CZ20032539A3

CZ20032539A3 - Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for gaba receptors

Info

Publication number: CZ20032539A3
Application number: CZ20032539A
Authority: CZ
Inventors: Mark Stuart Chambers; Simon Charles Goodacre; David James Hallett; Andrew Jennings; Philip Jones; Richard Thomas Lewis; Kevin Wiliam Moore; Leslie Joseph Street; Helen Jane Szekeres
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Limited
Priority date: 2001-03-21
Filing date: 2002-03-19
Publication date: 2004-03-17
Also published as: CA2461426A1; DE60205101D1; IL157641A0; JP4409174B2; EP1381606B1; BR0207994A; PE20020970A1; NZ527901A; HUP0303630A2; CA2461426C; CN1294133C; PL363804A1; BG108166A; EA200301037A1; EA006234B1; KR20030083001A; WO2002074773A1; ES2244752T3; NO20034170D0; EP1381606A1

Description

Vynález se týká skupiny substituovaných imidazopyrimidinových derivátů a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků. Vynález se zvláště týká analogů imidazo[1,2-a]pyrimidinu, které jsou substituovány v poloze 3 substituovaným fenylovým kruhem. Tyto látky jsou ligandy pro receptory GABA_a a je tedy možno je využít k léčebným účelům v různých chorobných mentálních stavech.

Dosavadní stav techniky

Receptory pro hlavní inhibiční nervový přenašeč, kyselinu gamma-aminomáselnou, GABA se dělí na dvě hlavní skupiny: 1) receptory GABA_a, které patří do skupiny, ovlivňující iontové kanály a 2) receptory GABA_b, které náleží do skupiny receptorů, vázaných na G-protein. Od té doby, co byly klonovány první cDNA, které jsou kódem pro jednotlivé podjednotky receptorů GABA_a, bylo možno identifikovat další známé členy této skupiny, takže nyní je pro savce známo alespoň 6 podjednotek a, 4 podjednotky β, 3 podjednotky γ, 1 podjednotka δ, 1 podjednotka ε a 2 podjednotky p.

Přestože tato znalost různých genů pro receptory GABA_aznamená velký krok směrem dopředu při snaze o porozumění těmto receptorům, které ovládají iontové kanály, je podrobná znalost podtypů této skupiny dosud v začátcích. Bylo prokázáno, že podjednotka a, podjednotka β a podjednotka γ představují nejmenší požadavek pro vytvoření plně funkčního receptorů GABA_A,k jehož expresi dochází po přechodné transfekci buněk uložením příslušné cDNA. Jak již bylo uvedeno svrchu, existují také podjednotky, δ, ε a p, tato podjednotky jsou však přítomny v receptorech GABA_a jen v malém rozsahu.

Studie velikosti receptorů a jejich pozorování elektronovým mikroskopem prokázalo, že stejně jako je tomu v případě dalších členů látek, ovlivňujících iontové kanály, existují nativní receptory GABA_a v pentamerní formě. Volba alespoň jedné podjednotky a, jedné podjednotky β a jedné podjednotky γ z celkem 17 jednotek napovídá, že pravděpodobně existuje více než 10 000 pentamerních podjednotek podle kombinací těchto forem. Mimoto tento výpočet ještě přehlíží další permutace, které by byly možné v případě, že uspořádání podjednotek kolem iontového kanálu by nemělo žádná omezení, což znamená, že by mohlo existovat 120 variant pro receptor, složený z pěti různých podj ednotek.

Uspořádání podtypů receptorů, které skutečně existují zahrnují například αΐβ2γ2, α2βγ1, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α4βδ, α5β3γ2/3, α6βγ2, a α6βδ. Sestavy podtypů, které obsahují podjednotku al jsou přítomny ve většině oblastí mozku a tvoří patrně více než 40 % receptorů GABA_a u krysy. Sestavy podtypů, obsahujících podjednotky a2 a a,3 tvoří přibližně 25 % a 17 % receptorů GABA_a u krys. K expresi sestav podtypů, obsahujících podjednotku a5 dochází převážně v hippocampu a mozkové kůře, tyto typy tvoří přibližně 4 % receptorů GABA_a u krys.

Charakteristickou vlastností všech známých receptorů GABA_a je přítomnost řady modulačních míst, z nichž jedním místem je vazné místo pro benzodiazepin BZ. Toto vazné místo je nejpřístupnějším modulačním místem receptorů γ.

Jde o místo, přes které účinkují protíúzkostné látky, například diazepam a temazepam. Před klonováním genů pro receptory GABA_a se místo pro vazbu benzodiazepínu dělilo na dva podtypy, BZ1 a BZ2 podle studií vazby radioaktivních ligandu. Bylo prokázáno, že podtyp BZ1 je farmakologickým ekvivalentem pro receptor GABA_a obsahující podjednotku al v kombinaci s podjednotkou Pas podjednotkou γ2 . Jde o nej častější podtyp receptorů GABA_a a představuje pravděpodobně téměř polovinu všech receptorů GABA_a v mozku.

Dva další nej častější typy jsou podtypy α2βγ2 a α3βγ2/3. Tyto podtypy společně tvoří dalších 35 % celkového množství receptorů GABA_a. Farmakologicky je tato kombinace ekvivalentní podtypu BZ2, jak bylo prokázáno již dříve vazbou radioaktivních ligandů, přestože podtyp BZ2 může ještě zahrnovat některé podtypy, obsahující a5.

Fyziologická úloha těchto podtypů receptorů je až dosud nejasná vzhledem k tomu, že až dosud nejsou známy dostatečně selektivní agonistické ani antagonistické látky.

Nyní se předpokládá, že látky, působící jako agonisté BZ na podtypech α1βγ2, α2βγ2 nebo α3βγ2 budou mít žádoucí protíúzkostné vlasnosti. Sloučeniny, které jsou modulátory vazného místa pro benzodiazepin v receptorech GABA_a a působí jako agonisté BZ, jsou označovány jako agonisté receptorů GABA_a. αΐ-selektivní agonisté receptorů GABA_aalpidem a zolpidem se klinicky využívají jako hypnotické látky, což naznačuje, že se známými protiúzkostnými • ·

9· • 999 9 9 9 • 9 · 9 9 • · 9 « · · • · 9 · · • 9 ··9 9 ·· 9 • * 9

9 9 • · 9 9« látkami, s nimiž je spojen alespoň určitý sedativní účinek, se předpokládá působení na vazném místě BZ1, které je zprostředkováno přes receptory GABA_a, obsahující podjednotku al. Dále se předpokládá, že agonisté receptoru GABA_ň, které se spíše dostávají do interakce s podjednotkami a2 a/nebo a3 než s podjednotkou al budou účinné proti úzkostným stavům a přitom bude jejich účinek méně spojen se sedativním účinkem. Mimoto látky, které jsou inverzními agonisty podjednotky a5 budou pravděpodobně příznivě ovlivňovat kognitivní funkce, například u jedinců, trpících demencí, jako je Alzheimerova choroba. Také látky, které jsou antagonisty nebo inverzními agonisty podjednotky al, by mohly být použity k potlačení sedativního nebo hypnotického účinku, vyvolaného agonisty al.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními ligandy pro receptory GABA_a a je proto možno je použít při léčeni a/nebo prevenci různých poruch centrálního nervového systému. Tyto poruchy zahrnují úzkostné poruchy, například panické poruchy s agorafobií nebo bez ní, agorafobii bez historie panických poruch, živočišné a jiné fóbie, včetně sociálních fóbií, obsesivně nutkavé poruchy, poruchy, související se stresem, včetně posttraumatických poruch a poruch z akutního stresu, generálizované úzkostné poruchy, neurózy, křečové stavy, migrénu, depresivní nebo bipolární poruchy, například jednorázové nebo opakované závažné depresivní poruchy, poruchy nálady, manické bipolární poruchy I a II a cyklothymické poruchy, psychotické poruchy včetně schizofrenie, neurodegenerativní poruchy z mozkové ·

• · · • ·· · · • · ischemie, poruchy s hyperaktivitou a poruchami pozornosti, poruchy řeči všetně koktání a poruchy denního rytmu, například u nemocných, trpících poruchami z práce ve směnách.

Další poruchy, u nichž mohou mít selektivní ligandy pro receptory GABA_a příznivý vliv, zahrnují bolestivé stavy, zvracení včetně akutního nebo opožděného zvracení, zvláště jde o zvracení, vyvolané chemotherapií nebo ozařováním, dále může jít o mořskou nemoc a pooperační nucení na zvracení a zvracení, dále poruchy příjmu potravy včetně anorexia nervosa a bulimia nervosa, premenstruální syndrom, svalové křeče nebo spestické stavy, například u paraplegických nemocných, poruchy sluchu včetně poruch rovnováhy a snížení sluchu ve stáří, inkontinence moči a stavy při závislosti nebo zneužívání některých látek včetně stavů po odnětí alkoholu. Selektivní ligandy receptorů GABA_a mohou mít příznivý vliv na kognitivní funkce, například u nemocných, trpících demencí, například při Alzheimerově chorobě a je možno je podávat také jako premedikaci před narkózou nebo před některým vyšetřením, jako je endoskopie včetně endoskopie žaludku.

Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu užitečné jako radioaktivní ligandy k detekci sloučenin, schopných se vázat na lidský receptor GABA_a.

Vynález se tedy týká skupiny imidazopyrimidinových derivátů, které mají žádoucí vazné vlastnosti na různých podtypech receptorů GABA_a. Sloučeniny podle vynálezu mají dobrou afinitu jako ligandy pro podjednotky oc2 a/nebo ct3 a/nebo oc5 lidského receptorů GABA_a. Sloučeniny podle vynálezu mají příznivější interakci s podjednotkami • · · · · · ···· * * · · · · · · ····· ··· · · · · · · ·· ··.·· · · ··· ·· · α2 a/nebo α3 než s podjednotkou. al a/nebo mohou také příznivěji reagovat s podjednotkou a5 než s podjednotkou al.

Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy ligandy podtypů receptoru GABA_a, které mají vaznou afinitu K_x pro podjednotky a2 a/nebo a3 a/nebo a5, měřeno dále popsaným způsobem nebo 200 nM nebo méně, typicky 100 nM nebo méně a ideálně 20 nM nebo méně. Sloučeniny podle vynálezu mohou mít alespoň dvojnásobnou, s výhodou alespoň 5násobnou a zvláště alespoň lOnásobnou selektivní afinitu pro podjednotku a2 a/nebo a3 a/nebo a5 ve srovnání s afinitou pro podjednotku al. Avšak sloučeniny, které nejsou selektivní, pokud jde o afinitu vazby na podjednotku a2 a/nebo a3 a/nebo a5 ve srovnání s afinitou pro podjednotku al jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu vzhledem k tomu, že tyto látky mohou ještě mít funkční selektivitu a mohou tedy mít nulový nebo slabý pozitivní nebo negativní účinek na podjednotce al a

i) plný nebo částečný agonistický účinek na podjednotce a2 a/nebo a3 a/nebo ii) inverzní agonistický účinek na podjednotce a5.

Podstatu vynálezu tedy tvoří sloučeniny obecného vzorce IIA nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli

kde

X¹¹ znamená atom fluoru,

X¹² znamená atom vodíku nebo fluoru,

Z znamená aryl nebo heteroaryl, tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu nebo kyanoskupina, r¹¹ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6halogenalkyl,

Cl-C6dihalogenalkyl, Cl-C6hydroxyalkyl,

Cl-C6dihydroxyalkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, Cl-C6dialkoxyCl-C6alkyl, Cl-C6kayanoalkyl,

C2-CSalkoxykarbonylCl-C6alkyl, heteroaryl, Cl-C6alkyl-heteroaryl, heteroarylCl-C6alkyl, atom halogenu, kyanoskupinu, trif luormethyl, formyl, C2-C6alkylkarbonyl,

C2-CSalkoxykarbonyl nebo -CR⁵=NOR⁵,

R⁵ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a

R^s znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6hydroxyalkyl nebo Cl-C6dialkylaminoCl-CSalkyl.

Ve výhodném provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny vzorce IIA nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž R¹¹ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl,

Cl-C6halogenalkyl, Cl-C6dihalogenalkyl, Cl-C6hydroxyalkyl,

Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, Cl-C6dialkoxyCl-C6alkyl, heteroaryl,

Cl-C6alkyl-heteroaryl, heteroarylCl-C6alkyl, atom halogenu, • · • · · · · kyanoskupinu, trifluormethyl, formyl, C2-C6alkylkarbonyl,

C2-C6alkoxykarbonyl nebo -CR⁵=NOR⁶ a

Z, X¹¹, X¹², R⁵ a R⁶ mají svrchu uvedený význam.

Pro použití v lékařství budou solemi sloučenin vzorce IIA farmaceuticky přijatelné soli. Jiné soli je však možno využít při výrobě sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují adiční soli s kyselinami, které je možno vytvořit například tak, že se roztok sloučeniny podle vynálezu smísí s roztokem farmaceuticky přijatelné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, methansulfonová, fúmarová, maleinová, jantarová, octová, benzoová, šfavelová, citrónová, vinná, uhličitá nebo fosforečná. Mimoto mohou sloučeniny podle vynálezu, které nesou kyselou skupinu tvořit farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, jako soli sodné nebo draselné nebo soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté nebo hořečnaté a soli s vhodnými organickými ligandy, například kvarterní amoniové soli.

Vhodnými alkylovými skupinami jsou Cl-C6alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Typickými příklady mohou být methyl a ethyl a také butyl a pentyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Specifickými alkylovými skupinami jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, terč.butyl a 2,2-dimethylpropyl. Odvození výrazy jako Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylaminoskupina a Cl-C6alkylsulfonyl mají obdobný význam.

Arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl, zvláště fenyl.

Vhodné heteroarylové skupiny zahrnují pyridinyl, chinolinyl, isochinolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, thienyl, benzthienyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyi, thiadiazolyl, triazolyl a tetrazolyl.

Výraz heteroaryl Cl-C6alkyl zahrnuje furylmethyl, furylethyl, thienylmethyl, thienylethyl, oxazolylmethyl, oxazolylethyl, thiazolylmethyl, thiazolyl ethyl, imidazolylmethyl, imidazolylethyl, oxadiazolylmethyl, oxasiazolylethyl, thiadiazolylmethyl, thiadiazolylethyl, triazolylmethyl, triazolylethyl, tetrazolylmethyl, tetrazolylethyl, pyridinylmethyl, pyridinylethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethyl, chinolinylmethyl a isochinolinylmethyl.

Atom halogenu znamená v průběhu přihlášky atom fluoru, chloru, bromu a jodu, zvláště fluoru nebo chloru.

V případě, že sloučeniny podle vynálezu obsahují alespoň jeden střed asymetrie, mohou existovat jako enanciomery, v případě, že mají 2 nebo větší počet středů asymetrie, mohou mimoto existovat jako diastereoisomery. Všechny takové isomery a jejich směsi v jakémkoliv poměru jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Arylová nebo heteroarylová skupina Z ve sloučeninách vzorce I může být nesubstituované nebo může být substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu a kyanoskupina. Typicky bude skupina Z nesubstituované nebo bude substituována jedním nebo dvěma • 0 9 • · · · • · 9

9999 substituenty. S výhodou je skupina Z nesubstituované nebo monosubstituovaná.

Vhodnými významy pro Z jsou fenyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl a tetrazolyl, přičemž kterákoliv z těchto skupin může být substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu a kyanoskupina.

Individuálními významy pro Z jsou fenyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl a tetrazolyl, přičemž kterákoliv z těchto skupin může být substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu a kyanoskupina.

Reprezentativními významy pro Z jsou fenyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl a triazolyl, přičemž kterákoliv z těchto skupin může být substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu a kyanoskupina.

Typickými významy pro Z jsou fenyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinyl, přičemž kterákoliv z těchto skupin může být substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu a kyanoskupina.

Výhodným významem pro Z je případně substituovaný fenyl, zvláště monosubstituovaný nebo disubstituovaný fenyl. Podle dalšího výhodného provedení znamená Z případně

9

99 substituovaný pyridinyl, zvláště nesubstituovaný nebo monosubstituovaný pyridin-2-yl, pyridin-3-yl nebo pyridin-4-yl.

Příkladem vhodných substituentů na skupině Z mohou být atom fluoru nebo chloru a kyanoskupina. Specifickými substituenty na skupině Z jsou atom fluoru a kyanoskupina a zvláště kyanoskupina.

Významy Z tedy podrobně zahrnují kyanofenyl, kyanofluorfenyl, chlorkyanofenyl, pyridinyl, fluorpyridinyl, difluorpyridinyl, kyanopyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, kyanothienyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl.

Vhodnými významy pro Z jsou kyanofenyl, kyanofluorfenyl, chlorkyanofenyl, pyridinyl, fluorpyridinyl, difluorpyridinyl, kyanopyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, kyanothienyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl a triazolyl.

Typickými významy pro Z jsou kyanofenyl, kyanofluorfenyl, chlorkyanofenyl, pyridinyl, fluorpyridinyl, difluorpyridinyl, kyanopyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, kyanothienyl, isothiazolyl, pyrrolyl a imidazolyl.

Ilustrativními významy pro Z jsou kyanofenyl, kyanofluorfenyl, pyridinyl, fluorpyridinyl, kyanopyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, kyanothienyl, thiazolyl, imidazolyl a triazolyl.

• · • · • ·· · »

Jednotlivými významy pro Z jsou kyanofenyl, kyanofluorfenyl, pyridinyl, fluorpyridinyl, kyanopyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinyl.

Specifickými hodnotami pro Z jsou 2-kyanofenyl,

2- kyano-4- fluorfenyl, pyrimidinyl-2-yl, pyridin-3-yl a

3- kyanopyridin-2-yl.

V jednom z možných provedení Z znamená 2-kyano-4-fluorfenyl.

V dalším z možných provedení Z znamená pyridin-3-yl.

V jednom z výhodných provedení X¹² znamená atom vodíku, v dalším možném provedení X¹² znamená fluor.

V jednom z vhodných provedení R⁵ znamená atom vodíku nebo methyl, zvláště atom vodíku.

V jednom z vhodných provedení R⁶ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, hydroxyethyl nebo dimethylaminoethyl. Specifickými hodnotami pro R⁶ jsou atom vodíku, hydroxyethyl a dimethylaminoethyl, typickými významy pro R⁶jsou atom vodíku nebo dimethylaminoethyl, zvláště atom vodíku.

V případě, že R¹¹ znamená heteroaryl, je touto skupinou vhodně pyridinyl, furyl, thienyl nebo oxazolyl.

V případě, že R¹¹ znamená Cl-C6alkyl-heteroaryl, je vhodným významem pro tuto skupinu methylthiazolyl, například 2-methylthiazo-5-yl nebo methyloxadiazolyl, například 3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl.

• ·

V případě, že R¹¹ znamená heteroaryl Cl-C6alkyl, je vhodným významem pro tuto skupiny imidazolylmethyl nebo triazolyl methyl.

Jednotlivé významy pro R¹¹ zahrnují atom vodíku, methyl, fluormethyl dif luormethyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, dimethoxymethyl, hydroxyethyl, zvláště 1-hydroxyethyl, fluorethyl, zvláště 1-fluorethyl, dif luorethyl, zvláště 1,1-difluorethyl, dimethoxyethyl, zvláště 1,1-dimethoxyethyl, isopropyl, hydroxypropyl, zvláště 2-hydroxyprop-2-yl, dihydroxypropyl, zvláště 1,2-dihydroxyprop-2-yl, fluorpropyl, zvláště 2-fluorprop-2-yl, kyanopropyl, zvláště 2-kyanoprop-2-yl, methoxykarbonylpropyl, zvláště 2-methoxykarbonylprop-2-yl, terč.butyl, hydroxybutyl, zvláště l-hydroxy-2-methylprop-2-yl, pyridinyl, furyl, thienyl, oxazolyl, methylthiazolyl, methyloxadiazolyl, imidazolylmethyl, triazolyl methyl, atom chloru, kyanoskupinu, trifluormethyl, formyl, acetyl, methoxykarbonyl a -CR³=NOR⁴, kde R³ a R⁴ mají svrchu uvedený význam.

Specifické významy pro R¹¹ zahrnují atom vodíku, methyl, fluormethyl difluormethyl, hydroxymethyl, me t hoxyme t hy1, di me t hoxyme thy1, hydroxye t hyl, zvláště

1- hydroxyethyl, fluorethyl, zvláště 1-fluorethyl, dif luorethyl, zvláště 1,1-dif luorethyl, dimethoxyethyl, zvláště 1,1-dimethoxyethyl, isopropyl, hydroxypropyl, zvláště 2-hydroxyprop-2-yl, fluorpropyl, zvláště

2- fluorprop-2-yl, terč.butyl, pyridinyl, furyl, thienyl, oxazolyl, methylthiazolyl, methyloxadiazolyl, imidazolylmethyl, triazolyl methyl, atom chloru, kyanoskupinu, trifluormethyl, formyl, acetyl, • · • · « · methoxykarbonyl a -CR³=NOR⁴, kde R³ a R⁴ mají svrchu uvedený význam.

V jednom z výhodných provedení R¹¹ znamená

2-hydroxyprop-2-yl. Podle dalšího výhodného provedení R¹¹znamená trifluormethyl.

V jednom z výhodných provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce IIA nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, v nichž

Z znamená (kyano) (fluor) fenyl nebo pyridinyl a

X¹¹, X¹² a R¹¹ mají svrchu uvedený význam.

Podle dalšího specifického provedení sloučenin obecného vzorce IIA se vynález týká sloučenin obecného vzorce IIB a jejich farmaceuticky přijatelných solí,

kde X¹¹, X¹² a R¹¹ mají svrchu uvedený význam a R⁷ znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru.

Vhodným významem pro R⁷ je atom vodíku nebo fluoru. Podle jednoho z možných provedení znamená R⁷ atom vodíku.

Podle dalšího provedení znamená R⁷ atom fluoru.

·· ·· 99 * · 0 · 0 · 9 • 0 0 0 · • · 0 0 0 0 •00 00

0000 t

0 0 9

0· 0 009

Podle ještě dalšího provedení R⁷ znamená atom chloru.

Podle dalšího specifického provedení sloučenin obecného vzorce IIA se vynález týká sloučenin obecného vzorce IIC a jejich farmaceuticky přijatelných solí

(HC) kde X¹¹, X¹² a R¹¹ mají význam, uvedený ve vzorci IIA a R⁷ má význam, uvedený ve vzorci IIB.

Podle dalšího specifického provedení sloučenin obecného vzorce IIA se vynález týká sloučenin obecného vzorce IID a jejich farmaceuticky přijatelných solí

kde X¹¹, X¹² a R¹¹ mají význam, uvedený ve vzorci IIA a R⁸ znamená atom vodíku, fluoru nebo kyanoskupinu.

0« ·· • 0 0 0 0 · · • 0 0 · «

0· 0 0 0 « •00 > ·

Vhodným významem pro R⁸ je atom vodíku nebo kyanoskupina, zvláště atom vodíku.

Podle jednoho z možných provedení R⁸ znamená atom vodíku.

Podle dalšího z možných provedení R⁸ znamená atom fluoru.

Podle ještě dalšího možného provedení R⁸ znamená kyanoskupinu.

Podle dalšího specifického provedení sloučenin obecného vzorce IIA se vynález týká sloučenin obecného vzorce IIE a jejich farmaceuticky přijatelných solí

(IIE) kde X¹¹, X¹² a R¹¹ mají význam, uvedený ve vzorci IIA, R^s má význam, uvedený ve vzorci IIP a R⁹ znamená atom vodíku nebo fluoru.

