1H) , 1,41 až 1,35 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,5 Hz,
0,98 (d, J = 6,5 H z, 3 Η) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 68(28) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
503
TLC: Rf 0,35 (ethylacetát ku methanolu - 2:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,58 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H), 3,61 až 3,49 (m, 3H) , 3,34 až
3,29 (m, 1H) , 3,20 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H) , 3,13 ( s, 3H) ,
3,04 (s, 3H) , 2,55 až 2,34 (m, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,39 (s,
3H), 2,18 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,41 až 1,34 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,96 (t, J = 7 ,0 Hz , 3H).
Příklad 68 (29) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
01-2091-03-Ma • ·
504
2:1) ;
TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu
NMR (CD3OD) : δ 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ,
4,10 až 4,01 (m, 3H) , 3,88 až 3,76 (m , 3H) , 3,61 až 3,5 3 (m,
5H) , 3,37 až ; 3,1! 9 (m, 8H) , 2,59 až 2 ,37 (m, 3H), 2,48 (s,
3H) , 2,40 (s , 3H) , 2,15 (m, 1H), 2,02 (m, 1H) , 1,71 (m, 1H) ,
1,40 až 1,35 (m, 3H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,98 (d,
J = 6,5 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
Příklad 68 (30) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyDpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
O
CH3
• 2HCI
O
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
505
NMR (CD3OD) : δ 7,72 (d, J = = 8,7 Hz, 2H) , 7,59 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,05 (m, 1H), 3,79 (m, 1H) , 3,66 až 3,46 (m, 7H), 3,25 (m,
1H), 3,21 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,65 až 2,35 (m, 3H) ,
2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 2,16 (m, 1H) , 2,09 až 1,87 (m,
5H), 1,70 (m, 1H), 1,53 až 1,30 (m, 3H) , 1,00 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 J = 7,2 Hz, 3H). , (d , J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t,
Příklad 68(31) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,60 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
4,02 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,58 až 3,42 (m, 3H), 3,25 sz az
3,14 (m, 2H) , 2,80 (s, 3H), 2,55 až 2,38 (m, 2H), 2,29 (m,
01-2091-03-Ma
506
IH), 2,15 (m, 1H), 2,01 (m, IH), 1,70 (m, IH), 1,50 až 1,27 (m, 3H), 1,04 až 0,90 (m, 9H).
Příklad 68 (32) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-dimethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI 0 H3C
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,4 Hz, IH) ,
4,06 (m, IH) , 3,79 (m, IH), 3,64 až 3,46 (m, 3H), 3,29 až
3,14 (m, 2H) , 2,73 (s, 6H) , 2,59 až 2,44 (m, 2H), 2,47 (s,
3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,35 (m, IH), 2,17 (m, IH), 2,02 (m, IH)
1,71 (m, IH) , 1,51 až 1 ,26 (m, 3H), 1,05 až 0,89 (m, 9H)
01-2091-03-Ma
507
Příklad 68 (33) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI 0 Hsc
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,95 (d , J = 8,7 Hz, 2h: ), 7,78 (d,
J = 8,7 Hz, 2 H) , 4,32 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,06 (m, 1H) , 3, 80 (m, 1H) , 3,74 až 3,68 (m, 4H), 3,6 4 až
3,48 (m, 3H) , 3, 2 8 až 3,14 (m, 2H), 3,05 až 2,98 (m, 4H) ,
2,59 až 2,44 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,35 (m,
1H) , 2,17 (m, 1H) ' , 2,0: 2 (m, 1H), 1,71 (m, 1Η) , 1,52 až 1,30
(m, 3H), 1,05 až 0,90 (m, 9 H) .
Příklad 68 (34) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
508
TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu
10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,00 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,60 až 3,38 (m, 3H), 3,28 až
3,10 (m, 2H) , 2,60 až 2,26 (m, 3H), 2,20 až 1,88 (m, 2H) ,
1,68 (m, 1H) , 1,54 až 1,22 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0 ,96 (t, J -- = 7,5 Hz, 3H)
Příklad 68(35) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma ί ......
• · · · •·· ·· ···»···
509
NMR (CD3OD) : δ 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
7,62 (d,
7,08 (d,
4,00 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,56 v az 3,42 (m, 3H) , 3,26 az
3,18 (m, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 2,60 v az 2,28 (m, 3H) , 2,18 až
1,94 (m, 2H) , 1,70 (m, 1H) , 1,50 až 1,30 (m, 3H), 1,00 (d,
J = 6 , 6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) , 0,96 (t,
J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 68(36) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,41 (S, 4H), 4,3 í4 (s, 2H) , 4,15 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,65 až 3,50
(m, 3H), 3,34 (m, 1H) , 3,21 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,66
(m, 1H), 2,55 až 2,42 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) ,
2,40 (s, 3H) , 2,14 (m , 1H), 2,01 ( (m, 1H) , 1,69 (m, 1H) ,
1,52 až 1,30 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
♦ · · · C · · ♦
510
Příklad 68 (37) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,72 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2 !H) , 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,06 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,6 3 až 3,48 (m, 3H), 3,3 2 až
3,17 (m, 2H) , , 3,29 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 2,54 až 2,13 (m,
4H) , 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) , 2,02 (m, 1H) , 1,72 (m, 1H)
1,52 až 1,33 (m, 3H) , 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 6 Η) , 1,00 (d,
J = 6 ,6 Hz, 3H) , 0,98 (d , J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (t,
J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 68(38) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)····
01-2091-03-Ma pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
511
TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu = 10:1) ;
NMR (C D3OD) : 8 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H ) , 7,82 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,15 (d, J = : 1,8 Hz, 1H) ,
4,11 až 3,94 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,65 až 3,48 (m, 5H) ,
3,34 az 3,18 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,86 v az 2,70 (m, 2H) ,
2,68 až 2,36 (m, 3H), 2,49 (S, 3H), 2,40 (s, 3H) , 2,15 (m,
1H) , 2,1 02 (m, , 1H) , 1,70 (m, 1H), 1,50 až 1 , 27 (m, 3H) , 1,05
až 0,90 (m, 9H).
Příklad 68(39) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(5-chlor-3-methyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC
Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,63 až 7,48 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 4,14 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H), 3,66 až 3,45
(rn, 3H) , 3,29 až 3,16 (m, 2H) , 2,62 až 2,32 (ra, 3H) , 2,44
(s, 3H) , 2,17 (m, 1H) , 2,01 (m , 1H) , 1,71 (m, 1H), 1, 52 až
1,11 (m, 3H), 1,05 až 0,88 (m, 9H) .
Příklad 68 (40) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
513
NMR (CD3OD) : δ 7,66 až 7,57 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,88 až 3,39 (m, 12H), 3,25
(m, 1H), 3,20 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,65 až 2,27 (m,
3H) , 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (m, 1H) ,
1,71 (m, 1H) , 1,54 až 1,27 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz,
3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 68(41) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,02 i (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,61 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 1, , 8 Hz, 1H) ,
4,04 (m, 1H) , 3, 80 (m, 1H) , 3,74 (t, J = 5,7 Hz , 2H) , 3,64
až 3,48 (m, 3H) , 3,54 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,30 až 3,16 : (m,
2H), 2,64 až 2,34 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,41 (s , 3H) , 2,22
až 1,92 (m, 2H) , 1,72 (m, 1H) , 1,52 až 1,26 (m , 3H) , 1,01
(d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (t,
J = 7,2 Hz, 3H) .
01-2091-03-Ma (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9- (4- (4- (2- (N, N-dimethylamino) ethyl aminokarbonyl) fenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
514
Příklad 68 (42)
TLC: Rf 0,19 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,18 až 7,08 (m, 4H) , 4,36 (s, 2H) , 4,14
(d, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,80 až 3,70 (m, 3H) ,
3,54 až 3,42 (m, 3H) , 3,38 (t, J = : 6,3 Hz, 2H) , 3,26 až
3,18 (m, 2H) , 2,98 (s, 6H) , 2,60 až 2,30 (m, 3H) , 2,18 až
1,96 (m, 2H) , 1,68 (m, 1H) , 1,50 až 1,30 (m, 3H) , 1,00 až
0,90 (m, 9H) .
Příklad 68 (43) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)- 9-(4-(pyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
515
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,74 (m, IH) , 8,62 (d, J = 5,4 Hz, IH) , 8,24
(m, IH) , 8,1 4 (m, IH), 7,7 6 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,3 4 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,40 (s, 2H), 4,14 (d, J = 2,1 Hz, IH) ,
4,00 (m, IH) , 3,76 (m, IH) , 3,60 až 3,44 (m, 3H) , 3, 30 až
3,16 (m, 2H) , 2,60 (m, IH) , 2,50 až 2,40 (m, 2H) , 2, 26 až
1,86 (m, 2H) , 1,66 (m, IH) , 1,50 až 1,30 (m, 3H) , 1, 02 až
0,88 (m, 9H) e
Příklad 68(44) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 5:1);
01-2091-03-Ma
516
NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,59 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ,
4,02 (m, 1H), 3,76 (m , 1H) , 3, 60 až 3,44 (m, 3H), 3,24 \Z az
3,08 (m, 2H), 2,56 až 1,92 (m, 5H) , 1,70 (m, 1H), 1,50 s/ az
1,26 (m, 3H), 1,08 sz az 0,90 (m, 9H) .
Příklad 68 (45) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
2H) , 7,20
2H), 6,92 (d, (d,
NMR (CD3OD) : δ 7,49 (d, J = 9,0 Hz,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
3,98 (m, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,58 až 3,36 (m, 3H) , 3,26 až
3,08 (m, 2H), 2,52 až 1,82 (m, 5H), 2,33 (s, 3H), 1,68 (m,
1H) , 1,50 až 1,28 (m, 3H) , 1,02 až 0,86 (m, 9H) .
• ·
01-2091-03-Ma
517 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
Příklad 68 (46)
TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD): δ 7,56 (m, 1H), 7,33 až 7,16 (m, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,06 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H), 3,62 až 3,44 (m, 3H), 3,28 až 3,16 (m, 2H), 2,62 až 1,84 (m,
5H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,54 až 1,28 (m, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 68 (47) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • ·
01-2091-03-Ma
518
TLC: Rf 0,28 (chlorofor m ku methanolu = 10:1) 7
NMR (CD 3OD) : δ 8,52 (m , 1H) , 8,01 (m, 1H) , 7,81 (m, 1H) ,
7,41 (m , 1H), 4,33 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,06
(m, 1H) , 3,80 (m, 1H), 3,64 až 3,46 (m, 3H) , 3,2i 5 až 3,12
(m, 2H) , 2,68 (s, 3H), 2,58 až 2,24 ( 'm, 3H) , 2,41 (s, 3H) ,
2,18 (m , 1H), 2,04 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H), 1, 54 až 1,26 ; (m,
3H) , 1, 00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ,
0,96 (t , J = 7,5 Hz, 3H 0 .
Příklad 68 (48) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI
O
01-2091-03-Ma
519
TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,61 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η) ,
4,04 (m, ÍH) , 3,79 (m, ÍH), 3,64 až 3,49 (m, 3H), 3,30 až
3,17 (m, 2H) , 2,94 (s, 3H), 2,59 (m, ÍH) , 2,5: 1 až 2,36 (m,
2H) , 2,44 (s , 3H), 2,41 (S, 3H), 2,15 (m, ÍH) , 2,02 (m, ÍH) ,
1,70 (m, ÍH) , 1,52 až 1 ,27 (m, 3H), 1 , 05 a Ž 0, 91 (m, 9H)
Příklad 68 (49) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-cyklohexyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,01 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,38 (m, ÍH) , 4,27 (s, 2H), 4,14 (d,
J = 2,1 Hz, ÍH) , 3,96 (m, ÍH) , 3,70 (m, ÍH) , 3,58 až 3,36
(m, 3H), 3,26 až 3,08 (m, 2H), 2,54 až 1,26 (m, 19H) , 0,99
(d, J = J = 6,6 7,5 Hz, Hz, 3H) . 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (t,
01-2091-03-Ma (32?) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ((12?) -l-hydroxy-2-methylpropyl) -9-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
520
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,64 (m, 1H), 4,29 (s, 2H) , 4,14 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 4,04 až 3,86 (m, 3H), 3,80 až 3, 36 (m, 6H) ,
3,26 až 3,08 (m, 2H) , 2, 52 až 1,90 (m, 7H) , 1,80 až 1,58 (m,
3H) , 1,50 až 1,26 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 68 (51) (32?)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
521
TLC: Rf 0,37 (chl oroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,14 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3, 77 (m, 1H) ,
3,58 až 3,40 (m, 3H) , 3,26 až 3,10 (m, 2H) , 2,54 : až 2,2 2 (m
3H) , 2,20 až 1,9' 0 (m, 2H) , 1,66 (m, 1H) , 1,50 až 1,26 (m,
3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6 ,6 Hz, 3H) ,
0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 68(52) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
522
TLC: Rf 0,44 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,66 (d,
J = 8,3 Hz, 2H) , ‘ 4,42 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ,
4,03 (m 1H), 3,90 až 3 ,72 (m, 2H) , 3,56 až 3,43 (m, 3H) ,
3,25 (m, 1H) , 3,18 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 2,53 až 2,4 0
(m, 2H), 2,30 (m, 1H) , 2,14 (m, 1H) , 2,06 až 1,67 (m, 8H) ,
1,50 až 1,33 (m, 7H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,96 (d,
J = 6,6 Hz, 3H) , 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 68 (53) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · · · • · · ·
523
TLC : Rf 0,34 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,61 až 7,57 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz,
2H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,14 (d,
J = 2,0 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,74 (m, 1H) , 3,62 až 3,45
(m, 7H), 3,24 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H) , 2,56
az 2,29 (m, 3H), 2,15 až 1,89 (m, 6H), 1,70 (m, 1H) , 1,40
až J = 1,33 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 0,97 (d,
Příklad 68 (54) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,37 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
• · · ·
01-2091-03-Ma • · · ♦ · · • · · · • · · · · · • · · • · · · · · · 524 • · • • · • • · · · · • · • · • · • · • ·
NMR (CD3OD) : δ 7,56 až 7,51 (m, 2H) , 7,35 až 7,28 (m, 2H) ,
4,31 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H) , 3,78
(m, 1H) , 3,61 až 3,49 (m, 3H) , 3,34 (m, 1H) , 3,20 (dd,
J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 2,68 až 2,42 (m, 6H), 2,38 (s, 3H) ,
2,17 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,50 až 1,35 (m,
3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ,
0,95 (t, J až 7,2 Hz, 3H).
Příklad 68(55) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-fenylethyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,13 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,32 až 7,20 (m, 3H), 7,11 až 7,08
4,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 4,16 (d, J 1H) , 3,90 (m, 1H) , 3,70 až 3,48 (m, 3H) , 3,42 až 2H) , 3,21 (m, 1H) , 3,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,76 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,20 až 1,88 (m, 2H), 1,97 1,74 (m, 1H) , 1,56 až 1,34 (m, 3H) , 1,01 (d, J = 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, (m, 2H) , = 1,8 Hz, 3,30 (m, až 2,38 (s, 3H), : 6,6 Hz,
3H) .
• » · ·
01-2091-03-Ma
525 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9- (3,5-dimethyl-l- (l-benzyloxykarbonylpiperidixi-4-yl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
Příklad 68(56)
O
TLC: Rf 0,13 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,44 až 7,24 (m, 5H) , 5,16 (s, 2H), 4,54 (m,
IH), 4, 40 až 4,20 (m, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 4,15 (d,
J = 2,1 Hz, IH), 4,00 (m, IH), 3,82 až 3,42 (m, 5H), 3 ,30
až 2,88 (m, 3H), 2,64 až 2,30 (m, 3H), 2,47 (s, 3H) , 2 ,37
(S, 3H), 2, 20 až 1,84 (m, 6H) , 1,70 (m, IH) , 1,52 až 1 ,26
(m, 3H), 1, 00 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H)
0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 68(57) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid ·* · ·· *
01-2091-03-Ma
526
TLC: Rf 0,47 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, IH) ,
4,00 (m, IH), 3,78 (m, IH), 3,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,603,40 (m, 3H) , 3,51 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,30 až 3,12 (m,
2H) , 2,60 až 2,24 (m, 3H) , 2,22 až 1,92 (m, 2H) , 1,70 (m,
IH) , 1,56 až 1,24 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 68 (58) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-l-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
ch3
• 2HCI
O ·* ···*
01-2091-03-Ma »· « · * • · · » 9 · · • · ··· «· · 527 • · • e · • • ···· • 1 · • · · 9 β * • · · · ·· ··
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,44 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,15 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 4,06 až 3,64 (m, 4H) , 3,60 až 3,44 (m, 3H) ,
3,28 až 3,16 (m, 2H), 3,06 až 2,92 (m, 2H), 2,90 (s, 3H) ,
2,64 až 1,90 (m, 9H), 2,47 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,68 (m,
1H), 1,50 až 1,24 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,99
(d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 68 (59) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5]undekan
NMR (CD3OD) : δ 7,36 (d, J = 8 ,4 Hz, 2H) , 7,35 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 4H) , 4,58 (s, 2H) ,
4,12 (d, J = 2,4 : Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3, 47 (m, 1H) , 3,30
až 2,90 (m, 6H), 2,31 až 1,83 (m, 5H), 1, 64 (m, 1H) , 1,55
až 1,23 (m, 3H) , 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H) , 0, 95 (t,
J = 7,5 Hz, 3H).
• · · · · ·
01-2091-03-Ma
528
Příklad 69 (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 68 a za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(8) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 3 se získala titulní sloučenina (110 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,49 až 7,40 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,7, 1H) , 4,39 (s, 2H), 4,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,07 až 3,93 (m, 1H), 3,82 až 3,67 (m, 1H), 3,58 až 3,40 (m, 3H), 3,30 až 3,15(m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H) , 2,60 až 2,28 (m, 3H) , 2,18 až 2,05 (m, 1H) , 2,05 až 1,90 (m, 1H), 1,80 až 1,55 (m, 1H) , 1,50 až 1,25 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,97 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
Optická otáčivost: [a]D -10,1 (c 1,04, methanol, 25 °C);
HPLC podmínky
01-2091-03-Ma ··· · · · · · • ···· · ···· · • · » · · · · · * ·> β «· ······· · · ··
529
Kolona: CHIRALCEL OJ-R, 0,46xl5cm, DAICEL, OJROCD-JB026; Průtok: 0,7 ml/min;
Rozpouštědlo
Roztok A: 0, IM vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného, roztok B: acetonitril (A ku B = 76:24);
UV: 225 nm;
Retenční doba: 8,65 min.
Příklad 70 (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
Stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 68 a za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(1) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití [4-(4-formyl-3,5-dimethylpyrazolyl)fenyl]-N,N-dimethylkarboxamidu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 5:1);
01-2091-03-Ma
530
NMR (CD3OD) : δ 7,65 až 7,52 (m, 4H) , 4,33 (s, 2H) , 4,03 (dd,
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,96 až 3,72 (m, 2H), 3,64 až 3,54 (m, 2H), 3,50 až 3,36 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,60 až 2,42 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,36 až 2,10 (m, 2H) , 1,90 až 1,24 (m, 7H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ,
0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 70 (1) až 70 (43)
Stejným postupem jako v příkladu 70 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto [4-(4-formyl-3,5-dimethylpyrazolyl)fenyl]-N, N-dimethylkarboxamidu se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.
Příklad 70(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 5:1);
* ·
01-2091-03-Ma 531 « · · • · · • * • · · • t · · · • · * ♦ · · • « · 4 « · * • · · * · • · · · · « · * · · · · · • · · • « • • • ·
NMR (CD3OD) : Ó 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,60 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H) , 4 , 03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,96 až 3,74 (m, 2H), 3,66 až 3,36 (m, 8H), 2,58 až
2,40 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,34 až 2,12 (m,
2H), 2,06 až 1,26 (m, 11H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0 , 96
(d, J = 6,3 Hz, 3H), 0 ,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Příklad 70(2) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
O
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : 6 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H), 3,98 až 3,36 (m, 14H), 2,58 až 7 >,36 (m, 2H) , 2,44 (s,
3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,32 až 2,14 (m, 2H), 1,90 až 1,24 (m,
7H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ,
0,95 (d, J - 6,3 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
532
Příklad 70(3)
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,85 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,92 až 3,70 (m, 2H), 3,56 až 3,36 (m, 4H), 3,16 (s,
3H) , 2,48 až 2,30 (m, 2H), 2,28 až 2,06 (m, 2H) , 1,90 až
1,24 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0, ,95 (d, J = 6,3 Hz,
3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 70(4) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid • · · 4
01-2091-03-Ma • · · · • · · · · k · · · · k · · · · · ·
533
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,66 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (d,
J = 8 ,7 Hz, z !H) , 4 :,40 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,94 až 3,72 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 4H) , 3,12 (s,
3H) , 2,54 až 2,36 (m, 2H), 2,18 až 2,08 (m, 2H), 1,88 až
1,26 (m, 7H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0, 95 (d, J = 6,3 Hz
3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 70(5) (3Sj-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
ch3
• 3HCI
O
01-2091-03-Ma • *
534
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H), 4,16 až 3,98 (m, 3H), 3,94 až 3,76 (m, 4H), 3,64 až 3,40 (m, 6H), 3,38 až 3,18 (m, 6H) 2,62 až 2,44 (m, 2H) , 2,49 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,36 až 2,12 (m, 2H) , 1,90 až 1,24 (m, 7H) , 0,97 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 70(6) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4 -ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD): δ 8,02 (d , J = 9, 0 Hz, 2H), 7,83 (d,
J = S ),0 HZ, 2H) , 4 ,32 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 4,03 až 3,76 (m, 4H) , 3,68 až 3,56 (m, 4H) , 3,54 až
3,42 (m, 2H), 3,30 sx az 3,20 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,86 až
2,72 (m, 2H), 2,64 v az 2,48 (m, 2H), 2,51 (S, 3H), 2,42 (s,
3H) , 2,32 až 2,12 (m, 2H) , 1,90 až 1,26 (m, 7H), 0,97 (t,
01-2091-03-Ma
535
J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d,
J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 70(7) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (4- (4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,62 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,18 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,92 az 3,72 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 4H) , 2,81 (s,
3H) , 2,52 až 2,36 (m, 2H), 2,30 až 2,10 (m, 2H) , 1,90 až
1,26 (m, 7H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0, ,95 (d, J = 6,3 Hz
3H) , 0,94 (d, J = ( 5,3 Hz, 3H).
