CZ20033089A3 - 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derativatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders - Google Patents

4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derativatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders Download PDF

Info

Publication number
CZ20033089A3
CZ20033089A3 CZ20033089A CZ20033089A CZ20033089A3 CZ 20033089 A3 CZ20033089 A3 CZ 20033089A3 CZ 20033089 A CZ20033089 A CZ 20033089A CZ 20033089 A CZ20033089 A CZ 20033089A CZ 20033089 A3 CZ20033089 A3 CZ 20033089A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
benzamide
compound
diethylcarbamoylphenyl
formula
Prior art date
Application number
CZ20033089A
Other languages
English (en)
Inventor
William Brown
Andrew Griffin
Christopher Walpole
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20033089A3 publication Critical patent/CZ20033089A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

4-[Fenyl(piperidin-4-yl)amino)]benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
Oblast techniky
Přítomný vynález je zaměřen na nové sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické prostředky obsahující tyto nové sloučeniny. Nové sloučeniny jsou vhodné pro terapii a zvláště pro léčení bolesti, úzkosti a funkčních gastrointestinálních poruch.
Dosavadní stav techniky
Bylo identifikováno, že δ-receptor má určitou roli v mnoha tělesných funkcích, jako v oběhovém systému a systému bolesti. Proto ligandy δ-receptoru mohou nalézt potenciální využití jako analgetika a/nebo antihypertenzivní prostředky. Dále se také ukázalo, že ligandy δ-receptoru mají imunomodulační účinky.
Nyní je dobře ustanovena identifikace alespoň tří různých populací opioidních receptorů (μ, δ a κ) a všechny tři zmíněné populace jsou patrné jak v centrálním, tak v periferním nervovém systému mnoha druhů včetně člověka. Při aktivaci jednoho či více z těchto receptorů byla na různých zvířecích modelech pozorována analgézie.
S několika výjimkami platí, že v současné době dostupné selektivní ligandy opioidních δ-receptorů jsou svou povahou peptidické sloučeniny a nejsou vhodné pro podávání systémovými cestami. Jedním příkladem nonpeptidického agonisty δ-receptoru je sloučenina SNC80 (E.
• · • · • · · · « · · • · · · • · · · • · · • · · · · ·
J. Bilsky a kol., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), 359 až 366 (1995)). Nicméně nadále existuje potřeba selektivního agonisty δ-receptoru, který by měl ne pouze zlepšenou selektivitu, ale též vylepšený profil vedlejších účinků.
Proto cílem přítomného vynálezu je nalezení nových analgetických prostředků s lepšími analgetickými účinky a též s vylepšeným profilem vedlejších účinků při porovnání s nyní používanými agonisty μ-receptoru, stejně tak se zdokonalenou systémovou účinností.
Analgetika, která byla identifikována a patří k dosavadnímu stavu techniky, mají mnoho nevýhod v tom smyslu, že mají špatnou farmakokinetiku a nemají analgetické účinky, pokud se podají systémovou cestou. Též je zdokumentováno, že výhodné sloučeniny, které jsou agonisty δ-receptoru, popsané v dosavadní stavu techniky, vykazují při systémovém podávání významné konvulzivní účinky.
Původci přítomného vynálezu nyní nalezli určité sloučeniny, které vykazují překvapivě zdokonalené vlastnosti, mimo jiné lepší δ-agonistickou účinnost, lepší účinnost in vivo, lepší farmakokinetiku, biologickou dostupnost, stabilitu in vitro a/nebo nižší toxicitu.
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou definovány obecným vzorcem I
(I)
R1 je vybrán z jakékoliv
i) fenylové skupiny
ii) pyridylové skupiny iii) thienylové skupiny l^N;
A,- ó
iv) furylové skupiny
v) imidazolylové skupiny
H vi) triazolylové skupiny η
• · · ·
vii) pyrrolylové skupiny
Z/Á
N
H viii) thiazolylové skupiny ix) pyridyl-N-oxidu
O
I .N kde každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může být popřípadě a nezávisle dále substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, N02, CF3, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu chloru, atomu fluoru, atomu bromu a atomu jodu; přičemž substituenty na fenylovém kruhu a na heteroaromatickém kruhu mohou být umístěny v jakékoliv poloze zmíněného kruhového systému.
Pokud R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh nebo heteroaromatické kruhy jsou substituovány, výhodné substituenty jsou vybrány z trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, atomu jodu, atomu bromu, atomu fluoru • · · · • · • · a atomu chloru.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 má význam vymezený výše a každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh mohou být nezávisle dále substituovány methylovou skupinou.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je fenylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furylová skupina, popřípadě s 1 nebo 2 výhodnými substituenty na R1 fenylovém kruhu nebo R1 heteroaromatickém kruhu.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je fenylová skupina, pyrrolylová skupina nebo pyridylová skupina, popřípadě s 1 nebo 2 výhodnými substituenty na R1 fenylovém kruhu nebo R1 heteroaromatickém kruhu.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je thienylová skupina nebo furylová skupina, popřípadě s 1 nebo 2 výhodnými substituenty na R1 heteroaromatickém kruhu.
Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají soli a enantiomery sloučenin obecného vzorce I, včetně solí enantiomerů.
Reakční krok b ve schématu 1, viz dále, se výhodně provádí reakcí intermediární sloučeniny obecného vzorce II • » • «
ve kterém
PG je skupina chránící urethanovou skupinu, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo substituovaná skupina chránící benzylovou skupinu, jako je 2,4-dimethoxybenzylová skupina;
s 3-brombenzonitrilem, za použití palladiového katalyzátoru, například tris(dibenzylidenacenton) dipalladiem (0) (Pd2(dba)3), za přítomnosti báze, například tercbutoxidu sodného a fosfinového ligandu, jako je bisdifenylfosfanyl-dimethyl-9H-xanthen (xantfos), čímž se připraví sloučenina obecného vzorce III
N
I
PG (III) « · • · • · · · • · • · · · ze které se posléze sejme chránící skupina, za standardních podmínek se hydrolýzuje za bázických podmínek a alkyluje se za použití buď
i) sloučeniny obecného vzorce R1-CH2-X, ve kterém R1 má význam, který je uveden výše a X znamená atom halogenu, s výhodou atom bromu nebo atom chloru, a vhodné báze, nebo ii) sloučeniny obecného vzorce R1-CHO, ve kterém R1 má význam, který je uveden výše a vhodného redukčního činidla, čímž se dostanou sloučeniny obecného vzorce I.
Vhodné báze používané ve standardním alkylačním kroku i) uvedeném výše zahrnují triethylamin a uhličitan draselný, na které však výčet není omezen.
Vhodná redukční činidla, která se mají používat ve standardním redukčním kroku ii) zahrnují kyanotetrahydroboritan sodný a triacetoxytetrahydroboritan sodný, na které však výčet není omezen.
Reakční krok b se alternativně provádí jako ve schématu 2, jak je uvedeno dále, reakcí intermediární sloučeniny obecného vzorce IV
N
I
PG ve kterém (IV) • « φ φ · ·
PG je skupina chránící urethanovou skupinu, jako je
Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo substituovaná skupina chránící benzylovou skupinu, jako je 2,4-dimethoxybenzylová skupina;
s N,N-diethyl-4-brombenzamidem, za použití palladiového katalyzátoru, například tris(dibenzylidenacenton) dipalladiem (0) (Pd2(dba)3), za přítomnosti báze, například terc-butoxidu sodného a fosfinového ligandu, jako je bis-difenylfosfanyl-dimethyl-9H-xanthen (xantfos), čímž se připraví sloučenina obecného vzorce III uvedená výše.
Nové sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro terapii, obzvláště pro terapii různých bolestivých stavů, jako je chronická bolest, neuropatická bolest, akutní bolest, rakovinná bolest, bolest zapříčiněná revmatoidní artritidou, migréna, viscerální bolest atd. Tento výčet by neměl být nicméně považován za vyčerpávající.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné jako imunomodulátory, obzvláště v případě autoimunních onemocnění, jako je artritida, pro kožní štěpy, orgánové transplantáty a obdobné chirurgické potřeby, v případě kolagenóz, různých alergií, pro použití jako antitumorózní a antivirové prostředky.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro chorobné stavy, u kterých je přítomna či na jejichž patogeneze se podílí degenerace nebo dysfunkce opioidních receptorů. Použití může zahrnovat užití izotopově značených verzí sloučenin podle přítomného vynálezu v diagnostických technikách a zobrazovacích metodách, jako je například pozitronová emisní tomografie (PET).
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro léčení průjmu, deprese, úzkosti a se stresem souvisejících poruch, jako jsou posttraumatické stresové poruchy, panická porucha, generalizovaná anxiozní porucha, sociální fóbie a obsedantnš kompulzivní porucha; inkontinence moči, různé mentální choroby, kašel, edém plic, různé gastrointestinální poruchy, například zácpa, funkční gastrointestinální poruchy, jako je syndrom dráždivého tračníku a funkční dyspepsie, Parkinsonova nemoc a další motorické poruchy, traumatické poškození mozku, mrtvice, kardioprotekce po infarktu myokardu, poranění míchy a závislost na návykových látkách, včetně léčení zneužívání alkoholu, nikotin, opioidních a jiných látek, a pro léčení poruch sympatického nervového systému, například hypertenze.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné jako analgetický prostředek pro použití v průběhu celkové anestézie a monitorované anestetické péče. Často se používají kombinace těchto prostředků s různými vlastnostmi za účelem dosáhnout vyvážených účinků nutných pro udržení stavu anestézie (například amnézie, analgézie, svalové relaxace a sedace). Do této kombinace patří inhalační anestetika, hypnotika, anxiolytika, neuromuskulární blokátory a opioidy.
Do rozsahu přítomného vynálezu patří taktéž použití jakýchkoliv sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše, «· 04 * · · · ···» · » · · ··· • ·*« · · · · ···· • · · « · · · · · · ······ · · · · · * pro výrobu léčiva pro léčení jakéhokoliv ze stavů vyčtených výše.
Dalším aspektem přítomného vynálezu je způsob léčení subjektu trpícího jakýmkoliv ze stavů vyčtených výše, přičemž se pacientovi, který zmíněnou léčbu potřebuje, podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše.