Vhodným významem pro R⁹ je atom vodíku.

Podle dalšího možného provedení R⁹ znamená atom fluoru.

• * · • · ♦ • · · ·· ····

Specifické sloučeniny podle vynálezu zahrnují dále uvedené látky:

2'-fluor-5'-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2 -karbonitril,

2'-fluor-5'-(7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

5'-(7-acetylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl) -2'-fluorbifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'- (7-isopropylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril, ' - fluor-5'-(7-terč.butylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-(7-hydroxymethylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'- [7-(1-hydroxyethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(1-fluorethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(2-methylthiazol-5-yl)imidazo• 0 · 0 • · · · • · ·

[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril, ' -fluor-5' -(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl) -2'-fluorbifenyl-2-karbonitril, ' -[7-(1,1-difluorethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-2'-fluorbifenyl-2-karbonitrii,

5'-(7-chlorimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl) -2 ' -fluorbifenyl-2 -karbonitril,

5'-(7-difluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin-3-yl)-2' -fluorbifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-(7-methoxymethylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

3-(2'-kyano-β-fluorbifenyl-3-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(3-methyl - [1,2,4]oxadiazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(oxazol-5-yl)imidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(hydroxyiminomethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin -3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

5' - {7-[1-(2-dimethylaminoethoxyimino)methyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}-2'-fluorbifenyl-2-karbonitril,

3'-(7-difluorimidazo [1,2-a]pyrimidin-3-yl)-4'-fluorbifenyl • · • · · • ·· · · φ ·

-2-karbonítril,

2' -fluor-5' - (7-f luormethyl imidazo [1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitrii, ' - fluor-5 ' - [7- (furan-3-yl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonítril,

2' - fluor-5' - [7 - (thien-3-yl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonítril, ' - fluor-5 ' - [7- (pyridin-2-yl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3 -yl]bifenyl-2-karbonitril,

7-(1,1-difluorethyl)-3-[4-fluor-3- (pyridin-3-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin,

2- [3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl) imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3'-fluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonítril, ' - fluor-5 ' - (7-hydroxymethylimidazo [1,2 - a] pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonítril, ' -fluor-3 ' - (7-trifluormethylimidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonítril,

3- [4-fluor-3-(pyridin-2-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl] -7·· · • · · • ··· ·· • · · · • · · • · · * · · ·· ····

-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2'-fluor-5' - [7 - ( [1,2,4]triazol-1-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(imidazol-1-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-([1,2,3]triazol-1-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'- [7-( [1,2,3]triazol-2-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

3-[4-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[2,4-difluor-3-(pyridin-2-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2- [3-(4-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [2-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2-[3-(2-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3-[2-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl]-721 ·· ·» • · · · • · · • · * · • * · ·· ····

-trifluormethylimidazo [1,2-a] pyrimidin,

2- [3- (2-fluor-3- (pyridin-4-yl) fenyl) imidazo[1,2-a]pyrimi din-7-yl]propan-2-ol,

3- [2-fluor-3-(pyridin-2-yl)fenyl] -7- tri f luormethylimidazo [1,2-a] pyrimidin,

2- [3- (2-fluor-3- (pyridin-2-yl) fenyl) imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [4-fluor-3-(pyridazin-3-yl)fenyl] -7- trif luormethylimidazo [1,2-a] pyrimidin,

2- [2-fluor-5- (7-trifluormethylimidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)fenyl]nikotinonitril,

- [4 - fluor-3 - (pyridin-2 -yl) fenyl] imidazo [1,2 - a] pyrimidin,

3,2' -difluor-5'- (7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril,

6,2' -difluor-5'- (7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril,

5,2' - difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril,

4,2' - difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril,

2' , 6' -difluor-3'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril, • · ····· • · · ·· ·

3-[4-fluor-3-(pyrazin-2-yl)fenyl] -7- trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(pyrimidin-2-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

3-[2-fluor-5-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-karbonitril,

3-[4-fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl) fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

7-(1,1-difluorethyl)-3- [4-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl]imidazo [ 1,2-a]pyrimidin,

-(1,1-difluorethyl)-3 - [2,4-difluor-3-(pyridin-3 -yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin,

-[3 -(2,4-difluor-3 -(pyridin-3-yl) fenyl) imidazo

-[1,2-a] pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

1- [3-(4-fluor-3 -(pyridin-3-yl)fenyl) imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]ethanon, ' - [7- (1-hydroxy-1-methyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] -4,2' , 6'-trifluorbifenyl-2-karbonitril,

2- [3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-1,2-diol,

3- [2-fluor-5- (7-trif luormethylimidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl)fenyl]thiofen-2-karbonitril, • · • · · • · · · • ·

3-{2-fluor-5-[7-(1-hydroxy-1-methýlethyl)imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-3-yl]fenyl}thiofen-2-karbonitril,

- {2 ,6-difluor-3-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo -[1,2-a]pyrimidin-3-yl]fenyl}thiofen-2-karbonitril,

3- [4-fluor-3-(3-fluorpyridin-4-yl)fenyl] - 7-trifluormethylimidazo[1, 2-a]pyrimidin,

4- chlor-2'-fluor-5'-(7-trifluormethylimidazo

-[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2-[3-(4-fluor-3-(pyrazin-2-yl)fenyl)imidazo

- [1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

2- [3-(4-fluor-3-(5 -fluorpyridin-2-yl)fenyl)imidazo

- [1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [4-fluor-3-(3-fluorpyridin-2-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

2- [3-(4-fluor-3-(3-fluorpyridin-2-yl) fenyl) imidazo

- [1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [3-(3,5-difluorpyridin-2-yl)-4-fluorfenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2- [3-(3-(3,5-difluorpyridin-2-yl)-4-fluorfenyl)imidazo

- [1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [2,4-difluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl] - 7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin, • · ·· ··

2- [3-(2,4-difluor-3- (pyridin-4-yl)fenyl] imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

4,2' -difluor-5' - [7- (1 -hydroxy-1-met hýle thyl) imidazo

- [1,2-a] pyrimidin-3-yl) bifenyl-2-karbonitril, ' -f luor-5 ' - (7-hydroxymethylimidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-3-karbonitril, ' -f luor-5' - (7-hydroxymethylimidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-4-karbonitril,

3- [2,4-difluor-3- (pyridin-3-yl)fenyl]-7-(1-fluor-l-methylethyl)imidazo [1,2-a]pyrimidin,

7-(1-fluor-l-methylethyl)-3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo [1,2-a]pyrimidin, methylester kyseliny 2 - [3 - (2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo [1,2-a]pyrimidin-7-yl]-2-methylpropionové,

2-[3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo

- [l,2-a]pyrimidin-7-yl] -2-methylpropionitril,

2- [3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]-2-methylpropan-l-ol,

3- [4-fluor-3-(4-fluorpyridin-3-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(pyrrol-l-yl)fenyl] -7-trif luormethylimidazo [1,2 -a] pyrimidin, • · · · • · · • ·· · · • · ·· ·

3- [4-fluor-3- (pyridin-3-yl) fenyl] imidazo [1,2-a] pyrimidin,

3- [4-fluor-3- (5-fluorpyridin-2-yl) fenyl] imidazo

- [1,2-a]pyrimidin,

3- [2,4-dif luor-3 - (pyridin-3-yl) fenyl] imidazo

- [1,2-a]pyrimidin,

3-[5-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl] -Ί -trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

3-[2-fluor-5-(pyridin-3-yl)fenyl] -7- trif luormethylimidazo [1,2-a] pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(pyridazin-4-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(imidazol-l-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(isothiazol-4-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(pyrimidin-5-yl)fenyl] - 7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(thiazol-2-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

2- {2-fluor-5 - [7- (1 -hydroxy- 1-methylethyl) imidazo -[1,2-a]pyrimidin-3-yl]fenyljnikctinnitril, • · • · 0

0 0·· • · ····

- [2 - fluor - 5 - (7 -trif luormethyl imidazo [1,2 - a] pyrimidin - 3 -yl)fenyl]níkotinnitril,

4-{2-fluor-5- [7- (1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-3-yl]fenylJnikotinnitrii,

3- [2-fluor-5- (7-trif luormethylimidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl)fenyl]isonikotinnitril,

2- [3-(4-fluor-3-(pyridazin-3-yl)fenyl]imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

-[3 -(4 - fluor-3 -(pyridazin-4-yl) fenyl] imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [4-fluor-3-(pyrazol-1-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

-[3 -(4-fluor-3 -(pyrazol-1-yl)fenyl]imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

- [4-fluor-3 -( [1,2,4]triazol-1-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a] pyrimidin,

-[3 -(4-fluor-3 -([1,2,4] triazol-1-yl) fenyl]imidazo -[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

2-{3-[4-fluor-3 -(5-fluorpyridin-3-yl) fenyl]imidazo -[1,2-a]pyrimidin-7-yl}propan-2-ol, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob léčení a/nebo prevence úzkostných stavů, při němž se podává • · nemocným účinné množství sloučenin obecného vzorce IIA ve svrchu uvedeném významu, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich prekursorů.

Vynález se dále týká způsobu léčení a/nebo prevence křečových stavů, například u nemocných, kteří trpí epilepsií nebo podobným onemocněním. Podává se účinné množství sloučeniny obecného vzorce IIA ve svrchu uvedeném významu, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich prekursorů.

Afinita vazby Ki pro sloučeniny podle vynálezu a podjednotku a3 lidského receptoru GABA_a má obvykle hodnoty, naměřené podle dále popsaných zkoušek. Afinita vazby Ki pro protiúzkostné sloučeniny podle vynálezu při vazbě na podjednotku a3 je ideálně 50 nM nebo nižší, s výhodou 10 nM nebo nižší a zvláště 5 nM nebo nižší.

Sloučeniny podle vynálezu s protiúzkostným účinkem budou v ideálním případě vyvolávat potenciaci EC₂o pro GABA alespoň o 40 %, s výhodou alespoň o 50 % a zvláště alespoň o 60 % u stabilně transfekovaných rekombinantních buněčných linií, exprimujících podjednotku ct3 lidského receptoru GABA_a. Sloučeniny podle vynálezu však budou v ideálním případě potenciovat EC₂₀ pro GABA o nejvýš 30 %, s výhodou nejvýš 20 % a zvláště nejvýš o 10 % u stabilně transfekovaných rekombinantních buněčných linií, exprimujících podjednotku al lidského receptoru GABA_a.

Potenciaci EC₂₀ pro GABA u buněčných linií po stabilní transfekci, u nichž dochází k expresi podjednotek a3 a al • · lidského receptoru GABA_a je možno měřit způsobem podle publikace Wafford a další, Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678. Postup se s výhodou provádí při použití kultur eukaryotických buněk po stabilní transfekcí, typicky jde o myší fibroblasty Ltk'.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít protiúzkostný účinek, jak je možno prokázat obvyklými zkouškami na tento účinek, zejména při podmíněném potlačení zkoušky na pití podle publikace Dawson a další, Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117. Mimoto nemají sloučeniny podle vynálezu podstatnější sedativní účinek, jak je rovněž možno prokázat příslušnými testy na citlivost podle publikace Baylay a další, J. Psychopharmacol. , 1996, 10, 206-213.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také mít protikřečový účinek. Tento účinek může být prokázán schopností blokovat křeče, které vznikají u krys a u myší po podání pentylentetrazolu, užívá se zkouška, popsaná v publikaci Bristow a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501 .

Vynález se rovněž týká způsobu léčení a/nebo prevence kognitivních poruch včetně demence, spojené například s Alzheimerovou chorobou, podává se účinné množství sloučenin obecného vzorce IIA nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Zlepšení kognitivních funkcí je možno prokázat při zkoušce podle Morrise, tak jak je popsána v publikaci McNamara a Skelton, Psychobiology, 1993, 21, 101-108. Podrobnosti, týkající se této metody jsou popsány v dokumentu WO 96/25948.

• · • · 0 * · ·

0 0 · >0 0 0000 • · · •0 0

Kognitivními poruchami, které je možno zlepšit podáváním sloučenin podle vynálezu jsou například delirium, demence, poruchy paměti a kognitivní poruchy včetně úbytku paměti v souvislosti s věkem, v souvislosti s poraněním, mrtvicí, Parkinsonovou chorobou nebo Downovým syndromem. Kterákoliv z těchto chorob může být důsledkem zneužívání některých látek nebo důsledkem jejich odnětí. Jako příklad demence je možno uvést demenci Alzheimerova typu s časným nebo pozdním nástupem a cévní demenci, přičemž tyto stavy mohou být nekomplikované nebo mohou být provázeny delíríem, depresí a iluzemi, dále může jít o demenci při infekci HIV, při poranění hlavy, Parkinsonově chorobě nebo Creutzfeld-Jokobově chorobě.

Aby bylo možno dosáhnout účinků sloučenin podle vynálezu na odchylky v chování, měly by sloučeniny pronikat mozkomíšní bariérou. Velmi výhodné jsou zejména ty látky, které jsou schopné vyvolávat příznivé léčebné účinky po perorálním podání.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují jednu nebo větší počet sloučenin podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Tyto prostředky s výhodou obsahují jednotlivou dávku, může jít například o tablety, pilulky, kapsle, prášky, granuláty, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, aerosolové nebo kapalinové spreje, podávané odměrným ventilem, kapky, ampule nebo čípky. Tyto lékové formy mohou být určeny pro perorální, parenterální podání, podání nosní sliznici, pod jazyk nebo rektální podání nebo také pro podání inhalací nebo insuflací. Při přípravě pevných lékových forem, například tablet, se účinná látka smísí s farmaceutickým nosičem, například s běžnými složkami tablet, jako jsou kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastek, kyselina stearová, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo různé gumy, dále může prostředek obsahovat farmaceutická ředidla, například vodu, smísením těchto látek vzniká homogenní směs sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se všemi pomocnými látkami. V této homogenní směsi má být účinná látka rovnoměrně rozdělena v celé směsi, takže je možno směs rozdělit na stejně účinné podíly, například tablety, pilulky nebo kapsle. Tato předběžná směs se pak dělí na svrchu uvedené lékové formy, které v jedné dávce obsahují 0,1 až 500 mg účinné látky. Typické lékové formy obsahují 1 až 100 mg, například 1, 2, 5, 10, 25, 50 nebo 100 mg účinné látky. Tablety nebo pilulky je možno opatřit povlakem nebo jinak zpracovávat tak, aby bylo možno dosáhnout výhody prodlouženého účinku. Tableta nebo pilulka může například být tvořena vnitřní vrstvou a zevní vrstvou, která tvoří obal vnitřní vrstvy. Tyto dvě vrstvy mohou být od sebe odděleny enterosolventním povlakem, který odolává rozpadu v žaludku, takže vnitřní vrstva projde v neporušeném stavu do dvanáctníku, takže dochází k opožděnému uvolnění. Pro tyto enterosolventní vrstvy nebo povlaky je možno použít celou řadu materiálů, například polymerních kyseliny a směsí polymerních kyselin s dalšími materiály, jako šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.

Kapalné formy, do nichž je možno včlenit sloučeniny podle vynálezu pro perorální nebo injekční podání zahrnují vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, suspenze ve vodě nebo v oleji a ochucené emulze s obsahem jedlých olejů, jako jsou olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový nebo arašídový olej, dále může jít o elixíry a • · • · • ·« *

podobné farmaceutické formy. Vhodnými dispergačními a suspenzními činidly pro přípravu vodných suspenzí jsou například syntetické a přírodní gumy, jako tragakanth, akacie, algináty, dextran, sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatiny.

Při léčení neurologických poruch se užívají dávky v rozmezí 0,01 až 250 mg/kg denně, s výhodou 0,05 až 100 mg/kg denně a zvláště 0,05 až 5 mg/kg denně. Sloučeniny je možno podávat 1 až 4krát denně.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit způsobem, při němž se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV

kde X¹¹, X¹², Z a R¹¹ mají svrchu uvedený význam,

L¹ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu,

M¹ znamená zbytek kyseliny borité -B(OH)₂ nebo jejího cyklického esteru, vytvořeného s organickým diolem, například pinacolem, 1,3-propandiolem nebo neopentylglykolem nebo M¹ znamená -Sn(Alk)₃, kde Alk znamená Cl-C6alkyl, typicky n-butyl, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu.

Odštěpitelnou skupinou ve významu L¹ je typicky atom halogenu, například atom bromu.

· • · · • ♦· 4

Katalyzátorem na bázi přechodného kovu pro použiti při reakci mezi sloučeninami obecného vzorce III a IV je vhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) . Reakce snadno probíhá při zvýšené teplotě v rozpouštědle, jako

N,N-dimethylacetamidu, 1,4-dioxanu nebo tetrahydrofuranu, s výhodou v přítomnosti fosforečnanu draselného, jodidu měďného, uhličitanu sodného nebo uhličitanu česného. Použitým katalyzátorem na bázi přechodného kovu může být také dichlor [1,1'-bis (difenylfosfino)ferrocen]palladium(II), v tomto případě se reakce provádí při zvýšené teplotě v rozpouštědle, například

N,N-dimethylformamidu, s výhodou v přítomnosti fosforečnanu draselného.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno připravit alternativním způsobem, při němž se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného

(V) (VI) kde obecné symboly mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu za podmínek, analogických podmínkám, které byly svrchu popsány pro reakci mezi sloučeninami vzorce III a IV.

Podle dalšího možného postupu se sloučeniny podle vynálezu připravují způsobem, při němž se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII ·· ··

Μ¹-Z (VIII) kde obecné symboly mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu za podmínek, které byly popsány svrchu pro reakci mezi sloučeninami vzorce III a IV.

Ve sloučeninách obecného vzorce VII je odštěpítelnou skupinou ve významu L¹ typicky trif luormethansulf onyloxyskupina (triflyloxyskupina) nebo atom halogenu, například atom bromu.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit také tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X

M (IX)

L¹-Z (X) • · * 0 • 0 • 0 0 0 • · 0000 • » 0 ·

kovu za mezi kde obecné symboly mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného podmínek, které byly popsány svrchu pro reakci sloučeninami vzorce III a IV.

V případě, že M¹ v meziproduktech obecného vzorce IV a IX znamená zbytek kyseliny borité -B(OH)₂ nebo zbytek cyklického esteru, vytvořený s pinacolem nebo neopentylglykolem, je možno příslušnou sloučeninu vzorce IV nebo IX připravit reakcí bis (pinakolát) diboranu nebo bis (nepentylglykolát) diboranu se sloučeninou vzorce VIA nebo VIIA

kde X¹¹, X¹², Z a R¹¹ mají svrchu uvedený význam a

L² znamená hydroxyskupinu nebo odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu.

V případě, že L² znamená odštěpitelnou skupinu, jde typicky o triflyloxyskupinu nebo atom halogenu, například atom bromu.

Katalyzátor na bázi přechodného kovu pro použití při reakci mezi bis(pinakolat)diboranem nebo

Φ φ φφφ φφφφφ φ φ bis (neopentylglykolát) diboranem a sloučeninou vzorce VIA nebo VIIA je ve vhodném případě dichlor [1,1'-bis (dif enylfosf in) ferrocen] paladium (II) . Reakce se běžně provádí při zvýšené teplotě v rozpouštědle, například

1,4-dioxanu, popřípadě ve směsi s dimethylsulfoxidem, typicky v přítomnosti 1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocenu a/nebo octanu draselného.

V případě, že L¹/L² v meziproduktech vzorce VII/VIIA svrchu znamená triflyloxyskupinu, je možno příslušnou sloučeninu vzorce VII/VIIA připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI

kde X¹¹, X¹² a R¹¹ mají svrchu uvedený význam, s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonylové, typicky v přítomnosti pyridinu. Analogické podmínky je možno použít pro transformaci meziproduktu vzorce VIA, kde L² znamená hydroxyskupinu na odpovídající sloučeninu vzorce VI/VIA, kde L¹/L² znamená trif lyloxyskupinu.

Meziprodukty vzorce XI je možno snadno připravit z příslušného methoxysubstituovaného prekursoru obecného vzorce XII ··

φ · • · · φ Φ··· φ ·

OCH, kde X¹¹, X¹² a R¹¹ mají svrchu uvedený význam, působením bromovodíku, typicky v kyselině octové za varu pod zpětným chladičem.

Meziprodukty obecného vzorce XII je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III s příslušnou sloučeninou vzorce XIII

OCH.

kde X¹¹, X¹² a M¹ mají svrchu uvedený význam v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu za podmínek, analogických podmínkám, které byly popsány svrchu pro reakci mezi sloučeninami vzorce III a IV. Katalyzátorem na bázi přechodného kovu pro použití při reakci mezi sloučeninami vzorce III a XIII je obvykle tetrakis (trifenylfosfin)palladium(O) , v tomto případě reakce dobře probíhá při zvýšené teplotě v rozpouštědle,

Φ Φ φ • · φ φ φφφ • Φ φφ • φ φ · • φ φ

Φφφ Φφφ φφ φφφφ například ve směsi vody a 1,2-dimethoxyethanu, s výhodou v přítomnosti uhličitanu sodného.

V případě, že M¹ v meziproduktech obecného vzorce V znamená -Sn(Alk)₃, kde Alk má svrchu uvedený význam, je možno tuto sloučeninu připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III s reakčním činidlem vzorce (Alk) ₃Sn-Hal, kde Hal znamená atom halogenu, typicky atom chloru. Reakci je možno snadno uskutečnit tak, že se na sloučeninu vzorce III působí isopropylmagnesiumchloridem, typicky v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu s následným přidáním reakčního činidla vzorce (Alk) ₃Sn-Hal.

V případě, že L¹ v meziproduktech obecného vzorce III znamená atom bromu, je možno tuto sloučeninu připravit bromací odpovídající sloučenině obecného vzorce XIV

kde R¹¹ má svrchu uvedený význam, typicky působením bromu v methanolu v přítomnosti octanu sodného a popřípadě také bromidu draselného.

Meziprodukty obecného vzorce XIV je možno připravit tak, že se uvede do reakce chloracetaldehyd nebo bromacetaldehyd nebo acetalový derivát těchto látek, například dimethylacetal nebo diethylacetal s příslušnou sloučeninou obecného vzorce XV ·· ·· ► · · « • « ·· ··

99

(XV) kde R¹¹ má svrchu uvedený význam.

V případě, že se jako jedna z reakčních složek užije chloracetaldehyd nebo bromacetaldehyd, je možno reakci snadno uskutečnit zahříváním reakčních složek za alkalických podmínek ve vhodném rozpouštědle, například methoxidu sodíku nebo hydrogenuhličitanu sodném v nižším alkanolu, jako methanolu a/nebo ethanolu při teplotě varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem. V případě, že se užije jako jedna z reakčních složek acetalový derivát chloracetaldehydu nebo bromacetaldehydu, například dimethylacetal nebo diethylacetal, reakce dobře probíhá při zahřívání reakčních složek v kyselém prostředí, například ve vodné kyselině bromovodíkové v nižším alkanolu, například methanolu nebo ethanolu, typicky za varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit také způsobem, při němž se uvede do reakce svrchu popsaná sloučenina XV se sloučeninou obecného vzorce XVI

(XVI) ·· ·· • · 9

9 » • · ·

9999

9 9 9 9999 kde X¹¹, X¹² a Z mají svrchu uvedený význam a

L³ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, za podmínek, analogických podmínkám, které byly uvedeny svrchu pro reakci s chloracetaldehydem, bromacetaldehydem nebo jejich acetalovým derivátem a se sloučeninou vzorce XV.

