CZ20033314A3

CZ20033314A3 - Použití Q@halogentryptaminových derivátů jako ligandů Q@HT@ a@nebo Q@HT@ receptorů pro serotonin

Info

Publication number: CZ20033314A3
Application number: CZ20033314A
Authority: CZ
Inventors: Diácesareámariaáassunta; Minettiápatrizia; Tarziaágiorgio; Spadoniágilberto
Original assignee: Sigma@Tauáindustrieáfarmaceuticheáriuniteás@Áp@Áa
Priority date: 2001-06-21
Filing date: 2002-06-17
Publication date: 2004-08-18
Also published as: WO2003000252A1; JP2011016835A; SK287828B6; US7098233B2; ATE416767T1; CN100482223C; PL367618A1; ITRM20010356A1; KR100885308B1; KR20040032113A; HK1068792A1; EP1404317B1; JP2004534816A; CY1108879T1; DE60230270D1; EP1404317A1; CA2455296C; BR0210538A; HUP0400250A2; SK382004A3

Description

Oblast techniky

Zde popisovaný vynález se týká derivátů 5-halogenovaného tryptaminu, vhodných jako ligandy 5-HT₆ a/nebo 5HT₇ receptorů pro serotonin, postupu jejich přípravy, jejich použití jako léčiv, a to zvláště k léčbě poruch nervového systému spojených se sníženou hladinou serotoninu, systémových poruch zahrnujících kardiovaskulární systém, gastrointestinální trakt a farmaceutických přípravků, které je obsahují.

Dosavadní stav

Molekulární klonování odhalilo během uplynulých 10 let 14 serotoninových subtypů, které byly rozděleny do 7 podskupin. Velká rozmanitost serotoninových receptorů naznačila, že jde o přímý důsledek evolučního stárnutí 5-HT systému. S výjimkou receptorů 5-HT3, které jsou iontovými kanály propouštějícími ligandy, jsou všechny členy velké skupiny serotoninových receptorů náležejících do velké třídy receptorů vázaných na jejich efektorové funkce přes G-protein (Gerhardt, C. C., et al., Brain Res., 746, 207 - 219, 1997; Hoyer, D., etal., Neuropharmacol., 36, 419-428,1997).

V roce 1994 byly objeveny v prasečím nucleus caudatus a membránách cerebellia (mozečku) 5-HT₆ receptory serotoninu. Od té doby byly 5-HTe receptory pozorovány v čichových (olfactoriálních) tuberkulách, předním a entorinálním kortexu, nucleu accumbens, striích, hipokampu a molekulární vrstvě cerebellia (mozečku). Zdá se, že δ-ΗΤβ receptory serotoninu jsou přítomny téměř výlučně v mozku a v 5-HT projekční oblasti, avšak nikoliv v 5HT neuronech jader raphe, což naznačuje, že receptory 5-HT₆ mají postsynaptickou úlohu. Dále bylo zjištěno, že 5-HT₆ receptory jsou členy velké

-2 skupiny G-proteinů, a jsou pozitivně vázány na druhý messengerový systém adenylátové cyklázy.

Vazba serotoninu na 5-HT₆ receptory vyvolává aktivaci enzymu adenylátové cyklázy, s doprovodným zvýšením hladiny intracelulární cAMP. Předchozí objevy 5-ΗΤθ receptorů serotoninu podnítily výzkum směrem k 5-HT6 selektivním ligandům, aby se potvrdila jedinečnost nové skupiny receptorů a její vlastní exaktní klinická významnost. Je známo, že mnoho psychoaktivních léčiv (antidepresantů, antipsychotik) má vysokou affinitu k δ-ΗΤθ, avšak bez nějaké selektivity (Monsma, F. J., et al., Molecular Pharmacology, 43, 320 - 327, 1993; Roth, B. L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, 1403 - 1410, 1994), a že 5HT₆ receptory mohou regulovat cholinergickou neurotransmisi v centrálním nervovém systému. 5-HT₆ receptory objevující se na neuronech obsahujících GABA ve striích a na neuronech hipokampu obsahujících glutamát nasvědčují tomu, že zprostředkovávají endogenní serotoninový přenos. Ligandy pro δ-ΗΤβ receptory mohou být tedy vhodné k léčbě: motorických poruch, depresí, stresu, poruch nálady, poruch paměti, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby a Alzheimerovy choroby. (Branchek, T. A. a Blackburn, T. P., Annu. Rev. Pharm. Toxicol., 40, 319 - 334, 2000).

3-HT₇ receptory serotoninu byly identifikovány v mnohých tkáních hlodavců i lidí. δ-ΗΤγ receptory se vyskytují v krysím mozku a zvláště velmi rozšířeny jsou v hypothalamu, thalamu a hipokampu, zatímco nižší hladiny 3-HT₇ receptoru mRNA jsou zjišťovány v cerebrálním kortexu, striatu, bulbus olfactorial a tuberculum olfactorial. Přítomnost 3-HT₇ receptorové mRNA není omezena jen na mozek, ale byla zjištěna i v periferních tkáních (slezině, žaludku, střevech, srdci, koronárních arteriích). δ-ΗΤ₇ receptory jsou funkčně spjaty s enzymatickým systémem adenylátové cyklázy. Po stimulaci δ-ΗΤ₇ receptoru vypovídají farmakologické nálezy in vitro na zvýšení endoceluiární hladiny cAMP. Tak, jako u δ-ΗΤ₆ receptorů serotoninu, tak ani u 3-HT₇ receptorů nejsou » · · · · • · • · · ·

-3 klinické hodnoty známy. (Sleight, A. J., Boess, F. G., Bourson, A., Sibley, D. R., Monsma, F. J., DN&P, 10, (4), 214 - 224, 1997). Bylo naznačeno, že 5-HT₇receptory mohou být zainteresovány v mechanismu regulace krevního tlaku. Velké rozšíření 5-HT₇ receptorů v krevním řečišti i farmakologické hodnoty prokazující vazodilataci následující po navázání serotoninu na 5-HT₇ receptory dávají podnět k využití 5-HT₇ ligandů jako hypotenzních látek (Martin, G. R. a Wilson, R., British J. Pharmacol., 114, 383P, 1995). Již dříve bylo prokázáno, že 5-HT₇ receptory hojně přítomné v hypothalamu působí na regulaci denního rytmu spontánní neuronální elektrické aktivity centrálního nervového systému (Lowenberg, T. N., etal., Neuron, 11, 449-458, 1993).

