CZ20032927A3

CZ20032927A3 - Léčení cukrovky typu 2 inhibitory z dipeptidylpeptidázy IV

Info

Publication number: CZ20032927A3
Application number: CZ20032927A
Authority: CZ
Inventors: Pierre Broqua; Beatrice Sudre; Michel L. Aubert
Original assignee: Ferring Bv
Priority date: 2001-04-11
Filing date: 2002-04-10
Publication date: 2004-06-16
Also published as: AU2002244860B2; UA76452C2; GB0109146D0; RU2328283C2; RU2003132687A; CN1248683C; MXPA03009224A; ZA200307156B; NZ528172A; US20040209891A1; NO20034549D0; DE60215787D1; HK1059213A1; JP2004525179A; EP1377278A1; IL157821A0; CN1501796A; HUP0303876A3; HUP0303876A2; CA2443229A1

Description

Léčení cukrovky typu 2 inhibitory z dipeptidylpeptidázy IV

Oblast techniky

Předložený vynález se vztahuje ke způsobu zpožďování počátku na cukrovku typu 2 a zmírňování fyziologických důsledků cukrovky typu 2.

Dosavadní stav techniky

Cukrovka (úplavice cukrová) ovlivňuje zhruba 5 % populace a cukrovka typu 2, známá rovněž jako na inzulínu nezávislá cukrovka, je zodpovědná za více než 80 % všech případů. Cukrovka typu 2 převládá zejména u obézních lidí ve věku nad 40 let. Komplikace cukrovky typu 2 zahrnují retinopatii (onemocnění sítnice) a nefropatii (onemocnění ledvin) a diabetici mají významně zvětšenou šanci, že budou trpět kardiovaskulárními chorobami.

Pro léčení cukrovky typu 2 je k dispozici řada léků, ale stále ještě se vyžadují nové, zejména takové, jež působí novými mechanizmy. Jedna taková třída případných léčebných (terapeutických) prostředků obsahuje inhibitory dipeptidylpeptidázy IV (DP-IV, EC. 3.4.14.5). Tyto sloučeniny působí, alespoň zčásti, tím, že blokují inaktivaci endogenních inkretinů, jako např. GLP-1 a GIP, což má za následek zvýšenou citlivost na inzulín a redukovanou postprandiální (následující po jídle) hyperglykémii (zvýšené množství glukózy v krvi). Dosud však byly tyto sloučeniny vyšetřovány jako způsob kontroly řízení hladin krevní glukózy na akutní bázi. Implikace(důsledky) dlouhodobého léčení těmito sloučeninami nebyly posuzovány.

♦ · · • · · • · · · • · · · · · • · · ·· · • · · · · · ·· ··

Podstata vynálezu

Zjistili jsme nyní, že vleklé léčení cukrovky typu 2 u standardního živočišného modelu s inhibitory DP-IV rezultuje ve zpožďování ve vzniku či rozvoji této choroby. Podle toho jedním aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení jednotlivců s rizikem rozvoje cukrovky typu 2 nebo v jejích raných stádiích tak, aby se zabránilo postupu dané choroby, kterýmžto způsobem je podávání (uvedenému jednotlivci) opakovaných dávek farmaceutické kompozice obsahující inhibitor DP-IV. Dalším aspektem vynálezu je farmaceutická kompozice pro použití v takové léčbě. Třetím aspektem předloženého vynálezu je použití inhibitorů DV-IV k přípravě takových kompozic.

Podrobný popis vynálezu

Vyšetřovali jsme účinky vleklého léčení Zucker Diabetic Fatty (ZDF) krys pomocí inhibitorů DP-IV. ZDF krysa je dobře známým modelem pro cukrovku lidského typu 2. Krysy ZDF jsou hyperfagické (trpí přejídáním) a když jsou krmeny vysokou tučnou dietní stravou, stávají se diabetickými, jak je vidět z hyperglykémie, hypertriglyceridémie, polydipsie a zvětšení cirkulace volných mastných kyselin. Vypuknutí choroby je pozorováno přibližně během 8 týdnů a zvířata jsou plně diabetická po 11 týdnech života. Zjistili jsme, že nepřetržitá léčba ZDF krys použitím inhibitorů DP-IV vede k významnému zpoždění v počátku či vypuknutí diabetického stavu, což ukazuje, že takové dlouhodobé léčení bude užitečné u lidských subjektů při riziku rozvoje cukrovky typu 2 nebo v raných stádiích této choroby.

·· · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ··

Podle toho prvním aspektem tohoto vynálezu je způsob léčby jednotlivce při riziku rozvoje cukrovky typu 2 nebo v jejích raných stádiích tak, aby se zpožďoval počátek a postup této choroby. Léčba obsahuje podávání opakovaných dávek inhibitoru DP-IV uvedenému jednotlivci.

Určení či odhad, zda jednotlivec je ve fázi rizika rozvíjení cukrovky typu 2, bude obecně prováděno zkušeným lékařem, který vezme v úvahu takové faktory, jako jsou věk a hmotnost ( a přesněji index tělesné hmotnosti BMI) daného jednotlivce, jakož i jakákoliv anamnéza cukrovky v rodině tohoto jednotlivce a další rizikové faktory. Podobně diagnóza raného stádia cukrovky typu 2 bude prováděna zkušeným lékařem na základě řady standardních analýz a testů.

Inhibitorem DP-IV může být jakákoliv sloučenina, která potlačuje enzymatickou aktivitu DP-IV při farmakologicky významné dávce. Vhodné sloučeniny mohou být identifikovány jako ty, jež význačně potlačují enzymatickou aktivitu DP-IV v analýze in vitro při koncentracích pod 10 μΜ. Zejména vhodnými sloučeninami jsou ty, jež potlačují enzymatickou aktivitu DP-IV při koncentracích pod 0,1 μΜ. Taková aktivita může být snadno určena tím, kdo je kvalifikovaný v oboru či technice používající jednu z publikovaných zkoušek či testů. Vhodné sloučeniny by kromě toho měly být přednostně selektivní, tj. neměly by význačně potlačovat jiné nesouvisející enzymy při koncentraci rovné té, při níž tyto sloučeniny vykazují DP-IV, a přednostněji by neměly potlačovat tyto enzymy při koncentraci desetinásobně větší a ještě přednostněji stonásobně větší než je ta, při níž význačně potlačují DP-IV.

··········· * · ··· · · · · 4 t · ···· • · · · · · · · « ···♦ ·· ··· ·· «

Obsah působnosti tohoto vynálezu se rozšiřuje na použití proléků inhibitorů DP-IV. Proléky jsou dobře známy v tomto oboru. Prolék je sloučenina, jež je obecně inaktivní sama o sobě (per se), ale která je podrobena chemické nebo metabolické změně po podání, přičemž příslušná změna způsobí uvolnění aktivního farmaceutického prostředku. Proléky jsou typicky používány ke zvýšení orální biodostupnosti nebo k prodloužení doby trvání příslušné akce sloučeniny.

Příklady vhodných sloučenin a způsoby jejich přípravy jsou uvedeny např. v Mezinárodních patentových přihláškách (International Patent Applications) WO9 1/1 6339, WO93/08259,

WO95/1 5309, WO98/19998, WO99/46272, WO99/6143 1,

WO99/67278, WO99/67279 a WOOl/14318; amerických patentech US 5,462.928, 5,543.396, 5,939.560, 6,01 1.1 55, 6,1 07.3 17,

6,110.949, 6,124.305, 6,166.063 A 6,201.132; a evropských patentových přihláškách 0 528 858, 0 61 0 3 17, 0 73 1 789, 1 043 328, 1 050 540 a 1 082 314. >

V přednostním ztělesnění předloženého vynálezu je inhibitorem DP-IV a-aminoacylpyrrolidin, α-aminoacylthiazolidin, aaminoacylpyrrolidinnitril nebo a-aminoacylthiazolidinnitril.

V přednostnějším ztělesnění je inhibitorem DP-IV sloučenina podle obecného vzorce 1 nebo obecného vzorce 2 nebo farmaceuticky přijatelná sůl jedné z obou z nich.

