CZ20033444A3

CZ20033444A3 - Azaindoles

Info

Publication number: CZ20033444A3
Application number: CZ20033444A
Authority: CZ
Inventors: Paul Joseph Cox; Tahir Nadeem Majid; Justine Yeun Quai Lai; Andrew Morley; Shelley Amendola; Stephanie Daniele Deprets; Chris Edlin; Charles J. Gardner; Dorothea KOMINOS; Brian Leslie Pedgrift; Frank Halley; Timothy Alan Gillespy; Michael Edwards; Francois Frederic Clerc; Conception Nemecek; Olivier Houille; Dominique Damour; Hervé Bouchard; Daniel Bezard; Chantal Carrez
Original assignee: Aventis Pharma Limited
Priority date: 2001-06-21
Filing date: 2002-06-20
Publication date: 2004-03-17
Also published as: KR100915289B1; CA2451678A1; MA27043A1; RU2326880C2; NZ529205A; AP1739A; AR036106A1; YU96903A; HUP0400247A2; NO20035476D0; WO2003000688A1; SK15902003A3; TWI334417B; EP2233486A1; JP4409938B2; US6897207B2; SI21462A; PE20030155A1; PA8548701A1; CN100509811C

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká substituovaných azaindolů, jejich přípravy, farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují a jejich farmaceutického použití při léčbě chorob, které mohou být ovlivněny inhibici proteinových kináz.

Dosavadní stav techniky

Proteinové kinázy se zúčastní signalizace, která řídí aktivaci, růst a diferenciaci buněk jako odpověď na extracelulární mediátory a změny prostředí. Obecně se tyto kinázy dělí do několika skupin; některé výhodně fosforylují serinové a/nebo threoninové zbytky a některé výhodně fosforylují tyrosinové zbytky [S. K. Hanks a T. Hunter, FASEB. J. 1995, 9, strana 576596]. Mezi serinové/threoninové kinázy patří například izoformy proteinové kinázy C [A. C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, str. 28495-28498] a skupina na cyklinu závislých kináz, jako je cdc2 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, strana 195-197]. Mezi takové tyrosinové kinázy patří membránové receptory růstového faktoru, jako je receptor epidermálního růstového faktoru [S. Iwashita a M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, strana 123-132] a cytosolické nereceptorové kinázy, jako jsou p56tck, p59fYn, ZAP-70 a csk kinázy [C. Chán a kol., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, strana 555-592].

v

Příliš vysoká aktivita proteinové kinázy se objevuje u řady chorob, které jsou následkem abnormální funkce buněk, která může být přímo nebo nepřímo, například selháním správného kontrolního mechanismu kinázy, spojena například s mutací, nadměrnou expresí nebo nevhodnou aktivací enzymu; nebo způsobena malou produkcí cytokinů nebo růstových faktorů, které se rovněž účastní přenosu signálů pro nebo proti kináze. Ve všech těchto případech může mít příznivý vliv selektivní inhibice působení kinázy.

Slezinová tyrosinkináza (Syk) je 72-kDa cytoplasmická proteinová kináza, která je exprimována různými hematopoietickými buňkami a je klíčovým prvkem některých kaskád, které spojují antigenové receptory a buněčné reakce. Proto hraje Syk ústřední roli při signalizaci vysoké aktivity IgE receptoru, FcsRl, v buňkách prsu a při signalizaci receptorového antigenu u lymfocytů T a B. Signální přenosové cesty mají u buněk prsu a buněk T a B společné rysy. Vazebná místa ligandů receptoru postrádají vnitřní aktivitu tyrosinové kinázy, ale interagují s převodními podjednotkami, které obsahují imunoreceptorové tyrosinové aktivační motivy (ITAM) [M. Reth, Nátuře, 1989, 338, strany 383-384]. Tyto motivy jsou přítomny v β i γ podjednotkách FcsRl, v ξ-podjednotce receptoru buněk T (TCR) a v IgG a a IgG β podjednotkách B buněčných receptorů (BCR). [N.S. van Oers a A Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, strany 227-236], Po navázání antigenu a multimerizaci se ITAM zbytky fosforylují proteinovou kinázou ze skupiny Src. Syk patří do unikátní skupiny tyrosinových kináz, které mají dvě dvojice homologických 2 (SH2) domén a C-koncovou katalytickou doménu. Tyto SH2 domény se váží s vysokou aktivitou k ITAM a tato SH2-zprostředkovaná asociace Syk s aktivovaným receptorem stimuluje aktivitu Syk kinázy a lokalizuje Syk v plasmové membráně.

