CZ20032957A3 - Estery uridinu - Google Patents

Estery uridinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20032957A3
CZ20032957A3 CZ20032957A CZ20032957A CZ20032957A3 CZ 20032957 A3 CZ20032957 A3 CZ 20032957A3 CZ 20032957 A CZ20032957 A CZ 20032957A CZ 20032957 A CZ20032957 A CZ 20032957A CZ 20032957 A3 CZ20032957 A3 CZ 20032957A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
alkyl
carbon atoms
ester
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20032957A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudy Susilo
Original Assignee
Trommsdorff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27440125&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20032957(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Trommsdorff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel filed Critical Trommsdorff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel
Publication of CZ20032957A3 publication Critical patent/CZ20032957A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových esterů uridinu, jejich použiti jako účinných látek proti řadě onemocněni, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují jako svou účinnou složku. Dále se vynález týká kombinací účinných látek, obsahujících volné mastné kyseliny a/nebo estery mastných kyselin a uridin, deoxyuridin, uridinmonofostát a/nebo deoxyuridinmonofostát a také použiti těchto kombinací.
Dosavadní stav techniky
Mastné kyseliny
Karboxylové kyseliny se vyskytují v řadě molekulových forem. Především se nacházejí v lipidech jako monokarboxylové kyseliny a některé dikarboxylové kyseliny, mimoto tvoří důležité metabolické produkty svrchu uvedených látek.
Aby bylo možno přesně popsat strukturu molekuly mastné kyseliny, je nutno udat délku uhlíkového řetězce jako počet uhlíkových atomů, počet dvojných vazeb a také přesnou polohu těchto dvojných vazeb. Tímto způsobem je možno definovat také biologickou reaktivitu molekuly mastné kyseliny.
Většina mastných kyselin jsou sloučeniny s přímým řetězcem a ve většině případů se sudým počtem uhlíkových atomů. Délka řetězce se pohybuje v rozmezí 2 až 80
uhlíkových atomů, nejběžnější počet je však 12 až 24. Kyseliny o 2 až 4 atomech uhlíku se označují jako kyseliny s krátkým řetězcem, kyseliny s obsahem 6 až 10 atomů uhlíku jsou kyseliny se středně dlouhým řetězcem a kyseliny, obsahující 12 až 24 atomů uhlíku jsou kyseliny s dlouhým řetězcem. Fyzikální a biologické vlastnosti odpovídají tomuto dělení na 3 skupiny.
Mastné kyseliny je možno dále dělit na skupiny na základě jejich struktury:
a) nasycené mastné kyseliny,
b) kyseliny s jednou dvojnou vazbou,
c) kyseliny s větším počtem dvojných vazeb
- přerušené methylenovou skupinou,
- přerušené polymethylenovou skupinou,
- konjugované
- izolované,
d) mastné kyseliny s jedním nebo větším počtem rozvětvení,
e) mastné kyseliny, obsahující kruh
- cyklopropanové kyseliny
- kyseliny s furanovým kruhem
- epoxykyselíny
- kyseliny, odvozené od tuků,
f) acetylenové mastné kyseliny
g) hydroxymastné kyseliny
h) mastné kyseliny, obsahující síru
i) dikarboxylové kyseliny
j) amidy mastných kyselin
k) mastné ketokyseliny.
Nejjednodušší mastné kyseliny jsou nasycené mastné kyseliny. Tyto kyseliny nemají žádné nenasycené vazby a není možno je pozměnit hydrogenací nebo halogenací. V případě, že jsou přítomny dvojné vazby, jde o nenasycené kyseliny. Mononenasycené kyseliny MUFA mají jednu dvojnou vazbu, polynenasycené kyseliny PUFA mají dvě nebo větší počet dvojných vazeb, obvykle od sebe oddělených jedinou methylenovou skupinou, takže nenasycené vazby jsou přerušeny methylenovou skupinou.
Nenasycené mastné kyseliny je možno popsat dvojím způsobem:
Chemická terminologie
Uhlíkové atomy se počítají od karboxylové skupiny, načež se označí nejblišší dvojná vazba k této skupině. Příkladem může být 18:2 Δ9,12-oktadekadienová kyselina nebo cis-9, cis-12-oktadekadienová kyselina, triviální název je linolenová kyselina. Dvojné vazby mají obvykle konfiguraci Z (cis), mohou však mit také konfiguraci E (trans).
Biochemická a fyziologická terminologie
Dvojné vazby se počítají od methylové skupiny, která určuje metabolickou skupinu a označuje se jako n-x (n je celkový počet uhlíkových atomů, x je poloha poslední dvojné vazby). Ostatní dvojné vazby se odvozují od první dvojné vazby přičtením 3 (jde o nej častější strukturu nekonjugovaných mastných kyselin, někdy je však zapotřebí přičíst pouze dva v případě, že dvojné vazby jsou konj ugované.
To znamená, že linolenová kyselina nebo cis-9, cis-12-oktadekadienová kyselina může být označena také • · • · · • ·
18:2 (n-6) . Tato kyselina má 18 atomů uhlíku, 2 dvojné vazby a 6 atomů uhlíku od poslední dvojné vazby ke koncové methylové skupině. Ve starší literatuře byla tato kyselina označována 18:2ω6. 18-6=12, 12-3=9, to znamená D9,12.
Nasycené mastné kyseliny mají obvykle přímé řetězce a sudý počet atomů uhlíku 4 až 30. Je mošno je vyjádřit obecným vzorcem CH3 (CH2) nCOOH. V tabulce 1 jsou shrnuty některé nasycené kyseliny a jejich odpovídající triviální názvy.
Tabulka 1. Nejběžnější nasycené mastné kyseliny
Systematický název Triviální název Označení
Butanová kyselina Máselná kyselina 4 : 0
Hexanová kyselina Kapronová kyselina 6 : 0
Oktanová kyselina Kaprylová kyselina 8:0
Děkanové kyselina Kaprinová kyselina 10:0
Dodekanová kyselina Laurová kyselina 12 : 0
Tetradekanová kyselina Myristová kyselina 14 : 0
Hexadekanová kyselina Palmitová kyselina 16 : 0
Heptadekanová kyselina Margarínová kyselina 17 : 0
Oktadekanová kyselina Stearové kyselina 18 : 0
Eikosanová kyselina Arachidonová kyselina 20 : 0
Dokosanová kyselina Behenová kyselina 22 : 0
Tetrakosanová kyselina Lignocerová kyselina 24 : 0
Monoenové mastné kyseliny jsou mononenasycené mastné kyseliny, které jsou v živých organismech čiroce rozšířené, většinou ve formě cis-ísomerů. Je možno je vyjádřit obecnou strukturou CH3 (CH2) XCH=CH (CH2) yCOOH . Tyto kyseliny mohou mít dvojnou vazbu v řadě odlišných poloh, avšak nejběžnější
poloha je n-9, například v olejové kyselině, nacházející se v olivovém oleji (cis-9-oktadecenová kyselina) a téměř ve všech olejích ze semen. Dále jsou uvedeny některé důležité monoenové kyseliny.
Tabulka 2. Monoenové mastné kyseliny
Systematický název Triviální název Označení
cis-9-tetradecenová kyselina myristolejová kyselina 14:1 (n-5)
cis-9-hexadecenová kyselina palmitolejová kyselina 16:1 (n-7)
cis-6-oktadecenová kyselina petroselinová kyselina 18:1 (n-12)
cis-9-oktadecenová kyselina olejová kyselina 18:1 (n-9)
cis-11-oktadecenová kyselina vaccenová kyselina 18:1 (n-7)
cis-9-eikosenová kyselina gadoleinová kyselina 20:1 (n-11)
cis-11-eikosenová kyselina gondoinová kyselina 20:1 (n-9)
cis-13-dokosenová kyselina eruková kyselina 22:1 (n-9)
cis-15 -tetrakosenová kyselina nervonová kyselina 24:1 (n-9)
Olejová kyselina je pravděpodobně nejběžnější mastná kyselina, v olivovém oleji se obsažena v množství 60-70 %. Existuje několik polohových isomerů kyseliny olejové při cis-dvojné vazbě v poloze (n-12) nebo (n-7), avšak známé jsou také transisomery, jako kyselina elaidinová (t9-oktadecenová kyselina) a kyselina t-vaccenová (tll-oktadecenová kyselina), tyto kyseliny je možno nalézt v bachoru a v lipidech přežvýkavců. Neobvyklá trans-mastná kyselina, kyselina t3-hexadecenová (trans-16:l, n-13) se nachází v eukariotických fotosyntetických membránách z vyšších rostlin a ze zelených řas.
Polyenové mastné kyseliny jsou polynenasycené mastné kyseliny PUFA. Tyto mastné kyseliny obsahuji dvě nebo větší počet dvojných vazeb v poloze cis, tyto dvojné vazby jsou nej častěji od sebe odděleny jednou methylenovou skupinou. Typickým členem této skupiny je kyselina linolenová. U některých jiných polynenasycených kyselin dochází k migraci jedné z dvojných vazeb, takže tyto vazby pak nejsou od sebe odděleny methylenovou skupinou a jsou konjugované. Některé méně obvyklé kyseliny tohoto typu nemají obvyklou strukturu s methylenovou skupinou mezi dvěma dvojnými vazbami, nýbrž obsahují mezi těmito vazbami větší počet methylenových skupin. Takové kyseliny je možno najít v některých rostlinách, u bezobratlých živočichů v moři a u hmyzu. Z fosfolipidů primitivních mořských živočichů, například hub byly izolovány brómované mastné kyseliny s dlouhým řetězcem.
Nejdůležitějš£ polyenové mastné kyseliny je možno seskupit do dvou skupin se společnou strukturou CH3 (CH2) xCH=CH-, přičemž x = 4 pro skupinu (n-6) a x = 1 pro skupinu (n-3). Eikosapentaenová kyselina je běžnou polyenovou kyselinou ze skupiny (n-3) s dvojnými vazbami v polohách 5, 8, 11, 14 a 17. V následující tabulce 3 jsou uvedeny nejběžnější polyenové mastné kyseliny.
• · · ·
Tabulka 3. Nej běžnější polyenové mastné kyseliny
Systematický název Triviální název Označení
9,12-oktadekadienová kyselina lineienová kyselina 18:2(n-6)
6,9,12-oktadekatrienová kyselina γ-linolenová kyselina 18:3(n-6)
8,11,14-eikosatrienová kyselina dihomo -γ-1 inolenová kyselina 20:3(n-6)
5,8,11,14-eikosatetraenová kyselina arachidonová kyselina 20:4(n-6)
7,10,13,16-docosatetraenová kyselina 22:4(n-6)
4,7,10,13,16- -docosapentaenová kyselina 22:5(n-6)
9,12,15-oktadekatrienová kyselina α-1inolenová kyselina 18:3(n-3)
6,9,12,15-oktadekatetraenová kyselina stearidonová kyselina 18:4(n-3)
8,11,14,17-eicosatetraenová kyselina 20:4(n-3)
5,8,11,14-17- -eicosapentaenová kyselina EPA 20:5(n-3)
7,10,13,16,19- decosapentaenová kyselina DPA 22:5 (n-3)
4,7,10,13,16,19- -docosahexaenová kyselina DHA 22:6(n-3)
5,8,11-eicosatrienová kyselina meadová kyselina 20:3(n-9)
Nejběžnější polyenová kyselina je oktadekatrienová kyselina, jíž je známo 7 druhů. Eleostearová kyselina • · · ·
9clltl3t se nachází v některých olejích pro průmyslové použití, kyselina celandová 18tl0tl2c se nachází v Calendula officinalis a kyselina catalpová 9clltl3c se nachází v Catalpa ovata.
V poslední době byly popsány nové polyenové mastné kyseliny s různou délkou řetězce a s různým stupněm nenasycení: 16:5, 18:4, 20:5, 20:6 a neočekávaně 22:7. Všechny tyto kyseliny mají společné 4 konjugované cis-dvojné vazby, jako v 18:4 v polohách 6, 8, 9 a 12, nová konjugovaná docosaheptadekanová kyselina má dvojné vazby v polohách 4, 7, 9, 11, 13, 16 a 19 a byla nazvána kyselina stellaheptaenová.
Z nenasycených mastných kyselin s dvojnými vazbami, přerušenými polymethylenovou skupinou je možno u rostlin najít s různých zdrojích kyseliny s cis-5-ethylenovou vazbou. Třemi nejčastějšímí mastnými kyselinami s touto strukturou jsou kyselina taxolejová (cis-5,9-18 : 2), kyselina pinolenová (cis-5,9,12-18:3), kterou je možno nalézt v semenech jehličnanů, Teucrium a také v talovém oleji a kyselina sciadonová (cis-5,11,14-20:3). Tyto mastné kyseliny jsou přítomny v olejích ze semen v množství 1 až 25 %. Jsou popsány také podobné typy kyselin se čtyřmi dvojnými vazbami.
Jsou známé také některé isoprenoidní mastné kyseliny. Z této skupiny je nejzajímavější kyselina retinová, znázorněná na obr. 1, která je odvozena od retinolu a má důležité funkce při řízení buněk.
Kyseliny s jednou nebo vícekrát rozvětveným řetězcem jsou s výhodou mastné kyseliny s jednou postranní • · · · • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · methylovou skupinou, které je možno nalézt u lipidů živočišného i mikrobiálního původu, například u mykobakterií. Pokud jde o uhlovodíkové řetězce, mají obvykle isostrukturu nebo anteisostrukturu. Například kyselina 14-methylpentadekanová, označovaná také jako kyselina isopalmitová, náleží k isoskupině a kyselina 13-methylpentadekanová k odpovídající anteisoskupině. Dalšími příklady rozvětvených mastných kyselin mohou být kyselina pristanová a phytanová, rovněž znázorněné na obr. 1.
Některé mastné kyseliny obsahují v řetězci cyklopropanový kruh, například jde o bakteriální lipidy, nebo cyklopentenový kruh, který je přítomen u některých olejů ze semen nebo mohou obsahovat na konci řetězce cyklopentenový kruh, například v některých olejích ze semen. Z cyklopropanových kyselin je možno nalézt laktobacillovou kyselinu, to znamená kyselinu
11,12-methylenoktadekanovou převážně u gramnegativních bakterií. Bylo prokázáno, že jiné cyklopropanové mastné kyseliny, například kyselina 9,10-methylenhexadekanová se nacházejí ve fosfolipidech v srdci a v jaterních mitochondriích.
Cyklopropenové kyseliny je možno nalézt v olejích ze semen čeledi Malvales a také Baobab, Kapok a Mowrah. Z cyklopentenylových kyselin je možno nalézt Chaulmoogrovou kyselinu v chaulmoogrovém oleji ze semen Flacourtiaceae (Hydnocarpus), tento olej byl používán v lidovém lékařství k léčení malomocenství.
· · • · · · · · ·
V řadě olejů ze semen se nacházejí epoxykyseliny. V přírodních materiálech se vyskytují všechny C18-kyseliny, nasycené nebo nenasycené. Například kyselinu
9,10-epoxystearovou a 9,10-epoxyoktadec-12-enovou (coronarovou) je možno nalézt ve slunečnicových semenech (Chrysanthemum).
Kyselina lipoová, znázorněná na obr. 1 byla původně považována za mikrobiální růstový faktor, byla však prokázána nejen v kvasinkách, nýbrž také v hovězích játrech, z nichž byla poprvé izolována v čisté formě. Tato kyselina je známa také pod názvem kyselina thioktová nebo 1,2-dithiolan-3-pentanová. Po jejím vstřebání dochází k její redukci působením enzymu NADH nebo NADPH na kyselinu dihydrolipoovou nebo 6,8-dithianoktanovou v řadě tkání.
Kyselina lipoová není tedy nezbytná pouze pro bakterie. Bylo prokázáno, že jde o koenzym v systému pro štěpení glycinu a v komplexu dehydrogenázy. Nyní se považuje lipoová kyselina za účinnou antioxidační látku vzhledem k tomu, že ve své redukované formě vytváří redox systém pro modulaci poměru NADH/NAD. V důsledku těchto zjištění byl věnován kyselině lipoové specifický zájem vzhledem k možnosti jejího použití k léčebným účelům. Tato kyselina může vychytávat hydroxylové a peroxylové radikály a také chelatovat přechodné kovy. Mimoto jde pravděpodobně o nejúčinnější ze všech antioxidačních činidel, takže může poskytovat ochranu proti řadě srdečních onemocnění a také proti různým komplikacím při cukrovce.
Acetylenové mastné kyseliny jsou známé také jako kyseliny ethinové, jde o kyseliny s trojnou vazbou a popřípadě jednou nebo dvěma dvojnými vazbami. Například • ·
kyselina tarirová, 6-oktadecinová byla nalezena v semenech Picramnia sow, což je rostlina, rostoucí v Guatemale. V následující tabulce 4 jsou uvedeny další příklady acetylenových kyselin.