Odštěpitelnou skupinou ve významu L³ j e s výhodou atom halogenu, například atom bromu.

Meziprodukty obecného vzorce XIV je také možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII nebo XVIII se sloučeninou vzorce XIX nebo s její adiční solí s kyselinou, například s hemisulfátem

(XIX) je methyl a ethyl.

kde R¹¹ má svrchu uvedený význam a

Alk¹ znamená Cl-C6alkyl.

Typickou hodnotou pro symbol Alk¹

Reakci je možno snadno uskutečnit zahříváním reakčních činidel za alkalických podmínek ve vhodném rozpouštědle, například v přítomnosti nižšího alkoxidu, jako methoxidu • · · » · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ···· ·· · nebo ethoxidu sodného v nižším alkanolu, jako methanolu nebo ethanolu, typicky při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Podle ještě dalšího postupu je možno připravit sloučeniny podle vynálezu, v nichž R¹¹ znamená heteroarylovou skupinu reakcí sloučeniny obecného vzorce XX se sloučeninou obecného vzorce XXI

(XX) (XXI) kde Z a M¹ ma j i svrchu uvedený význam,

R^la znamená heteroarylovou skupinu a

L⁴ znamená vhodnou odštěpítelnou skupinu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu.

Odštěpitelnou skupinou ve významu L⁴ je typicky atom halogenu, například chloru.

Katalyzátorem na bázi přechodného kovu pro použití při reakci mezi sloučeninami XX a XXI je s výhodou tetrakis(trifenylfosfinu)palladium(0), v tomto případě reakce dobře probíhá při vyšší teplotě v rozpouštědle, například N,N-dimethylacetamidu, typicky v přítomnosti fosforečnanu draselného nebo v přítomnosti chloridu lithného a jodidu měďného. Katalyzátorem na bázi přechodného kovu může být také tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O), v tomto případě se ·· ··

···

·· · • · « • · · · • 9 9999

9 9 ·· · reakce snadno uskuteční při zvýšené teplotě v rozpouštědle, například 1,4-dioxanu, typicky v přítomnosti tri-terc .butylfosfinu a uhličitanu česného.

V případě, že L⁴ ve sloučeninách obecného vzorce XXI znamená atom halogenu, odpovídají tyto látky sloučeninám obecného vzorce IIA, v němž R¹¹ znamená atom halogenu a je tedy možno jej připravit kterýmkoliv ze svrchu uvedených způsobů pro výrobu sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž Z znamená pyrrol-1-yl, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII

kde X¹¹, X¹² a R¹¹ mají svrchu uvedený význam, s 2,5-dimethoxytetrahdrofuranem. Reakce dobře probíhá při zvýšené teplotě v rozpouštědle, například v kyselině octové.

Meziprodukty obecného vzorce XXII je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce III ve svrchu uvedeném významu s příslušnými sloučeninami obecného vzorce XXIII • · «

• · • * · • · • · ·

• Φ 9 • 9 9 • · · 9 • · ····

'ΝΉ, (XXIII) kde X¹¹, X¹² a M¹ mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu za podmínek, analogických podmínkám, které byly uvedeny svrchu pro reakci mezi sloučeninami vzorce III a XIII.

Sloučenina vzorce XIX svrchu se běžně dodává (Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, UK).

V případě, že se běžně nedodávají, je možno výchozí látky vzorce VI, VIII, X, XIII, XV, XVI, XVII, XVIII, XX a XXIII připravit způsoby, které jsou analogické způsobům, uvedeným v následujících příkladech nebo standardními postupy, tak jak jsou v oboru známé.

Je zřejmé, že jakoukoliv získanou sloučeninu obecného vzorce IIA je možno převést na jinou sloučeninu vzorce IIA známým způsobem. Například sloučeninu vzorce IIA, v níž R¹¹znamená Cl-C6dialkoxyCl-C6alkyl je možno převést na odpovídající sloučeninu vzorce IIA, v níž R¹¹ znamená C2-C6alkylkarbonyl hydrolýzou působením anorganické kyseliny, typicky vodné kyseliny chlorovodíkové.

Sloučeninu, v níž R¹¹ znamená formyl, je možno redukovat působením triacetoxyhydroborátu sodného na odpovídající sloučeninu, v niž R¹¹ znamená hydroxymethyl. Sloučeninu vzorce IIA, v níž R¹¹ znamená hydroxymethyl je možno oxidovat na odpovídající sloučeninu vzorce IIA, v níž R¹¹ ·· • 4 *

« · · • ·· · • ·

4 4 • · ····

·· znamená formyl působením oxidu manganičitého. Takto získaný formylový derivát je možno kondenzovat s hydroxylaminovým derivátem obecného vzorce H₂N-OR⁶ za vzniku sloučeniny vzorce IIA, v niž R¹¹ znamená -CH=NOR⁶. Mimoto je možno sloučeninu vzorce IIA, v níž R¹¹ znamená -CH=NOH zpracovávat působením triethylaminu v přítomnosti 1,1'-karbonyldiimidazolu za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce IIA, kde R¹¹ znamená kyanoskupinu. Sloučeninu vzorce IIA, v níž R¹¹ znamená formyl, je také možno uvést do reakce s Grignardovým reakčním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce IIA, kde R¹¹ znamená Cl-C6hydroxyalkyl a tuto sloučeninu je pak možno oxidovat při použití oxidu manganičitého na odpovídající sloučeninu vzorce IIA, kde R¹¹ znamená C2-C6alkylkarbonyl. Tuto látku je pak možno kondenzovat s hydroxylaminovým derivátem obecného vzorce H2N-OR^s za vzniku sloučeniny IIA, v níž R¹¹ znamená -CRS=NOR^S. Sloučeninu vzorce IIA, v níž R¹¹ znamená Cl-C6hydroxyalkyl je možno převést na odpovídající sloučeninu vzorce IIA, kde R¹¹ znamená Cl-C6fluoralkyl působením trifluoridu (diethylamino)sulfidu (DAST). Sloučeninu obecného vzorce IIA, v níž R¹¹ znamená C2-CSalkylkarbonyl, je možno převést na odpovídající sloučeninu vzorce IIA, kde R¹¹ znamená Cl-C6difluoralkyl rovněž působením DAST. Na sloučeninu IIA, kde R¹¹ znamená -COCH3, je možno působit thioacetamidem v přítomnosti pyridiniumtribromidu za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce IIA, kde R¹¹ znamená 2-methylthiazol-5-yl. Mimoto je možno na sloučeninu vzorce IIA, v níž R¹¹ znamená formyl působit (p-tolylsulfonyl)methylisokyanidem TosMIC v přítomnosti uhličitanu draselného za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce IIA, kde R¹¹ znamená oxazol-5-yl. Na sloučeninu vzorce IIA, kde R¹¹ znamená hydroxymethyl, je možno působit tetrabrommethanem a trifenylfosfinem za ·· • 9 9 · • 9 9

9 9

9999 • · ·· ·· • ·* ·· 9 9 • · · • · · · • 9 9 9

999 99 · vzniku, odpovídající sloučeniny vzorce IIA, kde R¹¹ znamená brommethyl, tuto látku je možno uvést do reakce (typicky in šitu) se sodnou solí imidazolu nebo 1H-[1,2,4]triazolu, čímž se získá sloučenina vzorce IIA, v níž R¹¹ znamená imidazol-1-ylmethyl nebo [1,2,4]triazol-1-ylmethyl, nebo se sodnou solí 1H-[1,2,3]triazolu, čímž se získá směs sloučenin vzorce IIA, v nichž R¹¹ znamená [1,2,3]triazol-1-ylmethyl a [1,2,3]triazol-2-ylmethyl.

V případě, že se získá směs sloučenin, je možno požadovaný produkt oddělit v dalším stupni běžnými postupy, například pomocí preparativní HPLC nebo chromatografií na sloupci při použití například oxidu křemičitého a/nebo oxidu hlinitého spolu s příslušným systémem rozpouštědel.

V případě, že se při svrchu uvedených postupech pro výrobu sloučenin podle vynálezu získá směs stereoisomerů, je možno tyto isomery od sebe oddělit běžnými postupy, například preparativní chromatografií. Nové sloučeniny je možno připravit v racemické formě, jednotlivé enanciomery je možno připravit enanciospecifickou syntézou nebo dělením. Nové sloučeniny je například možno rozdělit na jednotlivé enanciomery standardními postupy, jako preparativní HPLC nebo tvorbou diastereomerních párů, tvorbou soli s opticky aktivní kyselinou, například s kyselinou (-)di-p-toluoyl-d-vinnou a/nebo (+)-di-p-toluoyl-1-vinnou s následnou frakční krystalizací a uvolněním volné látky. Nové sloučeniny je také možno rozdělit tvorbou diastereomerních esterů nebo amidů s následným chromatografickým dělením a odstraněním chirální pomocné části molekuly.

• t · • · · • · · · • ····· • · · ·· · ·· ·· ·« • · · · · · • · · · · • · 1 · · · • · · · · ·· ···· ·«

V průběhu svrchu uvedených postupů může být nezbytné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny v kterékoliv z použitých molekul. Toho je možno dosáhnout použitím běžných ochranných skupin, uvedených například v souhrnných publikacích Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973 a T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 3. vydání 1999. Ochranné skupiny je možno odstranit ve vhodném následujícím stupni při použití známých postupů.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu vyvolávají inhibici vazby [³H]-flumazenilu na místo vazby lidských receptorů GABA_apro benzodiazepin, jde o receptory, obsahující podjednotku a2 a/nebo a3 a/nebo ct5, k jejíž stabilní expresi dochází v buňkách Ltk.

Reakční činidla • Fyziologický roztok chloridu sodného s fosfátovým pufrem (PBS).

• Pufr k provedení zkoušek, obsahujících 10 mM KH₂PO₄,

100 mM KCl, pH 7,4, teplota místnosti.

• [³H]-flumazenil 18 nM pro α1β3γ2, 18 nM pro buňky α2β3γ2, 10 nM pro buňky α3β3γ2 a 10 nM pro buňky α5β3γ2 v pufru k provádění zkoušek.

• Flunitrazepam 100 μΜ v pufru k provádění zkoušek.

Φ · • 9 ···« · · • Buňky, uvedené do suspenze v pufru k provádění zkoušek (1 plotna na 10 ml).

Izolace buněk

Z buněk se odstraní supernatant. Přidá se přibližně 20 ml PBS. Buňky se oddělí od podkladu a vloží se do zkumavky pro odstředivku s objemem 50 ml. Postup se opakuje s dalšími 10 ml PBS, aby bylo možno zajistit oddělení co největšího počtu buněk. Buňky se odstředí 20 minut při 3000 otáčkách za minutu a popřípadě se zmrazí. Usazenina se znovu uvede do suspenze v 10 ml pufru na 10 plotnu s rozměrem 25 x 25 cm.

Provedení zkoušky

Zkoušku je možno uskutečnit na plotnách s 96 hlubokými vyhloubeními nebo ve zkumavkách. Zkumavka obsahuje • 300 μΐ pufru pro provádění zkoušek.

• 50 μΐ [³H]-flumazenilu v konečné koncentraci 1,8 nM pro α1β3γ2, 1,8 nM pro buňky α2β3γ2, 1,0 nM pro buňky α3β3γ2 a 1,0 nM pro buňky α5β3γ2.

• 50 μΐ pufru nebo rozpouštědla (například 10% DMSO) v případě, že sloučeniny jsou rozpuštěny v 10% DMSO. Zkoumaná látka nebo flunitrazepam (ke stanovení nespecifické vazby), 10 μΜ konečné koncentrace.

• 100 μΐ buněk.

Zkoušky se inkubují 1 hodinu při 40 °C a pak se zfiltrují při použití přístroje Tomtec nebo Brandel na filtrech GF/B, načež se promyjí 3 x 3 ml ledově chladného pufru k provádění zkoušek. Filtry se suší a radioaktivita • · • · 0 · · · • 0 0 · · 0 0 0 0 ·· 00 0 000 9 9 9

4r-j 0 0 000 9 009 09 / 99990999

0000 00 000 00 se stanoví pomocí kapalinové scintilace. Očekávané hodnoty pro celkovou vazbu jsou 3000 až 4000 celkem a méně než 200 dpm pro nespecifickou vazbu při použití scintilačního počítače s kapalinovou scintilací nebo 1500 až 2000 dpm celkem a méně než 200 dpm pro nespecifickou vazbu v případě použití pevného scintilačního materiálu. Parametry pro vazbu se stanoví analýzou regresí pro nelineární nejmenší čtverce, čímž je možno vypočítat pro každou zkoumanou látku inhibiční konstantu Ki.

Sloučeniny z následujících příkladů byly podrobeny zkouškám, které byly svrchu popsány a bylo prokázáno, že jejich hodnota Ki pro náhradu [³H]-flumazenilu z podjednotek cc2 a/nebo cc3 a/nebo a5 lidského receptorů GABA_aje 100 nM nebo nižší.

Příklad 1

2' -fluor-5'-(imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril

Směs 66 g, 300 mmol 2-brom-l-fluor-4-nitrobenzenu (připraveného podle publikace Groweiss, Org. Proč. Res.

Dev., 2000, 4(1), 30-33, 58,9 g, 600 mmol octanu draselného, 83,8, 330 mmol bis(pinacolat) diboranu a 7,35 g, mmol adičního produktu dichlor[1,1'-bis(difenylfosfin) ferrocen]-palladium(II)dichlormethanu v 900 ml 1,4-dioxanu s obsahem 18 ml dimethylsulfoxidu se zbaví plynů probubláváním dusíkem celkem 1 hodinu, pak se směs 14 hodin zahřívá na 90 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Odparek se 10 minut míchá s jedním litrem 2N hydroxidu sodného a pak se směs zfiltruje. Filtrát se extrahuje 2x750 ml diethyletheru a organické podíly se odloží. Vodná směs se zchladí na 0 °C, načež se v

9 9 » • · · • · · · · · průběhu 15 minut po kapkách přidává přibližně 175 ml 36% kyseliny chlorovodíkové až do dosažení pH 5. Výsledná sraženina se nechá stát 2 hodiny při 0 °C, pak se zfiltruje a promyje se ledově chladnou vodou. Vznikne pískově zbarvená pevná látka, která se suší ve vakuu při tlaku 40 kPa v přítomností oxidu fosforečného, čímž se ve výtěžku 95 % získá 76,1 g 2-(2-fluor-5-nitrofenyl)-4,4,5,5tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolanu. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 1,38 (12H, s), 7,17 (1H, dd, J9 a 9), 8,32 (1H, ddd, J 9, 5 a 3) , 8,64 (1H, dd, J 5 a 3) .

Směs 34,6 g, 190 mmol 2-brombenzonitrilu, 76,1 g, 285 mmol 2 -(2 - fluor-5-nitrofenyl)-4,4,5,5 -tetramethyl[1,3,2]dioxaborolanu a 36,4 g, 627 mmol fluoridu draselného v 600 ml tetrahydrofuranu se zbaví plynů probubláváním dusíku po dobu 3 0 minut a pak se přidá 1,74 g, 1,9 mmol tris (dibenzylidenaceton) dipalladia (0) a pak ještě 38 ml 0,1 M roztoku tri-terc.butylfosfinu v 1,4-dioxanu (3,8 mmol) a reakční směs se 3 0 minut míchá při teplotě místnosti a pak se na jednu hodinu zahřeje na 50 °C k ukončeni vazby. Pak se reakční směs zředí 3 litry vody a míchá se 90 minut při teplotě místnosti. Výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a pak isohexanem, načež se suší ve vakuu v přítomnosti oxidu fosforečného, čímž se ve výtěžku 100 % získá 46 g, 2 ' - fluor-5 ' -nitrobif enyl-2-karbonitrilu jako béžová pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 7,37-7,42 (1H, m) ,

7,53 (1H, d, J8), 7,59 (1H, td, J8 a 1) , 7,75 (1H, td, J 8 a 1), 7,83 (1H, dd, J 8 a 1), 8,35-8,39 (2H, m) .

K suspenzi 24,2 g 100 mmol 2 '-fluor-5 '-nitrobifenyl-2 -karbonitrilu ve 150 ml ethanolu a 150 ml tetrahydrofuranu, zchlazené na 0 °C se přidá 67,7 g, 300 mmol dihydrátu chloridu cínatého a směs se 12 hodin míchá při teplotě • · • ·

místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a k odparku se přidá 750 ml ledově chladného 2N hydroxidu sodného. Výsledná suspenze se míchá 60 minut a pak se extrahuje 2x400 ml dichlormethanu. Organické podíly se spojí, promyjí se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na červenou pevnou látku. Krystalizaci z toluenu se získá ve výtěžku 75 % celkem 16 g 5'-amino-2'-fluorbifenyl-2-karbonitrilu jako krémově zbarvená pevná látka.

δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 3,65 (2H, br) , 6,67-6,73 (2H, m) , 7,00 (1H, t, J 9), 7,44-7,49 (2H, m), 7,64 (1H, td, J 9 a 2),

7,75 (1H, dd, J 8 a 2), m/z (ES⁺) 213 (M⁺+H) .

K roztoku 7,85 g, 37 mmol 5'-amino-2'-fluorbifenyl-2 -karbonitrilu ve 25 ml 1,4-dioxanu se přidá 125 ml 48% kyseliny bromovodíkové a výsledná suspenze se míchá a současně chladí na vnitřní teplotu 3 °C. Pak se po kapkách v průběhu 20 minut přidá 5 ml roztoku dusitanu sodného ve vodě, přičemž vnitřní teplota se udržuje pod 5 °C. Směs se ještě 2 hodiny míchá při téže teplotě a pak se vlije do roztoku 6,37 g, 44 mmol čerstvě připraveného bromidu mědného v 50 ml 48% kyseliny bromovodíkové, zchlazeného na 5 °C. Výsledná purpurově zbarvená reakční směs se ještě 10 minut míchá při 5 °C a pak se 20 minut zahřívá na 50 °C. Pak se reakční směs zředí 500 ml ledově chladné vody a extrahuje se 2x250 ml ethylacetátu. Organické podíly se spojí, promyjí se 5% vodným roztokem siřičitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a absorbují na oxid křemičitý. Produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, k eluci se užije isohexan s obsahem 1 % methanolu v gradientu 2 až 10 % ethylacetátu, čímž se získá • · • · bezbarvý olej, který stáním krystalizuje, čímž se ve výtěžku 64 % získá 6,5 g 5'-brom-2'-fluorbifenyl-2-karbonitrilu. 5_H (400 MHz, CDC1₃) 7,09-7,14 (1H, m) , 7,457,57 (4H, m) , 7,66 (1H, td, J8 a 2), 7,77 (1H, dd, J8 a 2).

Směs 1,1 g, 4 mmol 5'-brom-2'-fluorbifenyl-2 -karbonitrilu, 1,18 g, 12 mmol octanu draselného a 1,17 g, 4,6 mmol bis (pinakolat) diboranu se rozpustí v 15 ml

1,4-dioxanu s obsahem 1 % objemové dimethylsulfoxidu a roztok se zbaví plynů probubláváním dusíku po dobu 5 minut. Pak se přidá 98 mg, 0,12 mmol adičního produktu dichlor[1,1'-bis (difenylfosfin)ferrocen]palladium(11)dichlormethanu a směs se 16 hodin zahřívá na 90 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs dělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a adsorbuje na oxid křemičitý. Pak se produkt čistí chromatografií na oxidu křemičitém při použití isohexanu a gradientu ethylacetátu 2 až 10 %, čímž se získá bezbarvý olej, který stáním krystalizuje, čímž se ve výtěžku 100 % získá 1,3 g 2'-fluor-5'-(4,4,5,5tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl)bifenyl-2-karbonitrilu ve formě bílé pevné látky. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 1,34 (12,H,

s) , 7,21 (1H, dd, J10 a 8), 7,45-7,52 (2H, m) , 7,65 (1H, td, J8 a 2), 7,74-7,78 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J8 a 2), 7,88 (1H, ddd, J 8, 5 a 2) .

Roztok 0,5 g, 5,26 mmol 2-aminopyrimidinu, 2,07 g,

10,5 mmol bromacetaldehyddiethylacetalu a 0,5 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové v 5 ml ethanolu se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zchladí a adsorbuje na silikagel. Produkt se čistí rychlou chromatografií při eluci dichlormathanem s obsahem 1 % koncentrovaného • ·

«·

amoniaku v gradientu methanolu 1 až 3 %, čímž se získá pevná látka, která se rozetře s 5% diethyletherem v isohexanu, čímž se ve výtěžku 82 % získá 0,51 g imidazo[1,2-a]pyrimidinu ve formě špinavě bílé pevné látky. δ_Η (400 MHz, CDCls) 6,92 (1H, dd, J7 a 4), 7,59 (1H, d,

JI), 7,84 (1H, d, JI), 8,49 (1H, dd, J 7 a 2), 8,58 (1H, dd, J 7 a 2) .

0,20 g, 1,68 mmol imidazo[1,2-a]pyrimidinu a 207 mg, 2,52 mmol octanu sodného se rozpustí ve 2 ml methanolu, předem nasyceného bromidem draselným, směs se zchladí na -10 °C a pak se v průběhu 5 minut po kapkách přidá 2 69 mg, 1,68 mmol bromu. Po skončeném přidávání se přidají ještě 2 ml 1M roztoku siřičitanu sodného a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. K odparku se přidá 15 ml vody a 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 2x50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří na špinavě bílou pevnou látku. Tato pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu při použití dichlormethanu a 1 % koncentrovaného amoniaku v gradientu 1 až 2 % methanolu, čímž se ve výtěžku 87 % získá 0,29 g 3-bromimidazo [1,2-a] pyrimidinu jako bílá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDCl₃) , 7,02 (1H, dd, J7 a 4), 7,83 (1H, s), 8,43 (1H, dd, J7 a 2), 8,59 (1H, dd, J7 a 2).

198 mg, 1,00 mmol 3-bromimidazo[1,2-a]pyrimidinu,

425 mg, 2,00 mmol fosforečnanu draselného a 581 mg,

1,80 mmol 3'- (4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dixaborolan-2-yl) bif enyl-2-karbonitrilu v 3 ml N, N-dimethylacetamidu se zbaví plynu probubláváním dusíku 15 minut. Pak se přidá 58 mg, 0,05 mmol tetrakis (trif enylfosfin) palladia a směs se 18 hodin zahřívá na 80 °C. Pak se směs nechá zchladnout na ♦ · • · · · · · ···· * · · · · 4 9494 944 • · · 9 9 9 4 4 9

4944 49 494 44 9 teplotu místnosti, zředí se 50 ml vody a 20 ml nasyceného roztokuhydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje 2x75 ml ethylacetátu. Organické frakce se spojí, promyjí se 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří na černý olej. Tento olej se čistí chromatografií na silikagelu, k eluci se užije dichlormethan s obsahem 1 % koncentrovaného amoniaku v gradientu 1 až 3 % methanolu. Získaná pevná látka se rozetře s diethyletherem, čímž se získá 2'-fluor-5'-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl- 2-karbonitrilu

j ako	špinavě	bílý prášek.	δ_Η (360 MHz,	, CDC1₃) 6,96	(IH, dd,
J7 a	4), 7,41	(IH, t, J9) ,	7,55 (IH,	td, J8 a 1),	7,59-7,65
(3H,	m) , 7,71	(IH, td, J8	a 1), 7,84	(IH, dd, J8 a	1), 7,92
(IH,	s), 8,61	(IH, dd, J7	a 2), 8,86	(IH, d, J7 a	2) m/z

(ES⁺) 315 (M⁺+H) .

