CZ20032636A3 - Látky antagonizující CCR5 - Google Patents

Látky antagonizující CCR5 Download PDF

Info

Publication number
CZ20032636A3
CZ20032636A3 CZ20032636A CZ20032636A CZ20032636A3 CZ 20032636 A3 CZ20032636 A3 CZ 20032636A3 CZ 20032636 A CZ20032636 A CZ 20032636A CZ 20032636 A CZ20032636 A CZ 20032636A CZ 20032636 A3 CZ20032636 A3 CZ 20032636A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
sat
formula
c6alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20032636A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael W. Miller
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ20032636A3 publication Critical patent/CZ20032636A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká piperidinovych derivátů, které jsou selektivními antagonisty CCR5, farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek a použití těchto sloučenin. Vynález se k rovněž týká kombinace uvedených látek s dalšími protivirovými nebo jinými léčebnými látkami při léčeni « infekce HIV. Vynález se rovněž týká použití uvedených látek * W jako takových nebo v kombinaci s dalšími látkami pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení odmítnutí transplantátu, reakce mezi hostitelem a štěpem, léčení kloubních zánětů, zánětů tračníku, atopické dermatitidy, lupenky, asthmatu, . alergií nebo roztroušené sklerózy.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že v posledních letech dochází k celkové krizi, vyvolané HIV, tento virus je příčinou vzniku AIDS. Přestože v posledních letech došlo, k podstatnému pokroku při léčení tohoto onemocnění, zejména pokud jde k zpomaleni jeho postupu, je zcela zřejmé, že by bylo zapotřebí mít k dispozicí bezpečnější, účinnější a méně nákladné prostředky pro potlačení uvedeného viru.
Id. .
Byly jíž uvedeny zprávy o tom, že gen CCR5 hraje V V důležitou úlohu při odolnosti proti infekci HIV. Infekce
HIV začíná tím, že virus přilne na membránu cílové buňky interakcí s buněčným receptorem CD4 a se sekundárním pomocným receptorem typu chemokinu, načež dochází k replikaci a rozsevu viru v infikovaných buňkách do krve a do dalších tkáni. Existuje celá řada receptorů typu
chemokinu, avšak pro HIV se vztahem k makrofágům je patrně klíčovým receptorem, umožňujícím replikaci in vivo v časném stadiu infekce základní receptor CCR5, který umožňuje vstup HIV do buňky. Z tohoto důvodu je tedy možno blokovat vstup HIV do buňky zábranou interakce mezi receptorem CCR5 a HIV. Vynález je proto zaměřen na malé buňky, které mohou antagonizovat CCR5 . č* I
Bylo uvedeno, že receptory CCR5 zprostředkovávají přenos zánětlivých chorob, jako jsou kloubní záněty, reumatoidní arthritidy, atopická dermatitis, lupenka, asthma a další alergie, takže inhibitory takových receptorů budou pravděpodobně použitelné při léčení uvedených onemocnění a také pří léčbě dalších zánětlivých chorob nebo stavů, jako jsou zánětlivé choroby tračníku, roztroušená skleróza, odmítnutí transplantovaných orgánů a interakce mezi hostitelem a štěpem.
Piperidinové deriváty, které antagonizují muskarin a jsou použitelně při poruchách paměti, například při Alzheimerově nemoci, jsou popsány v dokumentech US 5883096, US 6037352, US 5889006, US 5952349 a US 5977138.
Piperidinové a piperazinové deriváty, použitelné při léčbě AIDS, jsou. popsány v dokumentech WO 00/66559 a WO 00/66558.
” V publikaci A. M. Vandamme a další, Antiviral
Chemistry & Chemotherapy, 9, 187-203, 1998 se popisuje klinické použití kombinace alespoň tří účinných látek při léčení infekce HIV-1. Tento postup se označuje jako HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) . HAART zahrnuje kombinace různých inhibitorů reversní transkriptázy typu
nukleosidů, NRTI, nenukleosidové inhibitory reversní transkriptázy, NNRTI a inhibitory HIV proteázy PI. V případě, že uvedené látky ještě nebyly u nemocných použity, je možno pomocí HAART snížit úmrtnost a postup infekce HIV-1 až do rozvinutého onemocnění AIDS. Na druhé straně však tímto způsobem není možno odstranit virus z organismu a při dlouhodobém léčení obvykle dochází k odolnosti viru proti celé řadě účinných látek. Je proto důležité nacházet nové látky pro zajištění lepšího účinku proti HIV-1.
'<*·.·
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří látky, antagonizující CCR5 obecného vzorce I
R2 R3 r4
R V / r5
Í^J r6 R7 ,/QJ - -R >1 N r8 yR O nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo isomery, kde
Q, X a Z se nezávisle volí ze skupiny CH a N za předpokladu, že jeden nebo oba symboly Q a Z znamenají N,
R, R4, R5, R6 a R7 nezávisle znamenají H a Cl-C6alkyl,
R1 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6fluoralkyl, R9-arylCl-C6alkyl, R9-heteroarylCl-C6alkyl, Cl-C6alkylSO2, C3-C6cykloalkylS02, Cl-C6fluoralkylS02, R9-arylSO2, R9-heteroarylS02, N (R22) (R23) S02, Cl-C6alkyl-C (O) - ,
C3-C6cykloalkyl-C(O) Cl-C6fluoralkyl-C(O)
R9-aryl-C(O)-, NH-Cl-C6alkyl-C(0) - nebo R9-arylNH-C(O) -,
R2 znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a
R3 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, C3-ClOcykloalkyl, C3-C10cykloalkylCl-C6alkyl, R9-aryl, R9-arylCl-C6alkyl, R9-heteroaryl nebo R9-heteroarylCl-C6alkyl za předpokladu, že X a Z neznamenají současně N, nebo
R2 a R3 společně tvoří =0, =NOR10, =N-NR1:LR12 nebo =CHC1-C6alkyl za předpokladu, že jeden nebo oba symboly X a Z znamenají N, netvoří R2 a R3 společně =CHC1-C6alkyl, a v případě, že X i Z znamenají CH,' může R3 znamenat také Cl-C6alkoxyskupinu, R9-a ryl oxy skup i nu, .
R9-heteroaryloxyskupinu, Cl-C6alkyl-C (0) O- ,
Cl-.C6alkyl-NH-C (0) O-, N (Cl-C6alkyl) 2-C (O) 0-,
Cl-C6alkyl-C(0) -NR13, Cl-C6alkyl-0-C(0) -NR13,
Cl-C6alkyl-NH-C (0) -NR13, nebo N(Cl-C6alkyl) 2-C (0)-NR13,
R8 znamená (R14, R15, R16)-substituovaný fenyl, (R14'R15, R16) - substituovaný 6-členný heteroaryl, (R14, R15, R16) -substituovaný 6-členný heteroaryl-N-oxid,. (R17, R18) -substituovaný 5-členný heteroaryl,. naftyl, fluorenyl, difenylmethyl, r20
I
C—heteroaryl nebo
R9 znamená 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2- a -N(R22) (R23) ,
R10 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6fluoralkyl,
C3-C10cykloalkylCl-C6alkyl, hyroxyC2-C6alkyl,
Cl-C6alkyl-0-C2-C6alkyl, Cl-C6alkyl-0-C(0)-Cl-C6alkyl nebo N(R22) (R23)-C (O)-Cl-C6alkyl,
R11 a R12 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C6alkyl a C3-ClOcykloalkyl nebo tvoří R11 a R12 společně C2-CSalkylenovou skupinu, čímž vytvářejí kruh s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,
R14 a R15 se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl, atom halogenu, -NR22R23, -OH, -CF3, -OCH3, -0-acyl a -OCF3,
R16 znamená R14, atom vodíku, fenyl, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR24, pyridyl, pyridyl-N-oxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N (R24) CONR25R26, -NHC0NH-C1-C6chloralkyl, -NHCONHC3-CIO cykloalkylCl-C6alkyl, -NHC0C1-C6alkyl, -NHCOCF3, -NHSO2N(R22) (R23) , -NHSO2C1-CSalkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO2-Cl-C6alkyl, C3-ClOcykloalkyl, -SR27, -SOR27, -SO2R27, -SO2NH(R22), -OSO2Cl-C6alkyl, -OSO2CF3, Cl-C6hydroxyalkyl, -CONR24R25, -CON(CH2CH2OCH3) 2, -OCONHC1-C6alkyl, -CO2R24,
- Si (CH3) 3 nebo -B (OC (CH3) 2) 2,
R17 znamená Cl-C6alkyl, -N(R22) (R23) nebo R19-fenyl,
R13, R18, R22, R23, R24, R25 a R25 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl,
R19 znamená 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, CF3, -CO2R25, -CN, Cl-C6alkoxyskupina a atom halogenu,
R20 a R21 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, spirokruh o 3 až 6 atomech uhlíku a R27 znamená Cl-C6alkyl nebo fenyl.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek pro léčení infekce HIV, který obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Vynález se týká také farmaceutického prostředku pro léčení odmítnutí transplantace orgánu, reakce mezi hostitelem a štěpem, kloubních zánětů, reumatoidní arthritidy, zánětlivých onemocnění tračníku, atopické dermatitidy, lupenky, asthmatu, alergií nebo roztroušené sklerózy, který obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení uvedených onemocnění. Součást podstaty vynálezu tvoří také použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s jedním nebo větším počtem dalších protivirových .'látek nebo jiných účinných látek, vhodných pro použití při léčení.infekce HIV nebo při léčení AIDS. Součást podstaty vynálezu také tvoří použití al-espoň jedné sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek, používaných při léčení odmítnutí
'.transplantace orgánu, reakce mezi hostitelem a štěpem, zánětlivého onemocnění tračníku, reumatoidní arthritidy nebo roztroušené sklerózy. Sloučeniny obecného vzorce I a protivirové nebo jiné účinné látky, které jsou složkami takové kombinace, je možno podávat ve stejném farmaceutickém prostředku nebo v oddělených lékových formách. Z tohoto důvodu se vynález týká také farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a jednu nebo větší počet protivirových látek nebo jiných účinných látek, použitelných při léčení infekce HIV. Vynález se týká také farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a jednu nebo větší počet protivirových nebo jiných účinných látek, použitelných při >··· »
»·· léčení odmítnutí transplantovaného orgánu, reakce mezi hostitelem a štěpem, zánětlivých onemocnění tračníku, reumatoidní arthritidy nebo roztroušené sklerózy, může jít také o balení, které obsahuje odděleně lékové formy účinných látek pro. léčení infekce HIV, odmítnutí transplantovaného orgánu, reakce mezi hostitelem a štěpem, zánětlivých onemocnění tračníku, reumatoidní arthritidy nebo roztroušené sklerózy.
Výhodné jsou zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Z znamená CH a Q a X znamenají N. Výhodné jsou také ty látky obecného vzorce I, v nichž R1 znamená
R9-arylCl-C6alkyl, R9-heteroarylCl-C6alkyl, Cl-C6alkylS02,
C3-C6cykloalkylS02, Cl-C6fluoralkylS02, R9-arylSO2 nebo :R9-arylNH-C (0) - . Zvláště . výhodné j sou ty látky, v nichž R1 znamená Cl-C6alkylSO2, C3-C6cykloalkylS02 nebo R9-arylSO2.
R2 s výhodou znamená atom vodíku a R3 znamená Cl-C6alkyl, R9-aryl, R9-arylCl-CSalkyl, R9-heteroaryl nebo
R9-heteroarylCl-C6alkyl. V případě, že R2 znamená arylalkyl nebo heteroarylalkyl, je alkylóvou částí arylalkylové nebo heteroarylalkylové skupiny s výhodou methyl. R, R5 a R7 s výhodou znamenají atom vodíku. R4 znamená s výhodou Cl-C6alkyl a vzláště.methyl v případě, že X znamená N. R4 znamená s výhodou atom vodíku v případě , že X znamená CH.
R6 s výhodou znamená methyl. R9 s výhodou znamená atom ’ vodíku nebo halogenu, Cl-C6alkyl nebo Cl-C6alkoxyskupinu. V případě, že R1 nebo R2 obsahují aryl nebo heteroaryl, je výhodnou arylovou skupinou fenyl a. výhodnou heteroarylovou skupinou je thienyl, pyridyl nebo pyrimidyl.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená R8 s výhodou (R14, R15, R16)-fenyl, (R14, R15, R16) -pyridyl nebo jeho N-oxid nebo (R14, R15, R16)-pyrimidyl. V případě, že R8 znamená • ···· · ·· ·· ···· ··· · · · · · · · • 999 · 9 · 9 · · pyridyl, jde s výhodou o 3-pyridyl nebo 4-pyridyl a v případě, že jde o pyrimidyl, jde s výhodou o 5-pyrimidyl. R14 a R15 jsou s výhodou vázány na atomy uhlíku v kruhu, které kruh spojuji se zbytkem molekuly, R16 je vázán na kterýkoliv ze zbývajících nesubstituovaných atomů uhlíku v kruhu. To znamená, že struktura substituentů R8 je s výhodou následující:
Výhodnými substituenty R14 a R15 ve sloučeninách obecného vzorce I jsou Cl.-C6alkyl, zvláště methyl, atom halogenu, zvláště chlóru a skupina -NH2, výhodným substituentem R16 je atom vodíku.