5-HT₇ ligandy tak mohou být tlumícími látkami mnoha procesů regulovaných denním rytmem, a to zvláště spánkového cyklu, jehož desynchronizace vyvolává spánkové poruchy. Další skutečnosti ukazují na to, že se 5-HT₇receptory mohou účastnit na patogenezi a léčbě deprese. Pozorování, že vazebná místa 5-HT₇ receptoru v krysím hypothalamu určují pokles regulace, která následuje po chronické léčbě antidepresantem Fluoxetinem, tuto terapeutickou indikaci podpořila (Sleight, A. J., et al., Mol. Pharm., 47, 99 - 103, 1996). Dříve byla hlavně rozšířena určitá klasická hypotéza o neurotransmiterové disregulaci, která spojovala depresi s nedostatkem dostupného neurotransmiteru nebo spoluodpovědností hlavně systémů noradrenergických a/nebo serotoninergických receptorů, odpovědných za poruchy regulace biologického rytmu. Mnohými bylo navrhováno, že zhoršení účinnosti udržování rytmu nebo desynchronizace rytmu vede k duševnímu vyčerpání a depresím (Goodwin, F. K., Wirz-Justice, A., Wehr, T. A., In Costa Ragni (eds.): Typical and atypical antidepressant: Clinical practical, 1982).

-4 • ···· ·· ···· ·· to ·· · to to to to · to • · to to to to to · · · · • · · · to · · · ····

Ačkoliv se obecně předpokládá, že melatonin je primárním regulátorem denních funkcí, hraje i serotonin kritickou úlohu, a to zvláště tím, že působí na subtypy

5-HT_1a, HT_1b, HT_2a, HT₇ v soprachiasmatickém jádru hypothalamu (Van Den Pol, A. N., Dudek, F. E., Neuroscience, 56, 793 - 811, 1993; Mullins, U. L., et al., Neuropsychopharmacology, 21, (3), 352-367, 1999).

Současná lokalizace receptorových míst δ-ΗΤβ a 5-HT₇, i když s rozdílnou hustotou rozdělení v různých oblastech mozku (hipokampus, frontální kortex), postihuje fungování procesu udržování pozornosti a poznávání, a stejná schopnost u části obou receptorů zvyšovat hladinu endocelulární cAMP po její stimulaci naznačuje, že látky vázající jak 5-HT₆, tak 5-HT₇ receptor, mohou regulovat mechanismus neuronální přizpůsobivosti podporující nabývání vědomostí a následně poznávací procesy jedince.

Ligandy se současnou affinitou k receptorům 5-HT₆ a 5-HT₇ mohou mít terapeutické využití v podmínkách vyžadujících zlepšení procesu poznávání (Menese, A., Neurosci. Biobehav. Rev., 23, (8), 1111 -1125, 1999).

Předchozí důkazy nabízely možné použití 5-HT₇ ligandů při léčbě dráždivých střevních onemocnění. Předpokládá se, že gastrická hypomobilita je jedním z mechanismů podléhající pathofysiologickému mechanismu tohoto syndromu a zůstává tak atraktivním terapeutickým cílem. Nová generace prokinetik zahrnuje ligandy 5-HT₄ receptorů (tegaserod, prukaíoprid). Předběžná sledování povzbuzují zájem o výzkum ligandů 5-HT₇ receptorů, směrovaných k výše uvedenému terapeutickému cíli (De Ponti, F., Tonini, M., Drugs, 61, (3), 317 332, 2001). Pozorování, že receptory 5-HT₇ zprostředkují relaxaci hladkého svalstva a lokalizaci vazebných míst 5-HT₇ ve tkáních střev, může podpořit terapeutické použití ligandů 5-HT₇ receptorů.

• · • · · * · · ·

-5 ···· *· · · · • · · · • · · · ·» • · · · · • · · · ··· · ·· · · ·

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny s affinitou k 5-HT₃ receptorům náležejí k chemicky odlišným skupinám. Tak například EP 0 815 861 a EP 0 930 302, Hoffmann-La Roche, popisují deriváty sulfonamidů a benzsulfonátů jako selektivní ligandy pro výše uváděné receptory; WO 98/27058, SmithKline Beecham, uvádí deriváty karboxyamidindolu jako antagonisty δ-ΗΤβ receptorů, zatímco WO 98/27081 a WO 99/42465, SmithKline Beecham, mezi jinými popisuje deriváty sulfonamidu, rovněž tak jako US 6,187,805, Merck Sharp a Dohme; WO 00/12623 SmithKline Beecham, popisuje sulfonáty a deriváty sulfonamidu; WO 00/37452, Merckův patent, popisuje sulfonyloxazolylaminy; WO 00/63203 a US 6,133,287, Allelix Biopharmaceutical lne., popisují piperidinoindoly jako látky působící jako 5-HT₆ antagonisté.

Tryptaminové deriváty jsou velmi dobře známy pro několik farmakologických využití. WO 97/06140 popisuje jejich použití k léčbě patologických stavů majících vztah k poruchám melatoninu; WO 97/46525 a WO 98/23587 jako selektivní ligandy 5-HTi_D receptoru a jejich využití při léčbě migrény; WO 97/48680 k léčbě vazospasmů; WO 98/06695 k dermatologické léčbě; WO 98/47868 jako antagonisty s kombinovaným účinkem rozličných subtypů 5-HTi receptoru; WO 00/11619 jako selektivních antagonistů 5-HT₂a receptoru; WO 99/51576 k léčbě nervových poruch spojených se serotoninergickým systémem; WO 99/54301 jako antibakteriálních látkek; WO 00/37441 k léčbě kardiovaskulárních, ischemických, parazitických, zánětlivých, neurodegenerativních onemocnění, myopatie a anemie srpkovitých buněk; WO 00/78716 a WO 00/44721 jako účinných látek na adrenergický systém.

Další tryptaminové deriváty jsou pro jejich působení proti serotoninergickým receptorům odlišným od 5-HT₆ uváděny například ve WO 95/14004, WO 95/24200, WO 96/26922, WO 96/26923, WO 97/13512, WO 99/51576, EP 1023898 a WO 00/52002.