Tabulka 4. Acetylenové mastné kyseliny
Systematický název Triviální název
6-oktacedinová kyselina tarirová kyselina
til-oktadecen-9 -inová kyselina santalbová nebo ximeninová kyselina
9-oktadecinová kyselina stearolová kyselina
6-oktadecen-9-inová kyselina 6,9-oktadeceinová kyselina
tlO-heptadecen-8-inová kyselina pyrulová kyselina
9-oktadecen-12-inová kyselina crepeninová kyselina
t7,tll-oktadekadien-9-inová kyselina heisterová kyselina
t8,tlO-oktadekadien-12-inová kyselina
5,8,11,14-eikosatetrainová kyselina ETYA
V mastných hydroxykyselinách se může hydroxylová kyselina vyskytovat v různých polohách uhlíkového řetězce, který může být nasycený nebo může obsahovat jednu dvojnou vazbu. Je známa řada polyhydroxykyselin, které nej častěji vznikají činností lipoxygenázy. 2-hydroxykyseliny nebo také α-hydroxykyseliny se nacházejí v rostlinách s délkou řetězce 12 až 24 atomů uhlíku a také ve voscích z vlny, v lipidech v pokožce a ve specializovaných tkáních, zvláště v mozku. Kyselina 2-hydroxytetrakosanová (cerebronová) a 2-hydroxy-15-tetrakosenová (hydroxynervonová) tvoří složky ceramidové části cerebrosidů a 3-hydroxykyseliny nebo β-hydroxykyseliny je možno nalézt v některých lipidech bakterii. Dalšími příklady mohou být kyselina ricinolejová, 12-hydroxy-9-oktadecenová, která je charakteristická pro ricinový olej a kyselina lesquerolová která je
C20-homologem kyseliny ricinolejové, jde o kyselinu
-hydroxy-11-e iko senovou.
Přestože se dikarboxylové kyseliny nenechází ve větším množství jako složky živočišných nebo rostlinných lipidů, jde obecně o důležité metabolické produkty mastných kyselin vzhledem k tomu, že se z těchto kyselin tvoří jejich oxidací. Obecně je možno je označit vzorcem
HOOC-(CH2) n-COOH. Dikarboxylové kyseliny s krátkým řetězcem jsou v metabolismu velmi důležité a až do tří atomů uhlíku je nelze označit za lipidy vzhledem k jejich vysoké rozpustnosti ve vodě. Nejjednodušším meziproduktem je kyselina šťavelová, n=0, dále jde o kyselinu malonovou, n=l, kyselinu jantarovou, n=2, a kyselinu glutarovou, n=3. Další lipidové členy této skupiny je možno nalézt v přírodních produktech a mají hodnotu „n v rozmezí 4 až 21. Jako příklady je možno uvést kyselinu adipovou n=4, kyselinu pimelovou, n=5, kyselinu suberovou, n=6, kyselinu azelainovou, n=7, kyselinu sebakovou, n=8, kyselinu brassylovou, n=ll a kyselinu thapsicovou, n=14.
Ribóza a deoxyribóza
Ribóza a deoxyribóza jsou pentózy. Dalším názvem pro ribózu je ribofuranóza vzhledem ke strukturní příbuznosti s furanem. Jediným strukturním rozdílem mezi ribózou a deoxyribózou je ztráta hydroxylové skupiny na uhlíkovém atomu v poloze 2' heterocyklického kruhu. Struktura obou látek je znázorněna na obr. 2.
• · • «
Nukleosidy a nukleotidy
Jde o sloučeniny, v nichž je purinová nebo pyrimidinová baze kovalentně vázána na cukr. V případě, že je baze vázána na ribózu, je výsledkem ribonukleosid (baze + cukr = nukleosid), v případě vazby deoxyribózy je výsledkem deoxyribonukleosid. V deoxyribóze je hydroxyskupina na uhlíkovém atomu v poloze 2' nahrazena atomem vodíku.
Vazba mezi baží a cukrem zahrnuje skupinu OH cukru na uhlíkovém atomu v poloze 1' a atom dusíku v poloze 9 purinu nebo atom dusíku v poloze 1 pyrimidinu při
N-betaglykosidické vazbě. Nukleosidy s obsahem deoxyribózy mají tentýž typ glykosidické vazby.
Na obr. 2 jsou znázorněny 3 purinové baze uráčil, cytosin a thymin.
Tabulka 5. Názvosloví
Baze Ribonukleosid Ribonukleotid-5- -monofosfát
adenin adenosin (A) AMP
guanin guanosin (G) GMP
uráčil uridin (U) UMP
cytosin cytidin (C) CMP
thymin thymidin (T) TMP
Baze Deoxyribonukleosid Deoxyribonukleotid-5- -monofosfát
• · · • ·
adenin deoxyadenosin (dA) dAMP
guanin deoxyguanosin (dG) dGMP
uráčil deoxyuridin (dU) dUMP
cytosin deoxycytidin (dC) dCMP
thymin deoxythymidin (dT) dTMP
Aby bylo možno od sebe odlišit číslování kruhu, náležejícího k cukru a číslování baze, jsou uhlíkové atomy cukru označeny čárkami, například 3' nebo 5'. To znamená, že 5' znamená atom uhlíku v kruhu cukru v poloze 5.
Fosfátové estery nukleosidů jsou poměrně silnými kyselinami. Fosforečná kyselina vždy vytváří ester s cukernou skupinou (baze + cukr + fosfát = nukleotid). Kyselina fosforečná může být vázána v poloze 2', 3' nebo 5' zbytku cukru. Přírodní ribonukleotidy a deoxyribonukleotidy mají kyselinu fosforečnou vázanou na atomu uhlíku v poloze 5'.
Kyselinu fosforečnou je možno dále fosforylovat za vzniku difosfátů a trifosfátů, například ADP nebo ATP. Pro každý nukleotidmonofosfát tedy existuje také nukleotiddifosfát a nukleotidtrifosfát. Dinukleotidy a trinukleotidy se nevyskytují v DNA nebo RNA, kde se vyskytují pouze monofosfát nukleotidy. Difosfáty a trifosfáty nukleotidů se v přírodě vyskytují a hrají velmi důležité úlohy v biochemickém metabolismu.
Vynález si klade za úkol navrhnout nové sloučeniny a nové kombinace látek, které by bylo možno použít k prevenci a/nebo léčení různých chorob a poruch včetně cukrovky typu I a II, zánětlivých onemocnění, zhoubných nádorů, nekrózy, žaludečních vředů, neurodegenerativních • · • · onemocnění, jako jsou Alzheimerova choroba nebo
Parkinsonova choroba, neuropathických onemocnění včetně bolestivých stavů a polyneuropathie, dále je možno těmito látkami léčit periferní a/nebo centrální nervová onemocnění, degradaci periferního a/nebo centrálního nervového systému, otravy těžkými kovy, ischemická onemocnění včetně srdečního onemocnění, choroby a dysfunkce jater, alergie, srdeční a cévní choroby, chlamydíový zánět plic a retrovirové infekce, jako HIV a AIDS. Vynález si klade za úkol navrhnout také farmaceutické prostředky pro uvedené účely.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří estery uridinu obecného vzorce I
kde
R znamená R-COO,
R' znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R' ' znamená alkyl s 8 až 3 0 atomy uhlíku, alkyl s 8 až 3 0 atomy uhlíku s jednou nebo vícekrát rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 3 0 atomy uhlíku s jednou dvojnou vazbou, alkyl o 8 až 30 atomech uhlíku s jednou dvojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s větším počtem dvojných vazeb, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, větším počtem dvojných vazeb a rozvětveným řetězcem, rozvězvený nebo nerozvětvený alkyl s 8 až 30 atomy ulíku, obsahující uhlíkový nebo heterocyklický kruh, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku a jednou trojnou vazbou, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s jednou trojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s větším počtem trojných vazeb, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s větším počtem trojných vazeb a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu dvojnou a jednu trojnou vazbu, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, s alespoň jednou dvojnou a jednou trojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, rozvětvený nebo nerozvětvený a/nebo nasycený nebo nenasycený alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, obsahující hydroxyskupinu nebo thiolovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mají velmi dobrou účinnost proti řadě chorob a poruch a je proto možno je považovat za farmaceutické účinné látky.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno syntetizovat tak, že se vychází z nukleosidů nebo deoxynukleosidů s chráněnou hydroxyskupinou. Jako ochranné skupiny pro dvě nukleosidové hydroxyskupiny v polohách 3 a 4 se obvykle užívají acetaly a s výhodou ketaly. Jako ochranné skupiny pro deoxynukleosidové hydroxyskupiny v poloze 3 se s výhodou užijí ochranné skupiny pro hydroxyskupiny sekundárních alkoholů, citlivé na kyseliny. Tyto nukleosidy nebo deoxynukleosidy s chráněnou hydroxyskupinou se užívají jako výchozí materiály a nechají se reagovat s karboxylovou • · · ···· ·· e • · · · · · · • · · · ···· · * · * * ···· • ··· · ··· ·*· · * * · kyselinou, halogenidem, kyanidem, azidem a/nebo anhydridem karboxylové kyseliny. V případě, že se užije neaktivovaná karboxylová kyselina, je zapotřebí použít reakční činidla, podporující tvorbu esteru, například dicyklohexylkarbodiimid DCC.
V případě použití chloridu, bromidu, kyanidu nebo azidu karboxylové kyseliny je možno přidat do reakční směsi bázi, s výhodou jde o organickou bázi, například pyridin, dimethylaminopyridin DMAP, triethylamin, imidazol apod.
Obvykle se při provádění tohoto způsobu užijí ekvimolární množství (deoxy)nukleosidů a karboxylové kyseliny nebo jejích derivátů, jako halogenidů, kyanidů, azidů nebo anhydridů, je však možno použít také přebytek jedné z reakční složek. Výhodnými rozpouštědly jsou například polární aprotická rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform, DMF nebo ethery, jako THF, dioxan, diethylether, TBDME a podobně.
V posledním stupni postupu se odstraní ochranná skupina z hydroxyskupiny s výhodou v mírně kyselém prostředí, popřípadě při vyšší teplotě v rozmezí 80 až 100 °C. Při použití rozpouštědel, jako je kyselina octová nebo směs vody a kyseliny octové nebo alkoholů, jako methanolu nebo ethanolu, je možno získat dobré výsledky.
V katalytickém množství je možno pro odštěpení ketalu a acetalu použít širokou škálu organických kyselin, například kyselinu benzensulfonovou, citrónovou nebo methansulfonovou.
• · • · · · • · * - » • · · » ί.' · 6 » » * * · · * · • · * · · ··· ··« « · » «
Mimoto je výhodné provádět všechny reakční stupně s vyloučením světla. Produkty se čistí běžnými postupy, které j sou v oboru známé.
Sloučeniny podle vynálezu mají alkalickou povahu a tvoří farmaceuticky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Jako příklad vhodných kyselin pro tvorbu adičnich solí je možno uvést kyseliny ze skupiny kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malonová, salicylová, p-aminosalicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, sulfonová, fosfonová, chloristá, dusičná, mravenčí, propionová, glukonová, mléčná, vinná, hydroxymaleinová, pyrohroznová, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, p-hydroxybenzoová, methansulfonová, ethansulfonová, dusitá, hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová, p-toluensulfonová, naftylsulfonová, sulfanylová, kafrosulfonová, kyselina skořicová, mandlová, o-methylmandlová, hydrogenbenzensulfonová, pikrová, adipová, d-o-tolylvinná, tartronová, a-toluenová, (o, m, p)-toluenová, naftylaminsulfonová a další známé anorganické nebo karboxylové kyseliny. Soli se připravují tak, že se volná látka uvede do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vzniku soli obvyklým způsobem.
Volné látky je možno uvolnit tak, že se na sůl působí vhodným vodným roztokem zředěné baze, například vodným roztokem hydroxidu sodného, uhličitanu draselného, aminiaku nebo hydrogenuhličitanu sodného. Volná látka se poněkud liší svými vlastnostmi, zejména fyzikálními vlastnostmi od odpovídající soli, například rozpustností v polárních * · · · rozpouštědlech, avšak jinak je pro účely vynálezu volná látka ekvivalentní solím.
Sloučeniny obecného vzorce I mají také kyselé vlastnosti vzhledem k tomu, že obsahují uracilovou skupinu a mimoto mohou být v závislosti na reakčních činidlech, použitých pro tvorbu esterů, například v případě použití dikarboxylových kyselin pro tvorbu esterů přítomny další kyselé skupiny, takže sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit soli také s organickými nebo anorganickými bázemi. Například v případě, že molekula obsahuje jako substituenty karboxylové skupiny, mohou být vytvořeny soli s anorganickými i s organickými bázemi, například s hydroxidem sodným nebo draselným, amoniakem, tetraalkylamoniumhydroxidem a podobně.
Jak již bylo uvedeno, zahrnují farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny podle vynálezu adiční soli, vytvořené s organickými nebo anorganickými bázemi. Iontem tvořícím sůl mohou být ionty kovů, například hliníku, alkalických kovů, jako sodíku nebo draslíku, kovů alkalických zemin, jako vápníku nebo hořčíku nebo soli s aminy, jichž je možno použít k tomuto účelu velký počet. Jako příklad je možno uvést hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, alkoxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin a/nebo organické baze, jako jsou amoniak, primární, sekundární a terciární aminy, například ethanolamin, glukamin, N-methyl- a N,N-dimethylglukamin, arylalkylaminy, jako dibenzylamin a N,N-dibenzylethylendiamin, nižší alkylaminy, jako methylamin, terč.butylamin, prokain, nižší alkylpiperidiny, jako N-ethylpiperidin, cykloalkylaminy, jako cyklohexylamin • · » · • · · · • ·· ·· nebo dicyklohexylamin, morfolin, 1-adamantylamin, benzathin nebo soli, odvozené od aminokyselin, jako arginin, lisin nebo ornithin nebo od amidů původně neutrálních nebo kyselých aminokyselin. Výhodné jsou zvláště fyziologicky přijatelné soli, jako soli sodné nebo draselné a soli s aminokyselinami, které je možno použít v lékařství, jak bude dále uvedeno.
Sloučeniny podle vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli je možno použít pro profylaxi a/nebo léčení cukrovky typu I a II, zánětlivých stavů, zhoubných nádorů, nekróz, žaludečních vředů, neurodegenerativních chorob, jako jsou Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, neuropathických onemocnění, neuropathických bolestivých stavů a polyneuropathii, onemocnění periferních a/nebo centrálních nervů, degradace periferního a/nebo centrálního nervového systému, otravy těžkými kovy, ischemická onemocnění a ischemické srdeční onemocnění, choroby jater a jejich dysfunkce, alergie, kardiovaskulární onemocnění, zánět plic, vyvolaný Chlamydiemi, deprese, obezita, mrtvice, bolestivé stavy, asthma a retrovirové infekce HIV, AIDS včetně příležitostných infekcí.
Mimoto je možno použít sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků, použitelných jako stimulační látky a/nebo k profylaxi a/nebo léčení cukrovky typu I a II, zánětlivých stavů, zhoubných nádorů, nekróz, žaludečních vředů, neurodegenerativních chorob, jako jsou Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, neuropathických onemocnění, neuropathických bolestivých stavů a polyneuropathii, onemocnění periferních a/nebo centrálních nervů, degradace periferního a/nebo centrálního
• · nervového systému, otravy těžkými kovy, ischemická onemocnění a ischemické srdeční onemocnění, choroby jater a jejich dysfunkce, alergie, kardiovaskulární onemocnění, zánět plic, vyvolaný Chlamydiemi, deprese, obezita, mrtvice, bolestivé stavy, asthma a retrovirové infekce HIV, AIDS včetně příležitostných infekcí.
Mimoto je možno použít sloučeniny podle vynálezu jako stimulační látky. Pod tímto pojmem se rozumí farmaceuticky účinné látky, které dočasně zvyšují rychlost tělesných funkcí. Účelem stimulačních látek je stimulovat centrální nervový systém i periferní systém organismu. Některé ze stimulačních látek ovlivní pouze specifický orgán, například srdce, plíce, mozek nebo nervový systém. Ze stimulačních látek je možno uvést například amineptin, amiphenazol, amphetaminy, bromantan, kofein, carphedon, kokain, efedriny, fencamfamin, mesocarb, pentylentetrazol, pipradol, salbutamol, salmeterol, terbutalin a příbuzné látky. Ze stimulačních látek, které mají účinek na centrální nervový systém je možno uvést methcathion, tenamfetamin, MDMA, amfetamin, metamfetamin, fenetyllin, methylphenidát, fenmetrazin, amfepramon, mesocarb, pemolin, phentermin a podobně.
Stimulační látky typu amfetaminu je možno použít při léčení nedostatku pozornosti, narkolepsie a obezity. Mimo toto použití je možno tyto látky aplikovat také v případě úzkostných stavů, deprese, epilepsie, psychóz a poruch spánku.
Pod pojmem „stimulace organismu se rozumí účinek sloučenin obecného vzorce I na specifické orgány a zvláště na centrální nervový systém, tyto látky vyvolávaj i podobný • · · · • ·
léčebný účinek jako svrchu uvedené běžně užívané stimulační látky. To znamená, že sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčení poruch pozornosti, narkolepsie, obezity, úzkostných stavů, deprese, epilepsie, k zábraně návratu psychózy, při pocitech únavy, v případě asthmatu a u některých poruch spánku.
Uridinové deriváty obecného vzorce I jsou estery karboxylových kyselin, odvozené od odpovídajících mastných kyselin na uhlíkovém atomu v poloze 5' ribózové nebo deoxyribózové skupiny. Alkylový řetězec mastné kyseliny obsahuje 8 až 30 atomů uhlíku. Výhodné jsou alkylové řetězce s 8 nebo 10 až 24 atomy uhlíku, zvláště 14 až 22 atomů uhlíku, velmi výhodné jsou kyseliny, obsahující 18 až 22 atomů uhlíku a nejvýhodnější kyseliny s obsahem 18, 20 nebo 22 atomů uhlíku.