Další aspekt přítomného vynálezu představují meziprodukty obecného vzorce II, III a IV
(II) (III) (IV) ve kterém
PG je skupina chránící urethanovou skupinu, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo skupina chránící substituovanou benzylovou skupinu, jako je 2,4-dimethoxybenzylová skupina.
Dalším znakem tohoto vynálezu jsou meziprodukty obecného vzorce X • *
ve kterém
R1 má význam popsaný v
N souvislosti s obecným vzorcem
I.
V alternativní cestě syntézy, znázorněné ve schématu 4 dále, se kroky a a b ze schématu 1 znázorněného dále nebo kroky a a b ze schématu 2 znázorněného dále, provádějí podle pracovního postupu v „jedné nádobě, přičemž meziprodukty obecného vzorce II a IV se neizolují. Za použití tohoto pracovního postupu se původní palladiový katalyzátor provádí stejným způsobem jako pro reakce podle kroku a ve schématech 1 a 2. Avšak pokud reakce je úplná, na místo izolace meziproduktu obecného vzorce II nebo IV se přidá sekundární arylbromid a další báze (terc-butoxid sodný).
V kroku b (schémata 1 a 2) se použijí teplotní podmínky, které způsobují produkci sloučeniny obecného vzorce III uvedeného výše.
Při alternativní cestě syntézy se reakční krok b ve schématu 5, viz dále, provádí reakcí intermediární sloučeniny obecného vzorce V • · · ·
ve kterém
PG je urethanová skupina nebo chrániči skupina podobná benzylové skupině, jako je Boc, s N,N-diethyl-4-brombenzamidem, za použití palladiového katalyzátoru, například tris(dibenzylidenacenton) dipalladiem (0) (Pd2(dba)3), za přítomnosti báze, například terc-butoxidu sodného a fosfinového ligandu, jako je bis-difenylfosfanyl-dimethyl-9H-xanthen (xantfos), čímž se připraví sloučenina obecného vzorce VI
ze které se posléze za standardních podmínek sejme chránící skupina a alkyluje se prostředky popsanými výše buď redukčně, za použití sloučeniny obecného vzorce • · · · íť-CHO, nebo přímo, za použití obecného vzorce íť-CřU-X, s následující konverzí ketalové funkční skupiny na primární amid, za standardních podmínek cestou
i) hydrolýzy ketalu na aldehyd (obecného vzorce VII), s následující ii) oxidací aldehydu na odpovídající karboxylovou kyselin (obecného vzorce VIII), s následující iii) amidací chloridem amonným na primární amid, čímž se dostanou sloučeniny obecného vzorce I.
(VII)
Vhodné podmínky hydrolýzy, které se používají při standardním kroku i hydrolýzy, zahrnují použití vodné kyseliny chlorovodíkové v tetrahydrofuranu, na které však výčet není omezen.
Vhodné podmínky pro oxidační krok ii) zahrnují míchání za teploty 0 °C vodného roztoku dihydrogen-fosforečnanu sodného a chlornanu sodného v přítomnosti přebytku 2-methyl-2-butenu, na které však výčet není omezen.
Vhodné podmínky pro amidační krok iii) zahrnují zpracování s přebytkem chloridu amonného v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je • *· · · · ·· ·· ·· benzotriazol-l-yloxytriJřosfonium-hexafluor fosfát (dále též Py-BOP), na které však výčet není omezen.
Dále jsou uvedeny způsoby přípravy.
Příklady provedení vynálezu
Přítomný vynález bude nyní detailněji popsán následujícími schématy a příklady, které nejsou zamýšleny jako limitující pro přítomný vynález.
Schéma 1
Syntéza meziproduktu vzorce 1 (způsob 1)
Pd(OAc)2 BINAP; tert-BuONa; toluen , 80°C; 66%
CN
T
Pd2(dba)3 xantfos tereBuONa b toluen ; 110°C 86%
Způsob la terc-Butylester kyseliny 4-(4-diethylkarbamoylfenylamino)piperidin-l-karboxylové (sloučenina 3) • · • · · ·
Do suché baňky obsahující 5,33 g (1,0 ekvivalent) N,N-diethyl-4-brombenzamidu a 5,0 g (1,2 ekvivalentu) sloučeniny 2 v 80 ml suchého toluenu se přidá 390 mg (0,3 ekvivalentu) BINAP, 94 mg (0,02 ekvivalentu) octanu palladia a 2,80 g (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou. Po 2 hodinách se roztok ochladí, zředí se ethyl-acetátem a promyje jedním podílem vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování 65% až 70% ethyl-acetátem v hexanech. Získaný zbytek se suspenduje ve směsi ethyl-acetátu a hexanů a zachytí filtrací. Dostane se žlutá tuhá látka o hmotnosti 5,169 g (výtěžek 69 %).
Způsob lb terc-Butylester kyseliny 4-[(3-kyanfenyl)(4-diethylkarbamoylfenyl)amino]piperidin-l-karboxylové (sloučenina 4)
Do suché baňky obsahující 5,10 g aminu vzorce 3 v 80 ml suchého toluenu se přidá 3,47 g (1,4 ekvivalentu) 3-brombenzonitrilu, 472 mg (0,06 ekvivalentu) xantfosu, 374 mg (0,03 ekvivalentu) Pd2(dba)3a 1,83 g (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu 110 °C pod dusíkovou atmosférou. Po 21 hodině se roztok ochladí, zředí se ethyl-acetátem a promyje jedním podílem vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování 50% ethyl-acetátem v hexanech. Dostane se světle žlutá pěna o hmotnosti 5,60 g (výtěžek 86 %).
• · · ·
Způsob lc [(3-Kyanfenyl)piperidin-4-ylamino]-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 1)
K roztoku 5,43 g sloučeniny vzorce 4 v 70 ml dichlormethanu se přidá 8,8 ml (10,0 ekvivalentů) kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá přes noc pod dusíkovou atmosférou. Roztok se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného a vodná fáze se extrahuje dvěma podíly dichlormethanu. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí přes malou vrstvu oxidu křemičitého při eluování 50% methanolem v dichlormethanu. Dostane se bezbarvá pěna o hmotnosti 3,159 g (výtěžek 74 %) .
Schéma 2
Syntéza meziproduktu 1 (způsob 2)
NH,
N
I boc . (2)
. O
Ν'
TFA; CH2C1z teplota místnosti
74% 'N
N
I boc
Vysvětlivka: TFA = kyselina trifluoroctová
Způsob 2a terc-Butylester kyseliny 4-(3-kyanfenylamino)piperidinl-karboxylové (sloučenina 5)
Do suché baňky obsahující 5,0 g (1,2 ekvivalentu) aminu vzorce 2 a 3,79 g (1,0 ekvivalent) 3-brombenzonitrilu v 80 ml suchého toluenu se přidá 390 mg (0,3 ekvivalentu) BINAP, 94 mg (0,02 ekvivalentu) octanu palladia a 2,8 g (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu 80 °C a míchá po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Roztok se ochladí, zředí se ethyl-acetátem a promyje dvěma podíly vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování 100% hexany až 30% ethyl-acetátem v hexanech. Dostane se bezbarvý olej o hmotnosti 5,12 g (výtěžek 82 %).
Způsob 2b terc-Butylester kyseliny 4-[(3-kyanfenyl)-(4-diethylkarbamoylfenyl)amino]piperidin-l-karboxylové (sloučenina 4)
Do baňky obsahující 5,12 g aminu vzorce 5 v 80 ml suchého toluenu se přidá 6,10 g (1,4 ekvivalentu) N,N-diethyl-4-brombenzamidu, 590 mg (0,06 ekvivalentu) xantfosu, 467 mg (0,03 ekvivalentu) Pd2(dba)3a 2,29 g (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C a míchá se přes noc pod dusíkovou atmosférou. Po 20 hodinách se reakční směs zředí směsí ethyl-acetátu a vody a filtruje se přes rozsivkovou zemina. Organická fáze se oddělí a potom se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se vloží na kolonu do dichlormethanu a eluuje se 100% hexany a 60% ethyl-acetátem v hexanech. Dostane se světle oranžová pěna o hmotnosti 6,67 g (výtěžek 82 %).
Způsob 2c [(3-Kyanfenyl)piperidin-4-ylamino]-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 1)
K roztoku 5,43 g sloučeniny vzorce 4 v 70 ml dichlormethanu se přidá 8,8 ml (10,0 ekvivalentů) kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá přes noc pod dusíkovou atmosférou. Roztok se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného a vodná fáze se extrahuje dvěma podíly dichlormethanu. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí přes malou vrstvu oxidu křemičitého při eluování 50% methanolem v dichlormethanu. Dostane se bezbarvá pěna o hmotnosti 3,159 g (výtěžek 74 %).
Schéma 3
Syntéza sloučeniny z příkladu 1
Br • ·
Meziprodukt 7
4-(l-Benzylpiperidin-4-ylamino)-N,N-diethylbenzamid
Do suché baňky obsahující 5,0 g (1,2 ekvivalentu) l-benzylpiperidin-4-ylaminu vzorce 6 v 75 ml suchého toluenu se přidá 5,24 g (1,0 ekvivalent) N,N-diethyl-4-brombenzamidu, 383 mg (0,03 ekvivalentu) BINAP, 92 mg (0,02 ekvivalentu) octanu palladia a 2,75 g (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou. Po 2 hodinách se reakční směs ochladí, zředí se ethyl-acetátem a promyje dvěma podíly vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií, při eluování 5% až 10% methanolem v dichlormethanu. Získaný odparek se vaří v ethyl-acetátu, ochladí se a zachytí filtrací. Dostane se světle žlutá tuhá látka o hmotnosti 5,724 g (výtěžek 77 %).
Meziprodukt 8 [(l-Benzylpiperidin-4-yl)-(3-kyanfenyl)amino]-N,N-diethylbenzamid
Do suché baňky obsahující 1,767 g (1,0 ekvivalent) aminu vzorce 7 ve 30 ml suchého toluenu se přidá 1,234 g (1,4 ekvivalentu) 3-brombenzonitrilu, 224 mg (0,08 ekvivalentu) xantfosu, 177 mg (0,04 ekvivalentu) Pd2(dba)3a 650 mg (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C a míchá se přes noc pod dusíkovou atmosférou. Po 16 hodinách se roztok ochladí, zředí ethyl-acetátem a promyje jedním podílem vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se nejprve vysuší velmi rychlou chromatografií, za eluování 100% ethyl-acetátem a poté se čistí dvakrát eluováním 2,5% methanolem v dichlormethanu. Dostane se žlutá pěna o hmotnosti 1,665 g (výtěžek 73 %).