-6 Co se týká sloučenin se specifickým účinkem vůči 5-ΗΤθ receptoru, popisuje WO 99/47516, Slassi, et al., 1-acyl nebo 1 -sulfonylindol substituovaný v poloze 3 alkylpyrrolidinem, který má affinitu k δ-ΗΤβ receptoru. WO 99/65906, Allelix Biopharmaceuticals Inc., popisuje bicyklické piperidiny a piperaziny vázané na indolový zbytek jako inhibitory 5-HT₆ receptoru.

Patentová přihláška WO 00/34242, Virginia Commonwealth University, popisuje serotoninové deriváty se vzrůstající affinitou a selektivitou k 5-HT₆ receptoru. Patentová přihláška WO 00/63203, Allelix Biopharmaceuticals Inc., popisuje 1acyl nebo 1-sulfonylindoly substituované v poloze 3 piperidinem, které mají affinitu k δ-ΗΤβ receptoru.

Co se týká receptoru 5-HT₇, uvádí WO 00/37082, SmithKJine Beecham, použití antagonistů 5-HT₇ receptoru popisovaných ve WO 97/29097, WO 98/48681 a WO 97/49695 k léčbě neuronálních degenerací vyplývajících z ischemických příhod; EP 0 998 923, BASF, popisuje použití antagonistů 5-HT₇ receptoru při prevenci ischemií, zvláště infarktů; WO 99/54303 a WO 98/00400, Meiji, popisuje tetrahydrobenzindoly vhodné k léčbě mentálních a cirkulačních poruch.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká ligandů na základě tryptaminu s affinitou k 5-HT₆a/nebo 5-HT₇ receptorům serotoninu. Z terapeutického hlediska mohou být tyto látky použity k léčbě patologických stavů nervového systému, spojených se snížením odpovídající hladiny serotoninu, systémových patologických stavů včetně kardiocirkulačního systému (hypertenze) a gastrointestinálního traktu (dráždivě střevní onemocnění).

Je známo, že mnoho poruch centrálního nervového systému je účinně léčeno použitím léčiv, která specificky interagují se serotoninovými receptory, a z tohoto důvodu klinicky uznávaných při léčbě migrény, deprese, hypertenze, psychózy a duševní vyčerpanosti, poruch spánku a dalších důsledků odvíjejících se od desynchronisace denního rytmu.

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce (I)

(O kde:

Ri a R₂, stejné nebo různé, jsou H nebo lineární nebo rozvětvený Ci-C₆ alkyl;

R3 = lineární nebo rozvětvený Ci-Ce alkyl;

R4 = halogen;

mají affinitu k 5-HT₆ a/nebo 5-HT₇ receptorům.

Obdobně je předmětem předloženého vynálezu použití sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí k přípravě léčiv vhodných jako ligandy 5-HT₆ a/nebo 5-HT₇ serotoninergických receptorů, a to zvláště k léčbě těch patologických stavů nervového systému, které jsou spojeny se sníženou hladinou serotoninu, systémových patologických stavů zahrnujících kardiovaskulární systém, a to zvláště hypertenzi; gastrointestinálního traktu, zvláště dráždivého střevního onemocnění.

Dalšími předměty předloženého vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (I), ze kterých jsou vyloučeny sloučeniny, kde R4 je fluor, chlor nebo brom, R3 je methyl nebo ethyl, a R1 a R₂ stejné nebo různé jsou vodík a methyl;

-8 4 4444 44 4444 44 4

4 444 444

4 4 4444 4 444

4 44 4 444 4444 postup přípravy jmenovaných nových sloučenin obecného vzorce (I), a zvláště jejich použití jako léčiv, a to zvláště k léčbě nervového systému spojené se sníženou hladinou serotoninu, systémových patologických stavů zahrnujících kardiovaskulární systém, a to zvláště hypertenzi, gastrointestinálního traktu, a to zvláště dráždivého onemocnění střev, a farmaceutické přípravky obsahující jmenované sloučeniny jako účinné látky.

Podrobný popis vynálezu

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) je označením C1-C6 alkyl míněn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, hexyl a jejich všechny možné isomery, zvláště však methyl a ethyl.

Halogeny jsou míněny fluor, chlor, brom a jod, zvláště chlor a brom.

U sloučenin obecného vzorce (I) první skupina, které se dává přednost, zahrnuje sloučeniny, ve kterých jsou skupiny R1 a R2 stejné, a je to zvláště methyl.

U druhé skupiny sloučenin obecného vzorce (I) se dává přednost látkám, u kterých R3 je alkyl tak, jak je definován výše, a to zvláště methyl nebo ethyl, a R₄ je chlor. Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R₄ je chlor, mají selektivní affinitu k 5-ΗΤθ receptorů serotoninu, a jsou tedy vhodné k přípravě léčiv vhodných jako ligandy 5-HT₆, například pro léčbu deprese, poruch nálady, psychózy, schizofrenie, motorických poruch, poruch poznávacího procesu, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby a Huntingtonovy choroby.

• · ·· • · * · φ φ · φφφφ

-9 Do třetí skupiny sloučenin obecného vzorce (I), které se dává přednost, náležejí sloučeniny, kde R3 je alkyl, tak, jak je definován výše, a to zvláště methyl, a R₄je brom.

Pokud je zejména R₄ brom, nabývá látka také affinitu k subtypu 5-HT₇receptoru.

Předností této vlastnosti je, že tyto jsou sloučeniny indikovány pro léčbu deprese, migrény, hypertenze, a zvláště ke zlepšení procesu rozpoznávání, proti desynchronizaci biologických rytmů a mnoha změn od toho odvozovaných (duševní únava, deprese, poruchy spánku).

Přednost se dává zvláště sloučeninám 5-brom-2-methyl-N,Ndimethyltryptaminu (ST 1938), 5-chlor-2-ethyl-N,N-dimethyltryptaminu (ST 2253) a 5-chlor-2-methyl-N,N-dimethyltryptaminu (ST 1936).

Sloučeniny obecného vzorce (I), u kterých je R3 methyl, R1 a R2 jsou stejné, nebo různé, a to vodík a methyl, jsou popsány v publikaci Chapman, Ν. B., et al., J. Chem. Soc., 1424 - 1428, 1965.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny postupem znázorněným na následujícím schématu postupy uvedenými v literatuře pro analogické sloučeniny (Spadoni, G., et al., J. Med. Chem., 36, (25), 4069 4074, 1993).

Odborníci zkušení v oboru jsou schopni zvolit správnou výchozí sloučeninu a odpovídající reagencie a reakční podmínky v souvislosti s požadovaným konečným produktem odpovídajícím výše zmíněnému obecnému vzorci (I).

·4·« ·· ♦·«· *· « •4 4 * · · · « «

4 ·4·44 «44« · · · 9 9 9 9 9999 • 9 ·4 9 9 9 9

99 9 9 9 99 9 99 9

-10 Postup podle předloženého vynálezu se provádí podle schématu 1 uvedenému dále.

Výchozí sloučenina, 5-halogen-2-alkylindol, je komerčně dostupná, nebo ji lze připravit analogicky tak, jak to je popsáno v J. Med. Chem., 36, 4069, 1993, ale též viz JOC 59, 6372 - 6377, 1994.

Sloučenina obecného vzorce (I) reaguje s 1-dimethylamino-2-nitroethylenem, který je komerčně dostupný. Molární poměry nejsou kritické, avšak je vhodné ponechat reagovat sloučeniny v ekvimoiárním množství, i když se musí brát v úvahu nadbytek jedné nebo druhé podle povahy různého výsledného produktu sloučeniny obecného vzorce (I). Reakce se provádí v prostředí kyseliny trifluoroctové, a teplota a reakční doba se volí podle reagencií, jejich koncentrace a použitého rozpouštědla. Reakce může dobře probíhat za nízké teploty, například od 0 °C do teploty slučitelné s reakčními podmínkami a podle toho, zda je nepřítomno nebo je přítomno omezené množství sekundárních produktů nebo degradačních produktů, a po dobu od několika minut do několika hodin.

-11 • ··· • · 4 4 < 4 9 9 ·

9 9*9 9*9

9 9 9994 9 999

4 4 9 9 · · · 9999 • 9 99 4499

4 4 4 99494 44 9

Pokud je požadována sloučenina (2), izoluje se z reakčního prostředí za použití konvenčních technik známých odborníkům z oboru, a ta je potom podrobena redukci ?ethylenové? dvojné vazby sousedící s nitro skupinou tak, aby se získal odpovídající nasycený derivát (3). Co se týká reakčních podmínek, mohou je zkušení odborníci z oboru brát z předchozích odstavců.

V konečném stupni se ve funkční aminové skupině nahradí Ri a R₃. To se provede běžnými postupy uváděnými v literatuře, například v J. Org. Chem., 37, 1673-1674, 1972.

Následující příklady ještě dále vynález osvětlí.

Příklady provedení

Příklad 1 (E)-5-brom-2-methyl-3-(nitroethenyl)-1H-indol

K roztoku 0,58 g 1-(dimethylamin)-2-nitroethylenu (5 mmol) v 5 ml kyseliny trifluoroctové, míchanému a ochlazenému na 0 °C se přidá 1,05 g (5 mmol) 5brom-2-methylindolu a výsledná směs se ponechá za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou po dobu 30 minut. Potom se reakční směs umístí do lázně se směsí vody a ledu. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem a organické fáze se spojí, potom promyjí nasyceným roztokem bikarbonátu a potom vodou, a nakonec vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo za vzniku tuhé fáze - oranžově zabarveného zbytku, který se potom suspenduje ve směsi ethylacetátu a etheru, a zfiltruje se.

Výtěžek: 89 %

Rf = 0,3 (cyklohexan/EtOAc ? : 1)

B.t.: 196-198 °C.

» · • ♦ ♦ ·

-12 * v ·« • Φ· * · · · · ♦ φ· φ ¹H-NMR (200 MHz)(DMSO-d6): δ 2,59 (s, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J =

13,2 Hz), 8,06 (m, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 13,2 Hz).

EIMS: m/z 280, 282 (M⁺), 154 (100)

5-brom-2-methyltryptamin hydrochlorid

Roztok nitroethenylindolu (2) (1,7 g, 6 mmol) ve 25 ml bezvodého THF se pod dusíkovou atmosférou při 0 °C přidává po kapkách k suspenzi LiAIH₄ (1,2 g, 36 mmol) v THF (6,5 ml) a výsledná směs se míchá po dobu 5 hodin při laboratorní teplotě. Po ochlazení na 0 °C se nadbytek LiAIH₄ rozloží opatrným přidáním vody a výsledná suspenze zfiltruje přes celit. Rozpouštědlo se pod vakuem odpaří, zbytek okyselí 2N HCI a potom rozdělí vodou a ethylacetátem. Vodná fáze se potom zalkalizuje 6N NaOH a 3krát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a pod vakuem zkoncentruje. Výsledný volný amin se potom převede na hydrochloridovou sůl přídavkem roztoku HCI v bezvodém methanolu. Potom se sůl přečistí krystalizaci z ethylacetátu.

Výtěžek: 69 % ¹H-NMR (200 MHz)(DMSO-d6): δ 2,33 (s, 3H), 7,09 (dd, 1H, J = 1,9 a J = 8,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,94 (br, s, 3H), 11,15 (s, 1H), 7,94 (br, s, 3H), 11.15 (s, 1H).

5-brom-2-methyl-N,N-dimethyltryptamin (ST 1938)

40% roztok HCHO (0,95 ml) v 16 ml MeOH se po kapkách přidává do míchaného roztoku 5-brom-2-methyltryptaminu (0,8 g, 3,16 mmol), AcOH (0,47 ml) a NaCNBH₄ (0,35 g). Tato směs se ponechá za stálého míchání reagovat po dobu 2,5 hodiny za laboratorní teploty; potom se přidá 5 ml nasyceného vodného roztoku K₂CO₃; methanol se pod vakuem odpaří a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem.

( ( C

C r í <· t < κι c r < r <

f f <

-13 r c « i <;

O <· <:

€ < é í <

* ( < < r <

<c<j S · 4 < * ·«·<

« · r * · i • · éf f

Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným a po odpaření rozpouštědla pod vakuem se získá oranžově zabarvená olejovitá látka, která se přečistí filtrací přes silikagel a nechá překrystalizovat ze směsi dichlormethanu a hexanu.

Výtěžek: 56 %

B.t.: 135-136 °C

Rf = 0,52 (CH₂CI₂/MeOH/TEA = 9 : 0,4 : 0,4) ¹H-NMR (200 MHz)(CDCI₃): δ 2,35 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,44 - 2,52 (m, 2H),

2,78 - 2,86 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 1,6 a J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,95 (br, s, 1H).

EIMS: m/z 280, 282 (M⁺), 222, 224 (100).

Příklad 2

Popsaným způsobem a podle schématu a příkladu uvedeného výše byly připraveny tyto sloučeniny:

(E)-5-chlor-2-methyl-3-(2-nitroethenyl)-1H-indol

Oranžová tuhá látka

Výtěžek: 85 %

B.t.: 191-193 °C ¹H-NMR (200 MHz) (aceton-d₆): δ 2,68 (s, 3H), 7,21 (dd, 1H, J = 1,95 a J = 8,5 Hz), 7,5 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 1,95 Hz),

8,30 (d, 1H, J = 13,3 Hz).

EIMS: m/z 236, (M⁺), 154 (100).

5-ch lor-2-methyltryptamin hyd rochlorid

Béžová tuhá krystalická látka vysrážená z EtOH/Et₂O. Výtěžek: 72 % i ť í c i * t f t

W f ( ř <

Φ <

V

-14 ί ί c

I Γ

V Γ f r t c í c v < t\ í t < c <' t <: · <

¹H-NMR (200 MHz)(DMSO-d₆); δ 2,33 (s, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 1,9 a J = 8,3 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,03 (br, s, 3H), 11,15 (s, 1H).

5-chlor-2-methyl-N,N-dimethyltryptamin (ST 1936)

Bílá tuhá látka.

Výtěžek; 75 %

B.t. = 126-127°C ¹H-NMR (200 MHz)(CDCI₃): δ 2,35 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,44 - 2,52 (m, 2H), 2,79-2,87 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 1,9 a J = 8,6 Hz), 7,17 (d, 1H,J = 8,2 Hz),

7,45 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,86 (br, s, 1H).

EIMS: m/z 236, (M⁺), 178 (100).

Příklad 3

Reagencíe: (a) t-BuLi, THF, -20 °C; Etl, -78 ° až laboratorní teplota, 2 h; (b) 2 N NaOH, MeOH, reflux, 40 h; (c) 1-(dimethylamino)-2-nitroethylen, TFA, 0 °C, 0,5 h; (d) LiAIH₄, THF, laboratorní teplota, 6 h; (e) NaCNBH₃, 40 %, HCHO, MeOH, AcOH, laboratorní teplota, 2,5 h.

444 « 44 4

4 444 44 k

9 4 4 »·· 4 4 9 4 · 444 4 · 4 «4494 ·4 4444

4444 44444 44 4

-15 N-(benzensulfonyl)-5-chlor-2-ethylindol (2) t-BuLi (3,7 ml 1,7 Μ roztoku v pentanu) bylo po kapkách přidáváno do roztoku N-(benzensulfonyl)-5-chlorindolu (1) (J. Org. Chem., 46, 3859, 1981) (1,5 g,

5,14 mmol) v THF (35 ml) při -70 °C pod dusíkovou atmosférou. Směs byla míchána po dobu 15 minut, potom během 20 minut ponechána ohřát na laboratorní teplotu, ochlazena na -70 °C a působeno na ni roztokem ethyljodidu (0,84 ml, 10,5 mmol) v suchém THF (5 ml). Směs byla míchána při -78 °C po dobu 1 hodiny, ponechána ohřát na laboratorní teplotu, míchána 2 hodiny, nalita na led (15 g) s nasyceným vodným roztokem NH₄CI, a potom extrahováno etherem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny (Na₂SO₄) a ve vakuu odpařeno za získání zbytku, který byl přečištěn flash chromatografií (silikagel, cyklohexan/ethylacetát - 8 : 2) a ponecháno vykrystalizovat ze směsi ethylacetát/cyklohexan.

Výtěžek: 80 %

B.t.: 108 °C ¹H-NMR (? MHz)(CDCI₃): δ 1,33 (τ, 3H), 3,01 (q, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,33 (dd,

1H), 7,39-7,74 (m, 6H), 8,11 (d, 1H)

EIMS: m/z 319, (M⁺), 178, 143 (100).

5-chlor-2-ethylindol (3)

Směs 2 (1,3 g, 4,07 mmol), 2N NaOH (12 ml) a MeOH (62 ml) byla refluxována po dobu 40 hodin. Organické rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek extrahován EtOAc. Spojené extrakty byly promyty solankou, vysušeny (Na₂SO₄) a ve vakuu odpařeny za získání zbytku, který byl přečištěn flash chromatografií (silikagel, cyklohexan/ethylacetát, 8 : 2), a překrystalizováno ze směsi ether/cyklohexan.

B.t.: 89 °C

Výtěžek: 90 % ¹H-NMR (CDCIa): δ 1,35 (t, 3H), 2,79 (q, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,92 (br, s, 1H).

EIMS: m/z 179, (M⁺), 164 (100).

·♦·<

• · · ··· · φ · w · ·«··· «·«« • · « · · · · · · · · · • β 9 · 9 9 9 9

99 9 99 999 99 9

-16 (E)-chlor-2-ethyl-3-(2-nitroethenyl)-1 H-indol (4)

Indol 3 (5 mmol) byl přidáván k ledem ochlazenému míchanému roztoku 1(dimethylamino)-2-nitroethylenu (0,58 g, 5 mmol) v kyselině trifluoroctové (5 ml). Směs byla míchána za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou po dobu 0,5 hodiny, a potom nalita do ledové vody. Vodný roztok byl extrahován ethylacetátem, spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem NaHCOs a potom vodou. Po vysušení nad Na₂SO₄ bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno za získání surové oranžové tuhé látky, která byla suspendována ve směsi EtOAc-Et₂O a zfiltrováno, nebo chromatografováno na silikagelu (cyklohexan/EtOAc, 1 : 1 jako eluent).

Výtěžek: 89 %

B.t.: 188 °C ¹H-NMR (CDCb): δ 1,42 (t, 3H), 3,02 (q, 2H), 7,21-7,34 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,68 (br, s, 1H).

EIMS: m/z 250, (M⁺), 203, 188 (100).

5-chlor-2-ethyltryptamin (5)

Roztok nitroethenylindolu 4 (6 mmol) v suchém THF (25 ml) byl po částech přidáván k míchané ledové suspenzi UAIH4 (1,2 g, 36 mmol) v suchém THF (65 ml) pod dusíkovou atmosférou, a tato směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 5 hodin. Po ochlazení na 0 °C byl nezreagovaný LiAIH₄ opatrným přidáváním vody rozložen. Výsledná směs byla zfiltrována přes Celitový ® filtr; filtrát byl ve vakuu zkoncentrován, potom okyselen 2N HCl a roztřepán mezi vodu a ethylacetát. Vodná fáze byla zalkalizována 6N NaOH a extrahováno (3x) EtOAc; spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny (Na₂SO₄) a za sníženého tlaku zkoncentrováno za získání surového olejovitého aminu, (olej); EIMS: m/z 222, (M⁺), 192 (100), 177

- 17 • · ·♦· ·· · • · • · · • · • ·· *

9 9999

9 9 • ♦ 99·

9 9

999

9

9 9

9 9 9

9 99999

9 9

9

5-chlor-2-ethyl-N,N-dimethyltryptamin (6) (ST 2253) % HCHO (0,95 ml) v MeOH (16 ml) byl po kapkách přidáván k míchanému ochlazenému (0 °C) roztoku (5) (3,16 mmol), AcOH (0,47 ml) a kyanoborohydridu sodnému (0,35 g). Výsledná směs byla ponechána míchat při 25 °C po dobu 2,5 hodiny. Byl přidán nasycený vodný roztok K2CO3 (5 ml), ve vakuu byl odstraněn MeOH a vodná fáze extrahována EtOAc. Po vysušení nad Na2SO4 bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno za získání surového zbytku, který byl přečištěn filtrací na silikagelu.

(Amorfní tuhá látka): ¹H-NMR (CDCI₃): δ 1,3 (t, 3H), 2,42 (s, 6H), 2,55 (m, 2H),

2,83 (m, 4H), 7,06 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,88 (br, s, 1H).

EIMS: m/z 250, (M⁺), 192, 177, 58 (100).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou ligandy 5-HT₆ a/nebo 5-HT₇serotoninergických receptorů; jsou tedy vhodné jako léčiva, a to zvláště k léčbě patologických stavů nervového systému spojených se sníženou hladinou serotoninu, systémových patologických stavů zahrnujících kardiocirkulační systém (hypertenze) a gastrointestinální trakt (dráždivě střevní onemocnění).

Mezi patologické stavy léčené sloučeninami podle předloženého vynálezu náleží: migréna, deprese, hypertenze, psychóza a další procesy spojené s funkčními změnami navozenými desynchronizací a/nebo ztrátou denního rytmu (cyklus probouzení a usínání, syntéza melatoninu).

Pokud jde o jednu skupinu sloučenin obecného vzorce (I), které se dává přednost, ve které je R3 methyl a R₄ brom nebo chlor, a zvláště pokud je R₄brom, získává tato látka affinitu k subtypu 5-HT₇ receptorů. Díky této vlastnosti je použitá sloučenina pojmenovaná ST 1938 indikována při léčbě deprese, ··♦·

4 444 ·

4

4 4 4·4 444 • 4 4 4 444 4 4 4 4

4 444 4444444

44 4444

444 4 44 444 44 4

-18 migrény a hypertenze, a zvláště pro usnadnění a zlepšení procesu poznávání, a při působení proti desynchronizaci lidského biologického rytmu, který přináší duševní únavu, depresi a poruchy spánku.

Inhibice vazby na 5-HT₆ receptory byla stanovena podle publikované metody (Monsma, F. J., et al., Molecular Pharm., 43, 320 - 327, 1993). Zkouška vazby byla prováděna na krysách stabilizované transfektovaných 5-HT₆ na HEK293 (lidské embryonální ledvinové buňky) [³H]-LSD (diethylamid kyseliny lysergové) jako radioligandem. Každá sloučenina byla předem rozpuštěna v DMSO, a tak připraven 10 mM zásobní roztok, který se potom rozpouštěl v H₂O na výslednou koncentraci 0,1 mM. K získání křivky, podle které se hodnotila affinita vazby na

5-HT₆ receptor pro každou zkoušenou sloučeninu, bylo použito po postupném ředění osm různých koncentrací provedených dvojmo (od 10 μΜ do 0,001 nM). Použité pokusné podmínky: 2 nM [³H]-LSD, 100 μΜ síran kreatinin serotoninu k určení nespecifické vazby, a inkubace 60 minut při 37 °C pro každý vzorek. Po inkubaci byly membrány rychle odsátím odfiltrovány přes filtry se skelným vláknem (GF/B, Packard). Navázaná radioaktivita byla měřena scintilačním čítačem (Topcount, Packard) za použití kapalné scintilační směsi (Microscint 0, Packard). IC₅₀ každé sloučeniny bylo stanoveno nelineární regresní analýzou zkušebních křivek za použití Hillovy rovnice. Potom byly hodnoty použity k výpočtu hodnoty inhibiční konstanty (Ki), kterou byla affinita každé zkoušené sloučeniny k 5-HT₆ receptorů vyjádřena. Hodnoty Ki byly definovány podle rovnice Cheng Prusoffa: Ki = IC₅o/1 + ([L]/Kd), kde hodnota IC₅o je koncentrace (nM) zkoušené sloučeniny, u které je 50 % specifického radioligandu z receptorů nahrazeno, [L] je koncentrace specifického radioligandu ve zkoušce a Kd je affinita radioligandu k receptorů.

Pokusy substituce byly prováděny za účelem stanovení affinity látky k 5-HT₇receptorů podle publikované metody (Shen, Y., et al., Journal Biological Chemistry, 268, 18220 - 18204, 1993). K provedení zkoušky byl použit lidský 5-19 • · ·>· 9 9 99 9 9 ·· 9

9 9 « · * 9 9 ·

9 9 9 99· 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9 999

9 9 9 9 · 9 9

999 9 99 99· 99 9

HT₇ receptor stabilně transfektovaný na CHO buňky (lidské ovariální buňky) a [³H]-LSD (4 nM) jako radioligand. Dalšími pokusnými podmínkami byly 10 μΜ serotonin jako nespecifický ligand a 120 minut při 22 °C. K získání celé křivky byly zkoušené sloučeniny sledovány dvojmo při 8 různých koncentracích (od 10'⁵ M do 10'¹² M). Každá sloučenina byla předem rozpuštěna v DMSO za účelem získání 10‘³ M zásobního roztoku, který byl potom ředěn H2O na výslednou koncentraci 10’⁵ M. Vazebná reakce každé zkoušené sloučeniny byla přerušena rychlým odsátím přes filtry se skelným vláknem (GF/B, Packard). Potom byly filtry několikrát promyty ledově chladným ústojným roztokem. Navázaná radioaktivita byla měřena scintilačním čítačem (Topcount, Packard) za použití kapalné scintilační směsi (Microscint 0, Packard). Jak již bylo uvedeno výše, hodnoty IC50 byly stanoveny nelineární regresní analýzou všech křivek a hodnoty Ki vypočteny podle rovnice Cheng Prusoffa (Ki = IC₅o/(1 + [L]/Kd)).

V tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty vazebné affinity 5-ΗΤβ a 5-HT₇ pro všechny sloučeniny.

Tabulka 1

Affinita pro 5-ΗΤθ a 5-HT₇

	5-HT₆	5-HT₇
Sloučenina	IC₅₀ (nM)	Ki (nM)	IC50 (nM)	Ki (nM)
ST 1936	62	31	527	168
ST 1938	62	32	158	47
ST 2253	52	26	>1000nM >1000nM
Serotonin	171	87	0,64	0,19

-20 • φ φφφφ φφ φ φφ · · * · φ φ φ φ φ φ φ φφφ · φφφ φ φ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ «φφφ φφφφ φφφφφ φφ φ

ST 1936, ST 1938, ST 2253 vykazují vysokou affinitu na krysí rekombinantní 5HT₆ receptor. Jejich vazebná affinita je navíc také vyšší než affinita pozorovaná u serotoninu.

Mezi těmito sloučeninami jedna - označená ST 1938 - vykazuje též nejvyšší affinitu k lidskému rekombinantnímu 5-HT₇ receptoru, zatímco ST 1936 a ST 2253 vykazují zmenšenou a zanedbatelnou affinitu.

Vybrané sloučeniny byly zkoumány na jejich specificitu vazby na 5-HT₆receptor. Ještě před tím byla vyhodnocena vazebná affinita dalších vazebných míst serotoninu.

V tabulce 2 jsou představeny hodnoty affinity (Ki, nM) vybraných sloučenin na několik serotoninových subtypů.

Tabulka 2

5-HT₆	Affinita (Ki, nM) ST 1936 ST 1938 31 32	ST 2253 26	referenční sloučeniny serotonin 171
5-HT₇	168	47	>1μΜ	serotonin	0,19
5-HT_1a	>1μΜ	947	1μΜ	8-OH-DPAT	3
5-HT_1b	>1μΜ	>1μΜ	>1μΜ	serotonin	15,4
5-HT_1d	>1μΜ	>1μΜ	>1μΜ	serotonin	1,41
5-HT_2a	>1μΜ	>1μΜ	>1μΜ	ketanserin	0,93
5-HT_2b	>1μΜ	154	84	serotonin	16
5-HT_2c	>1μΜ	>1μΜ	>1μΜ	mesulergin	0,56
5-HT₃	>1μΜ	>1μΜ	>1μΜ	MDL72222	10,3
5-HT4	>1μΜ	>1μΜ	>1μΜ	serotonin	57,5
5-HT_5a	>1μΜ	>1μΜ	>1μΜ	serotonin	156
5-HT transportér	>1μΜ	>1μΜ	>1μΜ	cimelidin	9,28

-21 9 9 99 • 9« 9 99 9 • 9 9 9

9 · 9 9 9 9

999 9999 • 9 9 9

999 99 9

Je ukázáno, že sloučeniny ST 1936 a ST 2253 jsou schopné selektivně vázat 5HT₆ receptory. Receptorová vazebná specificita δ-ΗΤθ ST 1936 a ST 2253 byla zkoušena po vyhodnocení vazebné affinity k některým receptorům příbuzných k jiným neurotransmiterům.

ST 1936 a ST 2253 byly zkoušeny na 23 polohách. U většiny těchto receptorů vybrané sloučeniny vykázaly zanedbatelnou affinitu. Zvláště hodnoty affinity ST 1936 a ST 2253 se jeví jako podobné nebo vyšší než 1000 nM u následujících receptorů: alfa_1a a betai adrenergického; Di, D₂, D₃, D₄,₄ D₅dopaminergického; NMDA, muskarinického (neselektivní); N neuronálního (α-BGTX-sens.), N neuronálního (α-BGTX-insens.), nikotinického, Hihistaminergického, opiátového (neselektivní), Vi_a, V_1b, V₂ vasopresinu, MM a ML₂ melatoninu, NA transportéru. Dále vykazovaly sloučeniny mírnou affinitu k alfa-i_b adrenergickému receptoru 53 nM a 69 nM u ST 1936 a ST 2253. Interakční schopnost alfai_b receptorů vybraných sloučenin byla přibližně dvakrát a třikrát nižší, než bylo zjištěno u 5ΗΤβ receptoru. Všechny hodnoty ukazují na to, že sloučeniny ST 1936 a ST 2253 mají selektivní affinitu k 5-HT₆ receptoru.

U vybrané sloučeniny označené ST 1938, která vykazovala smíšenou affinitu k

5-HT₆ a 5-HTy receptorům serotoninu, vykazovala poměrně zanedbatelnou affinitu (Ki>1000 nM) v těchto polohách: Ημ NMDA; PCP; muskarinové receptory, nikotinové receptory, opiáty; vasopresin Ví a V₂; Di, D₂, D₃, D₄₄ D₅; DA transportér, NA transportér.

Další předmět předloženého vynálezu se týká farmaceutického přípravku obsahujícího jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I), a to buď samotnou, nebo ve spojení s jednou nebo více sloučeninami obecného vzorce (I), nebo jmenovanou sloučeninu nebo sloučeniny obecného vzorce (I) ve spojení s dalšími účinnými složkami používanými k léčbě patologických stavů zde popisovaných, například dalšími produkty s účinky na φφφφ

Φ· «φφφ

-22 φφ φ • Φ φφφφ φφφ φ φ · φ φφφ φ φφφ φ · φφφ φφφ φφφφφ φφ φφ φφφφ φφφ φ ·· φφφ φφ φ

5-ΗΤθ a/nebo 5-ΗΤ₇ receptory serotoninu, a to jak v oddělených dávkách, tak ve formě upravené pro kombinovanou terapii. Účinná složka podle předloženého vynálezu se smísí s odpovídajícími vehikuly a/nebo excipienty obvykle používanými ve farmaceutické technologii, jako například s takovými látkami, které jsou popisovány v Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, poslední vydání. Přípravky podle předloženého vynálezu budou obsahovat terapeuticky účinné množství účinné složky. Dávkování bude určeno odborníky z oboru, například klinickým lékařem nebo lékařem podle typu onemocnění, které se má léčit, nebo podle stavu pacienta podle podávání dalších účinných složek.

Příklady farmaceutických přípravků jsou takové přípravky, které umožňují orální, parenterální, intravenózní, intramuskulární, subkutánní či transdermální podávání.

Farmaceutické přípravky vhodné pro tento účel jsou pilulky, tuhé nebo měkké tobolky, prášky, roztoky, suspenze, sirupy, tuhé formy pro připravované kapalné přípravky. Přípravky pro paranterální podávání jsou například všechny injekční formy, a to například intramuskulární, intravenózní, subkutánní, a to ve formě roztoků, suspenzí a emulzí. Zmiňujeme též liposomální přípravky. Zahrnuty jsou též formy s regulovaným uvolňováním účinné složky, a to jak orální, jako například potahované odpovídající potahovací látkou, mikrokapslované prášky, cyklodextrinové komplexy a depotní formy, jaké se například používají při subkutánním použití, nebo při použití jako implantáty.

• 4»«4 44 4444 ·· · «· 4 4 4 4 4 · 4

4 · · ·4· 4 4 4 4

4 444 4444 #444

44 4444

444 4 44 444 44 4

Claims

Patentové nároky

1. Použití sloučenin obecného vzorce (I) (I) kde

Ri a R2, stejné nebo různé, jsou H nebo lineární nebo rozvětvený Ci-Ce alkyl;

R3 = lineární nebo rozvětvený C1-C6 alkyl;

R4 = halogen;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí k přípravě léčiv vhodných jako ligandy

5-HT₆ a/nebo 5-HT7 serotoninergického receptorů.
2. Použití podle nároku 1 sloučenin obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí k přípravě léčiv používaných k léčbě patologických stavů nervového systému spojených se sníženou hladinou serotoninu, systémových patologických stavů zahrnujících kardiovaskulární systém a gastrointestinální trakt.
3. Použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že jmenovaná léčiva jsou vhodná k léčbě hypertenze.

-24 • 4444 44 4444 44 * ·· 4 4 4 4 ···
4 4 · · 444 4 · · 4

4 4 444 4444·444

44 44 4444

444 4 4« 444 44 4

4. Použití podle nároku 2, vyznačující se tím, že jmenovaná léčiva jsou vhodná k léčbě dráždivého střevního onemocnění.
5. Použití podle nároku 1 sloučenin obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí k přípravě léčiv vhodných k léčbě migrény, deprese, hypertenze, psychózy a symptomů pocházejících z desynchronizace a ztráty denního rytmu (cyklus probouzení/usínání a syntéza melatoninu).
6. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že jmenovaná léčiva jsou ligandy

5-HT₆ serotoninergického receptoru a jsou vhodná k léčbě deprese, poruch nálady, psychózy, schizofrenie, motorických poruch, poruch poznávací schopnosti, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby a Huntingtonovy choroby.
7. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeniny obecného vzorce (I) mají Ri stejné jako R₂.
8. Použití podle nároku 1 nebo 4, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce (I) je R₃ methyl a R₄ je brom nebo chlor.
9. Použití podle nároku 1 nebo 5, vyznačující se tím, že ve sloučeninách obecného vzorce (I) je R₄ brom.
10. Použití podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (I) je 5-brom-2-methyl-N,N-dimethyltryptamin.
11. Použití podle nároku 1 nebo 6, vyznačující se tím, že ve sloučeninách obecného vzorce (I) R₄ je chlor.

-25
12. Použití podle nároku 11, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce (I) je 5-chlor-2-methyl-N,N-dimethyltryptamin nebo 5-chlor-2-ethylN,N-dimethyltryptamin.
13. Použití podle nároku 9, vyznačující se tím, že jmenovaná léčiva jsou vhodná jako ligandy 5-HT₇ serotoninergického receptoru.
14. Použití podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že jmenovaná léčiva jsou vhodná jako ligandy 5-HT₆ serotoninergického receptoru.
15. Použití podle nároku 13 k přípravě léčiva vhodného k léčbě deprese, migrény a hypertenze, které zvláště pomáhá nebo zlepšuje individuální proces poznávání a působí proti desynchronizaci lidského biologického rytmu, z kterého vzniká duševní únava, deprese a poruchy spánku.
16. Použití podle nároku 14 k přípravě léčiv vhodných k léčbě deprese, poruch nálady, psychózy, schizofrenie, motorických poruch, poruch poznávací činnosti, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby a Huntingtonovy choroby.
17. Sloučeniny obecného vzorce (I) • ·

-26 • to·· kde

Ri a R2, stejné nebo různé, jsou H nebo C1-C6 alkyl; r₃ = Ci-Ce alkyl;

R₄ = halogen;

a jejich farmaceuticky přijatelné sole s tou výjimkou, že pokud je R₄ fluor, chlor nebo brom, je R3 methyl, R1 a R2, a to ať už stejné, nebo různé, nejsou H nebo methyl.
18. Postup přípravy sloučenin podle nároku 17 podle následujícího reakčního schématu:
19. Použití sloučenin podle nároku 17 jako léčiv.
20. Farmaceutické přípravky obsahující alespoň jednu sloučeninu podle nároku 17 jako účinnou složku, smíšenou s farmaceuticky přijatelnými vehikuly nebo excipienty.