*· · • · ·· • ·

9 9 8 9 8

9 9 9 9 8 • · ··· · · · • 9 9 8 9

98 9 8

V těchto obecných vzorcích je X vybíráno z methylenové skupiny CH₂ a atomu síry S; R¹ je vybírán z alkylskupin Ci - Có, včetně rozvětvených a cyklických alkylskupin, a (CH2)nR³; R² je vybírán z vodíkového atomu H a nitrilové skupiny CN; R³ je vybírán z NHHet a NHCO-Het; Het je pyridyl-, pyrimidyl- nebo pyrazinylskupina, jež je podle volby substituována až dvěma skupinami nezávisle vybíranými z methylu, Cl, F, CN a CF3; a n je

2,3,4 nebo 5.

Sloučeniny podle obecných vzorců 1 a 2 mají všechny alespoň jeden dusíkový atom a jsou tak schopny tvořit adiční soli s protickými kyselinami. Příklady takových kyselin obsahují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, octovou kyselinu, trifluroctovou kyselinu, fumarovou kyselinu, maleinovou kyselinu, citrónovou kyselinu, benzoovou kyselinu, pampovou kyselinu a methansulfonovou kyselinu. Pokud jsou tyto kyseliny farmaceuticky přijatelné, jsou takové soli zahrnuty v rozsahu(rámci) tohoto vynálezu. ₄

Sloučeniny podle obecného vzorce 1 mají stereogenní centrum (asymetrický uhlíkový atom) v aminoacylskupině. Jestliže R² je nitril, sloučeniny podle obou obecných vzorců mají stereogenní centrum v pětičlenném kruhu. Podle toho mohou tyto sloučeniny existovat jako optické isomery, jako např. enantiomery a diastereoisomery. Všechny tyto isomery jsou obsaženy v rozsahu tohoto vynálezu. Preferovaná stereochemie je ta, jež je ilustrována v obecných vzorcích 3 a 4.

*· · • · • · · • ···· • · ·· · • · ·· ·* ·· 9 • » · · · · ·· • · · · · · φ • · ··· · · · φ • · · · · « ·· ·· ·· ···

V upřednostněném ztělesnění tohoto vynálezu je inhibitorem sloučenina podle obecného vzorce 1. Přednostněji je to sloučenina podle obecného vzorce 1, kde R¹ je rozvětvená alkylskupina, jako např. sec-butyl nebo tert-butyl. V nejupřednostněněj ším případě je to taková sloučenina, kde X je CH₂ a R² je nitril nebo X je S a R² je

H.

V dalším preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu je inhibitorem sloučenina podle obecného vzorce 2. Přednostněji je to sloučenina podle obecného vzorce 2, v němž R¹ je (CH2)nR³, n je 2 a R³ je NH-Het. V nejpřednostnějším případě je to taková sloučenina, kde X je CH2, R² je nitril a Het je 5-kyano-2-pyridyl.

Ve způsobu léčby podle tohoto vynálezu bude inhibitor DP-IV podáván jednotlivci jako farmaceutická kompozice, jako např. tableta, kapsle či tobolka, prášek, čípek, roztok nebo suspenze. Obecné zásady pro přípravu takových formulací jsou v tomto oboru dobře známy. Daná formulace může dále obsahovat takové farmaceuticky přijatelné masťové základy jako kypřiči prostředky, vazebné prostředky, konzervační prostředky, rozpouštědla, aromatizující prostředky a podobně. Může dále obsahovat jeden nebo více přídavných farmakologicky aktivních prostředků, jako např. anti-diabetické prostředky, ale přednostně inhibitor DP-IV je výhradní aktivní prostředek.

Léčivá formulace může být podávána jakoukoliv vhodnou cestou, včetně ústního, lícního, podjazykového, konečníkového, nitropoševního a transdermálního podávání, jakož i ve formě nitrožilních, podkožních a nitrosvalových injekcí. Přednostně je tyto léčivé prostředky podávány ústně jako tableta nebo kapsle či tobolka.

• · ♦ 9 9 • · · 9 · • 999 99 9 • 9 9 9 · ·· ·· 9 • 9 9 9 • · 99999 • · 9 ·

Příslušná dávka bude určována ošetřujícím lékařem, který bere v úvahu všechny důležité faktory. V typickém případě jedna dávka bude obsahovat mezi 1 mg a 1000 mg, přednostně mezi 5 mg a 250 mg. Tato dávka může být podávána jednou za den nebo častěji, jako např. dvakrát nebo třikrát denně. Léčba bude pokračovat po prodloužené časové období, jako např. několik týdnů, měsíců nebo i roků.

Alternativně může být daná formulace podávána v depotní formě, která uvolňuje aktivní sloučeninu po období mezi jedním týdnem a třemi měsíci. Takové formulace s řízeným uvolňováním jsou v tomto oboru známy a obecně obsahují farmaceuticky aktivní druhy sdružené s biokompatibilním polymerem. Takový polymer může jednoduše zapouzdřovat aktivní prostředek, tvořící fyzickou bariéru jeho uvolňování do obecného oběhu nebo se může jednat o chemické spojení, jako např. kovalentní nebo iontová interakce (vazba), mezi polymerem a aktivním Činidlem. Takové formulace jsou obecně podávány nitrosvalovou nebo podkožní injekcí. V tomto případě bude podávání opakováno v intervalech od jednoho týdne do tří měsíců tak, aby příslušná léčba mohla být udržována po rozšířené období.

Druhým aspektem předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice pro léčbu nějaké osoby při riziku rozvoje cukrovky typu 2 nebo v jejích raných stádiích tak, aby se zdrželo nebo zabránilo postupu choroby. Tato kompozice obsahuje inhibitor DPIV, jak byl popsán výše, vhodně formulovaný, spolu s pokyny pro opakované dávkování.

·· · • · ·· ·· ·· • · · · · · • · · o * » * · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·« ·· ·

Třetím aspektem tohoto vynálezu je použití inhibitoru DP-IV pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčbu příslušné osoby za rizika rozvoje cukrovky typu 2 nebo v jejích raných stádiích tak, aby se zdrželo nebo zabránilo postupu choroby.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Příprava inhibitorů DP-IV

Inhibitory DP-IV mohou být připravovány podle publikovaných způsobů.

Příklad IA - (2 S)-1-((2 ' S)-2 '-amino-33 '-d i methy lbut anoy 1)pyrrolidin-2-karbonitrilhydrochlorid

Titulní sloučenina je připravena podle způsobů WO95/15309 a zvláště podle příkladu 13 v nich. Stručně, pomocí BOC chráněný tert-butylglycin je vázán na prolineamid, primární amidická funkce je dehydratována trifluoracetanhydridem za vzniku nitrilu a BOC-skupina je odstraněna působením HCI v dioxanu.

Příklad 1B - (2 S)-1 -((2 ' S)-2'-ami n o - 5 '-pyr azinkarbony 1 aminopentanoyl)pyrrolidin-2-karbonitriltrifluoroacetát

O CN

Titulní sloučenina je připravena podle způsobu zvýše uvedeného příkladu IA. Stručně řečeno, pomocí N“-BOC chráněný N“pyrazinkarbonylornithin je vázán na prolineamid, primární amidická funkce je dehydratována trifluoracetanhydridem tak, že vznikne nitril a BOC-skupina je odstraněna trifluorocto vou kyselinou.

Příklad 1C - N-isoleucylthiazolidinhydrochlorid

Titulní sloučenina je připravena podle standardních způsobů. Stručně, BOC-skupinou chráněný izoleucin je vázán na thiazolidin a BOC-skupina je odstraněna pomocí HC1 v dioxanu.

Příklad ID - (2 S)-1-((2'-(5“-pyridylamino)ethy 1 amino)->acety 1)pyrrolidi n-2-karbonitril

Titulní sloučenina je připravena podle způsobů WO98/19998 a zejména podle příkladu 3 v nich. Stručně řečeno, bromacetylbromid zareagoval s prolineamidem a produkt dehydratoval s trifluoracetanhydridem, čímž vznikl Nbromacetylpyrrolidin-2-karbonitril. Ten zareagoval s 2-(5-kyano2-pyridylamino)ethylaminem, což dalo daný produkt.

Příklad 2 - Potlačení DP-IV in vitro.

fluorimetrickou

Potlačovací akce sloučenin in vitro je určována zkouškou. Lidský DP-IV je inkubován se standardním substrátem, Ala-Pro-AFC, v přítomnosti různých koncentrací inhibitoru. Reakce je monitorována měřením zvýšení fluorescence způsobeného reakčním produktem, AFC. S použitím standardní manipulace je určena inhibiční konstanta Ai. Typické výsledky jsou dány dole.

Sloučenina a.	Ai (cm)
1A	1.0
1B	0,4
1C	33,0
ID	5,0

Příklad 3 - Účinek dlouhodobého potlačování DP-IV u ZDF krysy

Samčím ZDF krysám starým 6,5 týdne na počátku dané studie (den 0) je podávána sloučenina z příkladu IA (10 mg/kg a.o.) jednou nebo dvakrát denně po dobu čtyř týdnů. Kontrolním zvířatům jsou dávány přenašeče. Skupina neléčených hubených krys je použita jako srovnání. Hladiny glykémie, inzulinémie, tělesné hmotnosti, příjmu potravin a vody a triglyceridu plazmy a volných mastných kyselin jsou monitorovány v průběhu celé studie.

Příklad 3A - Glykémie

Na počátku studie není glykémie význačně rozdílná u obézních zvířat ve srovnání s hubenými krysami. Osmý den obézní kontrolní skupina rozvíjí hyperglykémii, která se zvětšuje a dosahuje příslušné hladiny 19. dne. Zvířata ošetřovaná jednou denně daným • · dne a • · · · · · · • · · · · · • ······ · • · · · · ·· · · · · · inhibitorem nerozvíjejí význačnou hyperglykémii do 15.

zvířata ošetřovaná dvakrát denně nerozvíjejí význačnou hyperglykémii dokud nedosáhnou 24. dne. Výsledky jsou uvedeny na obr. 1.

Příklad 3B - inzulínémie

Všechny tři skupiny obézních zvířat vykazují zvýšené koncentrace plazmového inzulínu na počátku studijního období. U kontrolní skupiny obézních zvířat se koncentrace inzulínu rychle zvedá, aby dosáhla vrcholu osmého dne před jejím zmenšováním, poněvadž ostrůvkové β-buňky hynou. Ve skupině ošetřované či léčené jednou denně tímto inhibitorem je pozorován podobný model, ale vrcholová hladina inzulínu je dosahována až 11. dne. Ve skupině ošetřované dvakrát denně daným inhibitorem koncentrace inzulínu nedosahuje stejné vysoké hladiny a existují důkazy o přežívání βbuněk na konci studijního období. Výsledky jsou předloženy na obr. 2.

Příklad 3C - Zvýšení tělesné hmotnosti

Všechny tři skupiny obézních zvířat zvětšují svou hmotnost rychleji než hubená skupina, ale skupina ošetřovaná dvakrát denně s inhibitorem zvětšuje hmotnost méně než kontrolní obézní skupina a skupina ošetřovaná jednou denně. Výsledky jsou uvedeny na obr.

.

Příklad 3D - Příjem potravin a vody

Všechny tři skupiny obézních zvířat jí(jedí) více než skupina hubených, ale od 17. dne je příjem potravy pro skupinu ošetřovanou dvakrát denně význačně menší než pro kontrolní obézní skupinu a skupinu s ošetřováním jednou denně. Od 10. dne ··· · · kontrolní skupina a skupina s jedním ošetřováním denně vykazují zvýšení jejich spotřeby vody, ale skupina s dvojím ošetřováním denně udržuje normální příjem vody. Výsledky jsou uvedeny na obr. 4 a 5.

Příklad 3E - Hladiny b ezp 1 azmo vých mastných kyselin a triglyceridu

Hladiny bezplazmové mastné kyseliny a triglyceridu jsou význačně zvýšeny u obézních zvířat nultého dne a u kontrolních obézních zvířat se zvětšují v průběhu celého studijního období. Skupiny s ošetřováním jednou denně a zejména s ošetřováním dvakrát denně zeslabují toto zvětšení. Výsledky jsou uvedeny na obr. 6 a 7.

Výše popsané výsledky jasně ukazují, že dlouhodobé potlačování DP-IV je účinné při zdržování či zpožďování počátku diabetických příznaků u krysy ZDF, a tudíž že inhibitory DP-IV by měly být užitečné jako profylaktické prostředky pro lidi s rizikem vzniku cukrovky typu 2 a jako léčení pro lidi v raných stádiích choroby ke zpožďování postupu diabetických komplikací.

Claims

Způsob léčení jednotlivce s rizikem vzniku cukrovky typu 2 nebo v jejích raných stádiích, vyznačující se tím, že zpožďuje počátek a postup této choroby, což obsahuje podávání danému jednotlivci opakovaných dávek inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV nebo jeho proléku.
2 Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že každá dávka inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV nebo jejího proléku je uvolňována po dobu mezi jedním týdnem a třemi měsíci.
3 Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že každá dávka je depotním přípravkem.
4 Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že opakované dávky udržují danou léčbu v rozšířeném období.
5 Způsob podle jakéhokoliv předcházejícího nároku, vyznačující se tím, že inhibitorem dipeptidylpeptidázy IV je a-aminoacylpyrrolidin, α-aminoacylthiazolidin, aaminoacylpyrrolidinnitril nebo a-aminoacylthiazolidinnitril.
6 Způsob podle jakéhokoliv předcházejícího nároku, vyznačující se tím, že inhibitorem dipeptidylpeptidázy IV je sloučenina podle obecného vzorce 1 nebo obecného vzorce 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl • · · • · · · · která je i ·♦ ·· ·· • · · · · · • · · 9 · · • · ··· tttt * • · · · ·

14 ......

kde: X je vybírán z CH₂ a S;

R¹ je vybírán z Ci - Cň-alkylu a (CH₂)_n)R³;

R² je vybírán z H a CN;

R³ je vybírán z NH-Het a NHCO-Het; a Het je pyridyl-, pyrimidyl- nebo pyrazinylskupina, podle volby substituována až dvěma skupinami nezávisle vybranými z methylu, Cl, F, CN a CF3; a n je 2, 3, 4 nebo 5.
7. Způsob podle jakéhokoliv předcházejícího nároku, vyznačující se tím, že inhibitorem dipeptidylpeptidázy IV je sloučenina podle obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R¹ je C4 alkyl.
8. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že inhibitorem dipeptidylpeptidázy IV je sloučenina podle obecného vzorce 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde X je CH₂, R² je CN, R³ je NH-Het, Het je 5-kyano-2pyridylskupina a n je 2.
9. Farmaceutická kompozice pro léčení jednotlivce s rizikem propuknutí cukrovky typu 2 nebo jejích raných stádií tak, aby se zpozdily počátek a postup této choroby, kde daná kompozice obsahuje inhibitor dipeptidylpeptidázy IV nebo její prolék.
10. Kompozice podle nároku 9, která uvolňuje inhibitor dipeptidylpeptidázy IV nebo její prolék po období mezi jedním týdnem a třemi měsíci.
11. Kompozice podle nároku 9 nebo 10, jež je depotním přípravkem.

·· ·· • · · · • · · · • · ··· * · 9 • · β 9 • 9

9 9 9 • · · • · · 9 • · 99 9 9 •99

Kompozice podle jakéhokoliv z nároků 9, 10 léčení daného jednotlivce po rozšířené období.

1 3. Kompozice inhibitorem pyrrolidin, podle jakéhokoliv z nároků 9 dipeptidylpeptidázy IV je α-aminoacylthiazolidin, anebo 1 1 pro až 12, kde a-aminoacylaminoacylpyrrolidinnitril nebo α-aminoacylthiazolidinnitril.

14. Kompozice podle jakéhokoliv z nároků 9 až 13, kde inhibitorem dipeptidylpeptidázy IV je sloučenina podle obecného vzorce 1 nebo obecného vzorce 2 nebo její farmaceuticky přijatelné soli
1 2 kde: X je vybírán z CH2 a S;

R¹ je vybírán z Ci - Có-alkylu a (CH₂)_n)R³;

R² je vybírán z H a CN;

R³ je vybírán z NH-Het a NHCO-Het; a

Het je pyridyl-, pyrimidyl- nebo pyrazinylskupina, která je volitelně substituována až dvěma skupinami nezávisle vybíranými z ethylu, Cl, F, CN a CF₃; a n je 2, 3, 4 nebo 5.
15. Kompozice podle jakéhokoliv z nároků 9 až 14, kde inhibitorem dipeptidylpeptidázy IV je sloučenina podle obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R¹ je C4-alkyl.

• 9

99 9

Kompozice podle jakéhokoliv z nároků 9 až 14, v níž inhibitorem dipeptidylpeptidázy IV je sloučenina podle obecného vzorce 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde X je CH₂, R² je CN, R³ je NH-Het, Het je 5-kyano-2pyridylskupina a n je 2.
17. Použití inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV nebo jejího proléku pro přípravu léku léčby jednotlivce s rizikem rozvoje cukrovky typu 2 nebo jejích raných stádií tak, aby se zpožďovaly počátek a postup této choroby.
18. Použití podle nároku 17, kde daný lék uvolňuje inhibitor dipeptidylpeptidázy IV nebo jeho prolék po dobu mezi jedním týdnem a třemi měsíci.
19. Použití podle nároku 18, kde daným lékem je depotní přípravek.
20. Použití podle jakéhokoliv z nároků 17, 18 nebo 19, kde daný lék je pro léčbu jednotlivce po rozšířené období.
21. Použití podle jakéhokoliv z nároků 17 až 20, v němž inhibitorem dipeptidylpeptidázy IV je a-aminoacylpyrrolidin, a-aminoacylthiazolidin, α-aminoacylpyrrolidinnitril nebo aaminoacylthiazolidinnitril.

Použití podle jakéhokoliv z nároků 17 až 21, kdy inhibitorem dipeptidylpeptidázy IV je sloučenina podle obecného vzorce 1 nebo obecného vzorce 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl
22.

• · ♦ · · • ···· a S:

kde: X je vybírán z CH₂R¹ je vybírán z Ci - C₆-alkylu a (CH₂)_n)R³;

R² je vybírán z H a CN;

R³ je vybírán z NH-Het a NHCO-Het; a

Het je pyridyl-, pyrimidyl- nebo pyrazinylskupina, jež je podle volby substituována až dvěma skupinami nezávisle vybíranými z methylu, Cl, F, CN a CF3; a n je 2, 3, 4 nebo 5.
23. Použití podle jakéhokoliv z nároků 17 až 22, v nichž inhibitorem dipeptidylpeptidázy IV je sloučenina podle obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R¹ je C4-alkyl.
24. Použití podle jakéhokoliv z nároků 17 až 22, v nichž inhibitorem dipeptidylpeptidázy IV je sloučenina podle obecného vzorce 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde X je CH₂, R² je CN, R³ je NH-Het, Het je 5-kyano-2pyridylskupina a n je 2.
25. Použití inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV nebo jeho proléku pro přípravu farmaceutické kompozice pro opakovanou léčbu jednotlivce s rizikem rozvoje cukrovky typu 2 nebo jejích raných stádií tak, aby se zpožďovaly počátek a postup této choroby.

• · • · • · · • · 9 • · <% • ··· • 9 ··

9 9 •99 9 999 9 • 9
26. Použití podle nároku 25 pro přípravu farmaceutické kompozice, která uvolňuje inhibitor dipeptidylpeptidázy IV, nebo jejího proléku přes období mezi jedním týdnem a třemi měsíci.
27.. Použití podle nároku 25 nebo 26, v němž farmaceutickou kompozicí je depotní přípravek.
28. Způsob léčení jednotlivce s rizikem rozvoje cukrovky typu 2 nebo jejích raných stádií tak, aby se zpozdil počátek a postup této choroby, což obsahuje podávání jednotlivci nepotního přípravku inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV nebo jeho proléku.
29. Způsob.podle nároku 28, v němž depotní přípravek uvolňuje inhibitor dipeptidylpeptidázy IV nebo jeho proléku v období mezi jedním týdnem a třemi měsíci.
30. Způsob podle nároku 28 nebo 29, v němž jsou opakované dávky depotního přípravku podávány, aby se udrželo léčení po rozšířené období.