Příklad 1
3-[(l-Benzylpiperidin-4-yl)-(4-diethylkarbamoylfenyl)amino]benzamid
K roztoku 1,58 g sloučeniny vzorce 8 v 50 ml terc-butanolu se přidá 475 ml (2,5 ekvivalentů) hydroxidu draselného. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny a potom se ochladí. Roztok se zředí dichlormethanem a promyje jedním podílem vody. Vodná fáze se potom neutralizuje a extrahuje se dvěma podíly dichlormethanu. Spojené organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií při eluování 5 až 10% methanolem v dichlormethanu. Dostane se světle žlutá pěna o hmotnosti 1,556 g (výtěžek 95 %, čistota větší než 99 %). Zbytek se suspenduje v 15 ml etheru a přidá se dostatečné množství dichlormethanu, aby se dostal homogenní roztok. K roztoku se přidá 4,9 • · « « • 9 9 9 99 · * ··· · · · · ·· • 9 9 ···♦ ·· ··«· ·· ·· ·· ·· ml (přibližně 1,5 ekvivalentu) chlorovodíku v etheru a po 30 minutách se suspenze odpaří. Tuhá látka se suší za vysokého vakua přes noc.
Alternativní způsob syntézy meziproduktu 8
N,N-Diethyl-4-[(3-kyanfenyl)-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl)amino]benzamid
Schéma 4
Provedení dvou po sobě jdoucích kondenzací katalyzovaných palladiem v jedné nádobě
1.
CN
Br'
Pd2(dba)3, BINAP
Ph
K roztoku 1,07 g (5,88 mmol) 3-brombenzonitrilu v 15 ml suchého toluenu se přidá 1,2 g (5,89 mmol) 4-amino-N-benzylpiperidinu, sloučeniny vzorce 6, 293 mg (0,47 mmol) racemického BINAP, 215 mg (0,23 mmol) tris(dibenzylidenaceton) dipalladia(0) a 790 mg (8,23 mmol) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C a míchá se 4 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 2,26 g (8,83 mmol) N,N-diethyl-4-brombenzamidu a 790 mg (8,23 mmol) terc-butoxidu sodného a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po 20 hodinách se roztok ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se zředí 50 ·· ·· ft · · • · » · ml ethyl-acetátu a přidá se 30 ml vody. Směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu a poté se organická fáze oddělí, vysuší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za eluování 2% dichlormethanem v methanolu. Dostane se oranžový olej o hmotnosti 2,54 g (5,45 mmol) (výtěžek 93 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δΗ 1,36 (široký s, 6H, CH3) , 1,44 až 1,54 (m, 2H, CH2) , 1,91 (d, J = 12,5 Hz, 2H, CH2) ,
2,12 (t, J = 12 Hz, 2H, NCH2) , 2,97 (d, J = 12 Hz, 2H, NCH2), 3,26 až 3,60 (m, 4H, NCH), 3,51 (s, 2H, NCH2Ar) ,
3,79 až 3,86 (m, 1H, NCH), 6,86 až 6, 89 (m, 1H, Ar-H),
6, 92 až 6, 97 (m, 2H, Ar-H), 7,12 až 7 ,15 (m, 1H, Ar-H),
7,23 až 7,32 (m, 6H, Ar-H), 7,32 až 7 ,41 (m, 3H, Ar-H).
Schéma 5
Alternativní syntéza přes meziprodukt vzorce 12
Et,N
Příklad 1 ·· ·· • · ’ ·· » ·
Meziprodukt 9 (l-Benzylpiperidin-4-yl)-(3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)amin
Do suché baňky obsahující 1,0 ml (1,0 ekvivalent)
2-(3-bromfenyl)-1,3-dioxolanu a 1,6 ml (1,2 ekvivalentu) aminu vzorce 6 ve 20 ml suchého toluenu se přidá 124 mg (0,03 ekvivalentu) BINAP, 30 mg (0,02 ekvivalentu) octanu palladia a 0,89 g (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C pod dusíkovou atmosférou. Po 2 hodinách se roztok ochladí, zředí se ethyl-acetátem a promyje jedním podílem vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Dostane se oranžový olej o hmotnosti 2,035 g (výtěžek 91 %).
Meziprodukt 10 [(l-Benzylpiperidin-4-yl)-(3-[1,3]dioxolan-2-ylfenyl)amino]-N,N-diethylbenzamid
Do suché baňky obsahující 7,61 g aminu vzorce 9 ve 140 ml suchého toluenu se přidá 8,07 g (1,4 ekvivalentu) arylbromidu, 780 mg (0,06 ekvivalentu) xantfosu, 619 mg (0,03 ekvivalentu) Pd2(dba)3a 3,03 g (1,4 ekvivalentu) terc-butoxidu sodného. Reakční směs se zahřívá na teplotu 110 °C pod dusíkovou atmosférou. Po 23 hodinách se roztok ochladí, zředí se ethyl-acetátem a promyje jedním podílem vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií při eluování 3% methanolem v dichlormethanu. Dostane se oranžový olej o ·· ·· > · · • · ·· ·· >··· ···· · · hmotnosti 10,16 g (výtěžek 88 %) .
Meziprodukt 11 [(l-Benzylpiperidin-4-yl)-(3-formylfenyl)amino]-N,N-diethylbenzamid
K roztoku 10,16 g acetalu vzorce 10 ve 270 ml tetrahydrofuranu se přidá 110 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 16 hodinách za teploty místnosti se přidá 200 ml dichlormethanu a vodná vrstva se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se odstraní a vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 200 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se vyčistí velmi rychlou chromatografií, za eluování ethyl-acetátem. Dostane se oranžový olej o hmotnosti 8,31 g (výtěž ek 89 %).
Meziprodukt 12
3-[(l-Benzylpiperidin-4-yl)-(4-diethylkarbamoylfenyl)amino]benzoová kyselina
K roztoku 490 mg (1,0 ekvivalent) aldehydu vzorce 11 ve 25 ml terc-butanolu se přidá 1,1 ml (10,0 ekvivalentů) 2-methyl-2-butenu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K reakční směsi se přidá roztok 1,30 g (9 ekvivalentů) dihydrogenfosforečnanu sodného a 1,06 g (9 ekvivanentů) chlornanu sodného v 8 ml vody a reakční směs se míchá za teploty O °C. terc-Butanol se odpaří a vodný roztok se pětkrát extrahuje vždy 15 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za eluování 15% methanolu až 30% • · · · · · methanolu v dichlormethanu. Dostane se růžová pěna o hmotnosti 340,5 mg (výtěžek 67 %).
Příklad 1 (alternativní syntéza)
3-[(l-Benzylpiperidin-4-yl)-(4-diethylkarbamoylfenyl)amino]benzamid
K roztoku 420 mg (1,0 ekvivalent) kyseliny vzorce 12 v 8 ml DMF se přidá 675 mg (1,5 ekvivalentu) PyBOP, 175 mg (1,5 ekvivalentu) HOBt, 0,6 ml (4,0 ekvivalenty) diisopropylethylaminu a 93 mg (2 ekvivalenty) chloridu amonného. Po 20 hodinách za teploty místnosti se reakční směs odpaří. Odparek se rozpustí ve 30 ml ethyl-acetátu a dvakrát se promyje vždy 20 ml vody a 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodnho. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Dostane se světle růžový olej o hmotnosti 271,8 mg (výtěžek 65 %).
Sloučeniny z dalších příkladů se syntetizovaly způsobem podle obecné procedury popsané dále.
A. Redukční aminace meziproduktu vzorce 1
K roztoku aminu vzorce 1 v suchém tetrahydrofuranu • · · · (THF) nebo 1,2-dichlorethanu se přidá aldehyd (1 až 1,5 ekvivalentu) a poté triacetoxytetrahydroboritan sodn| (1 až 1,6 ekvivalentu). Reakční směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po prodloužené časové období (6 až 48 hodin) k zajištění kvantitativního průběhu reakce. Reakční směs se potom podrobí standardnímu způsobu zpracování a standardnímu čištění. Množství THF nebo 1,2-dichlorethanu není rozhodující. Množství odpovídající asi 1 ml/30 mg je výhodné.
Způsob 2A v příkladu syntézy 2 uvedeném dále je obvyklý.
B. Hydrolýza intermediární kyanosloučeniny
O o
K roztoku intermediární kyanosloučeniny v terc-butanolu se přidá hrudkový hydroxid draselný (KOH) (2,5 ekvivalentů) a výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu asi 2 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a podrobí standardnímu způsobu zpracování a standardnímu čištění. Množství terc-butanolu není rozhodující. Množství odpovídající asi 1 ml/30 mg je výhodné.
Způsob 2B z příkladu syntézy 2 uvedeném dále je obvyklý.
• · · · · · • · · · ······ ·· · · ·· ·
Příklad 2
3-[[1-(2,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-yl)]-(4-diethylkarbamoylfenyl)amino]benzamid
2A: {(3-Kyanfenyl)-[1-(2,4-dichlorbenzyl)piperidin-4yl)]-amino}-N,N-diethylbenzamid
K roztoku 556 mg aminu vzorce 1 v 15 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 285 mg (1,1 ekvivalentu) 2,4-dichlorbenzaldehydu. Po 15 minutách za teploty místnosti se přidá 407,5 mg (1,3 ekvivalentu) triacetoxytetrahydroboritanu sodného a pokračuje se v míchání za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou. Po 23 hodinách se reakce přeruší nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třemi podíly dichlormethanem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečmatým, filtruje se a odpaří (analýza LC/MS ukazuje, že zůstává 8 % výchozího materiálu). Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za eluování 2% až 4% methanolem v dichlormethanu. Dostane se bezbarvá pěna o hmotnosti 644 mg (výtěžek 81 %).
