CZ20033126A3 - Kombinace agonistu adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla pro ošetřování obstruktivních nemocí dýchacích cest - Google Patents
Kombinace agonistu adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla pro ošetřování obstruktivních nemocí dýchacích cest Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033126A3 CZ20033126A3 CZ20033126A CZ20033126A CZ20033126A3 CZ 20033126 A3 CZ20033126 A3 CZ 20033126A3 CZ 20033126 A CZ20033126 A CZ 20033126A CZ 20033126 A CZ20033126 A CZ 20033126A CZ 20033126 A3 CZ20033126 A3 CZ 20033126A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- anticholinergic agent
- diphenylethyl
- furanyl
- Prior art date
Links
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 title claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 8
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000002465 adenosine A2a receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229940122086 Adenosine A2a receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims abstract description 8
- -1 4-isopropylcyclohexyl Chemical group 0.000 claims description 72
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N Adenosine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 29
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 24
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 24
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 21
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 12
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 claims description 8
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical class CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- HIXQUOBVXCJBBI-QTWDEJAXSA-N n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-2-yl]methyl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(CNS(=O)(=O)CC(C)C)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HIXQUOBVXCJBBI-QTWDEJAXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000002597 adenosine A2 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 description 73
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 48
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 35
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 30
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 29
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 29
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 27
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 23
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 16
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 14
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 12
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 10
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 8
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 7
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 7
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 7
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 7
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 7
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 7
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 5
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 4
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical group FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 3
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710122864 Major tegument protein Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 2
- 101710148592 PTS system fructose-like EIIA component Proteins 0.000 description 2
- 101710169713 PTS system fructose-specific EIIA component Proteins 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 101710199973 Tail tube protein Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005092 tracheal tissue Anatomy 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N (z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;2-[(4-methoxyphenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl-dimethylazanium Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBJKFKOCWWFSY-FTBITJBVSA-N 1-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-2-yl]methyl]-3-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]urea Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(CNC(=O)NCCN(C(C)C)C(C)C)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRBJKFKOCWWFSY-FTBITJBVSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNUJAZSDJXSBIG-YVIFWTNJSA-N 9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)-n-(2-piperidin-1-ylethyl)purine-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(C(=O)NCCN3CCCCC3)=NC(NCC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=C2N=C1 ZNUJAZSDJXSBIG-YVIFWTNJSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 229910014585 C2-Ce Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010059108 CD18 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006927 Foeniculum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000004204 Foeniculum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001033233 Homo sapiens Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000475481 Nebula Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000009323 chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002817 coal dust Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 102000052620 human IL10 Human genes 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- KNJDBYZZKAZQNG-UHFFFAOYSA-N lucigenin Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.C12=CC=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C2)C2=C1C1=C(C=CC=C2)C2=[N+](C)C2=CC=CC=C12 KNJDBYZZKAZQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K trisodium;triacetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O XWNXEWLCHSLQOI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká inhalovatelné kombinace selektivního agonistu adenosin Aaa receptoru a anticholinergického činidla, pokud však anticholinergickým činidlem není tiotropiová sůl. Vynález se také týká farmaceutických prostředklů a zařízení k podávání takových kombinací.
Dosavadní stav techniky
Kombinace selektivního agtanistu adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla je užitečná pro ošetřování obstrukt i vn i ch nemocí dýchacích cest, jako jsou zvláště obstruktivní astmatické nemoci dýchacích cest, chronická obstruktivní plicní nemoc (COPD) a jiné obstruktivní nemoci dýchacích cest exacerbované zesílenými bronchiálními reflexy, záněty, bronchiální hyperreaktivitou a bronchospasmem. Kombinace je zvláštěužitečná pro ošetřování COPD.
Jakožto příklady nemocí, které se mohou ošetřovat kombinací podle vynálezu, se uvádějí respirační nemoci astma, včetně respiračního stresového syndromu, chronické plicní zánětlivé nemoc i, bronch i t i da, chron i cká bronch i t i da, chron i cké obstruktivní plicní nemoci (dýchacích cest) a silikózy a nemoci imunitního systému, jako jsou alergická rýma a chronický zánět spoj i vek.
Adenosin má široký obor fyziologických účinností včetně imunitní a zánětlivé odezvy, která je zprostředkovávaná receptorem a zahrnuje interakci s alespoň čtyři typy plasmových • · · · · · • · · ··· · · · · ···· · · · ···· · · · ···· • · · · · · · membránových receptorů. Tyto receptory se běžně označují Ai, Aža, A2b a A3. Zjistilo se, že adenosin a jeho analogy mají široké spektrum protizánětlicých aktivit, které zahrnují významnou rozličnost imunitních a zánětlivých buněk, včetně neutrofilů a eosinofilů. Aktivace A2a receptorů na neutrofilech vede k potlační produkce reaktivních oxidantů a jiných mediátorů zánětu, jako je elastáza, těmito buňkami a k poklesu exprese β2- integr i nů.
Je známo, že Aza receptory jsou na lymfocytech, neutrofilech, eosinofilech, basofilech, monocytech/makrofágech, epitheliálních buňkách a na vaskulární endotheliální tkáni, se kterými mohou vzájemně působit. Vazba adenosinu na A2a receptory může snižovat zánět ovlivňováním aktivit četných těchto buněčných typů. Například agonisty A2a receptoru výrazně inhibují oxidační species vyvolané fyziologickými stimulanty, jako jsou neutrofílní chemoatraktanty, cytokiuny a lipidové produkty.
Obsazeni adenosinových A2a receptorů stimuluje neutrofilní adenylylcyklázu, což vede ke vzrůstu nezibuněčné cyklické AMP. Zvýšená neutrofílní cyklická AMP pak vede k potlačení stimulované neutrofílní oxidativní aktivity. Vlivem příbuzného působení na řadu jiných zánětlivých buněčných typů rozšiřují se protizánětlivé vlastnosti agonistů A2a o inhibiční aktivity na neutrofily. Adenosin snižujke také endotoxinem stumulované uvolňování monocyt/makrofágového TNFoř a bylo pozorováno, že endogenní adenosin stejně jako adenosinové analogy redukuje produkc i li dského monocytů TNFoř vazbou na receptory Aaa ·
Endotoxinem stimulované uvolňování interleukinu-6 (IL-6) a interleukinu-8 (IL-8) se snižuje řádově adenosinovými analogy, což připomíná receptorovou aktivitu adenosinu A2a. Interleukin-10 (IL-1O) má protizánětlivé působeni jako důsledek své schopnosti snižovat endotoxinem stimulované uvolňování • ·
0 0 0 · · · 0 ··· • ···· · · é 0000 · 0 · 00··
0 000 000
000 0 00 0 00 0
TNFtí z lonocytů, inhibovat oxidativní aktivity a snižovat expresi leukocytových adhesních molekul. Adenosin usnadňuje produkci stimulovaného lidského monocytu IL-10; proto podporuje vaaba adenosinu na receptory A2a rozlišení jakékoli nastupující zánětlivé odesvy, která přichází v úvahu.
Aktivované eosinofily pronikají do tkání a způsobují poškozování buněk a záněty při onemocnění, jako je alergické a nealergické astma, alergická rýma a atopický zánět kůže. Adenosin a agonistové analogy receptoru adenosinu A2a inhibují vazbou receptorů A2a na eosinofily stimulované uvolňování reaktivních kyslíkových species, což je odezva, která je souběžná s inhibičním působením receptorů A2a na neutrofily.
Inhalované agonisty A2a inhibují novotvorbu eosinofilů do plic senzitizovaných morčat působením v plicích (WO-A-99/ 67263). To je významné, jelikož agonisty A2a rozšiřují krevní cévy a snižují krevní tlak u živočichů a protizánět1 ivé působení agonistů A2a se ideálně vytváří inhalovatelnýra činidlem, které má vysoký terapeutický index pro aktivitu v plicích ve srovnání s periferní oblastí.
Anticholinergická činidla zabraňují účinkům pocházejícím z pronikání impulzů parasympatickými nervy. Výsledkem tohoto působení je jejich schopnost inhibovat činnost neurotransmi terového acetylcholinu blokováním jeho vazby na muskarinové cholinergické receptory. Existují alespoň tři typy muskarinových receptorových subtypů. Receptory Mi jsou hlavně v mozku a v ostatních tkáních centrálního nervového systému, receptory Ma jsou v srdci a v ostatních kardiovaskulárních tkáních a receptory fÍ3 jsou v hladkém svalstvu a ve žlázových tkáních. Muskarinové receptory jsou na neuroefektorových místech, například hladkého svalstva a obzvláště jsou Ma muskarinové receptory v hladkém svalstvu dýchacích cest. Proto lze považovat anticholinergická činidla také za antagonisty muskarinových • · · receptorů.
Farasymapatetický nervový systém má hlavní úlohu v regulování bronchomotorického napětí a bronchokonstrikce je velkou měrou výsledkem refelexních nárůstů parasympatetické aktivity způsobených souborem rozmanitých podnětů. Anticholinergická činidla jsou dlouho známa pro použití v léčení chronických chorob dýchacích cest, charakterizovaných částečně vratným zužováním dýchacích cest, jako je COPU a astma a používalo se jich jako bronchodilatátorů před nástupem epinefrinu. Byly pak potlačeny β-adrenergickými činidly a methylxanthiny. Avšak nedávné zavedení ipratropiumbromidu vedlo k oživení používání anticholinergické terapie při léčbě dýchacích poruch. Na periferních systémech orgánů, jako jsou slínné žlázy a střeva, jsou antagonisty systémicky aktivních muskarinových receptorů, a proto je používání systematicky aktivních antagonistů muškarinových receptorů omezeno vedlejšími účinky, jako je suchost v ústech a zácpa. Bronchodi1atačni a další příznivé působení antagonistů muskarinových receptorů je tudíž ideálně vytvářeno inhalováným činidlem, které má vysoký terapeutický index pro působení v plicích ve srovnání s periferními oblastmi.
Anticholinergická činidla také částečně antagonizuj i bronchokonstrikci vyvolanou histaminem, bradykininem nebo prostaglandinem F2tf, o kterých se má zato, še reflektují podílení parasympatetických následků v bronchiálních reflexech vyvolaných těmito činidly.
S překvapením s nyní zjistilo, še kombinace selektivního agonistů adenosin A3a receptoru a anticholinergického činidla příznivě působí v léčení obstruktivních nemocí dýchacích cest a dalších zánětlivých onemocnění ve srovnání s léčbou kterokoliv touto látkou samotnou. Výhodou kombinace je zajištění optimálního ovládání světlosti dýchacích cest mechanismem nejvhodnějším na chorobnou pathologii, jmenovitě muskarinový re-
9999 99 9
9 9 · · ceptorový antagonismus, spolu s účinným potlačováním nevhodného zánětu. Kombinací antimuskarinové a agonistové sloučeniny A2a inhalační cestou se uskuteční přednosti každé třídy těchto látek bez nežádoucích vedlejších účinků. Výsledkem kombinace je také synergická koordinace, vytvářející větší účinnost než při maximálně přípustných dávkách kterékoli třídy činidla použitého samostatně.
Vynález proto poskytuje inhalovatelnou kombinaci selektivního agonistů adenosin Aaa receptoru a anticholinergického činidla, pokud není anticholinergickým činidlem tiotropní sůl.
Vynález dále poskytuje inhalovatelnou kombinaci selektivního agonistů adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla k použití jako léčiva, pokud není antioholinergickým činidlem tiotropní sůl.
Vynález dále poskytuje kombinaci selektivního agonistů adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla, pro současné, postupné nebo oddělené podávání inhalační cestou při léčení obstruktivních nemocí dýchacích cest nebo jiné zánětlivé choroby, pokud není anticholinergickým činidlem tiotropní sůl .
Vynález se týká dále farmaceutického prostředku sestávajícího ze selektivního agonistů adenosin Aža receptoru a anticholinergického činidla a farmaceuticky přijatelného excipientu, ředidla nebo nosiče, k podávání inhalační četou při léčení obstuktivních nemocí dýchacích cest nebo jiné zánětlivé choroby, pokud není anticholinergickým činidlem tiotropní sůl.
Vynález se týká dále použití farmaceutického prostředku obsahujícího selektivní agonist adenosin A^a receptoru a anticho1 inergické činidlo k výrobě léčiva pro současné, postupné nebo oddělené podávání inhalační cestou při léčení obstruktiv• · · 9 ·
4 9 4 · 9
4 4 9 4 4 4 4
4 4 444 9 · 4 ··4 · • · 9 4 4 4 nich nemocí dýchacích cest nebo jiné zánětlivé choroby, pokud není anticholinergickým činidlem tiotropní sůl.
Vynález se dále týká léčení obstruktivních nemocí dýchacích cest nebo jiné zánětlivé choroby inhalační cestou savců, kteří to potřebují, podáváním současným, postupným nebo odděleným účinného množství selektivního agonistů adenosin A2a re ceptoru a anticholinergického činidla a farmaceuticky přijatelného excipientů, pokud není anticho1 inergickým činidlem tiotropní sůl.
Vynález se dále týká inhalačního zařízení pro současné, postupné nebo oddělené podávání inhalační cestou při léčení obstruktivních nemocí dýchacích cest nebo jiné zánětlivé choroby, pokud není anticholinergickým činidlem tiotropní sůl.
