CZ20032712A3

CZ20032712A3 - Derivát substituovaného benzofuran-2-karboxamidu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ20032712A3
Application number: CZ20032712A
Authority: CZ
Inventors: Dieter Dorsch; Henning Böttcher; Amsterdam Christoph Van; Wilfried Rautenberg; Gerd Bartoszyk
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2001-03-14
Filing date: 2002-02-27
Publication date: 2004-01-14
Also published as: ZA200307966B; US20050075269A1; CA2440726C; JP4485743B2; ECSP034798A; WO2002083666A1; IL157889A0; CA2440726A1; EP1368346A1; US7244846B2; CN1244578C; AR035782A1; HUP0303449A3; EE200300447A; PL362844A1; KR20030080083A; JP2004527536A; DE10112151A1; BR0208040A; CN1494543A

Description

Derivát substituovaného benzofuran - 2-karboxaaidu, způsob jeho přípravy, ]eho použití a farmaceutický prostředku, který ho obsahuje • · · ·· ·· ·· piz rdwa-dMib

- 1727-03-ha

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu substituovaného benzofuran-2-karboxamidu obecného vzorce I

R1 kde znamená

D atom H, skupinu OH, OA, CN, Hal, COR³, CH2R³,

R¹ aminoskupinu, skupinu hydroxy1ovou, kyanoskupi nu, skupinu - C( = NR⁴ ) - N( R⁴ ) 2 , Het, nesubstituovanou nebo skupinou A substituovanou skupinu cyk1oa1kylovou se 3 až 10 atomy uhlíku nebo nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alky* lovou s 1 až 10 atomy uhlíku, za podmínky, že je alespoň jedna methylenová skupina v alkylové skupině nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou CH=CH nebo C=C, nebo za podmínky, že alespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině je nahrazen atomem Hal, skupinou OH, Ar, Het, cykloalkýlovou se 3 až 10 atomy uhlíku, skupinou N(R⁴)2, CN, COOR⁴, C0N(R⁴>2, NR⁴C0R⁴, NR⁴C00R⁴, NR⁴C0N(R⁴)z, NR⁴S0₂A nebo SO₂NR⁴, • · · · • · • · ·

R²

NR*R²

R³

R⁴

A

Ar

Het atom H, skupinu A nebo R¹ , za podmínky, še pokud R¹ znamená aminoskupinu, hydroxylovou skupinu nebo kyanoskupinu, znamená R² atom vodíku nebo spolu dohromady tříčlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, ve kterém přídavně jeden nebo dva atomy dusíku a/nebo jeden nebo dva atomy síry, jeden nebo dva atomy kyslíku, jedna nebo dvě skupiny S(O)m jsou popřípadě substituovány skupinou A, atomem Hal, skupinou cykloalkylovou se 3 až 10 atomy uhlíku, skupinou OR⁴, N(R⁴)₂, CN, COOR⁴, C0NÍR⁴)2, NR⁴C0R⁴ a/nebo oxoskupinou, skupinu OH, OA nebo N(R⁴)₂, atom vodíku nebo skupinu A, nerozvětvenou nebo rozvětvenpou skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, ve které je alespoň jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CH=CH a alespoň jeden atom vodíku je nahrazen atomem f1uoru, skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR⁴, N(R⁴)2, NO2, CN, COOR⁴, C0N(R⁴)2, NR⁴C0R⁴, NR⁴C0N(R⁴)2, NR⁴S02A, COR⁴, S0₂NR⁴ nebo S(0)»A, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s pěti aš deseti členy v kruhu mající jeden až čtyři atomy dusíku a/ nebo síry a/nebo kyslíku, přičemž je heterocyklický podíl nesubstituovaná nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný atomem Hal, skupinou A,

-[C(R⁴)2]O-Ar -[C(R⁴)2]©-cyk1oalky1ovou, OR⁴ , N(R⁴)₂,

N0₂, CN, COOR⁴, CON(R⁴)2, NR⁴COA, NR⁴CON(R⁴)2, nr⁴so2a, COR⁴, SO2NR⁴ nebo S(0) ®A a/nebo oxoskupinou,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m 1 nebo 2, n 2, 3, 4 nebo 5, o 0,1,2,3 nebo 4, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.

Vynález se také týká způsobu jeho přípravy těchto sloučenin, jejich použití a farmaceutického prostředku, který je obsahuj e .

Dosavadní stav techniky

Podobných sloučenin jako vynález se také týká americký patentový spis číslo US 5 532241.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by byly vhodné pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I.

Zjistilo se, že nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a sol váty se velmi dobře snášejí a mají hodnotné farmakologické vlastnosti, jelikož působí na centrální nervový systém. S překvapením mají sloučeni• · ny obecného vzorce I zároveň selektivní afinitu k 5-HTía receptorům a selektivní inhibiční působení na absorpci 5-HT. Sloučeniny obecného vzorce I jsou zvláště kombinovanými 5-HTia agonisty a selektivními inhibitory absorpce 5-HT (SSRI).

Inhibují vazbu tritiovaných ligandů serotoninu na hippokampálni receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol.140, str. 143 až 155, 198?). Kromě toho dochází ke změnám hromadění DOPA ve striatu a hromadění 5-HTP v N. švu (Seyfried a kol., European J. Pharmacol, 160, str. 31 až 41, 1989). Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jsou proto vhodnými léčivě působícími složkami antihypertonických činidel. Jsou také vhodné pro profylaxi a ošetřování následků mozkového infarktu Capoplexia cerebri), jako jsou mrtvice a mozková ischemie.

Detekce in vitro je inhibice absorpce 5-HT založena na využití inhibice synaptosomálni absorpce (Wong a kol., Neuropsychopharmacology 8, str. 2β až 33, 1993). Ex vivo se tato vlastnost zkoumá ve tkáni myšího mozku způsobem, který popsal Waldmeier (European J. Pharmacol 46, str. 387 až 392, 1977). Agonistické působení 5-HTia se zjišťuje in vitro například testem 5-HTia (serotonin) vázání způsobem, kerý popsal Matzen a kol. (J. Med. Chem. 43, str. 1149 až 1157, 2000), zvláště na str. 1156 s odkazem na Eur. J. Pharmacol 140, str. 143 až 155, 1987.

ňgonismus sloučenin se zřetelem na 5-HTia recptor se podobně může testovat testera GTPgammaS, který popsal Newman-Tancredi a kol. (Eur. J. Pharmacol. 307, str. 107 až 111, 1996). Tento test se provádí za použití membrán buněk, které expresuji 5-HTia receptory na své membráně. Vázání 5-HTia receptorového agonistu na G-proteinem kopulovaný receptor v těchto buněčných membránách vede k GDP náhradě GTP na alfa-subjednotce G proteinu. Následuje disociace G-proteinu na al• ·

Φ · φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ · · φ ΦΦΦ φ φ φ ΦΦΦ • · · φφ ⁴ fa-, beta- a gama-subjednotky. Zatímco GTP se hydrolyzuje, nehydro1yzovate1ný, radioaktivně značený GTP derivát [³⁵S]GTPgammaS vede ke ireversibi1 ní mu komplexu s alfa-subjednotkou. Množství [³⁵S3GTPgammaS, vázané na buněčné membrány, se tak může použít jako indikátor receptorové aktivace. Po inkubaci membránový preparát obsahující receptory se oddělí od inkubačního prostředí rychlou filtrací a vázaná radioaktivita se odečte .

Inhibice absorpce 5-HT se také muže zjišťovat in vivo za použití mikrodi alýzy, kterou popsal DiChiara (Trends in Pharmacol. Sci., 11, str. 116 až 121, 1990). Fyziologický roztok se vede sondou implantovanou do krysích mozků. Roztok se absorbuje neurotransmitery mozku v průběhu pasáže a následně se analyzuje. Tak je například obsah 5-HT v roztoku po perfuzi proporcíolání roztoku v mozkové tkáni a je zvýšený po podání substance s inhibičními charakteristikami absorpce 5-HT (Gardier a kol., Fundam. Clin. Pharmacol. 10, str. 16 až 27, 1996)

Pro svoji zvláštní účinnost jakožto kombinované 5-HTia agonisty a selektivní inhibitory absorpce 5-HT se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné solí a solváty používat jakožto léčivě účinné látky pro anxiolytická, antidepresivní, antipsychotická a/nebo neuroleptická činidla.

Mohou se zvláště používat pro ošetřování depresí, ze souboru zahrnujícího subtypy závažné deprese a cyklotymickou depresi, pro ošetřování stavů úzkosti včetně subtypů panického stavu s agorafobii nebo bez agorafobie, nutkavé poruchy (obsesivní kompulsivní poruchy, OCD)/spektrum nutkavých poruch (obsesivní kompulsivní spektrum poruch, OCSD), specifického stavu úzkosti, sociální úzkostné poruchy, akutní stresové poruchy, posttraumat ické stresové poruchy nebo generál izované úzkostné poruchy, pro ošetřování psychitrických nemocí, jako jsou psy• · • · · · • · · • · · · · • · · · ·

choza, schizofrenie, schizoafektivni psychóza nebo cyklothyeie, pro ošetřování Alzheimerovy nemoci, poruch učení, poruch paměti souviusející s věkem, infakrku mozku, jako jsou mrtvice nebo mozková ischeaie, stavu napětí, vedlejších účinků při ošetřování vysokého krevního tlaku, pro profylaxi a ošetřování nemocí mozku, jako jsou migréna, akromegalie, hypogonadisrnu, sekundární amenorey, preaenstruačního syndromu nebo nežádoucí puerperální laktace, bolesti, poruch spánku, narkolepsie, bipolárních nemocí, mánie, demence, návykovosti, sexuální dysfunkce, anorexie, poruchy přijímání potravy, obezity nebo chronické bolesti ve svalech a v měkkých tkáních obklopujících kloub.