Ve výhodném provedení vynálezu tedy ve sloučeninách obecného vzorce I znamená R'' alkylový řetězec s 8 až 24 atomy uhlíku, alkylový řetězec s 8 až 24 atomy uhlíku s jedním nebo větším počtem rozvětvení, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku s jednou dvojnou vazbou, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku s jednou dvojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku a větším počtem dvojných vazeb, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku s větším počtem dvojných vazeb a rozvětveným řetězcem, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku, obsahující uhlíkový nebo heterocyklický kruh, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku a jednou trojnou vazbou, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku, jednou trojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku a větším počtem trojných vazeb, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku, větším počtem trojných vazeb a rozvětveným řetězcem, rozvětvený nebo nerozvětvený a/nebo • · • · · · · · nasycený nebo nenasycený alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku, obsahující hydroxyskupinu nebo thiolovou skupinu, zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R'' znamená alkyl o 10 až 24 atomech uhlíku s jednou dvojnou vazbou, alkyl o 10 až 24 atomech uhlíku s jednou dvojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl o 10 až 24 atomech uhlíku s větším počtem dvojných vazeb, alkyl o 10 až 24 atomech uhlíku s větším počtem dvojných vazeb a rozvětveným řetězcem, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 8 až 20 atomy uhlíku, obsahující uhlíkový nebo heterocyklický kruh, alkyl s 10 až 24 atomy uhlíku a jednou trojnou vazbou, alkyl s 10 až 24 atomy uhlíku, jednou trojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 10 až 24 atomy uhlíku a větším počtem trojných vazeb a alkyl s 10 až 24 atomy uhlíku, větším počtem trojných vazeb a rozvětveným řetězcem.
Výhodné jsou také uhlíkové řetězce, obsahující sudý počet uhlíkových atomů.
Vhodné mastné kyseliny, které je možno použít pro tvorbu esterů jsou popsány svrchu v odstavcích, popisujících mastné kyseliny zvláště v tabulkách 1, 2, 3 a 4.
Pro syntézu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je mošno použít také karboxylové kyseliny s dlouhým řetězcem, uvedené v tabulce 1 a také karboxylové kyseliny s jednou nebo vícekrát rozvětveným řetězcem, jako jsou kyselina isopalmitová, pristanová a/nebo phytanová a monoenové kyseliny, uvedené v tabulce II. Výhodné je použití acetylenových kyselin, uvedených v tabulce IV a také kyselin s hydroxyskupinami, jako jsou kyselina cerebronová, hydroxynervonová, ricinolejová a lesquerolová.
• · ·
Výhodnější jsou nenasycené karboxylové kyseliny. Příklady nejběžnějších nenasycených karboxylových kyselin jsou uvedeny v tabulce 3. Dalšími příklady mohou být kyselina eleostearová, catalpová, calendová, docosaheptadekanová, taxolejová, pinolenová, seladonová a retinová.
Výhodné jsou také karboxylové kyseliny, které obsahují uhlíkové nebo heterocyklické kruhy. Jako příklady karboxylových kyselin s obsahem kruhu je možno uvést kyselinu 11,12-methylenoktadekanovou, kyselinu
9,10-methylenhexadekanovou, kyselinu koronarovou, která je známa také jako kyselina thioktová nebo je možno použít její redukovanou formu, kyselinu dihydrolipoovou, která se uvádí také jako kyselina 6,8-dithianoktanová.
Z nenasycených kyselin a z karboxylových kyselin, obsahujících kruh jsou výhodné kyselina linolová, γ-linolenová, dihomo-y-linolenová, arachidonová, kyselina
7,10,13,16-dokosatetraenová, 4,7,10,13,16-dokosapentaenová, kyselina α-linolenová, stearidonová, 8,11,14,17-eikosatetraenová, EPA, DPA, DHA, meadová kyselina, kyselina (R,S)-lipoová, (S)-lipoová, (R)-lipoová, eleostearová, catalpová, calendová, dokosaheptadekanová, taxolejová, pinolenová, sciadonová a retinová.
Nejvýhodnějšími kyselinami jsou kyseliny γ-linolenová, α-linolenová, EPA, DHA, kyselina (R,S)-lipoová, (S)-lipoová a (R)-lipoová.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky, v nichž R'' znamená dodekanyl, hexadekanyl, oktadekanyl, eikosanyl, dokosanyl, tetrakosanyl, cis-tetradecenyl, cis-9-hexadecenyl, cis-6-oktadecenyl, cis-9-octadecenyl, cis-ll-oktadecenyl, cis-9-eikosenyl, cis-ll-eikosenyl, sic-13-dokosenyl, cis-15-tetrakosenyl, 9,12-oktadekadienyl,
6.9.12- oktadekatrienyl, 8,11,14-eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl, 7,10,13,16-dokosatetraenyl, 4,7,10,13,16-dokosapentaenyl, 9,12,15-oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl, 8,11,14,17-eikosatetraenyl,
5.8.11.14.17- eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosahexaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, 1,2-dithiolan-3-pentanyl,
6,8-dithianoktanyl, dokosaheptadecanyl, eleostearyl, calendyl, catalpyl, taxoleyl, pineolenyl, sciadonyl, retinyl, 14-methylpentadekanyl, pristanyl, phytanyl,
11.12- methylenoktadekanyl, 9,10-methylenhexadekanyl,
9,10-epoxystearyl, 9,10-epoxyoctadec-12-enyl,
6-oktadecinyl, tll-oktadecen-9-inyl, 9-oktadecinyl, 6-oktadecen-9-inyl, tlO-heptadecen-8-inyl, 9-oktadecen-12-inyl, t7,tll-oktadekadien-9-inyl, t8,tlO-oktadekadien-12-inyl, 5,8,11,14-eikosatetrainyl, 2-hydroxytetrakosanyl,
2-hydroxy-15-tetrakosenyl, 12-hydroxy-9-oktadecenyl a 14-hydroxy-11-eikosenyl.
Výhodné jsou zejména ty látky, v nichž R'' znamená
9.12- oktadekadienyl, 6,9,12-oktadekatrienyl,
8.11.14- eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl,
9.12.15- oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl,
8.11.14.17- eikosatetraenyl, 5,8,11,14,17-eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosahexaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, 1,2-dithiolan-3 -pentanyl, 6,8-dithianoktanyl.
Nejvýhodnější jsou následující sloučeniny obecného vzorce I:
Sloučenina 1: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3 ' ,4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-6,9,12-trienové,
Sloučenina 2: 5'- (2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-9,12,15-trienové,
Sloučenina 3: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-eikosa-5,8,11,14,17-pentaenové,
Sloučenina 4: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3 ' ,4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5 ZR)-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenové,
Sloučenina 5: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3' , 4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-5 - [1,2]dithiolan-3-ylpentanové,
Sloučenina S5: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl) -3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2 ' -ylmethylester kyseliny (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]dithiolan-3-ylpentanové,
Sloučenina R5: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2] dithiolan-3-ylpentanové,
Sloučenina 5': 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l27
-yl) - 3' ,4' -dihydroxytetrahydrofuran-2' -ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-dimerkaptooktanové, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se podávají v účinné koncentraci v rozmezí 1 až 10 000 mg, s výhodou 1 až 5000 mg, zvláště 10 až 1000 mg, zvláště výhodně 100 až 800 mg.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se vynález týká kombinace alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky a další účinné látky. Tuto další účinnou látku je možno volit zejména z vitamínů a látek, účinných proti retrovirům. Vhodnými vitamíny jsou vitamin A, Bl, B2, B6, B12, C, E a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Uvedené látky je tedy možno použít k prevenci a/nebo léčení různých chorob a poruch včetně cukrovky typu I a II, zánětlivých onemocnění, zhoubných nádorů, nekrózy, žaludečních vředů, neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, neuropathických onemocnění včetně bolestivých stavů a polyneuropathie, dále je možno těmito látkami léčit periferní a/nebo centrální nervová onemocnění, degradaci periferního a/nebo centrálního nervového systému, otravy těžkými kovy, ischemická onemocnění včetně srdečního onemocnění, choroby a dysfunkce jater, alergie, srdeční a cévní choroby, chlamydiový zánět plic a retrovirové infekce, jako HIV a AIDS, a také příležitostných infekcí u savců včetně člověka. Podává se účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Těmito látkami • · · · • · · je také možno stimulovat organismus, zvláště specifické orgány a/nebo centrální nervový systém u savců včetně člověka. Také v tomto případě se podává alespoň jedna účinná látka obecného vzorce I a/nebo její sůl.
Zvláště účinné jsou v tomto smyslu ty látky, v nichž R'' znamená dodekanyl, hexadekanyl, oktadekanyl, eikosanyl, dokosanyl, tetrakosanyl, cis-tetradecenyl, cis-9-hexadecenyl, cis-6-oktadecenyl, cis-9-octadecenyl, cis-ll-oktadecenyl, cis-9-eikosenyl, cis-ll-eikosenyl, sic-13-dokosenyl, cis-15-tetrakosenyl, 9,12-oktadekadienyl,
6.9.12- oktadekatrienyl, 8,11,14-eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl, 7,10,13,16-dokosatetraenyl, 4,7,10,13,16-dokosapentaenyl, 9,12,15-oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl, 8,11,14,17-eikosatetraenyl,
5,8,11,14,17-eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosahexaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, 1,2-díthiolan-3-pentanyl,
6,8-dithianoktanyl, dokosaheptadecanyl, eleostearyl, calendyl, catalpyl, taxoleyl, pineolenyl, scíadonyl, retinyl, 14-methylpentadekanyl, pristanyl, phytanyl,
11.12- methylenoktadekanyl, 9,10-methylenhexadekanyl,
9,10-epoxystearyl, 9,10-epoxyoctadec-12-enyl,
6-oktadecinyl, tll-oktadecen-9-inyl, 9-oktadecinyl,
6-oktadecen-9-inyl, tlO-heptadecen-8 -inyl, 9-oktadecen-12 -inyl, t7,tll-oktadekadien-9-inyl, 18,110-oktadekadien-12 -inyl, 5,8,11,14-eikosatetrainyl, 2-hydroxytetrakosanyl, 2-hydroxy-15-tetrakosenyl, 12-hydroxy-9-oktadecenyl a 14-hydroxy-11-eikosenyl.
Účinné jsou zejména ty látky, v nichž R'' znamená
9.12- oktadekadienyl, 6,9,12-oktadekatrienyl,
8,11,14-eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl, • ·
9,12,15-oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl,
8,11,14,17-eikosatetraenyl, 5,8,11,14,17-eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosahexaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, 1,2-dithiolan-3-pentanyl, 6,8-dithianoktanyl.
Nejúčinnější jsou následující sloučeniny obecného vzorce I:
Sloučenina 1: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-6,9,12-trienové,
Sloučenina 2: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3', 4'-dihydroxytetrahydrofuran-2 ' -ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-9,12,15-trienové,
Sloučenina 3: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-eikosa-5,8,11,14,17-pentaenové,
Sloučenina 4: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3 ' ,4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenové,
Sloučenina 5: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]dithiolan-3-ylpentanové,
Sloučenina S5: 5'- (2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl) - 3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]dithiolan-3-ylpentanové, • · · ·
Sloučenina R5: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2 ' -ylmethylester kyseliny (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2] dithiolan-3-ylpentanové,
Sloučenina 5': 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-dimerkaptooktanové, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se podávají v účinné koncentraci v rozmezí 1 až 10 000 mg, s výhodou 1 až 5000 mg, zvláště 10 až 1000 mg, zvláště výhodně 100 až 800 mg.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu se vynález týká kombinace alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky a další účinné látky. Tuto další účinnou látku je možno volit zejména z vitamínů a látek, účinných proti retrovirům. Vhodnými vitamíny jsou vitamín A, Bl, B2, B6, B12, C, E a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Podle dalšího možného provedení se vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnými látkami a/nebo ředidly. Tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat ještě další účinné látky, které se volí zejména ze skupiny vitamínů a látek s účinností proti retrovirům. Zvláště je možno přidat vitamíny ze skupiny A, Bl, B2, B6, B12, C, E nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
• · • · · ·
Sloučeniny obecného vzorce I a také kombinace, které tyto látky obsahují, je možno podávat ve formě farmaceuticky účinných solí, popřípadě s netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči, pomocnými látkami nebo ředidly. Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit při použití běžných pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel a běžných dalších pomocných látek známým způsobem. Výhodnými prostředky jsou prostředky pro perorální podání. Lékové formy tohoto typu zahrnuj í například pilulky, tablety, povlékané tablety, kapsle a prášky. Je však možno použít i jiné lékové formy, které nejsou určeny pro perorální podání. Sloučeniny podle vynálezu nebo farmaceutické prostředky, které je obsahují, je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, může jít například o injekční podání, to znamená nitrožilní, intraperitoneální, nitrosvalové nebo podkožní podání, o vstřebání sliznicemi, například sliznicí dutiny ústní, rektální nebo vaginální sliznicí, sliznicí nosohrtanu nebo střevní sliznicí, dále může jít o perorální, rektální, transdermální, místní, intradermální podání, o podání na žaludeční sliznicí, nitrokožní podání, podání do pochvy, do cév, na nosní nebo ústní sliznicí, pod jazyk, inhalací nebo jakýmkoliv dalším způsobem, kterým je možno účinné látky obvykle podávat.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek jako svou účinnou složku, typicky ve směsi s vhodným nosičem, který se volí podle předpokládaného způsobu podání. Může tedy jít o tablety pro perorální podání, kapsle s pevnou, polotuhou nebo kapalnou náplní, prášky, určené pro rekonstituci před » · · · · I podáním, gely pro perorální podání, elixíry, dispergovatelné granuláty, suspenze, sirupy a podobně. Například pro perorální podání ve formě tablet nebo kapslí je možno účinnou látku kombinovat s jakýmkoliv netoxickým, inertním, farmaceuticky přijatelným nosičem pro perorální podání, jako je například laktóza, škrob, sacharóza, celulóza, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mastek, mannitol, ethylalkohol v případě kapalných forem a podobně. Mimoto je v případě potřeby možno přidávat vhodná pojivá, kluzné látky, desintegrační činidla a barviva. Prášky a tablety mohou obsahovat účinnou látku v množství 5 až 95 %.
Vhodná pojivá jsou například škrob, želatina, přírodní cukry, sladidla, odvozená od kukuřice, přírodní a syntetické gumy, jako akaciová guma, alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol a vosky. 2 kluzných látek lze uvést kyselinu boritou, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný a podobně. Desintegrační činidla jsou například škrob, methylcelulóza, guarová guma a podobně. Je také možno použít sladidla, látky pro úpravu chuti a konzervační prostředky. Některé z těchto látek, jako desintegrační činidla, ředidla, kluzné látky a pojivá budou dále podrobněji popsány.
Prostředky podle vynálezu mohou být zpracovány také jako prostředky se zpomaleným uvolňováním účinné látky k zajištění tohoto uvolňování řízenou rychlostí k dosažení optimálního léčebného účinku. Vhodnými lékovými formami pro zpomalené uvolňování jsou například vrstvené tablety, které obsahují vrstvy s různou rychlostí rozpadu nebo polymerní matrice, impregnované účinnou látkou a zpracované na formu • · · · tablet nebo kapslí, které takovou porézní polymerní matrici obsahuj i.
Kapalné lékové formy jsou například roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad je možno uvést roztoky ve vodě nebo ve směsi vody a propylenglykolu pro parenterální podání ve formě injekcí nebo přidávání sladidel v případě roztoků pro perorální podání, suspenzí a emulzí. Kapalné prostředky zahrnují také roztoky pro podání do nosu, jako nosní kapky.
Aerosolové prostředky, vhodné pro inhalaci a podání na nosní sliznici zahrnují roztoky a pevné prášky, které mohou být míšeny s farmaceuticky přijatelným nosičem, například inertním stlačeným plynem, jako je dusík. Kromě perorálního podání je inhalace výhodným způsobem podání pro sloučeniny podle vynálezu.
Čípky je možno připravit tak, že se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin, jako kakaové máslo a pak se v tomto materiálu rozptýlí účinná látka za vzniku homogenní směsi. Získaná roztavená homogenní směs se pak vlije do forem na čípky vhodných rozměrů a nechá se zchladnout a ztuhnout.
Vynález zahrnuje také pevné formy, které jsou určeny pro rozpuštění na kapalné formy pro perorální nebo parenterální podání těsně před použitím. Také tyto formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také transdermálně. Transdermální prostředky mohou mít formu krémů, lotionů, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být vytvořeny například jako transdermální náplast, obsahující zásobní účinné látky v příslušné matrici.
Kapsle je zvláštní forma, která může být vyrobena z methylcelulózy, polyvinylalkoholu nebo denaturované želatiny nebo škrobu a slouží k ukládání prostředků s obsahem účinné látky. Tvrdé kapsle jsou obvykle vyrobeny ze směsi poměrně pevné želatiny z vepřových kostí a kůže. Kapsle může obsahovat malé množství barviva, změkčovadla a konzervačních prostředků.
Tablety jsou lisované nebo odlévané pevné lékové formy, které obsahují účinnou látku spolu s vhodným řididlem. Tablety je možno připravit slisováním směsí nebo granulátů, získaných granulací za vlhka nebo za sucha nebo jiným zahuštěním směsi, které je v oboru známé.
Gely pro perorální podání obsahují účinnou látku, dispergovanou nebo solubilizovanou v hydrofilní polotuhé matrici.