Selektivní agonist adenosin A2a receptorů má větší afinitu k adenosinovému receptorů A2a než všechny ostatní známé adenosinové receptory, S výhodou je afinita takového selektivního agonistů adenosin Aza receptorů alespoň lOOx větší u adenosinového receptorů A2a ve sovnání s jeho afinitou k ostatním adenos i novým receptorům.
Vhodné selektivní agonisty adenosin A2a receptorů pro použití podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecně a specificky popsané ve světových patentových spisech číslo WO-A-00/23457, WO-A-00/77018, WO-A-Ol/27131, WO-A-01/27130, WO-A-01/60835, WO-A-O2/00676 a WO-A-Ol/94368.
Světový patentový spis číslo W0-A-00/23457 popisuje za prvé sloučeninu obecného vzorce I
··· * ··· · ··· • ···· · · · ···· · · · ··· • · · · · · · · ttt · ·· · · » ♦ kde sanmená
R1 skupinu alkylovou nebo cyklopropylmethylovou,
R3 skupinu fenylaikylenovou nebo naftylalkylenovou, přičemž je alkylenový řetězec popřípadě dále substituován skupinou fenylovou nebo naftylovou a každá skupina fenylová nebo naftylová je popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu a kyanoskupinu, η 1 nebo 2,
A skupinu -NRa, -NRaC(O), -NRaC(O)NRa, -NRaC<0)0, -OC(O)NRa,
-C(O)NRa, -NRaSO2, -SO2NRa, O, S nebo -S02,
Ra atom vodíku, skupinu alkylovou nebo benzylovou popřípadě substituovanou v kruhu jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkoxyskupinu.. atom halogenu a kyanoskupinu,
R3 skupinu -(CH2)pRp-B,
P 0, 1 nebo 2,
Rp vazbu, skupinu alkylenovou, cykloalkylenovou, fenylenovou nebo naftylenovou, přičemž jsou skupiny cykloalkylenová, fenylenová nebo naftylenová popřípadě substituované jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu a skupinu alkoxyalkylenovou,
B (i) atom vodíku, skupinu -NRbRb, -RbRbN-alkylenovou, -0Rb, -COORb, -OCORb, -S02Rb, -CN, • · ·· · · · · «· · · · · · ♦ · ··· · · · · · · · · • ···· · * · ···· · · · ···· (ii) -SO2NRbRb, -NRbCORb, -NRb-SG2Rb nebo -CONRbRb, kde každé Rb znamená na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, fenylovou nebo benzylovou za podmínky (a) jestliže znamená B skupinu -OCORb, -SO2Rb, -NRbCORb nebo -NRb-SO2NRb, neznamená koncový Rb atom vodíku, íb> Rp znamená vazbu, p O a B atom vodíku, jestliže A znamená skupinu -NRa, -HRaC(O)NRa, -OC(O)NRa,
-C(O)NRa, -SO2NRa, O nebo S, (iii) N-vázanou skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou, které jsou popřípadě substituované jednou nebo několika skupinami alkylovými, za podmínky, že skupinou -(CH2)p-Rp nebo skup i na -CH2- a pokud znamená A skupinu -NRa, -C(0)NRa, -OC(O)NRa nebo -S02NRa, Ra a R3 spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou vytvářet skupinu azetidinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou, piperazinovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituované jednou nebo několika skupinami alkylovými, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Světový patentový spis číslo WO-A-00/23457 popisuje za druhé sloučeninu obecného vzorce I, shora uvedeného, kde znamená
R1 skupinu Ci-Ce alkylovou nebo cyklopropylmethylovou,
R2 skupinu fenyl(Ci-Ce)alkylenovou nebo naftyl(Ci-Ce)alkylenovou, přičemž je Ci-Ce alkylenový řetězec popřípadě dále substituovaný skupinou fenylovou nebo naftylovou a každá skupina fenylová nebo naftylová je popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, Ct-Ce alkoxyskupinu, atom halogenu a kyanosku9 · ··· ··· · · ··· «*· «*« « ··· · ··· • ···· · · · ···· · · · ··· « · · · · · · · ··· * ·· · ·· · pinu, η 1 nebo 2,
A skupinu -NRa, -NRaC(O), -NRaC(O)NRa, -NRaC(O)O, -OC(O)NRa,
-C(O)NRa, NRaSOa, SOsNRa, O, S nebo SO2,
Ra atom vodíku, skupinu (Ci-Ce,)alkylovou nebo benzylovou popřípadě substituovanou v kruhu jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinu, atom halogenu a kyanoskupinu,
R3 skupinu - ( CH2) pRp-B, p 0, 1 nebo 2,
Rp vazbu, skupinu Ct-Ca alkylenovou, C3-C7 cykloalkylenovou, fenylenovou nebo naftylenovou, přičemž jsou skupiny C3-C7 cykloalkylenová, fenylenová nebo naftylenová popřípadě substituované jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, Ci-C& alkoxyskupinu, atom halogenu a skupinu (Ci -Ce> alkoxyí Ci -Ce,) alkylenovou,
B (i) atom vodíku, skupinu -NRbRb, -RbRbN-(Ci-Ce)alkylenovou, -0Rb, -COORb, -0C0Rb, -S02Rb, -CN, (ii) -S02NRbRb, -NRbCORb, -NRb-SO2Rb nebo -CONRbRb, kde každé Rb znamená na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou nebo benzylovou za podmínky (a) jestliže znamená B skupinu -0C0Rb, -SO2Rb, -NRbCORb nebo -NRb-S02NRb, neznamená koncový Rb atom vodíku, a
(b) Rp znamená vazbu, p 0 a B atom vodíku, jestliže A znamená skupinu .NRa, -NRaC(0)NRa, -0C(0)NRa,
-NRaC(O)NRa, • · ·· · ·· · ·· · · · · ♦ * · • · · · · · · · ··· • ···· · · · ··♦· · · · ···· • © ··· ··· ··· · ♦· · ·· ·
-C(0)NRa, -S02NRa, O nebo S, (i) popřípadě substituovanou, plně nebo částečně nasycenou nebo nenasycenou, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu, která je vázána na Rp atomem uhlíku kruhu nebo (ii) N-vázanou skupinu azetjdinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou, které jsou popřípadě substituované jednou nebo několika skupinami Ci-C& alkylovými, za podmínky, že skupinou -(CHz)p-Rp není skup i na -CHa- a pokud znamená A skupinu NRa, C(O)NRa, OC(O)NRa nebo SO2NRa, Ra a R3 spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou vytvářet skupinu azetidinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou, piperazinovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituované jednou nebo několika skupinami Ci-Ce alkylovými, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Světový patentový spis číslo WO-A-OO/23457 popisuje za třetí sloučeninu obecného vzorce I, shora uvedeného, kde znamená
R1 skupinu alkylovou nebo cyklopropylmethýlovou,
R2 skupinu fenylalkylenovou nebo naftylalkylenovou, přičemž je alkylenový řetězec popřípadě dále substituován skupinou methylovou, ethylovou, fenylovou nebo naftylovou, η 1 nebo 2,
A skupinu -NRa, -NRaC(O), -NRaC(O)NRa, -NRaC(0)0,
-OC(O)NRa, -C(O)NRa, -NRaS02, -SO2NRa, O, S nebo -SO2, kde znamená Ra atom vodíku nebo skupinu alkylovou,
R3 skupinu -(CH2)pRp-B, kde znanená P O, 1 nebo 2,
Rp vazbu, skupinu alkylenovou, popřípadě alkylovou skupinou substituovanou skupinu cykloalkylenovou, fenylenovou nebo naftylenovou a
B (i) atom vodíku, skupinu -NRbRb, -0Rb, -COORb, -OCORb, -SO2Rb, -CN, -SO2NRbRb, NRbCORb, nebo -CONRbRb, kde každé Rb znamená na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou, za podmínky (a) jestliže znamená B skupinu -SO2R19, -NRbCORb neznamená koncový Rb atom vodíku, a (b) Rp znamená vazbu, p O a B atom vodíku, jestliže A znamená skupinu -NRa, -NRaC(G)NRa, -C(O)NRa, -SO2NRa, 0 nebo S, (ii) popřípadě substituovanou, plně nebo částečně nasycenou nebo nenasycenou monocyklickou nebo bicykl ickou heterocyklickou skupinu, přičemž je každá vázaná prostřednictvím atomu uhlíku kruhu, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Světový patentový spis číslo WO-A-OO/77018 popisuje sloučeninu obecného vzorce I
HO
OH kde znamená (I) • · • · 0
000 0
0 0
0000 9 ·
• · ····
R1 atom vodíku nebo skupinu Ci-Ce alkylovou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího skupinu fenylovou a naftylovou, přičemž skupiny fenylová a naftylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou, Ci-Cg, alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou,
R2 atom vodíku nebo skupinu Ci-Ca alkylovou,
A skupinu Cz-Ce alkylenovou,
R3 (i) atom vodíku, skupinu Ci-Có alkylovou, -COOR4, -CN, -CONR4R4, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou nebo naftylovou, přičemž skupiny C3-C3 cykloalkylová, fenylová a naftylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-CealkoxyíCi-Ce)alkylovou, R4R4NÍCi-Celalkylovou, halogen(Ci-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkoxyskupinou, skupinou C2-C5 alkanoylovou, atomem halogenu, skupinou -OR4, kyanoskupinou, skupinou -COOR4, C3-C3 cykloalkylovou, -S(O)»R6, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5 nebo -NR4SO2R5, nebo (ii) jestliže znamená A skupinu Cs-Ce, alkylenovou, znamená skupinu -NR4R4, -OR4, -OCOR6, -SO2R5, -S02NR4R4 nebo
-NR4COR5, nebo (iii) C-vázanou čtyřčlennou až jedenáct ičlennou, monocyklickou nebo bicyklickou, heterocyklickou skupinu buď s 1 až 4 atomy dusíku v kruhu nebo s 1 nebo se 2 atomy dusíku asi atomem kyslíku nebo s 1 atomem síry, popřípadě substituovanou na atomu uhlíku skupinou ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupinu Ci-Caalkoxy( Ci-Ca)alkylovou, -R6R6N(Ci-Ca)alkylovou, halogenCCi-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ca)alkoxyskupinu, skupinu fluor(C2-Cs)alkanoylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -OR6, -R7, -COR6, -NR6R6, -COOR6,
- 13 • · • · · • ♦ ···
-HR6COR7 a skupinou ze
R4
Rs
R6
R7
-S(O)«R7, -S02NR6R6, -CONR6R6, -NR6SO2R7a popřípadě substituovanou na atomu dusíku souboru zahrnujícího skupinu Ci-CbalkoxyíCi-Ce)alkylovou, -R6R6N(C2-C&)alkylovou, halogeníCi-C©)alkylovou, f1uoríC2-C5)alkanoylovou, R7, -COR6, -COOR7, -SO2R7, -SO2NR6R6, -CONR6R6, nebo (ív) pokud znamená A skupinu C2-C6 alkylenovou, prostřednictvím atomu dusíku vázanou skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, homopiperazinylovou nebo morfolinylovou, které jsou popřípadě substituované na atomu uhlíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-CealkoxyíCi-Ce)alkylovou, R4R4N<Ci-C&)alkylovou, halogení Ci-Ce>) alkylovou, fluoríCi-C&)alkoxyskupinu, (C2-C5)alkanoylovou, atom halogenu, skupinu -OR4, kyanoskupinu, -COOR4, C3-CS cykloalkylovou, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5 a
-NR4S02R5, a skupiny piperazinylová, homopiperazinylová jsou popřípadě substituované na atomu dusíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-C&alkoxyíC2-C&)alkylovou, -R4R4N< C2-Ce,)alkylovou, fluoríCi-Ce)alkýlovou, C2-C5 alkanoylovou, -COOR5, C3-C8 cykloalkylovou, -SO2R5, -SO2řIR4R4 a -CONR4R4, atom vodíku, skupinu Ci~Ce> alkylovou, C3-C8 cykloalkylovou nebo fenylovou, skupinu Ci-C<ó alkylovou, C3-C3 cykloalkylovou nebo fenylovou, atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C8 cykloalkylovou, fenylovou, • · ·· · ·· · ·« · * ♦ · ··· • · · · »·· · · · · • ···· * · · ···· · · · ···· • 9 · · · · · · ··· · ·· · ·· · naftylovou nebo het, m 0,1 nebo 2 a het jako význam R6 a R7 prostřednictvím atomu C vázanou skupinu pyrrolylovou, ifflidazolylovou, triazolylovou, thienylovou, furylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, pyridinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, pyrazinylovou, indolylovou, isoindolylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, benzimidasolylovou, chinazolinylovou, ftalazinylovou, benzoxazolylovou nebo chinoxa1inylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituovaná skupinou Ci-C& alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo atomem halogenu, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Světový patentový čeninu obecného vzorce spis číslo WO-A-O1/27131 I popisuje slou-
R1 atom vodíku nebo skupinu Ci-Ce alkylovou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího skupinu fenylovou a naftylovou, přičemž skupiny fenylová a naftylová jsou • · • 444 * · 4 44 4
4 4 4 4 4 • 444 4 444
4 4444 44 4 4444
4 4 4 4 4 4
44 4 44 4 popřípadě substituované skupinou Ci-Ca alkylovou, Ci-Ca a1koxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou,
A vazbu nebo skupinu C1-C3 alkylenovou
R2 (i) atom vodíku, skupinu Ci-Ca alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou nebo naftylovou, přičemž skupiny C3-Cy cykloalkylová, fenylová a naftylová jsou popřípadě substituovány skupinou Ci-Ca alkylovou, fenylovou, Ci-Ca alkoxyfCi-Ca)alkylovou, R3R3N(Ci-Ce)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou, fluoríCi-Ce)alkoxyskupinou, skupinou C3-C5 alkanoylovou, atomem halogenu, skupinou -OR3, kyanoskupinou, skupinou -COOR3, C3-C7 cykloalkylovou, -S(O)mR4, -NR3R3, -S02NR3R3, -CONR3R3,
-NR3COR4 nebo -NR3SO2R4, sa podmínky, že R2 neznamená atom vodíku, pokud A znamená vazbu, nebo (i i) jestliže znamená A skupinu C2-C3 alkylenovou, znamená skupinu -NRsRg, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SG2R4, CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4 nebo -CONR3R3, nebo (iii) C-vázanou čtyřčlennou až jedenáctičlennou, monocyk1ickou nebo bicykl ickou, heterocyklickou skupinu buď s 1 až 4 atomy dusíku v kruhu nebo s 1 nebo se 2 atomy dusíku asi atomem kyslíku nebo s 1 atomem síry, popřípadě substituovanou na atomu uhlíku skupinou ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupinu Ci-Caalkoxy(Ci-C&)alkylovou, -R3R3N(Ci-Ca)alkylovou, fluor(Ci~