Výrazem bolest se zde míní všechny typy bolesti, zvláště chronická bolest, jako jsou diabetická neuropatie, nervová bolest, centrální nervová a tělesná bolest, bolest ve střevech a rakovinová bolest, bolest při zánětu, pooperační bolest, chronická bolest zad, ischias, bolest krku a šíje, bolení hlavy, bolení hlavy podobné migréně, chronické denní bolení hlavy, herpetická neuralgie, neuralgie po herpes, obličejová a ústní neuralgie, bolestivé syndromy svalů a obličeje, fantomová bolest, bolest aaputačního pahýlu, paraplegie, bolest zubů, bolest odolávající působení opiátů, pooperační bolest včetně bolesti po operaci srdce a po mastektomi i, bolest na začátku porodu a porodní bolest, poporodní bolest, pomrtvicová bolest, angínová bolest, bolest urogeni tál ηího traktu včetně bolesti pánve, bolest při zánětu močového měchýře a bolest varlat, bolest spojená s premenstruačním syndromem, bolest po popálení, bolest způsobená chemikáliemi, bolest po spálení sluncem a bolest související s poraněním kostí.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty jsou také užitečné jakožto meziprodukty pro přípravu jiných léčivě účinných látek.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich

• · fyzi o 1ogicky přijatelných adičních solí s kyselinami. Vynález se také týká solvátů, například hydrátů a alkoholátů těchto s1oučeni n.

Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adice molekul inertního rozpouštědla na sloučeniny obecného vzorce I, ke které dochází vzájemnými přitažlivými silami. Jakožto solváty se příkladně uvádějí monohydráty nebo dihydráty nebo adiční sloučeniny s alkoholy, například s methanolem nebo s eLhánolem.

Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že

kde D a n mají u obecného vzorce I uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R¹ ( III)

R² nebo se solí součeniny obecného vzorce III, kde R¹ a R²mají u obecného vzorce I uvedený význam, nebo (b) sloučenina obecného vzorce IV • · · · • · ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · • · · ·

R¹

R² ( IV) kde R¹ a R² mají u obecného vzorce I uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V

kde znamená

L znamená atom chloru, bromu, jodu, skupinu hydroxylovou nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, a D a n maj i u obecného vzorce I uvedený význam, nebo (c) ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu D, R¹a/nebo R², převádí na jinou skupinu D, R¹ a/nebo R^s tak, že se například převede! skupina OA na skupinu OH a/nebo se převede skupina CHO na skupinu CN, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I převádí na soli zpracováním kyše 1 i nou

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto účinných složek 1éč i v.

Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto agonistů

5-HTin, receptorů a selektivních inhibitorů 5-HT absorpce.

Všechny skupiny, které se vyskytují v ice než jednou,

• ·· · ·· ·· například A nebo Hal, mají na sobě nezávislý význam.

V obecném vzorci I znamená symbol A alkylovou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku a především s 1 nebo 2 atomy uhlíku. Alkylovou skupinou je tedy zvláště například skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová, terc-butylová, dále také pentylová,

1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethy1 propylová, 1 - ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1 -ethyl-1 -methy1propylová,

- ethyl - 2-methy1propylová, 1,1,2- nebo 1,2, 2-trimethy1propy1ová skupina, přičemž je popřípadě jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CH=CH nebo alespoň jeden atom vodíku je popřípadě nahrazen atomem fluoru.

Symbol A může proto také znamenat skupinu trif1uormethylovou, pentaf1uorethy1ovou, heptaf1uorpropy1ovou, methoxymethýlovou, methoxyethy1ovou, methoxypropylovou, ethoxymethylovou, ethoxyethy1ovou, ethoxypropylovou, methy1sulfanylmethy1ovou, methylsulfanylethylovou, methylsulfanylpropylovou, ethyl sulfanylmethylovou, ethyl sulfanylethylovou, ethyl sulfanylpropylovou, allylovou, propeny!ovou, but-2-eny1ovou, but-3-enylovou, pent-3-eny1ovou, pent-4-enylovou nebo hex-3-enylovou skupinu. Zvláště s výhodou znamená A skupinu methylovou nebo terč-butylovou a především skupinu methylovou.

Symbol Ar znamená skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR⁴, N(R⁴)2, N02, CN, COOR⁴, CON(R⁴)2, NR⁴COR⁴, NR⁴C0N(R⁴)2> NR⁴SO2A, COR⁴, SO2NR⁴ nebo S(O)mA, kde A má shora uvedený význam a R⁴ má níže uvedený význam.

2, 3- ,	2, 4- ,	2, 5- ,	, 2,6-,
2, 4- ,	2, 5- ,	2,6-	, 3,4- i
2, 5- ,	2, 6- ,	3, 4-	nebo 3

Symbol Ar znamená s výhodou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, zvláště s výhodou skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-tolylovou, o-, ra- nebo p-ethyl feny1ovou, o-, m- nebo p-propy1 feny1ovou, o-, m- nebo p-isopropylfeny1ovou, o-, m- nebo p-íerc-butylfenylovou, o-, m- nebo p-tri f 1 uorme thyl feny 1 ovou, o-, m- p-hydroxyfenylovou, o-, ra- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-( trifluoraethoxy)fenylovou, o-, m- nebo p-kyanfenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, p-f1uorfenylovou, o-, ra- nebo p-broafenylovou, o-, ra- nebo p-chlorfenylovou, o-, ra- nebo p-(dif1uorraethoxy)fenylovou, o-, ra- nebo p-( f1uorraethoxy)feny1ovou, dále s výhodou skupinu

3,4- nebo 3,5-dif1uorfenylovou, 2,3-, ;bo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-,

5-dibromfenylovou, 2-chlor-3-methylfenylovou, 2-chlor-4-aethylfenylovou, 2-chlor-5-methylfenylovou,

2-chlor-ó-methylfenylovou, 2-methyl-3-chlorfenylovou, 2-methyl - 4- chl orfeny 1 ovou, 2-aethyl-5-chlorfenylovou, 2-methyl-6-chlorfeny1ovou, 3-chlor-4-methylfenylovou, 3-chlor-5-methylfenylovou nebo 3-raethyl-4-chlorfenylovou skupinu, skupinu 2-brom-3-methylfenylovou 2-brom-4-methylfenylovou, 2-brom-5-aethylfenylovou, 2-brom-6-methylfenylovou, 2-methyl-3-bromfenylovou, 2-methy1 -4-bromfeny1ovou, 2-methyl-5-bromfenylovou, 2-methyl-6-bromfenylovou, 3-brom-4-methylfenylovou, 3-brora-5- methylfenylovou nebo 3-methyl-4-bromfenylovou skupinu, skupinu 2,4- nebo 2,5-din itrofenylovou, 2,5- nebo 3, 4-dimethoxyfenylovou, 3 - n i tro-4-chl orf enyl ovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-,

2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2, 4, 6-tri-terc-buty1fenylovou, dále s výhodou skupinu 2-nitro-4-( trif1uormethyl)fenylovou, 3,5-di-ítrifluormethyl)fenylovou, 2, 5-dimethylfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, 2-fluor-5- nebo 4-fluor- 3-(trif1uormethy1)feny1ovou, 4-chlor-2- nebo 4-chlor-3-(trifluormethyl )fenylovou, 2-chlor-4- nebo 2-chlor-5-(trif1uormethy 1 ) feny 1 ovou, 4-brom-2- nebo 4-brom-3~ ( trifluormethyl)fenylovou, p-jodfenylovou, 2-nitro-4-methoxyfeny1ovou, 2,5-dimetho• · ··· ·

• · • · · · • · ··· • · · · · • · · · »· · · · xy-4-nitrofeny1ovou, 2-methy1 - 5-nitrofeny1ovou, 2,4-dimethy1 - 3-nitrofeny1ovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 4-fluor-3,5-dimethyl fenylovou, 2-fIuor-4-bromfeny1ovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 2,4-dichlor-5-»ethylfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6-nethoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfeny1ovou nebo 2,4,6-tri isopropylfeny1ovou skupinu. Především s výhodou znaaená Ar skupinu fenylovou.

Nesubstituovanou nebo skupinou A substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku je s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopenty1ová, cyklohexylová, 4-mthy1cyk1ohexy1ová, cyk1ohepty1ová nebo cyklooktylová skupina. Cyk1oa1ky1ovou skupinou je však také skupina monocyk1ická nebo bicyklicklická terpenová, s výhodou skupina p-menthanová, mentholová, pinanová, bornanová nebo kafrová, včetně všech známých stereo isomerních forem nebo skupina adamantylová. Kafrovou skupinou se míní jak skupina L-kafrová tak D-kafrová. Cyk1oa1kylovou skupinou je zvláště skupina cyklopropylová, cyk1 obuty1ová, cyk1openty1ová, cyklohexylová, cyk1ohepty1ová nebo 4-mthy1cyk1ohexy1ová skupina.

Symbol Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště chloru nebo bromu. Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená Hal především atom fluoru.

Symbol Het znamená nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou monocyk1 ickou nebo bicyklickou heterocyk1 ickou skupinu s pěti až deseti členy v kruhu mající jeden aá čtyři atomy dusíku a/ nebo síry a/nebo kyslíku, přičemž je heterocyklický podíl nesubstituovaný nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný atomem Hal, skupinou A, - I Cí R⁴ ) 2 1 o - Ar,

-tCCR⁴)2lo-cykloalkylovou, 0R⁴, N(R⁴)2, N02, CN, COOR⁴, CON(R⁴)2, NR⁴C0A, NR⁴C0N(R⁴)2i NR⁴S02A, COR⁴, SO2NR⁴ nebo S(0)mA a/nebo oxoskupinou, přičemž A a cykloalkyl mají shora uvedený význam a R⁴ má níže uvedený význam.

·· ·· • · * • · ··· • · · · • · · · ·· · · ·· ···· skupinu 2- nebo 3-furyionebo 3-pyrrolylovou, 1-, nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 5-isoxazolylovou, 2-, 4Symbol Het znamená s výhodou vou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 22- , 4- nebo 5-imidazolylovou, 3-, 44- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidiny1ovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazo1 - 1 -, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-Lriazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazoly1ovou,

1,2,3-oxadiazo1 - 4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazo1 -3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadíazol-4- nebo -5-ylovou, 2-,

3- , 4-, 5- nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyrany1ovou, 4-, 5-, 62-, 3-, nebo 76- nebo 7 - 1H-indoly1 o 3-, 4-, 5-, 63- nebo 4-pyridaziny1ovou, pyrazinylovou, nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5vou, 1-, 2-, 4- nebo 5- benzimidazolylovou, 1 nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazoly1ovou, 2-, 4-, 5-,

6- nebo 7-benzthiazolylovou, 4- nebo 5- benzthiadiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazoiylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolinylovou, 1-, 2-, 3-, 4- nebo 9-karbazoly1ovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridinylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnoliny1ovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou.