U Syk deficitních myší je inhibována degranulace žírné buňky, což naznačuje, že se jedná o důležitý cíl vývoje činidel

• β • ·

fc « • fc

9 99 stabilizujících žírné buňky [P. S. Costello, Oncogene, 1996,

13, strany 2595-2605]. Podobné studie dokázaly kritickou roli Syk v BCR a TCR signalizaci [A. M. Cheng, Nátuře, 1995, 378, strany 303-306, (1995) a D. H. Chu a kol., Immunological

Reviews, 1998, 165, strany 167-180]. Syk se také účastní přežití eosinofilu jako reakce na IL-5 a GM-CSF [S. Yousefi a kol., J. Exp. Med., 1996, 183, strany 1407-1414]. Vzdor klíčové roli v žírné buňce a u BCR a T buněk je velmi málo známo o mechanismu, kterým Syk přenáší efektory. Jako substráty Syk u B buněk a žírných buněk se ukázaly být dva adaptorové proteiny a to BLNK (spojovací protein buněk, SLP-65) a SLB-76, které byly postulovány jako rozhraní mezi Syk a efektory [M. Ishiai a kol., Immunity, 1999, 10, strany 117-125 a L. R. HendricksTaylor a kol., J. Biol. Chem., 1997, 272, strany 1363-1367]. Dále se zdá, že Syk hraje důležitou roli v signální dráze CD40, který hraje důležitou roli při proliferaci buněk Β [M. Faris a kol., J. Exp. Med., 1994, 179, strany 1923-1931].

Syk se dále zúčastní aktivace krevních destiček stimulovaných nízkoafinitním receptorem IgG (Fc gamma-RIIA) nebo stimulovaných kolagenem [F. Yanaga a kol., Biochem. J., 1995, 311, (Pt. 2) strany 471-478],

Fokální adhezní kináza (FAK) je nereceptorová tyrosinová kináza, která se účastní integrinem zprostředkovaných signálních přenosových drah. FAK se kolokalizuje s integriny ve fokálních kontaktních místech a aktivace FAK a fosforylace jejího tyrosinu byla prokázána v řadě buněčných typů jako závislá na vazbě integrinů na jejich extracelulární ligandy. Výsledky některých studií podporují hypotézu, že by inhibitory FAK mohly být vhodné pro léčení rakoviny. Například FAK-deficitní buňky špatně migrují následkem chemotaktických signálů a vysoká exprese C-koncových domén FAK blokuje rozptyl a ί

chemotaktickou migraci (Sieg a kol., J. Cell Science 1999,

112, 2677-2691; Richardson A. a Parsons T., Cell, 1997, 97, 221-231); a navíc nádorové buňky ošetřené komplementárními (antisense) antioligonukleotidy vůči FAK ztrácejí své připojení a podléhají apoptóze (Xu a kol., Cell Growth Differ 1996, 4, 413-418). Nadměrná exprese FAK byla publikována u rakoviny prostaty, prsu, štítné žlázy, tlustého střeva a plic. Úroveň exprese FAK má přímý vztah s nádory, které vykazují nej agresivnější fenotyp.