Prášky, určené pro rekonstituci jsou práškové směsi, které obsahují účinnou látku a vhodné ředidlo, prostředky je možno uvést do suspenze ve vodě nebo v ovocných šťávách.
Vhodná ředidla jsou látky, které obvykle tvoří značný podíl lékových forem. Vhodnými ředidly jsou například cukry, jako laktóza, sacharóza, manitol nebo sorbitol, škroby, a to zvláště pšeničný škrob, kukuřičný, rýžový a bramborový škrob a také celulóza, například mikrokrystalická celulóza. Množství ředidla ve farmaceutickém prostředku se může pohybovat v rozmezí 5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celou hmotnost prostředku, s • · · · výhodou jde o 25 až 75, zvláště 30 až 60 a zvláště výhodně 40 až 50 % hmotnostních.
Desintegrační činidla jsou materiály, které jsou k prostředkům přidávány a napomáhají jejich rozpadu a uvolnění účinné látky. Vhodnými desintegračními prostředky jsou škroby, dále škroby, modifikované tak, aby byly rozpustné v chladné vodě, jako sodná sůl karboxymethylškrobu, přírodní a syntetické gumy, například ze svatojánského chleba, karaya, guarová guma, tragakanth a agar, deriváty celulózy, jako methylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy, mikrokrystalická celulóza a zesítěné mikrokrystalické celulózy, jako sodná sůl zesítěné karmelózy, dále algináty, jako kyselina alginová a alginát sodný a také hlinky, jako je bentonit a efervescentní směsi. Množství desintegračního činidla ve farmaceutickém prostředku se může pohybovat v rozmezí 1 až 40 % hmotnostních celého prostředku, s výhodou 2 až 30 % hmotnostních, zvláště 3 až 20 % hmotnostních a nejvýhodněji 5 až 10 % hmotnostních.
Pojivá jsou látky, které spojují práškové materiály a umožňují tvorbu granulátů, takže slouží jako „lepidla. Pojivá přidávají soudržnost v přítomnosti ředidla nebo látek, zvyšujících objem. Vhodnými pojivý jsou například cukry, jako sacharóza, dále škroby, zvláště pšeničný, kukuřičný, rýžový a bramborový škrob, přírodní gumy, jako akaciová guma, želatina a tragakanth, deriváty řas, jako kyselina alginová, alginát sodný a alginát vápenatoamonný, celulózové materiály, jako methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon a některé anorganické látky, jako křemičitan hořečnatohlinitý. Množství pojivá v prostředku • V · · · · • · ·
se může pohybovat v rozmezí 1 až 30 % hmotnostních, vtaženo na hmotnost prostředku, s výhodou 2 až 20 % hmotnostních, zvláště 3 až 10 % hmotnostních a zvláště výhodně 3 až 6 % hmotnostních.
Kluzné látky jsou látky, které se přidávají do směsí, například granulátů před slisováním tak, aby bylo možno hotové tablety snáze vyjmout z forem vzhledem ke sníženému tření. Vhodnými kluznými látkami jsou například stearany kovů, jako stearan hořečnatý, vápenatý nebo draselný, kyselina stearová, vosky s vysokou teplotou tání a ve vodě rozpustné kluzné látky, jako chlorid sodný, benzoát sodný, octan sodný, oleát sodný, polyethylenglykoly a d,l-leucin. Kluzné látky se obvykle přidávají těsně před lisováním, protože musí být přítomné na povrchu granulátů a mezi granulátem a částmi tabletovacího lisu. Množství kluzné látky se může pohybovat v rozmezí 0,05 až 15 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, s výhodou 0,2 až 5 % hmotnostních, zvláště 0,3 až 3 % hmotnostní a zvláště výhodně 0,3 až 1,5 % hmotnostních.
Dále je možno přidávat látky, které brání spékání a zlepšují sypnost granulátů. Vhodnými látkami tohoto typu jsou oxid křemičitý a mastek. Množství látek, bránících spékání se může pohybovat v rozmezí 0,01 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku, s výhodou 0,1 až 7 % hmotnostních, zvláště 0,2 až 5 % hmotnostních a zvláště výhodně 0,5 až 2 % hmotnostní.
Barviva jsou pomocné látky, které zajišťují zbarvení prostředku nebo lékové formy. Přidávají se látky pro potravinářské účely, popřípadě adsorbované na vhodný nosič, jako je hlinka nebo oxid hlinitý. Množství barviva se může • · · · ·» α • · t «·· · pohybovat v rozmezí 0,01 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, s výhodou 0,05 až δ % hmotnostních, zvláště 0,1 až 4 % hmotnostní a nejvýhodněji 0,1 až 1 % hmotnostní.
Způsoby zpracování sloučeniny podle vynálezu na lékové formy je možno nalézt v souhrnné publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton PA. Vhodným prostředkem, obsahujícím alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl může být roztok sloučeniny ve vhodném kapalném nosiči nebo jakákoliv jiná léková forma, jako jsou tablety, pilulky, povlékané tablety, dražé, kapsle, prášky, gely, sirupy, suspenze, emulze a podobně.
Toxicitu a léčebnou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno prokázat běžnými farmaceutickými, farmakologickými a toxikologickými zkouškami na buněčných kulturách nebo na pokusných zvířatech, čímž je možno zjistit hodnotu LD50 jako dávku, která usmrtí 50 % populace a hodnotu ED50 jako dávku, která je léčebně účinná u 50 % populace. Poměr mezi toxickým a léčebným účinkem se označuje jako therapeutický index a může být vyjádřen jako poměr LD50 a ED50. Dávka účinné látky se určuje obvykle v blízkosti ED50 tak, aby bylo možno se vyhnout vyšší toxicitě. Množství účinné látky, která bude skutečně podána, bude záviset na léčeném jedinci, jeho hmotnosti, závažnosti onemocnění, způsobu podání a dalších faktorech a musí ji vždy určit ošetřující lékař.
Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká kombinací účinných látek, kombinace obsahuje alespoň jednu • · · · · * • · · · « mastnou kyselinu a/nebo alkylester mastné kyseliny ze skupiny kyselina linolová, γ-linolenová, dihomo-y-linolenová, arachidonová, kyselina 7,10,13,16-dokosatetraenová, 4,7,10,13,16-dokosapentaenová, kyselina α-linolenová, stearidonová, 8,11,14,17-eikosatetraenová, EPA, DPA, DHA, meadová kyselina, kyselina eleostearová, calendová, catalpová, stellaheptaenová, taxolejová, pinolenová, sciadonová, retinová, isopalmitová, pristanová, phytanová,
11,12-methylenoktadekanová, 9,10-methylenhexadecanová, kyselina koronarová, kyselina (R,S)-lipoová, (S)-lipoová, (R)-lipoová, kyselina (R,S)-6,8-dithianoktanová, kyselina (R)-6,8-dithianoktanová, (S)-6,8-dithianoktanová, kyselina tarirová, kyselina santalbová, kyselina stearolová, kyselina 6,9-oxadeceninová, kyselina pyrulová, kyselina crepeninová, kyselina hesterová, kyselina t8,tlO-oktadekadien-12-inová, ETYA, kyselina cerebronová, kyselina hydroxynervonová, kyselina ricinolejová, kyselina lesquerolová, kyselina brassylová, kyselina thapsová, a/nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto kyselin a také Cl-C7alkylester kyseliny linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny γ-linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny dihomo-γ-linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny arachidonové, Cl-C7alkylester kyseliny 7,10,13,16-dokosatetraenové, Cl-C7alkylester kyseliny 4,7,10,13,16-dokosapentaenové, Cl-C7alkylester kyseliny α-linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny stearidonové, Cl-C7alkylester kyseliny 8,11,14,17-eikosatetraenové, Cl-C7alkylester kyseliny EPA, Cl-C7alkylester kyseliny DPA, Cl-C7alkylester kyseliny DHA, Cl-C7alkylester kyseliny meadové, Cl-C7alkylester kyseliny eleostearová, Cl-C7alkylester kyseliny calendové, • · · · • · · • · · • · *
Cl-C7alkylester kyseliny catalopové, Cl-C7alkylester kyseliny stellaheptaenové, Cl-C7alkylester kyseliny taxolejové, Cl-C7alkylester kyseliny pinolenové, Cl-C7alkylester kyseliny sciadonové, Cl-C7alkylester kyseliny retinové, Cl-C7alkylester kyseliny isopalmitové,
Cl-C7alkylester kyseliny pristanové, Cl-C7alkylester kyseliny phytanové, Cl-C7alkylester kyseliny 11,12-methylenoktadekanové, Cl-C7alkylester kyseliny 9,10-methylenhexadekanové, Cl-C7alkylester kyseliny koronerové, Cl-C7alkylester kyseliny (R, S)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (S)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (R)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (R,S)-6,8-dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny (R)-6,8-dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny (S)-6,8-dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny tarirové, Cl-C7alkylester kyseliny santalbové, Cl-C7alkylester kyseliny stearolové, Cl-C7alkylester kyseliny 6,9-oktadeceninové, Cl-C7alkylester kyseliny pyrulové, Cl-C7alkylester kyseliny crepeninové, Cl-C7alkylester kyseliny heisterové, Cl-C7alkylester kyseliny t8,tl0-oktadekadien-12-inové, Cl-C7alkylester kyseliny ETYA, Cl-C7alkylester kyseliny cerebronové, Cl-C7alkylester kyseliny hydroxynervonové, Cl-C7alkylester kyseliny ricinolejové, Cl-C7alkylester kyseliny lesquerolové, Cl-C7alkylester kyseliny brassylové, Cl-C7alkylester kyseliny thapsové spolu s alespoň jednou nukleosídovou a/nebo nukleotidovou sloučeninou ze skupiny uridin, deoxyuridin, uridinmonofosfát, deoxyuridinmonofosfát a/nebo farmaceuticky přijatelnou solí těchto látek.
Výhodná je kombinace sloučenin ze skupiny uridin, deoxyuridin, uridinmonofosfát, deoxyuridinmonofosfát s • · · · kyselinami ze skupiny kyselina linolová, γ-linolenová, dihomo-y-linolenová, arachidonová, kyselina 7,10,13,16-dokosatetraenová, 4,7,10,13,16-dokosapentaenová, kyselina α-línolenová, stearidonová, 8,11,14,17-eikosatetraenová, EPA, DPA, DHA, meadová kyselina, kyselina (R,S)-lipoová, (S)-lipoová, (R)-lipoová, eleostearová, catalpová, calendová, dokosaheptadekanová, taxolejová, pinolenová, sciadonová a retinová a/nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto kyselin a/nebo jejich alkylestery ze skupiny: Cl-C7alkylester kyseliny linolové, Cl-C7alkylester kyseliny γ-linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny dihomo-y-linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny arachidonové, Cl-C7alkylester kyseliny 7,10,13,16-dokosatetraenové, Cl-C7alkylester kyseliny 4,7,10,13,16-dokosapentaenová, Cl-C7alkylester kyseliny α-linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny stearidonová, Cl-C7alkylester kyseliny 8,11,14,17-eikosatetraenové, Cl-C7alkylester kyseliny EPA, Cl-C7alkylester kyseliny DPA, Cl-C7alkylester kyseliny DHA, Cl-C7alkylester kyseliny meadové, Cl-C7alkylester kyseliny (R,S)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (S)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (R)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny eleostearové, Cl-C7alkylester kyseliny catalpové, Cl-C7alkylester kyseliny calendové, Cl-C7alkylester kyseliny dokosaheptadekanové, Cl-C7alkylester kyseliny taxolejová, Cl-C7alkylester kyseliny pinolenové, Cl-C7alkylester kyseliny sciadonové a Cl-C7alkylester kyseliny retinové.
Zvláště výhodná je kombinace látek, která obsahuje uridin, deoxyuridin, uridinmonofosfát nebo deoxyuridinmonofosfát a kyselinu ze skupiny kyselina γ-linolenová, α-linolenová, EPA, DHA, (R,S)-6,8• · · · · ·
-dithianoktanová, (R)-6,8-dithianoktanová, (S)-6,8-dithianoktanová, kyselina (R,S)-lipoová, kyselina (S)-lipoová, kyselina (R)-lipoová a/nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto kyselin a/nebo Cl-C7alkylester kyseliny γ-linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny cc-1 ino lenové, Cl-C7alkylester kyseliny EPA, Cl-C7alkylester kyseliny DHA, Cl-C7alkylester kyseliny (R,S)-6,8-dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny (R)-6,8-dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny (S)-6,8dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny (R,S)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (S)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (R)-lipoové.
Nejvýhodnější je kombinace kyselin ze skupiny (R,S)-lipoová, (S)-lipoová, (R)-lipoová, (R,S)-6,8-dithianoktanová, (S)-6,8-dithianoktanová a/nebo (R)-6,8-dithianoktanová a Cl-C7alkylester kyseliny (R,S)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (S)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (R)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (R,S)-6,8-dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny (S)-6,8-dithianoktanové a/nebo Cl-C7alkylester kyseliny (R)-6,8-dithianoktanové s uridinem, deoxyuridinem, uridinmonofosfátem nebo deoxyuridinmonofosfátem a/nebo farmaceuticky přijatelnými solemi těchto látek.
Vhodnými alkoholy pro tvorbu Cl-C7alkylesterů svrchu uvedených mastných kyselin jsou methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, sek.butanol, terč.butanol, isobutanol, pentanol, isopentanol, cyklopentanol, hexanol, cyklohexanol, heptanol.
• · ·
Kombinace účinných látek může dále obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a/nebo ředidla, tak jak byly svrchu podrobněji popsány.
Kombinaci účinných látek je tedy možno použít k profylaxi a/nebo léčení různých chorob a poruch včetně cukrovky typu I a II, zánětlivých onemocnění, zhoubných nádorů, nekrózy, žaludečních vředů, neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, neuropathických onemocnění včetně bolestivých stavů a polyneuropathie, dále je možno těmito látkami léčit periferní a/nebo centrální nervová onemocnění, degradací periferního a/nebo centrálního nervového systému, otravy těžkými kovy, ischemická onemocnění včetně srdečního onemocnění, choroby a dysfunkce jater, alergie, srdeční a cévní choroby, chlamydiový zánět plic a retrovirové infekce, jako HIV a AIDS, a také příležitostných infekcí u savců včetně člověka. Mimoto je možno kombinaci účinných látek, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl použít jako stimulační látku, zvláště pro léčení poruch pozornosti, narkolepsie, obezity, úzkostných stavů, deprese, epilepsie, psychóz a poruch spánku a ke stimulaci specifických tělesných funkcí, zvláště centrálního nervového systému.
Kombinaci účinných látek je možno použít také pro výrobu farmaceutického prostředku, který je určen pro léčení různých chorob a poruch včetně cukrovky typu I a II, zánětlivých onemocnění, zhoubných nádorů, nekrózy, žaludečních vředů, neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, neuropathických onemocnění včetně • · • · · · bolestivých stavů a polyneuropathie, dále je možno těmito látkami léčit periferní a/nebo centrální nervová onemocnění, degradaci periferního a/nebo centrálního nervového systému, otravy těžkými kovy, ischemická onemocnění včetně srdečního onemocnění, choroby a dysfunkce jater, alergie, srdeční a cévní choroby, chlamydiový zánět plic a retrovirové infekce, jako HIV a AIDS, a také příležitostných infekcí u savců včetně člověka. Mimoto je možno farmaceutické prostředky s kombinací účinných látek, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl použít jako stimulační látku, zvláště pro léčení poruch pozornosti, narkolepsie, obezity, úzkostných stavů, deprese, epilepsie, psychóz a poruch spánku a ke stimulaci specifických tělesných funkcí, zvláště centrálního nervového systému.
Farmaceutické prostředky uvedeného typu je možno zpracovávat na formy, vhodné pro nitrožilní, intraperitoneální, nitrosvalové, podkožní, perorální nebo rektální podání, pro podání různými typy sliznice, transdermální podání, místní podání, intradermální podání, podání žaludeční nebo střevní sliznicí, nitrokožní nebo intravaginální podání, podání do cév, nosní nebo ústní sliznicí, vstřebáváním pokožkou, podání pod jazyk nebo vhodné pro jakékoliv jiné způsoby podání. Kromě účinné látky mohou farmaceutické prostředky obsahovat alespoň jeden v podstatě netoxický farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo, jak bylo svrchu uvedeno.
Kombinace podle vynálezu se podává v dávkách v rozmezí 1 až 15 000 mg, s výhodou 1 až 8000 mg, zvláště 1 až 5000 mg, zvláště výhodně 10 až 2000 mg a nejvýhodněji 100 až 1000 mg.
Podle dalšího výhodného provedení může uvedená kombinace účinných látek obsahovat ještě další účinnou látku ze skupiny vitamínů a látek s účinkem proti retrovirům. Vhodnými vitamíny jsou vitamín A, Bl, B2, B6, B12, C, E a farmaceuticky přijatelné soli těchto vitamínů.