Dále budou definovány jednotlivé pojmy, použité v průběhu přihlášky.
Alkyl včetně alkylových částí alkoxyskupin·, alkylaminoskupin a dialkylaminoskupin, znamená uhlíkový řetězec, který je přímý nebo rozvětvený a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
Fluoralkyl znamená alkylovou skupinu ve svrchu uvedeném významu, substituovanou jedním nebo větším počtem atomů fluoru. Jako příklad je možno uvést skupiny -CH2F, CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 a podobně.
Hydroxyalkyl znamená alkylovou skupinu ve svrchu uvedeném významu, substituovanou 1 až 3 hydroxyskupinami.
Alkenyl znamená uhlíkový řetězec o 2 až 6 atomech uhlíku s jednou nebo dvěma nenasycenými vazbami za předpokladu, že tyto nenasycené vazby nejsou konjugované.
Substituovaný fenyl může být substituován ve kterékoliv dostupné poloze na fenylovém kruhu.
Acyl znamená zbytek karboxylové kyseliny vzorce alkyl-C(O)-, aryl-C(O)-, aralkyl-C (0) - ,
C3-C7cykloalkyl-C (0) - , C3-C7cykloalkylCl-C6alkyl-C (O) - nebo heteroaryl-C(0)-, kde alkyl a heteroaryl mají svrchu uvedený význam.
Aryl znamená fenyl nebo naftyl.
Heteroaryl znamená cyklické aromatické skupiny o 5 nebo 6 atomech nebo bicyklické skupiny o 11 až 12 atomech s ..obsahem 1 nebo 2 heteroatomů, které se nezávisle volí ze «.skupiny O, S nebo N, přičemž tyto heteroatomy přerušují 'uhlíkovou kruhovou strukturu a mají dostatečný počet delokalizovaných pi elektronů k zajištění aromatického charakteru za předpokladu, že kruhy neobsahují sousedící atomy kyslíku a/nebo síry. Atomy dusíku mohou tvořit N-oxid. V případě 6-členných heteroarylových kruhů R8 mohou být dostupné atom uhlíku substituovány skupinami R14, R15, nebo R16. V úvahu padají všechny regioisomery, například 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. Typickými 6-člennými heteroarylovými skupinami jsou pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl a jejich N-oxidy. V případě
5-členných heteroarylových kruhů R8 mohou být dostupné atomy uhlíku substituovány skupinami R17 nebo R18.
R9-substituované heteroarylové kruhy mohou být substituovány na dostupných atomech uhlíku 1, 2 nebo 3 nezávisle zvolenými skupinami R9. Typickými 5-člennými heteroarylovými kruhy jsou furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl a isoxazolyl. 5rčlenné kruhy s jedním heteroatomem mohou být vázány v poloze 2 nebo 3. 5-členné kruhy s dvěma heteroatomy jsou s výhodou vázány v poloze 4. Bicyklickými skupinami jsou typicky kruhové systémy s kondenzovanou benzoovou skupinou, odvozené od svrchu,·uvedených heteroarylových skupin, například chinolyl, ftalazinyl, chinazolinylbenzofuranyl, benzothienyl a indolyl.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru-, bromu.nebo jodu.
Léčebně účinné množství látky, antagonizující CCR5,-je množství, které je dostatečné pro snížení koncentrace RNA viru HIV-1 v. krevní plasmě.
Je možno použít jednu nebo více, s výhodou 1 až 4 protivirové látky, používané při léčení infekce HIV-1 v kombinaci s alespoň jednou látkou, například 1 až 4 látkami, s výhodou 1 látkou, antagonizující CCR5 podle vynálezu. Protivirové látky je možno kombinovat s látkou, antagonizující CCR5 v jediné lékové formě nebo je možno tyto látky podávat současně nebo následně v oddělených lékových formách. Protivirové látky, které je možno použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, jsou inhibitory reversní transkriptázy typu nukleosidů nebo nukleotidů, nenukleosidové inhibitory reversní transkriptázy, inhibitory proteázy a další protivirové látky, které nespadají do těchto skupin a budou dále uvedeny. Zvláště je ·· ···!
možno použít pro účely vynálezu kombinace HAART a antagonistů CCR5 .
Pod pojmem „nukleosidové a nukleotidová inhibitory reversní transkriptázy, NRTI se rozumí nukleosidy, nukleotidy a jejich analogy, které vyvolávají inhibici účinnosti reversní transkriptázy HIV-1, která katalyzuje přeměnu RNA virového genomu HIV-1 na DNA proviru HIV-1.
Typickými látkami ze skupiny NRTI jsou například' zidovudin AZT, dodávaný pod obchodním názvem RETROVIR (Glaxo-Wellcome lne., Research Triangle, NC 27709), didanosin (ddl), dodávaný pod názvem VIDEX . (Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543), zalcitabin (ddC), 'dodávaný pod názvem.HIVID (Roche Pharmaceuticals, Nutley,
NJ 07110) , stavudin (d4T) , dodávaný po názvem ZERIT (Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543), lamivudin (3TC) , dodávaný pod názvem EPIVIR (Glaxo-Wellcome lne., Research Triangle, NC 27709), abacavir (1592U89), popsaný v 'WO 96/30025 a dodávaný pod názvem ZIAGEN (Glaxo-Wellcome /lne., Research Triangle, NC 27709), adefovir dipivoxil [bis (POM)-PMEA] ,. dodávaný pod názvem PREVON (Gilead Sciences, Foster City, CA 94404, lobucavir (BMS-180194), nukleosidový inhibitor reversní ' transkriptázy, popsaný v dokumentech EP-0358154 a EP-0736533 (Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543), BCH-10652, inhibitor reversní transkriptázý ve formě racemické směsi BCH-10618 a BCH-10619 (Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Kanada) , emitricitabin [(-)-FTC], licence Emory University US 5814639 (Triangle Pharmaceutical, Durham, NC 27707), beta-L-FD4, označovaný také jako beta-L-D4C, jde o beta-L-2',3'-dideoxy-5-fluorcytiden, licence Yale University pro Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511, DAPD, purinový ···· ··· ·· ···· nukleosid, chemicky (-)-beta-D-2,6-diaminopurindioxolan, popsaný v EP 0656778, licence Emory University a University of Georgia pro Triangle Pharmaceuticals Durham NC 27707 a. Iodenosin, FddA, 9-(2,3-dideoxy-2-fluor-b-Dthreopentofuranosyl)adenin, jde o inhibitor reversní transkriptázy purinového typu, stálý v kyselém prostředí, (NIH a dále US Bioscience lne. West Conshohoken, PA 19428) .
Pod pojmem „nenukleosidové inhibitory reversní transkriptázy NNRTI se rozumí nenukleosidové sloučeniny, vyvolávájící inhibici reversní transkriptázy HIV-1.
Typickými látkami z této skupiny jsou například nevirapin BI-RG-587, dodávaný pod,názvem VIRAMUNE (Boehringer Ingelheim, Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216, delaviradin, BHAP, U-90152, dodávaný pod názvem RESCRIPTOR (Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807), efavirenz DMP-266, jde o benzoxazin-2-on, popsaný v dokumentu WO 94/03440 a dodávaný pod názvem SUSTIVA (DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 198,80-0723), PNU-142721, jde o furopyridinthiopyrimid (Pharmacia a Upjohn, Bridgewater NJ 08807, AG-1549, dříve označovaný Shionogi S-1153, chemicky 5-(3,5-dichlorfenyl)-thio-4-isopropyl-l-(4-pyrídyl)methyl-IH-imidazol-2-ylmethylkarbonát, popsaný v dokumentu WO 96/10019, jev klinických zkouškách Agouron Pharmaceuticals, INc., LaJolla CA 92037-1020, MKC-442, chemicky 1-(ethoxymethyl)-5-(1-methylethyl) -6-(fenylmethyl)-(2,4(1H,3H)-pyrimidindion) , objevený Mitsubishi Chemical Co., dodávaný Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707, a (+)-calanolid A, NSC-675451 a B, jde o kumarinové deriváty, vyvinuté v NIH podle US 5489692, licence pro Med Chem Research, která vyvinula (+)calanolid
A v kombinaci s Vita-Invest jako perorálně aplikovatelný prostředek.
Pod pojmem „inhibitor proteázy PI se rozumí inhibitory proteázy HIV-1, která je nezbytná pro proteolytické štěpení virových polyproteinovych prekurzorů, například virových polyproteinů GAG a GAG Pol na jednotlivé funkční proteiny, které je možno nalézt v infekčním HIV-1. Inhibitory proteázy HIV zahrnují sloučeniny, podobné peptidům s vysokou molekulovou hmotností až 7600 a v podstatě s peptidovým charakterem, jako jsou CRIXIVAN (Merck) a také nepeptidový inhibitor proteázy, jako VIRACEPT (Agouron).
Typickými inhibitory typu PI jsou například saquinavir (Ro 31-8959, který se dodává v kapslích z tvrdé želatiny pod obchodním názvem Invirase a kapslích z měkké želatiny pod obchodním názvem Fortovase (Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199, ritonavir (ABT-538), dodávaný pod názvem NORVIR (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064), indinavir MK-639, dodávaný pod obchodním názvem CRIXIVAN (Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004) ,, nelfnavir AG-1343, dodávaný pod názvem VIRACEPT (Agouron
Pharmaceuticals, INc., LaJolla CA 92037-1020), amprenavir (141W94), dodávaný pod názvem AGENERASE, j de o nepeptidový inhibitor proteázy, vyvinutý Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211, (dodávaný Glaxo-Wellcome,
Research Triangle, NC), lasinavir, BMS-234475, (dodávaný Bristol-Myears Squibb, Princeton, NJ 08543), původně vyvinutý (Novartis, Basilej, Švýcarsko) jako CGP-61755, DMP-450, cyklická močovina, objevená Dupont (dodávaná Triangle Pharmaceuticals), BMS-2322623, azapeptid, vyvinutý Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, jako druhá • · generace PI HIV-1, ABT-378, vyvinutý Abbott, Abbott Park,
IL 60064 a AG-1549, perorálně účinný imidazolkarbamát, vyvinutý Shionogi (Shionogi S-1153) a dále vyvíjený Agouron Pharmaceuticals, INc., LaJolla CA 92037-1020.
Dalšími protivirovými látkami jsou například hydroxymočovina, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusid a Yissum Project č. 11607. Hydroxymočovina (Droxia) je inhibitor reduktázy ribonukleosidtrifosfátu, jde o enzym, účastnící se aktivace T-buněk, který byl zjištěn NCI a dále vyvíjen Bristol-Myers Squibb. V předklinických sledováních byl prokázán sinergní účinek na účinnost didanosinu, sloučenina byla také sledována společně se stavudinem. IL-2 je popsán v EP 142268 (Ajinomoto), EP 176299 (Takeda) a v US 4530787, 4569790, 4604377, US 4748234, US 4752585. a US 4949314 a také RE 33653 (Chiron) a dodává se pod obchodním, názvem PROLEUKIN (aldesleukin) (Chiron Corp., Emeryville,
CA 94608-2997) jako lyofilizovaný prášek při nitrožilní infuzi nebo pro podkožní podání po rekonstituci s vodou v dávce přibližně,1 až 20 milionů mezinárodních jednotek denně, výhodné je podkožní podání., dávka přibližně 15 milionů jednotek denně. IL-12 byl popsán ve WO 96/25171 (Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199 a American Home Products, Madison, NJ 07940). Výhodná je dávka 0,5 až 10 gg/kg denně při podkožním podání. Pentafusid (DP-178, T-20)' je syntetický peptid, obsahující 36 zbytků aminokyselin a popsaný v US 5464933, licence Duke University pro Trimeris, který vyvíjí pentafusid ve spolupráci s Duke University. Pentafusid vyvolává inhibici spojení HIV-1 s cílovými membránami. Pentafusid se podává v dávce 3 až 100 mg/den ve formě kontinuální podkožní infuse nebo injekce spolu s efavirenz a 2 PI nemocným s pozitivitou HIV-1, kteří jsou odolní při léčení běžnou
trojkombinací. Užívá se obvykle 100 mg účinné látky denně. ‘Yissum Project č. 11607 je syntetický protein na bázi proteinu Vif HIV-1 a je současně ve stádiu předklinických zkoušek v Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Israel. Ribavirin, 1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazol-3 -karboxamid je dodáván ICN Pharmaceuticals, lne., Costa Mesa, CA a jeho výroba a zpracování jsou popsány v dokumentu US 4211771.
Pod pojmem „léčeníinfekce HIV-1 se rozumí jakákoliv látka, účinná proti HIV-1 při infekci HIV-1 u člověka jednotlivě nebo jako část kombinace většího počtu látek, zvláště ve formě trojkombinace typu HAART nebo v případě použití čtyř účinných látek. Typicky se při kombinaci /většího počtu látek užívá, kombinace i) alespoň tří látek proti HIV-1, jde přitom o 2 látky typu NRTI, jednu látku typu PI, druhou látku typu PI a jednu látku typu NNRTI, a ii) alespoň dvě látky proti HIV-1 ze skupiny NNRTI a PI. Typická kombinace většího počtu látek typu HAART zahrnuje:
a) kombinaci tři účinných látek, například dvou látek typu NRTI a jedné látky typu PI nebo
b) dvě látky typu NRTI a jedna látka typu NNRTI a
c) kombinace čtyř látek, například dvou látek NRTI, jedné látky typu Pia druhé látky typu PI nebo další látky typu NNRTI.
Při léčení ještě neléčených nemocných je výhodné začít léčení kombinací tří účinných látek. Dává se přednost dvěma látkám typu NNRTI a jedné látce typu PI v případě, že neexistuje nesnášenlivost PI. Snášenlivost účinných látek je přitom podstatná. Koncentrace CD4+ a RNA HIV-1 v krevní plasmě mají být sledovány každých 3 až 6 měsíců. V případě, že koncentrace viru neklesá a zůstává na stejné úrovni, je možno přidat další látku, například ze skupiny PI nebo NNRTI. V následující tabulce budou popsány typická schémata možného léčení.
Kombinační léčení větším počtem látek
A. . Kombinace tří látek
1. Dvě látky NRTI1 .+ jedna látka PI2
2. Dvě látky NRTI1 + jedna látka NNRTI3
B. Kombinace čtyř látek4
Dvě látky NRTI + jedna látka PI + druhá látka PI nebo jedna ..látka NNRTI .
C. Alternativy5
Dvě látky NRTI1
Jedna látka NRTI5 + jedna látka PI2 :Dvě látky PI6 + jedna látka NRTI7 nebo NNRTI3 .Jedna látka. PI2 + jedna látka NRTI7 + jedna látka NNRTI3
Poznámky ke schématu:
Jde o kombinaci zidovudin + lamivudin, zidovudin + didanosin, nebo stavudin + lamivudin, nebo stavudin + didanosin nebo zidovudin + zalcitabin.
Kapsle z.měkké želatiny obsahují indinavir, nelfinavir, ritonavir nebo saquinavir. .
Nevirapin nebo delavirdin.
Viz A-M. Vandamne a další, Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9, 187, s. 193-197 a obr.' 1 a 2.
Alternativy jsou určeny pro nemocné, kteří nejsou schopni léčby běžnými schématy vzhledem k problémům s toxicitou a také pro nemocné, u nichž při použití běžného schématu došlo k relapsu. Při použití kombinace dvou nukleosidů může dojít k odolnosti viru HIV a ke klinickému selhání u velkého počtu nemocných.
Většina údajů byla získána při použití saquinaviru a ritonaviru vždy v množství 400 mg.
Zidovudin, stavudin nebo didanosin.
Látky, které jsou známé pro léčení reumatoidní arthritidy, odmítnutí transplantátu, zánětlivých onemocnění tračníku a roztroušené sklerózy a které je možno kombinovat s látkami podle vynálezu, antagonizujícími CCR5, jsou například následující látky:
- látky, používané při odmítnutí orgánu a při nepříznivé reakci mezi hostitelem a štěpem, zejména látky, potlačující reakci imunitního systému, jako cyklosporin a interleukin-10, IL-10, tacrolimus, antilymfocytární globulin, protilátka OKT-3 a steroidní látky,
- látky, užívané při zánětlivých onemocněních tračníku, jako IL-10, popsaný v US 5368854, steroidy a azulfidín,
- látky, užívané při reumatoidní arthritidě, jako methotrexát, azathioprin, cyklofosfamid, steroidy a mycofenolátmofetil,
- látky, užívané při roztroušené skleróze,· jako interferon-β, interf eron-cc a steroidní látky.
Některé látky, antagonizující CCR5 mohou existovat v různých izomerních formách, například jako enanciomery, diastereoisomery a atropisomery. Vynález zahrnuje všechny tyto isomery v čistých formách i ve směsích včetně racemických směsí.
Některé ze sloučenin podle vynálezu mají kyselou povahu, jde například o látky, obsahující karboxylovou • · · · · · skupinu nebo fenolovou hydroxylovou skupinu. Tyto látky mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli. Jako příklady těchto solí lze uvést soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité, stříbrné a soli se zlatém. Další možností jsou soli s farmaceuticky přijatelnými aminy, například s amoniakem, alkylaminy, hydroxyalkylaminy,
N-methylglukaminem a podobně.
Některé látky zásadité povahy rovněž mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli, například adiční soli s kyselinami. Například atomy dusíku pyridinové skupiny mohou tvořit soli se silnými kyselinami, kdežto látky, které mají substituenty zásadité povahy, například aminoskupiny, mohou také tvořit soli se slabšími kyselinami. Jako příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí je možno uvést kyselinu •chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, citrónovou, šřavelovou, malonovou, salicylovou, jablečnou, fumarovou, jantarovou, askorbovou, maleinovou, methansulfonovou a -další minerální a karboxylové kyseliny, známé v oboru. Soli sje možno připravit tak, že se volná baze uvede do styku s dostatečným množství požadované kyseliny za vzniku soli obvyklým způsobem. Volnou bázi je možno regenerovat tak, že se na sůl působí zředěným vodným roztokem vhodné baze, například zředěným vodným hydroxidem sodným, uhličitanem draselným, amoniakem nebo hydrogenuhličitaném sodným. Volná baze se svými vlastnostmi poněkud liší od vlastností svých solí, zejména svými fyzikálními vlastnostmi, například rozpustností v polárních rozpouštědlech, avšak pro účely vynálezu jsou soli s kyselinami a s bázemi ekvivalentní účinnosti volné baze.
·
Všechny soli s bázemi a kyselinami pro účely vynálezu mají být farmaceuticky přijatelné a tak jsou považovány za ekvivalentní volným formám odpovídajících sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit známými postupy, například postupy, které budou uvedeny v následujících reakčních schématech a postupy, které jsou popsány v příkladové části přihlášky.
Z rozpouštědel a. reakčních činidel, které je možno použít v obecných reakčních schématech a ve specifických příkladech je možno uvést látky, které budou označovány následujícími zkratkami: tetrahydrofuran THF, methanol MeOH, ethylacetát EtOAc, kyselina trifluoroctová ve formě anhydridu TFAA, dimethylformaldehyd DMF, benzotriazol Bt, 1-hydroxybenzotriazol HOBT, triethylamin Et3N, diethylether Et2O, terč.butoxykarbonyl BOC, N,N,N-diisopropylethylamin iPr2NEt a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid EDC. Teplota místnosti bude označována rt. Další použité zkratky jsou pro fenyl Ph, methyl Me, ethyl Et a acetyl Ac.
Sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž Q znamená N, Z. znamená CH, X znamená N, R2 znamená H, R3 má odlišný význam od H, avšak jinak má svrchu uvedený význam pro případ, že R2 znamená H,. R6 znamená methyl a R1 a R8 mají svrchu uvedený význam, je možno připravit podle následujícího reakčního schématu A, v němž R4 je znázorněno jako methyl a R, R5 a R7 jsou znázorněny jako H, obdobně je však možno připravit také sloučeniny, v nichž R, R4, R5 a R7 mají jiný význam.
Schéma A
1) Na(AcO)3BH 4-MeOC6H4CHO
2) Swern benzotriazol
Dean-Stark (benzen , toluen ) reflux
HN nY~Vboc
N.
Boc
R3MgX1
THF rt
1) HCI
2) EDC/HOBT R8CO2H .
1) TFAA
2) NaOH
3) funkcionali zace amin
1x
R·3
N
N la •v1 .í
9999 9 99 99 9999 • 999999 9 ··· · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 . 9 • 9 9 · 9999
999 999 9 9 99 9 ·
Při syntéze sloučenin obecného vzorce Ia se postupuje tak, že se chrání alkohol vzorce 1 a pak se oxiduje na aldehyd vzorce 2. Roztok aldehydu vzorce 2, benzotriazolu a piperidinpiperazinu vzorce 3 se zahřívá v toluenu nebo benzenu za současného odstraňování vody. Roztok se zchladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Adiční produkt vzorce 4 se zpracovává působením Grignardova reakčního činidla vzorce R3MgX1, kde R3 má svrchu uvedený význam a X1 znamená například atom bromu nebo chloru, čímž se získá derivát vzorce 5. Skupina Boc ve sloučenině vzorce 4 se odstraní působením kyseliny chlorovodíkové a skupina NH piperidinu se váže na arylovou kyselinu, čímž se získá amid vzorce 6.
4-methoxybenzylová skupina této sloučeniny se odstraní postupným působením TFAA a IN vodného NaOH. Na piperidinovou skupinu je možno navázat různé funkční skupiny působením reakčních činidel, například při působení R1SO2C1 se získá sloučenina obecného vzorce Ia, v němž R1 znamená R1-SO2-.
Obdobné látky, v nichž R6 znamená atom vodíku je možno připravit tak, že se místo sloučeniny vzorce'3 použije desmethylpiperidinpiperazin.
Sloučeniny obecného vzorce Ib, v nichž Q znamená N, Z znamená CH, X znamená N, R2 a R3 znamenají atomy vodíku a R1 a R8 mají svrchu uvedený význam, je možno připravit podle následuj ícího reakčního schématu B, v němž R4 a R6 jsou znázorněny jako methyl a R5 a R7 jsou znázorněny jako atomy vodíku, obdobným způsobem je však možno připravit také látky s jiným významem R4 až R7.
Schéma B
Na(AcO)3BH
ve schématu A 7 -Postupuje se tak, že se aldehyd vzorce 2 nechá reagovat s piperidinpiperazinem vzorce 3 a triacetoxyhydroborátem sodným, čímž se získá derivát vzorce 7. Tato látka se zpracovává obdobným způsobem jako .sloučenina vzorce 5 svrchu, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce Ib.
Sloučeniny obecného vzorce Ic, v nichž Q znamená N nebo CH, Z znamená N, X znamená CH, R2 a R3 znamenají atomy vodíku a R, R1, R4, R5, Rs, R7 a R8 mají svrchu uvedený význam, je možno připravit podle následujícího reakčního schématu C.
Schéma C
• ♦ ·
Aldehyd vzorce 8 je možno uvést do reakce s NaíAcOaBH a piperazinem (Q = N) nebo piperidinem (Q = CH) vzorce 9, čímž vznikne sloučenina vzorce 10. Po odstranění skupiny Boc ve sloučenině vzorce 10 a po standardní amidaci sekundárního aminu (EDC/HOBT/R8CO2H nebo R8CO2H) se připraví amid typu Ic.
Sloučeniny obecného vzorce Id, kde Q a Z znamenají N,
X znamená CH, R2 znamená H, R3 má odlišný význam od H, avšak jinak má význam, odpovídající případu, kdy R2 znamená H a R, R1, R4, R5, R6, R7 a R8 ma j £ svrchu uvedený význam, je možno připravit podle následujícího reakčního schématu D.
Schéma D +
O
Aldehyd vzorce 8 se nechá reagovat s piperazinem vzorce 14 a benzotriazolem za vzniku adičního produktu vzorce 15. Benzotriazolová skupina ve sloučenině vzorce 15 se nahradí působením Grignardova reakčního činidla I^MgX1 a organozinečnatého zinečnatého reakčního činidla I^ZnX1 za vzniku sloučeniny vzorce 16. Z této sloučeniny se odstraní skupina Boc a pak se známou reakcí získá amid vzorce 17. Ze sloučeniny vzorce 17 se odstraní 4-methoxybenzylová skupina a výsledný sekundární amin se opatří běžným způsobem dalšími funkčními skupinami za vzniku sloučenin obecného vzorce Id.
Piperidinylové sloučeniny obecného vzorce le, podobné piperazinylovým sloučeninám vzorce Id je možno připravit podle schématu E.
Schéma E benzotriazol
R
Dean-Stark (benzen, toluen reflux
• ···· ♦ ·· ·· ···· • ···»·♦ · »·· · · · · · · • · · · · · * ·
Aldehyd vzorce 8, piperidin vzorce 18 a benzotriazol se kondenzují za vzniku adičního produktu vzorce 19. Ve. sloučenině vzorce 19 se benzotriazolová skupina Bt nahradí za vzniku sloučeniny vzorce 20. Odstraněním ochranné skupiny a běžnou amidací se pak získá sloučenina vzorce Ie.
Sloučeniny vzorce If, v nichž Q znamená N, Z a X znamenají CH, R2 znamená H, R3 znamená případně substituovanou fenoxyskupinu nebo pyridyloxyskupinu a R,
R1, R4, R5, Rs, R7 a R8 mají svrchu uvedený význam, je možno připravit podle následujícího reakčního schématu F.
Schéma F
O Cl 1> cAA
2) MeOH, reflux
ÓC^MgCI THF
• í·· • ···· • • ·· • · 9 • • ·· • ···· «
··· • 9 9 • • • '·
•
• • • · • • • • ·
··· ·'· ·· 99
1)NaBH4
MeO
2) Na(AcO)3BH 4-MeOC6H4CHO
Base halogen T T = CH,N
1) HCI ,-R
MeO
MeO.