-Ca)alkylovou, fluoríCi-Ca)a1koxyskupinu, skupinu fluor(C2~Cs)alkanoylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -OR5, -R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5,
-S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6 a -NR5COR6 a popřípadě substituovanou na atomu dusíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Caalkoxy(Ci-Ca)alkylovou, -R3R3N(C2-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ca)alkylovou, fluor(C2-Ca)alkanoylovou, R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2 NR5R5, -CONR5R5, nebo
0
0000
0
0···
0·00 0 0
000 ·
0* • 0
0
0 0
0 0 0
00 · * 0000
R3 atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou nebo fenylovou,
R4 skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou nebo fenylovou,
R5 atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het,
R6 skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het, m O, 1 nebo 2 a het jako význam R5 a R6 prostřednictvím atomu C vázanou skupinu pyrrolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, thienylovou, furylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, pyridinylovou, pyrimidinylovou, pyridazínylovou, prazinylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, benzimidazolylovou, chinazolinylovou, ftalazinylovou, benzoxazolylovou nebo chinoxa1inylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituovaná skupinou Ci-Ce alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo atomem halogenu,
R7 skupinu methylovou, ethylovou nebo cyklopropylmethylovou a bud' Rs a R9 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamená skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylcvou, siorfol inylovou, piperazinylovou, homopiperidinylovou, homopi peraz inylovou nebo tetrahydroisochinolinylovou, které jsou popřípadě substituované na atomu uhlíku kruhu skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou, Ci-Cealkoxy(Ci-Ce)alkylovou, R3R3N( Ci-Ce)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou, -COHR3R3, -COOR3, C3-C5 alkanoylovou, a popřípadě substituované na atomu uhlíku kruhu nepři• · · • . · · • · ···· » *
léhajícím k atomu dusíku kruhu fluor(Ci-C&)alkoxyskupinou, atoffiem halogenu, skupinou -OR3, kyanoskupinou, -S(O)»R4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3COR4 nebo -NR3S02R4 a skupiny piperasin-l-ylová, homopiperazin-1-ylová jsou popřípadě substituované na atomu dusíku kruhu nevázaného na skupinu A, skupinou se souboru zahrnujícího skupinu Ci-C<& alkylovou, fenylovou, Ci-CealkoxyíC2-Ce)alkylovou, -R3R3N(C2-Ce)alkylovou, fluor(Ci-CeJalkylovou, C2-C5 alkanoylovou, -COOR4, C3-C3 cykloalkylovou, -SO2R4, -SO2N-R3R3 a -CONR3R3, nebo Rs atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou nebo benzylovou, a R9 atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou, benzylovou, fluoríCi-C&)alkylovou, -CONR3R3, -COOR4, C2-C5 alkanoylovou nebo -SO2 NR3R3, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Světový patentový spis číslo WO-A-O1/2713O popisuje sloučeninu obecného vzorce I c?
HO.
OH < I) kde znamená
R1 atom vod í ku nebo skup inu C1 -Ce alkylovou popř í pádě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího skupinu fenylovou ·
a naftylová jsou alkylovou, Ci-Ca a naftylovou, přičemž skupiny fenylová popřípadě substituované skupinou Ci-Ca alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou,
A vazbu nebo skupinu C1-C3 alkylenovou,
R2 (i) atom vodíku, skupinu Ci-Ca alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou nebo naftylovou, přičemž skupiny C3-C7 cykloalkylová, fenylová a naftylová jsou popřípadě substituováné skupinou Ci-Ca alkylovou, fenylovou, Ci-Ca alkoxy(Ci-C&)alkylovou, -R3R3N(Ci-Ce)alkylovou, fluoriCi-Ce)alkylovou, fluoriCi-Ce)alkoxyskupinou, skupinou C2-C5 alkanoylovou, atomem halogenu, skupinou -OR3, kyanoskupinou, skupinou -COOR3, C3-C7 cykloalkylovou, -S(0)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3,
-NR3COR4 nebo -NR3SO2R4, za podmínky, že R2 neznamená atom vodíku, pokud A znamená vazbu, nebo i i i) jestliže znamená A skupinu C2-C3 alkylenovou, znamená skupinu -NR7R®, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN,
-S02NR3R3, -NR3COR4 nebo -CONR3R3, nebo (iii) C-vázanou čtyřčlennou až jedenáctičlennou, monocyklickou nebo bicyklickou, heterocyklickou skupinu buď s 1 až 4 atomy dusíku v kruhu nebo s 1 nebo se 2 atomy dusíku asi atomem kyslíku nebo s 1 atomem síry, popřípadě substituovanou na atomu uhlíku skupinou ze souboru zahrnu jícího oxoskup i nu, skup i nu C1 -Caa1koxy(Ci-Ca)alkylovou, -R3R3N(Ci-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ca)alkoxyskupinu, skupinu fluor(C2-C5)alkanoylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -OR5, -R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5,
-S(0)mR6, -S02NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6 a -NR5COR6 a popřípadě substituovanou na atomu dusíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Caalkoxy(Ci-Ca)alkylovou, -R3R3N(C2-Ca)alkylovou, fluoriCi-Ca)alkylovou, fluor(C2-C5)alkanoylovou, -R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6,
• 9 ···· • · · • · · · • · 999 •99
-SO2NR5R5 a -C0NR5R5, nebo
R3 atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7cykloalkylovou nebo fenylovou,
R4 skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-Cy cykloalkylovou nebo feny1ovou,
R5 atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het,
R6 skupinu CfCe alkylovou, C3-O7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het, buď R7 a Rs spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamená skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, morfolinylovou, piperazinylovou, homopiperidinylovou, homopiperazinylovou nebo tetrahydroisochinolinylovou, které jsou popřípadě substituované na atomu uhlíku kruhu skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ca alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou, Ci-CealkoxyíCi-Ce») alkylovou, -R3R3N(Ci-CeJalkylovou, fluoríCi-Ce)alkylovou, -CONR3R3, -COOR3, C3-C5 alkanoylovou, a popřípadě substituované na atomu uhlíku kruhu nepři léhajícím k atomu dusíku kruhu fluor(Ci-Ce)alkoxyskupinou, atomem halogenu, skupinou -OR3, kyanoskupinou, -SíOlmR'4, -NR3R3, -SOaNR3R3, -NR3COR4 nebo -NR3SOaR4 a skupiny piperazin-l-ylová, homopiperazin-1-ylová jsou popřípadě substituované na atomu dusíku kruhu, nevázaného na skupinu A, skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-CealkoxytCa-Ce)alkylovou, -R3R3N(C2-C6)alkylovou, fluoríCi-Ce)alkylovou, C2-C5 alkanoylovou, -COOR4, C3-C8 cykloalkylovou, -SO3R4, -SOsR-R3R3 a -CONR3R3, nebo R7 atom vodíku, skupinu C1-C0 alkylovou, C3-CS cykloalkylo vou, fenylovou nebo benzylovou, a Rs atom vodíku, skupinu Cj-Ce
alkylovou, C3-C3 cykloalkylovou, fenylovou, benzylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou, -C0NR3R3, -C00R4, C3-C5 alkanoylovou,
-S02říR3R3,
Iů O, 1 nebo 2 a het jako význam R5 a R6 prostřednictvím atomu C vázanou skupinu pyrrolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, thienylovou, furylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, pyridinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, prazinylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, benzimidazolylovou, chinazolinylovou, ftalazinylovou, benzoxazolylovou nebo chinoxa1inylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituovaná skupinou Ci-Ce alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo atomem halogenu, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Světový patentový spis číslo WO-A-O1/6O835 popisuje sloučeninu obecného vzorce I
R
O kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou nebo O3-C7 cykloalkylovou popřípadě substituované jedním nebo dvěma sub• · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·
stituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, fluorenylovou, fenylovou a naftylovou, přičemž skupiny fenylová a naftylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou,
A vazbu nebo skupinu Ci-Ce alkylenovou,
R2 (i) atom vodíku, skupinu Ci-Ca alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou nebo naftylovou, přičemž skupiny C3-C7 cykloalkylová, fenylová a naftylová jsou popřípadě substituovány skupinou Ci-Ca alkylovou, fenylovou, Ci-Cď alkoxyíCi-Ce)alkylovou, aminoíCi-C&)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkoxyskupinou, skupinou C2-C5 alkanoylovou, atomem halogenu, skupinou -OR3, kyanoskupinou, skupinou -COOR3, C3-C7cykloalkylovou, -S(O)«R4, -NR3R3, -SO2HR3R3, -CONR3R3,
-NR3COR4 nebo -NR3SO2R4, za podmínky, že R2 neznamená atom vodíku, pokud A znamená vazbu, nebo (ii) jestliže znamená A skupinu C2-G6 alkylenovou, znamená skupinu -NR3R3, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN,
-S02NR3R3, -NR3SO2R4, -NR3COR4 nebo -CONR3R3, nebo (iii) C-vázanou čtyřčlennou až jedenáctičlennou, monocyk1ickou nebo bicyklickou, heterocyklickou skupinu buď s 1 až 4 atomy dusíku v kruhu nebo s 1 nebo se 2 atomy dusíku asi atomem kyslíku nebo s 1 atomem síry, popřípadě substituovanou na atomu uhlíku skupinou ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupinu Ci-C&alkoxy(Ci-Ca)alkylovou, amino(Ci-Ce)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou, fluor(Ci-C©)alkoxyskupinu, skupinu fluoríC2-C5)alkanoylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -OR5, -R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5,
-S(O)mR6, -SO2NR5R5, -C0NR5R5, -NR5S02R6 a -NR5C0Rfe a popřípadě substituovanou na atomu dusíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-C&alkoxy(Ci-C&)alky- 22 -
fluor(Ci-Ce)alkylovou, -COR5, -COOR6, -SO2R6, alkylenovou, prostředR3
R4
R5
R6 lovou, amino(Cs-Ce)alkylovou, fluoríC2-C5)alkanoylovou, -R6,
-SG2HR5R5 a -CONR5R5, nebo (iv) pokud znamená A skupinu C2~Ce nictvím atomu dusíku vázanou skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, morfolinylovou, tetrahydroisochi nolinylovou, piperi dinylovou nebo piperazinylovou, které jsou popřípadě substituované na atomu uhlíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-Cealkoxy<Ci-Ce)alkylovou, amino(Ci-Ce)alkylovou, fluoríCi-Ce)alkovou, fluoríCi-Ce)alkoxyskupinu, skupinu (C2-C5)alkanoylovou, atom halogenu, skupinu -OR3, kyanoskupinu, -COOR3, C3-Cycykloalkýlovou, -S(O)ffiR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 a -HR3SO2R4 a skupina píperazinylová je popřípadě substituovaná na atomu dusíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-Cealkoxy(Ci-Ce)alkylovou, amino(C2-Ce)alkylovou, fluorCCi-Ce)alkylovou, C2~Cs alkanoylovou, -COOR4, C3-C7 cykloalkylovou, -SO2R4, -SO2NR3R3 a -CONR3R3, vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou nebo pyridinylovou, skupinu Ci-Ce alkylovou, nebo fenylovou, atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het,
0, i nebo 2, ·· ♦
R7 atom vodíku, skupinu Ci-Ca alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou, azetidin-3-ylovou, pyrroli din-3-ylovou, piperidin-3-ylovou, píperídin-4-ylovou nebo het, přičemž skupiny azetidin-3-ylová, pyrrolidin-3-ylová, piperidín-3-ylová, piperidin-4-ylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou,
Rs atom vodíku nebo skupinu C1-C& alkylovou a het jako význam R5, R6, a R7 prostřednictvím atomu C vázanou skupinu pyrrolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, thienylovou, furylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, pyridinylovou, pyrimidinylovou, pyridaziny1ovou, prasinylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, benzimidazolylovou, chinazolinylovou, ftalazinylovou, benzoxazolylovou nebo chinoxa1inylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituovaná skupinou Ci-Ce alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo atomem halogenu, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Světový patentový spis číslo WO-A-02/00676 popisuje sloučeninu obecného vzorce I
/vS· ( I) kde znamená