Heterocyklické skupiny mohou být rovněž částečně nebo plně hydrogenovány. Symbol Het může také například znamenat skupinu

2.3- dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-,

-3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2- nebo - 3-fůry1ovou,

1.3- dioxolan-4-y1ovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2, 5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrro1idinylovou, tetrahydro-1 -, -2- nebo -3-pyrrolylovou, tetra-2- nebo - 4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-, hydro-1 -, -3-, -4-,

- 5- ,

-6- nebo - 7- 1H- i ndo1y1ovou, 2,3-d i hydro- 1 -,

-2-, -3-, -4- nebo - 5-pyrazoly1ovou, tebrahydro-1 - , -3- nebo - 4-pyrazo1y1ovou, 1,4-dihydro-1 -, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tebrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1,2,3,6-tebrahydro~1 -, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-pi per idiny1ovou, 1 - , 2-, 3- nebo 4-azepany1ovou, 2-, 3- nebo 4-morfo1 iny1ovou, tetrahydro-2-, -3- nebo - 4-pyrany1ovou, 1,4-dioxany1ovou, 1,3-dioxan-2-, -4nebo -5-ylovou, hexahydro- 1 -, -3- nebo -4-pyridaziny1ovou, hexahydro-1 -, -2-, -4- nebo - 5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tebrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo - 8-chino1 inylovou, 1,2,3,4-tebrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolinylovou skupinu.

Zvláště s výhodou znamená Het nesubsbibuovanou skupinu furan-2-ylovou, pyr idin-3-ylovou, tetrahydrof uran- 2-ylovou, pyr i di n- 4-y1ovou, pyridin-2-ylovou, thiofen-2-ylovou nebo ιοί dazol - 5-yl ovou, Rovněž s výhodou znamená Het skupinu pyridin-4-y1ovou, pyridin-2-y1ovou, terc-butoxykarbony1piperidin-4-ylovou nebo piper idin-4-y1ovou.

Symbol D znamená atom H, skupinu OH, OA, CN, Hal, COR³, CH2R³, kde R³ má níže uvedený význam. S výhodou znamená D atom fluoru nebo kyanoskupinu, především kyanoskupinu.

Symbol R¹ znamená aminoskupinu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu - C( = NR⁴) - N( R⁴) 2 , Het, nesubsbibuovanou nebo skupinou A substituovanou skupinu cykloalkylovou se 3 až 10 atomy uhlíku, nebo nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, za podmínky, že je alespoň jedna methylenová skupina v alkylové skupině nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou CH=CH nebo C=C, nebo za podmínky, že alespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině je nahrazen atomem Hal, skupinou OH, Ar, Het, cykloalkylovou se 3 až 10 atomy uhlíku, skupinou N(R⁴)2, CN, COOR⁴, C0N(R⁴)2, NR⁴C0R⁴, NR⁴C00R⁴, NR⁴C0N(R⁴)2, NR⁴S02A nebo SO2NR⁴, přičemž A, Ar, Hal, Het a cyk1oa1kyl mají shora uvedený význam

a R⁴ má níže uvedený význam .

Symbol R¹ znamená s výhodou skupinu Het, nesubstituovanou nebo skupinou A substituovanou skupinu cykloalkylovou se 3 až 10 atomy uhlíku, nebo nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že je alespoň jedna methylenová skupina v alkylové skupině nahrazena atomem kyslíku, skupinou CH=CH nebo C=C, nebo za podmínky, že alespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině je nahrazen atomem Hal, skupinou OH, Ar, Het, cykloalkylovou se 3 až 10 atomy uhlíku, skupinou N(R⁴)₂, NR⁴C00R⁴, CN nebo C0N(R⁴)2, přičemž A, Ar, Hal, Het a cykloalkyl mají shora uvedený význam a R⁴ má níže uvedený význam.

Symbol R¹ znamená především s výhodou skupinu allylovou, benzylovou, fenylethylovou, 2-methoxyethy1ovou, 3-methoxypropylovou, 3-ethoxypropylovou, aminokarbonylmethy1ovou, 2-aminomethylovou, 2-dimethy1aminoethy1ovou, 2-diethylaminoethylovou,

3-dimethy1aminopropy1ovou, 4-dimethy1aminobutylovou, 2-methylaminoethy1ovou, kyanmethylovou, 2,2,2-trif1uorethy1ovou, 2hydroxyethy1ovou, 3-hydroxypropylovou, prop-2-inylovou, 2(terc-butoxykarbony1 methylam i no)ethylovou, 2-terc-butoxykarbonylaminoethylovou, cyklopropylovou, cyk1 obuty1ovou, cyklopentylovou, cyk1ohexylovou, cykloheptylovou, 4-methylcyklohexylovou, cyk1ohexylmethy1ovou, furan-1-ylmethylovou, 2-morfolin-4•ylethylovou, pyridin-3-y1methy1ovou, pyridin-2-ylmethylovou, pyridin-4-ylmethylovou, 2-imidazo1 - 5-y1ethy1ovou, thiofen-2-ylmethylovou, tetrahydrofuran-2-ylmethy1ovou, piperidin-4-y1 methylovou, pi peridin-4-y1ovou, terc-butoxykarbonylpiperidin- 4-ylmethy1ovou, terč-butoxykarbonylpiperidin-4-y1ovou, pyridin - 4-ylovou, pyridin-2-ylovou, aminoskupinu, kyanoskupinu, nebo hydroxylovou skupinu. Symbol R¹ znamená obzvláště především s výhodou skupinu 2-aminoethy1ovou, 2-methylaminoethylovou, pi per idin-4-y1methy1ovou nebo piperidin-4-y1ovou.

Symbol R² znamená atom H, skupinu A nebo R¹, přičemž A a R¹ mají shora uvedený význam. Především symbol R² znamená atom vodiku nebo methylovou skupinu.

Symbol NR*R² znamená tříčlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, ve kterém přídavně jeden nebo dva atomy dusíku a/nebo jeden nebo dva atomy síry, jeden nebo dva atomy kyslíku nebo jedna skupina S(0)m jsou popřípadě substituovány skupinou A, atomem Hal, skupinou cykloalkylovou se 3 až 10 atomy uhlíku, skupinou OR⁴, H(R⁴)2, CN, COOR⁴, CON(R⁴)₂, NR⁴C0R⁴ a/nebo oxoskupínou, přičemž A, Hal, cykloalkyl mají shora uvedený význam a R⁴ a m mají níže uvedený význam.

Symbol NR¹R² znamená s výhodou skupinu 1-, 2- nebo 3pyrrolidinylovou, tetrahydro-1 - , nebo -4-ifflidazolylovou, tetrahydro-1

-3- nebo -4-pyrazolylovou, 1-, 2•p i per i d i ny1ovou, nebo 43- nebo

1-, 2-, 3- nebo 4-azepany1ovou, 2-,

4-morfolinylovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo 5-ylovou, hexahydro-1 -, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro- 1 -, -2-, -4- nebo -5-pyrimidiny1ovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 4-terc-butoxykarbony1piperaziη-1 -y1ovou, 4-methy1piperaziη-1 -y1ovou nebo 4-oxopiperazin-1-ylovou skupinu. Symbol NR¹R² znamená především skupinu piper idiη- 1 -y1ovou nebo morfoli η-1 -ylovou.

Symbol R³ znamená skupinu OH, OA nebo N(R⁴)₂, přičemž A má shora uvedený význam a R⁴ má níže uvedený význam.

Symbol R⁴ znamená atom vodíku nebo skupinu A, přičemž A má shora uvedený význam.

Index n znamená 2, 3, 4 nebo 5, především s výhodou 4. Index m znamená 1 nebo 2 a index o O, 1, 2, 3 nebo 4.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, • ·

• ··· ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ih, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:

Ia D skupinu CN;

Ib n 4;

Ic D skupinu CN a n 4:

Id R¹ aminoskupi nu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupinu, skupinu -C(=NR⁴)-N(R⁴)2, Het, nesubstituovanou nebo skupinou A substituovanou skupinu cyk1oalky1ovou se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že je alespoň jedna methylenová skupina v alkylové skupině nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou CH=CH nebo C=C, nebo za podmínky, že alespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině je nahrazen atomem Hal, skupinou OH, Ar, Het, cyk1oalkylovou se 3 až 10 atomy uhlíku, skupinou N(R⁴)₂, NR⁴C00R⁴, CN nebo

CON(R⁴)2;

Ie D n

R¹ skupinu CN, a

skupinu Het, nesubstituovanou nebo skupinou A substituovanou skupinu cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo nerozvětvenou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že je alespoň jedna methylenová skupina v alkylové skupině nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou CH=CH nebo C=C, nebo za podmínky, že alespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině je k · · · · · ► · · • · • · · · • · nahrazen atomem Hal, skupinou OH, Ar, Het, cykloalkylovou se 3 až 10 atomy uhlíku, skupinou N(R⁴>2, NR⁴C00R⁴, CN nebo C0N(R⁴5₂:

If NR*R² spolu dohromady tříčlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný oxoskupinou, skupinou A nebo COOR⁴, obsahující popřípadě přídavný atom kyslíku;

Ig D skupinu CN, n 4 a

NR¹R² spolu dohromady tříčlenný heterocyklický kruh, který je substituovaný oxoskupinou až sedmičlenný nasycený je nesubstituovaný nebo skupinou A nebo

COOR⁴, obsahující popřípadě přídavný atom kyslíku;

Ih

D n

R²

R¹ skupinu CN,

4, atom vodíku nebo skupinu A, nesubstituovanou nebo skupinou A substituovanou skupinu cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo nerozvětvenou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že je alespoň jedna methylenová skupina v alkylové skupině nahrazena atomem kyslíku nebo skupinou CH=CH nebo C = C, nebo za podmínky, še alespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině je nahrazen atomem Hal, skupinou OH, Ar, Het, cykloalkyloaž 10 atomy uhlíku, skupinou N(R⁴)2, vou se

NR⁴C00R⁴, CN nebo C0N(R⁴>2 a

NR*R² spolu dohromady tříčlenný heterocyklický kruh, který je substituovaný oxoskupinou, až sedmičlenný nasycený je nesubstituovaný nebo skupinou A nebo

COOR⁴, obsahující popřípadě přídavný atom kyslíku.