Preparativní příklad A

7-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin a 5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin

1,62 g, 30 mmol methoxidu sodíku se přidá k míchanému roztoku 2,64 g, 20 mmol 2-aminoimidazolu ve formě hemisulfátu a 2 ml 1,l-dimethoxy-3-butanonu ve 25 ml ethanolu. Směs se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a adsorbuje se na oxid křemičitý. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu při eluci dichlormethanem s 1 % koncentrovaného amoniaku v gradientu 1 až 4 % methanolu, čímž se v poměru 95:5 získá směs 7-methylimidazo[1,2-a] pyrimidinu a

5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidinu, celkem se ve výtěžku 64 % získá 1,68 g směsi ve formě bílé krystalické pevné látky. δ_Η (400 MHz, CDC1₃, 7-methylisomer) 2,64 (3H, s) , 6,74 (IH, ·*

• · · * · · · • · ··· ·» ♦ d, J7), 7,45 (1H, d, JI), 7,73 (1H, d, JI), 8,29 (1H, d,

J7) .

Preparativní příklad B

3-brom-7- (1,1-dimethoxyethyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin

17,03 g, 120,0 mmol etherátu fluoridu boritého se v průběhu 15 minut po kapkách přidá k roztoku 14,82 g,

100,0 mmol triethylorthomravenčanu v 50 ml dichlormethanu, zchlazenému na -40 °C. Směs se 10 minut míchá a pak se roztok přenese do lázně s vodou a ledem a míchá se ještě 20 minut při teplotě 0 °C. Pak se směs zchladí na -78 °C a přidá se 6,61 g, 50,0 mmol 3,3-dimethoxy-2-butanonu a pak ještě v průběhu 15 minut po kapkách 19,3 9 g, 150,0 mmol Ν,Ν-diisopropylethylaminu. Směs se ještě 1 hodinu míchá a pak se vlije za energického míchání do směsi 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, promyje se 2x500 ml ledově chladného 1M roztoku kyseliny sírové a 2x500 ml ledově chladné vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří, čímž se ve výtěžku 100 % získá 11,72 g 1, l-diethoxy-4,4-dimethoxypentan-3-on jako oranžový olej.

1, l-diethoxy-4,4-dimethoxypentan-3-on z předchozího stupně se kondenzuje s 1-aminoimidazolhemisulfátem z příkladu A, čímž se ve výtěžku 64 % získá 6,61 g 7-(1,1-dimethoxyethyl) imidazo [1,2-a] pyrimidinu ve formě bílé pevné látky. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) , 1,70 (3H, s) , 3,28 (6H, s), 7,30 (1H, d, J7), 7,55 (1H, d, JI), 7,84 (1H, d, JI),

8,43 (1H, d, J7).

207 mg, 1,0 mmol 7-(1,1-dimethoxyethyl) imidazo54 «·· ·· · • · · ·

[1,2-a]pyrimidinu se podrobí bromaci způsobem podle příkladu 1, čímž se ve výtěžku 69 % získá 197 mg 3-brom-7-(1,1-dimethoxyethyl) imidazo [1,2-a] pyrimidinu jako bílá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 1,70 (3H, s) , 3,28 (6H, s), 7,43 (ÍH, d, J7), 7,82 (ÍH, s) , 8,39 (ÍH, d, J7) .

Preparativní příklad C

Kyselina 2'-kyano-2-fluorbifenyl-3-boritá

Směs 5,1 g, 28 mmol 2-brombenzonitrilu, 4,9 g, 35 mmol kyseliny 2-fluorbenzenborité a 5,37 g, 92 mmol fluoridu draselného v 50 ml tetrahydrofuranu se zbaví plynů probubláváním dusíkem celkem 10 minut. Pak se ke směsi přidá 510 mg, 0,56 mmol tris(dibenzylidenaceton) dipaladia(O) a pak ještě 5,6 ml 0,2M roztoku tri-terč.butylfosfinu v 1,4-dioxanu (1,12 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se zahřeje na 30 minut na 50 °C k spotřebování zbývajícího výchozího materiálu a pak se zchladí na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje 50 ml tetrahydrofuranu. Filtrát se odpaří do sucha a odparek se dělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a adsorbuje na oxid křemičitý. Produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém při použití isohexanu na gradientu 5 až 10 % ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 100 % získá 5,5 g 2fluorbif enyl-2-karbonitrilu ve formě bledě žluté pevné látky. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 7,19-7,29 (2H, m) , 7,40-7,52 (4H, m) , 7,65 (ÍH, ddd, J8,8 a 1), 7,79 (ÍH, dd,

J8 a 1).

«· ·· ·· · «· · • · · · · ··* · » φ • * 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 ·· ♦ * · 9 9 999 9 • 99 «·· 9 9 9

9·99 ·· ««· ·· ·

Roztok 11,7 ml 2,5M n-butyllithia v hexanech (29,1 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu se zchladí na -78 °C, přidá se 5,16 ml 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu a směs se míchá 15 minut při teplotě -78 °C. Pak se k reakční směsi přidá roztok 5,50 g 2'-fluorbifenyl-2-karbonitrilu v 15 ml tetrahydrofuranu, zchlazený na 0 °C, po kapkách a v průběhu 10 minut. Výsledná směs se míchá ještě 2 hodiny při -78 °C a pak se po kapkách v průběhu 5 minut přidá 6,30 ml trimethylboritanu. Reakční směs se ještě 10 minut míchá při -78 °C a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Přidá se 5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří do sucha. Odparek se 30 minut míchá s 95 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a pak se směs extrahuje 2x100 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, extrahují 100 ml 2N hydroxidu sodného a odloží. Vodná vrstva se zchladí na 0 °C a okyselí na pH 6 kyselinou chlorovodíkovou s koncentrací 36 %. Směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, výsledný pevný podíl se odfiltruje a osuší. Krystalizaci ze směsi diethyletheru a isohexanu se ve výtěžku 67 % získá 4,50 g kyseliny 2'-kyano-2-fluorbifenyl-3-borité jako žlutá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 5,23 (1H, s) , 5,25 (1H, s) , 7,33 (1H, m) , 7,42-7,56 (3H, m) ,

7,65 (1H, m) , 7,77 (1H, m) , 7,93 (1H, m) .

Preparativní příklad D

3-brom-7-(1-methyl-l-triethylsilanyloxyethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin

4,85 ml, 21,5 mmol triethylsilyltrifluormethansulfonátu se v průběhu 15 minut po kapkách přidá k roztoku 5,0 g, 19,5 mmol 2-(3-bromimidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)propan-2-olu a 4,76 ml, 27,5 mmol N,N-diisopropylethylaminu ve 150 ml dichlormethanu, zchlazenému na -50 °C. Směs

se míchá ještě 20 minut při teplotě -50 °C a pak se v průběhu 10 hodin nechá zteplat na teplotu místnosti.

Reakční směs se pak zředí 100 ml dichlormethanu, promyje se 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Výsledný červený olej se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, k elucí se užije dichlormethan v gradientu 0 až 3 % methanolu, čímž se ve výtěžku 86 % získá 6,21 g 3-brom-7- (1-methyl-1-triethylsilanyloxyethyl) imidazo[1,2-a]pyrimidinu ve formě bleděžlutého oleje, který stáním krystalizuje. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 0,64 (6H, q, J8) , 0,97 (9H, t, J8) , 7,50 (1H, d, J7) , 7,72 (1H, s) , 8,35 (1H, d,

J7) , 10,36 (1H, d, J7) , m/z (ES⁺) 358 (M⁺+H) .

Příklad 2

7-(1,1-difluorethyl)-3- [4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin

2-brom-1-fluor-4-nitrobenzen se rozpustí v 75 ml tetrahydrofuranu a 75 ml ethanolu, přidá se dihydrát chloridu cínatého a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří a k odparku se přidá 200 ml ledově chladného 2N hydroxidu sodného. Výsledná suspenze se míchá 30 minut a pak se extrahuje 3x200 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se 200 ml vody a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se získá 7,92 g 3-brom-4 - fluorf enylaminu ve výtěžku 92 % jako žlutý olej. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 3,53 (2H, s) , 6,53-6,57 (1H, m) , 6,83-6,85 (1H, m) , 6,90 (1H, dd, J9 a 9) .

Směs 7,92 g, 41,7 mmol 3-brom-4-fluorfenylaminu,

6,74 g, 45,9 mmol diethyl(3-pyridyl)boranu, 0,96 g,

0,83 mmol tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a 17,26 g,

125 mmol uhličitanu draselného ve 30 ml 1,2-dimethoxyethanu a 15 ml vody se 20 hodin zahřívá na 80 °C. Po zchlazeni na teplotu místnosti se reakční směs dělí mezi 500 ml ethylacetátu a 500 ml vody. Organická fáze se promyje 400 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při eluci dichlormethanem v gradientu 0 až 20 % ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 46 % získá 3,64 4-fluor-3-(pyridin-3 -yl)fenylaminu ve formě bezbarvého oleje, který stáním ztuhne na bílou pevnou látku. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 3,65 (2H,

s), 6,65-6,72 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9 a 9), 7,33-7,37 (1H, m) , 7,84-7,86 (1H, m) , 8,58 (1H, d, J4) , 8,76 (1H, m) .

K teplému roztoku 3,64 g, 19,3 mmol 4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenylaminu v 10 ml 1,4-dioxanu se přidá 100 ml 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové. Výsledná suspenze se zchladí na 0 °C a pak se v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 1,53 g, 22,2 mmol dusitanu sodného ve 4 ml vody. Směs se 2 hodiny míchá při 0 °C, načež se k reakční směsi přidá roztok 8,31, 57,9 mmol bromidu měďného ve 30 ml 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové, zchlazený na 0 °C, reakční směs se ještě 10 minut míchá při teplotě 0 °C a pak se 20 minut zahřívá na 50 °C. Pak se reakční směs znovu zchladí na teplotu místnosti, vlije se do 500 ml ledově chladného koncentrovaného amoniaku a produkt se extrahuje 500 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 300 ml vody a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu na tmavý olej. Tento olej se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití isohexanu v

*· * « ♦ · ♦ • · · « φ φφφ • φ φ ·» φ gradientu 10 až 3 0 % ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 64 % získá 3,1 g 3-(5-brom-2-fluorfenyl) pyridinu jako bílá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 7,09 (1H, dd, J9 a 1) , 7,37-7,40 (1H, m) , 7,46-7,51 (1H, m) , 7,56-7,59 (1H, m) , 7,83-7,86 (1H, m) , 8,63-8,65 (1H, m) , 8,77-8,79 (1H, m) .

3,1 g, 12,3 mmol 3-(5-brom-2 - f luorf enyl) pyridinu,

3,62 g, 3 6,9 mmol octanu draselného a 3,7 5 g, 14,8 mmol bis(pinakolat)diboranu se rozpustí ve 40 ml 1,4-dioxanu a 0,8 ml dimethylsulf oxidu a směs se zbaví plynů probubláváním dusíkem 15 minut. Pak se přidá 300 mg, 0,37 mmol adičního produktu dichlor [1,1'-bis (difenylfosfin) ferrocen] palladium (II) dichlormethanu a směs se 18 hodin zahřívá na 90 °C. Směs se zchladí na teplotu místnosti a dělí se mezi 200 ml diethyletheru a 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se odloží, vodná fáze se upraví na pH 8 přidáním 4N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se 2x500 ml diethyletheru. Organická vrstva se promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a adsorbuje na oxid křemičitý. Produkt se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, k elucí se užije 25% ethylacetát v isohexanu, čímž se ve výtěžku 72 % získá 2,64 g 3 - [2 - f luor-5 - (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] -dioxaborolan-2-yl) fenyl] pyridinu ve formě žlutého oleje, který stáním krystalizuje. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 1,35 (12H, s), 7,20 (1H, dd, J10 a 8), 7,357,39 (1H, m), 7,81-7,91 (3H, m), 8,61 (1H, dd, J5 a 2),

8,82 (1H, s) .

K 2,20 g, 20,0 mmol kyseliny 2,2-dif luorpropionové (připravené podle US 5859051) v roztoku v 15 ml dichlormethanu, zchlazeném na 0 °C se v průběhu 10 minut po kapkách přidá 2,79 g, 22,0 mmol oxalylchloridu. Směs se * 4 4 4 4 4 · 44 4 • · · 4 · 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4444 » 4 4 44 4 4 44 4 4444

5Q 444 · · · 4 4 4 »·♦·»· · · 44· 44 4 míchá ještě 10 minut při 0 °C a pak se nechá přes noc zteplat na teplotu místnosti. Pak se směs zchladí na -10 °C a přidá se kanylou k roztoku 1,59 g, 22,0 mmol ethylvinyletheru a 1,74 g, 22,0 mmol pyridinu v 50 ml dichlormethanu, zchlazenému na -10 °C. Směs se ještě 10 minut míchá při teplotě -10 °C a pak 5 hodin při teplotě místnosti. Hnědý roztok se zředí 30 ml dichormethanu a promyje se 2x50 ml ledově chladného 1M roztoku kyseliny sírové a 2x50 ml ledově chladné vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří, čímž se získá 3,28 g surového l-ethoxy-4,4-difluorpent-l-en-3-onu ve výtěžku 100 % ve formě oranžového oleje. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 1,38 (3H, t,

J7) , 1,71 (3H, t, J19) , 4,05 (2H, q, J7) , 5,94 (1H, dt, J12 a 1), 7,81 (1H, d, J12).

Roztok 3,28 g, 20,0 mmol 1-ethoxy-4,4-difluorpent-1-en-3-onu v 10 ml ethanoíu se v průběhu 10 minut po kapkách přidá k suspenzi 3,96 g, 30,0 mmol 2-aminoimidazolhemisulfátu a 2,16 g 40,0 mmol methoxidu sodíku ve 40 ml ethanoíu, zahřáté na 60 1°C. Směs se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, zchladí se na teplotu místnosti a absorbuje na oxid křemičitý. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu při eluci dichlormethanem s obsahem 1 % koncentrovaného amoniaku v gradientu 1 až 3 % methanolu, čímž se ve výtěžku 49 % získá 1,80 g

7-(1,1-difluorethyl)imidazo[1,2-a] pyrimidinu ve formě špinavě bílé pevné látky. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 2,14 (3H, t,

J19), 7,26 (1H, d, J7), 7,64 (1H, d, JI), 7,92 (1H, d, JI),

8,56 (1H, d, J7).

0,30 g, 1,64 mmol 7-(1,1-difluorethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidinu se podrobí bromaci způsobem podle příkladu 1, čímž se získá ve výtěžku 59 % celkem 0,25 g φ · φ φ • φ φφφ • · φφ φ φφ φ

3-brom-7-(1,1-difluorethyl)imidazo[1,2-a] pyrimidinu ve formě bílé pevné látky. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) , 2,14 (3H, t,

J19), 7,39 (1H, d, J7), 7,90 (1H, s), 8,53 (1H, d, J7).

113 mg, 0,43 mmol 3-brom-7-(1,1-difluorethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidinu se uvede do reakce s 3-[2-fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]pyridinu způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 7-(1,1-difluorethyl)-3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin ve formě bílého prášku. δ_Η (360 MHz, DMSO) 2,11 (3H, t, J7), 7,36 (1H, d, J7), 7,55-7,64 (2H, m), 7,83-7,87 (1H, m), 7,99-8,01 (1H, m), 8,11-8,13 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J5 a 1), 8,91 (1H, s), 9,27 (1H, d, J7).

Příklad 3

2- [3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol

Roztok 10,75 ml, 100 mmol 3-hydroxy-3-methyl-2 -butanonu a 21 ml, 150 mmol triethylaminu ve 125 ml dichlormethanu se smísí s 11,8 ml, 125 mmol anhydridu kyseliny octové, přidá 610 mg, 5 mmol

4-dimethylaminopyridinu a reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 10 ml methanolu a směs se ještě 30 minut míchá a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 300 ml etheru a promyje se 2x300 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 94 % získá 13,5 g 1,1-dimethyl-2-oxopropylesteru kyseliny octové ve formě žluté kapaliny. δ_Η (400 MHz,

CDC1₃) 1,46 (6H, s) , 2,09 (3H, s) , 2,12 (3H, s).

• A

AAA· « A • · • ·· • · · · • · · · ♦ A · • · · • · · *· ····

1,1-dimethyl-2-oxopropylesteru kyseliny octové se převede na 4,4-diethoxy-1,1 -dimethyl-2-oxobutylester kyseliny octové způsobem podle příkladu B a tento ester se kondenzuje s 2-aminoimidazolhemisulfátem stejně jako v příkladu A, čímž se získá 2 - (imidazo[1,2-a] pyrimidin-7 -yl)propan-2-ol jako oranžová pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 1,60 (6H, s) , 5,31 (IH, s) , 7,10 (IH, d, J7), 7,54 (IH, d, JI), 7,72 (IH, d, JI), 8,49 (IH, d, J7).

2-(imidazo [1,2-a] pyrimidin-7-yl) propan-2-ol se podrobí bromaci způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 2 - (3 -bromimidazo [1,2 - a] pyrimidin - 7 - yl) propan-2 - ol j ako špinavě bílá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) , 1,62 (6H,

s) , 4,20 (IH, s), 7,17 (IH, d, J7) , 7,76 (IH, s), 8,40 (IH, d, J7) .

2- (3-bromimidazo [1,2-a] pyrimidin-7-yl) propan-2-ol se uvede do reakce s 3 -[2-fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]pyridinem způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 2- [3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl) fenyl) imidazo [1,2 - a] pyrimidin-7-yl] propan-2 - ol j ako bílá pevná látka. Bishydrochlorid se získá krystalizací ze směsi ethylacetátu a ethanolu. δ_Η (400 MHz, DMSO), 1,56

(6H,	s) , 7,	73	(IH, dd,	Jll a 9)	, 7,81-7,	90 (3H, m)	, 8,09
(IH,	dd, J7	a	2), 8,42	(IH, dd,	J7 a 1),	8,55 (IH,	s) , 8,81
(IH,	dd, J5	a	1), 9,06	(IH, s)	9,39 (IH,	d, J7) .

Příklad 4

3- [4-fluor-3- (pyridin-2-yl) fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin • · ·· • · · « ♦ · · • · · • · · «· ·«·· ·* ·

19 • · · 1

9 9·11

9 9

Ke směsi 500 mg, 3,1 mmol 2-amino-4-(trifluormethyl) pyrimidinu, připravenému podle publikace Zanatta a další,

J. Heterocyclic Chem., 1997, 34(2), 509-513 a 1,38 ml, 9,2 mmol bromacetaldehyddiethylacetalu v 10 ml ethanolu se přidá 0,5 ml 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové a směs se 12 hodin zahřívá na 70 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a absorbuje se na oxid křemičitý. Produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije dichlormethan s obsahem 1 % koncentrovaného amoniaku v gradientu 1 až 5 % methanolu, čímž se ve výtěžku 87 % získá 500 mg

7-trif luormethylimidazo [1,2-a] pyrimidinu jako krémově zbarvená pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 7,22 (1H, d, J7),

7,74 (1H, d, JI), 8,03 (1H, d, JI), 8,67 (1H, d, J7) .

0,20 g, 1,07 mmol 7-trifluormethylimidazo [1,2a]pyrimidinu se podrobí bromaci způsobem podle příkladu 1, čímž se ve výtěžku 98 % získá 0,28 g

3-brom-7-trif luormethylimidazo [1,2-a] pyrimidinu jako bílá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 7,35 (1H, d, J7), 8,02 (1H, s), 8,62 (1H, d, J7).

K roztoku 1,0 g, 3,78 mmol 3-brom-7-trifluormethylimidazo [1 , 2 -a] pyrimidinu ve 20 ml tetrahydrofuranu, zchlazenému na -78 °C se přidá 2,08 ml, 4,16 mmol 2M roztoku isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Směs se 5 minut míchá, přidá se 1,2 ml, 4,4 02 mmol chloridu tributylcínu, reakční směs se míchá 10 minut při -78 °C a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti, čímž se získá přibližně 0,15 M roztok 3-tributylstannyl-7-trifluormethylimidazo [1, 2-a] pyrimidinu v tetrahydrofuranu. m/z (ES⁺) 474, 476, 478 (M⁺+H).

#· ·· • · · 9 9

9 • *

K 73 ml, 9,44 mmol 0,13M roztoku 3 -tributylstannyl- 7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidinu v tetrahydrofuranu se přidá 4,20 g, 19 mmol 5-brom-2-fluornitrobenzenu a pak ještě 0,62 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0). Výsledná směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu, k eluci se užije 30% ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 3-(4-fluor-3-nitrofenyl)-7trif luormethylimidazo [1,2-a] pyrimidin. δ_Η (400 MHz, DMSO)

7,59	(IH,	d, J7) , 7,83	(IH,	dd, Jll	a 9) , 8,18	(IH,	m) ,
8,36	(IH,	s), 8,53 (IH,	dd,	J 7 a 2)	, 9,36 (IH,	d,	J7), m/z
(ES⁺)	327	(M⁺+H).

K suspenzi 0,819 g, 2,51 mmol 3-(4-fluor-3-nitrofenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidinu v 10 ml ethanolu se přidá 2,0 g bezvodého chloridu cínatého, směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá 40 ml 30% hydroxidu amonného. Směs se ještě 10 minut míchá a pak se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá ethanol, načež se směs opět odpaří za sníženého tlaku k odstranění zbytku vody. Odparek se pak vaří s 10% methanolem v dichlormethanu a nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu, k odparku se přidá horký roztok 50% toluenu v ethylacetátu a nerozpustný materiál se opět odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se nechá krystalizovat z horkého toluenu, čímž se získá výsledný 2-fluor-5-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidln-3-yl)fenylamin. δ_Η (400 MHz, DMSO) 5,42 (2H, br) , 6,87 (IH, m) , 7,07 (IH, dd, J 9 a 2), 7,20 (IH, dd, J12 a 8), 7,50 (IH, d, J7), 8,13 (IH, s), 9,18 (IH, d, J7) , m/z (ES⁺) 297 (M⁺+H) .

0* 00 00 0 00 0 0 ·· 0 0 · · · 0 0 0 ·· 0 00 0 0000 0 0 0 0 0 0 0 «· 00000 «00 00* 000

0000 00 000 00 0

Ke směsi 0,285 g bromidu mědnatého ve 4 ml bezvodého acetonitrilu, zchlazené na 4 °C se přidá 0,20 ml terč.butylnitritu a pak roztok 0,297 g, 1 mmol 2-fluor-5- (7-trif luormethylimidazo- [1,2-a] pyrimidin-3-yl) fenylaminu v 8 ml acetonitrilu po kapkách v průběhu 5 minut. Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se čistí chromatografií na silikagelu, užije se 10% ethylacetát v dichlormethanu, čímž se získá 3-(3-brom-4-f luorfenyl) -7-trifluormethylimidazo [1,2-a] pyrimidin. m/z (ES⁺) 360, 362 (M⁺+H) .