• · « · ·· ···· · · ·
ΛΛ ··· ·· · »·· z· ο ···· · · · · ··· ·· ··· · ·«· ·····
2Β: 3-[[1- (2,4-Dichlorbenzyl)piperidin-4-yl)-(4-diethylkarbamoylfenyl)amino]benzamid
K roztoku 644 mg sloučeniny vzorce 13 ve 20 ml terc-butanolu se přidá 169 mg (2,5 ekvivalentů) hrudkového hydroxidu draselného a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 90 minut, poté se ochladí a zředí dichlormethanem. Roztok se promyje jedním podílem vody a organická fáze se oddělí. Vodná vrstva se neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dvěma podíly dichlormethanu. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií za eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Dostane se bezbarvá pěna o hmotnosti 610 mg (výtěžek 92 %) (čistota vyšší než 99 %). Tato látka se suspenduje ve 12 ml etheru a přidá se dostatečné množství dichlormethanu, aby se získal homogenní roztok. Po přidání 1,7 ml (asi 1,5 ekvivalentu) chlorovodíku v etheru a po 2 hodinách míchání se suspenze odpaří a tuhá látka se odpaří za vysokého vakua.
Další sloučeniny se připraví analogicky. Analytické údaje pro sloučeniny z příkladů jsou uvedeny v tabulce 1 na následujících stranách.
Tabulka 1
Analytické údaje pro sloučeniny syntetizované v příkladech
Př. č. R1 Název NMR údaje (400 MHz)
1 Ό 3-[(1-benzyl- piperidin-4-yl)-(4- -diethylkarbamoyl- fenyl)amino]- benzamid (400N 1.67-1 2H.C] 3,46-3 ;4,381=1 l,í Ar-H) (m, 61 I=8Hz (Hz, CD3OD) 1.20 (br s, 6H, CH3); ,76 (m, 2H, CH2) ; 2,29 (d, I=14Hz, Eí2); 3,28 (t, J=13Hz, 2H, NCH2Ar); . ,54 (m, 6H, NCH2) ; 4,31 (s, 2H, Ar-H) 4.44 (m, 1H, NCHAr); 6,80 (d, >Hz, 2H, Ar-H); 7,21 (d, I=6Hz, 1H, ; 7,29 (d, I=8Hz, 2H, Ar-H); 7,49-7,53 I, Ar-H); 7,58 (s, 1H, Ar-H); 7f75 (d, 1H, Ar-H)
2 3-[[l-(2,4-dichlor- benzyl)piperidin-4- -yl]-(4-diethyl- karbamoylfenyl)amino]- benzamid (400P 1,71-1 2H, C 4.44 (i 6,78 ( 1H, A (d,l= Ar-H) 1H, A 1=8/51 [Hz, CDjOD) 1,16 (brs, 6H, CH3); ,74 (m, 2H, CH2) ; 2.27 (d, I=14Hz, H2); 3,40-3,58 (m, 8H, NCH2); 4,42m, 1H, NCH); 4,44 (s, 2H, NCH2Ar); d, I=8Hz, 2H, Ar-H) ; 7,19 (d, I=8.5Hz, r-H); 7,27 (d, l=8Hz, 2H, Ar-H); 7,45 7Hz, 1H, Ar-H); 7ř49 (d, l=7Hz,· 1H, ; 7,56 (s, 1H, Ar-H) ; 7,60 (d, I=8.5Hz, r-H); 7,64 (s, 1H, Ar-H); 7,72 (d, iz, 1H, Ar-H)
3 Oi 3-[(4-diethyl- karbamoylfenyl)-(1- -pyridin-4-yl- methylpiperidin-4- -yl)amino]benzamid (400K ;i,77 2H,C 3,40( NCH) 1=8.5' Ar-H; s, 1H 1H, ? 7,99( 8,89 4Hz, DMSO) 1,04 (t, 1=6,5Hz, 6H, CH3) -1.80 (m, 2H, CHz) ; 2,04 (d, l=13Hz, H2); 3.19-3.27 (m, 6H, NCH2); 3.38- m, 2H, NCH2); 4,26 (t, 1=11Hz, 1H, · ; 4f47 (s, 2H, NCH2Ar); 6,64 (d, Hz, 2H, Ar-H); 7,10 (d, l=7.5Hz, 1H, . ; 7,18 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H); 7,36 (br ; 7.44 (t, l=8.5Hz, 1H, Ar-H); 7.49 (s, x-H); 7,70 (d, T=7/>Hz, 1H, Ar-H); br s, 1H); 8,10-8,11 (m,'2H, Ar-H); d, 1=4,5Hz, 2H, Ar-H)
• · • · • · • · «
3-{(4-diethylkabjramoy 1 f eny 1) - [ 1 - (1 -methyl-lH-imidazol-2ylmethyl)piperidin-4-yl]amino}benzamid (400MHz, DMSO) 1,04 (t, J=7Hz, 6H, CH3) ; 1,71-1/4 (m, 2H, CH2); 2,04-2/)8 (m, 2H, CH2); 2,46 (s, 3H, CH3); 3,26-3/6 (m, 4H, NCH2) ; 3,53 (br s, 2H, NCH2); 3/1 (s, 2H, NCHjAr) ; $27 (br s, 1H, NCH); 4,58 (br s, 2H, NCH2) ; 6,64 (d, J=7,5Hz, 2H, Ar-H) ; 7.11 (d, J=7f5Hz, 1H, Ar-H); 7,19 (d, J=8Hz, 2H, Ar-H); 7,36 (br s, 1H) ; 7,44 (t, J=8Hz, 1H, Ar-H); 7,49 (s, 1H); 7.69-7,75 (m, 3H) ; 7,97 (br s, 1H)
/
3-[(4-diethylkarbamoylfenyl)-(1-furan-2-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid (400MHz, CD3OD) 1,18 (br s, 6H, CH3); 1,64-1,73 (m, 2H, CH2) ; 2/0 (d, J=13Hz,
2H, CH2) ; 3/2-3/0 (m, 2H,NCH2) ; 3,333,54 (m, 6H, NCH2); 4,37 (s, 2H, NCH2Ar); 4/7-4/1 (m, ΙΗ,ΝΟΗ) ; 6,52 (d, J=3Hz, 1H, Ar-H); 6/0-6,71 (m, 1H, Ar-H); 6/9-6.81 (m, 2H, Ar-H); 7,20 (d, J=7/Hz, 1H, Ar-H) ; 7,27-7/9 (m, 2H, Ar-H); 7/8-7/2 (m, 1H, Ar-H); 7,57 (d, J=2Hz, 1H, Ar-H); 7,65 (s, 1H, Ar-H); 7 74 (d, J=7Hz, 1H, Ar-H)
Br
3-[[1-(4-brombenzyl) piperidin-4-yl]-(4diethylkarbamoylfenyl) amino]benzamid (400MHz, CD3OD) 1,18 (br s, 6H, CH3); 1,66-1,75 (m, 2H, CH2); 2,28 (d, J=14Hz,
2H, CH2); 3,23-3,29 (m, 2H, NCH2); 3/33,52 (m, 6H, NCH2) ; 4.28 (s, 2H, NCH2Ar) ; 4,374/3 (m, 1H, NCH); 6,79 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H); 7,.21 (d, J=9Hz, 1H, Ar-H); 7,29 (d, J=7.5Hz, 2H, Ar-H); 7f41 (d, J=7.5Hz, 2H, Ar-H); 7/8-7.52 (m, 1H, Ar-H); 7,57 (s, 1H, Ar-H); 7,64 (d, J=7,5Hz, 2H, Ar-H);
7,75 (d, J=7,5Hz, 1H, Ar-H)
CH,
3-{(4-diethylkarbamoylfenyl) - [1- (4methylbenzyl)piperidin-4-yl]amino}benzamid (400MHz, CD3OD) 1,18 (br s, 6H, CH3); 1/1 (q, J=12Hz, 2H, CH2); 2,26 (d, >13Hz, 2H, CH2); $35 (s, 3H, CH3); 3,22-3.51 (m, 8H, NCH2); 4.24 (s, 2H, NCH2Ar) ; 4,384f40 (m, 1H, NCH); 6/9 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H); 7/1-7.37 (m, 7H, Ar-H); 7,49-7,53 (m, 1H, Ar-H); 7,58 (br s, 1H, Ar-H) ; 7/7 (d,J=9/Hz, lH,Ar-H) • · · • · · · ·
8 X” • · · I · · 3-[(4-diethyl- karbamoylfenyl)-(1- -furan-3-ylmethyl- piperidin-4- -yl)amino]benzamid /OÓMHz/CDjOĎ) 1.18* (br s, 6H, CH3); 1/3-1,74 (xn, 2H, CH2); 2,31 (d, J=14Hz, 2H, CH2) ; 3,18-3,24 (xn, 2H, NCH2) ; 3/17 (br s, 4H, NCH2); 3,56 (d, J=12Hz, 2H, NCH2); 4}19 (s, 2H, NCH2Ar); 4.35-4.43 (m, 1H, NCH) ; 6,57 (d, J=2Hz, 1H, Ar-H); 6,796,81 (xn, 2H, Ar-H); 7,20-7,22 (m, 1H, Arfí) ; ^.29 (d, J=9Hz, 2H, Ar-H); 7.51 (t, ' J=8,5Hz, 1H, Ar-H); 7/8-7,62 (m, 2H, ArH); 7,74-7,76 (m, 2H, Ar-H)
9 X 3-[(4-diethylkarbamoylfenyl·) - (1- -thiofen-3-ylmethyl- piperidin-4- -yl)amino]benzamid (4Ó0N 1,64-1 2H,C (brs, NCH: 1H, N 7,20-' 2H,A 7,58( H);7 1Hz, CD3OD) 1.19 (br s, 6H, CH3); .,74 (xn, 2H, CH2); 2,30 (d, J=14Hz, Hz); 3,23 (t, >13Hz, 2H, NCH2); 3,40 4H, NCH2) ; 3,53 (d, J=12Hz, 2H, ) ; 4,32 (s, 2H, NCH2Ar); 4,36-4/3 (m, 'CH); 6,79 (d, J=8.5Hz, 2H, Ar-H) ; J.22 (m, 2H, Ar-H); 7,29 .(d, >8,5Hz, r-H); 7/9-7,53 (m, 1H, Ar-H); 7,55m, 2H, Ar-H) ; 7,67 (d, J=2Hz, 1H, Ar,75 (d, J=8,5Hz, 1H, Ar-H)
10 P 3-[(4-diethylkarbamoylfenyl) - (1— -pyridin-2-ylmethyl- piperidin-4- -yl)amino]benzamid (400K jlf842H, C i(br s, (s,2H 7,25Ar-H) (m, 11 8,07-! Ar-H 4Hz, CD3OD) 1.17 (br s, 6H, CH3); 1,86 (xn, 2H, CH2) ; 2,31 (d, J=13Hz, H2); 3/3-3,60 (m, 6H, NCH2); 3,63 2H, NCH2) ; 4,48 (br s, 1H, NCH); 4,55 1, NCH2Ar); 6,81-6,83 (m, 2H, Ar-H); 7,32 (m, 3H, Ar-H); 7.52-7,57 (m, 1H, ; 7,62-7,63 (m, 2H, Ar-H); 7,70-7,72 H, Ar-H); 7,78-7,80 (m, 1H, Ar-H) ; 3,11 (m, 1H, Ar-H) ; 8,72-8,73 (m, 1H,
3-{(4-diethylkarbamoylfenyl)-[1-(3H-imidazol-4-ylmethyl)piperidin-4-yl]amino}benzamid
3-[(4-diethylkarbamoylfenyl)-(1thiazol-2-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid
3-[(4-diethylkarbamoylfenyl)-(1-thiofen-2-ylmethyl piperidin-4-yl)amino]benzamid
3-[(4-diethylkarbamoylfenyl)-(1pyridin-3-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid (400MHz, CD3OD) 1.17 (brs, 6H, CH3) ; 1,80 (q, J=12Hz, 2H, CH2); 2,30 (d, J=14Hz, 2H, CH2); 3,31-3/8 (m, 6H, NCH2); 3,60 (d, J=11Hz, 2H, NCH2); 4,40-4/6 (m, 1H,' NCH); 4,52 (s, 2H, NCH2Ar); 6,80 (d, J=8,5Hz, 2H, Ar-H) ; 7,21 (d, J=7<5Hz, IH, Ar-H); 7,28 (d, >9,5Hz, 2H, Ar-H); 7,50 (t, J=8,5Hz, 1H, Ar-H) ; 7,57 (s, IH, Ar-H) ;
7,74 (d, 1=7,5Hz, 1H, Ar-H); 7,87 (s, 1H, ArH); 9,07 (s,IH, Ar-H) (400MHz, CD3OD) 1,19 (br s, 6H, CH3);
11,76 (q, J=12Hz, 2H, CH2); 2,30 (d, J=14Hz, 2H, CH2); 3/6-3,49 (m, 6H, NCH2); 3,70 (d, J=12Hz, 2H, NCH2) ; 4,40-4,48 (m,· 1H,
NCH); 4,72 (s, 2H, NCH2Ar); 6,80 (d, J=8,5Hz. 2H, Ar-H); 7,24 (d, J=8,5Hz, 1H, Ar-H); 7,28-7,31 (m, 2H, Ar-H); 7,52 (t, J=/5Hz, 1H, Ár-H); 7f 59 (s, 1H, Ar-H); 7,76-7,78 (m, 2H, Ar-H) ; 7.93 (d, J=4Hz, 1H, Ar-H) (400MHz, CD3OD) 1,17 (brs,6H,CH3); 1,63-1,74 (m, 2H, CH2); 2,30 (d, J=14Hz,
2H, CH2); 3,28 (t, J=14Hz, 2H, NCH2); 3,41 (br s, 4H, NCH2); 3,56 (d, J=12Hz, 2H,
NCH2) ; 4.35-4/2 (m, 1H, NCH); 4,53 (s,
2H, NCHjAr); 6,78 (d, J=9,5Hz, 2H, Ar-H) ; 7,11-7,13 (xn, 1H, Ar-H) ; 7,18-7,21 (m, 1H, Ar-H); 7,25-7,31 (m, 3H, Ar-H); 7,47-7,51 (m, 1H, Ar-H)'; 7,57 (t, J=2Hz, 1H, Ár-H) ; 7,61 (d, J=6,5Hz, 1H, Ar-H); 7,74 (d,
J=8).5Hz. IH. Ar-H) _ (400MHz, CD3OD) 1,17 (br s, 6H, CH3) ; 1,79-1,88 (m, 2H, CH2) ; 2,29 (d, J=14Hz,
2H, CH2) ; 3,38-3,49 (m, 6H,NCH2); 3,62 (d, J=12Hz, 2H, NCH2) ; 4,41-4,49 (m, IH,
NCH); 4,62 (s, 2H, NCH2Ar); 6f80 (d, J=8,5Hz, 2H, Ar-H); 7,21 (d, J=8,5Hz, IH, Ar-H); 7,28 (d, J=8,5Hz, 2H, Ar-H); 7,49 (t, J=8Hz, ÍH, Ar-H); 7,57 (s, IH, Ar-H); 7,73 (d, J=7,5Hz, IH, Ar-H) ; 8,17-8,20 (m, IH, Ar-H); 8,84 (d, J=8,5Hz, IH, Ar-H); 8,98 (d, J=5,5Hz, IH, Ar-H); 9,17 (s, IH, Ar-H) *··· · · · · ··· • · * · · · ·«· ····· • ·· ···* · · · ······ · · ·· · · ·
15 IX 3-[[1-(4-chlorbenzyl)- piperidin-4-yl]-(4- -diethylkarbamoylfe- nyl)amino]benzamid (400MHz, CD3OD) 1,17 (br s, 6H, CH3); 1,63-1,74 (m, 2H, CH2); ^.27 (d, J=14Hz, . 2H, CH2); 3,24 (t, JMOHz, 2H, NCH2); 3z303,52 (m, 6H, NCH2); 4f28 (s, 2H,NCH2Ar) ; 4,35-4,43 (m, 1H, NCH); 6,78 (d, J=9,5Hz, 2H, Ar-H); 7,19-7,21 (na, 1H, Ar-H); 7,267,29 (m, 2H, Ar-H) ; 7,45-7,51 (m, 5H, Ar-H) ; 7,57 (d, J=2Hz, 1H, Ar-H); 7,74 (d, J=8,5Hz, 1H, Ar-H)
16 3-{(4-diethylkarbamoylfenyl) - [1- -(lH-imidazol-2-yl- methyl)- piperidin-4- -yl]amino}benzamid (400M 1,80-1 2H,C J=12H NCH) J=8,5I Ar-H) 7,52 (1 7,73-7 Hz, CD3OD) 1.17 (br s, 6H, CH3); P91 (m, 2H, CH2); 2,31 (d, J=14Hz, 12); 3,42-3,48 (m, 6H, NCH2); 3,64 (d, z, 2H, NCH2) ; 4,42-4,48 (m, 1H, ; 4,73 (s, 2H, NCH2Ar) ; 6,81 (d, ϊζ, 2H, Ar-H) ; 7,21 (d, 1=9,5¾ 1H, ; 7,29 (d, J=8f5Hz, 2H, Ar-H) ; 7,48n, 1H, Ar-H); 7,57 (s, 1H, Ar-H); ,74 (m, 3H, Ar-H)
17 IX, 3-{(4-diethylkarbamoylfenyl) - [1- -(4-methoxybenzyl)- piperidin-4- -yl]amino}benzamid (400N 1,60-’ 2H,C 3,51( 4,20( NCH (m,21 7,25Ax-h; (m, 1 fflz, CD3OD) 1,17 (br s, 6H, CH3); l, 71 (m, 2H, CH2); 2,27 (d, J=14Hz, Hz) ; 3,17-3,23 (m, 2H, NCH2); 3,30- m, 6H,'nCH2) ; 3,79 (s, 3H, OCH3); s, 2H, NCH2Ar); 4,34-4/0 (m, 1H, · ; 6,76-6,79 (m, 2H, Ar-H); 6,97-7,00 H, Ar-H); 7,18.-7,20 (na, 1H, Ar-H) ; 7,28 (m, 2H, Ar-H); 7,36-7,38 (m, 2H, ; 7,47-7,51 (m, 1H, Ar-H); 7,55-7,56 H, Ar-H); 7,73 (d, J=7,5Hz, 1H, Ar-H)
18 LL 0 3-{(4-diethylkarbamoylfenyl) - [1- - (4-fluorbenzyl)- piperidin-4- -yl]amino}benzamid (4001 1,62- 2H,C 3,52 4,35- Ar-H (m,2 7,55- 1HX 4Hz, CD3OD) 1,16 (br s, 6H, CH3) ; 1,68 (m, 2H, CH2); 2.28 (d, J=14Hz, H2) ; 3,23 (t, J=13Hz, 2H,NCH2) ; 3,41(m, 6H, NCH2); 4,27 (s, 2H, NCH2Ar); 4.41 (na, 1H, NCH) ; 6.76-6,79 (m, 2H, ); 7,17-7.22 (m, 3H, Ár-H); 7,25-7,28 ’ H, Ar-H)’; 7,47-7,52 (m, 3H, Ai-H) ; 7,57 (m, 1H, Ar-H); 7,73 (d, J=7,5Hz, ^r-H)
19 3-{(4-diethyl- karbamoylfenyl)-[1- -(lH-pyrrol-2- -ylmethyl)- piperidin-4- -yl]amino}benzamid (4001 1/3- 2H, C 3r344 NCH 6.17( ;6/9 1H,A 7/9 ÍH, A 7,76( 4Hz, CD3OD) 1,20 (br s, 6H, CH3); l, 73 (m, 2H, CH2); 2,29 (d, J=13Hz, !H2) ; 3,18 (t J=13Hz, 2H, NCH2) ; 3/1 (m, 6H, NCH2) ; 4,25 (s, 2H, 2Ar); 4.34-4.40 (m, 1H, NCH); 6.15- m, ÍH, Ar-H); 6,32-6,33 (m, ÍH, Ar-H) (d, J=^5Hz, 2H, Ar-H); 6/2-6,89 (m,. ď-H); 7,20 (dd, J=l, 2Hz, ÍH, Ar-H); d, J=9Hz, 2H, Ar-H); 7/1 (t, J=8Hz, v-H); 7/5-7,60 (m, ÍH, Ar-H).; 7,74m, 1H, Ar-H); 10.64 (brs, ÍH)
20 h3c 3-{(4-diethyl- karbamoylfenyl)-[1- -(1-methyl-lH-pyrrol- -2-ylmethyl)- piperidin-4- -yl]amino}benzamid (4001 1/72H,C 2/5;4,32 NCH (m,l 7,20Ar-H (m, 1 H). .4Hz, CD3OD) 1,20 (br s, 6H, CH3) ; 1,72 (m, 2H, CH2); ^31 (d, J=13Hz, Ή2); 3,24 (t, J=13Hz, 2H, NCH2) ; 3/7 (m, 6H, NCH2) ; 3/8 (s, 3H, CH3) (s, 2H, NCH2Ar); 4,34-4/2 (m, ÍH, ; 6,10-6,13 (m, ÍH, Ar-H); 6,33-6,34 H, Ar-H); 6,79-6,83 (m, 3H, Ar-H); 7,23 (m, ÍH,'Ar-H); 7,29 (d, J=9Hž, 2H, ; 7/1 (t, J=8Hz, ÍH, Ar-H); 7/7-7,60 H, Ar-H); 7/5 (dd, J=l, 8Hz, 1H, Ar-
Poznámka: br = široký signál
Farmaceutické prostředky
Nové sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být podány perorálně, sublinguálně, intramuskulárně, subkutánně, topicky, intranazálně, intraperitoneálně, intrathorakálně, intravenóznš, epidurálně, intrathekálně, intracerebro-ventrikulárně a injekcí do kloubů.
Výhodná cesta podání je perorální, intravenózní nebo intramuskulární.
·· ···· ·· · • · · · · · • · · · · · · • · ·«· ·····
Dávka bude závislá na způsobu podání, závažnosti onemocnění, věku a hmotnosti pacienta a dalších faktorech běžně posuzovaných ordinujícím lékařem při sestavování individuálního režimu a dávkové hladiny, tak aby toto bylo pro konkrétního pacienta nejvhodnější.
Pro výrobu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle přítomného vynálezu, mohou být inertní farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevné formy prostředků zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, sáčky a čípky.
Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou též fungovat jako ředidla, ochucovací přípravky, rozpustnost podporující přípravky, lubrikační přípravky, suspendující přípravky, pojidla nebo přípravky podporující rozpadání tablet; mohou též být použity jako materiál pro enkapsulaci.
V případě prášků je nosičem jemné rozmělněná pevná látka, která je ve směsi s jemně rozmělněnou účinnou složkou. U tablet se účinná složka smísí s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti a stlačí se do požadovaného tvaru a velikosti.
Pro přípravu prostředků ve formě čípků se vosk s nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin a kakaového másla, nejprve roztaví a do této hmoty se například mícháním disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se poté vlije do forem vhodné velikosti a nechá se ochladit a ztuhnout.
···· · · · · ··· • * ··· · ·«· ····· ···· ·· · · «· ·
Vhodnými nosiči jsou uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastek, laktóza, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragant, methylcelulóza, natrium-karboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a látky jim podobné.
Soli zahrnují, avšak bez omezení na ně, farmaceuticky přijatelné soli. Příklady farmaceuticky přijatelných solí v rámci přítomného vynálezu zahrnují octan, benzensulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogenvinan, bromid, octan draselný, kamsylát, uhličitan, chlorid, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandlát, mesylát, methylbromid, methylnítrát, methylsulfát, mukát, napsylát, dusičnan, pamoát (embonát), pantothenát, fosfát/pyrofosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, síran, tannát, tartarát, teoklát, tríethiodid a benzathin.
Příklady farmaceuticky nepřijatelných solí v rámci přítomného vynálezu zahrnují hydrojodid, perchlorát a tetrafluorboritan. Farmaceuticky nepřijatelné soli mohou být použitelné pro jejich výhodné fyzikální a/nebo chemické vlastnosti, jako krystalinitu.
Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou hydrochloridy, sírany a hydrogenvinany. Hydrochloridové a síranové soli jsou obzvláště výhodné.
Termín prostředek zahrnuje formulaci zahrnující ···· · · · · · · · « · ··· · ··· ····· ···· ·· ·· · · · účinnou složku s enkapsulačním materiálem jako nosičem poskytujícím kapsli, ve které účinná složka (s nebo bez dalších nosičů) je obklopena nosičem, který je tímto s účinnou složkou v kontaktu. Obdobným způsobem jsou zahrnuty sáčky.
Tablety, prášky, sáčky a kapsle lze použít jako pevné dávkové formy vhodné pro perorální způsob podání.
Prostředky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad kapalných prostředků vhodných pro parenterální podávání mohou být uvedeny roztoky účinných sloučenin ve sterilní vodě nebo směsi vody a propylenglykolu. Kapalné prostředky mohou být také formulovány jako vodný polyethylenglykolový roztok.
Vodné roztoky pro perorální podávání mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barvidel, ochucovacích přípravků, stabilizátorů a zahušťovacích přípravků, jak je třeba. Vodné suspenze pro perorální použití mohou být připraveny dispergováním jemně rozmělněné účinné složky ve vodě společně s viskózní látkou, jako jsou například přírodní a syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a jiná suspendační činidla, která jsou ve farmaceutickém oboru známá.
Farmaceutické prostředky jsou s výhodou ve formě jednotkové dávky. V takovéto formě je prostředek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství účinné složky. Formou jednotkové dávky může být balený prostředek, balení obsahující oddělená množství prostředků, například balené tablety, kapsle a prášky v láhvích nebo ampulích. Forma jednotkové dávky může být také kapsle, sáček nebo tableta jako takové, nebo to může být příslušný počet jakékoliv z těchto balených forem.
Biologické hodnocení
Model in vitro
Buněčná kultura
A. Lidské 293S buňky exprimující nakloňované lidské μ, δ a κ receptory a resistentní na neomycin se pěstují v suspenzi při teplotě 37 °C a v 5% C02, v třepacích nádobách obsahujících DMEM10%FBS bez vápníku, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 a 600 μg/ml geneticinu.
B. Myší a krysí mozky se zváží a propláchnou ledově studeným PBS (obsahujícím 2,5 mM EDTA, pH = 7,4). Mozky se homogenizují polytronem po dobu 15 sekund (myší) nebo po dobu 30 sekund (krysí) v ledově studeném lytickém pufru (50 mM Tris, pH - 7,0, 2,5 mM EDTA s fenylmethylsulfonylfluoridem přidaným těsně před použitím, připraveným na koncentraci 0,5 MmM z 0,5M zásobního roztoku ve směsi DMSO a ethanolu).
Příprava membrán
Buňky se peletují a opětovné suspendují v lytickém pufru (50 mM Tris, pH = 7,0, 2,5 mM EDTA s PMSF přidaným těsně před použitím, připraveným na koncentraci 0,1 mM z 0,lM zásobního roztoku v ethanolu), inkubují se na ledu po dobu 15 minut, potom se homogenizují polytronem • · · · • * · · · · ··· ···· · · · · ··· • · ··· · ··· ····· ······ ·· · · ·· · po dobu 30 sekund. Suspenze se odstřeďuje při max. 1000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Supernatant se uchová na ledu a pelety se resuspendují a odstředí jak je uvedeno výše. Supernatanty z obou odstředění se spojí a odstřeďují při max. 46 000 g po dobu 30 minut. Pelety se opětovně suspendují ve studeném Tris pufru (50 mM Tris/Cl, pH = 7,0) a znovu se odstředí. Konečné pelety se opětovně suspendují v membránovém pufru (50 mM Tris, 0,32M sacharózy, pH = 7,0). Alikvoty o objemu 1 ml v polypropylenových zkumavkách se zmrazí v směsi suchého ledu a ethanolu a uchovají se při teplotě -70 °C do doby, kdy se použijí. Koncentrace proteinu se stanoví modifikovaným Lowryho stanovením s dodecylsulfátem sodným (SDS).
Stanovení vazby
Membrány se rozmrazí při teplotě 37 °C, ochladí se na ledu, třikrát se pasážují 25G jehlou a zředí se vazebným pufrem (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH = 7,4, který se po filtraci přes 0,22m filtr uloží při teplotě 4 °C, a do kterého se čerstvě přidá 5 μρ/πιΐ aprotininu, 10 μΜ bestatinu, 10 μΜ diprotinu A, bez DTT). Alikvoty o objemu 100 μΐ se přidají do vymražených 12 x 75 mm polypropylenových zkumavek obsahujících 100 μΐ příslušného radioaktivního ligandu a 100 μΐ testované sloučeniny v různých koncentracích. Za přítomnosti 10 μΜ naloxonu se stanoví celkové (TB) a nespecifické (NS) vazby. Zkumavky se ve vířivce inkubují při teplotě 25 °C po dobu 60 až 75 minut a poté se jejich obsah rychle přefiltruje ve vakuu a každá zkumavka se promyje přibližně 12 ml ledově chladného pufru (50 mM Tris, pH = 7,0, 3 mM MgCl2) přes « · · ·· • · · ···· ·· · · ··· ·· · · · · · · · ····· ······ ·· ·· ·· ·
GF/B filtry (Whatman) předem namočené po dobu alespoň 2 hodin v 0,1% polyethyleniminu. Radioaktivita (dpm) zachycená na filtrech se měří prostřednictvím betačítače po namáčení filtrů po dobu alespoň 12 hodin v mininádobách obsahujících 6 až 7 ml scintilační tekutiny. Pokud se stanovení provádí na plotnách s 96 hlubokými jamkami, provede se filtrace přes unifiltry napuštěné PEI s 96 místy, které se promyjí třikrát 1 ml promývacího pufru a suší se v sušárně při teplotě 55 °C po dobu 2 hodin. Filtrační plotny se po přidání 50 μΐ
MS-20 scintilační tekutiny na jamku čítají pomocí přístroje TopCount (Packard).
Funkční stanovení
Agonistická aktivita sloučenin se měří cestou stanovení stupně, do kterého komplex sloučenin a receptorů aktivuje vázání GTP na příslušné G-proteiny, se kterými se receptory vážou. V GTP stanoveních vazby se GTP [γ] 35S kombinuje s testovanými sloučeninami a membránami HEK-293S buněk exprimujícími klonované lidské opioidní receptory nebo s membránami z homogenizovaných krysích a myších mozků. Agonisté stimulují vázání GTP[y]35S na tyto membrány. Hodnoty EC50 a Emax pro sloučeniny se stanoví z křivek závislosti odpovědi na dávce. Pro ověření, že agonistický účinek je zprostředkován delta receptory, se provedou posuny doprava křivek závislosti odpovědi na dávce delta-agonistou naltrindolem.
Desky se ve vířivce inkubují při teplotě místnosti po dobu 60 minut a filtruje na filtrech Unifilters GF/B (předem namočených ve vodě) pomocí zachycovacího • · • · ···· · · · · · · · ·· · · · · ··· «···· ··»· ·· ·· ·· * zařízení Tomtec nebo Packard za použití 4 ml promývacího pufru (50 mM Tris, 5 mM chloridu hořečnatého, 50 mM chloridu sodného, pH = 7,0). Filtry se suší po dobu 1 hodiny při teplotě 55 °C. Radioaktivita (cpm) se čítá na zařízení TopCount (Packard) po přidání 65 μΐ MS-20 scintilační tekutiny na jamku. Stimulace (SB) v přítomnosti ligandů je vyjádřena jako procento z Emax referenčního agonisty. Hodnoty EC50 pro ligandy ve stimulující radioaktivní ligandové vazbě se vypočítá z aktivity báze. Střední hodnota + směrodatná odchylka z ED50 a procento z Emax jsou uvedeny pro ligandy testované v alespoň třech křivkách dávka - odezva.
Postup pro GTP z krysích mozků
Krysí mozkové membrány se rozmrazí při teplotě 37 °C, třikrát se pasážují 25G jehlou s tupým koncem a zředí se pro GTPyS vázání (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH = 7,4, čerstvé se přidá: 1 mM DTT, 0,1% BSA). Nakonec se do membránových ředění přidá 120 μΜ GDP. Hodnoty ΕΟ50 a Emax pro hodnocené sloučeniny se stanoví z křivek závislosti odpovědi na dávce o 10 bodech získanými při 300 μΐ s příslušným množstvím membránového proteinu (20 μg na jamku) a 100 000 až 130 000 dpm GTP[y]35S na jamku (0,11 až 0,14 nM). Bazální a maximální stimulované vazby se stanoví v nepřítomnosti a za přítomnosti 3 μΜ SNC-80.
Analýza dat
Specifické vazby (SB) se vypočítají jako TB-NS a SB za přítomnosti různých testovaných sloučenin se vyjádří jako procento z kontrolní SB hodnoty. Hodnoty IC50 a « · • · · · • · i « 9 i 9 ♦ · · · • · « ·«··*
Hillův koeficient (nH) pro ligandy týkající se vytěsňování specificky vázaného radioaktivního ligandu se vypočítají z logit záznamů pro prokládání grafů nebo z křivek, jako jsou Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot nebo ReceptorFit. Hodnoty Ki se vypočítají z Cheng-Prussoffovy rovnice. Střední hodnoty + směrodatné odchylky IC5o, K± a nH jsou uvedeny pro testované ligandy v alespoň třech vytěsňovacích křivkách. Biologická aktivita sloučenin podle přítomného vynálezu je uvedena v tabulce 2.
Tabulka 2
Biologická data
Př. č. HDELTA (nM) Krysí mozek (nM) Myší mozek (nM)
IC50 EC50 Emax C50 0 ^max EC50 0,1? oi-rnax
1 0,155- 0,246- 86,24- 1,319- 39, 687 1,875- 27,893
až 29 1,47 11,643 116,13 146,254 175,63 342,917 173,21
Experimenty se saturací receptoru
Hodnoty Κδ pro radioaktivní ligandy se stanoví provedením vazebných stanovení na buněčných membránách za použití vhodných radioaktivních ligandů v koncentracích pohybujících se v rozmezí 0,2- až 5-násobku stanovené Κδ (až 10-násobek, pokud jsou požadovaná množství radioaktivního ligandu proveditelná).
Specifické vázání radioaktivního ligandu se vyjádří jako pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty Κδ a Bmax z jednotlivých experimentů se dostanou z nelineárních
9999
99
9 9 9 9 9 · * ·
9 99 · · · · * * · ·» 999 9 999 »9999
9 9 9 9 99 ·· · * · grafů specificky vázaného (B) versus nM volného (F) radioaktivního ligandu z individuálních pokusů podle jednomístného modelu.
Stanovení mechano-alodynie za použití von Freyova testování
Testování se provede mezi 8:00 a 16:00 hodinou za použití metody popsané Chaplanem a kol. (1994). Krysy se umístí do klecí z plexiskla na drátěné síťové dno umožňující přístup ke končetině a nechají se po dobu 10 až 15 minut přizpůsobit. Testovaná oblast je ve střední plantární části levé zadní packy mimo méně senzitivní části plosky. Končetina je drážděna sérií osmi von Freyových vláken s logaritmicky rostoucí tuhostí (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 gramů; Stoelting, 111. USA). Von Freyovo vlákno se aplikuje zespoda přes síťové dno klece kolmo na plantární povrch dostatečnou silou tak, aby se dosáhlo lehkého ohnutí proti pacce, a tak se drží po dobu přibližně 6 až 8 sekund. Pozitivní odpověď se zaznamená v případě, kdy je packa prudce stažena. Škubnutí ihned po odstranění vlákna se též považuje za pozitivní odpověď. Pohyb jako takový se považuje za nejednoznačnou odpověď, a v tomto případě se stimulace opakuje.
Testovací protokol
Zvířata z FCA-léčené skupiny se testují v pooperační den 1. 50% práh pro prudké stažení packy se určí za použití „up-down metody podle Dixona (1980). Testování je zahájeno vláknem o hmotnosti 2,04 g uprostřed série. Stimuly jsou vždy aplikovány postupným • · · · • · · · · · * • · · · · · · · ··· • · · · · · ··· ····· ······ ·· ·· ·· · způsobem, ať už směrem nahoru či dolů. Při nepřítomnosti reakce - stažení packy při stimulaci iniciálně zvoleným vláknem, se aplikuje silnější stimulus; pokud se objeví reakce - stažení packy, zvolí se další slabší stimulus. Optimální vypočítání prahu touto metodou vyžaduje 6 odpovědí v bezprostřední blízkosti 50% prahu a čítání těchto 6 odpovědí se zahájí v okamžiku, kdy dojde k prvé změně odpovědi, například v okamžiku, kdy je práh poprvé překročen. V případech, kdy prahy spadají mimo rozmezí stimulů se přiřadí hodnoty 15,14 (normální citlivost) nebo 0,41 (maximálně alodynický). Výsledný vzor pozitivních a negativních odpovědí se vynese do tabulky za použití konvence X = žádné stažení končetiny; O = stažení končetiny, a 50% práh stažení se interpoluje za použití vzorce:
50% g práh = 10(xf + k5)/10 000 kde
Xf = číslo posledního použitého von Freyova vlákna (log jednotky);
k = tabulková hodnota (Chaplan a kol. (1994)) pro vzor pozitivních/negativních odpovědí; a δ = střední odchylka mezi jednotlivými stimuly (log jednotky), zde δ = 0,224.
Von Freyovy prahy se převedou na procento maxima možného efektu (% MPE) podle Chaplana a kol. (1994). Pro vypočítání % MPE se použije následující rovnice:
• · ··· · · · · · · ···· · · · · · · · • * ··· · ··· ···· léčivem léčený práh (g) - práh alodynie (g) %MPE =_ x 100 kontrolní práh (g) - práh alodynie (g)
Podání testované látky
Testovaná látka se před von Freyovým testováním krysám injikuje (subkutánně, intraperitoneálně, intravenózně nebo perorálně), časový odstup mezi podáním testované sloučeniny a von Freyovým testováním se liší v závislosti na povaze testované sloučeniny.
Writhingův test
Pokud se myši podá intraperitoneálně kyselina octová, vyvolají se abdominální křeče. Ty se dále šíří myším tělem typickým způsobem. Při podání analgetik se popsané křeče pozorují méně často a léčivo je vybráno jako potenciální dobrý kandidát.
Za kompletní a typický Writhingův reflex se pokládá pouze v případě přítomnosti následujících prvků: zvíře se nehýbá, dolní část zad je v lehké depresi, lze sledovat plantární část obou pacek. Při tomto stanovení demonstrují sloučeniny podle přítomného vynálezu signifikantní inhibici Writhingova reflexu při perorálním dávkování 1 až 100 pmol/kg.
i) Příprava roztoků
Kyselina octová (AcOH): 120 μΐ kyseliny octové se přidá do 19,88 ml destilované vody za účelem získání konečného objemu 20 ml roztoku o konečné koncentraci 0,6 % AcOH.
• · · ·
Tento roztok se poté míchá (vířením) a připraví se pro injekci.
Sloučenina (léčivo): Každá sloučenina se připraví a rozpustí se v nejvhodnějším vehikulu standardními postupy.
ii) Podání roztoků
Sloučenina (léčivo) se podává perorálně, intraperitoneálně (i.p.), subkutánně (s.c.) nebo intravenóznš (i.v.) v množství 10 ml/kg (pro průměrnou tělesnou hmotnost myši) 20, 30 nebo 40 minut (podle třídy sloučeniny a jejich charakteristických vlastností) před testováním. Pokud se sloučenina podává centrálně, podá se intraventrikulárně (i.c.v.) nebo intrathekálně (i.t.) objem 5 μΐ.
Kyselina octová se podává intraperitoneálně (i.p.) do dvou míst v množství 10 ml/kg (pro průměrnou tělesnou hmotnost myši) těsně před testováním.
iii) Testování
Zvíře (myš) se sleduje po dobu 20 minut a na konci experimentu se zaznamená a shromáždí se počet příhod Writhingova reflexu. Myši se udržují v individuálních krabicových klecích s kontaktní podložkou. Většinou se současně sledují celkem 4 myši, jedna kontrolní a tři s různými dávkami léčiva.
U úzkosti a v případě anxiozních indikací se účinnost u krysy stanovuje Geller-Seifterovým konflikt47 • · · · · · · · · ···· · · · · · · · • · ··· · ··« ····· • · · · · · ♦ ·· · ······ ·· ·· ·· · ním testem.
U indikace v případě funkční gastrointestinální poruchy se účinnost u krysy určuje stanovením popsaným v publikaci S. V. Coutinho a kol., American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology,
282(2), G307 až G316 (únor 2002).

Claims (16)

1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
R1 je vybrán z jakékoliv
i) fenylové skupiny ii) pyridylové skupiny iii) thienylové skupiny iv) furylové skupiny • ·
v) imidazolylové skupiny .
