CZ20032814A3

CZ20032814A3 - Způsob přípravy �Ź@@substituovaných indenů a aryl@kondezovaných azapolycyklických sloučenin

Info

Publication number: CZ20032814A3
Application number: CZ20032814A
Authority: CZ
Inventors: Singerárobertáalan; Mckinleyájansonádaniel
Original assignee: Pfizeráproductsáinc
Priority date: 2001-04-20
Filing date: 2002-03-04
Publication date: 2004-08-18
Also published as: JP2004527545A; CN1503781A; DK1383733T3; ZA200307205B; PT1383733E; IL157881A0; KR100551183B1; DE60225433D1; BR0208992A; HUP0303811A2; EP1383733A2; PL366657A1; ATE388135T1; AR043636A2; KR20030092087A; MXPA03009527A; DE60225433T2; RU2003130751A; AR035957A1; WO2002085843A2

Description

Způsob přípravy 1,3-substituovaných indenů a aryl-kondenzovaných azapolycyklických sloučenin

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na způsob přípravy meziproduktů,

1,3-substituovaných indenů obecných vzorců (la), (lb) a (lc) nebo jejich směsí:

(la) (lb) (lc) kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený níže.

Sloučeniny obecných vzorců (la), (lb) a (lc) a jejich směsi jsou vhodné pro ..přípravu sloučenin obecného vzorce (II)

N-R’ (II) kde R², R³ a R⁶ mají níže popsaný význam.

Dosavadní stav techniky

Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (II) jsou popsané ve WO 99/35131, odpovídající U.Ξ.patentové přihlášce č.j. 09/402,010 podané 28.září 1999 a U.Ξ.patentové přihlášce č.j. 09/514,002 podané 25.února 2000, které jsou obě včleněné do tohoto popisu odkazem. Předložený vynález poskytuje účinnější alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (II) s použitím palladiem katalyzované cyklizace . · ·^; : ::.. · • : .: : . . · · ···· ,ΐ*· ··· ·· *·· *· vedoucí k tvorbě meziproduktových sloučenin vzorců (Ia) , (lb) a (Icj které je pak možné dále konvertovat na sloučeniny obecného vzorce (II).

Sloučeniny obecného vzorce (II) se váží na specifická místa nikotinového receptorů acetylcholinu a jsou proto vhodné k modulací cholinergních funkcí. Uvedené sloučeniny jsou vhodné k léčení zánětlivých onemocnění střev (zahrnujících, ale bez omezení jen na uvedená onemocnění, ulcerózní kolitidu, gangrenózní pyodermii a Crohnovu chorobu), syndromu dráždivého tračníku, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitis, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární choroby, autismu, poruch spánku, syndromu jet lag, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, hypertense, bulimie, anorexie, obezity, srdečních arytnií, hypersekrece žaludeční kyseliny, vředů, feochromacytomu, progresivní supranukleární obrny, návyků a závislostí na chemické látky (např. návyku nebo závislosti na nikotin (a/nebo tabákové výrobky), alkohol, benzodiazepiny, barbituráty, opioidy nebo kokain), bolestí hlavy, migrény, mrtvice, traumatu mozku (TBI), obsesivní kompulzivní choroby (OCD), psychóz, Huntingtonovy chorey, tarditivní dyskineze, hyperkineze, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, snížení kognitivních schopností spojené s věkem, epilepsie zahrnující epilepsie s absenčními petit mal záchvaty, senilní demence Alzheimerova typu (AD), Parkinsonovy choroby (PD), hyperaktivitní poruchy pozornosti (ADHD) a Tourettova syndromu.

Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž použít ve spojení s antidepresivními prostředky jako je například tricyklické antidepresivum nebo inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SRI) k léčení jak úbytku kognitivních funkcí tak « · deprese spojených s AD, PD, mrtvicí, Huntingtonovou choreou nebo traumatem mozku (TB1); ve spojení s muskarinovými agonisty ke stimulaci jak centrálních muskarinových tak nikotinových receptorů k léčení například ALS, kognitivní dysfunkce, úbytku kognitivních schopnosti spojených s věkem, AD, PD, mrtvice, Huntingtonovy chorey a TBI; ve spojení s neurotropními faktory jako je NGF k maximalizaci cholinergního účinku při léčbě například ALS, kognitivní dysfunkce, úbytku kognitivních schopnosti spojených s věkem, AD, PD, mrtvice, Huntingtonovy chorey a TBI; nebo ve spojení s prostředky které zpomaluji nebo zastavují AD jako jsou prostředky zvyšující kognitivní schopnosti, inhibitory agregace amyloidu, inhibitory sekretasy, inhibitory taukinasy, neuronální protizánětlivé prostředky a s prostředky pro terapii s účinky obdobnými estrogenové terapii.

Podstata vynálezu

Vynález se vztahuje na způsob přípravy libovolné meziproduktové sloučeniny ze skupiny zahrnující 1,3-substituované indeny obecných vzorců (la), (lb) a (lc) nebo jejich směsi:

(lc) (la) (lb) kde R“ a R³ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, fluor, chlor, -S0_q(Ci-Cg)alkyl kde q znamená 0, 1 nebo 2, ( (Ci~C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR®R⁹,

-SO₂NR¹⁰R^1:l, aryl-(C0-C3) alkyl- nebo aryl-(C0-C3) alkyl-0 kde uvedený aryl se zvolí ze skupiny zahrnující fenylovou a naftylovou skupinu, heteroaryl-(C0-C3) alkyl- nebo heteroaryl(C0-C3)alkyl-O- kde uvedená heteroarylová skupina se zvolí ze skupiny zahrnující pěti- až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru; X² (Co-Cg) alkyl- a X² (Ci-Ce) alkoxy-(C₀-C6) alkyl-, kde X² nemá žádný význam nebo X²znamená skupinu (Ch-C6) alkylmino- nebo ( (C!-C6) alkyl) 2amino- a kde (Co-C6) alkylové nebo (Ci-Cg) alkoxy- (Co-C6) alkylové části uvedených X² (Co-Ce) alkylových a X² (Ci-Ce) alkoxy- (Cq-C6) alkylových skupin obsahují nejméně jeden atom uhlíku, a kde jeden až tři atomy uhlíku v uvedených (C₀-C₆) al kýlových nebo (Ci-C₆) alkoxy(Co-Cg)alkylových částech mohou být případně nahrazené atomem ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru s tou výhradou, že kterékoli dva takové heteroatomy musí být oddělené nejméně dvěma atomy uhlíku, a kde kterákoli z alkylových skupin uvedených (Co-Cg) alkylových nebo (Ci-C$) alkoxy- (Co-Cg) alkylových skupin může být případně substituovaná dvěma až sedmi atomy fluoru a kde jeden z atomů uhlíku každé z alkylových částí uvedených aryl-{C₀-C₃) alkylových nebo heteroaryl-(C₀-C₃) alkylových skupin může být případně nahrazený atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a kde každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci-Cg) alkyl případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, skupinu (Cj-Cg)alkoxy případně substituovanou dvěma až sedmi atomy fluoru, chlor, fluor, ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹, a -SOzNR^R¹¹;

nebo R² a R³ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo

desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, kde jeden až tři nekondenzované atomy uhlíku v uvedených monocyklických kruzích a jeden až pět atomů uhlíku v uvedených bicyklických kruzích které nejsou částí benzo-kruhu ve struktuře podle vzorce (II), může být případně a nezávisle nahrazených dusíkem, kyslíkem nebo sírou, a kde uvedené monocyklické a bicyklícké kruhy mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami v případě monocyklických skupin a žádnou až třemi substitučními skupinami v případě bicyklických kruhů, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (Co-Cg)alkyl- nebo (Ci-C₆) alkoxy- (C₀-C₆) alkyl- kde celkový počet atomů uhlíku nepřevyšuje šest a kde kterákoli z alkylových částí uvedených skupin může být případně substituovaná jedním až sedmi atomů fluoru; oxo, fluor, chlor, ( (Ci-C_&) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹ a -SO₂NR¹⁰Rⁿ; « každý ze substituentů R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a (Ci-C₆) alkyl, nebo R⁸ a R⁹, nebo R¹⁰ a R¹¹ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový, piperazinový,

-N-(Ci-Cg) alkylpiperazínový nebo thiomorfolinový kruh, nebo thiomorfolinový kruh ve kterém kruhový atom síry je nahrazený sulfoxidern nebo sulfonem; a každý substituent X nezávisle znamená (Cj-Cg) alkylenovou skupinu;

R⁵ znamená Ci-C6alkylovou skupinu nebo Si(R¹²)3;

R znamená skupinu odnímající elektrony zvolenou ze skupiny zahrnující kyan, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aryl, nitro, trifluormethyl a sulfonyl;

každý substituent R⁴ nezávisle znamená H, Ci-C&, Η(Σ3)Ν⁺nebo kation kovu zahrnující kationty Na, K, Li nebo Cs; nebo dvě skupiny R^u společně tvoří C2-C₃alkylenový můstek;

každá skupina L nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, fenyl nebo benzyl; a každá skupina R¹² nezávisle znamená Ci-Cgalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu;

kde uvedený způsob přípravy obsahuje stupeň zahrnující reakcí sloučeniny obecného vzorce (III)

kde R¹, R², R³ a R⁵ mají význam uvedený výše; a X' znamená jod, brom, chlor nebo OSO2R¹³, kde R¹³ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci~C6) alkyl, Si ( (Cj-Cg) alkyl) 3 nebo Si(fenyl)3, v přítomnosti palladiového (0) katalyzátoru a baze

Výhodné provedení výše uvedeného způsobu přípravy indenů je provedení, ve kterém palladiový katalyzátor se připraví spojením palladiové sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující palladium(II)-acetát, palladium(II)-chlorid, bisacetonitrilpalladium(II)-chlorid, bisbenzonitrilpalladium(II)-chlorid,palladium(II)-bromid, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0); ještě výhodněji se použije palladium(II)-acetát; a fosfinového ligandu zvoleného ze skupiny zahrnující dicyklohexylfenylfosfin, tricyklohexylfosfin, tri(terc-butyl)fosfin, triisopropylfosfin, trípropylfosfin, triisobutylfosfin, tributylfosfin, tri(o-tolyl)fosfin, trifenylfosfin,

2-(dícyklohexylfosfino)bifenyl nebo 2-dicyklohexylfosfino-2'-(N,N-dimethylamino)bifenyl; ještě výhodněji se použije tricyklohexylfosfin nebo tri(terc-butyl)fosfin. Další výhodné provedení tohoto stupně je provedení v přítomnosti baze zvolené ze skupiny zahrnující natrium-terc-butoxid, kaliumterc-butoxid, natrium-terc-pentoxid, natrium-ethoxid, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid lithný a hydrid draselný; ještě výhodněji se baze zvolí ze skupiny zahrnující natrium-terc-butoxid a natrium-tercpentoxid. Další výhodný aspekt vynálezu zahrnuje provedení, ve kterém se výše uvedený způsob provede v rozpouštědle zvoleném ze skupiny 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydřofuran, 1,2-diethoxyethan, 1,4-díoxan, toluen, N-methylpyrrolidinon, dimethylacetamid a dimethylformamid; ještě výhodněji se uvedené rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující 1,2-dimethoxyethan a tetrahydrofuran. Kromě toho se výše uvedený způsob přípravy výhodně provede při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 120 °C; ještě výhodněji se provede při teplotě v rozmezí 40 až 90 °C po dobu od 1 do 48 hodin; a ještě výhodněji po dobu 8 hodin.

Další provedení způsobu přípravy kteréhokoli z meziproduktů obecných vzorců (la), (lb) a (lc) a jejich směsí zahrnuje způsob bezprostředně popsaný výše který dále obsahuje předřazený stupeň zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce (IV):

kde X' znamená jod, brom, chlor nebo OSO₂R¹³, kde R¹³znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci-Cg)alkyl,

Sí ( (Ci~Cs) alkyl) 3 nebo Si (fenyl) 3, se sloučeninou obecného vzorce (V):

R^s0^^^C0aR’ (V) kde R⁵ má význam uvedený výše; v přítomnosti baze.

Výhodné provedení výše uvedeného kondenzačního stupně je provedení, ve kterém se reakce provede v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran,

2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, methylenchlorid,

1,2-dichlormethan, methanol, ethanol, isopropanol a propanol; ještě výhodněji se rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethan. Další výhodné provedení vynálezu je provedení ve kterém se baze která se použije v tomto stupni zvolí ze skupiny zahrnující natrium-terc-butoxid, kalium-terc-butoxid, natriummethoxid, natrium-ethoxid, natrium-terc-pentoxid uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, lithiumdiisopropylamíd, lithium-bis(trimethylsilyl)amid, natriumbis(trimethylsilylamid), kalium-bis(trimethylsilyl)amid, hydrid sodný a hydrid lithný; ještě výhodněji se uvedená baze zvolí ze skupiny zahrnující natrium-terc-butoxid, natriumethoxid a natrium-methoxid. Dále, výhodně se uvedený způsob provede při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C, ještě výhodněji při teplotě v rozmezí 0 °C až 30 °C, výhodně po 1 až 24 hodin, ještě výhodněji v průběhu 6 hodin.

Výhodnější provedení vynálezu zahrnuje způsob přípravy kteréhokoli z meziproduktů obecných vzorců (Ia), (Ib) a (Ic) a jejich směsí tandemovou kondenzací a palladiem katalyzovanou cyklizací zahrnující v jednom reakčním stupni reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)

kde X' znamená jod, brom, chlor nebo 0SO₂R¹³, kde R¹³znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci~C₆)alkyl, Sí ( (Ci-C₆) alkyl) ₃ nebo Si (fenyl) 3, se sloučeninou obecného vzorce (V):

_R=O'^'^CO=^R' (V) kde R⁵ má význam uvedený výše; v přítomnosti baze a palladiového(0) katalyzátoru.

Výhodně se uvedený jeden reakční stupeň zahrnující tandemovou kondenzaci a palladiem katalyzovanou cyklizací provede způsobem, při kterém se nejprve sloučeniny obecných vzorců (IV) a (V) rozpustí v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dímethylacetamid, N-methylpyrrolidon, methylenchlorid, 1,2-dichlormethan, výhodně se rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, 2-methyltetra10 ·· · · · «· · » * · » · · · k · · · · · hydrofuran a 1,2-dimethoxyethan, a pak se získaný roztok přidá ke směsi obsahující jak bázi tak palladiový(0) katalyzátor v jednom z výše uvedených rozpouštědel. Výhodně se baze zvolí ze skupiny zahrnující natrium-terc-butoxid, kalium-tercbutoxid, natrium-methoxid, natrium-ethoxid, natrium-tercpentoxid, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, lithium-diisopropylamid, lithium-bis(trimethylsilyl) amid, natrium-bis(trimethylsilylamid) kaliumbis(trimethylsilyl)amid, hydrid sodný a hydrid lithný; ještě výhodněji se uvedená baze zvolí ze skupiny zahrnující natriumterc-butoxid, natrium-ethoxid a natrium-methoxid. Palladiový katalyzátor se výhodně připraví spojením palladiové sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující palladium(II)-acetát, palladium(II)-chlorid, bisacetonitrilpalladium(II)-chlorid, bisbenzonitrilpalladium(II)-chlorid,palladium(II)-bromid, tris(dibenzyliden aceton)dipalladium(0); a ještě výhodněji se použije paliadium(II)-acetát; a fosfinového ligandu jako jsou ligandy ze skupiny zahrnující dicyklohexylfenylfosfin, tricyklohexylfosfin, tri(terc-butyl)fosfin, triisopropylfosfin, tripropylfosfin, triisobutylfosfin, tributylfosfin, tri(o-tolyl)fosfin, trifenylfosfin,

2-(dicyklohexylfosfino)bifenyl nebo 2-dicyklohexylfosfino-2'-(N,N-dimethylamino)bifenyl; ještě výhodněji se použije tricyklohexylfosfin nebo tri(terc-butyl)fosfin. Výhodně se výše uvedený jednostupňový způsob přípravy indenů provede při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C; ještě výhodněji při teplotě v rozmezí 0 °C až 30 °C, v časovém rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodněji od 1 do 5 hodin s následným zahříváním při teplotě v rozmezí 25 °C až 120 °C; výhodněji při teplotě v rozmezí 40 °C až 90 °C po 1 až 24 hodin, výhodně po dobu 8 hodin.

Výhodné provedení vynálezu se vztahuje na způsoby přípravy kterékoli sloučeniny obecného vzorce (Ia), (lb) a ··**

• · φ φ φ •

φφφ «

• φ φφφ φφφφ φ φ (lc) a jejich směsí, kde jeden nebo oba z R² a R³ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, (Ci-C₆) alkoxy, CF3, fluor nebo C2F5 a R¹ znamená CN. Ve výhodnějším provedení R² a ,R³ každý znamená H; R¹ znamená CN; a X' znamená Br. R⁶ ve sloučenině obecného vzorce (V) výhodně znamená methylovou nebo ethylovou skupinu.

Vynález se rovněž vztahuje na 1,3-substituované indeny obecných vzorců (Ia), (Ib) a (lc). Výhodné indeny podle vynálezu zahrnují níže uvedené sloučeniny:

3-(hydroxymethoxymethylen)-5-trifluormethyl-3H-inden-1-karbonitril, sodná sůl;

3-(hydroxymethoxymethylen)-3H-inden-l-karbonitril, sodná sůl;

3-(ethoxyhydroxymethylen)-3H-inden-l-karbonitril, sodná sůl;

3-(ethoxyhydroxymethylen)-5,6-dimethoxy-3H-inden-l-karbonítril, sodná sůl;

3-(hydroxyethoxymethylen)-5-trifluormethyl-3H-inden-l-karbonitril, sodná sůl;

3-(ethoxyhydroxymethylen)-7-fluor-3H-inden-l-karbonitril, sodná sůl;

3-(ethoxyhydroxymethylen)-5-fluor-3H-inden-l-karbonitril, sodná sůl;

• ·*♦ • · *

3-(1,3]dioxolan-2-yliden-5-trifluormethyl-3H-inden-1-karbonítril;

3-[1,3]dioxolan-2-yliden-3H-inden-l-karbonitril; a ethylester kyseliny.

3-benzensulfonyl-3H-inden-1-karboxylové

Vynález se rovněž vztahuje na způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (VII):

kde R², R³ a R⁵ mají význam uvedený výše; kde uvedený způsob zahrnuje způsob popsaný výše vedoucí k přípravě libovolných sloučenin obecných vzorců (la), (Ib) a (lc) ve kterých R¹ znamená CN a jejich směsí; a dále zahrnuje stupeň (A) spočívající v podrobení sloučeniny obecného vzorce (la)', (Ib)', a (lc)' nebo jejich směsí:

OR

(Ib)¹ (lc)’ podmínkám pro hydrogenolýzu.

Výhodné provedení vynálezu zahrnuje provedení, ve kterém podmínky hydrogenace ve stupni (A) jsou výhodně rovněž podmínky vhodné k uskutečnění požadované redukce, přičemž ·« .·.· • » • *· . ···· · · · · « · · · · · ··i . < · * · ;

·· »«· ·» · hydrogenační katalyzátory a podmínky hydrogenace jsou v oboru známé a jsou v literatuře jako je Comprehensive Organic Synthesis, Vol.8, Reduction, editoři B.M.Trošt a lan Fleming (Pergamon Press N.Y. 1991) popsané. Nicméně ve výhodném provedení vynálezu se hydrogenolýza ve stupni (A) provede s použitím hydrogenačního katalyzátoru zvoleného ze skupiny zahrnující palladium na uhlíku, hydroxid palladnatý na uhlíku, platinu na uhlíku, oxid platiny a oxid platiny na uhlíku; ještě výhodněji se uvedený katalyzátor zvolí ze skupiny zahrnující 5% palladium na uhlíku, 10% palladium na uhlíku a 5% platinu na uhlíku; v přítomnosti kyseliny zvolené ze skupiny zahrnující kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu toluensulfonovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu fosforečnou a kyselinu chioristou, a ještě výhodněji se uvedená kyselina zvolí ze skupiny zahrnující kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou a směs libovolných kyselin uvedených výše. Rozpouštědlo pro hydrogenolýzu se výhodně zvolí ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, isopropanol, butanol, propanol, ethyl-acetát, isopropyl-acetát, tetrahydrofuran, toluen, ethylenglykol a směs libovolných výše uvedených rozpouštědel; ještě výhodněji se uvedené rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující ethyl-acetát, methanol, ethanol a propanol. Hydrogenolýza (stupeň A) se výhodně provede v atmosféře vodíku o tlaku až do Ί atmosfér (přibližně 100 psi tj. 689,5 kPa), výhodněji 3 až 4 atmosfér (asi 50 psi tj. 344,7 kPa) v průběhu 1 až 24 hodin, výhodněji 6 hodin. Dále, stupeň (iii) se výhodně provede při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C, výhodněji při teplotě v rozmezí 20 až 40 °C.

Vynález se rovněž vztahuje na způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (VII) jak je popsané výše s tím, že stupeň (A) je nahrazený dvěma samostatnými stupni zahrnujícími » ·«*< * • ·♦· ·

• 9 · • · · · . » 9 » 9 9 · ··· ϊ · * ·..· · »· *·· ·· ·

a) podrobení kterékoli ze sloučenin obecných vzorců (la)', (lb)' a (lc)' nebo jejich směsi hydrogenolýze za tvorby sloučeniny obecného vzorce (IX):

(IX) kde R², R³ a R⁹ mají výše uvedený význam; a

b) následné podrobení sloučeniny obecného vzorce (IX) redukčním podmínkám a získání sloučeniny obecného vzorce (VII):

(VII) kde R², R³ a R⁹ mají výše uvedený význam.

Podmínky hydrogenace ve stupních (a) a (b) jsou výhodně podmínky vhodné k uskutečnění požadované redukce, přičemž hydrogenační katalyzátory a podmínky hydrogenace jsou v oboru známé a jsou v literatuře jako je Comprehensive Organic Synthesis, Vol.8, Reduction, editoři B.M.Trošt a lan Fleming (Pergamon Press N.Y. 1991) popsané. Nicméně ve výhodném provedení vynálezu podmínky hydrogenolýzy ve stupni (a) pro redukci libovolné ze sloučenin obecných vzorců (la)', (lb)' a (lc)' nebo jejich směsí na sloučeninu obecného vzorce (IX) zahrnují použití hydrogenačniho katalyzátoru zvoleného ze skupiny zahrnující palladium na uhlíku, hydroxid palladnatý na uhlíku, platinu na uhlíku, oxid platiny a oxid platiny na uhlíku; ještě výhodněji se uvedený katalyzátor zvolí ze skupiny zahrnující 5% palladium na uhlíku, 10% palladium na uhlíku a 5% platinu na uhlíku; případně v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová, kyselina mravenči, kyselina benzoová nebo kyselina salicylová; ještě výhodněji se použije kyselina mravenčí nebo kyselina octová; reakce se provede v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, butanol, propanol, ethyl-acetát, isopropyl-acetát, tetrahydrofuran, toluen, nebo směs libovolných výše uvedených rozpouštědel; ještě výhodněji se uvedené rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující methanol a ethanol; reakce se provede v atmosféře vodíku o tlaku až do 7 atmosfér (přibližně 100 psi tj. 689,5 kPa) , výhodněji 3 až 4 atmosfér (asi 50 psi tj. 344,7 kPa) v průběhu 1 až 48 hodin, výhodněji 12 hodin. Dále, se tento stupeň (iii) výhodně provede při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C, výhodněji při teplotě v rozmezí 20 až 30 ’C.

Další výhodné provedení vynálezu je provedení, ve kterém se redukční podmínky ve stupni (b) vedoucí k redukci nitrilové sloučeniny obecného vzorce (IX) na sloučeninu obecného vzorce (VII) zahrnují zpracování s hydrogenačním katalyzátorem zvoleným ze skupiny zahrnující palladium na uhlíku, hydroxid palladnatý na uhlíku, platinu na uhlíku, oxid platiny a oxid platiny na uhlíku; ještě výhodněji se uvedený katalyzátor zvolí ze skupiny zahrnující 5% palladium na uhlíku, 10% palladium na uhlíku a 5% platinu na uhlíku; v přítomnosti kyseliny zvolené ze skupiny zahrnující kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu toluensulfonovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu fosforečnou a kyselinu chloristou, výhodněji se uvedená kyselina zvoJi ze skupiny zahrnující kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou a směs libovolných < · kyselin uvedených výše; reakce se provede v rozpouštědle zvoleným ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, isopropanol, butanol, propanol, ethyl-acetát, isopropyl-acetát, tetrahydrofuran, toluen, nebo směs libovolných výše uvedených rozpouštědel; výhodně se uvedené rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující methanol a ethanol; reakce se provede v atmosféře vodíku o tlaku až do 7 atmosfér {přibližně 100 psi tj. 689,5 kPa), výhodněji 3 až 4 atmosfér (asi 50 psi t j . 344,7 kPa) v průběhu 1 až 48 hodin, výhodně 6 hodin. Dále se výše uvedený stupeň výhodně provede při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C; výhodněji pří teplotě v rozmezí 20 až 40 °C.

Vynález se rovněž vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (IX) :

kde R², R³ a R⁹ mají význam uvedený výše. Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce (IX) jsou:

ethylester ethylester kyseliny;

3-kyanindan-1-karboxylové kyseliny;

6-trifluormethy1-3-kyanindan-1-karboxylové ethylester kyseliny;

5,6-dimethoxy-3-kyanindan-l-karboxylové ethylester 4-fluor-3-kyanindan-l-karboxylové kyseliny;

ethylester 6-fluor-3-kyanindan-l-karboxylové kyseliny; a ethylester 3-benzensulfonyl-3-kyanindan-1-karboxylové kyseliny.

Vynález se rovněž vztahuje na způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (VIII):

který zahrnuje stupně vedoucí k přípravě sloučenin obecného vzorce (VII) popsané bezprostředně výše; a který dále zahrnuje stupeň (B) zahrnující podrobení sloučeniny obecného vzorce (VII) bazickým podmínkám vedoucím k amidové cyklizaci.

Výhodný způsob podle vynálezu je v tomto případě způsob ve kterém bazické podmínky ve stupni (B) zahrnují zpracování s baží zvolenou ze skupiny zahrnující natrium-terc-butoxid, natrium-methoxid, natrium-ethoxid, hydroxid sodný, kaliumterc-butoxid, kalium-methoxid, kalium-ethoxid, hydroxid draselný, uhličitan sodný uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid sodný, triethylamin, methylimidazol, lutidin, pyridin, methylmorfolin, ethylmorfolin nebo diísopropylethylamin; ještě výhodněji se jako baze použije natrium-terc-butoxid nebo natrium-methoxid; reakce se provede v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, ethylenglykol, ethyl-acetát, acetonitril, toluen, vodu a libovolnou směs uvedených rozpouštědel; ještě výhodněji se rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, • * propanol nebo směs methanolu, ethanolu nebo propanolu. Výhodně se stupeň (iv) provede při teplotě v rozmezí 0 až 120 °C, ještě výhodněji při teplotě místnosti, výhodně v časovém rozmezí 30 minut až 72 hodin, ještě výhodněji v rozmezí 6 až hodin.

Vynález se rovněž vztahuje na přípravu sloučenin obecného vzorce (II):

(II) kde R⁶ znamená vodík; a R² a R³ mají význam popsaný výše; kde uvedený způsob přípravy zahrnuje výše uvedené stupně vedoucí k přípravě sloučenin obecného vzorce (VIII); a dále zahrnuje stupeň (C), ve kterém se karbonylová skupina sloučeniny obecného vzorce (VIII) redukuje redukčním prostředkem a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (II).

Ve výhodném provedení vynálezu se výše uvedený redukční stupeň (C) provede s redukčním prostředkem zvoleným ze skupiny zahrnují boran-tetrahydrofuranový komplex, diboran, borandimethylsulfoxidový komplex, hydrid lithno-hlinitý a kombinaci tetrahydroboritanu sodného a fluoridu boritého; ještě výhodněji se jako redukční prostředek použije buď komplex boran-tetrahydrofuran nebo kombinace tetrahydroboritanu sodného a fluoridu boritého. Výhodně se redukční stupeň provede v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, 2-methylteLrahydrofuran, 1,4-dioxan a methyl(terc-butyl)ether; ještě výhodněji se jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran. Výhodně se redukce provede při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C;

* · ještě výhodněji při teplotě 50 °C; v průběhu od 1 do 24 hodin;

výhodně během 5 hodin.

Ve výhodném provedení vynálezu se pak produkt obecného vzorce (II) izoluje odstraněním rozpouštědla. Ještě výhodněji se produkt izoluje krystalizaci ve formě soli, nejvýhodněji ve formě soli s kyselinou jako je kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina chlorovodíková, kyselina šťavelová, kyselina citrónová nebo kyselina octová; ještě výhodněji ve formě s kyselinou toluensulfonovou, v rozpouštědle jako je isopropanol, hexan, aceton, ethylacetát, methyl(ethyl)keton nebo toluen, ještě výhodněji se zvolí isopropanol nebo ethyl-acetát.

Vynález se dále vztahuje na způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (II) jak je popsané výše, kde R⁶ znamená R⁶ a R⁶ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci~Cg)alkyl, nekonjugovaný (C₃-C₆) alkenyl, benzyl, - (Ci-C₆) alkyl-CHO,

- (Cx-Cg) alkyl-(C=0) - (Ci-C₆) alkyl nebo -CH₂CH₂-O- (Ci-C₄) alkyl; kde uvedený způsob zahrnuje stupně popsané výše pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (II) kde R⁶ znamená H; a dále zahrnuje stupeň (D) zahrnující reakci produktu připraveného ve stupni(v) se sloučeninou obecného vzorce R⁶-Y, kde Y znamená odštěpitelnou skupinu jako je chlor, brom, jod nebo mesylátová skupina.

Vynález se dále vztahuje na způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (II) jak je popsané výše, kde R⁶ znamená (CH2)-R⁶ , kde R⁶ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Cý-Cs) alkyl, nekonjugovaný (C3-Cg) alkenyl, fenyl,

- (Ci-C₅)alkyl-CHO, - (Ci-C₅) alkyl-(C=O) - (Ci-C₆) alkyl nebo -CH₂-O-(Ci-C₄)alkyl, kde uvedený způsob zahrnuje stupeň, ve kterém se sloučenina obecného vzorce (II) (ve které R^e znamená • ·

H) podrobí za podmínek redukční aminace reakci se sloučeninou <11 obecného vzorce R -CHO. Podmínky redukční aminace použité v tomto způsobu výhodně zahrnují buď katalytickou hydrogenaci nebo zpracování s různými hydridovými prostředky v rozpouštědle pro reakci inertním. Výhodněji se katalytická hydrogenace provede v přítomnosti kovového katalyzátoru jako je palladium nebo Raneyův nikl. Nejvýhodněji se zpracování za podmínek redukční aminace provede s použitím hydridového prostředku zvoleného ze skupiny zahrnující hydridy boru jako je tetrahydroboritan sodný (NaBHU, kyantrihydroboritan sodný (NaBH3CN) a triacetoxyhydroboritan sodný (NaB(OAc)₃H) , borany, prostředky na bázi aluminia a trialkylsilany, ve vhodném rozpouštědle zvoleném z polárních rozpouštědel jako je methanol, ethanol, dichlormethan, tetrahydrofuran (THF) , dioxan a ethyl-acetát. Výhodně se výše uvedená redukční aminace provede při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, výhodněji při teplotě od 0 °C do 25 °C v průběhu 5 minut až 48 hodin, nej výhodněji v průběhu 0,5 hodiny až 12 hodin.

Příklady výhodných heteroarylových skupin v rámci definice substituentů R² a R³ jsou následující: thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidyl, thiazolyl, tetrazolyl, isothiazolyl, triazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl a skupiny uvedené níže:

kde jeden z R¹⁴ a R¹⁵ znamená vodík nebo (Ci-Ce) alkylovou skupinu a druhý znamená vazbu na benzenový kruh sloučeniny vzorce (II)Příklady bicyklických kruhových systémů, které mohou tvořit R² a R³ společně s benzenovým kruhem sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být následující:

kde každý z R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle na sobě znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, (Ci-C₆) alkyl-, (Οχ-Οθ) alkoxy-(Cq-Cs) alkyl-, kde celkový počet atomů uhlíku nepřevyšuje šest .a kde libovolná alkylová část může být případně substituovaná jedním až sedmi atomy fluoru; oxo, fluor, chlor, ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁴, -CONR⁵R⁶ a -SO₂NR⁷R⁸; kde R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ mají význam uvedený výše.

Další provedení vynálezu zahrnují způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde kde R² a R³ společně s benzenovým kruhem sloučeniny obecného vzorce (II) tvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém zvolený ze skupiny majících níže uvedené vzorce:

N

Β 0 ·

kde R¹⁶ a R¹⁷ mají význam popsaný výše, m znamená 0, 1 nebo 2 a jeden z atomů uhlíku kruhu A může být případně nahrazený atomem kyslíku nebo N (Ci-Cg) alkylovou skupinou.

Další výhodná provedené vynálezu se vztahují na způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde R² a R³ netvoří s benzenovým kruhem sloučeniny obecného vzorce (II) společný bicyklický nebo tricyklický systém.

Další výhodná provedené vynálezu se vztahují na způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (II), kde jeden nebo oba ze substituentů R² a R³ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Cj-Cg) alkoxy, -CF3, fluor nebo C2F5.

Ačkoliv sloučeniny obecného vzorce (II) je možné připravit již se zavedenými skupinami R² a R³, alterantivně je • » možné připravit tyto sloučeniny obecného vzorce (II) ze sloučenin obecného vzorce (II) připravených způsoby podle vynálezu ve kterých oba substituenty R² a R³ znamenají H a dalším zpracováním těchto sloučenin obecného vzorce (II) ve kterých R², R³ a R⁶ znamenají H způsoby popsanými níže.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (II) které zahrnují následující další stupně:

i) zavedení chránící skupiny Q na atom dusíku sloučeniny obecného vzorce (II) ve které R², R³ a R⁶ znamenají H:

(II) (R¹=R²=R³=H) která se připraví způsoby popsanými výše.

ii) reakci sloučeniny se zavedenou chránící skupinou Q připravenou ve stupni (i) s kyselinou trifluormethansulfonovou (CF₃SO₂OH) a s ekvivalenty kyseliny dusičné vedoucí k přípravě sloučeniny obecného vzorce (XIII-Q):

OjN o₂n

XIH-Q a iii) redukci nitroskupin sloučeniny obecného vzorce (XIII-Q) za tvorby sloučeniny obecného vzorce (XIV-Q):

N-Q XIV-Q

Dusík chránící skupinu Q je možné zvolit z chránících skupin známých v .oboru zahrnujících -COCF₃, -COCC1₃,

-COOCH2CCI3, -C00 (Ci-C₆) alkyl a -COOCH₂C₆H₅. Uvedené skupiny je možné zavést nebo sejmout způsoby jednotlivě popsanými v práci T.W.Greene a G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991). Dusík chránící skupina Q je výhodně trifluoracetylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina.

Výhodně se stupeň (ii) provede ve směsi obsahující 4 nebo více ekvivalentů kyseliny trifluormethansulfonové (CF₃SO₂0H) a 2 až 3 ekvivalentů kyseliny dusičné v rozpouštědle kterým je chlorovaný uhlovodík jako chloroform, dichlorethan (DCE) nebo dichlormethan. Výhodně se výsledná směs nechá reagovat asi 5 až 24 hodin, ještě výhodněji při teplotě v rozmezí od asi -78 °C do asi 0 °C po asi 2 hodiny a pak se po zbylou dobu směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Výhodně se stupeň (iii) provede s použitím plynného vodíku a palladiového katalyzátoru jako je hydroxid palladnatý, 5% palladium na uhlíku nebo 10% palladium na uhlíku.

Vynález se rovněž vztahuje na způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (IA):

kde R¹⁶ má výše uvedený význam, kde výše uvedený způsob přípravy zahrnuje stupeň ve kterém sloučenina obecného vzorce (XIV-Q) připravená způsobem popsaným výše:

XIV-Q

H.

kde Q znamená chránící skupinu pro dusík, reaguje se sloučeninou obecného vzorce (XXVIII):

rO₂C COjR j| XXVIII

R¹’^^OR²¹ kde R²⁰ a R²¹ každý nezávisle znamená (Ci-C₆)alkylovou skupinu a kde R¹⁶ má význam uvedený výše; a ii) odstranění chránící skupiny Q.

Dusík chránící skupinu Q je možné zvolit z vhodných skupin známých v oboru pro tento účel které zahrnují -COCF₃, -COCCI3, -COOCH2CCI3, -COO(Ci-Cs) alkyl a -COOCH₂C₆H₅. Uvedené skupiny je možné zavést nebo sejmout způsoby jednotlivě popsanými v prácí T.W.Greene a G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991). Dusík chránící skupina Q je výhodně trifluoracetylová skupina nebo terc-butoxy-karbonylová skupina.

Vynález se rovněž vztahuje na způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (IB):

kde R¹⁶ a R¹⁷ mají výše uvedený význam a kde uvedený způsob zahrnuje níže uvedené stupně:

i) reakci sloučeniny obecného vzorce (XIV-Q) připravené způsobem popsaným výše:

♦ · · ♦ · ·· · kde obecného

XIV-Q

Q znamená dusík chránící skupinu, vzorce (XXVIII):

se sloučeninou

R^wo₂c co₂r” r^1í/or²'

XXVIII kde R²⁰ a R²¹ každý nezávisle znamená (Cj-Cg) alkylovou skupinu, a kde R¹⁶ má výše uvedený význam; a ii) reakci produktu připraveného ve stupni (i) se sloučeninou obecného vzorce R¹⁷Z, kde Z znamená odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti baze;

iii) odstranění chránící skupiny Q.

Výhodně se v uvedeném způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (IB) odštěpitelná skupina zvolí ze skupiny zahrnující halogen, halogensulfonát, mesylát a tosylát, a baze ze zvolí ze skupiny zahrnující hydrid alkalického kovu, hydroxid nebo uhličitan. Chránící skupina Q je výhodně trifluoracetylová nebo terc-butoxykarbonylová skupina.

Vynález se rovněž vztahuje na další způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (IB):

IB • « kde R¹⁶ a R¹⁷ mají význam uvedený výše, kde uvedený způsob zahrnuje níže uvedené stupně:

« · · β ··*·

i) reakci sloučeniny obecného vzorce (XIV-Q) připravené způsoby popsanými výše s jedním ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce R¹⁷Z, kde R¹⁷ má význam uvedený výše a Z znamená odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti baze, kde uvedenou reakcí se připraví sloučenina obecného vzorce (XX-Q):

R^,THN

N-Q

XX-Q kde Q znamená dusík chránící skupinu, íi) reakci sloučeniny obecného vzorce (XX-Q) se sloučeninou obecného vzorce (XXVIII):

r^mo₂c co₂r^mr¹⁶^OR²¹

XXVIII kde R²⁰ a R²¹ každý nezávisle znamená (Ci-C&) alkylovou skupinu a R¹⁶ má výše uvedený význam; a iii) sejmutí chránící skupiny Q.

Výhodně se v uvedeném způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (IB) jako chránící skupina Q použije trifluoracetylová nebo terc-butoxykarbonylová skupina.

Vynález se rovněž vztahuje na způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (IC)

kde R¹⁶ a R¹⁷ mají význam uvedený výše, kde uvedený způsob přípravy zahrnuje níže uvedené stupně:

i) reakci sloučeniny obecného vzorce (XIV-Q) připravené způsoby popsanými výše:

n-q xiv-q kde Q znamená dusík chránící skupinu, se sloučeninou obecného vzorce

9H

YO₃S

J^ySO₃Y

OH kde Y znamená kation alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy; nebo se sloučeninou obecného vzorce

,17 kde R¹⁶ a R¹⁷ mají význam uvedený výše; a ii} sejmutí chránící skupiny Q.

Chránící skupina Q je výhodně trifluoracetátová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina. Výhodný způsob podle vynálezu je způsob, ve kterém stupeň (i) se provede se sloučeninou obecného vzorce • φ **·«

kde oba substituenty R¹⁶ a Rⁿ znamenají H. Výhodně se stupeň (i) provede v polárním rozpouštědle, ještě výhodněji ve vodě, THF, DMF, DMSO, směsi vody s THF, DMF nebo DMSO.

Pokud není uvedeno jinak, výraz halogen použitý v tomto popisu znamená fluor, chlor, brom a jod.

Pokud není uvedeno jinak, výraz alkyl použitý v tomto textu znamená zahrnuje skupiny s přímým řetězcem, a v případě kde to počet atomů uhlíku dovoluje, i rozvětvené a cyklické skupiny.

Výraz alkoxy použitý v tomto textu znamená skupiny -O-alkyl nebo alkyl-O-, kde alkyl má význam uvedený výše.

Výraz alkylen použitý v tomto textu znamená alkylový radikál obsahující dvě dostupná vazebná místa (tj. -alkyl-), kde alkyl má význam uvedený výše.

Výraz jeden nebo více substituentů znamená, pokud není uvedeno jinak, jeden až maximální počet substituentů vztažený k počtu dostupných vazebných míst.

Výraz léčba použitý v tomto textu znamená reverzi, zmírnění, inhibici progrese nebo prevenci choroby nebo stavu na které je uvedený výraz použitý, nebo na jeden nebo na více symptomů uvedené choroby nebo stavu. Výraz léčení použitý v tomto popisu se vztahuje k provedení léčby definované výše.

• ·

Sloučeniny obecného vzorce (II) připravené způsoby podle vynálezu mohou obsahovat optická centra a mohou se proto vyskytovat v různých enantiomerních konfiguracích. Vynález zahrnuje všechny enantiomery, diastereomery a další stereoisomery sloučenin obecného vzorce (II) rovněž jako jejich racemické směsi. Vynález se rovněž vztahuje na všechny radioaktivně značené formy sloučenin obecného vzorce (II) připravené způsoby podle vynálezu. Výhodné radioaktivně značené obecného'vzorce (II) jsou ty sloučeniny, kde značené složky jsou zvolené ze skupiny zahrnující ³H, ³¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹²³I a ¹²⁵I. Uvedené radioaktivně značené sloučeniny jsou vhodné jako prostředky při výzkumu a jako diagnostické prostředky ve studiích metabolismu jako jsou farmakokinetické studie atd., a ve studiích vazby jak v pokusech na zvířatech tak u lidí.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby přípravy farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin obecného vzorce (II) s kyselinami s použitím způsobů podle vynálezu. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin obecného vzorce (II) s kyselinami zahrnují soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou fumarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou salicylovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou vinnou, kyselinou jablečnou, kyselinou di-p-toluoylvinnou a kyselinou mandlovou, a rovněž soli připravené s dalšími kyselinami známými v oboru pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí bazických sloučenin s kyselinami. Další možné adiční soli s kyselinami jsou například soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty jako je hydrogenjodid, nitrát, sulfát nebo hydrogensulfát, fosforečnan nebo kyselý fosforečnan, acetát, ·· ···» laktát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát a pamoát (tj. 1, Γ-methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoát) .

Vynález rovněž zahrnuje způsoby pro přípravu izotopem značených sloučenin, které jsou totožné se sloučeninami obecného vzorce (II) nebo s farmaceuticky přijatelnými solemi těchto sloučenin až na skutečnost, že jeden nebo více atomů je nahrazeno atomem mající atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo jiné než je atomová hmotnost nebo hmotnostní číslo obvykle se u dané složky přirozeně vyskytující. Příklady isotopů které je možné včlenit do sloučenin podle vynálezu zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru jako jsou v příslušném pořadí ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F a ³⁶C1.

Vynález se rovněž vztahuje na způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu, jejich proléčiv a farmaceuticky přijatelných solí uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo další isotopy jiných druhů atomů. Některé isotopy značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny s včleněnými radioaktivními isotopy jako je ³H a ¹⁴C,' jsou vhodné například při stanovení distribuce léčiva a/nebo stanovení distribuce v substrátové tkáni. Tritiované, tj . ³H isotopy a isotopy uhlíku-14 tj . ¹⁴C, jsou zvláště výhodné z hlediska snadnosti jejich přípravy a detegovatelnosti. Kromě toho, substituce těžšími isotopy jako je deuterium tj. ²H, může poskytovat určité terapeutické výhody vyplývající z větší metabolické stability zahrnující například zvýšený in vivo poločas nebo snížené požadavky na dávkování, což může být za určitých okolností výhodné. Isotopy značené sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu a jejich proléčiva je obecně možné připravit způsoby popsanými výše »* *·*· • · • ··· φφ * φ ·· φ * φ · • · • « s tím, že místo reakční složky neznačené isotopem se použije snadno dostupná reakční složka značená isotopem.

ΦΦ 9 9 * φφ· ♦ <·»· Φ «

Podrobný popis vynálezu

Sloučeniny obecných vzorců (la), (lb) a (Ic) nebo jejich směsi je možné připravit novým způsobem podle vynálezu znázorněným v reakčním schématu 1. Na schématu 2 je znázorněný alternativní způsob přípravy těchto sloučenin. Sloučeniny obecných vzorců (VII), (VIII), (II), (II'), a (II) je možné připravit způsoby znázorněnými ve schématech 3 a 4. Pokud není uvedeno jinak, proměnné R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁶', R⁶”, R⁷, R⁸,

R⁹, R¹⁰, R^U, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R²⁰, X, X', L, Q a Z mají význam uvedený výše.

Schéma 1

(IV) (lil)

(la) (lb) (lc)

Vynález poskytuje nové způsoby přípravy základních struktur sloučenin obecných vzorců (la), (lb) a (Ic) prostřednictvím kondenzace arylového derivátu s alkoxyakrylátem vedoucí k meziproduktu který pak dále cyklizuje v tandemové reakci nebo obě reakce proběhnou

·

·· ···· • · • ··· v samostatných stupních. Cyklizaci na odpovídající indenové deriváty obecných vzorců (la), (lb) a (lc) nebo směsí umožňuje palladiový katalyzátor. Obecný způsob pro přípravu indenů podle vynálezu je znázorněný na schématu 1.

Na schématu 1 je znázorněný stupeň 1 představující kondenzační reakci. Arylový derivát obecného vzorce (IV) se spojí s alkoxyakrylátem obecného vzorce (V) v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, 2-methylterahydrofuran,

1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid,

N-methylpyrrolidon, methylenchlorid, 1,2-dichlormethan, methanol, ethanol, isopropanol nebo propanol, výhodně se použije tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran nebo

1,2-dimethoxyethan, a přidá se k bázi jako je natrium-tercbutoxid, kalium-terc-butoxid, natrium-methoxid, natriumethoxid, natrium-terc-pentoxid, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, lithium-diisopropylamid, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natrium-bis(trimethylsilyl)amid, kalium-bis(trimethylsilylamid), hydrid sodný nebo hydrid lithný, výhodně se použije natrium-terc-butoxid nebo natriummethoxid, v jednom z výše uvedených rozpouštědel při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C,výhodně při teplotě v rozmezí 0 °C až 30 °C, v průběhu 1 až 24 hodin, výhodně během 6 hodin, kde v uvedeném stupni se připraví sloučenina obecného vzorce (III) která může být ve formě tvořené směsí isomerních olefinů.

Stupeň 2 znázorněný ve schématu 1 představuje palladiem katalyzovanou cyklizační reakci. Sloučenina obecného vzorce (III) se zpracuje se zdrojem palladia jako je palladium(II)acetát, palladium{II)-chlorid, bisacetonitrilpalladium(II)chlorid, bisbenzonitrilpalladium(II)-chlorid, palladium(II)34 bromid, tris(dibenzyliden aceton)dipalladium(0); výhodně se použije palladium(II)-acetát; a fosfinového ligandu zvoleného ze skupiny zahrnující dicyklohexylfenylfosfin, tricyklohexylfosfin, tri(terc-butyl)fosfin, triisopropylfosfin, tripropylfosfin, triisobutylfosfin, tributylfosfin, tri(o-tolyl)fosfin, trifenylfosfin,

2-(dicyklohexylfosfino)bifenyl nebo 2-dlcyklohexylfosfino-2'-(N,N-dimethylamino)bifenyl; výhodně se použije tricyklohexylfosfin nebo tri(terc-butyl)fosfin, a s baží jako je natrium-terc-butoxid, kalium-terc-butoxid, natrium-tercpentoxid, natrium-ethoxid, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid lithný a hydrid draselný, výhodně se baze zvolí ze skupiny zahrnující natrium-tercbutoxid a natrium-terc-pentoxid, v rozpouštědle jako je

1.2- dimethoxyethan, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran,

1.2- diethoxyethan, 1,4-dioxan, toluen, N-methylpyrrolidinon, dimethylacetamid a dimethylformamid, výhodně se uvedené rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující 1,2-dimethoxyethan a tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 120 °C, výhodně se provede při teplotě v rozmezí 50 až 90 °C po dobu od 1 do 48 hodin, výhodně v průběhu 8 hodin, a připraví se tak sloučenina obecného vzorce (Ia), (lb) nebo (lc) (nebo směs všech uvedených sloučenin) která může být směsí polohových isomerů (lb) a (Tc). Palladiem katalyzované alfa-arylace karbonylových sloučenin jsou popsané ve více literárních zdrojích. Kawasutra M.; Hartwig J.F.,

J.Am.Chem.Soc. 1999, 121, 1473-1478; U.S.patent č.6, 057,456; Hamann B.C.; Hartwig J.F., J.Am.Chem.Soc. 1997, 119, 1238212383; Fox J.M.; Huang X.; Chieffi A.; Buchwald S.L.,

J.Am.Chem.Soc. 2000, 122, 1360-1370; Palucki M., Buchwald S.L., J.Am.Chem.Soc., 1997, 119, 11108-11109; WO 00/02887.

* ·

(la)(R’=CN) (lb)(R’-CM) (lc)(R'=CN)

Alternativní způsob k dvoustupňovému způsobu přípravy podle schématu 1 je jednostupňový způsob znázorněný ve schématu 2. Uvedený jednostupňový způsob podle schématu 1 tvoří tandemová kondenzace a palladiem katalyzované cyklizace. Arénový derivát obecného vzorce (IV) se spojí s alkoxyakrylátem obecného vzorce (V) v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan,

1,2-diethoxyethan, 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, methylenchlorid, 1,2-dichlormethan, výhodně se rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran,

2-methyltetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethan, a přidá se k reakční směsi obsahující bázi jako je natrium-terc-butoxid, kalium-terc-butoxid, natrium-methoxid, natrium-ethoxid, natrium-terc-pentoxid, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, lithium-diisopropylamíd, lithiumbis(trimethylsilyl)amid, natrium-bis(trimethylsilylamid), kalium-bis(trimethylsilyl)amid, hydrid sodný a hydrid lithný, výhodně se použije natrium-terc-butoxid nebo natrium-methoxid, a zdroj palladia (je možné použít plech s palladiovým katalyzátorem) jako je palladium(II)-acetát, palladium(II)36

chlorid, bisacetonitrilpalladium(II)-chlorid, bisbenzonitrilpalladium(II)-chlorid,palladium(II)-bromid, tris(dibenzyliden aceton)dipalladium{0), výhodně se použije palladium(II)-acetát, a fosfinový ligand jako jsou ligandy ze skupiny zahrnující dicyklohexylfenylfosfin, tricyklohexylfosfin, tri(terc-butyl)fosfin, triisopropylfosfin, tripropylfosfin, triisobutylfosfin, tributylfosfin, tri(o-tolyl)fosfin, trifenylfosfin,

2-(dicyklohexylfosfino)bifenyl nebo 2-dicyklohexylfosfino-2'-(N,N-dimethylamino)bifenyl, výhodně se použije tricyklohexylfosfin nebo tri(terc-butyl)fosfin, v jednom z výše uvedených rozpouštědel při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C, výhodně při teplotě v rozmezí 0 °C až 30 °C, v časovém rozmezí od 1 do 24 hodin, výhodně od 1 do 5 hodin, s následným zahříváním při teplotě v rozmezí 25 °C až 120 °C, výhodně při teplotě v rozmezí 50 °C až 90 °C, po 1 až 24 hodin, výhodně v průběhu 8 hodin, kde uvedeným způsobem se připraví kterákoli ze sloučenin obecného vzorce (la), (Ib) nebo (lc) (nebo směs všech uvedených sloučenin), která rovněž může být pouze ve formě směsi polohových isomerů znázorněných vzorci (Ib) a (lc) .

Schéma 3

• · · · • · · · «

ZIM’

Vynalez rovněž poskytuje nové způsoby přípravy struktur sloučenin obecného vzorce (II) s použitím indenových derivátů obecných vzorců (Ia)', (Ib)' a/nebo (Ic)'nebo jejich směsí (přes » « « · « ♦’ sloučeniny obecného vzorce (Ia), (lb) a/nebo (lc) ve kterých R¹znamená CN) jak je znázorněné ve schématech 1 a 2. Způsob podle schématu 3 znázorňuje tento nový způsob vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce (II) způsobem s použitím palladiem katalyzované cyklizace. Místo stupňů 1 a 2 podle schématu 3 je možné cyklizaci provést v jednom stupni podle schématu 2. Po palladiem katalyzované cyklizaci na indenový meziprodukt (meziprodukty), se hydrogenolýzou (ve schématu 4 je znázorněná alternativní dvoustupňová redukce) a zpracováním s baží účinným způsobem připraví bicyklické jádro. Redukcí meziproduktu, cyklického amidu, se zí obecného vzorce (II).

ka struktura sloučenin

Schéma 4

(V»)

Stupeň 1 znázorněný ve schématu Arylacetonitrilový derivát obecného vzorce (IV) se spojí s alkoxyakrylátem obecného vzorce (V) v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, je kondenzační reakce.

• «

1.2- diethoxyethan, 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, methylenchlorid, 1,2-dichlormethan, methanol, ethanol, isopropanol nebo propanol, výhodně se rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran a

1.2- dimethoxyethan, a přidá se k bázi jako je natrium-tercbutoxid, kalium-terc-butoxid, natrium-methoxid, natriumethoxid, natrium-terc-pentoxid, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, lithium-diisopropylamid, lithiumbis(trimethylsílyl)amid, natríum-bis(trimethylsilylamid), kalium-bis(trimethylsílyl)amid, hydrid sodný a hydrid lithný, výhodně se použije natrium-terc-butoxid nebo natrium-methoxid, v jednom z výše uvedených rozpouštědel, při teplotě od -78 °C do 50 °C, výhodně při teplotě v rozmezí 0 °C až 30 °C, při době reakce 1 až 24 hodin, výhodně 6 hodin, kde uvedeným způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (III), která může být ve formě směsi olefinických isomerů.

Stupeň 2 podle schématu 3 je palladiem katalyzovaná cyklizační reakce. Sloučenina obecného vzorce (III) se zpracuje se zdrojem palladia jako je palladium(II)-acetát, palladium(II)-chlorid, bisacetonitrilpalladium(II)-chlorid, bisbenzonitrilpalladium(II}-chlorid, palladium(II)-bromid, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), výhodně se použije palladium(II)-acetát, a s fosfinovým ligandem jako jsou ligandy ze skupiny zahrnující dicyklohexylfenylfosfin, tricyklohexylfosfin, tri(terc-butyl)fosfin, triisopropylfosfin, tripropylfosfin, triisobutylfosfin, tributylfosfin, tri(o-tolyl)fosfin, trifenylfosfin,

2-(dicyklohexylfosfino)bifenyl nebo 2-dicyklohexylfosfino-2'-(N,N-dimethylamino)bifenyl, výhodně se použije tricyklohexylfosfin nebo tri(terc-butyl)fosfin, a s baží jako je natrium-terc-butoxid, kalium-terc-butoxid, natrium40 • ·· * terc-pentoxid, natrium-ethoxid, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid lithný nebo hydrid draselný, výhodně se použije natrium-terc-butoxid nebo natrium-tercpentoxid, v rozpouštědle jako je 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, 1,4-dioxan, toluen, N-methylpyrrolidon, dimethylacetamid, dimethylformamid, výhodně se rozpouštědlo zvolí ze skupiny zahrnující 1,2-dimethoxyethan a tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 120 °C, výhodně při teplotě 50 až 90 °C, s dobou reakce 1 až 48 hodin, výhodně v průběhu 8 hodin, kde uvedeným způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (la)', (lb)' a/nebo (lc)', (nebo jejich libovolné směsi), která může být směsí olefinických polohových isomerů (lb)' a(Ic)'. Palladiem katalyzované alfa-arylace karbonylových sloučenin se uvádí ve více literárních zdrojích. Kawasutra M.; Hartwig J.F., J.Am.Chem.Soc., 1999, 121, 1473-1478; U.S.patent č.6,057,456; Hamann B.C.; Hartwig J.F., J.Am.Chem.Soc., 1997, 119, 12382-12383; Fox J.M.; Huang X.; Chieffi A.; Buchwald S.L., J.Am.Chem.Soc., 2000, 122, 1360-1370; Palucki M.;

Buchwald S.L., J.Am.Chem.Soc., 1997, 119, 11108-11109; WO 00/02887. Alternativně je možné místo stupňů 1 a 2 podle schématu 3 provést reakci v jednom stupni podle schématu 2 (např. když R¹ znamená CN) .

Stupeň 3 podle schématu 3 představuje hydrogenolýzu nitrilu a olefinu. Indenový derivát obecného vzorce (la)', (lb)' a/nebo (lc)', (nebo jejich libovolné směsi), se zpracuje s hydrogenačním katalyzátorem vhodným pro provedení požadované redukce. Takové katalyzátory a podmínky pro provedení uvedené reakce jsou v oboru obecně známé a jsou popsané například v práci Comprehensive Organic Synthesis, Vol.8, Reduction, editoři B.M.Trošt a lan Fleming (Pergamon Press NY 1991). Výhodné hydrogenační podmínky zahrnují použití hydrogenačního • »· * katalyzátoru zvoleného ze skupiny zahrnující palladium na uhlíku, hydroxid palladnatý na uhlíku, platinu na uhlíku, oxid platiny, oxid platiny na uhlíku, ještě výhodněji katalyzátoru zvoleného ze skupiny zahrnující 5% palladium na uhlíku, 10% palladium na uhlíku a 5% platinu na uhlíku, s kyselinou jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina fosforečná nebo kyselina chloristá, výhodně se použije kyselina sírová, kyselina methansulfonová nebo směs kterékoliv ze dvou kyselin uvedených výše, v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, butanol, propanol, ethylacetát, isopropyl-acetát, tetrahydrofuran, toluen nebo libovolná směs těchto rozpouštědel, výhodně se použije methanol nebo ethanol, při tlaku vodíku až do 7 atmosfér (asi 100 psi, tj. 689,5 kPa), výhodněji při tlaku 3 až 4 atmosfér (asi 50 psi, tj, 344,7 kPa), s dobou reakce 1 až 24 hodin, výhodně 6 hodin, kde uvedenou reakcí se získá sloučenina obecného vzorce (VII) která může být ve formě směsi diastereomerů.

Alternativně je možné místo stupně 3 podle schématu 3 použít stupně 1 a 2 podle schématu 4. Stupeň 1 podle schématu 4 představuje hydrogenolýzu olefinu. Indenový derivát obecného vzorce (Ia)', (lb)' a/nebo (lc)', (nebo libovolné směsi uvedených tří složek) se zpracuje s hydrogenačnlm katalyzátorem vhodným pro uskutečnění požadované redukce. Takové katalyzátory a podmínky pro provedení uvedené reakce jsou v oboru obecně známé a jsou popsané například v práci Comprehensíve Organic Synthesis, Vol.8, Reduction, editoři B.M.Trošt a lan Fleming (Pergamon Press NY 1991). Výhodné hydrogenační podmínky zahrnují použití hydrogenačního katalyzátoru zvoleného ze skupiny zahrnující palladium na uhlíku, hydroxid palladnatý na uhlíku, platinu na uhlíku, oxid platiny, oxid platiny na uhlíku, ještě výhodněji katalyzátoru zvoleného ze skupiny zahrnující 5% palladium na uhlíku, 10% palladium na uhlíku a 5% platinu na uhlíku, s kyselinou jako je kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina benzoová nebo kyselina salicylová, výhodně se použije kyselina mravenčí nebo kyselina octová, v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, butano, propanol, ethyl-acetát, isopropyl-acetát, tetrahydrofuran, toluen, nebo výše uvedených rozpouštědel, výhodně se použije methanol nebo ethanol, při tlaku vodíku až do 7 atmosfér (asi 100 psi, tj. 689, 5 kPa) , výhodněji při tlaku 3 až 4 atmosfér (asi 50 psí, tj, 344,7 kPa) , s dobou reakce 1 až 48 hodin, výhodně 12hodin, kde uvedenou reakcí se získá sloučenina obecného vzorce (IX) která může být ve formě směsi diastereomerú. Podmínky reakce (tj. výběr kyseliny) pro hydrogenační stupeň 1 podle schématu 4 jsou obecně mírnější a selektivnější než pro stupeň 2 který následuje.

Stupeň 2 podle schématu 4 představuje hydrogenolýzu nitrilu. Indenový derivát obecného vzorce (VII) se zpracuje s hyďrogenačním katalyzátorem vhodným pro uskutečnění požadované redukce. Takové katalyzátory a podmínky pro provedení uvedené reakce jsou v oboru obecně známé a jsou popsané například v práci Comprehensive Organic Synthesis,

Vol.8, Reduction, editoři B.M.Trošt a lan Fleming (Pergamon Press NY 1991). Výhodné hydrogenační podmínky zahrnují použití hydrogenačního katalyzátoru zvoleného ze skupiny zahrnující palladium na uhlíku, hydroxid palladnatý na uhlíku, platinu na uhlíku, oxid platiny, oxid platiny na uhlíku, ještě výhodněji katalyzátoru zvoleného ze skupiny zahrnující 5% palladium na uhlíku, 10% palladium na uhlíku a 5% platinu na uhlíku, s kyselinou jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonové, kyselina

trifluoroctová, kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina fosforečná nebo kyselina chlorístá, výhodně se použije kyselina sírová, kyselina methansulfonová nebo směs kterékoliv ze dvou kyselin uvedených výše, v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, butanol, propanol, ethylacetát, isopropyl-acetát, tetrahydrofuran, toluen nebo libovolná směs těchto rozpouštědel, výhodně se použije methanol nebo ethanol, při tlaku vodíku až do 7 atmosfér {asi 100 psi, tj. 689,5 kPa) , výhodněji při tlaku 3 až 4 atmosfér (asi 50 psi, tj, 344,7 kPa), s dobou reakce 1 až 48 hodin, výhodně 6 hodin, kde uvedenou reakcí se získá sloučenina obecného vzorce (VII) která může být ve formě směsi diastereomerů.

Stupeň 4 podle schématu 3 představuje tvorbu amidu. Amin obecného vzorce (VII) se zpracuje s baží jako je natrium-tercbutoxid, natrium-methoxid, natrium-ethoxid, hydroxid sodný, kalium-terc-butoxid, kalium-methoxid, kalíum-ethoxid, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid sodný, triethylamin, methylimidazol, lutidín, pyridin, methylmorfolin, ethylmorfolin nebo diisopropylethylamin, výhodně se použije natrium-terc-butoxid nebo natrium-methoxid, v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, ethyl-acetát, acetonitril, toluen, voda nebo libovolná směs výše uvedených rozpouštědel, výhodně se použije methanol nebo směs methanolu a ethyl-acetátu, při teplotě v rozmezí 0 až 120 °C, výhodně při teplotě místnosti, s dobou reakce v rozmezí 30 minut až 72 hodin, výhodně 6 hodin, kde uvedeným způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (VIII).

Stupeň 5 podle schématu 3 představuje redukci amidu. Amid obecného vzorce (VIII) se zpracuje s redukčním prostředkem ·· ·· jako je komplex boran-tetrahydrofuran, diboran, komplex borandimethylsulfid, hydrid lithno-hlinitý nebo kombinace natriumtetrahydroboritanu a fluoridu boritého, výhodně se použije použije kombinace natrium-tetrahydroborítanu a fluoridu boritého, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran,

1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo methyl(terc-butyl)ether, výhodně se použije tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C, výhodně při 50 °C, při době reakce v rozmezí 1 až 24 hodin, výhodně v průběhu 5 hodin. Produkt se izoluje krystalizací ve formě soli s kyselinou jako je kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina chlorovodíková, kyselina šťavelová, kyselina citrónová nebo kyselina octová, výhodně se použije kyselina toluensulfonová, v rozpouštědle jako je isopropanol, hexan, aceton, ethylacetát, methyl(ethyl)keton nebo toluen, výhodně se použije isopropanol, kde uvedenou přípravou se získá sloučenina obecného vzorce (II) ve formě soli.

Podle schématu 3 se produkt obecného vzorce (II) (kde R⁶v tomto případě znamená H), je možné izolovat odstraněním rozpouštědla nebo krystalizací ve fromě soli, výhodně soli s kyselinou jako je kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina chlorovodíková, kyselina šťavelová, kyselina citrónová nebo kyselina octová, v rozpouštědle jako je isopropanol, hexan, aceton, ethyl-acetát, methyl(ethyl)keton nebo toluen. Velmi dobré výsledky je možné získat s použitím kyseliny toluensulfonová.