K roztoku 0,190 g, 0,528 mmol 3- (3-brom-4-fluorfenyl)-7-trif luormethylimidazo [1,2-a] pyrimidinu v 5 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,265 g 2-tri-n-butylstannylpyridinu a pak ještě 0,187 g adičního produktu dichlor[1,1'-bis (difenylfosfin)ferrocen] palladium(II)dichlormethanu. Směs se zahřívá 9 hodin na 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití 4% methanolu v dichlormethanu. Odparek se pak nanese na silnou kationtoměničovou pryskyřici. Při eluci methanolem se vymyjí nealkalické nečistoty. Další elucí při použití 2M amoniaku v methanolu se získá surový produkt. Tento produkt se dále čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití 4% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, produkt se nechá krystalizovat ze směsi toluenu a isohexanu, čímž se získá výsledný 3 - [4 - f luor-3 - (pyridin-2-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin ve formě žlutých jehliček. δ_Η (400 MHz, DMSO) 7,46 (1H, m) , 7,53 (1H, d, J7), 7,61 (1H, dd, Jll a 9), 7,86-7,91 (2H, m) , 7,95-7,99 (1H, m) , 8,24 (1H, dd, J7 • · • · « · · • ·· · a 2), 8,30 (1H, s) , 8,74-8,76 (1H, m) , 9,27 (1H, d, J 7), m/z (ES⁺) 359 (M⁺+H) .

Příklad 5

3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin

3-(3-brom-4-fluorfenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin a 3-tri-n-butylstannylpyridin se nechá reagovat způsobem podle příkladu 4, čímž se získá výsledný 3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin. δ_Η (400 MHz, DMSO), 7,51 (1H, d, J7),

7,53-7,64 (2H, m) , 7,85-7,89 (1H, m) , 8,03 (1H, dd, J7 a

2), 8,12 (1H, dd, J8 a 2) , 8,34 (1H, s) , 8,66 (1H, dd, J 5 a 2), 8,90 (1H, t, J2), 9,38 (1H, d, J7), m/z (ES⁺) 359 (M⁺+H) .

Příklad 6

3-[4-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin

Roztok 70 mg, 0,19 mmol 3- (3-brom-4-fluorfenyl)-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimídinu a 107 mg, 0,29 mmol 4-(tri-n-butylstannyl) pyridinu v N,N-dimethylacetamidu (3 ml) se zbaví plynů probubláváním dusíkem. Pak se přidá 30 mg, 0,026 mmol tetrakis (trifenylfosfin)paladia(0) a 15 mg, 0,079 mmol jodidu mědhého a směs se 6 hodin zahřívá na 80 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi dichlormethan a vodu, vrstvy se od sebe oddělí a vodná vrstva se zpětně extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí při použití preparativní chromatografie na tenké

vrstvě silikagelu při použití 30% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá žlutá pevná látka. K dalšímu čištění se použije preparativní chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, jako eluční činidlo se užije 2% methanol v dichlormethanu, čímž se získá výsledný 3-[4-fluor-3-(pyridin-4-yl) fenyl]-7-trifluormethylimidazo-[1,2-a]pyrimidin jako krémové zbarvená pevná látka. δ_Η (360 MHz, DMSO) 7,52 (1H, d, J7)

7,63 (1H, dd, J10 a 8), 7,71-7,73 (2H, m) , 7,90 (1H, ddd, J9, 5 a 2), 8,04 (1H, dd, J7 a 2), 8,33 (1H, s), 8,72 (2H, m) , 9,37 (1H, d, J7) m/z (ES⁺) 359 (M⁺+H) .

Alternativní postup

3-brom-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin se nechá reagovat s 4 - [2 - f luor-5 - (4,4,5,5 -tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]pyridinem způsobem podle příkladu 9, čímž se získá 3-[4-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin jako krémově zbarvená pevná látka.

Příklad 7

-[2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin

Směs 12,5 g, 60 mmol 3-brom-2,4-difluorfenylaminu, připraveného podle EP 184384, 10,6 g, 72 mmol diethyl(3pyridyl)boranu a 16,6 g, 120 mmol uhličitanu draselného ve 150 ml tetrahydrofuranu a 50 ml vody se zbaví plynů probubláváním dusíku 15 minut. Ke směsi se přidá 2,1 g,

1,8 mmol tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se vaří 4 dny pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, a většina tetrahydrofuranu se odpaří na • · • · • · · • ···· • · • ·

·· rotačním odparovači. Odparek se zředí 250 ml vody, extrahuje se 300 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a adsorbuje na oxid křemičitý. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu při použití isohexanu s obsahem 1 % triethylaminu v gradientu 10 až 50 % ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 47 % získá 5,8 g 2,4-difluor-3 -(pyridin-3-yl)fenylaminu ve formě krémově zbarvené pevné látky. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 3,69 (2H, br) , 6,72-6,88 (2H, m) , 7,39 (1H, dd, J8 a 5) , 7,80 (1H, d, J8) , 8,62 (1H, dd, J5 a 1) , 8,72 (1H, s) .

2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenylamin se podrobí současně bromaci a deaminaci podle příkladu 2, čímž se získá 3 - (3-brom-2,6-dif luorfenyl) pyridin jako bílá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 6,97 (1H, ddd, J9,9 a 2), 7,407,44 (1H, m) , 7,55-7,60 (1H, m) , 7,77-7,81 (1H, m) , 8,66 (1H, dd, J5 a 2), 8,71 (1H, s) ,

Směs 2,97 g, 11 mmol 3-(3-brom-2,6-difluorfenyl)pyridinu, 2,16 g, 22 mmol octanu draselného a 2,86 g,

12,7 mmol bis (neopentylglykolát) diboranu ve 3 0 ml

1,4-dioxanu se 16 hodin zahřívá na 90 °C. Reakční směs se zchladí, zfiltruje, filtrační koláč se promyje malým množstvím diethyletheru a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi 100 ml diethyletheru a 100 M hydroxidu sodného a organická fáze se odloží. Vodná fáze se promyje diethyletherem a pak se zchladí na lázni s vodou a ledem. Hodnota pH se upraví přibližně na 6 přidáním 36% kyseliny chlorovodíkové a směs se nechá 1 hodinu stát. Výsledná pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 85 % získá 2,2 g kyseliny 2,4-difluor-3-(pyridin-368

• · • · * • ··· • ·

-yl)benzenborité jako šedá pevná látka, m/z (ES⁺) 236 (M⁺+H) .

-brom- 7 - trif luormethyl imidazo [1,2 -a] pyrimidin se nechá reagovat s kyselinou 2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)benzenboritou způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 3 -[2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl] - 7-trifluormethyl imidazo[1,2-a]pyrimidin jako špinavě bílá pevná látka. Bishydrochlorid se získá krystalizací ze směsi ethylacetátu a ehtanolu. δ_Η (400 MHz, DMSO) 7,60-7,65 (2H, m) , 7,90-7,96 (2H, m) , 8,34 (1H, s) , 8,47 (1H, d, J8) , 8,87 (1H, dd, J 5 a 1), 9,08 (1H, s), 9,32 (1H, dd, J7 a 3).

Příklad 8

3- [2,4-difluor-3- (pyridin-2-yl) fenyl] - 7-trif luormethylimidazo [1,2 - a] pyrimidin

Směs 5,2 g, 25 mmol 3-brom-2,4-dif luorf enylaminu,

11,0 g, 30 mmol 2 - tri-n-butylstannylpyridinu, 10,6 g,

250 mmol chloridu lithného a 476 mg, 2,5 mmol jodidu měďného ve 100 ml tetrahydrofuranu se zbaví plynů probubláváním dusíku po dobu 20 minut. Po této době se přidá tetrakis (trif enylfosfin) palladium (0) . Reakční směs se pak vaří 5 dnů pod zpětným chladičem. Směs se zchladí na teplotu místnosti a pak se dělí mezi ethylacetát a 10% hydroxid amonný. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a adsorbuje na oxid křemičitý. Produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém při použití isohexanu s obsahem 0,5 % triethylaminu v gradientu 20 až 50 % ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 11 % získá 550 mg 2,4-difluor-3 -(pyridin-269 • · 9 · · · 9 9« 99999 • · 9 9·· 999

9999 99 999 «9 9

-yl)fenylaminu ve formě hnědého oleje. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) ,

3,65 (2H, br), 6,74-6,84 (2H, m), 7,31 (1H, ddd, J7, 5 a

1) , 7,46-7,51 (1H, m) , 7,78 (1H, ddd, J8, 8 a 2), 8,74-8,77 (1H, m) , m/z (ES⁺) 207 (M⁺+H) .

2,4-difluor-3-(pyridin-2-yl)fenylamin se podrobí bromaci a současně deaminaci způsobem podle příkladu 2, čímž se v poměru 50:50 získá směs 2 -(3-brom-2,6 -difluorfenyl)pyridinu a 2-(2,6-difluorfenyl)pyridinu ve formě bezbarvého oleje, který se užije při následující reakci bez dalšího čištění, m/z (ES⁺) 269/272 a 192 (M⁺+H).

Směs 3 00 mg, 1,1 mmol surového 2-(3-brom-2,6-difluorfenyl)pyridinu, 220 mg, 2,2 mmol octanu draselného a 350 mg, 1,4 mmol bis(pinakolat)diboranu ve 3 ml

1,4-dioxanu se zahřívá 14 hodin na 90 °C. Reakční směs se zchladí, zfiltruje, filtrační koláč se promyje malým množstvím diethyletheru a filtrát se odpaří ve vakuu.

Odparek se míchá 10 minut s 20 ml 2N hydroxidu sodného a pak se směs zfiltruje. Filtrát se promyje 2x20 ml diethyletheru a organická fáze se odloží. Vodná fáze se zchladí v lázni s vodou a ledem, pH se upraví na přibližně 8 přidáním 5N kyseliny chlorovodíkové a pak se směs extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 48 % získá 170 mg 2- [2,6-difluor-3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]pyridinu ve formě slámově zbarvené pevné látky, m/z (ES⁺) 318 (M⁺+H).

3-brom-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin se uvede do reakce s 2 -[2,6-difluor-3-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]pyridinem způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 3- [2,4-difluor-3-(pyridin-2ΊΟ • · · · · · · · · ····· • · · ··· ··· ·· ···· ·· ··· ·· ·

-yl) fenyl] - 7 - trif luormethylimidazo [1,2-a] pyrimidin jako bleděžlutá pevná látka. Bishydrochlorid se získá krystalizaci ze směsi ethylacetátu a ethanolu. δ_Η (360 MHz,

DMSO) 7,55 (IH, dd, J9 a 9), 7,62-7,68 (2H, m), 7,86-7,96 (2H, m) , 8,14 (IH, ddd, J8, 8 a 2), 8,38 (IH, s) , 8,84 (IH, d, J5) , 9,30 (IH, dd, J 7 a 3), m/z (ED⁺) 377 (M⁺+H) .

Příklad 9

3- [3- (4-fluor-3- (pyridin-4-yl) fenyl] imidazo[1,2-a] pyrimidin-7-yl]propan-2ol

K roztoku 6,44 g, 29,3 mmol 2-brom-l-fluor-4-itrobenzenu, 14,0 g, 38,0 mmol 4-tri-n-butylstanylpyridinu, 12,4 g, 293 mmol chloridu lithného a 0,56 g,

2,93 mmol jodidu mědhého ve 40 ml N,N-dimethylacetamidu se přidá 1,69 g, 1,46 mmol tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a reakční směs se 18 hodin zahřívá na 80 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří, odparek se zředí 800 ml dichlormethanu a směs se 3 0 minut energicky míchá a pak se zfiltruje. Organická fáze se promyje 500 ml vody a 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, čímž se získá černý olej. Tento olej se čistí chromatografií na silikagelu při použití isohexanu s obsahem 1 % methanolu a 1 % triethylaminu v gradientu 20 až 50 % ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 88 % získá 5,60 g

4- (2-fluor-5-nitrofenyl)pyridinu jako špinavě bílá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 7,38 (IH, t, J9) , 7,50-7,53 (2H,

m) , 8,30-8,35 (IH, m) , 8,41-8,44 (IH, m) , 8,76-8,78 (2H,m).

K roztoku 1,0 g, 5,58 mmol 4- (2-fluor-5-nitrofenyl)pyridinu ve 30 ml ethanolu a 10 ml ethylacetátu se přidá 52 mg oxidu platičitého a směs se míchá 35 minut v • · • · · · • · atmosféře vodíku při tlaku 0,28 MPa. Reakční směs se pak zfiltruje přes filtrační papír ze skelných vláken a filtrát se odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 100 % získá 862 mg 4-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenylaminu jako bílá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 3,49 (2H, s) , 6,66-6,70 (1H, m) , 6,716,76 (1H, m) , 6,99 (1H, t, J9) , 7,44-7,46 (2H, m) , 8,66 (2H, d, J5).

0,58 g, 3,08 mmol se podrobí bromaci a deaminaci způsobem podle příkladu 2, čímž se ve výtěžku 60 % získá 464 mg 4-(5-brom-2-fluorfenyl)pyridinu jako bílá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 7,38 (1H, t, J9) , 7,59-7,62 (2H,

m), 7,68-7,73 (1H, m), 7,84 (1H, dd, J7 a 3), 8,68 (2H, d,

J5 a 3) .

Směs 3,8 g, 15,1 mmol, 4-(5-brom-4-fluorfenyl)pyridinu, 2,96 g, 3,1 mmol octanu draselného a 4,21 g, 16,6 mmol bis(pinakolát)diboranu v 50 ml 1,4-dioxanu a 1 ml dimethylsulfoxidu se zbaví plynů probubláváním dusíku 1 hodinu. Pak se přidá 370 mg, 0,5 mmol dichlor[1,1'-bis (dif enyl f osf in) f errocen] palladium (II) dichlormethanu jako adičního produktu a směs se zahřívá 18 hodin na 90 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrační koláč se promyje diethyletherem. Filtrát se odpaří do sucha a odparek se míchá 20 minut se 100 ml ledově chladného 2N hydroxidu sodného. Vodná směs se zfiltruje a filtrát se promyje 2x75 ml diethyletheru. Organické fáze se odloží, vodná fáze se zchladí na 0 °C a pH se sníží na 8 přidáním 36% kyseliny chlorovodíkové. Výsledná pevná látka se odfiltruje a rozetře s diethyletherem, čímž se ve výtěžku 46 % získá 1,51 g 4-fluor-3-(pyridin-4-yl)benzenborité kyseliny jako špinavě bílé pevné látky. δ_Η (360 MHz, DMSO) 7,34 (1H, dd, Jll a

8), 7,61 (2H, d, J5) , 7,88-7,92 (1H, m) , 8,05 (1H, dd, J8 a 1) , 8,26 (2H, s) , 8,70 (2H, d, J5) , m/z (ES⁺) 218 (M⁺+H).

Vodný filtrát se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, čímž se ve výtěžku 29 % získá 1,28 g 4- [2-f luor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]pyridinu ve formě tmavě zbarveného oleje, který po několika dnech stáním tuhne. δ_Η (360 MHz, CDCl₃) 1,36 (12H, s) , 7,19 (1H, dd, Jll a 8), 7,50-7,53 (2H, m) , 7,82-7,87 (1H, m) ,

7,93 (1H, dd, J8 a 1) , 8,67 (2H, dd, J4 a 1), m/z (ES⁺) 300 (M⁺+H).

2- (3-bromimidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)propan-2-ol se uvede do reakce s 4-fluor-3-(pyridin-4-yl)benzenboritou kyselinou způsobem podle příkladu 1, čímž se ve výtěžku 58 % získá 240 mg 2-[3-(4-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-olu jako bílé pevné látky. Bishydrochlorid se získá krystalizací z ethylacetátu a ethanolu. δ_Η (360 MHz, DMSO) 1,56 (6H, s) , 7,77 (1H, dd, Jll a 9), 7,85 (1H, d, J7), 7,94-7,98 (1H, m), 8,12-8,15 (3H, m), 8,55 (1H, s), 8,95 (2H, d, J6), 9,38 (1H, d, J7), m/z (ES ⁺ ) 349 (M⁺+H) .

Příklad 10

3- [2-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin

3- brompyridin a kyselina 2-fluorbenzenboritá se uvedou do reakce způsobem podle příkladu 1, čímž se získá

3-(2-fluorfenyl)pyridin jako bleděžlutý olej, který stáním krystalizuje. δ_Η (360 MHz, DMSO) 7,33-7,40 (2H, m) , 7,46• ·

7,55 (2H, m) , 7,61 (ÍH, ddd, J8, 8 a 2), 7,96-8,01 (ÍH, m) , 8,61 (ÍH, dd, J5 a 2), 8,77 (ÍH, s).

3-(2-fluorfenyl)pyridin se nechá reagovat s lithiem a trimethylboritaném způsobem podle příkladu C, čímž se získá kyselina 2 - f luor-3 - (pyridin-3-yl) benzenboritá jako bílá pevná látka, m/z (ES⁺) 218 (M⁺+H) .

- brom- 7 - trif luormethylimidazo [1,2-a] pyrimidin se nechá reagovat s kyselinou 2-fluor-3-(pyridin-3-yl)benzenboritou způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 3- [2-fluor-3- (pyridin-3-yl) fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin jako špinavě bílá pevná látka. Bishydrochlorid se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a ethanolu. δκ (360 MHz, DMSO) 7,62 (2H, dd,

J7 a 7), 7,85-7,96 (3H, m) , 8,36 (ÍH, s) , 8,58 (ÍH, d, J8),

8,86 (ÍH, dd, J5 a 1), 9,14 (1H, s) , 9,33 (ÍH, dd, J7 a 3), m/z (ES⁺) 359 (M⁺+H) .

Příklad 11

2-[3-(2-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a] pyrimidin-7-yl]propan-2-ol

2- (3-bromimidazo [1,2-a] pyrimidin-7-yl) propan-2-ol se uvede do reakce s kyselinou 2-fluor-3-(pyridin-3-yl)benzenboritou způsobem podle přikladu 1, čímž se získá 2-[3-(2-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a] pyrimidin-7-yl]propan-2-ol jako bílá pevná látka. Bishydrochlorid se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a ethanolu. δ_Η (360 MHz, DMSO) 1,56 (6H, s) , 7,65 (ÍH, dd, J8 a 8), 7,79-7,83 (ÍH, m) , 7,85-7,87 (2H, m) , 7,92-7,97 (1H, m) , 8,48 (ÍH, d, J7) , 8,55 (ÍH, s) , 8,83 • · (1H, dd, J5 a 1), 9,10 (1H, s) , 9,29 (1H, dd, J7 a 3) , m/z (ES ⁺ ) 349 (M⁺+H) .

Příklad 12

3- [2-fluor-3- (pyridin-4-yl) fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin

Směs 7,5 g, 3 8,6 mmol 4-brompyridin hydrochloridu a

6,75 g, 48 mmol kyseliny 2-fluorbenzenborité v 80 ml tetrahydrofuranu a 58 ml 2M roztoku uhličitanu sodného se zbaví plynů probubláváním dusíku 20 minut, pak se přidá 1,34 g, 1,2 mmol tetrakis (trifenylfosfin)palladia(0) a reakčni směs se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a dělí se mezi ethylacetát a 10% uhličitan sodný. Organická fáze se promyj e vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a adsorbuje na oxid křemičitý.

Produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém při použití isohexanu s obsahem 0,5 % triethylaminu v gradientu 20 až 40 % ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 94 % získá 6,26 g, 4-(fluorfenyl)pyridinu ve formě žlutého oleje, který stáním krystalizuje. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 7,17-7,22 (1H, m) , 7,26 (1H, ddd, J8,8 a 1), 7,38-7,44 (1H, m) , 7,477,50 (3H, m) , 8,68 (2H, d, J4) , m/z (ES⁺) 174 (M⁺+H) .

-(2-fluorfenyl)pyridin se podrobí lithiaci a reakci s trimethylboritanem způsobem podle příkladu C, čímž se získá kyselina 2-fluor-3-(pyridin-4-yl)benzenboritá jako bílá pevná látka, m/z (ES⁺) 218 (M⁺+H) .

3-brom-7-trif luormethyl imidazo [1,2-a] pyrimidin se uvede do reakce s kyselinou 2-fluor-3-(pyridin-4• ·

-yl)benzenboritou způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 3- [2-fluor-3- (pyridin-4-yl) fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin jako bílá pevná látka. Bishydrochlorid se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a ethanolu. δ_Η(400 MHz, DMSO), 7,64-7,70 (2H, m), 7,95-8,01 (2H, m), 8,37 (1H, s), 8,39 (2H, s), 9,05-9,07 (2H, m), 9,40 (1H, dd, J7 a 3) , m/z (ES⁺) 359 (M⁺+H) .

Příklad 13

2- [3- (2-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl)imídazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol

2-(3-bromimidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)propan-2-ol se nechá reagovat s kyselinou 2-fluor-3-(pyridin-4yl) benzenboritou způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 2 - [3 -(2-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol jako bílá pevná látka. Bishydrochlorid se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a ethanolu. δ_Η (360 MHz, DMSO), 1,56 (6H, s),

7,69	(1H,	dd,	J8	a 8), 7,84-7,92 (2H, m), 7,99-8,04 (1H,
m) ,	8,21	(2H,	d,	J6) 8,53 (1H, s), 8,98 (2H, d, J6), 9,30
(1H,	dd,	J7 a	3)	, m/z (ES⁺) 349 (M⁺+H) .

Příklad 14

3- [2-fluor-3- (pyridin-2-yl) fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin

2-brompyridin a kyselina 2-fluorbenzenboritá se uvedou do reakce způsobem podle příkladu 12, čímž se získá 2-(2fluorfenyl)pyridin jako bleděžlutý olej, který stáním krystalizuje. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 7,13-7,19 (1H, m) , 7,247,28 (2H, m), 7,35-7,41 (1H, m), 7,73-7,81 (2H, m), 7,97 • · • · • · • 4 • · 4 • · · · • 4 4·· • · · ·· · (1H, ddd, J8, 8 a 2), 8,72-8,74 (1H, m) m/z (ES⁺) 174 (M⁺+H).

-(2-fluorfenyl)pyridin se podrobí lithiaci a reakci s trimethylboritanem způsobem podle příkladu C, čímž se získá kyselina 2-fluor-3-(pyridin-2-yl)benzenboritá jako bílá pevná látka, m/z (ES⁺) 218 (M⁺+H) .

-brom-7-trif luormethylimidazo [1,2 -a] pyrimidin se nechá reagovat s kyselinou 2-fluor-3-(pyridin-2) benzenboritou způsobem podle příkladu 1, čímž se získá

3- [2-fluor-3- (pyridin-2-yl) fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin jako bílá pevná látka. Bishydrochlorid se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a ethanolu. δ_Η(360 MHz, DMSO) 7,61-7,71 (3H, m) , 7,87-7,91 (1H, m) , 8,078,11 (2H, m) , 8,20-8,24 (1H, m) , 8,42 (1H, s), 8,87 (1H, dd, J5 a 1) , 9,42 (1H, dd, J7 a 3) , m/z (ES ⁺ ) 359 (M⁺+H) .