H vi) triazolylové skupiny vii) pyrrolylové skupiny viii) thiazolylové skupiny íx) pyrídyl-N-oxídu kde každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může být nezávisle dále substituován 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,
N02, CF3, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu chloru, atomu fluoru, atomu bromu a atomu jodu;
stejně tak jako její soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může být popřípadě a nezávisle dále substituován 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou nezávisle vybrané z methylové skupiny, CF3, atomu chloru, atomu fluoru, atomu bromu a atomu jodu.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh může být nezávisle dále substituován methylovou skupinou.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je fenylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furylová skupina.
5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, která je vybraná z jakékoli z těchto sloučenin:
3-[(l-benzylpiperidin-4-yl)-(4-diethylkarbamoylfenyl)amino]benzamid,
3-[[1-(2,4-dichlorbenzyl)piperidin-4-yi]-(4-diethylkarbamoylfenyl)amino]benzamid,
3-[(4-diethylkarbamoylfenyl)-(l-pyridin-4-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
3-{(4-diethylkarbamoylfenyl)-[1-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]amino}benzamid,
3-[(4-diethylkarbamoylfenyl)-(l-furan-2-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
3-[[1-(4-brombenzyl)piperidin-4-yl]-(4-diethylkarbamoylfenyl)amino]benzamid,
3-{(4-diethylkarbamoylfenyl)-[1-(4-methylbenzyl)piperidin-4-yl]amino Jbenzamid,
3-[(4-diethylkarbamoylfenyl)-(l-furan-3-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
3-[(4-diethylkarbamoylfenyl)-(l-thiofen-3-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid, • · · ·
3-[(4-diethylkarbamoylfenyl)- (l-pyridin-2-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
3-{(4-diethylkarbamoylfenyl)-[1-(3H-imidazol-4-ylmethyl)piperidin-4-yl]amino)benzamid,
3-[(4-diethylkarbamoylfenyl)-(l-thiazol-2-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
3-[(4-diethylkarbamoylfenyl)-(l-thiofen-2-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
3-[(4-diethylkarbamoylfenyl)-(l-pyridin-3-ylmethylpiperidin-4-yl)amino]benzamid,
3-[[1-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-yl]-(4-diethylkarbamoylfenyl)amino]benzamid,
3-{(4-diethylkarbamoylfenyl)-[1-(lH-imidazol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]amino)benzamid,
3-{(4-diethylkarbamoylfenyl)-[1-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-yl]amino)benzamid,
3-{(4-diethylkarbamoylfenyl)-[1-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-yl]amino)benzamid,
3-{(4-diethylkarbamoylfenyl)-[1-(lH-pyrrol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]aminoJbenzamid a
3-{(4-diethylkarbamoylfenyl)-[1-(1-methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]amino)benzamid.
6. Sloučenina podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, která je ve formě hydrochloridové, dihydrochloridové, síranové, tartaratové, ditrifluoracetatové nebo citratové soli.
7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II ve kterém
PG je chránící skupina urethanové skupiny, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo substituovaná chránící skupina benzylové skupiny, jako je 2,4-dimethoxybenzylová skupina;
s 3-brombenzonitrilem, za použití palladiového katalyzátoru, například Pd2(dba)3, v přítomnosti báze, například terc-butoxidu sodného, k získání sloučeniny obecného vzorce III (III) ze které se posléze sejme chránící skupina za standardních podmínek a alkyluje se za redukčních podmínek sloučeninou obecného vzorce R1-CHO, čímž se dostanou sloučeniny obecného vzorce I.
8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, • · • · vyznačující se tím, sloučeniny obecného vzorce IV že zahrnuje reakci
CN (IV) ve kterém
PG je skupina chránící urethanovou skupinu, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo substituovaná skupina chránící benzylovou skupinu, jako je 2,4-dimethoxybenzylová skupina;
s N,N-diethyl-4-brombenzamidem, za použití palladiového katalyzátoru, například Pd2(dba)3, v přítomnosti báze, například terc-butoxidu sodného, k získání sloučeniny obecného vzorce III ze které se posléze sejme chránící skupina za standardních podmínek a alkyluje se za redukčních podmínek sloučeninou obecného vzorce í^-CHO, čímž se dostanou sloučeniny obecného vzorce I.
··· ·· · ··· • · · · · · · · · · ·· ··· · · · · ··· • · · · · * ·· · · · ·
9. Sloučenina podle nároku 1 pro použití v terapii.
10. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro použití pro léčení bolesti, úzkosti nebo funkčních gastrointestinálních poruch.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I jako účinnou složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
12. Způsob léčení bolesti, vyznačující se tím, že se subjektu potřebujícímu léčbu bolesti podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
I.
13. Způsob léčení funkčních gastrointestinálních poruch, vyznačující se tím, že se subjektu trpícímu funkční gastrointestinální poruchou podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I.
14. Způsob léčení úzkosti, vyznačující se tím, že se subjektu trpícímu úzkosti podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I.
15. Sloučenina obecného vzorce III
N
I
PG (III) • · · · ♦ · · · · · · • · · · ·· · « • · · · · · ··« • · · ···· · • · · · · » · « ·· ve kterém
PG je chránící skupina urethanové skupiny, jako je Boc nebo CBZ, nebo benzylová skupina nebo substituovaná benzylová chránící skupina, jako je 2,4-dimethoxybenzylová skupina.
16. Sloučenina obecného vzorce X ve kterém
R1 je vybrán z jakékoliv fenylové skupiny, pyridylové skupiny, thienylové skupiny, furylové skupiny, imidazolylové skupiny, triazolylové skupiny, pyrrolylové skupiny, thiazolylové skupiny a pyridyl-N-oxidu.
CZ20033089A 2001-05-18 2002-05-16 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derativatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders CZ20033089A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101769A SE0101769D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033089A3 true CZ20033089A3 (en) 2004-06-16

Family

ID=20284172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033089A CZ20033089A3 (en) 2001-05-18 2002-05-16 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derativatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7226933B2 (cs)
EP (1) EP1395555B1 (cs)
JP (1) JP2005508289A (cs)
KR (1) KR20030094425A (cs)
CN (1) CN1639123A (cs)
AR (1) AR033758A1 (cs)
AT (1) ATE313528T1 (cs)
BG (1) BG108330A (cs)
BR (1) BR0209670A (cs)
CA (1) CA2446311A1 (cs)
CO (1) CO5540317A2 (cs)
CZ (1) CZ20033089A3 (cs)
DE (1) DE60208192T2 (cs)
EE (1) EE200300554A (cs)
HU (1) HUP0401328A2 (cs)
IL (1) IL158628A0 (cs)
IS (1) IS7028A (cs)
MX (1) MXPA03010440A (cs)
NO (1) NO20035113D0 (cs)
NZ (1) NZ529398A (cs)
PL (1) PL366387A1 (cs)
RU (1) RU2003131966A (cs)
SE (1) SE0101769D0 (cs)
SK (1) SK13912003A3 (cs)
WO (1) WO2002094782A1 (cs)
ZA (1) ZA200308631B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04008797A (es) * 2002-03-13 2004-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de histona desacetilasa.
SE0300987D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
NZ546834A (en) * 2003-10-01 2010-03-26 Adolor Corp Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) * 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2008033299A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Adolor Corporation Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function
CA2970256C (en) * 2014-12-19 2022-03-29 Pharmnovo Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opioid receptor agonists
EP4333821A4 (en) * 2021-05-04 2025-07-09 Texas A & M Univ Sys SARS-COV-2 INHIBITORS

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091096A (en) * 1976-03-19 1978-05-23 Eli Lilly And Company Dinitroanilines for the control of phytopathogens
EG12406A (en) * 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4252812A (en) * 1977-05-23 1981-02-24 Pfizer Inc. 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
SE441448B (sv) 1977-05-23 1985-10-07 Pfizer Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0181793B1 (fr) * 1984-10-16 1988-07-27 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
YU150489A (sh) * 1989-08-10 1992-12-21 W.L. Gore & Co. Gmbh. Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost
KR940003491B1 (ko) * 1989-08-10 1994-04-23 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알.티 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
US5854245A (en) * 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
EP1049676B1 (en) 1997-12-24 2005-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4- aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
EP1512683B1 (en) 1998-03-10 2011-08-31 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
SE9904675D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
IL151550A0 (en) * 2000-03-03 2003-04-10 Ortho Mcneil Pharm Inc 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo [3.2.1] octane derivatives
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
WO2009028275A1 (ja) * 2007-08-28 2009-03-05 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. シンチレータパネル

Also Published As

Publication number Publication date
CO5540317A2 (es) 2005-07-29
RU2003131966A (ru) 2005-05-10
WO2002094782A1 (en) 2002-11-28
JP2005508289A (ja) 2005-03-31
ATE313528T1 (de) 2006-01-15
ZA200308631B (en) 2005-02-07
EP1395555B1 (en) 2005-12-21
HUP0401328A2 (hu) 2004-12-28
US20040235897A1 (en) 2004-11-25
SK13912003A3 (sk) 2004-04-06
MXPA03010440A (es) 2004-03-09
BG108330A (bg) 2004-12-30
CA2446311A1 (en) 2002-11-28
SE0101769D0 (sv) 2001-05-18
BR0209670A (pt) 2004-04-20
AR033758A1 (es) 2004-01-07
PL366387A1 (en) 2005-01-24
NO20035113D0 (no) 2003-11-17
IL158628A0 (en) 2004-05-12
EP1395555A1 (en) 2004-03-10
DE60208192D1 (de) 2006-01-26
CN1639123A (zh) 2005-07-13
KR20030094425A (ko) 2003-12-11
DE60208192T2 (de) 2006-07-13
US7226933B2 (en) 2007-06-05
NZ529398A (en) 2005-08-26
IS7028A (is) 2003-11-12
EE200300554A (et) 2004-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033092A3 (cs) @@}FenylpiperazinylmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
SK14232002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
CZ20033085A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20033086A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
SK14242002A3 (sk) Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
CZ20033089A3 (en) 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derativatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
CZ20033088A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20033091A3 (cs) 4-[Fenyl (piperidin-4-yl)amino] benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20033090A3 (en) 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
CZ20033087A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20033093A3 (cs) 4-[Fenyl(piperidin-4-yl)amino]benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
AU2002305984A1 (en) 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derativatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
AU2002305986A1 (en) 4-(penyl-piperidin-4-ylidene-methyl)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders