CZ20032783A3 - Antiangiogenní kombinovaná terapie pro léčbu rakoviny - Google Patents

Antiangiogenní kombinovaná terapie pro léčbu rakoviny Download PDF

Info

Publication number
CZ20032783A3
CZ20032783A3 CZ20032783A CZ20032783A CZ20032783A3 CZ 20032783 A3 CZ20032783 A3 CZ 20032783A3 CZ 20032783 A CZ20032783 A CZ 20032783A CZ 20032783 A CZ20032783 A CZ 20032783A CZ 20032783 A3 CZ20032783 A3 CZ 20032783A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trifluoromethyl
carboxylic acid
benzpyran
group
chloro
Prior art date
Application number
CZ20032783A
Other languages
English (en)
Inventor
John P. Mckearn
Gary B. Gordon
James J. Cunningham
Stephen T. Gately
Alane T. Koki
Jaime L. Masferrer
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of CZ20032783A3 publication Critical patent/CZ20032783A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobů, kombinací a kompozic pro léčbu, prevenci nebo snížení rizika vzniku neoplastických onemocnění u savce.
Dosavadní stav techniky
Rakovina je v současnosti ve Spojených státech amerických druhou nejčastější příčinou smrti. V roce 1995 byla rakovina diagnostikována u 8000000 osob ve Spojených státech amerických a byla příčinou 23,3 % všech hlášených úmrtí.
Rakovina není na molekulární úrovni plně objasněna. Je známo, že vystavení buňky karcinogenu jako jsou určité viry, chemikálie nebo radiace vede ke změnám v DNA, které inaktivují „supresorové“ geny nebo naopak aktivují „onkogeny“. Mezi supresorové geny patří regulační geny růstu, které vnesenou mutací ztratí schopnost řídit buněčný cyklus. Onkogeny jsou původem normální geny (nazývané protoonkogeny), které se vnesenou mutací nebo změněnou hladinou exprese stávají transformovanými geny. Produkty transformovaných genů způsobují nepatřičný buněčný růst. Genetickou změnou se více než dvacet různých normálních genů buňky může stát onkogeny. Transformované buňky se od normálních buněk liší v mnoha směrech, které zahrnují buněčnou morfologii, mezibuněčné interakce, obsah membrán, strukturu cytoskeletu, sekreci proteinů, genovou expresi a mortalitu (transformované buňky mohou růst neomezeně).
Neoplasie nebo tumor je abnormální, neregulovaná a neorganizovaná proliferace buněčného růstu a obecně se nazývá rakovina. Neoplazie je maligní nebo karcinomatózní pokud má vlastnosti destruktivního růstu, invazivity a metastazování. Invazivita představuje lokální rozšiřování neoplazie infiltrací do okolní tkáně nebo její destrukci, obvykle proniknutím přes bazální vrstvy, které vymezují hranice tkání, a tak často pronikají do oběhového systému organismu. Metastáze obvykle představují diseminaci tumorových buněk přímým protažením přes serózní kavity nebo subarachnoidální vrstvu nebo další prostory. Dílu procesu metastazování, migrace tumorových buněk do dalších částí organismu, se neoplazie rozšiřuje do míst vzdálených od místa původního výskytu.
Rakovina je v současné době léčena jedním nebo více způsoby protinádorové terapie zahrnujícími chirurgický zákrok, radioterapii a chemoterapii. Chirurgický zákrok zahrnuje odstranění • · ·· · ··· ·· · ·· ··· ··· • ♦ · ···· · · · · • ··· · ··· ····· ·· ····· · · · bulky z nemocné tkáně. I když je chirurgický zákrok někdy účinný při odstranění tumorů lokalizovaných na určitých místech například u prsu, střeva nebo kůže, nemůže být tento způsob použit u tumorů lokalizovaný v jiných oblastech, jako je páteř, nebo při léčbě diseminovaných neoplastických stavů, jako je leukémie. Radiační terapie zahrnuje vystavení živé tkáně ionizujícímu záření, které způsobuje smrt nebo poškození exponovaných buněk. Vedlejší účinky radiační terapie mohou být akutní a dočasné, ale některé mohou být ireverzibilní. Chemoterapie zahrnuje zastavení buněčné replikace nebo buněčného metabolismu. Chemoterapie je používána nejčastěji při léčbě karcinomu prsu, plic a varlat.
Nepříznivé vedlejší účinky protinádorové terapie jsou u pacientů podstupujících protinádorovou terapii nejobávanějšími. Mezi nejběžnější a nejvážnější nepříznivé vedlejší účinky patří bolest, nauzea a zvracení. Další nepříznivé vedlejší účinky zahrnují cytopenii, infekci, kachexii, mukozitidy u pacientů s vysokými dávkami chemoterapeutik společně s ochranou kostní dřeně nebo radiační terapií; alopecie; kožní komplikace, jako je pruritus, urtikarie a angioedem; neurologické komplikace; plicní a srdeční komplikace u pacientů vystavených radioterapii nebo chemoterapii a komplikace reprodukce nebo endokrinologické komplikace. Protinádorovou terapií indukované vedlejší účinky významně ovlivňují kvalitu života pacientů a mohou dramaticky ovlivnit pacientovu ochotu podstoupit léčbu.
Navíc, nepříznivé vedlejší účinky spojené s protinádorovou terapií jsou obecně hlavními faktory toxicity limitující dávku (DLT) při podávání v rámci terapie. Například mukozitida je hlavní faktor toxicity limitující dávku pro některé protinádorové látky, jako je cytotoxický antimetabolit 5-FU a methotrexát a antibiotika s protinádorovým využitím jako je doxorubicin. Mnohé z těchto chemoterapií indukovaných vedlejších účinků jsou vážné a mohou vést k hospitalizaci nebo vyžadují léčbu analgetiky pro léčbu bolesti.
Nepříjemné vedlejší účinky indukované protinádorovou terapií získaly velkou důležitost v rámci klinické péči o pacienty podstupující léčbu proti rakovině nebo neoplastickým onemocněním.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje způsob léčby, prevence nebo snížení rizika vzniku neoplastických onemocnění u savců v potřebě tohoto zásahu, vynález zahrnuje v rámci kombinované terapie podávání množství látky inhibující DNA topoizomerázu I a množství látky selektivně inhibující enzym cyklooxygenáza-2 savcům, kde množství inhibitoru DNA topoizomerázy I a selektivní• · ··· · · · « · · · ··· · · · · • · · · · · · · ····· ·· ·· ··♦ ·· · ho inhibitoru cyklooxygenázy-2 dohromady tvoří účinné množství vůči neoplastickým onemocněním.
Vynález dále poskytuje farmaceutické kompozice obsahující inhibitor DNA topoizomerázy I a inhibitor cyklooxygenázy-2, kde množství inhibitoru DNA topoizomerázy I a selektivního inhibitoru cyklooxygenázy-2 dohromady tvoří účinné množství vůči neoplastickým onemocněním.
V dalším provedení vynález poskytuje použití kompozice při přípravě léků použitelných při léčbě, prevenci nebo snížení rizika vzniku neoplastických onemocnění u savců vyžadujících tento druh léků, kompozice obsahuje množství inhibitoru DNA topoizomerázy I a množství selektivního inhibitoru cyklooxygenázy-2, kde množství inhibitoru DNA topoizomerázy I a selektivního inhibitoru cyklooxygenázy-2 dohromady tvoří účinné množství vůči neoplastickým onemocněním.
Vynález dále poskytuje kit obsahující inhibitor DNA topoizomerázy I a selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2, kde množství inhibitoru DNA topoizomerázy I a selektivního inhibitoru cyklooxygenázy-2 dohromady tvoří účinné množství vůči neoplastickým onemocněním.
Další provedení vynálezu poskytuje způsob pro prevenci nebo léčbu průjmů spojených s inhibitorem DNA topoizomerázy I u subjektů vyžadujících tuto prevenci nebo léčbu, kde způsob obsahuje podávání preventivně nebo léčebně účinného množství zdroje látky inhibující COX-2 subjektu, za účelem prevence nebo léčby průjmů spojených s inhibitorem DNA topoizomerázy I.
V psaném popisu molekul a skupin mohou být molekulární označení kombinována za vzniku slov nebo frází, které popisují strukturní skupiny nebo jsou kombinovány tak, aby popsaly strukturní skupiny. Taková označení jsou použita v tomto dokumentu. Běžné ilustrativní příklady zahrnují taková označení, jako je například aralkyl (nebo arylalkyl), heteroaralkyl, heterocykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkoxyalkoxykarbonyl a podobně. Specifický příklad sloučeniny zahrnuté pod poslední označení aralkoxykarbonyl je C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C=O)- kde CňHs- je fenyl. Je také nutno poznamenat, že strukturní skupiny mohou mít více než jedno označení nebo název známý v oblasti, například heteroaryloxyalkylkarbonyl může být také označen jako heteroaryloxyalkanoyl. Tyto kombinace jsou zde použity při popisu procesů, sloučenin a kompozic vynálezu a dalších příkladů popsaných níže. Následující výčet není zamýšlen jako vyčerpávající nebo nadbytečný, ale poskytuje ilustrativní příklady slov a termínů, které jsou zde použity.
Termín „alkyl“, jak se zde užívá, sám nebo v kombinaci, označuje alkylový radikál s přímým a nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím jeden nebo až dvanáct atomů uhlíku, vý• ·· ······ ·· · ···· · · · · · · • · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ····· hodně jeden až asi deset atomů uhlíku, výhodněji jeden až asi šest atomů uhlíku. Příklady takových radikálů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek- butyl,terc-butyl, pethyl, izo-amyl, hexyl, oktyl a podobně.
Termín „alkenyl“, sám nebo v kombinaci, označuje hydrokarbonový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jednou nebo více dvojnými vazbami obsahující dva až asi dvacet atomů uhlíku, výhodně dva až asi dvanáct atomů uhlíku a lépe dva až asi šest atomů uhlíku. Příklady vhodných alkenylových radikálů zahrnují etenyl (vinyl), 2-propenyl, 3-propenyl, allyl, 1,4-pentadienyl, 1,4-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 4-methylbutenyl, decenyl a podobně. Termín „alkenyl“ zahrnuje radikály s „cis“ i „trans“ orientací nebo alternativně s „E“ a „Z“ orientacemi.
Termín „alkynyl“, sám nebo v kombinaci, označuje hydrokarbonové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jednou nebo více trojnými vazbami obsahujícím dva až asi dvanáct atomů uhlíku, výhodně dva až asi deset atomů uhlíku a výhodněji dva až asi šest atomů uhlíku. Příklady alkynylových radikálů zahrnují etynyl, 2-propinyl, 3-propinyl, decinyl, 1-butinyl, 2- butinyl, 3-butinyl, propargyl a podobně.
Termín „acyl“, sám nebo v kombinaci, znamená radikál poskytnutý zbytkem po odstranění hydroxylu z organické kyseliny. Příklady takových acylových radikálů zahrnují alkanoylové a aroylové radikály. Příklady alkanoylových radikálů zahrnují formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivanoyl, hexanoyl, trifluoroacethyl a podobně.
Termín „karbonyl“ nebo „oxo“, sám nebo v kombinaci, například použitý s dalšími termíny, jako je „alkoxykarbonyl“, představuje skupinu -C(=O)- , kde zbývající dvě vazebná místa (valence) mohou být nezávisle substituovány. Termín karbonyl je také zamýšlen pro označení hydratované karbonylové skupiny -C(0H)2-.
Termín „hydrido“, sám nebo v kombinaci, označuje samotný atom vodíku (H). Tento hydridový radikál může být připojen například na atom kyslíku za vzniku hydroxylového radikálu nebo dva hydridové radikály mohou být připojeny na atom uhlíku za vzniku methylenového radikálu (-CH2-).
Termín „halo“, sám nebo v kombinaci, označuje halogen jako je fluorid, chlorid, bromid nebo jodid.
Termín „haloalkyl“ sám nebo v kombinaci, označuje alkylový radikál s významem uvedeným výše, kde jeden nebo více atomů vodíku je nahrazeno halogenem. Specificky jsou zahrnuty monohaloalkylové, dihaloalkylové a polyhaloalkylové radikály. Monohaloalkylové radikály jako jeden z příkladů mohou obsahovat ve své struktuře buď atom jódu, bromu, chloru nebo atom • 99 99 99·· ·9 9
99·· ··· ··· • 9 9 9 9999 9 999
999 9 ··· · ···· ♦ ·· ·· · 9 ··· ·· · fluoru. Dihalo a polyhaloalkylové radikály mohou obsahovat dva nebo více stejných atomů halogenu nebo kombinaci různých halogenových derivátů.
Výhodnější haloalkoxylové radikály jsou haloalkoxylové radikály s jedním až šesti atomy uhlíku a jedním nebo více halo radikály. Příklady takových haloalkylových radikálů zahrnují chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, 1-bromethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1,1,1-trifluorethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl, dichlorpropyl a podobně.
Příklady takových radikálů zahrnují fluormethoxy, chlormethoxy, trifluormethoxy, trifluoretoxy, fluoretoxy, fluorpropoxy a podobně.
Termín „perfluoralkyl“,sám nebo v kombinaci, označuje alkylovou skupinu, kde každý atom vodíku je nahrazen atomem fluoru. Příklady takových perfluoralkylových skupin kromě trifluormethylu uvedenému výše je perfluorbutyl, perfluorizopropyl, perfluordodecyl a perfluordecyl.
Termín „perfluoralkoxy“, sám nebo v kombinaci, označuje perfluoralkyleterový radikál, kde termín perfluoralkyl je objasněn výše. Příklady takových perfluoralkoxylových skupin navíc k trifluormethoxylovému radikálu (F3C-O-) jsou radikály perfluorbutoxy, perfluorizopropoxy, perfluordodecoxy a perfluordecoxy.
Termín „perfluoroalkylthio“, sám nebo v kombinaci, znamená perfluoralkylový thioeterový radikál, kde termín perfluoralkyl je definován výše. Příklady takových perfluoralkylthio skupin, navíc ke skupině trifluoromethylthio(F3C-S) jsou perfluorbutylthio, perfluorizopropylthio, perfluordodecylthio a perfluordecylthio.
Termín “hydroxylakyl“ sám nebo v kombinaci, označuje lineární nebo rozvětvený alkylový radikál osahující jeden až asi deset atomů uhlíku, kde jakýkoliv z nich může být substituován jedním nebo více hydroxylovými radikály. Výhodné hydroxyalkylové radikály obsahují jeden až šest atomů uhlíku a jeden nebo více hydroxylových radikálů. Příklady takových radikálů zahrnují hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a hydroxyhexyl.
Termín “thiol“ nebo “sulfhydryl“, sám nebo v kombinaci, označuje -SH skupinu. Termín “thio“ nebo “thia“, sám nebo v kombinaci, označuje thioeterovou skupinu; příkladem je eterová skupina, kde eterový kyslík je nahrazen atomem síry.
Termín “amino“, sám nebo v kombinaci, označuje amin nebo skupinu -NH2, kde termín mono-substituovaný amin, sám nebo v kombinaci, označuje substituovanou aminovou skupinu -N(H)(substituent), kde jeden atom vodíku je nahrazen substituentem a disubstituovaný amin označuje skupinu -N(substituent)2, kde dva atomy vodíku aminoskupiny jsou nahrazeny nezávisle vybranými substitučními skupinami.
·· ···
Aminy, aminoskupiny a amidy jsou sloučeniny, které mohou být označeny jako primární (1°), sekundární (11°) nebo terciární (111°) nebo nesubstituované, monosubstituované či N,N-disubstituované v závislosti na stupni substituce aminového dusíku. Kvarterní amin (amonium)(IV°) označuje dusík se čtyřmi substituenty [-bT(substituent)4], který obsahuje kladný náboj, a je doprovázen opačně nabitým iontem, N-oxid pak znamená, že jedním ze substituentů je kyslík a skupinu přčedstavuje struktura [-N+(substituent)3-O'j; to znamená, že náboj je vnitřně kompenzován.
Termín „kyano“, sám nebo v kombinaci, označuje skupinu -C-trojná vazba-N- (-C=N).
Termín „azido“, sám nebo v kombinaci označuje skupinu -N-trojná vazba-N (-N=N).
Termín „hydroxyl“, sám nebo v kombinaci označuje -OH skupinu.
Termín „nitro“, sám nebo v kombinaci, označuje -NO2 skupinu.
Termín „azo“, sám nebo v kombinaci, označuje skupinu-N=N-, kde vazba v terminální pozici může být nezávisle substituována.
Termín “hydrazino“, sám nebo v kombinaci, označuje skupinu -ΝΉ-ΝΗ-, kde dvě označené volné vazby (valence) mohou být nezávisle substituovány. Atomy vodíku hydrazinových skupin mohou být nahrazeny nezávisle substituenty a atomy dusíku mohou tvořit kyselé adiční soli nebo mohou být kvarterizovány.
Termín „ sulfonyl“, sám nebo v kombinaci, například ve spojení s dalšími termíny jako je alkylsulfonyl, označuje -SO2- skupinu, kde dvě označené volné vazby (valence) mohou být nezávisle substituovány.
Termín „ sulfoxido“, sám nebo v kombinaci, označuje -SO-skupinu, kde dvě volné označené vazby (valence) mohou být nezávisle substituovány.
Termín „sulfon“, sám nebo v kombinaci, označuje -SO2- skupinu, kde dvě označené volné vazby (valence) mohou být nezávisle substituovány.
Termín „sulfenamid“, sám nebo v kombinaci, označuje -SON= skupinu, kde dvě označené volné vazby (valence) mohou být nezávisle substituovány.
Termín „sulfid“, sám nebo v kombinaci, označuje -S- skupinu, kde dvě označené volné vazby (valence) mohou být nezávisle substituovány.
Termín „alkylthio“, sám nebo v kombinaci, označuje radikál obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový radikál tvořený jedním až deseti atomy uhlíku navázaný na bivalentní atom síry. Výhodnější alkylthio radikály jsou radikály obsahující alkylové radikály s jedním až šesti atomy uhlíku. Příklady takových alkylthio radikálů jsou methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio a hexylthio.
·· · ··· 0 0 · • 0 · · · · • 0 0 0 0 · ···
0 000 00000
Termín „alkylthioalkyl“, sám nebo v kombinaci, označuje radikál obsahující alkylthio radikál připojený přes bivalentní atom síry k alkylovému radikálu tvořenému jedním až šesti atomy uhlíku. Výhodnější alkylthioalkylové radikály jsou radikály obsahující jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových alkylthioalkylových radikálů zahrnují methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthioethyl a ethylthiomethyl.
Termín „alkylsulfinyl“, sám nebo v kombinaci, označuje radikál obsahující lineární nebo větvený alkylový radikál tvořený jedním až deseti atomy uhlíku připojený k bivalentnímu radikálu -S(=O)-. Výhodnější alkylsulfinylové radikály jsou radikály obsahující alkylové radikály tvořené jedním až šesti atomy uhlíku. Příklady takových alkylsulfínylových radikálů zahrnují methylsulfmyl, ethylsulfinyl, butylsulfinyl, a hexylsulfinyl.
Termín „alkylsulfonyl“, sám nebo v kombinaci, označuje alkylový radikál připojený k sulfonylovému radikálu, kde termín alkyl je objasněn výše. Výhodnější alkylsulfonylové radikály jsou alkylsulfonylové radikály obsahující jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových alkylsulfonylových radikálů zahrnují methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl. „Alkylsulfonylový“ radikál může být dále substituován jedním nebo atomy halogenu jako je fluor, chlor nebo brom za vzniku haloalkylsulfonylových radikálů.
Termín „sulfamyl“, „aminosulfonyl“ a „sulfonamidyl“, sám nebo v kombinaci, označuje radikál NH2O2S-.
Termín „alkoxy“ nebo „alkyloxy“, sám nebo v kombinaci, označuje alkyleterový radikál, kde termín alkyl je definován výše. Příklady vhodných alkyleterových radikálů zahrnují methoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy radikál a podobně. „Alkoxy“ radikály mohou být dále substituovány jedním nebo více atomy halogenu jako je fluor, chlor nebo brom za vzniku haloalkoxylových radikálů. Výhodnější haloalkoxylové radikály jsou „haloalkoxy“ radikály s jedním až šesti atomy uhlíku a jedním nebo více halo radikály. Příklady takových radikálů zahrnují fluormethoxy, chlormethoxy, trifluormethoxy, trifluoretoxy, fluoretoxy a fluorpropoxy.
Termín „alkoxyalkyl“, sám nebo v kombinaci, označuje alkylový radikál s jedním nebo více alkoxylovými radikály připojenými k alkylovému radikálu takovým způsobem, že tvoří monoalkoxyalkylové nebo dialkoxyalkylové radikály. „Alkoxylové“ radikály mohou být dále substituovány jedním nebo více atomy halogenu, jako je fluor, chlor nebo brom za vzniku haloalkoxylových radikálů.
Termín „cykloalkyl, sám nebo v kombinaci označuje cyklický alkylový radikál obsahující tři až asi dvanáct atomů uhlíku. Výhodnější cykloalkylové radikály jsou cykloalkylové radikály ·· ···· ·· ·
• · • · · · · ··· ····· ···· · · · · •· ·· ··· ·· 9 obsahující tři až asi osm atomů uhlíku. Příklady takových radikálů zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.
Termín „cykloalkyalkyl“, sám nebo v kombinaci označuje alkylový radikál charakterizovaný výše, který je substituovaný cykloalkylovým radikálem obsahujícím tři až asi osm, výhodně tři až asi šest, atomů uhlíku. Příklady takových cykloalkylových radikálů zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.
Termín „cykloalkenyl“ označuje částečně nenasycené karbocyklické radikály obsahující tři až dvanáct atomů uhlíku. Výhodnější cykloalkenylové radikály jsou cykloalkenylové radikály obsahující čtyři až asi osm atomů uhlíku. Příklady takových radikálů zahrnují cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl a podobně.
Termín „heterocyklo“ zahrnuje nasycené, částečně nenasycené a nenasycené cyklické radikály obsahující heteroatom, kde heteroatom může být vybrán mezi dusíkem, sírou a kyslíkem. Příklady nasycených heterocyklických radikálů zahrnují nasycené tři-až šestičlenné heteromonocyklické skupiny obsahující jeden až čtyři atomy dusíku (například pyrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl atd.); nasycené tří až šestičlenné heteromonocyklické skupiny obsahující jeden až dva atomy kyslíku a jeden až tři atomy dusíku (například morfolinyl atd.); nasycené tří až šestičlenné heteromonocyklické skupiny obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku (například thizolidinyl atd.). Příklady částečně nenasycených heterocyklických radikálů zahrnují dihydrothiofen, dihydropyran, dihydrofuran a dihydrothiazol. Heterocyklická část (hetercyklo) heterocyklokarbonylové, heterocyklooxykarbonylové, heterocykloalkoxykarbonylové či heterocykloalkylové skupiny nebo podobně představuje nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných mezi dusíkem, kyslíkem a sírou. Heterocyklické sloučeniny zahrnují heterocyklické sloučeniny spojené s benzo skupinou jako je benzo-1,4-dioxan. Takový skelet může být případně substituován na jednom nebo více atomů uhlíku v cyklu halogenem, hydroxylem, hydroxykarbonylem, alkylem, alkoxy skupinou, oxo skupinou a podobně a/nebo může být substituován na sekundárním atomu dusíku (-NH-) v cyklu alkylem, aralkoxykarbonylem, alkanoylem, arylem nebo arylalkylem nebo na terciárním atomu dusíku (=N-) oxidem, a ten je připojen přes atom uhlíku. Terciární atom dusíku se třemi substituenty může být také připojen za vzniku N-oxidu [=N(O)-].
Termín „heterocykloalkyl“, sám nebo v kombinaci, označuje nasycený a částečně nenasycený heterocyklický radikál substituovaný alkylovým radikálem, jako je pyrolidinylmethyl a heteroaryl substituovaný alkylem, jako je pyridylmethyl, chino ly lmethyl, thienylmethyl, furyle• · · ·· ···· ·· · ·· · · · · · · · · • · · · ···· · · · · • · · · · · · · · ····· thyl a chino lyethyl. Heteroaryl v uvedeném heteroaralkylu může být případně substituován halogenem, alkylem, alkoxylem, haloalkylem a haloalkoxylem.
Termín „aryl“, sám nebo v kombinaci, označuje pěti- nebo šestičlenný karbocyklický skelet obsahující aromatický kruh nebo svazek dvou nebo tří kruhů tvořený pěti- nebo šestičlennými karbocyklickými aromatickými systémy, nebo kondenzovaný kruhový systém obsahující dva nebo tři cykly, které mají všechny atomy uhlíku v cyklu; to představuje karbocyklický arylový radikál. Termín „aryl“ zahrnuje aromatické radikály jako je fenyl, indenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl. Arylové skelety mohou být také substituovány jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxy, aralkoxy, hydroxyl, amino, halo, nitro, alkylamino, acyl, kyano, karboxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl a aralkoxykarbonyl.
Termín „heteroaryl“, sám nebo v kombinaci označuje pěti- nebo šestičlenný skelet obsahující aromatický kruh nebo fuzní kruhový systém (radikál) obsahující dva nebo tři kruhy, které obsahují atomy uhlíku a také jeden nebo více heteroatomů v kruhu (kruzích), jako jsou síra, kyslík a dusík. Příklady takových heterocyklických nebo heteroarylových skupin jsou pyrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, pyrolyl, imidazolyl (například imidazol-4-yl), l-benzyloxykarbonylimidazol-4-yl a podobně), pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofiiryl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazoyl, thiazolyl, thiadiazoyl, indolyl (například 2-indoIyl a podobně), chinoIinyl (například 1-izochinolinyl, 3-izochinolinyl a podobně), tetrahydrochinolinyl (například 1.2.3.4-tetrahydro-2-chinolyl a podobně), 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl (například 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-izochinolinyl a podobně), chinoxalinyl, β-karbolinyl, 2-benzofurankarbonyl, benzothiofenyl, 1- ,2- ,4- nebo 5-benzimidazoly 1 a podobné radikály.
Termín „aralkyl“, sám nebo v kombinaci, označuje alkylový radikál definovaný výše, ve kterém je jeden atom vodíku nahrazen arylovým radikálem definovaným výše, jako jsou například benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenylethyl, difenylethyl, 2-fenylethyl a podobně. Aryl v daném aralkylu může být dále substituován skupinou halo, alkylem, alkoxylem, haloalkylem a haloalkoxylem. Termíny benzyl a fenylmethyl jsou zaměnitelné.
Termín „aralkoxy“, sám nebo v kombinaci, označuje aralkylový radikál připojený přes kyslík k dalším radikálům.
Termín „aralkoxyalkyl“, sám nebo v kombinaci, označuje aralkoxylový radikál připojený přes kyslík k alkylovému radikálu.
Termín „aralkylthio“, sám nebo v kombinaci označuje aralkylový radikál vázaný na atom síry.
·· · · ···· ·· · ·· ··· · · · • · · · · ·· · ··· • · · ♦ · ··· t ·· · · ····· ···· ··· · · ····· ·· ·
Termín „aralkylthioalkyl“, sám nebo v kombinaci, označuje aralkylthio radikál vázaný přes atom síty k alkylovému radikálu.
Termín „aralkoxykarbonyl“, sám nebo v kombinaci, označuje radikál vzorce aralky 1-0-C(O)-, ve kterém termín aralkyl má význam definovaný výše. Příkladem aralkoxykarbonylového radikálu je benzyloxykarbonyl.
Termín „aryloxy“, sám nebo v kombinaci, označuje radikál vzorce aryl-Ο-, kde termín aryl má význam objasněný výše. Příkladem aryloxy radikálů je radikál fenoxy.
Termín „aminoalkyl“, sám nebo v kombinaci, označuje alkylový radikál substituovaný amino radikály. Výhodné jsou aminoalkylové radikály, kde alkylová část obsahuje jeden až šest atomů uhlíku. Příklady takových radikálů zahrnují aminomethyl, aminoethyl a podobně.
Termín „alkylamino“, sám nebo v kombinaci, označuje amino skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma alkylovými radikály. Výhodné jsou N-alkylaminové radikály, ve kterých alkylová část obsahuje jeden až šest atomů uhlíku. Vhodné alkylaminové radikály mohou být mono- nebo dialkylaminové radikály jako například N-methylamino, N-ethylamino, N,N-dimethylamino, Ν,Ν-diethy lamino a podobně.
Termín „arylamino“, sám nebo v kombinaci, označuje amino skupinu, která je substituována jedním nebo dvěma ary lo vými radikály, jako je N-feny lamino. Arylamino vé radikály mohou být dále substituovány na arylovém kruhu v rámci radikálu.
Termín „aralkylamino“, sám nebo v kombinaci, označuje aralkylové radikály vázané přes atom dusíku k dalším radikálům. Termíny „N-arylaminoalkyl“ a „N-aryl-N-alkyl-aminoalkyl“ označují aminoskupinu vázanou na alkylový radikál. Příklady takových radikálů zahrnují N-fenylaminomethyl, N-fenyl-N-methylaminomethyl a podobně.
Termíny „heteroaralkyl“ a „heteroaryloxy“, samostatně nebo v kombinaci, označují radikálové struktury podobné aralkylovým a aryloxylovým, které jsou tvořeny z heterorylových radikálů. Příklady těchto radikálů jsou 4-pikolinyl a 2-pyrimidinoxy respektive.
Termíny „alkanoyl“ nebo „alkylkarbonyl“, samostatně nebo v kombinaci, označují acylový radikál odvozený od alkankarboxylové kyseliny, jejich příklady zahrnují formyl, acethyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl a podobně.
Termín „cykloalkylkarbonyl“, sám nebo v kombinaci, označuje acylovou skupinu odvozenou od monocyklické nebo cyklohexankarboxylové kyseliny s můstkem jako je cyklopropankarbonyl, cyklohexankarbonyl, adamantankarbonyl a podobně, nebo od monocyklických cykloalkankarboxylových kyselin s přikondenzovaným benzenovým kruhem, které jsou případně substituovány například alkanoylamino skupinou, příkladem jsou l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl, 2-acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl.
4 4 * « · · 4
4 ·♦ 4 · 4444 • 4 4 4 4
4 4 4 444 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4
44 44 444 ·
• 4
Termíny „aralkanoyl“ nebo „aralkylkarbonyl“, samostatně nebo v kombinaci, označují arylový radikál odvozený od arylem substituované alkankarboxylové kyseliny jako je fenylacethyl, 3-fenylpropionyl, 4-fenylbutyryl, (2-naftyl)acethyl, 4-chlorhydrocinamoyl, 4-aminohydrocinamoyl, 4-methoxyhydrocinamoyl a podobně.
Termíny „ aroyl“ nebo „arylkarbonyl“, samostatně nebo v kombinaci, označují acylové radikály odvozené od aromatických karboxylových kyselin. Příklady takových radikálů zahrnují aromatické karboxylové kyseliny, případně substituovanou benzoovou nebo naftoovou kyselinu, jako je benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl)benzoyl, 1-naftoyl, 2-naftoyl, 6-karboxy-2-naftoyl, 6-(benzyloxykarbonyl)-2-naftoyl, 3-benzyloxy-2-naftoyl, 3-hydroxy-2-naftoyl, 3-(benzyloxyformamido)-2-naftoyl a podobně.
Termíny „karboxy“ nebo „karboxyl“, použity samostatně nebo v kombinaci, to znamená spolu s dalšími termíny, jako je „karboxyalkyl“, označují -CO2H radikál.
Termín „karboxyalkyl“, sám nebo v kombinaci, označuje alkylové radikály substituované karboxy radikálem. Výhodnější karboxyalkylové radikály obsahují alkylové radikály definované výše a mohou být případně substituovány na alkylovém radikálu halogenem. Příklady takových karboxyalkylových radikálů zahrnují karboxymethyl, karboxyethyl, karboxypropyl a podobně.
Termín „alkoxykarbonyl“, sám nebo v kombinaci, označuje radikál obsahující alkoxy radikál definovaný výše, vázaný přes atom kyslíku na karbonylový radikál. Výhodnější alkoxykarbonylové radikály obsahují alkylovou část s jedním až šesti uhlíky. Příklady takových alkoxykarbonylových radikálů (esterů) zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný methoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl a podobně.
Termín „cykloalkylalkoxykarbonyl“, sám nebo v kombinaci, označuje acylovou skupinu vzorce cykloalkylalkyl-O-CO-, kde cykloalkylalkyl nabývá významu objasněného výše.
Termín „ aryloxyalkanoyl“, sám nebo v kombinaci, označuje acylový radikál vzorce aryl-O-alkanoyl, kde aryl a alkanoyl mají význam definovaný výše.
Termín „heterocyklooxykarbonyl“, sám nebo v kombinaci, označuje acylovou skupinu vzorce heterocyklo-O-CO-, kde termín heterocyklo je definován výše.
Termín „heterocykloalkanoyl“, sám nebo v kombinaci, označuje acylový radikál vzorce heterocyklo-substituovaná alkankarboxylové kyselina, kde termín heterocyklo je definován výše.
Termín „heterocykloalkoxykarbonyl“, sám nebo v kombinaci, označuje acylový radikál vzorce heterocyklo-substituovaný alkan-O-CO-, kde termín heterocyklo je definován výše.
Termín „ heteroaryloxykarbonyl“, sám nebo v kombinaci označuje acylový radikál definovaný vzorcem heteroaryl-O-CO-, kde termín heteroaryl je definován výše.
·· · · ···· ·· Λ β · ··· ♦ · · • · · · · · · · ··· • · · · · · · · ····· •· ····· ·· τ
Termín „aminokarbonyl“ (karboxamid) sám nebo v kombinaci, označuje amino skupinou substituovanou karbonylovou skupinu (karbamoyl) odvozenou od aminu zreagovaného s karboxylovou kyselinou, kde amino skupina (amidový dusík) je nesubstituovaná (-NH2) nebo substituovaná primární nebo sekundární amino skupinou obsahující jeden nebo více substituentů vybraných mezi vodíkem, alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkylem a podobně. Hydroxamát je N-hydroxykarboxamid.
Termín „alkylaminoalkyl“, sám nebo v kombinaci, označuje radikál obsahující jeden nebo více alkylových radikálů vázaných na aminoalkylový radikál.
Termín „aryloxyalkyl“, sám nebo v kombinaci, označuje radikál obsahující arylový radikál vázaný na alkylový radikál přes bivalentm atom kyslíku.
Termín „arylthioalkyl“, sám nebo v kombinaci, označuje radikál obsahující arylový radikál vázaný k alkylo věrnu radikálu přes bivalentní atom síry.
Termín „aminoalkanoyl“, sám nebo v kombinaci, označuje acylovou skupinu odvozenou od alkankarboxylové kyseliny substituované amino skupinou, kde amino skupina může být primární nebo sekundární amino skupina obsahující substituenty nezávisle vybrané mezi vodíkem, alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, cykloalkylakylem a podobně.
Termín „aromatický kruh“ v kombinaci jako je sulfon substituovaného aromatického kruhu nebo sulfoxid substituovaného aromatického kruhu označuje aryl nebo heteroaryl, jak jsou definovány výše.
Termín „farmaceuticky přijatelný“ je zde použit jako adjektivum vyjadřující, že jím rozvité podstatné jméno je vhodné pro použití ve farmaceutickém produktu.
Farmaceuticky přijatelné kationty označují ionty kovů a organické ionty. Výhodnější ionty kovů zahrnují, ale nejsou omezeny na, příslušné soli alkalických kovů (skupina IA), soli kovů alkalických zemin (skupina IIA) a další fyziologicky přijatelné ionty kovů. Příklady iontů zahrnují hliník, vápník, lithium, hořčík, draslík, sodík a zinek v jejich obvyklých valenčních stavech. Výhodné organické ionty zahrnují protonované terciární aminy a kvartemí amoniové kationty jako jsou například trimethylamin, diethylamin, N,N‘-dibenzylethylendiamián, chlorprokain, cholin, dietanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-methylglukamin) a prokain. Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin zahrnují bez omezení na ně kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, sírovou, methansulfonovou, octovou, mravenčí, tartarovou, maleinovou, jablečnou, citrónovou, izocitrónovou, mléčnou, glukonovou, glukuronovou, pyrohroznovou, oxaloctovou, filmařovou, propionovou, asparagovou, glutamovou, benzoovou a podobně.
f · · ·9 ···· • · · * · · · • · 9 · ···· • · ♦ · · · · «· · ·· · · · · ·
Vynález poskytuje způsob léčby, prevence nebo snížení rizika vzniku neoplastických onemocnění u savců. Způsob zahrnuje v rámci kombinované terapie podávání množství látky inhibující DNA topoizomerázu I a látky inhibující cyklooxygenázu-2 savcům, kde látka inhibující DNA topoizomerázu I a látka inhibující cyklooxygenázu-2 dohromady tvoří množství účinné vůči neoplastickým onemocněním. Vynález dále poskytuje způsob zastavení nebo zpomalení postupu neoplastického onemocnění v případě, že už došlo ke zjištění klinických příznaků. Dále vynálezem poskytnuté způsoby, kombinace a kompozice vynálezu zahrnují farmaceutické kompozice obsahující látku inhibující DNA topoizomerázu I a látku inhibující cyklooxygenázu-2 dohromady, kde tyto individuální látky společně tvoří množství účinné vůči neoplastickým onemocněním. Vynález také poskytuje sestavu (kit) obsahující látku inhibující DNA topoizomerázu I a látku inhibující cyklooxygenázu-2. Pokud jsou podávány jako součást kombinované terapie, látka inhibující DNA topoizomerázu I společně s látkou inhibující cyklooxygenázu-2 poskytují vylepšené podmínky působení při léčbě, prevenci a snížení rizika vzniku neoplastických onemocnění u savců ve srovnání s podáváním buď pouze látky inhibující DNA topoizomerázu I nebo pouze látky inhibující cyklooxygenázu-2.
Vynález dále poskytuje způsob prevence nebo působení proti průjmům spojený s látkou inhibující DNA topoizomerázu I u subjektu, který má potřebu této prevence nebo působení, kde způsob zahrnuje podávání účinného množství zdroje látky inhibující cyklooxygenázu-2 pro prevenci nebo léčbu průjmu, tak aby došlo k prevenci nebo léčbě průjmu spojeného s látkou inhibující DNA topoizomerázu I. Výhodně je zdrojem látky inhibující COX-2 zdroj látky selektivně inhibující COX-2 a výhodněji je to látka inhibující selektivně COX-2. Například látkou selektivně inhibující COX-2 může být celecoxib, valdecoxib, deracoxib, rofecoxib, etoricoxib, meloxicam nebo ABT-963. Případně může být látkou selektivně inhibující COX-2 chromen COX-2 selektivně inhibující látka. V dalším provedení vynálezu může být zdrojem COX-2 selektivně inhibující látky proforma látky selektivně inhibující COX-2. Příkladem takové proformy může být parecoxib. Výhodně je látka inhibující DNA topoizomerázu I vybrána ze skupiny obsahující irinotecan, irinotecan hydrochlorid, camptothecin, 9-aminocampthothecin, 9-nitrocampthothecin, 9-chlor-10-hydroxycampthothecin, topotecan, lurtotecan, homosilatecan, 6,8-dibrom-2-methyl-3-[2-(D-xylopyranosylamino)fenyl]-(2E)-2-propenamid, 2-kyano-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-N-(3-hydroxyfeny lpropyl)-(E)-2-propenamid, 12-beta-D-glukopyranozyl-12,13 -dihydro-2,10-dihydroxy-6-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-5H-indolo[2,3-a]pyrolo[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-akridinkarboxamid dihydrochlorid a N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-akridinkarboxamid nebo soli látek inhibujících DNA topoizomerázu I. Lépe je látka inhibující DNA topoizomerázu I vybrána ze skupiny obsahující irinotecan, « · • * · • · ··· · · · • * · · ··· · · · · • · · · · · · · · · · · · • · · · · · · <
··* ·*··· ·· * ruitecan, lurtotecan, exetecan mesylát, karenitecan a silatecan nebo sůl jakékoliv z těchto látek. Nejlepší látkou inhibující DNA topoizomerázu I je irinotecan. V případě, že látka inhibující DNA topoizomerázu I je irinotecan, zdroj látky inhibující COX-2 je výhodně zdroj látky selektivně inhibující COX-2 a výhodněji je vybrána ze skupiny obsahující celecoxib, valdecoxib, deracoxíb, rofecoxib, etoricoxib, meloxicam a ABT-963. Případně může být látkou selektivně inhibující COX-2 chromen COX-2 selektivně inhibující látka. V dalším provedení, pokud je látkou inhibující DNA topoizomerázu I irinotecan, zdrojem látky inhibující COX-2 může být proforma látky selektivně inhibující COX-2, výhodně parecoxib. Pro působení nebo prevenci proti průjmům spojených s látkou inhibující DNA topoizomerázu I, může být zdroj látky selektivně inhibující COX-2 podáván subjektu v podstatě jakoukoliv konvenční cestou. Například může být zdroj látky selektivně inhibující COX-2 podáván orálně, parenterálně (například intravenózně, subkutánně nebo intramuskulárně), transdermálně nebo rektálně. Zdroj látky inhibující COX-2 podáván subjektu v podstatě v jakémkoliv konvenčním dávkovém režimu. Například může být zdroj látky selektivně inhibující COX-2 podáván subjektu před léčbou subjektu látkou inhibující DNA topoizomerázu I. Případně může být zdroj látky selektivně inhibující COX-2 podáván subjektu současně s léčbou subjektu látkou inhibující DNA topoizomerázu I. V dalším možném provedení může být zdroj látky selektivně inhibující COX-2 podáván subjektu po léčbě subjektu látkou inhibující DNA topoizomerázu I.
Zdroj látky inhibující COX-2 může být například zdroj látky selektivně inhibující COX-2 nebo zdroj látky neselektivně inhibující cyklooxygenázu. Zdroj látky selektivně inhibující COX-2 může být například látka selektivně inhibující COX-2 nebo proforma látky selektivně inhibující COX-2.
Kromě toho, že vynález je užitečný pro léčbu lidí, je možno jej také využít pro veterinární léčbu ochočených savců, exotických zvířat a hospodářských zvířat včetně savců, hlodavců a podobně. V jednom provedení savci zahrnují koně, psy a kočky.
Existuje množství použití pro kombinování podle vynálezu. Například u látky inhibující DNS topoizomerázu I i látky selektivně inhibující COX-2 (nebo jejich proformy) se předpokládá, že každá z nich je účinná látka s antineoplastickým nebo angiogenním účinkem. Nicméně pacienti léčení látkou inhibující DNA topoizomerázu I často pociťují vedlejší účinky, jako jsou průjmy. Kombinování podle vynálezu umožňuje, aby byla subjektu podávána terapeuticky účinná dávka inhibitoru DNA topoizomerázy I s redukovanými nebo méně častými symptomy průjmu. Dalším použitím a výhodou kombinování podle vynálezu je, že kombinování umožňuje takové individuální dávkové terapeuticky účinné hladiny inhibitoru DNA topoizomerázy I a selek15 • · · · · · ·· · • · · · · • · · 9 · · · · • ·»· ····· • · · · « « · · tivního inhibitoru COX-2, které jsou nižší než dávky jednoho každého inhibitoru, pokud jsou podávány pacientovi v rámci monoterapie.
Mezi terapeutické sloučeniny, které jsou použitelné v kombinování podle vynálezu, patří sloučeniny, které selektivně inhibují cyklooxygenázu-2 (COX-2) ve srovnání s cyklooxygenázou-1 (COX-1) (to je výsadou látky selektivně inhibující COX-2). Podle jednoho provedení sloučeniny vykazují poměr selektivity inhibice COX-2 vzhledem k COX-1 nejméně 50 a v dalším provedení mají poměr selektivity nejméně 100. Inhibitory cyklooxygenázové dráhy v metabolismu kyseliny arachidonové používané při léčbě, prevenci nebo snížení rizika vzniku neoplastického onemocnění mohou inhibovat enzymovou aktivitu různými způsoby. Například inhibitory cyklooxygenázy použité ve způsobech zde popsaných pravděpodobně blokují enzymovou aktivitu přímo tím, že slouží jako enzymový substrát. Použití látky selektivně inhibující COX-2 je velice výhodné vtom, že minimalizuje gastrické vedlejší účinky, které se mohou vyskytovat při použití neselektivních nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), zejména tehdy, pokud se předpokládá delší léčba.
Skupina látek selektivně inhibujících COX-2 ve způsobech kombinacích a kompozicích vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce 1:
kde
A je 5- nebo 6-ti členný kruhový substituent vybraný ze skupiny obsahující aryl, heteroaryl, heterocyklo a cykloalkyl, kde A je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující hydroxy, alkyl, halo oxo a alkoxy;
R1 je cyklohexyl, pyridinyl nebo fenyl, kde R1 je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, haloalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, fenylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy a alkylthio;
R2 je alkyl nebo amino;
•φ «· ΦΦΦ· ·· * φφ ··· φφφ φ φ · · φφφ · · · · • φφφ · φφφ ····· φφ φφφφφ φφ φ
R3 je vybrán ze skupiny obsahující halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkoxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, fenyl, haloalkyl, heterocyklo, cykloalkenyl, fenylakyl, heterocykloalkyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, fenylkarbonyl, fenylalkylkarbonyl, fenylakenyl, alkoxyalkyl, fenylthioalkyl, fenyloxyalkyl, alkoxyfenylalkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-fenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-arylkylamino, N-alkyl-N-arylkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-fenylaminoalkyl, N-fenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-N-fenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-N-fenylaminoalkyl, fenyloxy, fenylalkoxy, fenylthio, fenylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino sulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl; a
R4 je hydrido nebo halo;
nebo jejich izomery, tautomery, farmaceuticky přijatelné soli nebo proformy.
Ve skupině látek vyhovujících vzorci 1 je podskupina sloučenin zejména zajímavých, kde A je thienyl, oxazolyl, furyl, furanon, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzithienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, cyklopentenon, benzpyranopyrazolyl, fenyl nebo pyridyl;
R1 je cyklohexyl, pyridinyl nebo fenyl, kde cyklohexyl, pyridinyl nebo fenyl je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, haloalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, fenylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy a alkylthio;
R2 je methyl nebo amino; a
R3 je halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkoxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, fenyl, haloalkyl, heterocyklo, cykloalkenyl, fenylakyl, heterocyklylalkyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, fenylkarbonyl, fenylalkylkarbonyl, fenylakenyl, alkoxyalkyl, fenylthioalkyl, fenyloxyalkyl, alkoxyfenylalkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-fenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-arylkylamino, N-alkyl-N-arylkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-fenylaminoalkyl, N-fenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-N-fenylaikylaminoalkyl, N-alkyl-N-fenylaminoalkyl, fenyloxy, fenylalkoxy, fenylthio, fenylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl nebo N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl; a nebo jejich izomery, tautomery, farmaceuticky přijatelné soli nebo proformy.
• ·· ··«··· ··· · · · 9 9 9 ··«
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 999 9 999 9 9999
999 9 9 99 999 9 9 9
Výhodná skupina sloučenin odpovídající vzorci 1 zahrnuje sloučeniny, kde A je substituo ván jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halo, oxo a alkoxy;
R1 je pyridyl, cyklohexyl nebo fenyl, kde R1 je případně substituován jedním nebo více ra dikály vybranými mezi alkylem, halogenem a alkoxylem;
R3 je halo, alkyl, kyano, karboxyl, alkyloxy, fenyl, haloalkyl nebo hydroxyalkyl; a R4 je hydrido nebo fluor;
nebo jejich izomery, tautomery, farmaceuticky přijatelné soli nebo pro formy.
Skupina sloučenin odpovídající vzorci 1 zvláště výhodná zahrnuje následující sloučeniny <
jejich farmaceuticky přijatelné soli:
4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenyl-2(5H)-furanon(rofecoxib),
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid (celecoxib), 4-[5-methyl-3-fenyl-3-fenylizoxazol-4-yl]-benzensulfonamid (valdecoxib), 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid (de racoxib),
4- (4-cyklohexyl-2-methyloxazol-5-yl)-2-fluorbenzensulfonamid (JTE-522),
2-(6-methylpyrid-3-yl)-3-(4-methylsulfinylfenyl)-5-chlorpyridin (MK-663),
5- chlor-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(methyl-5-pyridinyl)pyridin,
2- (3,5-difluorfeny l)-3,4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-cyklopenten-1 -on, N-[[4-(5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyljpropanamid, 4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid,
3- (3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2(5H)-furanon, N-[6-[(2,4-difluorfenyl)thio]-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5-yl]methansulfonamid,
3- (4-chlorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2(3H)-oxazolon,
4- [3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4-oxazolyl]benzensulfonamid,
3- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-2-cyklopenten-l-on,
4- (2-methyl-4-fenyl-5-oxazolyl)benzensulfonamid,
3- (4-fluorfenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2(3H)-oxazolon,
5- (4-fluorfenyl)-l-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol,
4- (5-fenyl)-3-(trifluormethyl-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonaim, 4-[l-fenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl]benzensulfonamid, 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid, N-[2-(cyklohexyloxy)-4-nitrofenyl]methansulfonamid,
N-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5-yl]methansulfonamid, jO ·» · * ··· · · 1
1$ ··· 0 0 090 0 0 0 9
0* 00« · 0 « « 0···» •0000 0 0 0 0 0 «0 «
3-(4-chIorfenoxy)-4-[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
3-(4-fluorfenoxy)-4-[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
3- [( 1 -methyl-1 H-imidazol-2-yl)thio]-4[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
-fluoro-4-[2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]cyklopenten- l-yl]benzen,
4- [5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid,
- [ 1 - [4-(methy tsulfony 1) feny l]-4-(trifluo methyl)-1 H-imidazol-2-yl]pyridin, 4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzensulfonamid, 4-[5-(hydroxymethyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid, 4-[3-(4-chlorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4-oxazolyl]benzensulfonamid, 4-[5-(difluormethyl)-3-fenylizoxazol-4~yl]benzensulfonamid, [1,1 ‘:2‘,1 “-terpenyl]-4-sulfonamid,
4-(methylsulfonyl)-1,1 ‘ ,2], 1 “-terpenyl,
4-(2-fenyl-3-pyridinyl)benzensulfonamid,
N-(2,3-dihydro-1,1 -dioxid-6-fenoxy-1,2-benzizothiazol-5-yl)methansulfonamid, N-[3-(formylamino)-4-oxo-6fenoxy-4H-l-benzpyran-7-yljmethansulfonamid,
6-[[5-(4-chlorbenzoyl)-l,4-dimethyl-lH-pyrol-2-yl]methyl]-3(2H)-pyridazinon a N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid.
Specifické sloučeniny vyjádřené vzorcem 1, které jsou zejména zajímavé, zahrnují každou z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:
4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenyl-2(5H)-furanon (rofecoxib),
4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyi)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid (celecoxib), 4-[5-methyl-3-fenyl-3-fenylizoxazol-4-yl]-benzensulfonamid (valdecoxib), 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-difluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl]-benzensulfonamid (deracoxib),
4-(4-cyklohexyl-2-methyloxazol-5-yl)-2-fluorbenzensulfonamid (JTE-522), 2-(6-methylpyrid-3-yl)-3-(4-methylsulfinylfenyl)-5-chlorpyridin (MK-663),
Jakákoliv látka selektivně inhibující COX-2 obsahující 2H-l-benzpyranovou strukturu je nazývána chromen COX-2 selektivní inhibitor, jak se zde užívá. Skupina chromen látek selektivně inhibuj ících COX-2 použitelných ve způsobech, kombinování a kompozicích vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce 2.
i 'X' (Π),
2, • 4
4444 44 ·
4 4 4 4 4
4444 » 444 • 4 444 44444 kde
X je o, S nebo NRa;
Ra je alkyl;
R je karboxyl, alkyl, aralkyl, aminokarbonyl, alkylsulfonylaminokarbonyl nebo alkoxykarbonyl;
Ru je haloalkyl, alkyl, aralkyl, cykloalkyl nebo aryl, kde aryl je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny alkylthio, nitro a alkylsulfonyl; a
R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, halo, alkyl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkylamino, ary lamino, aralkylamino, heteroarylamino, heteroarylalkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylamino sulfonyl, heteroaralky lamino sulfonyl,heterocyklosulfonyl, alkylsulfonyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, aralkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl a alkylkařbonyl;
nebo R5 společně s kruhem D tvoří naftylový radikál;
nebo jejich izomery, tautomery, farmaceuticky přijatelné soli nebo pro formy.
Mezi sloučeninami vzorce 2 je skupina sloučenin, které jsou zvláště zajímavé, kde X je O nebo S;
R je karboxyl, nižší alkyl, nižší aralkyl nebo nižší alkoxykarbonyl;
R11 je nižší haloalkyl, nižší cykloalkyl nebo fenyl; a
R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, halo, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší haloalkyl, nižší haloalkoxy, nižší alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, 5- nebo 6-ti členný heteroarylalkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, 5- nebo 6-ti členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík, nižší alkylsulfonyl, případně substituovaný fenyl, nižší aralkylkarbonyl a nižší alkylkařbonyl;
nebo jejich izomery, tautomery, farmaceuticky přijatelné soli nebo pro formy.
Výhodně R je karboxyl; R11 nižší haloalkyl; a R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, halo, nižší alkyl, nižší haloalkyl, nižší haloalkoxy, nižší alkylamino, amino, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, 5- nebo 6-ti členný heteroarylalkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší alkylsulfonyl, 6-ti členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík, případně substituovaný fenyl, nižší aralkylkarbonyl a nižší alkylkařbonyl;
nebo jejich izomery, tautomery, farmaceuticky přijatelné soli nebo proformy.
Ještě další výhodné sloučeniny odpovídající vzorci 2 zahrnují sloučeniny, kde R11 je fluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluo• · • · · · · « · · 9 · · · · ··· • 9« · · · · · · · « · • · · · · ···« ··· ·· ·· ··· «· « rethyl, difluorpropyl, dichlorethyl, dichlorpropyl, difluormethyl nebo trifluormethyl; a R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, chlor, fluor, brom, jód, methyl, ethyl izopropyl, terc-butyl, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, methoxy, etoxy, izopropyloxy, terc-buty loxy,trifluormethyl, difluormethyl, trifluormethoxy, amino, N,Ndimethylamino, Ν,Ν-diethylamino, N-fenylmethylamino sulfonyl, N-fenylethylaminosulfonyl, N(2-furylmethyl)aminosulfonyl, nitro, Ν,Ν-dimethylaminosulfonyl, amino sulfonyl, Nmethylaminosulfonyl, N-ethylsulfonyl, 2,2-dimethylethylaminosulfonyl, Ν,Νdimethylaminosulfonyl, N-(2-methylpropyl)aminosulfonyl, N-morfolinosulfonyl, methylsulfonyl, benzylkarbonyl, 2,2-dimethylpropylkarbony 1, fenylacethyl a fenyl; nebo jejich izomery, tautomery, farmaceuticky přijatelné soli nebo proformy.
Další výhodná skupina sloučenin podle vzorce 2 obsahuje sloučeniny, kde R je karboxyl; R11 je trifluoromethyl nebo pentafluoroethyl; a R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, chlor, fluor, brom, jód, methyl, ethyl izopropyl, terc-butyl, methoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, N-fenylmethy lamino sulfonyl, Nfenylethylaminosulfonyl, N-(2-íurylmethyl)aminosulfonyl, Ν,Ν-dimethylaminosulfonyl, Nmethylaminosulfonyl, N-(2,2-dimethylethyl)aminosulfonyl, dimethy lamino sulfonyl, 2methylpropylaminosulfonyl, N-morfolinosulfonyl, methylsulfonyl, benzylkarbonyl, a fenyl; nebo jejich izomery, tautomery, farmaceuticky přijatelné soli nebo proformy.
Skupina specifických sloučenin podle vzorce 2, které jsou zvláště zajímavé, zahrnují následující sloučeniny a jejich izomery a farmaceuticky přijatelné soli:
6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
8-( 1 -methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-chlor-7-( 1,1 -dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6- chlor-8-( 1 -methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
2-trifluormethyl-3H-naftopyran-3-karboxylová kyselina
7- (1,1 -dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
6-brom-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
8- chlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
5.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
8-fenyl-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
7.8- dimethyl-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- bis(dimethylethyl) -2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
0 9 0 • · • ··· • · • · • · 0
000»
7-( 1 -methylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
7- fenyl-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-ethyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-8-ethyl-2-trifluormethyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-fenyl-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylo vá kyselina 2-trifluormethyl-3H-nafto[2,1 -b]pyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-8-methyl-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
8- chlor-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
8-chlor-6-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-brom-8-chlor-2-trifluormethyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-brom-6-fluor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-brom-6-methyl-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina 8-brom-5-fluor-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-8-fluor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-brom-8-methoxy-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-[(dimethylamin)sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6- [(methy lamin) sulfonyl] -2-trifluormethy 1-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina 6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifhiormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[(l,l-dimethylethyl)aminosulfonyl]-2-trifhiormethyl~2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-[(2-methylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylo vá kyselina
6-methylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-chlor-6-[[(fenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-fenyalcethyl-2-trifhiormethyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
6.8- dibrom-2-trifluormethyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-chlor-5,6-dimethy l-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-(S) -2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-benzylsulfonyl-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylo vá kyselina «-<- · · 9 9 9 · 9 9 9 9 999 9 ····· 9 9 · · • 99 9· 9 9 9 9 9 9 9 9
6-[[N-(2-ftuylmethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-[[N-(2-fenylethyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6- iod-2-trifluonnethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
7- (1,1 -dimethylethyl)-2-pentafluorethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylo vá kyselina 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzthiopyran-3-karboxylová kyselina
Další skupina chromen látek selektivně inhibujících COX-2 používaná ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce 3:
kde
Xje O, S nebo NRa;
Ra je alkyl;
R6 je nižší haloalkyl;
R7 je hydrido nebo halo;
R8 je hydrido, halo nižší alkyl, nižší haloalkoxy, nižší alkoxy, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl nebo 5- nebo 6-ti členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík;
R9 je hydrido, nižší alkyl, halo, nižší alkoxy nebo aryl; a
R10 je hydrido, halo, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo aryl;
nebo jejich izomery nebo farmaceuticky přijatelné soli či proformy.
V rámci sloučenin podle vzorce 3 je skupina zejména zajímavých sloučenin, kde R6 je trifluormethyl nebo pentafluorethyl;
R7 je hydrido, chlor nebo fluor;
R8 je hydrido, chlor, brom, fluor, jod, methyl, terc-butyl, trifluormethoxy, methoxy, benzylkarbonyl, dimethylaminosulfonyl, izopropylaminosulfonyl, methylaminosulfonyl, benzylami-
·« ···· • · · • · ··· • · · • · • · · • · · · · nosulfonyl, fenylethylaminosulfonyl, methylpropylaminosulfonyl, methylsulfonyl nebo morfolinosulfonyl;
R9 je hydrido, methyl, ethyl, izopropyl, terc-butyl, chlor, methoxy, diethylamino nebo fenyl; a
R10 je hydrido, chlor, brom, fluor, methyl, ethyl, terc-butyl, methoxy nebo fenyl; nebo jejich izomery, tautomery, farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich proformy. Specifické zajímavé sloučeniny podle vzorce 3 zahrnují každou ze sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí níže uvedené:
6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxy lo vá kyselina (S)-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-( 1,1 -dimethylethyl) -2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-chlor-7-( 1,1 -dimethylethyl) -2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-formyl-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina ó-(difluormethyl) -2-trifluormethyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6- chlor-1,2-dihydrido-2-(trifluormethyl)-3-chino linkarboxylová kyselina (S)-6-chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
6.8- dichlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
7- (1,1 -dimethylethyl) -2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
6.7- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
5.6- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
2.6- bis(trifluormethyl)-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
5.6.7- trichlor-2-trÍfluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.7.8- trichlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-jod-l ,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina 6-brom-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina 6-chlor-7-methyl-2-trifluormethyl-2H-1 -benzthiopyran-3 -karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzthiopyran-3-karboxylová kyselina
0000 ► · · » 0 0 0 0 • · • · · • 0 · · 1
Zvláště zajímavé specifické sloučeniny podle vzorce 3 zahrnují každou ze sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí uvedených níže:
6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-( 1,1-dimethylethyl) -2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-chlor-7-(l,l-dimethylethyl) -2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-trifhiormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-formyl-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina 6-(difluormethyl) -2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-7-methyl-2-trifhiormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6,8-dichlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-1,2-dihydro-2-trifluormethyl-3-chinolinkarboxylová kyselina (S)-ó-chlor-1,2-dihydro-2-trifluormethy 1-3-chinolinkarboxylová kyselina a
6.8- dichlor-1,2-dihydro-2-trifluormethyl-3 -chinolinkarboxylová kyselina.
Další látky selektivně inhibující cyklooxygenázu-2 použité vmethodách kombinacích a kompozicích vynálezu zahrnují následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
N-(2,3-dihydro-1,1 -dioxid-6-fenoxy-1,2-benzothiazol-5-yl)methansulfonamid;
6-[[5-(4-chlorbenzoyl)-l,4-dimethyl-lH-pyrol-2-yl]methyl]-3(2H)-pyridazmon;
• ·· ·· ·»· · ·· · • · · · · · · · · · ·· · · · ··· · · · · ·· ··· · ··· ····· ····· ····· · · ·
ABT-963, 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfoyl)fenyl]-3(2H) -pyridazinon;
N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid;
3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsúlfonyl)fenyl]-2(5H)-furanon;
N-[6-[(2,4-difluorfenylthio]-2,3-dihydrido-l-oxo-lH-inden-5-yl]methansulfonamid;
N-[2-(cyklohexyloxy)-4-nitrofenyl]methansulfonamid;
N-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2,3-dihydrido-l-oxo-lH-inden-5-yl]methansulfonamid;
3-(4-chlorfenoxy)-4-[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
3-(4-fluorfenoxy)-4-[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
fiíKRJWff • * 9 * · »««· · · ·« · · · · · « * * · 9 9 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 «·< ·β w · • «·«·
3-[(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)thio]-4[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenoxy-2(5H)-furanon;
N-[6-[(4-ethyl-2-thiazolyl)thio]-l,3-dihydro-l-oxo-5-izobenzofuranyl]methansulfonamid;
3-[(2,4-dichlorfenyl)thio]-4-[(methylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
ť. · « ·
N-(2,3-dihydro-1,1 -dioxid-6-fenoxy-1,2-benzizothiazol-5-yl)methansulfonamid; a
N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-fenoxy-4H-l-benzopyran-7-yl]methansulfonamid.
Nevyčerpávající příklady látek selektivně inhibujících cyklooxygenázu-2, které mohou být použity v methodách, kombinacích a kompozicích vynálezu jsou popsány v tabulce 1 uvedené níže.
«se»
O
OJ
Tabulka č.l: inhibitory COX-2 • ·· ····»· ·· · • · · « ··· · · · « » 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 · · * · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 99 999 99 ·
Dávkování
73 r±
15 s3 0 Os 1 Tt MD
CM Tt os 00 OS Os
0 X 00 os X Tt X
0 of 00 CM 0 X MD
£ 00 CM 0 os CO
1 c7 OS Os i-H 00 00 OJ 0 so 0 Tt MD
-39 00 os os CM 00 00 H CM
Tt 00 CM >ó >ó CM 00 >ó >Q
Q Q ca h t> co <n r- Os MD 72 O 73 O U 4-» Um Um Ui 4-»
O r- xJ CO r—1 os CM X Os ω Q Um i) 72 • ^4 00 <u u 72 ‘Sb <D U JP 090528 72 • QĎ 2 72 ♦ *—4 OD <L> Um
CAS i WO WO § i u 723 CAS CAS CAS CAS
N '0 0 m χ· r- 0 MD
0 Ό o § o • FM X o Safem® 3 .2 3 en 00 CM CM O CM s OJ 00 co 00 CO O CO MD OJ CM CM x r- c- CM 00 X CO 0 0 co 00
X O 0 t-i ,Ο 3 *3 GB- TP- 1—4 1 < ώ o w £ r-- h4 t~- X
.ě 1 OJ
N ctí >.
£ 1 X _0 on
OJ 1 X3 is
U I 0
1 c 0 N
r—i MD 1 |——1 Ctí Λ ω Ctí
CO 0 <8 χ-η\ S <u T3
of 5>> O P, Tt
o x 5J 3 _o cm'
tí o ω 0 U *
<u ' H Pl O r—i
X >> 0 1 MD CM X
-+-» <1> 1
w cm .Ě* CM 1. O S X -s 0 0 CM MD έ 4-* i 1 U O (methyl- i ,<L> co* faaaH 0
xt X, 1 OJ řO X 0 I OJ C5 X
l-N-2-pyri rO § i* <8 K*» 1 MD X 1 OJ <8 4-» £? <8 1 ^sO 1
£ P, O 'v 0 § X X _o X 0 a ,<υ M-l >> X +-»
Jo1 T3 i jo ž? 0 X 0 0 <s E?
x > 0 Tt, X 4-» Tt 1 MD 3 Tt ,<υ ¢+-1
OJ .2 có § Tt 1 3. 72 *>> co 1
>> X o 1—4 1—H 00 X 3 72 3» 0 N OJ fe* τί 1 X 4-» § X § ]? <8 0 <8 3
Λ Ό £ 73 CO 1 0 ω X O X X cS OJ 1 Tt μ, O 0 72 X3
ca ctí Ul Ί3 O ρ·Ί fe? co 1 U O X Μ—1
3 <u >« 0 Tt Ul á X 0 ís 0 ,u 9-1 3 á O Tt .s O Tj s 9 X xj t3 1 MD CO 1 Tt
O •T in s <5 0 t t ‘f1
«2 X co 1—4 1 0 Tt X 0 MD CM MD
O co ™»*wmw.w«tóiSia.s m
cn o <u
I o
o £± • · « ·· · ··· * · * • · · · · · · · · · • « 9 · · 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9999 • · · · · · « · · · · « ····· · ♦ i
N
Γ~ oo σ\ m
CZ3
O σ\
I
Γrm <3 ο\
O £
Ό CN 00 cn m «η V£> <O o o co co co co in <n <o Ό ο\ σ\ o> o\
O O Q o £ > £ >
OO oo o
n<n in <3\ m
Ph
W
-3
<o Ό © O
σ> X O
1 X .2 <2 o
> Pí
CO
CN
O\ σ\
Γ
Ph
W *O in <n co o
Pí
Tř rtjCN i
CZ3 oJ ϊ—i
Č w
tr>
cí t
Γ*Ί £
<4-t
1?
cg
C/5 .!
O ctf
I o
Ό
O ω
N
O >
O .ě' (Λ '<L>
>
O
O
Ό .a
Γ*Ί ά
.Sž
O
I <N ά
s <u
Pk e?
<2
Sh
O
I
O i
<2 +» §
<u <D .s §
<u rO
JO i—»
E?
<4-( »—4 c?
£ +·* ž
&
I
CM i
+->
<υ
Tt' o
£ £?
c?
,<D
5?
4-» §
I
CN
H3 s
cg
JB +->
§
I
CM ά
c2 o
o ¢3 <n o
,N
CN
Λ
4-J <L>
i
CM ά
<υ s
u rO
S:
X o
i
I
7ji o
J-l <υ
I
0Ί en
I ω
0Ί ‘x .2 • · · · ···
DE 3834204 CAS registr č. 169590-42-5; US 5466823 CAS registr č. 181695-72-7; 5 633 272
T-614 celecoxib; Celebrex® Valdecoxib
3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-fenoxy-4H-l-benzpyran-4-on Benzensulfonamid, 4-(5(4-methylfenyl)-3 -(trifluormethyl)-1 H-pyrazol-1 - yl)- Benzensulfonamid, 4-(5-methyl-3-fenyl-4-izoxazolyl)-
CZ3
Q p4
OC ι
O r~ xt os
O
Os
Ό
Os
VO <3 sš tS
O noo un oo
OS os
Os »r> 00 ni tu tl
CZ3
O m
os
VS
CZ3 £
o ii
CU
Š* cs co r~l cí* o
§ .§ š* £
cn i
f wn
X o
§
Ό >o tn cn <
O
r- os r-
o os os
m ni on
r—M cn o
ni cn Tt
m 00
on Tt cn
co co co
£ £ £
£» cu ώ
§ cS o
co α
<u
1) on
VOS cn r—I ř4 os ni
Os cr>
£S
VO os §
<U
C
I vo
Os ni vo nf >zs ni os os
S to
O tn m
rO
O •
O •
• li m
rώ
H ©
(-4 m
oo cn oo m
cn cn o
cn
CCS m
ώ
O <N k
o
JO ω
ε
Ά jo*
Q ε
'Τ' ni
-i, o
N >>
o a
&
cu '53 §
CO
JO g
I cn řn
C
O
Cí řn
O s
(U
-e o
ja o
O
Ό
OJ ε
·· I
WO 98/03484; Bioorg.Med.Chem.Lett. 1998,8,2777-2782
Sankyo etoricoxib; MK-663; L-791456
5-chlor-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-(methyl-5-pyridinyl)-pyridin 2-(3,5-difluorfenyl)-3,4-(methylsulfonyl)fenyl)-2-cykopenten-1 -on CS 502 2-(6-methylpyrid-3-yl)-3-(4-methylsulfinylfenyl)-5-chlorpyridin
» 4
4 4 4 4 4
4 4 4444 ·
4 4 4 · * 4 «
44 44 444
Následující jednotlivé reference uvedené v tabulce 2 níže, popisující různé látky selektivně inhibující COX-2 vhodné pro použití ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu zde popsaných a procesech jejich přípravy.
Tabulka č.2: Odkazy na inhibitory COX-2
WO 99/30721 WO 99/30729 US 5760068 WO 98/15528
WO 99/25695 WO 99/24404 WO 99/23087 FR 27/71005
EP 921119 FR 27/70131 WO 99/18960 WO 99/15505
WO 99/15503 WO 99/14205 WO 99/14195 WO 99/14194
WO 99/13799 GB 23/30833 US 5859036 WO 99/12930
WO 99/11605 WO 99/10332 WO 99/10331 WO 99/09988
US 5869524 WO 99/05104 US 5859257 WO 98/47890
WO 98/47871 US 5830911 US 5824699 WO 98/45294
WO 98/43966 WO 98/41511 WO 98/41864 WO 98/41516
WO 98/37235 EP 86/3134 JP 10/175862 US 5776967
WO 98/29382 WO 98/25896 ZA 97/04806 EP 84/6,689
WO 98/21195 GB 23/19772 WO 98/11080 WO 98/06715
WO 98/06708 WO 98/07425 WO 98/04527 WO 98/03484
FR 27/51966 WO 97/38986 WO 97/46524 WO 97/44027
WO 97/34882 US 5681842 WO 97/37984 US 5686460
WO 97/36863 WO 97/40012 WO 97/36497 WO 97/29776
WO 9729775 WO 97/29774 WO 97/28121 WO 97/28120
WO 97/27181 WO 95/11883 WO 97/14691 WO 97/13755
WO 97/13755 CA 21/80624 WO 97/11701 WO 96/41645
WO 96/41626 WO 96/41625 WO 96/38418 WO 96/37467
WO 96/37469 WO 96/36623 WO 96/36617 WO 96/31509
WO 96/25405 WO 96/24584 WO 96/23786 WO 96/19469
WO 96/16934 WO 96/13483 WO 96/03385 US 5510368
WO 96/09304 WO 96/06840 WO 96/06840 WO 96/033887
WO 95/21817 GB 22/83745 WO 94/27980 WO 94/26731
WO 94/20480 WO 94/13635 FR 27/70,131 US 5859036
fc fcfc fcfcfcfc·· fcfcfc fcfcfcfc fcfcfc fcfcfc • · fc ···· · fcfcfc tt fcfcfc · fcfcfc · fcfcfcfc fcfcfc·· 9 · 9 fc «••fcfc fcfcfc·· fcfc 4
WO 99/01131 WO 99/01455 WO 99/01452 WO 99/01130
WO 98/57966 WO 98/53814 WO 98/53818 WO 98/53817
WO 98/47890 US 5830911 US 5776967 WO 98/22101
DE 19/753463 WO 98/21195 WO 98/16227 US 5733909
WO 98/05639 WO 97/44028 WO 97/44027 WO 97/40012
WO 97/38986 US 5677318 WO 97/34882 WO 97/16435
WO 97/03678 WO 97/03667 WO 96/36623 WO 96/31509
WO 96/25928 WO 96/06840 WO 96/21667 WO 96/19469
US 5510368 WO 96/09304 GB 22/83745 WO 96/03392
WO 94/25431 WO 94/20480 WO 94/13635 JP 09052882
GB 22/94879 WO 95/15316 WO 95/15315 WO 96/03388
WO 96/24585 US 5344991 WO 95/00501 US 5968974
US 5945539 US 5994381 US 5521207
Rofecoxib používaný v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem uvedeným v patentové přihlášce US č. 5 968 974.
Celecoxib používaný v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem uvedeným v patentové přihlášce US č. 5 466 823.
Valdecoxib používaný v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem uvedeným v patentové přihlášce US č. 5 633 272.
Parecoxib používaný v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem uvedeným v patentové přihlášce US č. 5 932 598.
Deracoxib používaný v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem uvedeným v patentové přihlášce US č. 5 521 207.
Japonský přípravek Tobacco JTE-522 používaný v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem uvedeným v patentové přihlášce JP 90/52,882.
Etoricoxib používaný v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem uvedeným v dokumentu WO 98/03484.
* 9 · · 9
9 • 99
9 9 99
9 9 9 9 99 <
• 9 9·<
9*99 · 999 • »99 99999 •9999 9· «
Inhibitor DNA topoizomerázy I nebo látka inhibující DNA topoizomerázu I, zahrnuje širokou skupinu struktur, které jsou použitelné ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu. Sloučenina, která inhibuje DNA topoizomerázu I, je použita při uplatnění vynálezu v kombinaci s látkou selektivně inhibující cyklooxygenázu-2. Sloučeniny, které vůči DNA topoizomeráze I vykazují inhibiční účinek, mohou být zjištěny použitím v oboru velice dobře známých testů.
Topoizomeráza I je monomerní jaderný enzym o velikost asi 100 kDa uplatňující se při DNA replikaci, RNA transkripci, mitóze, chromozómové kondenzaci a pravděpodobně při reparaci DNA. Topoizomeráza I tvoří kovalentní komplex s DNA, což umožňuje vznik jednořetězcových zlomů nezbytných pro DNA replikaci. Předpokládá se, že látky inhibující DNA topoizomerázu I se váží na tento DNA topoizomerázový komplex reverzibilně, což způsobuje inhibici působení topoizomerázy I, přestože neexistuje teoretický doklad. Bylo prokázáno, že látky inhibující DNA topoizomerázu I se váží nejen na enzym topoizomerázu I, ale také na DNA.
Látky inhibující DNA topoizomerázu I zvláště zajímavé pro použití ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Terapeutické sloučeniny z tabulky 3 mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu v různých formách včetně kyselé formy, formě soli, racemátů, enantiomerů, zwiterionů a tautomerů. Jednotlivé reference v tabulce 3 jsou zde všechny zahrnuty jako reference.
9··
9 9 9 9
SO cn
Tabulka č.3: Inhibitory DNA topoizomerázy I .y
Ή.
Q .a
OJC o
a a
4->
s •a o
H a
>
-Š
Q u
a
4Í ta ,<u t*a ω
&
*3 a
a ό
o
X o
X
O >
<u
N .a *8 ω
>u _o ω
TJ
O o
tZl lo ol
3·
Γrc lo
Ol o
ol i
rc oo oo <?
l© ol ol
3^
O^
OL w
<9 o
!
O o
Jš
Pí §
O a
&
a .1 aí o
*3,
S .1 £
o o
i
LC
LO
cú o
O.
>§ &
<U ς>
bO s
o .S
OL
Ol ca
Ol iC
OO rc
3Ol
I
TJ
S-t >
TJ 'o
O o
.S3.
CO .1
I ’S
X o
o rS .O
I &
ω
CO <u ca
O <o řC £?
TJ rc a
bfl o
Cl
OL
OL
1ZI
O §
U
TJ
4->
CM §>
o o
ΓΟΟ
OL
OL i
ΓΟΟ ca &
i©
S-4 ω
I u
&
+-» >
TJ
3>
4§ <N a
Ί o
>c
O
Ol
OL
-o
TJ >N g1 o
o
Cl rc
-ω
TJ >N 'Sh c?
&
o >c
Cl r~
3“
3·
OL i©
Γ± co
Q <3 sž o
o
Cl i
>C
O
I© • ♦·
9 · · • · · · rγ*Ί
Tabulka č.3: Inhibitory DNA topoizomerázy I ·· · · · · • · ··♦ o
Λ ca • MM ‘rt
X u
’3o £
o
X ca
O rt
-rt >
X
-rt
O a
u
h.
X (M
Pt ‘rt ca ca ta o
x u
X >
4»
N ώ o
3
CX
X Ό 3 rt >N rt rt >
ω >b w
rt '>
O tu <U
O ε
X
Moco
O £
u o
X
M—»
O +-» cu i
o
-X >o >0 ε
o •
X >fU
X
O
I........
¢3 ε
<u ex tu
N oř
Ί>
N tu ε
X
O rt” >
<u rt '>
O
CX ε
o .ε §
Al ε
o • rH §
Al <U rt ,0 cx ε
o .3
Ϊ3
Al cú s
• rH s
1-H
O
Ή,
2Γ rt ca •wrt ca
4» »0 o
(Z) “r— .ď.
rt >>
rt «Γ >
p >£3 rt • rH > o
-w—r—·· -L- * .
1.0 13· · * * ’>
X) (D ε
o •
I
Al 'řo >O ><U
X
O r·^
Λ i
.X ě
o ε
o • rH §
Al ε
o • rH
I
Al >8
Xl u
• *
' 0 X • J* i
0 3 Vi a
<0 řo
‘S υ o 0 ε o
£ >» ε
o .3 i
Al &.
Λ
Ή o
» rH
Ή rt
Ό *rt
X
Al >8 >
»3 ffi
O w
o
Λ4
O 'Sb
S o
ε o
3=5 cú o
OO co
00” oo.
cti o
• &b o
r-H o
X!
Al £
31
H—» ε
• rH =3 ·+—>
• rH υ
CU
0?
w o
u
O ε
Al
CO 'Sb o
oi >tu rt '<U >N rt rt
CO
-o
Al 'Sb 'Sb cí 'Sb ε
o o
Ol co ^<υ
Al
CM ε
o
Ol σ?
oo
IZJ
O cd tu o
rt-
O
Cd
3” rt-
Ol e>
o θ'
Cd 3 tu
Cd
Lh <u o
š o
g o
ca ’C o00 t-i tu o
O•rt· rt· o-” rtf <U
Pd li (U o
o
Ol
Or« ·· ♦ • · · » · · « · φ 9 * · β · · <
oo
Γ*Ί
Ο c3 &
G >υ ><υ
X) £
Ί3 ε
<υ
G
G
G .q ο 'S > ο ε
ο fi • Rd
I « .a
R··!
Λ ε
ο β
G >υ ><υ
G £
<υ β
4—» <υ <υ <Ε>
>>
αί
4—I ω
Λ
Q £
Ο _β ε
ο
Ί
W £
ε ·§ •3 •s
0) <υ g
I rX
Ο ’Ή
R—1
Ο β
Ο 44 >, ε
Ο -ε
ΟΊ X Μ G ο *5 2 §- Μ *>rH Q *RH • RH K(U <υ CA 1 Έ CA Ρη I <υ Οη 1) ‘1 >Ν ο
1 β ο F“X <υ ε • rH >ι < -β ζ CO Ο ο <υ β
ε WC cc ό >> ε β 44 Ó >G <3 >Ν Ο Ο
Ό ’8 Ό 2 1 Β4
σ3 44 rs • rM > CA
44 > 'β Ό 'β Ό ί Μ—> β ’μ .ε ’χ ο 4-* *σ3 Ό Ο Gh <υ 'θ’ >Ν .ε' ’S
>ϊ
Ό 'Rd
Ο —
β ε
ο .ε 'υ μ£ij •c β
>
ο β
β —
Ο
Ι-ι δ
1
ό> 73 'Λ G ϋ
44 β
ε ο
ο 03
X
β 44
β 'δϊ, β
β >>
ι/Ί G 73
r~4 ->ϊ 4~»
§
Ο
1 Ο r—i >>
Ο X
G <υ 8
3 ο s *X3
Q r—η χ> 73 * >> 43 « rH
<Ν a Ό
<Ν OS
τ“·4
β a o 1
’ο S—✓ ε S
Ό rH 73 Q
β • RH CC Μ
¢3
1Λ ε
ο « Rd
Ο hJ <υ • Rd &
ε s
<β ·δ <+3 J3 ε á
-β>
_ο
W >
β .β δ
Ή
I ω
• ι~>1
Ο β
Ό »r·ί νι
Ο &
Ο δ
C?
ο ε
β +->
SR·* β
Ό » Rd
Ο
CZ) οο
ΊΤ \ο
ΙΟ
Ο <υ
4—» ο
4-d
CX
Ο (Ν σι ο
ο ο
ΟΊ
Ο
Ο β
ο σ3 <2
Γ
1Λ ί
η (Ν
Ο i
R-d &
<υ
G *β
Ο 'δη _ο
I g
β ·Α
G Ο
44 Γ-
S
τ3 G U Ν
Μ
ί β <2 β • RH
ιτ> • RH G
ο G
<3
m §
33 • R1 4-»
Γ4 β
σ\ σι ο
ο &
ν>
C+
W
Ο ο
-*->
ο
CO c-í
X ο
• Rd τ—I ι a
VI <α οο £13 ο
-S 'β β
β (U β
£13 .2 '3 &,
Ο ο
Ο
Ο g
4-d
CA «ί σ3
Ο •
S ο,
.N >> >> 1
1·^ X
o 1 O
Ό CN 4·/ 1
fi r—ί O sp r«4 Ch 1 .ε 00 fi rG 1 , oo 21 1 r~^ 43 4—> O
m ϊ
£
Γ&.
Το
Β • rd ο
<Ν
Ο ’Ο
I a
?“Η a~ οο ο
Ό
C • Rd
Ό
I co (Ν >>
4-* <0
ΊΤ U X Ο ΙΓ> .&
α>
• Rd
I κ
ο <υ β
*β • Rd _ο g
β
S •Μ ε
'ob m
θ' γο θ'
OS σ>
ο
Η m «
CO cí.
X ο
• ΓΗ
Ό
I ,—*
I a
σ\
4 · 4 · « · «4 4 4 4 • •»4 444 4 · ·
4 4 44«· 4 4 · «
S *ώ •tí W ο 0>
σ3 j-» ο
Ν <5 *rH
JS c
ω
Λ ω
S
3,
Ο
-Ο ω
• rR β
<υ
4-J
CZ) σ3 σ3 <ϋ
S
I ε
I S 73 3 τ—1 ε
'3 3 •c ,ο ο
• R^ N 1 1 1
» R-l K*'» T3
o 3 R* 1 <N r£ Id I Xi o 1
W »—1 00 3 f“1
Γ~Ί o< 1 3 I X3
fí » rR d 4—» <D
co
Ϊ k
3?
To o
• rR
O
3?
<Ň i
ffi
Tt ffi
O
I >.
ω ε
ro.
cn δ
3, i, ir> 3
CZ!
•c
O o
i
Ο ε
□
4-»
Έ • rH ο
Μ >
ω >1-, ε
ο .3 §
Μ ο
• R4
S
Ή, ο
ο
ΙΓ)
Tt
Λ £
U.
Ο ε
a d
3, rX
31 o '-S 22
52 > 3 3
2 C> o >o o >> jg • RR ε <u
3 ε 3 i
o « r4 1 s O ď
Έ. _3 w >
Ο <Ν ί
ε <υ
3,
W
Ο
G cJ
i
O l>
vo co
Ϊ £»
3,
O • rR
Q <N tu ffi τ — § Tt .ε
CZ!
co <ο
I κ
ο ο
tí σ\ σ\ σ\ ο
σ\ σ\
Ο rο ι
ffl
Q ο
ε ο
ο <υ υ
υ • R-4
CZ)
'3
Ο '5ο ο
♦““Μ
Ο ε
ω ε
>ϋ
C <υ °3
4-*
JU ‘ο
3.
τ® ο'
Ο\
ΓΊ
'3 vy °3
> o cl 3 3
g CJ 3 <3
S ηρ
o o 4-»
4-* > K>» RR-»
Ί3) ><D <η <υ ι I (Λ ^σ3 tí
‘Ctf tí R—Η ><U Λ
y X) >
ε o O
£ <—< ίΛ 7Š
o 3.
ε Cl< O
<Τ>
<Ν <υ β
<υ
3Ο .2 ’ο
3, οο ι
Tt <Ν
3 VY co
ctf m σ\
o σ\
Q 'Sr-Z
o 3i
cza CZ3 <3\ u <D
< o Q C
Ο
g +» • F«H
Ί i
O r~ vo co
3.
i ffi
Cri
O
LS o
?
cn .ε
N
O • rR
T3 »
ffi
CN ffi
Tt
CY
S>\ x
o ^*1 rC
4-R
O
o τί» f—4 s
ca, o
<u
G cu o
<D
G s
o
G
X® ©^ oo CN ><υ C 1 O +-4 “rH & +-> 1 g G z—S S® ©^ 1 O 4=3 O ©N <u 03 CU <u
Cu <L> o WO Vi
9—t 3 -*-» Vi Ό 4) o WO z-> xp CN
G Vi JR 44 <D S cS VÍ • F“4 <a 44
P '•RH >co Ό <D CN • rX o
<D • rH g cu o 1 o >VÍ > O »r4 >o *G 44 _o 73 44 § CO s—z s o & O ^c3 44 G <I> CU
& & -« >c rt <D O g
o cu G X CU N cu G G
i +-*
O x© ©^
CN \= oo o
G
O
Tt w
<D
ΓΟΟ i
co <o
Wo
CO*'
WO
G\ o\
OS <Z3 o
ř4 in
5—<
<u
Q §
u co
CN
NO
CO §
O o
o m
ot <
c NO
cO o CO
,—χ X
O o WO
o o Gs
o Vi VÍ < GS
CN O
a>
Q
WO z— o>
o, o>
O
Ph
o g Os
4> co O WO
Pá co Pí NO CN
Vi O Vi
<3 O Ab Prc <3 O «!
^t
Tt* co co <
ffl
O
IZ>
lr>
Ό
Ό ó
co
Z zó
O s
O r
υ
W o
CN cO
G
C?
O
O ob §
• o
o oo so t
G
O
N
G
Lg u
i ®
co i
Q
I
CN
CO
CN
O
C, £
•O φ
• φ
• ♦·
ΦΦ · Φ
Φ · ·
ΓΟ
Τ}·· φ · · · Φ· ·
ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ ΦΦΦ· » ΦΦΦ
neoplazie neoplazie karcinom solidní tumory neoplazie leukemie, myeloidní leukemie, neoplazie, nemalobuněčný kar- cinom plic, karcinom pankreatu neoplazie U Φ neoplazie • j neoplazie • Φ Φ • karcinom mozku, prsu, kare?-. nom, karcinom střeva, plic, me-· • lanom, karcinom ovarií, sarkom,’ karcinom kůže neoplazie
Proč Am Assoc Can- cer Res (1997) 38, 88, 17 US 05767142 WO 96/36612 Acs Meeting (1994) Médi 74 EP 402232 WO 96/21666 EP 737686 EP 159708 WO 93/11145 EP 5696131 US 5696131 WO 99/09996
CZ-105 CZ-107 JSKIV SKF-107874 intoplicin CKD-602 exetacan me- zylát extacen IST-622 NB-506 pyrazolakridin Parke-Davis XR-5000 DB-67
hydroxycamptotecin
• ·
···
neoplazie neoplazie neoplazie neoplazie
WO 97/46563 WO 96/12727 WO 98/17650 WO 99/11646
DRF-1042 F-11782 XR-5944 BANKA-80915
• fc fcfcfcfc • · ··· ·
111 • ···· • · · • · ··· • · · · • · 1
999
Další zajímavé látky inhibující DNA topoizomerázu I, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu zahrnují sloučeniny popsané v patentech uvedených v tabulce 4 níže. Terapeutické sloučeniny z tabulky č.4 mohou být použity také ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu v množství forem, které zahrnují kyselou formu, formu soli, racemáty, enantiomery, zwitteriony a tautomery. Jednotlivé reference v tabulce 4 jsou zde každá zahrnuta jako reference.
Tabulka č.4: Další inhibitory DNA topoizomerázy I
Společnost Reference Onkologická indikace
Abbott Laboratories WO 97/15676 neoplazie
Arch Development Corp WO 96/01127 neoplazie
Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. EP 388956 neoplazie
Bayer AG WO 98/14459 neoplazie
Bayer AG WO 98/14468 neoplazie, karcinom plic
Bayer AG WO 98/15573 neoplazie
Bayer AG WO 98/51703 neoplazie
BioNumerik Pharmaceuticals lne. US 5597829 neoplazie
BioNumerik Pharmaceuticals lne. WO 95/17187 neoplazie
BioNumerik Pharmaceuticals lne. WO 95/29677 neoplazie
BioNumerik Pharmaceuticals lne. WO 98/04557 leukemie, karcinom prsu, střeva, melanom, karcinom plic, non-Hodgkinův lymfom, karcinom ovarií
BioNumerik Pharmaceuticals lne. WO 98/35940 neoplazie, leukemie
BioNumerik Pharmaceuticals lne. WO 95/28404 neoplazie
Bristol-Myers Co. BE-900735 karcinom
Bristol-Myers Squibb Co. WO 98/07433 neoplazie
Chong Kun Dang Corp. WO 96/21666 neoplazie
Chong Kun Dang Corp. WO 99/02530 karcinom
Daiichi Seiyaku Co Ltd. JP-9020778 karcinom
Dana-Farber Cancer Institute lne. WO 97/07797 onemocnění prostaty, karcinom ovarií, prsu
• ·
Μ ♦· · · • · · · · • · · · ··· • · · · · · • · · · · • ·« ·· ··* ····
Dr Reddys Research Foundation WO 97/46562 leukemie, HIV infekce
FermaLogic lne. US 5554519 karcinom střeva
George Washington University WO 99/65493 průjmy, karcinom prsu, ovarií, střeva, melanom, karcinom plic, thyroidální karcinom, lymfom, leukemie
Dr Reddys Research Foundation WO 97/46564 leukemie, neoplazie
Glaxo lne. EP 540099 neoplazie
Glaxo lne. GB-2280674 karcinom, neoplazie
Glaxo lne. WO 94/25466 neoplazie
WO 96/11005 neoplazie
Istituto Nazionale studio e cura dei tumori WO 97/31003 neoplazie
Johns Hopkins Univerzity WO 97/31003 neoplazie
Kaken Pharmaceutical Co. Ltd. JP-11246469 neoplazie
Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd WO 96/41806 neoplazie
Matrix Pharmaceutical lne. WO 98/36776 neoplazie
Ohio State Univerzity US 5552156 neoplazie
Pharmacia & Upjohn SpA WO 95/22549 neoplazie
Pharmacia & Upjohn SpA WO 95/32207 leukemie, krcinom střeva
Pharmacia & Upjohn SpA WO 97/25332 neoplazie
Pharmacia & Upjohn SpA WO 98/35969 karcinom, leukemie
Pharmacia & Upjohn SpA WO 99/17804 neoplazie
Pharmacia & Upjohn SpA WO 95/04736 neoplazie, leukemie
Pharmacia & Upjohn SpA WO 99/05103 neoplazie
Pharmacia & Upjohn SpA WO 99/17805 neoplazie
Pharmacia lne. WO 96/11669 neoplazie, leukemie
Research triangle Institute WO 96/02546 neoplazie
Research triangle Institute WO 91/04260 neoplazie
Research triangle Institute WO 91/05556 karcinom kolorekta, střeva, leukemie
Research triangle Institute WO 96/09049 plazmódiové infekce
·· · ·· · · • · · • ····
Research triangle Institute WO 97/19085 neoplazie, leukemie, karcinom střeva
Rockefeller Univerzity WO 97/44492 neoplazie
Rutgers Univerzity US 5767142 neoplazie, Burkittův lymfom, myeloproliferativní onemocnění, karcinom prsu
Rutgers Univerzity WO 98/31673 neoplazie, fungální infekce
Rutgers Univerzity WO 99/31067 maligní neoplastická onemocnění, solidní tumory, leukemie
Rutgers Univerzity WO 99/41241 maligní neoplastická onemocnění, solidní tumory, leukemie, lymfomy, fungální infekce
Rutgers Univerzity WO 98/12181 leukemie, melanom, karcinom
Rutgers Univerzity WO 99/33824 solidní tumory, sarkom, melanom, lymfom
Sankyo Co Ltd. JP-7316091 neoplazie
SmithKline Beecham Corp. EP 835938 stafylokokové infekce
SmithKline Beecham Corp. US 5633016 solidní tumory
SmithKline Beecham Corp. US 5674872 tumory ovarií
SmithKline Beecham Corp. WO 92/14469 neoplazie, tumor ovarií
SmithKline Beecham Corp. WO 95/03803 virové infekce
SmithKline Beecham Corp. WO 96/38146 neoplazie
SmithKline Beecham Corp. WO 96/38449 neoplazie
SmithKline Beecham Corp. WO 92/05785 neoplazie
SmithKline Beecham Corp. WO 92/14471 neoplazie
SmithKline Beecham Corp. WO 92/14470 onemocnění jícnu, neoplazie
SmithKline Beecham plc WO 92/07856 virová onemocnění
Societe de Conseils de recherches et d‘Applications scientifique WO 99/28305 karcinom střeva, plic, leukemie, virové infekce, parasitic- ké infekce
·« ··*· • * · • · ··· • · · ·
Societe de Conseils de recherches et d‘Applications scientifique WO 99/33829 karcinom střeva, plic, leukemie, Leishmaniosa, Plasmo- diáloní infekce, trypanosomi- áza
Stehlin Foundation For Cancer Research WO 97/28165 neoplazie, karcinom, karcinom prsu
Takeda Chemical Industries Ltd. EP 556585 neoplazie
Tanabe Seyaku Co Ltd. JP-11071280 neoplazie, karcinom plic
Univerzity of Califomia US 5698674 neoplazie, virové infekce
Univerzity of Michigan WO 96/34003 karcinom prsu, plic, prostaty
Univerzity of Pittsburgh WO 99/01456 maligní neoplastická onemocnění
Wisconsin Alumni Research Foundation WO 96/33988 karcinom prostaty, střev, pliv, melanom, karcinom prsu, HIV infekce
Wisconsin Alumni Research Foundation WO 97/31936 neoplazie
Xenova Ltd. WO 98/17649 neoplazie
Yale Univerzity WO 98/40104 karcinom
Jiné zajímavé látky inhibující DNA topoizomerázu I, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu jsou uvedené v tabulce 5, uvedené níže. Terapeutické sloučeniny z tabulky č.5 mohou být použity také ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu v množství forem, které zahrnují kyselou formu, formu soli, racemáty, enantiomery, zwitteriony a tautomery.
Tabulka č.5: Další inhibitory DNAtopoizomerázy I
Název sloučeniny Společnost
BAY-3 8-3441 Bayer AG
BNP-1350 BioNumerik
GG-211 Tigen
J-107088 Merck & Co
• · · « 99 ·· ···· ·· · · * · · ·· · · · · · ♦ · · · · ·« ··· · ··· · ·· · · • · · · ♦ · · · · ··· ·· ·· ··· ·· *
Kareniticin BioNumerik Pharmaceuticals lne
L9NC MD Anderson Cancer Center
Lurtotecan Gilead Gilead Sciences
MAG-CPT Pharmacia
PEG-camptothecin, Enzon Enzon
SN-22995 Univerzity of Auckland
TRK-710 Toray Industries lne
NX-211 Glaxo Wellcome plc
Pyrazolakridin, Wayne State nekomerční zdroje
TAS-103 Taiho
XR-5000 Xenova
9-aminocamptothecin IDEC; Research Triangle Institute
Rubitecan SuperGen; Stehlin Foundation For Cancer Research
Deriváty 10-hydroxycamptothecinu, Chiba Chiba Univerzity
AG-555 Hebrew Univerzity of Jerusalem
Bezvodý systém dodávání, Matrix Matrix Pharmaceutical lne
Ascidemin INSERM
BM-2419-1 Kaken Pharmaceutical Co Ltd.
Analoga camptothecinu, RTI/BMS Research Triangle Institute
Camptothecin-TCS, Inex Inex Pharmaceuticals Corp.
CT-17 Univerzity of Kentucky
DMNQ deriváty, Chungnam Univerzity Chungnam Univerzity
DRF-1644 Dr Reddys Research Foundation
Duální antikancerotika vůči topoizomeráze I/II, Univerzity of Auckland Univerzity of Auckland
HAR-7 Harrier lne.
J-109404 Banyu Pharmaceutical Co Ltd.
Julibrosides Taisho Pharmaceutical Co Ltd.
MPI-5019 Matrix Pharmaceutical lne
NSC-314622 National Cancer Institute
NU/ICRF-505 Imperiál Cancer Research Technology Ltd.
NU-UB-150 Napier Iniverzity of Edinburgh
·· ···· φ · • ··· • Φ * « 9 9 • · Φ ·
9 9 ·»·<
9 9
9 ·
Inhibitory topoizomerázy I, Glaxo Glaxo Wellcome plc
Inhibitory topoizomerázy I, MediChem/Mayo MediChem. Research lne
Inhibitory topoizomerázy I, Purdue Univer- zity/NCI Purdue Univerzity
Inhibitory topoizomerázy I, SMT Morphochem lne
Inhibitory topoizomerázy I,Daiichi Daiichi Seiyaku Co Ltd.
UCE-1022 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd.
Camptothecin, Aphios Aphios
F-12167 Pierre Fabre
ST-1481 Sigma-Tau
inhibitory topoizomeráz, BTG BTG
XR-11576 Xenova
gemifloxacin mezylát LG Chemical
BN-80245 Institut Henri Beaufour
·· ···· ·β * ···· · · ♦ ··· • · · · · ··· · · · · ·· · · · · · 4 · · ···* ··· · * · · · · ··· ·· ·· e·· ·· ·
Zajímavé látky specificky inhibující DNA topoizomerázu I, které nohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu zahrnují irinotekan; irinotekan hydrochlorid; kamptothecin; 9-aminocamptothecin; 9-nitrocamptothecin; 9-chlor-10hydroxycamptothecin; topotekan, topotekan hydrochlorid; lurtotekan; lurtotekan dihydrochlorid; lurtotekan (lipozomální); homosilatekany; 6,8-dibrom-2-methyl-3-[2-(Dxylopyranozylamino)fenyl]-4(3H)-chinazolin; 2-kyano-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-N-(fenylmethyl)(2E)-2-propenamid; 2-kyano-3 -(3,4-dihydroxyfenyl)-N-(3 -hydroxyfenylpropyl)-(E)-2propenamid; 5H-indolo[2,3-a]pyrolo[3,4-c(karbazol-5,7(6H)-dion, 12-beta-D-glukopyranozyl12,13-dihydro-2,10-dihydroxy-6-[[2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethyl]amino]-; 4akridinkarboxamid, N-[2-(dimethylamino)ethyl]-, dihydrochlorid; a 4-akridinkarboxamid, N-[2(dimethylamino)ethyl]-.
V metodách, kombinacích a kompozicích podle vynálezu jsou zahrnuty izomemí formy a tautomery popsaných sloučenin společně s jejich farmaceuticky přijatelnými solemi. Farmaceuticky přijatelné soli mohou být například připraveny z následujících kyselin: kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glukolová, glukonová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, glukuronová, maleinová, fumarová, pyrohroznová, asparagová, glutamová, benzoová, antranilová, metansulfonová, stearová, salicylová, p-hydroxybenzoová, fenyloctová, mandlová, embonová, metansulfonová, etansulfonová, benzensulfonová, pantotenová, toluensulfonová, 2hydroxyetansulfonová, sulfanilová, cyklohexylamínosulfonová, algenová, β-hydroxymáselná, galaktarová a galakturonová kyselina.
Ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu jsou zahrnuty také proformy popsaných sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Termín „proforma“ označuje sloučeniny, které jsou prekurzory léků, po jejich podání subjektu a následné absorpci jsou přeměněny na in vivo aktivní formu pomocí procesů, jako jsou například metabolické procesy. Další produkty konverzních procesů jsou tělem jednoduše odbourány. Výhodnější proformy dávají vzniknout v konverzních procesech produktům, které jsou obecně považovány za bezpečné. Nevyčerpávající příklady „proforem“, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu, zahrnují paracoxib (propanamid, N-[[4-(5-methyl-3-fenyl-4izoxazolyl)fenyl]sulfonyl]-) a MAG-camptotecin.
V jednom provedení, způsoby, kombinace a kompozice podle vynálezu mohou být použity pro léčbu nebo prevenci neoplastických onemocnění vybraných ze skupiny onemocnění zahrnujících akrální lentiginózní melanom, aktinickou keratózu, adenokarcinom, cystadenokarcinom, adenom, adenosarkom, adenosquamózní karcinom, astrocytom, karcinom Bartholiniho žlázy, basaliom, bronchokarcinom, kapilární hemangiosarkom, karcinoid, karcinom, karcinosarkom, e · ···· · · · · · · • t 9 · ···· 9 9 9 9 ·»««·· 9 9 9 9 9999
J4- 9 9 9 9 9 · · 9 O
99 0 9 9 9 99 9 9 9 i kavemózní hemangiosarkom, cholangiokarcinom, chondrosarkom, papilom choriodálního plexu, karcinom choriodálního plexu, karcinom ze světlých buněk, cystadenom, endodermální sinus tumor, endometriální hyperplazie, endometriální stromální sarkom, endometríální adenokarcinom, ependymom, epitheliom, Ewingův sarkom, fíbrolamelámí fokálně-nodulámí hyperplazii, gastrinom, tumor zárodečných buněk, glioblastom, glucagonom, hemangioblastom, hemangioendotheliom, hemangiom, hepatom, hepatickou adenomatózu, hepatocelulámí karcinom, insulinom, intraepitheliální neoplazii, interepiteliální spinocelulámí neoplazii, invazivní spinocelulámí karcinom, velkobuněčný karcinom, leiomyosarkom, lentigo maligna (melanoma), maligní melanom, mezoteliom, medulloblastom, medulloepitheliom, melanom, meningealní, mesothelialní, metastatický karcinom, mukoepidermoidní karcinom, neuroblastom, neuroepiteliální adenokarcinom, nodulámí melanom, ovískový karcinom, oligodendrogliom, osteosarkom, karcinom buněk pankreatu, papilámí, serózní adenokarcinom, pinealocytom - nádor šišinky, plasmacytom, pseudosarkom, plicní blastom, renální karcinom, retinoblastom, rhabdomyosarkom, sarkom, serózní karcinom, malobuněčný karcinom, karcinom měkkých tkání, tumor secemující somatostatin, spinocelulámí karcinom, submezoteliální povrchově se šířící melanom, nediferenciovaný karcinom, uvealní melanom, verukózní karcinom, vipom, diferencovaný karcinom, a Wilmsův tumor.
V dalším provedení způsobů, kombinací a kompozic podle vynálezu mohou být použity pro léčbu a prevenci neoplastických onemocnění, kde neoplastické onemocnění je zjištěno v tkáních savců. Tkáně, ve kterých může být neoplastické onemocnění lokalizováno, zahrnují plíce, prsa, kůže, žaludek, střevo, jícen, močový měchýř, hlavu, krk, mozek, cervix nebo vaječníky savců.
Spojení „účinné vůči neoplastickému onemocnění“ je zamýšleno pro označení množství každé látky, která dosáhne zlepšení v závažnosti neoplastického onemocnění a frekvenci případů neoplastických onemocnění ve srovnání s léčbou každou látkou jednotlivě, zatímco jsou omezeny nepříznivé vedlejší účinky obvykle spojené s alternativními terapiemi.
Spojení „účinek vůči neoplastickému onemocnění“ nebo „vůči neoplastickému onemocnění účinné mmnožství“ je zamýšleno jako označení množství látky selektivně inhibující COX-2 a látky inhibující DNA topoizomerázu I nezbytné pro léčbu nebo prevenci neoplastického onemocnění nebo jeho ústup na určitý stupeň nebo úlevu od jednoho nebo více symptomů neoplastického onemocnění, což zahrnuje, ale ne pouze: 1) snížení počtu rakovinných buněk; 2) zmenšení velikosti nádoru; 3) inhibici (tzn. zpomalení na určitý stupeň, výhodně zastavení) infiltrace rakovinných buněk do periferií orgánů; 5) inhibice růstu tumoru na určitý stupeň; 6) úlevu od • · · · fcfcfc fc fcfcfc fc fcfcfc · fcfc · «fcfcfcfc •·· ····· «fc 2 nebo redukci jednoho nebo více symptomů spojených s onemocněním; a/nebo 7) ústup nebo redukci vedlejších účinků spojených s podávání látek s protinádorovým účinkem.
Spojení „ kombinovaná terapie“ ( nebo „ko-terapie“) zahrnuje podávání látek selektivně inhibujících COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I jako součást specifického režimu léčby za účelem zajištění prospěšného účinku při spolupůsobení těchto terapeutických látek. Prospěšný účinek kombinování zahrnuje, ale ne pouze, farmakokinetické a farmakodynamické spolupůsobení vyplývající z kombinování terapeutických látek. Podávání těchto terapeutických látek v kombinaci je obvykle zajištěno po definovaný časový úsek (obvykle minuty, hodiny, dny nebo týdny v závislosti na zvolené kombinaci). „Kombinovaná terapie“ není myšlena, že by zahrnovala podávání dvou nebo více těchto terapeutických látek jako součást oddělených monoterapeutických režimů, které nahodile a libovolně vedou ke kombinování vynálezu. „Kombinovaná terapie“ je zamýšlena tak, že se vztahuje k podávání těchto terapeutických látek následně, to znamená, že každá terapeutická látka je podávána v různou dobu, stejně jako podávání těchto terapeutických látek nebo nejméně dvou terapeutických látek v podstatě simultánně. Simultánního podávání může být docíleno například podáváním subjektu samostatných kapslí s fixním poměrem každé terapeutické látky nebo podáváním více samostatných kapslí každé pro jednu terapeutickou látku. Následné nebo simultánní podávání každé terapeutické látky může být zajištěno jakýmkoliv vhodným způsobem zahrnujícím, ale ne pouze, orální podávání, intravenózní podávání, intramuskulární podávání a přímou absorbci přes mukózní membránu tkání. Terapeutické látky mohou být podávány stejnými nebo různými způsoby. Například, první terapeutická látka zvolené kombinace může být podávána intravenózní injekcí, zatímco další terapeutická látka zvolená kombinace může být podávána orálně. Nebo například všechny terapeutické látky mohou být podávány orálně nebo všechny terapeutické látky mohou být podávány intravenózní injekcí. Sekvence pořadí, ve kterém jsou terapeutické látky podávány není přísně rozhodující. „Kombinovaná terapie“ také zahrnuje podávání terapeutických látek, jak je pospáno výše, v další kombinaci s dalšími biologicky aktivními složkami (jako jsou, ale neomezují se na, látky s antineoplastickým účinkem) a terapiemi bez léků (jako jsou například, ale neomezují se na, chirurgický zákrok nebo radiační terapie). V případě, že kombinovaná terapie dále zahrnuje radiační terapii, tak radiační terapie může být prováděna v jakoukoliv vhodnou dobu tak dlouho, dokud je dosahováno příznivého účinku kombinováním kombinace terapeutických látek a radiační terapie. Například ve vhodných případech, je příznivého účinku dosaženo i tehdy, pokud je radiační terapie časově oddělena od podávání terapeutických látek, třeba o dny nebo dokonce o týdny.
• 0 0 * · ··· • 0 0 · 0 0 0
0· 0 0 0000
0 0 0 0 0 «00 00 0· 000 r β 0 « 0
0 0 0
0 00000 „Terapeutická sloučenina“ znamená, že sloučeninu je možno použít při prevenci nebo léčbě neoplastických onemocnění.
Termín „farmaceuticky přijatelný“ je použit jako adjectivum, které označuje, že rozvitý podmět je vhodný pro použití ve farmaceutickém přípravku.
Farmaceuticky přijatelné kationty zahrnují ionty kovů a organické ionty. Výhodnější ionty kovů zahrnují, ale ne pouze, vhodné soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin a další fyziologicky přijatelné ionty kovů. Příklady iontů zahrnují hliník, vápník, lithium,hořčík, draslík, sodík a zinek v jejich obvyklých valenčních stavech. Výhodné organické ionty zahrnují protonované terciární aminy a kvartemí amoniové kationty včetně, ale nejen, trimethylaminu, diethylaminu, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, dietanolaminu, ethylendiaminu, megluminu (N-methylglukamin) a prokainu. Příklady farmaceuticky přijatelných kyselin zahrnují bez omezení na uvedené příklady kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, sírovou, metansulfonovou, octovou, mravenčí, vinnou, maleinovou, jablečnou, citrónovou, izocitrónovou, jantarovou, mléčnou, glukonovou, glukuronovou, pyrohroznovou, oxaloctovou, fumarovou, propionovou, asparagovou, glutamovou kyselinu, kyselinu benzoovou a další.
Termín „inhibice“ ve spojení s neoplazií, růstem tumoru nebo růstu tumorových buněk může být vyhodnocen mezi jinými pomocí opožděného vzniku primárních nebo sekundárních tumorů, zpomaleného vývoje primárních nebo sekundárních tumorů, sníženého výskytu primárních nebo sekundárních tumorů, zpomalení nebo snížení obtížnosti sekundárních účinků onemocnění, zastavení růstu tumoru a regrese tumorů. Ve své krajnosti je zde termín kompletní inhibice uveden jako prevence nebo chemoprevence.
Termín „prevence“ ve vztahu kneoplazii, růstu tumoru nebo růstu tumorových buněk znamená, že v případě, že u subjektu se nevyskytuje žádný tumor, nedojde k výskytu žádného tumoru nebo růstu tumorových buněk, a v případě, že u subjektu byl prokázán tumor, nedojde k růstu dalšího tumoru nebo růstu tumorových buněk.
Termín „chemoprevence“ je vztažený k užívání látek pro zastavení nebo odvrácení chronického procesu rakovinového onemocnění v jeho brzkých stádiích před tím, než dosáhne své terminální invazivní nebo metastatické fáze.
Termín „klinický tumor“ zahrnuje neoplazie, které jsou identifikovatelné pomocí klinických vyšetření nebo diagnostických procedur zahrnujících, ale neomezujících se na, palpaci, biopsii, index proliferujících buněk, endoskopii, mamografii, digitální mamografii, ultrasonografii, počítačovou tomografii (CT), zobrazení magnetickou rezonancí (MRI), pozitronovou emisní tomografii (PET), radiografii, radionukleotidové vyhodnocení, CT- nebo MRI-doprovázenou • · • · · A · · · * · · • · « · · · · ♦ e · · · ςί ·····* ········
JJ 9 9 9 9 9 9 9 9 · • ·« ·. .««.· ·· <» přibližněstenční cytologii, zobrazovací metodou doprovázenou jehlovou biopsii a další. Tyto diagnostické techniky jsou velice dobře známé odborníkům v dané oblasti a jsou popsány v práci Cancer Medicine 4th Edition,Volume One.J.F. Holland, R.C. Bašt, D.L. Morton, E.Frei ΠΙ, D.W.Kufe and R.R. Weichselbaum (Editors). Williams & Wilkins, Baltimore (1997).
Termín „angiogeneze“ se týká procesů, ve kterých tumorové buňky iniciují abnormální růst krevních cév a zajišťují si tak vlastní přísun krve. O angiogenezi se předpokládá, že je to mechanismus, kterým tumory získávají požadované živiny pro růst a metastazování do dalších oblastí těla. Antiangiogenní látky zasahují do těchto procesů a rozrušují řídící vliv tumoru. Angiogeneze je atraktivní terapeutický cíl při léčbě neoplastických onemocnění, protože to je proces o několika krocích, které probíhají ve specifickém pořadí, a tak poskytuje několik možných cílů pro působení léku. Příklady látek, které zasahují do několika z těchto kroků, zahrnují sloučeniny jako jsou inhibitory matrixmetaloproteináz (MMPI), ty zabraňují působení enzymů čistících a vytvářejících cestu pro nově vznikající krevní cévy, které je následují; sloučeniny, jako jsou inhibitory ανβ3, ty zasahují do působení molekul, které jsou využívány buňkami krevních cév pro vznik spojení mezi tumorem a krevní cévou; látky jako jsou látky selektivně inhibující COX-2, ty působí preventivně proti růstu buněk, které tvoří nové krevní cévy; a sloučeniny založené na proteinu, které souběžně soutěží s několika z těchto cílů.
Vynález také poskytuje způsob snížení rizika prvního nebo následného výskytu neoplastického onemocnění zahrnující podávání preventivně účinného množství kombinace látky inhibující DNA topoiomerázu I a látky selektivně inhibující COX-2 pacientu, u kterého je riziko výskytu neoplastického onemocnění. U pacienta již může být v době podávání detekován výskyt maligního neoplastického onemocnění nebo může být v riziku jeho vzniku.
Pacienti, kteří podstupují uvedenou kombinovanou terapii podle vynálezu zahrnují pacienty, kteří jsou v riziku vzniku neoplastického onemocnění, nebo se u nich vyskytuje neoplastické onemocnění. Standardní rizikové faktory neoplastických onemocnění jsou známy průměrnému praktikujícímu lékaři v odpovídající oblasti lékařské vědy. Tyto známé rizikové faktory zahrnují, ale nemezují se na, genetické faktory a expozici karcinogenním látkám, jako jsou určité viry, chemikálie, tabákový kouř nebo radiace. Do skupiny lidí, u kterých se předpokládá riziko vzniku neoplastického onemocnění, jsou zahrnuti pacienti, u kterých je zjištěn jeden nebo více rizikových faktorů, o kterých je v oblasti známo, že jsou rizikem pro vznik neoplastických onemocnění, stejně jako lidé, u kterých je již zjištěn výskyt neoplastického onemocnění.
Studie naznačují, že prostaglandiny syntetizované cyklooxygenázami hrají kritickou roli při iniciaci a progresi rakoviny. Navíc, COX-2 je ve zvýšeném množství produkována v neoplastických lezích tlustého střeva, prsu, plic, prostaty, jícnu, pankreatu, střeva, cervixu, • · · · » · » · · » · · · · ovarií, močového měchýře a hlavy a krku. Produkty aktivity COX-2, to znamená prostaglandiny, stimulují proliferaci, zvyšují invazivitu maligních buněk a zvyšují produkci vaskulámího endoteliálního růstového faktoru, který rozvíjí angiogenezi. U některých in vitro modelů a některých živočišných modelů látky selektivně inhibující COX-2 inhibovaly růst tumoru a metastazování. Využití látek selektivně inhibujících COX-2 jako chemopreventivních, antiangiogenních a chemoterapeutických látek je popsáno v literatuře, například v práci Koki et al., Potential utility of COX-2 selective inhibitíng agents in chemoprevention and chemotherapy. Exp.Opin.Invest.Drugs (1999) 8(10)pp.1623-1638.
Navíc, u karcinomů jako takových, COX-2 je také exprimována při angiogenní vaskularizaci v rámci hyperplastických a neoplastických leží a v jejich sousedství, což naznačuje, že COX-2 hraje roli v angiogenezi. Jak u myší, tak u krys, látky selektivně inhibující COX-2 významně inhibovaly neovaskularizaci indukovanou bFGF.
Hladina COX-2 je zvýšena také u tumorů s amplifikovanými dalšími onkogeny nebo onkogeny se zvýšenou hladinou zahrnujícími, ale ne pouze c-myc, N-myc, L-myc, K-ras, H-ras, Nras. Z těchto důvodů se uvažuje o podávání látek selektivně inhibujících COX-2 a inhibitorů topoizomerázy I v kombinaci s látkou nebo látkami, které inhibují nebo potlačují onkogeny, pro prevenci nebo léčbu rakovinných onemocnění, u kterých je zvýšená hladina onkogenů,
Je zřejmá potřeba způsobu léčby nebo prevence rakoviny u pacientů se zvýšenou hladinou COX-2 a/nebo onkogenů.
Dávkování látky selektivně inhibující COX-2 a látky inhibující DNA topoizomerázu
Pro léčbu výše uvedených stavů jsou použitelné dávky zdroje látky inhibující COX-2 (to znamená látky selektivně inhibující COX-2 nebo pro formy látky selektivně inhibující COX-2) řádově přibližně 0,1 mg až přibližně 10 000 mg sloučeniny s antinangiogenní aktivitou, výhodně v rozmezí přibližně 1,0 mg až přibližně 1 000 mg. Množství aktivní složky, které může být kombinováno s dalšími látkami s protinádorovým účinkem za vzniku diskrétní dávkové formy, se může měnit v závislosti na subjektu, kterému je lék podáván, a na režimu podávání.
Celková denní dávka látky inhibující DNA topoizomerázu se může obecně pohybovat v rozmezí přibližně 0,001 až přibližně 10 000 mg/den v jedné nebo více dávkách.
Nicméně je zřejmé, že specifické hladiny dávek terapeutických látek nebo terapeutických přístupů podle vynálezu pro každého jednotlivého pacienta záleží na množství faktorů zahrnujících aktivitu použité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, zdravotní stav, pohlaví a dietu pacienta ·» · · · · · · * · · • · · · · ··· • · · · · ·· · · · · • · · · · * · · · ···* ··· ·· «· ··· ·» · v době podávání, rychlost exkrece, lékové kombinace a míru jednotlivých onemocnění, která jsou léčena, a formu podávání.
Léčebné dávky mohou být obecně upravovány pro optimalizaci bezpečnosti a úspěšnosti. Obvykle mohou poskytnout užitečné vodítko pro vhodnou dávku pro podávání pacientovi in vitro zjištěné vztahy dávka-účinnost. Studie na zvířecích modelech mohou být také obecně použity jako vodítko s ohledem na účinné dávky pro léčbu rakovinových onemocnění v souladu s vynálezem. Do postupů léčebných protokolů by mělo být zohledněno, že podávaná dávka bude záviset na několika faktorech, které zahrnují danou látku, která je podávána, způsob podávání, stav konkrétního pacienta atd. Obecně řečeno, je snaha podávat takové množství sloučeniny, které způsobí dosažení hladiny látky v séru odpovídající in vitro zjištěné účinné koncentraci. Takže pokud je u sloučeniny zjištěna aktivita například při koncentraci 10 μΜ, je snaha, aby bylo dosaženo in vivo koncentrace ΙΟμΜ. Stanovení těchto parametrů je odborníkovi vdané oblasti dobře známé.
Tato zohlednění stejně jako účinné formulace a procedury podávání jsou dobře známé odborníkům v dané oblasti a jsou popsané ve standardních učebnicích.
Dávky, formulace a způsoby podávání
Látky selektivně inhibující COX-2 a/nebo látky inhibující DNA topoizomerázu I mohou být formulovány buď jako samostatná farmaceutická kompozice nebo jako více nezávislých farmaceutických kompozic. Farmaceutické kompozice podle vynálezu zahrnují farmaceutické kompozice vhodné pro orální podávání, inhalační sprej, kompozice pro rektální podávání, topické, bukální (například sublinguální) nebo parenterální podávání (například subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intramedulámí a intradermální injekce nebo infuzní techniky), ačkoliv nejvhodnější způsob podávání v každém jednotlivém případě bude záviset na charakteru a stupni stavu, který je léčen, a na jednotlivých sloučeninách, které jsou používány. Ve většině případů je výhodný způsob podávání orální nebo parenterální.
Sloučeniny a kompozice podle vynálezu mohou být podávány orálně, inhalačním sprejem, rektálně, topicky, bukálně nebo parenterálně ve formulacích dávkových jednotek obsahujících běžné netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula, jak je požadováno. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv běžným způsobem dostupným pro použití současně s farmaceutiky, buď jako jednotlivé terapeutické sloučeniny nebo jako kombinace terapeutických sloučenin.
• · · 0 · 0 · · • 0 · · · · · * · · · • 0 0 0 · 0 0 0 ····* ···· · · · · • · ····· 0 * *
Kompozice podle vynálezu mohou být podávány při prevenci nebo léčbě neoplastických onemocnění nebo poruch jakýmkoliv způsobem, jehož důsledkem bude kontakt těchto sloučenin s místem působení v těle, například střevo, plazma nebo játra savce.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin jsou zvlášť výhodné pro medicínské aplikace z důvodu jejich větší rozpustnosti ve vodě ve srovnání se sloučeninami, ze kterých byly připraveny. Tyto soli musí samozřejmě obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Anionty použitelné ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu musí být také samozřejmě farmaceuticky přijatelné a jsou také vybrány z výše uvedeného výčtu farmaceuticky přijatelných aniontů.
Sloučeniny použitelné ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu mohou být přítomny s přijatelným nosičem ve formě farmaceutické kompozice. Nosič musí být samozřejmě přijatelný ve smyslu kompatibility s dalšími složkami kompozice a nesmí být pro příjemce škodlivý. Nosič může být pevná látka nebo tekutina nebo obojí a výhodně je formulován se sloučeninou jako kompozice obsahující jednu dávku, například jako tableta, která může obsahovat od 0,05 do 95% hmotn. aktivní látky. Mohou být přítomny také další farmakologicky aktivní složky, včetně dalších sloučenin podle vynálezu. Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být připraveny jakoukoliv z dobře známých technik farmacie v podstatě zahrnující přidávání komponent.
Množství sloučeniny v kombinaci, která je požadována pro dosažení požadovaného biologického účinku, bude samozřejmě záviset na množství faktorů jako je výběr specifické sloučeniny, použití, pro které je zamýšleno, způsob podávání a klinický stav příjemce.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být dodávány orálně buď ve formě pevné látky, polopevné látky nebo tekutiny. Dávkování pro orální podávání může být v souladu s režimy požadujícími jednodenní dávku nebo režimy s jednou dávkou každý druhý den nebo více oddělenými dávkami během dne. Pro orální podávání mohou být farmaceutické kompozice ve formě například tablet, kapslí, suspenzí nebo tekutin. Kapsle, tablety atd. mohou být připraveny běžnými způsoby v oblasti dobře známými. Farmaceutické kompozice jsou výhodně připravovány ve formě dávkových jednotek obsahujících specifické množství aktivní složky nebo složek. Příklady dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle a mohou obsahovat jednu nebo více terapeutických sloučenin v množství zde popsaném. Například v případě inhibitoru DNA topoizomerázy I může být dávka v množství od přibližně 0,001 mg do přibližně 5 000 mg nebo v jakémkoliv jiném množství v závislosti na specifickém inhibitoru, jak je v této oblasti známo. Pokud jsou kombinace podle vynálezu v tekuté nebo polo-pevné formě, mohou být například ve formě tekutiny, sirupu nebo obsažené v gelových kapslích (například gelová kapsle). V jednom provedení, • · ·· φ · · « * · · • · · φ · · · · • · · · · · · φ · φ · • φφφ φ φφφ φφφφφ • φ φφ · · · φ φ * kde látka inhibující DNA topoizomerázu I je použita v kombinaci podle vynálezu, může být látka inhibující DNA topoizomerázu I přítomna ve formě tekutiny, sirupu nebo může být obsažena v gelové kapsli. V dalším provedení, kde látka selektivně inhibující COX-2 je použita v kombinaci podle vynálezu, látka selektivně inhibující COX-2 může být přítomna ve formě tekutiny, sirupu nebo obsažena v gelové kapsli.
Orální podávání kombinací podle vynálezu může zahrnovat formulace dobře známé v oblasti, které umožňují prodloužené nebo podpořené doručování léku do gastrointestinálního traktu množstvím mechanismů. Tyto mechanismy zahrnují, ale ne pouze, pH senzitivní uvolňování z dávkové formy na základě změny pH v malém střevě, pomalou erozi tablety nebo kapsle, zadržení v žaludku na základě fyzikálních vlastností formulace, bioadhezi dávkové formy na mukózní vrstvu v intestinálním traktu nebo enzymatické uvolňování aktivního léku z dávkové formy. Pro některé z terapeutických sloučenin použitelných ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu je zamýšleným účinkem prodloužit časové období během kterého je aktivní molekula léku doručována na místo působení manipulací dávkové formy. V rozsahu vynálezu tedy jsou enterícké potahované formulace (enteric coated) a enterické potahované formulace s řízeným uvolňováním. Vhodné enterické potahové látky zahrnují acetát ftalát celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxymethylpropylcelulózy a aniontové polymery metakrylové kyseliny a methyl estery metakrylové kyseliny.
Farmaceutické kompozice vhodné pro orální podávání mohou existovat v diskrétních jednotkách, jako jsou kapsle, oplatky, pastilky nebo tablety, kde každá jednotka obsahuje definované množství nejméně jedné terapeutické sloučeniny použitelné ve vynálezu, jako prášek nebo granule, jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné tekutině nebo jako emulze olej-voda nebo voda-olej. Jak je naznačeno, tyto kompozice mohou být připraveny jakoukoliv vhodnou metodou používanou ve farmacii, která zahrnuje krok vnesení do kontaktu aktivní sloučeni nu(ny) a nosič (který může být tvořen jednou nebo více látkami). Obecně, kompozice jsou připraveny uniformním a dokonalým smícháním aktivní sloučeniny s tekutinou nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo obojím a poté, pokud je to nezbytné, tvarováním produktu. Například, tableta může být připravena stlačováním nebo lisováním prášku nebo granulí sloučeniny, případně s jednou nebo více přídavnými látkami. Lisované tablety mohou být připraveny stlačováním, pomocí vhodného stroje, sloučeniny ve volně tekoucí formě jako je prášek nebo granule případně smíchané s pojidlem, mazadlem, inertním rozpouštědlem a/nebo povrchově aktivní/dispergující látkou(ami). Lisované tablety mohou být připraveny lisováním ve vhodném stroji práškových sloučenin zvlhčených inertním tekutým rozpouštědlem.
• · · ·· 99·· ·· · ··· 9 9 9 9 9 · 9
9 · 9 9 9 99 9 9 9 9
9 « · · 999 · 999·
99 9 9 99 ···
Tekuté dávkové formy pro orální podávání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní rozpouštědla běžně používaná v oblasti jako je voda. Tyto kompozice mohou také obsahovat adjuvanty, jako jsou zvlhčující látky, emulzifikační a suspendující látky, látky zajišťující chuť a vůni a sladidla.
Farmaceutické kompozice vhodné pro bukální (sublinguální) podávání zahrnují zdravotní bonbóny obsahující sloučeninu podle vynálezu v ochucené bázi, obvykle sacharóze a arabské gumě nebo tragantu a pastilky obsahující sloučeninu v inertní bázi jako je želatina a glycerol nebo sacharóza a arabská guma.
Farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podávání vhodně zahrnují sterilní vodné přípravky sloučeniny podle vynálezu. Tyto přípravky jsou výhodně podávány intravenózně, ačkoliv podávání může být také zajištěno subkutánně, intramuskulárně nebo intradermálně injekcí nebo infuzí. Tyto přípravky mohou být výhodně připraveny smícháním sloučeniny s vodou a dalšími kroky zajišťujícími vznik sterilního a s krví izotonického roztoku. Kompozice vhodné pro podávání injekcí budou obecně obsahovat 0,1 až 10 hmotn.% sloučeniny zde popsané.
Přípravky vhodné pro injekční podávání, například sterilní injekční roztoky nebo olejové suspenze, mohou být formulovány podle znalostí v dané oblasti pomocí vhodných dispergačních látek nebo tvrdidel a suspendujících látek. Sterilní injekční přípravek může být také sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, jako je například 1,3-butandiol. Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, které mohou být použity, jsou například voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc, jako rozpouštědlo nebo suspendující médium jsou obvykle používány sterilní netuhnoucí oleje. Pro tyto účely může být použit jakýkoliv nedráždivý netuhnoucí olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Navíc nalézají použití při přípravě injekcí mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.
Aktivní složky mohou být také podávány injekcí jako kompozice, kde například jako vhodný nosič může být použita voda, chlorid sodný nebo dextróza. Vhodná denní dávka každé terapeuticky aktivní sloučeniny je taková, kdy její hladina v krevním séru je stejná jako při orálním podáváním popsaným výše.
Dávky jakékoliv z těchto terapeutických sloučenin mohou být obecně podávány jako infuze přibližně lOng/kg až 10 000 ng/kg tělesné hmotnosti za minutu, Infuzní roztoky vhodné pro tyto účely mohou obsahovat například přibližně 0,1 ng až 10 mg, výhodně 1 ng až 10 mg v mililitru. Dávková jednotka může například obsahovat přibližně 1 mg až 10 g sloučeniny podle vynálezu. Ampule pro injekci tak může obsahovat například přibližně 1 mg až 100 mg.
• · ·
Farmaceutické kompozice vhodné pro rektální podávání jsou výhodně ve formě jednodávkových čípků. Tyto čípky mohou být připraveny smícháním sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu s jedním nebo více běžnými nosiči, jako jsou například kakaové máslo, syntetické mono-, di- nebo triglyceridy, mastné kyseliny a polyethylenglykoly, které jsou pevné za běžných teplot, ale tekuté za rektální teploty, takže se v rektu roztaví a dojde k uvolnění léku; a poté tvarováním vzniklé směsi.
Farmaceutické kompozice vhodné pro topickou aplikaci na kůži se vyskytují výhodně ve formě masti, krému, mléka, pasty, gelu spreje, aerosolu nebo oleje. Nosiče, které mohou být použity zahrnují ropnou vazelínu (například Vaseline), lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a kombinace dvou nebo více těchto nosičů. Aktivní sloučenina nebo sloučeniny jsou obecně přítomny v koncentracích 0,1 až 50 hmotn.% kompozice, například 0,5 až 2 hmotn.%.
Možná je také transdermální podávání. Farmaceutické kompozice vhodné pro transdermální podávání mohou být ve formě jednotlivých náplastí uzpůsobené pro dosažení těsného kontaktu s pokožkou příjemce po delší časové období. Tyto náplasti obsahují sloučeninu nebo sloučeniny podle vynálezu v případně pufrovaném, vodném roztoku rozpuštěném a nebo dispergovaném v adhezivu nebo dispergovaném v polymeru. Vhodné koncentrace aktivní sloučeniny nebo sloučenin jsou přibližně 1 až 35%, výhodně 3 až 15%. Speciální možností dodávání sloučeniny nebo sloučenin z náplastí je elektrotransport nebo iontoforéza, jak je například popsáno v práci Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
V jakémkoliv případě, množství aktivních složek, která mohou být kombinována s nosičovými materiály za vzniku samostatné dávkové formy pro podávání, budou různá v závislosti na léčeném subjektu a specifickém režimu podávání.
V kombinované terapii, podávání dvou nebo více terapeutických látek použitelných ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu, může být zajištěno následným podáváním v oddělených formulacích nebo simultánním podáváním terapeutických látek v jedné formulaci nebo v samostatných formulacích. Nezávislé podávání každé terapeutické látky může být provedeno například orálně, inhalačním sprejem, rektálně, topicky, bukálně (například sublinguálně) nebo parenterálně (například subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intramedulámí a intradermální injekcí nebo infúzními technikami). Formulace mohou být ve formě bolusu nebo ve formě vodného nebo nevodného izotonického sterilního injekčního roztoku nebo suspenze. Roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí obsahujících jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo rozpouštědel či pojidel jako je želatina nebo hydroxypropylmethylcelulóza společně s jedním nebo více lubrikanty, prezervativy, povrchově aktivními nebo dispergačními látkami. Dále, terapeutické sloučeniny mohou být podávány ja0 0 0
0 0 0 0 ** 00 0000
0 0 0 0 0 0 0 0 000· 0 0 000 0 000 000 00 00 ··· koukoliv kombinací způsobů, například orálně/orálně, orálně/parenterálně nebo parenterálně/parenterálně.
Terapeutické sloučeniny, které jsou součástí kombinované terapie, mohou být ve formě kombinované dávky nebo ve formě samostatných dávek zamýšlených pro simultánní orální podávání. Terapeutické sloučeniny, které jsou součástí kombinované terapie, mohou být také podávány následně, kde každá terapeutická látka je podávána v režimu požadujícím dvoukrokové požití. Režim podávání může také vyžadovat následné podávání terapeutických látek s Časově odděleným požitím samostatných aktivních látek. Časová perioda mezi více kroky požití se může pohybovat v rozmezí například několika málo minut až několika hodin a dní, v závislosti na vlastnostech každé terapeutické sloučeniny, jako je její potenciál, rozpustnost, biodostupnost, poločas doby poklesu z krevní plazmy a kinetický profil terapeutické sloučeniny, stejně jako v závislosti na účinku požití jídla a věku a stavu pacienta. Optimální dávkový interval může také určovat denní kolísání koncentrace cílové molekuly. Terapeutické sloučeniny kombinované terapie, ať už jsou podávány simultánně, v podstatě simultánně nebo následně, mohou zahrnovat režimy vyžadující podávání jedné terapeutické sloučeniny orálně a další terapeutické sloučeniny intravenózně. Ať jsou terapeutické sloučeniny kombinované terapie podávány orálně, inhalačním sprejem, rektálně, topicky, bukálně (například sublinguálně) nebo parenterálně (například subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intramedulámí a intradermální injekcí nebo infuzními technikami), samostatně nebo společně, každá terapeutická sloučenina bude obsažena ve vhodné farmaceutické formulaci farmaceuticky přijatelných excipientů, rozpouštědel nebo dalších komponent formulace. Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných formulací obsahujících terapeutické sloučeniny jsou uvedeny výše. Navíc, lékové formulace jsou diskutovány například v práci Hoover, John E., Remington‘s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975. Další diskuze lékových formualcí mohou být nalezeny v práci Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, new York, N.Y., 1980.
Režimy podávání
Pro účinnou léčbu může být použit jakýkoliv léčebný režim a snadno stanoven a opakován, pokud je to nezbytné. V klinické praxi jsou kompozice obsahující látku selektivně inhibující COX-2 v kombinaci s látkou inhibující DNA topoizomerázu I, (společně s dalšími terapeutickými látkami) podávány ve specifických cyklech, dokud se nedosáhne odezvy.
99 99 9999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 · 9 999· 9 9 9 9
999 9 999 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
OJ 9999· 99999 9* ·
Pro nové pacienty bez pokročilého nebo metastazujícího rakovinového onemocnění může být použit jako okamžitá počáteční terapie před chirurgickým zákrokem, chemoterapií nebo radiační terapií a/nebo jako kontinuální poléčebná terapie u pacientů s rizikem rekurence nebo metastazování (například v případě adenokarcinomu prostaty je riziko metastazování založeno na výšce hladiny PSA, vysokém Gleasonově skóre, lokálně rozsáhlé onemocnění a/nebo patologická evidence invaze tumoru v chirurgicky odevzdaném vzorku) lék založený na látce selektivně inhibující COX-2 v kombinaci s látkou inhibující DNA topoizomerázu I. Cílem u těchto pacientů je inhibovat růst potenciálně metastatických buněk z primárního tumoru během chirurgického zákroku nebo radioterapie a inhibovat růst tumorových buněk z nedetekovatelných zbytků primárního tumoru.
Pro nové pacienty s pokročilým nebo metastazujícím rakovinovým onemocněním je lék založený na látce selektivně inhibující COX-2 v kombinaci s látkou inhibující DNA topoizomerázu I použit jako kontinuální doplněk chemoterapeutického režimu nebo také jeho možná náhrada. Cílem u těchto pacientů je zpomalit nebo předejít růstu tumorových buněk jak neléčeného primárního tumoru tak existující metastatické leze.
Navíc, vynález může být zejména účinný během zotavování se z chirurgického zákroku, kde popsané kompozice a způsoby mohou být zejména účinné při snižování šancí rekurence tumoru vytvořeného od tumoru se odlučujícími buňkami, které nemohou být při chirurgickém zákroku odstraněny.
Kombinace s dalšími léčebnými postupy
Způsoby, kombinace a kompozice podle vynálezu mohou být použity společně s dalšími postupy léčby rakoviny, jako jsou, ale neomezují se na, chirurgický zákrok a ozařování, hormonální terapie, imunoterape, cytoterapie, chemoterapie a antiangiogenní terapie. Vynález může být použit společně s jakoukoliv současnou nebo budoucí terapií.
Následující diskuze zvýrazňuje některé látky v tomto rozsahu, které jsou ilustrativní, ne vyčerpávající. Může být také použito velké množství dalších účinných látek.
Chirurgický zákrok a ozařování
Obecně, chirurgický zákrok a radiační terapie se používají jako potenciální léčebné terapie pro pacienty mladší 70 let s klinicky lokalizovaným onemocněním a jejich délka života se předpokládá nejméně 10 let. Například přibližně 70% nově diagnostikovaných pacientů * ·· ·· ···· ·· · • · · · 9 · · 9 9 9 ·· · « · ··· · 9 9 · «»»·· ···· ·»··· »···· ·· · s karcinomem prostaty spadá do této kategorie. Přibližně 90% těchto pacientů (65% z celkového počtu pacientů) postoupí chirurgický zákrok, zatímco přibližně 10% těchto pacientů (7% z celkového počtu pacientů) postoupí radiační terapii. Histopatologické testování chirurgicky odebraných vzorků ukázalo, že přibližně 63% pacientů, kteří podstoupili chirurgický zákrok (40% z celkového počtu pacientů), vykazuje lokálně rozsáhlý tumor nebo regionální (lymfatická uzlina) metastázy, které nebyly při původní diagnóze detekovány. U těchto pacientů je významně vyšší riziko rekurence. Přibližně u 40% těchto pacientů se dostaví rekurence během pěti let po chirurgickém zákroku, závěry po radiační terapii jsou dokonce ještě méně povzbudivé. Přibližně 80% pacientů, kteří podstoupili radiační terapii jako svoji primární terapii vykazují perzistenci onemocnění nebo jeho rekurenci nebo metastazování během pěti let po léčbě. V současné době, většina z těchto pacientů po chirurgickém zákroku a radioterapii obecně nedostává jakoukoliv bezprostřední následnou terapii. Spíše jsou častěji monitorováni na zvýšenou hladinu PSA (Prostatě Specific Antigen), což je primární indikátor rekurence nebo metastazování.
Nabízí se zde významná příležitost pro použití podle vynálezu současně s chirurgickým zákrokem nebo radioterapií za účelem inhibice růstu potenciálně metastatických buněk z primárního tumoru stejně jako inhibice růstu tumorových buněk z nedetekovatelných zbytků primárního tumoru. Navíc, vynález může být zejména účinný během zotavování se z chirurgického zákroku, kde vynálezem popsané kompozice a způsoby mohou být zejména účinné při snižování šancí rekurence tumoru vytvořeného od tumoru se odlučujícími buňkami, které nemohou být při chirurgickém zákroku odstraněny.
Hormonální terapie
Hormonální ablace (odstranění) je nejúčinnější paliativní léčba pro 10% pacientů s počáteční diagnózou metastazujícího karcinomu prostaty. Pro odstranění hormonů, které podporují další růst a metastazování karcinomu prostaty se používá hormonální ablace medikací a/nebo orchiektomií. Časem se jak primární tak metastatické tumory v podstatě všech pacientů stávají na hormonech nezávislé a rezistentní vůči terapii. Přibližně 50% pacientů s metastazujícím onemocněním zemře do tří let od stanovení diagnózy a 75% těchto pacientů zemře do pěti let od stanovení diagnózy. Pro prevenci nebo návrat tohoto metastazování umožňujícího stadia je použita kontinuální suplementace léky založenými na inhibitoru NAALADazy.
Vhodné antineoplastické látky hormonálního typu, které mohou být využity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu zahrnují, ale neomezují se na, Aberelix; Abbot A84861, Abirateron acetát; Aminoglutethimid; anastrozol; Asta Medica AN-207; Antide, Chugai
-66 • ·· ·· ···· ·· · ···· · · · ··· ·· · · · ··· · · · · • · · · · · · · · ····· ··· ·· ·« ··· ·· ·
AG-041R; Avorelin; aseranox; Sensus B2036-PEG; Bicalutamid; buserelin; BTG CB-7598; BTG CB-7630; Casodex; cetrolix; clastroban; clodronát disodný; Cosudex; Rotta Research CR1505; cytadren; crinon; deslorelin; droloxifen; dutasterid; Elimina; laval University EM-800; Laval University EM-652; epitiostanol; epristerid; flutamid; formestan; Pharmacia & Upjohn FRAKCE-24304; ganirelix; goserelin; Shire gonadorelin agonista; Glaxo Wellcome GW-5638; Hoechst Marion Roussel Hoe-766; NCI hCG; idoxifen; isocordoin; Zeneca ICI-182780; Zeneca ICI-118630; Tulane University J015X; Schering Ag J96; ketanserin; lanreotid; Milkhaus LDI200; letrozol; leuprolid; leuprorelin; liarozol; lisurid hydrogen maleát; loxiglumid; mepitiostan; Leuprorelin; Ligand Pharmaceuticals LG-1127; LG-1447; LG-2293; LG-2527; LG-2716; Bone Care International LR-103; Lilly LY-326315; Lilly LY-353381-HC1; Lilly LY 326391; Lilly LY-35381; Lilly LY-357489; miproxifen fosfát; orion pharma MPV-2213ad; Tulane Univerzity MZ-4-71; nafarelin; nilutamid; Snow Brand NKS01; octreotid; Azko Nobel ORG-31710; Azko Nobel ORG-31806; orimeten; orimetin; ormeloxifen; osateron; Smithkline Beecham SKB105657; Tokyo Univerzity OSW-1; Peptech PTL-03001; Pharmacia & Upjohn PNU-156765; chinagolid; ramorelix; Raloxifen; statin; sandostatin LAR; Shionogi S-10364; Novartis SMT487; somavert; somatostatin; tamoxifen; tamoxifen methiodid; teverelix; toremifen; triptorelin; TT-232; vapreotid; vorozol; Yamanouchi YM-116; Yamanouchi YM-511; Yamanouchi YM55208; Yamanouchi YM-53789; Schering AG ZK-1911703; Schering AG ZK-230211 a Zeneca ZD-182780.
V jednom provedení, některé hormonální látky, které mohou být použity v metodách kombinovaných a kompozicích podle vynálezu zahrnují, ale nomezují se na, látky uvedené v tabulce č.6.
Mezi hormony, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu jsou výhodné diethylstilbestrol (DES), leuprolid, flutamid, cyproteron acetát, ketoconazol a aminoglutethimid.
Tabulka č.6: Hormonální látky
0 0
00 000 000 00 0 0 0000 0 000 0 0 000 0 000 00000 000 00 0 000
000 00 00 000 00 · a
4) cá α
Λ
X >
O g
a o
X
Ph • ·—I §
Λί
CM
CM co os íř
Os τΓ <Ci
Os os t— os
X
ΓΟΟ
W)
OS
Ph
W x
uo x
x •S
CZ!
£ co
O a
>u
4)
P··*
O a
cc
T3
4>
s
0Λ a
x
U cS o
4) «3 a
o
4>
a
4>
N >4>
>
MS
Q ob o
S i
O
CM
X >4) <u a
o
CM >N
O a
g «3
T3
N s
x a
I
X α
'RH a
Ό
O
X w
X
O >
4>
N
X a
a >N ><U pa
Ol xf <D a
Μ—I
G pq ό
Tf τΓ
O i
O <
r©
CM
Ph ©
X <u
X
CS £
o %
a .a ’a
4» >4» a
o si co
4) >.
X
O
X o
a i
CM cS
Ph co
Q
4)
X
Ph
U
S·
Q i
z
CM
Q cS >>
4) a
i
ΓΠ o
Ό a
a
4-t <u a
a x
4-1
CM
Z
Z x
o
I g
x
O
I <2 %
<D 'V
I
Z >>
X
O £
4) a
H3
I (N <N cn
CM &
cn xí ϋ
a a
o ía x
I
O a
a o
i
CM
4>
CM N
»· ···· o
o co
I <u
O >
O c
o ft
O *§ β
ft
CN o
ta o
l-i υ
Tt ft ft
CN š
o if
Ό ctí
I
Q
A fí <K ctí
P
I cm, i
co i
O ca
Tt
Tt σ\
OS oo ft i
ca i
Q .B' tj ·£ ft
I
CO
CO ft
NO £
I £>
£>
t
NO %
0*S o
β <D
Ctí α
0*s β
o <
β
Ό >s w
0*^
A >' I ft _i
I ίο co co
P <U
CO o
tZ!
O w
ft t
SO m
o
CN «
ctí š
ft
CN ft
NO ft ©
O oo ft
A tí £
X o
<υ α
Ό ’C <D ft 'ft ffi
CN α Q °
ctí ? o >> β O
Í3 ft T>
_g τ£ '-3 č? '£ o A co P,
P
I
CO,
MO
Z
A £5 pSŽ ío <U s
CN i
CN i
ft ω
s
A
I
Α»
O
A
J3 >
7tí\
I co i
A
X
O o
*«4 ctí >
Š>
£ cl o
ft 'Sb s
o ft
CN
NO
Tt ft
Os
Tt r~
Tt
CZ3 £
Tt
CN
O
O
Tt
ÍD
Tt
1—ft o
NO
Tt ft ft w
S-i O > • XH ca
I ca §
N x
<D
T3
O w
ca ft
TJ §
oc co q
N—»
P <υ o
O >O cn
O
0Λ co
M3 i
£ o
o oo (-CN o
oo rCN oo i
Q
N
X ft o
Tf
Ó
F-l r-
CM e?
w rí >s cl
Ία g
ft
I z—\
N <1
CN ft ca g
TS &
ft ft >
o o
β o
ft o
ms ms” ft?
Tt
Tt)
L——1 I
2Σ
I l>
To r± β
<u ’C
Μγ ro ca <u ft r~ <3 r-~ ě?
s
I τ—4
P?
ιβ »““4 β
CZ3 β
ω &
o ¢3 ca §
Ph • · ·· ··· · ·· · • · · • · · · • · ···· • · e
OJO
O o
CG cg o
ÓJO ctf
O <υ o
OJO o
• pH «
u o
o
4-» cx <D
Pí
O §
O ω
s3 o
ffl ctí
C
O • rH -*—» C3 G
Cs
SO cn o
Ol
Ol i
O lo r“H
Oo) i
o
-J
Ó-
Ol
Ι/Ί
Ol i
O jp
M <L>
Ό
CJ (U +H
SX o
CL, (U
4,
O
4->
cx <U ω
C o
o m
o i
h-)
H
Ph
O <u
-+-»
SX <t>
Ph o
(U
4->
SX <u
Ph ro
O á
<r>
cn o
Ol ro ><
Ol c
O ¢3 ctí
X!
O i
LO x
I
Ol • · · • · « · · • · · · • · · • · · · ·
O\
CG
O cs o
o cs
Ρ^Ί r“—1 ρ··ί
O w
T—<
QQ cg
CG
LG
CG š
P-G o
m
LO
Ol m
CG
CG
SG
CG í
}
O\
Hf olo cn hJ
Tt
Tt
CS so rTt
Ph
W
3S
H
4-»
CS
SO o
o o
CG
Ph
PQ
Č o
Cl co ffi
O
A
CÍH
7tí 'tí-
Ό ctí m
Ol
Ol
I >
Ph o
CZ!
H <
ffi
O 'tí-
Ό •c o
o <
<u £
G cS
X
O
T1» .c
Έ
CL
CL
H
I
O pG
Ph í
O
I
I p5ž
PP ά
I
CL
W <
Q
H
I
4—,
C
O w
^4
4—>
C
O
C cs^ i
G o
>-) i
>
i co ?G <D »—i I
Ph <Z o
i ω
i
1)
U cn
2o
I i
Ί>4
4—·
O
S3 >4 x
% pG s> 3 <
is
CZ!
I <U £
H úl o
CZ3 »
s <
CZ!
ύ
SO^ cg' i
G <υ (Z)
O £
O
Γ£ o
ti o
t
CM
CM i
ti <L>
>>
c/3
O §
£4
Cu o
• 00 00 0 0 • 0 0 « 0 0 0 • · ·
000 · 0 ··«« *0 « «00 000 0 0 000 0 0 0 0
0 000 00000
0 0 0 0 0 »00 00 0
CO l>
o σ\
CM
Ph w
o β
o
Ph <U β
O p2
X
O
Ό rc
X
O o
CM cX
CM <C4 σν ο
X ο
ο η
σ\ (h
O
Uh
O β
X • ^4
Ο i
!* x
o β
O §
i >*
Ό O 00 r—< CO » bJQ u
O o
co ώ
O m
x cx x
Ph
O
X
CM
CM x
*4-»
O <υ
Lh
4-» o
o o
σν r-T
X
CM co
CM
H
H <d σν co
X o
CM <r>
<n w
<D o
X >1 x
£ <4-1 tti +-J <U i
O <D £
X o
T>
<u
X
X
T“H ti
4->
<υ
CO cm
M
O
I cu o
c « »“H ,ti <4-1 *ti
I
4—» <υ o
ti
CM
CO ti o
i
CO t
Ui <3
I z—\
M
CC
CM
O
X o
I cn
O
N β
X
Λ & --1 β >β β
ο x
β
X o
β o
s
K x·
I r—H
O β
^4
X o
β o
ti •4—» ϋ
CY*
CM ču a
>» <1
I
CM
Uh
O β
ca •β >4
X +<u >4
C <4-4
U4
O o
é w
<D ’Sh w
ti
4—»
O ti
4—1 <D
YO oo
PÍ
CM
CM >4
CM á
<2 £
<U e
ο
XI
X ο
β
X ϋ
4—*
W >>
>
'S
X ο
>
ο
4-» β
ο
I §
<§ <β ti ti i
<N ffi
Z <u °ti
4-4
C/3 *δ
Š?
4-J §
β >
•β <u
X ω
>
o β
£4 o
M >4
X
H
Q
I £4
H £
U
I
1)
X
Ph o
N β
X
I
K σν jí o
s
2.
o c3
X i
X o
β o
β
X •β o
CM
X o
O
Uh β
^4 β
x <4-1
O >4
X >4
N β
<U
X
CM' o
N β
ti
I ffi
O\
4-» <D »
ti*
O ffi
CM ffi 2 x
β ο
β.
ο ο
X
I ο
ο
CM
Ό σ>
CO
Ω σ\ +
r~ x
o>
CM β
W βO o\ m
CM β
ω
CM
CO o
»—4 a, w
X
CM
X χ
CM
X
CM
Ο •'Τ os
OS
CM β
W
Ο δβ β
•β <υ
X
Ο ο
<
β β
ο
X ο
ο <υ β
μ.
β β
ο • r-4 ι
Q β
o o
β o
N
X <υ β
o <U β
O
N
Ol ο
ο ο
Ε ω
co
C/3 β
&
β ο
r4
Ό <υ cd
4—»
W <
ΓΟ ο
rσ\ ώ
Ν
CM
Ο <Ό
CM ώ
Ν ><
Ο ί3 β
I β
ti
-β ο
Γ*Ί
X [· ι
Ε υ
όο
Ο\
X
Γι ε
ο
<D β
X ro o
Q
N tn co o
T·—4
Q β
M
O
O x
o
X o
M β
O
X!
4—» α
—4 cd o
cn co <o co
X3 co ο
<2 β
X
X
C ι
Ο ο
Ε ο
δ
Μ β
X &
χ
Οη <D i
n ο
ο ο
μ.
3»*
W
X
X t
X +· r-~ ι
β
-4—* β
ω ο
ο β!
<4-4 <υ
1-4 οg ο
,cd <4-4
Ο
5-, ί-Γ β
ο ω
ι-, §
οο
X
Γ ι
Ε
X ο
Ε
X <υ }-Ι ο
Li
4-» <D
Q 'Cd
Ό
Λ o
α o
ε
Ό •β
Ο ο
m
I tí <υ ι/Ί ι
cd +->
C/3 i
cd +->
o
X) o
<D
-4—»
CZ3
O .cd <4-4 fcd
M-4 'čS .cd <4-4 ,cd <+-t *čd β
o
4—» <υ o
.2 tS g
<u
4?
m >>
-β ω
ε o
N β
Έ
I
CÍ <o
I
O β
μ.
+-»
O ,-1
I
O
CZ3 i
X
I <4-1
O >>
X
X o
X o
I x
>ϊ β
i >>
o §
<4-4
O i
I
I ω
£ i
β
R—4
O
μ.
β +-* <D >» G ,<D <4-4 z—\ x**» rg
4->
O
O £
C
4—»
I co
I
O a
&.
o
μ.
β <ο <D ε
I
CM rO
X
I
Λ
I
CM ι
’Ξ.
β <2
I··1 Ί
Μ β
,ω <Μ
ΙΟ β
ςβ
X •^RH >ο <υ
CZ) £>
β ο
ο
X <r4 β
>ο cd
Ν • ι—4 β
• RH <υ
4-4 £ »—4 ^rH
Ο 'R-4 •β1 >β >
β <4-4 cd ι
Ω £
<υ
Cs ί
Μ >»
G o
cd <£ cd £
CM cn i
r£ 4—>
O
O cd
Τ ί> Ο
Ε
X ο
Ο *
Γ4 rřo
I p
I
Q ,c?
'£ a
I m
I m
I p
I
O
Λ o
o >>
• f+ šř _ · · ···· · · · · ····· : · : z ··;· • ·· ·* ··· ·· * §
u a
o rt o
CM o
Tt m
O
Tt
CO £
x>
rt
Ό
Ph w
CN
O co
CN co £
rCN co o
CN
Ph
W cn <3\
O
O\ rt σ\
W
O of
CN
CN
O co w
Q
O <
ao ’S
X!
O oo cn £
<u
X) o
Pí ω
33 » fH <u a
o _o
F-4 o
o
0Λ o
'3 oo <D • r-4 a
oo ϋ
<
b0 'g
X3
O cn rt • —4
O
O cn §
X) cn
-rt 3 O
-rt o
co i «I
X
X!
•4—»
O rP o
^P
P >Q <D
Ui <2 ¢2 o
X5
-c o
rt .3
FH o
cS
O
O ffl <P <P
P
O
O x>
o cn
CO rt
Ph
O >n oo
O
Ό
.O 73*
3 Pí a fen;
U3 X)
ore ob o Ro • r-4 X o
92 esl 2 p ob rol
<o o P rt)
w o
o o
r—4
CN cn rt
ΓΟΟ σ\ >—I
O cr?
rt
Γ—
I o
o
-o c
<u cn
Λ
H—» rt!
t >n r—
CN
O
Oh <1>
<3\ <r+ >o (D
P í-i •3
O
O
X3 ’8 _N '8 »-fH ko '3 >3 l i
O >
(i
O
-4-*
I » f-4
3b <t>
-a cn r—
CN
O »“4 • r—I (Z) o
.. rt3 o ° S Č
O <D £—h
CN
O co o>
I o
z o
Ή •c <u
-4—» •c a
CL»
-rt <2 co s
4—»
O <υ
P <u >>
a o
rt o
CO rt
CN w
a
Ph §
+J <υ a
o x
ω
CN
Γ—H x
o
-4—» <D
O
P • F-H i
3>
<0 a
I
CN i
rt <
O
L—l /*~\ «
co o
,1) a
>n
CN
CM
I m
i r—L3 rt řo <u
Η-»
X» >o
I
X
O t
Xá o
• 1-4
Cl, ar i
rn
CM
I
C73 £
rt
P +->
O
X>
l>
<3
P un ,p ¢+-4 rn ,ρ ¢+-4
CM <D
F**V fX kP >
o x
o fX i
rc i
P <D <u
X)
Γ73 i
cF—( rn in rn
I
P
4->
Ό hO
O ΐ
'o' • 1—4
I
3>
X!
-4—»
O rP
4—» ϋ
O
CM i
P <D •p <u To X3 O a
M3 p
O ι/γ m
I
P a
o
1-4 &
o
P
I σ\ .p ¢+-4 c*P
P c2
F 4 cn
P
-4—»
Ό « · • · · • ···· rc r~£ o
s*
-α • —Η
Ο
Ď, ba ε
o, §
ε o
o o
-§ e
o
MC
CM
Tt
O
CA o
Ph «
ε já <
<
O\
Tt
CA \o o
u
O
O ε
o
N ,b
M-i ca
Tt
O\
VO
ΓΟΟ
CM
O
CN
CZ!
O O o O
Ό '3 £
O
T3
Ό • F«M ε
• fH
I
-4—4 rir?
t3 ‘3
O υ
Ό
O
O ε
·£ • FH
O
O >>
m
I • rH
T3 '£
O1--1
Λ
M3
CA
O in «ΖΊ
Ph «
o £
4b • fH o
cá
N
O
Ό
T3 •3 ω
4-»
M <3
•w £
.rt <4-1 in
O
X o
i rc řc u
T.
£ <u ε
Tt rc <a
CM rc
Tt tZ!
£ £
Ή ba s
•fi o
o
X <D
W <D ba
O
CO i
Ί—> • rH
I
Tt íc
O ε
I
CN ε
o
υ
J3
E α
• fH
I w
ε ·ε 'x a <υ 22 Ή 23
W Ph o
0Q <U ba
O
CZ)
O
T3 o
CM
UC rc
CO CM
MC MO
CA o
O CM
Tt r-4
CO CO
Ph Ph
PPI pq
K
Tt <2
HC
X !>, i
O rH
CO í
tí <D
CO
Ό <L>
Q
CM oo
O
Pá
O ca
Tt rc
CM rc
I
Ph
O u
I
H-)
O
O o
Pí
Pá
CN
Ό
Tt t
rc
O
Ο Ό 3 o 3 rc 3 M3 oa cm
Ph
O
Ph i
c
Ch £
ε •
CZ)
O oa
Ά >
O 3 ťH
Tj >H
O Ό 3 3 o oa czi o
!h
• · ·« • · • ··· β
x οι
Tt §
X ~Sb ιη <Ν ο
w a
X l>
C*f
Tř l>
CN o
o
M·
CZ) £
X
X
O
O
X
CN
PL, «
CN d
X
CO
Pí
W
O
T“H x
-H
CN
Ph w
o
Ν'
Xc
X m
CN
Ph
W m
x o
x o
o
N
CZ) z
β
O <u β
o
N o
N o
cn x
oo o
ίο <z>
o oo
X <D
N
X
CD
x) o
o
CN i
HH
Q hJ tí • H
X a
o h
o
X β
β
O
O
O
X
O
I
KO
CM o
H
P3 σ3 α
<u
Ό β
o
Ol β
o
W &
it <2 <u ffl o
X)
X <
>υ o
w o
X <Rfc α
>o
N « RÍ .β '53
H— β
a >e o
>
β x3 >>
X z—.
’Ξ, β
o ΐ
X o
β • RH i
β β
O o
• rM β
o β
o
X υ
§ s
j3
O o
x .β
-§
CN m
Ν’
Οι o
X m
l>
i
O
I
I
CN β
,<U
Ch—
X
O
CN β
« rH
X
CD β
Έ ω
X
O *
o
Ld
O
O en o
m
CN
CN
I
CZ!
P3 >H
CU α
<υ
O
Έ o
o o
M
CD
W X o β M '5 3 ζΛ δ .. o .5 w
KO
Tt pá δ
d—» <υ *
CU
Ph β
<υ
CZ3 σ3
H 'cS s
ch) c/í
CZ3 <υ &
δ
CZ)
Ρ3
a.
ař a
o 1 RH
W) §
w
Cl( < p_j
Λ .S β a
a a
o cu
Q o
rn
CN β
ctí s
O
CZ) β
fa s
o
CZ!
O £
o £
o β
x • ·CD a
t-J
X
CN
Φ
CN i
CZJ
O u
oo t—d 00 co 'Ιο
X
X <
CD ί2 §* <D a
β <u cu
Q β
§ β
§<
a β
•c o
a β
o o
X
X <
&1 (U
CN i
m β
o £
β ^d o
β
X υ
ι ffi co
K »—d oí cí
Ί3 ¢3 ¢3
Ct i
CO a
o
H—
Ř
H (Λ
X
S
0)
S £
I rř
CN ffi
Q
I
KO >o o
cn o3
O
Λ
Έ >o
Λ
N • RH .β *<D
H->
β
C3 α
*00
CU
X β
,β a
£ <υ
I—1 r—1 f
.&
a
CZ) £
Í>N .β ‘δ
H-* υ
řn β
χ £
cn
CZi ίη υ
ι (Ν
Tt
Tt ΐ ·+—» '2
O tsi
C5 <U rO β
>β > β ίΟ —j οκ υ
<υ
MD •i β
c
Q
O fa!
CZ)
o.
<D • ·*
9 · • · · • ♦ · · • · · ··· 99 • · 9 · · 9
9 9
9 9 99
9 ·
9 9
9 999
9
9*
9 9 9
9 9 999
9 9
9* ·
Ό • pM
O o
CO c
la>
o rg fa fa i>
o o
cn fa
W fa, uo oo co o
ř:
co
Γrfa
X)
CO
CZ)
P o
o uo r+ o >—>
c o
cn
O t—» β
o £
o
M <t>
¢4 β
4-J
4—1
O fa!
o β
o fa
CZ) o
fa
H
S fa! 3 <D &
o fa čí fa <D
H fa
O fa
O
Q £
4—·
CO
Q
CZ!
O <0 o
fa
<υ CZ)
ο Tt 43
ο fa Tt <υ
fa c3 4-> 1 2
CO 2 %
fa fa H <D
CZ)
O
Q fa fa
CN
MO i
O
PÍ fa fa
CN mo g
o fa?
o β
• fH s?
<u
Cu o
Q
2?
<u cu o
Q cd >
β
O fa
I
É
O i
CD
UD o
J5 ío
O £
fa
I
O
S p>%
O
Ό • PH fa
I
O 'β
O • fH fa β
<D fa i
CN <+H
O ffi fa o
a ϋ
*3
I p
p <u t!
o fa >>
g co fa g
co >) č3 §
w g
fa!
mo
O mo i
fa!
O o
fa
O fa
H fa fa co
O fa <
fa
I fa
Q oo pH
X o
CZ) g
4-»
CO
O řc3 <+H
P” i
Ctf
OD fa <+-l
M £
β <u
4-<
X cu o
M0
M0 fa <
fa
O
MO β
t -4
O
N g
-s
JO fa o
fa .5 co β
.β ω
cn ίο fa •β >
O
O β
O i fa MO o
• fH &
I co
CN
-Cí <4H
Ί3
CD
4Ú
M-H
Ί3
CN
CN
Γ“—Ί .O <4—« r—i
X o
4—» <D c
o >c3 <+h co <3 β
ω oo o
Uh fa • *H fa ío β
<υ
4—>
β fa cn α
<υ α
o &
X o
4—» <υ a
Λ
4->
O fO rCN
1—4
Tt* ίο β
ίο fa
4-4
Ο
Το fa
4-4
Ο a
<υ
4-»
C0 □
·· · • · · \o r• · · · • · • · · · • · * • · » · ··
Tt co
CN r~4
CN ct, ω
o
O o
PÍ
G
Z x
ω
-4—» £
CZ) d
Z os £> OS CZ) Tt Os
CZ)
Pí ri
O c3
P £ os </)
Os
Tt
Os
I
O c3 £
<υ J-H • p ri
.ri PP 00 ri
ri ri os <D
C CN
>υ o
w ri
Jp £
G
O
O
G >o
G
N g
'8 >G o
> G μ, O —<
Wp
I
I
Q
I c
o *ri ri
I
CN
CN co
CN rTt
Tt
CZ)
P o
ro
Tt
CN
Šo
Os
OS
C
X)
OS
CN
Pí ω
o
CN
OS
CN co
CN
W
Q oo .4
1 Q £
M <D 43 w O w <U G O o P PÍ
1-^?
P
CU
O <D
P
I
O w
V
Pí <D
CC i
|
G
I
Tt,
I
ΓΊ
I d, £
<U s
xy x?
ΓΟΟ
CO
Os *»P et, w
O p
G
O 'o
H ca <U •c
O os
Ui
Tt
X)
Γ—
ΓΓPh ω
o
Os co
CN §
±3 co
O +-»
O z
G
Ό
G tt· O >s CG C* Ό ,<D G 3 o 43 £ G Xt 2
S G •T G3 <n ib
G •4—» <D
Ό §
N <υ
O g
(D ±3
O
O «f
G • w o?
G
G >3
Ή
S—, O +->
o o
ri ·+-» w
O
CO ri +-» £
g
CZ)
G~ _G ca
O
X)
CZ) %
P s * 8 £> 73 p >s Z
O L >i
I ri ri ,Q
Wp >>
ri o
Q
4-i
I
H-J
I
X^ w
li
X) os os r—H o
CN
CZ)
CZ) ϋ
G l>
CN o
• f“4 s
o
Ph <u
X
I >»
X i
£ *
Pí
Pí ,
xf
S ca
Pí
Q
P o
CN
FSO
G t-, x
>>
il
Wp
I rC
I
X*A
Q
X) i
CN
CN
X
O ω
s
I
ΓCN ,G »' '1
Ě, cu
O +-x ri <u <U
O 'o o
ri £
g
P <D
-g
CZ) g
s o
3;
X o
G l+H w
cu • p-4 ffi
SO
X o
X*A px ϋ
Q ri
O
CN rc i
ri <D • r-4
Ό
J
NO
Tt
I ri a
§<
x o
CN
OO rc
Tt t
Ct,
N
P <D
G §
g
G <u +->
<zj o
OD cu
O
Z
CN
O xi
Xl
O
CN i
>
P o
oo
G
G
O ri
O wc ri'
Tt
Tt rc
CN
Z i
£ α
o
CN cn g
I
Tf a
cu
CN
O
Xl l
Xl o
CN
N
Q
CZ) g
cu rc
O ri £
o
L__l
O
N
G !U
CU
O
Al
X ”a i
SO i
O
O
ο
ΟΧ)
X ο
ο ι/Ί ti
Γ&
>
ιη
CN
Γο ^ř
C/3 £>
S a, o
LS o
Q
9 9 9 • 9 9 999 o
t§* <y
Vi <u
X3 pq cn o
o i—4
CN £
S
Cl cř o
<u
Q ffl
<υ . rv « Λ
j-t O Tt CN
o m O CN
& o ▼—t β-
<N CN
(N *n Tť
Os m
CN
Ph
W β
s jg o
CN 't m
ώ m
<5
Γpé$ β
o «1
Q <ó >o <D
1ZJ
KS
JB >o
KS .a β
• rH
O s
o li
O
I o
to ř*·»
O <u to
Q cd g*
KS >
«« o
>>
Vi <&*
O
Ό
S
CZ5 £
r~I
CN .O i*.
o st
CN i
ffi eř u
O
R»«4
XJ
Q
VO (U
Xl l
ffi £
a>
xT
Ί-* .2 >C
o.
'β β
JD
O a
X!
o
N
O t
o β
xa .o cá β
O
P4 xT o
ω
X) o
IZJ °3 &
<u ►
>N β
O
Oh x>
β
JB o
N>
Ih <U lH
JB ♦ fH
N <U>
• · · • · ·
• ·
Imunoterapie
Způsoby, kombinace a kompozice podle vynálezu mohu být také použity v kombinaci s monoklonálními protilátkami používanými při léčení rakoviny. Například mohou být monoklonální protilátky použity při léčbě karcinomu prostaty. Specifický příklad takových protilátek zahrnuje specifickou protilátku proti buněčné membráně buněk prostaty. Vynález může být také použit společně s imunoterapiemi založenými na reagenciích odvozených od polyklonálních nebo monoklonálních protilátek. Reagencie odvozené od monoklonálních protilátek jsou v tomto pohledu výhodnější. Tyto reagencie jsou dobře známé odborníkům vdané oblasti. Radioizotopicky značené monoklonální protilátky konjugovaní se stronciem 89 jsou dobře známé odborníkům v dané oblasti.
Kryoterapie
V poslední době je při léčbě některých typů rakovin používána kryoterapie. Způsoby, kombinace a kompozice podle vynálezu mohou být použity také společně s účinnou terapií tohoto typu.
Chemoterapie
Chemoterapie zahrnuje léčbu pacienta látkami, které vykazují antineoplastický účinek, to znamená předchází vývoji, růstu nebo šíření neoplastických buněk, přímo vůči tumorovým buňkám například cytostatickým nebo cytocidním účinkem, ne nepřímo pomocí mechanismů jako je například modifikace biologické odpovědi. V komerčním použití je dostupné velké množství antineoplastických látek, další látky jsou klinicky testovány nebo podléhají preklinickým testům, všechny tyto látky mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu při léčbě neoplazií. Pro snadnou diskusi jsou látky s antineoplastickým účinkem rozděleny do následujících tříd, subtypů a druhů:
inhibitory ACE, alkylační látky, inhibitory angiogeneze, angiostatin, antracykliny/DNA interkalátory, antibiotika s protinádorovým účinkem nebo látky typu antibiotik, • · · · · · antimetabolity, antimetastatické sloučeniny, asparaginázy, bisfosfonáty, inhibitory cGMP fosfodiesteráz, uhličitan vápenatý látky inhibující COX-2 (například látky selektivně inhibující COX-2 nebo proformy látek selektivně inhibuj ících COX-2), deriváty DHA, endostatin, epipodofylotoxiny, genistein, hormonální látky s protinádorovým účinkem, hydrofilní žlučové kyseliny (URSO), imunomodulátory nebo imunologické látky, antagonisté integrinů, antagonisté interferonu nebo látky s tímto účinkem, inhibitory MMP, různé látky s antineoplastickým účinkem, monoklonální protilátky, deriváty nitrózourey,
NSAID, inhibitory omitin dekarboxylázy, pBATT, rádio/chemo senzitizéry/protektory, retinoidy, selektivní inhibitory proliferace a migrace endoteliálních buněk, selen, inhibitory stromelysinu, taxany, vakcíny, a vinca alkaloidy.
Hlavní kategorie, do kterých spadají některé antineoplastické látky zahrnují antimetabolity, alkylační látky, látky typu antibiotik, imunologické látky, látky interferonového typu a kategorii
9
9999 « ·· 99 999* • · · · · * · • · · · 9 999 · · « · · · ί
9 · · 9 · · ••9 99 ·· ··· různých antineoplastických látek. Některé antineoplastické látky působí více mechanismy nebo neznámými mechanismy a mohou být tak zařazeny do více kategorií.
První rodina látek s antineoplastickým účinkem, která může být použita v kombinaci s vynálezem zahrnuje antineoplastické látky typu antimetabolitů. Antimetabolity jsou obvykle reverzibilní nebo ireverzibilní inhibitory enzymů nebo sloučeniny, které jiným způsobem ruší proces replikace, translace nebo transkripce nukleových kyselin. Vhodné antimetabolity s antineoplastickým účinkem, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu zahrnují, ale neomezují se na, acanthiofolovou kyselinu, aminothiadiazol, anastrozol, bicalutamid, brechinar sodný, capecitabin, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cladribin, cyklopentyl cytosin, cytarabin fosfát stearát, konjugáty cytarabinu, cytarabin ocfosfát, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanin, dideoxycytidin, dideoxyguanosin, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridin, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabin, fínasterid, floxuridin, fludarbin fosfát, N-(2‘-furanidyl)-5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152. fluorouracil (5-FU), 5-FU-fibrinogen, isopropyl pyrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY 264618, metobenzaprim, metotrexát, Wellcome MZPES, nafarelin, norspermidin, nolvadex, NCI NSC-127716, NCI NSC264880, NCI NSC-39661, NCI NSC 612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamycin, asahi Chemical PL-AC, stearát; Takeda TÁC-788, thioguanin, thiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexát, inhibitory tyrozin kinázy, Taiho UFT, toremifen a uricytin.
V jednom provedení podle vynálezu mohou být některé látky typu antimetabolitů použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu, ale nejsou to pouze ty, které jsou jako příklad uvedeny v tabulce č.6.
>3 oo
Tabulka č.6. Antimetabolity
O
CX fí
O £
Ό
O c
Ό <a ··—I
OB £
o
ΚΊ o
s„1
O ”3
Ol
Oi Ol
0- σ\
0- Ol
10 0 θ'
Ol 0 τφ
Ol ,—H <r>
Ph Pd QO
W w £□
Ol o~>
O oi o~ i—M
Od w
O
B >o ω
’ο a
«5
O β
ω
N
O
O fl
N β
o
4Š O t—» β
O
O
O a
a <u £
o o
oi «3 í
4-1
Ol fl
O
Ό o
Ol co
Ol
Ph
W &
o
U i
•S i _ 43 *3 O
Ό £ O 'Sb a β ’2 Β β N Ό β κι o Ol >
>o
O '-4 o °3 oo <r>
>3 43 •3 *3 +-» g
Ό O
B £ >3 '3 O fi O.
1©
Ol
O
Ό <n
Ph
W
Ol
Ol oΌ
Ol
CZ5 £>
Ol o<n
Ol
H </i
Ol £
O
O
O
Λ &
Μ X 3 3 tó Ή s PQ »_ 3
I 3 « .3 2S +2 o 2 co 3 • rH w
>
ω
N '3 fl '-4 fl ”3 o
y
O
Ί>
y
N fl fl >N >y
CP ©
X o
Ό ©
X
O
Ό
O o
• rH i
4->
jp
O
-4-y « rM &
o fí >>
B £
ΊΑΐ fí .fí <+H .cď <4-1 fí •fí
I
B ffi <O ^H 2 <r>
Ό fl >i §
Ih •H <D ©
.fí fí +->
co fí
O
1-5 δ
hJ &
© a
t3 to fí <u hJ fí o
\fí
O ϋ
:ó x
o
Ό i
Ol i
X
O
Ό
Ol , i l-i
O -
CO O fí <υ (N T3 fí •S Q o A
Cfí -w
Ί2 fí ©
<D .s fí
CO δ
© to £ \o
Ol
© fí • rd
O <D
Ph
Ph ’Ο •c y
H—» CO fí fí *fí s
Ph
I
ÚD
š +H • rH
O £
oo
O i
in
I
Q ά
fí *-fí °fí W CO ‘fí 'T?' fí >» Ό X O O co
I»
O r~H o SL 2 w .„ £ o £ 44 « •c A 2 g g W B | fí /í£ <2 a
o fl »3 <ÍH o' ”3 £
fí o 2p
3 £3 £
4
I I > O ι-H X fl 2 3 Ol >1 <υ £
’Β +
ffi *fí <D
1-.
fí
K M £-2 txj 2 x
H H
-w ►—4 ffi £ .£
Ol ί
O fl
I
Ol fl >>
O ιύ <3 ώ .£ §3
Od 3 m ό ά t§ 1 <+H -Q V3 ~ tS 2 fl .£ <S 2 §
·§ o
P 1 P ir>
• 9
9·9· • ···
9 9 9 9 9 9 • · · · 9 · ·9· · · ·· ···
5 krát podle potřeby) | 60 mg/den
EP 21234 US 3923785 EP 95875
Roche W amer-Lambert Orion Pharma
nafarelin pentostatin; CI-825; DCF; deoxycoformycin; Nipent; NSC218321; Oncopent; toremifen; Fareston®
faktor uvolňující luteinizační hormon (prasečí), 6-[3-(2-naftalenyl)-D-alanin]- etanamin, 2-[4-(4-chlor-1,2-difenyl-1 - butenyl)fenoxy]-N,Ν-dimethyl-, (Z)-
φ < φ φφφ φ φφφφ φ φ φ
φ φ φφ φφ φ · ♦ • · · • · · · • · · φ φ <
Druhá rodina látek s antineoplastickým účinkem, která může být použita v kombinaci s vynálezem zahrnuje antineoplastické alkylační látky. U alkylačních látek se předpokládá, že působí alkylací a vytvořením kovalentních můstků mezi guaninem a pravděpodobně dalších baží v DNA, což má za důsledek zástavu buněčného cyklu. Mezi typické alkylační látky patří Nanaloga yperitu, ethyleniminové sloučeniny, alkylsulfáty, cisplatina a různé deriváty nitrosomočoviny. Nevýhodou při použití těchto sloučenin je, že nepůsobí pouze na maligní buňky, ale také na další buňky, které se dělí přirozeně, jako jsou buňky kostní dřeně, kůže, gastrointestinální mukózy a tkáně plodu. Vhodné antineoplastické alkylační látky, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu, zahrnují, ale neomezují se na Shionogi 254-S, aldo-fosfamidová analoga, altretamin, anaxiron, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitan, Wakunaga CA-102, karboplatina, carmustin (BiCNu), Chinoin-139, Chinoin-153, chlorambucil, cisplatina, cyklofosfamid, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY233, cyplatát, dacarbazin, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenylspiromustin, diplatnatá cytostatika, Erba distamycinové deriváty, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustin, ErbamontFCE-24517, estramustin fosfát sodný, fosfát etoposidu, fotemustin, Unimed G-6M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamid, iproplatina, lomustin, mafosfamid, mitolactol, mycofenolát, Nippom Kayaku NK-121, NCINSC-264395, NCINSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustin, Proter PTT-119, ranimustin, semustin, SmithKLine SK&F-101772, thiotepa, Yakult Honsha SN-22, spiromUS tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustin, temozolomid, teroxiron, tetraplatina a trimelamol.
V jednom provedení podle vynálezu mohou být některé alkylační látky použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu, ale nejsou to pouze ty, které jsou jako příklad uvedeny v tabulce č.7.
···· ir>
oo
Tabulka č. 7: Alky lační látky
S '« >
O ύύ >
'Ce
O (U o
ca <u
L.
«2 (U !Λ
O a
>« <u «Mt
O a
tz>
a
TJ o
d u
O
0)
N '53 a
a >N ·> m n ce .a a
tu >u a
O
O ' ® ·§>
O >00 ir>
η-,
..
><υ 44 *s o s > B
r~o co
T|Tf 00 W £ £
>.
o ©
_a tg
Ή tu a
σΓ a
te a
o ΐ
o
CS σ' te ’Ξ, x
o
Í3 _r 3
S -8
?. cx υ
O l-l
O •tf ►J <U
B J > 43
ÍU <U ffl -c
Λ '3, σ
<ZJ oo
I
CZ)
O
CX
O1 o
G-4 <8 ce a
sr
-4—1
O • rH
4-»
O u
JO o
i <N
ΠΊ • rH cr oo $2 <υ >>
μ»
Λ ffl
CZ3 £
tu tn •c
X) w
a σ’ ffl oo w
U, tu tu rg '3
Of ffl 00 σ
<
© o
a o
te
S če .a te
Ήι čn
Ο s
o
Q
U
Η-I
H
Q
TJ • H
B <3 <8 o
£ o
© _a te
Ή
OO
O ©
.§ te a
<N σ3 cš
Q • · • · * • ····
Třetí rodina látek s antineoplastickým účinkem, která může být použita v kombinaci s vynálezem, zahrnuje antineoplastické látky typu antibiotik. Vhodné látky s antineoplastickým účikem, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu typu antibiotik zahrnují, ale neomezují se na, Taiho 4181-A, aclarubicin, aktinomycin D, aktinoplanon, Erbamont ADR-456, deriváty aeroplysininu, Ajinomoto ΑΝ-201-Π, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomyciny, anthracyklin, azino-mycin-A, bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BL-25067, Bristol-Myers BL-25551, Bristol-Myers BL-26605, Bristol-Myers BL27557, Bristol-Myers BL-28438, bleomycin sulfát, bryostatin-1, Taiho C-1027, kalichemycin, chromoximycin, dactinomycin, daunorubicin, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC-89-A1, Kyowa Hakko DC-92-B,ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, doxorubicín, doxorubicin-fibrinogen, elsamicin-A, epirubicin, erbstatin, esorubicin, esperamicin-Al, esperamicin-Alb, Erbamont FRAKCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecin, Fujisawa FR-900482, glidobactin, gregatin-A, grincamycin, herbimycin, idarubicin, illudins, kazusamycin, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KM-5432, Kyowa Hakko KM-5594, Kyowa Hakko KM-6149, American Cyanamid LLD49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomycin, mitoxantron, SmithKline M-TAG, neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalysin, oxaunomycin, peplomycin, pilatin, pirarubicin, porothramycin, pyrindamycin A, Tobishi RA-I, rapamycin, rhizoxin, rodorubicin, sibanomycin, siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicin-A, sparsomycin, SS Pharmaceutical SS21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimycin B, Taiho 41812, talisomycin, Takeda TAN-868A, terpentecin, thrazin, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 a zorubicin.
V jednom provedení podle vynálezu, některé protinádorové látky typu antibiotik, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu zahrnují, ale neomezují se na, látky uvedené v tabulce č.8, níže.
··*· • 9 9
9 9 · · ·9···
Γοο
Tabulka č. 8: Protinádorové látky typu antibiotik
9 • ·· 9 · <u
CJ β
<u b<
až </) o
o >CJ
JW o
o.
CC β
T3 o
X)
CJ
O
N '0 >» >N >« « Ďa n .0 '3 ω
>CJ δ
cn
00
O\ o 00
Tt* Ό CM
O CO O
T“H O o
CA
o> cn »r>
Tt cn
o 00 co
£ £ £
<u
CJ ca o
c£ Γ0 g ε
Je Μ—i >> O s ε cn
Ki o X _ o © <7 •S S <U rf Sfl i s?
•X x o Q '2 s
O CO o J 0 A <U X x S λ n i Ji 43 <D >! A A w <u ε
^4· *-*
ΤΓ CZ3 <D *>>
.0
I li
O
ffl O M
U .á &
ε o
o 'S ~c9 '1 o
9999 • · • 99·
9
Čtvrtá rodina látek s antineoplastickým účinkem, která může být použita v kombinaci s vynálezem, zahrnuje syntetické nukleozidy. U některých syntetických nukleozidů bylo zjištěno, že vykazují protinádorovou aktivitu. Velice dobře známý derivát nukleozidu s silným protinádorovým účinkem je 5-fluorouracil (5-FU). 5-fluorouracil je klinicky využíván při léčbě maligních tumorů jako jsou, ale neomezují se na, karcinomy, sarkomy, rakovina kůže, rakovina trávicích orgánů a rakovina prsu. Nicméně 5-fluorouracil způsobuje vážné nepříznivé reakce, jako je nevolnost, alopecie, průjem, stomatitis, leukocytická trombocytopenie, anorexie, pigmentace a edem. Deriváty 5-fluorouracilu s protinádorovou aktivitou jsou popsány v patentové přihlášce US č. 4 336 381. Další deriváty 5-fluorouracilu jsou popsány v patentech uvedených v následující tabulce č. 9, zde uvedeny jednotlivě jako reference.
Tabulka č.9 Deriváty 5-fluorouracilu
JP 50-50383 JP 50-50384 JP 50-64281
JP 51-146482 JP 53-84981
V patentové přihlášce US 4 000 137 je uvedeno, že produkty peroxidové oxidace inozinu, adenozinu nebo cytidinu s metanolem nebo etanolem vykazují aktivitu vůči lymfocytické leukémii. Cytozin arabinozid (zde označován také jako Cytarabin, araC a Cytosar) je nukleozidový analog deoxycytidinu, který byl poprvé syntetizován v roce 1950 a do klinické medicíny uveden v roce 1963. V současné době je to důležitý lék při léčbě akutní myeloidní leukémie. Aktivně také působí vůči akutní lymfocytické leukémii a s menším účinkem je použitelný při léčbě chronické myelocytické leukémie a non-Hodgkinsnova lymfomu. Primární účinek araC je inhibice syntézy jaderné DNA. Handschumacher, R. and Cheng, Y., „Purine and Pyrimidine Antimetabolites“, Cancer Medicine, Chapter XV-l,3rd Edition, Edited by J. Holland, et al., Lea and Febigol.
5-azacytidin je cytidinový analog, který se primárně používá při léčbě akutní myelocytické leukémie a myelodysplastického syndromu.
2-fluoradenosim-5‘-fosfát (Fludara, také označován jako FaraA) je jedna z nejúčinnějších látek při léčbě chronické lymfocytické leukémie. Sloučenina působí tak, že inhibuje syntézu DNA. Působení na buňky látkou Fara-A je spojeno s akumulací buněk na rozhraní Gl/S fáze a v S fázi; to znamená, že působí jako lék specifický vůči S fázi buněčného cyklu. Ve formě aktiv99 9 «9
9 9 9 • 9 9 9999
9 9
9 ·9·9 • 9«
9« 9 9 • · 9
9 9 9 • 9 ·
999 9 9
9 9 » 999
9 9
9 9
999 ního metabolitu FaraATP zpomaluje prodlužování DNA řetězce. Fara-A je také silný inhibitor ribonukleotid reduktázy, klíčového enzymu odpovědného za vznik dATP. 2-chlordeoxyadenosin je použitelný při B-buněčných neoplaziích menšího stupně, jako je chronická lymfocytická leukémie, non-Hodgkinsnův lymfom a vlasatobuněčná leukémie. Spektrum aktivity této sloučeniny je podobné jako spektrum aktivity přípravku Fludara. Sloučenina inhibuje DNA syntézu v rostoucích buňkách a inhibuje DNA reparační mechanismy u klidových buněk.
Pátá rodina látek s antineoplastickým účinkem, která může být použita v kombinaci s vynálezem, zahrnuje antineoplastické látky rozličných typů, které zahrnují, ale neomezují se na, alfa-karoten, alfa-difluormethyl-argini, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonin, amonafíd, amfethinil, amsacrin, Angiosta, ankinomycin, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineopaston AS2-1, Henkel APD, aphidicolin glycinát, asparagináza, Avarol, baccharin, batracyklin, benfluor, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM23015, bisantren, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromfosfamid, Wellcome BW502, Wellcome BW-773, uhličitan vápenatý, Calcet, Calci-Chew, Calci-Mix, tablety uhličitanu vápenatého Roxane, caracemid, carmethizol hydrochlorid, Ajinomoto CDAF, chlorsulfachinoxalon. Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958,clanfenur, claviridenon, ICN sloučenina 1259, ICN sloučenina 4711, Contracan, Cell Pathways CP-461, Yakult Honsha CPT-11, cristanol, curaderm, cytochalasin B, cytarabin, cytocytin, Merz D-609, DABIS maleát, dakarbazin, datelliptinium, DFMO, didemnin-B, eter dihaematoporfyrinu, dihydrolenperon, dinalin, distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel, Encore Pharmaceuticals E7869, elliprabin, elliptinium acetát, Tsumura EPMTC, ergotamin, etopozid, etretinát, Eulexin®, Cell Pathways Exisulind® (sulindac sulfon nebo CP-246), fenretinid, Merck Research Labs Fínasterid, Florical, Fujisawa FR-57704, gallium nitrát, gemcitabin, genkwadaphnin, Gerimed, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecylfosfocholin, Green Cross HO-221, homoharringtonin, hydroxyurea, BTG ICRF-187, ilmofosin, irinotecan, isoglutamin, isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, ketoconazol, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucovorin, levamisol, leukoregulin, lonidamin, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, Matema, NCI (US) MAP, marycin, Merrel Dow MDL-27048, Médeo MEDR-340, megestrol, merbaron, deriváty merocyaninu, methylanilinoakridin, Molecular Genetics MGI-136, minactivin, mitonafid, mitochidon, Monocal, mopidamol, mortretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, Mylanta, N(retinoyl)aminokyseliny, Nilandron; Nisshin Flour Milling N-021, N-acethylované dehydroalaniny, nafazatrom, Taisho NCU-190, tablety Nephro-Calci, deriváty nocodazolu, Normosang, • · • · · ·
NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, octreotid, Ono ONO-112, ochizanocin, Akzo ORG-10172, paclitaxel, pancratistatin, pazelliptin, WarnerLambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner Lambert PD-13141, Pirre Fabre PE1001, ICRT peptid D, piroxantron, polyhaematoporfyrin, kyselina polypreová, Efamol porfyrin, probiman, procarbazin, proglumid, Invitron proteaze nexin,I, Tobishi RA-700, razoxan, retinoidy, Encore pharmaceuticals R-flurbiprofen, Sandostatin; Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptin, kyselina retinoová, Rhone-Poulenc ROZPUSTÍ SE -49532, Rhone Poulenc ROZPUSTÍ SE -56976, Schering Plough SC-57050, Schering Plough SC-57068, selen (seleničitan a selenomethionin), SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, deriváty spirocyklopropanu, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, Sugen SU101, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, sulindac, sulindac sulfon, superoxid dismutáza, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-030, teniposid, thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, tokotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, sulfát vinblastinu, vinkristin, vindesin, vinestramid, vinorelbin, vintriptol, vinzolidin, withanolidy, Yamanouchi YM-534, Zileuton, kyselina ursodeoxycholová a Zanosar.
V jednom provedení, některé protinádorové látky rozličného typu, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu, zahrnují, ale neomezují se na látky uvedené v tabulce č.10, níže.
• · · · • · • · · · · • t
5Λ
O sa <υ o
Q.
tZ2 ►
li
N *0 ”0
O
X li
X
O li
N '0 ‘>>| >N >11
M x ro « ω .0 > 3 « 2 <D X 3 oo g) o £ X _ X o u uo -0 t X
O
U ’S
X o
oo sS-SS šň -3
SP><L> -a _ - ε e s w o X ca ffi X o 0 3 >u o
O *4 >
»—» *O jŠ
Q *5 ><U £ Ό s
x 2
X
OM £ 0 ><D o0
Ši-Š-Š o -řo h—< C 4-4 -X
O
X o
Ό (2
Tabulka č.10: Protinádorové látky různého typu ©
.0 'x w
£
M <U <0
V) o
§
N ©
ca
O o
<3 ro i
O ±J ro o -2 Β Ό £s 3 2 CM in <2 ±3 X .
· i—» β < čí 3 x ' X o Q• i—< | 43
Ι9Φ ! &Θ tť s > £ o± <.
CZI ? >?z
X 0 i X 10 •a x >> '0 ', o 15 J o o X £ £ £1 s
ca
X
O t
O
Oh ©a o ca ^4
Z**\ 4-4
Sl u 2? Q X
Ctí „ * o*; 3 & Λώ ca • *
uhličitan vápenatý
sulindac sulfon Exisuland® US 5858694
kyselina ursodeoxycholová US 5843929
Cell Pathways CP-461
Další látky s antineoplastickým účinkem, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu zahrnují, ale neomezují se na, látky, které jsou popsány v jednotlivých patentových přihláškách uvedených v tabulce č.ll, každá z nich je zde uvedena jako reference.
Tabulka č. 11 Antineoplastické látky
EP 0296749 EP 0882734 EP 00253738 GB 02/135425
WO 09/832762 EP 0236940 US 5338732 US 4418068
US 4692434 US 5464826 US 5061793 EP 0702961
EP 0702961 EP 0702962 EP 0095875 EP 0010458
EP 0321122 US 5041424 JP 60019790 WO 09/512606
US 4,808614 US 4526988 CA 2128644 US 5455270
WO 99/25344 WO 96/27014 US 5695966 DE 19547958
WO 95/16693 WO 82/03395 US 5789000 US 5902610
EP 189990 US 4500711 FR 24/74032 US 5925699
WO 99/25344 US 4537883 US 4808614 US 5464826
US 5366734 US 4767628 US 4100274 US 4584305
US 4336381 JP 5050383 JP 5050384 JP 5064281
JP 51146482 JP 5384981 US 5472949 US 5455270
US 4140704 US 4537883 US 4814470 US 3590028
US 4564675 US 4526988 US 4100274 US 4604463
US 4144346 US 4749713 US 4148999 GB 11/20406
US 4696949 US 4310666 US 5641803 US 4418068
US 5 004758 EP 0095875 EP 0010458 US 4935437
US 4.278689 US 4820738 US 4413141 US 5843917
US 5 858694 US 4330559 US 5851537 US 4499072
US 5 217886 WO 98/25603 WO 98/14188
Tabulka č. 13 zahrnuje ilustrativní příklady středních dávek pro vybrané látky s protinádorovým účinkem, které mohou být použity podle vynálezu. Mělo by být uvedeno, že specifický dávkový režim chemoterapeutických látek uvedených níže závisí na zvážení dávky
• · · • · · · • · · · · · » · · • · vzhledem k množství faktorů, mezi které patří typ neoplazie, stadium neoplazie, věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav pacienta, způsob podávání, ledvinové a jatemí funkce pacienta a konkrétní používaná kombinace.
Tabulka č. 13 : Střední dávky vybraných látek s protinádorovým účinkem
Název chemoterapeutické látky Střední dávka
asparagináza 10 000 jednotek
bleomycin sulfát 15 jednotek
karboplatina 50 -450 mg
carmustin 100 mg
cisplatina 10 - 50 mg
cladribin 10 mg
cyklofosfamid (lyofilizovaný) 100 mg - 2g
cyklofosfamid (nelyofilizovaný) 100 mg-2 g
cytarabin (lyofilizovaný prášek) 100 mg - 2 g
dacarbazin 100 - 200 mgg
dactinmycin 0,5 mg
daunorubicin 20 mg
diethylstilbestrol 250 mg
doxorubicin 10 - 150 mg
etidronát 300 mg
etoposid 100 mg
floxuridin 500 mg
fludarabin fosfát 50 mg
fluorouracil 500 mg - 5 g
goserelin 3,6 mg
granisetron hydrochlorid 1 mg
idarubicin 5 - 10 mg
ifosfamid 1 -3 g
leucovorin vápenatý 20 - 350 mg
leuprolid 3,75 - 7,5 mg
mechlorethamin 10 mg
·· «4 44· » 4 4 4 ·
44 4·4 » 4 4 4 4 | 4 · 4 <
m ·· ···
4444 .· I • 4 4
Medroxyprogesteron lg
Melphalan 50 mg
Metotrexát 20 mg - 1 g
Mitomycin 5-40 mg
Mitoxantron 20 - 30 mg
Ondansetron hydrochlorid 40 mg
Paclitaxel 30 mg
Pamidronát disodný 30 - 90 mg
Pegaspargáza 750 jednotek
Plicamycin 2 500pg
Streptozocin 1 g
Thiotepa 15 mg
Teniposid 50 mg
Vinblastin 10 mg
Vinkristin 1 - 5 mg
Aldesleukin 22.106 jednotek
Epoetin alfa 2 000 - 10 000 jednotek
filgrastim 300-480 pg
imunoglobulin 500 mg - 10 g
interferon alfa-2a 3-36 .10° jednotek
interferon alfa-2b 3 -50 .106 jednotek
levamisol 50 mg
octreotid 1000-5000 pg
sargramostim 250 - 500 pg
Anastrozol použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 935 437. Capecitabin použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 5 472 949. Karboplatina použitá v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připravena způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 5 455 270. Cisplatina použitá v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připravena • · · · · ,· I • · · způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 140 704. Cyklofosfamid použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 537 883. Eflomitin (DFMO) použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 413 141. Docetaxel použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 814 470. Doxorubicín použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 3 590 028. Etoposid použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 564 675. Fluorouracil použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 336 381. Gemcitabin použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 526 988. Goserelin použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 100 274. Irinotecan použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 604 463. Ketoconazol použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 144 346. Letrozol použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 749 713. Leucovorin použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č.4 148 999. Levimasol použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce GB 11/20,406. Megestrol použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 696 949. Mitoxantron použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 310 666. Paclitaxel použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 5 641 803. Kyselina retinová použitá v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připravena způsobem popsaným κ
v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 843 096. Tamoxifen použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 4 418 068. Topotecan použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 5 004 758. Toremifen použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce EP 095 875. Vinorelbin použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce EP 010 458. Sulindac sulfon použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 5 858 694. Selen (selenomethionin) použitý v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce EP 08/04 927. Kyselina ursodeoxycholová použitá v terapeutických způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu může být připravena způsobem popsaným v patentové přihlášce WO 97/34 608. Kyselina ursodeoxycholová může být také připravena způsobem popsaným v patentové přihlášce EP 05/99 282. A také může být kyselina ursodeoxycholová připravena způsobem popsaným v patentové přihlášce U.S. patent č. 5 843 929.
V dalším provedení látky s antineoplastickým účinkem, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu, zahrnují anastrozol, uhličitan vápenatý, capecitabin, karboplatinu, cisplatinu, Cell Pathways CP-461, cyklofosfamid, docetaxel, doxorubicin, etoposid, Exisulind®, fluorouracil (5-FU), fluoxymestrin, gemcitábin, goserelin, irinotecan, ketoconazol, letrozol, leucovorin, levamisol, megestrol, mitoxantron, paclitaxel, raloxifen, kyselinu retinovou, tamoxifen, thiotepa, topotecan, toremifen, vinorelbin, vinblastin, vincristin, selen (selenomethionin), kyselino ursodeoxycholovou, sulindac sulfon a eflomithin (DFMO).
Termín „taxany“ označuje rodinu diterpenových alkaloidů obsahujících specifickou osmi (8) člennou kruhovou „taxanovou“ strukturu. Taxany, jako je paclitaxel, zabraňují normálnímu odbourávání mikrotubulů po dělení buňky, které přitahují a tak oddělují nově dupliko váné chromozómové páry na opačné strany buňky před vlastním buněčným dělením. U karcinomových buněk, které se dělí rychleji, terapie založená na taxanech způsobuje, že se mikrotubuly akumulují, a to zabraňuje dalšímu buněčnému dělení karcinomové buňky. Terapie založená na taxanech ovlivňuje také další buněčné procesy závislé na mikrotubulech, jako je buněčná motilita, buněčný tvar a intracelulární transport. Mezi hlavní nepříznivé vedlejší účinky spojené s terapií založenou na taxanech patří ovlivnění srdeční činnosti, neurotoxicita, hematologická toxicita a hypersenzitivní reakce, (viz. Exp. Opin. Thera. Patents (1998) 8 (5), zde zahrnuto jako reference).
• · * • · · · 1
Specifické nepříznivé vedlejší účinky zahrnují neutropenii, alopecii, bradykardii, poruchy přenosu srdečního vzruchu (cardiac conduction defects), akutní hypersenzitivní reakce, neuropathii, mucositis, dermatitidy, akumulaci extravazkulámí tekutiny, arthralgie a myalgie. Přesto, že jsou vyvíjeny různé léčebné režimy za účelem minimalizace vedlejších účinků terapie založené na taxanech, zůstávají u taxanových terapií nepříznivé vedlejší účinky omezujícím faktorem.
Nedávno bylo ukázáno v podmínkách in vitro, že u buněk, které byly vystaveny působení taxanůje zvýšená exprese COX-2. Zvýšené hladiny exprese COX-2 jsou asociovány se zánětem a vznikem dalších vedlejších účinků odvozených od prostaglandinů produkovaných COX-2. Na základě těchto zjištění se předpokládá, že podávání látek selektivně inhibujících COX-2 společně s taxanovou terapií sníží zánětlivé procesy a další vedlejší účinky spojené s prostaglandiny produkovanými COX-2 při taxanové terapii. Předpokládá se, že přídavek látky inhibující DNA topoizomerázu I dále vylepší možnost výběru terapie pro léčbu, prevenci nebo snížení rizika vzniku neoplastických onemocnění.
Pro taxanové deriváty bylo zjištěno, že jsou vhodné při léčbě rezistentních karcinomů ovarií, močových cest, prsu, melanomů, nemalobuněčných karcinomů plic, karcinomů žaludku a střeva, spinocelulámích karcinomů hlavy a krku, lymfoblastických a myeloblastických leukémií a karcinomu j ícnu.
Paclitaxel je obvykle podáván v dávce 15 - 420 mg/m ve formě iníuze po dobu 6 až 24 hodin. V případě karcinomu ledvinových buněk, nemalobuněčného karcinomu plic, spinocelulámího karcinomu hlavy a krku, karcinomu jícnu a karcinomu prsu je paclitaxel obvykle podáván v dávce 250 mg/m2 ve formě iníuze po dobu 24 hod každé 3 týdny. Pro rezistentní karcinomy ovárií je paclitaxel obvykle podáván ve zvyšujících se dávkách začínajících na 110 mg/m . Docetaxel je obvykle podáván v dávce 60 až 10 mg/m intravenózně po dobu jedné hodiny každé tři týdny. Nicméně by mělo být zmíněno, že specifický dávkový režim závisí na dávkových předpokladech založených na množství faktorů jako je typ neoplazie, stádium neoplazie, věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav pacienta, způsob podávání, ledvinové a jatemí funkce pacienta a jednotlivé použité látky a jejich kombinace.
V jednom provedení je paclitaxel použitý ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu v kombinaci s látkou selektivně inhibující COX-2, látkou inhibující DNA topoizomerázu I a v kombinaci s cisplatinou, cyklofosfamidem nebo doxorubicinem pro léčbu karcinomu prsu. V dalším provedení je paclitaxel použitý v kombinaci s látkou selektivně inhibující COX-2, látkou inhibující DNA topoizomerázu I a v kombinaci s cisplatinou nebo karboplatinou a ifosfamidem pro léčbu karcinomu ovárií.
• »
V dalším provedení je docetaxal použitý ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu v kombinaci s látkou selektivně inhibující COX-2, látkou inhibující DNA topoizomerázu I a v kombinaci s cisplatinou, cyklofosfamidem nebo doxorubicinem pro léčbu karcinomu prsu a karcinomu ovarií a pro pacienty s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, který se vyvinul v průběhu terapie založené na antracyklinech.
Následující reference uvedené v tabulce č. 14, zde jednotlivě uvedené jako reference, popisují různé taxany a taxanové deriváty vhodné pro použití ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu a procesech pro jejich výrobu.
Tabulka č. 14: Taxany a deriváty taxanů
ÍEP 694539 EP 683232 EP 639577 EP 627418 8
EP 604910 EP 797988 EP 727492 EP 767786 ]
EP 767376 US 5886026 US 5880131 US 5879929 I
US 5871979 US 5869680 US 5871979 US 5854278 j
ÚS 5840930 US 5840748 US 5827831 US 5824701 |
US 5821363 US 5821263 US 5811292 US 5808113 |
US 5808102 US 5807888 US 5780653 US 5773461 j
US 5770745 US 5767282 US 5763628 US 5760252 I
9999
9 9
9 9 99
1 * ·
9» 9 9 9
9 19
US 5760251 US 5756776 US 5750737 US 5744592
US 5739362 US 5728850 US 5728725 US 5723634
US 5721268 US 5717115 US 5716981 US 5714513
US 5710287 US 5705508 US 5703247 US 5703117
US 5700669 US 5693666 US 5688977 US 5684175
US 5683715 US 5679807 US 5677462 US 5675025
US 5670673 US 5654448 US 5654447 US 5646176
US 5637732 US 5637484 US 5635531 US 5631278
US 5629433 US 5622986 US 5618952 US 5616740
US 5616739 US 5614645 US 5614549 US 5608102
US 5599820 US 5594157 US 5587489 US 5580899
US 5574156 US 5567614 US 5565478 US 5560872
US 5556878 US 5547981 US 5539103 US 5532363
US 5530020 US 5508447 US 5489601 US 5484809
US 5475011 US 5473055 US 5470866 US 5466834
US 5449790 US 5442065 US 5440056 US 5430160
US 5412116 US 5412092 US 5411984 US 5407816
US 5407674 US 5405972 US 5399726 . US 5395850
US 5384399 US 5380916 US 5380751 US 5367086
US 5356928 US 5356927 US 5352806 US 5350866
US 5344775 US 5338872 US 5336785 US 5319112
US 5296506 US 5294737 US 5294637 US 5284865
US 5284864 US 5283253 US 5279949 US 5274137
US 5274124 US 5272171 US 5254703 US 5254580
US 5250683 US 5243045 US 5229526 US 5227400
US 5200534 US 5194635 US 5175,315 US 5136060
US 5015744 WO 98/38862 WO 95/24402 WO 93/21173
EP 681574 EP 681575 EP 568203 EP 642503
EP 667772 EP 668762 EP 679082 EP 681573
EP 688212 EP 690712 EP 690853 EP 710223
• φ φφφφ
100
ΕΡ 534708 ΕΡ 534709 ΕΡ 605638 ΕΡ 669918
ΕΡ 855909 ΕΡ 605638 ΕΡ 428376 ΕΡ 428376
ΕΡ 534707 ΕΡ 605637 ΕΡ 679156 ΕΡ 689436
ΕΡ 690867 ΕΡ 605637 ΕΡ 690867 ΕΡ 687260
ΕΡ 690711 ΕΡ 400971 ΕΡ 690711 ΕΡ 400971
ΕΡ 690711 ΕΡ 884314 ΕΡ 568203 ΕΡ 534706
ΕΡ 428376 ΕΡ 534707 ΕΡ 400971 ΕΡ 669918
ΕΡ 605637 US 5015744 US 5175315 US 5243045
US 5283253 US 5250683 US 5254703 US 5274124
US 5284864 US 5284865 US 5350866 UŠ 5227400
US 5229526 US 4876399 US 5136060 US 5336785
US 5710287 US 5714513 US 5717115 US 5721268
US 5723634 US 5728725 US 5728850 UŠ 5739362
US 5760219 US 5760252 US 5384399 US 5399726
US 5405972 US 5430160 US 5466834 US 5489601
US 5532363 US 5539103 US 5574156 US 5587489
US 5618952 US 5637732 US 5654447 US 4942184
US 5059699 US 5157149 US 5202488 US 5750736
US 5202488 US 5549830 US 5281727 US 5019504
US 4857653 US 4924011 US 5733388 US 5696153
WO 93/06093 WO 93/06094 WO 94/10996 WO 9/10997
WO 94/11362 WO 94/15599 WO 94/15929 WO 94/17050
WO 94/17051 WO 94/17052 WO 94/20088 WO 94/20485
WO 94/21250 WO 94/21251 WO 94/21252 WO 94/21623
WO 94/21651 WO 95/03265 WO 97/09979 WO 97/42181
WO 99/08986 WO 99/09021 WO 93/06079 US 5202448
US 5019504 US 4857653 US 4924011 WO 97/15571
WO 96/38138 US 5489589 ΕΡ 781778 WO 96/11683
ΕΡ 639577 ΕΡ 747385 US 5422364 WO 95/11020
: t , · 0 0 «
0
000
101 • * ·
EP 747372 WO 96/36622 US 5599820 WO 97/10234
WO 96/21658 WO 97/23472 US 5550261 WO 95/20582
|WO 97/28156 WO 96/14309 WO 97/32587 WO 96/28435
WO 96/03394 WO 95/25728 WO 94/29288 WO 96/00724
WO 95/02400 EP 694539 WO 95/24402 WO 93/10121
WO 97/19086 WO 97/20835 WO 96/14745 WO 96/36335 I
U.S. patent č. 5 019 504 popisuje izolaci paclitaxelu a příbuzných alkaloidů z kultivovaných buněk Taxus brevifolia. U.S. patent č. 5 675 025 popisuje metody syntézy přípravku Taxol®, analogů přípravku Taxol® a meziproduktů odvozených od baccatin ΠΙ. U.S. patent č. 5 202 488 popisuje konverzi částečně přečištěné směsi taxanů na baccatin ΠΙ. U.S. patent č. 5 869 680 popisuje proces přípravy taxanových derivátů. U.S. patent č. 5 856 532 popisuje proces přípravy produktu Taxol®. U.S. patent č. 5 750 737 popisuje způsoby syntézy paclitaxelu. U.S. patent č. 6 688 977 popisuje způsoby syntézy docetaxelu. U.S. patent č. 5 677 462 popisuje proces přípravy taxanových derivátů. U.S. patent č. 5 594 157 popisuje proces výroby derivátů přípravku Taxol®.
Některé taxany a deriváty taxanů, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu jsou popsané v patentových přihláškách uvedených v tabulce č. 15 a jsou zde jednotlivě uvedeny jako reference.
Tabulka č. 15: Některé výhodné taxany a deriváty taxanů
............................... ....... US 5015744 US 5136060 US 5175315 US 5200534 1
US 5194635 US 5227400 US 4924012 US 5641S03
US 5059699 US 5157049 US 4942184 US 4960790
US 5202488 US 5675025 US 5688977 US 5750736
US 5684175 US 5019504 US 4814470 WO 95/01969 |
Termín „retinoidy“ označuje sloučeniny, které jsou přírodními nebo syntetickými analogy retinolu (vitamín A). Retinoidy se váží k jednomu nebo více receptorům kyseliny retinové a tak ·
Φ · • · ♦ • « · 9 9 * · « · · 9 9
102 spouští rozmanité procesy jako je reprodukce, vývoj, tvorba kostí, buněčná proliferace a diferenciace, apoptóza, hematopoéza, imunitní funkce a vidění. Retinoidy jsou nezbytné pro udržování normální diferenciace a proliferace v podstatě všech buněk, bylo ukázáno, že způsobují zvrácení/supresi karcinogeneze u množství experimentálních modelů rakoviny jak in vitro tak in vivo (viz. Moon et al., Ch. 14 Retinoids and cancer. In The Retinoids, Vol. 2. Academie Press, Inc. 1984). V práci Roberts et al. Cellular biology and biochemistry of the retinoids. In The Retinoids, Vol. 2. Academie press, Inc. 1984, zde uvedeno jako reference, je ukázáno, že vesanoid (tretinoid trans etinová kyselina) je doporučován pro indukci remise u pacientů s akutní promyelotickou leukémií (APL).
Popis syntézy retinových sloučenin, zde uveden jako reference, je uveden v práci Dawson MI and Hobbs PD. The synthetic chemistry of retinoids: in The retinoids, 2nd edition. MB Spom, AB Roberts, and DS Goodman (eds.). New York: Raven Press, 1994, pp. 5-178.
Lingen et al. popisuje použití retinové kyseliny a interferonu alfa vůči spinocelulámímu karcinomu hlavy a krku (Lingen, MW et al., Retinoic acid and interferon alfa act synergistically as antiangiogenic and antitumor agents against human head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Research 58 (23) 5551-5558 (1998), zde uvedeno jako reference).
Iurlaro et al. popisuje použití interferonu beta a 13-cis retinové kyseliny při inhibicí angiogeneze. (Iurlaro, M et al., Beta interferon inhibits HIV-1 Tat induced angiogenesis: synergism with 13-cis retinoic acid. European Journal of Cancer 34 (4) 570-576 (1998), zde uvedeno jako reference.
Majewski et al. popisuje funkci vitamínu D3 a retinoidů při inhibicí tumorovou buňkou indukované angiogeneze. (Majewski, S et al., Vitamin D3 is a potent inhibitor of tumor cellinduced angiogenesis. J. Invest. Dermatology. Symposium Proceedings, 1(1), 97-101 (1996), zde uvedeno jako reference).
Majewski et al. popisuje roli retinoidů a dalších faktorů v tumorové angiogenezi. (Majewski, S et al., Role of cytokines, retinoids and other factors in tumor angiogenesis. CentralEuropean Journal of Imunology 21 (4) 281-289 (1996), zde uvedeno jako reference).
Bollag popisuje funkci retinoidů a alfa interferonu při prevenci a léčbě neoplastických onemocnění. (Bollag W. retinoids and alpha-interferon in the prevention and treatment of preneoplastic and neoplastic diseases. Chemotherapie Journal, (Suppl) 5 (10) 55-64 (1996), zde uvedeno jako reference).
Bigg, HF et al. popisuje funkci all-trans retinové kyseliny s bazickým růstovým faktorem fibroblastů (basic fibroblast growth factor) a epidermálním růstovým faktorem (epidermal growth factor) při stimulaci tkáňového inhibitoru metaloproteináz fibroblastů. (Bigg, HF et al., *4 ···· • 4
4 4 4
103
4
4 « < 4 » ·
4 4 4
44444
4 4
All-trans-retinoic acid interakts synergystically with basic fibroblast growth factor and epidermal growth factor to stimulate the production of tissue inhibitor of metalloproteinases from fibroblasts. Arch. Biochem. Biophys. 319 (1) 74-83 (1995), zde uvedeno jako reference.
Nevyčerpávající příklady retinoidů, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce č. 16, níže.
><y
MU a
Ό
N <u ><U
I s § χ ’Φ cn ~0b e
cn ©0 a
Tabulka č. 16: Retinoidy «0 • 0 ♦ ♦
0 ♦
0 0 0
0 9
000 00
0000 0 0 0
0 000
0 ♦ ·
0 0
0 0 0·
0 0 0 * ·
0 0 0 • 00000
0 0
0 0 cn
O fl ><U
JU ©
a| cn a
a x
o
X u
X
O a
A a
>N >U
M
CS
X <
o
K <u
X o
f§ cn <U >
a a
« RM
Λί
X >
o a
• w 4-* <u
4h b
a • RM o
a • rM 4—» <U
H g
‘8 cn
O
Ό
O
Ό g
X 'Sb ’3 2 <u
Ήι £ E X o x x x
CM ©
X t—M
CM
X
CM
Mt cn £
cn (3
O ffi <u
X υ
a o
cn -00 <U
H
CM
X
X ci cn
K <s a .x © <U X X cn o © a
o cn cS
Tn £
ϋ g ·a -x χ i <u E— & <7 Λί A
X c2 n o 23 a »
2 2 -c
H-H M <U a cn cm
X o a 3 cí S
Mm
O
4-4
O £
O
C3
O
X 'Sb t
CM
I
X θ'
O
O a·
I o
Id a 2 X -Š cí' a a
Ί o >
=^3 ·’—> s_§ 2 '2 a
x 2 © o <u CM & X x
os o
m
Tf oo
X cn
Z ©
Os x
»~4 a
Os
O £
cn &0
C
O
K
O
X o
í§
X Q <U cs £ 3 * HH <L> g g 2
X O 2 2 Q © u Q < PÍ
O
Γόη cn
Λ α
rM cn řn
Λ1
X >
o .a x
cn
S3 cn α
• rM
X ffi <u
X o
o pí
-g on
Ph
PÍ
I ir>
cn (U
Pí
Ph w
pf
Ph
K i
a
X •S t3 £
S-H OS
Pí a
,<u
Chh
X %
x
Z
T3 • rM i
a • RM ©
X X r—4
H
Pí d ° <C x x
Η—I
Ó
X o <© x x x x 3 E-1
Q
Φ d x <
i o
Q j3 υ
<υ cn o
i ►—I o
s sj • řm 75 O
Q ©
x ©
^M
I
O
X á
x o
r-M t
O
X a
o
4-4 §
X <u
X <u
So 3 3 o
4-4 l« <
a o 3 & &H X ·© s & š 3 r—4 £—I ? X o g
4—>
§
X <D
X r—<
o
0Ό rj <3
O <u g
4-» §
X <u
X
X cn ín
I >? a a a
ŽŠ si
X x x > Á § Cl· § i?
X x Tt cm
I
C3 w 3 xr
PÍ ”3 β 2 |a
Ctí
-b «υ
4-4
I °0
ÉM <u
4-M <D x*, s
o ctí .s
R—M <u cn rrt
Λί
ΓΊ t
rtí
4-» <u i
4-*
G o
Pm ^a > o o N X a <u x °°^ oo %
cri
X
X ·· · * • · · • · · ♦ • · 9
999 · · ·♦
9999 99 9
9 9 9 9
999 9 999
9 9 9 99999
9 9 9 9
999 99 ·
WO 96/05165 EP 476682 Cancer Research 39, 1339-1346 (1979) WO 96/33716
Hoffmann-La Roche Ltd. Bristol Myers Squibb Allergan USA
SR-11262F BMS-181162 IIT research Institute AGN-193174
(2E, 4E)-3-methyl-5-[3-(5,5,8,8-tetramethyl5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-thiofen-2-yl]penta-2,4-dienoová kyselina N-(4-hydroxyfenyl)retinamid
106 • φφ ·· ΦΦΦΦ φφ φ φφ φ φ φ · · · φ · φφφ · · φφφ · φ φ φ • · φφφ · φ φ φ φφφφφ φφφφφ φφφφφ φφ φ
Následující výčet patentových odkazů v tabulce č.17, zde uvedené jako reference, popisují různé retinoidy a deriváty retinoidů vhodné pro použití ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu a postupy jejich výroby.
Tabulka č. 17: Retinoidy
US 4215215 US 4885311 US 4677120 US 4105681
1 US 5260059 US 4503035 US 5827836 US 3878202
US 4843096 WO 96/05165 WO 97/34869 WO 97/49704
EP 19/9636 WO 96/33716 WO 97/24116 WO 97/09297
WO 98/36742 WO 97/25969 WO 96/11686 WO 94/15901
WO 97/24116 CH 61/6134 DE 2854354 EP 579915
US 5547947 EP 552624 EP 728742 EP 331983
EP 476682
V jednom provedení retinoidy, které mohou být použity v kombinovaných způsobech a kompozicích podle vynálezu, zahrnují Accutan; Adapalen; Allergan AGN-193174; Allergan AGN-193676; Allergan AGN-193836; Allergan AGN-193109; Aronex AR-623; BMS-181162; Galderma CD-437; Eisai ER-34617; Etrinát; Fenretinid; Ligand LGD-1550; lexacalcitol; Maxia Pharmaceuticals MX-781; mofaroten; Moiecular Design MDI-101; Moiecular Design MDI301; Moiecular Design MDI-403; Motretinid; Eisai 4-(2-[5-(4-methyl-7-ethylbenzofuran-2yl)pyrolyl])benzoová kyselina; Johnson & Johnson N-[4-[2-ethyl-l-(lH-imidazol-lyl)butylJfenyl]-2-benzothiazolamin; Soriatan; Roche SR-11262; Tocoretinat; Advanced Polymer Systems trans-retinoic acid; UAB Research Foundation UAB-8; Tazorac; TopiCare; Taiho TAC-101;a Vesanoid.
• · ·
107 ·· ···« • · · · · · • · ♦·· · · · · «· · ««· · ···♦ • · · · · · ·· ··· ·* ·
Mezi inhibitory cGMP fosfodiesterázy patří například sulindac sulfon (Exisuland®) a CP461, jsou to induktory apoptózy a nepůsobí jako inhibitory cyklooxygenázové dráhy. Inhibitory cGMP fosfodiesteráz zvyšují hladinu apoptózy v tumorových buňkách bez zastavení buněčného cyklu normálního buněčného dělení nebo změny exprese genu p53 v buňce.
Omitin dekarboxyláza je klíčový enzym při syntéze polyaminů, která je u většiny tumorových buněk a premaligních leží zvýšená. Indukce buněčného růstu a proliferace je asociována s dramatickým zvýšením hladiny aktivity omitin dekarboxylázy a následné syntézy polyaminů. Navíc, blokování syntézy polyaminů zpomaluje nebo zastavuje růst transformovaných buněk. U polyaminů se předpokládá, že hrají při růstu tumoru klíčovou roli. Silným inhibitorem omitin dekarboxylázy je difluormethylomitin (DFMO), u kterého bylo prokázáno, že inhibuje vznik rakovinového onemocnění indukovaného karcinogenem v mnoha hlodavčích(rodent) modelech (Meyskens et al. Development of Difluormethylomitin (DFMO) as a chemoprevention agent. Clin. Cancer. Res. 1999 May, 5(%):945-951, zde uvedeno jako reference) DFMO je také známý jako 2-difluormethyl-2,5-diaminopentanová kyselina nebo 2-difluormethyl-2,5-diaminovalerová kyselina nebo -difluormethyl omitin; DFMO je prodáván pod obchodní značkou Elfomithine®. Předpokládá se, že použití DFMO v kombinaci s látkami selektivně inhibující COX-2 a látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I je účinné při léčbě nebo prevenci rakoviny střeva či střevních polypů, ale neomezuje se na u uvedených onemocnění.
U populací s vysokým obsahem vápníku v potravě bylo zjištěno, že tyto populace jsou chráněny před vznikem karcinomu střeva. Bylo prokázáno, že uhličitan vápenatý inhibuje in vivo vznik karcinomu střeva mechanismem působení nezávislým na inhibici COX-2. Navíc je uhličitan vápenatý velice dobře snášen. U kombinované terapie sestávající se z uhličitanu vápenatého, látky selektivně inhibující COX-2 a látky inhibující DNA topoizomerázu I se předpokládá účinek při léčbě nebo prevenci rakoviny, jako například, ale neomezuje se na, karcinom střeva či střevní polypy.
Některé studie se zaměřily na žlučové kyseliny jako potenciální mediátory vlivu potravy na riziko vzniku karcinomu kolorekta. Žlučové kyseliny jsou důležité povrchově aktivní látky pro rozpouštění tuku a trávení v proximálním tenkém střevě. Specifické transportní procesy v apikální části enterocytů terminálního střeva a bazolaterámí části hepatocytů přispívají k jejich účinnému zadržování v enterohepatickém oběhu. Pouze malá frakce žlučových kyselin vstoupí do střeva, nicméně poruchy v rychlosti oběhu žlučových kyselin stravovacím režimem (například tuk) nebo chirurgickým zákrokem mohou zvýšit množství žlučových kyselin vstupujících do střeva a pravděpodobně to může přispět ke zvýšenému riziku karcinomu střeva s tím spojenému. (Hill MJ, Bile flow and colon cancer. 238 Mutatin Review, 313 (1990)). Ursodeoxycholát
108 • 4 ·· 4444 44 4
4 4 4 444
4 4 4444 4 444
444 4 444 44444
4· 4 444
444 44444 44 4 (URSO), hydrofilní 7-beta epimer chemodeoxycholátu, je netoxický pro množství buněčných modelových systémů, jako je také střevní epitel. URSO se zdá být také bez vedlejších účinků. URSO v dávkách 15 mg/kg/den se primárně využívá při testech biliámí cirhózy a je velice dobře snášen bez toxicity. (Pourpon et al., A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliáry cirrhosis.324 New Engl.J. Med. 1548 (1991)). Ačkoliv podrobný mechanismus působení URSO je neznámý, výhodný účinek terapie pomocí URSO se vztahuje k obohacení celkového zásobního množství jatemích žlučových kyselin pomocí této hydrofilní žlučové kyseliny. Byla vytvořena hypotéza, že žlučové kyseliny hydrofilnější než URSO budou vykazovat větší výhodný účinek než URSO. Příkladem hydrofilnější žlučové kyseliny je tauroursodeoxycholát (TURSO), taurinový konjugát URSO. Neoplastickou transformaci epitelu tlustého střeva mohou inhibovat nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID). Pravděpodobným mechanismem vysvětlujícím chemopreventivní účinek těchto látek je inhibice syntézy prostaglandinů. NSAID inhibují cyklooxygenázu, enzym, který katalyzuje přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandiny a tromboxany. Nicméně chemopreventivní potenciál prospěšnosti NSAID, mezi které patří například sulindac nebo mesalamin, je omezen dobře známou toxicitou NSAID a středně vysokým rizikem jejich intolerance. U 9% pacientů je popsán výskyt abdominální bolesti, dispepsie, nevolnost, průjem, obstipace, vyrážky, závratě nebo bolesti hlavy. Zejména starší lidé se zdají být citlivější, protože výskyt NSAID indukovaného gastroduodenálního ulcerativního onemocnění včetně gastrointestinálního krvácení je vyšší u pacientů starších 60 let, což je zároveň také skupina s nej pravděpodobnějším vznikem karcinomu střeva, a tak skupina, pro kterou je chemopreventivní působení nej prospěšnější. Gastrointestinální vedlejší účinky spojené s NSAID vyplývají z inhibice enzymu COX-1, což je enzym odpovědný za vytváření žaludečního hlenu. Z toho důvodu se předpokládá využití látek selektivně inhibujících COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I v kombinaci s URSO pro léčení nebo prevenci vzniku rakoviny, například, ale neomezuje se na pro uvedené příklady, karcinomu střeva nebo střevních polypů; předpokládá se, že tato léčba povede ke snížení gastrointestinální ch vedlejších účinků oproti kombinaci standardních NSAID a URSO.
Další třída antineoplastických látek, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu, zahrnuje nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID). Bylo zjištěno, že NSAID předchází syntéze prostaglandinů inhibici enzymů účastnících se lidské metabolické cesty kyseliny arachinodové a prostaglandinů, jako je například cyklooxygenáza (COX). Nicméně z hlediska definicí vynálezu NSAID nezahrnují „látky selektivně inhibující COX-2“ zde popsané. Takže výraz „nesteroidní protizánětlivé léky“ nebo „NSAID“ označuje látky, které specificky inhibují COX-1 bez významné inhibice COX-2; nebo inhibují COX-1 a COX-2 v podstatě • · ·
109
• 9 9999 99 · • 9 · · 9
999 9 9 9 9 • 9 9 · 9 9999 • · · 9 9 • 9 · · 9 99 9 se stejnou intenzitou. Potenciál a selektivita inhibitoru vůči COX-1 a COX-2 může být určena v oblasti dobře známým testem popsaným například v práci Cromlish and Kennedz, Biochemical Pharmacology, Vol.52, pp 1777-1785,1996.
Příklady NSAID, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu zahrnují sulindac, indomethacin, naproxen, diclofenac, tolectin, fenoprofen, fenylbutazon, piroxicam, ibuprofen, ketofen, mefenamovou kyselinu, tolmetin, flufenamovou kyselinu, nimesulid, niflumovou kyselinu, piroxicam, tenoxicam, fenylbutazon, fenclofenac, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, acetaminofen, salicylát a acylpirin.
Navíc bylo nově zjištěno v in vitro experimentech, že zvýšená exprese COX-2 je pozorována u buněk, které vykazují zároveň zvýšenou expresi onkogenu HER-2/neu (Subbaramaiah et al., Increased expression of COX-2 in HER-2/neu-overexpressing breast cancer. Cancer Research (submitted for publication Fall 1999)). V této studii byly detekovány značně zvýšené hladiny produkce PGE2, proteinu COX-2 a mRNA v savčích epiteliálních buňkách transformovaných HER-2/neu ve srovnání s netransformovanou původní buněčnou linií. Amplifikace a nadměrná exprese HER-2/neu (ErbB2) se vyskytuje ve 20 až 30 % lidských karcinomů prsu a ovarií, stejně jako v 5 až 15 % karcinomů zažívacího traktu a jícnu, a je asociována se špatnou prognózou. Produkty enzymové aktivity COX-2, tzn. prostaglandiny, stimulují proliferace, zvyšují invazi vitu maligních buněk a zvyšují produkci vaskulámího endoteliálního růstového faktoru, který urychluje angiogenezi.
Podávání protilátek vůči HER-2/neu jako je trastuzumab (Herceptin®) a další terapie inhibující HER-2/neu v kombinaci s látkou selektivně inhibující COX-2 a látkou inhibující DNA topoizomerázu I se předpokládá jako účinné při léčbě nebo prevenci karcinomů s nadměrnou expresí HER-2/neu.
Metody přípravy protilátek anti-HER-2/neu jsou popsány v patentové přihlášce WO 99/31,140.
Molekulární tumorové markéry
Termín „tumorový markér“ nebo „ tumorový biomarker“ zahrnuje velké množství molekul s rozdílnými charakteristikami, které se vyskytují v tělesných tekutinách nebo tkáních v souvislosti s klinickým tumorem a také zahrnuje chromozomální změny asociované s výskytem tumoru. Tumorové markéry se primárně rozdělují do třech kategorií: molekulární nebo buněčné markéry, chromozomální markéry a serologické nebo sérové markéry. Molekulární a chromozomální markéry doplňují standardní parametry používané k popisu tumoru (tzn.
110 • 4 44 4444 ·* · ·« 9 4 4 4 · 4
4 4 4 44« 4 4 4 4 • · · · 4 444 44444 • 4 44 4 444
44 44 944 44 4 histopatologie, stupeň (grade), velikost tumoru) a primárně jsou používány pro zpřesnění diagnózy onemocnění a prognózy dalšího klinického vývoje. Sérové markéry mohou být často zjištěny mnoho měsíců před klinickou detekcí tumoru a jsou tak užitečné jako časné diagnostické testy při monitorování pacientů a zjišťování účinnosti terapie.
Molekulární markéry rakoviny jsou produkty rakovinových buněk nebo změny na molekulární úrovni, které probíhají v buňce v souvislosti s aktivací buněčného dělení nebo inhibice apoptózy. Exprese těchto markérů může sloužit ke stanovení maligního potenciálu buňky. Protože buněčné markéry nejsou sekretovány, je pro jejich detekci obvykle nezbytný vzorek tumorové tkáně. Některé příklady molekulárních tumorových markérů, které mohou být použity v kombinačních způsobech a kompozicích podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce č.l 8 uvedené níže.
Tabulka č.l8: Některé příklady molekulárních tumorových markérů
Karcinom Markér
Prsu p53
Prsu, ovarií ErbB-2/Her-2
Prsu S fáze a ploidie
Prsu PS2
Prsu MDR2
Prsu Urokinázový aktivátor plasminogenu
Prsu, střeva, plic Rodina myc
Chromozomální tumorové markéry
S množstvím tumorů jsou asociovány somatické mutace a chromozomální aberace. Od okamžiku identifikace „ Philadelphia“ chromozomu Nowelwm a Hungerfordem bylo vyvinuto široké úsilí identifikovat tumorově specifické chromozomální změny. Chromozomální tumorové markéry podobně jako buněčné markéry mohou být využity pro diagnózu i prognózu rakovinového onemocnění. Navíc k využití chromozomálních změn k diagnostickým a prognostickým účelům se předpokládá, že mutace v zárodečných buňkách může být využita pro předpověď pravděpodobnosti, s jakou se u dané osoby vyvine daný typ tumoru. Některé příklady chromozomálních tumorových markérů, které mohou být použity ve způsobech kombinacích a kompozicích vynálezu jsou uvedeny v tabulce č. 19.
111 • ·Ο 11 ···· ·· 9
9 9 9 » · · · · ·
1 · 11 111 1 111
111 1 111 1 1911
11111 1111
191 11 91 111 11 1
Tabulka č. 19: Některé příklady chromozomálních tumorových markérů
Karcinom Markér
Prsu ztráta lp36
Prsu ztráta 6q24-27
Prsu ztráta 1 lq22-23
Prsu amplifikace 1 lql3
Prsu mutace TP53
Střeva zvětšení chromozómu 13
Střeva delece krátkého raménka chromozómu 1
Plic ztráta 3p
Plic ztráta 13q
Plic ztrátal7p
Plic ztráta 9p
Serologické tumorové markéry
Sérové markéry, jako jsou rozpustné antigeny, enzymy a hormony, představují třetí kategorii tumorových markérů. Monitorování koncentrace sérových tumorových markérů během terapie poskytuje včasnou indikaci návratu tumoru a úspěšnosti terapie. Sérové markéry jsou výhodné pro sledování pacienta ve srovnání s chromozomálními a buněčnými markéry, protože vzorky séra jsou dostupnější než vzorky tkáně, a protože testování v séru může být provedeno rychleji a opakovaně. U jednotlivých pacientů mohou být sérové tumorové markéry použity pro stanovení vhodných terapeutických dávek. Například účinnost kombinovaného režimu sestávajícího se z chemoterapeutických a antiangiogenních látek může být určena monitorováním sérové hladiny příslušného tumorového markéru. Navíc může být dosaženo účinné terapeutické dávky modulací terapeutické dávky tak, aby byla koncentrace sérového tumorového markéru udržována stabilní nebo v rámci referenčního intervalu, který se může měnit v závislosti na indikaci. Množství terapeutik může být poté modulováno specificky pro každého pacienta a tak lze minimalizovat vedlejší účinky za současného udržování stabilního referenčního intervalu hladin tumorového markéru. Tabulka č.20 poskytuje Některé příklady šero logických tumorových markérů, které mohou být využity podle vynálezu.
112
Tabulka č. 20: Některé příklady sérových tumorových markérů
Typ karcinomu Markér
Tumory zárodečných bu- něk α-fetoprotein (AFP)
Tumory zárodečných buněk lidský choriový gonadotropin (hCG human chorionic gonadotrophin)
Tumory zárodečných buněk placentální alkalická fosfatáza (PLAP, placental alkaline phosphatase)
Tumory zárodečných buněk laktát dehydrogenáza (LDH)
Prostaty pro prostatu specifický antigen (PSA, prostatě specific antigen)
Prsu karcinoembryonální antigen (CEA, carcinoembryonic antigen)
Prsu MUC-1 antigen (CA15-3)
Prsu tkáňový polypeptidový antigen (TPA, tissue polypeptide antigen)
Prsu specifický tkáňový polypeptidový antigen (TPS, tissue polypeptide specific antigen)
Prsu CYFRA21.1
Prsu rozpustný erb-B-2
Ovarií CA125
Ovarií OVX1
Ovarií rakovinný antigen CA72-4
Ovarií TPA
Ovarií TPS
Gastrointestinální CD44v6
Gastrointestinální CEA
Gastrointestinální rakovinný antigen CA19-9
Gastrointestinální NCC-ST-439 antigen (Dukes C)
Gastrointestinální rakovinný antigen CA242
Gastrointestinální rozpustný erb-B-2
Gastrointestinální rakovinný antigen CA195
Gastrointestinální TPA
Gastrointestinální YKL-40
113 ·· 000000 00 0 • · · « 0 0 0 0 * · ·« · · · ··· # 000 • 0 000 0 0*0 00000 • · > · · ····· ·· ί
Gastrointestinální TPS
Jícnu CYFRA21-1
Jícnu TPA
Jícnu TPS
Žaludku CEA
Žaludku rakovinný antigen CA19-9
Žaludku rakovinný antigen CA72-4
Plic neuron specifická enoláza (NSE, neuron specific enolase)
Plic CEA
Plic CYFRA21-1
Plic rakovinný antigen CA 125
Plic TPA
Plic antigen spinocelulámího karcinomu (SCC, squamous cell carcinoma antigen)
Pankreatu cal9-9
Pankreatu ca50
Pankreatu call9
Pankreatu cal25
Pankreatu CEA
Ledvin CD44v6
Ledvin E-cadherin
Ledvin PCNA (proliferating cell nuclear antigen)
Příklady provedení vynálezu
Karcinomy zárodečných buněk
Některé příklady tumorových markérů použitelných ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu pro detekci karcinomů zárodečných buněk zahrnují, ale neomezuje se na afetoprotein (AFP), lidský choriový gonadotropin (hCG human chorionic gonadotrophin) a jeho beta podjednotku (hCGb), placentální alkalickou fosfatázu (PLAP, plaicental alkaline phosphatase) a laktát dehydrogenázu (LDH).
114
AFP má horní referenční limit přibližně 10 kU/1 po prvním roce života a jeho hladina může být zvýšena u tumorů zárodečných buněk, hepatocelulámího karcinomu a také u karcinomů žaludku, střeva, žlučníku, pankreatu a plic. Poločas odbourávání AFP v séru je přibližně pět dní po orchiektomii. Podle doporučení EGTM hladina sérového AFP menší než 1000 kU/1 odpovídá dobré prognóze, hladiny AFP od 1000 do 10 000 kU/1 včetně korelují se střední prognózou a hladiny AFP vyšší než 10 000 U/l korelují se špatnou prognózou.
HCG je syntetizován v placentě a je také produkován maligními buňkami. Koncentrace sérového hCG mohou být zvýšené u adenokarcinomu pankreatu, tumorů buněk ostrůvků (islet cell tumors), tumorů tenkého a tlustého střeva, jater, žaludku, plic ovarií, prsu a ledvin. Protože některé tumory zvyšují hladinu pouze hCGb, je doporučováno stanovení jak hCG tak hCGb. Normálně je sérová hladina hCG u mužů a pre-menopauzálních žen až 5 U/l, zatímco u žen postmenopauzálních hladiny dosahují hladiny až 10 U/l. Poločas odbourávání hCG v séru je v rozmezí 16 až 24 hod. Podle EGTM sérové hladiny hCG menší než 5000 U/l korelují s dobrou prognózou, hladiny v rozmezí 5000 až 50 000 U/l včetně korelují se střední prognózou a sérové hladiny hCG vyšší než 50 000 U/l korelují se špatnou prognózou. Dále s dobrou prognózou koreluje normální poločas odbourávání hCG v séru, zatímco prodloužený poločas odbourávání koreluje se špatnou prognózou.
LDH je enzym exprimovaný v srdečních a kosterních svalech stejně jako v dalších orgánech. Izoenzym LDH-1 je nej častěji detekován v tumorech testikulámích zárodečných buněk, ale může se také vyskytovat u různých benigních stavů, jako je onemocnění kosterního svalstva a infarkt myokardu. Celkové LDEi se používá ke stanovení nezávislé prognostické hodnoty u pacientů s pokročilým tumorem zárodečných buněk. Hladiny LDH menší než 1,5 krát oproti referenčnímu intervalu jsou asociovány s dobrou prognózou, hladiny mezi 1,5 až 10 násobkem referenčního intervalu jsou asociovány se střední prognózou a hladiny vyšší než 10-ti násobek referenčního intervalu jsou asociovány se špatnou prognózou.
PLAP je enzym ze skupiny alkalických fosfatáz, který je normálně exprimován v placentálním syncytiotrofoblastech. Zvýšené sérové koncentrace PLAP jsou detekovány u seminomů, nonseminomů karcinomů a karcinomů ovarií a mohou sloužit také jako markér testikulámího tumoru. PLAP má normální poločas odbourávání po chirurgické resekci mezi 0,6 a 2,8 dny.
·· · · · · · » 9 • · · 9 9 9
9999 9 9 9 9
9 999 99999
115
99999 99 ·
Karcinom prostaty
Některém příkladem tumorových markérů použitelných ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu pro detekci karcinomu prostaty je pro prostatu specifický antigen (PSA, prostatě specific antigen). PSA je glykoprotein, který je v podstatě výhradně produkován v prostatě. Celkovou hladinu PSA v séru (t-PSA) tvoří volný f-PSA a komplex f-PSA s alanthichymotrypsinem. t-PSA je užitečné při stanovení prognózy u pacientů, kteří současně nepodstupují anti-androgenovou léčbu. Zvýšené hladiny t-PSA v opakovaných měřeních naznačují přítomnost reziduálního onemocnění.
V roce 1993 byl na základě molekulárního klonování popsán pro prostatu specifický membránový antigen (PSMA, prostate-specific membrane antigen) a byla vyslovena hypotéza, že může sloužit jako cíl pro zobrazovací a cytotoxické léčebné postupy u karcinomu prostaty. Byly popsány protilátky vůči PSMA a klinicky otestovány pro diagnostiku a léčbu karcinomu prostaty. Pro stanovení diagnózy karcinomu prostaty byly popsány protilátky značené izotopem indium-111 a za účelem léčby karcinomu prostaty byly testovány protilátky vůči PSMA značené itriem.
Karcinom prsu
Některé příklady tumorových markérů použitelných ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu pro detekci karcinomu prsu zahrnují, ale neomezují se na, karcinoembryonální antigen (CEA, carcinoembryonic antigen) a MUC-1 antigen (CA15-3). Sérové hladiny CEA a CA 15.3 jsou zvýšené u pacientů se zasažením uzlin ve srovnání s pacienty bez zasažení uzlin a u pacientů s většími tumory ve srovnání s pacienty s menšími tumory. Normální horní hranice intervalu je 5 až 10 mg/1 pro CEA a 35 až 60 U/ml pro CA15.3. Další specificity (99,3 %) je dosaženo potvrzením sérových hladin ve dvou následných měřeních zvýšených o více než 15 %.
Karcinom ovarií
Některém příkladem tumorových markérů použitelných ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu pro detekci karcinomu ovarií je CA125. Normálně je hladina sérového CA125 u žen mezi 0 až 35 kU/1, 99 % žen v post-menopauze mají hladiny menší než 20 kU/1.
116 φ · · φφφφφφ φφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φ φ φφφφ φ φφφ φφφφφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ ®· ···
Sérová koncentrace CA125 po chemoterapii je silným prediktorem výsledku, jelikož zvýšené hladiny CA125 jsou nalezeny zhruba u 80 % všech pacientů s epiteliálním karcinomem ovarií. Prediktorem špatné prognózy onemocnění je také prodloužený poločas odbourávání nebo pokles menší než sedminásobný během počátku léčby.
Gastrointestinální karcinomy
Některém příkladem tumorových markérů použitelných ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu pro detekci karcinomu tlustého střeva je karcinoembryonální antigen (CEA, carcinoembryonic antigen). CEA je glykoprotein produkovaný během embryonálního a fetálního vývoje a je vysoce senzitivním markérem pro pokročilé karcinomy jako jsou karcinom tlustého střeva, prsu, žaludku a plic. Vysoké pre- nebo pooperační koncentrace (větší než 2,5 ng/ml) CEA jsou asociovány s horší prognózou než nízké koncentrace. Některé studie v literatuře popisují, že pomalé zvyšování hladiny CEA naznačuje lokální rekurenci, zatímco rychle vzrůstající hladiny znamenají metastazování do jater.
Karcinom plic
Příklady tumorových markérů použitelných ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu pro monitorování terapie karcinomu plic zahrnují, ale neomezuje se na, CEA, fragmenty cytokeratinu 19 (CYFRA 21-1) a neuron specifickou enolázu (NSE, neuron specific enolase).
NSE je glykolytický izoenzym enolázy produkovaný v centrálních a periferních neuronech a maligních tumorech neuroektodermálního původu. Při diagnostice jsou koncentrace větší než 25 ng/ml předpokládány pro malignity a karcinom plic zatímco koncentrace vyšší než 100 ng/ml indikují malobuněčný karcinom plic.
CYFRA 21-1 je tumorový markér k jehož testování se používají dvě specifické monoklonální protilátky vůči fragmentu cytokeratinu 19. Při diagnostice koncentrace CYFRA 21-1 větší než 10 ng/ml odpovídají malignitě zatímco koncentrace vyšší než 30 ng/ml znamenají karcinom plic.
Je zřejmé, že dávkování látky selektivně inhibující COX-2 (nebo její proformy) a látky inhibující DNA topoizomerázu I (nebo další kombinované terapie vynálezu) může být určeno a nastaveno na základě stanovení tumorových markérů v tělesných tekutinách nebo tkáních, zejména na základě stanovení tumorových markérů v séru. Například pokles sérové hladiny tumo117 • · · · ··· · »· · ·· · · · · · · «I · · » · · · · · · · • ··· · · · · · · · · · rového markéru vzhledem k bazální sérové hladině markéru před podáváním látek inhibujících COX-2 a DNA topoizomerázu I naznačuje pokles ve změnách spojených a karcinogenezí a koreluje s inhibici rakoviny. V jednom provedení tak způsob podle vynálezu zahrnuje podávání látky selektivně inhibující COX-2 a látky inhibující DNA topoizomerázu I v dávkách, které při kombinaci mají za následek snížení jednoho nebo více tumorových markérů, zejména snížení sérové hladiny jednoho nebo více sérových tumorových markérů u savců vzhledem kbazálním hladinám tumorových markérů.
Podobně snížení koncentrace tumorového markéru nebo poločasu odbourávání v séru po podávání kombinace naznačuje dobrou prognózu, zatímco, pokud koncentrace tumorových markérů klesají zvolna a nedosáhnou normální referenční hodnoty, lze usuzovat na reziduální tumor a špatnou prognózu. Zvýšení koncentrace tumorových markérů během následné terapie předpovídá návrat onemocnění mnoho měsíců před klinickými projevy.
Navíc k výše uvedeným příkladům jsou v tabulce č. 21 uvedeny odkazy na některé práce, které popisují tumorové markéry a jejich použití při detekci a monitorování růstu a progrese tumoru.
Tabulka č. 21: Odkazy na tumorové markéry
European Group on Tumor Markers Publications Committee. Consensus Recommendations. Anticancer Research 19: 2785-2820 (1999)
Human Cytogenetic Cancer Markers. Sandra R. Wolman and Stewart Seli (eds.). Totowa, New Jersey: Humana Press. 1997
Cellular Markers of Cancer. Carleton Garrett and Stewart Seli (eds.). Totowa, New Jersey: Human Press. 1995
Všechny z různých typů buněk organismu mohou být transformovány na benigní nebo maligní neoplastické nebo tumorové buňky a všechny jsou předpokládaným předmětem vynálezu. „Benigní“ tumorová buňka označuje neinvazivní a nemetastazující stádium neoplazie. U člověka nej častějšími tkáněmi s výskytem neoplastického onemocnění jsou tkáně plic, poté tlustého střeva, prsu, prostaty, močového měchýře, pankreatu a dále ovarií. Další často zastoupené typy rakovinových onemocnění zahrnují leukémii, rakovinu centrálního nervového systému včetně karcinomu mozku, melanomy, lymfomy, erythroleukémie, rakovinu dělohy a rakovinu hlavy a krku.
118
Obecné syntetické postupy pro sloučeniny vzorců 2 a 3
Sloučeniny vzorce 2 a 3 mohou být syntetizovány podle následujících postupů zobrazených ve schématech 1 až 16, kde substituenty R1 - R6 jsou definovány pro vzorce I - Π výše, pokud nebude uvedeno jinak.
SCHÉMA 1
Syntetické schéma 1 znázorňuje obecný způsob přípravy širokého množství substituovaných 2H-l-benzpyranových derivátů 3 a 4. V kroku 1 je reprezentativní derivát ortohydroxybenzaldehydu (salicylaldehydu) 1 kondenzován s akrylátovým derivátem 2 v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný a rozpouštědla jako je dimethylformamid za vzniku požadovaného esteru 2H-l-benzpyranu. Alternativní kombinace báze a rozpouštědla pro tuto kondenzaci zahrnuje organickou bázi jako je triethylamin a rozpouštědlo jako je dimethylsulfoxid. V kroku 2 je ester hydrolyzován na odpovídající kyselinu například působením vodné báze (hydroxid sodný) ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol, kdy po acidifikaci vznikne substituovaná 2H-1-benzpyran-3-karboxylová kyselina 4.
·· · · · ·
119 • · · · • « » ··· • · ·· ·«
SCHÉMA 2
E, E' = halogen, acyl, sulfonyl
Syntetické schéma 2 ukazuje obecný postup pro zavedení funkce vybraným 2H-1-benzpyranům. Působením elektrofilní látkou na 2H-l-benzpyran karboxylovou kyselinu 4 nebo ester 3 získáme 6-substituovaný 2H-l-benzpyran 5. S 2H-l-benzpyrany 4 v pozici 6- reaguje selektivně velké množství elektrofilních látek za vzniku nových analog ve vysokém výtěžku. Elektrofilní reagenty jako je halogen (chlor nebo brom) dává vzniknout 6-halo derivátům. Chlorsulfonová kyselina reaguje za vzniku sulfonyl chloridu v pozici 6-, který může být dále přeměněn na sulfonamid nebo sulfon. Fridel-Craftsovou acylací látky 4 získáme 6-acylovaný 2H-1-benzpyran v dobrém až vynikajícím výtěžku. Podobným způsobem může být použito pro selektivní reakci s 2H-l-benzpyrany množství dalších elektrofilů. V pozici 6- substituovaný 2H-1-benzpyran může reagovat s elektrofilním reagentem v pozici 8- s použitím podobného chemismu, jako byl popsán pro elektrofilní substituci v pozici 6-. To dá vzniknout 2H-l-benzpyranu, který je substituován v pozici 6- i v pozici 8-.
·· ···· ·· * « · · « · «··· · · · * • ·»· · · · · ·
120
SCHÉMA 3
12
Syntetické schéma 3 znázorňuje druhou obecnou syntézu substituované 2H-l-benzpyran-3-karboxylové kyseliny, která umožňuje substituci v pozici 4- 2H-l-benzpyranu. V tomto případě komerčně nebo synteticky dostupný substituovaný orto-hydroxy acetofenon 6 reaguje se dvěmi nebo více ekvivalenty silné báze, jako je lithium bis (trimethylsilyů)amid v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF), a následuje reakce s diethyl karbonátem za vzniku beta-keto esteru 7. Ester 7 je kondenzován s kyselým chloridem nebo anhydridem v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný v rozpouštědle jako je toluen za tepla za vzniku 4-oxo-4H-l benzpyranu 8. Redukce olefinu může být dosaženo množstvím látek včetně tetrahydridoboritanu sodného (NaBH4) ve směsích rozpouštědel jako je ethanol a tetrahydrofuran (THF) nebo použitím triethylsilanu v rozpouštědle jako je trifluoroctová kyselina, nebo pomocí katalytické redukce s použitím palladia na aktivním uhlí a vodíkového plynu v rozpouštědle jako je ethanol za vzniku nového beta-keto esteru 9 (jsou ukázány dvě tautomemí struktury). Acylací kyslíku keton-enolátu v přítomnosti báze jako je 2,6-di-terc-butyl-4-methylpyridin, acylačního činidla jako je anhydrid trifluormethansulfonylu a s použitím rozpouštědla jako je dichlormethan získáme enol-triflát 10. Triflát 10 může být redukován reaktanty jako je tri-n-butylcín hydrid, chlorid litný a katalyzátoru s palladiem (0) jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran za vzniku esteru 2H-1-benzpyranu 11, kde R je vodík. Ester 11 může být saponifikován bází jako
121 fc ♦ · • · • ·« • fcfc fc · • fcfc • fcfcfcfc je 2,5 mol/1 hydroxid sodný ve směsi rozpouštědel jako je tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2:1) za vzniku požadované substituované 2H-l-benzpyran-3-karboxylové kyseliny.
Aby byl zainkorporován uhlíkový fragment R3, může reagovat triflát 10 sreagenty známými jako síťovacími (cross-coupling) reagenty jako je například tributyl(ethenyl)stannan, chlorid litný a katalyzátor obsahující paladium (0) jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran za vzniku esteru 2H-l-benzpyranu 11, kde R3 je vinylová skupina. Ester 6 může být saponifikován s bází jako je 2,5 mol/1 hydroxid sodný ve směsi rozpouštědel jako je tetrahydrofuran-ethanol-voda (7:2:1) za vzniku požadované 4-vinyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylové kyseliny (12, R“ = CH2CH-). Podobně triflát 10 může být konvertován za podobných podmínek s použitím tri-n-butylfenyltinu na 2H-l-benzpyran, kde R3 = fenyl a dále může být hydrolýzou esteru konvertován na karboxylovou kyselinu 12, kde R3 = fenyl. S použitím o
podobné strategie mohou být jako substituent R zainkorporované substituované olefiny, substituované aromáty, substituovaný heteroaryl, acetyleny a substituované acetyleny.
SCHÉMA 4
Syntetické schéma 4 ukazuje alternativní obecný postup pro přípravu 4-oxo-4H-l-benzpyranu 8. Působením orto-fluorbenzoyl chloridu, vhodně substituovaného beta-keto esteru 14 a báze jako je uhličitan draselný v rozpouštědle jako je toluen získáme 4-oxo-4H-l-benzpyran 8. 4-oxo-4H-l-benzpyran 8 může být konvertován na 2H-l-benzpyran 12, jak je uvedeno na schématu 3.
• t ·· ···· ·· * ·· · · · ··· • · « · ··· · · · ♦ • ··· · ·♦· · · · · · »« ··· ·· <
122 .CO2R‘ 'ΐκχ
R2
Y = Br, I, CFaSOa
SCHÉMA S
-OCC16
Syntetické schéma 5 znázorňuje obecný způsob substituce aromatického kruhu 2H-1-benzpyranu. Substituce může být dosaženo přes organické paladium zprostředkovávající zesíťování s použitím katalyzátoru paladium(O) za spojení benzpyranu 15 substituovaného v pozici Y, kde Y je jodid, bromid nebo triflát, s acetylenem, olefmem nitrilem nebo arylovým síťovacím činidlem. Pokud jsou jako síťovací činidlo použity substituované acetyleny, získáme odpovídající substituovaný acetylen. Substituovaný arylový skelet může být zainkorporován s použitím arylboritých kyselin nebo esterů; nitrily mohou být vřazeny s použitím kyanidu zinečnatého (II). Vznikající ester 16 může být konvertován na karboxylovou kyselinu 17, jak je uvedeno ve schématu 1.
Dalším přístupem k substituci arylového skeletu benzpyranu 15 je záměna Y, kde Y je jodid nebo bromid, na perfluoralkylový zbytek. Příkladem této transformace je konverze 15 (Y = jodid) na 16 (R = pentafluorethyl) s použitím pentafluorpropionátu draselného a jodidu měďného (I) v hexamethylfosforamidu (HMPA). Vznikající ester 16 může být konvertován na karboxylovou kyselinu 15, jak je popsáno ve schématu 1.
Podobným způsobem je možno substituovat aromatický kruh za vzniku dihydrochinolin-3-karboxylátů. Toho může být docíleno pomocí organopaladnaté síťovací reakce s aryl jodidy, aryl bromidy nebo aryl trifláty a různými dalšími síťovacími reaktanty. (R.F.Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis. Academie Press 1985). Pokud je v této reakci použit vhodný katalyzátor obsahující paladium jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0), síťovací činidla jako alkyny dávají vzniknout disubstituováným alkynům, reakcí s fenyl boronovou kyselinou vznikají bifenylové sloučeniny a reakcí s kyanidy vznikají arylkyano sloučeniny. Pro selektivní reakci podobným způsobem s vhodně substituovanými dihydrochinolin-3-karboxyláty může být použito množství dalších katalyzátorů obsahujících paladium a dalších síťovacích činidel.
9· 9·99 • 9 ···
9 9 • 9 · · ·
9
123
SCHÉMA 6 • · ·
9
9
9 ·
R2^ OH
Syntetické schéma 6 ukazuje obecný syntetický postup pro přeměnu komerčně nebo synteticky dostupného substituovaného fenolu na substituovaný salicylaldehyd. Dále je detailně popsáno několik různých metod, které využívají formaldehyd nebo chemicky ekvivalentní reaktant.
Reakcí vhodně substituovaného fenolu 18 v bazickém prostředí s formaldehydem (nebo chemickým ekvivalentem) vznikne odpovídající salicylaldehyd 1. Meziprodukt, ortohydroxymethylfenol 19, je za vhodných reakčních podmínek oxidován na salicylaldehyd 1 in šitu. V reakci se obvykle používá ethylmagnesium bromid nebo metoxid hořečnatý (jeden ekvivalent) jako báze, toluen jako rozpouštědlo, paraformaldehyd (dva nebo více ekvivalentů) jako zdroj formaldehydu a používá se hexamethylformamid (HMPA) nebo N,N,N‘,N‘-tetramethylethylendiamin (TMEDA). (viz. Casiraghi, G. et al., J.C.S. Perkin I, 1978, 318 — -321.)
Jiným způsobem může být reakce vhodně substituovaného fenolu 18 s formaldehydem ve vodném bazickém prostředí za vzniku substituovaného orto-hydroxybenzyl alkoholu 19 (viz. a) J. Leroy and C. Wakselman, J. Fluorine Chem., 40, 23-32 (1988). b) A.A.Moshfegh, et al., Helv. Chim. Acta., 65, 1229-1232 (1982)). Mezi běžně používané báze patří vodný roztok hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného. Jako zdroj formaldehydu je obvykle používán formalín (38% formaldehyd ve vodě). Vznikající orto-hydroxybenzyl alkohol 19 může být na salicylaldehyd 1 přeměněn pomocí oxidačního činidla jako je oxid manganičitý v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo chloroform (viz. R.G. Xie, et al., Synthetic Commun. 24, 53 -58 (1994)).
Za kyselých podmínek může být salicylaldehyd 1 připraven reakcí vhodně substituovaného fenolu 18 s hexamethylentetraminem (HMTA) (Duffova reakce; Y. Suzuki, and H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751-1753 (1983)). V této reakci se obvykle používá kyselina jako kyselina octová, orthoboritá, methansulfonová nebo trifluormethansulfonová kyselina, jako zdroj formaldehydu je obvykle používán hexamethylentetramin.
SCHÉMA 7
Syntetické schéma 7 ukazuje Reimerovu - Tiemanovu reakci, ve které komerčně nebo synteticky dostupný vhodný fenol 18 v bazickém prostředí reaguje s chloroformem za vzniku substituovaného salicylaldehydu 1 (Cragoe, E.J.; Schultz, E.M., U.S.patent č. 3 794 734, 1974).
19
Syntetické schéma 8 zobrazuje konverzi komerčně nebo synteticky dostupné vhodně substituované kyseliny salicylové 21 na její odpovídající salicylaldehyd 1 přes meziprodukt 2-hydroxybenzyl alkohol 19. Redukce salicylové kyseliny může být docílena hydridovými reSCHÉMA 9
0
0 0
0 0 0
00000
0 0
0» 0 *··♦
0 0 · 0 0 • 00 0 0 000 • 0 · 0 · 0 0
0 · 0 0 0
000 00 0« ···
125 dukčními látkami jako je boran v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Reakce meziproduktu 2-hydroxybenzyl alkoholu 19 s oxidačním činidlem jako je oxid manganičitý v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo chloroform dává vzniknout salicylaldehydu 1.
Syntetické schéma 9 znázorňuje obecný syntetický postup pro přípravu širokého množství substituovaných 2-(trifluormethyl)-2H-l-benzothiopyran-3-karboxylových kyselin (25). V kroku 1 vhodný komerčně nebo synteticky dostupný substituovaný thiofenol 22 reaguje s bází jako je n-butyllithium v přítomnosti TMEDA (N,N,N‘,N‘-tetramethylethylendiamin) za vzniku aduktu s kovem v poloze orto a následuje reakce s dimethylformamidem za vzniku 2-merkaptobenzaldehydu 23. Kondenzací 2-merkaptobenzaldehydu 23 s akrylátem 2 v přítomnosti báze vzniká ester 24, který může být saponifikován v přítomnosti vodné báze za zisku substituovaných 2H-l-benzothipyran-3-karboxylových kyselin 25.
SCHÉMA 10
Syntetické schéma 10 ukazuje způsob přípravy substituovaného 2-merkaptobenzaldehydu z vhodného komerčně nebo synteticky dostupného substituovaného salicylaldehydu. V kroku 1 je fenolický hydroxyl salicylaldehydu 1 konvertován na odpovídající O-aryl thiokarbamát 26 acylaci pomocí vhodně substituovaného thiokarbamoyl chloridu jako je N,N-dimethylthiokarbamoyl chlorid v rozpouštědle jako je dimethylformamid v přítomnosti báze jako je triethylamin. V kroku 2 je O-aryl thiokarbamát 26 přesmyknut na S-aryl thiokarbamát 27 při dostatečném zahřátí na 200°C bez použití rozpouštědla nebo v přítomnosti rozpouštědla jako je Ν,Ν-dimethylanilin ( Levai a., and P. Sebok, Synth. Commun., 22, 1735-1750 (1992)). Hyd4« 4
4 4
4 4 4 • 44444
4444
4 4
4 444
4 4
126 rolýzou S-aryl thiokarbamátu 27 bází jako je 2,5 mol/1 hydroxid sodný ve směsi rozpouštědel jako je tetrahydrofuran a ethanol vzniká substituovaný 2-merkaptobenzaldehyd 23, který může být přeměněn na substituovanou 2H-l-benzthiopyran-3-karboxylovou kyselinu 25, jak je prokázáno ve schématu 9.
SCHÉMA 11
Syntetické schéma 11 ukazuje obecný způsob přípravy širokého množství derivátů di-hyd-rochinolin-3-karboxylových kyselin 30. R2 představuje aromatickou substituci komerčně nebo synteticky dostupných 2-aminobenzaldehydů 28. Derivát 2-amino-benzaldehydu 28, kde R2 představuje různé substituenty, je kondenzován s akrylátovými deriváty 2 v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný, triethylamin nebo diazbicyklo [2.2.2]undek-7-en v rozpouštědle jako je dimethylformamid za vzniku dihydrochinolin-3-karboxylátových esterů 29. Ester 29 může být saponifíkován za vzniku odpovídající kyseliny například reakcí vodné anorganické báze jako je 2,5 mol/1 hydroxid sodný ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol a následným okyselením za vzniku požadované dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 30.
127
·· ···· ·· φ • · · 9 · Φ • 9999 9 999 • · · · · · 99·· • · · 9 9 9 ····· · Φ <
SCHÉMA 12
Syntetické schéma 12 znázorňuje přípravu dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 30 z kyseliny 2-aminobenzoové 31. R2 představuje aromatickou substituci komerčně nebo synteticky dostupných 2-aminobenzoových kyselin 31. Redukce dané 2-aminobenzoové kyseliny 31 na požadovaný 2-aminobenzyl alkohol 32 je dosaženo hydridovými redukčními činidly jako je boran v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Reakce požadovaného 2-aminobenzylalkoholu 32 s oxidačním činidlem jako je oxid manganičitý v rozpouštědle jako je dichlormethan dává vzniknout odpovídajícím 2-aminobenzaldehydům 28. (C.T.Alabaster, et al. J. Med. Chem. 31, 2048-2056 (1988)) 2-aminobenzaldehydy jsou konvertovány na požadované dihydrochinolin-3 karboxylové kyseliny 30, jak je prokázáno na schématu 11.
SCHÉMA 13
H2O2
Baze
Syntetické schéma 13 znázorňuje obecný způsob přípravy širokého množství derivátů di-hydrochinolin-3-karboxylových kyselin 30 z isatinů 33. R2 představuje aromatickou substituci komerčně nebo synteticky dostupných isantinů 33. Daný isantin 33 reaguje s bazickým peroxi·♦ · • * · • · » · « · · *«·· • » * • · · « · ·· ····
128 dem vznikajícím z peroxidu vodíku a báze jako je hydroxid sodný a tak získáme požadovanou odpovídající 2-aminobenzoovou kyselinu 31. (M.S.Newman and M.W. Lougue, J.Org.Chem., 36, 1398-1401 (1971)) 2-aminobenzoové kyseliny jsou následně přeměněny na požadované deriváty dihydrochinolin-3-karboxylových kyselin 30, jak je popsáno ve schématu 12.
SCHÉMA 14
Syntetické schéma 14 představuje další obecný způsob přípravy derivátů dihydrochinolin-3-karboxylových kyselin 30. V kroku 1 reaguje vhodný komerčně nebo synteticky dostupný substituovaný anilin 34 s acylačním činidlem jako je pivanoyl chlorid za vzniku amidu 35. Ortodianion amidu 35 se připraví reakcí amidu 35 s organolitnou bází jako je n-butyllithium nebo terc-butyllithium v tetrahydrofuranu za nízké teploty. Dianion je neutralizován dimethylformamidem za vzniku acethylovaných 2-aminobenzaldehydů 36. (J. Turner, J. Org. Chem., 48, 34013408 (1983)) Reakcí těchto aldehydů v přítomnosti bází jako je hydrid lithia s akryláty a následným působením vodných anorganických bází a hydrolýzou, jako je působení vodné báze (hydroxid sodný) ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol, s následným okyselením získáme dihyd-ro-chinolin-3-karboxylovou kyselinu 30.
i,,;!!...:..NďV i· .. Γ,
129
SCHÉMA 15
1) RaX/PTC
2) OH* ’
Syntetické schéma 15 ukazuje obecný způsob alkylace dusíku u derivátů dihydrochinolin-3-karboxylát esterů 29. Tento krok zahrnuje reakci derivátů dihydrochinolin-3-karboxylát esterů 29 s alkylhalidy jako je jodethan a bází jako je louh (50 % vodný hydroxid sodný) v rozpouštědle jako je dichlormethan. Za těchto podmínek vzniknou N-alkylované dihydrochinolin-3-karboxylát estery 37. Saponifikací sloučenin 37 vodnou bází získáme N-alkylované deriváty dihydrochinolin-3-karboxylových kyselin 38.
SCHÉMA 16
R1 .COOH
Syntetické schéma 16 ukazuje obecný způsob přípravy 7-eterů (Z1=O) nebo thioeterů (Z1=S) substituovaných benzpyran-3-karboxylických esterů. Vhodně substituovaný fenol, thio-fenol, hydroxy-heterocyklus, merkaptoheterocyklus, alkohol nebo alkylthiol může být kondenzován za bazických podmínek s použitím báze jako je uhličitan draselný v rozpouštědle jako
130 • · · • · · · • · · · · · • · · je dimethylsulfoxid při teplotě vyšší než je pokojová teplota například při 100°C s vhodně substituovaným derivátem 7-fluorbenzpyranu 30 za vzniku odpovídajícího éteru nebo thioéteru. Hydrolýzou esteru vodnou bází jako je hydroxid litný nebo hydroxid sodný ve směsi rozpouštědel jako je tetrahydrofuran-ethanol-voda vzniká sloučenina 40. Pokud je to vhodné, thioéter (Z2=S) může být oxidován na sulfoxid (Z2=SO) nebo sulfon (Z2=SO2) oxidačním činidlem jako je Oxone® nebo m-CPBA buď před nebo až po hydrolýze esteru. V těchto chemických procesech Rd může zahrnovat aryl, heteroaryl, heterocyklický, alicyklický, rozvětvený nebo lineární alifatický ligand, dále rozvětvený nebo lineární perfluor-alifatický ligand.
Následující příklady uvádějí detailní popis způsobů přípravy sloučenin vzorce 2 a 3. Tento detailní popis spadá do rozsahu vynálezu a slouží k uvedení názorných příkladů výše popsaných obecných syntetických postupů, které tvoří část vynálezu. Tyto detailní popisy jsou uváděny pouze z ilustrativních důvodů a nejsou zamýšleny jako vymezující pro oblast vynálezu. Množství jsou udávána jako hmotnosti a teplota ve stupních celsia, pokud není uvedeno jinak. Všechny sloučeniny vykazují NMR spektra odpovídající jejich vyznačené struktuře.
Použity jsou následující zkratky:
HCl - kyselina chlorovodíková
MgSCL -síran hořečnatý
Na2SC>4 -síran sodný
DMF - dimethylformamid
THF - tetrahydrofuran
NaOH - hydroxid sodný
EtOH - ethanol
K2CO3 - uhličitan draselný
CDCI3 - deuterovaný chloroform
CD3OD - deuterovaný methanol
Et2O -diethyleter
EtOAc - ethylacetát
NaHCO3 -hydrogenuhličitan sodný
KHSO4 -hydrogensíran draselný
NaBH4 - tetrahydroboritan sodný ·· · • · · · · · • · • · ·
131
Příklad 1:
6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1: příprava ethyl 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylátu
Směs 5-chlorsalicylaldehydu (20,02 g, 0,128 mol) a ethyl 4,4,4-trifluorkrotonátu (23,68 g,
0,14 mol) se rozpustila v bezvodém DMF, zahřála na 60 °C a přidal se k ní bezvodý K2CO3 (17,17 g, 0,128 mol). Roztok se na teplotě 60 °C udržoval po dobu 20 hodin, ochladil se na teplotu místnosti a naředil vodou. Roztok se extrahoval ethylacetátem. Spojené extrakty se promyly solankou, vysušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a ve vakuu zakoncentrovaly za vzniku 54,32 g oleje. Olej se rozpustil ve 250 ml methanolu a 100 ml vody za vzniku bílé pevné látky, která se oddělila filtrací, promyla vodou a vysušila ve vakuu. Tak se připravil ester ve formě žluté pevné látky (24,3lg, 62%): teplota tání 62-64°C. ’H NMR (CDCI3/9O MHz) 7,64(s, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J=Hz), 5,70 (q, 1H, J=Hz), 4,30 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J=7,2 Hz).
Krok 2: příprava 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylové kyseliny Roztok esteru z kroku 1 (13,02 g, 42 mmol) se rozpustil ve 200 ml methanolu a 20 ml vody a reagoval s hydroxidem litným (5,36 g, 0,128 mol) za míchání při pokojové teplotě 16 hodin. Reakční směs se okyselila 1,2 mol/1 HCI za vzniku pevné látky, která se vyizolovala filtrací. Pevná látka se promyla 200 ml vody a 200 ml hexanu a poté vysušila ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky (10,00 g, 85%): teplota tání 181 až 184 °C.
132 ·· ······ »· · ·· · · · · · · • · · · ··· 9 9 9 9 • 999 9 999 99999
9 · · · ··· ·· ····· ·· ·
Příklad 2:
(S)-6-chlor-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
K roztoku 6-chlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 1, krok 2) (12,00 g, 43,07 mmol) a (S)(-)-a-methylbenzylaminu (2,61 g, 21,54 mmol) vmethyltert-butyl éteru (30 ml) se pomalu přidal n-heptan (200 ml), dokud se směs nezakalila. Směs se zahřívala (parní lázeň) k varu a na 24 hodin se odložila, během této doby došlo ke vzniku krystalků. Filtrací suspenze byl získán krystalický produkt (5,5 g), který byl rekrystalizován z methyl-tert-butyl éteru (30 ml) a n-heptanu (200 ml), po filtraci se získala bílá pevná látka (3,1 g). Tato pevná látka se rozpustila v EtOAc (100 ml) a promyta 1 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a solankou (2 x 50 ml), vysušila nad síranem hořečnatým ve vakuu za vzniku bílé pevné látky. Rekrystalizaci této pevné látky ze směsi methyl-t-butyleter/n-heptan vznikla požadovaná sloučenina jako vysoce obohacený optický izomer ve formě bílé pevné látky (2,7 g, 45%): teplota tání 126,7 ažl28,9 °C. 'H NMR (CDCl3/300 MHz) 7,78 (s, IH), 7,3 - 7,1 (m, 3H), 6,94 (d, IH, J= 8,7 Hz), 5,66 (q, IH, J=6,9 Hz). Anal. vypočítané pro C11H6O3F3CI: C 47,42; H 2,17; N 0,0. Nalezeno C 47,53; H 2,14; N 0,0. U této sloučenina byla zjištěna optická čistota větší než 90%.
Postup pro stanovení optické čistoty.
K roztoku volné kyseliny (požadovaná sloučenina) (0,005 g, 0,017 mmol) v ethylacetátu (1,5 ml) v testovací zkumavce se přidal (trimethylsilyl) diazomethan (30μ1 0,2 N roztoku v hexanu, 60 mmol). Získaný žlutý roztok se zahříval, dokud nezačal slabě vřít, a poté se nechal ochladit na teplotu místnosti a stát přibližně 0,08 hodin. Roztok se za silného míchání zneutralizoval 1 mol/1 HCl (1,5 ml). Oddělené fáze se odseparovaly a vzorek frakce ethylacetátu (0,3 ml) se přenesl do vialky, zakoncentroval se v proudu dusíku, naředil hexanem (na konečný objem 1 ml) a vzorek (10 μΐ) se analyzoval chirální chromatografií. Při HPLC byla využita kolona Daicel ChiralPak AD, eluce se provedla 10% izopropanol-hexanem při průtoku 0,5 ml/min s využitím UV detektoru 254 nm.
• · • · • ·<
133
Příklad 2
6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1: Příprava 5-(methylthio)salicylaldehydu.
Ethylmagnezium bromid (38 ml 3mol/l) v roztoku v diethyléteru, (113,8 mmol) se zchladil v ledové lázni. Ke zchlazenému roztoku se přidával roztok 4-(methylthio)fenolu (15,95 g, 113,8 mmol) v diethyléteru (30 ml) po dobu 0,15 hodin, během této doby docházelo k uvolňování plyplynu. Reakce se ponechala 0,5 hodiny při teplotě 0 °C, poté 0,5 hodiny při pokojové teplotě a přídavná nálevka se nahradila destilačním nástavcem. K reakci se přidal toluen (100 ml) a oddestiloval se diethyléter. Reakce se ochladila, poté se přidal toluen (250 ml) a hexamethylfosforamid (HMPA) (19,8 ml, 20,4 g, 113,8 mmol) a vzniklá směs se míchala 0,25 hodiny. Destilační nástavec se nahradil kondenzátorem a do reakce se přidal paraformaldehyd (8,5 g, 284,4 mmol). Reakce se zahřívala na 90 °C po dobu 3 hodin. Poté se reakce ochladila na teplotu místnosti, okyselila 1 mol/1 HCl a vzniklé vrstvy se oddělily. Organická fáze se promyla vodou a solankou, vysušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala a zakoncentrovala ve vakuu za vzniku pevné látky. Tato pevná látka se přečistila chromatograficky na silikagelu (hexan-ethylacetát, 5:1) za vzniku salicylaldehydu ve formě žluté krystalické látky (6,01 g) v takové čistotě, která byla vhodná pro použití v následných reakcích bez dalšího přečištění.
Krok 2: Příprava ethyl 6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylátu
5-methylthiosalicylaldehyd (krok 1) (2,516 g, 14,96 mmol) se přidal k dimethylformamidu (3,5 ml), uhličitanu draselnému (2,27 g, 16,45 mmol) a ethyl 4,4,4-trifluorkrotonátu (3,3 ml, 3,8 g, 22,4 mmol). Směs se zahřívala na teplotu 65 °C po dobu 3 hodin a poté ochladila na teplotu místnosti. Ochlazená reakce se vlila do H2O (50 ml) a extrahovala diethyléterem (2 x 75 ml). Spojené éterické fáze se promyly vodným roztokem NaHCO3 (3 x 50 ml), vodným roztokem HCl 2 mol/1 (3 x 50ml) a solankou (3 x 50 ml), zfiltrovaly, naředily izooktanem a částečně zakoncentrovaly ve vakuu za vzniku precipitátu ethyl esteru (2,863 g, 60%) ve formě žlutého práš134 ku: teplota tání 87,8 až 89,6 °C. Tento ester vykazoval čistotu dostatečnou pro následné použití bez další purifikace.
Krok 3: Příprava 6-(methylthio)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylové kyseliny
Ester (krok 2) byl hydrolyzován za vzniku karboxylové kyseliny způsobem podobným postupu popsanému v příkladu 1, krok 2: teplota tání 166,3 až 167,9 °C. ’H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,87 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=8,5, 2,4 Hz), 6,98 (d, 1H, J=8,5 Hz), 5,79 (q, 1H, J=7,0 Hz), 2,48 (s, 3H). FABLRMS m/z 291 (M+H). ESHRMS m/z 289,0152 (ΜΗ, vypočítáno 289,0146). Anal. vypočítané pro C12H9O3F3S1 : C 49,66; H 3,13; S 11,05. Nalezeno C 49,57; H 3,02; S 11,37.
Příklad 3
O CF3
6-chlor-7-( 1,1 -dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylové kyseliny
Krok 1: Příprava 4-terc-butylsalicylaldehydu
Do pětilitrové tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené vrchním mechanickým míchadlem a kondenzorem se přidala kyselina trifluoroctová (2,4 1). Poté se do nádoby po částech přidala směs 3-terc-butylfenolu (412 g, 2,8 mol) a HMTA (424 g, 3,0 mol), což způsobilo exotermní reakci. Teplota se chlazením udržovala na 80 °C a na tuto teplotu se poté po dobu jedné hodiny zahřívala. Reakce se ochladila a přidaly se do ní 2 litry vody. Po 0,5 hodině se přidala další voda (4 1) a směs se extrahovala ethylacetátem (6 1). Organický extrakt se promyl vodou a solankou. Získaná organická fáze se rozdělila po dvou litrech a každá část se naředila vodou (1 1) a přidal se do ní pevný NaHCO3 v takovém množství, aby se roztok zneutralizoval. Ze směsí se oddělily organické fáze a ty se spojily, vysušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a zakoncentrovaly ve vakuu za vzniku oleje. Tento olej se destiloval při 95 °C (0,8 mm) za vzniku požadovaného salicylaldehydu ve formě oleje (272,9 g, 565), který vykazoval dostatečnou čistotu vhodnou pro následné použití bez další purifikace.
• · · • ·
135 • · • ···
Krok 2: Příprava ethyl 7-(l,l-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3karboxylátu
Jednolitrová tříhrdlá nádoba se naplnila 4-terc-butylsalicylaldehydem (krokl) (100,0 g, 0,56 mol), dimethylformamidem (110 ml) a uhličitanem draselným (79,9 g, 0,58 mol), což způsobilo zahřátí reakce na 40 °C. Do směsi se přidal ethyl 4,4,4-trifluorkrotonát (118,0 g, 0,70 mol) v dimethylformamidu (110 ml) a směs se zahřívala na teplotu 60 °C, během tohoto kroku došlo k zahřátí reakce na 70 °C. Reakce se ochladila na 60 °C a udržovala se při teplotě 60 °C (přídavným zahříváním) po dobu 8,5 hodin a poté se ochladila na teplotu místnosti. Do směsi se přidal ethylacetát (600 ml) a 3 mol/1 HC1 (600 ml), směs se zamíchala a oddělily se fáze.
Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem a organické fáze se spojily. Spojené organické fáze se promyly směsí solanka-voda (1:1), solankou, vysušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a zakoncentrovaly ve vakuu za vzniku polopevné látky. K ní se za míchání přidal hexan (600 ml) a směs se zfiltrovala, filtrát se promyl solankou, vysušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval a zakoncentroval ve vakuu za vzniku pevné látky. Tato pevná látka se rozpustila v horkém ethanolu (600 ml) a pro indukci krystalizace se přidala voda (190 ml). Filtrací směsi a vysušením produktu se získal požadovaný ester ve formě krystalické pevné látky (131,3 g, 71%): teplota tání 91,0 až 94,9 °C. Produkt vykazoval dostatečnou čistotu vhodnou pro následné použití bez další purifikace.
Krok 3: Příprava ethyl 6-chlor-7-(l,l-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran3-karboxylátu
Jednolitrová tříhrdlá nádoba vybavená mechanickým míchadlem a vstupem pro plyn se naplnila esterem (krok 2) (100 g, 0,3 mol) a kyselinou octovou (300 ml). Za chlazení na vodní lázni se do směsi přidal plynný chlór (37,6 g, 0,53 mol), což způsobilo zvýšení teploty na 48 °C. Po míchání po dobu 2 hodin byla reakce ochlazena v ledové lázni na teplotu 15 °C. Do směsi se najednou přidal zinkový prášek (19,5 g, 0,3 mol), což způsobilo zvýšení teploty na 72 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidal další zinkový prášek (5,0 g, 0,08 mol) a směs se míchala o 0,5 hodinu déle. Hrubá reakční směs se zfiltrovala přes křemelinu a zakoncentrovala ve vakuu za vzniku oleje. Olej se rozpustil v ethylacetátu (700 ml), promyl směsí solanka-voda (1:1, 1 1) a solankou (0,5 1). Získané vodné fáze se extrahovaly ethylacetátem (700 ml) a ethylacetátové fáze se promyly směsí solanka - voda (1:1, 1 1) a solankou (0,5 1). Spojené organické fáze se vysušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a zakoncentrovaly ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje (116 g, 106%). Produkt, který obsahoval určité množství zachycené136 • · ··· ··· • · · · · · · · ··· • « * · · · · · · ···· ·· · · ·· · · · · ho ethylacetátu, vykazoval dostatečnou čistotu vhodnou pro následné použití bez další purífikace.
Krok 4: Příprava 6-chlor-7-(l,l-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3karboxylové kyseliny
K roztoku esteru (krok 3) (116 g, 0,3 mol) v methanolu (500 ml) a tetrahydrofuranu (500 ml) v jednolitrové nádobě se přidal vodný hydroxid sodný (2,5 mol/1, 240 ml, 0,6 mol). Směs se míchala přes noc, pH roztoku se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upravilo na 1 a roztok se extrahoval ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se vysušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala a zakoncentrovala ve vakuu za vzniku pevné látky. Tato pevná látka se rozpustila v horkém ethanolu (500 ml), přidala se voda (500 ml) a po ochlazení na teplotu místnosti došlo k tvorbě krystalů, které se oddělily vakuovou filtrací. Krystaly se promyly směsí ethanol-voda (3:7, 3 x 200 ml) a vysušily za vzniku požadované kyseliny v názvu ve formě krystalické pevné látky (91,6 g, 91%): mp 194,9 až 196,5 °C. ’H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J=7,l Hz), 1,48 (s, 9H). Anal. vypočítané pro C15H14CIO3F3 : C 53,83; H 4,22; Cl 10,59. Nalezeno C 53,92; H 4,24; S 10,50.
Příklad 4
(S)-6-chlor-7-( 1,1 -dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyse-lina
K roztoku-6-chlor-7-(l ,l-dimethylethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l -benzpyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 3) (11,4 g, 34,1 mmol) a (S)(-)-2-amino-3fenyl-1 -propanolu (2,57 g, 17,00 mmol) se přidal n-heptan (200 ml) a směs se na 16 hodin odstavila. Vzniklá suspenze se zfiltrovala za vzniku pevné látky (3,8 g). Tato pevná látka rekrystalizovala z 2butanonu (20 ml) a n-heptanu (200 ml) za vzniku po filtraci bílé pevné látky (3,0 g). Tato pevná látka se rozpustila v ethylacetátu (100 ml) a promyla 1 mol/1 HCI (50 ml) a solankou (2 x 50 ml), vysušila nad síranem hořečnatým a zakoncentrovala ve vakuu za vzniku bílé pevné látky. Tato pevná látka rekrystalizovala z n-heptanu za vzniku požadované sloučeniny s vysokou optickou
137 • · · · · · · • · · ··· · · · · ··· · ··· · ···· čistotou ve formě krystalické pevné látky (1,7 g, 30%): teplota tání 175,4 až 176,9 °C. *H NMR (aceton-dó/300 MHz) 7,86 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,83 (q, 1H, J=7,l Hz), 1,48 (s, 9H). Anal. vypočítané pro C15H14CIO3F3 : C 53,83; H 4,22; N O,O;C1 10,59. Nalezeno C 53,92; H 4,24; S 10,50. U této sloučeniny byla stanovena optická čistota větší než 90%. Chirální čistota byla zjištěna způsobem popsaným v příkladu 2.
Příklad 5
6-trifluormetoxy-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
5-(trifluormetoxy)salicylaldehyd se přeměnil na požadovanou sloučeninu podobným postupem jako je popsaný v příkladu 1: teplota tání 118,4 až 119,5 °C. *H NMR (aceton-dg/300 MHz) 7,95 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J=2,l Hz), 7,39 (dd, 1H, J= 2,4 Hz a J=9,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J=9,0 Hz). 5,88 (q H-F, 1H, J=7,2 Hz). FABHRMS m/z 329,0228 (M+H, vypočítané 329,0249) Anal. vypočítané pro C12H6O4F6: C 43,92; H 1,84. Nalezeno C 43,84; H 1,87.
Příklad 6
(S)-6-trifluormethoxy-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
K roztoku 6-trifluormetoxy-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylové kyseliny (příklad 5) (17,72 g, 54,00 mmol) a (-)cinchonidu (7,95 g, 27,04 mmol) v methyl-terc-butyl éteru (100 ml) zahřátému na parní lázni se přidal n-heptan (200 ml). Směs se na parní lázní zahřála k varu a ponechala se 4 hodiny chladit, během této doby došlo ke vzniku krystalů. Filtrací sus138 ·· 44 ···· ·· 4 ·· 4 4 4 4 4 4 • · · 4 · · · · ··· • 44« 4 444 4 4444
44 4 444 ·· · 4 44 4 44 4 penze se získala krystalická látka (18,7 g), která se rozpustila v 2-butanonu (30ml) s následným přídavkem n-heptanu (500 ml). Po 16 hodinách stání se získaná suspenze zfiltrovala za vzniku bílé pevné látky (10,3 g). Tato pevná látka se rozpustila v ethylacetátu (150 ml), promyla 1 mol/1 HCl (100 ml) a solankou (2 x 50 ml), vysušila nad síranem hořečnatým, směs se zfiltrovala a zakoncentrovala ve vakuu za vzniku viskózního žlutého oleje (5,2 g, 59%): ‘H NMR (acetondó/300 MHz) 7,16 (s, IH), 6,77 (d, IH, J=2,7 Hz), 6,94 (d, IH, J= 8,7 Hz), 6,64 (m, IH), 6,39 (d, IH, J=8,7 Hz), 5,13 (q, IH, J=7,2 Hz). Anal. vypočítané pro Ci2H6O4F6 : C 43,92; H 1,84; N 0,0. Nalezeno C 43,84; H 1,87; N 0,0. U této sloučeniny byla stanovena optická čistota větší než 90%. Chirální čistota byla zjištěna způsobem popsaným v příkladu 2.
Příklad 7
6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1: Příprava ethyl 6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylátu Baňka s kulatým dnem o objemu 50 ml se naplnila 5-formylsalicylaldehydem (3,21 g,
21,39 mmol), ethyl 4,4,4-trifluorkrotonátem (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol), dimethylformamidem (15 ml) a uhličitanem draselným (2,95 g, 21,39 mmol) a zahřívala se na teplotu 60 °C po dobu 12 hodin. Poté byl k reakci se přidal další ethyl 4,4,4-trifluorkrotonát (3,50 ml, 3,96 g, 23,53 mmol) a reakce se zahřívala na teplotu 75 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakce separovala mezi vodu a diethyléter. Organická fáze se promyla nasyceným roztokem NaHCO3, roztokem KHSO4 (0,25 M), solankou a přidalo se do ní uhlí pro odbarvení (opatrně zahřáté). Vzniklá černá suspenze se vysušila nad síranem hořečnatým, vakuově zfiltrovala přes křemelinu a zakoncentrovala ve vakuu za vzniku oranžové krystalické látky. Tato látka rekrystalizovala z horkého hexanu za vzniku esteru (1,51 g, 24%) ve formě oranžových krystalů: teplota tání 84,3 až 86,2 °C. rH NMR (aceton-dg/300 MHz) 9,96 (s, IH), 8,06 (d, IH, J=2 Hz), 8,02 (s, IH), 7,99 (dd, IH, J= 8,5,2,0 Hz), 7,24 (d, IH, J=8,5 Hz), 5,99 (q, IH, J=7,l Hz), 4,43 - 4,25 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,3 Hz). FABLRMS m/z 301 (M+H). EIHRMS m/z 300,0605 (M+, vypočítáno 300,0609). Anal. vypočítané pro C14H11O4F3 ; C 56,01; H 3,69. Nalezeno C 56,11; H 3,73.
·· ·
139 ···· ··♦ ··· . « * · · ··· · · · · *. ··· · « · · ·♦··· ·«··· ···· ··· ·· ·· ·»♦ ·· ·
Krok 2: Příprava 6-formyl-2-(trifluonnethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylové kyseliny Ester (krok 1) se přeměnil na kyselinu způsobem podobným postupu popsanému v příkladu l,krok 2: teplota tání 211.3 až 215.71 °C. ’H NMR (aceton-d6/300 MHz) 9.97 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H, J= 8,3, 2,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J=8,5 Hz), 5,98 (q, 1H, J=6.9 Hz).FALPMS m/z 273 (M+H). EIHRMS m/z 272,0266 (M+, vypočítáno 272,0269) Anal. vypočítané pro C12H7O4F3: C 52,95; H 2,59. Nalezeno C 52,62; H 2,58.
Příklad 8
6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1: Příprava ethyl 6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylátu
K roztoku ethyl 6-formyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylátu (příklad 7, kork 1) (1,672 g, 5,569 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se přidal dichlormethan (1,5 ml) a poté pomocí injekční stříkačky diethylaminosulfur trifluorid (DAST) (0,74 ml, 0,898 g, 5,569 mmol) po dobu 0,07 hodin. Po 20 hodinách míchání se reakce vylila do vodného roztoku HCI (2.0 mmol/1) a směs se extrahovala diethyléterem. Etererické fáze se promyly vodným roztokem HCI (2,0 mol/1), nasyceným roztokem NaHCCb, solankou, vysušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a zakoncentrovaly ve vakuu za vzniku bezbarvého čirého oleje. Tento olej se přečiatil pomocí mžikové chromatografíe (flash chromatography, silikagel 60, eluce (5:1, hexan: ethylacetát)) za vzniku ethyl 6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3karboxylátu (0,96 g, 54%) ve formě oleje, který při stání tuhne. Tento produkt vykazoval dostatečnou čistotu, aby mohl být použit pro následné reakce bez další purifikace: . *H NMR (acetond6/300 MHz) 7.97 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 8,5, Hz), 6,90 (t, 1H, J= 56,0 Hz), 5,94 (q, 1H, 1H, J=7,0 Hz), 4,40-4,25 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, >7,0 Hz).
·· ···· • · • ··· • 9 • · · • · · • · · · • · • · · • · · · ·
140 fc · · · • · · · ··· ··
Krok 2: Příprava 6-(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylové kyseliny.
Vodný roztok NaOH (1,31 ml, 3,277 mmol, 2,5 mol/1) se přidal najednou k esteru /(krok 1) (0,880 g, 2,731 mmol) v THF:EtOH:H2O (7:2:1, 10 ml). Výsledný roztok se míchal 60 hodin. Reakční směs se poté částečně zahustila ve vakuu za účelem odstranění organických rozpouštědel a naředila se vodou. Vzniklý vodný roztok se promyl diethyléterem, probublal dusíkem za účelem odstranění stop éteru a nakonec se okyselil koncentrovanou HCI. Získaná olejnatá suspenze se extrahovala diethyléterem, spojené organické fáze se vysušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly, zakoncentrovaly ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (0,483 g, 60 %) ve formě oleje, který se přeměňuje v bílou krystalickou hmotu: teplota tání 134,7 až 136,2 °C. *H NMR (aceton-dó/300 MHz) 7.97 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J= 8,5, 1,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J= 8,5, Hz), 6,89 (t, 1H, J= 56,2 Hz), 5,90 (q, 1H, J=7,l Hz).FAB-ESLRMS m/z 293 (M-H). EIHRMS m/z 293,0235 (M-H, vypočítáno 293,0237) Anal. vypočítané pro C12H7O3F5: C 49,00; H 2,40. Nalezeno C 48,78; H 2,21.
Příklad 9
6,8-dichlor-7methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1: Příprava 3,5-dichlor-4-methylsalicylaldehydu
2,4-dichlor-3-methylfenol (25,0 g, 141,2 mmol) se přidal k methansulfonové kyselině (100 ml). Za míchání se dále přidal hexamethylentetramin (HMTA) (39,8 g, 282,4 mmol) a po částech další kyselina methansulfonová (100 ml), během přidávání začala reakční směs pěnit a zahřívala se. Vzniklá směs se zahřívala na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin. Hrubá okrově zbarvená suspenze se ochladila na teplotu 50 °C a přelila do mechanicky míchané směsi led-voda (2 1). Vznikl žlutý precipitát, který se oddělil vakuovou filtrací. Pevná látka se přečistila pomocí mžikové chromatografie (flash chromatography, oxid křemičitý, hexamdichlormethan, 9:10) za vzniku salicylaldehydu ve formě světle žlutého prášku (6,17 g, 21%; teplota tání 94,0 až 95,1 °C) a dostatečné čistoty pro následné použití bez další purifikace.
·9·9
·
141 ·· 9 • 9 9 • 9 9 9 • 9 ··9·
9 9 • 9 ·
Krok 2: Příprava ethyl 6,8-dichlor-7methyl-2-(trifluormethyI)-2H-l-benzpyran-3karboxylátu
Směs 3,5-dichlor-4-methylsalicylaldehydu (krok 1) (5,94 g, 29,0 mmol) a ethyl 4,4,4trifluorkrotonátu (7,67 g, 45,6 mmol) rozpuštěná v bezvodém DMSO (10 ml) reagovala s triethylaminem (5,88 g, 58,1 mmol). Reakce se míchala při teplotě 85 °C po dobu 49 hodin a potom se v ledové lázni ochladila a zfiltrovala za vzniku oranžové pevné látky. Pevná látka se rozpustila v ethylacetátu (100 ml), promyla 3 mol/1 HCI (2 x 50 ml), nasyceným roztokem NaHCO3, solankou, vysušila nad síranem hořečnatým a zakoncentrovala ve vakuu za vzniku žluté pevné látky (8,63 g, 84%): teplota tání 117,1 až 119,5 °C. Ή NMR (CDCl3/300 MHz) 7.63 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,80 (q, 1H, J= 6,6 Hz), 4,33 (m,2H), 2,48 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J= 7,1 Hz).
Krok 3: Příprava 6,8-dichlor-7methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku 2 (8,39 g, 23,6 mmol) se rozpustil v THF (30 ml) a ethanolu ( 20 ml). Do roztoku se přidal 2,5 mol/1 NaOH (20 ml, 50 mmol) a míchal se při pokojové teplotě po dobu 3,5 hodin. Reakční směs se zakoncentrovala ve vakuu, okyselila 3 mol/1 HCI, zfiltrovala a rekrystalizovala ze směsi ethanol/voda za vzniku žluté pevné látky (6,0 g, 78%). Teplota tání 229,9 až 230,9 °C. *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,00 (q, 1H, J= 6,8 Hz), 2,50 (s, 3H). FABLRMS m/z 325 (M-H). FABHRMS m/z 324,9636 (M-H, vypočítáno 324,9646) Anal. vypočítané pro C12H7CI2O3F3: C 44,07; H 2,16; Cl 21,68. Nalezeno C 44,06; H 2,21; Cl 21,74.
Příklad 10
6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
3,5-dichlorsalicylaldehyd se na požadovanou sloučeninu přeměnil postupem podobným popsanému v příkladu 9, krok 2 a 3: teplota tání 212,8 až 216,8 °C. *H NMR (CDCI3/3OO MHz) • φ φφφ φφφφφ
142 • Φ φφ ΦΦΦΦ φ φ φφφ φ φ φ φφφ·
ΦΦΦΦ· · φ · · · · φφ Φ· ···
7.77 (s, 1Η), 7,41 (d, 1Η, J=2,4 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 5,82 (q, 1H, J=6,7 Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H). FABHRMS m/z 312,9644 (M+H, vypočítáno 312,9646) Anal. vypočítané pro CHH5CI2O3F3: C 42,20; H 1,16. Nalezeno C 42,50; H 1,71.
Příklad 11 (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina (příklad 10)(300 g, 1.04 mol) se přidala k ethylacetátu (750 ml). Směs se míchala po dobu 5 minut, zahřála na 70 °C a na této teplotě udržovala po dobu 5 minut. Vzniklý roztok se ochladil na teplotu 50 °C a přidal se k němu (S)-(-)-a-methylbenzylamin (58 g, 1,04 mol). Dále byl do reakce přidán heptan (1880 ml) a směs se míchala po dobu 0,5 hodin, poté se míchání zakončilo. Reakce se nechala ochladit na teplotu 22 °C a nechala se stát po dobu 8 hodin. Během této doby vznikly krystaly soli, které se oddělily vakuovou filtrací. Pevná látka se promyla směsí ethylacetátrheptan (1:3, 2 x 50 ml). Získaná pevná látka se sušila při teplotě 40 °C ve vakuu (20 mm) po dobu 24 hodin za vzniku soli (35 g, 16%).
Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 2 1 se naplnila dusíkem a přidala se do ní deionizovaná voda (750 ml) a sůl (103 g, 0,24 mol; tato sůl se získala postupem podobným výše uvedenému). K výsledné míchané suspenzi se po kapkách přidávála koncentrovaná kyselina chlorovodíková (37 ml) po dobu 0,5 hodiny za dobrého míchání při teplotě nižší než 20 °C, což umožňuje precipitaci volné karboxylové kyseliny. Po 2 hodinách míchání, se suspenze zfiltrovala pomocí vakua a pevná látka se promyla deionizovanou vodou (5x50 ml, dokud filtrát nebyl neutrální). Pevná látka byla se vakuu (20 mm) vysušila při teplotě 40 °C po dobu 12 hodin za vzniku požadované sloučeniny ve formě pevné látky (74 g, 100%): teplota tání 166,0 až 168,4°C. 'H NMR (aceton-dó/300 MHz) 7.94 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,04 (q, 1H, J= 6,8 Hz). ESHRMS m/z 310,9489 (M-H, vypočítáno 310,9450). U této sloučeniny byla stanovena optická čistota větší než 90%. Optická čistota se stanovila způsobem popsaným v příkladu 2.
Příklad 12
143 • ·» «· ···· *·' «·*· «·· ··· • · · · · ··· · · · · ta aaa a aaa a aaaa *a« a a aaaa • aaaa as aaa aa a
6-chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
Krok 1: Příprava 2-amino-5-chlorbenzaldehydu
Směs 2-amino-5-chlorbenzylalkoholu (4,8 g, 30 mmol) a aktivovaného oxidu manganičitého (21 g, 240 mmol) se refluxovala v chloroformu (100 ml) po dobu 1 hodiny. Obsah se ochladil, zfiltroval přes křemelinu a ve vakuu zakoncentroval za vzniku 2-amino-5chlorbenzaldehydu ve formě tmavé pevné látky (4,14, 81%): teplota tání 74 až 76°C. ’H NMR (CDCh/300 MHz) 9,80 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 6,60 (d, 1H, J=7,0Hz).
Krok 2: Příprava ethyl 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylátu
2-amino-5-chlorbenzaldehyd z kroku 1 (15,0 g, 96 mmol), bezvodý uhličitan draselný (27,6 g, 200 mmol) a ethyl 4,4,4-trifluorkrotonát (34 ml, 200 mmol) se v bezvodém dimethylformamidu (60 ml) smíchaly a zahřívaly na teplotu 70 °C po dobu 7 hodin. Směs se poté zchladila se a separovala mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem (1 x 100 ml). Ethylacetátové extrakty se spojily a promyly solankou (1 x 200 ml), vysušily nad síranem hořečnatým a zakoncentrováním ve vakuu vznikl tmavý olej, který při stání tuhne. Pevná látka se přečistila a pomocí mžikové chromatografie (flash, chromatography, silikagel, ethylacetát: hexan, 1:9). Frakce obsahující požadovaný produkt se spojely, zakoncentrovaly ve vakuu a zbytek rekrystaloval ze směsi ethylacetát:hexan za vzniku ethyl 6-chlor-1,2dihydro-2-(trifluor)-3-chinolinkarboxylátu ve formě žluté pevné látky (16,36 g, 56%): teplota tání 132,6 až 134,2 °C. *H NMR (CDCl3/300 MHz) 7.61 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,55 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 5,10 (q, 1H, J= 6,0 Hz), 4,55 (brs, 1H), 4,23 (m,2H), 1,32 (t, 3H, J= 7,0 Hz). FABHRMS m/z 306,0468 (M+H+, vypočítáno 306,0509) Anal. vypočítané pro C13H11CINO2F3 : C 51,08; H 3,63; N 4,58. Nalezeno C 50,81; H 3,49; N 4,72.
• ·· ·· ···· ··' * ···· ♦ · · ··· • · · · · ··· · ··· • · ··· · ··· ····· ····· · · ·· * ·· *
144
Krok 3: Příprava 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny Ester z kroku 2 (1,7 g, 5,6 mmol) a 2,5 mol/1 NaOH (4,4 ml, 11 mmol) se smíchal v tetrahydrofuranu (25 ml), methanolu (10 ml) a vodě (25 ml). Reakční směs se míchala přes noc a poté zakoncentrovala ve vakuu za účelem odstranění THF a methanolu. Získaný vodný roztok se okyselil 2 mol/1 HCI, což způsobilo precipitaci oleje. Olej se přečistil pomocí mžikové chromatografie (ílash chromatography, silikagel, eluce ethylacetát:hexan, 1:1). Frakce obsahující požadovaný produkt se spojily a zakoncentrovaly ve vakuu. Zbytek se třel v dichlormethanu a zfiltroval za vzniku požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky (0,645 g, 41 %): teplota tání 187,8 až 188.8 °C. *H NMR (aceton-de/300 MHz) 7.69 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8,0Hz), 6,60 (brs, 1H), 5,20 (m,lH). ESHRMS m/z 276,0040 (M-H, vypočítáno 276,0039) Anal. vypočítané pro C11H7NCIO2F3 + 2,6% H2O : C 46,39; H 2,98; N 4,92. Nalezeno C 45,99; H 2,54; N 4,85.
Příklad 13
(S)-6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
K roztoku 6-chlor-l,2-dihydro-2-(trifluor)-3-chinolinkarboxylové kyseliny (příklad 12) (6,75 g, 24,3 mmol) v ethylacetátu (25 ml) se přidal (S)-(-)-a-methylbenzylamin (1,50 g, 12,2 mmol). K získané směsi se za míchání přidal hexan (50 ml). Míchání se zastavilo a směs se ponechala při pokojové teplotě stát po dobu 16 hodin, během této doby vznikly žluté krystaly. Krystaly se oddělily a promyly směsí ethylacetát:hexan (100 ml, 1:2). Získaná pevná žlutá látka (932 mg) se rozpustila v ethylacetátu (20 ml) a extrahovala 1 mol/1 HCI (3x10 ml). Organická fáze se vysušila nad síranem sodným a rozpouštědla se odstranila za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina se získala ve formě žluté pevné látky (648 mg, 10%). teplota tání 173 až 176 °C. 'H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,80 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,0Hz, J=2,2 Hz), 6,86 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,60 (brs, 1H), 5,20 (m,lH). Anal. vypočítané pro C11H7NCIO2F3: C 47,40 H 2,54; N 5,40. Nalezeno C 47,49; H 2,60; N 4,98. Látka vykazovala optickou čistotu větší než 90%. Optická čistota byla určena pomocí HPLC pospané v příkladu 2.
• · ··· · · · · • · · » · ·····
Příklad 14
145
6,8-dichlor-1,2-dihydro-2-(triíluor)-3-chinolinkarboxylová kyselina l,2-dihydro-3-chinolinkarboxylová kyselina se připravila postupem podobným k popsanému v příkladu 12: teplota tání 223,4 až 225,7 °C. lH NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,53 (brs, 1H), 5,40 (m, 1H). ESHRMS m/z 309,9657 (M-H, vypočítáno 300,9649) Anal. vypočítané pro CiiH6NCl2O2F3 : C 42,34; H 1,94; N 4,49. Nalezeno C 42,20; H 1,74; N 4,52.
Příklad 15
7-(1,1 -dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
Ethyl 7-(l,l-dimethylethyl)-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylát (příklad 3, krok 2) se hydrolyzoval za vzniku odpovídající kyseliny způsobem popsaným v příkladu 1, krok 2: teplota tání 165,6 až 66,8 °C. *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.86 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J=8,l Hz), 7,15 (dd, 1H, J=l,8 Hz, J=7,8 Hz), 7,05 (bs, 1H), 5,79 (q H-F, 1H, J= 7,2 Hz), 1,32 (s, 9H). FABHRMS m/z 301,1033 (M+H, vypočítáno 301,1051) Anal. vypočítané pro Ci5Hi5O3F3 : C 60,00; H 5,04. Nalezeno C 59,80; H 5,10.
Příklad 16
146 • · · ·#···· · · 4>
• · · · · · · · · · • · · · · ··· · · · · ·· ··· · ··· ····· ····· ····· · · ·
6,7-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
3,4-dichlorfenol se na sloučeninu v názvu přeměnil postupem podobným popsanému v příkladu 2. teplota tání 196,1-198,3°C. *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7.90 (s, IH), 7,74 (s, IH), 5,88 (q, IH, J= 6,9 Hz) FABLRMS m/z 314 (M+H). Anal. vypočítané pro C11H5CI2O3F3 : C 42,20; H 1,61. Nalezeno C 42,31; H 1,65.
Příklad 17
5,6-dichlor-2-trifluormethyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
Cl
XXX,
5,6-dichlorsalicylaldehyd byl připraven postupem popsaným v práci Cragoe,E.J.; Schultz, E.M., U.S. patent 3 794 734, 1974. Tento salicylaldehyd byl na sloučeninu v názvu přeměněn postupem podobným popsanému v příkladu 1: teplota tání 211,5-213,5°C. *H NMR (acetond6/300 MHz) 8,09 (s, IH), 7,63 (d, IH, J=8,9Hz), 7,12 (d, IH, J= 8,9Hz), 5,94 (q, IH, J= 7,0 Hz). ESLRMS m/z 311 (M-H). EIHRMS m/z 311,9583 (M+, vypočítáno 311,9568) Anal. vypočítané pro C11H5CI2O3F3: C 42,20; H 1,61. Nalezeno C 42,33; H 1,67.
Příklad 18
147 tt ·· ·· ···· ·· · ···· «·· ··· • tt · ♦ ···· · ··· ttt ··· · ··· ····· ··· ·· · ··· ····· ·♦«·« ·· *
2,6-bis(trifluormethyl)-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1: Příprava ethyl 2,6-bis(trifluormethyl)-4-oxo-4H-l-benzpyran-3-karboxylátu K míchanému roztoku ethyl 4,4,4-trifluoracetoacetátu (3,22 ml, 4,06 g, 22,07 mmol) v toluenu (100 ml) se po částech přidal hydrid sodný (0,971 g, 60% olejová disperze, 22,07 mmol), což způsobilo uvolňování plynu. Po odeznění uvolňování plynu se do reakce přidal 2-fluor-5-(trifluormethyl)benzoyl chlorid (5,00 g, 22, 07 mmol). Reakce se míchala při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a poté se zahřívala na teplotu 105 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakce naředila diethyléterem a získaný roztok se promyl vodou a solankou, vysušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval a zakoncentroval ve vakuu za vzniku mírně lepkavé bílé pevné látky. Tato pevná látka se třela s hexanem za vzniku požadovaného esteru (3,05 g, 39%) ve formě bílého prášku: teplota tání 116 až 120,1 °C. !H NMR (CDCb/300 MHz) 8,52 (d, 1H, J=l,6Hz), 8,03 (dd, 1H, J=8,9, 2,2Hz), 7,71 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 4,48 (q, 2H, J=7,3Hz), 1,39 (t, 3H, J=7,3Hz). FABLRMS m/z 355 (M+H). Anal. vypočítané pro Ci4H8O4F6 : C 47,45; H 2,28. Nalezeno C 47,59; H 2,43.
Krok 2: Příprava ethyl 2,6-bis(trifluormethyl)-4-oxo-dihydrobenzpyran-3-karboxylátu Baňka s kulatým dnem o objmu 250 ml se naplnila ethyl 2,6-bis(trifluormethyl)-4-oxo-4H-l-benzpyran-3-karboxylátem (krok 1) (2,307 g, 6,513 mmol) v THF (20 ml) za vzniku světle žlutého roztoku. Do reakce se přidal ethanol (20 ml) a reakce se zchladila v lázni led-sůl. Při udržování teploty reakce na - 9 °C se do reakční směsi na dvakrát přidal NaBH4 (0,246 g, 6,513 mmol) a reakční směs byla 1 hodinu míchána. Hrubá reakční směs se poté vylila do silně míchané směsi ledu (200 ml) a koncentrované HCI (12 mol/1, 5 ml) za vzniku precipitátu. Vakuovou filtrací suspenze byl získán požadovaný keto-ester (2,204 g, 87%) ve formě světle růžového prášku o dostatečné čistotě pro následné použití bez další purifikace: teplota tání 71,8 až 76,9 °C. ’H NMR (aceton-d6/300 MHz) 12,71 (brs, 1H exch.), 8,01 (d, 1H, J=2,0Hz), 8,01 (d, 1H, J= 2,0Hz), 7,88 (dd, 1H, J= 8,7, 1,8Hz), 5,98 (q, 1H, J= 6,6Hz), 4,51-4,28 (m, 2H), 1,35 (t, 3H, J=
· 0
0 0 0
0 00 0 0
148
7,0Hz). FABLRMS m/z 355 (M-H). ESHRMS m/z 355,0394 (M-H, vypočítáno 355,0394). Anal. vypočítané pro C14H10O4F6: C 47,21; H 2,83. Nalezeno C 47,31; H 2,97.
Krok 3: Příprava ethyl 2,6-bis(trifluormethyl)-4-trifluormethansulfonato-2H-l-benzpyran-3-karboxylátu
Tříhrdlá Mortonova láhev vybavená přídavnou nálevkou a dvěma uzávěry o objemu 50 ml se naplnila 2,6-di-terc-butylpyridinem (1,576 g, 1,50 mmol), dichlormethanem (12 ml) a pomocí injekční stříkačky se do reakce přidal anhydrid tifluormethansulfonylu (1,08 ml, 1,80 g, 1,25 mmol). K tomuto roztoku se po kapkách přidal roztok keto-esteru (krok 2) (1,822 g, 5,115 mmol) v dichlormethanu (10 ml) po dobu 0,33 hodin a reakce se míchala po dobu 48 hodin. Získaná bílá suspenze byla přenesena do baňky s kulatým dnem 100 ml a byla zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozsuspendován v diethyléteru (50 ml) a vakuově zfiltrován za účelem odstranění solí. Filtrát se dále naředil v diethyléteru (50 ml) a promyl ledem vychlazeným roztokem HCl (2 mol/1), solankou, vysušen nad uhličitanem sodným, zfiltroval a ve vakuu zakoncentroval za vzniku požadovaného triflátu (1,64 g, 66%) ve formě žlutohnědého šupinatého prášku o dostatečné čistotě pro následující použití bez další purifikace.
Krok 4: Příprava ethyl 2,6-bis(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylátu
Srdcovitá baňka o objemu 25 ml se naplnila LiCl (0,136 g, 3,219 mmol), připojila k vysokému vakuu a zahřívala za účelem odstranění zbytkové vody. Láhev se ochladila na teplotu místnosti a přidalo se do ní tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0) (0,124 g, 0,107 mmol) a THF (2ml). K láhvi se přidal kondenzor a aparatura se naplnila dusíkem. Následně byly injekční stříkačkou přidán roztok triflátu (krok 3) (0,524 g, 1,073 mmol) v THF (2 ml) a poté tri-n-butylcín hydrid (0,32 ml, 0,34 g, 1,18 mmol). Získaný světle oranžový roztok se za míchání zahříval na 50°C po dobu 1 hodiny, na teplotu 60 °C po dobu jedné hodiny a na teplotu 65 °C po dobu jedné hodiny. Reakce se ochladila na teplotu místnosti a vylila se do HCl (2 mol/1), promíchala a extrahovala hexanem. Hexanová fáze se vysušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala a zakoncentrovala za vzniku světle hnědého oleje. Olej se rozpustil v hexanu a promyl vodným roztokem fluoridu amonného. Získaná hexanová fáze se vysušila nad síranem amonným, zfiltrovala a ve vakuu zakoncentrovala za vzniku světle žluté olejové pevné látky, která tuhla za vzniku vločkovitého prášku (0,443 g). Tato pevná látka se přečistila pomocí mžikové chromatografie (flash chromatography, oxid křemičitý, eluce hexan:dichlormethan, 4:1) za vzniku požadované sloučeniny (0,0ží g, 19%) ve formě bílé krystalické pevné látky o dostatečné čistotě pro následující krok.
·· · · · · 0 0 · · · • · ♦ · · · 0 · • 0 · 0 · · 0 0 000 • 0 0 0 0 »00 · ····
149
Krok 5: Příprava 2,6-bis(trifluormethyl)-2H-l-benzpyran-3-karboxylové kyseliny Kulichanému roztoku esteru (krok 4) (0.065 g, 0.191 mmol) v THF-EtOH-H2O (7:2:1, 1 ml) se přidal najednou roztok NaOH (0,084 ml, 0,210 mmol) při pokojové teplotě a reakční směs se míchala přes noc. Reakce se částečně zahustila ve vakuu za vzniku čirého světle žlutého sirupu. Sirup se naředil vodou (5 ml) a solankou (1 ml) a roztok se promyl diethyléterem (3x5 ml) Získaná vodná fáze se probublávala dusíkem za účelem odstranění zbytkového éteru. Za míchání se do vodné fáze přidala koncentrovaná HCl, což způsobilo vznik velice jemného bílého precipitátu. Tato suspenze se extrahovala diethyléterem a eterová fáze se vysušila nad síranem sodným, zfiltrovala a zakoncentrovala pomalou evaporací za atmosférického tlaku. Získaný produkt byl rekrystalizován z hexanu a ethylacetátu za vzniku požadované sloučeniny (0,038 g, 64 %) ve formě žlutohnědého jemného prášku : teplota tání 143,5 až 145,2 °C *H NMR (aceton-d6/300 MHz) 11,97 až 11,67 (brs, IH), 8,03 (s,lH), 7,92 (s, IH), 7,77 (d, IH, J=8,5Hz), 7,26 (d, IH, J= 8,7Hz), 5,96 (q, IH, J= 7,0 Hz). FABLRMS m/z 311 (M-H). ESHRMS m/z 311,0107 (M-H, vypočítáno 311,0143).
Příklad 19
5,6,7-trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
3,4,5-trichlorfenol byl přeměněn na 4,5,6- trichlorsalicylaldehyd postupem podobným popsanému v příkladu 9, krok 1. Z 4,5,6-trichlorsalicylaldehydu byla požadovaná sloučenina získána postupem podobným popsanému v příkladu 1: teplota tání 236,2 až 239 °C. *H NMR (acetonde/300 MHz) 8,05 (s, IH), 7,40 (s, IH), 5,99 (q, IH, J=7,0Hz) ESLRMS m/z 345 (M-H). ESHRMS m/z 344,9113 (M-H, vypočítáno 344,9100). Anal. vypočítané pro C11H4CI3O3F3 + 0,89 hmotn.% H2O: C 37,68; H 1,25; Cl 30,33. Nalezeno C 37,48; H 1,25; Cl 30,33.
·· ····
150 ·· ··· · · · • · · » · · · · ··· • · 9 · · ··· ·····
9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 9
Příklad 20
6,7,8-trichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
2,3,4-trichlorfenol se přeměnil na 3,4,5- trichlorsalicylaldehyd postupem podobným popsanému v příkladu 9, krok 1. Z 3,4,5-trichlorsalicylaldehydu se požadovaná sloučenina získala postupem podobným popsanému v příkladu 1: teplota tání 222,0 až 225,3 °C. *H NMR (acetond6/300 MHz) 7,94 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,07 (q, 1H, J=7,0Hz) ESLRMS m/z 345 (M-H). EIHRMS m/z 344,9117 (M-H, vypočítáno 344,9100). Anal. vypočítané pro C11H4CI3O3F3 + 1,56 hmotn.% H2O: C 37,43; H 1,32; Cl 30,13. Nalezeno C 37,89; H 0,93; Cl 29,55.
Příklad 21
6-jod-l ,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
Krok 1: Příprava ethyl 6-jod-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylátu Směs 5-jod-2-aminobenzaldehydu (24, 0 g, 96,7 mmol), diazbicyklo[2.2.2]-undek-7-enu (32,2 g, 212 mmol) a ethyl 4,4,4-trifluorkrotonátu (35,ý g, 212,0 mmol) v l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2(lH)-pyrimidinonu (48 ml) se zahřívala po dobu 8 hodin při teplotě 60 °C. Roztok se ochladil na teplotu místnosti a vylil do směsi ethylacetáthexan (1:1, 500 ml). Roztok se extrahoval vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2,5 mol/1, 2 x 200 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (2 x 200 ml), vysušen nad síranem sodným, zfiltrován a zakoncentrován ve • 99 99 9999 99 9
9999 999 999
9 9 9 9 999 9 9 9 9
999 9 999 9 9999
151
99999 99999 99 9 vakuu. Získaný tmavě žlutý olej se rozpustil v hexanu (100 ml) a po stání vznikly jemné žluté krystaly. Vakuovou filtrací této suspenze se získala požadovaná sloučenina ve formě jemných žlutých krystalů (19,3 g, 50 % výtěžek): teplota tání 137 ažl38 °C. *H NMR (CDCI3/3OO MHz) 7,62 (s, IH), 7,36-7,48 (m, 2H), 6,43 (d, J=8,2Hz),5,36 (brs, IH), 5,11 (q, IH, J= 7,1Hz), 4,254,35 /m, 2H), 1,34 (t, 3H, J= 7,0 Hz). ESHRMS m/z 395,9716 (M-H, vypočítáno 395,9708).
Krok 2: Příprava 6-jod-l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny Hydrolýza esteru (krok 1) byla provedena postupem podobným popsanému v příkladu 12, krok 3 za vzniku karboxylové kyseliny, teplota tání 188 až 192 °C. !H NMR (CD3OD /300 MHz) 7,668 (s, IH), 7,46 (d, IH, J=2,2Hz), 7,39 (dd, IH, J= 8,4, 2,2Hz), 6,52 (d, IH, J=8,4 Hz), 5,01 (q, IH, J= 7,5 Hz). ESHRMS m/z 367,9401 (M, vypočítáno 367,9395).
Příklad 22
6-brom-1,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
l,2-dihydro-2-(trifluormethyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina se připravila postupem podobným popsanému v příkladu 21: teplota tání 185 až 186 °C. !H NMR (CD3OD /300 MHz) 7,68 (s, IH), 7,31 (d, IH, J=2,2Hz), 7,23 (dd, IH, J= 8,7, 2,2Hz), 6,64 (d, IH, J=8,7 Hz), 5,01 (q, IH, J= 7,5 Hz). EIHRMS m/z 319,9519 (M, vypočítáno 319,9534). Anal. vypočítané pro CnH5BrO2F3N : C 41,02; H 2,19; N 4,35. Nalezeno C 41,27; H 2,23; N 4,26.
Přiklad 23
Cl
152 • · · ······ · · · • · · · · · · ·«· • · · · · ··· 9 9 9 9
999 9 999 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 99 999 99 9
6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-1 -benzothiopyran-3-karboxylová kyselina
Krok 1: Příprava N,N-dimethyl-O-(4-chlor-2-formyl-5-methylfenyl)thiokarbamátu
Do směsi 5-chlor-4-methylsalicylaldehydu (12,96 g, 76 mmol) a triethylaminu (11,58 g, 114,4 mmol) v bezvodém DMF (15 ml), se přidal Ν,Ν-diethylthiokarbamoyl chlorid (11,25 g, 91,0 mmol) a reakční směs se při pokojové teplotě míchala po dobu 16 hodin. K reakci se přidala HCl (3mol/l, 50 ml) a reakce se zfiltrovala za vzniku oranžové pevné látky. Tato pevná látka se rozpustila v ethylacetátu, promyla 3 mol/1 HCl, vodou, solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a zakoncentrováním ve vakuu vznikla hnědá pevná látka (16,79 g), která rekrystalizovala ze směsi diethyleterrhexan za vzniku O-aryl thiokarbamátu ve formě žlutohnědé pevné látky (4,92 g, 25%): JH NMR (aceton-de/300 MHz) 9,96 (s, IH), 7,80 (s,lH), 3,46 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Krok 2: Příprava N,N-dimethyl-S-(4,chlor-2-formyl-5-methylfenyl)thiokarbamátu
O-arylthiokarbamát (krok 1) (4,92 g, 19,1 mmol) se rozpustil a rozsuspendoval vN,Ndimethylanilinu (25 ml) a míchán pri teplotě 200 °C po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a vylila do směsi 3 mol/1 HCl (200 ml) a ledu. Filtrací se získala hnědá polopevná látka, která se rozpustila v ethylacetátu, promyla 3 mol/1 HCl, solankou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a zakoncentrováním ve vakuu vznikl Sarylthiokarbamát ve formě hnědého oleje (3,80 g, 77%). Tento olej se použil v následujícím kroku bez další purifikace.
Krok 3: Příprava ethyl 6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzthiopyran-3karboxylátu
S-arylthiokarbamát (krok 2) (3,80 g, 14,7 mmol) se rozpustil v THF (10 ml) a ethanolu (10 ml), k roztoku se přidal hydroxid sodný (16,5 ml, 34,2 mmol) a reakce se pri pokojové teplotě míchala 0,9 hodin. Reakce se naředila diethyléterem a promyla 3 mol/1 HCl, solankou, vysušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala a zakoncentrováním ve vakuu vznikl hrubý substituovaný 2merkaptobenzaldehyd ve formě hnědého oleje (2,82 g). Tento olej se přidal k DMF (10 ml) a ethyl 4,4,4-trifluorkrotonátu (3,89 g, 23,lmmol). Za míchání se do reakční směsi přidal uhličitan draselný (3,23 g, 23,4 mmol), což způsobilo zbarvení reakce do temně rudé barvy. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 14,5 hodin, okyselila 3 mol/1 HCl a extrahovala ethylacetátem. Výsledná organická fáze se promyla solankou, vysušila nad síranem hořečnatým, zfil153 • ·· ······ ·· · ·· · · · · · ··· • · · * ♦ · · · φ φ φ φ • Φ · · · · φ · φ 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 999 99 9 trovala a zakoncentrováním ve vakuu vznikla žlutá pevná látka (6,36 g), která se použila v následujícím kroku bez další purifikace.
Krok 4: Příprava 6-chlor-7-methyl-2-(trifluormethyl)-2H-l-benzthiopyran-3-karboxylové kyseliny
Ester z kroku 3 (2,02 g, 6,0 mmol) se rozpustil v THF (10 ml) a ethanolu (10 ml), k roztoku se přidal hydroxid sodný (2,5 mol/1, 5,5 ml, 13,8 mmol) a reakce se míchala při teplotě místnosti po dobu 4,8 hodin. Reakční směs se zakoncentrovala ve vakuu a okyselila 3 mol/1 HCl za vzniku suspenze. Pevná látka se oddělila filtrací a rekrystalizovala ze směsi ethanohvoda za vzniku požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky (0,20 g, 11%): teplota tání 249,5 až 241,7 °C. 'H NMR (aceton-d6/300 MHz) 7,99 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,99 (q, 1H, J=8,5Hz), 2,39 (s,3H). FABLRMS m/z 307 (M-H). FABHRMS m/z 306,9831 (M-H, vypočítáno 306,9807) Anal. vypočítané pro C12H8CISO2F3 : C 46,69; H 2,61; Cl 11,48. Nalezeno C 46,78; H 2,61; Cl 11,41.
Příklad 24
6,8-dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1 -benzthiopyran-3 -karboxylová kyselina
2H-l-benzthiopyran-3-karboxylová kyselina se připravila postupem podobným popsanému v příkladu 23: teplota tání 217,0 až 220,3 °C. JH NMR (aceton-d6/300 MHz) 12,50-11,20 (br s, 1H exch.), 8,06 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J=2.0Hz), 7,64 (d, 1H, J= 2,2Hz), 5,23 (q, 1H, J= 8,5 Hz).
• ♦ · ·· ···· ·· · ·· · · · · · · · · • · · · · ··· 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 99 99 9 99 9
154
Terapeutická objasnění
Následující názorné příklady popisují různá neoplastické onemocnění nebo rakovinová onemocnění a terapeutické přístupy, které mohou být využity podle vynálezu, a slouží pouze jako názorná ukázka. Mezi látky selektivně inhibující COX-2 (nebo jejich proformy), které mohou být využity v následujících příkladech patří, ale neomezují se na, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, deracoxib, MK-663 a JTE-522, a mezi látky inhibující DNA topoizomerázu I, které mohou být využity podle vynálezu v níže uvedených příkladech, patří například irinotecan, rubitecan, lurtotecan, exetecan methansulfonat, karenitecan nebo silatecan.
Ilustrace 1
Karcinom plic
Množství pacientů s karcinomem plic je poměrně veliké v mnoha zemích včetně Japonska a zemí Evropy a Ameriky, rok od roku se stále zvyšuje a je nej častější příčinou úmrtí v důsledku rakoviny jak u mužů tak u žen. Ačkoliv existuje množství potenciálních příčin vzniku karcinomu plic, nej důležitější příčinou je používání tabáku, zejména kouření cigaret. Přispívajícími faktory je expozice azbestu, zejména u kuřáků, nebo radonu. Jako důležitý faktor bylo také zjištěno pracovní riziko, jako je expozice uranu. A konečně dalším faktorem zvyšujícím riziko vzniku karcinomu jsou genetické faktory.
Mezi karcinomy plic mohou být na základě histologických nálezu rozlišeny nemalobuněčné karcinomy plic (například karcinom dlaždicových buněk (epidermoid), adenokarcinom, velkobuněčný karcinom (large cell anaplastic), atd.) a malobuněčné karcinomy plic (ovískových buněk). Nemalobuněčné karcinomy plic (NSCLC) vykazují rozdílné biologické vlastnosti a odpovědi vůči chemoterapeutikům ve srovnání s malobuněčnými karcinomy plic (SCLC). Proto se chemoterapeutika a radiační terapie u těchto dvou typů karcinomů liší.
Nemalobuněčný karcinom plic
Pokud lokace nemalobuněčného karcinomu plic umožňuje snadné vyříznutí (stadium I a II onemocnění), je chirurgické odstranění počátečním terapeutickým krokem a nabízí relativně dobrou šanci pro léčbu. Nicméně u pokročilejších onemocnění (stádia Dia a vyšší), kdy tumor zasahuje do tkání mimo bronchopulmonámí lymfatické uzliny, chirurgický zákrok nemusí vést ·· ····
155
4 4 • · · 4 · • 4 4 • 4 4 • 4 444
4 4
4 4
4 4 4
4*444
4 4
4 ke kompletnímu odstranění tumoru. V takových případech je šance pacienta na léčbu pouze chirurgickým výkonem výrazně zmenšená. Pokud chirurgický zákrok neumožní úplné odstranění NSCLC tumoru, musí být použity další typy terapií.
Radiační terapie je dnes standardní léčbou pro zvládání neodstranitelných nebo neoperabilních NSCLC. Lepší výsledky jsou dosahovány, pokud je radiační terapie kombinována s chemoterapií, ale úspěchy jsou mírné, a hledání účinnějších způsobů kombinování pokračuje.
Radiační terapie je založena na principu, že vysoká dávka radiace doručená na cílové místo způsobí smrt reprodukčních buněk jak v tumorové, tak v normální tkáni. Radiační dávkový režim je obecně definován pomocí termínů radiační absorbční dávka (rad), čas a rozdělení dávky a musí být onkologem pečlivě definován. Množství radiace, které pacient obdrží bude záviset na rozličných předpokladech, ale dva nej důležitější faktory jsou lokace tumoru vhledem k dalším kritickým strukturám nebo orgánům lidského organismu a rozsah, ve kterém je nádor rozšířen. V jednom provedení, režim léčby pacienta podstupujícího radiační terapii z důvodu NSCLC bude léčba denním podáváním látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I a radiační léčba s celkovou dávkou 50 až 60 Gy podávaná pacientovi v malých denních dávkách 1,8 až 2,0 Gy 5 dní v týdnu v léčebném rozvrhu po dobu 5 až 6 týdnů. „Gy“ je zkratka pro jednotku Gray a odpovídá dávce 100 rad.
Nicméně NSCLC je systémové onemocnění a radiační terapie je lokální terapií, radiační terapie jako jediná nasazená terapie pouze málo pravděpodobně umožní léčbu NSCLC, minimálně u těch tumorů, které metastazovaly mimo oblast léčby. Z toho vyplývá, že použití radiační terapie s dalšími možnými režimy vynálezu má důležitý potenciální výhodný účinek při léčbě NSCLC.
Obecně je radiační terapie kombinována časově s chemoterapií za účelem docílení lepšího léčebného účinku. Existují různá označení popisující časové vztahy podávání radiační terapie v kombinaci s látkou selektivně inhibující COX-2, látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I a v kombinaci s chemoterapií. Následující příklady označují některé léčebné režimy a jsou uvedeny pouze pro ilustraci, nejsou zamýšleny, aby omezovaly použití dalších kombinací. „Sekvenční“ terapie označuje podávání chemoterapeutik a/nebo látky selektivně inhibující COX-2 a/nebo látek inhibujících DNA topoizomerázu I a/nebo radiační terapii v čase odděleně tak, aby bylo odděleno podávání chemoterapeutik a/nebo látky selektivně inhibující COX-2 a/nebo látek inhibujících DNA topoizomerázu I a/nebo radiační terapie. „Současná“ terapie (concomitant therapy) označuje podávání chemoterapeutik a/nebo látky selektivně inhibující COX-2 a/nebo látek inhibujících DNA topoizomerázu I a/nebo radiační terapie v ten stejný den. A termín „střídavá“ terapie (altemating therapy) označuje podávání radiační terapie ve dnech, ve kterých chemotera4 9 4 · · 4 • ·
4 • · 4 • · · · • · 4444 • · 4
4
156 peutika a/nebo látka selektivně inhibující COX-2 a/nebo látky inhibujících DNA topoizomerázu I nejsou podávány, pokud byly podávány samostatně.
Pro některá chemoterapeutika bylo ukázáno, že jsou účinná vůči NSCLC. V jednom provedení, mezi chemoterapeutické látky, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu vůči NSCLC, patří etoposid, karboplatina, metotrexát, 5-fluorouracil, epirubicin, doxorubicin, taxol, inhibitory normální mitotické aktivity a cyklofosfamid. V dalším provedení, mezi chemoterapeutické látky, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu a jsou aktivní vůči NSCLC, patří cisplatina, ifosfamid, mitomycin C, epirubicin, vinblastin a vindesin.
Další látky, které jsou testovány pro použití vůči NSCLC, zahrnují: camptoteciny, inhibitory DNA topoizomerázy I; navelbine (vinorelbin), inhibitor tvorby mikrotubulů; gemcitabin, analog deoxycytidinu; fotemustin, sloučenina nitrozourea; a edatrexát, antifol.
Bylo ukázáno, že celkové a úplné míry odpovědí pro NSCLC se ve srovnání s léčbou jednou látkou zvyšují při použití kombinované chemoterapie. (Haskel CM:Chest.99: 1325, 1991; Bakowski MT: Cancer Treat Rev 10:159, 1983; Joss RA: Cancer Treat Rev 11:205, 1984)
V jednom provedení, je léčebná terapie vůči NSCLC kombinace vůči neoplastickému onemocnění účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I v kombinaci s jednou nebo více z následujících kombinací látek s antineoplastickým účinkem: 1) itosfamid, cisplatina, etoposid; 2) cyklofosfamid, doxorubicin, cisplatina; 3) isofamid, karboplatina, etoposid; 4) bleomycin, etoposid, cisplatina; 5) isofamid, mitomycin, cisplatina; 6) cisplatina, vinblastin; 7) cisplatina, vindesin; 8) mitomycin C, vinblastin, cisplatina; 9) mitomycin C, vindesin, cisplatina; 10) isofamid, etoposid; 11) etoposid, cisplatina; 12) isofamid, mitomycin C; 13) fluorouracil, cisplatina, vinblastin; 14) karbplatina, etoposid; nebo radiační terapie.
Malobuněčný karcinom plic
Přibližně 15 až 20 procent všech případů karcinomu plic v rámci celého světa je diagnostikováno jako malobuněčný karcinom plic (SCLC). (Ihde DC: Cancer 54:2722, 1984.) V současné době léčba SCLC zahrnuje terapii více způsoby obsahující chemoterapii, radiační terapii a chirurgický zákrok. Míra odpovědi lokalizovaných nebo diseminovaných SCLC zůstává vysoká pro systémovou chemoterapii, nicméně perzistence primárních tumorů a perzistence tumoru v přilehlých lymfatických uzlinách vedla při léčbě SCLC k zapojení několika terapeutických způsobů.
157
Φ 9f ····»· ·· » ·· Φ Φ · · · Φ · · * · · · · ··· · 4 · # ··«··* o · · « ··« · • t · · · ····
Φ4« «« Φ Φ ΦΦΦ Φ · ·
V jednom provedení terapie pro léčbu karcinomu plic zahrnuje kombinace vůči neoplastickému onemocnění účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I společně s jednou nebo více následujícími látkami s antineoplastickým onemocněním: vincritin, cisplatina, karboplatina, cyklofosfamid, epirubicin (vysoké dávky), etoposid (VP-16) intravenózně, etoposid (VP-16) orálně, isofamid, teniposid (VM-26) a doxorubicin. Další chemoterapeutícké látky podávané samostatně, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu, zahrnují BCNU (carmustin), vindesin, hexamethylmelamin (altretamin), metotrexát, nitrogen mustard a CCNU (lomustin). Další testované chemoterapeutické látky vykazující aktivitu vůči SCLC, zahrnují iroplatinu, gemcitabin, lonidamin a taxol. Chemoterapeutícké látky podávané samostatně, které zatím nevykazují aktivitu vůči SCLC, zahrnují mitoguazon, mitomycin C, aclarubicin, diaziquon, bisantren, cytarabin, idarubicin, mitomxantron, vinblastin, PCNU a esorubicin.
Další předpokládanou terapií pro léčbu SCLC je kombinace vůči neoplastickému onemocnění účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I společně s jednou nebo více následujících kombinací látek s antineoplastickým účinkem: 1) etoposid (VP-16), cisplatina; 2) cyklofosfamid, adriamycin [doxorubicin), vincristin, etoposid (VP-16)]; 3) cyklofosfamid, adriamycin (doxorubicin), vincristin; 4) etoposid (VP-16), ifosfamid, cisplatina; 5) etoposid (VP-16), karboplatina; 6) cisplatina, vincristin (Oncovin), doxorubicin, etoposid.
Navíc se předpokládá, že radiační terapie ve spojení s kombinací látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I a/nebo systémových chemoterapeutik, je účinná při zvyšování míry odpovědi u pacientů s SCLC. Obvyklý dávkový režim u radiační terapie se pohybuje v rozmezí 40 až 55 Gy v 15 až 30 dávkách 3 až 7-krát týdně. Objem ozařované tkáně je určován několika faktory a obvykle jsou ozařovány uzliny hilu a subkardiální uzliny a oboustranné distální uzliny až ke vstupu do hrudní dutiny, stejně jako primární tumor v rozsahu 1,5 až 2,0 cm.
Ilustrace 2
Karcinom tlustého střeva
Přežití u pacientů s karcinomem tlustého střeva závisí na stádiu a stupni tumoru, například případ předchůdce adenomu až metastazující adenokarcinom. Obecně při léčbě karcinomu tlustého střeva může být použit chirurgický zákrok odstraňující tumor, ale celkový stupeň přežití
158
• · · 99 · · • · · • · · · • « • · 9 9 • · • · · · • • · t • · 9 · • 9 • · • · 9 9 9 9 99 9 9
• ·· · · • · • · · • 9
zůstává mezi 45 až 60 procenty. Stupeň úmrtnosti v případě odstranění střeva je poměrně nízký a obecně je asociován spíše s anastomosou a ne s oblastí odstranění tumoru a lokální tkáně. U pacientů s vysokým rizikem dalšího výskytu tumoru je do léčebného režimu zařazena chemoterapie za účelem vylepšení poměru přežití.
Předpokládá se, že metastazování tumoru před chirurgickým zákrokem je příčinou selhání chirurgického zákroku, a je nezbytná chemoterapeutická léčba v trvání až jeden rok pro usmrcení neodstraněných tumorových buněk. S chemoterapeutickými látkami jsou spojeny těžké toxicity, chemoterapii po chirurgickém zákroku podstupují pouze pacienti s vysokým rizikem návratu tumoru. Zařazení látek inhibuj ících COX-2 a DNA topoizomerázu I do léčebného postupu karcinomu tlustého střeva tak bude hrát důležitou roli při léčbě karcinomu tlustého střeva a povede k celkovému vylepšení stupně přežití u pacientů s diagnózou karcinomu tlustého střeva.
V jednom provedení, kombinovaná léčebná terapie v případě karcinomu tlustého střeva zahrnuje chirurgický zákrok a poté režim jedné nebo více chemoterapeutických látek a látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I, který se střídá po dobu jednoho roku. V dalším provedení, kombinovaná terapie pro léčbu karcinomu tlustého střeva zahrnuje režim podávání látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I následovaný chirurgickým odstraněním tumoru ze střeva nebo rekta a dále zahrnuje režim podávání jedné nebo více chemoterapeutických látek a látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I, který se střídá po dobu jednoho roku. V ještě jiném provedení, kombinovaná terapie pro léčbu karcinomu tlustého střeva zahrnuje režim podávání vůči neoplastickému onemocnění účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I.
V jiném provedení, terapie pro léčbu karcinomu tlustého střeva je kombinací podávání vůči neoplastickému onemocnění účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I spolu s fluorouracilem a Levamisolem. Fluorouracil a Levamisol jsou obvykle použity v kombinaci.
V ještě jiném provedení, terapie pro léčbu karcinomu tlustého střeva je kombinací podávání vůči neoplastickému onemocnění účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I spolu s fluorouracilem a leucovorinem. Fluorouracil a leucovorin jsou obvykle použity v kombinaci.
• · ·
159 ··· • · 9 • · ·
9 9 ·
Ilustrace 3
Karcinom prsu
Mezi ženami žijícími v USA zůstává v dnešní době nejčastěji diagnostikovaným karcinomem karcinom prsu. Jedna z osmi žen žijících v USA je v riziku vzniku karcinomu prsu v průběhu života. Mezi zjištěnými rizikovými faktory pro vznik karcinomu prsu se nachází věk, rodinná historie, stravování a genetické faktory. Karcinom prsu je druhou nejvyšší příčinou úmrtí mezi ženami.
V oblasti jsou známé různé chemoterapeutické látky pro léčbu karcinomu prsu. Cytotoxické látky používané pro léčbu karcinomu prsu zahrnují doxorubicin, cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, mitomycin C, mitoxantron, taxol a epirubicin.
Pro léčbu lokálně pokročilých nezánětlivých karcinomů prsu mohou být použity látka selektivně inhibující COX-2 a látky inhibující DNA topoizomerázu I v kombinaci s chirurgickým zákrokem, radiační terapií a/nebo chemoterapií. Kombinace chemoterapeutických látek, radiační terapie a chirurgického zákroku, které mohou být využity společně s vynálezem zahrnují, ale ne pouze, následující kombinace : 1) doxorubicin, vincristin, radikální mastektomie; 2) doxorubicin, vincristin, radiační terapie; 3) cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluorouracil, vincristin, prednison, mastektomie; 4) cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluorouracil, vincristin, prednison, radiační terapie; 5) cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluorouracil, premarin, tamoxifen, radiační terapie pro celkovou patologickou odpověď; 6) cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluorouracil, premarin, tamoxifen, mastektomie, radiační terapie pro částečnou patologickou odpověď; 7) mastektomie, radiační terapie, levamisol; 8) mastektomie, radiační terapie; 9) mastektomie, vincristin, doxorubicin, cyklofosfamid, levamisol; 10) mastektomie, vincristin, doxorubicin, cyklofosfamid; 11) mastektomie, cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluorouracil, tamoxifen, halotestin, radiační terapie; 12) mastektomie, cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluorouracil, tamoxifen, halotestin.
Pro léčbu lokálně pokročilých zánětlivých karcinomů prsu mohou být použity látka selektivně inhibující COX-2 a látky inhibující DNA topoizomerázu I v kombinaci s chirurgickým zákrokem, radiační terapií a/nebo chemoterapeutickými látkami. V jednom provedení, kombinace chemoterapeutických látek, radiační terapie a chirurgického zákroku, které mohou být využity společně s vynálezem zahrnují, ale ne pouze, následující kombinace: 1) cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluorouracil, radiační terapie; 2) cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluorouracil, mastektomie, radiační terapie; 3) 5-fluorouracil, doxorubicin, cyklofosfamid, vincristin, prednison, mastektomie, radiační terapie; 4) 5-fluorouracil, doxorubicin, cyklofosfamid, vincristin, mastektomie, radiační terapie; 5) cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluorouracil, vincristin, radiační terapie; 6) cyklofosfamid, doxorubicin, 5-fluorouracil, vincristin, mastektomie, radiační terapie; 7) doxorubicin, vincristin, metotrexát, radiační terapie a následně podávaný vincristin, cyklofosfamid, 5fluorouracil; 8) doxorubicin, vincristin, cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, radiační terapie a následně podávaný vincristin, cyklofosfamid, 5-fluorouracil; 9) chirurgický zákrok, následně podávaný cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, prednison, tamoxifen, následná radiační terapie a následně podávaný cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, prednison, tamoxifen, doxorubicin, vincristin, tamoxifen; 10) chirurgický zákrok, následně podávaný cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil následná radiační terapie a následně podávaný cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, prednison, tamoxifen, doxorubicin, vincristin, tamoxifen; 11) chirurgický zákrok, následně podávaný cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, prednison, tamoxifen, následná radiační terapie a následně podávaný cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, doxorubicin, vincristin, tamoxifen; 12) chirurgický zákrok, následně podávaný cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil následná radiační terapie a následně podávaný cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, prednison, tamoxifen, doxorubicin, vincristin; 13) chirurgický zákrok, následně podávaný cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, prednison, tamoxifen následná radiační terapie a následně podávaný cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, prednison, tamoxifen, doxorubicin, vincristin, tamoxifen; 14) chirurgický zákrok, následně podávaný cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil následná radiační terapie a následně podávané cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, prednison, tamoxifen, doxorubicin, vincristin; 15) chirurgický zákrok, následně podávaný cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, prednison, tamoxifen následná radiační terapie a následně podávané cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, doxorubicin, vincristin; 16) 5-fluorouracil, doxorubicin, cyklofosfamid následná mastektomie, následně podávaný 5-fluorouracil, doxorubicin, cyklofosfamid a následná radiační terapie.
Pro léčbu metastazujících karcinomů prsu mohou být použity látky selektivně inhibující COX-2 a látky inhibující DNA topoizomerázu I v kombinaci s chirurgickým zákrokem, radiační terapií a/nebo chemoterapeutickými látkami. V jednom provedení, kombinace chemoterapeutických látek, radiační terapie a chirurgického zákroku, které mohou být využity společně s látkou selektivně inhibující COX-2 a látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I vynálezu zahrnují, ale ne pouze, následující kombinace; 1) cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil; 2) cyklofosfamid, adriamycin, 5-fluorouracil; 3) cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, vincristin, prednison; 4) adriamycin, vincristin; 5) thiotepa, adriamycin, vinblastin; 6) mitomycin, vinblastin; 7) cisplatina, etoposid.
· 0 0 0 0
161 • 00 •0 0 0 0 0 «
0 0 0 0 ···
0 0 0 0 0 ·
0 0 0 0 · •00 00 00 000
0 0 « 0 · 0
0 0 0 0 0
0«
0
Ilustrace 4
Karcinom prostaty
Karcinom prostaty je v současné době nejčastější forma rakoviny u mužů a druhou nejčastější příčinou smrti z důvodu rakoviny u mužů. V roce 1993 bylo diagnostikováno více než 165 000 nových případů karcinomu prostaty a v tomto roce více než 35 000 mužů zemřelo na karcinom prostaty. Navíc se výskyt karcinomu prostaty proti roku 1981 zvýšil o 50 % a úmrtnost z důvodu tohoto onemocnění stále stoupá. Dříve většina mužů zemřela z důvodu jiných onemocnění a chorob předtím než mohli zemřít v důsledku karcinomu prostaty. V současné době se potýkáme s vzrůstající úmrtností v důsledku karcinomu prostaty, protože muži žijí déle, a onemocnění má příležitost se projevit.
Současné terapie karcinomu prostaty se zaměřují výhradně na redukci hladiny dihydrotestosteronu za účelem snížení nebo prevence růstu karcinomu prostaty. Při diagnostice karcinomu prostaty je navíc k použití vyšetření per rektum a transrektání ultrasonografie často využíváno stanovení hladiny PSA (prostatě specific antigen).
V jednom provedení terapie pro léčbu karcinomu prostaty zahrnuje kombinaci vůči neoplastickému onemocnění účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I.
U.S. patent č. 4 472 382 popisuje léčbu benigní hyperplazie prostaty (BPH) pomocí antiandrogenu a určitých peptidů, které působí jako LH-RH antagonisté.
U.S. patent č. 4 596 797 popisuje inhibitory aromatázy jako metodu prevence a/nebo léčby hyperplazie prostaty.
U.S. patent č. 4 760 053 popisuje léčbu určitých karcinomů a agonisty LH-RH pomocí antiandrogenu a/nebo antiestrogenu a/nebo nejméně jednoho inhibitoru biosyntézy sexuálních steroidů.
U.S. patent č. 4 775 660 popisuje metodu léčby karcinomu prsu pomocí kombinované terapie, která může zahrnovat chirurgickou nebo chemoterapeutickou prevenci ovariální sekrece a podávání antiandrogenu a antiestrogenu.
U.S. patent č. 4 659 695 popisuje metodu léčby karcinomu prostaty u vnímavých zvířecích samců se zahrnutím člověka, kde sekreci testikulámích hormonů je zabráněno chirurgicky nebo chemicky například použitím LHRH agonistů, tato metoda zahrnuje podávání antiandrogenu,
·· ···· • · · · · ·· ··· ·* a například flutamidu, společně s nejméně jedním inhibitorem biosyntézy pohlavních steroidů, například aminoglutethimidem a/nebo ketoconazolem.
Ilustrace 5
Karcinom močového měchýře
Karcinomy močového měchýře jsou přibližně klasifikovány ve třech základních třídách: 1) povrchové (superficiální) onemocnění, 2) onemocnění s invazí do svalů a 3) metastazující onemocnění.
Mezi terapie první linie u superficiálních onemocněních, tzn. onemocnění omezující se na mukózu nebo lamina propria, patří v současné době transurethrální resekce (TUR) nebo segmentální resekce. Nicméně jsou nezbytné intravesikální terapie například při léčbě pokročilých tumorů, karcinomu in šitu, neúplné resekci, návratu onemocnění a multifokální papilomatózy. Návratnost se pohybuje v rozmezí 30 až 80 % v závislosti na stádiu karcinomu.
Terapie, které jsou v současnosti využívané jako intravesikální terapie zahrnují chemoterapii, imunoterapii, terapii BCG (bacille Calmette-Guerin) a fotodynamickou terapii. Hlavní cíle intravesikální terapie jsou dva: působit jako prevence návratu onemocnění u vysoce rizikových pacientů a léčit onemocnění, která nemohou být chirurgicky odstraněna. Použití intravesikálních terapií musí být v rovnováze s jejich potencionálními toxickými vedlejšími účinky. A v případě BCG terapie je nezbytný neoslabený imunitní systém, aby byl indukován protitumorový účinek. Chemoterapeutické látky, které jsou známy svým omezeným použitím vůči superficiálnímu karcinomu močového měchýře, zahrnují cisplatinu, actinomycin D, 5-fluorouracil, bleomycin a cyklofosfamid metotrexát.
Při léčbě superficiálního karcinomu močového měchýře mohou být použity látka selektivně inhibující COX-2 a látky inhibující DNA topoizomerázu I v kombinaci s chirurgickým zákrokem (TUR), chemoterapií a/nebo intravesikálními terapiemi.
Terapie superficiálního karcinomu močového měchýře se sestává z podávání vůči neoplastickým onemocněním účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I v kombinaci s: thiotepa (30 až 60 mg/den), mitomycinem C (20 až 60 mg/den) a doxorubicinem (20 až 80 mg/den).
V jednom provedení je intravesikální imunoterapeutickou látkou, která může být použita ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu, BCG. Denní dávka se pohybuje v rozmezí 60 až 120 mg v závislosti na kmeni použitého živého oslabeného tuberkulózního organismu.
163 ·· 0 0 0000 ·· · ·· 000 000 • · · · 000 0 0 0 0 • ·*· 0 000 00000 » 0 0 0 0 000 • ·· 00 0 00 >· «
V dalším provedení je fotodynamickou terapeutickou látkou, která může být použita společně s vynálezem, Photofřin I, fotosenzitizér podávaný intravenózně. Tento fotosenzitizér je vstřebáván pomocí receptorů lipoproteinů o nízké hustotě (low density lipoprotein receptor) tumorových buněk aje aktivován po vystavení viditelnému světlu. Aktivací pomocí neomydium laseru YAG se generuje velké množství cytotoxických volných radikálů a singletového kyslíku.
Při léčbě karcinomu močového měchýře s invazí do svalu mohou být použity látka selektivně inhibující COX-2 a látky inhibující DNA topoizomerázu I v kombinaci s chirurgickým zákrokem (TUR), intravesikální terapií a/nebo radikální cystektomií s odstraněním pánevních lymfatických uzlin.
V jednom provedení se radiační dávka pro léčbu karcinomu močového měchýře pohybuje v rozmezí 5000 až 7000 cGY po dávkách 180 až 200 cGY na tumor. Navíc celková dávka 3500 až 4700 cGY podávána technikou čtyř polí je určena normálním částem močového měchýře a pánve. Radiační terapie by měla být zvažována pouze v případě, že pacient nepodstoupí chirurgický zákrok, ale může být zvažována jako pre-operativní terapie.
V dalším provedení kombinací chirurgického zákroku a chemoterapeutických látek, které mohou být použity společně s látkou selektivně inhibující COX-2 a látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I, je cystektomie ve spojení s pěti cykly cisplatiny (70 až 100 mg/m2); doxorubičinem (50 až 60 mg/m ) a cyklofosfamidem (500 až 600 mg/m ).
V jednom provedení terapie léčby superficiálního karcinomu močového měchýře zahrnuje kombinaci účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibuj ících DNA topoizomerázu I vůči neoplastickému onemocnění.
V dalším provedení kombinace léčby superficiálního karcinomu močového měchýře zahrnuje podávání účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I společně s jednou nebo více z následných kombinací látek s antineoplastickým účinkem: 1) cisplatina, doxorubicin, cyklofosfamid; a 2) cisplatina, 5-fluorouracil vůči neoplastickému onemocnění. Kombinace chemoterapeutických látek, které mohou být použity společně s radiační terapií a látkou selektivně inhibující COX-2 a látkami inhibuj ícími DNSA topoizomerázu I, je kombinace ciplatiny, metotrexátu, vinblastinu.
V současnosti neexistuje kurativní terapie pro metastazující karcinom močového měchýře. Vynález předpokládá účinnou léčbu karcinomu močového měchýře, která povede k lepší inhibici nebo regresi tumoru ve srovnání se současnými terapiemi. Při léčbě metastazujícího karcinomu močového měchýře mohou být použity látka selektivně inhibující COX-2 a látky inhibující DNA topoizomerázu I v kombinaci s chirurgickým zákrokem, radiační terapií a/nebo chemoterapeutickými látkami.
·· ····
V jednom provedení terapie léčby metastazujícího karcinomu močového měchýře zahrnuje kombinaci účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I vůči neoplastickému onemocnění. V dalším provedení terapie pro léčbu metastazujícího karcinomu močového měchýře zahrnuje podávání účinného množství látky selektivně inhibujíci COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I společně s jednou nebo více z následných kombinací látek s antineoplastickým účinkem: 1) cisplatina a metotrexát; 2) doxorubicin, vinblastin, cyklofosfamid a 5-fluorouracil; 3) vinblastin, doxorubicin, cisplatina, metotrexát; 4) vinblastin, cisplatina, metotrexát; 5) cyklofosfamid, doxorubicin, cisplatina; 6) 5fluorouracil, cisplatina vůči neoplastickému onemocnění.
Ilustrace 6
Karcinom pankreatu
Přibližně 2% nových případů rakoviny diagnostikovaných v USA představují karcinomy pankreatu. Karcinomy pankreatu jsou obecně rozdělovány do dvou klinických typů: 1) adenokarcinom (metastazující a nemetastazující) a 2) cystická neoplazie (serózní cystadenom, mucinózní cystadenokarcinom, papilámí cystadenokarcinom, acinámí cystadenokarcinom, choriokarcinom, teratom, angiomatózní neoplazie).
V jednom provedení, terapie pro léčbu nemetastazujicího adenokarcinomu, která může být použita ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu, zahrnuje použití látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I společně s pre-operativní dekompresí žlučových cest (pacienti vykazující obstrukční žloutenku); chirurgickou resekcí, včetně standardní resekce, rozšířené nebo radiální resekce a distální pankreatomie (nádory těla a ocasu pankreatu); adjuvantní radiací a/nebo chemoterapií.
V jednom provedení terapie léčby metastazujícího adenokarcinomu zahrnuje podáváni látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I společně s kontinuální léčbou 5-fluorouracilem s následnou slabou terapií cisplatinou.
V dalším je v kombinované terapii léčby cystické neoplazie zahrnuto použití látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I společně s resekcí.
165 • ·· • ·
Ilustrace 7
Karcinom ovarií
Karcinom ovarií představuje přibližně 90 % epiteliální ch karcinomů tělní dutiny.
V jednom provedení terapie léčby karcinomu ovarií zahrnuje podávání kombinace látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I.
Mezi jednotlivé látky, které mohou být použity v kombinaci s látkou selektivně inhibující COX-2 a látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I, patří, ale neomezuje se na, alkylační látky, fosfamid, cisplatina, karboplatina, taxol, doxorubicin, 5-fluorouracil, metotrexát, mitomycin, hexamethylmelamin, progeston, antiestrogeny, prednimustin, dihydroxybusulfan, galactitol, interferon alfa a interferon gama.
V dalším provedení kombinace pro léčbu coelomového epiteliálního karcinomu představuje kombinaci podávání účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I společně s jednou nebo více kombinacemi látek s antineoplastickým účinkem: 1) cisplatina, doxorubicin, cyklofosfamid; 2) hexamethylmelamin, cyklofosfamid, doxorubicin, cisplatina; 3) cyklofosfamid, hexamethylmelamin, 5-fluorouracil, cisplatina; 4) melfalan, hexamethylmelamin, cyklofosfamid; 5) melfalan, doxorubicin, cyklofosfamid; 6) cyklofosfamid, cisplatina, karboplatina; 7) cyklofosfamid, doxorubicin, hexamethylmelamin, cisplatina; 8) cyklofosfamid, doxorubicin, hexamethylmelamin, karboplatina; 9) cyklofosfamid, cisplatina; 10) hexamethylmelamin, doxorubicin, karboplatina; 11) cyklofosfamid, hexamethylmelamin, doxorubicin, cisplatina; 12) karboplatina, cyklofosfamid; 13) cisplatina, cyklofosfamid vůči neoplastickému onemocnění.
Karcinom zárodečných buněk vaječníku představuje přibližně 5 % případů karcinomu ovarií. Karcinomy zárodečných buněk vaječníku jsou rozdělovány do dvou základních skupin. 1) dysgerminom a 2) nondysgerminom. Nondysgerminomy jsou dále kalsifíkovány jako teratomy, endodermální sinus tumory, embryokarcinomy, chlorikarcinomy, polyembryomy a smíšené tumory z uvedených typů.
V jednom provedení terapie léčby karcinomu zárodečných buněk zahrnuje podávání účinného množství kombinace látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I vůči neoplastickému onemocnění.
V dalším provedení kombinace pro léčbu karcinomu zárodečných buněk představuje kombinaci podávání účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I společně s jednou nebo více kombinacemi látek s antineoplastickým účinkem:!)
166
0
0
0· 0000
• 0 • 0 · · 00 0 0 0 • 0 0 0 vincristin, acíinomycin D, cyklofosfamid; 2) bleomycin, etoposid, cisplatina; 3) vinblastin, bleomycin, cisplatina vůči neoplastickému onemocnění.
Karcinom vejcovodu je nejméně běžný typ karcinomu ovarií, je diagnostikováno přibližně 400 nových případů za rok na území USA. Papilámí serózní adenokarcinom představuje přibližně 90 % všech malignit vejcovodu.
V jednom provedení terapie léčby karcinomu vejcovodu zahrnuje podávání účinného množství kombinace látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I vůči neoplastickému onemocnění.
V dalším provedení terapie pro léčbu karcinomu představuje kombinaci podávání účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I společně s jednou nebo více látkami s antineoplastickým účinkem: alkylační látky, ifosfamid, cisplatina, karboplatina, taxol, doxorubicin, 5-fluorouracil, metotrexát, mitomycin, hexamethylmelamin, progestiny, antiestrogeny, prednimustin, dihydroxybusulfan, galactitol, interferon alfa a interferon gama vůči neoplastickému onemocnění.
V jiném provedení terapie pro léčbu karcinomu vejcovodu představuje kombinaci podávání účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I společně s jednou nebo více kombinacemi látek s antineoplastickým účinkem: 1) cisplatina, doxorubicin, cyklofosfamid; 2) hexamethylmelamin, cyklofosfamid, doxorubicin, cisplatina; 3) cyklofosfamid, hexamethylmelamin, 5-fluorouracil, cisplatina; 4) melfalan, hexamethylmelamin, cyklofosfamid; 5) melfalan, doxorubicin, cyklofosfamid; 6) cyklofosfamid, cisplatina, karboplatina; 7) cyklofosfamid, doxorubicin, hexamethylmelamin, cisplatina; 8) cyklofosfamid, doxorubicin, hexamethylmelamin, karboplatina; 9) cyklofosfamid, cisplatina; 10) hexamethylmelamin, doxorubicin, karboplatina; 11) cyklofosfamid, hexamethylmelamin, doxorubicin, cisplatina; 12) karboplatina, cyklofosfamid; 13) cisplatina, cyklofosfamid vůči neoplastickému onemocnění.
Ilustrace 8
Karcinomy centrálního nervového systému
Přibližně 2 % nových případů rakoviny na území USA představují karcinomy centrálního nervového systému. Mezi běžné intrakraniální neoplazie patří gliom, meninigiom, neurinom a adenom.
• ··· • · · • · ♦ • · · · • · ···· • · · ·· *
V jednom provedení terapie léčby karcinomu centrálního nervového systému zahrnuje podávání účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I vůči neoplastickému onemocnění.
V dalším provedení terapie pro léčbu karcinomu centrálního nervového systému představuje kombinaci podávání účinného množství látky selektivně inhibující COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I společně s jednou nebo více kombinacemi látek s antineoplastickým účinkem a terapiemi: 1) radiační terapie, BCNU (carmustin); 2) radiační terapie, methyl CCNU (lomustin); 3) radiační terapie, medol; 4) radiační terapie, prokarbazin; 5) radiační terapie, BCNU, medrol; 6) hyperfrakční radiační terapie, BCNU; 7) radiační terapie, misonidazol, BCNU; 8) radiační terapie, streptozotocin; 9) radiační terapie, BCNU, procarbazin; 10) radiační terapie, BCNU, hydroxyurea, procarbazin, VM-26; 11) radiační terapie, BCNU, 5-fluorouracil; 12) radiační terapie, methyl CCNU, dacarbazin; 13) radiační terapiemisonidazol, BCNU; 14) diaziquon; 15) radiační terapie PCNU; 16) procarbazin (matulan), CCNU, vincristin. Dávka radiční terapie se phybuje v rozmezí 55éé až přibližně 6000 cGY vůči neoplastickému onemocnění. Mezi rádiosenzitizéry patří misonidazol, intraarteriální bromdeoxyurídin BrdU a intravenózní joddeoxyuridin (IUdR). Předpokládá se, že také radiochirurgie může být použita v kombinaci s látkou selektivně inhibující COX-2 a látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I.
Ilustrace 9
Tabulky č. 22 a 23 poskytují další ilustrativní příklady kombinovaných terapií, které mohou být použity ve způsobech, kombinacích a kompozicích vynálezu. V každé kombinaci uvedené v tabulkách 22 a 23 je použita jednotlivá kombinace společně s látkou inhibující aromatázu. Příklady látek inhibujících aromatázu, které mohou být použity v níže uvedených příkladech zahrnují anastrozol, atamestan, exemestan, fadrozol, finrozol, formestan, letrozol, minamestan, MR-20492, Testolacton, YM-511a vorozol. Další příklady látek inhibujících aromatázu, které mohou být použity společně s níže uvedenými příklady, jsou uvedeny v tabulce č. 3 výše. Ilustrativní příklady kombinací látek selektivně inhibujících COX-2 a látek inhibujících aromatázu jsou uvedeny v tabulce č. 24, níže. Tabulka č. 22 poskytuje ilustrativní příklady látky selektivně inhibující COX-2 v kombinaci s jednotlivou látkou s antineoplastickým účinkem při léčbě v příkladu uvedeného neoplastického onemocnění. Tabulka č. 23 poskytuje ilustrativní příklady látky selektivně inhibující COX-2 v kombinaci s více látkami s antineoplastickým účinkem při léčbě v příkladu uvedeného neoplastického onemocnění.
168 • 9 · • 9999
Tabulka č. 22: Látka inhibující COX-2 v kombinaci s jednou látkou s antineoplastickým one mocněním
COX-2 inhibitor Látka s antineoplastickým účinkem Indikace karcinomu
Celecoxib Anastrozol Prsu
Celecoxib Capecitabin Prsu
Celecoxib Docetaxel Prsu
Celecoxib Gemcitabin Prsu, pankreatu
Celecoxib Letrozol Prsu
Celecoxib Megestrol Prsu
Celecoxib Paclitaxel Prsu
Celecoxib Tamoxifen Prsu
Celecoxib Toremifen Prsu
Celecoxib Vinorelbin Prsu, plic
Celecoxib Topotecan Plic
Celecoxib Etoposid Plic
Celecoxib Fluorouracil Tlustého střeva, močového měchýře
Celecoxib Irinotecan (CPT-11) Tlustého střeva
Celecoxib Retinoidy Tlustého střeva
Celecoxib DFMO Tlustého střeva
Celecoxib Ursodeoxycholová kyselina Tlustého střeva
Celecoxib Uhličitan vápenatý Tlustého střeva
Celecoxib Selen Tlustého střeva
Celecoxib Sulindac sulfon Tlustého střeva
Celecoxib Karboplatina Mozku
Celecoxib Goserelin acetát Prostaty
Celecoxib Cisplatina Plic
Celecoxib Ketoconazol Prostaty
Rofecoxib Anastrozol Prsu
Rofecoxib Capecitabin Prsu
Rofecoxib Docetaxel Prsu
• · · • ·
Rofecoxib Gemcitabin Prsu, pankreatu
Rofecoxib Letrozol Prsu
Rofecoxib Megestrol Prsu
Rofecoxib Paclitaxel Prsu
Rofecoxib Tamoxifen Prsu
Rofecoxib Toremifen Prsu
Rofecoxib Vinorelbin Prsu, plic
Rofecoxib Topotecan Plic
Rofecoxib Etoposid Plic
Rofecoxib Fluorouracil Tlustého střeva
Rofecoxib Irinotecan (CPT-11) Tlustého střeva, močového měchýře
Rofecoxib Retinoidy Tlustého střeva
Rofecoxib DFMO Tlustého střeva
Rofecoxib Ursodeoxycholová kyselina Tlustého střeva
Rofecoxib Uhličitan vápenatý Tlustého střeva
Rofecoxib Selen Tlustého střeva
Rofecoxib Sulindac sulfon Tlustého střeva
Rofecoxib Karboplatina Mozku
Rofecoxib Goserelin acetát Prostaty
Rofecoxib Cisplatina Plic
Rofecoxib Ketoconazol Prostaty
Valdecoxib Anastrozol Prsu
Valdecoxib Capecitabin Prsu
Valdecoxib Docetaxel Prsu
Valdecoxib Gemcitabin Prsu, pankreatu
Valdecoxib Letrozol Prsu
Valdecoxib Megestrol Prsu
Valdecoxib Paclitaxel Prsu
Valdecoxib Tamoxifen Prsu
Valdecoxib Toremifen Prsu
Valdecoxib Vinorelbin Prsu, plic
Valdecoxib Topotecan Plic
170 :
··· ·· ·4 ···
Valdecoxib Etoposid Plic
Valdecoxib Fluorouracil Tlustého střeva
Valdecoxib Irinotecan (CPT-11) Tlustého střeva, močového měchýře
Valdecoxib Retinoidy Tlustého střeva
Valdecoxib DFMO Tlustého střeva
Valdecoxib Ursodeoxycholová kyselina Tlustého střeva
Valdecoxib Uhličitan vápenatý Tlustého střeva
Valdecoxib Selen Tlustého střeva
Valdecoxib Sulindac sulfon Tlustého střeva
Valdecoxib Karboplatina Mozku
Valdecoxib Goserelin acetát Prostaty
Valdecoxib Cisplatina Plic
Valdecoxib Ketoconazol Prostaty
Deracoxib Anastrozol Prsu
Deracoxib Capecitabin Prsu
Deracoxib Docetaxel Prsu
Deracoxib Gemcitabin Prsu, pankreatu
Deracoxib Letrozol Prsu
Deracoxib Megestrol Prsu
Deracoxib Paclitaxel Prsu
Deracoxib Tamoxifen Prsu
Deracoxib Toremifen Prsu
Deracoxib Vinorelbin Prsu, plic
Deracoxib Topotecan Plic
Deracoxib Etoposid Plic
Deracoxib Fluorouracil Tlustého střeva
Deracoxib Irinotecan (CPT-11) Tlustého střeva, močového měchýře
Deracoxib Retinoidy Tlustého střeva
Deracoxib DFMO Tlustého střeva
Deracoxib Ursodeoxycholová kyselina Tlustého střeva
Deracoxib Uhličitan vápenatý Tlustého střeva
·· ·· ♦ ···
171 ··· ·· • · · • · ··· • ♦ · • · * ·· ♦·· • · · • · · · • · ···· • ♦ · ·· ·
Deracoxib Selen Tlustého střeva
Deracoxib Sulindac sulfon Tlustého střeva
Deracoxib Karboplatina Mozku
Deracoxib Goserelin acetát Prostaty
Deracoxib Cisplatina Plic
Deracoxib Ketoconazol Prostaty
JTE-522 Anastrozol Prsu
JTE-522 Capecitabin Prsu
JTE-522 Docetaxel Prsu
JTE-522 Gemcitabin Prsu, pankreatu
JTE-522 Letrozol Prsu
JTE-522 Megestrol Prsu
JTE-522 Paclitaxel Prsu
JTE-522 Tamoxifen Prsu
JTE-522 Toremifen Prsu
JTE-522 Vinorelbin Prsu, plic
JTE-522 Topotecan Plic
JTE-522 Etoposid Plic
JTE-522 Fluorouracil Tlustého střeva
JTE-522 Irinotecan (CPT-11) Tlustého střeva, močového měchýře
JTE-522 Retinoidy Tlustého střeva
JTE-522 DFMO Tlustého střeva
JTE-522 Ursodeoxycholová kyselina Tlustého střeva
JTE-522 Uhličitan vápenatý Tlustého střeva
JTE-522 Selen Tlustého střeva
JTE-522 Sulindac sulfon Tlustého střeva
JTE-522 Karboplatina Mozku
JTE-522 Goserelin acetát Prostaty
JTE-522 Cisplatina Plic
JTE-522 Ketoconazol Prostaty
MK-663 Anastrozol Prsu
MK-663 Capecitabin Prsu
·· ···· • · • ··· • · • · · • ···· • · ·
172
MK-663 Docetaxel Prsu
MK-663 Gemcitabin Prsu, pankreatu
MK-663 Letrozol Prsu
MK-663 Megestrol Prsu
MK-663 Paclitaxel Prsu
MK-663 Tamoxifen Prsu
MK-663 Toremifen Prsu
MK-663 Vinorelbin Prsu, plic
MK-663 Topotecan Plic
MK-663 Etoposid Plic
MK-663 Fluorouracil Tlustého střeva
MK-663 Irinotecan (CPT-11) Tlustého střeva, močového měchýře
MK-663 Retinoidy Tlustého střeva
MK-663 DFMO Tlustého střeva
MK-663 Ursodeoxycholová kyselina Tlustého střeva
MK-663 Uhličitan vápenatý Tlustého střeva
MK-663 Selen Tlustého střeva
MK-663 Sulindac sulfon Tlustého střeva
MK-663 Karboplatina Mozku
MK-663 Goserelin acetát Prostaty
MK-663 Cisplatina Plic
MK-663 Ketoconazol Prostaty
Tabulka č. 23: Látka inhibující COX-2 v kombinaci s více látkami s antineoplastickým onemocněním
COX-2 inhibitor Látka s antineoplastickým účinkem Indikace karcinomu
Celecoxib Doxorubicin a cyklofosfamid Prsu
Celecoxib Cyklofosfamid, doxorubicin a fluorouracil Prsu
173
• · •4 4···
9 4 • 4 ··· •4 >
•4 4
4 4 4 4 • 4 4
4 4 • *44 * 4 44444
4 4 • 4 4
Celecoxib Cyklofosfamid, fluorouracil a mi- toxantron Prsu
Celecoxib Mitoxantron, fluorouracil a leuco- vorin Prsu
Celecoxib Vinblastin, doxorubicin, thiotepa a fluoxymestron prsu
Celecoxib Cyklofoafamid, metotrexát, fluorouracil prsu
Celecoxib Vinblastin, doxorubicin, thiotepa, prsu
Colecoxib Fluoxymestron prsu
Celecoxib Fluorouracil, levamisol tlustého střeva
Celecoxib Leucovorun, fluorouracil tlustého střeva
Celecoxib Cyklofosfamid, doxorubicin, etoposid plic
Celecoxib Cyklofosfamid, doxorubicin, vin- cristin plic
Celecoxib Etoposid, karboplatina plic
Celecoxib Etoposid, cisplatina Plic
Celecoxib Paclitaxel, karboplatina Plic
Celecoxib Gemcitabin, cisplatina Plic
Celecoxib Paclitaxel, cisplatina Plic
Rofecoxib Doxorubicin a cyklofosfamid Prsu
Rofecoxib Cyklofosfamid, doxorubicin a fluorouracil Prsu
Rofecoxib Cyklofosfamid, fluorouracil a mitoxantron Prsu
Rofecoxib Mitoxantron, fluorouracil a leuco- vorin Prsu
Rofecoxib Vinblastin, doxorubicin, thiotepa a fluoxymestron Prsu
Rofecoxib Cyklofoafamid, metotrexát, fluorouracil Prsu
• φ ΦΦΦΦ • Φ ΦΦΦ
174 ·· • φ >
• < φ φ • φ φ » <
« * Λ Λ
Φ Φ • · Φ • ΦΦΦΦ • ΦΦ ΦΦ
Rofecoxib Doxorubicin, cyklofosfamid, me- Prsu
totrexát, fluorouracil
Rofecoxib Vinblastin, doxorubicin, thiotepa, fluoxymestron Prsu
Rofecoxib Fluorouracil, levamisol Tlustého střeva
Rofecoxib Leucovorun, fluorouracil Tlustého střeva
Rofecoxib Cyklofosfamid, doxorubicin, etoposid Plic
Rofecoxib Cyklofosfamid, doxorubicin, Plic
Rofecoxib Vincristin Plic
Rofecoxib Etoposid, karboplatina Plic
Rofecoxib Etoposid, cisplatina Plic
Rofecoxib Paclitaxel, karboplatina Plic
Rofecoxib Gemcitabin, cisplatina Plic
Rofecoxib Paclitaxel, cisplatina Plic
Valdecoxib Doxorubicin a cyklofosfamid Prsu
Valdecoxib Cyklofosfamid, doxorubicin a fluorouracil Prsu
Valdecoxib Cyklofosfamid, fluorouracil a mi- toxantron Prsu
Valdecoxib Mitoxantron, fluorouracil a leuco- vorin Prsu
Valdecoxib Vinblastin, doxorubicin, thiotepa a fluoxymestron Prsu
Valdecoxib Cyklofoafamid, metotrexát, fluorouracil Prsu
Valdecoxib Doxorubicin, cyklofosfamid, metotrexát, fluorouracil Prsu
Valdecoxib Vinblastin, doxorubicin, thiotepa, fluoxymestron Prsu
Valdecoxib Fluorouracil, levamisol Tlustého střeva
Valdecoxib Leucovorun, fluorouracil Tlustého střeva
Valdecoxib Cyklofosfamid, doxorubicin, eto- Plic
··
175 ·· ···· • · c ··· ·« Μ • » · • · · t • · «« · · • · · ·· «
posid
Valdecoxib Cyklofosfamid, doxorubicin, vin- cristin Plic
Valdecoxib Etoposid, karboplatina Plic
Valdecoxib Etoposid, cisplatina Plic
Valdecoxib Paclitaxel, karboplatina Plic
Valdecoxib Gemcitabin, cisplatina Plic
Valdecoxib Paclitaxel, cisplatina Plic
Deracoxib Doxorubicin a cyklofosfamid Prsu
Deracoxib Cyklofosfamid, doxorubicin a flu- orouracil Prsu
Deracoxib Cyklofosfamid, fluorouracil a mi- toxantron Prsu
Deracoxib Mitoxantron, fluorouracil a leuco- vorin Prsu
Deracoxib Vinblastin, doxorubicin, thiotepa a fluoxymestron Prsu
Deracoxib Cyklofoafamid, metotrexát, fluorouracil Prsu
Deracoxib Doxorubicin, cyklofosfamid, metotrexát, fluorouracil Prsu
Deracoxib Vinblastin, doxorubicin, thiotepa, fluoxymestron Prsu
Deracoxib Fluorouracil, levamisol Tlustého střeva
Deracoxib Leucovorun, fluorouracil Tlustého střeva
Deracoxib Cyklofosfamid, doxorubicin, etoposid Plic
Deracoxib Cyklofosfamid, doxorubicin, vin- cristin Plic
Deracoxib Etoposid, karboplatina Plic
Deracoxib Etoposid, cisplatina Plic
Deracoxib Paclitaxel, karboplatina Plic
Deracoxib Gemcitabin, cisplatina Plic
• · ná : :.: :
• · · · · • ··· · · · · • · · ····· • · · χ < · ·
Deracoxib Paclitaxel, cisplatina Plic
JTE-522 Doxorubicin a cyklofosfamid Prsu
JTE-522 Cyklofosfamid, doxorubicin a flu- orouracil Prsu
JTE-522 Cyklofosfamid, fluorouracil a mitoxantron Prsu
JTE-522 Mitoxantron, fluorouracil a leucovorin Prsu
JTE-522 Vinblastin, doxorubicin, thiotepa a Prsu
JTE-522 Fluoxymestron Prsu
JTE-522 Cyklofosfamid, metotrexát, fluorouracil Prsu
JTE-522 Doxorubicin, cyklofosfamid, metotrexát, fluorouracil Prsu
JTE-522 Vinblastin, doxorubicin, thiotepa, fluoxymestron Prsu
JTE-522 Fluorouracil, levamisol Tlustého střeva
JTE-522 Leucovorun, fluorouracil Tlustého střeva
JTE-522 Cyklofosfamid, doxorubicin, etoposid Plic
JTE-522 Cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin Plic
JTE-522 Etoposid, karboplatina Plic
JTE-522 Etoposid, cisplatina Plic
JTE-522 Paclitaxel, karboplatina Plic
JTE-522 Gemcitábin, cisplatina Plic
JTE-522 Paclitaxel, cisplatina Plic
MK-663 Doxorubicin a cyklofosfamid Prsu
MK-663 Cyklofosfamid, doxorubicin a fluorouracil Prsu
MK-663 Cyklofosfamid, fluorouracil a mitoxantron Prsu
MK-663 Mitoxantron, fluorouracil a leuco- Prsu
17ί • · · · · • ··· · · · · • 9 · 9 · · · · · • · · 9 ·
9 9 9 9 ·9 *
vorin
MK-663 Vinblastin, doxorubicin, thiotepa a fluoxymestron Prsu
MK-663 Cyklofosfamid, metotrexát, fluo- rouracil Prsu
MK-663 Doxorubicin, cyklofosfamid, me- totrexát, fluorouracil Prsu
MK-663 Vinblastin, doxorubicin, thiotepa, fluoxymestron Prsu
MK-663 Fluorouracil, levamisol Tlustého střeva
MK-663 Leucovorun, fluorouracil Tlustého střeva
MK-663 Cyklofosfamid, doxorubicin, etoposid Plic
MK-663 Cyklofosfamid, doxorubicin, vin- cristin Plic
MK-663 Etoposid, karboplatina Plic
MK-663 Etoposid, cisplatina Plic
MK-663 Paclitaxel, karboplatina Plic
MK-663 Gemcitabin, cisplatina Plic
MK-663 Paclitaxel, cisplatina Plic
Ilustrace 10
Tabulka č. 24 uvádí příklady některých kombinací vynálezu, kde kombinace obsahují látku selektivně inhibující COX-2 a látku inhibující DNA topoizomerázu I.
Tabulka č.24: Kombinace látek selektivně inhibujících COX-2 a látek inhibujících DNA topoizomerázu I.
Látka selektivně inhibující COX-2 Látka inhibující DNA topoizomerázu I
Celecoxib Irinotecan
Rofecoxib Irinotecan
Valdécoxib Irinotecan
Deracoxib Irinotecan
• · • · · • · · · · • *· ·· · · e · «
17¾ ; ;
• · · · · • ··· • 4 • · » €· ·
JTE-522 Irinotecan
MK-663 Irinotecan
Celecoxib Camptotecin
Rofecoxib Camptotecin
Valdecoxib Camptotecin
Deracoxib Camptotecin
JTE-522 Camptotecin
MK-663 Camptotecin
Celecoxib Lurtotecan
Rofecoxib Lurtotecan
Valdecoxib Lurtotecan
Deracoxib Lurtotecan
JTE-522 Lurtotecan
MK-663 Lurtotecan
Celecoxib Homosilatecany
Rofecoxib Homosilatecany
Valdecoxib Homosilatecany
Deracoxib Homosilatecany
JTE-522 Homosilatecany
MK-663 Homosilatecany
Celecoxib 9-amino camptotecin
Rofecoxib 9-amino camptotecin
Valdecoxib 9-amino camptotecin
Deracoxib 9-amino camptotecin
JTE-522 9-amino camptotecin
MK-663 9-amino camptotecin
Celecoxib 9-nitrocamptotecin
Rofecoxib 9-nitrocamptotecin
Valdecoxib 9-nitrocamptotecin
Deracoxib 9-nitrocamptotecin
JTE-522 9-nitrocamptotecin
MK-663 9-nitrocamptotecin
Celecoxib 4-akridinkarboxamid,N-[2(dimethylamino)ethylj-
c «· ·· ···· ··. · ···· ·.· · * ! - «« · · · ··· · · · · 17«· ♦·· · ··· ····· ll · · ·· · · · ; ··· ·· ·· ··· ··
Rofecoxib -dihydrochlorid 4-akridinkarboxamid,N-[2-(dimethylaminoethyl]-dihydrochlorid
Valdecoxib 4-akridinkarboxamid,N-[2-(dimethylaminoethyl]dihydrochlorid
Deracoxib 4-akridinkarboxamid,N-[2-(dimethylaminoethyl],dihydrochlorid
JTE-522 4-akridinkarboxamid,N-[2-(dimethylaminoethyl],dihydrochlorid
MK-663 4-akridinkarboxamid,N-[2-(dimethylaminoethyl]- , dihydrochlorid
Celecoxib 4-akridinkarboxamid,N-[2 (dimethylaminoethyl]- ,dihydrochlorid
Rofecoxib 4-akridinkarboxamid,N-[2-(dimethylaminoethyl]-, dihydrochlorid
Valdecoxib 4-akridinkarboxamid,N-[2-(dimethylaminoethyl]-, dihydrochlorid
Deracoxib 4-akridinkarboxamid, N-[2-(dimethylaminoethyl]-, dihydrochlorid
JTE-522 4-akridinkarboxamid, N-[2-(dimethylaminoethyl]-, dihydrochlorid
MK-663 4-akridinkarboxamid, N-[2-(dimethylaminoethyl]-, dihydrochlorid
Celecoxib Topotecan
Rofecoxib Topotecan
Valdecoxib Topotecan
Deracoxib Topotecan
JTE-522 Topotecan
MK-663 Topotecan
Celecoxib Topotecan hydrochlorid
Rofecoxib Topotecan hydrochlorid
Valdecoxib Topotecan hydrochlorid
Deracoxib Topotecan hydrochlorid
« · · · · · • tt ·
180Í ·<·»
• · · • · · · · • · · • · · • tt ···
JTE-522 Topotecan hydrochlorid
MK-663 Topotecan hydrochlorid
• · · • a · · ·
181 •a ·· ···e • · · · · · • · · ···· · • « · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 999 99 »
Testování in vitro aktivity COX-1 a COX-2
Látky selektivně inhibující COX-2 vynálezu vykazují in vitro inhibici COX-2. Inhibiční aktivita sloučenin uvedených v příkladech výše vůči COX-2 byla stanovena následujícími metodami. Inhibiční aktivita vůči COX-2 dalších inhibitorů COX-2 vynálezu může být stanovena také následujícími metodami.
a. Příprava rekombinantních COX bakulovirů
Rekombinantní COX-1 a COX-2 se připravily podle postupu v práci Gierse et al., [J.Biochem., 305, 479-84], Fragment o velikosti 2.0 kb obsahující kódující oblast buď lidského nebo myšího COX-1 nebo lidského nebo myšího COX-2 se vklonoval do místa BamHl bakulovirového transportního vektoru pVL1393 (Invitrogen) za vzniku bakulovirového transportního vektoru COX-1 a COX-2 způsobem podobným popsanému v práci D.R.O'Reilly et al., [Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)]. Rekombinantní bakuloviry se vyizolovaly transfekcí 4pg bakulovirové transportní vektorové DNA do hmyzích buněk Sf9 (2 x 108) současně s 200 ng linearizované bakulovirové plazmidové DNA pomocí metody využívající fosforečnan vápenatý. Viz.M.D. Summers and G.E. Smith, A manual of methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987), Rekombinantní viry se purifikovaly pomocí plakové purifikace opakované třikrát po sobě a připravily se zásobní roztoky viru o vysokém titru (107 až 108 pfu/ml). Pro produkci ve velkém měřítku se hmyzí buňky Sf9 infikovaly ve fermentorech o objemu 10 litrů (0,5 x 106/ ml) zásobním roztokem rekombinantního bakuloviru takovým způsobem, že multiplicita infekce byla 0,1. PO 72 hodinách se buňky zcentrifugovaly a buněčný pelet se zhomogenizoval v pufru Tris/sacharóza (50mM, 25%, pH8,0) obsahujícím 1% 3-[(3cholamidopropyl)dimethylammonio]-l-propansulfonát (CHAPS). Homogenát se zcentrifugoval při lOOOOg po dobu 30 minut a získaný supematant se předtím, než se použil pro testování COX aktivity, skladoval při teplotě -80 °C.
b. Test aktivity COX-1 a COX-2
Aktivita COX se testovala pomocí sledování tvorby PGE2/pg proteinu/čas s použitím metody ELISA pro detekci uvolňovaného prostaglandinu. Membrány hmyzích buněk solubilizované pomocí CHAPS obsahující odpovídající COX enzym se inkubovány v pufru obsahujícím fosforečnan draselný (50 mM, pH 8,0) a dále epinefrin, fenol a hem s přídavkem arachidonové
4 4 • 4
182
4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 ·4
4 4 4
44444
4 4 ·
kyseliny (10 μΜ). Sloučeniny se před vlastním přídavkem kyseliny arachidonové předinkubovaly s enzymem po dobu 10 až 20 minut. Reakce enzymu a kyseliny arachidonové při teplotě 37 °C (nebo teplotě místnosti) se zastavily po 10 minutách přenesením 40 μΐ reakční směsi do 160 μΐ ELISA pufru a 25 μΜ indometacinu. Vzniklý PGE2 se stanovil standardní ELISA technologií (Cayman Chemical).
c. Rychlý test aktivity COX-1 a COX-2
Aktivita COX se testovala pomocí sledování tvorby PGE2/pg proteinu/čas s použitím metody ELISA pro detekci uvolňovaného prostaglandinů. Membrány hmyzích buněk solubilizované pomocí CHAPS obsahující odpovídající COX enzym se inkubovaly v pufru obsahujícím fosforečnan draselný (50 mM fosforečnan draselný, pH 7,5, 2 μΜ fenol, 1 μΜ hem, 300 μΜ epinefrin) s přídavkem 20 μΐ 100 μΜ kyseliny arachidonové (10 μΜ). Sloučeniny byly před vlastním přídavkem kyseliny arachidonové předinkubovány s enzymem po dobu 10 až 20 minut. Reakce enzymu a kyseliny arachidonové při teplotě 37 °C (nebo teplotě místnosti) se zastavily po 2 minutách přenesením 40 μΐ reakční směsi do 160 μΐ ELISA pufru a 25 μΜ indometacinu. Vzniklý PGE2 se stanovil standardní ELISA technologií (Cayman Chemical). Výsledky jsou uvedeny v tabulce č. 25.
Tabulka č. 25
Příklad COX-2* IC50 μΜ COX-1* ICso μΜ
1 0,7 43
2 >0,1 16,7
3 <0,1 64,4
4 <0,1 20,5
5 <0,1 18,8
6 <0,1 6,7
7 0,7 >500
8 <0,1 1,6
9 0,9 1,0
10 <0,1 1,5
11 <0,1 0,7
12 0,6 >500
183
• · ·· • · ♦ · • · •
< • • • • •
• · • • • · · • « • •
• · * * • · • · • • • · • • · · • · ♦ · • • · · · «
13 0,2 >100
14 0,2 9,7
15 3,6 57
16 <0,1 94,6
17 <0,1 1,6
18 <0,1 5,6
19 <0,1 1,4
20 <0,1 2,8
21 0,8 > 100
22 0,4 > 100
23 <0,1 365
24 <0,1 0,2
* rychlý test
184
• * · • · · • · · • · · • · • · • · « · · ···* « ··· • • • • • · ·. • • • • • • · • · · ·
·· · · • · • · · • • «
Biologické testování
Kombinovanou terapii látkou selektivně inhibující COX-2 a látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I pro léčbu nebo prevenci neoplastických onemocnění je možné testovat pomocí níže popsaných testů.
1. Lewisův model plic:
Myším byly do levé končetiny subkutánní injekcí vpraveny tumorové buňky (1 x 106 tumorových buněk rozsuspendovaných v 30% Matrigelu) a objem tumoru se zjišťoval pomocí pletysmometru dvakrát týdně po dobu 30 až 60 dní. V průběhu experimentu se dvakrát odebrala krev v rámci 24 hodinového protokolu pro stanovení plasmové koncentrace a celkové expozice pomocí AUC analýz. Získaná data byla vynesena jako průměr +/- SEM. Pro vyhodnocení rozdílů mezi průměry se použil Studentův a Mann-Whitney test za použití softwaru InStat. Celecoxib podávaný ve stravě v dávkách 160-3200 ppm zpomaloval růst těchto tumorů. Inhibiční účinek celecoxibu je závislý na dávce a pohybuje se v rozmezí 48 až 85 % ve srovnání s kontrolními tumory. Analýza plicních metastáz byla prováděna u všech zvířat spočítáním metastáz ve stereomikroskopu a pomocí histochemické analýzy postupných plicních řezů. Celecoxib neovlivňoval plicní metastázy v dávce nižší než 160 ppm, nicméně povrchové metastazování je redukováno více než o 50 % při dávkách celecoxibu v rozmezí 480 až 3200 ppm. Navíc histopatologické analýzy ukázaly, že celecoxib redukuje v závislosti na dávce velikost metastatických leží v plicích.
2. Model HT-29
Myším byly do levé končetiny subkutánní injekcí vpraveny tumorové buňky (1 x 106 tumorových buněk rozsuspendovaných v 30% Matrigelu) a objem tumoru se zjišťoval pomocí pletysmometru dvakrát týdně po dobu 30 až 60 dní. Implantací lidských buněk karcinomu tlustého střeva (HT-29) do holých myší (nudě mice) vznikají tumory, které dosahují velikosti 0,6 až 2 ml v rozmezí 30 až 50 dní. V průběhu experimentu se dvakrát odebrala krev v rámci 24 hodinového protokolu pro stanovení plasmové koncentrace a celkové expozice pomocí AUC analýz. Získaná data se vynesla jako průměr +/- SEM. Pro vyhodnocení rozdílů mezi průměry se použil Studentův a Mann-Whitney test za použití softwaru InStat.
A. Myši naočkované karcinomovými buňkami HT-29 se ošetřily látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I i.p. v dávkách 50 mg/kg pátý, sedmý a devátý den v přítomnosti nebo nepři•
9
9 9
999· » ♦
185 » ♦ ··· 9 9 • 999 tomnosti celecoxibu ve stravě. Účinnost obou látek se vyhodnotila pomocí měření objemu tumoru.
B. Ve druhém testu se myším injekovaly karcinomové buňky HT-29, ošetřené látkou inhibující DNA topoizomerázou I dvanáctý až patnáctý den. i.p. v dávkách 50 mg/kg v den 12,13, 14 a 15 v přítomnosti nebo nepřítomnosti celecoxibu ve stravě. Účinnost obou látek se vyhodnotila pomocí měření objemu tumoru.
C. Ve třetím testu se myším injekovaly karcinomové buňky HT-29, ošetřené látkou inhibující DNA topoizomerázu I čtrnáctý až sedmnáctý den i.p. v dávkách 50 mg/kg v přítomnosti nebo nepřítomnosti celecoxibu (1600 ppm) a valdecoxibu (160 ppm) ve stravě. Účinnost obou látek byla vyhodnocena pomocí měření objemu tumoru.
3. Tumorový model NFS A
NFSA sarkom je neimunogenní tumor uvolňující prostaglandiny, který se spontánně vyvíjí u C3Hf/Kam myší. Vykazují zvýšenou radiosenzitivitu v případě, že je jim podán před ozařováním tumoru indometacin. NFSA tumor je relativně radiořezistentní aje silně infiltrován zánětlivými mononukleámími buňkami, primárně makrofágy, které sekretují faktory stimulující proliferaci tumorových buněk. Tento tumor produkuje množství prostaglandinů, včetně prostaglandinu E2 a prostaglandinu I2.
Izolované tumory jsou generovány v pravé zadní končetině myší naočkováním životaschopných NFSA tumorových buněk v množství 3x105. Léčba látkou selektivně inhibující COX2 (6 mg/kg hmotnosti těla) a látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I nebo vehikulem (0,05% Tween 20 a 0,95 % polyethylén glykol) podávanými v pitné vodě se započala v čase, kdy tumory dosáhly přibližně 6 mm v průměru a léčba pokračovala 10 po sobě následujících dnů. Láhve s vodou se vyměňovaly každé 3 dny. V některých experimentech se 3. až 8. den po počátku léčby prováděno ozařování tumoru. Výsledkem léčby je zpoždění růstu tumoru (dny) a TCD50 (tumor control dose 50, tumor řídící dávka 50, definovaná jako radiační dávka způsobující vyléčení tumoru u 50 % ozářených myší 120 dní po ozáření). Růstová křivka tumoru se získala z denního měření vzájemně ortogonálních průměrů tumorů pomocí posuvného měřidla, ze kterých se vypočítaly střední hodnoty.
Lokální ozáření tumoru v jedné dávce γ-záření 30, 40 nebo 50 Gy se provádělo v případě, že tumory dosáhly v průměru 8 mm. Ozařování se provádělo duálním zdrojem radiace 137Cs v dávkovém příkonu 6,31 Gy/minutu. Během ozařování se myši bez anestezie imobilizovaly ve * ·
· · · 9 9 9 « t · ·· · · · · · • ·«« · ··· ♦···· • · « · 9 9·· ··· 9 9 999 9 9 9 svěrací a tumor byl v centru kruhového radiačního pole o průměru 3 cm. Regrese a další růst tumoru následovaly v 1 až 3 denních intervalech dokud průměr tumoru nedosáhl přibližně 14 mm.
Aby bylo zjištěno zvýšení odpovědi na radiaci, vynesla se velikost zpoždění růstu tumoru jako funkce radiační dávky s nebo bez léčby látkou selektivně inhibující COX-2 a látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I. To vyžaduje, aby zpoždění tumorového růstu po radiaci bylo vyjádřeno pouze jako absolutní zpoždění tumorového růstu, to znamená, čas ve dnech pro tumor ozařovaný rostoucí z 8 na 12 mm v průměru minus čas ve dnech u neléčeného tumoru, za který dosáhne stejné velikosti. Je také nezbytné, aby účinek kombinované léčby látkou selektivně inhibující COX-2 a látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I plus ozařováním, byl vynesen jako normalizované zpoždění tumorového růstu. Normalizované zpoždění tumorového růstu je definováno jako čas nezbytný pro tumor léčený látkou selektivně inhibující COX-2 a látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I a navíc radiací, aby vyrostl z 8 mm na 12 mm v průměru, minus čas ve dnech nezbytný pro tumor léčený látkou selektivně inhibující COX-2 a látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I pouze, aby dosáhl stejné velikosti.
Obsah každé z referencí zde citovaných včetně obsahu referencí citovaných v rámci těchto primárních referencí, jsou zde uvedeny jako reference ve své úplnosti.
Ačkoliv byl vynález popsán a ilustrován s odkazy na jeho určitá specifická provedení, odborníci v dané oblasti ocení, že mohou být provedeny různé změny, modifikace a substituce v rámci vynálezu, aniž by došlo k překročení rozsahu a předmětu vynálezu. Například v důsledku odchylek v responzivitě savců, kteří jsou léčeni pro jakoukoliv z indikací pro danou aktivní látku použitou ve způsobech, kombinacích a kompozicích podle vynálezu, jak je uvedeno výše, mohou být aplikovatelné účinné dávky jiné než specifické dávky, zde uvedené. Podobně pozorované specifické farmakologické odpovědi se mohou lišit v závislosti na specifické aktivní vybrané sloučenině nebo, pokud jsou užity farmaceutické nosiče, také na použitém typu formulace a způsobu podávání, a tyto očekávané rozdílnosti a odchylky ve výsledcích jsou předpokládány a jsou v souladu s předmětem a provedením vynálezu. Dále se předpokládá, že vynález je definován pomocí nároků, které následují, a že tyto nároky mohou být interpretovány tak široce, jak je třeba.

Claims (176)

1. Způsob léčby, prevence nebo snížení rizika vzniku neoplastického onemocnění u savců s touto potřebou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání v rámci kombinované terapie množství látky inhibující DNA topoizomerázu I a množství látky selektivně inhibující COX-2 savcům, kde množství látky inhibující DNA topoizomerázu I a látky selektivně inhibující COX-2 dohromady tvoří účinné množství vůči neoplastickým onemocněním.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu I je vybrána ze skupiny obsahující irinotecan; irinotecan hydrochlorid; camptothecin; 9-aminocamptothecin; 9-nitrocamptothecin; 9-chlor-10-hydroxy camptothecin; topotecan, topotecan hydrochlorid; lurtotecan; lurtotecan dihydrochlorid; lurtotecan (lipozomální); homosilatecany; 6,8-dibrom-2-metyl-3-[2-(D-xylopyranozylamino)fenyl]-4(3H)chinazolin; 2-kyano-3 -(3,4-dihydroxyfenyl)-N~(fenylmetyl)-(2E)-2-propenamid; 2kyano-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-N-(3-hydroxyfenylpropyl)-(E)-2-propenamid; 5Hindolo[2,3-a]pyrolo[3,4-c(karbazol~5,7(6H)-dion, 12-beta-D-glukopyranozyl-12,13dihydro-2,10-dihydroxy-6-[ [2-hydroxy-l -(hydroxymetyl)etyl]amino]-; 4akridinkarboxamid, N-[2-(dimetylamino)etyl]-, dihydrochlorid; a 4-akridinkarboxamid, N-[2--(dimetylamino)etyl]-.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu I je vybrána ze skupiny obsahující irinotecan; irinotecan hydrochlorid; camptothecin; 9-aminocamptothecin; 9-nitrocamptothecin; 9-chlor-10-hydroxy camptothecin; topotecan, topotecan hydrochlorid; lurtotecan; lurtotecan dihydrochlorid; lurtotecan (lipozomální); homosilatecany.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze sloučenin vzorce 1:
• tt • ttt • tttttt tt nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proformy, kde
A je 5- nebo 6-ti členný kruhový substituent vybraný ze skupiny obsahující heterocyklyl a karbocyklyl, kde
R1 je vybrán ze skupiny obsahující cyklohexyl, pyridinyl a fenyl, kde R1 je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogenalkoxy, amino, alkylamino, fenylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoxy a alkylthio;
R je vybrán ze skupiny obsahující alkyl nebo amino;
R3 je vybrán ze skupiny obsahující halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, fenyl, halogenalkyl, heterocyklo, cykloalkenyl, fenylakyl, heterocykloalkyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, fenylkarbonyl, fenylalkylkarbonyl, fenylakenyl, alkoxyalkyl, fenylthioalkyl, fenyloxyalkyl, alkoxyfenylalkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl,N-fenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-arylkylamino, N-alkyl-N-arylkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-fenylaminoalkyl, N-fenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-N-fenylalkylaminoalkyl, N-alkyl—Nfenylaminoalkyl, fenyloxy, fenylalkoxy, fenylthio, fenylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl; a
R4 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido nebo halogen;
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že A je vybrán ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, furanon, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzithienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, cyklopentenon, benzpyranopyrazolyl, fenyl a pyridyl.
189
4··· ·· ·
9 9 4 9 · • ··· · 9 · 9 φ · * 4 4 · 4 · *
9 4 4 4 ·
949 44 9
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že A je substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogen, oxo, hydroxy a alkoxy.
7. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že R1 je vybrán ze skupiny obsahující cyklohexyl, pyridinyl a fenyl, kde cyklohexyl, pyridinyl a fenyl je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogenalkoxy, amino, alkylamino, fenylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfmyl, alkoxy, halogen a alkylthio.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že R1 je vybrán ze skupiny obsahující cyklohexyl, pyridinyl a fenyl, kde R1 je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy.
9. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že R2 je vybrán ze skupiny obsahující metyl a amino.
10. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že R3 je vybrán ze skupiny obsahující halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, oxo, hydroxyl, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, fenyl, halogenalkyl, heterocyklo, cykloalkenyl, fenylakyl, heterocykloalkyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, fenylkarbonyl, fenylalkylkarbonyl, fenylakenyl, alkoxyalkyl, fenylthioalkyl, fenyloxyalkyl, alkoxyfenylalkoxyalkyl, alkoxykarbonyl alkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl,N-fenylaminokarbonyl, Nalkyl-N-fenylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, Narylamino, N-arylkylamino, N-alkyl-N-arylkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-fenylaminoalkyl, N-fenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-Nfenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-N-fenylaminoalkyl, fenyloxy, fenylalkoxy, fenylthio, fenylalkylthio, alkylsulfmyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, Nfenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a N-alkyl-N—fenylaminosulfonyl.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že R3 je vybrán ze skupiny obsahující halogen, alkyl, kyano, karboxyl, alkyloxy, fenyl, halogenalkyl a hydroxyalkyl.
0 · 0
0 0 0 0
0 0 00··
0·0
190
0 0
00· 0
0 « • 0
0 0
000 00
00 0000 • 0 • 0·0
0 0 0 0 00
000
12. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib,
4- (4-cyklohexyl-2-metyloxazol-5-yl)-2-fluorbenzensulfonamid,
5- chlor-3-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(metyl-5-pyridinyl)pyridin,
2- (3,5-difluorfenyl)-3,4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-cyklopenten-1 -on, N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyljpropanamid,
4-[5 -(4-chlorfenyl)-3-(trifluormetyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid,
3- (3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2(5H)-furanon, N-[6-[(2,4-difluorfenyl)thio]-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5-yl]metansulfonamid,
3- (4-chlorfenyl)-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2(3H)-oxazolon,
4- [3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4-oxazolyl]benzensulfonamid,
3- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-2-cyklopenten-1-on,
4- (2-metyl-4-fenyl-5-oxazolyl)benzensulfonamid,
3- (4-fluorfenyl)-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2(3H)-oxazolon,
5- (4-fluorfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol,
4- (5-fenyl)-3-(trifluormetyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,
4-[ 1 -fenyl-3 -(trifluormetyl)-1 H-pyrazol-5-yl]benzensulfonamid,
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluonnetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid,
N-[2-(cyklohexyloxy)-4-nitrofenyl]metansulfonamid,
N-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5-yl]metansulfonamid,
3-(4-chlorfenoxy)-4-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
3-(4-fluorfenoxy)-4-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
3- [( 1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)thio]-4[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
5,5 -dimetyl_4_[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3 -fenoxy-2(5H)-furanon,
N-[6-[(4-etyl-2-thiazolyl)thio]-l,3-dihydro-l-oxo-5-izobenzfuranyl]metansulfonamid, l-fluoro-4-[2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]cyklopenten-l-yl]benzen,
4- [5-(4-chlorfenyl)-3 -(difluormetyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid, 3-[l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluometyl)-lH-imidazol-2-yl]pyridin,
0 0 0
0 0 0
0 0 0 0
0 0 00000
0 0« 00 0
0 0 0 00 0 0
0 0 0 i9i; ; ·
0·· 0 0
00 0000 0 0 0 0 0 000
0 0 0 0 0 0 0
00 000
4-[2-(3-pyridinyl)-4-(trifluormetyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzensulfonamid, 4-[5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid,
4- [3 -(4-chlorfenyl)-2,3 -dihydro-2-oxo-4-oxazolyl]benzensulfonamid, 4-[5-(difluormetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid, [1, Γ :2‘, 1 “-terpenyl]-4-sulfonamid,
4-(metylsulfonyl)-1, 1 ‘ ,2], Γ ‘ -terpenyl,
4-(2-fenyl-3-pyridinyl)benzensulfonamid,
N-(2,3-dihydro-l,l-dioxid-6-fenoxy-l,2-benzizothiazol-5-yl)metansulfonamid, N-[3-(formylamino)-4-oxo-6fenoxy-4H-l-benzpyran-7-yljmetansulfonamid,
6-[[5-(4-chlorbenzoyl)-l,4-dimetyl-lH-pyrol-2-yl]metyl]-3(2H)-pyridazinon a N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)metansulfonamid.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je rofecoxib.
14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je celecoxib.
15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je valdecoxib.
16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je deracoxib.
17. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je 4(4-cyklohexyl-2-metyloxazol-5-yl)-2-fluorbenzensulfonamid.
18. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je etoricoxib.
19. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze sloučenin vzorce 2 • Φ ΦΦΦΦ φ· · φ φ φ φ φφφ φ φ ΦΦΦΦ φ φφφ nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo proforem, kde
X je vybráno ze skupiny obsahující O, S nebo NRa;
Raje alkyl;
R je vybrán ze skupiny obsahující karboxyl, alkyl, aralkyl, aminokarbonyl, alkylsulfonylaminokarbonyl a alkoxykarbonyl;
R11 je vybrán ze skupiny obsahující je halogenalkyl, alkyl, aralkyl, cykloalkyl a aryl, kde aryl je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny alkylthio, nitro a alkylsulfonyl; a
R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, halogen, alkyl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyloxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, alkylamino, arylamino, aralkylamino, heteroarylamino, heteroarylalkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, heteroaralkylaminosulfonyl,heterocyklosulfonyl, alkylsulfonyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, aralkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl a alkylkarbonyl, kde R5 společně s kruhem D případně tvoří naftylový radikál.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že X je vybráno ze skupiny obsahující O a
S.
21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že R je vybrán ze skupiny obsahující karboxyl, nižší alkyl, nižší aralkyl a nižší alkoxykarbonyl.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že R je karbonyl.
23. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že R11 je vybrán ze skupiny obsahující nižší halogenalkyl, nižší cykloalkyl a fenyl.
I
9 9 9
9 9999
193 • 9 9999
9 9 9
9 999 9
9 9 9 9
9 9999
99 999 99 ·
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že R11 je nižší halogenalkyl.
25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že R11 je vybrán ze skupiny obsahující fluormetyl, chlormetyl, dichlormetyl, trichlormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, difluoretyl, difluorpropyl, dichloretyl, dichlorpropyl, difluormetyl nebo trifluormetyl.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že R11 je vybrán ze skupiny obsahující trifluormetyl a pentafluoretyl.
27. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, 5- nebo 6-ti členný heteroarylalkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, 5- nebo 6-ti členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík, nižší alkylsulfonyl, případně substituovaný fenyl, nižší aralkylkarbonyl a nižší alkylkarbonyl.
28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, chlor, fluor, brom, jód, metyl, etyl izopropyl, terc-butyl, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, metoxy, etoxy, izopropyloxy, terc-butyloxy,trifluormetyl, difluormetyl, trifluormetoxy, amino, Ν,Ν-dimetylamino, N,N-dietylamino, N-fenylmetylaminosulfonyl, N-fenyletylaminosulfonyl, N-(2-furylmetyl)aminosulfonyl, nitro, Ν,Ν-dimetylaminosulfonyl, aminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, N-etylsulfonyl, 2,2-dimetyletylaminosulfonyl, N,N-dimetylaminosulfonyl, N-(2-metylpropyl)aminosulfonyl, N-morfolinosulfonyl, metylsulfonyl, benzylkarbonyl, 2,2-dimetylpropylkarbonyl, fenylacetyl a fenyl.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, chlor, fluor, brom, jód, metyl, etyl izopropyl, terc-butyl, metoxy, trifluormetyl, trifluormetoxy, N-fenylmetylaminosulfonyl, N-(2furylmetyl)aminosulfonyl, N,N—dimetylaminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, 2,2dimetyletylaminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, 2-metylpropylaminosulfonyl, Nmorfolinosulfonyl, metylsulfonyl, benzylkarbonyl a fenyl.
• ·
30. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující
6-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-chlor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzpyran-3-karboxylová kyselina
8-( 1 -metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-( 1,1 -dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6- chlor-8-( 1 -metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
2-trifluormetyl-3H-naftopyran-3-karboxylová kyselina
7- (1,1 -dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-brom-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
8- chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
6- trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
5.7- dichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-fenyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
7.8- dimetyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- bis(dimetyletyl) -2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
7- ( 1-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1-benzpyran-3-karboxylová kyselina
7- fenyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-etyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-8-etyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-fenyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
6.7- dichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 2-trifluormetyl-3H-nafto[2,l-b]pyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-8-metyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
8- chlor-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
8-chlor-6-metoxy-2-tri fluormetyl-2H-l -benzpyran-3 -karboxylová kyselina 6-brom-8-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-brom-6-fluor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-brom-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-brom-5-fluor-2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-8-fluor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-brom-8-metoxy-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina 6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluonnetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina • 0 ·
0 «00
195 • · · • ·»·· 0 *
0 000
0 0 · 00 ·
6-[(dimetylamin)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[(metylamin)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[( 1,1 -dimetyletyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-[(2-metylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-metylsulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
8-chlor-6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3~karboxylová kyselina
6-fenyalcetyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dibrom-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-chlor-5,6-dimetyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-(S) -2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-benzylsulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[[N-(2-furylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-[[N-(2-fenyletyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6- iod-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
7- (1,1 -dimetyletyl)-2-pentafluoretyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzthiopyran-3-karboxylová kyselina.
31. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze sloučenin vzorce 3
R
R nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proformy, kde X je vybráno ze skupiny obsahující O a S;
·· .-. .··. ··*· ·. .
196 ; · * ♦ · ϊ ···. · ΐ · · · 1 ·%.: ·:·
R6 je nižší halogenalkyl;
R7 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido nebo halogen;
R8 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, halogen nižší alkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkoxy, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl nebo 5nebo 6-ti členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík;
R9 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, halogen, nižší alkoxy nebo aryl; a
R10 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo aryl,
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že R6 je vybrán ze skupiny obsahující trifluormetyl a pentafluoretyl.
33. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že R7 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, chlor a fluor.
34. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že R8 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, chlor, brom, fluor, jod, metyl, terc-butyl, trifluormetoxy, metoxy, benzylkarbonyl, dimetylaminosulfonyl, izopropylaminosulfonyl, metylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, metylpropylaminosulfonyl, metylsulfonyl a morfolinosulfonyl.
35. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že R9 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl, chlor, metoxy, dietylamino a fenyl.
36. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že R10 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, chlor, brom, fluor, metyl, etyl, terc-butyl,metoxy a fenyl.
37. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující
6-chlor-2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-(l,l-dimetyletyl) -2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
197 (S)-6-chlor-7-( 1,1 -dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-formyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-(difluormetyl) -2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
6.8- dichlor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6,8-dichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6- chlor-1,2-dihydrido-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina (S)-6-chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
6.8- dichlor-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
7- (1,1 -dimetyletyl) -2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.7- dichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
5.6- dichlor-2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
2.6- bis(trifluormetyl)-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina
5.6.7- trichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.7.8- trichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-jod-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina 6-brom-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina 6-chlor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzthiopyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzthiopyran-3 -karboxylová kyselina.
38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující
6-chlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-chlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-(l ,1-dimetyletyl) -2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-chlor-7-( 1,1 -dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina 6-trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-formyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-(difluormetyl) -2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
99 9
198
9 9 9 9« • t (S)-6,8-dichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-1,2-dihydro-2-trifluormetyl-3-chinolinkarboxylová kyselina (S)-6-chlor-1,2-dihydro-2-trifluormetyl-3-chinolinkarboxylová kyselina a
6,8-dichlor-1,2-dihydro-2-trifluormetyl-3-chinolinkarboxylová kyselina.
39. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny sloučenin následujících struktur a jejich farmaceuticky přijatelných solí, tato skupina obsahuje :
N-(2,3-dihydro-1,1 -dioxid-6-fenoxy-1,2-benzothiazol-5-yl)metansulfonamid, 6-[[5-(4-chlorbenzoyl)-l,4-dimetyl-lH-pyrol-2-yl]metyl]-3(2H)-pyridazinon, N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)metansulfonamid,
3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2(5H)-furanon,
N-[6-[(2,4-difluorfenylthio]-2,3-dihydrido-l-oxo-lH-inden-5-yl]metansulfonamid,
N-[2-(cyklohexyloxy)-4-nitrofenyl]metansulfonamid,
N-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2,3-dihydrido-l-oxo-lH-inden-5-yl]metansulfonamid,
3-(4-chlorfenoxy)-4-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
3-(4-fluorfenoxy)-4-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
3-[( 1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)thio]-4[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid; 5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-fenoxy-2(5H)-furanon, N-[6-[(4-etyl-2-thiazolyl)thio]-l,3-dihydro-l-oxo-5-izobenzofuranyl]metansulfonamid, 3-[(2,4-dichlorfenyl)thio]-4-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
N-(2,3-dihydro-1,1 -dioxid-6-fenoxy-1,2-benzizothiazol-5-yl)metansulfonamid, a N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-fenoxy-4H-l-benzpyran-7-yl]metansulfonamid.
40. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že neoplastické onemocnění je vybráno ze skupiny obsahující neoplastické onemocnění plic, prsu, kůže, žaludku, střeva, jícnu, močového měchýře, hlavy, krku, mozku, cervixu a ovarií.
41. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že neoplastické onemocnění je vybráno ze skupiny akrální lentiginózní melanom, aktinickou keratózu, adenokarcinom, cystadenokarcinom, adenom, adenosarkom, adenosquamózní karcinom, astrocytom, karcinom Bartholiniho žlázy, basaliom, bronchokarcinom, kapilární hemangiosarkom, karcinoid, karcinom, karcinosarkom, kavemózní hemangiosarkom, cholangiokarcinom, chondrosarkom, papilom choriodálního plexu, karcinom choriodálního plexu, karcinom • · · ·
199 světlých buněk, cystadenom, endodermální sinus tumor, endometriální hyperplazie, endometriální stromální sarkom, endometriální adenokarcinom, ependymom, epitheliom, Ewingův sarkom, fibrolamelámí fokálně-nodulámí hyperplazie, gastrinom, tumor zárodečných buněk, glioblastom, glucagonom, hemangioblastom, hemangioendotheliom, hemangiom, hepatom, hepatická adenomatóza, hepatocelulámí karcinom, insulinom, intraepitheliální neoplazie, interepiteliálni spinocelulámí neoplazie, invazivní spinocelulámí karcinom, velkobuněčný karcinom, leiomyosarkom, lentigo maligna (melanoma), maligní melanom, mezoteliom, medulloblastom, medulloepitheliom, melanom, meningealní, mesothelialní, metastatický karcinom, mukoepidermoidní karcinom, neuroblastom, neuroepiteliální adenokarcinom, nodulámí melanom, ovískový karcinom, oligodendrogliom, osteosarkom, karcinom buněk pankreatu, papilámí, serózní adenokarcinom, pinealocytom - nádor šišinky, plasmacytom, pseudosarkom, plicní blastom, renální karcinom, retinoblastom, rhabdomyosarkom, sarkom, serózní karcinom, malobuněčný karcinom, karcinom měkkých tkání, tumor secemující somatostatin, spinocelulámí karcinom, submezoteliální povrchově se šířící melanom, nediferenciovaný karcinom, uvealní melanom, verukózní karcinom, vipom, diferencovaný karcinom, a Wilmsův tumor.
42. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 a látka inhibující DNA topoizomerázu 1 jsou formulovány v jedné kompozici.
43. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 a látka inhibující DNA topoizomerázu 1 jsou poskytnuty jako samostatné komponenty kitu.
44. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že savec je člověk.
45. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 a látka inhibující DNA topoizomerázu 1 jsou podávány sekvenčním způsobem.
46. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 a látka inhibující DNA topoizomerázu 1 jsou podávány vpodstatě simultánním způsobem.
47. Farmaceutická kompozice obsahující látku inhibující DNA topoizomerázu I a látku selektivně inhibující COX-2, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu •4 4·44
4 4 «
I a látka selektivně inhibující COX-2 dohromady tvoří účinné množství vůči
200
4 4 4 4 neoplastickým onemocněním.
48. Farmaceutická kompozice podle nároku 47, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu I je vybrána ze skupiny obsahující irinotecan; irinotecan hydrochlorid; camptothecin; 9-aminocamptothecin; 9-nitrocamptothecin; 9-chlor-10-hydroxy camptothecin; topotecan, topotecan hydrochlorid; lurtotecan; lurtotecan dihydrochlorid; lurtotecan (lipozomální); homosilatecany; 6,8-dibrom-2-metyl-3-[2~(Dxylopyranozylamino)fenyl]-4(3H)-chinazolin; 2-kyano-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-N-(fenylmetyl)-(2E)-2-propenamid; 2-kyano-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-N-(3-hydroxyfenylpropyl)-(E)-2-propenamid; 5H-indolo[2,3-a]pyrolo[3,4-c(karbazol-5,7(6H)-dion, 12-beta-D-glukopyranozyl-12,13 -dihydro-2,10-dihydroxy-6-[ [2-hydroxy1 -(hydroxymetyl)etyl]amino]-; 4-akridinkarboxamid, N-[2~(dimetylamino)etyl]-, dihydrochlorid; a 4-akridinkarboxamid, N-[2-(dimetylamino)etyl]-.
49. Farmaceutická kompozice podle nároku 48, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu I je vybrána ze skupiny obsahující irinotecan; irinotecan hydrochlorid; camptothecin; 9-aminocamptothecin; 9-nitrocamptothecin; 9-chlor-10-hydroxy camptothecin; topotecan, topotecan hydrochlorid; lurtotecan; lurtotecan dihydrochlorid; lurtotecan (lipozomální); homosilatecany.
50. Farmaceutická kompozice nároku 47, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze sloučenin vzorce 1:
R‘
O, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proformy, kde
A je 5- nebo 6-ti členný kruhový substituent vybraný ze skupiny obsahující heterocyklyl a karbocyklyl, kde A je případně substituováno jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující hydroxy, alkylm halogen, oxo a alkoxy;
• · · · · · • · · • » · · · • · * • · · • · • · • *
201
R1 je vybrán ze skupiny obsahující cyklohexyl, pyridinyl a fenyl, kde R1 je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogenalkoxy, amino, alkylamino, fenylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfmyl, halogen, alkoxy a alkylthio;
R je vybrán ze skupiny obsahující alkyl nebo amino;
R3 je vybrán ze skupiny obsahující halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, fenyl, halogenalkyl, heterocyklo, cykloalkenyl, fenylakyl, heterocykloalkyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, fenylkarbonyl, fenylalkylkarbonyl, fenylakenyl, alkoxyalkyl, fenylthioalkyl, fenyloxyalkyl, alkoxyfenylalkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl,N-fenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-arylkylamino, Nalkyl-N-arylkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Nfenylaminoalkyl, N-fenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-N-fenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-Nfenylaminoalkyl, fenyloxy, fenylalkoxy, fenylthio, fenylalkylthio, alkylsulfmyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl; a
R4 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido nebo halogen.
51. Farmaceutická kompozice nároku 50, vyznačující se tím, že A je vybrán ze skupiny obsahující thi enyl, oxazolyl, furyl, furanon, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzo furyl, indenyl, benzithienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, cyklopentenon, benzpyranopyrazolyl, fenyl a pyridyl.
52. Farmaceutická kompozice nároku 51, vyznačující se tím, že A je substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogen, oxo, hydroxy a alkoxy.
53. Farmaceutická kompozice nároku 50, vyznačující se tím, že R1 je vybrán ze skupiny obsahující cyklohexyl, pyridinyl a fenyl, kde cyklohexyl, pyridinyl a fenyl je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogenalkoxy, • · • · · • · « · «
202 amino, alkylamino, fenylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, alkoxy, halogen, a alkylthio.
54. Farmaceutická kompozice nároku 53, vyznačující se tím, že R1 je vybrán ze skupiny obsahující cyklohexyl, pyridinyl a fenyl, kde R1 je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy.
55. Farmaceutická kompozice nároku 50, vyznačující se tím, že R2 je vybrán ze skupiny obsahující metyl a amino.
56. Farmaceutická kompozice nároku 50, vyznačující se tím, že R3 je vybrán ze skupiny obsahující halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, oxo, hydroxyl, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, fenyl, halogenalkyl, heterocyklo, cykloalkenyl, fenylakyl, heterocykloalkyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, fenylkarbonyl, fenylalkylkarbonyl, fenylakenyl, alkoxyalkyl, fenylthioalkyl, fenyloxyalkyl, alkoxyfenylalkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl,Nfenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-arylkylamino, N-alkyl-N-arylkylamino, Nalkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-fenylaminoalkyl, Nfenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-N-fenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-N-fenylaminoalkyl, fenyloxy, fenylalkoxy, fenylthio, fenylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a N-alkyl-Nfenylaminosulfonyl.
57. Farmaceutická kompozice nároku 56, vyznačující se tím, že R3 je vybrán ze skupiny obsahující halogen, alkyl, kyano, karboxyl, alkyloxy, fenyl, halogenalkyl a hydroxyalkyl.
58. Farmaceutická kompozice nároku 50, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, ♦ · · · · · • · · • * · · ·
203 • ·· » · • Ť deracoxib, etoricoxib,
4- (4-cyklohexyl-2-metyloxazol-5-yl)-2-fluorbenzensulfonamid,
5- chlor-3-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(metyl-5-pyridinyl)pyridin,
2- (3,5-difluorfenyl)-3,4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-cyklopenten-l-on,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyljpropanamid,
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormetyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid,
3- (3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2(5H)-furanon, N-[6-[(2,4-difluorfenyl)thioj-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5-yljmetansulfonamid,
3- (4-chlorfenyl)-4-[4-(metylsulfonyl)fenylj-2(3H)-oxazolon,
4- [3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4-oxazolyljbenzensulfonamid,
3- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-2-cyklopenten-l-on,
4- (2-metyl-4-fenyl-5-oxazolyl)benzensulfonamid,
3- (4-fluorfenyl)-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2(3H)-oxazolon,
5- (4-fluorfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenylj-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol,
4- (5-fenyl)-3-(trifluormetyl-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid,
4-[l-fenyl-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-5-yljbenzensulfonamid,
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid,
N-[2-(cyklohexyloxy)-4-nitrofenyl]metansulfonamid,
N-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5-yljmetansulfonamid,
3-(4-chlorfenoxy)-4-[(metylsulfonyl)aminojbenzensulfonamid,
3-(4-fluorfenoxy)-4-[(metylsulfonyl)aminojbenzensulfonamid,
3- [(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)thioj-4[(metylsulfonyl)aminojbenzensulfonamid, 5,5-dimetyl_4_[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-fenoxy-2(5H)-furanon, N-[6-[(4-etyl-2-thiazolyl)thioj-l,3-dihydro-l-oxo-5-izobenzfuranyljmetansulfonamid, 3 - [(2,4-dichlorfenyl)thio] -4- (metylsulfonyl)aminojbenzensulfonamid,
1 -fluoro-4-[2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]cyklopenten-1 -yljbenzen,
4- [5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormetyl)-1 H-pyrazol-1 -yljbenzensulfonamid,
3- [ 1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl j-4-(trifluometyl)-1 H-imidazol-2-yl]pyridin,
4- (2-(3 -pyridinyl)-4-(trifluormetyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzensulfonamid, 4-[5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid, 4-(3-(4-chlorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4-oxazolyl]benzensulfonamid, 4-[5-(difluormetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid, » · · »*··«* · · * ί· · * ♦·· · » · • · 4 · · ··« · ··« ~ Λ . ·· ·«· · · * C · ···*
2U4 ·«·*« · · · *
999 9 9 99 99 9 99 « [1,1‘:2 ‘,1 “ -terpenyl]-4-sulfonamid,
4-(metylsulfonyl)-1,1 ‘ ,2], 1 ‘ ‘-terpenyl,
4-(2-fenyl-3-pyridinyl)benzensulfonamid,
N-(2,3-dihydro-1,1 -dioxid-6-fenoxy-1,2-benzizothiazol-5-yl)metansulfonamid, N-[3-(formylamino)-4-oxo-6fenoxy-4H-l-benzpyran-7-yl]metansulfonamid,
6-[[5-(4-chlorbenzoyl)-l,4-dimetyl-lH-pyrol-2-yl]metyl]-3(2H)-pyridazinon a N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)metansulfonamid.
59. Farmaceutická kompozice nároku 58, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je rofecoxib.
60. Farmaceutická kompozice nároku 58, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je celecoxib.
61. Farmaceutická kompozice nároku 58, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je valdecoxib.
62. Farmaceutická kompozice nároku 58, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je deracoxib.
63. Farmaceutická kompozice nároku 58, vyznačující se tím, že látka seelktivně inhibující COX-2 je 4-(4-cyklohexyl-2-metyloxazol-5-yl)-2-fluorbenzensulfonamid.
64. Farmaceutická kompozice nároku 58, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je etoricoxib.
65. Farmaceutická kompozice nároku 50, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze sloučenin vzorce 2
205 tt · « 1 * • · • · • · • 1
1 · tt· tt · • · i • · ·« • <
• · · · nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo proforem, kde
X je vybráno ze skupiny obsahující O, S nebo NRa;
Ra je alkyl;
R je vybrán ze skupiny obsahující karboxyl, alkyl, aralkyl, aminokarbonyl,alkylsulfonylaminokarbonyl a alkoxykarbonyl;
R11 je vybrán ze skupiny obsahující je halogenalkyl, alkyl, aralkyl, cykloalkyl a aryl, kde aryl je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny alkylthio, nitro a alkylsulfonyl; a
R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, halogen, alkyl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyloxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, alkylamino, arylamino, aralkylamino, heteroarylamino, heteroarylalkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, heteroaralkylaminosulfonyl, heterocyklosulfonyl, alkylsulfonyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, aralkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl a alkylkarbonyl, kde R5 společně s kruhem D případně tvoří naftylový radikál.
66. Farmaceutická kompozice nároku 65, vyznačující se tím, že X je vybráno ze skupiny obsahující O a S.
67. Farmaceutická kompozice nároku 65, vyznačující se tím, že R je vybrán ze skupiny obsahující karboxyl, nižší alkyl, nižší aralkyl a nižší alkoxykarbonyl.
68. Farmaceutická kompozice nároku 67, vyznačující se tím, že R je karboxyl.
69. Farmaceutická kompozice nároku 65, vyznačující se tím, že R11 je vybrán ze skupiny obsahující nižší halogenalkyl, nižší cykloalkyl a fenyl.
70. Farmaceutická kompozice nároku 69, vyznačující se tím, že R11 je nižší halogenalkyl.
71. Farmaceutická kompozice nároku 70, vyznačující se tím, že R11 je vybrán ze skupiny obsahující fluormetyl, chlormetyl, dichlormetyl, trichlormetyl, pentafluoretyl, • * * • «φ
0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 ·· · · ··♦ • · ·
206 heptafluorpropyl, difluoretyl, difluorpropyl, dichloretyl, dichlorpropyl, difluormetyl nebo trifluormetyl.
72. Farmaceutická kompozice nároku 71, vyznačující se tím, že R11 je vybrán ze skupiny obsahující trifluormetyl a pentafluoretyl.
73. Farmaceutická kompozice nároku 65, vyznačující se tím, že R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, 5- nebo 6-ti členný heteroarylalkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, 5- nebo 6-ti členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík, nižší alkylsulfonyl, případně substituovaný fenyl, nižší aralkylkarbonyl a nižší alkylkarbonyl.
74. Farmaceutická kompozice nároku 73, vyznačující se tím, že R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, chlor, fluor, brom, jód, metyl, etyl izopropyl, terc-butyl, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, metoxy, etoxy, izopropyloxy, terc-butyloxy,trifluormetyl, difluormetyl, trifluormetoxy, amino, N,N-dimetylamino, Ν,Ν-dietylamino, N-fenylmetylaminosulfonyl, N-fenyletylaminosulfonyl, N-(2-furylmetyl)aminosulfonyl, nitro, N,N-dimetylaminosulfonyl, aminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, N-etylsulfonyl, 2,2-dimetyletylaminosulfonyl, Ν,Ν-dimetylaminosulfonyl, N-(2-metylpropyl)aminosulfonyl, N-morfolinosulfonyl, metylsulfonyl, benzylkarbonyl, 2,2dimetylpropylkarbonyl, fenylacetyl a fenyl.
75. Farmaceutická kompozice nároku 74, vyznačující se tím, že R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, chlor, fluor, brom, jód, metyl, etyl izopropyl, terc-butyl, metoxy, trifluormetyl, trifluormetoxy, N-fenylmetylaminosulfonyl, N-fenyletylaminosulfonyl, N-(2-furylmetyl)aminosulfonyl, Ν,Ν-dimetylaminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, N-(2,2—dimetyletyl)aminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, 2-metylpropylaminosulfonyl, N-morfolinosulfonyl, metylsulfonyl, benzylkarbonyl a fenyl.
44 4444
4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 • 4 ·
4*444
207
76. Farmaceutická kompozice nároku 65, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující
6-chlor-2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-chlor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-(l -metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-( 1,1 -dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6- chlor-8-(l-metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 2-trifluormetyl-3H-naftopyran-3-karboxylová kyselina
7- (1,1 -dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-brom-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
8- chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6- trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
5.7- dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-fenyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
7.8- dimetyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- bis(dimetyletyl) -2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina
7- ( 1 -metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
7- fenyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-etyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-8-etyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7- fenyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
6.7- dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina 2-trifluormetyl-3H-nafto[2,1 -b]pyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-8-metyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
8- chlor-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
8-chlor-6-metoxy-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-brom-8-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-brom-6-fluor-2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-brom-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-brom-5-fluor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-8-fluor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-brom-8-metoxy-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
208 ··«· • · · ···· · » · · · • · · ··· * ♦ ··· • ····
6-[(dimetyIamin)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[(metylamin)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[(4-morfolino)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[( 1,1 -dimetyletyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-[(2-metylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-metylsulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
8-chlor-6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-fenyalcetyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dibrom-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-chlor-5,6-dimetyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-(S) -2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-benzylsulfonyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[[N-(2-furylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-[[N-(2-fenyletyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6- iod-2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina
7- (1,1 -dimetyletyl)-2-pentafluoretyl-2H- l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzthiopyran-3-karboxylová kyselina.
77. Farmaceutická kompozice nároku 47, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze sloučenin vzorce 3
R nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proformy, kde X je vybráno ze skupiny obsahující O a S;
• * · ♦ · · » · · t • · · ····· «· *«·· • · • ···
209
R6 je nižší halogenalkyl;
R7 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido nebo halogen;
R8 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, halogen nižší alkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkoxy, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl a 5nebo 6-ti členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík;
R9 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, halogen, nižší alkoxy a aryl; a Rw je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy a aryl.
78. Farmaceutická kompozice nároku 77, vyznačující se tím, že R6 je vybrán ze skupiny obsahující trifluormetyl a pentafluoretyl.
79. Farmaceutická kompozice nároku 77, vyznačující se tím, že R7 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, chlor a fluor.
80. Farmaceutická kompozice nároku 77, vyznačující se tím, že R8 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, chlor, brom, fluor, jod, metyl, terc-butyl, trifluormetoxy, metoxy, benzylkarbonyl, dimetylaminosulfonyl, izopropylaminosulfonyl, metylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, metylpropylaminosulfonyl, metylsulfonyl a morfolinosulfonyl.
81. Farmaceutická kompozice nároku 77, vyznačující se tím, že R9 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl, chlor, metoxy, dietylamino a fenyl.
82. Farmaceutická kompozice nároku 77, vyznačující se tím, že R10 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, chlor, brom, fluor, metyl, etyl, terc-butyl,metoxy a fenyl.
83. Farmaceutická kompozice nároku 77, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující 6-chlor-2-tri fluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-( 1,1 -dimetyletyl) -2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-chlor-7-( 1,1 -dimetyletyl) -2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-formyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina ó-(difluormetyl) -2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6,8-dichlor-2-trifluomietyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6- chlor-l,2-dihydrido-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina (S)-6-chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
6.8- dichlor-l,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
7- (1,1 -dimetyletyl) -2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
6.7- dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
5.6- dichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
2.6- bis(trifluormetyl)-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
5.6.7- trichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.7.8- trichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina 6-brom-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina 6-chlor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzthiopyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzthiopyran-3-karboxylová kyselina.
84. Farmaceutická kompozice nároku 83, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující 6-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina (S)-6-chlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-( 1,1 -dimetyletyl) -2-trifluonnetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-chlor-7-( 1,1 -dimetyletyl) -2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3 -karboxylová kyselina (S)-6-trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-formyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-(difluormetyl) -2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6,8-dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-1,2-dihydro-2-trifluormetyl-3-chinolinkarboxylová kyselina
99 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9999
9 9 9
99 * ·· 9
9 9
9 9
211
99 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
999 99 (S)-ó-chlor-1,2-dihydro-2-trifluormetyl-3-chinolinkarboxylová kyselina a
6,8-dichlor-1,2-dihydro-2-trifluormetyl-3-chinolinkarboxylová kyselina.
85. Farmaceuticá kompozice nárou 47, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny sloučenin následujících struktur a jejich farmaceuticky přijatelných solí, tato skupina obsahuje :
N-(2,3 -dihydro-1,1 -dioxid-6-fenoxy-1,2-benzothiazol-5 -yl)metansulfonamid, 6-[[5-(4-chlorbenzoyl)-l,4-dimetyl-lH-pyrol-2-yl]metyl]-3(2H)-pyridazinon, N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)metansulfonamid,
3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2(5H)-furanon,
N-[6-[(2,4-difluorfenylthio]-2,3-dihydrido-l-oxo-lH-inden-5-yl]metansulfonamid,
N-[2-(cyklohexyloxy)-4-nitrofenyl]metansulfonamid,
N-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2,3-dihydrido-l-oxo-lH-inden-5-yl]metansulfonamid,
3-(4-chlorfenoxy)-4-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
3-(4-fluorfenoxy)-4-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
3-[(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)thio]-4[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-fenoxy-2(5H)-furanon,
N-[6-[(4-etyl-2-thiazolyl)thio]-l,3-dihydro-l-oxo-5-izobenzofuranyl]metansulfonamid,
3-[(2,4-dichlorfenyl)thio]-4-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
N-(2,3-dihydro-1,1 -dioxid-6-fenoxy-1,2-benzizothiazol-5-yl)metansulfonamid, a N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-fenoxy-4H-l-benzpyran-7-yl]metansulfonamid.
86. Farmaceutická kompozice nároku 47, vyznačující se tím, že neoplastické onemocnění je vybráno ze skupiny obsahující neoplastické onemocnění plic, prsu, kůže, žaludku, střeva, jícnu, močového měchýře, hlavy, krku, mozku, cervixu a ovarií.
87. Farmaceutická kompozice nároku 47, vyznačující se tím, že neoplastické onemocnění je vybráno ze skupiny akrální lentiginózní melanom, aktinickou keratózu, adenokarcinom, cystadenokarcinom, adenom, adenosarkom, adenosquamózní karcinom, astrocytom, karcinom Bartholiniho žlázy, basaliom, bronchokarcinom, kapilární hemangiosarkom, karcinoid, karcinom, karcinosarkom, kavemózní hemangiosarkom, cholangiokarcinom, chondrosarkom, papilom choriodálního plexu, karcinom choriodálního plexu, karcinom světlých buněk, cystadenom, endodermální sinus tumor, endometriální hyperplazie, endometriální stromální sarkom, endometriální adenokarcinom, ependymom, epitheliom,
ΦΦ · φ φ φ φ · φ φ··· • · φ* *
212
Ewingův sarkom, fíbrolamelámí fokálně-nodulámí hyperplázie, gastrinom, tumor zárodečných buněk, glioblastom, glucagonom, hemangioblastom, hemangioendotheliom, hemangiom, hepatom, hepatická adenomatóza, hepatocelulámí karcinom, insulinom, intraepitheliální neoplazie, interepiteliální spinocelulámí neoplazie, invazivní spinocelulámí karcinom, velkobuněčný karcinom, leiomyosarkom, lentigo maligna (melanoma), maligní melanom, mezoteliom, medulloblastom, medulloepitheliom, melanom, meningealní, mesothelialní, metastatický karcinom, mukoepidermoidní karcinom, neuroblastom, neuroepiteliální adenokarcinom, nodulámí melanom, ovískový karcinom, oligodendrogliom, osteosarkom, karcinom buněk pankreatu, papilámí, serózní adenokarcinom, pinealocytom - nádor šišinkyl, plasmacytom, pseudosarkom, plicní blastom, renální karcinom, retinoblastom, rhabdomyosarkom, sarkom, serózní karcinom, malobuněčný karcinom, karcinom měkkých tkání, tumor secemující somatostatin, spinocelulámí karcinom, submezoteliální povrchově se šířící melanom, nediferenciovaný karcinom, uvealní melanom, verukózní karcinom, vipom, diferencovaný karcinom, a Wilmsův tumor.
88. Farmaceutická kompozice nároku 47, vyznačující se tím, že kompozice je poskytnuta ve formě samostatných komponent kitu.
89. Farmaceutická kompozice nároku 47, vyznačující se tím, že kompozice je podávána orálně, rektálně, topicky, bukálně nebo parenterálně.
90. Farmaceutická kompozice nároku 47, vyznačující se tím, že kompozice je tableta, kapsle, oplatek, pastilka, rozpustný prášek, granule, roztok, suspenze, emulze nebo tekutina.
91. Farmaceutická kompozice nároku 47, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je přítomna v množství v rozmezí asi 0,1 mg až asi 10000 mg.
92. Farmaceutická kompozice nároku 47, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu lje přítomna v množství v rozmezí asi 0,001 mg až asi 10000 mg.
93. Použití kompozice při přípravě léku použitelného pro léčbu, prevenci nebo snížení rizika vzniku neoplastického onemocnění u savců s touto potřebou, vyznačující se tím, že • · • · · • ··♦· ··· ♦ · · · · * ··· ·· ·· ··· * · · kompozice obsahující množství látky inhibující DNA topoizomerázu I a množství látky selektivně inhibující COX-2, kde množství látky inhibující DNA topoizomerázu I a látky selektivně inhibující COX-2 dohromady tvoří vůči neoplastickému onemocnění účinné množství.
213
94. Použití nároku 93, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu I je vybrána ze skupiny obsahující irinotecan; irinotecan hydrochlorid; camptothecin; 9-aminocamptothecin; 9-nitrocamptothecin; 9-chlor-10-hydroxy camptothecin; topotecan, topotecan hydrochlorid; lurtotecan; lurtotecan dihydrochlorid; lurtotecan (lipozomální); homosilatecany; 6,8-dibrom-2-metyl-3-[2-(D-xylopyranozylamino)fenyl]-4(3H)chinazolin; 2-kyano-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-N~(fenylmetyl)-(2E)-2-propenamid; 2kyano-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-N-(3-hydroxyfenylpropyl)-(E)-2-propenamid; 5Hindolo[2,3-a]pyrolo[3,4-c(karbazol—5,7(6H)-dion, 12-beta-D-glukopyranozyl-12,13dihydro-2,10-dihydroxy-6- [ [2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etyl] amino] -; 4akridinkarboxamid, N-[2-(dimetylamino)etyl]-, dihydrochlorid; a 4-akridinkarboxamid, N-[2—(dimetylamino)etyl] -.
95. Použití nároku 93, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu I je vybrána ze skupiny obsahující irinotecan; irinotecan hydrochlorid; camptothecin; 9-aminocamptothecin; 9-nitrocamptothecin; 9-chlor-10-hydroxy camptothecin; topotecan, topotecan hydrochlorid; lurtotecan; lurtotecan dihydrochlorid; lurtotecan (lipozomální); homosilatecany.
96. Použití nároku 93, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze sloučenin vzorce 1:
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proformy, kde • · ·
214 • * · ·· · ♦* · • tt · · · ···· · · · · • ··· ····· • · · · · ·· · · · · · i
A je 5- nebo 6-ti členný kruhový substituent vybraný ze skupiny obsahující heterocyklyl a karbocyklyl, kde A je případně substituováno jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující hydroxy, alkyl, halogen, oxo a alkoxy;
R1 je vybrán ze skupiny obsahující cyklohexyl, pyridinyl a fenyl, kde R1 je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogenalkoxy, amino, alkylamino, fenylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoxy a alkylthio;
R je vybrán ze skupiny obsahující alkyl nebo amino;
R je vybrán ze skupiny obsahující halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, fenyl, halogenalkyl, heterocyklo, cykloalkenyl, fenylakyl, heterocykloalkyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, fenylkarbonyl, fenylalkylkarbonyl, fenylakenyl, alkoxyalkyl, fenylthioalkyl, fenyloxyalkyl, alkoxyfenylalkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyljN-fenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-arylkylamino, Nalkyl-N-arylkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-fenylaminoalkyl, N-fenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-N-fenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-Nfenylaminoalkyl, fenyloxy, fenylalkoxy, fenylthio, fenylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl; a
R4 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido nebo halogen;
97. Použití nároku 93, vyznačující se tím, že A je vybrán ze skupiny obsahující thienyl, oxazolyl, furyl, furanon, pyrolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuryl, indenyl, benzithienyl, izoxazolyl, pyrazolyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, benzindazolyl, cyklopentenon, benzpyranopyrazolyl, fenyl a pyridyl.
98. Použití nároku 97, vyznačující se tím, že A je substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogen, oxo, hydroxy a alkoxy.
99. Použití nároku 96, vyznačující se tím, že R1 je vybrán ze skupiny obsahující cyklohexyl, pyridinyl a fenyl, kde cyklohexyl, pyridinyl a fenyl je případně substituován jedním nebo ··»· ·· 9
9 9 9 9 9
9 9 99 9 999
9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9
99 999 99 9
215 více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogenalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, halogenalkoxy, amino, alkylamino, fenylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoxy a alkylthio.
100. Použití nároku 99, vyznačující se tím, že R1 je vybrán ze skupiny obsahující cyklohexyl, pyridinyl a fenyl, kde R1 je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny obsahující alkyl, halogen a alkoxy.
101. Použití nároku 96, vyznačující se tím, že R2 je vybrán ze skupiny obsahující metyl a amino.
102. Použití nároku 96, vyznačující se tím, že R3 je vybrán ze skupiny obsahující halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, oxo, hydroxyl, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, fenyl, halogenalkyl, heterocyklo, cykloalkenyl, fenylakyl, heterocykloalkyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, fenylkarbonyl, fenylalkylkarbonyl, fenylakenyl, alkoxyalkyl, fenylthioalkyl, fenyloxyalkyl, alkoxyfenylalkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-fenylaminokarbonyl, N-alkyl-N-fenylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-arylkylamino, N-alkyl-N-arylkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-fenylaminoalkyl, N-fenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-N-fenylalkylaminoalkyl, N-alkyl-N-fenylaminoalkyl, fenyloxy, fenylalkoxy, fenylthio, fenylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-fenylaminosulfonyl, fenylsulfonyl a N-alkyl-N-fenylaminosulfonyl.
103. Použití nároku 102, vyznačující se tím, že R3 je vybrán ze skupiny obsahující halogen, alkyl, kyano, karboxyl, alkyloxy, fenyl, halogenalkyl a hydroxyalkyl.
104. Použití nároku 96, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, deracoxib,
216 ·· ···· • · · • 9 9 9· • · · • · ·
99 99 9 ·· « • 4 · • « · ·
9 9 4 ···* • · · etoricoxib,
4- (4-cyklohexyl-2-metyloxazol-5-yl)-2-fluorbenzensulfonamid,
5- chlor-3-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(metyl-5-pyridinyl)pyridin,
2- (3,5-difluorfenyl)-3,4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-cyklopenten-l-on,
N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl] sulfonyljpropanamid,
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid,
3- (3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2(5H)-furanon, N-[6-[(2,4-difluorfenyl)thio]-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5-yl]metansulfonamid,
3- (4-chlorfenyl)-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2(3H)-oxazolon,
4- (3-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4-oxazolyl]benzensulfonamid,
3- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-fenyl-2-cyklopenten-1 -on,
4- (2-metyl-4-fenyl-5-oxazolyl)benzensulfonamid,
3- (4-fluorfenyl)-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2(3H)-oxazolon,
5- (4-fluorfenyl)-l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(trifluormetyl)-lH-pyrazol,
4- (5-fenyl)-3-(trifluorrnetyl- ΙΗ-pyrazol-1 -yl)benzensulfonamid,
4-[ 1 -fenyl-3 -(trifluormetyl)-1 H-pyrazol-5-yl]benzensulfonamid,
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormetyl)-1 H-pyrazol-1-yl]benzensulfonamid,
N-[2-(cyklohexyloxy)-4-nitrofenyl]metansulfonamid,
N-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2,3-dihydro-l-oxo-lH-inden-5-yl]metansulfonamid,
3-(4-chlorfenoxy)-4-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
3-(4-fluorfenoxy)-4-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
3-[(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)thio]-4[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
5,5-dimetyl_4_[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-fenoxy-2(5H)-furanon,
N-[6-[(4-etyl-2-thiazolyl)thio]-l,3-dihydro-1 -oxo-5-izobenzfuranyl]metansulfonamid,
3- [(2,4-dichlorfenyl)thio]-4-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
1 -fluoro-4-[2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]cyklopenten-l -yljbenzen,
4- [5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzensulfonamid,
3- [l-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-4-(trifluometyl)-lH-imidazol-2-yl]pyridin,
4- [2-(3 -pyridiny l)-4-(trifluormetyl)-1 H-imidazol-1 -yljbenzensulfonamid, 4-[5-(hydroxymetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid, 4-[3-(4-chlorfenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-4-oxazolyl]benzensulfonamid, 4-[5-(difluormetyl)-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamid, [ 1,1 ‘ :2‘, 1 “-terpenyl]-4-sulfonamid, ···« ··· · « · ttt t t ttt t ttt
217 ····«· tttt t··* **1 t t t t t tttt ttt »t t» tt· tt t
4-(metylsulfonyl)-1,1 ‘ ,2], 1 “-terpenyl,
4-(2-fenyl-3-pyridinyl)benzensulfonamid,
N-(2,3-dihydro-1,1 -dioxid-6-fenoxy-1,2-benzizothiazol-5-yl)metansulfonamid, N-[3-(formylamino)-4-oxo-6fenoxy-4H-l-benzpyran-7-yl]metansulfonamid,
6-[[5-(4-chlorbenzoyl)-l,4-dimetyl-lH-pyrol-2-yl]metyl]-3(2H)-pyridazinon a N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)metansulfonamid.
105.Použití nároku rofecoxib. 104, vyznačující se tím, v ze látka selektivně inhibující COX-2 je 106. Použití nároku celecoxib. 104, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je 107.Použití nároku valdecoxib. 104, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je 108.Použití nároku deracoxib. 104, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je
109. Použití nároku 104, vyznačující se tím, že látka seelktivně inhibující COX-2 je 4-(4cyklohexyl-2-metyloxazol-5-yl)-2-fluorbenzensulfonamid.
110. Použití nároku 104, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je etoricoxib.
111. Použití nároku 93, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze sloučenin vzorce 2 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo proforem, kde • ·
X je vybráno ze skupiny obsahující O, S nebo NRa;
Ra je alkyl;
R je vybrán ze skupiny obsahující karboxyl, alkyl, aralkyl, aminokarbonyl, alkylsulfonylaminokarbonyl a alkoxykarbonyl;
R je vybrán ze skupiny obsahující je halogenalkyl, alkyl, aralkyl, cykloalkyl a aryl, kde aryl je případně substituován jedním nebo více radikály vybranými ze skupiny alkylthio, nitro a alkylsulfonyl; a
R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, halogen, alkyl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyloxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, alkylamino, arylamino, aralkylamino, heteroarylamino, heteroarylalkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, heteroaralkylaminosulfonyl, heterocyklosulfonyl, alkylsulfonyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný heteroaryl, aralkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylkarbonyl, aminokarbonyl a alkylkarbonyl, kde R5 společně s kruhem D případně tvoří naftylový radikál.
112. Použití nároku 111, vyznačující se tím, že X je vybráno ze skupiny obsahující O a S.
113. Použití nároku 111, vyznačující se tím, že R je vybrán ze skupiny obsahující karboxyl, nižší alkyl, nižší aralkyl a nižší alkoxykarbonyl.
114. Použití nároku 113, vyznačující se tím, že R je karboxyl.
115. Použití nároku 111, vyznačující se tím, že R11 je vybrán ze skupiny obsahující nižší halogenalkyl, nižší cykloalkyl a fenyl.
116. Použití nároku 115, vyznačující se tím, že R11 je nižší halogenalkyl.
117. Způsob nároku 115, vyznačující se tím, že R11 je vybrán ze skupiny obsahující fluormetyl, chlormetyl, dichlormetyl, trichlormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, difluoretyl, difluorpropyl, dichloretyl, dichlorpropyl, difluormetyl nebo trifluormetyl.
118. Použití nároku 117, vyznačující se tím, že R11 je vybrán ze skupiny obsahující trifluormetyl a pentafluoretyl.
»0 ·· 0
0 · 0 » 0 0 0 0 • 00 · ·0·0
0 0 0 ·
I 00 ·
219
119. Použití nároku 111, vyznačující se tím, že R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkylamino, nitro, amino, aminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, 5- nebo 6-ti členný heteroarylalkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, 5- nebo 6-ti členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík, nižší alkylsulfonyl, případně substituovaný fenyl, nižší aralkylkarbonyl a nižší alkylkarbonyl.
120. Použití nároku 119, vyznačující se tím, že R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, chlor, fluor, brom, jód, metyl, etyl izopropyl, terc-butyl, butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, metoxy, etoxy, izopropyloxy, terc-butyloxy, trifluormetyl, difluormetyl, trifluormetoxy, amino, Ν,Ν-dimetylamino, N,N-dietylamino, N-fenylmetylaminosulfonyl, N-fenyletylaminosulfonyl, N-(2—furylmetyljaminosulfonyl, nitro, Ν,Ν-dimetylaminosulfonyl, aminosulfonyl, N-metylaminosulfonyl, Netylsulfonyl, 2,2-dimetyletylaminosulfonyl, N,N—dimetylaminosulfonyl, N-(2metylpropyl)aminosulfonyl, N-morfolinosulfonyl, metylsulfonyl, benzylkarbonyl, 2,2dimetylpropylkarbonyl, fenylacetyl a fenyl.
121. Použití nároku 120, vyznačující se tím, že R5 je jeden nebo více radikálů nezávisle vybraných ze skupiny obsahující hydrido, chlor, fluor, brom, jód, metyl, etyl izopropyl, terc-butyl, metoxy, trifluormetyl, trifluormetoxy, N—fenylmetylaminosulfonyl, Nfenyletylaminosulfonyl, N-(2-furylmetyl)aminosulfonyl, Ν,Ν-dimetylaminosulfonyl, Nmetylaminosulfonyl, N-(2,2—dimetyletyl) aminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, 2metylpropylaminosulfonyl, N—morfolinosulfonyl, metylsulfonyl, benzylkarbonyl a fenyl.
122. Použití nároku 111, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující
6-chlor-2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-chlor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-( 1 -metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-( 1,1 -dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
6- chlor-8-( 1 -metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 2-trifluormetyl-3H-naftopyran-3-karboxylová kyselina
7- (1,1 -dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
220 : : : ·:
• · · · · · ·
6-brom-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
8-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6- trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
5.7- dichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
8-fenyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
7.8- dimetyl-2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- bis(dimetyletyl) -2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
7- ( 1 -metyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
7- fenyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-chlor-7-etyl-2-trifluormetyl-2H-1-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-chlor-8-etyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-chlor-7-fenyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
6.7- dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
2-trifluormetyl-3H-nafto[2,1 -b]pyran-3-karboxylová kyselina
6-chlor-8-metyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
8- chlor-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
8-chlor-6-metoxy-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-brom-8-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-brom-6-fluor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-brom-6-metyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-brom-5-fluor-2-trifluorinetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-8-fluor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-brom-8-metoxy-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[[(fenylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[(dimetylamin)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[(metylamin)sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[(4-morfolino)sulfbnyl]-2-trifluorrnetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-((1,1 -dimetyletyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-[(2-metylpropyl)aminosulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-metylsulfonyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina • · ···*
I · ·
I · · · *
9 9
9 9 9
9 9···
221
8-chlor-6-[[(fenylmetyl) amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-fenyalcetyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dibrom-2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina 8-chlor-5,6-dimetyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-(S) -2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-benzylsulfonyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-[[N-(2-furylmetyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6-[[N-(2-fenyletyl)amino]sulfonyl]-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6- iod-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
7- (l ,1 -dimetyletyl)-2-pentafluoretyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzthiopyran-3-karboxylová kyselina.
123.Použití nároku 93, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze sloučenin vzorce 3 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo pro formy, kde
X je vybráno ze skupiny obsahující O a S;
R6 je nižší halogenalkyl;
R7 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido nebo halogen;
R8 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, halogen nižší alkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkoxy, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl nebo 5nebo 6-ti členný heterocyklosulfonyl obsahující dusík;
R9 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, nižší alkyl, halogen, nižší alkoxy nebo aryl; a
222
R10 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo aryl.
124. Použití nároku 123, vyznačující se tím, že R6 je vybrán ze skupiny obsahující trifluormetyl a pentafluoretyl.
125. Použití nároku 123, vyznačující se tím, že R7 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, chlor a fluor.
126. Použití nároku 123, vyznačující se tím, že R8 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, chlor, brom, fluor, jod, metyl, terc-butyl, trifluormetoxy, metoxy, benzylkarbonyl, dimetylaminosulfonyl, izopropylaminosulfonyl, metylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, fenyletylaminosulfonyl, metylpropylaminosulfonyl, metylsulfonyl a morfolinosulfonyl.
127. Použití nároku 123, vyznačující se tím, že R9 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl, chlor, metoxy, dietylamino a fenyl.
128. Použití nároku 123, vyznačující se tím, že R10 je vybrán ze skupiny obsahující hydrido, chlor, brom, fluor, metyl, etyl, terc-butyl,metoxy a fenyl.
129. Použití nároku 123, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující
6-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-( 1,1 -dimetyletyl) -2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina (S)-6-chlor-7-( 1,1 -dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-formyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-(difluormetyl) -2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
6.8- dichlor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6,8-dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina 6-chlor-1,2-dihydrido-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina ·· ·· · · • · · • · · · · • * ♦
223 (S)-6-chlor-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina
6,8-dichlor-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina 7-(1,1 -dimetyletyl) -2-trifluonnetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.7- dichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
5.6- dichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
2.6- bis(trifluormetyl)-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina
5.6.7- trichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina
6.7.8- trichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-jod-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina 6-brom-1,2-dihydro-2-(trifluormetyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina 6-chlor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-1 -benzthiopyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzthiopyran-3-karboxylová kyselina.
130. Použití nároku 129, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující
6-chlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina (S)-6-chlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-7-( 1,1 -dimetyletyl) -2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina (S)-6-chlor-7-(1,1 -dimetyletyl)-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3 -karboxylová kyselina 6-trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6-trifluormetoxy-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-formyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-(difluormetyl) -2-trifluormetyl-2H-l -benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-7-metyl-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina
6.8- dichlor-2-trifluormetyl-2H-1 -benzpyran-3-karboxylová kyselina (S)-6,8-dichlor-2-trifluormetyl-2H-l-benzpyran-3-karboxylová kyselina 6-chlor-1,2-dihydro-2-trifluormetyl-3 -chinolinkarboxylová kyselina (S)-6-chlor-l ,2-dihydro-2-trifluormetyl-3-chinolinkarboxylová kyselina a
6.8- dichlor-l,2-dihydro-2-trifluormetyl-3-chinolinkarboxylová kyselina.
131. Použití nároku 93, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny sloučenin následujících struktur a jejich farmaceuticky přijatelných solí, tato skupina obsahuje :
N-(2,3-dihydro-l,l-dioxid-6-fenoxy-l,2-benzothiazol-5-yl)metansulfonamid,
224
6-[[5-(4-chIorbenzoyl)-l,4-dimetyl-lH-pyrol-2-yl]metyl]-3(2H)-pyridazinon,
N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)metansulfonamid,
3-(3,4-difluorfenoxy)-5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2(5H)-furanon,
N-[6-[(2,4-difluorfenylthio]-2,3-dihydrido-l-oxo-lH-inden-5-yl]metansulfonamid,
N-[2-(cyklohexyloxy)-4-nitrofenyl]metansulfonamid,
N-[6-(2,4-difluorfenoxy)-2,3-dihydrido-1 -oxo-1 H-inden-5-yl]metansulfonamid,
3-(4-chlorfenoxy)-4-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
3-(4-fluorfenoxy)-4-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
3-[(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)thio]-4[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid;
5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-fenoxy-2(5H)-furanon,
N-[6-[(4-etyl-2-thiazolyl)thio]-l,3-dihydro-l-oxo-5-izobenzofuranyl]metansulfonamid,
3 - [(2,4-dichlorfenyl)thio] -4- [(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid,
N-(2,3-dihydro-1,1 -dioxid-6-fenoxy-1,2-benzizothiazol-5-yl)metansulfonamid, a N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-fenoxy-4H-l-benzpyran-7-yl]metansulfonamid.
132. Použití nároku 93, vyznačující se tím, že neoplastické onemocnění je vybráno ze skupiny obsahující neoplastické onemocnění plic, prsu, kůže, žaludku, dtřeva. jícnu, močového měchýře, hlavy, krku, mozku, cervixu a ovarií.
133. Použití nároku 93, vyznačující se tím, že neoplastické onemocnění je vybráno ze skupiny obsahující akrální lentiginózní melanom, aktinickou keratózu, adenokarcinom, cystadenokarcinom, adenom, adenosarkom, adenosquamózní karcinom, astrocytom, karcinom Bartholiniho žlázy, basaliom, bronchokarcinom, kapilární hemangiosarkom, karcinoid, karcinom, karcinosarkom, kavemózní hemangiosarkom, cholangiokarcinom, chondrosarkom, papilom choriodálního plexu, karcinom choriodálního plexu, karcinom světlých buněk, cystadenom, endodermální sinus tumor, endometriální hyperplazie, endometriální stromální sarkom, endometriální adenokarcinom, ependymom, epitheliom, Ewingův sarkom, fibrolamelámí fokálně-nodulámí hyperplazie, gastrinom, tumor zárodečných buněk, glioblastom, glucagonom, hemangioblastom, hemangioendotheliom, hemangiom, hepatom, hepatická adenomatóza, hepatocelulámí karcinom, insulinom, intraepitheliální neoplazie, interepiteliální spinocelulámí neoplazie, invazivní spinocelulámí karcinom, velkobuněčný karcinom, leiomyosarkom, lentigo maligna (melanoma), maligní melanom, mezoteliom, medulloblastom, medulloepitheliom, melanom, meningealní, mesothelialní, metastatický karcinom, mukoepidermoidní • · · · · ·
ZZj ····« ···· ··* ·· ·· ··· ·· · karcinom, neuroblastom, neuroepiteliální adenokarcinom, nodulámí melanom, ovískový karcinom, oligodendrogliom, osteosarkom, karcinom buněk pankreatu, papilámí, serózní adenokarcinom, pinealocytom - nádor šišinkyl, plasmacytom, pseudosarkom, plicní blastom, renální karcinom, retinoblastom, rhabdomyosarkom, sarkom, serózní karcinom, malobuněčný karcinom, karcinom měkkých tkání, tumor secemující somatostatin, spinocelulámí karcinom, submezoteliální povrchově se šířící melanom, nediferenciovaný karcinom, uvealní melanom, verukózní karcinom, vipom, diferencovaný karcinom, a Wilmsův tumor.
134. Způsob nároku 93, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 a látka inhibující DNA topoizomerázu jsou formulovány v jedné kompozici.
135. Použití nároku 93, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 a látka inhibující DNA topoizomerázu jsou poskytnuty jako samostatné komponenty kitu.
136. Použití nároku 93, vyznačující se tím, že savec je člověk.
137. Použití nároku 93, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 a látka inhibující DNA topoizomerázu jsou podávány sekvenčním způsobem.
138. Použití nároku 93, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 a látka inhibující DNA topoizomerázu jsou podávány vpodstatě simultánním způsobem,
139. Kit obsahující látku selektivně inhibující DNA topoizomerázu I a látku selektivně inhibující COX-2, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 a látka inhibující DNA topoizomerázu tvoří účinné množství vůči neoplastickému onemocnění.
140. Způsob prevence nebo léčby průjmu spojeného s léčbou látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I u subjektu s potřebou tohoto druhu prevence nebo léčby, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje podávání subjektu účinné množství pro prevenci nebo léčbu průjmu zdroje inhibitoru COX-2 za účelem prevence nebo léčby průjmu spojeného s léčbou látkami inhibujícími DNA topoizomerázu I.
·· 9999
226 • · · ·
9 9 9 9
9 9 9 · ·
9 9 9 9
99 99
99 9 » · ♦ · » · · · · · 9
999 99999
9 9 9 9 »·· 99 ·
141. Způsob nároku 140, vyznačující se tím, že zdroj látky inhibující COX-2 je zdrojem látky selektivně inhibující COX-2.
142. Způsob nároku 141, vyznačující se tím, že zdrojem látky selektivně inhibující COX-2 je látka selektivně inhibující COX-2.
143. Způsob nároku 142, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující celecoxib, valdecoxib, deracoxib, rofecoxib, etoricoxib, meloxicam aABT-963.
144. Způsob nároku 142, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je celecoxib.
145. Způsob nároku 142, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je valdecoxib.
146. Způsob nároku 142, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je deracoxib.
147. Způsob nároku 142, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je rofecoxib.
148. Způsob nároku 142, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je etoricoxib.
149. Způsob nároku 142, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je meloxicam.
150. Způsob nároku 142, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je ABT963.
151.Způsob nároku 142, vyznačující se tím, že látka selektivně inhibující COX-2 je látka selektivně inhibující chromen COX-2.
227
9« 9 · 9999 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 99« • « 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 * 9 9 9 9 9 9 9 9 9
152. Způsob nároku 141, vyznačující se tím, že zdroj látky selektivně inhibující COX-2 je proforma látky selektivně onhibující COX-2.
153. Způsob nároku 152, vyznačující se tím, že proforma látky inhibující COX-2 je parecoxib.
154. Způsob nároku 140, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu I je vybrána ze skupiny obsahující:
irinotecan;
irinotecan hydrochlorid; camptothecin;
9-aminocamptothecin;
9-nitrocamptothecin;
9-chlor-10-hydroxy camptothecin;
topotecan;
lurtotecan;
homosilatecany;
6,8-dibrom-2-metyl-3-[2-(D-xylopyranozylamino)fenyl]-4(3H)-chinazolin;
2-kyano-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-N-(fenylmetyl)-(2E)-2-propenamid;
2-kyano-3-(3,4-dihydroxyfenyl)-N-(3-hydroxyfenylpropyl)-(E)-2-propenamid;
12-beta-D-glukopyranozyl-12,13-dihydro-2,10-dihydroxy-6-[[2-hydroxy-1 -(hydroxymetyl)etyl]amino]-5H-indolo[2,3-a]pyrol[3,4-c]karbazol-5,7(6H)-dion; N-[2-(dimetylamino)etyl]-4-akridinkarboxamid, dihydrochlorid; a N-[2-(dimetylamino)etyl]-4-akridinkarboxamid;
nebo soli látek inhibujících DNA topoizomerázu I.
155. Způsob nároku 154, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu I je vybráne ze skupiny obsahující irinotecen, rubitecan, lurtotecan, exetecan mezylát, kartenitecan a silatecan nebo jejich soli.
156. Způsob nároku 155, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu I je irinotecan nebo jeho sůl.
157.Způsob nárok 156, vyznačující se tím, že zdroj látky inhibující COX-2 je zdrojem
228 • · ··· ··· • · · · · · · · · * · • ··· · · · · · ·· · · ··· ·· ·· ··· ·· · látky selektivně inhibující COX-2.
158. Způsob nároku 157, vyznačující se tím, že zdroj látky inhibující COX-2 je vybrána ze skupiny obsahující celecoxib, valdecoxib, deracoxib, rofecoxib, etoricoxib, meloxicam a ABT-963.
159. Způsob nároku 158, vyznačující se tím, že zdroj látky inhibující COX-2 je celecoxib.
lóO.Způsob nároku 158, vyznačující se tím, že zdroj látky inhibující COX-2 je valdecoxib.
161. Způsob nároku 158, vyznačující se tím, že zdroj látky inhibující COX-2 je deracoxib.
162. Způsob nároku 158, vyznačující se tím, že zdroj látky inhibující COX-2 je rofecoxib.
163. Způsob nároku 158, vyznačující se tím, že zdroj látky inhibující COX-2 je etoricoxib.
164. Způsob nároku 158, vyznačující se tím, že zdroj látky inhibující COX-2 je meloxicam.
165. Způsob nároku 158, vyznačující se tím, že zdroj látky inhibující COX-2 je ABT-963.
166. Způsob nároku 158, vyznačující se tím, že zdroj látky selektivně inhibující COX-2 je látka chromen COX-2.
167. Způsob nároku 157, vyznačující se tím, že zdrojem látky selektivně inhibující COX-2 je proforma látky selektivně inhibující COX-2.
168. Způsob nároku 167, vyznačující se tím, že proforma látky selektivně inhibující COX-2 je parecoxib.
169. Způsob nároku 155, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu je ribitecan nebo jeho soli.
170. Způsob nároku 155, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu je lurtotecan nebo jeho soli.
φ φ φφφ φ φφφφ φ · φ φ · • · ·
229
171. Způsob nároku 155, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu je exetecan mezylát.
172. Způsob nároku 155, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu je karenitecan nebo jeho soli.
173. Způsob nároku 155, vyznačující se tím, že látka inhibující DNA topoizomerázu je silatecan nebo jeho soli.
174. Způsob nároku 141, vyznačující se tím, že zdroj látky selektivně inhibující COX-2 je subjektu podáván orálně.
175. Způsob nároku 141, vyznačující se tím, že zdroj látky selektivně inhibující COX-2 je subjektu podáván parenterálně.
176. Způsob nároku 175, vyznačující se tím, že zdroj látky selektivně inhibující COX-2 je subjektu podáván intravenózně.
177. Způsob nároku 141, vyznačující se tím, že zdroj látky selektivně inhibující COX-2 je subjektu podáván transdermálně.
178. Způsob nároku 141, vyznačující se tím, že zdroj látky selektivně inhibující COX-2 je subjektu podáván rektálně.
179. Způsob nároku 141, vyznačující se tím, že zdroj látky selektivně inhibující COX-2 je subjektu podáván před léčbou subjektu látkou inhibující DNA topoizomerázu I.
180. Způsob nároku 141, vyznačující se tím, že zdroj látky selektivně inhibující COX-2 je subjektu podáván současně s léčbou subjektu látkou inhibující DNA topoizomerázu I.
181. Způsob nároku 141, vyznačující se tím, že zdroj látky selektivně inhibující COX-2 je subjektu podáván po léčbě subjektu látkou inhibující DNA topoizomerázu I.
CZ20032783A 2001-04-25 2002-04-25 Antiangiogenní kombinovaná terapie pro léčbu rakoviny CZ20032783A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/843,132 US20020103141A1 (en) 1998-12-23 2001-04-25 Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032783A3 true CZ20032783A3 (cs) 2004-11-10

Family

ID=25289143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032783A CZ20032783A3 (cs) 2001-04-25 2002-04-25 Antiangiogenní kombinovaná terapie pro léčbu rakoviny

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20020103141A1 (cs)
EP (1) EP1414526A2 (cs)
JP (1) JP2004529150A (cs)
KR (1) KR20040018364A (cs)
CN (1) CN1520324A (cs)
BR (1) BR0209269A (cs)
CA (1) CA2444219A1 (cs)
CZ (1) CZ20032783A3 (cs)
EA (1) EA200301104A1 (cs)
IL (1) IL158329A0 (cs)
MX (1) MXPA03009886A (cs)
NO (1) NO20034780L (cs)
PL (1) PL367198A1 (cs)
WO (1) WO2002085459A2 (cs)
ZA (1) ZA200402546B (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040127470A1 (en) * 1998-12-23 2004-07-01 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist
EP1355634B8 (en) 2000-11-09 2009-03-04 Neopharm, Inc. Sn-38 lipid complexes and methods of use
WO2003030864A1 (en) * 2001-05-29 2003-04-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of irinotecan
CA2383259A1 (en) * 2002-04-23 2003-10-23 Celator Technologies Inc. Synergistic compositions
DE50104561D1 (de) * 2001-12-04 2004-12-23 Brahms Ag Verfahren zur Diagnose von Sepsis unter Bestimmung löslicher Cytokeratinfragmente
GB0208516D0 (en) * 2002-04-15 2002-05-22 Univ Liverpool Chemotherapy
US20060030578A1 (en) * 2002-08-20 2006-02-09 Neopharm, Inc. Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan
WO2004035032A2 (en) * 2002-08-20 2004-04-29 Neopharm, Inc. Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives
US20040152632A1 (en) * 2002-11-06 2004-08-05 Wyeth Combination therapy for the treatment of acute leukemia and myelodysplastic syndrome
WO2004043461A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Wyeth Combination therapy for the treatment of acute leukemia and myelodysplastic syndrome
RU2338535C2 (ru) * 2002-11-06 2008-11-20 Уайт Комбинированная терапия для лечения острого лейкоза и миелодиспластического синдрома
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
US20050187172A1 (en) * 2003-12-23 2005-08-25 Masferrer Jaime L. Combination of a Cox-2 inhibitor and a DNA topoisomerase I inhibitor for treatment of neoplasia
MX2007000880A (es) * 2004-07-23 2007-03-12 Upjohn Co Metodo enantioselectivo para separar derivados de acido 3-trifluorometil-2h-cromeno-3-carboxilico sustituido.
US7122700B2 (en) 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
CN101080227B (zh) * 2004-12-15 2011-08-31 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
WO2008020033A1 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Action Medicines, S.L. Use of 2,5-dihydroxybenzene derivatives for the treatment of arthritis and pain
JP5346957B2 (ja) 2008-01-23 2013-11-20 ヘルレフ ホスピタル 不特定疾患の汎用マーカーとしてのｙｋｌ−４０
EP2338486A1 (en) 2009-12-18 2011-06-29 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma
GB201000196D0 (en) * 2010-01-07 2010-02-24 Galvez Julian M Novel combination
US9125899B1 (en) 2010-06-17 2015-09-08 Stc.Unm Modulators of GTPases and their use
WO2014085571A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-05 Nektar Therapeutics Method for assessing and predicting efficacy of breast cancer treatment with a long-acting topoisomerase i inhibitor
CN103012350B (zh) * 2012-12-07 2015-02-04 中国科学院广州生物医药与健康研究院 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
TWI646091B (zh) 2012-12-28 2019-01-01 日商衛斯克慧特股份有限公司 鹽類及晶形
EP3400218A4 (en) 2016-01-08 2019-09-18 Euclises Pharmaceuticals, Inc. COMBINATION OF A CHROME CONNECTION AND A SECOND ACTIVE SUBSTANCE
US10624869B2 (en) 2017-05-08 2020-04-21 Stanislaw R. Burzynski Methods for the treatment of recurrent glioblastoma (RGBM)
US11344521B2 (en) 2017-06-12 2022-05-31 Burzynski Research Institute, Inc. Methods for the treatment of leptomeningeal disease
AU2018282735A1 (en) * 2017-06-12 2020-02-06 Stanislaw R. Burzynski Methods for the treatment of leptomeningeal disease
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69729946T2 (de) * 1996-10-15 2005-01-20 G.D. Searle Llc Verwendung von cyclooxygenase-2 inhibitoren zur behandlung und verbeugung von neoplasia
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
EP0952148B1 (en) * 1998-04-10 2004-05-12 Pfizer Products Inc. Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6294558B1 (en) * 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6277878B1 (en) * 1998-09-07 2001-08-21 Pfizer Inc Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
EP1004578B1 (en) * 1998-11-05 2004-02-25 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
AU2592600A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE60003863T2 (de) * 1999-03-31 2004-04-22 Pfizer Products Inc., Groton Dioxocyclopentylhydroxamsäure
MXPA00006605A (es) * 1999-07-02 2004-12-09 Pfizer Compuestos de carbonil-indol biciclicos como agentes antiinflamatorios/analgesicos.

Also Published As

Publication number Publication date
BR0209269A (pt) 2004-06-22
WO2002085459A2 (en) 2002-10-31
KR20040018364A (ko) 2004-03-03
PL367198A1 (en) 2005-02-21
US20020103141A1 (en) 2002-08-01
US20040127539A1 (en) 2004-07-01
NO20034780D0 (no) 2003-10-24
JP2004529150A (ja) 2004-09-24
ZA200402546B (en) 2005-04-26
CA2444219A1 (en) 2002-10-31
CN1520324A (zh) 2004-08-11
EP1414526A2 (en) 2004-05-06
EA200301104A1 (ru) 2004-06-24
IL158329A0 (en) 2004-05-12
NO20034780L (no) 2003-12-12
MXPA03009886A (es) 2004-11-22
WO2002085459A3 (en) 2004-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032783A3 (cs) Antiangiogenní kombinovaná terapie pro léčbu rakoviny
AU783992B2 (en) Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040127470A1 (en) Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist
US6858598B1 (en) Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030203956A1 (en) Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
JP2006523715A (ja) 新生物形成の治療のためのｃｏｘ−２阻害薬とアルキル化型抗新生物剤との組合せ医薬
US20050037090A1 (en) Combination therapy including a cyclooxygenase-2 inhibitor and an antineoplastic agent
AU2002303499A1 (en) Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
MXPA01006489A (es) Metodo para usar un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y uno o mas agentes antineoplásicos como una terapia de combinacion para el tratamiento de neoplasia
HK1068563A (en) Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
AU2004210578A1 (en) Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and a matrix metalloproteinase inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia