CZ20032599A3

CZ20032599A3 - Topická kompozice obsahující fungicid

Info

Publication number: CZ20032599A3
Application number: CZ20032599A
Authority: CZ
Inventors: Catherine Larnier; Michel Steiger
Original assignee: Novartis Consumer Health S. A.
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-28
Publication date: 2004-09-15
Also published as: NZ528407A; JP2004528317A; CA2437789A1; EP1390031B1; ZA200306434B; WO2002078648A3; CN100366244C; HK1063282A1; IL157334A0; HUP0303961A2; CN1531430A; US20040101538A1; ES2236495T3; AU2002246119B2; ATE288752T1; EP1390031A2; WO2002078648A2; CZ295223B6; PL362858A1; GB0108082D0

Description

Topická kompozice obsahující fungicid

Oblast techniky

Vynález se týká topických farmaceutických kompozic s antimykotickou účinností, zejména s antidermatofytní účinností.

Dosavadní stav techniky

Dermatofyty jsou plísně, které mohou způsobit infekce kůže, vlasů a nehtů v důsledku jejich schopnosti zužitkovat keratin. Tyto organizmy se usazují na keratinových tkáních a způsobují plísňové infekce, které jsou známé v souvislosti s infikovanou částí těla jako tinea nebo trichofycie. Tyto organizmy se přenáší buď přímým stykem s infikovaným hostitelem (člověk nebo zvíře) nebo přímým nebo nepřímým stykem s infikovanou odloupnutou pokožkou nebo s vlasy v hřebenech, kartáčích, nebo na šatech, na nábytku, na divadelních sedadlech, na pokrývkách hlavy, na ložním prádle, na ručnících, na hotelových kobercích a skříňkách sportovišť. V závislosti na druhu těchto organizmů mohou tyto organizmy přežívat v uvedeném prostředí až po dobu 15 měsíců. Ke zvýšené náchylnosti k uvedené infekci dochází v případě, kdy je pokožka předběžně poraněna a obsahuje puchýře, popáleniny nebo otlaky způsobené pochodem a nadměrně vysokou teplotou a vlhkostí.

• · · ·

V dané oblasti léčení fungálních infekcí, jakými jsou mykózy, zejména dermatomykózy způsobené dermatofyty, a kterými jsou například tinea pedis, tinea cruris, trichofycie, (například faciální) seborrhoická dermatitida nebo onychomykóza, je známé topické podání antifungálně účinných látek (fungicidů).

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že topické podání určitých vybraných fungicidů, zejména terbinafinu, společně s některými dalšími vybrannými účinnými látkami, jakými jsou zejména diclofenac a indomethacin, vede k neočekávanému zlepšení antimykotických vlastností. S překvapením bylo zjištěno, že kombinace účinných látek podle vynálezu jsou obzvláště účinné při potírání dermatofytů. Jak již bylo uvedeno výše, jsou dermatofyty hlavní příčinou povrchových mykóz, které se často vyskytují u lidí a kterými jsou dermatomykóza (tinea pedis), tinea cruris nebo trichofycie. Léčení uvedených mykóz se zlepší použitím specifických kombinací podle vynálezu. To je obzvláště překvapující vzhledem ke skutečnosti, že o uvedených fungicidech je známo, že jsou spíše účinné při potírání a léčení dermatofytů dokonce v případě, kdy jsou podány samotné.

Existují velké rozdíly mezi infekcemi Candida, například Candida albicans, a infekcemi způsobenými dermatofyty: infekce Candida se obecně fungicidy léčí obtížněji a jsou často systemické. Na rozdíl od infekcí Candida nejsou dermatofyty nikdy systemicky patogenní. Druhy Candida jsou na rozdíl od dermatofytů kvasinkami, které jsou v lidském těle normálně přítomné a stanou se • · · · · « » · · patogenními pouze v případě přemnožení, které je mnohdy indukováno lokálními faktory, mezi které patří například imunodeprese. Fyziopatologie infekcí Candida a infekcí dermatofytů jsou zcela odlišné: kvasinky jako Candida jsou příležitostnými činidly a obvykle k tomu, aby se staly převážně systemicky patogenními, potřebují ko-faktory. Avšak dermatofyty se stávají patogenními bezprostředně potom, kdy se dostanou do styku výlučně s pokožkou.

Při použití kombinací podle vynálezu se vyléčení povrchových mykóz způsobených dermatofyty, mezi které patří například dermatomykóza, dosáhne obecně rychleji a lze pozorovat rychlejší reliéf typických symptomů, mezi které patří svědění, zarudnutí pokožky, puchýřky, pálení nebo prasklinky na pokožce.

Vynález se takto týká farmaceutické kompozice upravené pro topické podání, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje fungicid zvolený z množiny zahrnující terbinafin, naftifin, butenafin, bifonazol, clotrimazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, mikonazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, tolnaftat, terconazol, amorolfin, ciclopirox a kyselinu undecylenovou, zejména terbinafin, a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin, a druhou účinnou látku zvolenou z množiny zahrnující diclofenac, indomethacin, kyselinu flufenamovou, kyselinu niflumovou, flurbiprofen, ibuprofen, sulfasalazin a piroxicam, zejména diclofenac nebo indomethacin, a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin, společně s alespoň jedním topicky přijatelným nosičem.

• · · · ·· · • ·

Všechny uvedené funcicidy a účinné látky jsou známé a jsou například popsané v The Merck Index, 12. vydání, 1996, kde například:

terbinafin může být nalezen pod číslem 92 99, kde se o něm uvádí, že je komerčně dostupný pod obchodním označením Lamisil; jeho topicky přijatelnými solemi jsou například terbinafin-hydrochlorid, terbinafin-laktát nebo terbinafin-askorbát; výhodné jsou terbinafin a terbinafin-hydrochlorid, zejména terbinafin (= volná báze);

diclofenac (volná kyselina) může být nalezen pod číslem 3132; je komerčně dostupný pod označením . Voltaren; jeho topicky přijatelnými solemi jsou například diclofenac-natrium, diclofenac-kalium, diclofenac-diethylamonium a diclofenac-epolamin; výhodný je diclofenac-natrium;

indomethacin (volná kyselina) může být nalezen pod číslem 4998; jeho topicky přijatelnými solemi jsou například indomethacin-natrium (například trihydrát) nebo megluminová sůl indomethacinu (meglumin = N-methyl-D-glukamin); výhodný je indomethacin-natrium.

Výhodně se vynález týká topických kompozic, ve kterých je fungicid zvolen z množiny zahrnující terbinafin, naftifin, butenafin, bifonazol, clotrimazol, isoconazol, ketoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, tolnaftat, terconazol, amorolfin, ciclopirox, kyselinu undecylenovou a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin, a druhá účinná látka je zvolena z množiny zahrnující diclofenac, indomethacin, ·· · · · · ··· ··»· · · · • ··· · ·· · · · ·.

. . . . · ··· · · · · • · · · · · · · ·

..····· ·· ·· ·· ·· kyselinu flufenaraovou, kyselinu niflumovou, flurbiprofen, sulfasalazin, piroxicam a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin, jakož i jejich použití.

Výhodně je fungicid zvolen z množiny zahrnující terbinafin, naftifin, butenafin, bifonazol, clotrimazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, amorolfin, ciclopirox a topicky přijatelné soli některé z těchto sloučenin.

Výhodně se druhá účinná látka zvolí z množiny zahrnující diclofenac, indomethacin, kyselinu flufenamovou, kyselinu niflumovou, piroxicam a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin.

V rámci dalšího provedení vynálezu se druhá účinná látka zvolí z množiny zahrnující ibuprofen a jeho topicky přijatelné soli.

Zejména se vynález týká topických kompozic, ve kterých je fungicid zvolen z množiny zahrnující terbinafin a jeho topicky přijatelné soli a druhá účinná látka je zvolena z množiny zahrnující diclofenac, indomethacin a topicky přijatelné soli některé z těchto sloučenin.

Vynález se zejména týká topických kompozic, ve kterých je fungicidem terbinafin nebo jeho topicky přijatelná sůl a druhou účinnou látkou je diclofenac nebo jeho topicky přijatelná sůl.

• ·· · • · • · ··

Obzvláště výhodná je kombinace terbinafinu (volná báze) a diclofenac-natria.

·· ····

Další provedení vynálezu se týká topických kombinací, ve kterých je fungicidem terbinafin nebo jeho topicky přijatelná sůl a druhou účinnou látkou je indomethacin nebo jeho topicky přijatelná sůl. Další provedení vynálezu se týká topických kompozic, ve kterých je fungicidem terbinafin nebo jeho topicky přijatelná sůl a druhou účinnou látkou je ibuprofen nebo jeho topicky přijatelná sůl.

Typy použitých topicky přijatelných nosičů ve značné míře závisí na druhu použité topické kompozice (viz níže). Tyto nosiče zahrnují například vodné fáze, olejové fáze nebo emulze, avšak na druhé straně mohou být použity také například obvazové materiály nebo transdernální náplasti.

Topické kompozice podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto vlastnosti jsou zejména využitelné při léčení infekcí způsobených dermatofyty, jakými jsou například dermatomykóza, tinea cruris, trichofycie nebo onychomykóza.

Bylo s překvapením zjištěno, že pacienti jsou po podání topických kompozic podle vynálezu rychleji zbaveni symptomů doprovázejích povrchové mykózy, mezi které patří svědění, zarudnutí kůže, puchýřky, pocity pálení nebo prasklinky na pokožce a obecně velmi rychle u nich dochází k vyléčení uvedených povrchových mykóz.

•000 ···

Blahodárné vlastnosti topických kompozic podle vynálezu mohou být demonstrovány například následujícími testy.

•0 0·0·

1) Experimentální model dermatofytózy u morčete

Bylo prokázáno, že průběh infekce se velmi účinně zastaví podáním topických kompozic podle vynálezu [viz S. Fujita, Congess of the International Society for Human and Animal Mycology, abstrakt S23 (1997)] .

2) Byla provedena regulovaná komparativní studie s dvojím slepým stanovením, zahrnující 600 pacientů s rozvinutou dermatomykozou (tinea pedis) rozdělených náhodně do třech skupin po 200 pacientech, kteří podstoupili bud' léčení kombinací terbinafin/diclofenac-natrium (l,0%/0,5%), kombinací terbinafin/indomethacin-natrium (l%/0,5%), samotným terbinafienem (1,0%), samotným diclofenac-natriem (0,5%), samotným indomethacin-natriem (0,5%) nebo jim bylo podáno pouze placebo (nosič). V průběhu celé doby trvání testu byl pozorován reléf symptomů po 1 hodině, 2 hodinách a 3 hodinách, po 24 hodinách a potom denně.

3) Byla provedena regulovaná komparativní studie s dvojím slepým stanovením, zahrnující 600 pacientů s rozvinutou tinea cruris rozdělených náhodně do třech skupin po 200 pacientech, kteří podstoupili buď léčení kombinací terbinafin/diclofenac-natrium (1,0%/0,25%), terbinafin/indomethacin-natrium (1,0%/0,25%), samotným terbinafinem (1,0%) nebo jim bylo podáno pouze placebo (nosič). V průběhu celé doby trvání testu byl pozorován reléf symptomů po 1 hodině, 2 hodinách a 3 hodinách, po 24 hodinách a potom denně.

• ·

0 0 0

0 0

4) Byla provedena regulovaná komparativní studie s dvojím slepým stanovením, zahrnující 570 pacientů s rozvinutou tinea cruris rozdělených náhodně do třech skupin po 190 pacientech, kteří podstoupili buď léčení kombinací terbinafin/diclofenac (l,0%/0,l%), kombinací terbinafin/indomethacin-natrium (l,0%/0,l%), samotným terbinafinem (1,0%) nebo jim bylo podáno pouze placebo (nosič). Účinnost, t.j. klinický a mykologický průběh léčení, se pozoruje pět dní, sedm dní a šest týdnu po započetí léčení.

Topické kompozice podle vynálezu jsou rovněž účinné použitelné při léčení zvířat, zejména domácích zvířat a hodpodářských zvířat, provedeným způsobem, který je analogicky jako při léčení lidí. Proto se vynález rovněž týká topických veterinárních kompozic, které mají stejné složení jako výše popsané topické farmaceutické kompozice.

V topických kompozicích podle vynálezu je fungicidní složka, zejména terbunafin, typicky přítomna v množství od 0,1 do 10 % hmotnosti, zejména od 0,2 do 5 % hmotnosti a obzvláště od 0,5 do 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

V topických kompozicích podle vynálezu je druhá účinná složka, například diclofenac nebo indomethacin, typicky přítomna v množství od 0,05 do 10 % hmotnosti, zejména od 0,1 do 5 % hmotnosti a obzvláště od 0,1 do 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Specifické provedení vynálezu se týká těch ropických formulací, ve kterých je druhá účinná látka přítomna v ·· φφφφ φφφφ množství od 0,1 do 0,7 % hmotnosti, zejména od 0,1 do 0,5 % hmotnosti a obzvláště od 0,1 do 0,3 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Výhodně topicky podávané farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují jak fungicid, tak i druhou účinnou látku ve farmakologicky účinných množstvích.

Denní dávka účinných složek kompozice bude záviset na různých faktorech, mezi které patří pohlaví, věk, hmotnost a individuální stav pacienta. Topické farmaceutické kompozice, například ve formě emulzních gelů, krémů nebo mastí, mohou být aplikovány jednou, dvakrát nebo třikrát denně. Nicméně často je možné četnější denní podání. Náplasti nebo obvazy mohou být například přikládány jednou nebo dvakrát denně.

Vynález se dále týká použití fungicidu zvoleného z množiny, zahrnující terbinafin, naftifin, butenafin, bifonazoi, clotrimazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, mikonazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, tolnaftat, terconazol, amorolfin, ciclopirox a kyselinu undecylenovou a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin, a druhé účinné látky zvolené z množiny, zahrnující diclofenac, indomethacin, kyselinu flufenamovou, kyselinu niflumovou, flurbiprofen, ibuprofen, sulfasalazin a piroxicam a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin, (pro výrobu farmaceutické kompozice upravené pro topické podání) pro prevenci nebo léčení fungálních infekcí, zejména dermatomykóz způsobených dermatofyty.

·· 4444 ·

• 4 • 4 • 444

Kromě toho se vynález týká způsobu léčení fungálních infekcí, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi, který takové léčení potřebuje, topicky podá terapeutické množství směsi fungicidu zvoleného z množiny, zahrnující terbinafin, naftifin, butenafin, bifonazol, clotrimazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, mikonazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, tolnaftat, terconazol, amorolfin, ciclopirox a kyselinu undecylenovou a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin, a druhé účinné látky zvolené z množiny, zahrnující diclofenac, indomethacin, kyselinu flufenamovou, kyselinu niflumovou, flurbiprofen, ibuprofen, sulfasalazin a piroxicam a topicky přijatelné soli některé z uvedených sloučenin.

Farmaceutické kompozice vhodné pro topické podání zahrnují například krémy, lotiony, masti, mikroemulze, mastné masti, gely, pěnové gely, emulzní gely, laky na nehty, šampony, pasty, pěny, tinktury, roztoky, náplasti, obvazy a transdermální terapeutické systémy; výhodnými farmaceutickými kompozicemi jsou emulzní gely, gely, pěnové gely, krémy, lotiony, roztoky, šampony a laky na nehty. Výroba a složení takových topických farmaceutických kompozic jsou známé v dané oblasti techniky (viz například WO 98/00168 Al, str. 8 až 15 nebo patent US 5 681 849) .

V rámci specifického provedení vynálezu vynález poskytuje topické kompozice, ve kterých jsou obě účinné složky kompozice v podstatě odděleny jedna od druhé tím, že jsou rozpuštěny v různých fázích, takže vzájemná interakce mezi nimi je minimální. To čemu se tím zabrání je tvorba solí mezi fungicidem, kterým je například terbinafin, a druhou účinnou látkou, kterou je například diclofenac nebo indomethacin. Typicky se fungicidní složka, kterou je φ · φφφ · φ φ φφφφ φφ φφ φφφ φφφφ φ • ΦΦΦ φ φ · · φ φ φφφ φφφφφφ φ φ • φφφ ΦΦΦΦΦ φφφφ φφφ ·· ·· ·· ·· například terbinafin, rozpustí nebo suspenduje v olejové fázi, zatímco druhá složka, kterou je například diclofenac nebo indomethacin, rozpustí nebo suspenduje ve vodné fázi.

Vynález se proto dále týká farmaceutické kompozice upravené pro topické podání ve formě emulze obsahující olejovou fázi, obsahující fungicid, který byl definován výše, zejména terbinafin nebo jeho topicky přijatelnou sůl, a vodnou fázi, obsahující vodu, jedno nebo několik rozpouštědel zvolených z množiny, zahrnující alkanoly obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, polyhydroxy-C₂-C₅-alkany a poly-C₂-C₅-alkylenglykoly, zejména alkanol obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, ve vodě rozpustné nebo s vodou mísitelné neionogenní povrchově aktivní činidlo, ve kterém není přítomno žádné aniontové povrchově aktivní činidlo, a druhou účinnou látku, která byla definována výše, zejména diclofenac nebo indomethacin a obzvláště diclofenac, nebo jejich topicky přijatelné soli.

Emulzemi jsou například emulzní gely nebo kapalinové emulze a tyto emulze mohou obsahovat účinné látky v rozpuštěné nebo suspendované formě.

V rámci olejové fáze může být použit libovolný topicky přijatelný olej nebo lipid (viz například složky mastné fáze (fatty phase constituents ) uvedené v patentu US 4 917 886, sloupce 4 a 5). Výhodný je isopropylmyristát nebo směs kokos-kaprylát/kaprát (= směs esterů kyseliny kaprylové/kaprové a mastných alkoholů obsahujících 12 až 18 uhlíkových atomů, například produkt Cetiol LC) a tekutý parafin. Tato olejová fáze je například přítomna v množství od 2 do 40 % hmotnosti, výhodně od 2 do 30 % hmotnosti, výhodněji od 2 do 15 % hmotnosti, zejména od 4 do 10 % ·· ···» * ·* * ·*· «0·· · · ⁹ •00« · · · * < * · • 00» · 00 « « 0 0 0 • · · 0 0 · 0 · · ···»*<« ·· ·· ·· ** hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Hmotnostní poměr terbinafinové složky a olejové fáze je typicky rovný 1:3 až 1:40, výhodně rovný od 1:4 do 1:20.

Hmotnostní poměr fungicidní složky, zejména terbinafinu, a druhé účinné látky, zejména diclofenacu nebo indomethacinu a zejména diclofenacu, se typicky pohybuje od 1:0,05 do 1:5 a výhodně od 1:0,1 do 1:2.

Výhodně množství vody v uvedené emulzi činí 50 až 85 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Výhodně množství nižšího alkanolu činí 5 až 35 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Alkanolem obsahuj ící přijatelný například až 4 uhlíkové atomy je výhodně fysiologicky až 4 uhlíkové atomy, výhodně ethanol.

alkanol obsahující 1 isopropanol nebo

Polyhydroxy-C₂-C₅-alkany mají alespoň dvě hydroxyskupiny, výhodně 2, 3 nebo 4 hydroxyskupiny a zejména 2 nebo 3 hydroxyskupiny. Výhodnými C₂-C₅-alkany jsou C₂-C₄-alkany a zejména ethan nebo propan. Výhodnými polyhydroxy-C₂-C₅-alkany jsou glycerin, ethylenglykol a propylenglykol. Poly-C₂-C₅-alkylenglykoly jsou například polyethylenglykol nebo polypropylenglykol, přičemž každý z nich má typicky molekulovou hmotnost od 200 do 12 000, výhodně od 250 do 6000 a zejména od 300 do 1500.

Příklady ve vodě rozpustných nebo s vodou mísitelných neionogenních povrchově aktivních činidel jsou:

a) reakční produkty hydrogenovaného ricínového oleje a ethylenoxidu, například různé tenzidy, které jsou komerčně dostupné pod obchodním označením Cremophor, jako například

• · · « • · · · • ··· · · · · • · • · ·

• · 4

Ctemophor RH 40, Cremophor RH 60 nebo Cremophor EL; v rámci této kategorie jsou rovněž vhodné různé tenzidy, které jsou komerčně dostupné pod obchodním označením Nikkol, například Nikkol HCO-60;

b) estery polyoxyethylensorbitanu a mastných kyselin nebo polysorbáty, například typu, který je znám a komerčně dostupný pod obchodními označeními Tween a Armoran, jako například Tween 20 [ polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát] , Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80, Tween 85, Tween 21, Tween 61 nebo Tween 81;

c) polyoxyethylenestery mastných kyselin, například polyoxyethylenestery kyseliny stearové, které jsou například známé a komerčně dostupné pod obchodním označením Myr j, nebo estery polyoxyethylenglycerinu a mastných kyselin, jako například produkt Cetiol HE (= PEG 7 glycerylkokosan) ;

d) polyoxyethylen-polyoxypropylenové kopolymery, například typu, který je znám a komerčně dostupný pod obchodními označeními Pluronic a Emkalyx;

e) polyoxyethylethery mastných alkoholů, jako například polyoxyethylenstearylether, oleylether nebo cetylether, například typu, který je znám a komerčně dostupný pod obchodním označením Brij, například Brij 78 nebo Brij 96, a Cetomacrogol 1000; a

f) sorbitanmonoestery mastných kyselin, například sorbitan monolaurát (Spán 20).