2) EDC/HOBT
R8CO2H
1) TFAA
2) NaOH
3) Derivatizu j
XX i
OH R4
O
Aldehyd vzorce 8 se nechá reagovat s Grignardovým reakčním činidlem za vzniku alkoholu vzorce 21. Alkohol vzorce 21 se oxiduje na keton 22. N-methylová skupina ve sloučenině 22 se odstraní působením 1-chlorethylchlormravenčanu za vzniku piperidinu vzorce 23. Sloučenina 23 se redukuje -a pak podrobí reduktivní alkylaci na piperidinové skupině, čímž se získá derivát vzorce 24. Aryloxysloučeniny a heteroaryloxysloučeniny vzorce 25 je možno připravit tak, že se na alkohol vzorce 24 působí fenylhalogenidem nebo pyridylhalogenidem v přítomnosti baze. Z chráněného aminu vzorce 25 se odstraní ochranná skupina Boc a odpovídající
44 4444
4*4 4
4 4 4 4
4 <4 4 4 4
4 4 4 4 4
44 44 piperidin se podrobí amidaci za standardních podmínek (RSCOOH, EDCl nebo DEC, a HOBT, nebo RSC(O)C1).
4-methoxybenzylová skupina ve sloučenině vzorce 26 se odstraní a volná skupina NH piperidinové skupiny se derivatizuje působením alkylhalogenidů, acylchloridů, alkylchlormravenčanů, isokyanidů, alkylsulfonylhalogenidů, arylsulfonylhalogenidů nebo reduktivní alkylací (Na (AcO) 3BH/aldehyd nebo keton), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce If.
Sloučeniny vzorce Ig, v nichž Q znamená M, Z a X znamenají CH, R2 znamená H, R3 znamená alkyl-C(0)O-, alkylNH-C(0)0- nebo -0C (0) -N (alkyl) 2 a R, R1, R4, R5, R6, R7 a R8 mají svrchu uvedený význam, je možno připravit podle 'následujícího reakčního schématu G.
Schéma G standardní esterifikace MeO.
karbonace/ karbamoyláce/ alkyláce
1) HCl
2) EDC/HOBT R8CO2H
MeO^
,R5 (C1-C6)alkyl-C(0)-, (C1-C6)alkyl-NH-C(0)-, ((C1-C6)alkyl)2N-C(O)28
1) TFAA R
2) NaOH ý
-* R1'N'
3) Derivatiz ace
Ig k/N^,Rs
O
Hydroxylová skupina ve sloučenině vzorce 24 se derivatizuje při použití alkylhalogenidů, acylchloridů, <·
999
alkylchlormravenčanů a isokyanidů za vzniku sloučenin vzorce 28. Odstraněním ochranné skupiny a amidací sloučeniny vzorce 27 se získají amidy vzorce 28. Odstraněním ochranné skupiny z benzylové skupiny ve sloučenině 28 a derivatizací piperidinu se získají sloučeniny obecného vzorce Ig.
Sloučeniny obecného vzorce Ih v nichž Q znamená N, Za X znamenají CH, R2 znamená H, R3 znamená alkyl-C(0)-NH-, alkyl-NH-C(O)NH- nebo -NH-C(0)-N(alkyl)2 a R, R1, R4, R5,
R6, R7 a R8 mají svrchu uvedený význam, je možno připravit podle následujícího reakčního schématu H.
Schéma H
Swern
-oxida c e
MeO.
O R4
kx-N.
Boc
1) HCl
MeO
2) EDC/HOBT R8CO2H or R8C(O)CI
1) CH3ONH2HCI MeO.
2) BH3S(Me)2
chlormravenčan, chlorid kyseliny, MeO.
isokyanid
J Uí
··
1) TFAA
2) NaOH _
3) Derivatizace
Ih
Alkohol vzorce 24 se oxiduje (DMSO/oxalylchlorid, Swernovy podmínky) na keton vzorce 29. Odstraněním ochranné skupiny a amidací sloučeniny vzorce 29 se získá amid vzorce 30. Keton vzorce 3 0 se kondenzuje s CH3ONH2.HC1 za vzniku oximu, který se redukuje působením BH3S(CH3)2 za vzniku aminu 31. Amin. vzorce 31 se nechá reagovat s chlormravenčanem, chloridem kyseliny nebo isokyanidem> čímž se získá karbamát, ester nebo močovina vzorce 32, v němž G '-má svrchu uvedený význam. Odstraněním benzylové skupiny ze sloučeniny vzorce 32 a derivatizací piperidinové skupiny se získají sloučeniny vzorce Ih.
Oximy vzorce li, v němž Q znamená N, CH, R2 a R3 společně tvoří =NOR10 a R10, R, a R8 mají svrchu uvedený význam, je možno následujícího reakčního schématu I.
Z a X znamenaj í R1, R4, R5, R6, R7 připravit podle
Schéma I
li ·· ····
Keton vzorce 3 0 se kondenzuje se substituovanými hydroxylaminy za vzniku oximů vzorce 33. 4-methoxyskupina ve sloučenině vzorce 33 se odstraní a funkcionalizací svrchu popsaným způsobem se získají sloučeniny obecného vzorce li.
Sloučeniny vzorce Ij , v nichž Q, Z a X znamenají N, R2 a R3 společně tvoří =0 a R, R1, R4, R5, R6, R7 a R8 mají svrchu uvedený význam, je možno připravit podle následujícího rekačního schématu J. .
Schéma J
1) DSC
2) 14
MeO
Boc
1) HCl
MeO
2) EDC/HOBT R8CO2H, R8C(O)CI
Odřu
R <R7
1)TFAA 36 2) NaOH
Rs
Ň ρθ
YR o
3) DerivatiZace ···· • · · fa
Piperidinpiperazin vzorce 34 se nechá reagovat s N,N'disukcinimidylkarbonátem DSC a pak s piperazinem vzorce 14, čímž se získá močovina vzorce 35. Derivát vzorce 35, chráněný skupinou Boc, se zpracuje na sloučeninu vzorce 36 a na sloučeninu vzorce Ij při použití podmínek, popsaných svrchu ve schématu A.
Sloučeniny vzorce Ik, v nichž Q znamená N nebo CH, Z a X znamenají N, R2 a R3 společně tvoří =NH, a R, R1, R4, R5, Rs, R7 a R8 mají svrchu uvedený význam, je možno připravit několika postupy, například podle následujícího reakčního schématu K.
Schéma K
FMOC-NCS Fmoc-NAN^Y^6 5 37 ti.
1) 20 % piperidin
2) jodomethan
NH2 R
Boc
DMSO
R°
R® R7
1)HCI
2) EDC/HOBT R8CO2lý R8C(O)CI R
Boc r NH R ^νλΛ^
Ik nvr8 o
Piperidinpiparazin vzorce 34 je možno převést na guanidin vzorce 39 svrchu uvedeným způsobem. Guanidin vzorce 39 je možno převést na amidy vzorce Ik postupy, které byly popsány ve schématu A.
• • · v ··· • • ·· ·· · · ·· • • ···· •
• ··« • • ·»
• • • · · • • • ·
»·· «· • · ··
Praktické provedeni vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Stupeň 1
2,0 g, 17 mmol alkoholu vzorce 1, 2,5 ml, 21 mmol 4-methoxybenzaldehydu a 4,4 g, 21 mmol Na(AcO) 3BH se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a směs se míchá 22 hodin při teplotě 25 °C. Roztok se zředí methylenchloridem a promyje se IN NaOH. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Odparek se dělí mezi diethylether a 1M HCI. Kyselá vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Vodná vrstva se zchladí na 0 °C a přidává se NaOH ve formě pelet až do dosažení hodnoty pH v rozmezí 11 až 12. Alkalická vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové vrstvy se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se ve výtěžku 73 % • ···· · ·· ·· ···· ·· · ······ · • ··· · · · · · · • ·· ······ · • · ··· ··*· ··· ··· ··· ·· ·· ·· získá 2,92 g piperidinalkoholu, chráněného benzylovou skupinou.
1,3 ml, 19 mmol DMSO se smísí s 80 ml CH2C12 a výsledný roztok se zchladí na -40 °G (CO2/CH3CN) . Pak se k roztoku při teplotě -40 °C pomalu přidá 1,6 ml, 19 mmol oxalylchloridu. Roztok se míchá 0,5 hodiny při teplotě -40 °C. Pak se k reakční směsi při teplotě -40 °C přidá roztok 2,92 g, 12 mmol N-(4-methoxybenzyl)piperidinoalkoholu v 15 ml methylenchloridu. Výsledná směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě -40 °C a pak se při téže teplotě přidá ještě 5,2 ml, .37 mmol Et3N. Výsledná bílá suspenze se při téže teplotě míchá ještě 20 minut. Pak se směs zředí methylenchloridem a promyje se IN vodným roztokem NaOH.
Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem, methylenchloridové vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se ve výtěžku 97 % získá aldehyd vzorce 2 ve formě žlutého oleje.
Stupeň 2
392 mg, 1,68 mmol aldehydu vzorce 2, 500 mg, 1,68 mmol piperidinopiperazinu vzorce 3 a 200 mg, 1,68 mmol benzotriazolu se rozpustí ve 20 ml toluenu a roztok se vaří pod.zpětným chladičem za současného odstraňování vody (Dean-Stark). Po dvou hodinách se roztok zchladí a odpaří, čímž se ve výtěžku Í00 % získá 1,0 g benzotriazolového adičního produktu vzorce 4 jako světle hnědá guma.
Stupeň 3
00 mg, 0,48 mmol produktu ze stupně 2 se rozpustí v atmosféře dusíku ve 4 ml THF. Pak se k roztoku při teplotě 2 5 °C přidá 0,4 ml 3,0 M roztoku PhMgBr v diethyletheru. Roztok se míchá při uvedené teplotě ještě 2 hodiny. Pak se reakční směs dělí mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu amonného. Vodná, vrstva se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátóvé vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného' a vysuší se síranem sodným. Po filtraci a odpaření se získá žlutý olej, který se čistí .preparativní chromatografií na tenké vrstvě při použití ••oxidu křemičitého a směsi hexanů a acetonu 2:1, čímž se ve výtěžku 73 % získá 2 07 mg sloučeniny vzorce 5a ve formě žlutého oleje.
.Stupeň 4
00 mg, 0,34 mmol sloučeniny vzorce 5a a 4,0 M HCI v 1 ml dioxanu se rozpustí v 5 ml methanolu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C. Pak se roztok odpaří, čímž se ve výtěžku 93 % získá 189 mg piperidinu, zbaveného ochranné skupiny ve formě trihydrochloridu.
• · · · ·
189 mg, 0,32 mmol získané soli, 92 mg, 0,48 mmol EDC, 65 mg, 0,48 mmol HOBT, 73 mg, 0,48 mmol kyseliny 4,6-dimethyl-3-pyrimidinkarboxylové, 0,4 ml, 2,24 mmol iPr2NEt se rozpustí v 5 ml DMF a směs se míchá 17 hodin při teplotě 25 °C. Pak se roztok dělí mezi ethylacetát a 1 N NaOH. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po filtraci a odpaření se získá surový produkt. Tento produkt se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě oxidu křemičitého při použití směsi ethylacetátu a triethylaminu 95:5, čímž se ve výtěžku 72 % získá 144 mg amidu vzorce 6a ve formě bezbarvého oleje. HRMS (MH+) nalezeno: 625,4222.
Stupeň 5
129 mg, 0,21 mmol sloučeniny vzorce 6a a 0,11 ml,
0,63 mmol iPr2NET se rozpustí v 6 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 0,080 ml, 0,31 mmol TFAA. Roztok se míchá 0,5 hodiny při teplotě 25 °C a pak se odpaří. Odparek se rozpustí v methanolu a k roztoku se přidá IN NaOH a pak se roztok míchá 2,5 hodiny při teplotě 25 °C, načež se odpaří. Odparek se dělí mezi methylenchlorid a IN NaOH. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se získá směs sloučeniny z příkladu 6b a • · • ·
4-methoxybenzylalkóholu. Sloučenina vzorce 6b se čistí krystalizací odpovídajícího hydrochloridu. HRMS (MH+) nalezeno: 505,3661.
mg, 0,08 mmol volné baze z příkladu 6b a 0,020 ml MeSO2Cl se dělí mezi methylenchlorid a IN NaOH. Roztok se míchá 4 hodiny při teplotě 25 °C. Pak se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na tenké vrstvě oxidu křemičitého při použití směsi ethylacetátu a triethylaminu 95:5, čímž se získá výsledný produkt jako bezbarvý olej. Dihydrochlorid se vytvoří rozpuštěním volné baze v ethylacetátu s následným rozetřením s 2 M roztokem HC1 v diethyletheru. HRMS (MH+) , nalezeno: 583,3425.