Příklad 15

2-[3-(2-fluor-3-(pyridin-2-yl)fenyl) imidazo[1,2-a] pyrimidin-7-yl]propan-2-ol

- (3 -bromimidazo [1,2 - a] pyrimidin- 7 - yl) propan-2 - ol se uvede do reakce s kyselinou 2-fluor-3-(pyridin-2-yl)benzenboritou způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 2-[3-(2-fluor-3-(pyridin-2-yl)fenyl) imidazo[1,2-a] pyrimidin-7-yl]propan-2-ol jako bílá pevná látka. Bishydrochlorid se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a ethanolu. δ_Η (360 MHz, DMSO) 1,57 (6H, s) ,

7,62 (1H, dd, J7 a 5) , 7,64 (1H, s) , 7,80-7,85 (1H, m) ,

7,89 (1H, d, J7) , 8,03 (1H, s) , 8,10-8,19 (2H, m) , 8,62 (1H, s) , 8,83 (1H, d, J5) , 9,35 (1H, dd, J7 a 3) , m/z (ES⁺)

349 (M⁺+H).

• · · ···· ·· « · ··

Příklad 16

3- [4-fluor-3- (pyridin-2-yl) fenyl] imidazo [1,2-a] pyrímidín

K roztoku 500 mg, 2,5 mmol 3-bromimidazo[1,2-a]pyrimidinu ve 20 ml tetrahydrofuranu, zchlazenému na -78 °C se přidá 1,39 ml, 2,78 mmol 2,0M roztoku isopropylmagneziumchloridu v tetrahydrofuranu. Směs se 5 minut míchá, pak se přidá 0,8 ml, 2,90 mmol tri-n-butylcínchloridu a reakční směs se ještě 10 minut míchá při -78 °C, načež se nechá zteplat na teplotu místnosti, čímž se získá roztok

3-tributylstannylimidazo[1,2-a]pyrimidinu v tetrahydrofuranu. m/z (ES⁺) 407, 409, 411 (M⁺+H).

Přidá se 100 mg, 0,4 mmol 2-(5-brom-2-fluorfenyl)pyridinu a 150 mg, 0,13 mmol tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Pak se směs čistí chromatografií na silikagelu při použití dichlormethanu s obsahem 4 % methanolu, produkt se nechá krystalizovat ze směsi toluentu a diethyletheru, čímž se získá 3 -[4-fluor-3-(pyridin-2-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin jako bílá pevná látka. δ_Η(400 MHz, CDC1₃) 8,73-8,75 (1H, m) , 8,68 (1H, dd, J7 a 2), 8,60 (1H, dd, J4 a 2), 8,23 (1H, dd, J7 a 2), 7,49 (1H, s), 7,87-7,90 (1H, m) , 7,79-7,84 (1H, m) , 7,53-7,58 (1H, m) , 7,30-7,38 (2H, m) , 6,94 (1H, dd, J7 a 4), m/z (ES⁺) 291 (M⁺+H) .

Příklad 17

3,2'-difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril • ·

Směs 19,0 g, 137 mmol 2,6-difluorbenzonitrilu a 200 ml ethanolu, předem nasyceného amoniakem se zahřívá na 140 °C v autoklávu celkem 6 hodin za koncového tlaku 1,4 MPa. Směs se nechá zchladnou na teplotu místnosti, odpaří se do· sucha a rozetře s 200 ml vody. Pevný podíl se odfiltruje a suší na vzduchu, čímž se ve výtěžku 97 % získá 18,0 g 2-amino-6-fluorbenzonitrilu jako špinavě bílá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDCI3) 4,53 (3H, s), 6,44-6,52 (2H, m), 7,24-7,30 (lH,m).

18,0 g, 132 mmol 2-amino-6-fluorbenzonitrilu se rozpustí ve 20 ml horkého 1,4-dioxanu, přidá se 200 ml 48% kyseliny bromovodíkové a směs se zchladí na 0 °C, načež se v průběhu 1,5 hodiny po kapkách přidá 10,5 g, 152 mmol dusitanu sodného ve 20 ml vody. Výsledná směs se míchá 1,5 hodiny při 0 °C a pak se vlije do roztoku 56,8 g, 396 mmol bromidu měďného v 50 ml 48% kyseliny bromovodíkové. Roztok se 15 minut míchá při 0 °C a pak se 20 minut zahřívá na 50 °C. Směs se zchladí na teplotu místnosti, zředí se 1200 ml vody a extrahuje 2x400 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyji se 400 ml 10% vodného roztoku amoniaku a 400 ml vody a pak ještě 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na oranžový olej. Tento olej se čistí chromatografií na silikagelu při použití isohexanu a gradientu 2 až 4 % ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 70 % získá 18,5 g 2-brom-6-fluorbenzonitrilu jako bílá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 7,17-7,23 (1H, ddd, J8,8 a 1), 7,44-7,52 (2H, m).

φ · * » • · ♦ ·

Suspenze 2,50 g, 12,5 mmol 2-brom-6-fluorbenzonitrilu, 2,40 g, 41,3 mmol fluoridu draselného a 4,67 g, 17,5 mmol 2-(2-fluor-5-nitrofenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolanu v 50 ml tetrahydrofuranu se zbaví plynů probubláváním dusíku 30 minut. Pak se přidá tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) a 0,2 M, 3,7 ml roztoku tri-terč. butylf osf inu v 1,4-dioxanu a směs se míchá 15 minut pří teplotě místnosti a pak 18 minut při 50 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se výsledná tmavě zbarvená suspenze vlije do 500 ml 0,5M hydroxidu sodného a vzniklá směs se 2 hodiny energicky míchá. Pak se tmavě zbarvená pevná látka odfiltruje, promyje se 100 ml vody a 50 ml isohexanu a nechá se schnout na vzduchu, čímž se ve výtěžku 100 % získá 3,25 g 3,2'-difluor-5'-nitrobifenyl-2-karbonitrilu jako hnědočerná pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDCI3) 7,32-7,44 (3H, m), 7,71-7,77 (1H, m), 8,35-8,41 (2H,

m) .

3,25 g, 12,5 mmol 3,2'-difluor-5' -nitrobifenyl-2-karbonitrilu ve 2 0 ml tetrahydrofuranu a 20 ml ethanolu se zpracovává působením 9,86 g, 43,8 mmol dihydrátu chloridu cínatého a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti.

Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se 2 hodiny míchá se 40 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Výsledná suspenze se zředí 10 0 ml vody a extrahuje 3x2 0 0 ml dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se 200 ml vody, 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se ve výtěžku 100 % získá 2,87 g 5'-amino-3,2'-difluorbifenyl-2 -karbonitrilu jako hnědá pevná látka. δ_Η (360 MHz,

CDC1₃)3,74 (2H, s) , 6,66-6,75 (2H, m) , 7,01 (1H, dd, J9 a

9), 7,19-7,30 (2H, m) , 7,59-7,65 (1H, m) .

• ·

2,87 g, 12,5 mmol 5'-amino-3,2'-difluorbifenyl-2-karbonitrilu se rozpustí ve 4 ml horkého 1,4-dioxanu, přidá se 40 ml 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíková, směs se zchladí na 0 °C a pak se v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 0,86 g, 12,5 mmol dusitanu sodného v

1,5 ml vody. Výsledná směs se míchá 1,5 hodiny při 0 °C a pak se vlije do roztoku 5,38 g, 37,5 mmol bromidu měďného v 10 ml 48% kyseliny bromovodíkové, zchlazeného na 0 °C. Roztok se 15 minut míchá při 0 °C a pak se 20 minut zahřívá na 50 °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, zředí se 500 ml vody a extrahuje 2x300 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se 200 ml 10% vodného roztoku amoniaku,

200 ml vody a 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na černou pevnou látku. Tato látka se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije isohexan s obsahem 0,5 % methanolu v gradientu 2 až 6 % ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 68 % získá 2,48 g,

5'-brom-3,2'-difluorbifenyl-2-karbonitrilu jako žlutá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 7,13 (1H, dd, J9 a 9), 7,27-7,30 (2H, m) , 7,53-7,59 (2H, m) , 7,64-7,69 (1H, m) .

Směs 2,48 g, 8,43 mmol 5'-brom-3,2'-difluorbifenyl-2-karbonitrilu, 2,48 g, 25,3 mmol octanu draselného a 2,48 g, 11,0 mmol bis(nepentylglykolát)diboranu ve 40 ml

1,4-dioxanu s obsahem 0,8 ml dimethylsulfoxidu se zbaví plynů probubláváním dusíku 20 minut. Pak se přidá 200 mg, 0,25 mmol adičního produktu dichlor[1,1'-bis(difenylfosfin)ferrocen]palladium(II)dichlormethanu a reakční směs se 24 hodin zahřívá na 90 °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a dělí mezi 75 ml 2N hydroxidu • · ··

sodného a 100 ml diethyletheru a organické fáze se odloží. Vodný extrakt se okyselí na pH 5 přidáním 3 6% kyseliny chlorovodíkové a pak se extrahuje 2x75 ml diethyletheru. Organický extrakt se promyje 50 ml vody a 75 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 95 % získá

2,5 g 5' -(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-3,2'-difluorbifenyl-2-karbonitrilu ve formě hnědého oleje, který stáním krystalizuje. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 1,03 (6H,

s) , 3,77 (4H, s) , 7,17-7,25 (2H, m) , 7,30 (1H, d, J8), 7,59-7,65 (1H, m) , 7,81-7,91 (2H, m) .

3-brom-7-trifluormethylimidazo[1,2-a] pyrimidin se uvede do reakce s 5' - (5,5-dimethyl-[1,3,2] dioxaborinan-2-yl)-3,2 '-difluorbifenyl-2-karbonitrilem způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 3,2'-difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril jako špinavě bílá pevná látka. δ_Η (360 MHz,

CDC1₃) 7,31 (2H, dd, J7 a 3), 7,43-7,49 (2H, m), 7,64-7,75 (3H, m) , 8,10 (1H, s) , 9,04 (1H, d, J7) , m/z (ES⁺) 401 (M⁺+H).

Příklad 18

6,2' -dif luor-5 ' - (7- trif luormethylimidazo [1,2 - a] pyrimidin -3 -yl)bifenyl-2-karbonitril

Směs 19,0 g, 137 mmol 2,3-difluorbenzonitrilu a 200 ml ethanolu, předem nasyceného plynným amoniakem se 8 hodin zahřívá na 140 °C v autoklávu při konečném tlaku 1,4 MPa. Pak se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří se do sucha. Odparek se rozpustí ve 400 ml vody a roztok se extrahuje 2x300 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, promyjí se 300 ml vody a 250 ml nasyceného vodného roztoku •

9 • · 9

999

9 * 9

chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří. Rozetřením se 150 ml isohexanu se ve výtěžku 50 % získá 9,8 g 2-amino-3-f luorbenzonitrilu jako špinavě bílá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 4,47 (2H, s),

6,65-6,71 (1H, m) , 7,14-7,20 (2H, m) .

9,8 g, 71,9 mmol 2-amíno-3-fluorbenzonitrilu se podrobí bromaci a deaminaci způsobem podle příkladu 17, čímž se získá 2-brom-3-fluorbenzonitril jako bledě hnědá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 7,62-7,68 (1H, m) , 7,747,85 (1H, ddd, J9, 9 a 1) , 7,74-7,85 (1H, ddd, J8, 1 a 1).

2,50 g, 12,5 mmol 2-brom-3 - f luorbenzonitrilu se uvede do reakce s 2-(2-fluor-5-nitrofenyl)-4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2]dioxaborolanem způsobem podle příkladu 17, čímž se získá 6,2 '-difluor-5'-nitrobifenyl-2-karbonitril jako černá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 7,40-7,44 (1H, m) , 7,477,52 (1H, m) , 7,59-7,67 (2H, m) , 8,37-8,44 (2H, m) .

3,25 g, 12,5 mmol 6,2'-difluor-5 '-nitrobifenyl-2 -karbonitrilu se redukuje postupem z příkladu 17, čímž se získá 5 '-amino-6,2 '-dif luorbif enyl - 2-karbonitril jako hnědý olej. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) , 3,74 (2H, s), 6,68 (1H, m) ,

6,73-6,77 (1H, m) , 7,02 (1H, dd, J9 a 9), 7,37-7,49 (2H, m), 7,56-7,65 (1H, m).

'-amino-6,2 '-dif luorbif enyl-2-karbonitril se podrobí bromaci a deaminaci způsobem podle příkladu 17, čímž se získá 5 ' -brom-6,2 ' -diflurbifenyl-2-karbonitril jako bleděhnědá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 7,13 (1H, dd, J a 9) , 7,37-7,49 (2H, dd, J 9, 9 a 1) , 7,57-7,62 (4H, m) .

·· • · • · • · · • · · · ·

5'-brom-6,2'-difluorbifenyl-2-karbonitril se převede na 6,2'-difluor-5'- (4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)bifenyl-2-karbonitril způsobem podle příkladu 1. Získá se hnědý olej, který stáním krystalizuje. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) , 1,34 (12H, s) , 7,21 (1H, dd, J 8 a 2),

7,38-7,51 (2H, m), 7,57-7,59 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J 8 a

2), 7,90-7,94 (1H, m).

3-brom-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin se uvede do reakce s 6,2'-difluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)bifenyl-2-karbonitrilem způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 6,2'-difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril jako špinavě bílá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDCI3) 7,29 (1H, d, J7), 7,44-7,71 (6H, m), 8,11 (1H, s), 9,00 (1H, d, J7) , m/z (ES⁺) 401 (M⁺+H) .

Příklad 19

5,2'-difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril

2-brom-4-fluorbenzonitril se uvede do reakce s 2-(2fluor-5-nitrofenyl)-4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2 ] dioxaborolonem způsobem podle příkladu 17, čímž se získá 5,2'-difluor-5'-nitrobifenyl-2-karbonitril jako černá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 7,25-7,33 (2H, m) , 7,407,44 (1H, m) , 7,86 (1H, dd, J9 a 6), 8,35-8,42 (2H, m) .

5,2'-difluor-5'-nitrobifenyl-2-karbonitril se redukuje způsobem podle příkladu 17, čímž se získá 5'-amino-5,2'difluorbifenyl-2-karbonitril. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 3,68 (2H,

0 • 0

000

s) , 6,67-6,76 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J9 a 9), 7,12-7,27 (2H, m) , 7,78 (1H, dd, J 9 a 6) .

5'-amino-5,2'-difluorbifenyl-2-karbonitril se podrobí bromaci a deaminaci způsobem podle příkladu 17, čímž se získá 5 '-brom-5,2'-difluorbifenyl-2-karbonitril jako bleděhnědá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 7,13 (1H, dd,

J9 a 9), 7,19-7,23 (2H, m) , 7,52-7,60 (2H, m) , 7,81 (1H, dd, J8 a 5) .

'-brom-5,2'-difluorbifenyl-2-karbonitril se převede na 5 ' - (5,5-dimethyl- [1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-5,2'-difluorbifenyl-2-karbonitril způsobem podle příkladu 17. Tímto způsobem vznikne hnědý olej, který stáním krystalizuje. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 1,03 (6H, s) , 3,77 (4H,

s) , 7,15-7,24 (3H, m) , 7,77 (1H, dd, J9 a 6), 7,83 (1H, dd,

J8 a 2), 7,87-7,91 (1H, m).

3-brom-7-trifluormethylimidazo[1,2-a] pyrimidin se uvede do reakce s 5'-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-5,2'-difluorbifenyl-2-karbonitrilem způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 5,2'-difluor-5'-(7trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2 -

-karbonitril jako	špinavě	bílá	pevná látka.	δ_Η (360 MHz,
CDC1₃) 7,25-7,31	(2H, m) ,	7,44-	7,50	(1H, m) ,	7,67 (1H, ddd,
J9, 5 a 2) , 7,67	(1H, s) ,	7,69	(1H,	s), 7,88	(1H, dd, J 9 a
6), 8,11 (1H, s),	9,05 (1H, d,	J7) ,	m/z (ES⁺	) 401 (M⁺+H).

Příklad 20

4,2'-difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril • «

φ φ · • ···· • φ

2- brom-5-fluorbenzonitril se uvede do reakce s 2-(2-fluor-5-nitrofenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolanem způsobem podle příkladu 17, čímž se získá 4,2'-difluor-5'-nitrobifenyl-2-karbonitril jako černá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 7,38-7,56 (4H, m) ,

8,33-8,40 (2H, m).

4,2'-difluor-5'-nitrobifenyl-2-karbonítril se redukuje způsobem podle příkladu 17, čímž se získá 5'-amino-4,2'-difluorbifenyl-2-karbonítril. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 3,66 (2H, s), 6,66-6,70 (IH, m), 6,71-6,74 (IH, m), 7,00 (IH, dd, J 9 a 9), 7,33-7,38 (IH, m) , 7,44-7,49 (IH, m) .

5'-amino-4,2'-difluorbifenyl-2-karbonítril se podrobí bromaci a deaminaci při použití způsobu podle příkladu 17, čímž se získá 5 '-brom-4,2'-difluorbifenyl-2-karbonítril jako bleděhnědá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 7,11 (IH, dd, J9 a 9), 7,37-7,58 (5H, m).

5'-brom-4,2'-difluorbifenyl-2-karbonitril se převede na 5'-(5,5-dimethyl-[1,3,2,] dioxaborinan-2-yl)-4,2 ' difluorbifenyl-2-karbonitríl při použití způsobu podle příkladu 17. Tímto způsobem se získá hnědý olej, který stáním krystalizuje. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 1,03 (6H, s) , 3,76 (4H, s), 7,20 (IH, dd, J10 a 8), 7,33-7,38 (IH, m), 7,447,50 (2H, m) , 7,81 (IH, dd, J8 a 2), 7,85-7,90 (IH, m) .

3- brom-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin se uvede do reakce s 5'- (5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-4,2'-difluorbifenyl-2-karbonitrilem způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 4,2'-difluor-5(7-trifluormethylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2 ·· ··

·· • · ·· ·

-karbonitril jako špinavě bílá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) , 7,29 (1H, d, J7) , 7,42-7,48 (2H, m) , 7,57 (1H, dd, J8 a 3), 7,61-7,66 (3H, m), 8,10 (1H, s) , 9,02 (1H, d, J7) .

m/z (ES⁺) 401 (M⁺+H) .

Příklad 21

7-(1,1-difluorethyl)-3- [4-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin

3-brom-7-(1,1-difluorethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin se převede na 7-(1,1-difluorethyl)-3-tributylstannylimidazo[1,2-a]pyrimidin způsobem podle příkladu 4. m/z (ES⁺) 470, 472, 474 (M⁺+H).

7- (1,1-difluorethyl)-3-tributylstannylimidazo [1,2-a]-pyrimidin se nechá reagovat s 4-(5-brom-2-fluorfenyl)pyridinem způsobem podle příkladu 4, čímž se získá 7-(1,1-difluorethyl)-3-[4-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin jako bílá pevná látka. δ_Η(360 MHz, CDCI3) 2,16 (1H, t, J19), 7,31 (1H, d, J7), 7,43 (1H, dd, J10 a 8), 7,54 (2H, dd, J6 a 1) , 7,57-7,66 (2H,

m), 8,00 (1H, s), 8,67 (1H, d, J7), 8,74 (2H, d, J6). m/z (ES⁺) 355 (M⁺+H) .

Příklad 22

7-(1,1-difluorethyl)-3-[2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin

7-(1,1-difluorethyl)-3-tributylstannylimidazo[1,2-a]pyrimidin se uvede do reakce s 3-(3-brom-2,6-difluorfenyl)pyridinem způsobem podle příkladu 4, čímž se získá 7- (1,1-difluorethyl)-3-[2,4-difluor-3-(pyridin-3• · • · · • ···· ·· ····

-yl) fenyl]imidazo [1,2-a]pyrimidin jako bílá pevná látka. δ_Η(360 MHz, CDC1₃) 2,16 (IH, t, J19) , 7,22-7,78 (IH, m) , 7,31 (IH, d, J7) , 7,59 (IH, ddd, J8, 3 a 1) , 7,52-7,59 (IH, m) , 7,85 (IH, dd, J8 a 1) , 8,03 (IH, s) , 8,39 (IH, dd, J7 a 3) , 8,69 (IH, d, J5 a 3), 8,78 (IH, s) . m/z (ES⁺) 373 (M⁺+H).

Příklad 23

2- [3-(2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl) imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2- ol

Směs 256 mg, 1,0 mmol 2-(3-bromimidazo[1,2-a]pyrimidin-7~yl)propan-2-olu a 353 mg, 1,5 mmol kyseliny 2,4-dif luor-3-(pyridin-3-yl) benzenborité ve 3 ml tetrahydrofuranu a 1,25 ml uhličitanu sodného ve formě 2M roztoku ve vodě (2,5 mmol) se zbaví plynů probubláváním dusíku 10 minut. Pak se přidá 58 mg, 0,05 mmol tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) , a směs se 24 hodin zahřívá na 65 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a dělí se mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a adsorbuje na oxid křemičitý. Pak se tato fáze čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije dichlormethan s obsahem 1 % koncentrovaného amoniaku v gradientu 1 až 5 % methanolu, čímž se získá 2- [3-(2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl) fenyl) imidazo [1,2 - a] pyrimidin-7-yl] propan-2 - ol ve výtěžku 44 % a v množství 200 mg jako bleděžlutý olej, který stáním tuhne. Bishydrochlorid se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a ethanolu. δ_Η (360 MHz, d₆-DMSO)

1,56 (6H, s), 7,62 (IH, t, J9), 7,79-7,84 (IH, m), 7,86 (IH, s) , 7,88 (IH, s) , 8,32 (IH, d, J8) , 8,54 (IH, s) , 8,80 (IH, d, J5), 8,98 (IH, s) , 9,27 (IH, dd, J7 a 3) .

9·99 • 9

Příklad 24

1-[3 -(4 - fluor-3 -(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]ethanon

3-brom-7-(1,1-dimethoxyethyl) imidazo[1,2-a]pyrimidin se uvede do reakce s kyselinou 4-fluor-3-(pyridin-3-yl)benzenboritou způsobem podle příkladu 23, čímž se získá 7-(1,1-dimethoxyethyl)-3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo [1,2-a]pyrimidin jako oranžová pěna. Tato pěna se rozpustí ve 2,5N kyselině chlorovodíkové a roztok se 15 hodin míchá při 50 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs neutralizuje přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného a výsledný pevný podíl se odfiltruje. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethanu a methanolu 1:1 a adsorbuje se na oxid křemičitý. Pak se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije dichlormethan, obsahující 1 % amoniaku a 5 % methanolu, čímž se získá 1-[3 -(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl] ethanon jako žlutá pevná látka. δ_Η (360 MHz, d₆-DMSO) 2,71 (3H, s), 7,54-7,63

(3H,	m) , 7,84-	-7,88	(1H, m) ,	8,01	(1H,	dd, J8 a 2),	8, 10
8,13	(1H, m) ,	8,34	(1H, s) ,	8,66	(1H,	dd, J5 a 2),	8,90
(1H,	s) , 9,24	(1H,	d, J7) .

Příklad 25

3'-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl) imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl] -4,2',6'-trifluorbifenyl-2-karbonitril

Směs 125,5 g, 650 mmol 2,6-difluorbrombenzenu ve 250 ml 98% kyselině sírové se zchladí v lázni s vodou a ledem a pak se přidá 100 ml směsi 98% kyseliny sírové a dýmavé kyseliny dusičné v poměru 1:1 tak rychle, aby • · • · • · • · ·· · vnitřní teplota nepřekročila 35 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlije do ledu. Směs se zředí vodou na konečný objem 5 litrů, výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a pak se suší ve vakuu v přítomnosti oxidu fosforečného, čímž se ve výtěžku 94 % získá 145 g 2-brom-1,3-difluor-4-nitrobenzenu jako krémově zbarvené pevné látky. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 7,10-7,15 (IH, m) , 8,09-8,16 (IH, m) .