Dále, jak je rovněž znázorněné ve schématu 3, produkt obecného vzorce (II) ve kterém R⁶ znamená R⁶ a R⁶ (nebo sloučenina obecného vzorce (II')) znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci-C₆) alkyl, nekonjugovaný (C3—C&) alkenyl, • φ ·

Φ V »Φ • φφ * • · benzyl, - (Ci-Ce) alkyl-CHO, - (Ci-C₆) alkyl-(C=O) - (Ci-C₆) alkyl nebo -CH2CH2-O- (C1-C4) alkyl je možné získat reakcí sloučeniny obecného vzorce (II) (kde R⁶ znamená H) se sloučeninou obecného vzorce R⁶-Y, kde Y znamená odštěpitelnou skupinu jako je chlor, brom, jod nebo mesylát.

Kromě toho produkt obecného vzorce (II), kde R⁶ znamená (CH₂)-R⁶ a R^Ě (nebo sloučenina obecného vzorce II)) znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (C1-C5)alkyl, nekonjugovaný (C3-C5) alkenyl, fenyl, - (C1-C5) alkyl-CHO,

- (C1-C5) alkyl-(C=0) - (Ci-Cg) alkyl nebo -CH2-O- (C1-C4) alkyl je možné získat reakcí sloučeniny obecného vzorce (II) (kde R⁶znamená H) za podmínek redukční aminace se sloučeninou obecného vzorce R⁶-CHO. Výhodně je možné uvedenou redukční aminaci provést katalytickou hydrogenací; nebo pomocí více hybridových prostředků v rozpouštědle pro reakci inertním. Katalytickou hydrogenací je možné provést v přítomnosti kovového katalyzátoru jako je palladium nebo Raneyův nikl. Vhodné hydridové reagenční prostředky zahrnují hydridy boru jako je tetrahydroboritan sodný (NaBH₄) , kyantrihydrogenboritan sodný (NaBHaCN) a triacetoxyhydrogenboritan sodný (NaB(OAc)₃H) , borany, reagenční prostředky na bázi hliníku a trialkylsílany. Vhodná rozpouštědla zahrnují polární rozpouštědla jako je methanol, ethanol, dichlormethan, tetrahydrofuran (THF), dioxan a ethyl-acetát. Výše uvedená reakce se obvykle provede při teplotě od -78 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě od 0 °C do 25 °C, s dobou reakce 5 minut až 48 hodin, výhodně 0,5 až 12 hodin.

Způsob podle vynálezu je možné provést tak, že produkt obecného vzorce (II) již má zavedené skupiny R² a R³ popsané výše. Alternativně je možné uvedenou přípravu sloučenin obecného vzorce (II) provést tak, že nejprve se připraví sloučenina obecného vzorce (II) ve které jedna nebo obě skupiny R² a R³ znamenají vodík, a teprve potom se provede připojení na další cyklické struktury (tj. v případě, kdy R² a R³ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, a kde jeden až tři nekondenzované atomy uhlíku uvedéných monocyklických kruhů a jeden až pět atomů uhlíku uvedených bicyklických kruhů které netvoří část benzenového kruhu znázorněného ve vzorci (II) může být případně a nezávisle nahrazeno dusíkem, kyslíkem nebo sírou) po provedení postupu podle schématu 3 kde jedna nebo obě skupiny R² a R³ znamenají vodík.

Různé sloučeniny obecného vzorce (II) lze připravit ze sloučenin obecného vzorce (II) ve kterých obě skupiny R² a R³znamenají vodík způsoby popsanými ve WO 99/35131, což odpovídá U.S.patentové přihlášce podané 28.září 1999 pod č.09/402,010 a U.S.patentové přihlášce podané 25.února 2000 pod č.09/514,002, které jsou obě včleněné do tohoto popisu odkazem.

Sloučeniny obecného vzorce (II) v plném rozsahu významů R²a R³ uvedených výše je možné připravit způsoby popsanými níže a znázorněnými ve schématech 5 až 12 nebo způsoby analogickými způsobům znázorněným v těchto schématech.

0« 0*00

0000 000

Schéma 5

ΙΑ

IB »· φφφφ

Φ Φ · • Φφφφ • ♦ Φ

Φ • Φ ··

ΦΦ Φ φ φ φ

Φ ΦΦΦ

Φ Φ φ··*

Schéma 7

ΙΕ • •Μ

Schéma 10 · · · 0 0

0 00« 0 · · 0 ·· 0 000 0000* • 0 »000 0 *· 000 00 ·

Ο

IL

Podle schématu 5 se výchozí složka vzorce (XI) podrobí reakci s anhydridem kyseliny trifluoroctové v přítomnosti pyridinu, čímž se připraví sloučenina vzorce (XII). Tato reakce se obvykle provede v dichlormethanu při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Je možné použití i další způsoby zavedení trifluoracetátové chránící skupiny které jsou známé v oboru.

Sloučenina vzorce (XII) se pak převede na dinitroderivát vzorce (XIII) následujícím způsobem. Sloučenina vzorce (XII) se přidá ke směsi 4 nebo více ekvivalentů kyseliny trifluormethansulfonové (CF3SO2OH) a 2 až 3 ekvivalentů kyseliny dusičné v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle jako je chloroform, dichlorethan (DCE) nebo dichlormethan. Výsledná směs se nechá reagovat asi 5 až 24 hodin. Obě výše uvedené reakce se obecně provedou při teplotě v rozmezí od asi -78 °C do asi 0 °C s dobou reakce asi 2 hodiny, a po zbytek doby se reakční směs nechává ohřát na teplotu místnosti.

Redukcí sloučeniny vzorce (XIII) způsoby v oboru obecně známými se připraví sloučenina vzorce (XIV). Uvedenou redukci je možné provést .například pomocí vodíku a palladiového katalyzátoru jako je hydroxid palladnatý nebo palladium na uhlíku v prostředí methanolu při přibližně teplotě místnosti. Reakční stupně podle schématu 5 je možné provést rovněž s použitím jiných chránících skupin pro atom dusíku pokládaných pracovníky v oboru za vhodné pro tento účel než je trifluoracetylová skupina. Další vhodné dusík chránící skupiny které je možné použít ve způsobech popsaných v této přihlášce zahrnují -COCF₃, -COCC1₃, -COOCH₂CC1₃, -C00 (Ci-C₆) alkyl a -COOCH2C6H5. Tyto skupiny je možné zavést nebo sejmout způsoby jednotlivě popsanými pro každou skupinu v práci T.W.Greene a G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991).

Podle schématu 6 se sloučenina vzorce (XIII) převede na odpovídající sloučeninu ve které trifluoracetylová chránící skupina je nahrazená t-Boc chránící skupinou (sloučenina XV)) způsobem, kde výchozí sloučenina nejprve reaguje s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo s kovu alkalické zeminy (nebo amonia) a izolovaný produkt z předchozí reakce se pak podrobí reakci s di(terc-butyl)karbonátem. Ačkoliv v tomto případě je popsané použití t-Boc, pracovníci v oborou mohou zvolit i další skupiny vhodné ke chránění dusíku. Reakce s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy (nebo amonia) se obecně provede ve vodném alkoholu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu (THF) při teplotě od asi teploty místnosti do asi 70 °C, výhodně při asi 70 °C po asi jednu až asi 24 hodin. Reakce izolovaného, nechráněného aminu nebo adiční soli uvedeného aminu s kyselinou připraveného výše uvedenou reakcí s di(terc-butyl)karbonátem

se výhodně provede v rozpouštědle jako je THF, dioxan nebo dichlormethan při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Výše uvedenou reakci je možné provést v přítomnosti baze nebo bez použití baze. Jestliže vstupní reaktant je sůl aminu, výhodně se reakce provede v přítomnosti baze. Získaná sloučenina vzorce (XV) se pak převede na odpovídající diaminový derivát vzorce (XVI) způsobem popsaným výše pro konverzi dinitrosloučeniny vzorce (XIII) na odpovídající diaminosloučeninu vzorce (XIV) nebo se na tuto sloučeninu převede jinými způsoby redukce nitroskupiny v oboru obecně akceptovanými jako jsou redukce s použitím zinku, cínu nebo železa a podobně.

Konverzi sloučeniny vzorce (XVI) na požadovanou sloučeninu vzorce (XVII) je možné provést reakcí sloučeniny vzorce (XVI) se sloučeninou obecného vzorce (XXVIII)

kde R¹⁶ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-Cg)alkyl případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, aryl-(C0-C3) alkyl kde uvedený aryl znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující fenyl nebo naftyl, nebo heteroaryl-(C0-C3)alkyl kde uvedený heteroaryl je zvolený ze skupiny zahrnující pětičlenné až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a kde každá ze zvolených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jednou nebo více substitučními skupinami, výhodně žádnou až dvěma skupinami, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci-Cg) alkyl případně substituovaný jedním

až sedmi atomy fluoru a (Ci-Cg)alkoxy případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru. Výhodným rozpouštědlem pro výše uvedenou reakci je směs ethanol/kyselina octová v poměru 10:1. Reakci je možné provést při teplotě v rozmezí od asi 40 °C do asi 100 °C. Výhodně se provede při asi 60 °C. Další vhodná rozpouštědla zahrnují kyselinu octovou, ethanol a isopropanol.

Alternativní způsoby přípravy sloučenin vzorce (XVII) a vzorce (XVI) jsou popsané v práci autorů Segelstein a sp., Tetrahedron Lett., 1993, tyty, 1897.

Sejmutím chránící skupiny t-Boc ze sloučeniny obecného vzorce (XVII) se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (IA). Chránící skupinu je možné sejmout způsoby v oboru obecně známými. Například je možné sloučeninu obecného vzorce (XVII) zpracovat s bezvodou kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová nebo kyselina trifluoroctová, výhodně se použije kyselina chlorovodíková v ethyl-acetátu, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 70 °C, s dobou reakce asi 1 až 24 hodin.

Sloučeninu obecného vzorce (XVII) je možné převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (IB) reakcí se sloučeninou obecného vzorce R¹⁷Z, kde R¹⁷ má stejný význam jako R¹⁶ jak je uvedeno výše a Z znamená odštěpítelnou skupinu jako je halogen nebo sulfonátová skupina (např. chlor, brom, mesylátová nebo tosylátová skupina), v přítomnosti baze jako je hydrid, hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu, výhodně se použije hydroxid draselný, v polárním rozpouštědle jako je voda, dimethylsulfoxid (DMSO), THF nebo DMF, výhodně se použije směs DMSO a vody, a následným sejmutím chránící skupiny jak je popsané výše. Reakce s R¹⁷Z se obecně provede • v « * «ι · · * « · . 1 • · · · ·

při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 100 °C, výhodně při asi 50 °C po asi pět hodin.

Schéma 7 znázorňuje alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (IB) ze sloučeniny vzorce (XV).

Tento způsob představuje výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (IB) ve kterých R¹⁷ znamená objemnou skupinu jako je skupina obsahující arylovou nebo heteroarylovou část, nebo kde skupinu R¹⁷ není možné zavést způsobem popsaným ve schématu 6 alkylačními nebo arylačními substitučními způsoby. Podle schématu 7 se sloučenina vzorce (XV) nechá reagovat s vhodnou sloučeninou obecného vzorce R¹⁷NH₂ v polárním rozpouštědle jako je THF, DMF nebo DMSO, výhodně THF, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 100 °C, výhodný při teplotě zpětného toku, po asi osmnáct hodin. Výsledná sloučenina obecného vzorce (XIX) se pak převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XX) redukcí nitroskupiny na aminoskupinu způsoby obecně známými v oboru. Takové způsoby jsou popsané výše ve způsobech konverze sloučenin vzorce (XIII) na sloučeniny vzorce (XIV) podle schématu 1 a příklady těchto způsobů jsou popsané v pokusné části v příkladech 22B a 28B. Uzavření imidazolového kruhu a přípravu odpovídající sloučeniny (XXI) je možné provést reakcí sloučeniny obecného vzorce (XX) připravené výše popsanou reakcí se sloučeninou obecného vzorce (XXVIII):

EtO₂C CO₂Et

OEt

I

XXVIII

kde R¹⁶ má význam uvedený výše, kde uvedená reakce je popsaná výše pro konverzi sloučenin vzorce (XVI) na sloučeniny vzorce (XVII).

Sejmutím chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (XXI) se připraví odpovídající sloučenina obecného vzorce (IB). Odstranění chránící skupiny je možné provést způsoby obecně známými v oboru jako jsou způsoby popsané pro přípravu sloučenin obecného vzorce (IA) z odpovídajících sloučenin obecného vzorce (XVII).

Schéma 8 znázorňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (IC) ve kterých R¹⁶ a R¹⁷ mají význam popsaný výše. Podle schématu 8 se sloučenina vzorce (XVI) nebo analogicky sloučenina vzorce (XIV) podle schématu 5 podrobí reakci se sloučeninou vzorce

(adukt ethandionu s hydrogensiřičitanem sodným) ve vodě nebo jiném polárním rozpouštědle jako je THF, DMF nebo DMSO, výhodně ve směsi vody s vodou mísitelným rozpouštědlem jako je THF po asi jednu až čtyři hodiny. Reakční teplota může být v rozmezí od asi 40 °C do asi 100 °C, výhodně se reakce provede při asi teplotě zpětného toku.

Alternativně je možné sloučeninu vzorce (XVI) podrobit reakci se sloučeninou obecného vzorce

a · « · (dvojitá kondenzační reakce) v polárním rozpouštědle jako je THF, voda nebo kyselina octová, výhodně se použije směs vody a THF. Typické provedení této reakce je provedení při teplotě od asi 40 °C do asi 100 °C, výhodně při teplotě zpětného toku, s dobou reakce asi dvě až čtyři hodiny. Požadovaný chinoxolin obecného vzorce (IC) je potom možné získat sejmutím chránící skupiny ze sloučeniny připravené některou z výše uvedených reakcí způsobem popsaným výše pro konverzi sloučeniny obecného vzorce (XVII) na sloučeninu obecného vzorce (IA). Alternativně je možné v tomto způsobu místo sloučeniny vzorce (XVI) podle schématu 8 analogicky použít sloučeninu vzorce (XIV) podle schématu 5 s použitím způsobů sejmutí/zavedení chránící skupiny podle schématu 6 (tj. způsobu transformace sloučeniny (XIII) na sloučeninu (XV) s konečným ziskem sloučeniny (IC). Obecně jsou ve způsobu znázorněném ve schématu 8 alternativní dusík chránící skupiny stejně vhodné.

Na schématu 9 je znázorněný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (II) ve kterých R² a R³ společně s benzenovým kruhem ke kterému jsou připojené tvoří benzoxazolový kruhový systém. Takovou sloučeninou, ve které R¹ znamená vodík, je znázorněná ve schématu 9 chemickým vzorcem (IE). Podle schématu 9 se sloučenina obecného vzorce (XXII), kde Y' znamená znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující nitro, halogen, trifluormethansulfonátovou nebo diazoniovou sůl, podrobí reakci s kalium-acetátem nebo jiným karboxylátem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy v rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid (DMSO), DMF nebo acetonitril, výhodně se použije DMSO. Výše uvedená reakce se obecně nechá probíhat asi 12-24 hodin. Vhodné rozmezí reakčních teplot je od asi 70 °C do asi 140 °C. Výhodně se reakce provede při 100 °C.

Výše uvedenou reakcí se připraví sloučenina vzorce (XXIII), kterou je pak možné převést níže popsaným způsobem na požadovanou sloučeninu obecného vzorce (IE). Nejprve se sloučenina vzorce (XXIII) redukuje reakcí s vodíkem s použitím palladiového nebo platinového katalyzátoru jako je hydroxid palladnatý v methanolu při teplotě od asi 0 °C do asi 70 °C, výhodně při asi teplotě místnosti, kde uvedeným způsobem se připraví odpovídající aminoderivát. Produkt výše uvedené reakce se pak podrobí reakci s chloridem kyseliny obecného vzorce R¹⁶COC1 nebo anhydridem kyseliny obecného vzorce (R¹⁶CO)2O kde R¹⁶ znamená (Ci-C6) alkylovou skupinu nebo se sloučeninou vzorce R¹⁶C (OC2H₅) ₃, ve vhodném inertním rozpouštědle jako je dekalin, chlorbenzen nebo xyleny. Výhodně se použije směs xylenů. Tato reakce se obvykle provede při teplotě asi 120-150 °C, výhodně při asi 140 °C. Pokud se jako reagující složka použije R¹⁶COC1, výhodný je přídavek stechiometrického množství triethylaminu (TEA) nebo jiné organické terciární aminové baze katalytického množství kyseliny pyridinium-p-toluensulfonové nebo pyridinium-ptoluensulfonátu (PPTs) do reakční směsi. Pokud se jako reagující složka použije R¹⁶C {OC2H5) 3, výhodně se k reakční směsi přidá katalytické množství PPTs.

Sejmutím trifluoracetylové dusík chránící skupiny se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce (IE). Odstranění chránící skupiny je možné provést způsoby obecně známými v oboru, například reakcí chráněné sloučeniny s nižším alkanolem a vodným hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy (nebo amonnou sloučeninou), s vodným uhličitanem sodným, při teplotě od asi 50 °C do asi 100 °C, výhodně pří asi 70 °C, s dobou reakce asi dvě až šest hodin.

Schéma 10 znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce (II) ve kterých R¹ znamená vodík a R² a R³ společně s benzenovým kruhem ke kterému jsou připojené tvoří benzothiazolový kruhový systém. Podle schématu 10 se sloučenina vzorce (XI) podrobí reakci a anhydridem kyseliny trifluoroctové za tvorby odpovídající sloučeniny ve které kruhový atom dusíku je chráněný trifluoracetylovou skupinou a získaná sloučenina s chráněným dusíkem se pak nechá reagovat s dvěma ekvivalenty anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a jedním ekvivalentem kyseliny dusičné za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce (XXIV)obsahující jednu nitroskupinu v benzenovém kruhu. Reakce s kyselinou trifluoroctovou se typicky provede v přítomnosti pyridinu. Obě výše uvedené reakce se v typickém provedení provedou v rozpouštědle pro reakci inertním jako je chlorované uhlovodíkové rozpouštědlo, výhodně se použije dichlormethan, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, výhodně při asi teplotě místnosti.

Výše popsanou transformaci je možné provést i s použitím dalších způsobů nitrace známých v oboru. Redukci nitroskupiny na aminoskupinu je možné provést způsoby popsanými výše a připravit tak sloučeninu vzorce (XXV).

Sloučenina vzorce (XXV) se pak nechá reagovat s halogenidem nebo s anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce R¹⁶COX' nebo (R¹⁶CO)2O kde X' znamená halogen a R¹⁶znamená vodík nebo (Ci-C6)alkylovou skupinu a s pyridinem, TEA nebo jinou terciární aminovou baží, kde uvedenou reakcí se připraví sloučenina obecného vzorce (XXVI), kterou je pak možné převést na požadovanou sloučeninu obecného vzorce (XXVII) reakcí s Lawessonovým činidlem:

• * • · · ·

Reakce s R¹⁶COX', kde X' znamená halogen nebo (R¹⁶CO)sO se obecně provede při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, výhodně při asi teplotě místnosti. Reakce s Lawessonovým činidlem se obecně, provede v rozpouštědle pro reakci inertním jako je benzen nebo toluen, výhodně toluen, při teplotě od asi teploty místnosti do asi teploty zpětného toku reakční směsi, výhodně při teplotě zpětného toku.

Uzavření benzothiazolového kruhu a sejmutí chránící skupiny z atomu dusíku a tím získání požadované sloučeniny obecného vzorce (IF) je možné provést reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXVII) s hexakyanoželezitanem draselným a hydroxidem sodným ve směsi vody s methanolem (NaOH/H2O/CH₃OH) při teplotě asi 50 °C až asi 70 °C, výhodně při asi 60 °C po asi 1,5 h.

Ve schématech 11 a 12 jsou znázorněné způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (II) ve kterých R¹ znamená vodík a R²a R³ znamenají různé substitenty popsané výše, které však netvoří kruh.

Schéma 11 znázorňuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (II) kde: a) R¹ znamená vodík a R² znamená R¹³C(=O)-; b) R¹ a R² oba znamenají chlor; a c) R¹ znamená vodík a R² znamená R¹³C(=O)-. Tyto sloučeniny jsou ve schématu 11 označené v příslušném pořadí jako sloučeniny vzorců (IJ), (IK) a (IL).

Podle schématu 11 je možné sloučeniny obecného vzorce (IJ) připravit reakcí sloučeniny vzorce (XII) s dvěma nebo více ekvivalenty halogensulfonové kyseliny, výhodně kyseliny chlorsulfonové, při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti. Reakcí vzniklého derivátu kyseliny chlorsulfonové s minem obecného vzorce R⁷R^eNH kde R⁷ a R⁶ mají význam uvedený výše a následným sejmutím dusík chránící skupiny se připraví požadovaná sloučenina obecného vzorce (IJ).

Sloučeniny obecného vzorce (IK) je možné připravit reakcí sloučeniny vzorce (XII) s chloridem joditým v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle s následným sejmutím dusík chránící skupinu. Reakce s chloridem joditým se typicky provede při teplotě odasi 0 °C do asi teploty místnosti a výhodně se provede při asi teplotě místnosti. Podobným způsobem je možné připravit analogické mono- nebo dibromované nebo mono- nebo dijodované sloučeniny reakcí sloučeniny vzorce (XII) s N-jodsukcinamidem nebo s N-bromsukcinamídem v rozpouštědle kterým je kyselina trifluormethansulfonová a s následným sejmutím dusík chránící skupiny jak je popsané výše.

Sloučeninu obecného vzorce (IL) je možné připravit reakcí sloučeniny vzorce (XII) a halogenidem kyseliny obecného vzorce R¹⁸COC1 nebo s anhydridem kyseliny obecného vzorce (R^1SCO)2O, kde R¹⁸ znamená H nebo (Ci-C6) alkylovou skupinu bez použití rozpouštědla nebo v rozpouštědle jako je chlorované rozpouštědlo, výhodně dichlormethan, v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je chlorid hlinitý, při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C a s následným sejmutím dusík chránící skupiny. Reakci s halogenidem kyseliny nebo s anhydridem je možné provést i s použitím dalších známých Lewisových kyselin nebo dalších Friedel-Craftsových acylačních způsobů známých v oboru.

* * * · · · * · ^Χ · · · 9 · «··» » « » »·

Výše uvedené reakce ve kterých se do sloučeniny vzorce (XII) zavádějí skupiny -N0₂, -SO₂NR⁷R⁸, -COR¹⁸, I, Br nebo Cl jak je znázorněné a popsané výše ve schématu 11, je možné provést s libovolnou analogickou sloučeninou ve které R²znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-Cgalkyl) , halogen, (Cj-Cg) alkoxy nebo -NHCOR⁷R⁸ za tvorby sloučenin obecného vzorce (II) ve kterých R² a R³ mají význam výše uvedený v popisu sloučenin obecného vzorce (II).

Sloučeniny, které jsou totožné se sloučeninami obecného vzorce (IL) ale se zachovanými dusík chránícími skupinami, je možné převést na odpovídající O-acyl-substituované sloučeniny, tj. sloučeniny ve kterých skupina -C(=O)R¹⁸ ve sloučenině obecného vzorce (IL) je nahrazená skupinou -O-C(=O)R¹⁸ způsoby podle Baeyera-Villligera obecně v oboru známými. Získané sloučeniny je možné podrobit částečné hydrolýze a připravit tak odpovídající hydroxylovou skupinou substituované sloučeniny které je pak možné alkylovat a získat tak odpovídající alkoxy-substituované sloučeniny. Uvedené

O-acyl-substituované sloučeniny je rovněž možné použít k přípravě různě substituovaných benzisoxazolů.

Na schématu 12 jsou znázorněné způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (II) ve kterých: a) R¹ znamená vodík a R²znamená chlor; b) R¹ znamená vodík a benzenový kruh je substituovaný kyanovou skupinou; c) R¹ znamená vodík a benzenový kruh je substituovaný aminovou skupinou; a d) R¹znamená vodík a benzenový kruh je substituovaný R¹⁸C (=0)N(H)-. Uvedené sloučeniny jsou ve schématu 12 označené v příslušném pořadí vzorci (IM), (IN), (IP) a (IQ).

Sloučeniny vzorce (IM) je možné připravit ze sloučenin vzorce (XXV) přes diazoniovou sůl generovanou například dusitanem alkalického kovu a silnou minerální kyselinou (jako je např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina bromovodíková) ve vodě s následnou reakcí s halogenidem mědi jako je chlorid měďnatý. Sejmutím chránící skupiny z atomu dusíku způsoby popsanými výše se získá požadovaná sloučenina vzorce (IM). V uvedeném způsobu je rovněž možné použít alternativní způsoby generace diazoniových solí známých a prováděných v oboru. Výše uvedená reakce se obecně provede při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C, výhodně při asi 60 °C s dobou reakce 15 minut až jedna hodina.

Reakcí diazoniové soli připravené výše popsaným způsobem s jodidem draselným se připraví analogický jod-derivát. Tato reakce se obecně provede při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti, výhodně při asi teplotě místnosti. Získanou sloučeninu nebo její analogický N-terc-butylkarbonátovou chráněnou formu je možné použít k přípravě odpovídajícího kyan-derivátu reakcí s kyanidem měďnatým a kyanidem sodným v DMF, N,N-dimethylpropylmočovině (DMPU) nebo v DMSO, výhodně v DMF, pří teplotě od asi 50 °C do asi 180 °C, výhodně při asi 150 °C. Sejmutím chránící skupiny způsoby popsanými výše se získá požadovaná sloučenina vzorce (IM).

Výše popsaný jod-derivát je možné rovněž použít k přípravě sloučenin obsahujících různé další substitenty jako jsou arylové, acetylenové a vinylové substituenty rovněž jako odpovídajících karbonylesterů a amidů způsoby s použitím palladiem a niklem katalyzovaných způsobů známých v oboru jako jsou kondenzace podle Hecka, Suzukiho a Stilleho a karbonylace podle Hecka. Tyto a další sloučeniny ve kterých R²znamená skupinu jako je halogen, alkyl, alkoxy atd., je možné « · podobně funkcionalizovat a připravit tak sloučeniny, ve kterých R² a R³ mají význam uvedený výše.

Sejmutím chránící skupiny ze sloučeniny vzorce (XXV) se připraví sloučenina vzorce (IP). Sloučenina vzorce (XXV) se může rovněž podrobit reakci s acylovou skupinou obecného vzorce R¹⁸COC1 nebo (R¹⁸CO)₂0 s použitím způsobů popsaných výše a sejmutí dusík chránící skupiny tak získat sloučeniny vzorce (IQ). Podobným způsobem je možné zpracováním chráněného aminu se sloučeninou obecného vzorce R¹⁸SO2X'', kde X'' znamená chlor nebo brom, po sejmutí dusík chránící skupiny získat odpovídající sulfonamidový derivát.

Jak je uvedeno výše, vhodné amin-chránící.skupiny které je možné alternativně použít ve způsobech popsaných v této přihlášce zahrnují -COCF₃, -COC1₃, -COOCH2CCI3,

-C00 (Ci-C₆) alkyl, a -COOCH₂C₆H₅. Tyto skupiny je možné sejmout způsoby popsanými v práci autorů Greene a sp., Protective Groups in Organic Chemistry, citované výše. I v případech, kdy za daných podmínek reakce může docházet k modifikaci chránících skupin jako je tomu například u skupiny -COOCH₂C₆H₅v průběhu nitrace, je možné reakci úspěšně provést popsaným způsobem s modifikovanou chránící skupinou. Tam kde je to vhodné je možné použít i modifikace pořadí včlenění chránící skupiny a/nebo způsobů zavedení funkční skupiny nebo jejich modifikací.

V každé z výše popsaných reakcí nebo reakcí znázorněných výše ve schématech 5-12 není tlak, pokud není uvedeno jinak, kritickým parametrem. Obecně jsou přijatelné tlaky v rozmezí od asi 0,5 atmosféry do asi 5 atmosfér (tj. 50,7 až 506,7 kPa) s tím, že výhodné je provedení při tlaku v místnosti, tj. při tlaku asi 1 atmosféry (tj. 101,3 kPa).

Biologické stanovení

Účinnost účinných sloučenin připravených způsoby podle vynálezu v potlačování vazby nikotinu na specifická receptorová místa se stanoví následujícím způsobem který je modifikovaným postupem způsobů popsaných autory Lippiello P.M. a Fernandes K.G. (v práci The Bínding of L-[³H] Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Hembranes,

Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) a Americ Ξ.Ρ. (v práci

Nicotinic Receptor Binding of ³H-Cystisine, ³H-Nicotine and ³HMethylcarbamylcholine In Rat Brain, European J.Pharm.,253,

261-67 (1994)).

Sloučeniny obecného vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelné soli (dále označované jako účinné sloučeniny) připravené způsoby podle vynálezu je možné podávat všemi orálními, transdermálními (například prostřednictvím náplasti), intranasálními, sublingválními, rektálními, parenterálními nebo topickými způsoby podání. Výhodné je podání transdermálni a orální. Žádoucí je podávání uvedených sloučenin v rozmezí dávek od asi 0,01 mg do asi 1500 mg na den, výhodně v denních dávkách od asi 0,1 do asi 300 mg, v jedné nebo v rozdělených dávkách, i když se v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétním způsobu podání se jistě vyskytnou úpravy dávkováni. Nicméně nejvhodnější dávky budou v rozmezí od asi 0,001 mg do asi 10 mg na jeden kg tělesné hmotnosti a den. Přesto může docházet k odchylkám v dávkování a to v závislosti na hmotnosti a stavu léčených pacientů a jejich individuálních reakcí na podané léčivo rovněž jako na druhu léčivého přípravku a časovém období a intervalech jeho podávání. V některých případech mohou být přiměřené dávky nižší než je spodní hranice • · · • ** · ·

uvedeného rozmezí dávek zatímco v jiných případech je možné použít ještě větší dávky než jsou uvedené dávky aniž by došlo k vyvolání škodlivých vedlejších účinků s tou výhradou, že uvedené větší dávky se nejprve rozdělí na několik menších dávek určených k podání v průběhu dne.

Účinné sloučeniny připravené způsoby podle vynálezu je možné podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly libovolným způsobem podání, zvoleným ze způsobů popsaných výše. Podrobněji, účinné sloučeniny je možné podávat v různých lékových formách, například je možné je spojovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči do formy tablet, tobolek, transdermálních náplastí, pastilek, pilulek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, mastí, čípků, želé, gelů, past, omývadel, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, tinktur, sirupů a podobně. Uvedené nosiče zahrnují tuhá ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxické organická rozpouštědla. Kromě toho farmaceutické kompozice pro orální podání je možné vhodným způsobem osladit a/nebo aromatizovat. Obecně jsou účinné sloučeniny v uvedených lékových formách obsažené v koncentracích v rozmezí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostních.

Pro orální podání je možné použít tablety obsahující různé přísady jako je mikrokrystalická celulosa, natriumcitrát, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin společně s různými prsotředky podporujícími rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob}, kyselina alginová a některé komplexní křemičitany, společně s granulačními pojivý jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Navíc je možné u usnadnění tabletovaní přidat kluzné prostředky jako je magnesium66 stearát, natrium-lauryl-sulfát a talek. Tuhé kompozice podobného typu je možné rovněž použít jako náplní želatinových tobolek; výhodné materiály pro výše uvedené použití zahrnují laktosu nebo mléčný cukr a rovněž vysokomolekulární polyethylenglykoly. Pokud je pro orální podání žádoucí použití vodných suspenzí a/nebo tinktur, účinnou složku je možné spojit s různými sladidly nebo aromatizujícími přísadami, barvivý a je-li to zapotřebí, s emulgačními a/nebo suspendačními přísadami, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různými kombinacemi.

Pro parenterální podání je možné použít roztok účinné sloučeniny buď v sesamovém oleji nebo v podzemnicovém oleji nebo ve vodném roztoku propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být vhodným způsobem pufrované (výhodně na pH větší než 8), a je-li to potřebné, tak tekuté ředidlo by mělo být nejprve isotonizované. Uvedené vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční podání. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podání. Přípravu výše uvedených roztoků za sterilních podmínek je možné snadno realizovat standardními způsoby obecně známými v oboru.

Účinné sloučeniny připravené způsoby podle vynálezu je možné rovněž podávat topicky ve formě krémů, náplastí, želé, gelů, past, mastí a podobně připravených standardními způsoby používanými ve farmaceutické praxi.

Přípravu dalších sloučenin podle vynálezu specificky neuvedených v předcházející experimentální sekci je možné provést prostřednictvím kombinací výše uvedených reakcí jak bude zřejmé pracovníkům v oboru. Meziprodukty podle vynálezu tt ···· popsané výše mohou obsahovat chirální centra a proto mohou existovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách;

vynález se vztahuje na všechny takové optické formy a stereoisomery uvedených meziproduktů a na jejich směsi.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále znázorněný pomocí níže uvedených příkladů. Nicméně uvedené příklady je nutné chápat tak, že vynález není omezený na specifické podrobnosti popsané v těchto příkladech.

Příklad 1

Methylester kyseliny 4-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-4-kyan-but-3-enové

K roztoku natrium-terc-butoxidu (3,28 g, 34,2 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při 0 °C přidá po kapkách v průběhu 45 minut roztok methyl-3-methoxyakrylátu (2,65 g, 22,8 mmol) a (2-chlor-4-trifluor-methylfenyl)acetonitrilu (5,00 g, 22,8 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Červený roztok se pak míchá 3 hodiny při 0 °C a pak se během dalších 2 hodin nechá ohřát na 10 °C. Reakční směs se pak zpracuje s vodnou kyselinou citrónovou 0,2 mol/1 (50 ml) a extrahuje se směsí methyl(terc-butyl)ether s hexany v poměru 2:1 (75 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organický roztok se pak nechá projít krátkým sloupcem silikagelu, přičemž reziduální materiál se z vrstvy vymyje dalším methyl(terc-butyl)etherem. Zahuštěním filtrátu • Φ « *4 ·*·· ♦· ·

9 99 φ ♦ 4 · 9 · • « 4 ♦ 9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 99.

9 9 9 9 9 9 9

99·9 9 99 99 ·· ·· · ve vakuu se získá ve formě červeného oleje methylester kyseliny 4-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-4-kyan-but-3-enové (6,74 g, 97 %). Hlavní olefinový isomer: ¹H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,71 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J=8,3), 7,49 (d, 1H, J=8,3), 6,89 (t, 1H, J=7,l), 3,78 (s, 3H), 3,69 (d, 2H, J=7,l); ¹³C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 169, 4, 145, 9, 136, 1, 133,7, 133,0 (q, J=33,5), 131,5, 127,6 (q, J=3,8), 124,5 (q, J=3,8), 123,2 (q, J=292), 115,4, 114,7, 52,7, 36,7; IR (ATR, v čistém stavu) 2957, 2224, 1740, 1438, 1395, 1319, 1268, 1172, 1128, 1080, 1010, 963, 892, 831, 719, 655 cm^-1. Vedlejší olefinový isomer: ³H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J=7,8), 7,43 (d, 1H, J=7,8), 7,02 (t, 1H, J-7,8), 3,71 (s,

3H), 3,11 (d, 2H, J=7,8).

Příklad 2

3-(hydroxymethoxymethylen)-5-trifluormethyl-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl

Roztok methylesteru kyseliny 4-(2-chlor-4-trifluormethylfenyl)-4-kyan-but-3-enové (1,00 g, 3,29 mmol), palladium(II)acetátu (37,0 mg, 0,165 mmol) a tricyklohexylfosfinu (55 mg, 0,197 mmol) v ethylenglykol(dimethyl)etheru (8,0 ml) se míchá 10 minut při teplotě místnosti v atmosféře dusíku a potom se přidá natrium-terc-butoxid (791 mg, 8,23 mmol). Pak se reakční směs zahřívá 48 hodin při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi methyl(terc-butyl)ether (25 ml) a vodný dihydrogenfosforečnan draselný 0,25 mol/1 (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a zpracuje se s ethyl-acetátem (30 ml) a vodnou kyselinou chlorovodíkovou

····

4,0 mol/1 (3 ml). Ethyl-acetátový extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (20 ml), zředí se methanolem (10 ml) a pak se míchá s uhličitanem draselným (25 mg, 0,181 mmol) 1 hodinu. Zahuštěním organického roztoku za sníženého tlaku se ve formě pěnovitého, červeného tuhého produktu sodná sůl 3-(hydroxymethoxymethylen)-5-trifluormethyl-3H-inden-l-karbonitrilu (727 mg, 83 %). ¹H-NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8,29 (s, IH), 7,73 (s, IH), 7,50 (d, IH, J=8,3), 7,12 (d, IH, J=8,3), 3,82 (s, 3H) ; ¹³C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 169, 1, 138,7, 134,7, 132,2, 127,9 (g, J=270), 123,4, 121,8 (q, J=30,5),

118,5 (q, J=4,3), 118,3, 115,7 (q, J=3,8), 105,2, 81,0, 50,9; IR (ATR, v čistém stavu) 2953, 2179, 16,12, 1466, 1325, 1389, 1325, 1283, 1194, 1153, 1101, 1073, 1014, 900,.838, 814, 777, 753, 708, 644 cm'¹.

Příklad 3

CN

Methylester kyseliny 4-(2-bromfenyl)-4-kyan-but-3-enové

K suspenzi natrium-terc-butox.idu (5,05 g, 51,0 mmol) v tetrahydrofuranu (70 ml) se při 0 °C během 10 minut přidá v atmosféře dusíku roztok 2-bromfenylacetonitrilu (6,62 ml, 51,0 mmol) a methyl-3-methoxyakrylátu (5,32 ml, 49,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml).Reakční směs se pak ohřeje na teplotu místnosti a po 15 minutách se zředí methyl(tercbutyl ) etherem (240 ml). Ke směsi se pak přidává vodná kyselina citrónová 0,2 N až do dosažení hodnoty pH vodné vrstvy 2 (80 ml). Organická vrstva se pak oddělí a promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 80 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se přes vrstvu Celitu a «««« · ** ···· ·» » • » *· · * · —I Λ ·····«· / u ·«···»« > · * * » ···« ··· ·♦ ··· oxidu křemičitého (4:1) a zahuštěním ve vakuu se ve formě světle žlutého oleje získá methylester kyseliny 4-(2-bromfenyl )-4-kyan-but-3-enové (13,8 g, 96 %). Hlavní isomer ¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (dd, IH, J-7,6, 1,2), 7,57-7,19 (m,

3H), 6,71 (t, IH, J=7,l), 3,71 (s, 3H), 3,61 (d, 2H, J=7,l);

¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 169,7, 144,4, 133,7, 131,4, 131,1,

128,3, 122,5, 118,1, 117,3, 115,3, 52,7, 36,6; IR (ATR, v čistém stavu) 1737, 1434, 1319, 1199, 1171, 1026, 755 cm'¹. Vedlejší isomer NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,61 (dd, IH, J=7,6,

1,0), 7,57-7,19 (m, 3H), 6,9 (t, IH, J=7,5), 3,64 (s, 3H),

3,06 (d, 2H, J=7,5).

Příklad 4

3-(hydroxymethoxymethylen)-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl

Roztok methylesteru kyseliny 4-(2-bromfenyl)-4-kyan-but-3-enové (12,4 g, 44,4 mmol) v ethvlenglykoldimethyletheru (100 ml) se 10 minut proplachuje dusíkem a pak se k němu přidá tricyklohexylfosfin (311 mg, 1,11 mmol) a potom palladium(II)acetát (199 mg, 0,890 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti až do vzniku homogenního roztoku a pak se k roztoku přidá natrium-terc-butoxid (11,0 g, 111 mmol). Reakční směs se pak zahřeje na 85 °C a míchá se 5 hodin, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se methyl(terc-butyl)etherem (300 ml). K zakalené směsi se přidá vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného (300 ml) 0,25 mol/1 a vodná vrstva se oddělí a okyselí se přídavkem vodné kyseliny chlorovodíkové 4,0 mol/1 (50 ml) a pak se extrahuje ethyl-acetátem (300 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným • fcfcfc · • fc fcfcfcfc ·· · • · fcfcfc • fcfcfc · · · · • ···· • · • fc

ΦΦ fcfcfc roztokem chloridu sodného (2 x 200 ml}, zžedí se methanolem (150 ml) a suší se uhličitanem draselným (2,00 g). Po 2 hodinách se heterogenní suspenze zfiltruje přes vrstvu Celitu a zahuštěním surového produktu za sníženého tlaku se získá ve formě tmavě hnědé tuhé hmoty sodná sůl 3-(hydroxymethoxymethylen)-3H-inden-l-karbonitrilu (6,80 g, 77 %). Surový tuhý produkt se rozpustí v bezvodém MeOH (30 ml) a uchovává se ve formě roztoku. NMR (400 MHz, d₄-MeOH) 6 7,82-7,30 (m, 5H) , 3,66 (s, 3H) ; ¹³C NMR (100 MHz, d₄-MeOH) δ 168,3, 135,7, 132,3, 131,9, 123,2, 120,2, 119, 3, 118,6, 117,2, 102,7, 79,4, 49, 6; IR (ATR, v čistém stavu) 2175, 1608, 1453, 1385, 1322, 1256, 1189, 1065, 1013, 752, 632 cm^-1.

Příklad 5

3-(ethoxyhydroxymethylen)-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl

Roztok tricyklohexylfosfinu (21,5 mg, 0,0770 mmol) v eth.ylenglykoldimethyletheru (10 ml) se v atmosféře dusíku spojí s palladium(II)-acetátem (11,5 mg, 0,0510 mmol), Reakční směs se míchá při teplotě místnosti až do vzniku homogenního roztoku (asi 15 minut), pak se ochladí na 0 °C a spojí se natrium-terc-butoxidem (2,53 g, 25,5 mmol). Po 5 minutách se po kapkách, během 10 minut, přidá roztok 2-bromfenylacetonitrilu (1,32 ml, 10,2 mmol) a ethyl-3-ethoxyakrylátu (1,47 ml, 10,2 mmol) v ethylenglykol-dimethyletheru (10 ml).

Po dokončení přídavku se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a pak se zahřívá 1 hodinu při 85 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethyl72

acetátem (50 ml) a vlije se do vodného dihydrogenfosforečnanu draselného (0,25 mol/1, 50 ml), pH^7 . Vodná vrstva se nasytí přídavkem tuhého chloridu sodného a organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným chloridem sodným (1 x 50 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku se ve formě tmavě hnědého oleje který stáním tuhne získá 3-(ethoxyhydroxymethylen)-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl (1,74 g, 84 %). ¹H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8,04 (d, IH, J=6,0), 7,58 (s, IH) , 7,43 (d, IH, J=6,0), 6,986,91 (m, 2H) , 4,25 (q, 2H, J=7,2), 1,35 (t, 3H, J=7,2); ¹³C NMR (100 MHz, CD3CN) δ 166,7, 135,5, 132,3, 131,3, 122,8, 120,5, 119,0, 118,4, 117,7, 103,3, 79,2, 58,2, 14,6; IR (ATR, v čistém stavu) 2176, 1597, 1465, 1257, 1195, 1068, 1029, 754

Příklad 6

3-(ethoxyhydroxymethylen)-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl

Roztok tricyklohexylfosfinu (204 mg, 0,720 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (10 ml) se v atmosféře dusíku spojí, s palladium(II}-acetátem (148 mg, 0,660 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti až do vzniku homogenního roztoku (asi 25 minut), pak se ochladí na 0 °C a spojí se natrium-terc-butoxidem (1,63 g, 16,6 mmol). Po 10 minutách se po kapkách, během 10 minut, přidá roztok 2-chlorfenylacetonitrilu (1,00 ml, 6,60 mmol) a ethyl-3-transethoxyakrylátu (953 μΐ, 6,60 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (10 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs • * * ·»···» · · » ··· · · · · · · • · · · · · · · · · v « · · · · · · · ····· ohřeje na teplotu místnosti a pak se zahřívá 22 hodin při 85 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se methyl(terc-butyl)etherem (30 ml) a vlije se do vodného dihydrogenfosforečnanu draselného (0,25 mol/1, 40 ml), pH=7. Vodná vrstva se oddělí, nasytí se přídavkem tuhého chloridu sodného a extrahuje se ethyl-acetátem (1 x 50 ml). Organická vrstva se pak oddělí, promyje se nasyceným vodným chloridem sodným (2 x 30 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku se ve formě světle oranžového oleje získá 3-(ethoxyhydroxymethylen)-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl (1,06 g, 5,0 mmol, 75 %). Výsledky fyzikálního hodnocení: viz příklad 5 popsaný výše.

Příklad 7

3-(ethoxyhydroxymethylen)-5,6-dimethoxy-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl

Roztok tricyklohexylfosfinu (82,0 mg, 0,293 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (10 ml) se v atmosféře dusíku spojí s palladium(II)-acetátem (43,7 mg, 0,195 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místností až do vzniku homogenního roztoku (asi 15 minut), pak se míchá dalších 5 minut načež se ochladí na 0 °C a spojí se natrium-terc-butoxidem (996 mg,

9,75 mmol). Po 10 minutách se po kapkách, během 10 minut, přidá roztok 2-brom-4,5-dimethoxyfenylacetonitrilu (1,00 ml,

3,90 mmol) a ethyl-3-ethoxyakrylátu (0,564 ml, 3,90 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (5 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a pak se zahřívá 16

·· 0 • 0 0 hodin při 85 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se methyl(terc-butyl)etherem (50 ml) a vlije se do vodného dihydrogenfosforečnanu draselného (0,25 mol/1, 100 ml). Vodná vrstva se oddělí a přidá se tuhý chlorid sodný až do nasycení vodné vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (1 x 125 ml) a získaná organická vrstva se promyje nasyceným vodným chloridem sodným (2 x 35 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku se ve formě tmavě hnědého oleje který stáním krystalizuje získá sodná sůl 3-(ethoxyhydroxymethylen)-3H-inden-l-karbonitrilu (906 mg, 3,3 mmol, 85 %). ^XH NMR (400 MHz, d4MeOH) δ 7,64 (s, IH) , 7,46 (s, IH) , 6,99 (s, IH), 4,56 (q, 2H, J=7,l), 3,86 (s, 6H) , 1,38 (t, 3H, J=7,05); ¹³C NMR (100 MHz, d4-MeOH) 8167,8,.145,0, 144,5, 130,2, 129,4, 126,4, 123,3, 112,5, 104,0, 102, 6, 100,7, 79,0, 58,4, 55, 6, 14,1; IR (ATR, v čistém stavu) 3499, 2164, 1629, 1482, 1449, 1282, 1207,

1157, 1124, 1076, 845, 769 cm^-1.

Příklad 8

3-(hydroxyethoxymethylen)-5-trifluormethyl-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl

Roztok palladium(II)-acetátu (102 mg, 0,454 mmol) a tricyklohexylfosfinu (153 mg, 0,546 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (10 ml) se míchá 15 minut při teplotě místnosti v atmosféře dusíku a pak se přidá natrium-terc-butoxid (2,19 g, 22,8 mmol). Pak se reakční směs ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok 2-chlor-4-trifluormethylfenylacetonitrilu (2,00 g, 9,11 mmol) a ethyl-3-ethoxyakrylátu • « · 9

(1,45 ml, 10,0 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (10 ml). Jakmile se přidávání ukončí, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Pak se reakční směs zahřívá 18 hodin při 60 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, rozdělí se mezi methyl(terc-butyl)ether 45 ml), hexan (20 ml) a vodný dihydrogenfosforečnan draselný 0,25 mol/1 (60 ml). Vodná vrstva se oddělí, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se ethyl-acetátem (60 ml). Ethyl-acetátový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním za sníženého tlaku se ve formě červeného pěnovitého tuhého produktu získá sodná sůl 3-(hydroxyethoxymethylen)-5-trifluormethyl-3H-inden-l-karbonitrilu (1,86 g, 67 %). ’Η NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,31 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,49 (d, 1H, J=7,9), 7,11 (d, 1H, J=7,9), 4,28 (q, 2H, J=7,l), 1,39 (t, 3H, J=7,l); ¹³C NMR (100 MHz, CD3OD) □ 167, 6, 137,4, 133,4, 131, 0, 126,7 (q, J=201), 122,1, 120,5 (q, J=22,7), 117,3 (q, J=3,3), 117,1, 114,3 (q, J=2,5), 104,2, 79,6, 58,7, 14,0; IR (ATR, v čistém stavu) 2986, 2943, 2180, 1606, 1465, 1326, 1284,

1197, 1156, 1105, 1076, 1027, 900, 853, 814, 778, 753, 708,

5 cm^-1.

Příklad 9

ONa

3-(ethoxyhydroxymethylen)-7-fluor-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl

Roztok tricyklohexylfosfinu (248 mg, 0,880 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (5 ml) se v atmosféře dusíku spojí s palladium(II)-acetátem (132 mg, 0,590 mmol). Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti až do získání

homogenního roztoku (asi 15 minut), pak se ochladí na 0 °C a spojí se s natrium-terc-butoxidem (1,46 g, 14,7 mmol). Po 5 minutách se po kapkách v průběhu 5 minut přidá roztok 2-chlor-6-fluorfenylacetonitrilu (1,00 g, 5,90 mmol) a ethyl-3-ethoxyakrylátu (877 μΐ, 5,90 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (5 ml). Po skončeném přídavku se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a pak se zahřívá 17 hodin při 60 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, zředí se methyl(terc-butyl)etherem (30 ml) a vlije se do vodného dihydrogenfosforečnanu draselného (0,25 mol/1, 40 ml), pH=7. Vodná vrstva se oddělí, potom se nasytí přídavkem tuhého chloridu sodného a extrahuje se ethyl-acetátem (1 x 40 ml) Organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným chloridem sodným (2 x 25 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku se ve formě světle oranžového oleje který stáním tuhne získá 3-(ethoxyhydroxymethylen)-7-fluor-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl (1,21 g, 4,8 mmol, 81 %) . Triturací s CH2CI2 (10 ml) po 2 hodiny a následnou filtrací se získá 3-(ethoxyhydroxymethylen)-7-fluor-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl ve formě bílého tuhého produktu (1,09 g, 4,4 mmol, 74 %). ¹H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,81 (d, 1H, J=7,9), 7,46 (s, 1H) , 6,82 (q, 1H, J=2,5), 6,52 (dd, 1H, J-7,5, 11,2), 4,20 (q, 2H, J=7,5), 1,32 (t, 3H, J=7,l); ¹³C NMR (100 MHz, d4-MeOH) 167,8, 156, 3, 135,8, 132,8, 123,5, 122,3, 119,3, 116,2, 104,0, 102,8, 75,5, 58,6, 14,0;. IR (ATR, v čistém stavu) 2194, 1628, 1546, 1484, 1462, 1238, 1219, 1095, 1019, 925, 788, 737 cm^-1.

Příklad 10

F

ΊΊ

3-(ethoxyhydroxymethylen)-5-fluor-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl

Roztok tricyklohexylfosfinu (248 mg, 0,880 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (5 ml) se v atmosféře dusíku spojí s palladium(II)-acetátem (132 mg, 0,590 mmol). Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti až do získání homogenního roztoku (asi 15 minut), pak se ochladí na 0 ^DC a spojí se s natrium-terc-butoxidem (1,46 g, 14,7 mmol). Po 5 minutách se po kapkách v průběhu 5 minut přidá roztok 2-chlor-6-fluorfenylacetonitrilu (1,00 g, 5,90 mmol) a ethyl-3-ethoxyakrylátu (877 μϊ, 5,90 mmol) v ethylenglykoldimethyletheru (5 ml). Po skončeném přídavku se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a pak se zahřívá 16 hodin při 60 °C. Reakční. směs se pak ochladí na teplotu místnosti, zředí se methyl(terc-butyl)etherem (30 ml) a vlije se do vodného dihydrogenfosforečnanu draselného (0,25 mol/1, 40 ml), pH-7 . Vodná vrstva se oddělí, potom se nasytí přídavkem tuhého chloridu sodného a extrahuje se ethyl-acetátem (1 x 40 ml) Organická vrstva se oddělí a promyje se nasyceným vodným chloridem sodným (2 x 25 ml), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku se ve formě světle oranžového oleje který stáním tuhne získá 3-(ethoxyhydroxymethylen) -5-f luor-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl (1,29 g, 5,1 mmol, 86 %). Triturací s CH2CI2 (10 ml) po 3 hodiny a následnou filtrací se získá 3-(ethoxyhydroxymethylen) -5-fluor-3H-inden-l-karbonitril sodná sůl ve formě žlutobílého tuhého produktu (1,21 g, 4,8 mmol, 82 %) . ¹H NMR (400 MHz, d^-MeOH) δ 7,63 (dd, 1H, J=2,5, 11,4), 7,60 (s, 1H),

7,32 (dd, 1H, J=5,2, 8,5), 6,67 (dt, 1H, J=2,5, 7,1), 4,26 (q, 2H, J=7,l), 1,38 (t, 3H, J=7,l); ¹³C NMR (100 MHz, d₄-MeOH) ,

168.1, 159,2, 132,65, 131,92, 122,92, 117,7, 112,5, 106,4,

105.2, 102,8, 79,8, 58,7, 14,1. IR (ATR, v čistém stavu) 2179,

1602, 1558

1465, 1250, 1196, 1108, 1061, 1026, 775 cm“¹; t.t.

250-260 °C.

Příklad 11

F₃C

Br zr—CO₂Et .

EtO—&

CN

3-[1,3]dioxolan-2-yliden-5-trifluormethyl-3H-inden-l-karbonitril

Roztok palladium(II)-acetátu (79,2 mg, 0,353 mmol) a trícyklohexylfosfinu (148 mg, 0,527 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se míchá v atmosféře dusíku 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá natrium-terc-butoxid (1,69 g, 17,5 mmol). Reakční směs se pak ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok 2-brom-4-trifluormethylfenylacetonitrilu (2,00 g, 7,04 mmol) a ethyl-3-ethoxyakrylátu (1,12 g, 7,77 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po skončeném přídavku se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4¹/2 hodiny. Pak se reakční směs zahřívá 18 hodin při 60 ’C. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti, přidá se ethylenglykol (20 ml) a potom se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina sírová (3 ml). Reakční směs se pak míchá přes noc přičemž se z roztoku vysráží produkt. Izolace tuhého produktu se provede filtrací reakční směsí a triturací tuhého produktu s 15 ml toluenu (k odstranění zbarvení). Získaný 3-[1,3]dioxolan-2-yliden-5-trifluormethyl-3H-inden-l-karbonitril je ve formě světle žluté tuhé hmoty (1,22 g, 62 %). ³H NMR (400 MHz, CD3CN)

NMR (100 MHz, dg-THF) 169,5, 141,4, 138,5, 134,6, 127,5 (q, J=271), 127,4 (q, J=31,6), 121,6 (q, J=3,8), 121,3, 119,1 (q, J=4,l), 117,9, 100,8, 94,6, 72,6, 71,4; IR (ATR, v čistém stavu) 2205, 1605, 1330, 1268, 1235, 1216, 1161, 1101, 1065, 1015, 985, 914, 859, 828, 704, 639, 545, 531 cm¹.

3-[1,3]dioxolan-2-yliden-3H-inden-1-karbonitril

Roztok tricyklohexylfosfinu (536 mg, 1,91 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se spojí v atmosféře dusíku s palladium(II)-acetátem (287 mg, 1,27 mmol). Po 1 hodině se reakční směs ochladí na 0 °C a spojí se s natrium-tercbutoxidem (31,6 g, 319 mmol). Po 5 minutách se po kapkách během 15 minut přidá roztok 2-bromfenylacetonitrilu (25,0 g,

128 mmol) a ethylesteru kyseliny β-ethoxyakrylové (18,4 ml, 128 mmol). Reakční směs se pak zahřeje na 60 °C. Po 2 hodinách a 30 minutách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, v rpůběhu 5 minut se spojí s ethylenglykolem (200 ml) a pak se ke směsi přidá po kapkách během 15 minut kyselina sírová (18,8 mol/1, 36 ml). Po 15 hodinách se reakční směs zředí vodou (90 ml) a tuhý produkt se odfiltruje přes skleněnou fritu. Tuhý produkt se vysuší za sníženého tlaku a ve formě světlého červenožlutého tuhého produktu se tak získá 3-[1,3]dioxolan-2-ylid'en-3H-inden-l-karbonitril (21,6 g, 102 mmol, 80 %).

Surový produkt se na 2 hodiny uvede do kaše s isopropanolem (50 ml), pak se kaše zfiltruje a vysušením za sníženého tlaku se ve formě světlého červenožlutého tuhého produktu získá

3-[1,3]dioxolan-2-yliden-3H-inden-l-karbonitril (20,8 g, 98,5 mmol, 77 %). ^:H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,75 (s, IH), 7,74 (d, IH, J=7,9), 7,50 (d, IH, J=7,l), 7,22 (m, 2H), 4,97 (t, 2H, J=7,8), 4,85 (t, 2H, J=7,8); ¹³C NMR (100 MHz, d6-DMSO) 167,4,

136.7, 135,7, 133,1, 124,7, 123,9, 121,1, 119,4, 118,1, 97,8,

92.7, 71,1, 69,9; t.t. 228 °C (za rozkladu).

Příklad 13

Ethylester 3-benzensulfonyl-3H-inden-l-karboxylové kyseliny

Roztok tricyklohexylfosfinu (46 mg, 0,164 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) se v atmosféře dusíku spojí s palladium(II)-acetátem (24,5 mg, 0,109 mmol). Reakční směs se míchá 45 minut, pak se ochladí na 0 °C a spojí se s natrium-terc-butoxidem (270 mg, 2,73 mmol). Po 5 minutách se po kapkách v průběhu 2 minut přidá roztok ethylesteru β-ethoxyakrylové kyseliny (158 μΐ, 1,09 mmol) a 2-brombenzylfenylsulfonu (340 mg, 1,09 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml). Po skončeném přídavku se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a pak se zahřívá 2 hodiny při 60 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se methyl(terc-butyl)etherem (25 ml) a vlije se do vodného dihydrogenfosforečnanu draselného (0,25 mol/1, 25 ml) pH~7. Vodná vrstva se oddělí, nasytí se tuhým chloridem sodným a extrahuje se ethyl-acetátem (2 x 50 ml). Organická vrstva se oddělí a dvakrát se promyje nasyceným vodným chloridem sodným (2 x 30 ml) a pak se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku se ve formě světle oranžového

oleje získá ethylester 3-benzensulfonyl-3H-índen-l-karboxylové kyseliny (304 mg, 0, 925 mmol, 85 %). ^XH NMR (4 00 MHu, CDCl_a) δ 7,88-7, 86 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H) , 7,49-7,43 (m, 3H) , 7,367,32 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 3H) , 5,15 (d, 1H, J=2,l), 4,27 (q, 2H, J=7,l), 1,34 (t, 3H, J=7,l); IR (ATR, v čistém stavu)

1709, 1649, 1463, 1444, 1314, 1271, 1247, 1188, 1133, 1081, 1044, 773, 752, 722, 686, 575, 528.

Příklad 14

2,3,4,5-tetrahydro-l,5-methano-2-oxo-lH-3-benzazepin

Roztok methylesteru 3-kyan-lH-inden-l-karboxylové kyseliny (6,40 g, 32,2 mmol) v MeOH (30 ml) se 5 minut proplachuje dusíkem v tlakovém reaktoru a pak se spojí s 5% palladiem na uhlíku (6,84 g, 1,61 mmol) a s koncentrovanou kyselinou sírovou (3,57 ml, 64,3 mmol). Pak se tlakový reaktor trojnásobně propláchne dusíkem a evakuje se, pak se trojnásobně propláchne a evakuuje vodíkem a nakonec se připojí k vodíku z tlakové lahve o tlaku 50 psi (3,4 atmosfér, tj. 344,7 kPa) a reaktor se mechanicky protřepe. Po 5 minutách se tlak vodíku sníží asi na 15 psi (asi 1 atm nebo 103,4 kPa) a potom se tlak vodíku v reaktoru opět upraví na zvýšený tlak 50 pso (3,4 atmosfér, tj. 344,7 kPa). Po 16 hodinách se reaktor evakuuje, třikrát se propláchne dusíkem a reakční směs se zfiltruje přes nylonový kotouč. Methanol se nahradí isopropanolem a přičemž rozpouštědlo se třikrát odstraní a nahradí k odstranění vody. Zahuštěný roztok se rozpustí v bezvodém methanolu a spojí se při 0 °C s natrium-terc82

butoxidem (15,9 g, 161 mmol) a suspenze se míchá v atmosféře dusíku za postupného ohřívání na teplotu místností. Po 24 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a získaná tuhá hmota se rozpustí v ethylacetátu (60 ml) a zalije se vodným dihydrogenfosforečnanem draselným 0,5 mol/1 (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 125 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Zahuštěním organického roztoku za sníženého tlaku se ve formě hnědého tuhého produktu získá 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-methano-2-oxo-lH-3-benzazepin (4,02 g, 72 %). NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,33 (d, 1H, J=7,6),

7.31 (d, 1H, J=7,6), 7,22 (t, 1H, J=7,6), 7,18 (t, 1H, J=7,6), 5,62 (s, 1H), 3,68 (dd, 1H, J=ll,2, 4,1), 3,55 (d, 1H, J=3,7), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,18 (d, 1H, J=ll, 2), 2,52-2,45 (m, 1H) ,

2.32 (d, 1H, J=ll,2); ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) : δ 173, 6, 144,7, 144,6, 128,0, 127,7, 123,2, 122, 9, 49,3, 47, 9, 39, 1, 38,4; IR (v čistém stavu) 3218, 2949, 2872, 1666, 1485, 1459, 1400,

1328, 1303, 1288, 1250, 1215, 1122, 1104, 1045, 1004, 946,

910, 756, 730, 643, 613 cm'¹.

Příklad 15

Ethylester 3-kyanindan-l-karboxylové kyseliny

Roztok sodné soli 3-(ethoxyhydroxymethylen)-3H-inden-l-karbonitrilu (1,00 g, 4,70 mmol) v ethanolu (40 ml) se 5 minut proplachuje dusíkem v tlakovém reaktoru a pak se spojí s 5% palladiem na uhlíku (1,00 g, 0,230 mmol) a s kyselinou mravenčí (0,180 ml, 4,70 mmol), na počátku reakce pH-5. Pak se tlakový reaktor trojnásobně propláchne dusíkem a evakuje se,

pak se trojnásobně propláchne a evakuuje vodíkem a nakonec se připojí k vodíku z tlakové lahve o tlaku 50 psi (3,4 atmosfér, tj . 344,7 kPa) a reaktor se mechanicky protřepe. Po 2 hodinách se reaktor evakuuje, třikrát se propláchne dusíkem a reakční směs se zfiltruje přes nylonový kotouč. Azeotropní destilací s ethanolem za sníženého tlaku se odstraní kyselina mravenčí a zahuštěním za sníženého tlaku se ve formě světle žluté tuhé hmoty získá ethylester 3-kyanindan-l-karboxylové kyseliny (880 mg, 87 %) . NMR (400 MHz, CD₃CN) δ 7,47-7,45 (m, 2H), 7,377,35 (m, 2H), 4,28 (t, 1H, J=8,0), 4,20 (m, 2H), 4,16 (t, 1H, J=3), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H) , 1,27 (t, 3H, J=7,2); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃CN) δ 172,3, 140,8, 138,5, 129,0, 128,7, 125,4,

124,7, 117,6, 61,3, 48,9, 33,4, 33,3, 13, 8; ¹³C NMR (100 MHz, d₄-MeOH) δ 172,6, 140,4, 138,1, 129,0, 128,8, 125,4, 124,7, 120,9, 61,4, 48,9, 33,2, 33,1, 13,4; IR (ATR, v čistém stavu) 1732, 1478, 1457, 1370, 1324, 1263, 1208, 1180, 1035, 747.

Příklad 16

NH* TsO

10-azatricyklo[6.'3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-tosylát

A) 9-oxo-10-a zatři cykl o [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3, 5-trien

K roztoku methylesteru 3-aminomethylindan-l-karboxylové kyseliny (předpokládané množství 20,0 mmol, 1 ekvivalent) v 50 ml methanolu se přidá 3,84 g natrium-terc-butoxidu (40,0 mmol, 2,0 ekvivalenty). Pak se reakční směs zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místností a zahusti se za sníženého tlaku. Zbytek se

rozdělí mezi 60 ml ethyl-acetátu a 40 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak se vodná vrstva extrahuje dvakrát 50 ml ethyl-acetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá tuhý zbytek. Rekrystalizaci uvedeného tuhého zbytku z 10 ml toluenu se získá titulní sloučenina ve formě bílých krystalů (1,78 g,

%). T.t.= 172-173 °C; 0 NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ 7,33 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,68 (dd,J=ll,2, 4,1 Hz, 1H), 3,55 (d, J=3,7 Hz, 1H) , 3,43-3,37 (m, 1H), 3,18 (d, J=ll,2 Hz, 1H) , 2,52-2,45 (m, 1H) , 2,32 (d, J=ll,2 Hz, 1H) ; ¹³C NMR (100 Mhz, CDC13) : δ 173, 6, 144,7, 144,6, 128,0, 127,7, 123,2, 122,9, 49,3, 47,9, 39,1, 38,4; IR (v čistém stavu, cm'¹): 3218, 2949, 2872, 1666, 1485, 1459, 1400, 1328, 1303, 1288, 1250, 1250, 1215, 1122, 1104, 1045, 1004, 946, 910, 756, 730, 643, 613; Analýza: vypočteno pro CnH2iNO: C 76,28; H 6,40; N 8,09; nalezeno: C 75,94; H 6,27; N 7,99.

B) 10-a zatři cyklo [ 6.3,1. O^2,7] dodeka-2 (7) ,3, 5-trien-tosylát

K roztoku 1,38 g 9-oxo-10-azatricyklo[6.3.1.0^2,7]dodeka-2 (7),3,5-trienu (8,00 mmol, 1 ekvivalent) v 8 ml tetrahydrofuranu se přidá 603 mg tetrahydroboritanu sodného (16,0 mmol, 2,0 ekvivalenty) a potom se pomalu přidá 2,77 ml diethyletheratu fluoridu boritého (21,6 mmol, 2,7 ekvivalentu). Jakmile reakční směs přestane šumět zahřeje se na 50 °C a zahřívá se při této teplotě 5 hodin. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 10 ml methanolu (nejprve po kapkách) a 0,125 ml koncentrované kyseliny chlorovodíková. Pak se pokračuje v zahřívání při teplotě zpětného toku po 12 hodin. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se zředí 20 ml 20% vodného hydroxidu sodného a pak se přidá 30 ml • 9

9 9 * • 9 «999 99 9

9 «99

9999 · 999 • «99 9 «9 9 9 «9 «99 99 methyl(terc-butyl)etheru. Směs se míchá 30 minut a pak se vrstva extrahuje dalšími 30 ml methyl(terc-butyl)etheru.

Spojené organické vrstvy se promyjí 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Po zahuštění za sníženého tlaku se přidá 1,67 g monohydrátů kyseliny p-toluensulfonové (8,80 mmol, 1,1 ekvivalentu) s 20 ml isopropanolu. Pak se roztok zahřívá do homogenizace a potom se pomalu za míchání nechá ochladit na teplotu místnosti. Bílé krystaly titulní sloučeniny se oddělí filtrací (2,17 g, 81 %). T.t*. 207-208 °C; ^XH NMR (400 MHz,

CD₃OD): δ 7,69 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,23 (d, J=7,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J=ll,2 Hz, 4H), 3,30 (bs, 2H), 3,15 (d, J=12,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H) , 2,40-2,35 (m, IH), 2,08 (d, J=ll,2 Hz, IH) ; ¹³C NMR (100 MHz, C.D₃OD) : δ 140,8, 140,5, 139,1, 127,2, 127,2, 124,3, 122,3, 45,1, 39,7, 37,3, 18,7; IR (KBr, cm’¹): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424,

1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219,

1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829,

818, 801, 710, 492; Analýza: vypočteno pro C10H21NO3S : C 65,23; H 6,39; N 4,23; nalezeno: C 65,05; H 6,48; N 4,26.

Příklad 17

4-nitro-10-azatřicyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trienhydrochlorid

A) 1- (10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon

10-azatricyklo[6.3.1.0^2,7] dodeka-2 (7 ) , 3,5-trien-hydrochlorid (12,4 g, 63,9 mmol) se promísí s CH2CI2 (200 ml). Pak se ochladí (ledová lázeň) a zpracuje se s pyridinem (12,65 g, 160 mmol) a potom s anhydridem kyseliny trifluoroctové který se přidá během 10 minut z přidávací nálevky. Po ~3 hodinách se φ* φφ * • · » φ φ • · · φ φ · φ · « · « φ φ ··« • φφφφ roztok vlije do vodné HCl 0,5 mol/1 (200 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se pak extrahuje CH2CI2 (3 x 50 ml) a spojené organické vrstvy se proymji vodnou HCl 0,5 mol/1 (50 ml), H2O (2 x 50 ml) a nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (50 ml). Pak se roztok vysuší přes vrstvu vaty, zředí se ~3% ethylacetátem a zfiltruje se přes přes vrstvu oxidu křemičitého o tloušťce 2 palce (5,1 cm) s použitím ~3% ethyl-acetátu/CH₂Cl₂jako elučního prostředku. Zahuštěním se získá čirý olej který krystalizaci poskytne bílé jehličky (15,35 g, 60,2 mmol, 94 %). (TLC 30 % ethyl-acetát/hexany R_f 0,53). ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,18 (m, 4H), 4,29 (br d, J=12,6 Hz, 1H) , 3,84 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J=12,6, 1,5 Hz, 1H), 3,21 (br s, 1H, 3,10 (br s, 1H) , 3,10 (br d, J=12,6 Hz, 1H) , 2,37 (m, 1H) ,

1,92 (d, J=10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 255 (M⁺). T.t. 67-68 °C.

B) 1- (4-nitro-lO-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (Provede se způsobem popsaným autory Coon C.L.; Blucher W.G.; Hill M.E., J.Org.Chem. 1973, 25, 4243.) K míchanému roztoku kyseliny trifluormethansulfonové (2,4 ml, 13,7 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se při 0 °C pomalu přidá kyselina dusičná (0,58 ml, 27,4 mmol) přičemž vzniká sraženina. Po 10 minutách se získaná směs ochladí na -78 °C a zpracuje se s l-(10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanonem (3,5 g, 13,7 mmol) v CH2CI2 (15 ml) který se přidá po kapkách z přidávácí nálevky v průběhu 5 minut. Potom se reakční směs míchá 30 minut při -78 °C a pak se na 1 hodinu ohřeje na teplotu místnosti. Potom se reakční směs vlije do intenzivně míchaného ledu (100 g). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje CH₂C1₂ (3 x 30 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí se H₂O (3 x 30 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (20 ml) a H₂O (20 ml), •v *··· • · · · a · 9 9 · • · · · · · ···«· • · · · · · »· * · * ·* · pak se vysuší přes vrstvu vaty zahuštěním se získá oranžový olej který stáním tuhne (4,2 g) . Chromatografií se získá ve formě krystalické tuhé hmoty čistý produkt (3,2 g, 78 %). (TLC 30 % ethyl-acetát/hexany, R_f 0,23). ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,12 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,37 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 4,38 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 3,94 (br d, J=12,6, 1H),

3,59 (br d, J=12,6 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 2H) , 3,18 (br d,

J=12,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H) , 2,07 (d, J=10,8 Hz, 1H) . GCMS m/e 300 (M⁺) .

C) 4-nitro-10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 {7 } ,3,5-trien-hydrochlorid

1- (4-nitro-10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (182 mg, 0,61 mmol) se míchá 18 hodin při 70 °C s Na2CO3 (160 mg, 1,21 mmol) v methanolu (3 ml) a H2O (1 ml) . Pak se směs zahustí, přidá se voda a produkt se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se extrahuje vodnou HCI 1 mol/1 (3 x 20 ml) a kyselá vrstva se promyje CH2C12 (2 x 20 ml). Pak se vodná vrstva zalkalizuje na pH ~10 pomocí Na2CO3(s) a produkt se extrahuje ΟΗ2<312 (3 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší přes vrstvu vaty a zahustí se na olej. Olej se pak rozpustí v methanolu a zpracuje se s HCI v methanolu 1 mol/1, zahustí se na tuhý zbytek který se pak rekrystalizuje z methanolu/Et20 a ve formě bílé tuhé hmoty se tak získá požadovaný produkt (73 mg, 50 %). (TLC 5 % methanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,38). ⁷H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 <s, 1H), 8,18 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J-8,0 Hz, 1H),

3,43 (br s, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 3,07 (dd, J=13,0, 13,0 Hz, 2H) ,

2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J=ll,5 Hz, 1H). APCI ΜΞ m/e 205,1 [ (M+l) ⁺] . T.t. 265-270 °C.

Příklad 18 ·· · 0· ···· ·· * · ·· · · · · · · · · · «·· · · 0 • 0 · 0 · >«»· ·0·« « 0 00 000· • 000 ·00 ·· ·0· 0· ·

4-amino-10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-hydrochlorid

4-nitro-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-hydrochlorid (500 mg, 2,08 mmol) se míchá v 1,4-dioxanu (40 ml) a zpracuje se s vodným roztokem Na₂CO₃ (15 ml) .

K reakční směsi se pak přidá di-terc-butyldikarbonát (1,8 g, 8,31 mmol). Reakční směs se pak míchá 18 hodin a potom se zpracuje s H₂O (50 ml), extrahuje se CH2CI2 (4 x 30 ml), vysuší se přes vrstvu vaty a zahustí se na olej (500 mg, 91 %) .

Získaný olej (500 mg, 1,64 mmol) se rozpustí v methanolu (30 ml), zpracuje se s 10%Pd/C (~50 mg) a hydrogenuje se v atmosféře vodíku (45 psi nebo asi 3 atmosféry tj. asi 304 kPa) 1 hodinu. Směs se pak zfiltruje přes vrstvu Celitu a zahustí se na čirý olej (397 mg, 88 %).

Získaný olej. (50 mg, 0,18 mmol) se pak míchá v HCl v ethyl-acetátu 3 mol/1 (3 ml) 2 hodiny a zahustí se na bílý tuhý zbytek (25 mg, 56 %) . NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,387,10 (3H), 3,60 (br s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,18 (m, IH), 1,98 (d, J=ll,5 Hz, IH). APCI MS m/e 175,1 [{M+l)⁺]. T.t. 189-192 °C.

Příklad 19

N¹- [10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl] acetamid-hydrochlorid

A) 1- (4-amino-10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon

Hydrogenací 1- (4-nitro-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka2 (7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifÍuorethanonu (2,0 g, 6,66 ·· 44··

4 • 444 • * «4 ♦ 4 4 »

• 444 « • 4 4 • · » • · · · • · · * · ···· * · · · 4 ·«· 44 · mmol)' po 1,5 hodiny v atmosféře vodíku (40 psi nebo asi 2,7 atmosféry tj. 274 kPa) s použitím 10% Pd/C (200 mg) v methanolu se po filtraci přes Celit zahuštěním získá žlutý olej (1,7 g) . (TLC 50 % ethyl-acetát/hexany, R_f 0,27). ’ή NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 6,99 (m, IH) , 6,64 (br s, IH) , 6,57 (m, IH) , 4,25 (m, IH), 3,82 (m, IH), 3,50 (m, IH), 3,17-3,07 (m, 3H) , 2,35 (m, IH), 1,90 (d, J=10,8 Hz, 1H).GCMS m/e 270 (M⁺) .

B) N-(10-trifluoracetyl-10-azatricyklo[6.3.1.0²'⁷] dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid

1- (4-amino-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (850 mg, 3,14 mmol) se míchá' v CH2CI2 (5 ml) a zpracuje se s triethylaminem 0,53 ml, 3,76 mmol) a s acetylchloridem (0,23 ml, 3,2 mmol) a pak se reakční směs míchá 18 hodin. Standardním zpracováním s NaHCO₃se získá olej, který se dále chromatografií zpracuje na čirý olej (850 mg, 87 %). (50 % ethylacetát/hexany, R_f 0,28).

C) N¹- [10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl]acetamid-hydrochlorid

N. (10-tri f luorace tyl-10-azatricyklo [6.3.1Í0²'⁷] dodeka-2 ( 7},3,5-trien-4-yl)acetamid (100 mg, 0,32 mmol) se míchá s Na2CO₃ (70 mg, 0,64 mmol) v methanolu (10 ml) a H₂O (2 ml) 18 hodin při 70 °C. Pak se směs zahustí, přidá se voda a produkt se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se extrahuje vodnou HCl 1 mol/1 (3 x 20 ml) a okyselená vodná vrstva se promyje ethyl-acetátem (2 x 20 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje pomocí Na₂CO₃ (s) na pH ~10 a produkt se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Organická vrstva se vysuší (Na₂SO4) a zahustí se na olej. Získaný olej se pak rozpustí v methanolu a zpracuje se s HCl 3 mol/1 v ethyl-acetátu (3 ml), zahustí se fc fc

fcfcfc · fcfcfc fcfcfc fcfcfcfc • fcfcfc • fcfc · · · a rekrystalizací z methanolu/Et₂0 se získá tuhý produkt (40 mg,

%) . ^XH NMR, DMSO-de) δ 9,98 (s, 1H) , 9,02 (br m, NH) , 7,65 (s, 1H), 7,55 (br s, NH), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,20 (d,

J=8,0-Hz, 1H), 3,33 (m, 4H) , 2,96 (m, 2H) , 2,13 (m, 1H) , 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J=10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 217,2 [{M+l)⁺]·

T.t. 225-230 °C.

Příklad 20

6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid

A) N- (10-trif luorthioacetyl-10-azat-ricyklo [6.3.1.0²'⁷]dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)thioacetamid

N- (10-trifluoracety1-10-azatricyklo [ 6.3.1.0²'⁷] dodeka-2(7),3,5-trien-4-yl)acetamid (850 mg, 2,72 mmol) a 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonovo činidlo) (1,1 g, 2,72 mmol) se spojí v toluenu (10 ml) a uvede se na 1,5 hodiny do zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs zpracuje s ethyl-acetátem/nasyceným vodným roztokem NaHCO₃. Organická vrstva se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje se, zahustí se a chromatografií na vrstvě silikagelu se získá produkt (410 mg, 44 %). (50 % ethyl-acetát/hexany, R_f

0,38) .

B) 6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo [9;3.1.0²'^lo.0⁴'⁸]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid

Výše uvedený olej, 2,2,2-trifluor-N-(10-trifluorthioacetyl-10-azatricyklo[6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7) , 3, 5-trien-4-yl)thioacetamid, (360 mg, 1,05 mmol), se rozpustí v methanolu (10 ml) a v NaOH 1 mol/1 (5 ml) a vzniklý produkt se přidá k hexakyanoželezitanu draselnému (K₃Fe(CN)e) (1,72 g, 5,23

mmol) v H₂0 (10 ml) . Získaná směs se zahřívá 1,5 hodiny pří 60 °C, pak se ochladí, zahustí se a zpracuje se s ethylacetátem/H₂O. Získaný materiál se pak míchá v dioxanu (20 ml) a zpracuje se s Η§0 (50 ml) a jeho hodnota pH se upraví na lé pomocí Na₂CO3- Pak se přidá di-terc-butyldíkarbonát (436 mg,

2,0 mmol) a směs se míchá 18 bodin. Pak se reakční směs zahustí, zpracuje se s H₂O a extrahuje se CH2CI2.

Chromatografií produktu (oxid křemičitý, 30 % ethylacetát /hexany , R_f 0,41) se získá olej (100 mg).

Výše uvedený produkt se zpracuje s HCl 3 mol/l/ethylacetát (3 ml) a pak se zahřívá ~15 minut při teplotě zpětného toku, potom se zahustí a tuhý zbytek se zpracuje azeotropní destilací s CH2CI2 (dvakrát). Tuhý zbytek se pak rozpustí v minimálním množství methanolu a pak se nasytí Et₂O a směs se míchá. Vzniklý krystalický prášek se odfiltruje (40 mg, 14 %}. ^ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,46 (s, NH) , 7,65 (s, IH) , 7,82 (s, IH), 7,65 (br m, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, IH), 2,06 (d, J=10,8 Hz, IH). APCI MS m/e 231,1 [(M+l)⁺J. T.t. 183-184 °C.

Příklad 21

4,5-dinitro-10-azatricyklo [ 6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien

A) 1- (4,5-dinitro-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (Provede se 'na základě způsobu popsaného v práci autorů Coon C.L.; Blucher W.G.; Hill M.E., J.Org.Chem. 1973, 25,

4243. Další podobný způsob dinitrace je popsaný v práci:

Tanida H; Ishitobi H.; Irie T., Tsushima T., J.Am.Chem.Soc. 1969, 91, 4512) .

K míchanému roztoku kyseliny trifluormethansulfonové (79,8 ml, 902,1 mmol) v CH2CI2 (550 ml) se při 0 °C pomalu přidá kyselina dusičná (19,1 ml, 450,9 mmol) přičemž vznikne bílá sraženina. Za 10 minut se po kapkách z přidávací nálevky během 30 minut přidá 1-(10-azatricyklo [ 6.3.1.0²'⁷] dodeka~2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (50 g, 196 mmol) v CH2CI2 (300 ml). Reakční směs se pak míchá 2,5 hodiny při 0 °C a pak se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do intenzivně míšené směsi H₂O (500 ml) a ledu (400 g). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje CH₂C1₂ (3 x 300 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí se H₂O (3 x 300 ml). Spojené vodné vrstvy se reextrahují CH₂C1₂ (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí se nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (200 ml) a H₂O (200 ml), potom se vysuší přes vrstvu vaty a zahustí se na tuhý zbytek. Triturací ethylacetátem/hexany se získá špinavě bílá tuhá hmota která se odfiltruje a vysuší se (52 g, 151 mmol, 77 %). Matečný louh se zpracuje chromatografíí a získají se tak další 4,0 g produktu a celkem 56,0 g (82,8 %). (TLC 50 % ethyl-acetát/hexany, Rf 0,29). *Η NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,77 (s, IH) , 7,75 (s, IH) ,

4,39 (br d, J=13,0 Hz, IH), 3,98 (br d, J=13,0 Hz, IH), 3,65 (d, J=13,0 Hz, IH), 3,49 (br s, IH), 3,44 (br s, IH), 3,24 (br d, J=12,6 Hz, IH), 2,53 (m, IH), 2,14 (d, J=ll,5 Hz, IH). GCMS m/e 345 (M⁺) .

B) 4,5-dinitro-10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dódeka-2 (7 ) ,3,5-trien

V methanolu (50 ml) a H₂O (20 m.l) se spojí l-(4,5-dinitro- 10-azatricyklo [ 6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7) , 3, 5-trien-10-yl) -2,2,2-trifluorethanon s Na₂CO₃ (2,3 g, 21,4 mmol) a reakční směs se pak zahřívá 18 hodin pří teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí, zahustí se, zpracuje se s H₂0 a extrahuje se CH₂C1₂ (3 x 50 ml) a pak se vysuší přes vrstvu vaty. Po zahuštění se chromatografií zbytku získá hnědá tuhá hmota (1,9 g, 71 %) . (TLC 5 % methanol/CH₂Cl₂ (NH₃) Rf 0,36). ³H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,69 (s, 2H) , 3,17 (br s, 2H) , 3,11 (d, J=12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,07 (d, J=ll,0 Hz, 1H). GCMS m/e 249 (M⁺) .

Příklad 22

5-methy1-7-propy1-5, 7,13-triazatetracyklo [ 9.3.1.0²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid

A) Terc-butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6.3.1.0]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny

4,5-dinitro-10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien (1,9 g, 7,6 mmol) se mísí v 1,4-dioxanu- (75 ml) a zpracuje se s nasyceným vodným roztokem Na2CO3 (10 ml). Potom se přidá di-terc-butyldikarbonát (3,31 g, 15,2 mmol). Po 6 hodinách míchání se reakční směs zpracuje s H2O (50 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem (4 x 25 ml), pak se vysuší (Na2SO4) , zfíltruje se, zahustí se a chromatografií se získá požadovaný produkt (1,9 g, 71 %). (TLC 30 % ethylacetát /hexany (NH3) Rf 0,58). ^JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (br

S,	1H), 7,72	(br s,	1H) ,	4,08	(m,	1H) ,	3, 92	(m,	1H) ,	3,39	(br
s,	1H), 3,27	(br s,	1H) ,	3,25	(m,	IH) ,	3,18	(m,	1H) ,	2,46	(m,
1H)	, 2,02 (d,	J=ll,	0 Hz,	1H) .

B) Terc-butylester 4,5-díamino-10-azatricyklo[6.3.1.0²'⁷]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny '

Terc-butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6.3.1.0]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (1,9 g, 5,44

mmol) se hydrogenuje v methanolu v atmosféře H₂ (45 psi nebo asi 3 atmosféry t j . asi 304 kPa) s použitím 10% Pd/C (100 mg) po 1,5 hodiny, pak se zfiltruje přes vrstvu Celitu a zahustí se na bílý tuhý zbytek (1,57 g, 100 %). (TLC 5 % methanol/CH₂Cl₂ (NH₃) R_f 0,14).

C) Terc-butylester 6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[ 9.3.1.0²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny (Podmínky reakce: viz Segelstein B.E.; Chenard B.L.;

Macor J.E.; Post R.J., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897).

Terc-butylester 4,5-diamino-10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (700 mg, 2,42 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a kyselině octové (HOAc) (1 ml) a zpracuje se s 1-ethoxyethylenmalononitrilem (329 mg, 2,42 mmol). Získaná směs se ohřeje na 60 °C a míchá se 18 hodin. Pak se reakční směs ochladí, zahustí se, zpracuje se s H₂O a nasyceným vodným roztokem Na₂CO₃, extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml) a pak se vysuší (Na₂SO₄) . Po filtraci a zahuštění se zpracováním zbytku chromatografií získá hnědá tuhá hmota (247 mg, 36 %). (TLC 5 % methanol/CH₂Cl₂ (NH₃) R_f0,28)·.

D) Terc-butylester 6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny (Podmínky reakce: viz Pilarski B., Liebigs Ann.Chem.

1983, 1078). Terc-butylester 6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[ 9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny (80 mg, 0,267 mmol) se míchá v 50% vodném roztoku

NaOH (3 ml) a DMSO (1 ml) a pak se zpracuje s 1-jodpropanem (0,03 ml, 0,321 mmol). Směs se pak zahřívá 2 hodiny při 40 °C, pak se ochladí, zpracuje se s H₂O a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje H₂0 (3krát), pak se vysuší (Na₂SO4) , zfiltruje se a zahustí se na olej (90 mg,

0,253 mmol). (TLC 5 % methanol/CH₂Cl₂ (NH₃) R_f 0,15).

E) 6-methyl-7-propyl-5, 7,13-triazatetracyklo[ 9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2 (10) ,3,5, 8-tetraen-hydrochlorid

Terc-butylester 6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.O^2,10. O⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny (90 mg, 0,253 mmol) se rozpustí v v HCI 3 mol/1 v ethyl-acetátu (5 ml) a zahřívá se 1/2 hodiny při 100 °C. Pak se směs ochladí, zahustí se, uvede se do kaše s ethylacetátem a filtrací se získá bílý tuhý produkt (25 mg, 34 %). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,56 (s, NH) , 7,91 (s, 1H) , 7,83 (br m, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J=ll,0 Hz, 1H), 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H). T.t. 147-150 °C.

Příklad 23

5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.O²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid

A) Terc-butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.O²'¹⁰.0⁴'⁸] pentadeka-2 {10 } ,3,5, 8-tetraen-13-karboxylové kyseliny (podmínky reakce: viz viz Segelstein B.E.; Chenard B.L.; Macor J.E.; Post R.J., Tetrahedron Lett. 1993, 34,

1897).

Terc-butylester 4,5-diamíno-10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (1,0 g, 3,45

mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a HOAc (1 ml) a zpracuje se s ethoxymethylenmalononitrilem (421 mg, 3,45 mmol). Získaná směs se ohřeje na 60 °C a míchá se 18 hodin. Pak se reakční směs ochladí, zahuštěná se zpracuje s H₂O a s nasyceným vodným roztokem Na₂CO₃ a extrahuje se ethyl-acetátem (3 x 50 ml) a vysuší se (Na₂SO₄) . Po filtraci a zahuštění se chromatografií zbytku získá tuhý hnědý produkt (580 mg, 56 %). (TLC 5 % methanol/CH₂Cl₂ (NH₃) R_f 0,28).

B) 5,7, 13-triazatetracyklo- [ 9.3.1.0²'¹⁰.0⁴'^s] pentadeka2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid

Terc-butylester 5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1. O²'¹⁰ . O⁴'⁸ ] pentadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen-l3-karboxylové kyseliny se převede na titulní sloučeniny způsoby popsanými v příkladu 22E. ^XH NMR (400 MHz, D₂O) δ 8,95 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 3,45 (br s, 2H), 3,31 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,13 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (d, J=ll,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 200,1 [(M+l)⁺] . T.t. >250 °C.

Příklad 24

7-methy 1-5,7,13-triazatetracyklo [ 9.3.1. O^2,10 . Q⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid

Terc-butylester 5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.0^2,1°.0⁴'⁸]pentadeka-2(10},3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny se s použitím způsobů popsaných v příkladu 22D reakcí s jodmethanem a s následnou deprotekcí podle příkladu 12E převede na titulní sloučeninu. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J=12,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J=12,2 Hz, 2H), 2,34 (m,

1H), 2,03 (d, J=ll,5 Hz, 1H) . APCI mS m/e 214,2 [(M+l)⁺] .

Příklad 25

6- methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸]pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid

Terc-butylester 6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo[ 9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸ ] pentadeka-2 (10 ) ,3,5, 8-tet raen-13-karboxylové kyseliny se s použitím způsobů popsaných v příkladu 22E převede na titulní sloučeninu. NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,40 (br m, NH), 7,77 (br m, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (br d, J=ll,0 Hz, 2H) , 2,79 (s, 3H), 2,23 (m,

1H), 2,10 (d, J=10,8 Hz, 1H) . GCMS m/e 231,5 (M⁺) .

Příklad 26

6, 7-dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo [ 9.3.1. O²'¹⁰.O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid

Terc-butylester 6-methyl-5,Ί,13-triazatetracyklo[9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny se s použitím způsobů popsaných v příkladu 22D reakcí s jodmethanem a s následnou deprotekcí podle příkladu 22E převede na titulní sloučeninu. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,52 (s, NH), 7,84 (s, 1H), 7,82 (br m, NH), 7,72 (s, 1H), 3,90 (s,

3H), 3,45 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J=ll,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [ (M+l)⁺] . T.t. 225-230 °C.

Příklad 27

7- propyl-5, 7,13-triazatetracyklo [9.3.1.O²'¹⁰.O⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid

Terc-butylester 5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.0^2,1°.0⁴'^e]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny se

•« ···· · · ·

9 9 9 9 9

9999 9 9 9 9

9 999 99999

9 9 9 9 9

999 9 9 9 s použitím způsobů popsaných v příkladu 22D reakcí s jodpropanem a s následnou deprotekci podle příkladu 22E převede na titulní sloučeninu. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9,52 (s, 1H), 9,45 (br s, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (br m, NH) , 4,43 (m, ’2Η) , 3,49 (m, 2H) , 3,33 {m, 2H) , 3,08 (m,

2H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J=ll,0 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 3H). APCI mS m/e 242,2 [(M+l)⁺]. T.t. 170-171 °C (za sublimace).

Příklad 28

7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.O^2,10. O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid

A) Terc-butylester 4-butylamino-5-nitro-10-azatricyklo[ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (podmínky reakce: viz Senskey M.D.; Bradshaw J.D.; Tessier C.A.; Youngs W.J., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217).

Terc-butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo [6.3.1.0^2,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (500 mg, 1,43 mmol) se spojí v THF (5 ml) s 1-butylaminem (1,42 ml, 14,3 mmol) a reakční směs se míchá 4 hodiny. Pak se směs zředí ethyl-acetátem (50 ml) a promyje se H₂O (3 x 30 ml), pak se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje se a zahustí se na olej. Získaný olej se pak nechá projít přes filtrační silikagelovou kolonku k odstranění nečistot s použitím směsi 30 % ethylacetát (hexany (510 mg, 1,41 mmol, 99 %).

B) Terc-butylester 4-butylamino-5-amino-10-azatricyklo[6.3.1.O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3, 5-t ri en-10-karboxylové kyseliny

Terc-butylester 4-butylamino-5-nitro-10-azatricyklo[6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (460 • f φ Φ

Φ φφφφ φ φ φ · · · φ φ · • Φ « φ · φ φ φφ · φ φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φ mg, 1,27 mmol) se zpracuje s ammonium-formíátem (850 mg, 12,7 mmol) a s 10% Pd(OH)₂/C (50 mg) v methanolu (20 ml) a reakční směs se pak udržuje jednu hodinu při teplotě zpětného toku načež se zfiltruje přes vrstvu Celitu a zahustí se. Tuhé složky se pak zpracují s nasyceným vodným roztokem Na₂CO₃, provede se extrakce CH₂C1₂ (3 x 30 ml) a vysušením filtrací přes vrstvu vaty se získá olej (440 mg, 100 %).

C) Terc-butylester 7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.O²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,5, 8-tetraen-13-karboxy lově kyseliny

Terc-butylester 4-butylamino-5-amino-10-azatricyklo[ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7 ) , 3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (440 mg, 1,27 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a ve HOAc (2 ml) a zpracuje se s ethoxymethylenmalononitrilem (186 mg, 1,52 mmol). Získaná směs se zahřeje na 60 °C a míchá se 18 hodin.

Pak se reakční směs ochladí, zahustí se a zpracuje se s H₂O a s nasyceným vodným roztokem Na₂Co₃ a pak se reakční směs extrahuje ethyl-acetátem (3 x 50 ml) a vysuší se (Na₂SO₄) . Po filtraci a zahuštění se chromatografií zbytku získá žlutý olej (400 mg, 89 %). (TLC, 5 % methanol/CH₂Cl₂ (NH₃) R_f 0,70).

D) 7-butyl-5,7 , 13-triazatetracyklo [9.3.1.O^2,10.0⁴'⁸]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid

Terc-butylester 7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.O²'¹⁰.O⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraen-13-karboxylové kyseliny se na titulní sloučeninu převede způsoby popsanými

v příkladu 22E	. NMR	(400	MHz, DMSO-ds) δ 9,9.3	(br s, NH),
9,68 (s, 1H),	7,99 (s,	1H) ,	7, 92 (br m, NH) , 7,	87 (s, 1H),
4,50 (m, 2H),	3,49 (m,	2H) ,	3,30 (m, 2H), 3,08	(m, 2H), 2,26
(m, 1H), 2,15	(d, J=ll,	0 Hz	, 3H), 1,88 (m, 2H),	1,32 (m, 2H),

100 • 9 ♦ 99

9999

99·«

9999 9* • · • «99 9 • 9 9 9

9 9 9 ··· 99

0,82 (t, J=7,0 Hz, 3H) . APCI MS m/e 256,2 [(M+l)⁺] . T.t. 204208 °C.

Příklad 29

7-isobutyl-5,7, 13-triazatetracyklo[9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid

Terc-butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6.3.1.0^2,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a isobutylamin se převedou na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu

28A-D	. ³H	NMR	(400 MHz, CDC1₃)	δ 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),
7,14	(s,	1H) ,	3,90 (dd, J=7,5,	2,0 Hz, 2H), 3,04-2,97 (m, 4H),
2,70	(dd,	J=12	,8, 2,3 Hz, 2H) ,	2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H),
1,98	(d,	J=10,	5 Hz, 1H), 0,93	(m, 6H). APCI MS m/e 256,2

[(M+l)⁺]. T.t. 147-150 °C (za sublimace).

Příklad 30

Terc-butyl 6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2 (10) ,3,5, 8-tetraen-13-karboxylové kyseliny *

A) Terc-butylester 4-amino-5-isobutylamino-10-azatricyklo- [6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7 ) , 3, 5-trien-10- karboxylové kyseliny (250 mg, 0,74 mmol) z příkladu 29B se rozpustí v ethanolu (10 ml) a v HOAc (2 ml) a zpracuje se s 1-ethoxyethylenmalononitrilern (118 mg, 0,87 mmol). Reakce se provede způsobem popsaným v příkladu 28C (18 h) a obdobným zpracováním se získá požadovaný produkt (TLC 3 % methanol/CH₂Cl2) , Rf 0,57).

B) 6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid

101

Terc-butyl 6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[ 9.3.1. O^2,10. O⁴'®] pěntadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraen-l 3-karboxylové kyseliny se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 22E. APCI MS m/e 270,3 [(M+l)⁺]. T.t. 129-130 °C (za sublimace).

Příklad 31

7-f enyl-5,7,13-triazatetracyklo- [9.3.1.0²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid

Terc-butylester 4,5-dinitro-10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a anilin se převedou způsoby popsanými v příkladu 2 8A v kondenzačním stupni při 75 °C při době reakce 4 hodiny na terc-butylester

4-fenylamino-5-nitro-10-azatricyklo [6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien-10-karboxylové kyseliny. Získaná sloučenina se pak převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 28B,C,D. ^XH NMR (400 MHz, . DMSO-dg) 3 9,08 (IH), 7,78-7,57 (m, 7H), 3,47-3,00 (m, 6H), 2,23 (m, IH) , 2,09 (d, J=ll,5 Hz, IH), APCI MS m/e 276,2 [(M+l)⁺]. T.t. 210-213 °C.

Příklad 32

6-methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo- [9.3.1. O^2,10. O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochlorid

Terc-butylester 4,5-dinit ro-10-azatricyklo [6.3.1.0^2,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a anilin se převedou na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 31

a v příkladu	30. ^XH	NMR	(400	MHz, DMSO-dg)	3 7,79	(s, IH),
7,73-7,56 (m,	5H) ,	7,32	(s,	IH), 3,46-2,99	(m, 6H	), 2,66 (s,
3H), 2,23 (m,	IH) ,	2, 08	(d,	J=ll,0 Hz, IH)	. APCI	MS m/e 290,2
[ (M+l)⁺] . T.t	. >250	°C.

102

Příklad 33

7-neopentyl-5,7,13-t ria za tetra cyklo- [9.3.1.O²'¹⁰.O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen-hydrochloríd

Terc-butylester 4,5-dinitro-l 0-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷]dodeka-2{7),3, 5-trien-10-karboxylové kyseliny a neopentylamin se převedou na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 28A-D. t-Boc prekurzor GCMS m/e 369 (M⁺) .

Příklad 34

6-methyl-7-neopentyl-5, 7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸]pentadeka-2(10) , 3,5, 8-tetraen-hydrochlorid

Terc-butylester 4 , 5-dinitro-l 0-azatricyklo [6.3.1.0^2,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny a neopentylamin se převedou na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 21 a příkladu 20. ²H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,31 (s, IH) ,

7,27 (s, IH), 7,02 (br s, NH) , 4,41 (t, J=13,0 Hz, 2H) , 3,90 (s, 3H), 3, 47-3,26 (m, 6H) , 2,20 (m, IH) , 2,00 (d, J=ll,5 Hz, IH), 0,90 (s, 9H); t-Boc prekurzor, APCI MS m/e 384,2 [(M+l)⁺] . T.t. >250 °C.

Příklad 35

6, 7-dimethyl-5, 8, 14-triazatetracyklo [10.3.1.0^2,11. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochiorid (Provede se na základě způsobu popsaného v práci: Jones R.G.; McLaughlin K.C., Org.Syn. 1963, 4, 824; b) Ehrlich J., Bobert M.T., J.Org.Chem. 1947, 522). Terc-butylester 4,5-diamino-l0-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,35 mmol) se zahřeje na 80 °C v H₂O (5 ml). Pak se přidá butan-2,3-dion (0,034 ml, 0,38 mmol) a reakční směs se udržuje 2 hodiny v atmosféře N₂. Pak se • ♦

103 reakční směs ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se ethyl-acetátem (3 x 40 ml). Spojená organická vrstva se promyje H2O (2 x 30 ml) a vysuší se (Na₂SO₄), zfiltruje se, zahustí se a chromatografií na silikagelu se získá olej (120 mg, 100 %). Získaný olej se rozpustí v methanolické HC1 2 mol/1 (5 ml) a zahřívá se při teplotě zpětného toku 30 minut načež se zahustí. Rekrystalizaci z methanolu/Et20 se získá bílý prášek (50 mg, 43 %). (TLC, ethyl-acetát, R_f 0,14). ⁴H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,85 (s, 2H) , 3,50 (br s, 2H) , 3,32 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J=12,5 Hz, 2H) , 2,64 (s, 6H) , 2,24 (m, IH), 2,13 (d, J=ll,0 Hz, IH); t-Boc prekurzor, APCI MS m/e 340,3 [ (M+l)⁺] .

Příklad 36

5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O^2,11. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

A) 1- (4,5 t-diamino-10-azatricyklo [6.3.1.O²'⁷] dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon

1- (4,5-dinitro-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2(7) , 3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (3,0 g, 8,70 mmol) se hydrogenuje v methanolu (30 ml) v atmosféře vodíku (45 psi nebo asi 3 atmosféry tj. asi 304 kPa) s použitím Pd(0H)2 (300 mg 20 % hmotn./C, 10 % hmotn.). Za 2,5 hodiny se reakční směs zfiltruje přes vrstvu Celitu a promyje se methanolem (30 ml). Pak se roztok zahustí na světle hnědý olej, který krystalizuje (2,42 g, 96 %). (TLC, 10 % methanol/CH₂Cl₂, R_f 0,56). APCI MS m/e 286,2 [ (M+l)⁺] . T.t. 129131 °C.

B) 1-(5,8, 14-triazatetracyklo [ 10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluorethanon

104

1-(4,5-diamino-10-aťzat ricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (500 mg, 1,75 mmol) se mísí v THF (2 ml). Získaná směs se zpracuje s H₂O (2 ml) as hydrátem adiční sloučeniny glyoxalu a hydrogensiřičitanu spdného (931 mg, 3,50 mmol) a pak se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 40 ml). Spojená organická vrstva se promyje H₂O (2 x 30 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) , zfiltruje se, zahustí se a chromatgorafií na silikagelu se získá špinavě bílý prášek (329 mg, 60 %). (TLC, 25 % ethyl-acetát/hexany, R_f0,40). T.t. 164-166 °C.

C) 5,8,14-triazatetracyklo (10.3.1.O²'¹¹.O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

1-(5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.0²'^1:L.0⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen)-2,2,2-trifluorethanon (320 mg, 1,04 mmol) se zpracuje s methanolem (2,0 ml) na kaši a pak se zpracuje s Na₂CO₃ (221 mg, 2,08 mmol) v H₂O (2,0 ml) . Pak se směs zahřívá 2 hodiny při 70 °C, potom se zahustí, zpracuje se s H₂O (20 ml) a extrahuje se CH₂C1₂ (3 x 10 ml) . Organická vrstva se pak vysuší přes vrstvu vaty a zahustí se na světle žlutý olej (183 mg, 83 %) který stáním krystalizuje (t.t. 138140 °C). Získaný materiál se pak rozpustí v methanolu (10 ml) a nechá se reagovat s HCI 3 mol/l/v ethyl-acetátu (3 ml), pak se reakčnáí směs zahustí, zpracuje se azeotropní destilací s methanolem (2 x 20 ml) a získané tuhé podíly se rekrystalizuji z methanolu/Et₂0 a získá se požadovaný produkt ve formě bílé tuhé hmoty (208 mg, 97 %). (TLC,- 5 % methanol/CHCl₂ (NH₃) , R_f 0,26). ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,94 (s, 2H), 8,12 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (d, J=ll,0 Hz,

1H). GCMS m/e 211 (M⁺). T.t. 225-230 °C.

105

Příklad 37

14-methyl-5, 8,14-triazatetracyklo [10.3.1.O^{1 2 *}'¹¹.O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹.O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen (207 mg, 0,98 mmol) se zpracuje s 37% vodným roztokem formalinu (1 ml) as kyselinou mravenči (1 ml) a pak se zahřívá 1 hodinu při 80 °C. Pak se reakční směs vlije do vody, zalkalizuje se (NaOH, pH -11) a extrahuje se ethylacetátem. Potom se organická vrstva vysuší (Na₂SO₄) , zahustí se a chromatografií na silikagelu se získá žlutá tuhá hmota. Získaná hmota se míchá v methanolu (2 ml) a zpracuje se s HCl 3 mol/1 v ethyl-acetátu (2 ml). Po zahuštění se rekrystalizaci tuhých složek z methanolu/Et₂0 získá ve formě bílé tuhé hmoty požadovaný produkt (70 mg, 27 %). (2 % methanol/CH₂C1₂ (NH₃) R_f

0,47). NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,71 (s, 2H) , 7,80 (s, 2H) , 3,37 (br s, 2H), 3,03 (m, 2H) , 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, IH),

2,18 (br s, 3H), 1,84 (d, J=ll,0 Hz, IH) . APCI· MS m/e 226,2 [ (M+l)⁺J . T.t. >250 °C.

Příklad 38

5-oxa-7,13-diazatetracyklo [ 9.3.1. O²’¹⁰. O⁴'^s] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid

A) 2,2,2-trifluor-1-(4-hydroxy-5-nitro-10-azatricyklo[ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3, 5-trien-10-yl) ethanon

1- (4,5-dinitro-10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-10-yl}-2,2,2-trifluorethanon (900 mg, 2,61 mmol) kalium-acetát (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmol) se rozpustí v DMSO (10 ml) a získaná reakční směs se zahřívá 16 hodin, za míchání při

100 °C. Pak se směs ochladí a zředí se H₂O (50 ml) a potom se

106

extrahuje směsí rozpouštědel obsahující 80 % ethylacetátu/hexany (6 x 25 ml). Pak se organická vrstva promyje H₂0 (3 x 20 ml), vysuší se (Na₂SO₄) , zfiltruje se, zahustí se, a přečištěním chromatografií se získá olej (575 mg, 70 %). (TLC 50 % ethyl-acetát/hexany (NH₃) R_f 0,56).

B) 2,2,2-trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-10-yl) ethanon

2.2.2- trifluor-1-(4-hydroxy-5-nitro-10-azatricyklo[ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-10-yl) ethanon 575 mg, 1,82 mmol) se hydrogenuje v methanolu v atmosféře H2 (45 psi nebo asi 3 atmosféry tj. asi 304 kPa) s použitím 10%Pd/C (80 mg) po 1,5 hodiny, pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu Celitu a zahustí se na bílý tuhý zbytek (450 mg, 86 %). (TLC, 5 % methanol/CH2Cl2 (NH3) Rf 0,6). ^TH NMR (400 MHz, CD3OD) 8 6,676,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J=10,5 Hz, 1H). GCMS m/e 286 (M⁺).'

C) 2,2,2-trifluor-1-(5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9.3.1.O^2,10.O⁴'⁸] pentadeka-2 (10),3,6, 8-tetraen) ethanon (Goldstein S.W.; Dambek P.J., Het.Chem. 1990, 27, 335).

2.2.2- trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-10-yl} ethanon (150 mg, 0,524 mmol), trimethylorthoformiát (0,19 ml, 1,73 mmol), pyridiniump-toluensulfonová kyselina (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) a xyleny (10 ml) se spojí v atmosféře dusíku a reakční směs se míchá 18 hodin při 135 °C. Pak se směs ochladí, zpracuje se s H₂O a extrahuje se ethyl-acetátem. Extrakt se pak vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje se, zahustí se a přečistí se chromatografií na olej (110 mg, 71 %). (TLC, 20 % ethyl-acetát/hexany, Rf 0,40).

107 ·»

D) 5-oxa-7,13-diazatetracyklo [ 9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid

2,2,2-trifluor-1-(5-oxa-7,13-dia2atetracyklo[ 9.3.1. O²'¹⁰. O⁴'⁸] pentadeka-2 (10,3,6,8-tetraen) ethanon (110 mg, 0,37 mmol) se míchá v methanolu (5 ml) a zpracuje se s NasCCq (78 mg, 0,74 mmol) v H2O (2 ml). Míchaná směs se zahřívá 2 hodiny při 80 °C, zahustí se na tuhý zbytek, zředí se H₂O a extrahuje se ethyl-acetátem (3 x 40 ml). Produkt se extrahuje do vodného roztoku HCl 1 mol/1 (2 x 40 ml) a výtřepek se promyje ethyl-acetátem a pak se zneutralizuje vodným roztokem NažCCb na pH ~10. Produkt se pak extrahuje ethyl-acetátem (3 x 40 ml), vysuší se (Na2SO₄) , zahustí se a chromatografií na silikagelu ze získá olej. (TLC, 5 % methanol/CH₂Cl2 (NH3) , Rf 0,19).

Získaný olej se rozpustí v methanolu a zpracuje se s HCl 3 mol/1 v ethyl-acetátu (4 ml), pak se zahustí a míchá se v minimálním množství CH2CI2 a nasytí se hexany. Po 18 hodinách se produkt oddělí filtrací (55 mg, 63 %) . ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, IH) , 7,70 (s, IH) , 7,65 (s, IH), 3,41 (m,

2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J=12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, IH), 2,15 (d, J=ll,0 Hz, IH) . APCI MS m/e 201,03 [(M+l)⁺] .

Příklad 39

6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [ 9.3,1. O^2,10. O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid

A) 2,2,2-trifluor-1-(6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9.3.1. O^2,10. O⁴'⁸] pentadeka-2 (10) ,3,6,8-tetraen) ethanon

2,2,2-trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo• ·

108 [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-l 0-yl) ethanon (150 mg, 0,524 mmol), triethylorthoformiát (0,34 ml, 1,83 mmol), pyridiniump-toluensulfonová kyselina (ΡΡΤΞ, 20 mg, 0,08 mmol) a xyleny (10 ml) se spojí v atmosféře dusíku a reakční směs se míchá 18 hodin při 135 °C. Zpracováním, izolací a přečištěním způsoby popsanými v příkladu 38C se získá titulní slouenina (90 mg, 55 %) .

B) 6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9.3.1. O^2,10. O⁴'⁸ ] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid

2,2,2-trifluor-1-(6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9.3.1. O²'¹⁰.0⁴'⁸] pentadeka-2 (10) , 3, 6, 8-tetraen) ethanon (90 mg, 0,30 mmol) se míchá v methanolu (5 ml) a zpracuje se s Na₂CQ₃(61 mg, 0,58 mmol) v H₂O (2 ml). Míchaná směs se zahřívá 2 hodiny při 80 °C, zahustí se na tuhý zbytek, zředí se H₂O a extrahuje se ethyl-acetátem (3 x 40 ml). Roztok se pak vysuší (Na₂SO₄) , zahustí se a chromatografií na silikagelu ze získá olej. (TLC, 10 % methanol/CH₂Cl₂ (NH₃) , R_f 0,18). NMR (volná baze) (400 MHz, CDCl₃) δ 7,40 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 3,05-2,9á (m, 4H), 2,72 (d, J=12,8 Hz, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J=10,5 Hz, 1H).

Získaný olej se rozpustí v methanolu a zpracuje se s HCl 3 mol/1 v ethyl-acetátu (4 ml), pak se zahustí a míchá se v minimálním množství CH₂C1₂ a nasytí se hexany. Po 18 hodinách se produkt oddělí filtraci (10 mg, 13 %). APCI MS m/e 215,2 [ (M+l) ⁺] . T.t. >250 °C.

Příklad 40

2-f luor-N- ( 4-hydroxy-10-azatřicyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2(7),3,5-trien-5-yl)benzamid-hydrochlorid

109 • »· * · *·· • · · · ···· « · · · · 9 • a ·· a a a a

2,2,2-trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatřicykloid 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-10-yl) ethanon (150 mg, 0,524 mmol), 2-fluorbenzoylchlorid (0,07 ml, 0,576 mmol), pyridinium-p-toluensulfonová kyselina (ΡΡΤΞ, 20 mg, 0,08 mmol), pyridin (0,046 ml, 0,576 mmol) a xyleny (5 ml) se spoji v atmosféře dusíku a reakční směs se míchá 18 hodin při 135 °C. Po 24 hodinách se přidá další podíl ΡΡΤΞ (50 mg) a reakční směs se míchá dalších 24 hodin při 135 °C. Zpracováním popsaným výše se získá surový produkt (145 mg, 0,375 mmol), který se spojí s-Na₂CO₃(s) (80 mg, 0,75 mmol) v methanolu (5 ml) a vodě (2 ml) a zahřívá se při teplotě zpětného toku. Po 3 hodinách se reakční směs ochladí a zředí se vodou, a potom se extrahuje CH₂C1₂ (4 x 40 ml), vysuší se přes vrstvu vaty a zpracuje se chromatografií k odstranění nečistot (5 % methanol/CH₂Cl₂ (NH3) ) - Surový materiál se zpracuje s nadbytkem HCI 3 mol/1 v ethyl-acetátu a zahustí se, pak se rozpustí v minimálním množství methanolu, získaný roztok se nasytí Et₂O a míchá se. Po 4 hodinách míchání se produkt oddělí filtrací (85 mg, 68 %). ^XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (m, 2H) , 7,59 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 6,82 (s, 1H) , 2,99 (m, 4H) , 2,78 (m,

2H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J=10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 313,1 [(M+l)⁺]· T.t. 125-130 °C (za sublimace).

Příklad 41

4-chlor-10-azatricyklo [6.3.1.O²'⁷] dodeka-2 (7 ) , 3, 5-trien-hydrochlorid

A) 1- (4-chlor-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon

Níže popsaným způsobem se připraví chlorid měďný (CuCl): CuSO₄ (4,3 g) a NaCl (1,2) se za horka rozpustí v H₂O (14 ml), hydrogensiřičitan sodný (NaHSO₃) a hydroxid sodný (NaOH) se

110 rozpustí v H₂O (7 ml) a přidají se během 5 minut k horkému kyselému roztoku. Vysrážené tuhé bílé podíly se odfiltrují a promyjí se vodou.

1- (4-amino-10-azatricyklo [6.3.1. O^{1 2 * * * *}'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (450 mg, 1,7 mmol) se rozpustí v H₂O (2 ml) a koncentrovaném roztoku HCl (1 ml) , pak se ochladí na 0 ’C a po kapkách se zpracuje s roztokem dusitanu sodného (NaNO₂) (275 mg) v H₂O (1 ml). K získanému roztoku se přidá v průběhu 10 minut CuCl (202 mg, připraví se způsobem popsaným výše, 2,04 mmol) v koncentrovaném roztoku HCl (2 ml) (vyvíjí se plyn). Výsledný roztok se zahřívá 15 minut při 60 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a provede se extrakce ethyl-acetátem (4 x 30 ml). Po vysušení Na₂SO4 se roztok zfiltruje a zahustí se na olej, který se k odstranění vstupních nečistot zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého s použitím směsi rozpouštědel obsahují 50 % ethylacetá-tu/hexany za zisku oleje (470 mg, 95 %) .

B) 4-chlor-10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-hydrochlorid

1- (4-chlor-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²’⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (470 mg, 1,62 mmol) a Na₂CO₃ (344 mg, 3,24 mmol) se v methanolu (30 ml) a H₂O (10 ml) zahřívají při teplotě zpětného toku. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí, pak. se zředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem (4 x 40 ml), vysuší se (Na₂SO4), zfiltruje se a zahustí se na žlutý olej. Surový materiál se zpracuje s přebytkem HCl 3 mol/1 v ethyl-acetátu a zahustí se, zahuštěný zbytek se rozpustí v minimálním množství CH₂C1₂ a roztok se nasytí hexany a míchá se. Po 4 hodinách míchání se produkt oddělí filtrací (155 mg, 42 %). ^XH NMR (volná baze) (400 MHz, CDC1₃) δ 7,15 (m,

111

2H) , 7,09 (d, J=8,0 Hz, IH), 3,00-2, 94 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, IH) , 1,92 (d, J=10,5 Hz, IH) . ⁷H NMR (HCl sůl) (400MHz, DMSO-d₆) S 7,30-7,20 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 6H) , 2,37 (m, IH) , 1,89 (d, J=ll,0 Hz, IH) . APCI MS m/e 194,1 [ (M+l)⁺] .

Příklad 42

10-azatricyklo [ 6.3.1. O^{1 2}'⁷] dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien-4-ylkyanid-hydrochlorid

A) 1- {4-jod-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon

1- (4 -amino-10-azatricyklo [6.3.1.O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (500 mg, 1,85 mmol) se rozpustí v H2O (5 ml) a koncentrovaném roztoku Η2ΞΟ4 (0,5 ml), pak se ochladí na 0 °C a po kapkách se zpracuje s dusitanem sodným (NaNC^) (140 mg, 2,04 mmol) v H₂O (2 ml). K reakční směsi se pak během 10 minut přidá roztok jodidu draselného (460 mg, 2,78 mmol) v IN H₂SO₄ (0,5 ml) (barva reakční směsi se změní na tmavě červenou). Výsledný roztok se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Pak se reakční směs zalije NaHSO₃ a vodou (pH 2,5) a potom se extrahuje ethyl-acetátem (4 x 30 ml). Po vysušení (NasSOU se roztok zfiltruje a zahustí se na žlutý olej který se zpracuje chromatografií na silikagelu na produkt ve formě žlutého oleje (260 mg, 37 %).(TLC, 30 % ethyl-acetát/hexany, R_f 0,70). (Při provedení reakce obdobným způsobem s použitím 5,4 g byl výtěžek 5 g, 67 %).

B) Terc-butylester 4-jod-10-azatricyklo[6.3.1.0^2,7)dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny

1- ( 4-j od-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (5 g, 13,1 mmol) a 37%

112 nasycený vodný roztok NH₄OH (50 ml} se míchají 2 hodiny v methanolu (250 ml), pak se reakční směs zahustí a zpracuje se azeotropní destilací s methanolem (2 x 50 ml). Získaný produkt se míchá v 1,4-dioxanu (75 ml) a zpracuje se s roztokem Na₂CO₃ (15 ml). Pak se přidá di-terc-butyldikarbonát (5,71 g, 26,2 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin a pak se zpracuje s H₂O (50 ml) a extrahuje se CH₂C1₂ (4 x 30 ml), vysuší se (Na₂SO₄) , zfiltruje se, zahustí se a chromatografií na silikagelu se ve formě oleje získá požadovaný produkt (4,9 g, 98 %) (TLC 20 % ethyl-acetát/hexany).

C) Terc-butylester 4-kyan-10-azatricyklo[6.3.1.0²'⁷]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (provede se způsoby popsanými v práci: House H.O.; Fischer W.F.,

J.Org.Chem. 1969, 3626).

V suchém DMF (6 ml) se spojí CuCN (108 mg, 1,21 mmol) a NaCN (59 mg, 1,21 mmol) a pak se spojené složky v DMF zahřívají v atmosféře N₂ při 150 °C. Do 20 minut vznikne roztok, k získanému roztoku se přidá terc-butylester 4-jod-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (232 mg, 0,6 mmol) v DMF (3,5 ml) a směs se míchá 18 hodin při 150 °C. Pak se reakční směs ochladí a zředí se 50 % nasyceným vodným roztokem NaCl a extrahuje se směsí rozpouštědel obsahujících 50 % ethyl-acetátu/hexany (3 x 30 ml) . Po vysušení (Na₂SO₄) , filtraci a zahuštění s produkt izoluje chromatografií (86 mg, 50 %). (TLC, 20 % ethylacetát/hexany, R_f 0,28).

D) 10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 ( 7 ) ,3,5-trien-4-ylkyanid-hydrochlorid

Terc-butylester 4-kyan-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka113

-2 (7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny se zpracuje s HCI 3 mol/1 v ethyl-acetátu (6 ml) a zahřívá se 2 hodiny při teplotě zpětného toku, pak se zahustí, zbytek se rozpustí v minimálním množství methanolu nasyceném Et₂O a míchá se 18 hodin. Produkt se pak oddělí filtrací (49 mg, 73 %). NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,66 (br s, NH), 7,86 (br s, NH), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J=7,5 Hz, 1H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (d,

J=ll,0 Hz, 1H) . GCMS m/e 184 (M⁺) . T.t. 268-273 °C.

Příklad 43

3- (10-a zatři cyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7 } , 3,5-trien-4-yl) -5-methyl-1,2,4-oxadiazol-hydrochlorid

Terc-butylester 4-kyan-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny se míchá v ethanolu (10 ml). Přidá se hydroxylamin-hydrochlorid (382 mg, 5,5 mmol) a NaOH (242 mg, 6,05 mmol) a směs se ohřeje na teplotu zpětného toku. Za 45 minut se reakční směs ochladí, zředí se H₂O a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická vrstva se pak vysuší (Na₂SO4) a zahustí se na tuhý žlutý zbytek (110 mg, 0,35 mmol). Tuhý zbytek se rozpustí v pyridinu (1 ml), zpracuje se s acetylchloridem (0,03 ml, 0,415 mmol) a zahřívá se 18 hodin při 100 °C. Pak se reakční směs ochladí, zpracuje se s H₂O a extrahuje se ethyl-acetátem. Organické extrakty se pak promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl, vysuší se (Na₂SO₄) a zahustí se. Chromatografií na silikagelu se získá produkt (50 mg, 0,15 mmol). (25 % ethyl-acetát/hexany, R_f 0,18). Získaný produkt se zpracuje s HCI 2 mol/1 v methanolu (10 ml), zahřívá se 1 hodinu při 70 °C, ochladí se, zahustí se a rekrystalizaci z methanolu/Et₂0 se získá požadovaný produkt (15 mg). APCI MS m/e 242,2 [ (M+l) ⁺] .

· ····

114

Příklad 44

1- (10-a zatři cyklo [6.3.1. O^{1 2 * * * *}'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -1-ethanon-hydrochlorid

A} 1- (4-acetyl-10-azatřicyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon

1- (10-a zatři cyklo [6.3.1.O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-lQ-yl) -2,2,2-trifluorethanon (253 mg, 1,0 mmol) a AcCl (0,68 ml, 10 mmol) se rozpustí v DCE (3 ml) a zpracují se s chloridem hlinitým (AlCl₃) (667 mg, 5,0 mmol). Vzniklá žlutá směs se míchá 30 minut a pak se vlije do ledu s nasyceným vodným roztokem NaHCO₃. Směs se míchá 20 minut a pak se extrahuje CH₂Cl_ě (3 x 30 ml). Organická vrstva se vysuší, převede se přes vrstvu vaty a zahustí se na oranžově žlutý olej (255 mg, 86

B) Terc-butylester 4-acetyl-10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷] dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny

1- (4-acetyl-10-a za tricy klo [6.3.1.O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (1,3 g, 4,37 mmol) se míchá 3 hodiny v methanolu (30 ml) s 37% vodným roztokem NH4OH (10 ml), pak se reakční směs zahustí a zpracuje se azeotropní destilací s methanolem (2 x 50 ml). (Získaný produkt je možné převést přímo na HCI sůl: viz následující příklad). Získaný produkt se míchá v 1,4-dioxanu (20 ml) a zpracuje se s nasyceným vodným roztokem Na₂CO₃ (5 ml). Pak se přidá diterc-butyldikarbonát (1,91 g, 8,74 mmol). Po 2 hodinách míchání se reakční směs zpracuje s H₂O (50 ml), extrahuje se CH₂C1₂ (4 x 30 ml), vysuší se (Na₂SO4), zfiltruje se, zahustí se a chromatografií se získá olej (1,3 g, 100 %). (TLC, 40 % ethyl-acetát/hexany, R_f 0,56).

* ··· « » • « · ·

115

C) I - (10-azatricyklo [ 6.3.1. O^{1 2 * * * *}'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-yl)-1-ethanon-hydrochlorid

Terc-butylester 4-acetyl-10-a zatricyklo [6.3.1.0^2,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-karboxylové kyseliny (190 mg, 0,63 mmol) se zpracuje s přebytkem HCl 3 mol/1 v ethyl-acetátu a zahřívá se 1 hodinu při 70 °C, pak se reakční směs zahustí a rozpustí se v minimálním množství methanolu. Získaný roztok se nasytí Et2O a míchá se. Za 18 hodin se bílý krystalický produkt odfiltruje (81 mg, 54 %). ^XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (br s, NH), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (br s, NH), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,33 (br s, 2H) , 3,22 (br s, 2H), 3,00 (br m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J=ll,0 Hz,

1H). GCMS m/e 201 (M⁺). T.t. 198-202 °C.

Příklad 45

10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-ol-hydrochlorid

A) 10-trifluoracetyl- 10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylester kyseliny octové

1- (4-acetyl-10-azatricyklo [ 6.3.1. O^2,7] dodeka-2 (7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (2,5 g, 8,41 mmol) a

3-chlorperoxybenzoová kyselina (m-CPBA) (7,5 g, 42 mmol) se promísí v CH₂C1₂ (20 ml) a zahřívají se 18 hodin při 40 °C.

Směs se pak ochladí na teplotu místnosti, potom se zpracuje dimethylsulfidem*(Me₂S) (3 ml, 40,8 mmol) a míchá se 24 hodin.

Získaná směs se pak vlije do nasyceného vodného roztoku Na₂CO₃ s ledem (100 ml) a pak se extrahuje Et₂O (4 x 40 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem Na₂CO₃ (3 x 40 mi) , pak se vysuší (Na₂SOJ , zfíltruje se a zahustí se na olej (1,83

116 • φ φ · φ φ φφφ φφ φ «φφ φφφφφ g, 69 %). (TLC, ethyl-acetát, Rf 0,80).

Β) 2,2,2-trif luor-1- (4-hydroxy-10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon

10-tri f luoracetyl-10-azatricyklo [6.3.1.O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-4-ylester kyseliny octové (900 mg, 2,87 mmol) se míchá 48 hodin v methanolu (20 ml) a nasyceném vodném roztoku NaHCO3 (15 ml). Pak se směs zahustí, zředí se H2O a extrahuje se CH2C12 (3 x 20 ml) a pak se vysuší přes vrstvu vaty. Chromatografií na silikagelu se získá čistý produkt (420 mg, 54 %). (TLC, 5 % methanol/CH2Cl2, Rf 0,44). ^XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,05 (m, 1H) , 6,70 (m, 1H) , 6,62 (m, 1H) , 4,32 (m,

1H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (br s, 1H), 3,16 (br s, 1H) , 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H) , 1,97 (d, J=ll,0 Hz, 1H) .

C) 10-azatricyklo[6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-ol-hydrochlorid

2,2,2-trif luor-1- (4-hydroxy-10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (50 mg, 0,184 mmol) se rozpustí v methanolu/H₂0 (3/1, 5 ml), zpracuje se s Na₂CO₃(s) (40 mg, 0,369 mmol) a zahřívá se 2 hodiny při 65 °C. Směs se pak zahustí, zředí se H₂O a extrahuje se CH₂C1₂ (3 x 20 ml) a pak se vysuší přes vrstvu vaty. Filtrací přes vrstvu silikagelu se získá olej (10 % methanol/CH₂Cl2) , který se zpracuje s HCl 3 mol/1 v ethyl-acetátu (3 ml), pak se zahustí a rozpustí se v minimálním množství methanolu nasyceného Et₂O a získaný roztok se počne mísit. Po 18 hodinách se bílý krystalický produkt odfiltruje (10 mg, 26 %) . ^XH NMR (400 MHz, CDOD3) δ 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 6,72 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,32-3,28 (4H), 3,09 (dd, J=14,5,

12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H) , 2,03 (d, J=ll,0 Hz, 1H) . APCI MS pentadeka1.0²'⁷] dodeka117 • ••9 9 m/e 176,2 [(M+l)⁺], T.t. 308 °C (za rozkladu).

Příklad 46

7-methyl-5-oxa-6, 13-diazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰, O⁴-2,4(8),6,9-tetraen-hydrochlorid

A) 1-(4-acetyl-5-hydroxy-10-azatricyklo[6.3 -2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon

10-1 rif luor acetyl- 10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2(7),3,5-trien-4-ylester kyseliny octové (800 mg, 2,55 mmol) se spojí s A1C13 (1,0 g, 7,65 mmol) a spojené složky se zahřívají 2 hodiny při 170 ^DC. Směs se pak ochladí a zpracuje se s s vodným roztokem HC1 1 mol/1 (20 ml), extrahuje se ethyl-acetátem a vysuší se (Na2SO₄) . Chromatografií se pak získá olej (190 mg, 24 %). (TLC, ethyl-acetát, R_f 0,75). ⁴H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, IH), 6,86 (s, IH) , 4,33 (m, IH) , 3,91 (m, 1Η),·3,56 (m, IH) , 3,28 (br s, IH), 3,24 (br s, IH), 3,14 (m, IH), 2,35 (m, IH),

1,97 (br d, J=ll,2 Hz, IH).

B) 2,2,2-trifluor-1-[4-hydroxy-5-(1-hydroxyiminoethyl)-10-azatricyklo[6.3.1.0^2,7] dodeka-2 (7 ) , 3,5-trien-10-yl] ethanon

V methanolu (4 ml) a H₂0 (1 ml) se spojí 1-(4-acetyl-5-hydroxy-10-azatricyklo [6.3.1.0^2,7j dodeka-2 (7) , 3, 5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (190 mg, 0,605 mmol), hydroxylaminHC1 (99 mg, 1,21 mmol) a natrium-acetát (118 mg, 1,21 mmol) a reakční směs se zahřívá 18 hodin při 65 °C. Pak se směs ochladí, zředí se H₂O a extrahuje se ethyl-acetátem který se následně vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje se a zahustí se na žlutý olej (177 mg, 93 %).

·« ··#·

Φ Φ « φφ* • · • Φ Φ

ΦΦ ··« «φ * *

118 • · φφ φ · « · Φ φ φ·φ

Φ φφφφφ φφφ

ΦΦ φ

C) 2,2,2-trifluor-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[ 9.3. 1. Ο²'¹⁰ . Ο⁴'⁸ j pentadeka-2,4(8),6, 9-tetraen-ethanon

Olej připravený ve výše uvedeném stupni, tj. 2,2,2-trifluor-1-[4-hydroxy-5-(1-hydroxyiminoethyl)-10-azatrícyklo[ 6.3.1. O²'⁷] doóeka-2 (7), 3,5-trien-lO-yl] ethanon (177 mg, 0,54 mmol) se míchá v DCE (3 ml), zpracuje se s triethylaminem (0,4 ml, 2,8 mmol) a s anhydridem kyseliny octové (Ac₂O) (0,3 ml, 2,8 mmol) a pak se míchá 18 hodin. Reakční směs se pak zpracuje s H₂O a extrahuje se ethyl-acetátem. Extrakty se vysuší (Na₂SO₄) i zfiltrují se a zahustí se na žlutý olej který se rozpustí v bezvodém DMF (3 ml) a zpracuje se s 60% NaH v oleji (32 mg, 1,08 mmol). Po 18 hodinách mícháni se přidá další podíl 60% NaH v oleji (33 mg) a směs se míchá 2 hodiny. Pak se reakční směs zalije H₂O (5 ml) a extrahuje se směsí rozpouštědel obsahující 80 % ethyl-acetátu/hexany (3 x 30 ml). Organická vrstva se promyje H₂O (3 x 30 ml) , vysuší se (Na₂SO₄) , zfiltruje se a zahuštěním a chromatografií se získá olej (40 % ethyl-acetát/hexany, Rf 0,56).

D) 7-methyl-5-oxa-6, 13-diazatetracyklo [ 9.3.1.0²'¹⁰.0⁴'⁸ ] pentadeka-2,4(8),6,9-tetraen-hydrochlorid

2,2,2-trifluor-7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[ 9.3.1. O^2,10 . O⁴'⁸] pentadeka-2,4(8),6, 9-tetraen-ethanon se převede na titulní sloučeniny způsoby popsanými v příkladu 19C.

Získaná sloučenina se zpracuje s HCI 3 mol/1 v ethyl-acetátu (3 ml), reakční směs se zahustí, zbytek se rozpustí v minimálním množství CH₂C1₂ nasyceném hexany a míchá se. Po 18 hodinách se bílý krystalický produkt odfiltruje (18 mg, celkem 13 %) . NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,72 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H), 3,42-2,98 (m, 6H) , 2,50 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J=10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 [(M+l)⁺] .

119

9 • 9 99 9

Příklad 47

4- (2-met hyl-2 H-pyrazol-3-yl) -10-a zatři cyklo [6.3.1.O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-hydrochlorid a 4-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3, 5-trien-hydrochlorid

1- ( 4-acetyl-10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (1,0 g, 3,3 mmol) se zahřívá 18 hodin při 140-°C s dimethylformamiódimethyiacetalem (DMF-DMA) (4,0 g, 33,6 mmol). Po ochlazení se krystalická sraženina promyje ethyl-acetátem (690 mg, 58 %).

Výše uvedený tuhý produkt, 3-dimethylamino-l-(10-trif luoracetyl-10-azatricyklo [6.3.1.O²'⁷] dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien-4-yl)propenon (200 mg, 0,56 mmol) se rozpustí v ethanolu (2 ml) a zpracuje se s HCI 5 mol/1 v ethanolu (0,1 ml) a potom s methylhydrazinem (0,6 mmol). Výsledná směs se zahřívá 4 hodiny při 70 °C, Pak se směs ochladí, zředí se vodou, extrahuje se ethyl-acetátem, vysuší se (Na₂SC>4) a zahustí se. Chromatografií na silikagelu se získá směs polohových isomerů v poměru 3/1 (130 mg, 68 %). (TLC, 50 % ethyl-acetát/hexany, Rf 0,40).

Výše uvedený olej (130 mg, 0,388 mmol) se' míchá 18 hodin s Na₂CO₃(s) (82 mg, 0,775 mmol) v methanolu (10 ml) a H₂O (5 ml). Po ochlazení se reakční směs zředí vodou, extrahuje se CH₂C1₂, vysuší se přes vrstvu vaty a pak se zahustí. Produkt se přečistí chromatgorafií na silikagelu a zahustí se na olej.

Sůl se připraví s použitím HCI 2 mol/1 v methanolu, následným zahuštěním a rekrystalizaci z methanolu/ethyl-acetátu se získá směs polohově isomerních pyrazolu v poměru 3/1 (85 mg, 58 %).

(5 % methanol/CH₂Cl₂ (NH₃) , R_f 0,25). TFA prekurzor, APCI MS m/e 336, 2 [(M+l)⁺],

120

Příklad 48

4,5-dichlor-10-azatricyklo [6.3.1.0^2,7] dodeka-2 (7),3,5-trien-hydrochlorid

A) 1- (4,5-dichlor-10-azatricyklo [6.3.1.O^{1 2 * * * *}'⁷] dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (provede se na základě práce: Campaigne E.; Thompson W., J.Org.Chem. 1950,

72, 629) .

1- (10-a zatři cyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-yl] 2,2,2-trifluorethanon (539 mg, 2,1 mmol) se míchá v CH₂C1₂ (5 ml) a zpracuje se s ICl₃(s) (982 mg, 4,21 mmol). Vzniklý oranžový roztok se míchá 0,5 hodiny a pak se vlije do nasyceného vodného roztoku NaHSO₃ (25 ml) a extrahuje se CH₂Cl_ě(3 x 25 ml), vysuší se přes vrstvu vaty a zahustí se na olej (570 mg, 84 %)(TLC, 50 % ethyl-acetát/hexany, R_f 0,62).

B) 4,5-dichlor-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-hydrochlorid

1- (4,5-dichlor-10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (570 mg, 1,75 mmol) se míchá v methanolu (25 ml) a zpracuje se s Na₂CO₃(s) (5 g, 47 mmol) v H₂O (5 ml). Míchaná směs se pak zahřívá 4 hodiny při 70 °C, zahustí se na tuhý zbytek, zředí se H₂O a provede se extrakce ethyl-acetátem (3 x 40 ml). Vzniklý produkt se extrahuje do vodného roztoku HCI 1 mol/1 (2 x 40 ml), extrakt se promyje ethyl-acetátem a pak se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem Na₂CO₃ na pH -10. Produkt se extrahuje do CH₂C1₂ (3 x 40 ml), exktrakt se zfiltruje se přes vrstvu vaty a zahustí se na olej (400 mg, 100 %).

121

Získaný olej se rozpustí v methanolu, zpracuje se s HCl 3 mol/1 v ethyl-acetátu (4 ml), zahustí se a pak se rozpustí v minimálním množství methanolu nasyceném Et₂O načež se roztok míchá 18 hodin. Produkt se odfiltruje (210 mg,. 45 %).(TLC, 50 % ethyl-acetát/hexany (NHj) R_f 0,08). ¹H. NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7,58 (s, 2H), 3,33-2,97 (m, 6H) , 2,18 (m, IH), 1,99 (d, J=10,5 Hz, IH) . ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-dg) δ 141,02, 130, 60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30. GCMS m/e 227, 229 (M⁺). T.t. 283291 °C.

Příklad 49

N⁴, N⁴-dimethyl-10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-sulfonamid-hydrochlorid

A) 10-trifluoracetyl-10-azatricyklo [6.3.1.O²'⁷] dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid

Ke kyselině chlorsulfonové (2 ml, 30 mmol) se přidá 1- (10-azatricyklo[6.3.1.O²'⁷]dodeka-2(7) ,3,5-trien-10-yl]2,2,2-trifluorethanon (530 mg, 2,1 mmol) a reakční směs se míchá 5 minut. Pak se reakční směs zalije ledem, extrahuje se ethyl-acetátem, vysuší se (Na₂SO₄), zfiltruje se a zahustí se na olej (640 mg, 87 %). (TLC, 30 % ethyl-acetát/hexany, Rf 0,15) .

Β) N⁴, N⁴-dimethyl-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2(7),3,5-trien-4-sulfonamid-hydrochlorid

10-trifluoracetyl-10-azatricyklo [6.3.1.O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-4-sulfonylchlorid (320 mg, 0,9-mmol) se míchá v THF (10 ml) a zpracuje se s 40% Me₂NH/H₂O (1,5 ml). Po 10 minutách se směs zahustí a chromatografií na silikagelu (TLC, 30 % ethyl-acetát/hexany, R_f 0,31) se získá olej (256 mg, 78

122

%). Získaný materiál se rozpustí v methanolu (6 ml) a NH^OH (2 ml) a pak se míchá 18 hodin. Směs se zahustí a zpracuje se azeotropní destilací s methanolem (3krát). Zbylý olej se rozpustí v methanolu a pak se zpracuje s HCl 3 mol/1 v ethylacetátu (4 ml), zahustí se, zbytek se rozpustí v co nejmenším množství methanolu nasyceném Et₂O a takto zpracovaný se míchá 18 hodin. Produkt se izoluje filtrací ve formě bílého prášku . (163 mg, 59 %). (TLC, 10 % methanol/CH₂Cl₂ (NH₃) , R_f 0,54). ³H NMR (výsledky pro volnou bázi)(400 MHz, CDCI3) δ 7,64 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,0 Hz, IH), 3,30 (m, 2H) , 3,20 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,07 (dd, J=12,5, 2,2 Hz, 2H) , 2,69 (s, 6H) , 2,45 (m, IH),

2,00 (d, J=ll,0 Hz, IH) . ¹³C NMR (100 MHz, CDC13) δ 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81. GCMS m/e 266 (M⁺) ; (výsledky pro HCl sůl) ³H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,68-7,52 (3H), 3,38 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m, IH), 2,04 (d, J=ll,0 Hz, IH). GCMS m/e 266 (M⁺) . Analýza: vypočteno pro C₁₃H₁₈N₂O₂HC1: C 51,56, H 6,32, N 9,52. Nalezeno C 51,36, H 6,09, N 9,09.

Příklad 50

4- (1-pyr rol idinyl sulf onyl) -10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2(7),3,5-trien-hydrochlorid

Výše uvedený pyrrolidinový analog se připraví z 10-trifluoracetyl- 10-azatricyklo [6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7 ) ,3,5-trien-4-sulfonylchloridu (320 mg, 0,9 mmol) s použitím pyrrolinu v kondenzačním stupni podle příkladu 49B. TFA produkt se izoluje ve formě olej ,(314 mg, 89 %). Deprotekce a konverze na sůl se provede způsobem popsaným v příkladu 49B a produkt se získá ve formě bílého prášku (189 mg, 63 %). (TLC, 10 % methanol/CH₂Cl₂ (NH₃) R_f 0,60). (TLC, 50 % ethylacetát/hexany, R_f 0,65). ³H NMR (400 MHz, CDClg) δ 7,66 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,64 (s, IH), 7,37 (d, J=8,0 Hz, IH), 3,30-3,15

123 (m, 8H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, IH), 1,98 (d, J=ll,5 Hz, IH),

1.72 (m, 4H) . ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 146, 91, 144,08, 136, 65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11,

39, 63, 25, 10. APCI MS m/e 293 [ (M+l)⁺] ; (hodnoty pro HCl sůl) ³H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9,78 (br s, NH) , 8,1 (br s, NH) ,

7.73 (d, J=l,5 Hz, IH), 7,66 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, IH), 7,53 (d, J=8,0'Hz, IH) , 3,39-3,01 (10H) , 2,21 (m, IH) , 2,04 (d, J=ll,0 Hz, IH), 1,66 (m, 4H). GCMS m/e 292 (M⁺) . Analýza: vypočteno pro Ci₃Hi₈N2O2HC1 . l/2methanol: C 54,07, H 6,47, N 8,51; nalezeno C 53,98, H 6,72, N 8,12.

Příklad 51

5,13-diazatetracyklo[9.3. l.O^2,10. O^4,8] pentadeka-2,4 (8) , 9-trien-6-on-hydrochlorid (Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v práci Quallich G.J.; Morrissey P.M., Synthesis 1993, 51-53 zpracováním terc-butylesteru 4,5-dinitro-10-azatricyklo[6.3.1. O^2,7] -dodeka-2 (7) , 3,5-karboxylové kyseliny jako ekivalentu ortho-fluorfenylové skupiny). ¹H NMR (400 MHz, DMSOd₆) δ 10,42 (s, NH), 9,88 (br s, NH) , 7,52 (br s, IH) , 7,15 (s, IH), 6,79 (s, IH) , 3,41 (d, J=5,0 Hz, 2H) , 3,35-3,13 (m, 4H) , 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, IH), 1,95 (d, J=ll,5 Hz, IH). APCI MS m/e 215,2 [ (M+l) ⁺J .

Příklad 52

6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.l.O²'¹⁰.O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid (Viz např.: Nachman R., J.Het.Chem. 1982, 1545). 2,2,2-t rif luor-1- (4-hydroxy-5-amino-10-a zatři cyklo [6.3.1.0^2,7]dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)ethanon (317 mg, 1,11 mmol) míchá v THF' (10 ml) , zpracuje se s karbonyldiimidazolem (269 mg,

* ·

124

1,66 mmol) a zahřívá se při 60 °C 18 hodin. Pak se směs zahustí, zředí se CH2CI2 (50 ml) a promyje se vodným roztokem HCI 1 mol/1 (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší přes vrstvu vaty, zahustí se a chromatografií na silikagelu (50 % ethyl-acetát/hexany) se získá olej (130 mg). Získaný olej se převede na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 19C. NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,78 (s, NH) , 9,56 (br s,

NH), 7,63 (br s, NH), 7,24 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H), 3,26 (br s, 2H), 3,16 (br t, J=9,5 Hz, 1H) , 2,93 (br s, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,97 .(d, J=ll,0 Hz, 1H) . APCI MS m/e 217,2 [ (M+l)⁺] .

Příklad 53

6-benzyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [ 9.3.1.0^2,1D. O⁴'⁶] pentadeka-2(10,3,6,8-tetraen-hydrochlorid

2,2,2-trifluor-1- (4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-10-yl) ethanon a fenylacetylchlorid se převedou na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 54. ⁴Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36-7,24 (5H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (d, J=2,5 Hz, 2H),

3,39 (d, J=12,0 Hz, 2H), 3,18 (2H), 2,42 (m, 1H), 2,15 (d, J=ll,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 291,2 [(M+l)⁺].

Příklad 54

6-ethyl-5-oxa-7, 13-diazatetracyklo [9.3.1. O²'¹⁰.0^4,e] pentadeka-2 (10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid

2,2,2-trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatřicykloid 6 . 3 . 1 . 0²'⁷] dodeka-2 ( 7 ), 3 , 5-trien-10-yl ) ethanon a propionylchlorid se převedou na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 40 a v práci autorů Goldstein S.W.; Dambek P.J.,

J.Het.Chem. 1990, 27, 335. ⁴H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,48 (d, J=2,5 Hz, 2H), 3,41 {d, J=12,0 Hz,

125

2H), 3,20 (2H), 3,01 (q, J=7,5 Hz, 2H) , 2,45 (m, IH) , 2,17 {cl, J=ll,5 Hz, IH), 1,42 (t, J=7,5 Hz, 3H) . APCI MS m/e 229,2 [ (M+l)⁺] .

Příklad 55

6-isopropyl-5-oxa-7, 13-diazatetracyklo [9.3.1.0^z'^lo.0⁴'⁸]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraen-hydrochlorid

2,2,2-trifluor-1-(4-hydroxy-5-amino-10-azatricyklo[6.3.1. O^{1 2}'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-10-yl) ethanon a isobutyrylchlorid se převedou na titulní sloučeninu způsoby popsanými v příkladu 54. (TLC, 25 % ethyl-acetát/hexany, Rf 0,14). ⁷H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 (2H) , 3,49 (br s, 2H) , 3,41 (d, J=12, 0 Hz, 2H), 3,33-3,19 (3H), 2,45 (m, IH), 2,18 (d, J=ll,5 Hz,

IH), 1,45 (d, J=7,0 Hz, 6H) . APCI MS m/e 243,2 [(M+l)⁺]. (HCl sůl) t.t. 249-251 °C.

Příklad 56

5,14-diazatetracyklo [ 10.3.1. O²’¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

A) 1- (5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹.O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (připraví se na základě způsobu popsaného v práci autorů Campbell K.N.; Schaffner I.J., J.Am.Chem.Soc. 1945, 67, 86).

1- (4-amino-10-azatricyklo [ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (607 mg, 1,98 mmol) se rozpustí v 95 % ethanolu/H₂0 (5 ml) a zpracuje se s FeCl₃.6H₂O (800 mg, 2,97 mmol), ZnCl₂ (27 mg, 0,20 mmol) v ethanolu (2 ml). Směs se zahřívá 15 minut při 65 °C, zpracuje se s akroleinem (0,2 ml, 2,97 mmol) a zahřívá se 2,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Jakmile podle TLC hodnocení reakce

126

úplně proběhla, reakční směs se ochladí a reakce se přeruší vlitím do nasyceného vodného roztoku NaHCO₃ (40 ml). Pak se směs (pH 8,5) extrahuje CH₂C1₂ (8 x 30 ml). Organická vrstva se promyje H₂O a nasyceným vodným roztokem NaCl a pak se vysuší přes vrstvu vaty. Zahuštěním se získá tmavý olej, ze kterého se chromatografií na silikagelu získá žlutý olej (105 mg, 17 %). (TLC, 50 % ethyl-acetát/hexany, R_f 0,08).

B) 5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

1- (5,14-diazatetracyklo [ 10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (94,7 mg, 0,31 mmol) se převede způsoby popsanými v příkladu 17 na titulní sloučeninu ve formě krystalického tuhého produktu

mg)	. ⁴H	NMR (400 MHz,
8,27	(s,	IH), 8,10 (dd,
3,74	(br	s, IH), 3,58 (
2,50	(m,	IH), 2,34 (d,
Π;	t.t.	260 °C (za ro

IH) ,

2H) , [ (M+

Ci₄Hi₄N₂.2HC1: C 59,38, H 5,69, N 9,89; nalezeno: C 59,69, H

5,82, N 9,79.

Příklad 57

6-methyl-5, 14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹.0⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

A) 1- (6-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon

1- ( 4-amino-10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (686 mg, 2,00 mmol) se nechá reagovat s (E)-2-butenalem (0,2 ml, 2,97· mmol) způsobem

127

popsaným v příkladu 56A a připraví se tak žlutý olej (335,6 mg, 52 %). (TLC, 75 % ethyl-acetát/hexany, R_f 0,25).

B) 6-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

1- ( 6-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.O²'¹¹.O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (308 mg, 0,96 mmol) se převede způsoby popsanými v příkladu 17 na titulní sloučeninu ve formě krystalického tuhého produktu (186 mg). ⁴Η NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9,00 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,76 (br s, 1H),

3,71 (br s, 1H), 3,57 (br d, J=ll,8 Hz, 2H), 3,38 (Μ, 2H),

3,01 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (d, J=ll,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225,2 [(M+l)⁺]; t.t. >300 °C (za rozkladu); analýza: vypočteno pro C₁₅Hi₆N₂.2HC1.1/2H₂O: C 58,83, H 6,25, N 9,15; nalezeno: C 58,49, H 6,22, N 9,02.

Příklad 58

7-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O^2,11.O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

A) 1- (7-methyl-5, 14-diazatetracyklo [10.3.1.0²'¹¹.0⁴'⁹]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trífluorethanon

1-(4-amino-10-azatricyklo[6.3.1.O²'⁷ ] dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (686 mg, 2,00 mmol) se nechá' reagovat s 2-methylpropenalem (0,25 ml, 3,00 mmol) způsobem popsaným v příkladu 56A a připraví se tak žlutý olej (94 mg, 15 %). (TLC, 10 % methanol/CH₂C1₂ R_f 0,16).

B) 7-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹. O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid * · ··

128 • ·

1- (7-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O^{1 2 *}'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2 {11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon {86 mg,

0,27 mmol) se převede způsoby popsanými v příkladu 17 na titulní sloučeninu ve formě krystalického tuhého produktu (12,6 mg). ⁴H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9,10 (s, 1H) , 9,00 (s,

1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H) , 3,76 (br s, 1H), 3,72 (br s, 1H), 3,57 (br d, J=ll,5 Hz, 2H) , 3,39 (M, 2H),.2,71 (s, 3H) , 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J=ll,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225,0 [ (M+l) ⁺] .

Příklad 59

7-ethyl-5, 14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹.O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

A) 1- {7-ethyl-5,14-diazatetracyklo [ 10.3.1. O²'¹¹.0⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon

1- (4-amino-10-azatricyklo [6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (686 mg, 2,00 mmol) se nechá reagovat s 2-ethylpropenalem (0,35 ml, 3,60 mmol) způsobem popsaným v příkladu 56A a připraví se tak žlutý olej (110 mg, 16 %). (TLC, 75 % ethyl-acetát/hexany R_f 0,32).

B) 7-ethyl-5,14-diazatetracyklo [ 10.3.1. O²'¹¹. O⁴'^{3 *}] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

1- (7-ethyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (94 mg,

0,28 mmol) se převede způsoby popsanými v příkladu 17 na titulní sloučeninu ve formě krystalického tuhého produktu (33 mg). ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9,12 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) , 3,76 (br s, 1H) , 3,72 (br s, 1H) , 3,56 ♦ ·

129 (br d, J=ll,5 Hz, 2H), 3,37 (Μ, 2H) , 3,05 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J=ll,6 Hz, 1H) , 1,44 (t, J=7,5 Hz, 3H) . APCI MS m/e 239, 1 [(M+l)⁺] ; t.t. 288-291 °C (za rozkladu); analýza; pro Ci₆Hi₈N₂ - 2HC1. H₂O vypočteno: C 58,36, H 6,73, N 8,51; nalezeno: C 57,98, H 5,99, N 8,41.

Příklad 60

8-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O^{1 2 *}'¹¹. O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

A) 1- (8-methyl-5,14-diazatetracyklo [ 10.3.1.0²'¹¹.0^{4 * *}'^{9 *}] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon

1- (4-amino-10-azatricyklo [6.3.1.O²'^{7 *}] dodeka-2 ( 7 ) ,3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (775 mg, 2,52 mmol) se nechá reagovat s l-buten-3-onem (0,32 ml, 3,79 mmol) způsobem popsaným v příkladu 56A a připraví se tak žlutý olej (424 mg,

%). (TLC, 50 % ethyl-acetát/hexany R_f 0,08).

B) 8-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.0²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

1- (8-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (403 mg,

1,26 mmol) se převede způsoby popsanými v příkladu 17 na titulní sloučeninu ve formě krystalického tuhého produktu (266 mg). *H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9,01 (d, J=5,6 Hz, 1H) , 8,49 (s,

1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, J=5,6 Hz, 1H), 3,76 (br m, 1H),

3,58 (br d, J=ll,*5 Hz, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,06 (s, 3H) , 2,48 (m, 1H) , 2,33 (d, J=ll, 6 Hz, 1H) ; analýza: pro . C₁₅Hi_eN₂.2HC-1. H₂O vypočteno: C 57,15, H 6,39, N 8,89; nalezeno: C 57,43, H 6,44,

N 8,82.

130

Příklad 60

5, 14-diazatetracyklo [ 10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,7,9-tetraen-6-on-hydrochlorid

A) Lithná sůl 3,3-dimethoxypropanové kyseliny (Připraví se na základě způsobů popsaných v práci Alabaster C.T. a sp., J.Med.Chem. 1988, 31, 2048-2056). Methylester kyseliny 3,3-dimethoxypropanové (14,25 g, 96,2 mmol) v THF (100 ml) se zpracuje s LiOH. H₂O (2,5 g, 106 mmol) a s H₂O (2 ml). Směs se zahřeje na teplotu zpětného toku na 4 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti a azeotropně se destiluje k vysušení s THF (4krát) za získání bílého tuhého zbytku (13,3 g) .

B) 1-(4-(N-3,3'-dimethoxypropionamid)-10-azatricyklo[ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3, 5-trien-10-yl) -2,2, 2-trif luorethanon

Lithná sůl 3,3-dimethoxypropanové kyseliny (840 mg, 6,0 mmol) v THF (15 ml) se zpracuje po kapkách s anhydridem kyseliny trifluoroctové (0,85 ml, 6,0 mmol) a pak se míchá 15 minut. Vzniklý žlutý roztok se potom po kapkách přidá k intenzivně míchané směsi 1-(4-amino-10-azatricyklo[6.3.1.0²'⁷] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-10-yl) -2,2,2-trifluorethanonu (540 mg, 2 mmol) v THF (5 ml) s nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (2 ml) . Po třech hodinách se reakční směs zředí H₂0 a extrahuje se ethyl-acetátem (3krát). Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se Na₂SO₄, zfiltruje se a zahustí se na olej, který po zpracování chromatografií na silikagelu poskytne bílý tuhý produkt (477 mg, 62 %). (TLC, 50 % ethyl-acetát/hexany, R_f 0,37).

»·* ·

131

C) 1-(5, 14-diazatetracyklo [ 10.3.1. O^2,11. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon

1-(4-(N-3,3'-dimethoxypropionamid)-10-azaťricyklo[ 6.3.1. O²'⁷] dodeka-2 (7) ,3, 5-trien-10-yl )-2,2,2-trif luorethanon (460 mg, 1,19 mmol) se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou (4 ml) a míchá se 18 hodin, zpracovaná reakční směs se zahustí a zředí se CH2CI2 a-H₂O. Vodná vrstva se extrahuje CH₂C1₂ (4krát) a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO₃(40 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl a pak se vysuší přes vrstvu vaty. Zahuštěním se získá žlutá tuhá hmota (320 mg, 83 %) .

D) 5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-hydrochlorid

1- (5, 14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹.O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (540 mg, 2 mmol) se převede na titulní sloučeninu ve formě růžového krystalického tuhého produktu způsoby popsanými v příkaldu 17 (72 mg, 71 %}. hl· NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,42 (d, J-8,8 Hz,

1H) , 7,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,98 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,59 (br s, 1H), 3,56 (br s, 1H), 3,49 (dd, J=12,4, 5,8 Hz, 2H),

3,29 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H) , 2,23 (d, J=ll,6 Hz, 1H). . APCI MS m/e 227 [(M+l)⁺]; t.t. 300 °C (za rozkladu); analýza: vypočteno pro C14H14N20.2HC1: C 56,20, H 5,39, N 9,36; nalezeno: C 56, 40,

H 5,63, N 9,25.

Příklad 61

6-chlor-5,14-diazatetracyklo [ 10.3.1.0²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

A) 1- {6-chlor-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O^2,11.0⁴'⁹] 132

hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-tri fluorethanon

1- ( 5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O^2,11.O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (156 mg, 0,49 mmol) se zpracuje s POC1₃ (5 ml) a zahřívá se 3 hodiny při 100 °C. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek zředí CH₂C1₂ (15 ml) a opatrně se za míchání zpracuje, s nasyceným roztokem NaHCO₃ (10 ml). Jakmile se uvolňování CO₂ zmírní, směs se nechá rozdělit avodná vrstva se extrahuje CH₂C1₂ (3krát). Organická vrstva se promyje H₂O a nasyceným roztokem NaCl,

zfiltruj e	se	přes vatu a zahustí	se	na hnědý olej (217 mg, 93
%). (TLC,	ethyl-acetát, R_f 0,3).	⁴H	NMR (400 MHz, ²HCC1₃)	δ 8,03
(d, J=8,5	Hz,	1H), 7,83 (s, 1H),	7,	62 (s, 1H) m 7, 35 (d,	J=8,5
Hz, 1H), 4	,43	(m, 1H), 4,01 (m,	1H)	, 3,62 (m, 1H), 3,29	(m,
2H), 3,23	(m,	1H), 2,45 (m, 1H),	2,	10 (d, J=ll,6 Hz, 1H)	. APCI

MS m/e 341,1 [ (M+l) ⁺] .

B) 6-chlor-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹.0⁴'⁹] hexadeka-2(11) , 3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

1- ( 6-chlor-5,14-diazatetracyklo [ 10.3.1.0²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (26 mg, 0,076 mmol) se převede na titulní sloučeninu ve formě tuhého produktu způsoby popsanými v příkladu 17 (5,8 mg, 24 %) . ¹H NMR (volná baze, 400 MHz, ²HCC1₃) δ 8,01 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,28 (br s,

1H), 3,24 (br s, 1H), 3,12 (br d, J=12,5 Hz, 2H), 2,96 (br d, J=12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,02 (d, J=ll,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 245, 1 [(M+l) ⁺] .

Příklad 62

6-methoxy-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid • · ··

133

A} Terc-butylester 6-chlor-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.O^2,11. O^4,9] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen-10-karboxylové kyseliny

6-chlor-5, 14-diazatetracyklo [ 10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen (2,82 g, 11,53 mmol) se převede na titulní sloučeninu ve formě hnědého oleje (3,55 g, 89 %) způsobem popsaným v příkladu 22A. (TLC: 5 % methanol/CH₂Cl2, Rf 0,37).

B) Terc-butylester 6-methoxy-5,14-diazatetracyklo[10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen-10-karboxylové kyseliny

Kovový sodík (—12 mg) se rozpustí v atmosféře dusíku za míchání v methanolu (1 ml), zpracuje se s roztokem terc-butylesteru 6-chlor-5,14-diazatetracyklo[10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaen-10-karboxylové kyseliny a reakční směs se uvede na teplotu zpětného toku při které se udržuje 18 hodin. Pak se směs ochladí, zahustí se, zpracuje se s H2O a extrahuje se CH2CI2. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl, zfíltruje se přes vrstvu vaty a zahustí se na olej (165 mg). (TLC: 5 % methanol/CH₂Cl₂ Rf 0,55).

C) 6-methoxy-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.0²'¹¹.0⁴'⁹]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-hydrochlorid

Terc-butylester 6-methoxy-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.0²'¹¹.O⁴'⁹] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pent aen-10-karboxyl ové kyseliny (138 mg, 0,41 mmol) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (4 ml) a zahřívá se 4 hodiny při teplotě

134

9« « ·· 9**9 99 * * 9 ·» 9 9 9 9 9 9 • 9 · · · *· · 9 9 9 • *999 · · 9 99999 zpětného toku. Pak se směs ochladí a zahustí se na olej který se rozpustí v ethyl-acetátu a pak se zpracuje s HC1 3 mol/1 v ethyl-acetátu (1 ml). Po zahuštění se rekrystalizaci zbytku z methanolu/diethyletheru získá béžově zbarvený tuhý produkt (51 mg, 26 %). ^XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,77 (d, J=9,5 Hz,

IH), 8,01 (s, IH), 7,90 (s, IH), 7,54 (d, J=9,5 Hz, IH), 4,30 (s, 3H), 3,65 (br s, IH) , 3,61 (br s, IH), 3,50 (dd, J=12,4, 3,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,44 (m, IH) , 2,24 (d, J=ll,6 Hz, IH) . APCI MS m/e 241,2 [(M+l)⁺] ; t.t. 240 °C (tmavne), 275 °C (za rozkladu); (TLC: 10 % methanol (NH₃) /CH₂C1₂, R_f 0,38).

Příklad 63

5,8,14-diazatetracyklo [ 10.3.1.0²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,7,9-tetraen-6-on-hydrochlorid

A) 1-(5,8, 14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹.O⁴'⁹] hexadeka-2(11},3,7,9-tetraen-6-on-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon

1- (4,5-diamino-10-azatricyklo [6.3.1.O^2,7] dodeka-2(7),3,5-trien-10-yl)-2,2,2-trifluorethanon (536 mg, 1,88 mmol) se promíchá v ethanolu (4 ml). Směs se zpracuje s methyl-2-hydroxy-2-methoxy-acetátem (0,203 ml, 2,07 mmol) a míchá, se 2,5 hodiny při 70 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se. Po trituraci s methanolem a následné filtraci se získá světle žlutá tuhá hmota (337 mg, 55 %). (TLC, 10 % methanol/CH₂Cl₂, R_f 0,57).

B) 5,8, 14-diazatetracyklo [10.3.1. O²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2 (11),3,7,9-tetraen-6-on-hydrochlorid

1-(5,8,14-diazatetracyklo [10.3.1.0²'¹¹. O⁴'⁹] hexadeka-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-l0-yl)-2,2,2-trifluorethanon (145 mg, 0,45 mmol) se převede na titulní sloučeninu ve formě

135 ·♦·· ·· · • · · · · ···· · · · · • · · · · »·* «·· ♦· ·φ· hnědého tuhého produktu (26 mg, 46 %) způsoby popsanými

v přikladu	17C. ^XH NMR	(400 MHz, D₂0) δ 7,	94	(s, 1H), 7	,58 (s,
1H), 7,18	(s, 1H), 3,39	(br s, 2H), 3,28	(br	d> J=12,5	Hz,
1H), 3,12	(br d, J=12,5	Hz, 1H), 2,29 (m,	1H	), 1,99 (d	, J=12,0
Hz). APCI	MS m/e 228,2	[ (M+l)⁺] ; t.t. 296	°C	(tmavne),	310 °C

(za rozkladu); (TLC: 10 % CH₂Cl₂/methanol (NH₃) , R_f 0,10).

«4 • · 4 4 • *

4 ·1

136

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (la), (lb) a (lc) nebo směsi těchto sloučenin:

(lb) kde R² a R³ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, fluor, chlor, -S0_q (Ci~C₆)alkyl kde q znamená 0, 1 nebo 2, ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR®R⁹,

-SO₂NR¹⁰R¹¹, aryl-(Co—C3) alkyl- nebo aryl-(C0-C3) alkyl-0 kde uvedený aryl se zvolí ze skupiny zahrnující fenylovou a naftylovou skupinu, heteroaryl-(C0-C3)alkyl- nebo heteroaryl(C0-C3)alkyl-O- kde uvedená heteroarylová skupina se zvolí ze skupiny zahrnující pěti- až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru; X² (C0-C_e)alkyl- a

X² (Ci-Ce) alkoxy-(Co-C6) alkyl-, kde X² nemá žádný-význam nebo X²znamená skupinu (Ci-Cg) alkylmino- nebo ( (Ci-CĚ) alkyl) ₂amino- a kde (Co^_C6) alkylové nebo (Ci-Ce) alkoxy-(C0-C6) alkylové části uvedených X² (Co-C₆) alkylových a X² (Ci-C₆) alkoxy- (C₀-C₆) alkylových skupin obsahují nejméně jeden atom uhlíku, a kde jeden až tři atomy uhlíku v uvedených (C₀-C₆) alkylových nebo (Ci-C_s) alkoxy(Co“Cg)alkylových částech mohou být případně nahrazené atomem ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru s tou výhradou, že kterékoli dva takové heteroatomy musí být oddělené nejméně

ΦΦ φφ<

φ · « • · φ<

φ ·

137 φ φφ · · »φ φφφ dvěma atomy uhlíku, a kde kterákoli z alkylových skupin uvedených (C_o-C₆) alkylových nebo (Ci-Ce) alkoxy- (C₀-C₆) alkylových skupin může být případně substituovaná dvěma až sedmi atomy fluoru a kde jeden z atomů uhlíku každé z alkylových částí uvedených aryl-(C_o-C₃) alkylových nebo heteroaryl-(C₀-C₃) alkylových skupin může být případně nahrazený atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a kde každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci~C₆)alkyl případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, skupinu (Ci-Ce)alkoxy případně substituovanou dvěma až sedmi atomy fluoru, chlor, fluor, ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹, a -ΞΟζΝΚ¹^¹¹;

nebo R² a R³ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, kde jeden až tři nekondenzované atomy uhlíku v uvedených monocyklických kruzích a jeden až pět atomů uhlíku v uvedených bicyklických kruzích které nejsou částí benzo-kruhu ve struktuře podle vzorce (II), může být případně a nezávisle nahrazených dusíkem, kyslíkem nebo sírou, a kde uvedené monocyklické a bicyklické kruhy mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami v případě monocyklických kruhů a žádnou až třemi substitučními skupinami v případě bicyklických kruhů, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (C₀-C₆) alkyl- nebo (Ci-C₆) alkoxy- (C_oCé)alkyl- kde celkový počet atomů uhlíku nepřevyšuje šest a kde kterákoli z alkylových částí uvedených skupin může být případně substituovaná jedním až sedmi atomů fluoru; oxo,

138 φ · φφ φφ· φφφ φ * φφ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φφφφ φφφφ fluor, chlor, { (Ci-C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹ a ~SO₂NR¹⁰R^u;

každý ze substituentů R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující.vodík a (Ci-C₆) alkyl, nebo R⁸ a R⁹, nebo R¹⁰ a R¹¹ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový, piperazinový,

-N-(Ci“C₆)alkylpiperazinový nebo thiomorfolinový kruh, nebo thiomorfolinový kruh ve kterém kruhový atom síry je nahrazený sulfoxidem nebo sulfonem; a každý substituent X nezávisle znamená (Ci-Cg)alkylenovou skupinu;

R⁵ znamená Ci-C6alkylovou skupinu nebo Si(R¹²)3;

R¹ znamená skupinu odnímající elektrony zvolenou ze skupiny zahrnující kyan, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aryl, nitro, trifluormethyl a sulfonyl;

každý substituent R⁴ nezávisle znamená H, Ci-C6, H(L3)N⁺nebo kation kovu zahrnující kationty Na, K, Li nebo Cs; nebo dvě skupiny R¹¹ společně tvoří C2-C3alkylenový můstek;

každá skupina L nezávisle znamená skupinu' zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, fenyl nebo benzyl; a každá skupina R¹² nezávisle znamená Cty-Cgalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu;

vyznačující se tím, že uvedený způsob

139 «·*· «00

0··0 • · • ··«

0 0 ·« • * »00 4 přípravy obsahuje stupeň vzorce (III) zahrnující reakci sloučeniny obecného (lil) kde R¹, R², R³ a R⁵ mají význam uvedený výše; a X' znamená jod, brom, chlor nebo OSO2R¹³, kde R¹³ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci-Cg) alkyl, Si ( (Ci-C6) alkyl) ₃ nebo Si (fenyl)3, v přítomnosti palladiového katalyzátoru a baze.

2. Způsob ‘podle nároku lvyznačující se tím, že dále obsahuje předřazený stupeň ve kterém sloučenina obecného vzorce (IV):

kde R¹ znamená skupinu odnímající elektrony zvolenou ze skupiny zahrnující kyan, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aryl, nitro, trifluormethyl a sulfonyl; X' znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující jod, brom,chlor a OSO2R¹³, kde R¹³ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci-C6) alkyl, Si { (Ci-Cě) alkyl) ₃ nebo Si(fenyl)₃;

reaguje se sloučeninou obecného vzorce (V):

RO (V)

140 kde R⁵ znamená skupinu Ci-Cgalkyl nebo Si(R¹²)3,· a R¹²znamená Ci-C₆alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu; v přítomnosti baze.

3. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ia), (lb) a (lc) nebo směsi těchto sloučenin:

(la) (lb) (lc) kde R² a R³ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, fluor, chlor, -SO_q (Ci-Cg)alkyl kde q znamená 0, 1 nebo 2, ( (Cj—C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹,

-SO₂NR¹⁰R¹¹, aryl-(C0-C3) alkyl- nebo aryl-(C0-C3) alkyl-0 kde uvedený aryl se zvolí ze skupiny zahrnující fenylovou a naftylovou skupinu, heteroaryl-(C0-C3) alkyl- nebo heteroaryl(C0-C3)alkyl-O- kde uvedená heteroarylová skupina se zvolí ze skupiny zahrnující pěti- až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru; X² (C0-C₆) alkyl- a

X² (Ci~Ce) alkoxy-(Co~Cg) alkyl-, kde X² nemá žádný význam nebo X²znamená skupinu (Ci-C6) alkylmino- nebo ( (Ci-C6) alkyl) 2amino- a kde (Co-C6) alkylové nebo (Οχ-Ο6) alkoxy-(C0-Cg) alkylové části uvedených X² (C0-C₆) alkylových a X² (Ci-Cg) alkoxy- (Co—C₆) alkylových skupin obsahují nejméně jeden atom uhlíku, a kde jeden až tři atomy uhlíku v uvedených (C₀-Ce) alkylových nebo (Ci-C_s) alkoxy(Co-Cg)alkylových částech mohou být případně nahrazené atomem ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru s tou výhradou, že kterékoli dva takové heteroatomy musí být oddělené nejméně

141 dvěma atomy uhlíku, a kde kterákoli z alkylových skupin uvedených (C_o-C₆) alkylových nebo (Ci~C₆) alkoxy-(C₀-C₆) alkylových skupin může být případně substituovaná dvěma až sedmí atomy fluoru a kde jeden z atomů uhlíku každé z alkylových částí uvedených aryl-(C₀-C₃) alkylových nebo heteroaryl-(C₀-C₃) alkylových skupin může být případně nahrazený atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a kde každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci-C₆)alkyl případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, skupinu (Ci~C₆)alkoxy případně substituovanou dvěma až sedmi atomy fluoru, chlor, fluor, ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, “CONR⁸R⁹, a -SO₂NR¹⁰R¹¹ ;

nebo R² a R³ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, kde jeden až tři nekondenzované atomy uhlíku v uvedených monocyklických kruzích a jeden až pět atomů uhlíku v uvedených bicyklických kruzích které nejsou částí benzo-kruhu ve struktuře podle vzorce (II), může být případně a nezávisle nahrazených dusíkem, kyslíkem nebo sírou, a kde uvedené monocyklické a bicyklické kruhy mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami v případě monocyklických kruhů a žádnou až třemi substitučními skupinami v případě bicyklických kruhů, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (C₀-C₆) alkyl- nebo (Ci~C₆) alkoxy-(Co~

Cg) alkyl — kde celkový počet atomů uhlíku nepřevyšuje šest a kde kterákoli z alkylových částí uvedených skupin může být případně substituovaná jedním až sedmi atomů fluoru; oxo,

142 fluor, chlor, ( (Ci-Cg) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹ a

-SO₂NR¹⁰R¹¹;

každý ze substituentů R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnujícívodík a (Ci-Cé) alkyl, nebo R⁸ a R⁹, nebo R¹⁰ a R¹¹ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový, piperazinový,

-N-(Ci-Cg)alkylpiperazinový nebo thiomorfolinový kruh, nebo thiomorfolinový kruh ve kterém kruhový atom síry je nahrazený sulfoxidem nebo sulfonem; a každý substituent X nezávisle znamená (Ci-Cg)alkylenovou skupinu;

R⁵ znamená Ci-C6alkylovou skupinu nebo Si(R¹²)3;

každý substituent R⁴ nezávisle znamená H, Ci~C6, H(L3)N⁺nebo kation kovu zahrnující kationty Na, K, Li nebo Cs; nebo dvě skupiny R¹¹ společně tvoří C2-C₃alkylenový můstek;

každá skupina L nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, fenyl nebo benzyl; a každá skupina R¹² nezávisle znamená Ci-C₆alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu;

vyznačující se tím, že uvedený způsob přípravy zahrnuje jednostupňovou reakci sloučeniny obecného

143 vzorce (IV)

IV kde R¹ znamená skupinu odnímající elektrony zvolenou ze skupiny zahrnující kyan, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aryl, nitro, trifluormethyl a sulfonyl; X' znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující jod, brom, chlor nebo OSO2R¹³, kde R¹³ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci-Cg) alkyl, Si ( (Ci-C₆) alkyl) ₃ nebo Si(fenyl)₃;

se sloučeninou obecného vzorce (V):

(V) kde R⁵ má výše uvedený význam; v přítomnosti baze a palladiového katalyzátoru.

4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3vyznačující se tím, že R¹ znamená kyanovou skupinu a oba R² a R³ znamenají

H.

5, Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3vyznačující se tím, že R¹ znamená kyanovou skupinu a jeden z R² a R³ nebo oba znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci-C₆) alkoxy, CF₃, fluor nebo C2F5.

6. Sloučenina (la) , (lb) a (lc):

libovolného obecného vzorce (la) (lb) (lc) « · 0 ···««· »» »

144 nebo směs sloučenin výše uvedených vzorců;

kde R² a R³ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, fluor, chlor, -S0_q (Ci-C₆)alkyl kde q znamená 0, 1 nebo 2, ( (Ci-Cé) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹,

-SO₂NR¹⁰R¹¹, aryl-(C0-C3) alky 1- nebo aryl- (C0-C3) alkyl-0 kde uvedený aryl se zvolí ze skupiny zahrnující fenylovou a naftylovou skupinu, heteroaryl-(C₀-C₃) alkyl- nebo heteroaryl(Co~C₃)alkyl-O- kde uvedená heteroarylová skupina se zvolí ze skupiny zahrnující pěti- až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru; X² (Co~Cg) alkyl- a

X² (Ci-Cg) alkoxy-(Co-C6) alkyl-, kde X² nemá žádný význam nebo X²znamená skupinu (Ci-C6) alkylmino- nebo ( (Ci-Cg) alkyl) ₂amino- a kde (Co-Cě) alkylové nebo (Cj-Cg) alkoxy- (Co-C₆) alkylové části uvedených X² (C0-C6) alkylových a X² (Ci-C6) alkoxy- (Co-Cg) alkylových skupin obsahují nejméně jeden atom uhlíku, a kde jeden až tři atomy uhlíku v uvedených (Co-Cg) alkylových nebo (Ci-Cg) alkoxy(Co-Cg)alkylových částech mohou být případně nahrazené atomem zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru s tou výhradou, že kterékoli dva takové heteroatomy musí být oddělené nejméně dvěma atomy uhlíku, a kde kterákoli z alkylových skupin uvedených (C₀-Cg) alkylových nebo (Cj-Cg) alkoxy-(Co-Cg) alkylových skupin může být případně substituovaná dvěma až sedmi atomy fluoru a kde jeden z atomů uhlíku každé z alkylových části uvedených aryl-(C_oC₃)alkylových nebo heteroaryl-(C₀-C₃)-alkylových skupin může být případně nahrazený atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a kde každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci-C₆)alkyl případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, skupinu

145 (Ců-Cg) alkoxy případně substituovanou dvěma až sedmi atomy fluoru, chlor, fluor, { (Ci-Cg) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷,

-CONR^SR⁹, a -SO₂NR¹⁰R¹¹;

nebo R² a R³ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, kde jeden až tři nekondenzované atomy uhlíku v uvedených monocyklických kruzích a jeden až pět atomů uhlíku v uvedených bicyklických kruzích které nejsou částí benzo-kruhu ve struktuře podle vzorce (II), může být případně a nezávisle nahrazených dusíkem, kyslíkem nebo sírou, a kde uvedené monocyklické a bicyklické kruhy mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami v případě monocyklických kruhů a žádnou až třemi substitučními skupinami v případě bicyklických kruhů, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (Co-Cg) alkyl- nebo (Ci-C₆) alkoxy-(CoCg) alkyl- kde celkový počet atomů uhlíku nepřevyšuje šest a kde kterákoli z alkylových částí uvedených skupin může být případně substituovaná jedním až sedmi atomů fluoru; oxo, fluor, chlor, ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹ a

-SO₂NR¹⁰R¹¹;

každý ze substituentů R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ -nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a (Ci-Cg) alkyl, nebo R³ a R⁹, nebo R¹⁰ a R¹¹ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový, piperazinový,

-N- (Ci-Cg)alkylpiperazinový nebo thiomorfolinový kruh, nebo thiomorfolinový kruh ve kterém kruhový atom síry je nahrazený sulfoxidem nebo sulfonem; a

146 každý substituent X nezávisle znamená (Ci-C₆)alkylenovou skupinu;

R⁵ znamená Ci-C6alkylovou skupinu nebo Si(R¹²)3;

každý substituent R⁴ nezávisle znamená H, Ci-C6, H(L3)N⁺nebo kation kovu zahrnující kationty Na, K, Li nebo Cs; nebo dvě skupiny R¹¹ společně tvoří C2-C₃alkylenový můstek;

každá skupina L nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C₆alkyl, fenyl nebo benzyl; a každá skupina R¹² nezávisle znamená CJ-Cealkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu;

7. Sloučenina podle nároku 6 kde R¹ znamená CN.

8. Sloučenina podle nároku 6 zvolená ze skupiny níže uvedených sloučenin:

3-(hydroxymethoxymethylen)-3H-inden-l-karbonitril, sodná sůl;

3-(ethoxyhydroxymethylen)-3H-inden-l-karbonitril, sodná sůl;

147

3-(ethoxyhydroxymethylen)-5,6-dimethoxy-3H-inden-l-karbonitril, sodná sůl;

3-(hydroxyethoxymethylen)-5-trifluormethyl-3H-inden-l-karbonitril, sodná sůl;

3-(ethoxyhydroxymethylen)-7-fluor-3H-inden-l-karbonitril, sodná sůl;

3-(ethoxyhydroxymethylen)-5-fluor-3H-inden-l-karbonitril, sodná sůl;

3-[1,3]dioxolan-2-yliden-5-trifluormethyl-3H-inden-l-karbonitril;

3 - [ 1,3]dioxolan-2-yliden-3H-inden-l-karbonitril; a ethylester 3-benzensu1fonyl-3H-inden-l-karboxylové kyseliny.

9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (VII):

kde R² a R³ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, fluor, chlor, -SO_q (Cj-Cg)alkyl kde q znamená O, 1 nebo 2, ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR^eR⁹,

-SO₂NR¹⁰R¹¹, aryl-(C_o-C₃) alkyl- nebo aryl-(C0-C3) alkyl-0 kde uvedený aryl se zvolí ze skupiny zahrnující fenylovou a

148 naftylovou skupinu, heteroaryl-(C_o-C₃) alkyl- nebo heteroaryl(C₀-C₃) alkyl-O- kde uvedená heteroarylová skupina se zvolí ze skupiny zahrnující pěti- až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru; X² (C₀-Cg) alkyl- a

X² (Cj.-C6) alkoxy-(Co-Cg) alkyl-, kde X² nemá žádný význam nebo X²znamená skupinu (Ci-C6) alkylmino- nebo ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino- a kde (Co~C₆) alkylové nebo (Ci-Cg) alkoxy- (C₀-Cg) alkylové části uvedených X² (C0-C6) alkylových a X² (Ci-Cg) alkoxy- (Co-Cg) alkylových skupin obsahují nejméně jeden atom uhlíku, a kde jeden až tři atomy uhlíku v uvedených (Co-Cg) alkylových nebo (Ci-C6) alkoxy(Co-Cg)alkylových částech mohou být případně nahrazené atomem zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru s tou výhradou, že kterékoli dva takové heteroatomy musí být oddělené nejméně dvěma atomy uhlíku, a kde kterákoli z alkylových skupin uvedených (C₀-Cg)alkylových nebo (Ci~Cg) alkoxy- (C_o-C₆) alkylových skupin může být případně substituovaná dvěma až sedmi atomy fluoru a kde jeden 2 atomů uhlíku každé z alkylových částí uvedených aryl-(C₀C₃) alkylových nebo heteroaryl-(C₀-C₃)-alkylových skupin může být případně nahrazený atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a kde každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci~Cg) alkyl případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, skupinu (Ci-Cg)alkoxy případně substituovanou dvěma až sedmi atomy fluoru, chlor, fluor, ( (Cj-Cg) alky] ) ₂amino-, -CO₂R⁷,

-CONR⁸R⁹, a -SO₂NR¹⁰R¹¹;

nebo R² a R³ společně s atomy uhlíku ke- kterým jsou připojené tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh,

149 • » který může být nasycený nebo nenasycený, kde jeden až tři nekondenzované atomy uhlíku v uvedených monocyklických kruzích a jeden až pět atomů uhlíku v uvedených bicyklických kruzích které nejsou částí benzo-kruhu ve struktuře podle vzorce (II), může být případně a nezávisle nahrazených dusíkem, kyslíkem nebo sírou, a kde uvedené monocyklické a bicyklické kruhy mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami v případě monocyklických kruhů a žádnou až třemi substitučními skupinami v případě bicyklických kruhů, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (C₀-Cg) alkyl- nebo (Ci-C₆) alkoxy- (C_oCg)alkyl- kde celkový počet atomů uhlíku nepřevyšuje šest a kde kterákoli z alkylových částí uvedených skupin může být případně substituovaná jedním až sedmi atomů fluoru; oxo, fluor, chlor, ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹ a

-SO₂NR¹⁰R¹¹;

každý ze substituentů R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a (Ch-Cg) alkyl, nebo R⁸ a R⁹, nebo R¹⁰ a R¹¹ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří pyrrolidinový, píperidinový, morfolinový, azetidinový, piperazinový,

-N- (Cx-Cg)alkylpiperazinový nebo thiomorfolinový kruh, nebo thiomorfolinový kruh ve kterém kruhový atom síry je nahrazený sulfoxidem nebo sulfonem; a každý substituent X nezávisle znamená (Ci-C₆) alkylenovou skupinu;

R⁵ znamená Ci-C6alkylovou skupinu nebo Si(R¹²)3;

350 • · *· vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň ve kterém se sloučenina libovolného obecného vzorce (la)', (lb)' a (lc)':

nebo směs sloučenin výše uvedených vzorců, připravená způsobem podle nároku 1 kde R¹ znamená kyanovou skupinu podrobí podmínkám hydrogenolýzy.

10. Sloučenina obecného vzorce (IX) (IX) kde R² a R³ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, fluor, chlor, -SO_q (Cj-Cg)alkyl kde q znamená 0, 1 nebo 2, { (Ci-C₆) alkyl) ₂amíno-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹,

-SO₂NR¹⁰R¹¹, aryl-(Co-C3) alkyl- nebo aryl- (C0-C3) alkyl-0 kde uvedený aryl se zvolí ze skupiny zahrnující.fenylovou a naftylovou skupinu, heteroaryl-(C0-C3)alkyl- nebo heteroaryl(Cq^—C3) alky1—0— kde uvedená heteroarylová skupina se zvolí ze skupiny zahrnující pěti- až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru; X² (C0-Cg) alkyl- a

X² (Ci-C5) alkoxy-(Co“C6) alkyl-, kde X² nemá žádný význam nebo X²znamená skupinu (Ci-C6) alkylmino- nebo ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino- a kde (C_o-C₆) alkylové nebo (Ci-C₆) alkoxy- (C₀-Cg) alkylové části uvedených X² (C0-C6) alkylových a X² <Ci-C6) alkoxy- (C₀-C₆) alkylových

151 * · a * skupin obsahují nejméně jeden atom uhlíku, a kde jeden až tři atomy uhlíku v uvedených (Cq—C₆) alkylových nebo (Ci-C₆) alkoxy(C₀-C₆) alkylových částech mohou být případně nahrazené atomem zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru s tou výhradou, že kterékoli dva takové heteroatomy musí být oddělené nejméně dvěma atomy uhlíku, a kde kterákoli z alkylových skupin uvedených (Co-C₆) alkylových nebo (Ci-Cg) alkoxy- (C₀-C_e) alkylových skupin může být případně substituovaná dvěma až sedmi atomy fluoru a kde jeden z atomů uhlíku každé z alkylových částí uvedených aryl-(C_oC₃)alkylových nebo heteroaryl- (Co-C₃)-alkylových skupin může být případně nahrazený atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a kde každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci-Cg)alkyl případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, skupinu (Ci-C₆)alkoxy případně substituovanou dvěma až sedmi atomy fluoru, chlor, fluor, { (Ci-C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷,

-CONR⁸R⁹, a -SO₂NR¹⁰R¹¹;

nebo R² a R³ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, kde jeden až tři nekondenzované atomy uhlíku v uvedených monocyklických kruzích a jeden až pět atomů uhlíku v uvedených bicyklických kruzích které nejsou částí benzo-kruhu ve struktuře podle vzorce (II), může být případně a nezávisle nahrazených dusíkem, kyslíkem nebo sírou, a kde uvedené monocyklické a bicyklické kruhy mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami v případě monocyklických kruhů a žádnou až třemi substitučními

152 skupinami v případě bicyklických kruhů, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (C₀-C₆) alkyl- nebo (Cj-Cg) alkoxy- (C_oCg) alkyl — kde celkový počet atomů uhlíku nepřevyšuje šest a kde kterákoli z alkylových částí uvedených skupin může být případně substituovaná jedním až sedmi atomů fluoru; oxo, fluor, chlor, ( (Cj-Cg) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR®R⁹ a -SO₂NR^1oR^u;

každý ze substituentů R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a (Ci-Cg) alkyl, nebo R⁸ a R⁹, nebo R¹⁰ a R¹¹ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový, piperazinový,

-N-(Ci-Cg)alkylpiperazinový nebo thiomorfolinový kruh, nebo thiomorfolinový kruh ve kterém kruhový atom síry je nahrazený sulfoxidem nebo sulfonem; a každý substituent X nezávisle znamená (Ci-Cé)alkylenovou skupinu;

R⁵ znamená Ci-C6alkýlovou skupinu nebo Si (R¹²)3;

R¹² nezávisle znamená Cj-Cgalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.

11. Sloučenina podle nároku 6 nebo nároku 10, kde oba sustituenty R² a R³ znamenají H.

12. Sloučenina podle nároku 6 nebo nároku 10, kde jeden nebo oba sustituenty R² a R³ znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (Ci-C₆) alkoxy, CF₃, fluor nebo C₂F₅.

13. Sloučenina podle nároku 10 zvolená ze skupiny níže

153 uvedených sloučenin:

ethylester ethylester kyseliny;

ethylester kyseliny;

ethylester ethylester ethylester kyseliny.

3-kyanindan-l-karboxylové kyseliny;

6-trifluormethy1-3-kyanindan-l-karboxylové

5,6-dimethoxy-3-kyanindan-1-karboxylové

4-fluor-3-kyanindan-1-karboxylové kyseliny;

6-fluor-3-kyanindan-l-karboxylové kyseliny; a

3-benzensulfonyl-3-kyanindan-l-karboxylové

14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (VIII):

kde R² a R³ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, fluor, chlor, -S0_q (Ci-C₆)alkyl kde q znamená 0, 1 nebo 2, ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹,

-SO₂NR¹⁰R^1:l, aryl-(C0-C3) alkyl- nebo aryl-(C0-C3) alkyl-0 kde uvedený aryl se zvolí ze skupiny zahrnující fenylovou a naftylovou skupinu, heteroaryl-(Co-Ca) alkyl- nebo heteroaryl(C0-C3)alkyl-O- kde uvedená heteroarylové skupina se zvolí ze skupiny zahrnující pěti- až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru; X (Co-Cď)alkyl- a

154 • · * · ·»·· ·· · • · »· · · 4 · 4 4

4 · »4·*« · · 4

X² (Ci-Cg) alkoxy-(C0-Cg) alkyl-, kde X² nemá žádný význam nebo X²znamená skupinu (Ci-Cg) alkylmino- nebo ( (Cj-Cg) alkyl) 2amino- a kde (C₀-C₆) alkylové nebo (Ci-C₆) alkoxy- (C₀-C₆) alkylové části uvedených X² (C0-Cg) alkylových a X² (Ch-Cg) alkoxy- (C0-C₆) alkylových skupin obsahují nejméně jeden atom uhlíku, a kde jeden až tři atomy uhlíku v uvedených (Co-Cg) alkylových nebo (Ci~C₆) alkoxy(Co-C₆)alkylových částech mohou být případně nahrazené atomem zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a'síru s tou výhradou, že kterékoli dva takové heteroatomy musí být oddělené nejméně dvěma atomy uhlíku, a kde kterákoli z alkylových skupin uvedených (Co-Cg)alkylových nebo (Ci-Cé) alkoxy- (Co-Cg) alkylových skupin může být případně substituovaná dvěma až sedmi atomy fluoru a kde jeden z atomů uhlíku každé z alkylových částí uvedených aryl-(CqCj) alkylových nebo heteroaryl-(C₀-C₃)-alkylových skupin může být případně nahrazený atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a kde každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (C]-Cg)alkyl případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, skupinu (Ch-Cg)alkoxy případně substituovanou dvěma až sedmi atomy fluoru, chlor, fluor, ( (Ci-C₆) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷/

-CONR⁸R⁹, a -SO₂NR¹⁰R¹¹,nebo R² a R³ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, kde jeden až tří nekondenzované atomy uhlíku v uvedených monocyklických kruzích a jeden až pět atomů uhlíku v uvedených bicyklických kruzích které nejsou částí benzo-kruhu ve struktuře podle vzorce (II), může být případně a nezávisle nahrazených dusíkem, kyslíkem • · • « ·

155 nebo sírou, a kde uvedené monocyklické a bicyklické kruhy mohou- být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami v případě monocyklických kruhů a žádnou až třemi substitučními skupinami v případě bicyklických kruhů, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (Co-Cg) alkyl- nebo alkoxy- (C_oC₆)alkyl- kde celkový počet atomů uhlíku nepřevyšuje šest a kde kterákoli z alkylových částí uvedených skupin může být případně substituovaná jedním až sedmi atomů fluoru; oxo, fluor, chlor, ( (Ci-Cg) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹ a -SO₂NR¹⁰R¹¹;

-N-(Ci-C₆) alkylpiperazinový nebo thiomorfolinový kruh, nebo thiomorfolinový kruh ve kterém kruhový atom síry je nahrazený sulfoxidem nebo sulfonem; a každý substituent X nezávisle znamená (Ci-Cg)alkylenovou skupinu;

vyznačující se tím, že zahrnuje způsob podle nároku 9 a další stupeň spočívající v podrobení sloučeniny obecného vzorce (VII):

NH '2

CO_řR’ (VII)

156 *·0 kde R² a R³ mají výše uvedený význam a R⁵ znamená Cí-C6alkýlovou skupinu nebo Si(R¹²)3; bazickým podmínkám pro uskutečnění amidové cyklizace.

15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (II):

kde R⁶ znamená vodík; a kde R² a R³ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, fluor, chlor, -S0_q (Cx-Ce)alkyl kde q znamená 0, 1 nebo 2, ( (Ci-Cg) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹, -SO2NR¹⁰R^xl, aryl-(C0C3) alkyl- nebo aryl- (Co~C3) alkyl-0 kde uvedený aryl se zvolí ze skupiny zahrnující fenylovou a naftylovou skupinu, heteroaryl(C0-C3) alkyl- nebo heteroaryl-(Cq-C3) alkyl-O- kde uvedená heteroarylová skupina se zvolí ze skupiny zahrnující pěti- až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru; X² (C0-C₆) alkyl- a X² (Ci-Ce) alkoxy- (Co-Cg) alkyl-, kde X²nemá žádný význam nebo X² znamená skupinu (Ci-C6) alkylminonebo ( (Ci-Cg) alkyl) ₂amino- a kde (C₀-C₆) alkylové nebo (Ci~

C₆) alkoxy- (C_o-C₆) alkylové části uvedených X² (Co-Cě) alkylových a X (Ci-Cg) alkoxy- (Go-Ce) alkylových skupin obsahují nejméně jeden atom uhlíku, a kde jeden až tři atomy uhlíku v uvedených (C_Q—C₆) alkylových nebo (Ci-Ce) alkoxy- (Co-Cg) alkylových částech mohou být případně nahrazené atomem zvoleným ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru s tou výhradou, že kterékoli dva takové heteroatomy musí být oddělené nejméně dvěma atomy uhlíku, a kde kterákoli z alkylových skupin uvedených {Co-C₆) alkylových nebo (Ci-C₆) alkoxy- (Co-Ce) alkylových skupin

157

99 «

9 9 <

9 9 9 *

9 ·9999 může být případně substituovaná dvěma až sedmi atomy fluoru a kde jeden z atomů uhlíku každé z alkylových částí uvedených aryl-(C0-C3) alkylových nebo heteroaryl-(C_o-C₃)-alkylových skupin může být případně nahrazený atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a kde každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (Ci~C₆)alkyl případně substituovaný jedním až sedmi atomy fluoru, skupinu (Ci-Cs)alkoxy případně substituovanou dvěma až sedmi atomy fluoru, chlor, fluor, ( (Ci-Cě) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷,

-CONR⁸R⁹, a -SO₂NR¹⁰R^u;

nebo R² a R³ společně s atomy uhlíku ke kterým jsou připojené tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, kde jeden až tři nekondenzované atomy uhlíku v uvedených monocyklických kruzích a jeden až pět atomů uhlíku v uvedených bicyklických kruzích které nejsou částí benzo-kruhu ve struktuře podle vzorce (II), může být případně a nezávisle nahrazených dusíkem, kyslíkem nebo sírou, a kde uvedené monocyklické a bicyklické kruhy mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami v případě monocyklických kruhů a žádnou až třemi substitučními skupinami v případě bicyklických kruhů, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující (C₀-Cg) alkyl- nebo (Ch-C₆) alkoxy-(C_oC₅)alkyl- kde celkový počet atomů uhlíku nepřevyšuje šest a kde kterákoli z alkylových částí uvedených skupin může být případně substituovaná jedním až sedmi atomů fluoru; oxo, fluor, chlor, ( (Cj-Cg) alkyl) ₂amino-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹ a

-SO₂NR¹⁰R¹¹;

158 každý ze substituentů R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující· vodík a (Ci-Cě) alkyl, nebo R⁸ a R⁹, nebo R¹⁰ a R¹¹ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, azetidinový, piperazinový,

-N-(Ci-C₆)alkylpiperazinový nebo thiomorfolinový kruh, nebo thiomorfolinový kruh ve kterém kruhový atom síry je nahrazený sulfoxidem nebo sulfonem; a každý substituent X nezávisle znamená (Ci-Cg) alkylenovou * skupinu;

vyznačující se tím, že zahrnuje způsob podle nároku 13 a další stupeň, ve kterém se provede redukce karbonylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce (VIII):

NH (Vlil)

R' redukčním prostředkem.