•4 4444

Dalšími konvenčními pomocnými látkami v uvedených emulzích, jakož i obecně v topických kompozicích podle vynálezu jsou zejména zhutňovadla, jako například karbomery (deriváty kyseliny polyakrylové), které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním označením Carbopol, například Carbopol 974, Carbopol 980 nebo Carbopol 1342.

Uvedené emulze mohou být získány například způsobem zahrnujícím rozpuštění fungicidní složky, zejména terbinafinu, a případně dalších pomocných látek v oleji tvořícím olejovou fázi. Tato olejová fáze může být potom emulgována společně s vodnou fází (obsahující vodu, jedno nebo více rozpouštědel zvolených z množiny, zahrnující alkanoly obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, polyhydroxy-C₂-C₅-alkany a poly-C₂-C₅-alkylenglykoly, zejména alkanol obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, neionogenní povrchově aktivní činidlo, druhou účinnou složku, například diclofenac nebo indomethacin, a případně další příslušné pomocné látky). Získané emulze se případně zapracují do předběžně připraveného gelového koncentrátu obsahujícího zhutňovadlo a další případné pomocné látky. V tomto případě je zhutňovadlo (carbomer) výhodně zneutralizováno ještě předtím, než je smíšeno s emulzí.

Dalšími konvenčními pomocnými látkami v uvedených emulzích a obecně v topických kompozicích podle vynálezu jsou například komplexotvorná činidla, přísady pro nastavení hodnoty pH, antimikrobiální konzervační přísady, antioxidační činidla, vonné látky a barviva.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak •9 9999 neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V rámci tohoto příkladu se následujícím způsobem vyrobí gel obsahující 1 % terbinafin-hydrochloridu a 1 % diclofenac-natria.

Složky Množství (g/100 g)

A)	terbinafin-HCl	1,00
B)	diclofenac-natrium	1,00
C)	pyrosiřičitan sodný	0,02
D)	dinatrium-ederát-dihydrát (například komplexon III)	0,02
E)	propylenglykol	0,70
F)	hydroxypropylcelulóza (například Klucel HF)	2,00
G)	Polysorbate 20 (například Tween 20)	2,00
H)	ethanol objemově 96%	35,00
I)	demineralizovaná voda	do 100,0

i) Složka A se rozpustí ve směsi složek E a H;

ii) složky B, C, D a G se rozpustí ve složce I;

iii) smísí se předsměsi i) a ii) při teplotě místnosti a k získané směsi se přidá složka F.

·· ····

Příklad 2

V rámci tohoto příkladu se následujícím způsobem připraví emulzní gel obsahující 1 % terbinafin-volné báze a 0,5 % diclofenac-natria.

Složky

Množství (g/100 g)

A) terbinafin-volná báze 1,00

B) diclofenac-natrium 0,50

C) butylhydroxytoluen 0,02

D) hydroxyd sodný (pecičky) 0,10

E) benzylalkohol 0,50

F) Carbopol 974 P (= polymer kyseliny akrylové) 1,00

G) sorbitanmonolaurát (například Spán 20) 1,00

H) Polysorbate 20 (například Tween 20) 5,00

I) ethanol objemově 96% 10,00

J) isopropylmyristát 10,00

K) dermineralizová voda do 100,0

i) Složky A, J, C, E, G a H se společně mísí za mírného zahřívání, až dojde k rozpuštění všech pevných částic;

ii) ve vhodné nádobě obsahující míchadlo a homogenizátor se zahřeje asi poloviční množství složky K na teplotu 60 až 70 °C, načež v této složce rozpustí složka B;

iii) předsměs i) se pozvolna a za míchání přidá k předsměsi ii) a získaná směs se homogenizuje až do oka·· · ·· ·

I · · · · • 0

0 0 0 ··· • 0 mžiku, kdy se získá homogenní emulze s příslušnou velikostí kapiček; tato koncentrovaná emulze se potom ochladí na teplotu místnosti;

iv) v jiné nádobě se připraví základový carbomerový gel dospergováním carbomeru F ve složce I a ve druhé polovině složky K a směs se neutralizuje složkou D;

v) základová emulze iii) se přidá k základovému gelu a získaná směs se míchá při teplotě místnosti až k získání homogenní emulze.

Příklad 3

V rámci tohoto příkladu se následujícím způsobem vyrobí emulzní gel obsahující 1 % terbinafi-volné báze a 0,25 % diclofenac-natria.

Složky Množství (g/100 g)

A)	terbinafin-volná báze	1,0
B)	diclofenac-natrium	0,25
C)	isopropanol	20,0
D)	polyethylenglykol 300	3,0
E)	polyhydroxyethylencetylstearylether
	(například Cetomacrogol 1000)	2,0
F)	viskózní parafinový olej	2,5
G)	kokoskaprilát/kaprát
	(například Cetiol LC)	2,5
H)	Carbopol 974 P	1,0
I)	diethylamin	0,7
J)	siřičitan sodný	o,i ·
K)	demineralizovaná voda	do 100,0

«· φφφ · φ φ φφφ φ · · φ · · ·

i) Složka Η se disperguje v části složky K pomoci rotor-statorového homogenizátoru;

ii) roztok složek Β, I, J a D ve složce C, jakož i zbytek složky K se přidá k předsměsi i) a zhomogenizuje;

iii) k vytvoření mastné máze se složky E, G a F společně roztaví při teplotě 75 °C; složka A se přidá k této mastné fázi a potom se celá mastná fáze pozvolna přidá k předběžně vytvořenému gelu ii) a emulguje se.

Příklad 4

V rámci tohoto příkladu se následujícím způsobem vyrobí emulzní gel obsahující 1 % clotrimazoíu a 0,5 % diclofen-natria.

Složky Množství (g/100 g)

A)	clotrimazol	1,0
B)	diclofenac-natriům	0,5
C)	isopropylmyristát	10,0
D) E)	Polysorbate 20 sorbitanmonolaurát	1,0
F)	benzylalkohol	0,5
G)	Carbopol 974 P	1,0
H)	hydroxid sodný	0,1
I)	ethanol objemově 96%	10,0
J)	demineralizovaná voda	do 100,0

Emulzní gel se připraví způsobem, který je analogický se způsobem přípravy popsaným v příkladu 2.

•· fcfc··

Příklad 5

V rámci tohoto příkladu se následujícím způsobem vyrobí emulzní gel obsahující 1 % terbinafin-volné báze a 0,1 0 diclofenac-natria.

Složky Množství (g/100 g)

A)	terbinafin-volná báze	1,0
B)	diclofenac-natrium		0,1
C)	isopropanol		20,0
D)	propylenglykol		5,0
E)	Cetomacrogol 1000
	(polyhydroxyethylencetylstearylether)	2,0
F)	viskózní parafinový olej		2,5
G)	Cetiol LC
	(kokoskaprylát/kaprát)		2,5
H)	Carbopol 980 (carbomer)		1,4
I)	amoniak (koncentrovaný vodný	roztok)	1,4
J)	siřičitan sodný		0,1
K)	demineralizovaná voda	do	100,0

Emulzní gel se připraví způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 3.

• · · · ··· · ···

Příklad 6

V rámci tohoto příkladu se vyrobí následujícím způsobem emulzní gel obsahující 1 % terbinafin-volné báze a 0,5 % indomethacin-natria.

• *

Složky Množství (g/100 g)

A)	terbinafin-volná báze	1,0
B)	indomethacin-natrium	0,5
C)	isopropylmyristát	10,0
D)	Polysorbate 20	5,0
E)	sorbitanmonolaurát	1,0
F)	benzylalkohol	0,5
G)	Carbopol 974	1,0
H)	hydroxid sodný	0,1
I)	ethanol	10,0
J)	demineralizovaná voda	do 100,0

Emulzní gel se vyrobí způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 2.

Příklad 7

V rámci tohoto příkladu se následujícím způsobem vyrobí emulzní gel obsahující 1 % terbinafin-volné báze a 0,5 % indomethacin-natria.

Složky

Množství (g/100 g)

A) terbinafin-volná báze 1,0

B) indomethacin-natrium 0,5

C) isopropanol 10,0

D) propylenglykol 5,0

E) Cetomacrogol 1000 2,0

F) tekutý parafin 2,5

G) Cetiol LC 2,5

H) Carbopol 974 P 1,4

I) amoniak (koncentrovaný vodný roztok) 1,4

K) demineralizovaná voda do 100,0

Emulzní gel se vyrobí způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 3.

Claims

PATENTOVĚ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice upravená pro topické podání, vyznačená tím, že obsahuje antifungálně účinnou látku zvolenou z množiny, zahrnující terbinafin a jeho topicky přijatelné soli, a druhou účinnou látku zvolenou z množiny, zahrnující diclofenac, indomethacin a topicky přijatelné soli některé z uvedených dvou sloučenin, společně s alespoň jedním topicky přijatelným nosičem.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená t í m, že antifungálně účinnou látkou je terbinafin nebo jeho topicky přijatelná sůl a druhou účinnou látkou je diclofenac nebo jeho topicky přijatelná sůl.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačená tím, že jako antifungálně účinnou látku obsahuje terbinafin nebo terbinafin-hydrochlorid.
4. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až

3, vyznačená tím, že jako druhou účinnou látku obsahuje diclofenac, diclofenac-natrium, diclofenac-kalium, diclofenac-diethylamonium nebo diclofenac-epolamin.
5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až

4, vyznačená tím, že antifungálně účinná látka je přítomna v množství 0,1 až 10 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, a druhá účinná látka je

44 4444 ♦ ♦·· přítomna v množství 0,05 až 10 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až

4, vyznačená tím, že antifungálně účinná látka je přítomna v množství 0,5 až 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, a druhá účinná látka je přítomna v množství 0,1 až 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, v y z n a č e n á t i m, že je ve formě emulzního gelu, gelu, pěnového gelu, krému, lotionu nebo roztoku, šamponu nebo laku na nehty.
8. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až

6, v y z n a č e n á t i m, že je ve formě emulze obsahující olejovou fázi, obsahující antifungálně účinnou látku definovanou v uvedených nárocích, a vodnou fázi, obsahující vodu, jedno nebo více rozpouštědel zvolených z množiny zahrnující C^-C^-alkanoly, polyhydroxy-C₂-C₅-alkany a poly-C₂-C₅~alkylenglykoly, ve vodě rozpustné nebo s vodou mísitelné neionogenní povrchově aktivní činidlo, ve kterém není přítomno žádné aniontové povrchově aktivní činidlo, a druhou účinnou látku definovanou v uvedených nárocích.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačená t i m, že olejová fáze obsahuje antifungálně účinnou látku zvolenou z množiny, zahrnující terbonafin a jeho topicky přijatelné soli, a vodná fáze obsahuje vodu, C₁-C₄~alkanol, ve vodě rozpustné nebo s vodou mísitelné neionogenní povrchově aktivní činidlo, ve kterém není » ·«··

4 4

4 444

4444 444 přítomno žádné aniontové povrchově aktivní druhou účinnou látku zvolenou z množiny, diclofenac, indomethacin a topicky přijatelné z uvedených dvou sloučenin.

činidlo, a zahrnující soli některé
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačená t í m, že druhou účinnou látkou je diclofenac nebo jeho topicky přijatelná sůl.
11. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 8 až 10, vyznačená tím, že olejem tvořícím olejovou fázi je isopropylmyristát nebo směs kokoskaprilát/kaprátu a tekutého parafinu.
12. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 8 až 11, vyznačená tím, že hmotnostní poměr antifungálně účinné látky k oleji tvořícímu olejovou fázi je roven 1:3 až 1:40.
13. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 8 až 11, vyznačená tím, že hmotnostní poměr antifungálně účinné látky k druhé účinné látce je roven 1:0,05 až 1:5.
14. Použití antifungálně účinné látky zvolené z množiny, zahrnující terbinafin a jeho topicky přijatelnou sůl, a druhé účinné látky zvolené z množiny, zahrnující diclofenac, indomethacin a topicky přijatelné soli některé z uvedených dvou sloučenin, (pro výrobu farmaceutické kompozice upravené pro topické podání) pro prevenci nebo léčení fungálních infekcí.

·· ♦··· ··· · · ···· ··*
15. Použití podle nároku 14, v rámci kterého je připravená farmaceutická kompozice použitelná pro potírání dermatofytů.