Vynález se zvláště týká sloučenin ze souboru zahrnujícího i <5

a) N- ( aethoxyethy1)-5-(4-(4-(5-kyano- 1H-i ndol- 3-y1)butyl3 pi pe ra2i η-1-y11benzof uran-2-karboxaoid,

b) N -karbaaoy3 methyl-5-{4-[4-(5-kyano-1H-i ndol-3-yl)buty1]piperazi η - 1 -y11benzof uran-2-karboxaai d,

c) N- ( 2-hydroxyethyl)-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndo1 - 3-y1)buty13 Ρ i perazi η - 1 -y11benzoluran- 2-karboxami d,

d) N-(pyr idin-2-ylmethyl)-5-(4-(4-(5-kyano-1H-indol - 3-y1)buty1 lpi peraz i η - 1 - y 1 )benzof uran- 2-karboxam i d,

e) N- ( pyr i d i n- 4-ylmethy1)-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)buty1 lpi peraz in-l-yl)benzof uran-2-karboxam i d,

f) N - ( 2 -methy1am i noethy1)-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndo1-3-yl)buty13 píperazi η-1 -yl)benzofuran - 2-karboxamid a jejich soli a sol váty.

Vynález se především týká sloučenin ze souboru zahrnujícího

f) N-(2 - methylam i noethy1)-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol-3-y1)butyl3piperazin-1-yl1benzof uran-2-karboxamid,

g) N-(2-ami noethy1)-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol-3-yl)butyl3 pi peraz in-l-yllbenzof uran - 2-karboxami d,

h) N - ( 2 -am i noethy1methy1)-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndo1-3-yl)butyl3piperaz in-l-yllbenzofuran- 2-karboxam i d,

i) N - ( 2-methy1am i noethy1 methyl )-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol- 3-y11 butyl]piperaz in-l-yllbenzofuran-2-karboxam i d,

j) N-(pi peridin-4-ylmethyl)-5-(4-(4-(5-kyano- 1H-i ndol- 3-y1) butyl1piperazin-l-yllbenzofuran-2-karboxam i d a

k) N-piperidin-4-yl-5-(4-(4-(5-kyano- 1H-indol-3-y1)butyl3 P i peraz i η-1 -y11benzof uran-2-karboxam i d a jejich soli a solváty.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne., New York), a to za reakčních • · podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky pro způsob podle vynálezu se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi ne izolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je však také možné provádět reakci po stupní ch.

Ve sloučeninách obecného vzorce V a VI znamená L s výhodou atom chloru, bromu avšak také jodu nebo hydroxylovou skupinu nebo také s výhodou reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu, zuvláště alkylsulfony1oxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methansulfony1oxyskupi nu) nebo ary1 sulfony1oxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (například benzensulfony1oxyskupinu, p-toluensulf ony 1 oxyskupi nu nebo 1-naftalensulfonyloxyskupinu nebo 2-nafta1ensulfony1oxyskupinu) nebo trichlormethoxyskupinu, alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo butoxyskupinu, dále také fenoxyskupinu.

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat tak, že nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III, Výchozí látky obecného vzorce II jsou obecně známy; sloučeniny obecného vzorce II, které nejsou známy, se mohou snadno připravit obdobně jako známé sloučeniny, zvláště způsoby, které jsou popsány v příkladu 1 až 10 amerického patentového sdpisu číslo US 5 532241, na který se zde odkazuje.

Aminy obecného vzorce III jsou obchodně dostupné, nebo se mohou snadno připravovat jako známé aminy.

Reakce sloučenin obecného vzorce II a III se provádí způsoby známými z literatury pro acylaci aminů (Houben-Weyl, • · • · • 44 · »4 4444 např i Ií1 ad hydrox i du, alkalického kovu nebo

l.c., svazek 15/11, str, 1 až 806, 1974). Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Jakožto příklady inertních rozpouštědel se uvádějí uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen: ketony jako aceton nebo butanoni alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol nebo n-butanol; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan: amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methy1pyrroli don: nitrily jako acetonitril a popřípadě směsi těchto rozpouštědel navzájem nebo s vodou. Přísada činidla, vázajícího kyselinu, uhličitanu nebo hydrogenuhliči tanu kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo přísada organické zásady, jako triethylaminu, dimethy1ani 1 i nu, pyridinu, 4-dimethy1aminopyridinu, chinolinu, 1,5-diazabicyk1o[4.3.0]non-5enu (DBN), 1,5-diazabicyk1o[2.2.23okatanu (DABCO) nebo 1,8-diazabicyk1o[5.4.0]undec-7-enu (DBU) může být příznivá. Reakční o

rozmezí -10 až 150 C, zpravidla v rozmezí O až teplota je v

130

Ca s výhodou v rozmezí 0 až 30 v závislosti na použitých reakčních podmínkách. Reakční doba je několik minut až několik dní v závislosti na použitých reakčních podmínkách.

Místo karboxylové kyseliny obecného vzorce II se také může používat derivátů této kyseliny. S výhodou se používá předaktivované karboxylové kyseliny nebo odpovídajícího halogenidu karboxylové kyseliny, symetrického nebo směsného anhydridu nebo aktivního exteru kyseliny obecného vzorce II. Skupiny tohoto typu pro aktivaci karboxylové skupiny při typických acylační ch reakcích jsou popsány v literatuře (Houben-Wey1, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry!, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery se s výhodou vytvářejí in šitu, například adicí HOBt nebo N-hydroxysukcinimi du.

Kopulační reakce, to je acylace, se s výhodou provádí

• ·		• ·	• · 0			• ·	0000
•	9	•	9 9 9	9	•	•	•
•	•	···	• ·	•	•	•	•
•							•
•	•	• ·	• ·	•	•	•	• ·
0 9		• ·	• · · 9 9			• ·	00

v přítomnosti dehydratačního činidla, například karbodi imidu, jako je cyk1ohexy1karbodi imid (DCC) , N-3-di methylaminopropy1)-N' -ethy1karbodi imidhydroch1orid (EDO nebo diisopropylkarbodiimid (DIC), dále například anhydrid propanfosfonové kyseliny (Angev. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazid nebo

2-ethoxy-N-e thoxykarbony1 - 1,2-dihydroch i noli n.

Je také možné připravovat sloučeniny obecného vzorce I reakcí aminů obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V. Mohou se používat reakční podmínky pro acylaci aminů, shora popsané .

Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou připravovat například reakci volné kyseliny sloučeniny obecného vzorce IV (sloučenina obecného vzorce IV-A), která se může připravovat například způsobem popsaným v evropském patentovém spise číslo EP 0 738722 nebo ve světovém patentovém spise číslo WO 01/ 0-4112, s aminem obecného vzorce III za shora uvedených reakčních podmínek, Na oba patentové spisy, spis číslo EP 0 738722 a číslo WO 01/04112 se zde odkazuje.

Volné kyseliny obecného vzorce IV (obecný vzorec IV-A)

kde znamená

Y atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící am i noskup i nu, a/nebo jejich soli se mohou připravit následující reakcí:

( 1) 3 - R - 6 -hydroxybenza1dehyd, ·· · · * * · • · · · ···· kde znamená R atom chloru, bromu nebo jodu, se nechává reagovat se sloučeninou obecného V2orce VI

L - CH2 - CO - Q ( VI) kde znamená

L atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu,

Q OR'' a

R‘ ' alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za získání sloučeniny obecného vzorce VII

(VII) kde znamená

R atom chloru, bromu nebo jodu a

Q má význam uvedený u obecného vzorce VI, (2) sloučenina obecného vzorce VII se nechává reagovat za katalýzy přechodovým kovem se sloučeninou VIII

4-Y-p i pe raz i n obecného vzorce (VIII) kde znamená

Y skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskup i nu, a ester se štěpí zásaditým zmýdelněním.

Skupina chránící aminoskupinu se může odštěpovat za reakčních podmínek, které jsou známé pro odštěpování skupiny chránící aminoskupinu. Aminace, kata lyžovaná přechodovým kovem, se provádí za o sobě známých podmínek pracovníkům v oboru, zvláště za podmínek podle příkladu 5 světového patentového ·· ··· · • · ··· · · · · · · · ····· · · · ·· · ····· ······ · ···· ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·· ·· spisu číslo WO 01/04112. Skupina chránící aminoskupinu na piperazinovém kruhu sloučeniny obecného vzorce IV-A se s výhodou odštěpuje po reakci aminu obecného vzorce III za získání sloučeniny obecného vzorce IV.

Volné kyseliny obecného vzorce IV (obecného vzorce IV-A), kde Y má shora uvedený význam, se podobně získají způsobem popsaným v příkladu 1 až 3 evropského patentového spisu číslo EP 0 738722 kombinovaným se zmýdelněním esteru. Podmínky štěpení esteru nebo zmýdelnění jsou o sobě známy a běžné pracovníkům v oboru.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou obchodně dostupné nebo známé z evropského patentového spisu číslo EP 0 496222, na který se zde odkazuje. Podle příkladu 1 až 3 evropského patentového spisu číslo EP O 496222 se deriváty indolu obecného vzorce V, kde znamená L hydroxylovou skupinu, mohou získat například redukcí odpovídající karboxylové kyseliny nebo jejího esteru. Zpracování thi ony1chloridem, bromovodíkem, bromidem fosfor i tým nebo podobnou halogenovou sloučeninou poskytuje odpovídající halogenidy obecného vzorce V, Odpovídající sulfonyl oxysl oučen i ny jsou získatelné z primárních alkoholů obecného vzorce V reakcí s odpovídajícími chloridy sulfonové kyseliny .