R1 (i) atom vodíku, (ii) skupinu Cj-Ca alkylovou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, naftylovou a fluorenylovou, přičemž skupiny fenylová, naftylová a fluorenylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou, nebo (iii) skupinu fluorenylovou,
R3 atom vodíku nebo skupinu Ci-Ce alkylovou,
R3 a R4 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, homopiperidinylovou, homopiperazinylovou, které jsou popřípadě substituované na atomu dusíku nebo uhlíku kruhu skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, a popřípadě na atomu uhlíku kruhu, nepřiléhajícím k atomu dusíku kruhu skupinou -NR6R7 nebo -OR9, nebo znamená
R3 atom vodíku nebo skupinu. Ci-Ca alkylovou, Cs-Cs cykloalkylovou nebo benzylovou, přičemž skupina C1-C& alkylová je popřípadě substituovaná skupinou C3-CS cykloalkylovou a
R4 (a) skupinu Ci-Có alkylovou, C3-C3 cykloalkylovou nebo R15, přičemž skupina Ci-C& alkylová je popřípadě substituovaná skupinou R15, nebo (b) skupinu -(C2-Có)alkylen)-Rs nebo ( c) skupinu -<Ci-Có)alkylen)-R13,
R5 skupinu -CH2OH nebo -CONR14R14,
R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, • · · · · skupinu asetidinylovou, pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou, přičemž skupiny azetidinylová, pyrrolidinylová a piperidinylová jsou popřípadě substituované skupinou
Ci-Ca alkylovou,
Rs (i) skupinu asetidin-1-ylovou, pyrrolidin-1-ylovou, piperidin- 1 -ylovou, morfolin-4-ylovou, piperasin-1-ylovou, homopiperidin-1-ylovou, homopiperasin-1-ylovou nebo tetrahydroisochinolin-1-ylovou, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku kruhu skupinou Ci-Ca alkylovou, Cs-Cs cykloalkylovou, fenylovou, Ci-Caalkoxy(Ci-Ca)alkylovou, R9R9N-(Ci-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ca)alkylovou, -CONR9R9, -COOR9 nebo C2-Cs alkanoylovou, a popřípadě substituovaná na atoau uhlíku kruhu nepřiléhajícím k atomu dusíku kruhu fluor(Ci-Ca)alkoxyskupinou, atomem halogenu, skupinou -OR9, kyanoskupinou, skupinou -S(O)mR10, -NR9R9,
-SO2NR9R9, -NR9COR10 nebo -NR9S02Rw a skupina piperasim-l-ylová a homopiperasim-1-ylová je popřípadě substituovaná na atomu dusíku nevázanému na C2-Ca alkylenovou skupinu, skupinou Ci-Ca alkylovou, fenylovou, Ci-CaalkoxyC C2-Ca)alkylovou, R9R9N-( C2-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ca)alkylovou, C3-C5 alkanoylovou, -COOR10, C3-CS cykloalkylovou, -S(O)2R10, -S02NR9R9 nebo
-CNR9R9, nebo (ii) -ΝΗ1^12,
R9 atom vodíku, skupinu Ci-Ca alkylovou, Cs-Cscykloalkylovou nebo fenylovou,
R1Q skupinu C1-C6 alkylovou, C3-Cscykloalkylovou nebo fenylovou,
R11 skupinu Ci-Ca alkylovou, C3-Cscykloalkylovou nebo benzylovou,
Φ φ φφφφ φ
φφ · • φ φ φ φφφ • ·φφφφ • ♦ φ • φ *
R12 skupinu Ci-Ce alkylovou, C3_Cscykloalkylovou, fenylovou, benzylovou, fluoríCi-Ca)alkylovou, -CONR9R°, -CGOR10,
-COR10, -SO2R10 nebo -SO2NR9R9, přičemž skupina Ci~C& alkylová je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,
R13 skupinu fenylovou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou nebo pyridin-4-ylovou, které jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou, Cj-Ce alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou,
R14 atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou popřípadě substituovanou skupinou cyk1opropy1ovou,
R15 skupinu azetidin-3-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, homopiperidin-3-ylovou nebo homopiperidin-4-ylovou, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou R13, Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou nebo benzylovou, m O, 1 nebo 2,
X skup i nu -CH2-, nebo -CH2-CH2- a
Y skupinu CO, CS, SO2 nebo C=N(CN), a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Světový patentový spis číslo čeninu obecného vzorce I
WO-A-Oi/94368 popisuje slou-
OH ť !
X/N^Y/N^r4 <15 » ··»· · · • « · * ♦ ··· » · kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu Cj-Ce alkylovou nebo fluorenylovou, přičemž je skupina Ci-Ce alkylová popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, naftylovou a skupiny fenylová a naftylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce, alkylovou, Ct-C& alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou, (A) R2 atom vodíku nebo skupinu Ci-Ce, alkylovou,
R15 atom vodíku nebo skupinu Ci-C& alkylovou a
X (i) buď nerozvětvenou skupinu C2-C3 alkylenovou popřípadě substituovanou skupinou Ci-Cs alkylovou nebo C3-C3 cykloalkylovou nebo (ii) skupinu vzorce -(CHz)n-W-(CH2>p, kde znamená
W skupinu Cs-Cy cykloalkylenovou popřípadě substituovanou skupinou Ci-C6 alkylovou, n 0 nebo i a P O nebo 1 nebo (B) R15 atom vodíku nebo skupinu C1-C& alkylovou a
R3 a X spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu azetidin-3-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, homopiperidin-3homopiperidin-4-ylovou, přičemž každá je popřípadě substituovaná skupinou
Ci-Ce alkylovou, nebo (C) R3 atom vodíku nebo skupinu Ci-Ca alkylovou,
R15 a X spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu azetidin-3-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, homopiperidin-3-ylovou nebo homopiperidin-4-ylovou, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou
-ylovou nebo tato skupina
Ci-Ce alkylovou, nebo
9
• · 9 • 9999
9
R3 a R4 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, homopiperidinylovou, homopíperazinylovou, které jsou popřípadě substituované na atomu dusíku nebo uhlíku kruhu skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, C3~Cg cykloalkylovou, a popřípadě na atomu uhlíku kruhu, nepřiléhajícím k atomu dusíku kruhu skupinou -NR6R7, nebo znamená
R3 atom vodíku nebo skupinu Cj-Ce alkylovou, Cg-Cg cykloalkylovou nebo benzylovou, a
R4 (a) skupinu azetidin-3-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, homopiperidin-3-ylovou nebo homopiperidin-4-ylovou přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Ct-€& alkylovou, C3-Cg cykloalkylovou, fenylovou, benzylovou nebo het, nebo (b) skupinu -(C2-C&)alkylen)-Rs, (c) skupinu -(Ci-C6>alkylen)-R13 nebo (d) skupinu Ci-C& alkylovou nebo Cs-Cg cykloalkylovou,
R5 skupinu -CH3OH nebo -CONR14R14,
R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou, přičemž skupiny azetidinylová, pyrrolidinylová a piperidinylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou,
Rs (i) skupinu azetidin-1-ylovou, pyrrolidin-1-ylovou, piperidin- 1 -ylovou, fflorfolin-4-ylovou, piperazin-i-ylovou, homopiperidin-1-ylovou hofflopiperaziη-1-ylovou nebo tetrahydroisochinolin-1-ylovou, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku kruhu skupinou Ci-Ce alkylovou, C3-C8 cykloalkylovou, fenylovou, Ci-CealkoxyíCi-Ce)alkylovou, -R9R9N-(Ci-Ce)alkylovou, fluoríCt-Ce)alkylovou, -CONR9R9, -COOR9 nebo C2-C5 alkanoylovou, a popřípadě substituovaná na atomu uhlíku kruhu nepřiléhajícím k atomu dusíku kruhu fluor(Ci-Ca)alkoxyskupinou, atomem halogenu, skupinou -OR9, kyanoskupinou, skupinou -S(O)»R10, -NR9R9,
-SO2NR9R9, -NR9COR10 nebo -NR^SOsR10 a skupina piperazin-1-ylová a homopiperazin-1-ylová je popřípadě substituovaná na atomu dusíku nevázanému na C2-Ce alkylenovou skupinu, skupinou Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-C&alkoxy(C2~Ce)alkylovou, -R9R9N-(C2-Ce)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou, C2-C5 alkanoylovou, -COOR10, C3-C8 cykloalkylovou, -S(O)2R10, -S02NR9R9, nebo
-CONR9R9, nebo (ii) -NR11R13,
R9 atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3~Cscykloalkýlovou nebo fenylovou,
R10 skupinu Ci~Ce alkylovou, C3-CScykloalkylovou nebo fenylovou,
R1* atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-Cscykloalkýlovou nebo benzylovou,
R12 atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C8cykloalkylΟνου, fenylovou, benzylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou,
-CONR9R9, -COOR10, C2-C5 alkanoylovou nebo -SO2NR9R9,
R13(a) skupinu fenylovou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou nebo pyridin-4-ylovou, které jsou popřípadě substituované skupinou -Ci-Ce alkylovou, -Ci-Ce alkoxyskupinou, -(C1-C3 alkylen)-(Ci-Ce alkoxyskupinou), atomem haloge30
nu, -kyanoskupinou, -(C1-C3 alkylen)kyanoskupinou, skupinou -CO2H, -(C1-C3 alkylen)-CO2H, -C02<Ci-Ce alkylovou), -(Ci-C3 alkylen)-C02<Ci-Ce alkylovou) , -ÍCi~C3alkylen)-NR14R14 , -CONR14R14 nebo -(C1-C3 alkylen)-C0NR14R14 nebo znamená (b) skupinu asetidín-2-ylovou, asetidin-3-ylovou, pyrrolidin-2-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-2-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, homopiperidin-2-ylovou, homopiperidín-3-ylovou nebo homopiperidin-4-ylovou, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou, benzylovou, nebo het,
R14 atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou popřípadě substituovanou skupinou cyklopropylovou, m 0, 1 nebo 2,
Y skupinu CO, CS, SO2 nebo C=N(CN), het jako význam R4 a R13 prostřednictvím atomu C vázanou čtyřčlennou až šestičlennou heterocyklickou skupinu buď s 1 až 4 atomy dusíku jako heteroatomy kruhu nebo s 1 nebo 2 atomy dusíku as 1 atomem kyslíku nebo s 1 atomem síry jako heteroatomy v kruhu popřípadě substituovanou skupinou Ci-C& alkylovou, C3-C3 cykloalkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, C3-C3 cykloalkoxyskupinou, skupinou hydroxylovou, oxoskupinou nebo atomem halogenu, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Jakožto výhodné selektivní agonisty adenosin ft2a-receptorů pro použití podle vynálezu se uvádějí1
Ν- ( 19-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahyd
·
0000 • 0 • 000 ro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino!-9H-purin-2-yl)met hyl)-2-methyl-1-propansulfonamid (příklad 15 spisu WO-A-00/23457);
cis-(2R,3R, 4S,5R)-2-(6-((2,2-difenylethyl)amino]-2-((( 4-iso propylcyklohexyl)aminolmethyl)-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymet hyl)tetrahydro-3,4-furandiol a trans-(2R,3R, 4S, 5R)-2-( 6-[(22-dí fenylethyl)amino]-2-(((4-isopropylcyklohexyl)afflino]met hyl)-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (příklad 17 spisu WO-A-00/23457);
N-((9-[ ( 2R,3R, 4S,5R)-3,4-díhydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-di fenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl)met hyl)-2-methyl-1-propansulfonamid (příklad 1 spisu W0-A-01/27130);
(2S, 3S, 4R, 5R)-5-(6-((2,2-di fenylethyl)amino]-2-(((isopropylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3, 4-dihydroxytetrahydro-2- furankarboxaraid (příklad 3 spisu WO-A-01/27131);
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-di fenylethyl)amino]-N-[2-( 1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid (příklad 1 spisu WO-A-00/770Í8);
6-((2,2-di fenylethyl)amino]-9-((2R,3R,4S,5S)-5-[ ( ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-Ν-(2-( 1-piperidinyl)ethyl]-9H-purín-2-karboxamid (příklad 1 spisu WO-A-O1/6O835);
N-((9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-di fenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl)methyl)N' - [2-(di isopropylamino)ethyl]močovína (příklad 1 spisu WO-A-02/00676); a
6-((2,2-di fenylethyl)amino]-9-í(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)-
···· • » • 00
karbonyl3-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-{2-E(ί E1 -(2-pyridinyl)-4-piperidinyllamino)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2karboxamid (příklad 8 a 35 spisu W0-A-0Í/94368);
a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Jakožto obzvláště výhodné selektivní agonisty adenosin &2a-receptoru pro použití podle vynálezu se uvádějí:
9-E(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl3-6-EÍ2,2-di fenylethyl)amino]-N-E2-(l-piperidinyl)ethyl 3-9H-purin-2-karboxamid a 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9 -í(2R, 3R, 4S, 5S)-5-[ ( ethylamino)karbonyl3-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-(2-E(ÍEl-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl3aminolkarbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2-karboxamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty. Nejvýhodnější je 6-[(2, 2-di fenylethyl)amino]-9-í(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl3-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-(2-E(í C1-(2 -pyridinyl)-4-piperidinyl3ami no)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2-karboxamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty
Jakožto vhodné anticholinergické činidlo pro použití podle vynálezu se uvádějí ipratropiové a oxitropiové soli a jejich solváty.
Thiopropiová sůl (evropský patentový spis číslo EP 418716 Bl) má obecný vzorec 1.1
N ,0
- 33 • ·’··: .··♦: ···· · · Z 2·!· . · ·· • ···· • · · ·* * kde znamená X fyziologicky přijatelný anion.
Ipratropiová sůl (evropský patentový spis číslo EP 309464 Bl) má obecný vzorec 1.2
OH (1.2) kde znamená X“ fyziologicky přijatelný anion.
Oxitropiová sůl (evropský patentový spis číslo EP 579615 B1) má obecný vzorec 1.3
(1.3) kde znamená X fyziologicky přijatelný anion.
Jako příklady vhodných forem ipratropiové a oxitropiová soli se uvádějí fluorid, F ; chlorid, Cl» bromid Br; jodid, J~; methansu1fonát, CH3S(=0)20í ethansulfonát, CHsCifeSÍ=0)20; methylsulfát, CH30S(=0)2O> benzensulfonát, CeHsS(=0)2O> a p-toluensulfonát, 4-CH3-C6H5SÍ=0)20. Výhodnou solí je bromid.
Jakožto výhodné specifické kombinace selektivního agonistů
adenosin Asa receptoru a anticholinergického činidla podle vynálezu se uvádějí:
9-E ( 2R,3R, 4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-E2-Í1-piperidinyl)ethyl ]-9H-purin-2-karboxamid jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a ipratropiová sůl nebo její solvát;
6-E(2,2-di fenylethyl)amino]-9- í (2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylam ino) karbonyl]-3,4-di hydroxytetrahydro-2-furanyll-N-í2-[({[!-(2-pyridinyl)-4-piperidinyllamino)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2karboxamid nebo jejho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a ipratropiová sůl nebo její solvát;
9-t(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-C(2,2-di fenylethyl)amino]-N-[2-(l-piperidinyl)ethyl ]-9H-purin-2-karboxamid jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a oxitropiová sůl nebo její solvát;
6-E C 2,2-difenylethyl)amino]-9-í(2R,3R,4S,5S)-5 - E (ethylamino) karbonyl1-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-{2-E({[l-(2-pyri di nyl)-4-piper idinyl]am ino)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2karboxamid nebo jejho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a oxitropiová sůl nebo její solvát;
Selektivní agonist adenosin &2a receptoru a anticholinergické činidlo, používané podle vynálezu, se mohou používat ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Takovými solemi mohou být adiční soli s kyselinou nebo zásadité soli.
Vhodné adiční soli s kyselinou se připravují z kyselin, které vytvářejí netoxické soli a jakožto příklady takových solí se uvádějí hydrochloridová, hydrobromidová, hydrojodidová, sulfátová, hydrogensulfátová, tartrátová, citrátová, glukonátová, sukcinátová, sacharátová, benzoátová, methansulfonátová, • · · ·
ethansulfonátová, benzensulfonáíová, p-toluensulfonálová a pamoátová sůl.
Vhodné soli zásad se připravují ze zásad, které vytvářejí netoxické soli a jakožto příklady takových solí se uvádějí soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, hořečnaté, zinečnaté a diethynolaminové.
Přehledy vhodných solí se uvádějí v literatuře (například Berge a kol., J. Pharm. Sci. 66, str. 1 až 19, 1977).
Jakožto farmaceuticky přijatelné solváty selektivního agonistů adenosin &2a receptoru a anticholinergického činidla, používané podle vynálezu, nebo jejich soli se uvádějí hydráty.
Selektivní agonisty adenosin A2a receptoru a anticholinergická činidla mohou být v jedné nebo v několika polymorfních formách.
Selektivní agonisty adenosin A2a receptoru a anticholinergická činidla mohou mít jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, a proto mohou být ve dvou nebo v několika stereoisomerní ch formách. Pokud taková sloučenina obsahuje skupinu alkenylovou nebo alkenylenovou, může existovat také cis/trans (nebo E/Z) isomerismus. Vynález se týká všech jednotlivých stereoisomerů sloučenin podle vynálezu a popřípadě jejich jednotlivých tautomerních forem spolu s jejich směsemi.
Dělení stereoisomerů nebo cis a trans isomerů je možné o sobě známými způsoby, například frakční krystalizací, chromatograf i í nebo H.P.L.C. stereoisomerní směsi sloučeniny podle vynálezu nebo jejího vhodného derivátu. Jednotlivý enantiomer sloučeniny podle vynálezu se také může připravit z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo štěpením, například • · • · · • · · · I
H.P.L.C., odpovídajícího raceííiátu sa použité vhodného chirální ho nosiče nebo frakční krystalizací diastereoiemích solí vytvořených popřípadě reakcí odpovídajícího racemátu se vhodnou opt i cky akt i vn i kyše1 i nou nebo zásadou.
Vynález zahrnuje také týká všechny vhodné isotopické varianty sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Isotopickou variantou sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou solí se míní varianta, ve které je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen atomem majícím totéž atomové číslo avšak jinou atomovou hmotnost odlišnou od atomové hmotnosti běžné v přírodě. Příklady isotopů, které lze začlenit do sloučenin podle vynálezu nebo do jejich farmaceuticky přijatelnou solí, zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, síry, fluoru a chloru, jako jsou 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, ls0, 31P, 32P, 35S, 1SF a 36C1 . Určité isotopové varianty sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, například varianty, ve kterých je začleněn radioaktivní isotop 3H nebo 14C, jsou užitečné v droze a/nebo pro studie rozptýlení drogy v substrátové tkáni. Tritiované isotopy, to je 3H, a uhlík-14, to je 14C, jsou obzvláště výhodné ro svoji snadnou připravitelnost a stanoví telnost. Substituce isotopy, jako je deuteriuu, to je 3H, mohou poskytovat určité terapeutické přednosti plynoucí z větší metabolické stability, například pro zvýšení in vivo poločasu nebo pro možnost použití menších dávek, a tím je v některých případech výhodná.
Typy nemocí, které lze ošetřovat kombinaci podle vynálezu, jsou příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, astma, chronická nebo akutní bronchokonstrikce, chronická bronchitida, malá obstrukce dýchacích cest, emphysema, chronické obstruktivní plicní onemocnění (COPD), COPD mající chronickou bronchitidu, plicní emphysema nebo dusnost s nimi spojená a COPD, charaktrizovaná ireverzibilni, progresivní obstrukcí • · · • · · · · dýchac í ch cest.
Astma
Jednou z nejvýznamnějšěích dýchacích poruch, léčitelných kombinací terapeutických činidel podle vynálezu, je astma, což je chronické, zvětšující měrou se v celém světě vyskytující onemocnění, charakterizované přerušovanou vratnou obstrukcí dýchacích cest, dýchací přecitlivělostí a zánětem. Příčina astmatu nebyla dosud zjištěna, avšak nejčastějším projevem astmatu je zánět dýchacích cest, který může být významný i v dýchacích cestách pacientů s mírným astmatem. Tento zánět vyvolává reflexní dýchací příhody, které vedou k výronu plasmového proteinu do okolní tkáně, dusnost a zúžení průdušek. Na základě studií bronchiální biopsie a výplachů bylo zřetelně do kázáno, že astma zahrnuje infiltrací kmenových buněk, eosinofilů a T-lymfocytů do pacientových dýchacích cest. Bronchoalveolární výplach (BAL) u atopických astmatiků ukazuje aktivaci interleukinu (IL)-3, IL-4, IL-5 a stimulačního faktoru granulocyt/makrofágová kolonie (GM-CSF), který naznačuje přítomnost populaci T-buněk podobných buněk označovaných jako T-pomocníkové buňky (T-helper, Th-2)).
(Th-2).
Kombinace terapeutických činidel podle vynálezu se hodí k léčení atopického i neatopického astmatu. Výraz atopický se týká genetické predisposice k rozvinutí hypersensitivních reakcí typu I (bezprostředních) proti běžným antigenům prostředí. Nejobvyklejším klinickým projevem je alergická rýma, zatímco bronchiální astma, atopická dermatitida a alergie na stravu se vyskytují méně často. Podle toho je výrazem atopické astma zde míněno synonymní označení alergické astma, tedy bronchiiální astma, které je alergickým projevem u sensitizované osoby. Zde použité označení neatopické astma má znamenat všechny ostatní druhy astmatu, obzvláště význačného ne38 bolí pravého astmatu, který je vyvoláván rozmanitými faktory, včetně prudkého cvičení, dráždivých částic, psychlogických stresů a podobně.
Blokovací choroba dýchacích cest COPD
Kombinace terapeutických činidel podle vynálezu se hodí k léčení COPD nebo COAD včetně chronické bronchitidy nebo s ní související rozedmy plic (pulmonární emphysema) nebo dusnosti (dyspnea). COPD je charakterizována špatně vratnou progresivní obstrukcí dýchacích cest. Chronická bronchitida je spojena s hyperplasií a hypertrofií mukózních žláz submukóz- ve velkých chrupavčitých dýchacích cestách. Pohárovitá buněčná hyperplasie, mukózní a submukózní sánětlivá buněčná infiltrace, otoky, fibróza, hlenová zátka a zvětšené hladké svalstvo se vždy vyskytují v koncových a respirátorních bronchiolách. Je známo, že průdušinky jsou hlavním místem obstrukce dýchacích cest. Rozedma plic je charakterizována destrukcí sklípkových stěn a ztrátou pružnosti plic. Rada rizikových faktorů byla také definována jako související s COPD. Dobře známá je vazba mezi kouřením tabáku a COPD. Jako jiné rizikové faktory se uvádějí exposice uhelnému prachu a různé genetické faktory (Sandford a kol., “Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease“, Eur. Respir. J. ÍO, str. 1380 až 1391, 1997). Výskyt COPD vzrůstá a představuje významné ekonomické zatížení společnosti v industralizovaných zemích. COPD se projevuje také klinicky v široké rozmanitosti od jednoduché chronické bronchitidy bez neschopnosti až k pacientům se silně neschopným stavem s chronickou dýchací poruchou.
COPD je charakterizována zánětem dýchacích cest, jako v případě astma, avšak v zánět1ivých buňkách, které byly nalezeny v bronchoaveolárním výplachu a ve sputu pacientů, jsou neurofily a makrofágy spíše než eosinofily. Zvýšené hladiny zánětlivých mediátorů se nacházejí také u COPD pacientů, včet39 • · · • · · · · ně IL-8, LTB4 a TNF-oí a zjistilo se, že povrchový epitel a subepitel bronchů takových pacientů je infiltrován T-lymfocyty a makrofágy. Symfomatický profil COPD pacientů může být získán použiti® β-agonistu a anticholinergických bronchodi Iátorů, avšak postup nemoci zůstává nezměněn. COPD byla léčena ťheofi linea, avšak bez valného úspěchu v důsledku výskytu nežádoucích účinků. Steroidy také selhaly jako příslib úspěšných, léků COPD, jelikož jsou poměrně neúčinné jako protizánět1 ivá činidla.
Proto představuje použiztí kafflbinace terapeutických činidel podle vynálezu k ošetřování COPD a s ní spojených obstrukčních chorob dýchacích cest významný pokrok stavu techniky. Vynález není vázán na žádný mechanizmus působení a na žádnou hypotézu jako cesty, kterou byly dosaženy žádoucí terapeutické záměry použitím kombinací terapeutických činidel podle vynálezu.
Bronchitida a bronchiektázie
V souvislosti se zvláštními a odlišnými shora popsanými inhibičními účinky se kombinace terapeutických činidel podle vynálezu hodí se k léčení bronchitidy jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze, včetně například akutní bronchitidy, která má krátký, ale závažný průběh a je způsobena vystavení chladu, vdechování dráždivých látek, nebo akutní infekci; katarové bronchitidy, která je formou akutní bronchitidy s hojným vývinem hlenelohnisavé hmoty; chronické bronchitidy, která je dlouhodobou formou bronchitidy s více nebo méně výrazným sklonem k opětovnému výskytu po stavech uklidnění vlivem opakovaných záchvatů akutní bronchitidy nebo chronických celkových onemocnění, charakterizovaných záchvaty kašle s očekáváním mírných nebo hlubokých a sekundárních změn v plicní tkáni; suché bronchitidy, která je charakterizována mírnou sekrecí hustého sputa; infekční astmatické bronchitidy, která je synd- 40 romem vyznačený· vývojem příznaků bronchospasiu, po infekcích dýchacího traktu u osob s astmatem; produktivní bronchitidy, která je bronchitidou spojenou s produktivním kašlem.
Použití kombinací terapeutických činidel podle vynálezu k léčení atopického astma nebo neatopického astma, COPD nebo jiných chronických zánětlivých chorob dýchacích cest může být prokázáno a předvedeno použitím řady různých modelů známých v oboru inhibice reflexních příhod v dýchacích cestách včetně plasmového extravazátu a bronchospasmo1ytických dále popsaných mode1ů.
Bronchod i 1atačn í působen í cAMP se týká nejenom relaxace hladkého svalstva, ale vykonává také celkový inhibiční vliv na proliferaci hladkého svalstva dýchacích cest, přičemž obě působení mohou vést k aktivaci receptorů A2a složkou podle vynálezu. Hypertrofie a hyperplasie hladkého svaltva dýchacích cest může být modulována cAMP a tyto stavy jsou společnými morfologickými význaky chronického astma.
Bronchospasmo1ytické působení in vitro
Schopnost kombinací terapeutických činidel podle vynálezu způsobovat relaxaci tracheálního hladkého svalstva morčete je demonstrována následujícím testem. Morčata o hmotnosti 350 až 500 g se usmrtí natriumpentothalem (100 mg/kg živé hmotnosti). Trachea se vyjme a nařeže se na kousky o délce 20 až 30 mm.
rozř í zne v pří čné rov i ně v různých chrupavči tých získání tkáňových prstenců o tloušťce 3 až 5 mm.
Přední a zadní prstence se vyhodí. Jednotlivé prstence se upoutají svisle na nosiče z nerezavějící oceli, z nichž jeden je upevněn na dnu orgánové lázně, zatímco jiný k isometrickému transduceru. Prstence se namočí
Trachea se plátcích k je připevněn do Krebsova
9999 · 9 roztoku (složení v μΜ: hydrogenuhličitan sodný 25; chlorid sodný 113; chlorid draselný 4,7; heptahydrát síranu hořečnatého 1,2; kaliumdihydrogenfosfát 1,2; chlorid vápenatý 2,5; glue koza 112,7) při teplotě 37 C ve směsi kyslíku a oxidu uhličitého (95=5 objemově). Takto připravené prstence se smršťují stimulací pole. K posouzení spasmolytické aktivity se rozpustí testované kombinace terapeutických činidel podle vynálezu ve fyziologické solance a přidávají se v rostoucím množství do orgánové lázně v pětiminutových intervalech k získání křivky účinku kumulativní koncentrace.
V uvedeném zkušebním modelu ihibují kombinace terapeutických činidel podle vynálezu polem stimulované kontrakce tracheálních morčatových prstencových preparátů při kontrakcích v rozmezí 0,001 až 1,0 μΜ.
Re1axace 1 i dské průdušn i ce
Vzorky lidských plic, vyoperované během chirurgického výkonu při rakovině, se získají během tří dnů po vyjmutí. Průdušinky (o světlosti přibližně 2 až 5 mm) se vyoperují a rozřežou se na segmenty a ponoří se do 2 ml ampulí se suchým dusíkem naplněných zárodečným telecím sérea (FCS) obsahujícím 1,8 M dimethylsulfoxidu (DMSO) a 0,lM sacharózy jako kryptotektinového činidla.Ampule se umístí do polystyrolové krabice (110x110x220 mm) a pomalu se zmrazí střední ochlazovací rychlostí přibližně β o
0,6 C za minutu v mrazáku, udržovaném na teplotě -70 C. Po 3 o
až 15 minutách se ampule přenesou do tekutého dusíku (-196 C), kde zůstanou uloženy až do použití. Před použitím se tkáně vyβ staví na 30 až 60 minut teplotě -70 C před roztátím během 2,5 e
minut vnořením ampulí do vodní lázně o teplotě 37 C. Potom se bronchiální segmenty opláchnou ponořením do misky obsahující Krebs-Henseleitův roztok ( μΜ: chlorid sodný 118; chlorid draselný 4,7; síran hořečnatý 1,2, chlorid vápenatý 2,2; kaliumdihydrogenfosfát 1,2; hydrogenuhličitan sodný 25; glukóza 11;
• · • · • · · • · · · · » · • ··
EDTA O,03), rozřežou se na prstence a zavěsí se v 10 ml orgánových lázní pro isometrické napětí zaznamenávané při předběžném zatížení přibližně 1 g. Další nárůsty napětí se vyvolají aplikací polní stimulace o které je známo, že vyvolává aktivaci nervů ve vzorku dýchací cesty a vyvolají napětí cestou uvolňování acetylcholinu a ostatních nervově odvozených mediátorů. Křivky závislosti koncentrace-odezva se získají kumulativními přísadami, přičemž každá koncentrace se přidá když bylo dosaženo maximálního účinku předchozí koncentrace. Ke konci křivky závislosti koncentrace-odezva se přidá papaverin (300 μΜ) k vyvolání úplné relaxace bronchiálních prstenců. Tento efekt je považován za 100SŽ relaxaci.
V uvedeném testovacím modelu vyvolávají kombinace terapeutických činmidel podle vynálezu na koncentraci závislou relaxaci prestenců lidské průdušnice při koncentracích v rozmezí 0,001 až 1,0 μΜ, přičemž nejvýhodnější provedení je aktivní při koncentracích v rozmezí 5,0 nM až 500 nM.
Potlačení bronchokonstrikce vyvolaná capsaícínem
Samci Dunkin-Hartleyových morčat (400 až 800 g) mající volný přístup ke stravě a vodě před pokusem, se anestetizují fenobarbitalem sodným (100 mg/kg živé hmotnosti [intraperitoneálně]). Zvířata, udržovaná při teplotě 3? C na vytápěné podložce měřené rektálním teploměrem, se provzdušňují tracheální kanulou (přibližně 8 ml/kg, 1 Hz) směsí vzduchu a kyslíku (objemově 45-'55). Ventilace se sleduje na trachee pneumotachografem spojeným s diferenciálním měničem tlaku lineárně zapojeným s reespiračním ventilátorem. Změny tlaku v thoraxu se sledují přímo cestou intrathoální kanuly, pomocí diferenciálního měniče tlaku tak, že rozdíl tlaku mezi tracheou a thoraxem může být měřen a zaznamenáván. Z těchto měření se vypočítávají průtok vzduchu a transpulmonární tlak, odpor dýchací cesty (Ri cmH02/l/s) a souhlas (Cddyn) digitálním elektronickým respi -
φ φ · • φ φ «
φφφφ « φ φ φ φ φ φφφφ» φ
račním analyzátorem pro každý respirační cyklus. Tlakovým měničem se zaznamenává tlak krve a puls z karotidové arterie.
Když jsou hodnoty bazálního odporu a souhlasu ustálené, vyvolá se akutní příhoda bronchokonstrikce intravenosníi bolusein capsaicinu. Capsaicin s rozpustí ve 100% ethanolu a zředí se fosfátem pufrovanou solankou. Testovací kombinace terapeutických činidel podle vynálezu se podává, když je odezva na capsaicin ustálená, což je podle výpočtu po dvou až třech takových podáních v 10 minutových intervalech. Návrat bronchokonstr ikce se posuzuje během jedné až osmi hodin pro jak intratracheální tak intraduodenální nakapání nebo intravenózní injekci bolusu. Bronchospasmolytická aktivita se vyjadřuje jako procento inhibice počátečního, maximálního odporu (Rd) následující po infusi capsaicinu. Hodnoty EDso představují dávku, která způsobí 50% snížení nárůstu odporu vyvolaného capsaičinem. Trvání působení je definováno jako doba v minutách, kdy je bronchokonstrikce snížena o 50 nebo více procent. Účinky tlaku krve ( BP) a tepu (HR) jsou charakterizovány hodnotami ED50, tedy dávkami, které sníží BP nebo HR o 20 %, měřeno pět minut po podání,
V uvedeném testovacím modelu kombinace terapeutických činidel podle vynálezu vyvolávají bronchodilatorové působení při dávkách v rozmezí 0,001 až 0,1 mg/kg i.t. [intratracheálně]. Dále kombinace podaná i.t. vyvolává alespoň aditivní účinek na bronchospasmus, přičemž každá složka samotná je schopna inhibovat více než 50 % pozorované kontrolní odezvy.
LPS vyvolaná plicní neutrofilie
Nábor a aktivace neutrofilů v plicích se považuje za významný patologický jev ve COPD a v závažném astma. Proto inhibice atí jednoho nebo obou těchto koncových bodů v živočiších poskytuje podpůrný důkaz užitečnosti vynálezu.
• «· · • ♦ ♦ · • * * · · * ···· · · · φ··· • · · · • *· ·
Po krátké všeobecné anestezii se předběžně ošetří samci krys Wistar-Albino (150 až 250 g) nebo samci morčat Dunkin-Hartley (400 až 600 g) samotnými testovacími prostředky nebo kombinací inhalací nebo intratracheálním (i.t.) vkapáváním. Jednu až 24 hodin po podání sloučeniny jsou zvířata nucena k inhalaci aerosolu bakteriálního 1 iopo1ysacharidu (LPS) postačujícího k vyvolání během 1 až 24 hodin výrazné plicní neutrofilie. Neutrofilie se posuzuje sčítáním buněk v bronchiálních výběrech nebo stanovením neutrofilních produktů v plicním výplachu nebo v plicní tkáni. V testovacím systému vykazují terapeutická činidla podle vynálezu protizánětlivé působení v dávkách v rozmezí 0,0001 až 0,1 mg/kg i.t. Neočekávaně kombinace dodané i.t. vykonává alespoň aditivní účinek na zánět, nezávisle na skutečnosti, že jedna ze složek sama o sobě nemá postačující protizánět1ivý účinek. Dále lze pozorovat rovnocenné peoti zánět 1ivé působení vysoké dávky jedné ze složek s nižšími dávkami, je-li jedna ze složek použita v kombinaci podle vynálezu, tudíž minimalizující systemické nežádoucí účinky.
Test alergie u morčat
Test vyhodnocení terapeutického dopadu kombinace terapeutických činidel podle vynálezu na příznaky dušnosti a bronchospasmu, tedy obtížného nebo pracného dýchání a zvýšeného odporu v plicích a na příznak zánětu, tedy plicní neutrofilie a eosinofilie se používá morčat Dunkin-Hartley (400 až 600 g tělesné hmotnosti).
Vaječný albumin (EA) druhu V, krystalizovaný a lyofilizovaný, hydroxid hlinitý a mepyraminmaleát, použité v tomto testu, jsou obchodně dostupné. Vynucení a následná dýchací čtení se provedou v průhledné plastové krabici o vnitřních rozměrech 254x152,4x101,6 mm. Hlavová a tělovíá sekce krabice jsou oddělitelné. Při použití se obojí pevně drží svorkami a vzduchotěsný uzávěr mezi komorami zaručuje měkké pryžové těsnění.
9 9 •99 ·· 9
Středem hlavové kolory je zaveden rozprašovač vzduchotěsným těsněním a každý konec krabice má výstup. Do jednoho konce krabice je vložen pneumotachograf a je spojen s objemově metrickým tlakovým měničem, který je spojen s dynografem vhodnými spojkami. Při aerosolování antigenu jsou výstupy otevřeny a pneumotachograf je od komory izolován. Výstupy se pak uzavřou a pneumotachograf a komora jsou spojeny během záznamu dýchacího obrazce. K vyvoláni se do každého rozprašovače vnesou 2 ml 3% roztoku antigenu v solance a aerosol se vytvoří proudem vzduchu z malé membránové pumpy pracující s tlakem 69 kPa a s průtočnou rychlostí 8 1Zrnin.
Morčata se senzitizují subkutánně a i.p. 1 ml suspenze obsahující 1 mg EA a 200P mg hydroxidu hlinitého v solance. Použije se jich 12 až 24 dní po senzitizaci. Aby se vyloučila histárninová složka odezvy, jsou morčata předběžně ošetřena i.p. 30 minut před vyvoláním aerosolem 2 mg/kg mepyraminu. Pak se morčata vystaví působení aerosolu 3% EA v solance přesně 1 minutu, pak se během dalších 30 minut zaznamenávají dýchací profily. Následně se po usmrcení v období 1 až 48 hodin stanoví zánět plic. Trvání průběžné dusnosti se měří z dýchacích záznamů.
Testové kombinace terapeutických činidel podle vynálezu jsou obecně podávány i.t. nebo aerosolem 0,5 až 4 h před vyvoláním. Kombinace sloučenin se rozpustí buď v solance nebo v biokompatibilnich rozpouštědlech. Aktivita sloučenin se stanoví na bázi buď schopnosti snižovat velikost a trvání příznaků dušnosti a bronchospasmu a/nebo rozsahu zánětu plic v porovnání se skupinou kontrol ošetřených pouze nosičem. Testy kombinací terapeutických činidel podle vynálezu se vyhodnocují na sériích dávek a odvodí se ED50, který je definován jako dávka (mg/kg), která inhibuje 2 50 % trvání příznaků.
φ · φφφφ
Φ 9 ΦΦ Φ
ΦΦΦ Φ Φ Φ · · * Φ · ·Φ· Φ • φ ···♦
Prózizánět1 ivé působení
Protizánětlivé působení kombinací terapeutických činidel podle vynálezu je doloženo inhibici eosinofilní nebo neutrofilní aktivace. V tomto testu se shromáždí vzorky krve od neatopických dobrovolníků s eosinofilním počtem od 0,06 až 0,47 xlO® L_i. Cévní krev se naplní do odstředivkových zkumavek obsahujících 5 ml trisodiumeitrátu (3,8 %, hodnota pH 7,4).
Proti srážlivosti upravená krev se zředí (objemově 1:1) fosfátem pufrovanou solankou (PBS, neobsahující vápník ani hořčík) a nanese se na 15 ml isotonického Percollu (hustota v rozmezí 1,082 až 1,085 g/ml, hodnota pH 7,4) v 50 ml odstřeD divkové zkumavce. Po odstředění (30 minut lOOOxg, 20 C) se opatrně odsají mononukleárni buňky na rozhraní plasma/Percol1 a vyhodí se.
Neutrofi lni/eosinofilní/erytrocytová peleta (objemově přibližně 5 ml) se mírně resuspenduje v 35 ml isotonického roztoku chloridu amonného (chlorid amonný 165 mM; hydrogenuhličitan draselný 10 mM; EDTA 0,1 mM; 0 až 4 C). Po 15 minutách se o
buňky dvakrát promyjí (10 min, 400xg, 4 C) v PBS obsahujícím zárodečné telecí sérum (2%, FCS).
K oddělení eosinofilů a neutrofilů se použije systému magnetické separace. Systém je schopen oddělit buňky v suspenzi podle povrchových markérů a má permanentní magnet, do kterého je umístěn sloupec obsahující magnet izovatelnou ocelovou matrici. Před použitím se sloupec vyváží jednu hodinu systémem PBS/FCS, opláchne se ledově studeným systémem PBS/FCS na retrogradové bázi 20 ml injekční stříkačkou. K podstavě sloupce se připojí hypodermická jehla 21Ga jehlou se nechají proudit 1 až 2 ml ledově studeného pufru.
Po odstředění granulocytů, se supernatant odsaje a buňky se opatrně resuspendují se 100 pl magnetických částic (anti-
* *4 ·
4 • 4 4 • · · · 9 9 ···· • · · ·· 4
-CD16 monoklonální protilátky napojené na superparamagnetické částice). Směs magnetických částic systému eosinofi1/neutrofi1/anti-CD16 se inkubuje 40 minut na ledu a pak se zředí na 5 ml ledově studeným systémem PBS/FCS. Buněčná suspenze se zavede na vrch sloupce a uzávěr se otevře k pomalému proudění buněk do ocelové matrice. Sloupec se pak promyje systémem PBS/FCS (35 ml), který se opatrně vnese na vrch sloupce tak, aby nenarušoval magneticky značené neutrofily už zachycené na ocelové matrici. Neoznačené eosinofily se shromáždí v 50 ml odstředivo kové zkumavce a promyjí se (10 minut, 4OOxg, 4 C). Výsledná peleta se resuspenduje v 5ml Hankově vyváženém solném roztoku (HBSS) tak, že počty buněk a čistota se může posoudit před použitím. Separační sloupec se vyjme z magnetu a neutrofilní frakce se eluuje. Tento sloupec se pak promyje ethanolem (absolutním) a uloží se při teplotě 4
PBS (50 ml) a
c.
Všechn buňky se sečtou mikrobuněčným čítačem. Kapka lysogenického roztoku se přidá do vzorku, který se po 30 sekundách znovu spočítá k posouzení kontaminace erythrocyty. Na Shandon Cytospin 2 cytospinneru se připraví cytospinový výtěr (100 pl vzorky, 3 minuty, otáčky 500/min). Tyto preparáty se vybarví a stanoví se počty buněk světelnou mikroskopií, zabírající alespoň 500 buněk. Pohyblivost buněk se posuzuje vyloučením trypanové modři.
Eosinofily a neutrofily se zředí v HBSS a pipetou se přenesou do 96-důlkové mikotitrační destičky (MTP) při 1 až lOxlO3 buněk na důlek. Každý důlek obsahuje 200 pl vzorek, obsahující: 100 pl buněčné suspenze, 50 pl HBSS, 10 pl lucigeninu, 20 pl aktivačního stimulu a 20 pl testované sloučeniny.
Vzorky se inkubuji s testovanou sloučeninou nebo s nosičem 10 minut před přísadou aktivačního stimulátoru fMLP (1 až 10 pří) nebo C5a (1 až 100 níl) rozpuštěného v d i methyl sul fox idu, načež se zředí v pufru tak, že nejvyšší použitá koncentra• 0 • 0 • 000 » • 0 0 • ·00 • 0 000 0 ·0· ♦ 0 0 • 0 0 0 • ·000 •00 00 0 ce je 1% (při 100 μΜ testované sloučeniny). MTP se míchají k usnadnění smísení s buňkami a mediem a MTP se umístí do luminometru. Chemiluminiscence a časový profil každého důlku se měří současně během 20 minut a výsledky jsou vyjádřeny jako dohodnuté jednotky nebo jako procenta fMLP-vyvolané chemiluminiscence v nepřítomnosti testované sloučeniny. Výsledky se dosadí do Hillovy rovnice a automaticky se vypočtou hodnoty IC50
Kombinace terapeutických činidel podle vynálezu jsou aktivní ve shora uvedené zkušební metodě při koncentracích od 0,0001 μΜ dp 0,5 μΜ, přičemž výhodná provedení jsou aktivní při koncentracích v rozsahu 0,1 nM do 100 nM.
Protizánět1 ivé působení kombinací terapeutických činidel podle vynálezu je dále doloženo inhibici plasmové extravasace v krysích dýchacích cestách. Při tomto testu se vyjme tracheální tkáň a stanoví se rozsah unikání plasmy. Tento test se týká rovněž i jiných chronických zánětlivých chorob dýchacích cest příkladně, tedy bez nzíměru na jakémkoliv omezení, COPD a není proto v této stati opakován.
Krysy Wistár-Albino (150 až 200 g) nebo morčata Dunkin-Har tley (450 až 600 g) se anestetizují pentobarbitonem sodným a zavedou se žilné a arteriální kanyly. Intravenózně se aplikuje barvivo Evans Blue k vázání plasmového proteinu (30 mg/kg). Po 10 minutách se podají testovaná činidla i.t. a po 10 minutách se podá capsaicin i.v. (3 ug/kg). Po 30 minutách se tracheální tkáň odstraní, extrahuje se přes noc ve formamidu a absorbance se odečte při 620 nm. V některých pokusech se pořadí dávkování přehodí tak, že sloučeniny se podají před Evans Blue a před stimuly zánětu.
V uvedeném zkušebním modelu vykazují kombinace terapeutických činidel podle vynálezu protizánět1 ivé působeni při dávkách v rozmezí 0,001 až 0,1 mg/kg i.t.
* *
4444 ··· · • 4
4444
Z uvedeného je patrno, že kombinace terapeutických činidel podle vynálezu jsou vhodné k léčení zánětlivých nebo obstruktivních poruch dýchacích cest nebo jiných stavů zahrnujících obstrukci dýchacích cest. Zejména se hodí k léčení bronchiálního astma.
Vzhledem k protizánět1 ivému působení a ke vlivu na hyperreaktivitu dýchacích cest, jsou kombinace terapeutických činidel podle vynálezu vhodné k ošetřování a obzvláště k profylaktickému ošetřování obstruktivnich poruch nebo zánětlivých chorob dýchacích cest. Souvislé a pravidelné podávání během delších časových období kombinací terapeutických činidel podle vynálezu je vhodné k zajištění preventivní ochrany proti opětovnému výskytu bronchokonstrikce nebo jiných symptomatických záchvatů majících v důsledku obstruktivní nebo zánětlivé poruchy dýchacích cest. Kombinace terapeutických činidel podle vynálezu se také hodí k řízení, zlepšování nebo odvracení bazálního stavu takových nemocí.
Vzhledem k působení na rozšiřování průdušek jsou kombinace terapeutických činidel podle vynálezu vhodné jako bronchodilatátory, například k ošetřování chronických nebo akutních zúžení průdušek a k symptomatickému ošetřování obstruktivních nebo zánětlivých poruch dýchacích cest.
Obstruktivní nebo zánětlivé poruchy dýchacích cest, ke kterým se podle vynálezu počítá astma, pneumoconiosis, chronický eosinofi lni zápal plic, chronická obstukce dýchacích cet nebo plicní onemocnění (COAD nebo COPD) a syndrom respiračního distresu dospělých (ARDS) stejně jako exacerbace hyperreakti v ity dýchacích cest v důsledku terapie jinými drogami, například aspirinem nebo β-agonisty.
Selektivní agonisty adenosin Ů2a receptoru a anticholinergické sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné • 4
4« * • · ·
444· <
• 4
444 ·
4
4 4 • 4 4 4 • 4 4444 • 4 *
4 <
♦ »4 * «44 « 4 4 4444
4 4 •4 4 nebo v kombinaci, avšak vědy spolu s farmaceuticky přijatelnými excipienty, ředidly nebo nosiči.
Selektivní agonisty adenosin As<a receptoru a an ticholinergické sloučeniny podle vynálezu se podávají s výhodou inhalačně a jsou vhodně podávány ve formě suchého prášku (buď samotné nebo ve směsi, například ve směsi s laktózou) z práškového inhalátoru nebo aerosolového spreje z tlakovaného rozprašovače, pumpy, spreje, atomizeru (s výhodou atomizeru používajícího elektrohydrodynamiky k vytvoření jemné mlhoviny) nebo nebul izátoru s použitím nebo bez použití vhodného hnacího prostředku, například dichlordifluormethanu, trichlorofluormethanu, dichlortetrafluorethanu a hydrofluoralkánu, jako je
1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134A (obchodní značka) nebo 1, 1, 1,2, 3, 3, 3-heptafluorpropan (HFA 227EA (obchodní značka), oxid uhličitý a další perfluorovaný uhlovodík jako je Perflubron (obchodní značka) nebo jiný vhodný plyn. V případě tlakovaného aerosolu může být jednotková dávka určována ventilem k uvolňování odměřeného množství. Tlakovaný kontejner, pumpa, sprej, atomizátor nebo nebulizátor mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné látky, například směs ethanolu (případně vodného ethanolu) nebo vhodného činidlo pro dispergování, rozpouštění nebo rozptýleného uvolňování a hnací činidlo jako rozpouuštědlo, které může přídavně obsahovat mazadlo, například sorbitantrioleát. Tobolky, blistry a patrony (zhotovené například z želatiny nebo z HPMC) k použití v inhalátoru nebo insulfátoru mohou být formulovány tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu, vhodné práškovíté báze, jako je laktóza nebo škrob, a modifikátory užitkovosti, jako je 1-leucin, mannit nebo stearát hořečnatý.
Před použitím práškové nebo suspenzní formulace pro inhalaci se sloučeniny podle vynálezu rozmělní na velikost vhodnou pro podávání inhalací (obvykle částice menší než 5 mikrometrů) . Rozmělnění se může dosáhnout řadou způsobů, například *
spirálním tryskovým mletím, mletím ve vznosu nebo použitím super kritické fluidní krystal isace.
Vhodná formulace roztoku k použití v rozprašovači s využitím elektrohydrodynamiky k vytvoření jemné mlhy může obsahovat 1 yg až 10 mg sloučeniny podle vynálezu na aktivizaci a aktivisační objem může být 1 až 10O m1 Typickou formulaci může tvořit sloučenina podle vynálezu, propylenglykol, sterilní voda, ethanol a chlorid sodný. Může se použít alternativních rozpouštědel místo propylenglykolu, například glycerolu nebo po1yethy1eng1yko1u.
Aerosolové nebo suché práškové formulace se s výhodou připravují tak, aby každá odměřená dávka fouknutí obsahovala 1 až 4000 iig sloučeniny podle vynálezu k podání pacientovi. Celková denní dávka v případě aerosolu je v rozmezí 1 jjg až 20 mg, a může se podávat najednou nebo obvykleji v rozdělených dávkách během dne.
Vhodný hmotnostní poměr selektivní agonist adenosin A23, receptor a anticholinergické činidlo závisí na příslušné zkoušené kombinaci. To je dáno rozdílnostmi mocnosti jednotlivých složek. Lékař v každém případě určí skutečné dávkování každé složky, která je nejvhodnější pro příslušného pacienta a tato dávak se mění v závislosti na faktorech, jako jsou věk, hmotnost a odezva příslušného pacienta.
Ošetřováním se zde vždy míní ošetřování kurativní, palliativní a profylaktické.
Průmyslová využitelnost
Směs selektivního agonistů adenosin A2a receptoru a anticho1inergického činidla pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování obstruktivních nemocí dýchacích cest nebo jiných zánět1 i vých onemocněn í.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Inhalovatelná kombinace vyznačující se tím, že obsahuje selektivní agonist adenosin A2a receptoru a anticholinergické činidlo za podmínky, že anticholinergickým činidlem není tiotropiová sůl.
- 2. Inhalovatelná kombinace podle nároku i, vyznačující se tím, že obsahuje selektivní agonist adenosin A2a receptoru obecně a specificky popsaný ve světových patentových spisech číslo WO-A-00/23457, W0-A-00/77018, W0-A-01/ 27131, WO-A-01/27130, WO-A-01/60835, W0-A-02/00676 a WO-A-Ol/ 94368.
- 3. Inhalovatelná kombinace podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje selektivní agonist adenosin Aza receptoru ze souboru zahrnujícíhoN-((9-[(2R,3R,4S,5R)-3, 4-dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahyd ro-2-furanyl]-6-[(2,2-di fenylethyllamino]-9H-purin-2-yl)met hyl)-2-methyl -1-propansulfonamid (příklad 15 spisu WO-A-00/23457);cis-(2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2, 2-difenylethyl)amino]-2-( [ (4- iso propylcyklohexyl)aminolmethyl)-9H-purln-9-yl)-5-(methoxymet hyl)tetrahydro-3,4-furandiol a trans-(2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(22-di fenylethyl)amino]-2-([(4-isopropylcyklohexyl)aminolmet hyl)-9H-purin-9-yl)-5-( methoxymethyl)tetrahydro-3, 4-furandiol (příklad 17 spisu W0-A-00/23457);N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3, 4-dihydroxy-5-(hydroxymethy1) tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl)met hyl)-2-methyl -1-propansulfonamid (příklad 1 spisu WO-A-Ol/27130);φ •φ φ φφφφ • φ • •ΦΦ φφ φ « φφφφ (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-í[(ísopropylsulfonyl)amino]methyl)-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3, 4-dihydroxytetrahydro-2- furankarboxamid (příklad 3 spisu WO-A-01/27131);9 - [ (2R, 3R, 4S,5R)-3, 4-di hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl1-6-((2,2-di fenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid (přiklad 1 spisu WO-A-OO/77O18);6-((2,2-difeny1ethyl)am i no3 -9-((2R,3R,4S,5S)-5 - ( (ethylam i no)karbonyl]-3, 4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl) - N- [2- ( 1-piperidinyl)ethyl3-9H-purin-2-karboxamid (příklad 1 spisu WO-A-01/60835);N-((9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl1-6-((2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl)methyl)N* -E2-(di isopropylamino)ethyl 3močovina (příklad 1 spisu WO-A-02/00676) a6-((2,2-di fenylethyl)amino3-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-((ethylamino)karbonyl3-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-(2-[({[l-(2-pyridiny!) -4-piperidinyl]amino)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2karboxamid (přiklad 8 a 35 spisu WO-A-01/94368);6-[(2,2-di fenylethyl)amino]-9-((2R,3R,4S, 5R)-5-C í ethylamino)karbonyl3-3, 4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-(2-( i-piperidinyl)ethyl 3-9H-purin-2-karboxamid (příklad 1 spisu WO-A-01/60835);N-((9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl3-6-((2,2-di fenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl)methyl)N*-£2-(dii sopropylam i no)ethyl 3 močovina (příklad 15 spisu W0-A-02/00676); a6-((2,2-di fenylethyl)amino3-9-((2R,3R,4S,5R)-5-[(ethylamino)karbonyl1-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-(2-[(([l-(2-py0 0 • 00000000 ridinyl)-4-pí peri dinyl3 amino)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2karboxamid (příklad 8 a 35 spisu WO-A-01/94368) ;a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
- 4.Inhalovatelná kombinace podle nároku 3, v y z n a č u jící se tím, že obsahuje selektivní agonist adenosin Asa receptoru ze souboru zahrnujícího9- E (2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-E(2,2-di fenylethyl)amino]-N-E2-(l-piperidinyl)ethyl ]-9H-purin-2-karboxamid nebo 6-E(2,2-difenylethyl)amino]-9-((2R,3R,4S,5S)-5-E(ethylamino)karbonyl3-3,4-dihydroxytet rahydro-2-furanyl)-N-(2-E((E1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl3aminolkarbonyl)aminolethyl)-9H-purin-2-karboxamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
- 5. Inhalovatelná kombinace podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje jako anticholinergické činidlo ipratropiovou sůl nebo oxitropiovou sůl nebo jejich solvát.
- 6. Inhalovatelná kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako selektivní agonist adenosin A2a receptoru 9-[(2R,3R,4S5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro- 2- furanylJ-6-E(2,2-di fenylethyl)amino]-N-E2-(l-piperidinyl)ethyl]-9H-pu rin-2-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a jako jako anticholinergické činidlo ipratropiovou sůl nebo jej í solvát, jako selektivní agonist adenosin Asa receptoru 6-E(2,2-difenylethyl)amino]-9-í(2R,3R,4S,5S)-5-E(ethylamino)karbonyl3-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-Í2-E(ί E1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl3amino)karbonyl)aminolethyl)-9H-purin-2-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a jako jako ·· ♦ 9 9 • 99 • ·99 9999 99 9 9 * 9 9 *99 9 9999 •99 anticholinergické činidlo ipratropiovou sůl nebo její solvát, jako selektivní agonist adenosin A2a receptoru 9-[ ( 2R, 3R, 4S5R)-3, 4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro- 2- furanyl]-6 -[( 2, 2-difenylethyl)amino]-N -[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-pu rin-2-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a jako jako anticholinergické činidlo oxitropiovou sůl nebo její solvát, jako selektivní agonist adenosin A2a receptoru 6-[ (2, 2-difenylethyl)amino]-9-í(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3, 4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-í2-[(í[l-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl3amino)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a jako jako anticholinergické činidlo oxitropiovou sůl nebo její solvát.
- 7. Inhalovatelná kombinace podle nároku 1 až 6 pro použití jako léčivo.
- 8. Inhalovatelná kombinace podle nároku 1 až 6 pro současné, postupné nebo oddělené podávání při ošetřování obstruktívních nemocí dýchacích cest nebo pro ošetřování jiných zánětlivých onemocnění.
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku kombinaci selektivního agonistů adenosin A2a receptoru a anticholinergické činidlo a farmaceuticky přijatelný excipient, ředidlo nebo nosič k inhalační mu podání pro ošetřování obstruktívních nemocí dýchacích cest nebo pro ošetřování jiných zánětlivých onemocněni, za podmínky, že anticholinergickým činidlem není tiotropiová sůl.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje selektivní agonist adenosin A2a receptoru a anticholinergické činidlo podle ♦ * · • ··· • * ·· • · kteréhokoliv nároku 2 až 6.Použití selektivního agonistů adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla k výrobě léčiva pro současné, postupné nebo oddělené podávání obou účinných látek inhalací při ošetřování obstruktívních nemocí dýchacích cest nebo pro ošetřování jiných zánětlivých onemocnění, za podmínky, že anticholinergickým činidlem není tiotropiová sůl.
- 12. Použití podle nároku 11, přičemž selektivní agonist aadenosin A2a receptoru a anticholinergické činidlo jsou definovány v kterémkoliv nároku 2 až 6.
- 13. Způsob ošetřování obstruktívních nemocí dýchacích cest nebo pro ošetřování jiných zánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že se podává současně, postupně nebo odděleně inhalačně savcům účinné množství selektivního agonistu adenosin Aaa receptoru a anticholinergického činidla za podmínky, že anticholinergickým činidlem není tiotropiová sůl.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačuj ící se tím, že se podává selektivní agonist adenosin A2a receptoru a anticholinergické činidlo podle kteréhokoliv nároku 2 až 6.
- 15. Inhalační zařízení pro současné, postupné nebo oddělené podání selektivního agonistů adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla pro ošetřování obstruktívních nemocí dýchacích cest nebo pro ošetřování jiných zánětlivých onemocnění, za podmínky, že anticholinergickým činidlem není tiotropiová sůl .
- 16. Inhalační zařízení podle nároku 15 pro podání selektivního agonistů adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla podle kteréhokoliv nároku 2 až 6.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29384201P | 2001-05-25 | 2001-05-25 | |
| GB0129275A GB0129275D0 (en) | 2001-12-06 | 2001-12-06 | Pharmaceutical combination |
| GB0210238A GB0210238D0 (en) | 2002-05-03 | 2002-05-03 | Pharmaceutical composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033126A3 true CZ20033126A3 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=27256345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033126A CZ20033126A3 (cs) | 2001-05-25 | 2002-05-24 | Kombinace agonistu adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla pro ošetřování obstruktivních nemocí dýchacích cest |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040171576A1 (cs) |
| EP (1) | EP1395287A1 (cs) |
| KR (1) | KR20030097901A (cs) |
| CN (1) | CN1535161A (cs) |
| AP (1) | AP2003002911A0 (cs) |
| BG (1) | BG108383A (cs) |
| BR (1) | BR0209986A (cs) |
| CA (1) | CA2448086A1 (cs) |
| CO (1) | CO5540324A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ20033126A3 (cs) |
| EE (1) | EE200300586A (cs) |
| HU (1) | HUP0400029A2 (cs) |
| IL (1) | IL158774A0 (cs) |
| MA (1) | MA27028A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03010787A (cs) |
| NO (1) | NO20035202D0 (cs) |
| OA (1) | OA12609A (cs) |
| PA (1) | PA8546101A1 (cs) |
| PL (1) | PL366899A1 (cs) |
| SK (1) | SK14302003A3 (cs) |
| SV (1) | SV2003001055A (cs) |
| WO (1) | WO2002096462A1 (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7427606B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
| US7378400B2 (en) | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
| US6232297B1 (en) | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
| EP1434782A2 (en) | 2001-10-01 | 2004-07-07 | University of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
| GB0129273D0 (en) * | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Pfizer Ltd | Crystalline drug form |
| TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR049384A1 (es) * | 2004-05-24 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de purina |
| US7576069B2 (en) | 2004-08-02 | 2009-08-18 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
| AU2005267706B2 (en) | 2004-08-02 | 2011-12-08 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity |
| US7442687B2 (en) | 2004-08-02 | 2008-10-28 | The University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0511065D0 (en) * | 2005-05-31 | 2005-07-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| RU2421464C2 (ru) | 2005-10-21 | 2011-06-20 | Новартис Аг | Человеческие антитела к il-13 и их терапевтическое применение |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2008037477A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors |
| CN101522682A (zh) | 2006-10-30 | 2009-09-02 | 诺瓦提斯公司 | 作为抗炎剂的杂环化合物 |
| MX2010007604A (es) | 2008-01-11 | 2010-08-02 | Novartis Ag | Pirimidinas como inhibidores de cinasa. |
| PT2391366E (pt) | 2009-01-29 | 2013-02-05 | Novartis Ag | Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| JP5781510B2 (ja) | 2009-08-12 | 2015-09-24 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用 |
| PE20121148A1 (es) | 2009-08-17 | 2012-09-07 | Intellikine Llc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
| JP5775871B2 (ja) | 2009-08-20 | 2015-09-09 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式オキシム化合物 |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2012116217A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| EA026655B1 (ru) | 2011-09-15 | 2017-05-31 | Новартис Аг | 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-(ХИНОЛИН-6-ИЛТИО)[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ c-MET ТИРОЗИНКИНАЗЫ |
| CA2856803A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
| JP2015512425A (ja) | 2012-04-03 | 2015-04-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼ阻害剤との組合せ製品及びそれらの使用 |
| EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
| WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| ES2831416T3 (es) | 2014-07-31 | 2021-06-08 | Novartis Ag | Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL104068A (en) * | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant |
| AU5879299A (en) * | 1998-10-16 | 2000-05-08 | Monaghan, Sandra Marina | Adenine derivatives |
| GB9924363D0 (en) * | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Central Res | Purine derivatives |
-
2002
- 2002-05-24 CZ CZ20033126A patent/CZ20033126A3/cs unknown
- 2002-05-24 US US10/479,085 patent/US20040171576A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-24 SV SV2002001055A patent/SV2003001055A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 WO PCT/EP2002/005725 patent/WO2002096462A1/en not_active Ceased
- 2002-05-24 EE EEP200300586A patent/EE200300586A/xx unknown
- 2002-05-24 OA OA1200300303A patent/OA12609A/en unknown
- 2002-05-24 PL PL02366899A patent/PL366899A1/xx unknown
- 2002-05-24 SK SK1430-2003A patent/SK14302003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 EP EP02745316A patent/EP1395287A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-24 MX MXPA03010787A patent/MXPA03010787A/es unknown
- 2002-05-24 HU HU0400029A patent/HUP0400029A2/hu unknown
- 2002-05-24 AP APAP/P/2003/002911A patent/AP2003002911A0/en unknown
- 2002-05-24 CA CA002448086A patent/CA2448086A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-24 IL IL15877402A patent/IL158774A0/xx unknown
- 2002-05-24 CN CNA028106180A patent/CN1535161A/zh active Pending
- 2002-05-24 KR KR10-2003-7015411A patent/KR20030097901A/ko not_active Ceased
- 2002-05-24 BR BR0209986-1A patent/BR0209986A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 PA PA20028546101A patent/PA8546101A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-18 CO CO03101662A patent/CO5540324A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-20 MA MA27409A patent/MA27028A1/fr unknown
- 2003-11-24 NO NO20035202A patent/NO20035202D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-24 BG BG108383A patent/BG108383A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2448086A1 (en) | 2002-12-05 |
| PA8546101A1 (es) | 2003-12-10 |
| AP2003002911A0 (en) | 2003-12-31 |
| WO2002096462A1 (en) | 2002-12-05 |
| BR0209986A (pt) | 2004-04-06 |
| CN1535161A (zh) | 2004-10-06 |
| OA12609A (en) | 2006-06-09 |
| MA27028A1 (fr) | 2004-12-20 |
| SK14302003A3 (sk) | 2004-08-03 |
| EE200300586A (et) | 2004-04-15 |
| SV2003001055A (es) | 2003-11-14 |
| NO20035202D0 (no) | 2003-11-24 |
| BG108383A (bg) | 2004-08-31 |
| IL158774A0 (en) | 2004-05-12 |
| US20040171576A1 (en) | 2004-09-02 |
| HUP0400029A2 (hu) | 2004-04-28 |
| CO5540324A2 (es) | 2005-07-29 |
| MXPA03010787A (es) | 2004-03-02 |
| EP1395287A1 (en) | 2004-03-10 |
| PL366899A1 (en) | 2005-02-07 |
| KR20030097901A (ko) | 2003-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20033126A3 (cs) | Kombinace agonistu adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla pro ošetřování obstruktivních nemocí dýchacích cest | |
| US20040147544A1 (en) | Pde4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases | |
| US6974803B2 (en) | Pharmaceutical combination | |
| EP1455799B1 (en) | Pharmaceutical combinations of adenosine a-2a and beta-2-adrenergic receptor agonists | |
| US20030109485A1 (en) | Pharmaceutical combination | |
| US20040167153A1 (en) | Pharmaceutical combination | |
| AU2002316924A1 (en) | An adenosine A2A receptor agonist and an anticholiergic agent in combination for treating obstructive airways diseases | |
| AU2002344167A1 (en) | A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases | |
| HK1092381A (en) | Pharmaceutical combinations of adenosine a-2a and beta-2-adrenergic receptor agonists | |
| ZA200308602B (en) | A PDE 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases. |