Příklad 70(8) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,66 (s, 1H) , 8,53 až 8,52 (m, 1H) , 7,88 až
7,78 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz,
2H) , 4,41 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,92 až
3,70 (m, 2H), 3,66 až 3,40 (m, 4H), 2,66 až 2,48 (m, 2H) ,
2,26 až 2,08 (m, 2H) , 1,90 až 1,26 (m, Η) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d,
J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 70(9) (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI
O
01-2091-03-Ma • · · ·
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 5:1) ;
537
NMR (CD3OD): δ 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H) , 4 ,03 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,98 až 3,76 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,68
až 3 ,58 (m, 2H), 3,54 1 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,54 až 3,40 (m,
2H), 2,64 až 2,48 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,32 až 2,10 (m, 2H), 1,90 až 1,30 (m, 7H), 0,97 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 70(10) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,61 (d, J = 8,7 Hz,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,02 (dd,
1H) , 3,90 až 3,36 (m, 14H) , 2,58 sz az 2
2,08 (m, 2H) , 1,88 až 1,28 (m, 7H) Z
3H) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0, 94 (d,
2H) , 7,49 (d,
2H) , 7,11 (d,
J = 7,8, 4,8 Hz,
(m, 2H), 2,28 až (t, J = 7,2 Hz, : 6,3 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
538
Příklad 70 (11) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N, N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,66 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 8 , 00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2H), 4, 34 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8, 4, 5 Hz,
1H) , 3,96 až 3,76 (m, 2H) , 3,68 až 3,56 (m, 2H) , 3, 48 až
3,38 (m, 2H), 3,36 až 3,22 (m, 4H), 2,52 až 2,38 (m, 2H) ,
2,46 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,36 až 2,14 (m, 2H) , 1, 90 až
1,28 (m, 7H), 1,20 až 1,08 (m,6H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H) 0,96 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 70 (12) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · φ φ φ
01-2091-03-Ma φ φ * • · 4 • · Β «
Β * · ·
539
• HCI
H-jC
CH,
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,60 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,90 až 3,76 (m, 2H) , 3,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,56 až 3,36 (m, 4H), 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,52 až 2,38 (m, 2H) , 2,24 až 2,08 (m, 2H) , 1,88 až 1,16 (m, 7H) , 1,02 až
0,88 (m, 9H).
Příklad 70(13) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,22 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
540
NMR (CD3OD) : δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,58 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,09 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,38 (S, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
ÍH) , 3,92 až 3,72 (m, 2H) , 3,64 až 3,36 (m, 8H) , 2,48 až
2,10 (m, 4H), 2,04 až 1,26 (m, 11H) , 0,96 (t , J = 6,9 Hz,
3H) , 0,95 (d, J = 6 ,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6, 3 Hz, 3H) .
Příklad 70(14) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(cyklohexylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7 ,70 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2í Η) , 4 ,31 (s, 2H) , 4 ,05 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
ÍH) , 3,92 až 3,72 (m, 2H) , 3,68 až 3,58 (m, 2H) , 3,56 až
3,44 (m, 2H), 3,06 (m, ÍH), 2,68 až 2,50 (m, 2H) , 2,47 (s,
3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,3 8 až 2,08 (m, 2H) , 1,82 až 1,06 (m,
25H) , 1,02 až 0,86 (m, 5H) .
01-2091-03-Ma
541
Příklad 70(15) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-methoxypropylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ch3o.
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8 ,01 (d , J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4, 31 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4, 8 Hz,
1H) , 3,94 až 3,72 (m, 2H) , 3,68 až 3,58 (m, 2H) , 3, 56 až
3,46 (m, 2H) , 3,39 (t, J - 6,0 Hz, 2H), 3, 26 (s, 3H), 2 ,98
(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2 ,72 až 2,58 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H) ,
2,42 (s, 3H), 2,26 až 2,10 (m, 2H), 1,90 až 1,28 (m, 9H) ,
0,98 až 0,90 (m, 9H).
Příklad 70 (16) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-methylsulfinylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · · · · · · ···· · ···· · • · · · · · ·
542
TLC: Rf 0,13 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,81 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = =7,8, 4,8 Hz,
1H) , 3,96 až 3,74 (m, 2H) , 3,56 až 3,36 (m, 4H), 2,83 (s,
3H) , 2,52 až 2,34 (m, 2H) , 2,28 až 2,08 (m, 2H), 1,90 až
1,26 (m, 7H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz,
3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Příklad 70(17) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu = 5:1);
• ♦ · · 4
01-2091-03-Ma
543
NMR (CD3OD) : δ 4,26 (s, 2H), 4,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 4 , 02
(dd, J = 7,5 , 4,5 Hz, IH) , 3,90 až 3,68 (m, 2H) , 3,58 až
3,36 (m, 4H) , 2,58 až 2,38 (m, 2H), 2,44 (s, 3H) , 2,38 (s,
3H), 2,30 až 2,10 (m, 2H) , 1,92 až 1,24 (m, 9H) , 0,96 (t,
J = 7,2 Hz, 6H) , 0,96 (d , J ; = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (d,
J = 6,6 Hz, 3H)
Příklad 70(18) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
H-jC'
H,C /N zCH3
• 2HCI
TLC: Rf 0,58 (chloroform ku methanolu = 10 :1) Z
NMR (CD3OD) : δ 4,34 až 4,24 (m, 4H) , 4, 01 (dd, J = 7,8,
4,5 : Hz, IH) , 3,92 až 3,68 (m, 2H), 3,62 až 3,46 (m, 4H) ,
2,74 až 2,60 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,50 (s , 3H) , 2,24 až
2,06 (τη, 2H) , 1,88 až 1,26 (m, 10H), 1,02 až 0,86 (m, 9H) .
• · · ·
01-2091-03-Ma (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid
544
Příklad 70 (19)
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 5,00 až 4,82 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,92 až 3,70 (m, 2H), 3,62 až 3,46 (m, 4H), 2,78 až 2,58 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,32 až 2,04 (m, 4H) , 2,04 až 1,26 (m, 13H) , 0,98 až 0,84 (m, 9H) .
Příklad 70 (20) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl) -9- (3,5-dimethyl-1-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5 J undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
545
10:1);
TLC: Rf 0,15 (ethylacetát ku methanolu
NMR (CD3OD): č i 4, 23 (s, 2H), 4,02 (d< i, J = 7,5, 4,5 Hz, IH)
3,90 až 3,68 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 4H), 2,56 (s, 3H) ,
2,56 až 2,38 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) , 2,32 až 2,10 (m, 2H) ,
1,88 až 1,26 (m, 7H), 1,67 (s, 9H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz,
3H) , 0,96 (d, J - = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H)
Příklad 70(21) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,17 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
546
NMR (CD3OD) : δ 7,42 až 7,26 (m, 5H) , 5,15 (s, 2H) , 4,48 až 4,22 (m, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,88 až 3,68 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 4H), 3,12 až 2,90 (m, 2H) , 2,50 až 1,28 (m, 15H) , 2,42 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) ,
0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 70 (22) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-((4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu
9:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,67 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,27 (d , J = 8,7 Hz, 2H) , 6,87 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,00 (dd,
J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 3,91 až 3,72 (m, 2H) , 3,7 6 (s, 3H) ,
3,53 až 3,35 (m, 4H), 2,50 až 2,35 (m, 2H), 2,26 až 2, 08 (m
2H) , 1,87 až 1,2· 8 (m, 7H), 0,94 (t, J = 7, 5 Hz, 3H) , 0,94
(d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
547
Příklad 70(23)
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,67 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,92 až 3,75 (m, 2H) , 3,53 až 3,35 (m, 8H), 3,34 (s,
3H) , 2,50 až 2,35 (m, 2H) , 2,27 až 2,10 (m , 2H) , 1,92 až
1,28 (m, 9H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz,
3H) , 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .
Příklad 70(24) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3- (2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxykarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · · · « ·
548
TLC: Rf 0,29 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,63 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,03 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H),
3,95 až 3,30 (m, 6H), 2,50 až 2,15 (m, 4H) , 2,44 (s, 3H) ,
2,39 (s, 3H), 1,90 až 1,30 (m, 7H) ,0 ,96 (t, J = 7, 2 Hz, 3H)
0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) 0,94 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) .
Příklad 70(25) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,31 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma • · · · « · • · ♦ · · · · · · · • » · · · · · ··· ·· «·* ···· ·· ··
549
NMR (CD3OD) : δ 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,00 až 3,30 (m, 6H) , 3,86 (s, 3H) , 2,65 až 2,15 (m, 4H) , 2,39 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 1,90 až 1,30 (m, 7H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 70(26) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(morfolin-4-yl)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
TLC: Rf 0,18 (ethylacetát ku methanolu = 3:1);
NMR (C D3OD) : δ 8,02 (d, J = 8,7 Hz , 2H) , 7,74 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,10 až 4,00 (m, 3H) , 4 , 00
až 3,00 (m, 16H) , 2,70 až 2,10 (m, 4H), 2,48 (s, 3H) , 2 ,40
(s, 3H) , 2,10 až 1,90 (m, 2H) , 1,90 až 1,30 (m, 7H) , 0 ,96
(t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,94 (d,
J = 6,6 Hz, 3H) .
·· ···· i · <·
01-2091-03-Ma b ·· ·· · ·
550
Příklad 70(27) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,71 až 7,59 (m, 4H) , 4,41 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,83 až 3,72 (m, 2H) , 3,60 (t,
J = 6,9 Hz, 2H), 3,55 až 3,32 (m, 4H), 3,45 (t, J = 6,9 Hz,
2H) , 2,57 až 2,37 (m, 2H) , 2,27-2,08 (m, 2H) , 2,05 až 1,44 (m, 9H) , 1,44 až 1,27 (m, 2H), 0,99 až 0,90 (m, 9H) .
Příklad 70 (28) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(piperidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
551
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,50 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,93 až 3,72 (m, 4H) , 3,55 až 3,30 (m, 6H) , 2,57 až 2,39 (m, 2H), 2,26 až 2,07 (m, 2H), 1,90 až 1,44 (m, 11H),
1,44 až 1,26 (m, 2H) , 0,98 až 0,90 (m, 9H) .
Příklad 70 (29) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma • · ·
• 552 * · · · • · • ·
NMR (CD3OD) : δ 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7 ,55 (d,
J = 8 ,1 Hz, 2 Η) , 4,41 (S, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4, 5 Hz,
1H) , 3,93 až 3,55 (m, 8H), 3,55 až 3,34 (m, 6H) , 2, 55 až
2,36 (m, 2H) , 2,27 až 2,08 (m, 2H), 1,88 až 1,44 (m, 5H) ,
1,44 až 1,28 (m, 2H), 0,98 až 0,90 (m , 9H)
Příklad 70 (30) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(N-methyl-N- (2-(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,80 (d, J = = 6,0 Hz, 1H) , 8,58 (m, 1H) , 8 ,10
(d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,98 (m, 1H), 7 ,70 (d, J = 7, 8 Hz, 2H)
7,41 (d, J = 7,8 H: z, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,0 5 až 3,95 (m,
3H) , 3,94 až 3,69 (m, 2H) , 3,60 až 3,37 (m, 6H) , 3,08 (s,
3H) , 2,70 až 2,43 (m, 2H) , 2,26 až 2,0! 5 (m, 2H) , 1,90 až
1,44 (m, 5H) , 1,44 až 1,26 (m, 2H), 0,99 až 0 , 90 ( [m, 9H)
01-2091-03-Ma
553
Příklad 70(31) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,69 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,96 až 3,70 (m, 2H) , 3,58 až 3,36 (m, 4H) , 2,58 až 2,38 (m, 2H), 2,28 až 2,06 (m, 2H), 2,04 až 1,12 (m, 18H), 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Příklad 70 (32) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(N, N-dimethylaminosulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
554
TLC: Rf 0,44 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,86 (d,
J = 8 , 7 Hz, 2 Η), 4,49 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz,
1H) , 3,96 až 3,76 (m, 2H), 3,56 až 3,38 (m, 4H), 2,72 (s,
6H) , 2,60 až 2,40 (m, 2H), 2,28 až 2,06 (m, 2H) , 1,90 až
1,28 (m, 7H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0, ,95 (d, J = 6,3 Hz
3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 70(33) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
555
NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,63 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,88 až 3,72 (m, 2H) , 3,58 až 3,36 (m,
4H) , 2,58 až 2,38 (m, 2H), 2,30 až 2,08 (m, 2H), 1,90 až
1,28 (m, 7H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0, 95 (d, J = 6,3 Hz,
3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 70 (34) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
TLC: Rf 0,15 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,56 (m, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 4,01 (dd,
J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,86 až 3,42 (m, 8H), 3,30 až 3,20 (m, 2H) , 2,93 (s, 3H) , 2,64 až 2,48 (m, 2H) , 2,44 až 2,28 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,22 až 2,06 (m, 4H), 1,86 až 1,28 (m, 7H), 0,98 až 0,88 (m, 9H).
01-2091-03-Ma
556
Příklad 70(35) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,46 (m, 1H) , 4,25 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,92 až 3,68 (m, 4H), 3,60 až 3,42 (m 4H), 3,04 až 2,90 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,62 až 2,46 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,24 až 1,98 (m, 6H), 1,90 až 1,28 (m, 7H), 0,98 až 0,90 (m, 9H).
Příklad 70 (36) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(N,N-dimethylamino)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
557 h3c
TLC: Rf 0,22
(chloroform ku methanolu ku
8 % vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
7,74 (d,
J = 8,7 H z, 2 H), 4,30 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8 , 4,5 Hz,
1H) , 3,84 až 3,73 (m, 2H) , 3, 66 až 3,56 (m, 2H) , 3,55 až
3,44 (m, 2H) , 3,27 až 3,18 (m, 2H) , 3,02 (t, J = 6,3 Hz, 2
H) , 2,89 (s, 6H), 2,70 až 2,52 (m, 2 H), 2,48 (s, 3H), 2,40
(s, 3H) , 2,28 až 2,11 (m, 2H) , 2,00 až 1,28 (m, 9H), 1,00
až 0,90 (m, 9H).
Příklad 70(37) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-(Ν,Ν-dimethylamino)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · «
558
TLC: Rf 0,61 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,68 až 7,60 (m, 4H) , 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,00 (dd,
J = 7,8, 4,8 Hz, ÍH), 3,89 až 3,77 (m, 2H), 3,54 až 3,40 (m, 4H) , 3,28 (s, 6H) , 2,62 až 2,44 (m, 2H) , 2,26 až 2,07 (m,
2H), 1,90 až 1,26 (m, 7H), 1,00 až 0,90 (m, 9H).
Příklad 70 (38) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N-methyl-N- (2-(Ν', N'-dimethylamino)ethyl)aminosulfonylf enyl) pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
• 3HCI
O
01-2091-03-Ma • * · ·
559
TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu ku 28% vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,95 až 3,73 (m, 2H) , 3,66 až 3,54 (m, 2H) , 3,54 až
3,43 (m, 2H) , 3,42 (s, 4H) , 3,01 (S, 6H) , 2,85 (s, 3H) ,
2,68 až 2,52 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) , 2,29 až
2,10 (m, 2H), 1,90 až 1,28 ( ;m, 7H), 1,00 až 0,90 (m, 9H) .
Příklad 70(39) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-((N,N-dimethylamino) methyl) fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,29 (chloroform ku methanolu ku 28% vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,18 až 7,10 (m, 4H) , 4,35 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H) , 3,88 až 3,68 (m, 2H) , 3,54 až 3,38 (m, 4H) , 2,86 (s, 6H) , 2,59 až 2,42 (m, « ···<>
01-2091-03-Ma ·· ·
560
999 9 9 9 · · *
9 999 9999
2H) , 2,26 až 2,07 (τη, 2H) , 1,88 až 1,25 (τη, 7Η) , 1,02 až
0,89 (πτ, 9Η) .
Příklad 70 (40) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 ' Hz, 2H), 7,05 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s , 2H), 4,01 (dd, J = 7,8, 4, 5 Hz,
1H) , 3,84 až 3,64 (τη, 2H) , 3,52 až 3,35 (m, 4H) , 2, 48 až
2,32 (m, 2H) , 2,27 až 2, 10 (m, 2H) , 1,90 až 1,44 (m, 5H) ,
1,44 až 1,26 (m, 2H), 0,S »9 až 0,90 (m , 9H)
Příklad 70(41) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
561
O
TLC: Rf 0,35 chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,34 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,96 až 3,74 (m, 2H), 3,70 až 3,42 (m, 4H) , 2,96 (s, 3H), 2,74 až 2,54 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 až 2,10 (m, 2H), 1,92 až 1,28 (m, 7H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .
Příklad 70 (42) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-((methoxy karbonyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
CH3O
O
01-2091-03-Ma
NMR (CDC13) : δ 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,42 (d,
J = 8,1 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,40 (brs, 1H),
4,26 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 3,96 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) , 3,50 až 3,28 (m, 2H) , 3,00 až 2,48 (m, 8H) , 2,26 až 1,20 (m, 7H), 0,99 až 0,94 (m, 9H).
562
Příklad 70(43) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-yl)-2E-propenyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
NMR (CDCI3) : δ 7,56 až 7,32 (m, 5H) , 6,54 (m, 1H) , 6,38
(brs , 1H), 5, 96 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H), 3,76 až 2,90 (m, 8H),
2,38 (s, 3H) , 2 ,34 (s, 3H) , 2 ,14 až 1,22 (m, 11H), 1,00 až
0,86 (m, 9H).
Příklad 71 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4(karboxymethylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1,4,9triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • ···· · »··♦ · • · · * ···· «·· ·· ······· «· ··
563
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 70(42) (106 mg) v methanolu (3 ml) se přidal 5N vodný roztok hydroxidu sodného (0,1 ml). Reakční směs se míchala 3 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila a zbytek se rozpustil v dioxanu. Do roztoku se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu. Reakční směs se zahustila a do získaného zbytku se přidal dioxan a zbytek se přefiltroval. Filtrát se zahustil a získaný zbytek se propláchl diethyletherem, vysušil a poskytl titulní sloučeninu (62 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,28 (butanol ku kyselině octové ku vodě = 4:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,02 (dd,
J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 3,94 až 3,74 (m, 2H) , 3,56 až 3,36 (m,
4H) , 2,48 až 2,32 (m, 2H) , 2,28 až 2 , 08 (m, 2H), 1,88 az
1,30 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0, 95 (d, J = 6,3 Hz,
3H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
• · · ·
01-2091-03-Ma
564
Příklad 72 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-yl)propyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
Do roztoku sloučeniny připravené v příkladu 70(43) (85 mg) v methanolu (10 ml) se přidal roztok 5% palladia na uhlíku (10 mg) . Reakční směs se 22 h míchala pod vodíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltroval skrze Celíte (obchodní označení) a filtrát se zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát ku methanolu = 15:1) . Do získaného roztoku sloučeniny v methanolu se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu. Reakční směs se zahustila a získaný zbytek se propláchl diethyletherem a vysušil, čímž se získala titulní sloučenina (23 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,70 až 7, 50 (m, 5H) , 4,03 (dd J = 7,2,
4,2 : Hz, 1H), 3,86 až 3,68 (m, 2H) , 3,66 až 3,40 (m, 4H) ,
3,30 až 3,16 (m, 2H) , 2,74 \z az 2,48 (m, 4H), 2,46 (s, 3H) ,
2,35 (S, 3H), 2,28 až 1,98 (m, 4H) , 1,90 až 1,24 (m, 7H) ,
01-2091-03-Ma
565
0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 73 (3Sj -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (3,5-dimethyl-1- (4- (N,N-dimethylaminokarbonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
O
Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(2) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití [4-(4-formyl-3,5-dimethylpyrazolyl)fenyl]-N, N-dimethylkarboxamidu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,58 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4 ,05 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,96 až 3,78 (m, 2H) , 3,66 až 3,58 (m, 2H) , 3,46 až
3,34 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,04 (s, 3H) , 2,52 až 2,38 (m,
01-2091-03-Ma
566
2H), 2,42 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32 až 2,14 (m, 2H), 1,82 až 1,16 (m, 15H), 1,02 až 0,88 (m, 5H).
Příklad 73 (1) až 73 (41)
Stejným postupem jako v příkladu 73 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto [4-(4-formyl-3,5-dimethylpyrazolyl)fenyl]-N, N-dimethylkarboxamidu se získaly následující sloučeniny.
Příklad 73(1) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
O
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,5, 4, 5 Hz,
IH) , 3,98 až 3,78 (m, 2H) , 3,64 až 3,56 (m, 4H) , 3, 56 až
3,44 (m, 2H) , 3,44 až 3,32 (m, 2H) , 2,50 až 2,10 (m, 4H) ,
01-2091-03-Ma • · · · ·
567
2,4 2 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,10 až 1,88 (m, 4H), 1,88 až
1,10 (m, 15H), 1,10 až 0,90 (m, 5H).
Příklad 73(2) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,65 až 7,56 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 4,05 (dd,
J = 7,5, 4,5 Hz, IH), 3,96 až 3,30 (m, 14H), 2,54 až 2,32 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32 až 2,12 (m, 2H), 1,84 až 1,10 (m, 15H) , 1,02 až 0,86 (m, 5H) .
Příklad 73(3) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(Ν, N-dimethylamino)ethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
01-2091-03-Ma • ·
568
NMR (CD3OD) : δ 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,64 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1H) , 3,94 až 3,76 (m, 2H) , 3,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,66 až 3,54 (m, 2H), 3,54 až 3,36 (m, 2H), 3,41 (t, J = 6. 0 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,66 až 2,48 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,28 až 2,10 (m, 2H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 73(4) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
569
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,22 až 7,09 (m, 4H) , 4,36 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H) , 3,88 až 3,34 (m, 14H) , 2,52 až 2,34 (m, 2H) , 2,28 až 2,08 (m, 2H) , 1,81 až 1,10 (m, 15H) , 1,04 až 0,84 (m, 5H).
Příklad 73(5) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylsulfonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid h3c ch3 o
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma • ·
570
NMR (CD3OD) : δ 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,87 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,94 až 3,76 (m, 2H), 3,52 až 3,36 (m, 4H) , 3,15 (s,
3H) , 2,56 až 2,38 (m, 2H), 2,26 až 2,08 (m, 2H), 1,80 až
1,10 (m, 15H) , 1,02 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 73(6) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,25 až 7,18 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H) , 3,90 až 3,76 (m, 2H) , 3,58 až 3,34 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 2,50 až 2,36 (m, 2H), 2,30 až
2,10 (m, 2H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,88 (m, 5H).