Jak již bylo svrchu uvedeno, je možno také tyto kombinace použít k léčení různých chorob a poruch včetně cukrovky typu I a II, zánětlivých onemocnění, zhoubných nádorů, nekrózy, žaludečních vředů, neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Alzheimerova choroba nebo
Parkinsonova choroba, neuropathických onemocnění včetně bolestivých stavů a polyneuropathie, dále je možno těmito látkami léčit periferní a/nebo centrální nervová onemocnění, degradaci periferního a/nebo centrálního nervového systému, otravy těžkými kovy, ischemická onemocnění včetně srdečního onemocnění, choroby a dysfunkce jater, alergie, srdeční a cévní choroby, chlamydiový zánět plic a retrovirové infekce, jako HIV a AIDS, a také příležitostných infekcí u savců včetně člověka. V těchto případech se podává účinná látka uvedené kombinace pro léčení nebo chorobný stav. Mimoto je možno takovou kombinací stimulovat specifické funkce organismu.
Podle vynálezu se podává dávka v rozmezí 1 až 30 000
mg, s výhodou 10 až 20 000 mg, zvláště 50 až 15 000 mg,
zvláště výhodně 100 až 10 000 mg a nejvýhodněji 1000 až
6000 mg.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněna skupina vybraných mastných kyselin.
Na obr. 2 je znázorněna ribóza, deoxyribóza a nukleosidy uráčil, cytosin a thymin, jde o základní zbytky ve sloučeninách obecného vzorce I.
Na obr. 3 jsou znázorněny struktury šesti vysoce účinných sloučenin obecného vzorce I.
Sloučenina 1: 5'- (2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-6,9,12-trienové,
Sloučenina 2: 5'- (2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3', 4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-9,12,15-trienové,
Sloučenina 3: 5'- (2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3', 4'-dihydroxytetrahydrofuran-2 ' -ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-eikosa-5,8,11,14,17-pentaenové,
Sloučenina 4: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2 ' -ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenové,
Sloučenina 5: 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3' ,4'-dihydroxytetrahydrofuran-2' -ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]dithiolan-3-ylpentanové,
Sloučenina 5': 5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l• · · · · * · 9 · · ·
-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R) - 6,8-dimerkaptooktanové.
Na obr. 4 je znázorněn účinek sloučeniny 5' na koncentraci dopaminu v krysím c. striatum. Škodlivá deplece malonátu, vyvolaná působením dopaminu v této části krysího mozku může být téměř kompenzována podáním poměrně nízkých koncentrací sloučeniny 5'.
Na obr. 5a je znázorněno, že sloučenina 5' může statisticky významně zvýšit koncentraci 5-HT v substantia nigra u krys.
Na obr. 5b je znázorněno, že sloučenina 5' může statisticky významně zvýšit koncentraci 5-HIAA v substantia nigra u krys.
Praktické provedeni vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Obecný postup pro esterifikaci molární ekvivalent mastné kyseliny se rozpustí v polárním aprotickém rozpouštědle. Výhodnými rozpouštědly jsou dichlormethan, chloroform nebo ethery, například THF. S výhodou se přidávají najednou 0,1 až 2,0 molárního ekvivalentu, s výhodou 0,5 až 1,2 molárního ekvivalentu dicyklohexylkarbodiimidu DCC v roztoku v reakčním rozpouštědle. Po 2 minutách se k roztoku přidá ještě 1,0 molárního ekvivalentu chráněného nukleosidu nebo deoxynukleosidu a po dalších dvou minutách ještě katalytické nebo semiekvimolární množství dimethylaminopyridinu DMAP. Reakční směs se pak míchá 10 až 20 hodin ve tmě. Získané produkty je možno dále čistit některým z běžných postupů.
Příklad 2
Obecný postup pro odštěpení ketalu
Odštěpení ketalů je možno uskutečnit v kyselém prostředí. Je možno použít například kyselinu benzensulfonovou nebo další organické kyseliny, rozpuštěné v organických rozpouštědlech. Nej lepší výsledky byly získány z kyselinou octovou a zvláště s 80% kyselinou octovou. Reakce se obvykle provádí pří vyšší teplotě, s výhodou 80 až 100 °C a trvá několik hodin, s výhodou 2 až 6 hodin v závislosti na stálosti reakčních složek. Po neutralizaci se sloučenina obecného vzorce I čistí při použití běžných postupů.
Příklad 3
Syntéza sloučeniny vzorce 3
kyselina octová • · • · · · • · · ·
Stupeň 1
Esterifikace
2,0 0 g, 6,61 mmol EPA se rozpustí pod dusíkem v 10 ml dichlormethanu. Pak se přidá 1,38 g, 1,16 mmol DCC, rozpuštěného ve 20 ml dichlormethanu a po 5 minutách ještě 1,88 g, 6,61 mmol ketalem chráněného uridinu, získaného ve stupni 1 příkladu 5. Po dalších 5 minutách se k roztoku přidá ještě 25 mg DMAP. Reakční směs se míchá přes noc ve tmě při teplotě místnosti. Výsledný roztok se zředí 30 ml methylterč.butyletheru MTBE, načež se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Hnědý olej ovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci při použití hexanu a isopropanolu 5:1 jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 3,42 g, 6,01 mmol, 91 % teoretického množství
Stupeň 2
Odštěpení ketalu
3,10 g, 5,45 mmol ketalem chráněné sloučeniny vzorce 3, získané ve stupni 1 se rozpustí ve 40 ml 80% kyseliny octové a směs se zahřívá 4,5 hodiny na přibližně °C. Pak se kyselina octová odpaří za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v 50 ml ethylacetátu, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak se dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se hnědý olej , který se čistí chromatografií na sloupci při použití směsi dichlormethanu a methanolu 10:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá světle žlutý a vysoce viskózní olej.
Výtěžek: 1,52 g, 2,88 mmol, 53 % teoretického množství.
Sloučenina vzorce 3
MS (m/z(%)): 528 (2,37) M+; 113 (100) 1H-NMR (400 MHz; CDCI3):
δ = 0.98 (t, 3H), 1.69-1.76 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 4H), 2.35-2.39 (m, 2H), 2.792.87 (m,8H), 4.12-4.14 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.35-4.44 (m, 2H), 5.285.46 (m, 10H), 5.75 (d,1H), 5.82 (d,1H), 7.62 (d,1H), 10.15 (s,1H) 13C-NMR (100.6 MHz; CDCI3):
5= 14.24, 20.54, 24.67, 24.82, 25.55, 25.63, 26.45, 32.12, 33.45, 63.20, 70.22, 75.01, 82.23, 91.27, 102.48, 127.03, 127.89, 128.05, 128.34, 128.57, 128.61, 128.72, 128.76, 129.24, 132.05, 139.71, 151.18, 163.63, 173.92
Sloučeniny vzorce 1 a 2 byly syntetizovány svrchu uvedeným způsobem, při němž byla EPA nahrazena kyselinou γ-linolenovou nebo a-linolenovou. Výtěžky byly vyšší než 90 % ve stupni 1 a přibližně 50 % ve stupni 2 .
Příklad 4
Syntéza sloučeniny vzorce 4
Stupeň 1
Esterifikace
2,2 0 g, 6,7 0 mmol DHA se rozpustí pod dusíkem ve 2 0 ml dichlormethanu. 1,40 g, 6,78 mmol DCC se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, roztok se přidá k předchozímu roztoku a po 5 minutách se přidá ještě 1,90 g, 6,69 mmol ketalem chráněného uridinu, získaného ve stupni 1 příkladu 5. Po dalších 5 minutách se k roztoku přidá ještě 40 mg DMAP. Reakce se provádí za nepřístupu světla. Výsledný roztok se zředí 20 ml MTBE, zfiltruje se, promyje se 10 ml MTBE a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci při použití hexanu a ethylacetátu 2:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá bezbarvý olej.
Výtěžek: 3,15 g, 5,30 mmol, 79 % teoretického množství
Stupeň 2
Odštěpení ketalu
3,10 g, 5,21 mmol ketalem chráněné sloučeniny vzorce 4, získané ve stupni 1 se rozpustí ve 125 ml 80% kyseliny octové a směs se zahřívá na teplotu přibližně 95 °C. Průběh reakce se sleduje pomocí TLC nebo HPLC. Po 2 hodinách reakce při teplotě 95 °C bylo převedeno přibližně 90 % výchozí látky na sloučeninu vzorce 4. Kyselina octová se odpaří za sníženého tlaku, odparek se znovu rozpustí ve 20 ml ethylacetátu, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak se dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se hnědý olej, který se čistí chromatografií na sloupci při použití směsi dichlormethanu a isopropanolu 10:1 jako elučního činidla. Získá se světle žlutý a vysoce viskózní olej.
Výtěžek: 1,20 g, 2,17 mmol, 42 % teoretického množství.
Sloučenina vzorce 4
MS (m/z(%)): 555 (2,37) M+; 113 (100) 1H-NMR (400 MHz; CDCi3):
δ = 0.98 (t, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.40-2.45 (m, 4H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 4.13-4.16 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.36-4.44 (m, 2H), 5.15 (d, 1H), 5.29-5.47 (m, 12H), 5.75 (d,1H), 5.82 (d,1H), 7.62 (d,1H), 10.10 (s, 1H) 13C-NMR (100.6 MHz; CDCI3):
6= 14.24, 20.55, 22.12, 22.62, 25.32, 25.55, 25.61, 25.65, 34.00, 63.24, 70.23, 75.04, 82.26, 91.13, 102.47, 127.03, 127.40, 127.88, 128.05, 128.07, 128.33, 128.49, 128.60, 129.86, 132.05, 139.67, 151.19, 163.56, 172.61 • · l
Příklad 5
Syntéza sloučeniny vzorce 5
Ketalizace
27,7 g uridinu se pod dusíkem rozpustí ve 250 ml bezvodého acetonu a 11,8 g 2,2-dimethoxypropanu. Pak se přidá 0,3 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs • · • · · · «···· ..·· se míchá přibližně 20 hodin při teplotě místnosti. V průběhu této doby se vytvoří objemná jemná sraženina. Po filtraci se ke zbývajícímu roztoku přidají 2 ml triethylaminu v 80 ml dichlormethanu a roztok se důkladně promyj e.
Výtěžek: 21,9 g, 77,0 mmol, 68 % teoretického množství Teplota tání: 159 až 160 °C.
Výtěžek je možno dále zvýšit snížením objemu acetonu přibližně o 1/3 a přidáním heptanu jako rozpouštědla, v němž se produkt nerozpouští a současným zchlazením směsi na 0 až 5 °C před filtrací. Tímto způsobem je možno dosáhnout výtěžku 80 až 85 %.
Vzhledem k nákladům bylo prokázáno, že bezvodý aceton je možno nahradit technickým acetonem s obsahem vody 0,1 % hmotnostních, aniž by došlo ke snížení výtěžku.
Stupeň 2
Esterifikace
4,00 g kyseliny DL-a-lipoové se rozpustí pod dusíkem v 50 ml dichlormethanu a přidá se 4,00 g dicyklohexylkarbodiimidu DCC v roztoku v 70 ml dichlormethanu. Po 5 minutách se k roztoku přidá 5,51 g ketalu, získaného ve stupni 1 a po dalších 5 minutách se přidá ještě 150 mg dimethylaminopyridinu DMAP. Pak se roztok míchá přes noc při teplotě místnosti, zředí se 100 ml methylterč.butyletheru MTBE a pak se zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbývající olej se čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:2 jako elučního činidla.
• · · · • *
Získá se žlutý viskózní olej.
Výtěžek: 8,06 g, 17,1 mmol, 88 % teoretického množství.
Reakci ve stupni 2 je také možno uskutečnit v ethylacetátu, což má tu výhodu, že získaný produkt je možno bez čištění použít za reakčních podmínek ve stupni 3. Reakční se míchá přes noc při teplotě místnosti, malý přebytek DCC se pak hydrolyzuje dicyklohexylmočovinou DCU, směs se promyje 10% kyselinou citrónovou a přebytek kyseliny DL-a-lipoové se snadno odstraní promytím vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. DCU se odstraní v průběhu zpracování filtrací. Výtěžky se pohybují mezi 50 a 90 % teoretického množství v závislosti na množství reakčních složek a na použitém rozpouštědle.
Kromě DCC/DMAP byly provedeny pokusy také se směsí pivaloylchloridu a DMAP jako účinným vazným činidlem. Místo dichlormethanu je možno použít také jiná rozpouštědla, například toluen nebo ethery, jako DHF nebo dioxan. Místo DCC je možno použít Ν,Ν'-karbonyldiimidazol nebo isobutylester kyseliny chlormravenčí.
Stupeň 3
Odstranění ochranné skupiny
11,7 g ketalem chráněné sloučeniny vzorce 5, získané ve stupni 5 se míchá 5,5 hodin ve 300 ml kyseliny octové při teplotě přibližně 95 °C. Pak se kyselina octová odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu.
Roztok se 2krát promyje celkem 70 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě 2krát 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Roztok se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se téměř odpaří, je • · však nutno se vyvarovat odpaření do sucha. Světle zbarvený zbytek se znovu rozpustí ve 150 ml ethylacetátu a popřípadě se zpracovává působením ultrazvuku 2 až 3 minuty, čímž vznikne žlutá sraženina. Tato sraženina sloučeniny vzorce 5 se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a usuší. Kromě ethylacetátu byly provedeny zkoušky s dalšími rozpouštědly, jako jsou n-butanol, toluen, 1-pentanol, acetonitril, byly rovněž použity směsi těchto rozpouštědel.
Výtěžek: 7,42 g, 17,2 mmol, 69 % teoretického množství.
Sloučenina vzorce 5 Teplota tání: 95 až 97 °C Čistota: > 98 % (HPLC)
MS(m/z(%)): 432 (7.9) M+, 113(100) 1H-NMR (400 MHz, d4-methanol):
δ = 1.41-1.50 (m, 2H), 1.57-1.72 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 3H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 4.06-4.19 (m, 3H), 4.29-4.37 (m, 2H), 5.71 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H).
13C-NMR (100.6 MHz, d4-methanol):
δ =25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8, 102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8
Příklad 6
Syntéza sloučeniny S-5
Sloučenina S-5 byla syntetizována způsobem podle příkladu 5. Místo kyseliny DL-cc-lipoové byla použita enancíomerně čistá kyselina S-a-lipoová.
Sloučenina S-5
Teplota tání: 109 až 110 °C 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO):
δ = 1.30-1.40 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 3H), 3.04-3.18 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.13-4.23 (m, 2H), 5.21 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
Příklad 7
Syntéza sloučeniny R-5
Sloučenina R-5 byla syntetizována způsobem podle příkladu 5. Místo kyseliny DL-a-lipoové byla použita enanciomernš čistá kyselina R-a-lipoová.
Sloučenina R-5
Teplota tání: 88 až 89 °C δ = 1.30-1.40 (m,2H), 1.47-1.56 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H),
2.30-2.41 (m, 3H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 2H),
4.02-4.06 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 5.21 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.62 (d,
1H), 5.71 (d,1H), 7.58 (d,1H), 11.27 (s,1H).
NaBH4
MeOH • ·
2,28 g, 5,27 mmol sloučeniny vzorce 5 se rozpustí ve ml methanolu v inertní atmosféře. Roztok se zchladí na 0 °C a v průběhu 15 minut se po malých podílech přidá 2,50 g, 66,1 mmol hydroborátu sodného. V průběhu přidávání této látky se žlutý roztok odbarví. Po skončeném přidávání hydroborátu sodného se roztok ještě 45 minut míchá, pak se zředí 5 0 ml vody a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Přidá se 50 ml chloroformu, organická vrstva se oddělí, 2krát se promyje 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Po čištění se produkt vzorce 5' získá ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 1,63 g, 3,75 mmol, 71 % teoretického množství
Sloučenina vzorce 5
MS(m/z(%)): 401 (18.0) M+-H2S; 113(100) 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO):
δ = 1.30-1.79 (m, 7H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.85- 1.94 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.61-2.76 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 1H), 4.15 (s, br., 1H), 4.26 (s, br., 2H), 4.32-4.42 (m, 2H), 5.75 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 10.32 (s, br., 1H).
13C-NMR (100.6 MHz, d6-DMSO):
= 25.7, 29.7, 34.7, 35.7, 39.3, 41.3, 57.5, 64.6, 71.2, 75.2, 82.9, 91.8, 102.9, 142.3, 152.2, 166.0, 174.8 • 58
Příklad 9
Cukrovka a polyneuropathie
Modelem, který byl užit pro stanovení účinku sloučeniny podle vynálezu při léčení cukrovky a/nebo polyneuropathie byly řezy hippocampu, aby bylo možno zjistit přecitlivělost pyramidových buněk při zvýšení koncentrace glukózy. Tuto přecitlivělost bylo možno antagonizovat v závislosti na velikosti dávky při použití sloučenin obecného vzorce I.
Řezy hippocampu krysy představují běžně užívaný model pro stanovení interakce s látkami, které jsou v přímém styku s neurony. Interakci mezi farmaceuticky účinnými látkami a mozkovou tkání je možno sledovat přímo vzhledem k udržení trojrozměrné struktury tkáně v použitých řezech. Použité látky působí na zvláštní skupinu nervových buněk, pyramidové buňky hippocampu. Je známo, že v synapsích mezi pyramidovými buňkami a Schafférovými kolaterálami, které je možno elektricky stimulovat, se užívá při převodu signálu jako nervový přenašeč glutamát. Výsledkem elektrické stimulace je vrchol, který představuje množství aktivovaných pyramidových buněk. Další známé modely dovolují stanovení in vitro na nervové tkáni pouze v časovém období až do 8 hodin. Výhoda použitého modelu spočívá v tom, že skupinu nervových buněk je možno analyzovat in vitro po daleko delší dobu po chemickém nebo elektrickém podráždění buněk. Buňky jsou uvedeny na zvýšenou úroveň stimulace, která dovoluje dlouhodobé měření farmakologicky účinných látek za patofyziologických podmínek podle publikací W. Dimpfel a další, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1991, 1142-1146, W. Dimpfel a další, Eur. J. Med. Res. 1996, 1, 523-527.
• ·
Materiály a metody
Při provádění uvedeného postupu byla úroveň stimulace zvýšena použitím zvýšené koncentrace glukózy v promývací kapalině tak, aby bylo možno měřit antagonistický účinek sloučenin podle vynálezu. Vzhledem k tomu, že při této metodě se užívá kyselina α-lipoová podle publikace W. Dimpfel a další, Eur. J. Med. Res. 1996, 1, 523-527, byla jako nejblíže příbuzná látka vybrána sloučenina vzorce 5', aby bylo možno získat reprodukovatelné výsledky při srovnávání kyseliny α-lipoové a uridinu se sloučeninou vzorce 5'. Referenčními látkami byly tedy kyselina α-lipoová a uridin.
Při pokusu bylo použito 21 dospělých krysích samců CD. Hippocampus byl izolován po anestezii a vykrvácení pokusných zvířat. Střední část hippocampu byla fixována ve fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem, který obsahoval NaCI 124 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgSO4 2 mM, NaH2PO4 1,25 mM, NaHCO3 26 mM, glukóza 10 mM. Kontrolním roztokem byl roztok ACSF (Carl Roth, Karlsruhe, SRN) . Hippocampus byl pak rozřezán na řezy s tloušťkou 400 μιη zařízením Vibratom (Rhema Labortechnik). Řezy byly uloženy alespoň na 1 hodinu před pokusem do inkubační komory za podmínek, uvedených v publikaci S. J. Schiff, G. G. Somjen, Brain Research, 1985, 345, 279-284.
Pokus byl proveden v tak zvané „základní jednotce s Haasovou horní částí (Medical System Corporation, USA) při teplotě 35 °C podle publikace H. L. Haas a R. W. Greene, Neurotransmitter and cortical function, ed. M. Avoli, T. A.
« ·· · *
Reader, R. W. Dykes and P. Gloor, s. 483-494, Plenům Publishing Corp. Řezy hippocampu byly uloženy na gázu promývány peristaltickými čerpadly. Zařízení bylo proplachováno 200 ml plynu s obsahem kyslíku za hodinu, aby bylo udržováno potřebné množství kyslíku.
Oblast CA2 byla stimulována při použití laboratorního počítače (Pro Science) a bipolární koncencentrické ocelové elektrody (Rhodes Medical Systems, USA) . Puls s trváním 200 ps byl užit při stálé intenzitě proudu 200 μΑ.
Generátor impulzů vysílal 4 jednotlivé signály v intervalech 20 sekund, které vyvolaly čtyři skupiny vrcholů podráždění v řezech hippocampu. Pak byla vypočítána průměrná hodnota 4 amplitud těchto vrcholů.
Výsledky
Bylo možno reprodukovat předchozí zjištění, že kyselina α-lipoová může antagonizovat přecitlivělost, vyvolanou zvýšenou koncentrací glukózy podle publikace W. Dimpfel a další, Eur. J. Med. Res. 1996, 1, 523-527. Mimoto byl jako druhá referenční látka použit uridin. Odpověď pyramidových buněk na elektrické podněty ve formě skupiny vrcholů byla zvýšena přibližně na 160 % v průběhu přítomnosti 30 mM glukózy ve srovnání s počáteční hodnotou přibližně 1 mV. Všechny tři látky, to znamená kyselina α-lipoová, uridin a sloučenina vzorce 5' byly schopné v závislosti na dávce snižovat zvýšenou stimulaci.
Bylo možno prokázat, že sloučenina vzorce 5' byla účinná v rozmezí 1 až 25 μΜ, tato koncentrace byla zvýšena až na 100 μΜ v případě uridinu. Kyselina α-lipoová měla ·« ··* · • * « · · · téměř lineární průběh účinku až do koncentrace 400 μΜ. To znamená, že vypočítané hodnoty IC50 pro sloučeninu vzorce 5' jsou 5 μΜ, pro uridin 40 μΜ a pro kyselinu a-lipoovou přibližně 200 μΜ.
Při použití svrchu popsaného modelu bylo možno uskutečnit také přímé srovnání účinku sloučeniny vzorce 5' s účinkem kyseliny α-lipoové a uridinu na přecitlivělost, vyvolanou glukózou. Zvýšenou úroveň přecitlivělosti pyramidových buněk bylo možno nejúčinněji potlačit sloučeninou vzorce 5', kdežto kyselina α-lipoová a uridin měly slabší účinek.
Je tedy nutno zdůraznit, že sloučenina vzorce 5' statisticky významně snižuje zvýšenou přecitlivělost, takže sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity jako účinné látky pro léčení cukrovky a polyneuropathie.
Příklad 10
Cukrovka a polyneuropathie
Způsobem podle příkladu 9 byly zkoumány také sloučeniny S-5 a R-5 na tomtéž modelu a získané výsledky byly srovnávány s výsledky, dosaženými při podávání uridinu a kyseliny a-lipoové.
Populace vrcholů aktivovaných pyramidových buněk byla měřena jako odpověď na elektrickou stimulaci. Amplituda této populace vrcholů představuje množství aktivovaných pyramidových buněk. Elektrická odpověď pyramidových buněk byla zvýšena na 160 až 170 % v průběhu přítomnosti 30 mM glukózy ve srovnání s počáteční hodnotou přibližně 1 mV.
* - « · · ··· · · · · · · ·
Amplituda vrcholů byla měřena v μν a průměr byl vypočítán z alespoň 3 naměřených amplitud.
Bylo možno prokázat, že sloučenina R-5 byla účinná v rozmezí 1 až 15 μΜ, kdežto sloučenina S-5 byla účinná v rozmezí 1 až 10 μΜ. Jak již bylo uvedeno svrchu, uridin byl účinný v koncentraci 1 až 100 μΜ a kyselina α-lipoová měla téměř lineární účinek až do koncentrace 400 μΜ. Hodnoty IC50 pro sloučeninu S-5 jsou 4 μΜ, pro sloučeninu R-5 je tato hodnota 8 μΜ, pro uridin 40 μΜ a pro kyselinu lipoovou přibližně 200 μΜ.
Při srovnávání účinku sloučeniny vzorce 5', S-5 a R-5 s hodnotami IC50 v rozmezí 4 až 8 μΜ s kyselinou a-lipoovou s hodnotou IC50 přibližně 200 μΜ a uridinem s hodnotou IC50 přibližně 40 μΜ byl použit svrchu uvedený model na potlačení zvýšení přecitlivělosti, které bylo vyvoláno glukózou. Při srovnání je možno prokázat, že sloučeniny podle vynálezu snižují přecitlivělost pyramidových buněk podobným způsobem jako uridin a kyselina apodobným způsobem jako uridin a kyselina α-lipoová, které však mají mnohem slabší účinek.
Je tedy možno uzavřít, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopné statisticky významně snížit zvýšenou přecitlivělost pyramidových buněk a jsou proto účinné při léčení cukrovky a polyneuropathie.
Příklad 11
Neuroprotektivní účinky • · ·
Jak bude dále prokázáno, mají sloučeniny podle vynálezu neuroprotektivni účinnost. Neuroprotektivní účinky kyseliny α-lipoové a ještě vyjádřenější účinky kyseliny dihydrolipoové jsou známé z publikace P. Wolz, J.
Krieglstein, Lipoic Acid in Health and Disease, New York, Basel, Hong Kong, Marcel Dekker lne., 1997, s. 205-225. Z tohoto důvodu byla jako pozitivní kontrola pro srovnání zvolena kyselina dihydrolipoové. Nejpodobnější sloučeninou v této kyselině je sloučenina podle vynálezu vzorce 5'. Na dále popsaném myším modelu byly tyto látky použity ke sledování neuroprotektivního účinku sloučeniny vzorce 5' v závislosti na dávce a tento účinek byl srovnáván s účinkem kyseliny dihydrolipoové a se stavem u neošetřených myší, kterým bylo podáváno pouze nosné prostředí bez jakékoliv účinné látky.
Materiály a metody
Trvalá fokální mozková ischemie u myší
Permanentní uzávěr střední mozkové tepny MCA byl proveden u myších samců kmene NMRI v množství 12 až 17 zvířat ve skupině způsobem podle publikace Welsh a další,
J. Neurochem. 1987, 846-851. Uzávěr byl proveden tak, že myši byly anestetizovány tribromethanolem v dávce 600 mg/kg intraperitoneálně, pak byl v lebce vyvrtán malý otvor, aby bylo možno exponovat střední mozkovou tepnu. Kmen této tepny a obě větve pak byly uzavřeny elektrokoagulací. V průběhu chirurgického zákroku byla udržována tělesná teplota na 37 + 1 °C zahřívací lampou. Pak byly myši udržovány při okolní teplotě 30 °C do dvou hodin po uzávěru mozkové tepny.
• · · • »·
Pro histologické vyhodnocení byly myši opět anestetizovány tribromethanolem a intraperitoneálně promývány při použití 1,5% roztoku neutrální červeni v množství 0,5 ml 2 dny po uzávěru střední mozkové tepny. Pak byly mozky vyjmuty a uloženy na 24 hodin do fixačního roztoku 4% formaldehydu ve fosfátovém pufru o pH 7,4.
V tomto modelu ložiskové mozkové ischemie myši byl prokázán infarkt pouze ve tkáni mozkové kůry, mimoto byl objem tohoto infarktu v korelaci s jeho povrchem podle publikace C. BackhauS a další, J. Pharmacol. Methods 1992, 27, 27-32. Tkáň na povrchu mozku, která nebyla zbarvena neutrální červení, byla stanovena v mm2 jako povrch infarktu při použití analytického systému (Kontron, Eching, SRN) podle svrchu uvedené publikace C. BackhauS.
Sloučenina vzorce 5', kyselina dihydrolipoová nebo pouze nosné prostředí byly vstřikovány intraperitoneálně 1 hodinu před uzávěrem MCA. Sloučenina vzorce 5' a kyselina dihydrolipoová byly rozpuštěny v 25% prostředku macrogol 400 jako nosném prostředí. Injekční objem byl vždy 0,25 až 0,30 ml/myš. Byly použity dávky 100, 150 a 500 mg/kg sloučeniny vzorce 5' a 150 mg/kg kyseliny dihydrolipoová. Kontrolní skupině bylo podáno pouze nosné prostředí 0,25 až 0,30 ml 25% prostředku macrogol 400/myš.
Výsledky
Výsledky jsou uváděny jako průměr + SD (standardní odchylka). Rozdíly mezi výsledky, dosaženými pomocí sloučeniny vzorce 5', kyseliny dihydrolipoová a nosného prostředí byly statisticky vyhodnoceny programem ANOVA a DUNCAN.
V první sérii pokusů bylo možno prokázat, že sloučenina vzorce 5' statisticky významně zmenšuje plochu infarktu na povrchu myšího mozku při podáni 100 mg v 0,25 až 0,30 ml nosného prostředí, jak je uvedeno v tabulce 6.
Tabulka 6. Vliv sloučeniny vzorce 5' a kyseliny dihydrolipoové na plochu infarktu po trvalém uzávěru MCA u myší NMRI
Sloučenina Průměr SD
0,25-0,30 ml nosného prostředí 29,89 ± 2,59
100 mg/kg slouč. vzorce 5' 26,22 ± 4,75
150 mg/kg slouč. vzorce 5' 27,00 ± 3,50
500 mg/kg slouč. vzorce 5' 28,24 ±4,12
150 mg/kg kyseliny dihydrolipoové 27,94 ± 3,02
Účinek není zcela zřetelně závislý na dávce, naopak se zdá, že účinek klesá při zvyšující se dávce sloučeniny vzorce 5'. Nejvýhodnější dávka je pravděpodobně 20 až 100 mg/kg sloučeniny vzorce 5'/myš pro dosažení maximálního ochranného účinku. Tento výsledek prokazuje, že je možno použít poměrně nízké dávky sloučenin podle vynálezu k dosažení významného zmenšení plochy mozkového infarktu.
Průměr plochy infarktu u dvou myší, jimž byla podána dávka 500 mg/kg sloučeniny vzorce 5' již nebyla statisticky významně menší ve srovnání s kontrolními zvířaty. Účinek nejnižší dávky sloučeniny vzorce 5' je nejvyjářenější, při zvyšování dávek již bylo možno pozorovat pokles ochranného účinku. V koncentraci 500 mg/kg sloučeniny vzorce 5' již bylo možno pozorovat jen malý ochranný účinek, kdežto u kyseliny dihydrolipoové nebylo možno prokázat vůbec žádný
účinek, takže při tomto testu nedošlo ke snížení plochy mozkového infarktu u myší.
Svrchu uvedené výsledky zřetelně prokazují neuroprotektivní účinek sloučeniny vzorce 5'. Příznivý je také výsledek, že maximálního ochranného účinku je možno dosáhnout při popsaných nízkých koncentracích. Je tedy zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu lze využít jako antíischemické látky například v případě mrtvice. Mimoto nebylo možno pozorovat žádné toxické účinky u myší, jimž byla tato látka podávána.
Příklad 12
Neuroprotektivní účinky
V tomto příkladu bude stanoven účinek sloučenin podle vynálezu na koncentraci dopaminu, jeho metabolitů kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctové DOPAC a 5-hydroxytryptaminu (5-HT nebo serotoninu) a jeho metabolitů kyseliny
5-hydroxyindoloctové 5-HIAA v substantia nigra a ve striatum u krys kmene Wistar (Charles River, Sulzbach Rosenberg).
Uvedené dvě oblasti mozku byly vybrány pro sledování dopaminergních neuronů vzhledem k tomu, že je známo, že tyto neurony jsou citlivé na neurotoxiny, které mohou vyvolat Parkinsonovu nemoc, Alzheimerovu nemoc a Huntingtonovu choreu. Postup bude dále popsán jako postup, vhodný pro sledování degenerativních pochodů. Při uvedených pokusech byl jako neurotoxická látka použit malonát sodný.
Materiály a metody
Je známo, že malonát sodný zvyšuje uvolnění dopaminu ve striatum pokusných zvířat. Jako pokusná zvířata byly použity skupiny 6 krys kmene Wistar. Koncentraci dopaminu je možno použít jako indikátoru pro stanovení škodlivých účinků neurotoxinů.
100 mg sloučeniny vzorce 5' bylo rozpuštěno v 5 ml 50% propan-1,2-diolu (Merck, Darmstadt) . Pak byly 4 podíly s objemem 5 ml sloučeniny vzorce 5' podány pokusným zvířatům intraperitoneálně. První podíl byl podán večer prvního dne pokusu, druhý podíl následující ráno, třetí podíl večer druhého dne pokusu a poslední podíl ráno třetího dne. 30 minut po posledním podání sloučeniny vzorce 5' byla podána dávka 2 μιτιοί malonátu sodného v roztoku ve fyziologickém roztoku chloridu sodného injekčně do levého striatum pomocí čerpadla při rychlosti průtoku 0,5 μΙ/min po anestezii krys při použití ketaminu 80 mg/kg a xylasinu 6-10 mg/kg.
dny po podání malonátu sodného bylo striatum vyjmuto a odděleně byla vyjmuta také substantia nigra na ošetřené i neošetřené straně, tyto materiály byly zváženy, homogenizovány s kyselinou chloristou a odstředěny. Podíly supernatantů byly podrobeny HPLC a pomocí HPLC-ELCD bylo kolorimetricky stanoveno množství dopaminu, DOPAC, 5-HT, 5-HIAA a 3-methoxytyraminu.
Výsledky
Podání malonátu sodného vede ke snížení dopaminu a jeho metabolitů HVA a DOPAC. Neurotoxínmalonát snižuje koncentraci dopaminu o -44 % při p<0,001 a koncentraci • · ·
DOPAC o -30 % při p<0,001. Sloučenina vzorce 5' zvýší koncentraci dopaminu o 18 % při p<0,05 a koncentraci dopac o 10 % při p<0,5 ve striatum. Mimoto je možno prokázat, že při podání malonátu společně se sloučeninou vzorce 5' nedojde k tak dramatickému poklesu koncentrace dopaminu a DOPAC. Další podání sloučeniny vzorce 5' kompenzuje účinek malonátu, takže se koncentrace dopaminu zvýší o 44 % ve srovnání s podáním malonátu bez další účinné látky, jak je zřejmé z obr. 4.
Mimoto bylo možno prokázat, že při podání sloučeniny vzorce 5' dojde ke dramatickému zvýšení 5-HT a jeho metabolitu 5-HIAA, jak je zřejmé z obr. 5a a 5b. V případě snížené koncentrace 5-HT a 5-HIAA, bylo možno podáním sloučeniny vzorce 5' statisticky významně zvýšit koncentraci obou těchto látek na normální hodnoty. To znamená, že podání sloučeniny vzorce 5' kompenzuje snižující účinek na koncentrace 5-HT a 5-HIAA.
Svrchu uvedené výsledky zřetelně prokazují neuroprotektivní účinek sloučeniny vzorce 5'. Je zřejmé, že sloučenina vzorce 5' kompenzuje škodlivý účinek neurotoxinu a zvyšuje koncentraci 5-HT a 5-HIAA. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít například k léčení
Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey nebo deprese.