Směs 30 g, 130 mmol 2-brom-1,3-difluor-4-nitrobenzenu a 150 ml dihydrátu chloridu cínatého ve 36% kyselině chlorovodíkové se zahřeje na 40 °C. Pak se pomalu přidá 20 ml diethyletheru, aby se všechny složky rozpustily. Pak již reakce rychle probíhá a ether se odpaří v průběhu varu. Po zahřívání 1 hodinu na 60 °C se reakční směs zchladí a pak se vlije do 1,5 litru směsi vody a ledu. Roztok se alkalizuje na pH 13 přidáním 30% vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž vnitřní teplota směsi se udržuje na teplotu nižší než 20 °C. Výsledná šedá suspenze se promyje 2x500 ml chloroformu, organické extrakty se spojí, promyji se vodou, vysuší bezvodým síranem hořečnatým s obsahem 2 g aktivního uhlí k odbarvení, zfiltrují a odpaří do sucha. Rozetřením s isohexanem se ve výtěžku 85 % získá 23 g 3-brom-2,4-difluorfenylaminu jako špinavě bílé pevné látky. δ_Η (360 MHz, CDCI3) 3,51 (2H, br) , 6,65-6,70 (IH, m) , 6,756,80 (IH, m).

2-brom-5-fluorbenzonitril se převede na 5-fluor-2-(4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)benzonitril způsobem podle příkladu 1, čímž se získá slámově zbarvená pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 1,38 (12H, s) , 7,27 (IH, ddd, J8, 8 a 2), 7,39 (IH, dd, J9 a 2) 7,90 (lH,dd,J8 a 6).

• · ·· « • ·

Roztok 5,2 g, 25 mmol 3-brom-2,4-difluorfenylaminu a 7,10 g, 28,8 mmol 5-fluor-2-(4,4,5,5-tetramethyl[1.3.2] dioxaborolan-2-yl)benzonitrilu ve směsi 95 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody se zpracovává působením 4,8 g,

82,5 mmol fluoridu draselného a pak se zbaví plynů probubláváním dusíku 10 minut, načež se přidá 460 mg,

0,5 mmol tris(dibenzylidenaceton)-dipalladia(0) a 2,5 ml, 0,5 mmol 0,2M roztoku triterc . butylf osf inu v 1,4-dioxanu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 50 °C a pak se zchladí na teplotu místnosti. Pak se směs vlije do 750 ml ledově chladného 0,5N hydroxidu sodného, ještě 10 minut se míchá a pak se pevný podíl odfiltruje. Pevný podíl se pak rozetře s vodou a suší, čímž se získá 6,6 g 3'-amino-4,2' ,6'-trifluorbifenyl-2-karbonitrilu ve formě šedého prášku, který se užije bez dalšího čištění. δ_Η (360 MHz, CDC1₃)

3,74 (2H, br), 6,79-6,89 (2H, m), 7,36-7,42 (1H, m), 7,457,51 (2H, m) .

3'-amino-4,2',6'-trifluorbifenyl-2-karbonitril se podrobí bromaci a deaminaci způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 3'-brom-4,2',6'-trifluorbifenyl-2-karbonitril jako oranžová pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 6,97-7,03 (1H,

m) , 7,39-7,54 (3H, m) , 7,62-7,68 (1H, m) .

3'-brom-4,2',6'-trifluorbifenyl-2-karbonitril se nechá reagovat s bis(pinakolát)diboranem způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 3'-(4,4,5,5-tetramethyl[1.3.2] dioxaborolan-2-yl)-4,2',6'-trifluorbifenyl-2 -karbonitril jako špinavě bílá pevná látka, m/z (ES⁺) 360 (M⁺+H).

·· ·· ·· ♦ · · · · · ί ί · · · • · 9 · · * ·· ···· • 9 · • · · • 9 9 9 • · ···· • · · ·· *

2-(3-bromimidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)propan-2-ol se nechá reagovat s 3'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-4,2', 6'-trifluorbifenyl-2-karbonitrilem způsobem podle přikladu 23, čímž se získá 3'-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]-4,2',6'-trífluorbifenyl-2-karbonitril jako špinavě bílá pevná látka. δ_Η (400 MHz, d_s-DMSO) 1,51 (6H, s) , 7,42 (1H, d,

J7), 7,54-7,58 (1H, m), 7,80-7,85 (1H, m), 7,89-7,96 (3H,

m), 8,14 (1H, dd, J9 a 2), 8,78 (1H, dd, J7 a 3).

Přiklad 26

2-[3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-1,2-diol

K roztoku 42 g, 500 mmol methylisopropenylketonu ve 200 ml acetonu, zchlazenému na -10 °C se současně, avšak nezávisle bez předchozího smísení přidá 500 mmol, 61,9 g

27,5 % roztoku peroxidu vodíku ve vodě a 10 ml 4N vodného roztoku hydroxidu sodného po kapkách takovou rychlostí, aby vnitřní teplota směsi nepřekročila -5 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá 12 hodin při -10 °C. Pomocí NMR je možno prokázat, že reakce proběhla přibližně na 50 %, takže je nutno přidat další podíl 61,9 g peroxidu vodíku s koncentrací 27,5 % hmotnostních ve vodě a 10 ml 4N vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá ještě 16 hodin při teplotě -10 °C. Pak se reakční směs neutralizuje přidáním 20 ml 4N kyseliny sírové a pak se směs po kapkách přidá v průběhu 15 minut do baňky, která obsahuje 10 g oxidu manganičitého. Výsledná směs se pak zfiltruje přes filtrační papír ze sklelných mikrovláken (GF/A), aceton se oddestiluje za atmosferického tlaku, čímž se získá surový

1-(2-methyloxiranyl)ethanon jako bezbarvá kapalina, která • · ·· · ·

se užije bez dalšího čištění. δ_Η (360 MHz, d₆-DMSO) 1,36 (3H, s) , 1,97 (3H, s) , 2,91 (1H, d, J5) , 3,12 (1H, d, J5) .

Surový vzorek 1-(2-methyloxiranyl)ethanonu, připravený v předchozím stupni se zředí vodou na 300 ml a přidá se 10 ml 70% kyseliny chloristé. Směs se pak zahřívá 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zchladí na teplotu místnosti. Směs se zfiltruje k odstranění černého pevného podílu a filtrát se neutralizuje přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Vodný filtrát se pak nasytí pevným chloridem sodným, zfiltruje a kontinuálně se extrahuje dichlormethanem celkem 3 dny. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha. Odparek se čistí rychlou chromatografií, jako eluční činidlo se užije izohexan v gradientu 20 až 100 % etheru, čímž se získá ve výtěžku 51 % celkem 30 g 3,4-dihydroxy-3-methylbutan-2-onu jako bleděžlutý olej. δ_Η (360 MHz,

CDC1₃) 1,29 (3H, s) , 2,29 (3H, s) , 2,50 (1H, br) , 3,64 (1H, d, J12), 3,85 (1H, d, J12), 4,15 (1H, br).

Směs 4,13 g, 35 mmol 3,4-dihydroxy-3-methylbutan-2-onu, 25 ml acetonu a 33 mg, 0,18 mmol monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové v 75 ml isohexanu se 10 hodin zahřívá v Dean-Starkově přístroji. Pak se rozpouštědlo odpaří destilací za atmosférického tlaku a odparek se čistí chromatografií na silikagelu. Jako eluční činidlo se užije 50% ether v isohexanu, čímž se ve výtěžku 92 % získá 5,1 g 1-(2,2,4-trimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)ethanonu jako bleděžlutá kapalina. δ_Η (360 MHz, d₆-DMSO) 1,29 (3H, s) ,

1,34 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,69 (1H, d, J9), 4,18 (1H, d, J9) .

• · • · · • · · ·· ···»

1- (2,2,4 -trimethyl - [1,3] dioxolan-4-yl) ethanem, se převede na 3,3-diethoxy-1-(2,2,4-trimethyl - [1,3 ] dioxolan-4 -yl) propan-1-on 'způsobem podle přikladu B, tato látka se pak kondenzuje s 2-aminoimidazolsulfátem způsobem podle příkladu A, čímž se ve výtěžku 96 % získá 7,10 g 7-(2,2,4- trimethyl - [1,3] dioxolan-4 - yl) imidazo [1,2-a] pyrimidinu j ako bleděoranžová pevná .látka. δ_Η (360 MHz, d₆-DMSO) , 1,31 (3H, s) , 1,47 (3H, s), 1,57 (3H, s) , 4,05 (ÍH, d, J9), 4,49 (ÍH, d, J9), 7,27 (ÍH, d, J7), 7,71 (ÍH, d, JI), 7,92 (ÍH, d,

JI) , 8,98 (ÍH, d, J7) .

7-(2,2,4-trimethyl- [1,3] dioxolan-4-yl) imidazo[1,2-a]pyrimidin se podrobí bromaci způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 3-brom-7 -(2,2,4-trimethyl- [1,3]dioxolan-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin jako špinavě bílá pevná látka. δ_Η (400 MHz, d₆-DMSO) 1,31 (3H, s) , 1,47 (3H, s) , 1,57 (3H, s), 4,06 (ÍH, d, J9), 4,47 (ÍH, d, J9), 7,40 (ÍH, d, J7),

7,88 (ÍH, s), 8,81 (ÍH, d, J7).

3-brom-7-(2,2,4-trimethyl-[1,3] dioxolan-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin se nechá reagovat 3 -[2-fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)fenyl]pyridinem způsobem podle příkladu 23, čímž se získá 3 - [4 - fluor-3 - (pyridin-3 - yl) fenyl] - 7 - (2,2,4-trimethyl -[1,3]dioxolan-4-yl)imidazo[1,2-a] pyrimidin jako oranžový

olej . δ_Η	(400 MHz,	d₆-DMSO)	1,33 (3H,	s), 1,47 (3H,	s) ,
1,59 (3H	, s), 4,08	(1H, d,	J9), 4,49	(ÍH, d, J9) , 7	,31	(ÍH,
d, J7) ,	7,54-7,59	(2H, m) ,	7,77-7,81	(ÍH, m) , 7,94	(ÍH,	dd,
J7 a 2) ,	8,01 (ÍH,	s) , 8,09	-8,12 (ÍH,	m), 8,65 (ÍH,	dd,	J5

a 2), 8,89 (ÍH, s), 9,08 (ÍH, d, J7).

1,00 g, 2,47 mmol 3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]-7• ·

• · · • ·· · ·

-(2,2,4-trimethyl-[1,3]dioxolan-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidinu se míchá ve 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové 10 minut při 70 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout a nanese se na silnou kationtoměničovou pryskyřici. Nealkalické nečistoty se odstraní elucí methanolem. Pak se jako eluční činidlo užije 10% amoniak v methanolu, čímž se získá 450 mg 2 -[3 -(4 - fluor-3 -(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo-[1,2-a]pyrimidin-7-yl] propan-1,2-diolu ve formě oleje, který stáním tuhne. Bishydrochlorid se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a ethanolu. δ_Η (360 MHz, dg-DMSO) 1,50 (3H, s) , 3,67 (2H, m) , 7,74 (1H, dd, Jll a 8), 7,89 (3H, m) , 8,13 (1H, dd, J7 a 2) , 8,51 (1H, d,

J8), 8,58 (1H, s), 8,85 (1H, dd, J5 a 1), 9,12 (1H, s),

9,40 (1H, d, J7).

Příklad 27

-[2,4-difluor-3 -(pyridin-4-yl)fenyl]-7-trifluormethyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin

Suspenze 6,81 g, 35 mmol 4-brompyridinhydrochloridu ve 100 ml tetrahydrofuranu se zpracovává působením 8,75 ml 4N roztoku hydroxidu sodného ve vodě a směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 6,36 g, 40 mmol kyseliny 2,6-difluorbenzenborité a 6,71 g, 116 mmol fluoridu draselného, směs se zbaví plynů probubláváním dusíkem 10 minut a pak se přidá 640 mg, 0,7 mmol tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) a pak ještě 7 ml,

1,4 mmol 0,2M roztoku triterc.butylfosfinu v 1,4-dioxanu. Výsledná směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se 30 minut zahřívá na 50 °C. Pak se reakční směs zředí dichlormethanem a 2krát se extrahuje ledově chladným IN hydroxidem sodným. Organický podíl se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a adsorbuje na oxid • · • · křemičitý. Směs se čisti chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije isohexan s obsahem 0,5 % methanolu a 0,5 % triethylaminu v gradientu 20 až 30 % ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 48 % získá 3,2 g

4-(2,6-difluorfenyl)pyridinu jako bílá pevná látka. δ_Η(400 MHz, CDC1₃) 6,99-7,06 (2H, m) , 7,32-7,39 (1H, m) ,

7,40-7,42 (2H, m) , 8,71 (2H, d, J6).

4-(2,6-difluorfenyl)pyridin se převede na kyselinu

2,4-dif luor-3 - (pyridin-4-yl) benzenboritou způsobem podle příkladu C: m/z (ES⁺) 235 (M⁺+H) .

- brom-7 - trif luormethylimidazo [1,2 - a] pyrimidin se uvede do reakce s kyselinou 2,4-difluor-3-(pyridin-4-yl)benzenboritou způsobem podle příkladu 23, čímž se získá 3 -[2,4-difluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl] - 7-trifluormethyl -imidazo[1,2-a]pyrimidin jako bílá pevná látka. Bishydrochlorid se nechá krystalizovat ze směsi ethanolu a ethylacetátu. δ_Η (400 MHz, DMSO), 7,60-7,65 (2H, m) , 7,968,01 (1H, m), 8,16 (2H, d, J6), 8,34 (1H, s), 9,00-9,02 (2H, m) , 9,34 (1H, dd, J7 a 3), m/z (ES⁺) 377 (M⁺+H) .

Příklad 28

-[3 -(2,4-difluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol

- (3 - bromimidazo [1,2 - a] pyrimidin-7 - yl) propan-2 - ol se uvede do reakce s kyselinou 2,4-difluor-3-(pyridin-4-yl)benzenboritou způsobem podle příkladu 23, čímž se získá

2-[3-(2,4-difluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl) imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol jako špinavě bílá pevná látka. Bishydrochlorid se nechá krystalizovat ze směsi ethanolu a ethylacetátu. δ_Η (360 MHz, DMSO) 1,56 (6H, s) ,

• · · · • ·

7,62-7,67 (1H, m) , 7,85 (1H, d, J7) , 7,88-7,94 (1H, m) ,

7,99 (2H, d, J6), 8,50 (1H, s), 8,94 (2H, d, J6), 9,26 (1H, dd, J7 a 3), m/z (ES⁺) 367 (M⁺+H).

Příklad 29

4,2' -dif luor-5 ' - [7- (1-hydroxy-l-methylethyl) imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril

- (3 -bromimidazo [1,2 - a] pyrimidin -7- yl) propan-2 - ol se uvede do reakce s 5 ' - (5,5-dimethyl - [1,3,2 ] dioxaborinan-2 -yl)-4,2 '-dif luorbif enyl-2-karbonitrilem způsobem podle příkladu 23, čímž se získá 4,2'-difluor-5 ' - [7-(1-hydroxy-l-me thyl ethyl) imidazo- [1,2 - a] pyrimidin-3 -yl] bif enyl -2 karbonitril jako bílá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) ,

1,62 (6H, s), 4,47 (1H, s), 7,08 (1H, d, J7), 7,39-7,46 (2H, m), 7,55 (1H, dd, J8 a 3), 7,60-7,64 (3H, m), 7,85 (1H, s) , 8,81 (1H, d, J7). m/z (ES⁺) 391 (M⁺+H) .

Příklad 30

3-[2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl] - 7- (1-fluor-l-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin

3-fluor-3-methylbutan-2-on se připraví z 3-brom-3-methylbutan-2-onu podle publikace Fry a Migron,

Tetrahedron Lett., 1979, 3357-3360. Po destilace při použití Vigreuxovy kolony se ve výtěžku 47 % získá směs požadované fluorované sloučeniny a 3-methyl-3-buten-2-onu v poměru 94:6 jako bezbarvý olej s teplotou varu 74 až 76 °C. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 1,45 (6H, d, J22), 2,28 (3H, d, J5) .

3-fluor-3-methylbutan-2-on se převede na 1,1-diethoxy-4-fuor-4-methylpentan-3-on způsobem podle příkladu B a tato látka se pak kondenzuje s 2-aminoimidazolhemisulfátem • · podle příkladu A, čímž se získá 7-(1-flor-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin jako oranžový olej, který stáním krystalizuje. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 1,77 (6H, d, J22), 7,21 (1H, dd, J7 a 2), 7,54 (1H, d, JI), 7,79 (1H, d, JI), 8,45 (1H, d, J7).

7-(1-fluor-l-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin se brómuje podle příkladu 1, čímž se získá 3-brom-7-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin jako špinavě bílá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 1,78 (6H, d, J22), 7,35 (1H, d, J7 a 2), 7,77 (1H, s), 8,42 (1H, d, J7).

3-brom-7-(1-fluor-l-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin se nechá reagovat s kyselinou 2,4-difluor3-(pyridin-3-yl)fenylboritou způsobem podle příkladu 23, čímž se získá 3-[2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]-7-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-a] pyrimidin jako bílá

pevná	lát	ka. δ_Η	(360 MHz	;, CE	Cl₃)	1,80	(6H,	d, J22),
7,29	(2H,	m) , 7,	46 (1H,	dd,	J8	a 5) ,	7,50	-7,57 (1H,
7,85	(1H,	d, J8)	, 7,92	(1H,	s) ,	8,31	(1H,	dd, J7 a
(1H,	dd,	J5 a 1)	, 8,79	(1H,	s) ,	m/z	(ES ⁺ )	369 (M⁺+H)

Příklad 31

7-(1-fluor-l-methylethyl)-3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin

3-brom-7-(1-fluor-l-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin se uvede do reakce s 3-[2-fluor-5-(4,4,5,5 -tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-fenyl]pyridinem způsobem podle příkladu 23, čímž se získá 7-(1-fluor-l-methylethyl)-3-[4-fluor-3~(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin jako bílá pevná látka po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a isohexanu. δ_Η (360 • ·

’ - - » · · • · · · · • · · · · ·

·..·

MHz, CDC1₃) 1,74 (6H, d, J22), 7,26 (1H, dd, J7 a 2), 7,537,60 (2H, m), 7,80 (1H, ddd, J8, 5 a 2), 7,94 (1H, dd, J8 a 2), 8,05 (1H, s) , 8,10 (1H, ddd, J 8,4 a 2), 8,65 (1H, dd, J5 a 1,5) 8,89 (1H, s) , 9,13 (1H, d, J7) . m/z (ES ⁺ ) 351 (M⁺+H) .

Příklad 32

Methylester kyseliny 2- [3- (2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl) fenyl)imidazo [1,2-a]pyrimidin-7-yl] -2-methylpropionové

Methyl-2,2-dimethylacetoacetát se převede na methylester kyseliny 5,5-diethoxy-2,2-dimethyl-3oxopentanové způsobem podle příkladu B a tato látka se pak kondenzuje s 2-aminoimidazolhemisulfátem, podle příkladu A, čímž se získá methylester kyseliny 2-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)-2-methylpropionové jako hnědý olej. δ_Η (360 MHz, CDCI3) 1,67 (6H, s) , 3,70 (3H, s) , 6,85 (1H, d, J7), 7,48 (1H, d, JI), 7,76 (1H, d, JI), 8,34 (lH,d,J7).

Methylester kyseliny 2-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)-2-methylpropionové se brómuje způsobem podle příkladu 1, čímž se získá methylester kyseliny 2 -(3-bromimidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)-2-methylpropionové jako špinavě bílá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 1,68 (6H, s) , 3,69 (3H, s) , 6,98 (1H, d, J7), 7,75 (1H, s) , 8,32 (1H, d, J7) .

Methylester kyseliny 2- (3-bromimidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)-2-methylpropionové se uvede do reakce s kyselinou

2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)benzenboritou způsobem podle příkladu 23, čímž se získá methylester kyseliny 2-[3-(2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]-2-methylpropionové jako bílá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDCI3) 1,69 (6H, s) , 3,70 (3H, s) , 6,91 (1H, d, J7) , 7,2099

7,25 (1H, m), 7,43-7,47 (1H, m), 7,50-7,57 (1H, m) , 7,847,87 (1H, m) , 7,89 (1H, s), 8,21 (1H, dd, J7 a 3), 8,69 (1H, dd, J5 a 2), 8,78 (1H, d, JI), m/z (ES⁺) 409 (M⁺+H).

Příklad 33

-[3 -(2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]-2-methylpropionitril

2,2-dimethyl-3-oxobutyronitril se připraví z 3-methyl-2-butanonu podle publikace Rasmussen (Synthesis, 1973, 682), čímž se po destilaci za sníženého tlaku získá požadovaný nitril ve formě bezbarvého oleje s teplotou varu 74 až 76 °C při tlaku 4 kPa. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 1,51 (6H,

s) , 2,43 (3H, s) .

2,2-dimethyl-3-oxobutyronitril se převede na

5,5-diethoxy-2,2-dimethyl-3-oxopentannitril způsobem podle příkladu B a kondenzuje se s 2-aminoimidazolhemisulfátem způsobem podle příkladu A, čímž se získá 2-(imidazo[1,2-a]-pyrimidin-7-yl)-2-methylpropionitril jako bílá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 1,84 (6H, s), 7,27 (1H, d, J7), 7,58 (1H, d, JI), 7,84 (1H, d, JI), 8,49 (1H, d, J7).

2-(imidazo [1,2-a]-pyrimidin-7-yl) -2-methylpropionitril se podrobí bromaci způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 2-(3-bromimidazo[1,2-a]-pyrimidin-7-yl)-2-methylpropionitril jako špinavě bílá pevná látka. δ_Η (400 MHz, CDC1₃) 1,84 (6H, s) , 7,39 (1H, d, J7), 7,82 (1H, s) ,

8,46 (1H, d, J7).

2-(3-bromimidazo[1,2-a]-pyrimidin-7-yl)-2-methylpropionitril se uvede do reakce s kyselinou 4-fluor• · • · ·

100

-3 -(pyridin-3-yl)benzenboritou způsobem podle příkladu 23, čímž se získá 2-[3-(2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]-2-methylpropionitril j ako bílá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 1,86 (6H, s) , 7,32 (IH, d, J7), 7,38-7,45 (2H, m), 7,53-7,62 (2H, m), 7,867,97 (IH, m), 7,91 (IH, d, J3), 8,62 (IH, d, J7), 8,67 (IH, dd, J 8 a 3), 8,84 (IH, s) , m/z (ES⁺) 358 (M⁺+H) .

Příklad 34

2-[3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]-2-methylpropan-1-ol

5,00 g, 43,0 mmol 4-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-onu, připraveného způsobem podle US 4255434 se chrání ve formě acetátu způsobem podle příkladu 3, pak se převede na diethylacetal způsobem podle příkladu B a kondenzuje s 2-aminoimidazolhemisulfátem způsobem podle příkladu A, čímž se ve výtěžku 17 % získá 1,43 g 2 -(imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)-2-methylpropan-1-olu jako bílá pevná látka. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 1,37 (6H, s), 3,87 (2H, s) , 5,29 (IH, s) , 6,93 (IH, d, J7), 7,47 (IH, d, JI), 7,74 (IH, d, JI), 8,37 (IH, d, ' J7) .