01-2091-03-Ma (39)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
571
Příklad 73(7)
(chloroform
TLC: Rf 0,43 ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,57 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H), 4,12 až 4,01 (m, 3H) , 3,92 až 3,76 (m, 4H), 3,65 až 3,40 (m, 6H), 3,40 až 3,16 (m, 6H), 2,64 až 2,44 (m, 2H), 2,48 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,28 až 2,12 (m, 2H), 1,84 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 73(8) (39)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
572
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,83 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,08 až 3,95 (m, 3H) , 3,95 až 3,74 (m, 2H), 3,68 až 3,46 (m, 6H), 3,28 až 3,20 (m, 2H),
2,91 (s, 3H), 2,88 až 2,72 (m, 2H) , 2,70 až 2,52 (m, 2H) ,
2,51 (S, 3H), 2,42 (s, 3H) , 2, 26 až 2,08 (m, 2H) , 1,82 až
1,10 (m, 15H) , 1,02 až 0,86 (m, 5H) .
Příklad 73(9) (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfinylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
573
TLC: Rf 0,53 chloroform ku methanolu = 10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,25 až 7,14 (m, 4H) , 4,37 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,88 až 3,72 (m, 2H) , 3,54 až 3,36 (m, 4H) , 2,80 (s, 3H) , 2,52 až 2,36 (m, 2H) , 2,26 až
2,10 (m, 2H), 1,80 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 73 (10) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid
HO
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
574
NMR (CD3OD): δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7 , 60 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H) , 4 ,05 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz,
1H) , 3,92 až 3,68 (m, 4H), 3,66 až 3,42 (m, 6H) , 2,70 v az
2,50 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 až 2,08 (m,
2H) , 1,82 až 1,10 (m, 1 -5H) , 1,02 až 0,84 (m, 5H).
Příklad 73(11) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4 ,37 (s , 2H) / 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H), 3,90 až ; 3,70 (m, 2H) , 3, 70 (t, J = 6, 0 Hz, 2H) , 3 , 58
až 3,46 (m, 2H) , 3 ,50 (t, J = 6, 0 Hz, 2H), 3,42 až 3,34 (m,
2H) , 2,44 až 2,30 (m, 2H) , 2,30 až 2,08 (m, 2H) , 1,82 až
1,12 (m, 15H), 1,02 až 0,84 (m, 5H).
• · · «
01-2091-03-Ma (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
575
Příklad 73(12)
TLC: Rf 0,25 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,59 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,10 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4 ,37 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,5, 4, 8 Hz,
1H) , 3,90 až 3,74 (m, 2H) , 3,62 až 3,36 (m, 8H), 2, 48 až
2,08 (m, 4H), 2,04 až 1,08 (m, 19H), 0,96 (t, J = 7, 2 Hz,
3H), 1,04 až 0,84 (m, 2H).
Příklad 73(13) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(cyklohexylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 ' Hz, 2H) , 7 ,70 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,05 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H), 3,92 až 3,72 (m, 2H), 3,68 v az 3,58 (m, 2H) , 3,56 až
3,44 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,68 až 2,50 (m, 2H), 2,47 (s,
3H) , 2,41 (s, 3H), 2,38 až 2,08 (m, 2H) , 1,82 až 1,06 (m,
25H), 1,02 až 0,86 (m, 5H) .
Příklad 73(14) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-methoxypropylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ch3o
• 2HCI
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
577
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,8, 4, 8 Hz,
1H) , 3,92 až 3,72 (m, 2H), 3,68 až 3,58 (m, 2H), 3, 56 až
3,46 (m, 4H), 3,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3 ,26 (s, 3H) , 2 ,98
(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,72 až 2,56 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H) ,
2,43 (s, 3H) , 2,26 až 2,08 (m, 2H) , 1,82 až 1,10 (m, 15H) ,
1,02 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 73(15) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-methylsulfinylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
H3C—s //
CH,
Y //
Γ~\) j v lil,
HCI
TLC: Rf 0,15 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7 ,81 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2: Η), 4,47 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz,
1H) , 3,94 až 3,76 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 4H), 2,83 (s,
3H) , 2,54 až 2,34 (m, 2H), 2,18 až 2,06 (m, 2H) , 1,82 až
1,10 (m, 15H) , 0,96 (t , J = 7,5 Hz, 3H), 1,06 až 0,86 (m,
2H) .
01-2091-03-Ma • a · · · · * ((3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid ·* ····
578
Příklad 73(16)
TLC: Rf 0,61 (chlorofo >rm ku
NMR (CD3OD): δ 4,28 (s , 2H) ,
(dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) ,
3,38 (m, 4H), 2,62 až 2,32
3H) , 2,28 až 2,08 (m, 2H) ,
J = 7,2 Hz, 6H), 1,06 až 0,
methanolu = 10:1);
4,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 4 , 05
3,88 až 3,72 (m, 2H) , 3,60 v az
(m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,42 (s,
1,94 až 1,08 (m, 17H), 0,96 (t,
(m, 2H).
Příklad 73(17) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · ·· ····
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,34 až 4,20 (m, 4H) , 4, 04 (dd, J = 7,8,
4,8 : Hz, ÍH), 3,88 až 3,70 (m, 2H), 3,62 až 3,46 (m, 4H) ,
2,72 až 2,54 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,48 (s , 3H) , 2,24 až
2,06 (m, 2H), 1,82 až 1,08 (m, 18H), 1,02 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 73(18) (3 5)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• · · · · ·
01-2091-03-Ma
580
NMR (CD3OD): δ 5,02 až 4,82 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 3,90 až 3,70 (m, 2H), 3,64 až 3,48 (m, 4H), 2,80 až 2,60 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,36 až 1,08 (m, 25H), 1,04 až 0,84 (m, 5H).
Příklad 73 (19) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(morfolin-4-yl)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
N.
TLC: Rf 0,20 (ethylacetát ku methanolu = 3:1);
NMR (CD3OD):δ 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,10 až 4,00 (m, 3H) , 4,00 až 3,00 (m, 16H) , 2,65 až 2,10 (m, 4H) , 2,47 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) ,
2,05 až 1,95 (m, 2H), 1,85 až 1,15 (m, 15H), 1,10 až 0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma • · · (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(N,N-dimethylaminosulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
581
Příklad 73 (20)
TLC: Rf 0,60 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,84 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,48 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz,1H), 3 ,94 až 3,76 (m, 2H), 3,56 až 3,36 (m, 4H) ,
2,71 (s, 6H), 2,56 až 2, 36 (m, 2H), 2,28 až 2,06 (m, 2H) ,
1,83 až 1,10 (m, 15H) , 1,08 až 0,85 (m, 2H) , 0,95 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 73(21) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · ·
582
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,92 až 3,73 (m, 2H), 3,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,55 až 3,34 (m, 4H), 3,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56 až 2,36 (m, 2H) , 2,27 až 2,07 (m, 2H) , 2,06 až 1,84 (m, 4H) , 1,83 až 1,10 (m, 15H) , 1,06 až 0,83 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 73(22) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-(N, N-dimethylamino)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);
583
(CD3OD) : δ 7,70 až 7,62 (m, 4H) , 7,22 (d, J = 9,0 Hz,
7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,03 (dd,
7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86 až 3,70 (m, 2H) , 3,52 až 3,40 (m,
4H) , 3,30 (s, 6H) , 2,62 až 2,44 (m, 2H) , 2,24 až 2,06 (m, 2H), 1,80 až 1,14 (m, 15H), 1,02 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 73 (23) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7 , 68 (d,
J = 8 ,1 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4, 5 Hz,
1H) , 3,90 až 3,72 (m, 3H), 3,52 až 3,36 (m, 4H) , 2, 56 až
2,38 (m, 2H), 2,24 až 2,06 (m, 2H), 2,00 SZ 1 az 1, ,10 ( m, 25H) ,
1,04 až 0,86 (m, 5H).
01-2091-03-Ma
584
Příklad 73(24) (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxykarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,64 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 4,31 (S, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (s, 3H),
3,94 až 3,45 ' (m, 6H) , 2,70 v az 2,50 (m, 2H), 2,46 (s, 3H),
2,41 (s, 3H) , 2, 30 až 2,10 (m, 2H) , 1,85 až 1,10 (m, 15H) ,
1,10 až 0,90 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 6 ,9 Hz, 3H).
Příklad 73(25) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
585
TLC: Rf 0,18 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, IH) , 3,92 až 3,74 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m, 10H) , 3,35 (s,
3H) , 2,54 až 2,36 (m, 2H) , 2,28 až 2,06 (m, 2H) , 1,94 až 1,08 (m, 15H) , 1,04 až 0,84 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 73 (26) (35) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9- (4- (TY-methyl-N- (2- (pyridin-2-yl) ethyl) aminokarbonyl) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
586
TLC: Rf 0,27 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : Ó 8,81 (m, IH) , 8, 59 (m, IH) , 8,16 až 7,94 (m,
2H) , 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 7 ,8 Hz, 2H) ,
4,40 (S, 2H), 4,06 až 3,70 (m, 5H) , 3,60 až 3, 36 (m, 6H) ,
3,09 (s, 3H), 2,72 až 2,42 (m, 2H) , 2,26 až 2, 02 (m, 2H) ,
1,84 až 1,14 (m, 15H) . 1, , 06 až 0, 84 (m ., 2H) Z 0,95 (t,
J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 73 (27) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((4-methoxyfenyl ) methylaminokarbonyl ) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
587
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu
10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,69 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,28 (d , J = 9,0 Hz, 2H) , 6,88 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,04 (dd,
J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,92 až 3,78 (m, 2H), 3,77 (s, 3H) ,
3,56 až 3,36 (m, 4H), 2,52 až 2,34 (m, 2H) , 2,26 až 2, 06 (m
2H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 1,06 až 0,84 (m, 2H) , 0,95 (t,
J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 73 (28) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
588
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku meth, anolu = 10: :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,63 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,08 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,05 (dd, J = 7,5, 4, 5 Hz,
1H) , 3,90 (s, 3H), 3,88 až 3,72 (m, 2H) , 3,58 až 3,3 8 (m,
4H) , 2,58 až 2,38 (m, 2H), 2,28 až 2,08 (m, 2H), 1, 84 až
1,08 (m, 15H) , 1,06 až 0,86 (m, 2H) , 0,96 • (t, J = 7, 2 Hz,
3H) .
Příklad 73 (29) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI
01-2091-03-Ma
589
TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,42 (d , J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H), 3,96 až ; 3,76 (m, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,68 až 3,40 (m,
4H), 2,68 až 2,48 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,32 až 2,08 (m, 2H) , 1,84 až 1,12 (m, 15H) , 1,06 až 0,84 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 73 (30) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(l-methylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
TLC: Rf 0,18 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,58 (m, 1H) , 4,21 (s, 2H) , 4,03 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86 až 3,42 (m, 8H), 3,32 až 3,20 (m 2H) , 2,93 (s, 3H) , 2,70 až 2,50 (m, 2H), 2,50 až 2,26 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 až 2,04 (m, 4H), 1,82 až 1,06 (m, 15H) , 1,02 až 0,86 (m, 5H).
• · · ·
01-2091-03-Ma
590
Příklad 73 (31) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(l-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,44 (m, 1H) , 4,24 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,92 až 3,68 (m, 4H), 3,60 až 3,40 (m 4H), 3,02 až 2,90 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 2,60 až 2,40 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,26 až 1,96 (m, 6H), 1,82 až 1,10 (m, 15H), 1,02 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 73(32) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(3-(N, N-dimethylamino)propylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
591
TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu ku
28% vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,74 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,94 až 3,73 (m, 2H) , 3,66 až 3,56 (m, 2H) , 3,54 až
3,43 (m, 2H), 3,27 až 3,18 (m, 2H), 3,05 až 2,97 (m, 2H) ,
2,89 (s, 6H), 2,68 až 2,51 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H), 2,40 (s,
3H) , 2,28 až 2,08 (m, 2H) , 2,00 až 1,88 (m, 2H) , 1,84 až
1,10 (m, 15H) , 1,04 až 0,88 (m, 5H) .
Příklad 73 (33) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(N-methyl-N- (2-(Ν',N'-dimethylamino)ethyl)aminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
592
TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu ku 2 8% vodnému
roztoku amoniaku = 100:10:1) Z
NMR (CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7 ,82 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,94 až 3,74 (m, 2H) , 3,67 až 3,56 (m, 2H) , 3,55 až
3,45 (m, 2H) , 3,42 (s, 4H) , 3,01 (s, 6H) , 2,85 (s, 3H) ,
2,72 až 2,53 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,27 až
2,08 (m, 2H), 1,84 až 1,11 ( m, 15H), 1,06 až 0,84 ( m, 5H).
Příklad 73 (34) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(piperidin1-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · · · · · I
01-2091-03-Ma
593
TLC: Rf 0,56 (chloroform ku methanolu = 10:1);
2H) , 7,50 (d,
J = 7,5, 4,8 Hz, (m, 6H) , 2,57 až až 1,10 (m, 21H) ,
3H) .
(CD3OD) : δ 7,68 (d, J = 8,1 Hz,
8,1 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,04 (dd, 3,92 až 3,65 (m, 4H), 3,56 až 3,30 (m, 2H), 2,26 až 2,07 (m, 2H), 1,83 až 0,83 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz,
NMR
J = 1H) , 2,36 1,06
Příklad 73 (35) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
594
NMR (CD3OD): δ 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7 , 55 (d,
J = 8 ,1 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4, 5 Hz,
1H) , 3,91 až 3,55 (m, 8H), 3,55 až 3,30 (m, 6H) , 2, 57 až
2,37 (m, 2H), 2,27 až 2,05 (m, 2H), 1,83 až 1,08 ( m, 15H) ,
1,06 až 0,83 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz , 3H) .
Příklad 73(36) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-((N,N-dimethylamino)methyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
CH3 / 3
TLC: Rf 0,37 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,16 až 7,10 (m, 4H), 4,35 (s, 2H) , 4,31
(s, 2H) , 4,04 (dd, J =7,5, 4,5 Hz, 1H), 3,86 až 3,70 (m,
2H), 3, 52 až 3,38 (m, 4H), 2,86 (s, 6H) , 2,62 až 2,46 (m,
2H), 2, 26 až 2,06 (m, 2H), 1,82 až 1,12 (m, 15H), 1,06 až
0,88 (m, 5H).
01-2091-03-Ma
595
Příklad 73 (37) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,13 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2: Η) , 4 ,33 (s, 2H) , 4 :, 06 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
1H) , 3,94 až 3,76 (m, 2H), 3,66 až 3,56 (m, 2H), 3,52 až
3,40 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,62 až 2,38 (m, 2H), 2,50 (s,
3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,3 2 až 2,10 (m, 2H), 1,84 až 1,18 (m,
15H) , 1,06 až 0,84 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 73 (38) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · · ·
01-2091-03-Ma
596
TLC: Rf 0,38 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD): δ 4,25 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, IH), 3,88 až 3,73 (m, 2H), 3,59 až 3,50 (m, 2H), 3,47 až 3,42 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,57 až 2,45 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,23 až 2,10 (m, 2H) , 1,80 až 1,15 (m, 24H) , 1,02 až 0,92 (m,
5H) .
Příklad 73 (39) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-(1-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
01-2091-03-Ma
597
NMR (cd3 OD) : δ 7,39 až 7,29 (m, 5H) , 5,14 (S, 2H), 4,52 (m,
1H) , 4,3 3 až 4,29 (m, 2H) , ‘ 1,25 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8,
4,8 Hz, 1H) , 3,87 až 3,72 (m, 2H) , 3,55 až 3,42 (m, 4H) ,
3,10 až 2,98 (m, 2H), 2,60 sz az 2,43 (m, 5H) , 2,36 (s, 3H) ,
2,23 až 1,95 (m, 6H) , 1,80 až 1,15 (m, 15H) , 1,02 až 0,92
(m, 5H).
Příklad 73 (40) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 20:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,31 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,94 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 4,00 (dd, J = 7,5,
4,5 Hz,1H), 3,55 (s, 2H) , 3,47 až 3,38 (m, 2H) , , 2,93 až
2,74 (m, 4H) , 2,24 až 2, 04 (m, 2H), 2,00 až 1,83 (m, 2H) ,
1,83 až 1,08 (m, 15H) , 1,05 až 0,84 (m, 2H) , 0,95 (t,
J = 7,5 Hz, 3H) .
01-2091-03-Ma • · · · (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-((methoxykarbonyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan
598
Příklad 73 (41)
NMR (CDC13) : δ 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,43 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 6,71 (t, J = 4,8 Hz, ÍH) , 6,32 (brs, ÍH) , 4,26 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,00 (m, ÍH) , 3,81 (s, 3H) , 3,64 (s, 2H) , 3,54 až 3,28 (m, 2H), 3,06 až 2,72 (m, 8H) , 2,26 až 1,10 (m, 15H), 1,06 až 0,82 (m, 2H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz,
3H) .
Příklad 74 (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(karboxymethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma * 4 • ·
4 4 4 • 4 4 • e « 4 • 4 4
4 « 4
4
4 4 4 4
599
Stejným postupem jako v příkladu 71 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 73(41) namísto sloučeniny připravené v příkladu 70(42) se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,36 (butanol ku kyselině octové ku vodě = 4:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,70 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,2, 4,5 Hz, 1H), 3,94 až 3,74 (m, 2H), 3,58 až 3,36 (m 4H) , 2,56 až 2,34 (m, 2H) , 2,30 až 2,06 (m, 2H) , 1,84 až 1,16 (m, 15H) , 1,06 až 0,86 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 75 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid •A AAAA
01-2091-03-Ma • AA A AA •AA A AAA A »
AAA A A A
A AAAA A AAA
A A · · A
AAA AA AAAAAAA
600
Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(3) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-fenyloxybenzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,46 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : 5 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,42 až 7,37 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,07 až 7,01 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,97 (m, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 3,60 až
3,05 (m, 5H) , 2,55 až 1,90 (m, 6H) , 1,90 až 1,60 (m, 5H) , 1,60 až 1,10 (m, 6H) , 1,10 až 0,90 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(1) až 75(71)
Stejným postupem jako v příkladu 75 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 4-fenyloxybenzaldehydu se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.
• · · · · ·
01-2091-03-Ma
601
Příklad 75(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(6-fenyloxypyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,4 Hz,
1H) , 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ,
4,38 (s, 2H), 4,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,77 (m, 1H) , 3,60 až 3,05 (m, 5H) , 2,55 až 1,90 (m, 6H) , 1,90 až 1,60 (m, 5H), 1,60 až 1,10 (m, 6H), 1,10 až 0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(2) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-fluorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
602
TLC: : Rf 0,48 (chloroform ku me thanolu = 9:1) ;
NMR (CD i3OD) : δ 7,54 až 7, 48 (m, 2H) , 7,14 (dd, J = 9,6,
8,1 Hz, 2H) , 7,09 až 7,02 (m, 4H) , 4 ,33 (s. 2H), 4,15 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H) , 3,73 (m, 1H) , 3,57 až 3,40
(m, 3H) , 3,3 13 až 3,08 (m, 2H) , 2,54 až 1,88 (m, 6H) , 1,82
až 1,63 (m, 5H) , 1,48 až 1,12 (m, 6H), 1,03 až 0,85 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(3) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-chlorfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl • · • · · • · • ·
01-2091-03-Ma
603
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = = 9:1) ;
NMR (CD 3OD) : δ 7,58 až 7,5! 1 (m, 2H) , 7,38 (d , J = 9,3 Hz,
2H) , 7, 09 (fc »rd, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,3 Hz, 2H) ,
4,34 (s , 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,99 (m, 1H), 3,73
(m, 1H) , 3,5 >8 až 3,40 (m, 3H), 3,32 a ž 3,09 (m, 2H), 2,53
až 1 ,89 (m, 6H) , 1,81 až 1, 62 (m, 5H) , 1,48 až 1,13 (m, 6H)
1,03 až 0,82 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Příklad 75(4) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-kyanofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 9:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,64 až 7,58 (m,
2H) , 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ,
4,38 (s, 2H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H) , 3,77
(m, 1H) , 3,57 až 3, 43 (m, 3H), 3,33 až 3,08 (m, 2H) , 2,54
až 1,90 (m, 6H), 1,80 až 1,63 (m, 5H), 1,48 až 1,13 (m, 6H), 1,03 až 0,82 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
• · · · · ·
01-2091-03-Ma
604
Příklad 75(5) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,29 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,03 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H), 4,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ,
3,98 (m, 1H) , 3, 73 (m, 1H), 3,58 až 3,40 (m, 3H) . 3, 32 až
3,03 (m, 2H) , 2, 95 (s, 3H), 2,52 až 2,24 (m, 3H) , 2, 17 až
1,88 (m, 3H) , i, 80 až : 1,62 (m, 5H), 1,48 až 1,08 (m, 6H) ,
1,03 až 0,82 (m, 2H) , 0 ,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 75(6) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(6-methylpyridin-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · • ·
01-2091-03-Ma
605
TLC: Rf 0,21 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H) , 7,82
(d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,28 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,10 (d, J : = 2,1 Hz, 1H) ,
4,01 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H), 3,60 až 3,20 (m, 5H), 2,73 (s,
3H) , 2,70 až 2,35 (m, 3H) , 2,20 až 1,90 (m, 3H) , 1,90 až
1,60 (m, 5H) , 1,50 až 1,15 (m, 6H) , 1,10 až 0,90 (m, 2H) ,
0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(7) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(1-methylethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
• HCl
01-2091-03-Ma
606
TLC: Rf 0,41 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, IH) , 3,98 (m, IH) , 3,72 (m, IH) , 3,60 až 3,05 (m, 5H) , 2,95
(kvint, J = 6,9 Hz, IH) , 2,50 až 1,90 (m, 6H) , 1,85 až 1,60
(m, 5H) , 1,50 až 1,10 (m, 6H) , 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ,
1,10 až 0,90 (m, 2H), 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
Příklad 75(8) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylsulfylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 9: 1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,17 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, IH) ,
4,00 (dt, J = 3,6, 12,6 Hz, IH) , 3,75 (dt, , J =3,6, 12,6 Hz,
IH) , 3,58 až 3,42 (m, 3H) , 3,32 až 3,13 (m, 2H), 2,80 (s,
3H) , 2,54 v az 2,25 (m, 3H) , 2,17 až 1,88 (m, 3H), 1,80 až
01-2091-03-Ma • ·
607
1,63 (m, 5H) , 1,49 až 1,13 (m, 6H) , 1,02 až 0,82 (m, 2H) ,
0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(9) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,43 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,06 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,63 (m, 1H) , 4,28 (s, 2H), 4,15 (d,
J = 2,0 Hz, 1H) , 4,01 až 3, 90 (m, 3H) , 3,72 (m, 1H) , 3,63
až 3,53 (m, 2H) , 3,50 až 3,41 (m, 3H) , 3,27 (m, 1H) ,
3,15( m, 1H) , 2, 50 až 1,91 (m, 8H), 1,68 až 1,65 (m, 7H) ,
1,39 až 1,15 (m, 6H), 1,01 až 0,87 (m, 5H).