Sloučeniny obecného vzorce I se podobně mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

kde Dan ma j í význam uvedený u obecného vzorce I a kde znamená ( IX) •· ·«··

I · · • · • ··· • · <

• · «

L atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo funkčně obrně něnou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce X

( X) kde R¹ a R² mají význam uvedený u obecného vzorce I. Reakční podmínky jsou známy z příkladu 10 evropského patentového spisu číslo EP 0 496222. Je možné chránit indolový atom dusíku skupinou pro chránění aminoskupiny, jak shora uvedeno, před reakcí se sloučeninou obecného vzorce X a když je reakce ukončena, odstraňuje se chránící skupina za opět o sobě známých podmínek pro jednotlivé chránící skupiny.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, ha 1ogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, dusičná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyk1 ické jednosytné nebo něko1 ikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová. pivalová, diethy1 octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot i nová, íethansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, nafta 1enmonosu1fonová a nafta 1endisu1fonová a laurylsírová kyselina.

Volné zásady sloučenin obecného vzorce I se popřípadě ·· 0000 • « 000 0 · · · · ·

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·

0 0 0 0 0 0 0 0 · ·

0 00 000 00 0· 00 mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami, jako jsou například hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný tak dlouho, dokud kyselé skupiny v molekule již nejsou obsaženy. V případě, kdy mají sloučeniny obecného vzorce I volné kyselé skupiny, mohou se podobně vytvářet soli zpracováním zásadami. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo organické zásady ve formě primárních, sekundárních nebo terciárních aminů.

Vynález se dále týká léčivě účinných složek podle vynálezu majících 5-HTm receptorové agonistické a 5-HT absorpci inhibující působení pro ošetřování depresí, stavů úzkosti, panických stavů, nutkavých poruch, psychitrických nemocí, infakrku mozku, mozkové ischemie, stavu napětí, vedlejších účinků pří ošetřování vysokého krevního tlaku, pro profylaxí a ošetřování nemocí mozku, akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorey, premenstruačního syndromu nebo nežádoucí puerperální laktace, bolesti, poruch spánku, narkolepsie, bi polárních nemocí, mánie, demence, návykovosti, sexuální dysfunkce, poruch přijímání potravy, obezity nebo chronické bolesti ve svalech a v měkkých tkáních obklopujících kloub.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo po 1 okapalnýnt nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s ně kolika jinými účinnými látkami.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální ·· ···· ·· ·· • · · • · ··♦ • · · · · • · · · ·· ·· • ·· ·· · · · · · • · · · φ φ • φ φφφ φ · • φ · φφφφ φφφ φφ φφ φφ nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě ínhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzy1alkoholy, alkylenglykoly, polyethy1englykoly, g1ycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, e~ mulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstři kováte 1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osBotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodní prostředky (například citalopram), zvláště 0, 2 až přibližně 0,001 výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, mg na dávkovači až 10 mg/kg tělesné (v rozmezí přibližně 0,2 až 1 mg na jednotku. Denní dávka je hmotnosti. Nižší dávky dávkovači jednotku; přibližně 0,001 až 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti) jsou vhodné zvláště jako činidla proti migréně; pro jiné indikace jsou výhodné dávky 10 až 50 mg na dávkovači jednotku. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějšich faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.

2?

Vynález se dále týká použití sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv, zvláště léčiv majících 5-HTja receptorové agonistické a 5-HT absorpci inhibující působení.

Vynález se dále týká použití sloučenin podle vynálezu a/nebo jejic.h fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv, zvláště léčiv majících 5-HTir receptorové agonistícké a 5-HT absorpci inhibující působení pro ošetřování depresí, stavů úzkosti, panických stavů, nutkavých poruch, psychitrických nemocí, infakrku mozku, mozkové ischeaie, stavu napětí, vedlejších účinků při ošetřování vysokého krevního tlaku, pro profylaxi a ošetřování nemocí mozku, akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorey, preaenstruačního syndromu nebo nežádoucí puerperální laktace, bolesti, poruch spánku, narkolepsie, bi polárních nemocí, mánie, deaence, návykovosti, sexuální dysfunkce, poruch příjímání potravy, obesity nebo chronické bolesti ve svalech a v měkkých tkáních obklopujících k1oub.

I bez dalších podrobností se předpokládá, že pracovník v oboru je schopen využít shora uvedeného popisu v nejširší míře. Výhodná provedení je proto třeba posuzovat jako objasňující a nikoliv jako jakékoliv omezení vynálezu. Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického proveden í .

Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se odstraňuje rozpouštědlo, přidává se voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické • ·· ·

fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací, Vyčištěné sloučeniny se popřípadě suší vymrazováním.

Hmotová spektrometrie (MS)^: ESI (e1ektrosprejová ionizace (M+H)⁺

Příklady provedeni vynálezu

Př í k1 ad 1

Přidá se 0,1 ml (0,91 mmol) 4-methylmorfoli nu do roztoku 200 mg (0,452 mmol) 5-í4-14-(5-kyano-IH-indol-3-y1)buty11 píperaz i η-1 - y 1 lbenzof uran-2-karboxy 1 ové kyseliny, 50,0 mg (0,452 mmol) 2-aminoacetamidhydrochloridu, 87,0 mg (0,452 mmol), N-(3-d imethy1am i nopropy1)-N’ -ethy1karbodi imidhydrochlor i du (EDC) a 61,0 mg (0,452 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBt) ve 2 ml dimethyl formám idu (DMF) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se vnese do vody, sraženina se odfiltruje, čímž se získá N-karbamoylmet hy1-5-(4-14-(5-kyano- 1H- indol-3-y1)butyl]pí perazi η - 1 -y1)benzofuran- 2-karboxaraid; ESI 499.

Reakcí volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu se získá N-karbamoylmethyl-5-(4-[4-( 5-kyano-1H- i ndol- 3-y1)butyl]pi perazi η-1 -y11benzof uran- 2-karboxamidhydrochl or i d.

Příklad 2

Podobně jako podle příkladu 1 reakce 5-í4-[4-( 5-kyano- 1H- i ndo1 - 3-y1)butyl]pi peraz i η- 1 -y1lbenzofuran-2-karboxy1ové kyše 1 i ny s morfolinem poskytuje • · · · ··· ···· · · * • · ··· · · · · · · • · · · · ······ · ···· ··· · · · · • · ·· · · · · · · · ··

3-(4-(4-12-( morf oli n- 4-karbonyl)benzofuran-5-yllpi perazin-1-y1)buty1) - 1H-indo1 -5-karbon itri 1 o teplotě tání 261 aš 263 :

s pi peridinhydrochloridem poskytuje

3-(4-(4-12-(pi per id i η- 1 -karbonyl)benzofuran-5-y1]pí peraz in-1-y1)buty1)-1H-indol-5-karbon itri 1 o teplotě tání 157 aš 159 ;

s benzylaminem poskytuje

N-benzyl-5-(4-14-(5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)butyllpí peraz in-l-y])benzofuran - 2-karboxamid, ESI 532;

se 2-methoxyethy1aminem poskytuje

N-(2-methoxyethy1) -5-(4-14-(5-kyano- 1H-i ndo1-3-yl)butyl1pi peraz i η-1 -yl)benzofuran-2-karboxamid, ESI 500; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropaolu poskytuje N-(2-methoxyethyl)-5-(4-14-(5-kyano-1H-i ndol- 3-y1) butyl]pi peraz in-l-yl)benzof uran-2-karboxami dhydrochlor i d;

se 3-methoxypropy1amínem poskytuje

N- ( 3-methoxypropy1)-5-(4-14-(5-kyano-1H-i ndol-3-yl)butyl]piperazi η- 1 -yl)benzofuran-2-karboxamid, ESI 514;

s allylaminem poskytuje

N-allyl-5-(4-14-(5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)butyl]pi peraz in-l-yl)benzofuran-2-karboxamid, ESI 482;

s cyklohexylaminem poskytuje

N-cyk1ohexy1-5-(4-14-(5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)butyl]pi peraz in-1 -yl)benzofuran-2-karboxamid, ESI 524;

s N¹ , N¹ -dimethy1 ethan- 1,2-diaminem poskytuje

N - ( 2 -d i methy1am i noethy1)-5-(4-14-(5-kyano-1H-i ndol-3-yl)buty 1]piperazi η- 1 -yl)benzofuran-2-karboxamid, ESI 513;

s C-furan - 2-y1methy1aminem poskytuje « « • · • fcfcfc

N - ( f uran - 2 -y1methy1)-5-(4-(4-(5-kyano- 1H-i ndol-3-yl)buty1] piperazin - 1 -ylibenzofuran-2-karboxaaid, ESI 522;

s cyk1opropy1aminem poskytuje

N-cyk1opropy1-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol-3-y1)butyl3 pi perazin -1 - yl ) benzof uran - 2 - karboxam i d, ESI 482;

s cyk1openty1aminem poskytuje

N-cyklopentyl - 5-(4-(4-( 5-kyano-1H-indol-3-yl)butyl]piperazin -1 -yl1benzofuran-2-karboxamid, ESI 510;

s aminoacetonitri 1em poskytuje

N-kyanomethy1-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)butyl]pi perazin - 1 - y 1 ibenzof uran-2-karboxam i d, ESI 481;

se 2, 2, 2-trif1uorethy1aminem poskytuje

N-(2,2,2-trifluorethy1) -5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol-3-y1)butyl3 piperazi η- 1 -ylIbenzofuran - 2-karboxamid, ESI 524;

s prop-2-yny1aminem poskytuje

N-prop-2-yny1-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)butyl]pi perazin - 1 - yl 1 benzof uran - 2-karboxam i d, ESI 480;

s cyk1 obuty1aminem poskytuje

N-cyk1 obuty1-5-(4-(4-( 5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)butyllpi peraz in- 1 -yl1benzofuran-2-karboxamid, ESI 496; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuj e N-cyk1 obuty1-5-(4-(4-(5-kyano- 1H-i ndol-3-y1)butyl lpi peraz in-l-yllbenzof uran-2-karboxam i dhydrochlor i d;

s fenethy1aminem poskytuje

N-f enethy1-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol- 3-yl)butyl]pi pera z i η-1 -yl)benzofuran-2-karboxamid, ESI 546;

se 2-morfolin-4-y1ethy1aminem poskytuje

N - ( 2 - morfoli n- 4-y1 ethyl)-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol-3-y1)bu• · · · • · ·· <·«··· 9

999 9 9 9 99 9

9 9 · 9 9 9 9 9 · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 99 99 ·» ty1]piperazi η- 1 -y1)benzofuran - 2-karboxaaid, ESI 555;

s aminoethano1em poskytuje

N-(2-hydroxyethyl)-5-(4-14-(5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)butyl]piperazin - 1 -yl1benzofuran-2-karboxamid, ESI 486; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje H-(2-hydroxyethyl)-5-(4-[4-(5-kyano-lH-indol- 3 - y 1)butyl]pi perazi η- 1 -y1)benzofuran- 2-karboxam i dhydrochlor i d;

se 3-aminopropano1em poskytuje

N-(3-hydroxypropy1)-5-(4-14-(5-kyano- 1H- indo1 - 3-y1)butyl]píperazi η-1 -y1)benzofuran-2-karboxamid, ESI 500;

s N¹,N¹ -diethy1 ethan- 1,2-diaminem poskytuje

N-(2-di ethy1am i noethy1)-5-(4-14-(5-kyano-1H-i ndol- 3-yl)butyl 3piperazi η -1 -yl)benzofuran-2-karboxamid, ESI 541;

s N¹,N¹-dimethyl propan-1,3-diaminem poskytuje

N-(3-dimethylam i nopropy1)-5-(4-14-(5-kyano-1H-i ndol-3-yl)butyl ]piperazi η - 1 -yl)benzofuran-2-karboxamid, ESI 527;

se C-pyridin-3-y1methy1aminem poskytuje

N-(pyri din-3-y1methy1)-5-(4-14-(5-kyano-1H-i ndol-3-yl)butyl ]piperazi η-1 -ylíbenzofuran-2-karboxamid, ESI 533;

se C-pyridin-2-y1methy1aminem poskytuje

N-(pyr idin-2-ylmethyl)-5-(4-14-(5-kyano-1H-i ndo1 - 3-y1)butyl lpiperazin-1-yl)benzofuran-2-karboxamid, ESI 533; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje N-( pyridin-2-y1methy1)-5-(4-[4-( 5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)butyllpiperaz i η- 1 -y1)benzof uran- 2-karboxami dhydroch1or i d;

se C-pyridin-4-y1methy1aminem poskytuje

9 9 9

9 9 * · 9 · 9 • «9 99

9 9 · 9 9

9 9 9 9 • 9 9 · «9 » ·

Ν - ( pyr· i d i η - 4 - y 1 methyl ) - 5-(4-(4-(5 - kyano - IH- i ndol - 3 - y 1) butyl 3 piperazi η - 1 -y11benzofuran-2-karboxaaid, ESI 533; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje N-(pyridin-4~y1methy1)-5-(4-[4-(5-kyano- 1H-indol-3-yl)butyl]p iperazi n- i -y11benzof uran-2-karboxaoidhydrochlori d;

se 2-( 1H- imidazol- 4-y1)ethy1aminhydrochloridem poskytuje N-[2-( 1H-i m idazol- 4-y1)ethyl 3-5-(4-(4-(5-kyano-i H-i ndo1-3-yl)buty13piperazi η- 1 -yl3benzofuran-2-karboxamid, ESI 536;

se C-thiofen-2-y1methylam inem poskytuje

N-( th i of en-2-ylmethyl)-5-(4-[4-(5-kyano-iH-i ndol-3-y1)butyl lpiperazín-1-yl3benzofuran - 2-karboxamid, ESI 538;

se C-( tetrahydrofuran-2-yl)methy1aminem poskytuje

N~ ( tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-5-(4-(4-(5-kyano-IH-indol-3-yl)buty13piperazin-i-yllbenzofuran-2-karboxamid, ESI 526;

se Ν¹,N¹-dimethylbutan-1,4-diaminem poskytuje

N- ( 4-di methy1aminobuty1)-5-(4-(4-(5-kyano-IH-i ndol- 3-yl)buty 13piperazi η- 1 -yllbenzofuran-2-karboxamid, ESI 541:

s cyk1ohepty1aminem poskytuje

N-cyk1ohepty1-5-(4-(4-(5-kyano-IH-i ndol-3-yl)butylIpiperazin-1 -yllbenzofuran-2-karboxamid, ESI 538;

s ethoxypropy1aminem poskytuje

N-ethoxypropy1-5-(4-(4-(5-kyano-i H-indol-3-yl)butyljpiperazi η-1 -yl)benzofuran- 2-karboxamid, ESI 528;

se N¹-methyl ethan-1,2-diaminem poskytuje

N- ( 2-methy1am inoethyl)-5-(4-(4-(5-kyano-IH-indol -3-y1)buty 1 3 pi peraz i η - 1 - yl ) benzof uran - 2-karboxam i d, ESI 499; a reakce volné zásady s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje H-(2-methy1aminoethy13-5-(4-[4-(5• · · · * ···

9 «

-kyano-1H-i ndo1 - 3-y1)buty1]piperazin-1-yllbenzofuran-2-karboxamidtrihydrochlorid o teplotě tání vyšší než 233 ;

s cyk1ohexy1methy1aminem poskytuje

N-cyklohexy1methy1-5-í4-[4-(5-kyano-1H-indol- 3-yl)butyl3 piperazin - 1 - y 1 ) benzof uran-2-karboxam i d, ESI 538: nebo se 4-methy1cyk1ohexylaminem poskytuje

N-(4-methylcyk1ohexy1)-5-(4-[4-(5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)buty 1]piperazi η - 1 -yl}benzofuran-2-karboxamid, ESI 538.

Př í k1 ad 3

Podobně jako podle příkladu 1 reakce 5-í4-[4-( 5-kyano-1H- i ndo1 - 3-y1)butyl]pi peraz in-l-yl)benzof uran-2-karboxy1ové kyše 1 i ny s terc-buty1-(2-aminoethyl)karbamátem poskytuje terč-butyl-(2-([l-(5-{4-[4-(5-kyano-1H-indol-3-yl)butyllpiperaz in-l-yl)benzof uran- 2-y1)methanoy11am í no)ethylkarbamát o o

teplotě tání 209 až 210 ; odstraněním chránící skupiny se zí ská N-(2-am i noethyl)-5-í4-[4-(5-kyano- 1H-i ndol-3-yl)butyl3 piperazi η- 1 -yl1benzofuran-2-karboxamid; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje N-(2-am i noethyl) -5-(4-14-(5-kyano- 1H-i ndo1 - 3-y1)butyl]pi perazin- 1 -yl}benzofuran-2-karboxamidtríhydrochlorid o teplotě tání β

vyšší než 144 ;

s terč-buty1-(2-methy1aminoethyl)karbamátem poskytuje terč-butyl-í2-[(5-í4-[4~(5-kyano- 1H-i ndol- 3-y1)butyllpi pera z i η- 1 -y1)benzof uran - 2-karbony1)methylam i nolethyl)karbamát; odstraněním chránící skupiny se získá N-(2-aminoethy1)methy1-5-{4-[4-(5-kyano-1H-i ndol-3-y1)butyl1pi peraz in-l-ylíbenzofuran-2-karboxamid; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje N-(2-aminoethy1)- 34 «· · · ······ • ······ * ··· · · * · · * ··· <♦···· φ • · · · · · · · · • · ··· ·« · * · · methy1 - 5- i 4- [ 4 - ( 5-kyano-1H- indol- 3 - y 1 )butyllpi perazin-l-yl)benzof uran - 2 - karboxaií i dtr i hydrochl or i d o teplotě tání 212 až 213 se N¹,N¹ -dísethy1 ethan-1,2-diami nes poskytu je

N- ( 2-dimethy1am i noethy1)-5-í4-[4-(5-kyano-1H-i ndo1 - 3-y1)buty11pi perazi η - 1 -y1)benzofuran - 2-karboxaaid; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje N-(2-dimethylamí noethy1)-5-{4-[4-(5-kyano-1 Η-i ndo1 - 3 - y 1)butyl]pi perazin-l-yl)benzof uran -2-karboxaoi dtr i hydo rochlorid o teplotě tání 224 aš 225 ;

se N¹,H²-dimethy1 ethan- 1,2-diaminem poskytuje

N-methyl-(2 - methylami noethy1)-5-{4-[4-(5-kyano-1H-i ndol-3-y1)buty1]piperazi η - 1 -y11benzofuran-2-karboxaaid; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje N-methy1 -(2-methy1aminoethy1)-5-{4-[4-(5-kyano- 1H-i ndo1 - 3-y1)butyl1 pí perazi η-1 -y1)benzof uran- 2o karboxamidtrihydrochlorid o teplotě tání 230 až 233 se Ν,Ν,N’ -trimethy1ethan- 1,2-diaminem poskytuje

N- ( 2-d i methylami noethy1)methyl-5-i 4-[4-(5-kyano-1H-i ndol-3-yl)buty1]piperazi η- 1 -yl}benzofuran-2-karboxamid; a reakce volné zásady s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje N-(2-dimethy1aminoethy1)methy1 - 5-í4-[4- { 5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)butyl]pi peraz in-l-yl)benzofuran-2karboxamidtrihydrochlorid o teplotě tání 241 aš 242 ;

se terc-butylmethyl-(2-methy1aminoethy1)karbamátem poskytuje di methy1ethy1-<2-í[l-(5-í4-[4-(5-kyano-1H-i ndol-3-yl)butyl]Pi peraz in-l-yl)benzofuran-2-y1)methanoyl]ami no)ethyl)methyl karbamát;

se Ν’ , N¹-dimethy1 propan-1,3-diarainera poskytuje

N-(3-di methy1ami nopropy1)-5-i4-[4-< 5-kyano-1H-indol - 3 -y1)bu• · · ·

9 99 ♦ · ·

9 9 9 9 • 9 9 « 9 9 • · · 9

« « · « « 9 ·

9· 9 9 9 9 9 ·«· Μ 99 9« ty11piperazi η - 1 -y1)benzofuran-2-karboxamid; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v ísopropanolu poskytuje N - (3-di methylam inopropyl)-5-(4-(4-(5-kyano-1H-indol -3-ylibutyllpiperazin-1-yl)benzofuran-2-karboxamidtrihydrochlorid o teplotě tání 270 aš 275 :

se terč-butyl- 4-aminomethylpiperidiη-1 -karboxy1átem poskytuje terč-butyl-4-(((1-(5-(4-(4-( 5-kyano- 1H-indol-3-y1)butyllpi peraz in-l-yl)benzofuran-2-yl)methanoy11am i no)methyl)piper i d i η- 1 karboxylát: reakce s roztokem kyseliny chlorovodíkové poskytuj e terč-butyl-4-(((1-(5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol-3-yl)butyl]pi peraz i η - 1 -y1)benzof uran-2-y1)methanoy1]am i no)methyl)piper i diη- 1 -karboxy1átdihydrochlorid o teplotě tání 205 ; odstraněním chránící skupiny se získá N-(píperidin-4-ylmethyl)- ( 5-(4-(4-( 5-kyano-1H-i ndo1 -3-y1)butyl]pi peraz i η-1 -y11benzofuran-2-karboxamid: a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v ísopropanolu poskytuje N-( piperidin-4-ylmethyl)-(5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)butyllpi peraz i n- 1 -yllbenzofuran-2-karboxamidtrihydrochlorid o teplotě tání 224 až 228 °:

se terč-butyl- 4-aminopiper idiη- 1 -karboxy1átem poskytuje terč-butyl- 4 - (((1-(5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol-3-yl)butyl]pi peraz i η-1 -y1)benzof uran - 2-y1)methanoy11am i nolpi peri d i η-1 -karboxylát; reakce s roztokem kyseliny chlorovodíkové poskytuje terč-butyl-4-(((1-(5-(4-(4-(5-kyano-i H-i ndo1 - 3-y1)butyllpi peraz i η - 1 -y11benzof uran-2-yl)methanoy1]am i no)pi per i d i η-1 -karb.o oxy1átdihydrochlorid o teplotě tání 203 aš 205 ; odstraněním chránící skupiny se získá N-p i per i di n-4-y 1 - ( 5 - ( 4-( 4-( 5 -kyano-1H-i ndol- 3-y1)butyllpi peraz i η-1 -y1)benzof uran- 2-karboxamid; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v ísopropanolu poskytuje N-pi per idin-4-y1 - ( 5-(4-[4- ( 5-kyano-1H-indo1 - 3-y1)butyllpi peraz in-l-yl)benzofuran-2-karboxamidtrihydrochlorid o teplotě tání 195 ;

• · · » • · • · ·* ·· «*<·♦· · * · · · C · · · 9 9 9 * » « · « » φ φ · · φ · v · « 9 ··» 9 9 9 · « φ «· ··» ·* Φ» ·· s pyridi η - 4-γ2aminem poskytuje

N-pyri d i n - 4 - y 1-5-(4-(4-(5-kyano-1H-indol-3-yl)buty 1 lpi pera2in-1-yllbenzofuran-2-karboxamid; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje N-pyr idín-4-yl-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndo1 - 3-y1)buty1]piperazi η -1 -y11benzof uran- 2-karboxamidtrihydrochlorid o teplotě tání 220 ;

s pyr i d i n - 2-y 1 am i neia poskytuje

N - pyr idin-2-yl - 5-(4-(4-( 5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)buty1 lpi peraz iη- 1 -yl)benzofuran-2-karboxamid: a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje N-pyridin-2-yl-5-(4-[4-(5-kyano-1H-i ndol- 3-yl)buty1]pipera2i η- 1 -yl)benzofuran-2-karboxamiddihydrochlorid o teplotě tání 163 až 170 ; nebo N-pyridin-2-y1 - 5-í4-(4-(5-kyano-1H-i ndo1 - 3-y1)buty1lpi peraz in-l-yl)benzof uran - 2-karboxo amidtrihydrochlorid o teplotě tání 240 až 245 s pi per idin- 4-oněm poskytuje

3-(4-(4-(2-(1-( 4-oxopi per idin-l-yl)methanoy11benzof uran-5-y1)Piperazi η - 1 -y1)butyl1 -1H-indol-5-karbon itri 1; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje 3-(4-(4-(2-(1 -(4-oxopiperidin-1-yl)methanoy 1 ]benzofuran-5-y1)p i peraz in-l-yl)buty1]-1H-i ndol-5o karbon itri 1dihydroch1orid o teplotě táni vyšší než 229 ;

se terč-buty1 -piperaziη-1 -karboxy1átem poskytuje terč-buty1-4-(1-(5-(4-(4-(5-kyano-1H-indol-3-yl)butyl3piperaz i η-1 -y13 benzofuran-2-yl)methanoy1]purerazin-1 -karboxy1át; reakce s roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuj e terč-buty1-4-(1-(5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol-3-y1)buty 1 3 piperazin-1 - y 1 )benzofuran- 2-y1)methanoy13 pi reraz i η-1 - karo boxy1átdihydrochlorid o teplotě tání 190 až 200 >' odstraněním chránící skupiny se získá 3-(4-(4-[2-(1 - píperazi η- 1 -y1methanoy1)benzofuran- 5-y13 piperaz in-l-yl)buty1 -1H-i ndol-5-

·· ·· • · · « · ··* • »0 · • * » · • · ··· ·

-karbonitril'· a reakce s IN ro2tokem kyseliny chlorovodíkové, jak shora popsáno, poskytuje 3-(4-í4-[2-( 1 -piperazi η-1 -y1me thanoy1)benzof uran - 5-y1 lpi peraz in-l-yl)butyl- 1H-indol-5-karbon itri 1trihydrochlorid o teplotě tání 215 ;

s methylpipera2inem poskytuje

3-(4-(4-12-(4- methylpi pera2i η - 1 -karbonyl)ben2ofuran - 5-y11pi peraz i η - 1 -y1)buty1)- 1H-indo1 - 5-karbon itri 1 : a reakce volné zásady s roztokem kyseliny chlorovodíkové, jak shora popsáno, poskytuje 3-(4-(4-12-(4 - methylp i pera2i η-1 -karbonyl)benzofuran - 5 -y1 lpi pera2 in-l-yl)butyl)-IH-indo1 - 5 - karbon i tr i 1d i hydrochlor i d o

o teplotě tání 202 až 204 ;

s terč-buboxykarbony1guanidinem poskytuje sloučeninu vzorce

í ská N-[l-(5-(4-[4-(5-kyano-1H- i ndo1-3-yl)buty1lpiperazin-1-y1)benzofuran-2-y1)methanoy11guanidín; a reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje N-(l-(5-(4-[4-(5-kyano-1H- i ndo1 - 3 -y1)butyl]pi pera2in-1-yl)benzofuran-2-yl)methanoy11guanidindihydrochlor i d.

N - 1 1-(5 (4-14-(5-kyano- 1H- indo1-3-yl)butyllpí pera2 in-l-yllben2ofuran - 2-y1)methanoy1]guanidin se také může připravit odstraněním benzy1oxykarbony1ové skupiny ze sloučeniny vzorce

ONO

o teplotě tání vyšší než 231 C, • ••9

• ♦ · « 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 99 99

Příklad 4

1. Roztok 2,2 g 5-í4-[4-(5-kyano-IH-indo1 - 3-y1)buty 1 3piperazi η - 1 -y1)benzofuran - 2-karboxy1ové kyseliny, 1,4 g 2-chlor-l-ethy1pyridini umjod idu, 2,5 ml N-ethyldiisopropy1ami nu a 0,28 g kyanamidu ve 25 ml 1-methyl - 2-pyrrolidonu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá N-kyano-5-{4-[4-(5-kyano-IH-indol - 3- yl ) butyl 3 pí peraz i η- 1 - yl 1 benzof uran-2- karboxarai d o teplotě tání 190 C. Reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje N-kyano-5-í4-[4-(5-kyano-1H-indo1 - 3 - y 1)butyl]piperaziη-1 -y1)benzofuran-2-karboxam i dhydroch 1 or i d .

2. Přidá se 1,7 g 2-chlor-1 -methy1pyridiniumchloridu do suspenze 2,8 g 5-(4-[4-(5-kyano-IH-indol-3-y1)buty13piperazi η- 1 -ylíbenzofuran-2-karboxylově kyseliny v 58 ml 1 -methy1 -2-pyre rolidonu a reakční směs se udržuje zahříváním na teplotě 50 C po dobu dvou hodin, Přidá se 1,15 g O-(terc-butyldimethy1 sily 1) hydroxy 1 am i nu a 4 ml Hiinigovy zásady po kapkách. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá N-hydroxy-5-í4-[4-(5-kyano-1H-i ndo1-3-y1)butyl3 pi peraz in-l-yl)benzof uran- 2-karboxamid o teplotě tání 198 až 199 C.

3. Roztok 1,0 g 5-(4-[4-(5-kyano-1H-indol-3-y1)buty13piperazi η- 1 -y1)benzofuran - 2-karbnoxy1ové kyseliny, 1 ml hydraziniumhydroxidu v 10 ml ethanolu se míchá při teplotě varu po dobu 18 hodin. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá 5-(4-[4-< 5-kyano- 1H-indol- 3-y1)butyl]p i peraz in-l-yl)benzofuran-2-karbohydrazid. Reakce volné zásady s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu poskytuje 5-{4-[4-(5-kyano - IH- i ndo1 - 3-y1)butyl3 pi peraz in-l-yl)benzof uran-2-karbohydrao z iddihydrochlorid o teplotě tání vyšší než 215 C.

··«· ♦ · «·

4 4 • * 44 *

4 4 ·

4 4 4 • 4 <4

4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 < 4 4 4 * * • 4 * 4 4 4

44 44

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky.

Příklad A: Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampuli, za sterilních podmínek se lyofi lisuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B: Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1átky,

Příklad C^: Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0, 1 g benza1koniulehloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se muže použít jako oční kapky.

Příklad D· Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaše líny za aseptických podmínek.

Příklad E = Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, • ·

1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad F' Povlečené tablety

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G: Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých že lat i nových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad IP Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Derivát substituovaného benzofuran-2-karboxamidu pro výrobu farmaceutických prostředků majících působení agonistu 5-HTia receptorů a selektivního inhibitoru absorpce 5-HT,

0-0 00 ♦ · · • ·0 0t 0000 · 0 0 0 · • 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 00 0» 0·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát substituovaného benzofuran - 2-karboxamidu obecného vzorce I

R¹ { I) kde znamená atom H. skupinu OH, OA, CN

Ha 1, COR³, CH₂R³,

R¹ aminoskupinu, skupinu hydroxylovou, kyanoskupina, skupinu - C( = NR⁴ ) - N( R⁴ ) 2 , Het, nesubst i tuovanou nebo skupinou A substituovanou skupinu cyk1oa1ky1ovou se 3 až 10 atomy uhlíku nebo nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, za podmínky, že je alespoň jedna methylenová skupina v alkylové skupině nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou CH=CH nebo C=C, nebo za podmínky, že alespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině je nahrazen atomem Hal, skupinou OH, Ar, Het, cyk1oa1ky1ovou se 3 až 10 atomy uhlíku, skupinou N(R⁴)z, CN, COOR⁴, C0N(R⁴)2, NR⁴C0R⁴, NR⁴C00R⁴, NR⁴C0N(R⁴)2.

NR⁴SO₂A nebo SO₂NR⁴,

R² atom H, skupinu A nebo R¹, za podmínky, že pokud R¹ znamená aminoskupinu, hydroxylovou skupinu nebo kyanoskupinu, znamená R² atom vodíku nebo

NR^JR² spolu dohromady tříčlenný až sedmičlenný nasycený heterocykl ícký kruh, ve kterém přídavně jeden nebo dva atomy

• 9 9 9 • · · 99 9999 ♦ · • 99 9 9 9 9 9 • · 99 * 9 9 9 9 9 9 • 9 • « 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • · »·» 99 9 9 99

R³

R⁴

A

Ar

Het

Hal m

dusíku a/nebo jeden nebo dva atomy síry, jeden nebo dva atomy kyslíku, jedna nebo dvě skupiny S(0)_m jsou popřípadě substituovány skupinou A, atomem Hal, skupinou cyk 1 oa 1 ky 1 cou se 3 až 10 atomy uhlíku, skupinou OR⁴ ,

NCR⁴)3, CN, COOR⁴, CON(R⁴)2, NR⁴COR⁴ a/nebo oxoskupinou, skupinu OH, OA nebo NCR⁴)2, atom vodíku nebo skupinu A, nerozvětvenou nebo rozvětvenpou skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, ve které je alespoň jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo skupinou CH=CH a alespoň jeden atom vodíku je nahrazen atomem f1uoru, skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo polysubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR⁴, NCR⁴)2, NO2, CN, COOR⁴, C0NCR⁴)2, NR⁴C0R⁴, MR⁴C0N(R⁴)2, NR⁴SO2A, COR⁴, SO2NR⁴ nebo SCO)_mA, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyk1 ickou skupinu s pěti až deseti členy v kruhu mající jeden až čtyři atomy dusíku a/ nebo síry a/nebo kyslíku, přičemž je heterocyklický podíl nesubstituovaná nebo je monosubstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný atomem Hal, skupinou A, -[CCR⁴)23 o - Ar -[CCR⁴)23 o-cyk1oa1ky1ovou, OR⁴, N(R⁴>2, N02, CN, COOR⁴, C0N(R⁴)2, NR⁴COA, NR⁴CONCR⁴)2, nr⁴so2a, COR⁴, SO2NR⁴ nebo S(O)nA a/nebo oxoskupinou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, i nebo 2, ·· ·· • · · » ··«· • <· » · • »· · • · ·* ·· ···· ··· · ·#·« ···· · • ···· ·· ·· ·· n 2, 3, 4 nebo 5, o 0,1,2,3 nebo 4, a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátú.
2. Derivátu substituovaného benzofuran-2-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená D skupinu CN.
3. Derivátu substituovaného benzofuran-2-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde znamená n číslo 4.
4. Derivátu substituovaného benzofuran-2-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 až 3, kde znamená R¹ skupinu Het, nesubstituovanou nebo skupinou A substituovanou skupinu cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo nerozvětvénou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že je alespoň jedna methylenová skupina v alkylové skupině nahrazena atomem kyslíku, skupinou CH=CH nebo C=C, nebo za podmínky, že alespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině je nahrazen atomem Hal, skupinou OH, Ar, cykloalkylovou se 3 aá 10 atomy uhlíku, skupinou N(R⁴)a, NR⁴C00R⁴, CN nebo CON(R⁴)₂.
5. Derivátu substituovaného benzofuran-2-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 až 3, kde znamená NR*R² spolu dohromady tříčlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklický kruh, který nesubstituovaný nebo je substituovaný oxoskupinou, skupinou A nebo COOR⁴, obsahující popřípadě přídavný atom kyslíku.
6. Derivátu substituovaného benzofuran-2-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího

a) N - (methoxyethyl)-5-(4-14-(5-kyano-1H-i ndol- 3-y1)buty1]pi peraz i η - 1 -y1}benzof uran- 2-karboxami d,

b) N-karbamoylmethyl-5-(4-[4-(5-kyano-1H-indol -3-yl)buty1]pi pe44 • · ·· ·· • · · · • · ··· • · · · · • · « · ·· ·· · ·· ·· ···· • · * • · ♦ • · · • « ' 9 ·· ·· razin-1-yl5benzof uran - 2-karboxamid,

c) N - ( 2 -hydroxyethy1)-5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndo1-3-yl)butyl]P i perazi η - 1 -y1)benzo f uran - 2-karboxam i d,

d) N-(pyr i din- 2-y1methy1) -5-(4-(4-(5-kyano-ΓΗ-i ndo1-3-yl) butyl]piperazi η- 1 -y1)benzof uran - 2-karboxam i d,

e) N-(pyr idin-4-ylmethyl)-5-(4-(4-(5-kyano-ΙΗ-indo1-3-yl) butyl1pi peraz in-l-yl)benzof uran-2 -karboxam i d,

f) N - ( 2 -methy1am i noethy1) -5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndo1-3-yl)butyl]pi perazin-1-yl)benzofuran-2 -karboxam i d,

g) N-(2-am inoethy1) -5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndol-3-yl)butyl1 piperazin-1-yl)benzofuran-2-karboxamid,

h) N-(2 -am i noe thy1 methyl ) -5-(4-(4-(5-kyano- 1H-i ndo1-3-yl) butyl]p i peraz in-l-yl)benzof uran- 2-karboxam i d, i ) R - ( 2-methylam i noethy]methyl ) -5-(4-(4-(5-kyano- 1H- i ndo1 -3-yl)buty1 lpi peraz in-l-yl)benzo íuran - 2-karboxam i d, j ) N- ( p i per i d i n- 4-y1methy1) -5-(4-(4-(5-kyano-1H-i ndo1-3-yl ) butyl]piperaz in-l-yl)ben2ofuran - 2 -karboxam i d a k 3 N-p i per idin-4-yl-5-(4-(4-(5-kyano- 1H- indol-3-yl)butyl1 Piperaz i η- 1 -y1 )benzof uran-2 -karboxam i d a jejich soli a solváty.
7. Způsob přípravy derivátu substituovaného benzofuran - 2-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 aš 5, vyznačující se tím, še

a) sloučenina obecného vzorce II kde maj i v nároku uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III » ·· • · • ··· • · · 9

9 9 9 » · · ·· ····

H-f/ \

R¹ (III)

R2 nebo se sol i součemny obecného vzorce III, kde R¹ a R²mají v nároku 1 uvedený význam, nebo

b) sloučenina obecného vzorce IV n:

-R¹

R² ( IV) kde R¹ a R² mají v nároku 1 uvedený význam, kde znamená

L znamená atom chloru, bromu, jodu, skupinu hydroxylovou nebo reaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu, a D a n mají v nároku 1 uvedený význam, nebo

c) ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu D, R¹a/nebo R² , převádí na jinou skupinu D, R¹ a/nebo R² tak. Se se například převede skupina OA na skupinu OH a/nebo se převede skupina CHO na skupinu CN, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I převádí na soli zpracován í m kyše 1 i nou ·· * * · « • · ··· • · · · · « · · · • · ·« *· »· ♦ «··
8, Derivát substituovaného benzofuran-2-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto léčivě účinná látka.
9. Derivát substituovaného benzofuran-2-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto agonist 5-HTja receptorů a jakožto selektivní inhibitor absorpce 5-HT.
10. Léčivě účinná látka podle nároku 8 pro ošetřování depresi, stavů úzkosti, panických stavů, nutkavých poruch, psychitríckých nemoci, infakrku mozku, mozkové ischemie, stavu napětí, vedlejších účinků při ošetřování vysokého krevního tlaku, pro profylaxi a ošetřování nemocí mozku, akromegalie, hypogonadisrnu, sekundární amenorey, premenstruačního syndromu nebo nežádoucí puerperální laktace, bolesti, poruch spánku, narkolepsie, bipolárních nemocí, mánie, demence, návykovostí, sexuální dysfunkce, poruch přijímání potravy, obezity nebo chronické bolesti ve svalech a v měkkých tkáních obklopujících kloub.
11 . Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 nebo její fyziologicky přijatelné solí nebo solváty.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu 1éč i va.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 nebo jejích fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu léčiva majícího působení agonistu 5-HTm receptorů a selektivního inhibitoru absorpce 5-HT.

• ·*

9 ··♦ • · I » · 4
14. Použití podle nároku 12 nebo 13 pro výrobu léčiva k ošetřování depresí, stavů úzkosti, panických stavů, nutkavých poruch, psychitrických netočí, infakrku mozku, mozkové ischetie, stavu napětí, vedlejších účinků při ošetřování vysokého krevního tlaku, pro profylaxi a ošetřování nemocí mozku, akromegalie·, hypogonadi srnu, sekundární aaenorey, premenstruačního syndromu nebo nežádoucí puerperální laktace, bolesti, poruch spánku, narkolepsie, bipolárních nemocí, mánie, demence, návykovosti, sexuální dysfunkce, poruch přijímání potravy, obezity nebo chronické bolesti ve svalech a v měkkých tkáních obklopující ch k1oub.