2-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl) -2-methylpropan-1-ol se převede bromaci způsobem podle příkladu 1 na 2-(3-bromimidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)-2-methylpropan-1-ol ve formě špinavě bílé pevné látky. δ_Η (3 60 MHz, CDC1₃) 1,3 8 (6H, s), 3,88 (2H, s), 7,07 (IH, d, J7), 7,72 (IH, s), 8,35

IH, d, J7) .

-(3-bromimidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl)-2-methylpropan-rl-ol se převede na 3-brom-7- (1,1-dimethyl-2- ·.

101

-triethylsilanyloxyethyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin způsobem podle přikladu D, čímž se získá bezbarvý olej, který stáním krystalizuje. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 0,55 (6H, q, J8) , 0,88 (9H, t, J8) , 1,40 (6H, s) , 3,77 (2H, s) , 7,17 (1H, d, J7) ,

7,71 (1H, s), 8,27 (1H, d, J7).

3-brom-7-(1,1-dimethyl - 2- triethylsilanyloxyethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin se uvede do reakce s kyselinou 4-fluor-3-(pyridin-3-yl)benzylboritou způsobem podle příkladu 23 a pak se odstraní ochranná skupina tak, že se sloučenina rozpustí ve 3N kyselině chlorovodíkové a zahřívá 14 hodin na 48 °C, čímž se získá 2 -[3 -(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo- [1,2-a]pyrimidin-7-yl] -2-methylpropan-l-ol jako bílý prášek. δ_Η (360 MHz, CDC1₃) 1,39 (6H, s) , 3,54 (1H, t, J7), 3,89 (1H, d, J7), 6,99 (1H, d, J7), 7,357,45 (2H, m) , 7,51-7,60 (2H, m) , 7,83 (1H, s) , 7,90-7,94 (1H, m), 8,53 (1H, d, J7), 8,68 (1H, dd, J5 a 2), 8,83 (1H,

s) . m/z (ES⁺) 363 (M⁺+H) .

Příklady 35 až 38

Způsobem, připravit také uvedeným v předchozích příkladech je možno následující sloučeniny

• · · · • · ····

102

Způsobem podle předchozích příkladů je možno připravit ještě následující látky:

' - fluor-5 ' - (7-methyl imi dazo [1,2-a] pyrimidin-3 -yl) bifenyl-2-karbonitril, ' - (7 - acetylimidazo [1,2 - a] pyrimidin-3 -yl) -2 ' - fluorbif enyl -2-karbonitril, ' -fluor-5' - (7-isopropylimidazo [1,2 - a] pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril, ' - fluor-5 ' - (7 - terč . butyl imidazo [1,2 - a] pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril, ' -fluor-5' - [7- (1-hydroxy-1-methylethyl) imidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl] bif enyl-2-karbonitril, ' - fluor-5 ' - [7- (1-f luor-1-methylethyl) imidazo·* · [1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'- fluor-5'-(7-hydroxymethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5' - [7- (1-fluorethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'- fluor-5'- [7-(2-methylthiazol- 5-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'- (7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-2'-fluorbifenyl-2-karbonitril,

5'-[7-(1,1-difluorethyl)imidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl] - 2' -fluorbifenyl-2-karbonitril,

5'-(7-chlorimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl) -2' -fluorbifenyl-2-karbonitril,

5'-(7-difluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl) -2' -fluorbifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-(7-methoxymethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

3-(2'-kyano-6-fluorbifenyl-3-yl) imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(3-methyl-[1,2,4] oxadiazol-5-yl)imidazo• 9 ····

104 • · [1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7 -(oxazol-5-yl)imidazo[1,2-a] pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(hydroxyiminomethyl) imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

5'-{7-[1-(2-dimethy1aminoethoxyimino)methyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl}-2'-fluorbifenyl-2-karbonitril,

3'-(7-difluorimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-4'-fluorbifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-(7-fluormethylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril, ' - fluor-5 ' -[7-(furan-3-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(thien-3-yl)imidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

3'-fluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

3'-fluor-5'-(7-hydroxymethylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-3'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3·· ··

105

-yl)bifenyl-2-karbonitril, ' - fluor-5' - [7 - ( [1,2,4] triazol -1-ylmethyl) imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril, ' -fluor-5'-[7-(imidazol-1-ylmethyl) imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'- [7 - ( [1,2,3]triazol-1-ylmethyl)imidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5' - [7 - ( [1,2,3]triazol-2-ylmethyl)imidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

3-[4-fluor-3-(pyridazin-3-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

2- [2-fluor-5- (7-trifluormethylimidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl)fenyl]nikotinonitril, ' , 6 ' -dif luor-3 ' - (7-trif luormethylimidazo [1,2 - a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

3- [4-fluor-3-(pyrazin-2-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(pyrimidin-2-yl)fenyl] - 7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[2-fluor-5-(7-trifluormethylimidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-karbonitril,

3-[4-fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)fenyl] -7106 * · • · • · ··

-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

-[2 -fluor-5- (7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin- 3 -yl)fenyl]thiofen-2-karbonitril,

-{2 -fluor-5- [7 -(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-3-yl]fenyl}thiofen-2-karbonitril,

3- (2,6-dif luor-3- [7- (1-hydroxy-1-methylethyl) imidazo -[1,2-a]pyrimidin-3-yl]fenyl}thiofen-2-karbonitril,

3- [4-fluor-3-(3-fluorpyridin-4-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

4- chlor-2'-fluor-5'-(7-trifluormethylimidazo

-[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2-[3-(4-fluor-3-(pyrazin-2-yl)fenyl)imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

2- [3-(4-fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)fenyl)imidazo -[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [4-fluor-3-(3-fluorpyridin-2-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2- [3-(4-fluor-3-(3-fluorpyridin-2-yl) fenyl)imidazo -[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [3-(3,5-difluorpyridin-2-yl) -4-fluorfenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2-[3-(3-(3,5-difluorpyridin-2-yl) -4-fluorfenyl)imidazo • · • · · • ·· · · • · · 4 * · a ···· ··

107

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

2'- fluor-5'-(7-hydroxymethylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3 -yl)bifenyl- 3-karbonitril, ' - fluor-5'-(7-hydroxymethylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3 -yl)bifenyl-4-karbonitril,

3-[4-fluor-3-(4-fluorpyridin-3-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(pyrrol-1-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)fenyl]imidazo -[1,2-a]pyrimidin,

-[4-fluor-3-(pyridazin-4-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(imidazol-1-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(isothiazol-4-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(pyrimidin-5-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(thiazol-2-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2-{2-fluor-5-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo ·· »

108 ·· 99

9 9 9 · • · * · • · 9 9 · • · · ·

9999 ·· 9 9 9 • 9 9 9 9 ·· 9 9 999 • 9 9 9

999 99 9

-[1,2-a]pyrimidin-3-yl]fenylJnikotinnitrii,

4-[2-fluor-5-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)fenyl]nikotinnitril,

4-{2-fluor-5 - [7-(1-hydroxy-1-methylethyl) imidazo -[1,2-a]pyrimidin-3-yl]fenyl}nikotinnitril,

3-[2-fluor-5-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)fenyl]isonikotinnitril,

2-[3-(4-fluor-3-(pyridazín-3-yl)fenyl] imidazo

-[1,2-a] pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

2- [3-(4-fluor-3-(pyridazin-4-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [4-fluor-3-(pyrazol-l-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

2- [3-(4-fluor-3-(pyrazol-l-yl)fenyl] imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [4-fluor-3-( [1,2,4]triazol-1-yl)fenyl] - 7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

-[3 -(4-fluor-3-( [1,2,4]triazol-1-yl)fenyl]imidazo -[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

2-{3-[4-fluor-3-(5 -fluorpyridin-3-yl)fenyl]imidazo -[1,2-a]pyrimidin-7-yl}propan-2-ol.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

109 ·· ·« * · · · ♦ · · • · * · • · · ·· ····

1. Imidazopyrimidinové deriváty obecného vzorce IIA nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli kde

X¹¹ znamená atom fluoru,

X¹² znamená atom vodíku nebo fluoru,

Z znamená aryl nebo heteroaryl, tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu nebo kyanoskupina,

R¹¹ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6halogenalkyl, Cl-C6dihalogenalkyl, Cl-C6hydroxyalkyl,

Cl-C6dihydroxyalkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, Cl-C6dialkoxyCl-C6alkyl, Cl-CSkayanoalkyl,

C2-C6alkoxykarbonylCl-C6alkyl, heteroaryl, Cl-C6alkyl-heteroaryl, heteroarylCl-C6alkyl, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethyl, formyl, C2-CSalkylkarbonyl,

C2-CSalkoxykarbonyl nebo -CR^S=NOR⁶,

R⁵ znamená atom vodíku nebo Cl-CSalkyl a

R⁶ znamená atom vodíku, Cl-CSalkyl, Cl-CShydroxyalkyl nebo Cl-C6dialkylaminoCl-C6alkyl.

• · • · · ·

110
2. Imidazopyrimidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce IIB nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli (IIB) kde X¹¹, X¹² a R¹¹ mají význam, uvedený v nároku 1, a R⁷ znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru.
3. Imidazopyrimidinové deriváty podle nároku 2, v nichž R⁷ znamená atom fluoru.
4. Imidazopyrimidinové deriváty podle nároku 3, v nichž R¹¹ znamená trifluormethyl.
5. Imidazopyrimidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce IIC nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli

R⁷ (IIC)

111

0 0 ·· ·· · · 0 · • ·· · · · · · · · ·

0 0 0 00 0 0000 0 0 0 00 0 0 0 0 0 « 0 ·

00 0000 00 000 00 · kde X¹¹, X¹² a R¹¹ mají význam, uvedený v nároku 1, a R⁷ má význam, uvedený v nároku 2.
6. Imidazopyrimidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce IID nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli kde X¹¹, X¹² a R¹¹ mají význam, uvedený v nároku 1, a R⁸ znamená atom vodíku, fluoru nebo kyanoskupinu.
7. Imidazopyrimidinové deriváty podle nároku 6, v nichž R⁸ znamená atom vodíku.
8. Imidazopyrimidinové deriváty podle nároku 7, R¹¹ znamená 2-hydroxyprop-2-yl.

v nichž

1, obecného soli
9. Imidazopyrimidinové deriváty podle nároku vzorce IIE nebo jejich farmaceuticky přijatelné (HE) • · • · • 9

9 9 9

112 kde X¹¹, X¹² a R¹¹ mají význam, uvedený v nároku 1, a

R⁸ má význam, uvedený v nároku 6 a

R⁹ znamená atom vodíku nebo fluoru.
10. Imidazopyrimidinové deriváty podle některého z nároků 2 až 9, v nichž X¹² znamená atom vodíku.
11. Imidazopyrimidinové deriváty podle nároku 1 ze skupiny:

2 ' - fluor-5'-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl- 2-karbonitril,

2 ' - fluor-5'-(7-methylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

5'-(7-acetylimidazo [1,2-a]pyrimidin-3-yl)-2'-fluorbifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-(7-isopropylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-(7-terč.butylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl) imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

2 ' -fluor-5'-[7-(1-fluor-l-methylethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-(7-hydroxymethylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

113 ♦ * · · · c · · · • · · · · · · · · · · · · • « · · · ··· ···· · · ··· ·· ·

2'-fluor-5'-[7-(1-hydroxyethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'- fluor-5'-[7 -(1-fluorethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(2-methylthiazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-(7 -trifluormethylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)-2'-fluorbifenyl-2-karbonitril,

5'- [7-(1,1-difluorethyl)imidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl] -2'-fluorbifenyl-2-karbonitril,

5'-(7-chlorimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl) -2 ' - fluorbifenyl-2-karbonitril,

5'- (7-difluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)-2'-fluorbifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-(7-methoxymethylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril,

3 -(2'-kyano-S-fluorbifenyl-3-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7 -(oxazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril,

114

2 ' - fluor-5' - [7 - (hydroxyiminomethyl) imidazo [1,2 - a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

5'-{7- [1- (2 -dimethylaminoethoxyimino) methyl] imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl} - 2'-fluorbifenyl-2-karbonitríl,

3 ' -(7-difluorimidazo [1,2-a]pyrimidin-3-yl) -4 ' -fluorbifenyl-2-karbonitríl,

2 ' - fluor-5 ' - (7 - f luormethylimidazo [1,2 - a] pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitríl,

2'-fluor-5'-[7 - (furan-3-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl]bifenyl-2-karbonitrii,

2' - fluor-5'-[7-(thien-3-yl)imidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl]bifenyl- 2-karbonítril,

2 ' - fluor-5'-[7-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl]bifenyl-2-karbonitríl,

7 -(1,1-difluorethyl)-3 - [4-fluor-3-(pyridin-3 -yl)fenyl]imidazo [1,2-a]pyrimidin,

2-[3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3 ' -fluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

3 ' -fluor-5'-(7-hydroxymethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

115

2'-fluor-3'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

3-[4-fluor-3-(pyridin-2-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2'-fluor-5'-[7-( [1,2,4]triazol-1-ylmethyl) imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'- [7-(imidazol-1-ylmethyl)imidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7-([l,2,3]triazol-1-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-[7 -([1,2,3]triazol-2-ylmethyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

3-[4-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[2,4-difluor-3-(pyridin-2-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2-[3-(4-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol, ·· • · • · · • · · · · • · · · ·<

116

3-[2-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2- [3-(2-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [2-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2- [3-(2-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [2-fluor-3-(pyridin-2-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2- [3-(2-fluor-3-(pyridin-2-yl)fenyl)imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [4-fluor-3-(pyridazin-3-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2 -[2-fluor-5-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl)fenyl]nikotinonitril,

3 - [4 - fluor-3 -(pyridin-2-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin,

3,2'-difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril,

6,2'-difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3 -yl)bifenyl-2-karbonitril,

5,2'-difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3 117 • · ·· · · · ·· ♦ « · · · · ··· · * · • · · · · · ···· • · · · · · · · · ····

-yl)bifenyl-2-karbonitril,

4,2'-difluor-5'- (7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2' ,6'-difluor-3'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

3-[4-fluor-3-(pyrazin-2-yl)fenyl] - 7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(pyrimidin-2-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[2-fluor-5-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)fenyl]pyridin-2-karbonitril,

3-[4-fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

7-(1,1-difluorethyl)-3-[4-fluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl]imidazo [1,2-a]pyrimidin,

7-(1,1-difluorethyl)-3 -[2,4-difluor-3 -(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
12. Imidazopyrimidinové deriváty podle nároku 1 ze skupiny:

2-[3-(2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

1-[3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo0 0 «0 · · · 000 [1,2-a]pyrimidin-7-yl]ethanon,

3 ' - [7- (1-hydroxy-1-methyl) imidazo [1,2 - a] pyrimidin-3 -yl] -4,2' , 6' -trifluorbifenyl-2-karbonitril,

2- [3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-1,2-diol,

3- [2-fluor-5- (7 - trif luormethyl imidazo [1,2-a] pyrimidin-3 -yl)fenyl]thiofen-2-karbonitril,

3 - {2 - fluor-5 - [7- (1 - hydroxy - 1-methylethyl) imidazo

- [1,2 - a] pyrimidin-3 -yl] fenyl} thiof en-2 - karbonitril,

3- {2,6-difluor-3- [7- (1-hydroxy-1-methylethyl) imidazo -[1,2-a]pyrimidin-3-yl]fenyl}thiofen-2-karbonitril,

3- [4-fluor-3-(3-fluorpyridin-4-yl) fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

4- chlor-2'-fluor-5'- (7-trifluormethylimidazo

-[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2-[3-(4-fluor-3-(pyrazin-2-yl)fenyl)imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

2- [3-(4-fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl) fenyl)imidazo -[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [4-fluor-3-(3-fluorpyridin-2-yl) fenyl] -7-trifluormethylimidazo [1,2-a]pyrimidin,

2-[3-(4-fluor-3-(3-fluorpyridin-2-yl) fenyl)imidazo

119 • · · · · · <» * · » ·· · · · · · · · · ···« ·· ···· ·· ··· ·· 9

- [1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3 - [3 -(3 ,5-difluorpyridin-2-yl)-4-fluorfenyl]- 7 -trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2 - [3 -(3 -(3,5-difluorpyridin-2-yl)-4-fluorfenyl)imidazo -[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3-[2,4-difluor-3-(pyridin-4-yl)fenyl] - 7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2 - [3 -(2,4-difluor-3 -(pyridin-4-yl)fenyl]imidazo

- [1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

4,2'-difluor-5'-[7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo -[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril,

2'-fluor-5'-(7-hydroxymethylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-3-karbonitril,

2'-fluor-5'-(7-hydroxymethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-4-karbonitril,

3-[2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl] - 7-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo [1,2-a]pyrimidin,

7-(1-fluor-1-methylethyl)-3-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin, methylester kyseliny 2-[3 -(2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl] -2-methylpropíonové,

2-[3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo ♦ · ·· • *

120 • · 9 • 99 9

- [1,2-a] pyrimidin-7-yl]-2-methylpropionitril,

2 -[3 -(4 - fluor-3 -(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo

- [1,2-a] pyrimidin-7-yl]-2-methylpropan-l-ol,

3- [4-fluor-3-(4-fluorpyridin-3-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(pyrrol-l-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3 -[4 - fluor-3 -(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)fenyl]imidazo

-[1,2-a]pyrimidin,

3-[2,4-difluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]imidazo

-[1,2-a]pyrimidin,

3-[5-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[2-fluor-5-(pyridin-3-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(pyridazin-4-yl)fenyl] -7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(imidazol-1-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

3-[4-fluor-3-(isothiazol-4-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

121

0 0 · 0 · · · 0 0 0 • · 0 · · · · · · · · 0* « 0 0 0 0000 0 · 0 00 0 0 00 00000 000 000 000

00 0000 00 000 00 0

3- [4-fluor-3-(pyrimidin-5-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2 -a]pyrimidin, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
13. Imidazopyrimidinové deriváty podle nároku 1 ze skupiny:

3- [4-fluor-3-(thiazol-2-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2 -{2-fluor-5 - [7-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-3-yl]fenyl}níkotinnitril,

4 - [2 - fluor-5 - (7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)fenyl]níkotinnitril,

4- {2-fluor-5 - [7-(1-hydroxy-1-methylethyl) imidazo -[1,2-a]pyrimidin-3-yl]fenyl}níkotinnitril,

3-[2-fluor-5-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)fenyl]isonikotinnitril,

2-[3-(4-fluor-3-(pyridazin-3-yl)fenyl]imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

2- [3-(4-fluor-3-(pyridazin-4-yl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

3- [4-fluor-3-(pyrazol-1-yl)fenyl]-7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2-[3-(4-fluor-3-(pyrazol-1-yl)fenyl]imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

122

99 »· ·9 · ·9 · • · 9 · 9 9 · 9 · 9 9 *9 9 99* 9··· • · 9 »· 9 9 99 9 99 9 9

9 9» 999 999

99 9999 99 999 99 9

3 -[4-fluor-3 - ( [1,2,4]triazol-1-yl)fenyl]-7 -trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin,

2-[3-(4-fluor-3-([1,2,4]triazol-1-yl)fenyl]imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol,

2 -{3 - [4 -fluor-3-(5-fluorpyridin-3-yl) fenyl]imidazo

-[1,2-a]pyrimidin-7-yl}propan-2-ol, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
14. Farmaceutický prostředek, vyznačuj icí se tím, že obsahuje imidazopyrimidinové deriváty obecného vzorce IIA podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné· soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
15. Použití imidazopyrimidinových derivátů obecného vzorce IIA podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci neurologických chorobných stavů.
16. Způsob výroby imidazopyrimidinových derivátů podle nároku 1,vyznačující se tím, že se

A) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV (III) (IV)

123 ·· »·

9 9 9 9

9 9 9 • · · ·· · • ♦ ·· · · · • · · 9 9 · 9

9 9 9 · · · ·····

9 9 9 9 9 9

99 999 99 9 kde X¹¹, X¹², Z a R¹¹ mají význam, uvedený v nároku 1,

L¹ znamená odštěpitelnou skupinu a

M¹ znamená zbytek kyseliny borité -B(OH)₂ nebo jejího cyklického esteru, vytvořeného s organickým diolem nebo M¹znamená skupinu -Sn(Alk)₃, v níž Alk znamená Cl-C6alkyl, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, nebo

B) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI (V) kde X¹¹, X¹², Z a R¹¹ mají význam, uvedený v nároku 1,

L¹ a M¹ mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, nebo se

C) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII kde X¹¹, X¹², Z a R¹¹ mají význam, uvedený v nároku 1, • ·

124 • · ♦ · · • · · • · ♦ ♦ · ···· ·· 9

L¹ a M¹ maj í svrchu uvedený význam, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, nebo se

D) uvede do reakce sloučenina vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X

L¹-Z (X) kde X¹¹, X¹², Z a R¹¹ mají význam, uvedený v nároku 1,

L¹ a M¹ maj í svrchu uvedený význam, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, nebo se

E) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XVI (XV) kde X¹¹, X¹², Z a R¹¹ mají význam, uvedený v nároku 1,

125 • · • ·

L³ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo se

F) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XX se sloučeninou obecného vzorce XXI kde Z má význam, uvedený v nároku 1,

M¹ má svrchu uvedený význam,

R^la znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu a L⁴ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, nebo se

G) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXII kde X¹¹, X¹², Z a R¹¹ mají význam, uvedený v nároku 1 s

2,5-dimethoxytetrahydrofuranem a

H) v případě potřeby se převede takto získaná sloučenina obecného vzorce IIA na jinou sloučeninu obecného vzorce IIA pomocí běžných postupů.

126
17. Způsob léčení a/nebo prevence chorobných neurologických stavů, vyznačující se tím, že se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce IIA podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
18 . 2-[3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl) fenyl) imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
19. Bishydrochlorid 2 - [3 - (4-fluor-3-(pyridin-3-yl) fenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-7-yl] propan-2-olu.
20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 2-[3-(4-fluor-3-(pyridin-3yl) fenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-7-yl] propan-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje bishydrochlorid 2 -[3 -(4-fluor-3- (pyridin-3-yl) fenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-7-yl] propan-2-olu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
22. Použití 2-[3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-olu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci úzkostných stavů.
23. Použití bishydrochloridu 2-[3-(4-fluor-3-(pyridin-3-yl) fenyl) imidazo [1,2 - a] pyrimidin-7-yl] propan-2 - olu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci úzkostných stavů.

φ· φ • ·
24. Způsob léčení a/nebo prevence úzkostných stavů, vyznačující se tím, že se podává účinné množství 2 - [3 - (4 -fluor-3-(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-yl]propan-2-olu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
25. Způsob léčení a/nebo prevence úzkostných stavů, vyznačující se tím, že se podává účinné množství bishydrochloridu 2 -[3 -(4 - fluor-3 -(pyridin-3-yl)fenyl)imidazo [1,2-a]pyrimidin-7-yl] propan-2-olu
26. 4,2'-difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a] pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitrii.
27. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 4,2'-difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo -[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitril spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
28. Použití 4,2 '-difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitrilu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci úzkostných stavů.
29. Způsob léčení a/nebo prevence úzkostných stavů, vyznačující se tím, že se podává účinné množství 4,2'-difluor-5'-(7-trifluormethylimidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)bifenyl-2-karbonitrilu .