Příklad 75(10) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-fenylkarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
608
TLC: Rf 0,75 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,81 až 7,72 (m,
4H) , 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , , 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ,
4,48 (s, 2H) , 4,16 (d, J = = 2,0 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H) , 3,81
(m, 1H) , 3,53 až 3,47 (m, 3H) , 3,33 až 3,17 (m, 2H), 2,51
až 2,31 (m, 3H), 2,17 až 1,92 (m, 3H), 1,76 až 1,70 (m, 5H) 1,40 až 1,15 (m, 6H), 1,01 až 0,87 (m, 5H).
Příklad 75(11) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(1-fenyl-1-hydroxymethyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCI
01-2091-03-Ma
609
TLC: Rf 0,57 (ethylacetát ku metha nolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,48 (d,
J = 8,0 Hz, 2 Η) , 7,39 až 7,20 (m, 5H) , 5,81 (s, 1H) , 4,33
(s, 2H), 4,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,74 (m,
1H) , 3,45 až 3,41 (m, 3H) , 3,26 (m, 1H) , 3,10 (m, 1 Η) ,
2,48 až 1,91 ( m, 6H) , 1,80 až 1, 60 (m, 5H), 1, 44 až 1,14
(m, 6H), 1,00 až 0,86 (m, 5H).
Příklad 75(12) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,79 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,04 (m, 1H) , 3, 79 (m, 1H), 3, 75 až 3,67 (m, 4H) , 3, 64 až
3,49 (m, 3H) , 3, 35 až 3,18 (m, 2H) , 3,05 až 2,97 (m, 4H) ,
2,66 až 2,34 (m, 3H), 2,49 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2, 20 až
01-2091-03-Ma • · ·
I · · · ·
610
1,87 (m, 3H) , 1,84 až 1,60 (m, 5H) , 1,52 až 1,10 (m, 6H) ,
1,05 až 0,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(13) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminosulfonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,63 až 3,53 (m, 3H), 3,34 až
3,23 (m, 2H) , 2,59 až 2,34 (m, 3H) , 2,57 (s, 3H) , 2,46 (s,
3H), 2,39 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,05 až 1,93 (m, 2H), 1,77 až 1,66 (m, 5H), 1,45 až 1,17 (m, 6H), 1,01 až 0,88 (m, 5H)
Přiklad 75(14) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N-methyl-N-(2-hydroxy01-2091-03-Ma • · · • ·
611 ethyl)aminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,75 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ,
4,04 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,69 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,64
až 3 ,50 (m, 3H), 3,38 až 3,24 (m, 2H), 3,19 (t, J = 5, 7 Hz,
2H) , 2,87 (s, 3H) , 2,60 až 2,34 (m, 3H), 2,47 (s, 3H) , 2,40
(s, 3H), 2,20 až 1,88 (m, 3H), 1,82 až 1,60 (m, 5H) , 1,50
až 1,12 (m, 6H), 1,04 až 0,82 (m, 5H).
Příklad 75 (15) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(pyridin-2-yl)pyrazol-4-ylmethyl )- 1 , 4 , 9 -triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
99·9
612
TLC: Rf 0,40 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD): δ 8,51 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,01 (m, IH), 7,80
(d, J = 8,0Hz, IH) , 7,41 (m, IH) , 4,32 (s, 2H), 4,16 (d,
J = 2,0 Hz, IH) , 4,05 (m, IH) , 3,80 (m, IH), 3,60 až 3,49
(m, 3H), 3,33 až 3,10 (m, 2H), 2,67 (s, 3H ), 2,53 až 2,35
(m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,16 (m, IH), 2, 05 až 1,93 (m, 2H) ,
1,80 až 1,65 (m, 5H), 1,50 až 1,15 (m, 6H), 1,01 až 0,88 (m 5H).
Příklad 75 (16) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI ····
01-2091-03-Ma • · ·
TLC: Rf 0,34 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
613
NMR (CD3OD) : δ 4,32 (m, 1H) , 4,27 (s, 2H), 4,15 (d,
J = 2,0 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H) , 3,73 (m, 1H) , 3,60 až 3,50
(m, 3H), 3,37 až 3,20 (m, 2H) , 2,58 až 2,40 (m, 9H), 2,13
až 1,70 (m, 15H) , 1,58 až 1,15 (m, 9H) , 1,01 až 0,88 (m,
5H)
Příklad 75(17) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD): δ 4,27 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,98
(m, 1H) , 3,85 (s, 3H), 3,73 (m, 1H) , 3, 62 až 3,56 (m, 3H),
3,40 až 3,20 (m, 2H), 2,60 (m, 1H) , 2, 50 až 2,36 (m, 2H) ,
2,45 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H), 2,16 až 1, 88 (m, 3H) , 1,84 až
1,60 (m, 5H) , 1,50 až 1,10 (m, 6H) , 1, 04 sz az 0,80 (m, 2H),
0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(Ν, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
614
Příklad 75(18)
TLC: Rf 0,19 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,62 (d , J = 9,0 Hz, 2H) Z 7,58 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4 ,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ,
4,05 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,60 až 3,53 (m, 3H) , 3,33 až
3,27 (m, 2H), 3,13 (s, 3H) , 3,04 ( s, 3H) , 2,53 v az 2,35 ( m,
3H) , 2,42 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) , 2 ,17 (m, 1H) , 2,05 až 1,92
(m, 2H), 1,77 až 1,65 (m, 5H) , 1, 39 až 1 ,15 (m, 6H) , 1,01
až 0 ,88 (m, 5H).
Příklad 75 (19) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(N, N-bismethylsulfonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
615
TLC: Rf 0,47 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,69 (d, J = ; 8,4 Hz, 2H) , 7,60 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
4,06 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,60 až : 3,10 (m, 5H), 3,46 (s,
6H) , 2,55 až 1,90 (m, 6H) , 1,90 až 1,60 (m, 5H) , 1,50 až
1,10 (m, 6H) , 1,10 až 0,90 (m, 2H) , 0,9 5 (t, J = 6,9 Hz,
3H) .
Příklad 75(20) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylsulfonylaminofenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • ·
01-2091-03-Ma
616
TLC: Rf 0,30 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 7, 48 až 7,38 (m, 4H) , 4,30 (s, 2H) , 4,17 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,62 až 3,49
(m, 3H), 3,37 až 3,21 (m, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 2,62 až 2,35
(m, 3H), 2,40 (s , 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,18 až 1,90 (m, 3H) ,
1,83 až 1,63 (m, 5H), 1,48 až 1,13 (m, 6H), 1,03 až 0,82 (m,
2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75 (21) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(Ν, N-dimethylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
617
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 9: 1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,77 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz, ÍH),
4,05 (m, ÍH) , 3,79 (m, ÍH), 3,63 až 3,48 (m, 3H) , 3,34 až
3,15 (m, 2H) , 2,74 (s, 6H), 2,58 až 2,32 (m, 3H), 2,47 (s,
3H) , 2,40 (s , 3H) , 2,21 až 1,90 (m, 3H), 1,82 až 1,62 (m,
5H) , 1,48 až 1,13 (m, 6H), 1,03 až 0,82 (m, 2H) , 0,96 (t,
J = 7,2 Hz, 3H)
Příklad 75(22) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-1-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
618
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,59 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,65 až 3,47 (m, 3H), 3,62 (t,
J = 6,6 Hz, 2H) , 3,50 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,33 až 3,18 (m, 2H), 2,60 až 2,32 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,20 až 1,87 (m, 7H) , 1,82 až 1,62 (m, 5H) , 1,48 až 1,13 (m, 6H) , 1,03 až 0,82 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75 (23) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
619
O
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD; (OD) : : δ 7, 65 až 7,5’ 7 (m, 4H), 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d,
J = 2,4 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H), 3,85 až 3,46 (m, 12H), 3,34
až 3,17 (m, 2H) , 2,60 až 2,32 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,39
(s, 3H) , 2, 20 až 1,90 (m, 3H), 1,82 až 1,62 (m, 5H), 1,48
až 1,13 (m, 6H) , 1,03 až 0 ,82 (m, 2H), 0,96 (t, J ’ = 7,2 Hz,
3H) .
Příklad 75 (24) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-aminokarbonylfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,40 (ethylacetát ku methanolu = 3:1);
620
NMR (CD3OD) : δ 7,99 (d , J = 8,4 Hz, 2H) , 7,70 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2H) , 4,44 (s, 2H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,04 (m, 1H) , 3, 78 (m, 1H) , 3,60 až 3,38 (m, 3H), 3,30 až
3,08 (m, 2H) , 2, 60 až : 2,24 (m, 3H) , 2,20 až 1,86 (m, 3H),
1,82 až 1,58 (tn, 5H) , 1 ,50 až 1,06 (m , 6H) , 1,04 až 0,80 (m
2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(25) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-aminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,57 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,02 (tn, 1H) , 3,76 (m, 1H), 3,56 až 3 ,42 (m, 3H), 3, 33 až
2,99 (m, 2H) , 2,54 až : 1,88 (m, 6H) , 1 ,81 až 1,60 (m, 5H) ,
1,48 až 1,12 (m, 6H), 1 ,04 až 0,81 (m, 5H)
01-2091-03-Ma • · · 9 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-aminosulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
621
Příklad 75 (26)
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) δ 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,61 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,13 (d,
J = 8 /7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1 Η) ,
4,01 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,58 až 3,42 (m, 3H), 3,32 až
3,14 (m, 2H) , 2,55 až 2 ,40 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,13 (m,
1H) , 2,07 až 1,89 (m, 2H), 1,82 až 1,60 (m, 5H), 1,50 až
1,12 (m, 6H) , 1,06 až 0 ,80 (m, 5H).
Příklad 75 (27) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(6-methylpyridin-1-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
622
TLC: Rf 0,62 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,51 (s, 1H) , .7,80 až 7,56 (m, 2H) , 7,72 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,39 (s, 2H) ,
4,16 (d , J = 2,1 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62
až 3,40 (m, 3H) , 3,36 až 3,18 (m, 2H), 2,64 až 2,30 (m, 3H) ,
2,63 (s, 3H) , 2,20 až 1,86 (m, 3H) , 1,84 až 1,58 (m, 5H) , 1,52 až 1,08 (m, 6H) , 1,04 až 0,82 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75 (28) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-hydroxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma «·· · ···· • · · · · · · · · · • · · · · · · • · · ·· ······· · · ··
623
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,97 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,80 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
3,98 (m, 1H) , 3, 72 (m, 1H), 3,67 až 3 ,39 (m, 3H), 3,27 (m,
1H), 3,15 (m, 1H), 2,53 až 2,35 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,18 až 1,87 (m, 3H), 1,84 až 1,60 (m, 5H), 1,51 až 1,05 (m, 6H) , 1,04 až 0,80 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(29) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-hydroxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI 0
01-2091-03-Ma (chloroform ku methanolu
624
TLC: Rf 0,25
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,96 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,34 (S, 2H) , 4,16 (d, , J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H), 3,65 až 3 ,,50 (m, 3H), 3,32 (m,
1H) , 3,29 (m, 1H), 2,64 (m, 1H) , 2,55 až 2,42 (m, 2H), 2,48
(s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,20 až 1,88 (m, 3H) , 1,83 až 1,60
(m, 5H), 1,52 až 1,05 (m, 6H), 1,04 až 0,81 (m, 2H) , 0,96
(t, J = 6,9 Hz , 3H) .
Příklad 75(30) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,32 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) Z 7,71 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,06 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H), 3,62 až 3,48 (m, 5H) 3 3 Z J z J 8 až
3,18 (m, 2H) , 3,01 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,58 až 2,30 (m,
3H) , 2,46 (s , 3H) , 2, .39 (S, 3H) , 2,20 až 1 , 88 (m, 3H) ,
• ·
01-2091-03-Ma
625
1,82 až 1,62 (m, 5H), 1,50 až 1,10 (m, 6H), 1,02 až 0,82 (m, 5H) .
Příklad 75 (31) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,59 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,75 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,4 Hz, IH) ,
4,06 (m, IH) , 3,80 (m, IH) , 3,62 až 3,48 (m, 3H) , 3,38 až
3,18 (m, 6H) , 2,60 až 2,30 (m, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,39 (s,
3H) , 2,20 až 1,88 (m, 3H) , 1,82 až 1,60 (m, 9H) , 1,50 až
1,10 (m, 6H), 1,02 až 0,82 (m, 5H).
• 9 • · · ·
01-2091-03-Ma (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(5-chloro-3-methyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
626
Příklad 75(32)
TLC: Rf 0,52 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD 3OD): δ 7,62 až 7,46 (m, 5H) , 4,34 (s, 2H) , 4,17 (d,
J = 1,8 Hz, 1H :), 4,10 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H), 3, 66 až 3 ,47
(m, 3H) , 3,39 až 3,13 (m, 2H) , 2,60 až 2,28 (m, 3H) , 2 ,44
(s, 3H) , 2,18 (m, 1H) , 2,09 až 1,88 (m, 2H), 1, 85 až 1 , 62
(m, 5H) , 1,54 až 1,13 (m, 6H) , 1,03 až 0,81 (m, 2H) , 0 ,97
(t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75 (33) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
9 • · 0 * # ···· » » · · * « · 0 V 9
9 9·9 9999 9 9
01-2091-03-Ma
627
TLC
Rf 0,50 (chloroform ku methanolu
10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,98 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,02 až 6,92 (m, 4H) , 4,30 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 3,97 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,72 (m,
1H) , 3,58 až 3,38 (m, 3H) ,
2,40 (m, 2H) , 2,32 (m, 1H)
1,60 (m, 5H) , 1,50 až 1,10
0,95 (t, J = 7,2 Hz , 3H) .
3,30 až 3,13 (m, 2H) , 2,55 az
2,16 až 1,86 (m, 3H) , 1,81 až
(m, 6H) , 1,03 až 0,80 (m, 2H) ,
Příklad 75 (34) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(3-methoxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · · ·
628
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1(
NMR (CD3OD): δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (m, IH), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,75 (ddd, J = 8,7, 2,1, 1,2 Hz, IH), 6,63 až 6,56 (m, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, IH), 3,98 (m, IH), 3,77 (s, 3H), 3,75 (m, IH), 3,58 až 3,40 (m, 3H) , 3,30 až 3,11 (m, 2H) , 2,55 až 2,23 (m, 3H) , 2,17 až 1,88 (m, 3H), 1,81 až 1,59 (m, 5H), 1,50 až 1,06 (m, 6H), 1,03 až 0,80 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75 (35) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(N, N-dimethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • «
629
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d,
J = 8 ,4 Hz, 2 Η) , 4,41 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 1,8 Hz, 1 Η) ,
4,04 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H), 3,59 až 3,42 (m, 3H), 3,30 až
3,10 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,53 až 2,20 (m,
3H) , 2,14 (m, 1H), 2,0 8 až 1,88 (m, 2H) , 1,83 až 1,60 (m,
5H) , 1,52 až 1,10 (m, 6H), 1,06 až 0,80 (m, 2H), 0,95 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(36) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI
01-2091-03-Ma • ·
630
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,63 až 7,43 (m, 5H), 4,32 (s, 2H), 4,17 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H), 3,64 až 3,49 (m, 3H) , 3,30 až 3,20 (m, 2H) , 2,70 až 2,30 (m, 9H) , 2,20 až 1,88 (m, 3H), 1,83 až 1,58 (m, 5H), 1,52 až 1,06 (m, 6H), 1,06 až 0,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75 (37) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,34 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,63 až 3,47 (m, 3H) , 3,35 až
3,06 (m, 2H) , 2,63 až 2 ,26 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,38 (s,
3H) , 2,35 (s , 3H), 2,16 (m, 1H), 2,09 až 1,88 (m, 2H), 1,83
až 1,60 (m, 5H), 1,55 až 1,10 (m, 6H), 1,08 až 0,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-fluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
631
Příklad 75(38)
TLC: Rf 0,49 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,50 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 2H) , 7,30 (dd,
J = 8,4, 8,4 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4, 17 (d, J = 2, 1 Hz,
1H), 4,04 (m, 1H), 3,78 (m, 1H) , 3,63 až 3,45 (m, 3H), 3,30
až 3,12 (m, 2H), 2,61 až 2,30 (m, 3H) , 2,37 (s, 3H), 2,36
(s, 3H), 2,16 (m, 1H) , 2,08 až 1,88 (m, 2H), 1,82 až 1,60
(m, 5H) , 1,52 až 1,07 (m, 6H) , 1,04 až 0,80 (m, 2H), 0,96
(t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(39) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(6-(4-methoxyfenyloxy)pyridin-3-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • ·
01-2091-03-Ma
632
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8, 36 (m, 1H) , 8,12 (m, 1H) , 7,12 až 6,98 (m,
5H) , 4,39 (s , 2H ) , 4,15 (d. , J = 2,1 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) ,
3,81 (S, 3H) , 3, 74 (m, 1H) , 3,60 až 3,42 (m, 3H), 3,30 až
3,16 (m, 2H) , 2, 58 až 2,30 (m, 3H) , 2,16 až 1,86 (m, 3H),
1,80 až 1,62 (m, 5H ), 1,50 až 1,10 (m, 6H), 1,02 až 0,80 (m
5H) .
Příklad 75 (40) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylsulfonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl
O
01-2091-03-Ma
633
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,65 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 7,25 až 7,16 (m, 4H) , 4,38 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,4 Hz, ÍH) , 4,02 (m, ÍH) , 3,76 (m, ÍH) , 3,60 až 3,44 (m, 3H) , 3,30 až 3,10 (m, 2H), 3,11 (s, 3H) , 2,54 až 2,26 (m, 3H) , 2,18 až 1,88 (m, 3H), 1,82 až 1,62 (m, 5H) , 1,50 až 1,10 (m, 6H), 1,02 až 0,82 (m, 5H).
Příklad 75(41) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-(2- (27,27-dimethylamino) ethylaminokarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,15 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,62 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 7,20 až 7,08 (m, 4H) , 3,98 (s, 2H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, ÍH) , 3,98 (m, ÍH) , 3,75 (m, ÍH) , 3,75 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,58 až 3,42 (m, 3H), 3,38 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,30 až 3,18 (m, 2H) , 2,98 (s, 6H) , 2,56 až 2,28 (m,
01-2091-03-Ma • ·
634
3H) , 2,18 až 1,88 (m, 3H) , 1,82 až 1,62 (m, 5H) , 1,46 až 1,14 (m, 6H), 1,02 až 0,84 (m, 5H).
Příklad 75(42) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
O
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,60 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (S, 2H) , 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ,
4,04 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72
až 3,48 (m, 5H), 3,30 až 3,16 (m, 2H), 2,60 až 2,30 (m ,
3H), 2,43 (s , 3H), 2,39 (s, 3H), 2,22 až 1,88 (m, 3H), 1,80
až 1,62 (m, 5H), 1,50 až 1,12 (m, 6H) , 1, 06 až 0,82 (m, 5H)
Příklad 75(43) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(N,N-dimethylamino)01-2091-03-Ma
635 ethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 3 hydrochlorid
TLC: Rf 0,14 (chloroform ku methanolu ku
8 % vodnému roztoku amoniaku = 200:20:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H), 3,79 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,78 (m, 1H), 3,63 až 3,49 (m, 3H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,32 až 3,20 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,63 až 2,35 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) , 2,20 až 1,90 (m, 3H) , 1,82 až 1,63 (m, 5H) , 1,48 až 1,13 (m, 6H), 1,03 až 0,82 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 75 (44) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(morfolin-4-yl)ethylaminosulfonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · · « * «
636
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD): : δ 8,07 (d , J = 9,0 Hz, 2H) , 7,77 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,30 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
4,12 až 3,96 (m, 3H), 3,90 až 3, 70 (m, 4H) , 3,62 až 3,48 (m
6H) , 3,20 až 3,16 (m, 6H) , 2,70 až 2,30 (m, 3H) , 2,49 (s,
3H) , 2,41 (S , 3H), 2,20 až 1,88 (m, 3H) , 1,82 až 1,62 (m,
5H) , 1,50 až 1,10 (m, 6H), 1,04 až 0,84 (m, 5H).
Příklad 75 (45) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(morfolin-4-ylkarbonyl)fenyloxy)fenylmethyl) -1, 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
• HCl
O
01-2091-03-Ma
« · * · · * 637
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (c d3od) : δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,48 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,18 až 7,06 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 4,16
(d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,82 až 3,40 (m, 12H) ,
3,38 až 3,12 (m, 2H), 2,52 až 2,24 (m, 3H), 2,18 až 1,86 (m
3H) , 1,82 až 1,62 (m, 5H) , 1,50 až 1,10 (m, 6H) , 1,02 až
0,82 (m, 5H).
Příklad 75(46) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl) -1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,00 až 6,90 (m,
2H) , 4,26 (s , 4H), 4,23 (s , 2H), 4,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
3,94 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 3,58 až 3,34 (m, 3H) , 3,30 až
3,08 (m, 2H) , 2,50 až 1,86 (m, 6H), 1,80 až 1, 62 ( : m, 5H) ,
1,50 až 1,04 (m, 6H), 1,02 až 0,82 (m, 5H)
· * « · β ·
01-2091-03-Ma (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(N, N-diethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
638
Příklad 75(47)
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,73 (d,
J = 9 ,0 Hz, 2H), 4,31 (S, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,06 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,62 až 3,48 (m, 3H) , 3,34 až
3,14 (m, 6H) , 2,60 až 2,30 (m, 3H) , 2,45 (s, 3H), 2,39 (s,
3H) , 2,20 až 1,88 (m, 3H) , 1,82 až 1,62 (m, 5H) , 1,50 až
1,08 (m, 6H) , 1,15 (t , J = 7,5 Hz, 6H) , 1,02 až 0,82 (m,
5H) .
Příklad 75 (48) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(pyridin-l-oxido-3-yloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · ·
639
TLC: Rf 0,10 (ethylacetát ku methanolu = 3:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,48 až 8,37 (m, 2H) , 7,73 (d, J = 9,0 Hz,
2H) , 7, 73 až 7,60 (m, 2H) , 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,39
(s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H) , 3,76 (m,
1H) , 3, 60 až 3,20 (m, 5H) , 2,70 až 2,40 (m, 3H) , 2,20 až
1,90 (m , 3H) , 1,90 až 1,60 (m, 5H) , 1,60 až 1,10 (m, 6H) ,
1,10 až 0,80 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H: > .
Příklad 75 (49) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
01-2091-03-Ma • ·
640
TLC: Rf 0,34 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD): : δ 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7 ,85 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H), 4,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ,
4,10 až 3,94 (m, 3H) , 3,78 (m, 1H) , 3,66 az 3 , 56 (m, 5H) ,
3,40 až 3,20 (m, 4H) , 2,91 (s, 3H) , 2,88 až 2 ,72 (m, 2H) ,
2,70 až 2,40 (m, 3H) , 2,50 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 2,20 až
1,88 (m, 3H) , 1, 84 až 1,60 (m, 5H) , 1,56 až 1 ,10 (m, 6H) ,
1,04 až 0,82 (m, 5H).