Claims (51)

1. Estery uridinu obecného vzorce I kde
R znamená R-COO,
R' znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R'' znamená alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s jednou nebo vícekrát rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 3 0 atomy uhlíku s jednou dvojnou vazbou, alkyl o 8 až 30 atomech uhlíku s jednou dvojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s větším počtem dvojných vazeb, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, větším počtem dvojných vazeb a rozvětveným řetězcem, rozvězvený nebo nerozvětvený alkyl s 8 až 30 atomy ulíku, obsahující uhlíkový nebo heterocyklický kruh, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku a jednou trojnou vazbou, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s jednou trojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s větším počtem trojných vazeb, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s větším počtem trojných vazeb a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu dvojnou a jednu trojnou vazbu, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, s alespoň • ·· • · · jednou dvojnou a jednou trojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, rozvětvený nebo nerozvětvený a/nebo nasycený nebo nenasycený alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, obsahující hydroxyskupinu nebo thiolovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
2. Použití derivátů uridinu obecného vzorce I kde
R znamená R-COO,
R' znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R'' znamená alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s jednou nebo vícekrát rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s jednou dvojnou vazbou, alkyl o 8 až 30 atomech uhlíku s jednou dvojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s větším počtem dvojných vazeb, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, větším počtem dvojných vazeb a rozvětveným řetězcem, rozvězvený nebo nerozvětvený alkyl s 8 až 30 atomy ulíku, obsahující uhlíkový nebo heterocyklický kruh, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku a jednou trojnou vazbou, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s jednou trojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s větším počtem trojných vazeb, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s větším počtem trojných vazeb a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu dvojnou a jednu trojnou vazbu, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, s alespoň jednou dvojnou a jednou trojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, rozvětvený nebo nerozvětvený a/nebo nasycený nebo nenasycený alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, obsahující hydroxyskupinu nebo thiolovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek jako farmaceuticky účinných látek.
3. Použití derivátů uridinu obecného vzorce I kde
R znamená R-COO,
R' znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R' ' znamená alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s jednou nebo vícekrát rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 3 0 atomy uhlíku s jednou dvojnou vazbou, alkyl o 8 až 30 atomech uhlíku s jednou dvojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s větším počtem dvojných vazeb, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, větším počtem dvojných vazeb a rozvětveným řetězcem, rozvězvený nebo nerozvětvený alkyl s 8 až 30 atomy ulíku, obsahující uhlíkový nebo heterocyklický kruh, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku a jednou trojnou vazbou, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s jednou trojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s větším počtem trojných vazeb, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku s větším počtem trojných vazeb a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu dvojnou a jednu trojnou vazbu, alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, s alespoň jednou dvojnou a jednou trojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, rozvětvený nebo nerozvětvený a/nebo nasycený nebo nenasycený alkyl s 8 až 30 atomy uhlíku, obsahující hydroxyskupinu nebo thiolovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek jako stimulačních látek a/nebo látek pro profylaxi a/nebo léčení různých chorob a poruch včetně cukrovky typu I a II, zánětlivých onemocnění, zhoubných nádorů, nekrózy, žaludečních vředů, neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, neuropathických onemocnění včetně bolestivých stavů a polyneuropathie, dále je možno těmito látkami léčit periferní a/nebo centrální nervová onemocnění, degradaci periferního a/nebo centrálního nervového systému, otravy těžkými kovy, ischemická onemocnění včetně srdečního onemocnění, choroby a dysfunkce jater, alergie, srdeční a cévní choroby, chlamydiový zánět plic a retrovirové infekce, jako HIV a AIDS a také příležitostných infekcí.
4. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2 nebo 3 pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití jako stimulační látky a/nebo pro profylaxi a/nebo léčení různých chorob a poruch včetně cukrovky typu I a II, zánětlivých onemocnění, zhoubných nádorů, nekrózy, žaludečních vředů, neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, neuropathických onemocnění včetně bolestivých stavů a polyneuropathie, dále je možno těmito látkami léčit periferní a/nebo centrální nervová onemocnění, degradaci periferního a/nebo centrálního nervového systému, otravy těžkými kovy, ischemická onemocnění včetně srdečního onemocnění, choroby a dysfunkce jater, alergie, srdeční a cévní choroby, chlamydiový zánět plic a retrovirové infekce, jako HIV a AIDS a také příležitostných infekcí.
5. Použití podle některého z nároků 2 až 4, při němž R'' znamená alkylový řetězec s 8 až 24 atomy uhlíku, alkylový řetězec s 8 až 24 atomy uhlíku s jedním nebo větším počtem rozvětvení, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku s jednou dvojnou vazbou, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku s jednou dvojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku a větším počtem dvojných vazeb, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku s větším počtem dvojných vazeb a rozvětveným řetězcem, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku, obsahující uhlíkový nebo heterocyklický kruh, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku a jednou trojnou vazbou, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku, jednou trojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku a větším počtem trojných vazeb, alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku, větším počtem trojných vazeb a rozvětveným řetězcem, rozvětvený nebo nerozvětvený a/nebo nasycený nebo nenasycený alkyl s 8 až 24 atomy uhlíku, obsahující hydroxyskupinu nebo thiolovou skupinu.
6. Použití podle některého z nároků 2 až 5, při němž R'' znamená alkyl o 10 až 24 atomech uhlíku s jednou dvojnou vazbou, alkyl o 10 až 24 atomech uhlíku s jednou dvojnou
74 ···· vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl o 10 až 24 atomech uhlíku s větším počtem dvojných vazeb, alkyl o 10 až 24 atomech uhlíku s větším počtem dvojných vazeb a rozvětveným řetězcem, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 8 až 20 atomy uhlíku, obsahující uhlíkový nebo heterocyklický kruh, alkyl s 10 až 24 atomy uhlíku a jednou trojnou vazbou, alkyl s 10 až 24 atomy uhlíku, jednou trojnou vazbou a rozvětveným řetězcem, alkyl s 10 až 24 atomy uhlíku a větším počtem trojných vazeb a alkyl s 10 až 24 atomy uhlíku, větším počtem trojných vazeb a rozvětveným řetězcem.
7. Použití podle některého z nároků 2 až 6, při němž R'' znamená zbytek, obsahující sudý počet atomů uhlíku.
8. Použití podle některého z nároků 2 až 7, při němž R'' znamená dodekanyl, hexadekanyl, oktadekanyl, eikosanyl, dokosanyl, tetrakosanyl, cis-tetradecenyl, cis-9-hexadecenyl, cis-6-oktadecenyl, cis-9-octadecenyl, cis-ll-oktadecenyl, cis-9-eikosenyl, cis-ll-eikosenyl, sic-13-dokosenyl, cis-15-tetrakosenyl, 9,12-oktadekadienyl,
6.9.12- oktadekatrienyl, 8,11,14-eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl, 7,10,13,16-dokosatetraenyl, 4,7,10,13,16-dokosapentaenyl, 9,12,15-oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl, 8,11,14,17-eikosatetraenyl,
5,8,11,14,17-eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosahexaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, 1,2-dithiolan-3-pentanyl,
6,8-dithianoktanyl, dokosaheptadecanyl, eleostearyl, calendyl, catalpyl, taxoleyl, pineolenyl, sciadonyl, retinyl, 14-methylpentadekanyl, pristanyl, phytanyl,
11.12- methylenoktadekanyl, 9,10-methylenhexadekanyl,
9,10-epoxystearyl, 9,10-epoxyoctadec-12-enyl, • ·· ·
6-oktadecinyl, tll-oktadecen-9-inyl, 9-oktadecinyl,
6-oktadecen-9-inyl, tlO-heptadecen-8-inyl, 9-oktadecen-12-inyl, t7,til-oktadekadien-9-inyl, 18,110-oktadekadien-12 -inyl, 5,8,11,14-eikosatetrainyl, 2-hydroxytetrakosanyl, 2-hydroxy-15-tetrakosenyl, 12-hydroxy-9-oktadecenyl a 14-hydroxy-11-eikosenyl.
9. Použití podle některého z nároků 2 až 8, při němž R'' znamená 9,12-oktadekadienyl, 6,9,12-oktadekatrienyl,
8.11.14- eikosatrienyl, 5,8,11,14-eikosatetraenyl,
9.12.15- oktadekatrienyl, 6,9,12,15-oktadekatetraenyl, 8,11,14,17-eikosatetraenyl, 5,8,11,14,17-eikosapentaenyl, 7,10,13,16,19-dokosapentaenyl, 4,7,10,13,16,19-dokosahexaenyl, 5,8,11-eikosatrienyl, 1,2-dithiolan-3-pentanyl, 6,8-dithianoktanyl.
10. Použití podle nároku 2, při němž se sloučenina volí ze skupiny:
5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3', 4' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-6,9,12-trienové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-9,12,15-trienové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-eikosa-5,8,11,14,17-pentaenové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3' , 4' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenové,
5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]dithiolan-3-ylpentanové,
5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]dithiolan-3-ylpentanové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3' , 4' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3R,3'S,4'R,5'R) - 5- [1,2]dithiolan-3-ylpentanové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4 -dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2 ' R, 3 ' S,4'R,5'R)-6,8-dimerkaptooktanové, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
11. Použití podle některého z nároků 2 až 10, při němž se estery obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podávají v denní dávce 1 až 10 000 mg.
12. Použití podle nároku 11, při němž se estery obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podávají v denní dávce 1 až 5000 mg.
13. Použití podle nároku 12, při němž se estery obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podávají v denní dávce 10 až 1000 mg.
14. Použití esteru podle některého z nároků 2 až 13, při němž se podává alespoň jeden ester obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl v kombinaci s další účinnou látkou.
15. Použití podle nároku 14, při němž se další účinná látka volí ze skupiny vitamínů a látek, účinných proti retrovirům.
16. Použití podle nároku 15, při němž se jako vitamin použije vitamín A, Bl, B2, B6, B12, C, E a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
17. Použití podle některého z nároků 2 až 16, při němž se podává alespoň jeden ester obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nitrožilně, intraperitoneálně, nitrosvalově, podkožně, na sliznici, perorálně, rektálně, transdermálně, místně, intradermálně, do žaludku, nitrokožně, intravaginálně, do cév, na nosní sliznici, na ústní sliznici, pokožkou, pod jazyk nebo inhalací.
18. Způsob výroby esterů obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se
a) nechá reagovat deoxyuridin s chráněnou 3-hydroxyskupinou nebo uridin s chráněnými 3- a 4-hydroxyskupinami s karboxylovou kyselinou, halogenidem karboxylové kyseliny, kyanidem karboxylové kyseliny, azidem karboxylové kyseliny a/nebo anhydridem karboxylové kyseliny, načež se
b) odstraní ochranné skupiny na hydroxyskupině nebo hydroxyskupinách.
19. Způsob prevence a/nebo léčení cukrovky typu I a II, zánětlivých onemocnění, zhoubných nádorů, nekrózy, žaludečních vředů, neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, neuropathických onemocnění včetně bolestivých stavů a polyneuropathie, dále je možno těmito látkami léčit periferní a/nebo centrální nervová onemocnění, degradaci periferního a/nebo centrálního nervového systému, otravy těžkými kovy, ischemická onemocnění včetně srdečního onemocnění, choroby a dysfunkce jater, alergie, srdeční a cévní choroby, chlamydiový zánět » · • * · ·· · · plic a retrovirové infekce, jako HIV a AIDS a také příležitostných infekcí u savců včetně člověka, vyznačující se tím, že že se podává alespoň jeden ester obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící se tím, že se ester obecného vzorce I volí ze skupiny 5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3', 4' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-oktadeka-6,9,12-trienové,
5' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2 ' R, 3 ' S, 4 ' R, 5' R)-oktadeka-9,12,15-trienové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-eikosa-5,8,11,14,17-pentaenové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3', 4' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenové,
5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-5 - [1,2]dithiolan-3-ylpentanové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4 -dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]dithiolan-3-ylpentanové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4 ' -dihydroxytetrahydrofuran-2' -ylmethylester kyseliny (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]dithiolan-3-ylpentanové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3' ,4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2 ' R, 3'S,4'R,5'R)-6,8-dimerkaptooktanové, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
·· ·· • · ·
21. Způsob podle některého z nároků 19 nebo 20, vyznačující se tím, že se estery obecného vzorce I a/nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli podávají v denní dávce 1 až 10 000 mg.
22. Způsob podle nároku 21,vyznačuj ící se tím, že se estery obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podávají v denní dávce 1 až 5000 mg.
23. Způsob podle nároku 22,vyznačuj ící se tím, že se estery obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podávají v denní dávce 10 až 1000 mg.
24. Způsob podle některého z nároků 19 až 23, vyznačující se tím, že se alespoň jeden ester obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podává v kombinaci s další účinnou látkou.
25. Způsob podle nároku 24,vyznačuj ící se tím, že se další účinná látka volí ze skupiny vitamínů a látek s účinností proti retrovirům.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačuj ící se tím, že se jako vitamíny užijí vitamín A, Bl, B2, B6,
B12, C, E a farmaceuticky přijatelné soli těchto vitamínů.
27. Způsob podle některého z nároků 19 až 26, vyznačující se tím, že se podává alespoň jeden ester obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nitrožilně, intraperitoneálně, nitrosvalově, ., »«»· • · * podkožně, na sliznicí, perorálně, rektálně, transdermálně, místně, intradermálně, do žaludku, nitrokožně, intravaginálně, do cév, na nosní sliznicí, na ústní sliznicí, pokožkou, pod jazyk nebo inhalací.
28. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden ester obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou a/nebo ředidlem.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 28, vyznačující se tím, že obsahuje ještě další účinnou látku.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že jako další účinnou látku obsahuje sloučeninu ze skupiny vitamínů a látek, účinných proti retrovirům.
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 30, vyznačující se tím, že jako vitamín obsahuje vitamín A, Bl, B2, B12, C, E a farmaceuticky přijatelné soli těchto vitamínů.
32. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 28 až 31, vyznačující se tím, že je upraven pro podávání nitrožilně, intraperitoneálně, nitrosvalové, podkožně, na sliznicí, perorálně, rektálně, transdermálně, místně, intradermálně, do žaludku, nitrokožně, intravaginálně, do cév, na nosní sliznicí, na ústní sliznicí, pokožkou, pod jazyk nebo inhalací.
• ·
33. Kombinace účinných látek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu mastnou kyselinu a/nebo alkylester mastné kyseliny ze skupiny kyselina linolová, γ-linolenová, dihomo-γ-linolenová, arachidonová, kyselina 7,10,13,16-dokosatetraenová, 4,7,10,13,16-dokosapentaenová, kyselina α-linolenová, stearidonová, 8,11,14,17-eikosatetraenová, EPA, DPA, DHA, meadová kyselina, kyselina eleostearová, calendová, catalpová, stellaheptaenová, taxolejová, pinolenová, sciadonová, retinová, isopalmitová, pristanová, phytanová,
11,12-methylenoktadekanová, 9,10-methylenhexadecanová, kyselina koronarová, kyselina (R,S)-lipoová, (S)-lipoová, (R)-lipoová, kyselina (R,S)-6,8-dithianoktanová, kyselina (R)-6,8-dithianoktanová, (S)-6,8-dithianoktanová, kyselina tarirová, kyselina santalbová, kyselina stearolová, kyselina 6,9-oxadeceninová, kyselina pyrulová, kyselina crepeninová, kyselina hesterová, kyselina t8,tlO-oktadekadien-12-inová, ETYA, kyselina cerebronová, kyselina hydroxynervonová, kyselina ricinolejová, kyselina lesquerolová, kyselina brassylová, kyselina thapsová, a/nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto kyselin a také Cl-C7alkylester kyseliny linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny γ-linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny dihomo-γ-linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny arachidonové, Cl-C7alkylester kyseliny 7,10,13,16-dokosatetraenová,
Cl-C7alkylester kyseliny 4,7,10,13,16-dokosapentaenové,
Cl-C7alkylester kyseliny a-linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny stearidonové, Cl-C7alkylester kyseliny 8,11,14,17-eikosatetraenové, Cl-C7alkylester kyseliny EPA,
Cl-C7alkylester kyseliny DPA, Cl-C7alkylester kyseliny DHA, Cl-C7alkylester kyseliny meadové, Cl-C7alkylester kyseliny eleostearové, Cl-C7alkylester kyseliny calendové,
Cl-C7alkylester kyseliny catalopové, Cl-C7alkylester kyseliny stellaheptaenové, Cl-C7alkylester kyseliny taxolejové, Cl-C7alkylester kyseliny pinolenové,
Cl-C7alkylester kyseliny sciadonové, Cl-C7alkylester kyseliny retinové, Cl-C7alkylester kyseliny isopalmitové, Cl-C7alkylester kyseliny pristanové, Cl-C7alkylester kyseliny phytanové, Cl-C7alkylester kyseliny 11,12-methylenoktadekanové, Cl-C7alkylester kyseliny 9,10-methylenhexadekanové, Cl-C7alkylester kyseliny koronerové, Cl-C7alkylester kyseliny (R,S)-lipoové,
Cl-C7alkylester kyseliny (S)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (R)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (R,S)-6,8-dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny (R)-6,8-dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny (S)-6,8-dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny tarirové, Cl-C7alkylester kyseliny santalbové, Cl-C7alkylester kyseliny stearolové, Cl-C7alkylester kyseliny 6,9-oktadeceninové, Cl-C7alkylester kyseliny pyrulové, Cl-C7alkylester kyseliny crepeninové, Cl-C7alkylester kyseliny heisterové, Cl-C7alkylester kyseliny t8,tl0-oktadekadien-12-inové, Cl-C7alkylester kyseliny ETYA, Cl-C7alkylester kyseliny cerebronové, Cl-C7alkylester kyseliny hydroxynervonové, Cl-C7alkylester kyseliny ricinolejové, Cl-C7alkylester kyseliny lesquerolové, Cl-C7alkylester kyseliny brassylové, Cl-C7alkylester kyseliny thapsové spolu s alespoň jednou nukleosidovou a/nebo nukleotidovou sloučeninou ze skupiny uridin, deoxyuridin, uridinmonofosfát, deoxyuridinmonofosfát a/nebo farmaceuticky přijatelnou solí těchto látek.
34. Kombinace podle nároku 33, vyznačuj ící se t i m, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a/nebo ředidla.
• • ·
35. Kombinace podle nároku 33 nebo 34, vyznačující se tím, že se mastná kyselina volí ze skupiny kyselina (R, S)-lipoová, (S)-lipoová, (R) -lipoová, (R,S)-6,8-dithianoktanová, (S) -6,8-dithianoktanová, (R)-6,8-dithianoktanová, kyselina γ-linolenová, α-linolenová, EPA, DHA a/nebo farmaceuticky přijatelné solí těchto kyselin a/nebo Cl-C7alkylester kyseliny (R,S)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (S)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (R)-lipoové,
Cl-C7alkylester kyseliny (R, S)-6,8-dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny (S)-6,8-dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny (R)- 6,8-dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny γ-linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny ot-linolenové, Cl-C7alkylester kyseliny EPA a/nebo Cl-C7alkylester kyseliny DHA.
36. Kombinace podle nároku 35, vyznačuj ící se t i m, že mastnou kyselinou je kyselina (R,S)-lipoová, (S)-lipoová, (R)-lipoová, (R,S)-6,8-dithianoktanová, (S)-6,8-dithianoktanová a/nebo (R)-6,8-dithianoktanová a Cl-C7alkylester kyseliny (R,S)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (S)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (R)-lipoové, Cl-C7alkylester kyseliny (R,S)-6,8-dithianoktanové, Cl-C7alkylester kyseliny (S)-6,8-dithianoktanové a/nebo Cl-C7alkylester kyseliny (R)-6,8-dithianoktanové.
37. Kombinace podle některého z nároků 33 až 36, vyznačující se tím, že je upravena pro podání nitrožilně, intraperitoneálně, nitrosvalově, podkožně, na sliznici, perorálně, rektálně, transdermálně, místně, intradermálně, do žaludku, nitrokožně, • · · · intravaginálně, do cév, na nosní sliznici, na ústní sliznici, pokožkou, pod jazyk nebo inhalací.
38. Použití kombinace podle některého z nároků 33 až 37 jako stimulační látky a/nebo pro profylaxi a/nebo léčení různých chorob a poruch včetně cukrovky typu I a II, zánětlivých onemocnění, zhoubných nádorů, nekrózy, žaludečních vředů, neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, neuropathických onemocnění včetně bolestivých stavů a polyneuropathie, dále je možno těmito látkami léčit periferní a/nebo centrální nervová onemocnění, degradaci periferního a/nebo centrálního nervového systému, otravy těžkými kovy, ischemická onemocnění včetně srdečního onemocnění, choroby a dysfunkce jater, alergie, srdeční a cévní choroby, chlamydiový zánět plic a retrovirové infekce, jako HIV a AIDS a také příležitostných infekcí.
39. Použití kombinace podle některého z nároků 33 až 38 pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného jako stimulační látky a/nebo pro profylaxi a/nebo léčení různých chorob a poruch včetně cukrovky typu I a II, zánětlivých onemocnění, zhoubných nádorů, nekrózy, žaludečních vředů, neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, neuropathických onemocnění včetně bolestivých stavů a polyneuropathie, dále je možno těmito látkami léčit periferní a/nebo centrální nervová onemocnění, degradaci periferního a/nebo centrálního nervového systému, otravy těžkými kovy, ischemická onemocnění včetně srdečního onemocnění, choroby a dysfunkce jater, alergie, srdeční a cévní choroby, chlamydiový zánět plic a retrovirové infekce, jako HIV a AIDS a také příležitostných infekcí.
• · · • ·
40. Použití kombinace podle některého z nároků 38 až 39, při němž se estery obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podávají v denní dávce 1 až 15 000 mg.
41. Použití podle nároku 40, při němž se estery obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podávají v denní dávce 1 až 5000 mg.
42. Použití podle nároku 41, při němž se estery obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podávají v denní dávce 100 až 1000 mg.
43. Použití kombinace podle některého z nároků 38 až 42, při němž se kombinace podává spolu s další účinnou látkou.
44. Použití podle nároku 43, při němž se další účinná látka volí ze skupiny vitamínů a sloučenin s účinkem proti retrovirům.
45. Použití kombinace podle nároku 44, vyznačující se tím, že vitamínem je vitamín A, Bl, B2, B6, B12, C, E a farmaceuticky přijatelné soli těchto vitamínů.
46. Použití kombinace podle některého z nároků 38 až 45, při němž se alespoň jeden ester obecného vzorce I a/nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podává nitrožilně, intraperitoneálně, nitrosvalově, podkožně, na sliznici, perorálně, rektálně, transdermálně, místně, intradermálně, do žaludku, nitrokožně, intravaginálně, do cév, na nosní sliznici, na ústní sliznici, pokožkou, pod jazyk nebo inhalací.
47. Způsob prevence a/nebo léčení cukrovky typu I a II, zánětlivých onemocnění, zhoubných nádorů, nekrózy, žaludečních vředů, neurodegenerativních onemocnění, jako jsou Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, neuropathických onemocnění včetně bolestivých stavů a polyneuropathie, dále je možno těmito látkami léčit periferní a/nebo centrální nervová onemocnění, degradaci periferního a/nebo centrálního nervového systému, otravy těžkými kovy, ischemická onemocnění včetně srdečního onemocnění, choroby a dysfunkce jater, alergie, srdeční a cévní choroby, chlamydiový zánět plic a retrovirové infekce, jako HIV a AIDS a také příležitostných infekcí u savců včetně člověka, vyznačující se tím, že že se podává účinné množství kombinace látek podle některého z nároků 32 až 36.
48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že se kombinace účinných látek podává v účinné denní dávce v rozmezí 10 až 20 000 mg.
49. Způsob podle nároku 48,vyznačuj ící se tím, že se kombinace účinných látek podává v účinné denní dávce v rozmezí 100 až 10 000 mg.
50. Způsob podle některého z nároků 47 až 49, vyznačující se tím, že se kombinace podává nitrožilně, intraperitoneálně, nitrosvalově, podkožně, na sliznici, perorálně, rektálně, transdermálně, místně, intradermálně, do žaludku, nitrokožně, intravaginálně, do • · · · • · cév, na nosní sliznici, na ústní sliznici, pokožkou, pod jazyk nebo inhalací.
51. Estery uridinu obecného vzorce I podle nároku 1, ze skupiny:
5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4 ' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2 ' R, 3 ' S, 4 ' R, 5' R)-oktadeka-6,9,12-trienové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2 ' R, 3 ' S, 4 ' R, 5' R) -oktadeka-9,12,15-trienové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl) -3',4 ' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-eikosa-5,8,11,14,17-pentaenové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3', 4' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-dokosa-4,7,10,13,16,19-hexaenové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2 ' R, 3 ' S,4'R,5'R)-5-[1,2]dithiolan-3-ylpentanové,
5'-(2,4-dioxo-3,4 -dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3', 4' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3S,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]dithiolan-3-ylpentanové,
5'-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl)-3',4'-dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3R,3'S,4'R,5'R)-5-[1,2]dithiolan-3-ylpentanové,
5 ' -(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-y1)-3', 4' -dihydroxytetrahydrofuran-2'-ylmethylester kyseliny (2'R,3'S,4'R,5'R)-6,8-dimerkaptooktanové, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
CZ20032957A 2001-04-30 2002-04-29 Estery uridinu CZ20032957A3 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01110608 2001-04-30
US28809001P 2001-05-03 2001-05-03
EP01124879 2001-10-18
US33042901P 2001-10-22 2001-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032957A3 true CZ20032957A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=27440125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032957A CZ20032957A3 (cs) 2001-04-30 2002-04-29 Estery uridinu

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1666092A3 (cs)
KR (1) KR100660754B1 (cs)
CN (1) CN1505636A (cs)
AT (1) ATE433989T1 (cs)
AU (2) AU2002308068B2 (cs)
BG (1) BG108299A (cs)
BR (1) BR0209320A (cs)
CA (2) CA2445861A1 (cs)
CZ (1) CZ20032957A3 (cs)
DE (1) DE60232653D1 (cs)
DK (1) DK1390378T3 (cs)
EE (1) EE05434B1 (cs)
ES (1) ES2327397T3 (cs)
HR (1) HRP20030879A2 (cs)
HU (1) HUP0400732A3 (cs)
IL (1) IL158006A0 (cs)
IS (1) IS6997A (cs)
MX (1) MXPA03009737A (cs)
NO (2) NO326964B1 (cs)
NZ (2) NZ528634A (cs)
PL (1) PL209031B1 (cs)
PT (1) PT1390378E (cs)
SK (1) SK287423B6 (cs)
UA (1) UA74250C2 (cs)
WO (1) WO2002088159A1 (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068104A1 (en) 2000-03-16 2001-09-20 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of psychiatric or substance abuse disorders
NL1019368C2 (nl) 2001-11-14 2003-05-20 Nutricia Nv Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking.
JP2006527719A (ja) * 2003-06-19 2006-12-07 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ４’−アジドヌクレオシド誘導体の調製方法
US20050129710A1 (en) * 2003-10-08 2005-06-16 Renshaw Perry F. Methods of treating psychiatric substance abuse, and other disorders using combinations containing omega-3 fatty acids
JP2007509994A (ja) * 2003-11-03 2007-04-19 コグニス・アイピー・マネージメント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アシルリボヌクレオシドおよびアシルデオキシリボヌクレオシド
US7947661B2 (en) 2004-08-11 2011-05-24 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage
EP1850840A2 (en) * 2005-01-13 2007-11-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders
GB0514463D0 (en) 2005-01-31 2005-08-17 Loders Croklaan Bv Use of pinolenic acid
WO2009002146A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Supporting activities of daily living
ES2808406T3 (es) * 2007-06-26 2021-02-26 Nutricia Nv Mejora de la memoria en sujetos con un mini examen del estado mental de 24-26
WO2009002148A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 N.V. Nutricia Food composition for prodromal dementia patients
WO2009002145A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 N.V. Nutricia Lipid composition for improving function of brain functioning
US9296776B2 (en) 2007-07-09 2016-03-29 Eastern Virginia Medical School Substituted nucleoside derivatives with antiviral and antimicrobial properties
WO2009057994A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 N.V. Nutricia Unit dosage for brain health
ES2697149T3 (es) 2007-12-20 2019-01-22 Nutricia Nv Producto líquido que contiene nucleótidos/nucleósidos
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8114429B2 (en) 2008-09-15 2012-02-14 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8257722B2 (en) 2008-09-15 2012-09-04 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
WO2012091542A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 N.V. Nutricia Combination of components for the prevention and treatment of frailty
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
JP6463750B2 (ja) * 2013-10-23 2019-02-06 ケムジーンズ コーポレーション 固体表面上に生体分子をより強力に固定化するためのジチオラン官能化ヌクレオシドアミダイトおよび担体
WO2015084158A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 N.V. Nutricia A pyrimidine derivative and a fatty acid source for use in the treatment of constipation
WO2016053085A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 N.V. Nutricia Composition comprising a uridine source and butyrate producing fibres for preventing gastrointestinal disorders
JP7381190B2 (ja) 2014-12-26 2023-11-15 エモリー・ユニバーシテイ Ｎ４－ヒドロキシシチジン及び誘導体並びにそれに関連する抗ウイルス用途
DE202015105351U1 (de) 2015-10-09 2016-01-07 Apotheke am Schlossplatz Inh. Mario Ganster e.K. Diätetische Zusammensetzung
WO2017069611A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Nutritional product for decreasing phenylalanine levels in pku patients
WO2017069613A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 N.V. Nutricia Method for improving recognition and/or working memory in hyperphenylalanimenia and phenylketonuria patients
WO2017155387A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for supporting memory function and/or cognitive function
WO2017155386A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 N.V. Nutricia Method for treating brain atrophy
PT3706762T (pt) 2017-12-07 2024-12-05 Univ Emory N4-hidroxicitidina e derivados e utilizações antivirais relacionadas com os mesmos
TW202317144A (zh) * 2021-06-14 2023-05-01 美商維納拓爾斯製藥公司 口服生物可利用的核苷類似物
CN114591386B (zh) * 2022-05-10 2022-09-09 深圳厚存纳米药业有限公司 一种含尿苷衍生物的纳米粒、核酸纳米复合物及其制备方法和用途
CN119504664B (zh) * 2025-01-17 2025-06-24 广东医科大学附属医院 二十碳五烯酸衍生物及其制备方法和应用、防治神经系统疾病药物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736531A (en) * 1987-10-28 1998-04-07 Pro-Neuron, Inc. Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides
ES2052066T3 (es) * 1988-10-31 1994-07-01 Sandoz Nutrition Ltd Mejoras en o relacionadas con compuestos organicos.
IT1241984B (it) * 1990-06-13 1994-02-02 Polifarma Spa Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete
DE4218572A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-09 Asta Medica Ag Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E
DE4343593C2 (de) * 1993-12-21 1998-05-20 Asta Medica Ag Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure, R-(-)-Dihydroliponsäure oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung kompensierter und dekompensierter Insulinresistenz
JPH11513393A (ja) * 1995-10-12 1999-11-16 ジーエス ディベロップメント エービー 皮膚又は粘膜表面へのもしくは介する活性物質の投与用医薬組成物
JP3627043B2 (ja) * 1996-04-24 2005-03-09 明治乳業株式会社 ｎ−６系列／ｎ−３系列脂肪酸バランス 改善ヌクレオチド含有乳児用食品
IT1290781B1 (it) * 1996-05-28 1998-12-10 Polifarma Spa Agente attivo terapeutico per il trattamento di malattie degenerative neuronali.
JPH10327804A (ja) * 1997-06-04 1998-12-15 Meiji Milk Prod Co Ltd 核酸関連物質、ｄｈａ、アラキドン酸及び コレステロール含有栄養組成物
JP3820805B2 (ja) * 1999-07-08 2006-09-13 株式会社ノエビア 皮膚外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2445861A1 (en) 2002-11-07
ATE433989T1 (de) 2009-07-15
MXPA03009737A (es) 2005-03-07
WO2002088159A1 (en) 2002-11-07
NO20034782L (no) 2003-12-12
DE60232653D1 (de) 2009-07-30
NZ546060A (en) 2006-11-30
EE200300536A (et) 2004-02-16
NZ528634A (en) 2005-04-29
PL363178A1 (en) 2004-11-15
EE05434B1 (et) 2011-06-15
BG108299A (bg) 2004-09-30
HUP0400732A3 (en) 2007-05-29
NO326964B1 (no) 2009-03-23
EP1666092A3 (en) 2006-11-29
ES2327397T3 (es) 2009-10-29
KR20040016859A (ko) 2004-02-25
DK1390378T3 (da) 2009-09-14
BR0209320A (pt) 2004-07-20
CN1505636A (zh) 2004-06-16
PL209031B1 (pl) 2011-07-29
SK13412003A3 (sk) 2004-05-04
NO20082222L (no) 2003-12-12
IS6997A (is) 2003-10-21
EP1666092A2 (en) 2006-06-07
NO20034782D0 (no) 2003-10-24
KR100660754B1 (ko) 2006-12-26
UA74250C2 (uk) 2005-11-15
HRP20030879A2 (en) 2005-08-31
CA2594883A1 (en) 2002-11-07
EP1390378A1 (en) 2004-02-25
AU2006200874A1 (en) 2006-03-23
HUP0400732A2 (hu) 2004-06-28
IL158006A0 (en) 2004-03-28
EP1390378B1 (en) 2009-06-17
SK287423B6 (sk) 2010-09-07
AU2002308068B2 (en) 2006-06-15
PT1390378E (pt) 2009-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032957A3 (cs) Estery uridinu
US7417034B2 (en) Pharmaceutically active uridine esters
AU2002308068A1 (en) Pharmaceutically active uridine esters
MXPA06010075A (es) Compuestos terapeuticos.
KR20080110816A (ko) 퓨린 화합물 및 이의 사용 방법
KR100529272B1 (ko) 레트로바이러스 역전사효소 및 ｂ형 간염바이러스(ｈｂｖ)의 ｄｎａ 중합효소의 억제제를 포함한항바이러스제와 같은 뉴클레오시드 유사체
ZA200308420B (en) Pharmaceutically active uridine esters.
JP2024522783A (ja) 不均衡なヌクレオチドプールによって引き起こされたミトコンドリア疾患を治療するためのデオキシヌクレオシドのプロドラッグ
KR101425228B1 (ko) 암의 치료를 위한 디옥솔란 유도체
HK1065318A (en) Pharmaceutically active uridine esters
HK1094149A (en) Pharmaceutically active uridine esters