Při použití obdobného postupu a příslušných, reakčních složek je možno připravit také sloučeniny obecného vzorce
1-N
v nichž R1, R3 a R6 mají význam, uvedený v následující tabulce:
Př. R1 RJ - HRMS (MH+) nalezeno
1A 4 -CH3OC6H4CH2 4-CF3C6H5 ch3 693.4112
• · · · • · · · · ·
1B H 4-CF3C6H5 ch3 573.3637
1C CH3SO2 4-CF3C6H5 ch3 651.3311
ID 4 -CH3OC6H4CH2 ch2ch2ch3 ch3 591.4386
1E 4 - CH3OC6H4CH2 ch(ch3)2 ch3 591.4392
1F 4 -CH3OCSH4CH2 ch2c6h5 ch3 639.4399
1G 4 -CH3OC6H4CH2 ch3 ch3 563.4079
1H 4 -CH3OC6H„CH2 ch2ch3 ch3 577.4226
ií H ch2ch2ch3 ch3 .471.3802
1J CH3SO2 ch2ch2ch3 ch3 549.3580
1K 4-CH3OC6H4CH2 cyklopentyl ch3 617.4543
1L H CH(CH3)2 ch3 471.3815
1M CH3SO2 ch(ch3)2 ch3 549.3580
IN 4-CH3C6H4SO2 ch(ch3)2 ch3 625.3917
10 4-CH3C6H4SO2 ch2ch2ch3 ch3 625.3895
IP ch3so2 cyklopentyl ch3 575.3746
IQ 4-CH3C6H4SO2 cyklopentyl ch3 651.4055
IR H cyklopentyl ch3 497.3966
1S 4-CH3CsH4SO2 c6h5 ch3 659.3752
1T EtNHC(0) c6h5 ch3 576.4028
1U C6H5NHC(O) c6h5 ch3 624.4027
IV H cyklohexyl ch3 511.4120
1W 4-CH3OC6H4CH2 CH2CH2CH3 H 577.4230
IX 4 -CH3OC6H4CH2 ch2c6h5 H 625.4221
1Y 4 -CH3OC6H4CH2 c6h5 H 611.4089
1Z 4-CH3OCsH4SO2 c6h5 ch3 675.3684
1AA 3-Cl-C6H4SO2 c6h5 ch3 679.3188
1AB ch3so2 ch2csh5 ch3 597.3583
1AC ch3 CsH5 ch3 519.3815
1AD 3-Cl-C6H4SO2 ch2c5h5 ch3 693.3345
1AE ch3ch2so2 ch2csh5 ch3 611.3737
1AF 4 -CH3OC6H4SO2 4-F-C6H4 ch3 693.3609
1AG ch3so2 4-F-C6H4 ch3 601.3326
1AH 3-Cl-C6H4SO2 4-F-CsH4 ch3 697.3112
1AI 4-CH3OCsH4CH2 3-F-C6H4 ch3 643.4142
1AJ CF3C (0) 4-F-C6H4CH2 ch3 633.3552
1AK CH3SO2 3-F-C6H4 ch3 601.3326
1AL 3-Cl-C6H4SO2 3-F-C6H4 ch3 697.3105
1AM 4-CH3OC6H4SO2 3-F-C6H4 ch3 693.3609
X.
1AN CH3SO2 4-F-CsH4CH2 ch3 615.3482
ΪΑΟ 3-C1-CsH4SO2 4-F-C6H4CH2 ch3 711.3250
1AP 4-CH3OC6H4SO2 4-F-C6H4CH2 ch3 707.3751
1AQ 4 -CH3OCSH4CH2 2-thienyl ch3 631.3805
1AR cf3ch2so2 c6h5 ch3 651.3201
1AS cf3so2 c6h5 ch3 637.3156
1AT 4 -CH3OC6H4CH2 3-thienyl ch3 631.3784
1AU 3-Cl-C6H4SO2 2-thienyl ch3 6,85.2768
1AV 4 -CH3OCsH4SO2 2-thienyl ch3 681.3266
1AW ch3so2 2-thienyl ch3 589.3002
1AX ch3so2 3-thienyl ch3 589.3002
1AY 3~C1-CsH4SO2 3-thienyl ch3 685.2750
1AZ 4-F-CsH4SO2 ch2c6h5 ch3 677.3633
1BA 2-thienyl-SO2 ch2c6h5 ch3 665.3317
1BB c6h5so2 ch2c6h5. ch3 653.3748
1BC cf3so2 ch2c6h5 ch3 651.3317
1BD . cf3ch2so2 ch2c6h5 ch3 665.3449
1BE (CH3)2NSO2 ch2csh5 ch3 626.3859
1BF cyklopropyl-S02 3-F-CsH4 ch3 627.3503
1BG 4-F-C6H4SO2 3-F-CsH4 ch3 681.3406
1BH 4 -CH3OC6H4CH2 n-butyl ch3 605.4556
1BI 3-;Cl-C6H4SO2 n-butyl ch3 659.3501
1BJ 4-CH3OC6H4SO2 n-butyl ch3 655.4009
1BK 3-Cl-C6H4SO2 3-pyridyl ch3 . 680.3166 .
1BL 4 -CH3OCsH4SO2 3-pyridyl ch3 676.3637
IBM 3-Cl-C6H4SO2 2-pyridyl ch3 680.3160
1BN cyklopropy1-S02 c6h5 ch3 609.3598
1BO 4 -CH3OC6H4CH2 2-pyrimidyl ch3 627.4128
IBP ch3ch2so2 c6h5 ch3 597.3598
1BQ ch3ch2ch2so2 c6h5 ch3 611.3749
1BR i-propyl-S02 c6h5 . ch3 611.3749
IBS CH3C(O) c6h5 ch3 547.3768
1BT ch3so2 2-pyrimidyl ch3 585.3343
1BU cyklopropyl-C(0) CSHS ch3 573.3923
1BV CH3CH2C (0) c6h5 ch3 561.3928
1BW i-propyl-C(0) c6h5 ch3 575.4075
1BX 3-Cl-C6H4SO2 4-pyridyl ch3 680.3133
1BY 4 -CH3OC6H4CH2 3,5- difluorofenyl ch3 661.4035
1BZ cyklopropyl-S02 3,5- difluorofenyl ch3 645.3388
1CA CH3SO2 cyklohexyl ch3 589.3904
Podrobnosti přípravy sloučeniny 1BF
Stupeň A <r
1,0 g, 1,6 mmol produktu ze stupně 2 příkladu 1 se ‘rozpustí v 10 ml THF pod dusíkem a při teplotě 25 °C se přidá 13 ml 0,5 M roztoku 3-fluorfenylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Roztok se míchá 6 hodin při teplotě 25 °C. Pak se reakční směs vlije do dělící nálevky, která obsahuje 25% vodný roztok citrátu sodného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Filtrací a odpařením se získá žlutý olej. Získaný materiál se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi hexanů a acetonu 3:1, čímž se ve výtěžku 66 % získá 640 mg sloučeniny vzorce 5b ve formě žlutého oleje.
• · · ·
Stupeň B
6c
640 mg, 1,05 mmol sloučeniny vzorce 5b se zbaví ochranné skupiny způsobem podle stupně 4 příkladu 1, čímž se získá piperidinový derivát, zbavený ochranné skupiny.
533 mg, 0,32 mmol tohoto derivátu, 400 mg, 0,48 mmol EDC, 280 mg, 0,48 mmol HOBT, 240 mg, 0,48 mmol kyseliny 4,6-dimethyl-3-pyrimidin-5-karboxylové a 0,72 ml, 2,24 mmol iPr2NEt se rozpustí v 5 ml DMF a zpracovává způsobem podle stupně.4, čímž se ve výtěžku 62 % získá 414 mg sloučeniny vzorce 6b ve formě žlutého oleje.
Stupeň C
Příklad1BF
400 mg, 0,62 mmol sloučeniny vzorce 6c se zpracovává podle stupně 5 příkladu 1, čímž se získá sloučenina 6d. 0,07 g, 0,13 mmol této látky, 0,02 g, 0,14 mmol cyklopropylsulfonylchloridu a 0,091 ml Et3N se rozpustí v methylenchloridu a roztok se míchá 4 hodiny při teplotě
místnosti. Pak se roztok odpaří na rotačním odpařovači. Odparek se čistí chromatografií na tenké vrstvě oxidu křemičitého při použití směsi ethylacetátu a ethanolu 10:1, čímž se ve výtěžku 17 % získá 14 mg sloučeniny 1BF ve formě bezbarvého oleje. Dihydrochlorid je možno připravit tak, jak je uvedeno svrchu pro sloučeninu vzorce 6a. Teplota tání je 206 až 210 °C.
Příklad 2
0,93 g, 4,0 mmol aldehydu vzorce 2, 1,0 g, 3,4 mmol piperidinpiperazinu vzorce 3 a 860 mg, 4,0 mmol Na (AcO) 3BH í se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a směs se míchá 18 hodin při teplotě 25 °C. Pak se roztok zředí methylenchloridem a promyje se IN NaOH. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Po čištění rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití . směsi acetonu a methylenchloridu při gradientu 2:5 až 3:5 se ve výtěžku 71 % získá 1,24 g sloučeniny vzorce 7 ve formě bezbarvého oleje.
Sloučenina vzorce 7 se zpracovává způsobem podle stupňů 4 a 5 příkladu 1, čímž se získá výsledný produkt. HRMS (MH+) nalezeno: 507,3122.
Při použití obdobného postupu a příslušných reakčních složek je možno připravit také sloučeniny se strukturou
<f kde R1 a R6 mají význam, uvedený v následující tabulce
Př. R1 Rb HRMS (MH+) nalezeno
2Ά H ch3 429.3340
2B 4-CH3OC6H4CH2 ch3 548.3838
2C CF3SO2 ch3 561.2840
2D C6H5C(O) ch3 533.3611
2E 4-CH3C6H4SO2 ch3 583.3442
Příklad 3
MeO
«. Stupeň 1
1)Ti(OiPr)4 ΗΟ^ζ^|
2) Et2AICN
3) MeMgBr
Boc 3) MeMgBr 12 ^N'Boc +
• ···· · ·· ·· ···· • · · ·· ·· · · · • · · · · · · ·· · • · *······ ······ ··· ·· ·· ··
2,0 g, 17,4 mmol alkoholu vzorce 1, 3,5 g, 17,4 mmol N-Boc-4-piperidonu a 5,7 ml, 19 mmol Ti (OiPr) 4 se rozpustí v 60 ml methylenchloridu a směs se míchá 64 hodin při . teplotě 25 °C. Pak se přidá 42 ml 1,0 M roztoku diethylaluminiumkyanidu v toluenu (42 mmol) při teplotě 25 QC. Výsledný roztok se míchá ještě 24 hodin při téže teplotě. Pak se roztok vlije při teplotě 0 1°C do baňky, obsahující ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se zfiltruje přes vrstvu celitu. Pak se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Filtrací a odpařením se' ve výtěžku 87 % .získá 4,87 g surového kyanidu ve formě žlutého oleje.
4,87 g, 15 mmol kyanidu se rozpustí v 75 ml THF. Pak se k reakční směsi při teplotě 0 °C přidá 25 ml 3,0 M roztoku CH3MgBr v diethyletheru. Roztok se nechá zteplat na 25 °C a při této teplotě se míchá ještě 18 hodin. Pak se roztok dělí mezi vodný roztok citrátu sodného s koncentrací 25 % hmotnostních a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Ethýlacetátové vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Filtrací a odpařením se získá žlutý olej. Čištěním rychlou chromatografií při použití oxidu křemičitého a směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95:5 až 90:10 se ve výtěžku 79 % získá 3,7 g piperidinpiperidinu vzorce 12 ve formě žluté gumy.
Stupeň 2
Swern _
oxidačá
ml·, 17,8 mmol DMSO se rozpustí ve 140 ml
1,26 methylenchloridu. Roztok se zchladí na -40 °C (CH3CN/CO2) . Pak se k roztoku při teplotě -40 °C po kapkách přidá 1,6 ml, 17,8 mmol oxalylchloridu. Roztok se míchá při téže teplotě ještě. 0,75 hodiny. Pak se k reakční směsi při teplotě -40 °C přidá 3,7 g, 11,9 mmol alkoholu vzorce 12 v methylenchloridu. Výsledný roztok se míchá při téže teplotě ještě 0,75 hodiny. Pak se k reakční směsi při teplotě -40 °C přidá 5,0 ml, 35,7 mmol Et3N. Bílá suspenze se míchá ještě 0,5 hodiny při teplotě -40 °C. Pak se směs zředí methylenchloridem a promyje se IN NaOH. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se ve výtěžku 95 % získá 3,5 g aldehydu vzorce· 13 ve formě žlutého oleje.
Stupeň 3
Na(AcO)3BH MeOr^ r^NH ÁkNj 14a
133 mg, 0,65 mmol piperazinu vzorce 14a, 200 mg, 0,65 mmol aldehydu vzorce 13 a 165 mg, 0,78 mmol Na(AcO) 3BH se rozpustí v methylenchloridu a roztok se míchá 20 hodin při ·· ·· ···· • · · · ·
teplotě 25 °C. Roztok se zředí methylenchloridem a promyje se IN NaOH. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Po čištění chromatografií na tenké vrstvě oxidu křemičitého při použití směsi hexanů a acetonu 1:1 se ve výtěžku 46 % získá 160 mg sloučeniny vzorce 15a ve formě oleje.
Stupeň 4
1)HCI
15a -*- Př 3
2) EDC/HOBT ťr·
CO2H
- · .
N^N
Ze sloučeniny vzorce 15 a se odstraní ochranná skupina Boc a výsledný piperidinový derivát se naváže na kyselinu, odvozenou od pyrimidinu, jak je popsáno ve stupni 4 schématu A, čímž se získá výsledný produkt ve formě oleje. HRMS (MH+) nalezeno 535,3765.
Deriváty s jiným významem R1 je. možno připravit odstraněním ochranné skupiny ze 4-methoxybenzylové skupiny s následnou derivatizací tak, jak bylo popsáno svrchu u schématu A.