Příklad 75(50) (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9 - (4- (4-methyl aminokarbonyl fenyloxy) fenylmethyl) -1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
641
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,59 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 9 ,0 Hz, 2H), 4,36 1 ;S, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,00 (m, 1H) , 3,74 (m, 1H), 3,60 až 3,44 (m, 3H) , 3, 28 až
3,16 (m, 2H) , 2,91 (s, 3H), 2,52 až 2,26 (m, 3H) , 2, 18 až
1,88 (m, 3H) , 1,82 až 1 ,62 (m, 5H), 1,50 až 1,10 (m, 6H) ,
1,02 až 0,82 (m, 5H).
Příklad 75 (51) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(2,4-difluorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
• 2HCI • ·
01-2091-03-Ma
642
TLC: Rf 0,63 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,56 (m, 1H) , 7,33 až 7,16 (m, 2H), 4,32 (s, 2H) , 4,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,64 až 3,46 (m, 3H), 3,30 až 3,16 (m, 2H), 2,62 až 1,88 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,84 až 1,60 (m, 5H), 1,52 až 1,10 (m, 6H), 1,06 až 0,82 (m, 2H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 75(52) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(2-(N,N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 3 hydrochlorid
TLC: Rf 0,21 (chloroform ku methanolu ku
8 % vodnému roztoku amoniaku = 100:10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,78 (d
J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1 H)
4,04 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H), 3,64 až 3,50 (m, 3H) , 3,40 a:
3,22 (m, 6H) , 2,96 (s, 6H), 2,74 až 2,38 (m, 3H) , 2,49 (s
3H) , 2,41 (s, 3H), 2,22 : až 1,88 (m, 3H) , 1,84 až 1,60 (m
01-2091-03-Ma • * · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ··
643
5H) , 1,52 až 1,10 (τη, 6H) , 1,06 až 0,82 (m, 2H) , 0,96 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(53) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methylaminokarbonylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
O
TLC: Rf 0,21 (chloroform ku methanolu = 10:1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,60 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,04 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H), 3,64 až 3,49 (m, 3H), 3,37 až
3,20 (τη, 2H) , 2,94 (s, 3H), 2,63 až 2,33 (m, 3H), 2,43 (s,
3H) , 2,40 (s , 3H), 2,16 (m, 1H), 2,09 až 1,90 (m, 2H), 1,83
až 1,62 (m, 5H) , 1,50 až 1,12 (m, 6H), 1,04 až 0,82 (m, 5H)
01-2091-03-Ma (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid • · · · ·· ······ •· · · ···· · · · ··· · · · · · • · · · · · ···· · • · · · ··«· ··· ·· ··· ···· ·· ··
644
Příklad 75(54)
TLC: Rf 0,43 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,08 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz, IH) ,
4,02 (m, IH) , 3,78 (m, IH), 3,60 až 3,40 (m, 3H), 3,30 až
3,10 (m, 2H) , 2,56 až 1,86 (m, 6H), 1,82 až 1,60 (m, 5H),
1,52 až 1,16 (m, 6H) , 1,06 až 0, 82 (m, 2H), 0,97 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(55) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4- {(4-methoxyfenyl)methylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · • · · · • · · ·
01-2091-03-Ma
645
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : Ó 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,66 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,88 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 4,52 (s, 2H), 4,43 (s , 2H) , 4,15 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 4,02 (m t, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3, 77 (m, 1H) ,
3,58 až 3,38 (m, 3H), 3,30 až 3,10 (m, 2H) , 2,54 : až 2,22 (m
3H) , 2,18 až 1,86 (m, 3H) , 1,82 až 1,60 (m, 5H) , 1,50 až 1,08 (m, 6H), 1,04 až 0,80 (τη, 2H) , 0,95 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 75(56) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(3-methoxypropylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
646
TLC: Rf 0,27 (chloroform ku methanolu = 10 :1) Z
NMR (CD3OD) : δ 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,68 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ,
4,04 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H), 3,60 až 3,40 (m, 7H) , 3,35 (s,
3H) , 3,30 až 3,10 (m, 2H) , 2,58 až 1,60 (m, 13H) , 1,52 až
1,08 (m, 6H) , 1,06 až 0,80 (m, 2H), 0,96 ( t, J = 7,2 Hz,
3H) .
Příklad 75 (57) (3R) - 1-Butyl -2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(N-methyl-N- (2-(pyridin-2-yl)ethyl)aminokarbonyl) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • ·
01-2091-03-Ma
647
TLC: Rf 0,22 (chloroform ku methanolu = 10:1) Z
NMR (CD3OD) : δ 8, 80 (m, 1H) , 8,57 (m, 1H) , 8,08 (m, 1H) ,
7,96 (m, 1H) , 7,6! 0 (d, J = 8,4 Hz, 2H ), 7,43 (d, J = 8, ,4 Hz
2H) , 4,40 (s, 2H) , 4,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,06 až 3,90
(m, 3H), 3,80 (m, 1H) , 3,62 až 3,38 (m, 5H) , 3,30 v az 3,10
(m, 2H), 3,08 (s, 3H) , 2,64 až 2,30 (m, 3H) , 2,18 až 1,84
(m, 3H), 1,82 až 1,60 (m, 5H), 1,50 až 1,06 (m, 6 Η) , 1,04
až 0 ,80 (m, 2] Η) , 1 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 75(58) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)fenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · ·
01-2091-03-Ma • · ·
648
TLC: Rf 0,41 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,59 až 7,56 (m, 4H) , 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,15 (d,
J = 2,0 Hz, 1H) , 4,01 (m, 1H), 3,75 (m, 1H) , 3,60 až 3,46 (m, 7H) , 3,30 až 3,13 (m, 2H) , 2,51 až 2,11 (m, 4H) , 2,04 až 1,89 (m, 6H), 1,80 až 1,65 (m, 5H), 1,50 až 1,15 (m, 6H), 1,00 až 0,87 (m, 5H).
Příklad 75(59) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-chlorfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
Cl
• 2HCI
O
01-2091-03-Ma (chloroform ku methanolu
10:1);
649
TLC: Rf 0,51
NMR (CD3OD): δ 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,49 (d,
J = S 1,0 Hz, 2: H) , 4,31 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) ,
4,04 (m, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,62 až 3,48 (m, 3H), 3,30 až
3,16 (m, 2H), 2,62 až 2,32 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,39 (s,
3H) , 2,22 až 1,86 (m, 3H) , 1,84 až 1,60 (m, 5H), 1,54 až
1,10 (m, 6H) , 1,06 až 0,82 (m, 2H) , 0,9' 7 (t , J = 7,2 Hz,
3H) .
Příklad 75 (60) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-trifluormethylfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
NMR (CD3OD) : δ 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,73 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 4,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,04 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,64 až 3,46 (m, 3H) , 3,30 až
3,16 (m, 2H), 2,62 až 2,28 (m, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 2,40 (s,
3H) , 2,24 až 1,88 (m, 3H) , 1,84 až 1,60 (m, 5H) , 1,56 až • · 9 · · ·
01-2091-03-Ma ·· ·
994 9 9 • «* • · 4 ·
650
1,06 (m, 6H) , 1,06 až 0,82 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 7,2 Hz,
3H) .
Příklad 75(61) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-methoxyfenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,44 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (cd3o: D) : δ 7,40 (d, J = = 8,7 Hz, 2H) , 7 ,11 (d,
J = 8 ,7 Hz Z 2 Η) , 4,32 (s, 2H) , 4,18 (d, J = 2,4 Hz, IH) ,
4,04 (m, 1 Η) , 3,88 (s, 3H) , 3,80 (m, IH) , 3,66 až 3,48 (m,
3H) , 3,30 až 3,18 (m, 2H) , 2,64 až 2,30 (m, 3H), 2,42 (s,
3H) , 2,36 (s, 3H), 2,2 2 až 1,88 (m, 3H) , 1,84 až 1,60 (m,
5H) , 1,54 až 1,10 (m, 6H) , 1,06 až 0,82 (m, 2H) , 0,97 (t,
J
7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-ethylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
651
Příklad 75 (62)
TLC: Rf 0,27 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,28 (s, 2H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,17
(d, J = 2,4 Hz , 1H) , 4,00 (m, 1H), 3,78 (m, 1H) , 3,64 až
3,44 (m, 3H) / 3,30 až 3,18 (m, 2H), 2,70 až 2,34 (m, 3H) ,
2,48 (s, 3H) z 2,43 (s, 3H), 2,22 až 1,86 (m, 3H) , 1,84 až
1,60 (m, 5H) z 1,52 až 1,08 (m, 6H) , 1,4: 3 (t, J = 7,2 Hz,
3H), 1,06 až 0,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(63) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-1-propylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
652
TLC: Rf 0,31 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD): δ 4,28 (s, 2H), 4,16 (d, . J = 2,4 Hz, 1H), 4,15
(t, J = 7,2 Hz, 2H) , 4 ,00 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , , 3,62 až
3,46 (m, 3H), 3,30 až 3,18 (m, 2H), 2,66 v az 2,36 (m, 3H) ,
2,47 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,20 až 1,60 (m, 10H) , 1,52 až
1,10 (m, 6H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,0 6 až 0,80 (m,
2H) , 0,9 6 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H).
Příklad 75(64) (32?) -l-Butyl-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(1,1-dimethylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI
01-2091-03-Ma • ·
653
TLC: Rf 0,33 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 4,26 (s, 2H), 4,17 (d, J = 2,4 Hz, ÍH), 4,02
(m, ÍH) , 3,78 (m, ÍH) , 3 ,62 až 3,46 (m, 3H) , 3 ,30 až 3,22
(m, 2H) , 2,64 až 2,40 (ra, , 3H), 2,63 (s, 3H) , 2, 42 (s, 3H) ,
2,20 až 1,86 (m, 3H), 1, 84 až 1,62 (m, 5H) , 1, 72 (s, 9H) ,
1,54 až 1,16 (m, 6H) / 1,04 až 0, 82 (m, 2H) , o ,96 (t,
J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 75 (65) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-1-cyklopentylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,33 ( chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 4,27 (s, 2H), 4,16 (d, J = 2,1 Hz, ÍH), 4,00
(m, ÍH), 3,78 (m, ÍH) , 3,64 až 3,44 (m, 4H), 3,30 sz az 3,20
(m, 2H), 2,66 až 2,36 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) ,
2,28 až 1,60 (m, 16H), 1,58 až 1,10 (m, 6H), 1,08 až 0,82
(m, 2H) , 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(2-fenylethyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid • · « « • ·
654
Příklad 75(66)
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku meth anolu — 10:1) Z
NMR (CD3OD): δ 7,36 až 7,18 (m, 3H) , 7, 16 až 7,00 (m, 2H) ,
4,39 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,18 ( S, 2H ) , 4,17 (d, J = 2, 4 Hz
1H) , 3,88 (m, 1H) , 3,72 až 3,46 (m, 2H ) , 3,. 42 až 3,22 (m,
4H) , 3,12 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 až 2,34 (m, 3H) , 2,44
(s, 3H) , 2,18 až 1,86 (m, 3H) , 1,92 (s , 3H) , 1,84 až 1,62
(m, 5H) , 1,54 až 1,10 (m, 6H) , 1,06 až 0,82 (m, 2H), 0,97
(t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 75(67) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(1-benzyl-oxykarbonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,40 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 7,42 až 7,25 (m, 5H) , 5,14 (s, 2H) , 4,56 (m,
1H) , 4,36 až 4,25 (m, 2H) , 4,25 (s, 2H), 4,15 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H) , 3,73 (m, 1H) , 3, 62 až 3 ,45
(m, 3H), 3,40 až 3,20 (m, 2H) , 3,18 až 2,94 (m, 2H) , 2 ,67
až 2,30 (m, 9H), 2,20 až 1,85 (m, 7H), 1,83 až 1,58 (m, 5H) 1,50 až 1,08 (m, 6H) , 1,05 až 0,80 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 75(68) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(cyklohexylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
656
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8
2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,02 (m,
3,92 až 3,69 (m, 2H), 3,60 až 3,39 (m, 3H), 3,30 až 3, 2H) , 2,56 až 2,26 (m, 3H), 2,17 až 1,58 (m, 14H) , 1,
1,08 (m, 10H) , 1,06 až 0,80 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 6,
3H) .
Hz, 1H) , (m, 51 až 9 Hz,
Příklad 75 (69) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexyl methyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(1-methylsulfonylpiperidin-yl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,26 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,48 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,15 (d,
J = 2 ,1 Hz, 1H), 4,05 až 3,83 (m , 3H) , 3,74 (m, 1H) , 3,60
až 3, 46 (m, 3H), 3,40 až 3,20 (m, 2H), 3,05 až 2,92 (m, 2H)
2,90 (s, 3H) , 2, 60 (m, 1H) , 2,52 až 2,40 (m, 2H), 2,49 (s,
3H) , 2,39 (s, 3H), 2,26 až 1,88 (m, 7H) , 1,84 až 1,60 (m,
5H) , 1,50 až 1,10 (m, 6H), 1,05 až 0,80 (m, 2H), 0,95 (t,
J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 75(70) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-(2-hydroxyethylaminokarbonyl)fenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · ·
01-2091-03-Ma
658
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : Ó 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,02 (m, 1H) , 3, 78 (m, 1H), 3,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,60
až 3,40 (m, 3H) , 3,51 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,30 až 3,10 (m,
2H) , 2,58 až 1,84 (m, 6H) , 1,82 až 1,56 < (m, 5H) , 1,54 sz az
1,06 (m, 6H) , 1,04 až 0,80 (m, 2H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz,
3H) .
Příklad 75(71) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-hydroxymethylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan • · • · · ·
01-2091-03-Ma
659
TLC: Rf 0,37 (chloroform ku methanolu
10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 4H) , 6,97 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,57 (s, 2H) ,
4,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3, 47 (m, 1H), 3,35
(dd, J = 9,0 , 2, 1 Hz, 1H), 3,30 až 2,88 (m, 5H) , 2,31 až
1,81 (m, 6H) , i, 81 až 1,58 (m, 5H), 1,55 až 1,05 (m, 6H) ,
1,05 až 0,83 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 76 (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl
O • ·
01-2091-03-Ma
660
Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(9) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,54 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,29 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,06 (d, j = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ,
3,98 (m, 1H) , 3, 73 (m, 1H) , 3,55 až 3,43 (m, 3H), 3,30 až
3,16 (m, 2H) , 2, 95 (s, 3H) , 2,52 až 2,28 (m, 3H), 2,14 až
1,91 (m, 3H) , 1, 76 až 1,65 (m, 5H), 1,50 až 1,15 (m, 6H),
1,00 až 0,86 (m, 5H) .
Příklad 77 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI * 0 • ♦ · · · ·
01-2091-03-Ma • · • · • · · · • »
661
Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(4) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-formyl-3,5-dimethyl-l-fenylpyrazolu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,31 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7, 67 až 7,56 (m, 5H) , 4,3 7 (s, 2H) , 4, 13 (d,
J = 2,0 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H) , 3,98 až 3,91 (m, 2H) , 3,80
(m, 1H) , 3,64 až 3,53 (m, 4H) , 3,46 az 3,37 (m, 3H) , 2,80
až 2,52 (m, 5H) , 2,45 (s, 3H) , 2,16 v az 2,01 (m, 2H) , 1,91
az 1,82 (m, 2H) , 1,71 (m, 1H) , 1,50 v* az 1,17 (m, 6H) , 0,95
(t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 77 (1) až 77(5)
Stejným postupem jako v příkladu 77 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 4-formyl-3,5-dimethyl-l-fenylpyrazolu se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.
Příklad 77(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • ·· · A AAAA • · · · · A ·
A A A · » • A A A A · • ♦ A A » · •AAAA·· ·· «·
662
TLC: Rf 0,28 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : : δ 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,59 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,15 (d , J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 8,7 HZ, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,12 (d, J = 2 ,0 Hz, 1H) ,
4,06 až 3,90 (m, 3H) , 3,75 (m, 1H), 3,56 až 3, 34 (m, 5H) ,
3,30 až 3,20 (m, 2H) , 2,91 (s, 3H), 2,51 až 2, 28 (m, 3H) ,
2,16 až 1,69 (ra, , 5H) , 1, 50 až 1,15 (m , 5H) , 0,95 (t,
J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 77(2) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
663
TLC: Rf 0,36 (eth ylacetát ku methanolu = 4:1);
NMR (C d3od) : δ 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,66 (d,
J = 8,3 Hz, 2H) , 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d,
J = 8,8 Hz, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H), 4,11 (d,
J = 2,0 Hz, 1H) , 4,04 až 3,91 (m, 3H) , 3,76 (m, 1H) , 3,76
(s, 3H) , 3,56 až 3,37 (m, 5H), 3,30 a ž 3,13 (m, 2H) , 2,50
až 1,70 (m, 8H) , 1,39 až 1,15 (m, 5H) , 0,95 (t, J = 7,0 Hz,
3H) .
Příklad 77(3) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(3,5-dimethyl-l-(4-(Ν, N-dimethylaminokarbonyl)fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · · · · · « ···· · ··· · · • · · · · · ·
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 4:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ,
4,06 (m, 1H) , 4,00 až 3,91 (m, 2H), 3,7S 1 (m, 1H), 3,63 až
3,52 (m, 4H) , 3,46 až 3,34 (m, 3H), 3,13 (s, 3H) , 3,04 ( S,
3H) , 2,62 až 2 ,37 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2, 15
(m, 1H) , 2,03 (m, 1H) , 1,90 až 1,70 (m, 3H) , 1,50 až 1, 15
(m, 6H) , 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 77(4) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3 -((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
665
TLC: Rf 0,30 (chloroform ku methanolu = 4:1);
NMR (C D3OD) : Ó 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,60 (d,
J = 8 ,5 Hz, 2H) , 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 9 ,0 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,12 (d, J = 2, 0 Hz, IH) ,
4,08 až 3,93 (m, 3H) , 3,75 (m, IH) , 3,57 až 3,3 4 (m, 5H) ,
3,30 až 3,15 (m, 2H) , 2,52 až 1,69 (m, 8H) , 1,50 až 1, 18 (m
5H) , 0, 96 (t , J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 77(5) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-(3,4,5,6-tetrahydropyran-4-yl)methyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCI
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,35 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
666
NMR (c: D3OD) : δ 7,53 (d, J
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 7,06 (d, J
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 4,33 (s, 2H) ,
4,04 až 3,92 (m, 3H), 3,72 (m,
3,30 až 3,13 (m, 2H) , 2,95 (s,
2,16 až 2,00 (m, 2H), 1,89 až 1,
5H) , 0,: 95 (t , J = : 7,0 Hz, 3H).
= 8,7 Hz, 2H) , 7,29 (d
= 8,7 ' Hz, 2H), 7,03 (d
4,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
1H) , 3,54 až 3,38 (m, 5H)
3H) , 2,51 až 2,26 (m, 3H)
70 (m , 3H) , 1,50 až 1, 15 (
Příklad 78 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(5) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-formyl-3,5-dimethyl-l-fenylpyrazolu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,45 (ethylacetát ku methanolu = 4:1);
01-2091-03-Ma
667
NMR (CD3O] D) : 8 7,64 až 7,51 (m, 5H) , 4,34 (s, 2H), 4,05 (m,
1H) , 4,01 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η) , 3,79 (m, 1H) , 3,6! 3 až 3,52
(m, 3H) , 3,39 (dd, J = 9,9, 2,0 Hz, 1H), 3,30. (m, 1H), 2,64
(m, 1H) , 2,48 (m, 1H), 2,47 (s, 3H) , , 2,42 (s, 3H) , 2,37 až
2,12 (m, 2H) , 1,90 až 1,82 (m, 2H) , 1,74 až 1,15 (m, 11H) ,
0,96 (t, J = 7 ,5 Hz, 3! H) ·
Příklad 78 (1) až 78(3)
Stejným postupem jako v příkladu 78 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 4-formyl-3,5-dimethyl-1-fenylpyrazolu se získaly následující sloučeniny
Příklad 78(1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl) - 9-(4-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1, 4, 9-triazaspiro [5 .5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
668
NMR (CD3OD) : δ 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,66 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,02 (m, 1H),
4,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,77 (m, 1H) , 3,60 až 3,02 (m, 5H) , 2,58 až 2,04 (m, 5H) , 2,00 až 1,06 (m,
12H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 78(2) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklopentylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (c: D3OD) : δ 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,60 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,02 (m, 1H) , 4,01 (d,
J = 2,1 Hz, 1H) , 3,78 (m, 1H), 3,40 až 3,12 (m, 5H) , : 2,92
(s, 3H) , 2,60 až 2,06 (m, 5H), 2,00 až 1,08 (m, 12H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
669
Příklad 78(3) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklopentylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,61 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,02 (m, 1H) , 4,01 (d,
J = 1,8 Hz, 1H) , 3,78 (m, 1H), 3,62 až 3,08 (m, 5H) , 2,60
až 2,06 (m, 5H), 2,00 až 1,08 (m, 12H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 79 (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
670
Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(6) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10 :1) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7 ,61 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7 ,07 (d,
J = 9 ,0 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,14 (d, J = 1,8 : Hz, 1H) ,
3,99 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,55 až 3,40 (m, 3H) , 3,20 (m,
1H) , 3,19 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H) , 2,91 (s, 3H), 2,5 9 až
2,29 (m, 3H) , 2,12 (m, 1H) , 2,00 (m, 1H ), 1,74 (m, 1H) ,
1,46 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0, 97 (d, J = 6, 6 Hz,
3H) , 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 79(1) a 79(2)
Stejným postupem jako v příkladu 79 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)benzaldehydu se získaly následující sloučeniny.
01-2091-03-Ma
671
Příklad 79(1) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
• 2HCI 0 H3C
TLC: Rf 0,39 (chloroform ku methanolu = 10:1), r
NMR (CD3OD) : δ 4,40 (m, 1H), 4,30 (s, 2 Η) , 4,14 (d,
J = 2,1 Hz, 1 Η) , 4,00 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,59 až 3,43
(m, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 2,66
(m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,50 až 2,38 (m, 2H) ,
2,15 až 1,10 (m, 14H) , 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 79(2) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · hydrochlorid • ·
01-2091-03-Ma
672
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,69 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,87 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,13 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,76 (s, 3H) ,
3,54 až 3,39 (m, 3H) , 3,19 (m, 1H) , 3,18 (dd, J = 9,6,
2,1 Hz, 1H) , 2,58 až 2,26 (m, 3H) , 2,10 (m, 1H) , 1,99 (m,
1H) , 0,96 1,72 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,6 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H) Hz, 3H) ,
Příklad 80 (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(7) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,38 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,60 (d,
J = 9 ,0 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 9, C 1 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 9 ,0 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
3,99 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H), 3,54 až 3,39 (m, 3H), 3,30 až
3,10 (m, 2H) , 2,91 (s, 3H), 2,56 až 2,27 (m, 3H), 2,18 až
1,88 (m, 3H) , 1,83 až 1,60 (m, 5H), 1,46 (m, 1H), 1,37 až
1,11 3H) . (m, 3H) , 1,04 až 0,80 (m, 2H) , 0,93 (t, J = 7,5 Hz,
Příklad 80(1) až 80(5)
Stejným postupem jako v příkladu 80 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 4-(4-methylaminokarbonyl fenyloxy) benzaldehydu se získaly následující sloučeniny.