Příklad 4 = Ph
Stupně 1 až 2
Boď .N
NH
Ph
N
Stupeň 1
4,35 g, 21,8 mmol N-Boc-(S)-methylpiperazinu vzorce 40, 2,2 ml, 22 mmol benzaldehydu a 2,59 g, 21,8 mmol benzotriazolu se rozpustí v benzenu a roztok se vaří pod zpětným chladičem za součastného odstraňování vody (Dean-Stark) . Směs se 4 hodiny zahřívá na 110 °C, pak se roztok zchladí a odpaří, čímž se v kvantitativním výtěžku získá adiční produkt vzorce 41 s benzotriazolem ve formě pěny.
Stupeň 2
1,4 g, 3,4 mmol sloučeniny vzorce 41 se rozpustí ve 25 ml THF. K tomuto roztoku se při teplotě 25 °C přidá 13,7 ml 1,0 M roztoku piperidinylového Grignardova činidla v THF. Roztok se míchá ještě 5 hodin při téže teplotě. Pak se reakční směs vlije do dělící nálevky, obsahující ethylacetát á roztok citrátu sodného s koncentrací 25 % hmotnostních. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Filtrací a odpařením se získá žlutý olej. Po čištění rychlou chromatografií na oxidu křemičitém v methanolu při
···· • · · • · ····
• • • •
··· • · · • • •
• • · · • • • ·
··· ·· • · ··
použití směsi methylenchloridu a 7N amoniaku v methanolu v poměru 15:1 se ve výtěžku 72 % získá 754 mg piperazinpiperidinu vzorce 42 jako směs isomerů.
Stupně 3 až 4
2) AllocCI Alloc
1) HCI
1-chloroethyl chlormravenčan
PS-DIEA 90° C
Alloc
Stupeň 3 ,
954 mg, 2,46 mmol sloučeniny vzorce 42 se rozpustí v 15 ml methanolu a přidají se 3 ml 4,0 M.roztoku HCI v dioxanu. Roztok se míchá 18 hodin při 25 °C a pak se odpaří, čímž se získá piperazin, zbavený ochranné skupiny ve formě hydrochloridu. 2,46 g této surové soli se dělí mezi ethylacetát a vodu. Ke směsi se přidají 2,0 g,
14,8 mmol uhličitanu draselného, a 0,34 ml, 3,2 mmol allylchlormravenčanu. Roztok se 20 hodin energicky míchá při 25 °C. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátové vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Filtrací a odpařením se získá piperazinový derivát vzorce 43, chráněný allyloxykarbonylovou skupinou Alloc jako směs isomerů.
Stupeň 4
Sloučenina vzorce 43 se rozpustí v 1,2-dichlorethanu. 0,5 ml, 4,9 mmol 1-chlorethylchlormravenčanu a 2,7 g
Hunigovy baze, vázané na polystyren (PS-DIEA, DIEA je diisopropylethylamid) se zahřívá 1,5 hodiny na 90 °C. Pak se roztok zchladí a odpaří. Odparek se rozpustí v methanolu a roztok se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří a odparek se dělí mezi methylenchlorid a IN vodný roztok NaOH. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, výtěžku 85 % získá 752 mg isomerů.
zfiltrují a odpaří, cimz se ve sloučeniny vzorce 44 jako směs
Stupně 5 až 6
Ph
N
1) Boc2O
Et2NH Pd(OAc)2
AllocxN'^x> 'X-x'N'Boc CH3CN/H2O
Stupeň 5
752 mg, 2,10 mmol sloučeniny vzorce 44, 550 mg, 2,5 mmol di - terč. butyldikarbonátu a 870 mg, 6,3 mmol uhličitanu draselného se dělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje.ethylacetátem, organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Filtrací a odpařením se získá surový N-Boc-piperidin vzorce 45 jako žlutý olej. Po čištění rychlou chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi hexanů a ethylacetátu 4:1 se ve výtěžku 63 % získá 606 mg sloučeniny vzorce 45 jako bezbarvé pěny.
Stupeň 6
606 mg, 1,3 mmol sloučeniny vzorce 45, 2,7 ml,
26,5 mmol Et2NH a 30 mg, 0,52 mmol trisodné soli kyseliny 3,3' , 3' '-fosfonidyntris(benzensulfonové) se rozpustí ve 40 ml směsi CH3CN a vody 1:1. Pak se přidá 6 mg, 0,026 mmol octanu paladnatého a roztok se míchá 3 hodiny při 25 °C. Pak se roztok odpaří a odparek se dělí mezi ethylacetát a IN NaOH ve vodě. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po filtraci a odpaření se ve výtěžku 99 % získá 500 mg sloučeniny vzorce 46 ve formě směsi isomerů.
Stupně 7 až 8 p-anisaldehyd
Na(AcO)3BH
Stupeň 7
500 mg, 1,3 mmol sloučeniny vzorce 46, 1,2 ml, 1,6 mmol p-anisaldehydu a 340 mg, 1,6 mmol Na(AcO) 3BH se rozpustí v methylenchloridu a roztok se míchá 18 hodin při 25 °C. Pak se roztok zředí methylenchloridem a promyje IN vodným roztokem NaOH. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se získá piperazinový derivát vzorce 47, chráněný p-methoxybenzylovou skupinou PMB jako směs isomerů. Čištěním rychlou chromatografii na oxidu křemičitém při použití směsi hexanů a ethylacetátu se získá 713 mg sloučeniny vzorce 47 ve formě polotuhé látky jako směs isomerů. Po čištění překrystalizováním ze směsi hexanů a
·· ···« methylenchloridu se ve výtěžku 34 % získá 220 mg (S,S) isomeru vzorce 47 ve formě bílých jehliček.
Stupeň 8
220 mg, 0,45 mmol sloučeniny vzorce 47 a 2 ml 4,0 M roztoku HCl v dioxanu se rozpustí v methanolu a roztok se míchá 4 hodiny při 25 °C. Pak se roztok odpaří a odparek se dělí mezi methylenchlorid a IN vodný roztok NaOH. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, se ve výtěžku 100 % získá 182 mg formě'bezbarvého oleje.
Stupně 9 až 10 zfiltrugi a odpaří, cimz sloučeniny vzorce 48 ve
1) HCl
2) EDC/HOBT CO2H.
Př . 4
Stupeň 9
Sloučenina vzorce 48 se derivatizuje za získání sloučeniny vzorce 49 při použití postupu ze stupně 1 příkladu 3.
Stupeň 10
Ze sloučeniny vzorce 49 se působením HCl odstraní skupina Boc a výsledný piperidinový derivát se naváže na kyselinu, odvozenou od pirimidinu, tak jak je popsáno ve schématu A, čímž se získá výsledný produkt ve formě žlutého oleje. HRMS (MH+) nalezeno: 625,4235.
Při použití obdobných postupů a příslušných reakčních složek je možno získat také sloučeniny se strukturou
Ph
N
il kde R1 má význam', uvedený v následující tabulce
Př. R1 HRMS (MH+) nalezeno
4A CH3SO2 583.3419
4B 3-C1 - c6h4so2 679.3204
Příklad 5
O
• • 0 0 0 « 00 • 0 ’ 0000
»· • ·· 0 • • • 0
• • 00 • · • • • 0
• • • · • • • 0 0
000 • 0 0 0 0 0
Stupeň 1
1) AllocCI
2) TFA
3) EDC/HOBT CO2H
Alloc
N^N g, 6,7 mmol sloučeniny vzorce 3, 0,93 ml, 8,7 mmol allylchlormravenčanu a 5,6 g, 40 mmol K2CO3 se. dělí mezi ethylacetát a vodu. Směs se 24 hodin energicky míchá při 25 °C. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyji se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří, čímž se ve výtěžku 100 % získá 2,6 g piperazinu, chráněného skupinou Alloc ve formě hustého žlutého oleje.
Odstraní se ochranná skupina Boc a výsledný piperidinový derivát se*naváže na kyselinu, odvozenou od pyrimidinu podle stupně 4 schématu A, čímž se ve výtěžku 85 % vzhledem k derivátu vzorce 3 získá 2,3 g piperidinamidu vzorce 50 ve formě žluté pěny.
Stupně 2 až 3 '
CH3CN/H2O
Et2NH
Pd(OAc)2
O
N.
ΝΊΐ ,N
O
• • ·· ·· • • ···· • •
·· · • · • • • •
• • · O • • • ·
··· ·· ·· ··
Ze sloučeniny vzorce 50 se odstraní skupina Alloc způsobem, popsaným pro přeměnu sloučeniny vzorce 45 na sloučeninu 46 v příkladu 4, čímž se získá piperazinový derivát vzorce 51.
450 mg, 1,36 mmol sloučeniny vzorce 51, 360 mg,
1,36 mmol imidoylchloridu vzorce 52 a 1,2 ml, 6,8 mmol iPr2NEt se rozpustí v methylenchloridu a roztok se 18 hodin míchá při 25 °C. Pak se roztok zředí methylenchloridem a . promyje vodou. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltruji a odpaří, čímž se získá surový amidoxim vzorce 53. Po čištění preparativní chromatografi£ na tenké vrstvě při použití oxidu křemičitého a směsi ethylacetátu a triethylamidu v poměru 95:5 se ve výtěžku 72 % získá 550 mg amidoximu vzorce 53 jako směs isomerů.
Stupeň 4
550 mg, 0,99 mmol sloučeniny vzorce 53, 0,16 ml,
1,98 mmol ethyljodidu a 3 mg, 0,01 mmol Bu4NHSO4 se dělí mezi toluen a 50% vodný roztok NaOH. Směs se 18 hodin energicky míchá při 25 °C. Pak se směs zředí ethylacetátem a vodou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Filtrací a odpařením se získá žlutý olej. Po čištění preparativní chromatografii na tenké vrstvě oxidu křemičitého při použití směsi ethylacetátu a triethylamidu 95:5 se ve výtěžku 79 % získá 457 mg sloučeniny vzorce 54 ve formě žlutého oleje jako směs isomerů.
Stupeň 5
Ze sloučeniny vzorce 54 se působením HCI odstraní skupina Boc tak, jak je popsáno ve stupni 4 schématu A. Výsledný piperidinový derivát se nechá reagovat s 3-chlorbenzensulfonylchloridem způsobem podle stupně 5 příkladu 1, druhý odstavec, čímž se získá produkt z příkladu 5 ve formě žlutého oleje. HRMS (MH+) 660,3089.
Při použití odbobných postupů a příslušných reakčních složek je možno připravit také sloučeniny se strukturou
il kde R1 má význam, uvedený v následující tabulce
Př. R1 HRMS (MH+) nalezeno
5A 4 -CH3OC6H4SO2 656.3588
5B ch3so2 564.3328
»· · ·
I > ··
Následující zkoušky je možno použít ke stanovení inhibiční účinnosti proti CCR5 v případě sloučenin podle vynálezu.
Zkouška vazby na membrány
Touto zkouškou na vazbu CCR5 na membrány je možno identifikovat inhibitory vazby RANTES. Při této zkoušce se využívají membrány, připravené z buněk NIH 3T3, u nichž dochází k expresi receptoru pro lidský chemokin CCR5 se schopností se vázat na Rantes, přirozený ligand pro receptor. Užijí se plotny se 96 vyhloubeními a preparáty membrán se inkubují se 12SI-Rantes v přítomnosti nebo nepřítomnosti zkoumané látky po dobu jedné hodiny. Zkoumané^ látky se použití v sériovém ředění 0,001 až 1 pg/ml, každá koncentrace se podrobí zkoušce ve trojím opakování. Reakční směsi se zfiltrují přes filtr ze skelných vláken, materiál se důkladně promyje. Celkový počet impulzů pro jednotlivé koncentrace se uvádí jako průměr a údaje se zaznamenávají jako koncentrace, jíž je zapotřebí pro inhibici 50 % celkového vázaného množství 125I-Rantes. Sloučeniny s potenciální účinností při zkoušce ha tuto vazbu jsou dále charakterizovány zkouškou na vstup HIV-1 do buněk a zkouškou na replikaci.
Vstup HIV-1 do buněk
Reportérové viriony HIV-1, defektní pokud jde o replikaci, se vytvoří transfekcí pomocí plasmidu s kodovou sekvencí pro kmen NL4-3 viru HIV-1, který byl modifikován mutací genu pro obal a zavedením reporterového plasmidu pro luciferázu. Transfekce tímto plasmidem se uskuteční • · ·· společně s transfekcí plasmidem s kódovou sekvencí pro jeden z několika obalových genů HIV-1 způsobem podle publikace Connor a další, Virology, 206, 1995, s. 935-944. ' Po transfekcí oběma plasmidy ve dni 3 odeberou z viru supernatanty a stanoví se funkční virus pomocí svého titru. Tento zásobní virus se pak použije k infekci buněk U87, u nichž dochází ke stálé expresi CD4 a receptorů CCR5 pro chemokin. Buňky byly předběžně inkubovány spolu se zkoumanou látkou nebo bez ní. Infekce se uskuteční po dobu 2 hodin při teplotě 37 °C, pak se buňky promyjí a živné prostředí se nahradí čerstvým prostředím s obsahem zkoumané látky. Buňky se inkubují 3 dny, pak se rozruší a stanoví se účinnost luciferázy. Výsledky se uvádějí jako ta koncentrace účinné látky, jíž je zapotřebí k inhibici 50 % účinnosti luciferázy ve srovnání s kontrolními kulturami.
Zkouška na replikaci HIV-1
Při této zkoušce se užívají primární mononukleární buňky z periferní krve nebo se užije stabilní buněčná linie U87-CCR5, tak aby bylo možno stanovit účinek zkoumaných látek s antagonistickým účinkem CCR5 při blokování infekce primárními kmeny HIV-1. Primární lymfocyty se izolují od normálních zdravých dárců a in vitro se stimulují působením PHA a IL-2 3 dny před infekcí. Při použití ploten s 96 vyhloubeními se buňky předem zpracují působením účinných látek 1 hodinu pří 37 °C a pak se infikují M-tropickým izolátem HIV-1. Po infekci se buňky promyji k odstranění zbývajícího očkovacího materiálu a v přítomnosti účinných látek se pěstují 4 dny. Supernatanty kultur se odeberou a replikace viru se měří stanovením koncentrace virového antigenu p24.
Zkouška na prostup vápníku
Buňky, u nichž dochází k expresi koreceptoru CCR5 pro HIV se uvedou do styku s barvivém, citlivým na vápník před přidáním zkoumané látky nebo přírodního ligandu CCR5. Sloučeniny s agonistickými vlastnostmi budou indukovat vstup vápníku do buněk, kdežto látky, antagonizující CCR5 budou identifikovány jako sloučeniny, které jsou schopné blokovat signál přírodního ligandu Rantes.
Zkouška na vazbu GTPyS (sekundární vazba na membránu)
Zkouška ná vazbu GTPyS měří aktivaci receptorů ligandy CCR5 . Při této zkoušce se měří vazba 35S- značeného GTP na G-proteiny, spojené s receptorem, k tomuto spojení dochází, v důsledku aktivace receptorů příslušným ligandem. Při této. zkoušce se ligand Rantes pro CCR5 inkubuje s membránami z buněk, u nichž dochází k expresi CCR5 a vazba na receptor aktivací se stanoví stanovením vázané 35S. Tímto způsobem je možno kvantitativně stanovit, zda má sloučenina agonistické vlastnosti a indukuje aktivaci receptorů nebo zda má antagonistické vlastnosti měřením inhibice Rantes, schopného se vázat kompetitivním nebo nekompetitivním způsobem.
Zkouška na chemotaxi
Jde o funkční zkoušku, jíž je možno charakterizovat agonistické nebo antagonistické vlastnosti zkoumaných látek. Při této zkoušce se měří schopnost neadherující myší buněčné linie, u níž dochází k expresi lidského CCR5 (BaF-550) migrovat membránou v reakci na zkoumanou látku nebo na přítomnost přírodního ligandu (Rantes, MIP-Ιβ).
Buňky migruji přes permeabilní membránu směrem ke sloučeninám s agonistickou účinností. Sloučeniny s antagonistickým účinkem nejen nevyvolávají chemotaxí, nýbrž jsou schopné vyvolat inhibicí migrace buněk v reakci na známé ligandy CCR5.
Úloha receptorů chemokinu CC, například receptorů CCR5 v případě zánětlivých stavů, je uváděna v řadě publikací, například Immunology Letters, 57, 1997, 117-120 (arthritis), Clinical & Experimental Rheumatology, 17, 4, 1999, s. 419-425 (rheumatoidní arthritis), Clinical & Experimental Immunology, 117, 2, 1999, p. 237-243 (atopická dermatitis), International Journal of Immunopharmacology, 20, 11, 1998, s. 661-7 (lupenka) , Journal of Allergy '& Clinical Immunology, 100, 6, část 2, 1997, s. S52-5 (asthma), a Journal of Immunology, 159, 6, 1997, s. 2962-72 (alergie).
Při zkoušce na replikaci na HIV mají sloučeniny podle vynálezu hodnoty IC50 rozmezí 0,1 až 1000 nM, výhodné sloučeniny mají rozmezí 0,1 až 100 nM a zvláště 0,1 až 10 nM.
Při výrobě farmaceutických prostředků ze sloučenin podle vynálezu je možno použít pevné nebo kapalné farmaceuticky přijatelné inertní nosiče. Pevné lékové formy zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granuláty, kapsle, oplatky a čípky. Prášky a tablety mohou obsahovat 5 až 95 % účinné složky. Vhodné pevné nosiče jsou v oboru známé, jde například o uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, cukr nebo laktózu. Tablety, prášky, oplatky a kapsle je možno použít pro perorální podání. Příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a popis výroby
různých farmaceutických prostředků je možno nalézt v souhrnné publikaci A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Kapalné prostředky jsou například roztoky, suspenze a emulze. Jako příklady je možno uvést vodu nebo směs propylenglykolu a vody jako nosné prostředí pro parenterální injekční podání nebo sladidla v případě perorálního podání roztoků, suspenzí a emulzí. Kapalné prostředky je možno použít také k podání na nosní sliznici.
Aerosolové prostředky, vhodné pro inhalační podání mohou být roztoky a pevné látky v práškové formě v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, například stlačeným inertním plynem, jako je dusík.
Účinné látky je možno dodávat také ve formě prášku, určeného těsně před použitím na rozpuštění nebo uvedení do suspenze v nosném prostředí pro perorální nebo parenterální podání.
Sloučeninu podle vynálezu je také možno podávat transdermálnš. V tomto případě jde o krémy, emulze, aerosoly, nebo je možno látku zpracovat na transdermální náplasti obvyklým způsobem.
Nejvýhodnějším způsobem podání pro sloučeniny podle vynálezu je perorální podání.
Farmaceutická léková forma s výhodou obsahuje účinnou látku v množství pro jednotlivé podání. Tyto lékové formy
obsahují v jednotlivé dávce příslušné množství účinné látky pro dosažení požadovaného účinku.
Množství účinné látky v jednotlivé dávce se může měnit v rozmezí 10 až 500 mg, s výhodou 25 až 300 mg, zvláště 50 až 250 mg a nejvýhodněji 55 až 200 mg v závislosti na způsobu podání.
Podávanou dávku je možno měnit v závislosti na. závažnosti léčeného onemocnění a na dalších faktorech. Příslušnou dávku musí vždy stanovit ošetřující lékař. Celkovou denní dávku je možno rozdělit na dílčí dávky, podávané v příslušných intervalech v průběhu dne.
Množství a frekvence podávání sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí tedy bude záviset na různých faktorech, jako jsou věk, celkový zdravotní stav a hmotnost nemocného a závažnost příznaku onemocnění. Typická doporučená denní dávka v případě perorálního podání bude v rozmezí 100 až 300 mg/den, s výhodou 150 až 250 a' zvláště přibližně 200 mg/den ve 2 až 4 dílčích dávkách.
Dávky a podávání sloučenin typu NRTI, NNRTI, PI a dalších látek, užívaných v kombinaci s antagonisty CCR5, je možno stanovit podle doporučených dávek v jednotlivých baleních účinných látek, přičemž je zapotřebí brát v úvahu věk, pohlaví a celkový stav nemocného a také závažnost léčeného onemocnění.
Cílem léčení infekce HIV-1 sloučeninami podle vynálezu je snížit titr RNA viru HIV-1 pod zjistitelnou hranici. Tento pojem znamená, že v plasmě nemocného existuje méně
než 200 až méně než 50 kopií RNA HIV-1 v- 1 ml, při stanovení běžnými postupy pro kvantitativní stanovení pomocí reverzní transkriptázy při PCR. RNA HIV-1 se s výhodou měří způsobem Amplicor-1 Monitor 1,5 (Roche Diagnostic) nebo Nuclisens HIV-1 QT-1.
Vynález byl popsán v souvislosti se' specifickými provedeními vynálezu v příkladové části, je však zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě řadu změn a modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu. Z tohoto důvodu nemůže být vynález omezen na provedení, popsaná v příkladové části přihlášky.

Claims (13)

1. Látky, antagonizující CCR5 obecného vzorce I
R2 B3 R4 Rs γΥχΎ6 =7 ZÁ/- d-N
N R®
YR o
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo isomery, kde
Q, X a Z se.nezávisle volí ze skupiny CH a N za předpokladu, že jeden nebo oba symboly Q a Z znamenají N,
R, R4, R5, R6 a R7 nezávisle znamenají H a Cl-C6alkyí,
R1 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6fluoralkyl, R9-arylCl-C6alkyl, R9-heteroarylCl-C6alkyl, Cl-C6alkylSO2,
C3-C6cykloalkylS02, Cl-C6fluoralkylS02, R9-arylSO2, R9-heteroarylS02, N(R22) (R23) SO2, Cl-C6alkyl-C(O)-,
C3-C6cykloalkyl-C(0)-, Cl-C6fluoralkyl-C(0)-,
R9-aryl-C(0)-, NH-Cl-C6alkyl-C(0)- nebo R9-arylNH-C(O)-,
R2 znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl a
R3 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyCl-C6alkyl, C3-ClOcykloalkyl, C3-C10cykloalkylCl-C6alkyl, R9-aryl, R9-arylCl-C6alkyl, R9-heteroaryl nebo R9-heteroarylCl-C6alkyl za předpokladu, že X a Z neznamenají současně N, nebo
R2 a R3 společně tvoří =0, =NOR10, =N-NR11R12 nebo =CHC1-C6alkyl za předpokladu, že jeden nebo oba symboly X a
Z znamenají N, netvoří R2 a R3 společně =CHC1-C6alkyl, a v případě, že X i Z znamenají CH, může R3 znamenat také Cl-C.6 alkoxy skup i nu, R9-aryloxyskupinu, R9-heteroaryloxyskupinu, Cl-C6alkyl-C (O) O- ,
Cl-C6alkyl-NH-C (O) O- , N(Cl-C6alkyl)2-C (O) O- ,
Cl-C6alkyl-C(O) -NR13, Cl-C6alkyl-O-C (O) -NR13,
Cl-C6alkyl-NH-C (O) -NR13, nebo N(Cl-C6alkyl) 2-C (O) -NR13,
R8 znamená (R14, R15, R16)-substituovaný fenyl, (R14, R15, R16) - substituovaný 6-členný heteroaryl, (R14, R15, R15) - substituovaný 6-členný heteroaryl-N-oxid, (R17, R18) -substituovaný 5-členný heteroaryl, naftyl, fluorenyl, difenylmethyl,
C—heteroaryl
R·
R9 znamená 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2- a -N(R22) (R23) ,
R10 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6fluoralkyl,
C3-ClOcykloalkylCl-C6alkyl, hyroxyC2-C6alkyl, Cl-C6alkyl-O-C2-C6alkyl, Cl-C6alkyl-O-C (O)-Cl-C6alkyl nebo N(R22) (R23)-C (O)-Cl-C6alkyl,
R11 a R12 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C6alkyl a C3-ClOcykloalkyl nebo tvoří R11 a R12 společně C2-C6alkylenovou skupinu, čímž vytvářejí kruh s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,
R14 a R1S se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl, atom halogenu, -NR22R23, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acyl a -OCF3,
R16 znamená R14, atom vodíku, fenyl, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR24, pyridyl, pyridyl-N-oxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N (R24) CONR25R26, -NHC0NH-Cl-C6chloralkyl, -NHCONHC3-CIO cykloalkylCl-C6alkyl, -NHCOC1-C6alkyl, -NHCOCF3, -NHSO2N(R22) (R23) , -NHSO2C1-C6alkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO2-Cl-C6alkyl, C3-ClOcykloalkyl, -SR27, -SOR27, -SO2R27, -SO2NH(R22), -OSO2Cl-C6alkyl, -OSO2CF3, Cl-C6hydroxyalkyl, -CONR24R25, -CON(CH2CH2OCH3) 2, -OCONHC1-C6alkyl, -CO2R24, -Si(CH3)3 nebo -B (OC (CH3) 2) 2,
R17 znamená Cl-C6alkyl, -N(R22)(R23) nebo R19-fenyl,
R13, R18, R22, R23, R24, R25 a R26 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl,
R19 znamená 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, CF3, -CO2R25, -CN, Cl-C6alkoxyskupina a atom halogenu,
R20 a R21 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a
Cl-C6alkyl nebo tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, spirokruh o 3 až 6 atomech uhlíku a R27 znamená Cl-C6alkyl nebo fenyl. . ;
2. Látky podle nároku 1, v nichž Z znamená OH a Q a X znamenají N.
3. Látky podle nároku 1, v nichž R1 znamená R9-arylClC6alkyl, R9-heteroarylCl-C6alkyl, Cl-C6alkylS0.2, C3C6cykloalkylS02, Cl-C6fluoralkylS02, R9-arylSO2 nebo R9-arylNH-C(O)-.
4. Látky podle nároku 1, v nichž R2 znamená atom vodíku a R3 znamená Cl-C6alkyl, R9-aryl, R9-arylCl-C6alkyl, R9-heteroaryl nebo R9-heteroarylCl-C6alkyl.
<· 'l
5. Látky podle nároku 1, v nichž R, atomy vodíku a R6 znamená methyl.
6. Látky podle nároku 1, v nichž R8 R1S)-fenyl, (R14, R15, R16)-pyridyl nebo (R14, R15, R16) -pyrimidyl.
R5 a R7 znamenaj í znamená (R14, R15, jeho N-oxid nebo
7. Látky podle nároku 1 ze skupiny sloučenin vzorce kde R1, R3 a Rs mají význam, uvedený v následující tabulce
R1 R3 4 -CH3OCSH4CH2 c6Hs ch3 ch3so2 c6h5 ch3 4 -CH3OC6H4CH2 ch2c6h5 ch3 ch3so2 ch2ch2ch3 ch3 4-CH3CsH4S02 ch2ch2ch3 ch3 4-CH3CsH4SO2 C6H5 ch3 C6HsNHC(O) CsHs ch3 4-CH3OCsH4CH2 CeH5 H 4-CH3OC6H4S02 , c6H5 ch3 3-Cl-C6H4SO2 c6h5 ch3 ch3so2 ch2c6h5 ch3 3-Cl-C6H4SO2 ch2c6h5 ch3 ch3ch2so2 ch2c6h5 ch3 4-CH3OC6H4SO2 4-F-CsH4 ch3 ch3so2 4-F-C6H4 ch3 3-C1-CsH4SO2 4-F-C6H4 ch3 CF3C(O) 4-F-CsH4CH2 ch3 ch3so2 3-F-C6H4 ch3 3-Cl-C6H4SO2 3-F-C6H4 ch3
4-CH3OC6H4SO2 3-F-C6H4 ch3 ch3so2 4-F-CsH4CH2 ch3 3-C1-CsH4SO2 4-F-CsH4CH2 ch3 4 -CH3OC6H4SO2 4-F-CsH4CH2 ch3 4-CH3OC6H4CH2 2-thienyl ch3 cf3ch2so2 c6h5 ch3 cf3so2 c6h5 ch3 4 -CH3OC6H4CH2 3-thienyl ch3 3-C1-CsH4SO2 2-thienyl ch3 4 -CH3OC6H4SO2 2-thienyl ch3 ch3so2 2-thienyl ch3 ch3so2 3-thienyl ch3 3-Cl-C6H4SO2 3-thienyl ch3 4-F-C6H4SO2 ch2c6h5 ch3 2-thienyl-SO2 ch2c6h5 ch3 c6h5so2 CH2CsH5 ch3 cf3so2 ch2c6h5 ch3 cf3ch2so2 ch2c6h5 ch3- (ch3)2nso2 CH2CsHs ch3 cyklopropyl-S02 3-F-C6H4 ch3 4-F-CsH4SO2 3-F-C6H4 ch3 4 -CH3OC6H4CH2 n-butyl ch3 3-Cl-C6H4SO2 . n-butyl ch3 4 -CH3OC6H4SO2 n-butyl ch3 3-C1-CsH4SO2 3-pyridyl ch3 4-ch3oc6h4so2 3-pyridyl ch3 3-C1-Csíí4SO2 2-pyridyl ch3 cyklopropyl-S02 c6h5 . ch3 CH3CH2SO2 c6h5 CH3 ch3ch2ch2so2 c6h5 ch3 i-propyl-S02 c6h5 ch3 CH3C (0) csh5 ch3 cyklopropyl-C(0) C6Hs ch3 CH3CH2C(O) c6h5 ch3 i-propyl-C(0) c6h5 ch3 4 -CH3OC6H4CH2 3,5-difluorofenyl ch3 cyklopropy1-S02 3,5-difluorofenyl ch3 CH3SO2 cyklohexyl ch3
»4··
I »44
8. Látky podle nároku 1 ze skupiny sloučenin
O I a O 1
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství látky podle nároku. 1 spolu s farmaceuticky přijatelným, nosičem.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství látky podle nároku 1 v kombinaci s jednou nebo větším počtem protivirových nebo jiných účinných látek, používaných k léčení HIV nebo v kombinaci s jednou nebo větším počtem látek, užívaných při léčení odmítnutí transplantovaného orgánu, nežádoucí reakce mezi hostitelem a štěpem, arthritidy, rheumatoidní arthritidy, zánětlivého onemocnění tračníku, atopické dermatitidy, lupenky, asthmatu, alergií nebo roztroušené sklerózy spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
11. Použití látek podle nároku 1 jednotlivě nebo v kombinaci s jednou nebo větším počtem protivirových nebo jiných účinných látek pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení infekce HIV.
12. Použití látek podle nároku 1 jednotlivě nebo v kombinaci s jednou nebo větším počtem látek, užívaných při léčení odmítnutí transplantovaného orgánu, nežádoucí reakce mezi hostitelem a štěpem, arthritidy, rheumatoidní arthritidy, zánětlivého onemocnění tračníku, atopické dermatitidy, lupenky, asthmatu, alergií nebo roztroušené sklerózy pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení odmítnutí transplantovaného orgánu, nežádoucí reakce mezi hostitelem a štěpem, arthritidy, rheumatoidní arthritidy, zánětlivého onemocnění tračníku, atopické dermatitidy, lupenky, asthmatu, alergií nebo roztroušené sklerózy.
13. Balení, vyznačující se tím, že v oddělených zásobnících obsahuje farmaceutické prostředky pro použití k léčení infekce HIV v kombinaci, a to účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 ve farmaceuticky přijatelném nosiči a odděleně 1 nebo větší počet farmaceutických prostředků s účinným množstvím protívirové nebo jiné látky, vhodné pro léčení infekce HIV spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
CZ20032636A 2001-03-29 2002-03-27 Látky antagonizující CCR5 CZ20032636A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27993801P 2001-03-29 2001-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032636A3 true CZ20032636A3 (cs) 2003-12-17

Family

ID=23070981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032636A CZ20032636A3 (cs) 2001-03-29 2002-03-27 Látky antagonizující CCR5

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6720325B2 (cs)
EP (2) EP1373256B1 (cs)
JP (2) JP4248251B2 (cs)
KR (1) KR100613528B1 (cs)
CN (1) CN100519554C (cs)
AR (1) AR033452A1 (cs)
AT (2) ATE299139T1 (cs)
AU (1) AU2002255947B8 (cs)
BR (1) BR0208398A (cs)
CA (1) CA2442227C (cs)
CZ (1) CZ20032636A3 (cs)
DE (2) DE60204951T2 (cs)
DK (1) DK1373256T3 (cs)
ES (2) ES2242856T3 (cs)
HU (1) HUP0400349A3 (cs)
IL (1) IL157551A0 (cs)
MX (1) MXPA03008853A (cs)
MY (1) MY128609A (cs)
NO (1) NO326349B1 (cs)
NZ (1) NZ527768A (cs)
PE (1) PE20020996A1 (cs)
PL (1) PL364560A1 (cs)
PT (1) PT1373256E (cs)
RU (1) RU2316553C2 (cs)
SI (1) SI1373256T1 (cs)
SK (1) SK287521B6 (cs)
TW (1) TWI237638B (cs)
WO (1) WO2002079194A1 (cs)
ZA (1) ZA200307474B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033452A1 (es) * 2001-03-29 2003-12-17 Schering Corp Antagonistas de ccr5 utiles para el tratamiento del sida
ATE319703T1 (de) 2001-07-02 2006-03-15 Piperidinverbindungen, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
AU2003300911A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic compounds as ccr5 antagonists
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20060100409A (ko) * 2003-11-03 2006-09-20 쉐링 코포레이션 케모킨 수용체 억제제로서 유용한 비피페리디닐 유도체
CA2554465A1 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as ccr3 antagonists
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EA015517B1 (ru) * 2004-04-13 2011-08-30 Инсайт Корпорейшн Производные пиперазинилпиперидина в качестве антагонистов хемокинового рецептора
US8143404B2 (en) * 2004-09-13 2012-03-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Nitrogenous heterocylic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
WO2006071958A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006071875A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
SG158861A1 (en) * 2005-01-06 2010-02-26 Schering Corp Synthesis of ccr5 receptor antagonists
JP2008526862A (ja) * 2005-01-06 2008-07-24 シェーリング コーポレイション ピペラジン化合物の薬学的な塩の調製
JP4822367B2 (ja) * 2005-02-23 2011-11-24 シェーリング コーポレイション ケモカイン受容体のインヒビターとして有用なピペリジニルピペリジン誘導体
EP1858887A1 (en) * 2005-02-23 2007-11-28 Schering Corporation Piperidinyl piperazine derivatives useful as inhibitors of chemokine receptors
JP2009501793A (ja) 2005-07-21 2009-01-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規ピペリジン誘導体
US7462485B2 (en) * 2005-10-07 2008-12-09 Glaser Lawrence F Modified erythrocytes and uses thereof
TW200745087A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Schering Corp CCR5 antagonists useful for treating HIV
WO2008030853A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
CA2673233A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Schering Corporation Process for preparing ccr-5 receptor antagonists utilizing 4-substituted 1-cyclopropane-sulfonyl-piperidinyl compounds
CA2716838C (en) * 2008-02-29 2014-01-07 Schering Corporation Ccr5 antagonists as prophylactics for preventing hiv infection and methods of inhibiting transmission of same
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5368854A (en) 1992-08-20 1994-11-29 Schering Corporation Use of IL-10 to treat inflammatory bowel disease
WO1994018192A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP1103276B1 (en) 1995-06-07 2003-09-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Inhibition of exoprotein in absorbent article
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5977138A (en) 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
CA2296314A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
KR100439357B1 (ko) * 1999-05-04 2004-07-07 쉐링 코포레이션 Ｃｃｒ５ 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체
SK287418B6 (sk) 1999-05-04 2010-09-07 Schering Corporation Farmaceutický prípravok s obsahom CCR5 antagonistov a súprava s obsahom tohto prípravku
AR033452A1 (es) * 2001-03-29 2003-12-17 Schering Corp Antagonistas de ccr5 utiles para el tratamiento del sida

Also Published As

Publication number Publication date
NZ527768A (en) 2005-03-24
US7008946B2 (en) 2006-03-07
KR20030083014A (ko) 2003-10-23
RU2316553C2 (ru) 2008-02-10
US6900211B2 (en) 2005-05-31
AR033452A1 (es) 2003-12-17
KR100613528B1 (ko) 2006-08-16
SI1373256T1 (sl) 2005-12-31
EP1591444A1 (en) 2005-11-02
CA2442227A1 (en) 2002-10-10
NO20034311L (no) 2003-11-26
US7060701B2 (en) 2006-06-13
US20030008877A1 (en) 2003-01-09
NO20034311D0 (no) 2003-09-26
JP4248251B2 (ja) 2009-04-02
AU2002255947B2 (en) 2005-10-27
CN1547580A (zh) 2004-11-17
HK1083505A1 (en) 2006-07-07
WO2002079194A1 (en) 2002-10-10
EP1373256A1 (en) 2004-01-02
DE60204951T2 (de) 2006-05-11
EP1591444B1 (en) 2010-04-28
ES2342942T3 (es) 2010-07-19
IL157551A0 (en) 2004-03-28
MXPA03008853A (es) 2003-12-04
DE60236218D1 (de) 2010-06-10
CA2442227C (en) 2008-10-28
PE20020996A1 (es) 2002-11-01
US6720325B2 (en) 2004-04-13
SK11962003A3 (sk) 2004-03-02
US20050143390A1 (en) 2005-06-30
MY128609A (en) 2007-02-28
DK1373256T3 (da) 2005-10-10
HK1057363A1 (en) 2004-04-02
US20040157854A1 (en) 2004-08-12
NO326349B1 (no) 2008-11-17
JP2008074862A (ja) 2008-04-03
EP1373256B1 (en) 2005-07-06
US20060063771A1 (en) 2006-03-23
PL364560A1 (en) 2004-12-13
US7098213B2 (en) 2006-08-29
ATE466009T1 (de) 2010-05-15
ES2242856T3 (es) 2005-11-16
SK287521B6 (sk) 2010-12-07
RU2003131879A (ru) 2005-05-10
AU2002255947B8 (en) 2005-11-17
BR0208398A (pt) 2004-06-15
JP2004525157A (ja) 2004-08-19
HUP0400349A3 (en) 2010-03-29
DE60204951D1 (de) 2005-08-11
TWI237638B (en) 2005-08-11
ATE299139T1 (de) 2005-07-15
US20050059666A1 (en) 2005-03-17
ZA200307474B (en) 2004-12-24
CN100519554C (zh) 2009-07-29
PT1373256E (pt) 2005-11-30
HUP0400349A2 (hu) 2004-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1373256B1 (en) Ccr5 antagonists useful for treating aids
RU2266281C2 (ru) Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции вирусом hiv
AU2002255947A1 (en) CCR5 antagonists useful for treating AIDS
JP4223950B2 (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
CZ20013940A3 (cs) Piperazinové deriváty uľitečné jako CCR5 antagonisté
US6689783B2 (en) Aryl oxime-piperazines useful as CCR5 antagonists
AU2002303168A1 (en) Aryl oxime-piperazines useful as ccr5 antagonists
TWI331606B (en) Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
HK1057363B (en) Ccr5 antagonists useful for treating aids
HK1083505B (en) Ccr5 antagonists useful for treating aids
HK1057211B (en) Aryl oxime-piperazines useful as ccr5 antagonists