01-2091-03-Ma (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
674
Příklad 80(1)
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,39 (m, 1H) , 4,29 (S, 2H), 4,15 (d,
J = 2,1 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H), 3,60 až 3,42
(m, 3H), 3,40 až 3,20 (m, 2H), 2,65 ( m, 1H), 2,53 (s, 3H) ,
2,49 (s, 3H), 2, 53 až 2,35 (m, 2H) , 2 ,15 až 1,05 (m, 22H) ,
1,05 až 0,80 (m, 2H) , 0,93 (t, J = 7,2 ! Hz, 3H) .
Příklad 80(2) (3R) -l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methoxyfenylmethylaminokarbonyl)fenylmethyl) -1, 4, 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
675
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : 8 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,68 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 4,14 (d,
J = 1,8 Hz, 1H) , 4,01 (m , 1H), 3,76 (m, 1H), 3,76 (s, 3H) ,
3,54 až 3,38 (m, 3H), 3, 27 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H), 3,18
(m, 1H) , 2,57 až 2,26 (m, 3H) , 2,16 až 1,86 (m, 3H) , 1,82 až 1,60 (τη, 5H) , 1,54 až 1,05 (m, 4H) , 1,03 až 0,80 (m, 2H) 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 80(3) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-(4-(Ν, N-dimethylaminokarbonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,63 (s, 4H), 4,32 (s, 2H) , 4,16 (d,
J = 2,1 Hz, IH), 4,04 (m, IH) , 3,79 (m, IH) , 3,64 až 3,43
(m, 3H), 3,34 až 3,20 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), , 3,04 (s, 3H) ,
2,62 (m, IH) , 2,53 až 2,39 (m, 2H) , 2,45 (s, , 3H) , 2,44 (s,
3H) , 2,19 až 1,88 (m, 3H) , 1,83 až 1,60 (m, 5H) , 1,46 (m,
IH) , 1,38 až 1,10 (m, 3H) , 1,05 až 0,80 (m, 2H) , 0,95 (t,
J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 80(4) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
677
TLC: Rf 0,21 octové = 20:2:1 (chloroform ku methanolu ku kyselině
NMR
J =
J =
4,01 3,09 1,83 2H) ,
(CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,62 (d,
8,4 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,4 ; HZ, 2H), 7,07 (d,
9,0 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, ÍH) ,
(m, ÍH) , 3,75 (m, ÍH), 3,55 až 3,38 (m, 3H), 3,30 až
(m, 2H) , 2,55 až 2,26 (m, 3H), 2,18 až 1,88 (m, 3H),
až 1,60 (m, 5H) , 1,57 až 1,10 (m , 4H) , 1,04 až 0,80 (m
0,93 (t , J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 80(5) (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methoxykarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · 0 * · · · » • •0 ·· ··· ···· ·· ··
678
TLC: Rf 0,54 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,62 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 7,17 (d , J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
4,00 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,75 (m, 1H), 3,54 až 3,41 (m,
3H) , 3,30 až ; 3,10 (m, 2H) , 2,58 až 2,27 (m, 3H) , 2, 18 až
1,87 (m, 3H) , 1,84 až 1,61 (m, 5H), 1,56 až 1,08 (m, 4H) ,
1,04 až 0,80 (m, 2H), 0 ,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 81 (3R)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(1-cyklohexylmethyliden)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCl
O
01-2091-03-Ma • · ·
679
Stejným postupem jako v příkladu 71 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 80(5) namísto sloučeniny připravené v příkladu 70(42) se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,42 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,62 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 5,87 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 4,37 (s, 2H) , 3,78 až 3,62 (m, 2H), 3,58 až 3,38 (m, 4H), 2,54 až 2,36 (m, 3H) , 2,27 až 2,15 (m, 2H) , 1,80 až 1,51 (m, 7H) , 1,50 až 1,08 (m, 5H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 82 (35)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · 2 hydrochlorid
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 13 -> referenčním příkladu 14 -> příkladu 67 -» referenčním příkladu 15 -» příkladu 68, za použití odpovídajícího aminokyselinového derivátu namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methyl01-2091-03-Ma
680 pentanové, za použití odpovídajícího aminového derivátu namísto n-butylaminu a za použití odpovídajícího aldehydového derivátu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 4,39 až 4,27 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,01 (dd,
J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,92 až 3,68 (m, 2H), 3,61 až 3,50 (m,
2H), 3,47 až 3,38 (m, 2H) , 2,68 až 2,50 (m, 2H) , 2,49 (s,
3H), 2,45 (s, 3H) , 2,25 až 2,05 (m, 2H) , 2,03 až 1,20 (m,
15H), 0,98 až 0,89 (m, 9H) .
Příklad 82(1) až 82(6)
Stejným postupem jako v příkladu 82 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 1-cyklohexyl-4-formyl-3,5-dimethylpyrazolu se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.
Příklad 82(1) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · ·
681
TLC: Rf 0,53 (chloroform ku methanolu = 10: i) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 ’ (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H) , 4,01 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz,
IH) , 3,90 až 3,69 (m, 2H) , 3,55 až 3,43 (m, 2H), 3,39 až
3,30 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H), 2,48 až 2,29 (m, 2H), 2,28 až
2,09 (m, 2H) , 1,90 až 1,44 (m, 5H) , 0,94 (d, J = 6,6 Hz,
3H) , 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J = = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 82(2) (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(3,5-dimethyl-1-(4-(2-(N, N- dimethylamino)ethylaminosulfonyl)fenyl)pyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 3 hydrochlorid
O
CH3 • 3HCI
H,C
01-2091-03-Ma
682
TLC: Rf 0,09 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:5:1);
NMR (CD3OD) : δ 8 ,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7, 78 (d,
J = £ ), 0 Hz, 2H) , 4, 31 (s, 2 Η) , 4,02 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz,
1H) , 3,95 až 3,73 (m, 2H) , 3,66 až 3,56 (m, 2H) , 3,50 \z az
3,40 (m, 2H), 3,35 až 3,20 (m, 4H), 2,95 (s, 6H) , 2,72 sz az
2,53 (m, 2H), 2,49 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,30 až 2,08 (m,
2H), 1,92 až 1,45 (m, 5H), 0,99 až 0,89 (m, 9H).
Příklad 82(3) (3S) -l-Propyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(3,5-dimethyl-1-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,57 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 4,43 až 4,25 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 3,92 až 3,70 (m, 2H), 3,60 až 3,50 (m,
2H) , 3,48 sz az 3,38 (m, 2H) , 2,70 až 2,50 (m, 2H) , 2,51 (s,
3H) , 2,47 (s, 3H) , 2, 25 až 2,03 (m, 2H) , 2,03 až 1,40 (m,
19H) , , 1,40 sz az 1,08 (m , 4H) , 1,05 až 0,83 (m, 2H), 0,93 (t,
=7,5 Hz, 3H).
J
01-2091-03-Ma (3S)-l-Propyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
683
Příklad 82(4)
TLC: Rf 0,55 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,29 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (d , J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H) , 4,04 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz,
1H) , 3,89 až ; 3,69 (m, 2H) , 3,54 až 3,43 (m, 2H), 3,39 až
3,30 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H) , 2,50 až 2,30 (m, 2H), 2,28 až
2,06 (m, 2H) , 1,83 až 1 ,40 (m, 10H) , 1,40 až 1,10 (m, 3H),
1,05 až 0,85 (m, 2H), 0 , 93 l (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
Příklad 82(5)
1-Butyl-2,5-dioxo-9-(4-(4-methylsulfonylaminofenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
684
TLC : Rf 0,48 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : 5 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,29 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,03 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s , 2H) , 3,97 (s, 2H) , 3,77 až 3,62
(m, 2H) , 3,55 až 3,35 (m , 4H), 2,95 (s, 3H), 2,48 až 2,33
(m, 2H) , 2,33 až 2,22 (m , 2H), 1,60 až 1,46 1 (m, 2H) , 1,43
az 1,26 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 82(6) l-Butyl-2,5-dioxo-9-(3,5-dimethyl-l-cyklohexylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,50 (chloroform ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
685
NMR (CD3OD) : δ 4,34 (m, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 3,97 (s, 2H) ,
3,78 až 3,65 (m, 2H), 3,62 až 3,47 (m, 4H), 2,65 až 2,50 (m,
2H), 2,50 (S, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,31 až 2,20 (m, 2H), 2,04 až 1,70 (m, 6H) , 1,65 až 1,42 (m, 4H) , 1,42 až 1,20 (m, 4H) ,
0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 83 (3R)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
Stejným způsobem, jaký je popsán v referenčním příkladu 13 -> referenčním příkladu 14 -> příkladu 67 a za použití kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-cyklohexyl-3-hydroxypropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové,
2-butynylaminu namísto n-butylaminu, N-(3,5-dimethyl-1-fenylpyrazol-4-yl)methyl-4-piperidonu namísto N-benzyl-4-piperidonu a n-butylisonitrilu namísto benzylisonitrilu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);
• * · · · · · • · · · · · · «V · « e « · · · · ·
01-2091-03-Ma
686
NMR (CD3OD) : δ 7,60 až 7,45 (m, 5H), 4,44 až 4,28 (m, 3H) ,
4,21 (d, J = = 2,1 Hz, 1H), 4,10 až 3,94 (m, 2H) , 3,79 (m,
1H), 3,66 až 3,54 (m, 2H) , 3,32 (m, 1H), 2,74 (m, 1H) , 2,56
až 2,34 (m, 8H) , 2,24 (m, 1H) , 2,08 až 1,90 (m, 2H) , 1,84
až 1,62 (m, 7H), 1,44 až 1, 12 (m , 3H), 1,05 až 0,82 (m, 2H)
Příklad 83(1) (3S)-1-(2-Butynyl)-2,5-dioxo-3-((IS)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(3,5-dimethyl-l-fenylpyrazol-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan · 2 hydrochlorid
Stejným postupem jako v příkladu 83 a za použití kyseliny (2S, 3S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-cyklohexyl-3-hydroxypropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino) -3-cyklohexyl-3-hydroxypropanové se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,60 až 7,45 (m, 5H) , 4,44 až 4,28 (m, 3H) ,
4,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 4,10 až 3,94 (m, 2H) , 3,79 (m, 1H), 3,66 až 3,54 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,56
01-2091-03-Ma
687 až 2,34 (m, 8H) , 2,24 (m, 1H) , 2,08 až 1,90 (m, 2H) , 1,84 až 1,62 (m, 7H), 1,44 až 1,12 (m, 3H), 1,05 až 0,82 (m, 2H).
Příklad 84 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(2-(4-fenyloxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Do PS-TsCl-HL pryskyřice (obchodní označení společnosti Argonaut Technologies, katalogové číslo 800366) (305 mg) se přidal roztok 2-(4-fenyloxyfenyl)ethylalkoholu (112 mg) v dichlormethanu (2 ml) a pyridin (2 ml). Reakční směs se míchala 5 h při teplotě místnosti. Pryskyřice se třikrát propláchla dichlormethanem, pětkrát dimethylformamidem, pětkrát směsí dimethylformamidu a vody (3:1), třikrát tetrahydrofuranem, třikrát dichlormethanem a na závěr třikrát acetonitrilem. Do získané pryskyřice se přidal roztok sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(2) (116 mg) v acetonitrilu (5 ml) a diisopropylethylaminu (0,3 66 ml) . Reakční směs se míchala 18 h při 70 °C. Po ochlazeni se pryskyřice propláchla acetonitrilem a získané průplachy se zahustily. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu
01-2091-03-Ma
688 (ethylacetát ku methanolu =20:1) a získaná sloučenina se ošetřila kyselinou chlorovodíkovou za vzniku titulní sloučeniny (82 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,54 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,37 až 7,29 (m, 4H) , 7,11 (t J = 7,2 Hz,
1H) , 6,97 až 6,95 (m, 4H) , 4,06 (d, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) ,
3,88 až 3,77 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,46 až 3,36 (m, 4H) ,
3,13 až 3,07 ' (m, 2H) , 2,48 (m, 2H) , 2,28 až 2,14 (m,
2H) ,1,80 až 1,21 (m, 15H), 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,99
až 0,91 (m, 2H).
Příklad 84(1) a 84(2)
Stejným postupem jako v příkladu 84, za použití odpovídajících alkoholových derivátů namísto 2-(4-fenyloxyfenyl)ethylalkoholu a za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(1) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(2) se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.
Příklad 84(1) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-fenyloxyfenyl)ethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
689
TLC: Rf 0,37 (ethylacetát ku met] hanol u = 10:1) f
NMR (CD; jOD) : δ 7,37 až 7,29 (m, 4H) , 7,11 (t , J = 7,5 Hz,
1H) , 6,: 98 až 6,95 (m, 4H) , 4,03 (d, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H),
3,89 až 3,77 (m, 2H), 3,64 (m, 2H) , 3,42 až 3,32 (m, 4H) ,
3,12 az 3,07 (m, 2H), 2,45 (m, 2H) , 2,29 až 2,16 (m, 2H),
1,88 až 1,36 (m, 7H) , 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,95 (d,
J = 6,3 Hz, 3 Ή) , 0,94 (d, J = 6, 3 Hz, 3H) .
Příklad 84(2) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(2-methylpropyl)-9-(2-(4-methoxyfenyl) ethyl) -1 , 4 , 9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,37 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
01-2091-03-Ma
690
NMR (CD3OD) : δ 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,90 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,01 (d, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,87 až
3,77 (m, 2H) , 3,77 ' (S, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,43 až 3,32 (m,
4H) , 3,03 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,28 až 2,15 (m, 2H), 1 , 85
až l,36(m, 7H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (d,
J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Příklad 85 (3S) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-ethoxykarbonylfenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Do roztoku sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(2) (186 mg) v dimethylsulfoxidu (3 ml) se přidal ethyl-4-fluorbenzoát (164 mg) a uhličitan draselný (141 mg) . Reakční směs se míchala 24 h při 140 °C. Do reakční směsi se přidala voda a terč.butylmethýlether a provedla se extrakce. Extrakt se propláchnul nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan ku ethylacetátu =4:1 -> 3:1) a získaná sloučenina se ošetřila 4N roztokem chlorovodíku v ethylacetátu za vzniku
01-2091-03-Ma
691 titulní sloučeniny (67 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,27 (hexan ku ethylacetátu = 2:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,59 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,31 až 4,15 (m, 2H) , 4,07 (dd, J = 7,5, 4,5 Hz, 1H) , 3,85 až 3,75 (m, 2H) , 3,47 až 3,38 (m, 2H), 2,67 až 2,50 (m, 2H), 2,30 až 2,12 (m, 2H), 1,85 až 1,46 (m, 10H), 1,44 až 1,19 (m, 5H), 1,38 (t,
J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 až 0,88 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Referenční příklad 16 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 13 —» referenčním příkladu 14 -> příkladu 67, za použití kyseliny (3S)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-cyklohexylpropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino) -3-hydroxy-4-methylpentanové a N-benzyloxykarbonyl-4-piperidonu namísto N-benzyl-4-piperidonu se
01-2091-03-Ma
692 získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,35 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,39 až 7,31 (m, 5H) , 6,48 (brs, IH) , 5,16 (s, 2H) , 4,15 (brs, 2H) , 4,00 (ddd, J = 9,6, 4,8, 1,5 Hz, IH) , 3,76 až 3,16 (m, 4H) , 2,02 až 1,12 (m, 19H) , 1,08 až 0,88 (m, 2H) , 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Referenční příklad 17 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-4-methyl-9-benzyloxykarbonyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan
Do roztoku sloučeniny připravené v referenčním příkladu 16 (lg) v dimethyl formamidu (20 ml) se v ledové lázni přidal 60% roztok hydridu sodného (164 mg). Reakční směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se v ledové lázni přidal methyljodid (0,3 ml). Reakční směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidala ledová voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se propláchl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a
01-2091-03-Ma • · * · · » • · · · · · · · · · • · · · · · · •· ··«·*·· ·· ··
693 zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan ku ethylacetátu = 2:1) a poskytl titulní sloučeninu (lg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,34 (hexan ku ethylacetátu = 1:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,40 až 7,32 (m, 5H) , 5,16 (s, 2H) , 4,12
(brs, 2H) , 3,91 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,88 (brs, 1H), 3,49
(m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,90 (m, 1H) , 2,04 až
1,10 (m, 19H), 1,04 až 0,82 (m, 2H) , 0,92 (t, J = 7,2 Hz,
3H) .
Referenční příklad 18 (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-4-methyl-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Do roztoku sloučeniny připravené v referenčním příkladu 17 (lg) v methanolu (20 ml) se přidal 10% roztok palladia na uhlíku (60 mg) . Pod vodíkovou atmosférou se reakční směs míchala 8 h při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltrovala přes Celíte (obchodní označení) a k filtrátu se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu,
01-2091-03-Ma
694 načež se vše zahustilo za vzniku titulní sloučeniny (799 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,2 8 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 90:10:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,05 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz, ÍH) , 4,01 (dt,
J = 4,2, 12,9 Hz, ÍH) , 3,59 (dt, J = 3,3, 12,9 Hz, 1H) ,
3,51 (m, ÍH), 3,40 (brd, J = 5,4 Hz, ÍH), 3,36 (brd, J = 5,4 Hz, ÍH) , 3,25 (m, ÍH) , 2,93 (s, 3H) , 2,37 (dt, J = 5,4, 14,4 Hz, ÍH) , 2,32 (dt, J = 5,4, 14,4 Hz, ÍH) ,
2,11 (brd, J = 14,4 Hz, ÍH) , 1,99 (brd, J = 14,4 Hz, ÍH) ,
1,86 až 1,14 (m, 15H) , 1,07 až 0,87 (m, 2H) , 0,97 (t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 86 (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-4-methyl-9-(4-fenyloxyfenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným postupem jako v příkladu 68 a za sloučeniny připravené v referenčním příkladu 18 použití namísto
01-2091-03-Ma
695 sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,32 (ethylacetát);
NMR (CD3OD) : δ 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,39 (dd, J = 8,7,
7,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 až 7,01 (m, 4H) , 4,34 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 7,2, 3,9 Hz, 1H),
3,68 až 3,43 (m, 4H), 3, 27 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H), 2,48 (dd,
J = 14,4, 5,4 : Hz, 1H) , 2,39 (dd, J = 14,4, 5,4 Hz, 1H) ,
2,16 (brd, J = 14,4 Hz, 1H) , 2,03 (brd, J = 14,4 Hz, 1H) ,
1,86 až 1,58 (m, 8H), 1, 53 až 1,14 (m, 7H), 1,07a iž 0, 86 (m,
2H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz , 3H) .
Příklad 87 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-methylpropanoylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(3) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za
01-2091-03-Ma
696 použití 4-(2-methylpropanoylamino)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (ds-DMSO) : δ 10,6 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) , 8,02 (m, 1H) , 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,66 až 3,12 (m, 6H) , 2,68 až 2,20 (m, 4H) , 2,02 až 1,42 (m, 8H) , 1,40 až 1,00 (m, 6H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,98 až 0,64 (m, 2H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 87 (1) až 87(6)
Stejným postupem jako v příkladu 87 a za použití odpovídajících aldehydových derivátů namísto 4-(2-methylpropanoylamino)benzaldehydu se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.
Příklad 87 (1) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-methoxyacetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
697
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (dg-DMSO) : δ 10,5 (s, 1H) , 9,95 (s, 1H) , 8,02 (m, 1H) , 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,02 (S, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,80 až 3,10 (m, 7H), 3,38 (s, 3H) , 2,60 až 2,18 (m, 4H) , 2,02 až 1,44 (m, 8H) , 1,40 až 1,00 (m, 6H), 0,98 až 0,64 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 87(2) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-fenylacetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
• HCI
01-2091-03-Ma • · · «
698
TLC: Rf 0,27 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (dg-DMSO): δ 10,6 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H) , 8,01 (m, 1H) ,
7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40 až
7,18 (m, 5H), 4,24 (s, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,84 až 3,10 (m,
8H) , 2,62 až 2,18 (m, 4H) , 2,04 až 1,42 (m, 8H) , 1,40 až
1,00 (m, 6H) , 0,98 až 0,64 (m, 2H) , 0,88 (t, J = 7,2 Hz,
3H) .
Příklad 87(3) (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(2-(4-fluorfenyl)acetylamino)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,26 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (dg-DMSO): δ 10,8 (s, 1H) , 10,4 (s, 1H), 8,01 (m, 1H) ,
7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,37
(dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 2H), 7, 14 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 4,34
až 3,10 (m, 8H), 4,24 (s, 2H) , 3,96 (s, 1H), 2,66 až 2,18
(m, 4H) , 2,02 až 1,42 (m, 8H) , 1,40 až 1,00 (m, 6H) , 0,98
až 0,64 (m, 2H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
01-2091-03-Ma
699
Příklad 87(4) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxykarbonylfenylaminokarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
NMR (d6-DMSO) : δ 10,90 (br.s, IH) , 10,70 (s, IH) , 8,05 (m,
IH) , 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,97 (s, 4H) , 7,83 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) , 5,24 (m, IH), 4,43 (s, 2H) , 3,97 (m, IH) , 3,90 až 3,06 (m, 7H) , 3,84 (s, 3H), 2,62 až 2,20 (m, 3H) , 2,06 až 1,42 (m, 8H), 1,40 až 1,02 (m, 6H), 0,98 až 0,66 (m, 2H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 87(5) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methoxyfenylmethyloxykarbonyl)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • A A · · ·
01-2091-03-Ma
700
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (dg-DMSO) : δ 10,6 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ,
8,02 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2! Η) , 7,42 (d, J = 8,7 Hz
2H) , 6,96 (d, J = 8 ,7 Hz, 2H), 5,30 (S, 2H), 5,24 (m, 1H) ,
4,42 (s, 2H), 3,96 (m, 1H) , 3,86 až 3,10 (m, 7H), 3,76 (s,
3H) , 2,64 : až 2,20 (m, 3H) , 2,02 až 1,42 (m, 8H) , 1,40 až
1,00 (m, 6H) , 0,96 až 0,68 (m, 2H) , 0,88 (t, J = = 6,3 Hz,
3H) .
Příklad 87(6) (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(2-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)pyridin-5-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
701
TLC: Rf 0,37 (chloroform ku methanolu = 9:1);
NMR (CD3OD): δ 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,5,
2,5 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,57 až 3,45 (m, 3H), 3,30 až 3,22 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,50 až 2,39 (m, 2H) , 2,14 až 1,91 (m, 3H) , 1,80 až 1,60 (m 5H) , 1,50 až 1,10 (m, 6H) , 1,00 až 0,87 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 88 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((1S)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma
702
Stejným postupem jako v přikladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15(9) namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-(4-karboxyfenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,45 (chloroform ku methanolu = 5:1);
NMR (d6 -DMSO): δ 10,4 (s, 1H) , 8,05 (m , 1H) , 7, ,97 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7, 19 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5, 28 (d,
J = 6,9 Hz, 1H) 4,: 35 (s, 2H) , 3,97 (m, 1H) , 3,88 až 3,12 (m
7H) , 2, 64 až 2,20 (m, 3H) , 2,06 až 1 ,42 (m, 8h; 1 , 1,40 až
1,00 (m , 6H), 0,89 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) , o, 80 (m, 2H)
Příklad 89 (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-3-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
703
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 13 —> referenčním příkladu 14 —> příkladu 67, za použití N-terc.butoxykarbonyl-3-pyridyl-L-alaninu namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové a za použití N-benzyl-4-piperidon-2-morfolinoethylisonitrilu namísto N-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-4-piperidonu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,25 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,82 až 8,76 (m, 2H) , 8,55 (d, J = 8,4 Hz,
IH) , 8,06 (dd, J = 7,8, 5,7 Hz, IH) , 7,84 (d, J = 9,0 Hz,
2H) , 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,15 až 7,02 (m, 4H) , 4,55 (t, J = 5,4 Hz, IH) , 4,33 (s, 2H) , 3,80 (m, IH) , 3,68 až
3,28 (m, 7H), 2,91 (s, 3H), 2,56 až 2,40 (m, 2H), 2,20 (m, IH), 1,70 (m, IH), 1,50 až 1,20 (m, 4H), 0,92 (t,
J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 89(1) až 89(5)
Stejným postupem jako v příkladu 8 9 a za použití odpovídajících aminokyselinových derivátů namísto N-terc.• · · ·
01-2091-03-Ma
704 butoxykarbonyl-3-pyridyl-L-alaninu se získaly následující sloučeniny mající naznačená fyzikální data.
Příklad 89(1) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-fenylmethyl-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,51 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové =20:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,56 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,30 až 7,04 ( m, 9H), 4,36 (dd, J = 4,5,
3,6 Hz, ÍH), 4,25 (s, 2H), 3,78 (m, ÍH) , 3,5C 1 až 3,02 (m,
6H) , 3,00 až 2,84 (m, 4H), 2,38 (m, ÍH), 2,02 (m, ÍH), 1,86
(m, 1H) , 1,60 až 1,24 (m, 4H) , 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ,
0,04 (m, ÍH).
Příklad 89(2) (35)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid • · ·
01-2091-03-Ma
705
TLC: Rf 0,46 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 20:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,78 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H) , 8,57 (td,
J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,00 (m,
1H) , 7,84 (d, r J = 8,2 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 6,6 Hz, 2H) ,
7,16 až 7,04 (m, 4H), 4,68 (dd, J = 6,9, 5,7 Hz, 1H), 4,38
(s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,70 až 3,32 (m, 7H), 2,91 (s, 3H),
2,64 až 2,44 (m, 2H), 2,16 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , 1,50 až
1,22 (m, 4H), 0,91 (t, J = ' 5,9 Hz, 3H).
Příklad 89(3) (35)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-hydroxymethyl-9-(4-(4-methylaminokarbonylf enyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
• HCl • · • · · ·
01-2091-03-Ma (chloroform ku methanolu ku kyselině
706
TLC: Rf 0,28 octové = 20:2:1);
NMR (C d3od) : δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,61 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H), 4,02 ; až 3,88 (m , 3H) , 3,80
až 3 ,44 (m, 5H) , 3,30 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2 ,60 až 2,36
(m, 3H) , 2,1 8 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H), 1,50 až 1, 26 (m, 3H) ,
1,02 až 0,90 (m, 3H) .
Příklad 89(4) (3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-1-oxido-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,86 (chloroform ku methanolu ku kyselině
octové = 10:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,70 (dd, J = 5,4 , 1,0 Hz, 1H) , 8,05 (td,
J = 6,6, 1,2 Hz, 1H), 7,92 až 7,72 (m, 4H) , 7,64 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 až 7,06 (m, 4H), 4,67 (d, J = 6,3 Hz,
1H), 4,36 (s, 2H), 3,86 až 3,18 (m, 8H), 2,91 (s, 3H), 2,70 • * · · · ·
01-2091-03-Ma . ··· · ·.
..’ ... ........
707 až 2,26 (m, 2H), 2,34 až 2,06 (m, 2H), 1,60 až 1,44 (m, 2H), 1,44 až 1,24 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 89(5) (3S)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-l-oxido-3-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
N +=/ /
O
TLC: Rf 0,65 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,74 až 8,60 (m, 2H) , 8,06 (d, J = 7,8 Hz,
1H) , 7,88 (m, 1H) , 7, 84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,52 (t, J = 5,1 Hz, 1H) , 4,33 (s, 2H) ,
4,00 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,56 až 3,18 (m,
5H) , 2,91 (s, 3H), 2,56 až 2,18 (m, 2H), 2,20 (m, 1H) , 1,66
(m, 1H), 1,52 až 1,22 (m, 4H), 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
· ·»·»
01-2091-03-Ma • · · · • 4 · • 4 · • · · · • · 4 · 1
4 4 » »44 44 « *
708
Příklad 90 (3R)-1-(4-Methoxyfenylmethyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným postupem, jaký byl popsán v referenčním příkladu 13 referenčním příkladu 14 —> příkladu 67, za použití kyseliny (2R,3R)-2 -(terc.butoxykarbonylamino)-3 -cyklohexyl-3-hydroxypropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové, za použití 4-methoxybenzylaminu namísto n-butylaminu, za použití N-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-4-piperidonu namísto N-benzyl-4-piperidonu a za použití 2-morfolinoethylisonitrilu namísto benzylisonitrilu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,24 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,56 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,13 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,85 (d,
01-2091-03-Ma » ··· · • · • · · · ·
709
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,48 (m, 1H) , 4, ,33 (s, 4H), 3,96 (m, 1H),
3,75 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3, 58 až 3,18 (m, 3H), 2,92 (s,
3H) , 2,66 až 2,28 (m, 3H), 2, 16 až 1,58 (m, 7H) , 1,40 až
0,82 (m, 5H) .
Příklad 90(1) až 90(4)
Stejným postupem jako v příkladu 90 a za použití odpovídajících aminů namísto 4-methoxybenzylaminu se získaly titulní sloučeniny.
Příklad 90(1) (3R)-1-Fenylmethyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,28 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 až 7,02 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,33 (s, 4H),
01-2091-03-Ma
710
3,96 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,54 v* az 3,18 (m, 3H), 2,92 (s,
3H) , 2,64 : až 2,28 (m, 3H), 2,14 až 1,58 (m, 7H), 1,40 až
0,80 (m, 5H) .
Příklad 90(2) (32?) -1- (2-Methoxyethyl) -2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5] undekan · hydrochlorid
TLC: Rf 0,35 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,57 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (s, 2H) , 4,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H) ,
3,98 3H) , (m, 1H), 3,86 až 3,18 (m, 8H), 3,31 2,60 až 1,58 (m, 10H), 1,42 až 0,80 (s, 3H), 2,91 (m, 5H) . (s,
Příklad 90(3) (32?) -1- (Pyridin-2-ylmethyl) -2,5-dioxo-3- ( (12?) -1-hydroxy-l-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyl01-2091-03-Ma
711 oxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
TLC: Rf 0,83 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové = 10:2:1);
NMR (CD3OD): δ 8,76 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 1H) , 8,54 (td,
J = 8,4, 1,8 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,93 (dd,
J = 8,4, 6,6 Hz, 1H) , . 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,65 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 až 7,0 2 (m, 4H), 5,34 až 5, 20 (m, 2H) ,
4,38 (s, 2H), 4,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,78
(m, 1H), 3,52 až 3,38 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,90 (s, 3H),
2,72 až 2,54 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,06 (m, 1H) , 1,88 (m,
1H) , 1,82 až 1,50 (m, 4H) , 1,28 až 1,06 (m, 3H) , 1,06 až
0,80 (m, 2H).
Příklad 90(4) (3R)-1-(Pyridin-3-ylmethyl)-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
712
TLC : Rf 0,58 (chlorofo rm ku met ha: nolu ku kyši elině
OCti ové = 10:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 8,89 (s, 1H) 8,73 (d, J = = 5,7 Hz, 1H), 8,64
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,1, 5,7 Hz, 1H), 7,83
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz , 2H) , 7,18 až 7,02
(m, 4H) , 5,19 (d, J = 18, 0 Hz, 1H) , 5,11 (d, , J = 18, 0 Hz,
1H) , 4,4 0 až 4,26 (m, 3H) , 3,90 (m >, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3,50
až 3,3 8. (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 2, 90 (S, 3H) , 2,74 až 2,42
(m, 3H) , 2,20 až 1,88 (m, 3H), 1, 82 až 1,56 (m, 4H) , 1,32
sz az 1,06 (m, 3H), 1,02 až 0 ,80 (m, 2H) .
Referenční příklad 19 (3R) -l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • · ·
713
Stejným způsobem, jaký je popsán v referenčním příkladu 13 -» referenčním příkladu 14 -> příkladu 67 —>
referenčním příkladu 15 a za použití N-terč.butoxykarbonyl-D-cyklohexylalaninu namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,59 (n-butanol ku kyselině octové ku H2O = 4:2:1);
NMR (CD3OD) : δ 4,05 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H) , 3,83 až 3,69 (m, 2H) , 3,42 až 3,37 (m, 4H), 2,39 až 2,07 (m, 4H) , 1,80 až 1,49 (m, 10H) , 1,45 až 1,19 (m, 5H) , 1,03 až 0,91 (m,
5H) ;
Optická otáčivost: [a] D +35,5 (c 1,05, methanol, 21 °C) .
Příklad 91 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-cyklohexylmethyl-9-(4-(4-karboxyfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid • · · ·
Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 19 namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-(4-karboxyfenyloxy)benzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,36 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (dg-DMSO) : δ 10,92 (brs, 1H) , 8,41 (brs, 1H) , 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,17 (d,
J = 8 ,7 Hz, 2H) , 7 ,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32 (s, 2H) ,
3,91 (m, 1H) , 3,59 až 3,35 (m, , 6H), 2,56 až 2,35 (m, 2H),
2,10 (m, 1H) , 1,98 (m, 1H), 1, 72 až 1,35 (m, 10H) , , 1,32 až
1,14 (m, 5H) , 0,90 až 0,78 (m, 5H) .
Příkl ad 92
(3S)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-(pyridin-l-oxido-2-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 9-oxid
01-2091-03-Ma
715
Do roztoku volné formy sloučeniny připravené v příkladu 89(2) (117 mg) v chloroformu (10 ml) se po kapkách přidal roztok (4 ml) kyseliny 3-chlorperbenzoové (114 mg). Po celonočním míchání reakční směsi při teplotě místnosti se odpařilo rozpouštědlo. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (Fuji Silysia Chemical Ltd., NH-DM 1020, chloroform) za vzniku titulní sloučeniny (100 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,23 (chloroform ku methanolu ku kyselině octové =20:2:1);
NMR (CDC13) : δ 8,81 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H) ,
7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,52 až 7,46 (m, 3H) , 7,32 až
7,22 (m, 2H), 7,16 až 6,98 (m, 4H), 6,32 (m, 1H), 4,40 až
4,24 (m, 4H), 3,87 (dd, J = 11,0, 5,1 Hz, 1H) , 3,66 až 3,34
(m, 4H) , 3,16 až 2,86 (m, 4H) , 3,01 (d, J = 4,5 Hz, 3H) ,
1,84 až 1,20 (m, 6H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Referenční příklad 20
1-Butyl-2,5-dioxo-3-(morfolin-4-ylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
716
Stejným způsobem, jaký je popsán v referenčním příkladu 13 -> referenčním příkladu 14 -> příkladu 67 ->
referenčním příkladu 15 a za použití kyseliny 2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-(morfolin-4-yl)propanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,07 (chloroform ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD): δ 4,76 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, IH), 4,05 až 3,82 (m, 6H) , 3,71 až 3,40 (m, 10H) , 2,41 (m, IH) , 2,31 až 2,21 (m, 3H) , 1,98 až 1,54 (m, 2H) , 1,46 až 1,36 (m, 2H) , 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Příklad 93 l-Butyl-2,5-dioxo-3-(morfolin-4-ylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro [5 . 5] undekan · 2 hydrochlorid
01-2091-03-Ma
717
Stejným postupem jako v příkladu 68, za použití sloučeniny připravené v referenčním příkladu 20 namísto sloučeniny připravené v referenčním příkladu 15 a za použití 4-(4-methylaminokarbonyl)fenyloxybenzaldehydu namísto 3-formyl-6-fenyloxypyridinu se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,41 (chloroform ku methanolu = 10 :l) ;
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,63 (d,
J = 8,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,07 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,73 (dd, J = 8,1, 5,1 H :z, ih), 4,37 (s,
2H) , 4,10 až : 3,85 (m, 5H), 3,76 až 3,43 (m, 9H) , 3,40 až
3,20 (m, 2H) , 2,91 (s, 3H), 2,63 až 2,43 (m, 2H) , 2,33 až
2,24 (m, 2H) , 1,65 až 1,50 (m, 2H), 1,44 až 1,34 (m, 2 Η) ,
0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 94 (3R)-l-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-(N-hydroxykarbamoyl)fenyloxy)fenylmethyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
01-2091-03-Ma • ·
718
Do suspenze sloučeniny připravené v příkladu 75(54) (120 mg) a (1-methoxyisopropyl)oxyaminu (31 mg) v dimethylformamidu (1,6 ml) se přidal diisopropylethylamin (68 μΐ) , l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimid·hydrochlorid (56 mg) a 1-hydroxybenztriazol (40 mg) . Reakční směs se míchala 1 h při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal IN roztok kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a vše se 15 min míchalo při teplotě místnosti. Reakční směs se naředila vodou a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se propláchnul vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a získaný zbytek se sušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Do roztoku získaného zbytku v methanolu se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu a vše se zahustilo. Získaný zbytek se propláchnul ethylacetátem a poskytl titulní sloučeninu (116 mg) mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,43 octové = 20:4:1) (chloroform ku methanolu ku kyselině
NMR (CD3OD) : δ 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,60 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,06 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 4,36 (S, 2H) , 4,15 (d, J = 2, 1 Hz, 1H) ,
4,00 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H), 3,60 až 3,40 (m, 3H) , 3,30 až • · • · · ·
01-2091-03-Ma
719
3,11 (m, 2H) , 2,58 až 2,27 (m, 3H) , 2,19 až 1,96 (m, 3H),
1,93 až 1,60 (m, 5H), 1,50 až 1,09 (m, 6H) , 1,05 až 0,80 (m,
2H) , 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 95 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl) -9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenylkarbonyl)-1,4,9-triazaspiro [5.5]undekan
Do roztoku kyseliny 4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy) benzoové (53,8 mg) v dimethylformamidu (4 ml) se přidal 1-hydroxybenztriazol (34,9 mg) a l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimid·hydrochlorid (49,5 mg). Reakční směs se míchala 40 min při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidala sloučenina připravená v příkladu 69(3) (100 mg) a směs se 19 h míchala při teplotě místnosti. Reakční směs se naředila dichlormethanem, přidala se voda a provedla se extrakce dichlormethanem.
Extrakt se citrónové a propláchnul 10% vodným roztokem kyseliny nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Získaný zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát ku methanolu =10:1) a propláchl • ·
01-2091-03-Ma diethyletherem za vzniku titulní sloučeniny mající následující fyzikální data.
720 (56,1 mg)
TLC: Rf 0,41 (ethylacetát ku methanolu = 10:1);
NMR (CD3OD) : δ 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,49 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,13 až 7,06 (m, 4H) , 3,70 (m, 1H) , 4,16 (m, 1H) , 4,12 až 2,98 (m, 6H) , 2,91 (s, 3H) , 2,42 až 0,80 (m, 19H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 96 (3R)-1-Butyl-2,5-dioxo-3-((IR)-1-hydroxy-1-cyklohexylmethyl)-9-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenyl)-1,4,9-triazaspiro[5.5]undekan · hydrochlorid
Stejným postupem, jaký je popsán v referenčním příkladu 13 —> referenčním příkladu 14 -> příkladu 67, za použití kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-cyklohexyl-3-hydroxypropanové namísto kyseliny (2R,3R)-2-(terc.butoxykarbonylamino)-3-hydroxy-4-methylpentanové, za použití N-(4-(4-methylaminokarbonylfenyloxy)fenyl)-4-piperidonu namísto N-benzyl-4-piperidonu a za použití 2-morfolinoethylisonitrilu namísto benzylisonitrilu • · · ·
01-2091-03-Ma se získala titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC: Rf 0,40 (ethylacetát);
721
NMR (CD3OD) : δ 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,78 (d,
J = 9,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,10 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 4,65 (m, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 4,20 (d,
J = 1,8 Hz, 1H) , 3,73 až 3,65 (m, 3H) , 3,43 až 3,27 (m,
2H), 2,91 (s, 3H) , 2,90 až 2,52 (m, 3H), 2,25 (m, 1H) , 2,10
až 1,90 (m, 2H) , 1,85 až 1,60 (m, 5H) , 1,60 až 1,10 (m,
6H) , 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,00 až 0,82 (m, 2H).
Příklad 97
Inhibiční účinky na HIV-1 infekci u lidské PBMC
Lidská PBMC (jednojaderná buňka periferní krve) se izolovala z těla HlV-negativních zdravých osob pomocí Ficol-Hipaqueho hustotního gradientového odstřeďování a 3 dny inkubovala v přítomnosti 10 pg/ml PHA (fytohemaglutinin). Pomocí PHA stimulovaná PBMC se suspendovala v RPMI 1640 obsahujícím 10% sérum do koncentrace 1 x 105 buněk/ml a nalila do 96jamkové mikroplotny. Dále se různé HIV-1 buněčné linie 50 TCID50 (jakými jsou například HIV-Ilm, HIV-1NL4-3, HIV-lBaI„ HIV-1jrfl, HIV-189,6, HIV-1 HIV-lERsi04pre, HIV-Ijsl, HIV-Imm, HIV-Itm a HIV-Imokw) vystavily působení samotné testované sloučeniny aplikované v různých koncentracích nebo se vystavily působení testované sloučeniny v přítomnosti dalšího anti-HIV inhibitoru (jakým je například AZT (zidovudin) nebo AMD 3100) . Po sedmidenní inkubaci se pomocí EIA metody a za použití Lumipulse F
01-2091-03-Ma
722 (Fuji Rebio) změřilo množství HIV-lp24 antigenu v inkubačním supernatantu.
Inhibiční účinek na HIV-1 infekci u lidské PBMC se hodnotil kombinovaným použitím sloučeniny z příkladu 2(1) a inhibitoru AMD 3100. Sloučenina z příkladu 2(1), v různých koncentracích, a AMD 3100 se přidaly buď samostatně, nebo v kombinaci a provedl se test. Výsledky vlivů sloučeniny z příkladu 2(1) na HIV-189(6 a na kombinaci virů HIV-lBaL a HIV-lNL4-3 jsou shrnuty v tabulkách 1 a 2. Inhibiční účinky obou sloučenin při množství p24, pokud se sloučeniny nepřidají, jsou definovány jako 100% ve smyslu % kontroly.
Tabulka 1: Inhibiční účinky kombinace sloučeniny z příkladu 2(1) a inhibitoru AMD 3100 na HIV-189(6
(μΜ) Sloučenina z příkladu 2(1)
0 0,1 1
AMD 3100 0 100 72,0 64,5
0,01 58,3 38,0 15,1
0,1 6,9 6,0 0,7
% kontrola
Tabulka 2: Inhibiční účinky kombinace sloučeniny z příkladu 2 (1) a inhibitoru AMD 3100 na směs virů HIV-lBaL a HIV-lNL4-3 (1:1)
(μΜ) Sloučenina z příkladu 2(1)
0 0,1 1
AMD 3100 0 100 63,8 52,4
0,01 59,1 32,1 10,5
0,1 44,2 17,8 1,5
% kontrola • ·
01-2091-03-Ma . ··· • · • · · » »
723
Stanovil se inhibiční účinek sloučeniny z
příkladu 2(1) na lidskou PBMC infikovanou virem HIV-1
standardního typu (HIV-1mokw) a virem HIV-1 (HIV-1JSL a
HIV-Imm) vícenásobně rezistentním proti inhibitoru reverzní
transkriptázy a inhibitoru proteázy. Inhibiční účinek (IC50 hodnoty) sloučeniny z příkladu 2(1) na různé druhy virů je patrný z tabulky 3.
Tabulka 3: Inhibiční účinky na infikaci lidské PBMC HIV-1 kmeny (HIV-1JSL a HIV-1Mm) vícenásobně rezistentními proti inhibitoru reverzní transkriptázy a inhibitoru proteázy
IC50 (μΜ)
HIV standardního typu HIV- Imokw vícenásobně rezistentní HIV-1
HIV-1jsl HIV-Imm
Sloučenina z příkladu 2(1) 0,040 ± 0,029 0,064 ± 0,011 0,048 ± 0,062
Určil se inhibiční účinek na lidskou PBMC infikovanou HIV-lHIV-lBaL společným použitím sloučeniny z příkladu 2(1) a anti-HIV inhibitoru Saquinavir (SQV). Účinky sloučeniny z příkladu 2(1) a inhibitoru Saquinavir (SQV), použitých bud' samostatně nebo v kombinaci, jsou shrnuty v tabulce 4. Inhibiční účinky obou sloučenin při množství p24 bez přídavku sloučenin jsou definovány jako 100% ve smyslu % kontroly.
01-2091-03-Ma • ·
Tabulka 4: Inhibiční účinky kombinace sloučeniny z příkladu 2(1) s inhibitorem Saquinavir na HIV-lBaL infikovanou. lidskou PBMC
724
(μΜ) Sloučenina z příkladu 2(1)
0 0,1
Saquinavir 0 100 75,4
0,01 53,8 44,3
% kontrola
Určil se inhibiční účinek na lidskou PBMC infikovanou HIV-lHIV-lBaL za společného použití sloučeniny z příkladu 75(54) a anti-HIV inhibitoru Saquinavir (SQV). Účinky sloučeniny z příkladu 75(54) a Saquinavir (SQV), použitých bud' samostatně nebo v kombinaci, jsou shrnuty v tabulce 5. Inhibiční účinky obou sloučenin při množství p24 bez přídavku sloučenin jsou definovány jako 100% ve smyslu % kontroly.
Tabulka 5: Inhibiční účinky kombinace sloučeniny z příkladu 75(54) s inhibitorem Saquinavir na HIV-lBaL infikovanou lidskou PBMC
(nM) Sloučenina z příkladu 75(54)
0 0,2 1 5
Saquinavir 0 100 64,2 34,2 10,6
1 78,1 66,0 32,8 10,8
5 67,7 52,0 29,3 6,1
25 5,9 5,7 3,8 1,6
kontrola
• · ·
01-2091-03-Ma a · ·
725
Příklad formulace 1
Následující složky se smísily konvenčním způsobem a slisovaly do 100 tablet, z nichž každá obsahovala 50 mg účinné složky.
• 9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-l-butyl-3-cyklohexylmethyl-2,5-dioxo-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan·hydrochlorid 5,0 g • kalciumkarboxymethylcelulóza (dezintegrační činidlo) 0,2 g • stearát hořečnatý (lubrikant) 0,1 g • mikrokrystalická celulóza 4,7 g
Příklad formulace 2
Následující složky se smísily konvenčním způsobem. Roztok se sterilizoval konvenční technikou, naplnil do 5ml ampulí, vysušil konvenční lyofilizací a poskytl 100 ampulí, z nichž každá obsahovala 20 mg účinné složky.
•9-(1,4-benzodioxan-6-ylmethyl)-1-butyl-3-cyklohexylmethyl -2 ,5-dioxo-l,4,9-triazaspiro[5.5]undekan·hydrochlorid 2,0 g • mannitol 20 g • destilovaná voda
500 ml • · • · « · • · · « • · « • « · β • « « • · · · Φ r 9
01-2091-03-Ma

Claims (8)

    726 PATENTOVÉ NÁROKY
  1. 01-2091-03-Ma
    740 se tím, že obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle nároku 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho JV-oxidu nebo jeho netoxické soli s alespoň jedním dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce.
    01-2091-03-Ma
    739 váný obecným vzorcem I podle nároku 1, jeho kvartérní amoniovou sůl, jeho N-oxid nebo jeho netoxickou sůl.
    01-2091-03-Ma
    738 (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4,
    Cyc4 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc4 může být případně substituován 1 až 5 R144 a R144 má stejný význam jako R51,
    R2 3 a R4 brané společně znamenají
    R190 kde R190 a R191 mají každý nezávisle stejný význam jako R3 nebo R4,
    R5 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) Cyc5 nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc5, kde Cyc5 má stejný význam jako Cycl a Cyc5 může být případně substituován 1 až 5 R160,
    R150 má stejný význam jako R51, jeho kvartérní amoniovou sůl, jeho 27-oxid nebo jeho netoxickou sůl.
    01-2091-03-Ma
    737 (4) -(C2-6 alkylen)-NR202-(C2-6 alkylen)-, kde R202 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    R131, R133, R135, R139 a R147 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cyc4 nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4, atomem halogenu, -OR148, -SR149, -COOR150 nebo -NHCOR141,
    R140 znamená atom vodíku, -COOR142 nebo -SO2R143,
    R141 až R143 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cyc4 nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4,
    R148 až R150 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc4 nebo
    01-2091-03-Ma
    736 (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) -COOR120, (6) -CONR121R122, (7) Cyc4 nebo (8) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) nitrilu, (c) Cyc4, (d) -COOR120, (e) -CONR121R122, (f) -OR123, (g) -SR124, (h)
    -NR125R126, (i) -NR127COR128, (j) -SO2NR129R130, (k) -OCOR131, (1)
    -NR132SO2R133, (m) -NR134COOR135, (n) -NR136CONR137R138, (o)
    -S-SR139, (p) -NHC (=NH)NHR140, (q) ketoskupiny, (r) -NR145CONR146COR147 a (s) -N (SO2R133) 2,
    R120 až R130, R132, R134, R136 až R138, R145 a R146 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc4 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc4, atomem halogenu, -OR148, -SR149, -COOR150 nebo -NHCOR141,
    R121 a R122, R129 a R130 nebo R137 a R138 brané společně znamenaj i (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo
    01-2091-03-Ma
    735 (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc3 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc3,
    R95 a R96, R99 a R100 nebo R107 a R108 brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) - (C2-6 alkylen) -NR201- (C2-6 alkylen)-,
    R201 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    R101, R103 a R105 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo (4) Cyc3 nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc3,
    Cyc3 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc3 může být případně substituován 1 až 5 R109,
    R109 má stejný význam jako R51,
    R3 a R4 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku,
    01-2091-03-Ma
    734
    R181 až R187 znamenají každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) fenylovou skupinu nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    R182 a R183 nebo R186 a R187 brané společně znamenají (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR200-(C2-6 alkylen)-, kde R200 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    R2 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) -OR90, (6) Cyc3 nebo (7) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -OR90, (c) -SR91, (d) -NR92R93, (e) -COOR94, (f) -CONR95R96, (g) -NR97COR98, (h) -SO2NR99R100, (i) -OCOR101, (j) -NR102SO2R103, (k) -NR104COOR105, (1) -NR106CONR107R108, (m) Cyc3, (n) ketoskupiny a (o) -N (SO2R103) 2,
    R90 až R100, R102, R104 a R106 až R108 znamenají každý nezávisle
    01-2091-03-Ma
    733 (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) Cyc6 nebo (4) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc6,
    R178 a R179 brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen) -NR199- (C2-6 alkylen)-, kde R199 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    Cyc6 znamená monokarbocyklický kruh se 3 až 8 atomy uhlíku nebo monocyklický heterokruh se 3 až 8 atomy uhlíku obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 2 atomy kyslíku a/nebo 1 až 2 atomy síry, kde Cyc6 může být případně substituován 1 až 5 R180,
    R180 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) atomu halogenu, (3) nitroskupinu, (4) trifluormethylovou skupinu, (5) trifluormethoxyskupinu, (6) nitrilovou skupinu, (7) -OR181, (8) -NR182R183, (9) -COOR184, (10) -SR185 nebo (11) -CONR186R187,
    01-2091-03-Ma
    732
    (g) ketoskupiny, , (h) Cyc6, (i) -nr161cor162, (j) -so2nr163r164, (k) -OCOR165, (1) nr166so2r167, (m) -nr168coor169, (n) -NR17°CONR171R172, (o) -so2r173, (p) - N(SO2R167)2 a (q) -S (O)R173, R78 až R84, R161 až R164 , R166, R168 a R170 sz az 7 2 · R znamenagi
    každý nezávisle, (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (c) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (d) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (e) Cyc6, (f) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc6, -OR174, -COOR175, -NR17SR177 nebo -CONR178R179,
    R83 a R84, R163 a R164 nebo R171 a R172 brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR198-(02 -6 alkylen)-, kde R198 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    R165, R157, R169 a R173 znamenají každý nezávisle (a) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (b) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (c) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (d) Cyc6 nebo (e) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc6, -OR174, -COOR175, -NR176R177 nebo
    -CONR178R179,
    R174 až R177 znamenají každý nezávisle
    01-2091-03-Ma
    731
    Cyc2 má stejný význam jako Cycl, přičemž Cyc2 může být případně substituován 1 až 5 R77,
    R77 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) atomu halogenu, (3) nitroskupinu, (4) trifluormethylovou skupinu, (5) trifluormethoxyskupinu, (6) nitrilovou skupinu, (7) -OR78, (8) -NR79R80, (9) -COOR81, (10) -SR82, (11) -CONR83R84, (12) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (13) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (14) ketoskupinu, (15) Cyc6, (16) -NR161COR162, (17) -SO2NR163R164, (18) -OCOR165, (19) -NR166SO2R167, (2 0) -NR168COOR169, (21) -NR170CONR171R172, (22) -SO2R173, (23) -N(SO2R167)2, (24) -S(O)R173 nebo (25) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -OR78, (c) -NR79R80, (d) -COOR81, (e) -SR82, (f) -CONR83R84,
    01-2091-03-Ma
    730 (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cyc2 nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc2, -OR73, -COOR74 nebo -NR75R76,
    R57 a R58, R61 a R62 nebo R69 a R70 brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) -(C2-6 alkylen)-O-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) - (C2-6 alkylen)-NR197-(C2-6 alkylen)-, kde R197 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    R63, R65, R67 a R72 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cyc2 nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované Cyc2, -OR73, -COOR74 nebo -NR75R76,
    R73 až R76 znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cyc2 nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cyc2,
    01-2091-03-Ma
    729 (4) atomu halogenu, (5) nitroskupinu, (6) trifluormethylovou skupinu, (7) trifluormethoxyskupinu, (8) nitrilovou skupinu, (9) ketoskupinu, (10) Cyc2, (11) -OR52, (12) -SR53, (13) -NR54R55, (14) -COOR56, (15) -CONR57R58, (16) -NR59COR6°, (17) -SO2NR61R62, (18) -OCOR63, (19) -NR64SO2R65, (2 0) -NR66COOR67, (21) -NR68CONR69R70, (22) -B(OR71)2, (23) -SO2R72, (24) -N(SO2R72)2, (25) -S(O)R72 nebo (26) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) Cyc2,
    (o) -OR52, (d) -SR53, (e) -NR54R55, (f) -COOR56, (g) -CONR57R58, (h) -NR59COR60, (i) -SO2NR61R62, (j) -OCOR63, (k) -nr64so2r65, (1) -NR66COOR67, (m) -nr68conr69 R70, (n) -B(OR71)2, (o) -SO2R72, (p) -N(SO2R72)2, , (q) -S(O)R72 a (r) ketoskupiny, R52 až R66 a R68 až R71 znamenaj i každý nezávisle
    01-2091-03-Ma
    (1) -NR27CONR28R29, (m) Cycl, (n) ketoskupiny a (o) -N(SO2R24)2, Rs až R9, R11 až R21, R23, R25 a R27 až R29 znamenaj í každý nezávisle (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    01-2091-03-Ma
    727
    1. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden derivát triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaný obecným vzorcem I kde R1 znamená (1) atom vodíku, (2) alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, (3) alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku, (5) -COR6, (6) -CONR7R8, (7) -COOR9, (8) -SO2R10, (9) -COCOOR11, (10) -CONR12COR13, (11) Cycl nebo (12) alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 18 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty případně zvolenými z (a) atomu halogenu, (b) -CONR7R8, (c) -COOR9, (d) -OR14, (e) -SR15, (f) -NR16R17, (g) -NR18COR19, (h) -SO2NR2°R21, (i) -OCOR22, (j) -NR23SO2R24, (k) -NR25COOR26,
  2. 2. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu
    AIDS, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden derivát triazaspiro[5.5]undekanu reprezento-
    2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 případně zvolenými z (a) Cycl, (b) (c) -OR30, (d) -SR31, (e) -NR32R33,
    -CONR35R36, (h) -NR37COR38, (i) -NR39SO2R40 a
    728 až 5 substituenty atomu halogenu, (f) -COOR34, (g) (j) -N(SO2R40)2,
    R30 až R37 a R39 znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cycl nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cycl,
    R35 a R36 brané společně znamenají (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, (2) - (C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR196-(C2-6 alkylen)-, kde R196 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou,
    R38 a R40 znamenají každý nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Cycl nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou Cycl,
    Cycl znamená mono-, bi- nebo tri(kondenzovaný nebo spiro) karbocyklický kruh se 3 až 15 atomy uhlíku nebo tříčlenný až patnáctičlenný mono-, bi- nebo tri(kondenzovaný nebo spiro)cyklický heterokruh obsahující 1 až 4 atomy dusíku, 1 až 3 atomy kyslíku a/nebo 1 až 3 atomy síry, přičemž Cycl může být případně substituován 1 až 5 R51,
    R51 znamená (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku,
    (2) -(C2-6 alkylen)-0-(C2-6 alkylen)-, (3) -(C2-6 alkylen)-S-(C2-6 alkylen)- nebo (4) -(C2-6 alkylen)-NR195-(C2-6 alkylen)-, kde R195 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou, Ri°, r22, r24 a r26 znamenají každý nezávisle (1) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, (2) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (3) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) Cycl nebo (5) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se
  3. 3. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce nabývající multidrogové rezistence, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden derivát triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaný obecným vzorcem I podle nároku 1, jeho kvartérní amoniovou sůl, jeho N-oxid nebo jeho netoxickou sůl.
    (3) alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (4) alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, (5) Cycl nebo (6) alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkynylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku substituované 1 až 5 substituenty
    případně zvolenými z ( Cycl, (b) atomu halogenu, (c) -OR30 , (d) -SR31, (e) -NR32R33, (f) -COOR34, (g) -CONR35R36, (h) -NR37COR38, (i) -NR39SO2R2 3 4 5 *° a (j) -N(SO2R40)2, R7 a R8, R20 a R21 nebo R28 a R29 brané společně znamenaj í (1) alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
  4. 4. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle nároku 1, jeho kvartérní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli s alespoň jedním dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce.
  5. 5. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu AIDS, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle nároku 1, jeho kvartérní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli s alespoň jedním dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce.
  6. 6. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce nabývající multidrogové rezistence, vyznačující ·* · ···
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 4, 5 a 6, vyznačující se tím, že dalším činidlem pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce je inhibitor proteázy, inhibitor reverzní transkriptázy, fúzní inhibitor a/nebo regulátor chemokinu.
  8. 8. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu HIV infekce mající silnější léčebný účinek než jednoduchý preparát, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci alespoň jednoho derivátu triazaspiro[5.5]undekanu reprezentovaného obecným vzorcem I podle nároku 1, jeho kvarterní amoniové soli, jeho N-oxidu nebo jeho netoxické soli s léčivem, které neinhibuje HIV infekci.
CZ20032532A 2001-03-19 2002-03-18 Drugs containing triazaspiro 5.5 undecane derivatives as the active ingredient CZ20032532A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001079611 2001-03-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032532A3 true CZ20032532A3 (en) 2004-03-17

Family

ID=18936022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032532A CZ20032532A3 (en) 2001-03-19 2002-03-18 Drugs containing triazaspiro 5.5 undecane derivatives as the active ingredient

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7285552B2 (cs)
EP (1) EP1378509A4 (cs)
JP (1) JPWO2002074769A1 (cs)
KR (1) KR20030093248A (cs)
CN (1) CN1533390A (cs)
BR (1) BR0208229A (cs)
CA (1) CA2441162A1 (cs)
CZ (1) CZ20032532A3 (cs)
HU (1) HUP0400241A2 (cs)
IL (1) IL157940A0 (cs)
MX (1) MXPA03008528A (cs)
NO (1) NO20034149L (cs)
NZ (1) NZ528270A (cs)
PL (1) PL364469A1 (cs)
RU (1) RU2003128075A (cs)
WO (1) WO2002074769A1 (cs)
ZA (1) ZA200307318B (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053090B2 (en) 2001-03-19 2006-05-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JPWO2004026873A1 (ja) * 2002-09-18 2006-01-19 小野薬品工業株式会社 トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JPWO2004026874A1 (ja) 2002-09-18 2006-01-26 小野薬品工業株式会社 トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体の新規結晶
US20060251651A1 (en) * 2002-12-13 2006-11-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist and agonist which bind to a strong binding site of chemokine receptor
US20070155713A1 (en) * 2003-04-21 2007-07-05 Rena Nishizawa Nitrogen-containing heterocyclic compounds and use thereof
US7951816B2 (en) * 2004-08-27 2011-05-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound containing basic group and use thereof
WO2006060177A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gw873140
WO2010009196A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Synthesis of bis-peptides oligomers comprising at least one n-substituted diketopiperazine as structural moiety
BRPI0917458A2 (pt) 2008-08-11 2015-12-01 Glaxosmithkline Llc composto, método de tratamento de doenças e condições, composição farmacêutica, método para tratar ou prevenir doença, e, uso de um composto
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
CN102176911B (zh) 2008-08-11 2014-12-10 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 新的腺嘌呤衍生物
US8575340B2 (en) 2010-02-10 2013-11-05 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
RS53745B1 (sr) 2010-02-10 2015-06-30 Glaxosmithkline Llc 6-amino-2-{[(1s)-1-metilbutil]oksi}-9-[5-(1-piperidinil)pentil]-7,9-dihidro-8h-purin-8-on-maleat
KR101594002B1 (ko) 2010-10-06 2016-02-15 글락소스미스클라인 엘엘씨 Ｐｉ３ 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체
JP6055468B2 (ja) 2011-07-15 2016-12-27 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド アザインドール化合物及びｈｉｖを治療するための方法
EP2757887B1 (en) 2011-09-22 2017-04-26 VIIV Healthcare UK Limited Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating hiv
JO3387B1 (ar) 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
ES2647437T3 (es) 2012-07-12 2017-12-21 Viiv Healthcare Uk Limited Compuestos y procedimientos para tratar el VIH
KR20160124157A (ko) 2014-02-20 2016-10-26 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 인간 인터페론의 유도인자로서의 피롤로[3,2]피리미딘 유도체
ES2917887T3 (es) 2014-11-13 2022-07-12 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derivados de adenina que son útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas u otras afecciones inflamatorias
TW201708210A (zh) 2015-06-30 2017-03-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 Ｚｅｓｔｅ同源物２增強子之抑制劑
WO2017002078A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
RU2018105352A (ru) 2015-07-28 2019-08-29 ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти (N2) Лимитед Производные бетулина для предупреждения или лечения ВИЧ-инфекций
KR20180028534A (ko) 2015-07-28 2018-03-16 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 Hiv 감염을 예방하거나 치료하기 위한 베투인 유도체
RU2018112958A (ru) 2015-09-24 2019-10-28 ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти (N2) Лимитед Соединения с ингибирующей созревание ВИЧ активностью
JP6411676B2 (ja) 2015-12-03 2018-10-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｓｔｉｎｇの調節因子としての環状プリンジヌクレオチド
WO2017130156A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Ingenol analogs, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
SG10201900628RA (en) 2016-04-07 2019-02-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides useful as protein modulators
WO2017175156A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
WO2017191545A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
WO2018002902A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Antibody-drug conjugates and therapeutic methods using the same
WO2018083087A2 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Binding proteins
TW201906834A (zh) 2017-05-02 2019-02-16 英商Viiv醫療保健英國(No.5)有限公司 人類免疫不全病毒複製之抑制劑
US11377440B2 (en) 2017-10-05 2022-07-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (STING)
AU2018344902B2 (en) 2017-10-05 2021-06-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (STING) useful in treating HIV
WO2019087016A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in hiv therapy
WO2019171285A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Compounds useful in hiv therapy
WO2019198024A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited 4-oxo-3,4-dihydroquinazoline compounds as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
MA53280A (fr) 2018-08-09 2021-11-17 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Composés utiles dans la thérapie du vih
US20210323993A1 (en) 2018-08-30 2021-10-21 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Compounds Useful in HIV Therapy
CN113613724B (zh) 2018-11-30 2024-11-08 葛兰素史克知识产权开发有限公司 可用于hiv疗法的化合物
PH12021500034A1 (en) 2019-03-06 2022-06-06 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Compounds useful in hiv therapy
JP2022533390A (ja) 2019-05-16 2022-07-22 スティングセラ インコーポレイテッド オキソアクリジニル酢酸誘導体および使用方法
US20220251079A1 (en) 2019-05-16 2022-08-11 Stingthera, Inc. Benzo[b][1,8]naphthyridine acetic acid derivatives and methods of use
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP4010349A1 (en) 2019-08-08 2022-06-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited 4'-ethynyl-2'-deoxyadenosine derivatives and their use in hiv therapy
WO2021038509A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited 4'-ethynyl-2'-deoxyadenosine derivatives and their use in hiv therapy
WO2021119753A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Ctxt Pty Limited Compounds
WO2022182604A1 (en) 2021-02-23 2022-09-01 Viiv Healthcare Company Compounds useful in hiv treatment
AR129423A1 (es) 2022-05-27 2024-08-21 Viiv Healthcare Co Compuestos útiles en la terapia contra el hiv

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS231227B1 (en) * 1982-10-01 1984-10-15 Evzen Kasafirek 2,5-pierazindion derivatives
WO1993013101A1 (fr) 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyridonecarboxylate, son utilisation pharmaceutique et compose spiro
WO1997011940A1 (en) 1995-09-29 1997-04-03 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
US6288083B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
NZ519183A (en) * 1999-12-03 2005-02-25 Ono Pharmaceutical Co Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and pharmaceutical compositions comprising thereof, as an active ingredient
FR2804882B1 (fr) 2000-02-11 2002-05-10 Air Liquide Procede de compression d'air atmospherique
US7053090B2 (en) 2001-03-19 2006-05-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
NO20034149L (no) 2003-11-19
US7285552B2 (en) 2007-10-23
MXPA03008528A (es) 2004-06-30
PL364469A1 (en) 2004-12-13
CA2441162A1 (en) 2002-09-26
ZA200307318B (en) 2004-07-29
EP1378509A4 (en) 2009-03-25
IL157940A0 (en) 2004-03-28
EP1378509A1 (en) 2004-01-07
HUP0400241A2 (hu) 2004-06-28
NO20034149D0 (no) 2003-09-17
US20040106619A1 (en) 2004-06-03
JPWO2002074769A1 (ja) 2004-07-08
KR20030093248A (ko) 2003-12-06
WO2002074769A1 (en) 2002-09-26
RU2003128075A (ru) 2005-04-10
NZ528270A (en) 2005-10-28
CN1533390A (zh) 2004-09-29
BR0208229A (pt) 2004-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7285552B2 (en) Drugs containing triazaspiro[5.5]undecane derivatives as the active ingredient
JP4721087B2 (ja) トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP3558079B2 (ja) トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
ES2407115T3 (es) Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
JPWO2001040227A1 (ja) トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP4710606B2 (ja) スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
JPWO2004026873A1 (ja) トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US8476290B2 (en) Compound having spiro-bonded cyclic group and use thereof
TW200813055A (en) Spiro-conjugated cyclic group containing compound and use thereof
JP2002348288A (ja) スピロ複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP5272408B2 (ja) 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JPWO2004094424A1 (ja) 含窒素複素環化合物およびその用途
JP2004196822A (ja) トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