Pro embryonální vývoj a organogenezi má klíčový význam angiogenéze nebo tvorba nových cév vývojem z preexistující vaskulatury. Abnormálně rozvinutá neovaskularizace se vyskytuje u revmatické artritidy, diabetické retinopatie a během vývoje nádoru (Folkman, Nat. Med. 1995, 1, 27-31). Angiogenéze je mnohastupňový proces, který zahrnuje aktivaci, migraci, proliferaci a přežívání endothelových buněk. Řada studií v oblastí angiogenéze nádoru v posledních dvaceti letech definovala řadu terapeutických cílů , zahrnujících kinázy, proteázy a integriny, což vedlo k objevení řady nových antiangiogenických činidel, včetně inhibitorů KDR (také známé jako VEGFR-2), z nichž některé se již klinicky testují (Jekunen a kol., Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286). Inhibitory angiogenéze lze použít v první linii, jako podporu a také preventivně při vzniku nebo návratu malignit.

U kvasinek a drosofil byly nalezeny některé proteiny, které se zúčastní segregace chromosomů a tvorby vřeténka. Rozrušení těchto proteinů vede ke špatné segregaci chromosomů a monopolárním nebo přerušeným vřeténkům. Mezi tyto kinázy patří Ipll a aurorové kinázy S. cerevisiae a drosofily, které jsou nutné pro separaci centrosomů a segregaci chromosomů. Několik laboratoří v poslední době klonovalo a charakterizovalo jeden lidský homolog kvasinkové Ipll. Tato kináza, označovaná jako

··· t <

Aurora2, STK15 nebo BTAK patří do skupiny serinových/threoninových kináz. Bischoff a kol. prokázali, že Aurora2 je onkogen a je rozšířena v lidských kolorektálních rakovinových buňkách (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065) a byla také prokázána v nádorech epitelu, jako je rakovina prsu.

Receptor faktoru růstu podobný insulinu typu 1 (IGF1R) je transmebránový receptor tyrosin kinázy, který se primárně váže s nízkou aktivitou k IGF1, ale také k IGF2 a insulinu. Vazba IGF1 k jeho receptoru vede k oligomerizaci receptoru, aktivaci tyrosin kinázy, intermolekulární autofosforylaci receptoru a fosforylaci buněčných substrátů (jeho dva hlavní substráty jsou IRS1 a Shc). Ligandem aktivovaný IGF1R indukuje mitogenní aktivitu v normálních buňkách. Některé klinické zprávy podtrhují důležitou úlohu cesty IGF1 ve vývoji lidského nádoru: (i) Nadměrná exprese IGF1R je často nalezena v různých nádorech (například prsu, tlustého střeva, plic, kůže, sarkomu) a je často spojována s agresivním fenotypem; (ii) vysoké koncentrace cirkulací IGF1 jsou silně kolerovány s rizikem rakoviny prostaty, plic a prsu; (iii) epidemiologické studie implikují osu IGF1 jako predispoziční faktor při patogenézi rakoviny prsu a prostaty [Baserga R. The IGF1 receptor in cancer research, Exp Cell Res. (1999) 253: 1-6; Baserga R. The contradictions of the IGFl-Receptor, Oncogene (2000) 19: 5574-81; Khandwala HM. a kol. The effects IGFs on tumorigenesis and neoplastic growth, Endocrine Reviewes (2000) 21: 215-44; Adams TE a kol. Structure and function of IGFR1R, CMLS (2000) 57: 1050-93].

Mezinárodní přihláška č. PCT/US/00/15181, podaná 2. června 2000, popisuje řadu 2-substituovaných benzimidazolů, indolů, benzoxazolů a benzothiazolů, o kterých se uvádí, že jsou užitečné pro inhibici buněčné smrti.

• ·

9 9

9 »9 • 9 9

9<9 · · 9

Nyní jsme objevili novou skupinu azaindolů, které mají cenné farmaceutické vlastnosti, zejména schopnost inhibovat proteinové kinázy, konkrétněji schopnost inhibovat kinázu Syk,. Auroru2, KDR, FAK a IGF1R.

Podstata vynálezu.

Tak jedním aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, obsahující sloučeniny obecného vzorce I:

kde:

R¹ znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každá případně substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylendioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynylová skupina, arylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, nitroskupina, R'¹, -C(=O)-R, -C(=O)-OR⁵, -C (=0) -NYV, -NyV, N (R⁶)-C (=0)-R⁷, -N (R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, -N (R⁶)-C (=0)-OR⁷, -N(R⁶)~SO2R⁷, -N (R⁶) -SO2-NY³Y⁴, -SOz-NYV a -Z²R;

R² znamená atom vodíku, acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nižší alkenylovou skupinu, -Z²R⁴, -SO₂NY³Y⁴, -NY¹Y²nebo nižší alkylovou skupinu případně substituovanou substituentem vybraným z arylové skupiny, kyanoskupiny, heteroarylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, hydroxyskupiny, -

Z²R⁴, -C (-0) -NY^] Y², -C(=0)-R, -CO2R⁸, -KYV, -N (R⁶) -C (=0) -R, N (R⁶)-C (=0)-NY¹Y², -N (R⁶)-C (=0)-0R^?, -N (R⁶) -SO2-R⁷, -N(R⁶)-SO2NY³Y⁴, -SO2NY¹Y² a jednoho nebo více atomů halogenu;

R³ znamená atom vodíku, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, Z²R⁴, -C(=0)-0R⁵ nebo -C (=0) -NY³Y⁴;

R³ znamená atom vodíku, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, Z²R⁴, -C(=O)-OR⁵ nebo -C (=0) -NY³Y⁴;

R⁴ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu, přičemž každá z nich je případně substituována substituentem vybraným z arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, heteroarylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, -CHO (nebo jeho 5-, 6- nebo 7-členného cyklického acetalového derivátu), -C (=0)-NY^XY², -C(=0)-0R⁵, -NYV, -N(R⁶) -C(=0) -R⁷, -N(R⁶)-C(=0)NY³Y⁴, -N(R⁶) -SO2-R⁷, -N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴, -Z³R⁷ a jedné nebo více skupin vybraných z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a karboxyskupiny;

R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylakylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylakylovou skupinu;

R⁶ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

R⁷ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylakylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylakylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu;

«··· ·· ··

R⁸ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

R znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu; alkenylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu, přičemž každá z nich je případně substituována substituentem vybraným z arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, heteroarylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, -CHO (nebo jeho 5-, 6- nebo 7-členného cyklického acetalového derivátu),

-C (=0) -NY¹Y², -C(=0)-0R⁵, -NY¹Y², -N (R⁶) -C (=0) -R⁷, -N (R⁶)-C (=0)Νγ³γ⁴, -N(R⁶) — SO2-R⁷, -N (R⁶)-SO2-NY³Y⁴, -Z³R⁷ a jedné nebo více skupin vybraných z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a karboxyskupiny;

X¹ je N, CH, C-arylová skupina, C-heteroarylová skupina, Cheterocykoalkylová skupina, C-heterocykloalkenylová skupina, C-halogen, C-CN, C-R⁴, C-NY^XY², C-OH, C-Z²-R, C-C (=0)-R, CC (=0) -OR⁵, C-C (=0) -NY^XY², C-N (R⁸)-C (=0)-R, C-N (R⁶) -C (=0) -OR⁷, CN (R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, C-N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴, C-N (R⁶)-SO2-R, C-SO₂-NY³Y⁴, C-NO2 nebo C-alkenylová skupina nebo C-alkynylová skupina, případně substituovaná arylovou skupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, heteroarylovou skupinou, heterocykloalkylovou skupinou, nitroskupinou, -C(=0)-NY^XY², C(=O)-OR⁵, -NY^lY², -N (R⁶)-C (=0)-R⁷, -N (R^s) -C (=0) -NY³Y⁴, -N (R⁶)C(=O)-0R⁷, -N(R⁶)-SO2-R⁷, -N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴, -SO2-NY^xY² a -Z²R⁴;

Y¹ a Y² jsou nezávisle atom vodíku, alkenylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo alkylová skupina, případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, hydroxyskupina, -C (=0)-NY³Y⁴, -C(=0)-0R⁵, -NY³Y⁴, -

N (R⁶)-C (=0)-R⁷, -N (R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, -N (R⁶) -SO2-R⁷, -N(R⁶)-SO2NY³Y⁴ a -OR⁷; nebo skupina -NY¹Y² může tvořit cyklický amin;

Y³ a Y⁴ jsou nezávisle vodík, alkenylová skupina, alkylová skupina, arylová skupinu, arylakylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylakylová skupina; nebo skupina -NY³Y⁴ může tvořit cyklický amin;

Z¹ představuje 0 nebo S;

Z² představuje 0 nebo S(0)_R;

Z³ představuje 0, S (0) _n, NR⁶;

n je nula nebo celé číslo 1 nebo 2;

a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a jejich kyselinové bioizostery; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich Noxidy a jejich proléčiva a jejich kyselinové bioizostery; spolu s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo přísadami.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány shora, s vyloučením sloučenin vybraných ze skupiny, kterou tvoří:

2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-(4-bromfenyl)-3-methyl-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin, methylester 4-(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny, 2-(4-chlorfenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin,

5-methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-methyl-2-fenyl-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-pyridin-3-yl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-(3-methyl-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl) benzoová kyselina, 210 (4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin, 2-(4-methylfenyl )-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, izopropylester 4(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny, 2fenyl-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 5-brom-2-fenyl-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 6-chlor-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin, 6-chlor-4-methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl-karboxaldehyd, 2f enyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl-acetonitril, 2-fenyl-3prop-l-enyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl-karboxaldehyd, dimethyl-(2-fenyl-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl)amin, 2,2'-difenyl-IH,1'H[3,3 ']bi[pyrrolo[2,3-b]pyridinyl], 2- (2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyrídín-3-yl)acetamid, 3-allyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin, (2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)acetonitril, 2fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbaldehyd, 3-morfolin-4ylmethyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, N-[2-(2-fenyl-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl) ethyl]acetamid, 6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 6- (4-methoxyfenyl) -5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin,

6-(4-chlorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 6-(2-chlorfenyl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin, 3-methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 2-methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin a 7-methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin.

V předkládaném popisu termín „sloučeniny podle předkládaného vynálezu (a jeho ekvivalenty) jsou sloučeniny obecného vzorce I popsané shora a zahrnuje podle kontextu i proléčiva, farmaceuticky přijatelné soli a solváty, například hydráty. Podobně u meziproduktů, ať už jsou nárokovány samotné nebo nikoliv se pod tím podle kontextu myslí i jejich soli a solváty. Pro úplnou srozumitelnost jsou někdy uvedeny i v textu, pokud to ··

999 kontext umožňuje, ale tyto příklady jsou čistě ilustrativní a nevylučují další případy.

Pokud není uvedeno jinak, mají termíny uvedené v popisu následující významy:

„Pacient označuje člověka a další savce.

„Kyselinový bioizoster je skupina, která vykazuje chemickou a fyzikální podobnost, která vede k velmi podobným biologickým vlastnostem, jako má karboxylová skupina (viz. Lipinski,

Annual Reports in Medicinal Chemistry 1986, 21, str. 283; „Bioisosterism in Drug Design; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, strany 576-579; „Application Of Bioisosterism To New Drug Design; Zhao, Huaxue Tonbago, 1995, strany 34-38;

„Bioisosteric Replacement a Development of Lead Componds in Drug Design; Graham, Theochem, 1995, 343, strany 105-109; „Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab ínitio Electonic Distributions In Biosteres). Příklady vhodných bioizosterů kyselin jsou skupina -C(=0)-NHOH, skupina -C(=O)CH₂OH, skupina -C (=0)-CH₂SH, skupina -C(=0)-NH-CN, sulfoskupina, fosfonoskupina, alkylsufonylkarbamoylová skupina, tetrazolylová skupina, arylsulfonylkarbamoylová skupina, heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina, N-methoxykarbamoylová skupina, 3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion, 3,5-dioxo-l,2,4-oxazolidinlová skupina nebo heterocyklické fenoly, jako je 3-hydroxyizoxazolylová skupina nebo 3-hydroxy-l-methylpyrazolylová skupina.

„Acylová skupina je skupina H-CO- nebo alkyl-CO- skupina, jejíž alkylová skupina je definována v tomto dokumentu.

„Acylaminoskupina je acyl-NH- skupina, jejíž acylová skupina je definována v tomto dokumentu.

• · •« „Alkenylová skupina je alifatická uhlovodíková skupina obsahující dvojnou vazbu uhlík-uhlík a která může být přímá nebo rozvětvená se 2 až 15 atomy uhlíku v řetězci. Výhodné alkenylové skupina mají 2 až 12 atomů uhlíku v řetězci, výhodnější alkylové skupiny mají 2 až 6 atomů uhlíku (například 2 až 4 atomy uhlíku). „Rozvětvený znamená, že k lineárnímu řetězci, zde k lineární alkenylové skupině, připojena jedna nebo několik nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina. „Nižší alkenylová skupina znamená skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v řetězci, který může být přímý nebo rozvětvený. Příklady alkenylových skupin jsou ethenylová skupina, propenylová skupina, n-butenylová skupina, izobutenylová skupina, 3-methylbut-2-enylová skupina, n-pentenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, cyklohexylbutenylová skupina a decenylová skupina.

„Alkenyloxyskupina je alkenyl-O- skupina, jejíž alkenylová skupina je definována shora. Exemplární příklad alkenyloxyskupiny je allyloxyskupina.

„Alkoxyskupina je skupina alkyl-θ-, jejíž alkylová skupina je popsána v tomto dokumentu. Exemplární příklad alkoxyskupiny je difluormethoxyskupina, methoxyskupina, trifluormethoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina a heptoxyskupina.

„Alkoxykarbonylové skupina je skupina alkyl-O-CO-, jejíž alkylová skupina je popsána v tomto dokumentu. Exemplární příklad alkoxykarbonylové skupiny je methoxykarbonylová skupina a ethoxykarbonylová skupina.

• ft ftftftft • · ft ftftft fc · * « • ftft ftftft ftft

„Alkylová skupina je, pokud není uvedeno jinak, alifatická uhlovodíková skupina, která může být přímá nebo rozvětvená a může mít v řetězci 1 až 15 atomů uhlíku a popřípadě může být substituována jedním nebo několika atomy halogenů. Výhodné alkylové skupiny mají 1 až 6 atomů uhlíku. „Nižší alkylová skupina jako skupina nebo část nižší alkoxyskupiny, nižší alkylthioskupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny nebo nižší alkylsulfonylové skupiny je, pokud není uvedeno jinak, alifatická uhlovodíková skupina, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku. Exemplární příklad alkylové skupiny je methylová skupina, ethylová skupina, npropylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina, 3-pentylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina a dodecylová skupina. Exemplární příklad alkylové skupiny substituované jedním nebo několika atomy halogenů je trifluormethylová skupina.

„Alkylenová skupina je alifatická dvojmocná skupina odvozená od přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny, jejíž alkylová skupina je popsána v tomto dokumentu. Exemplární příklad alkylenových skupin jsou methylenová skupina, ethylenová skupina a trimethylenová skupina.

„Alkylendioxyskupina je skupina -O-alkylen-O-, kde alkylenová skupina je definována výše. Exemplární příklady alkylendioxyskupin jsou methylendioxyskupina a ethylendioxyskupina.

„Alkylsulfinylová skupina je skupina alkyl-SO-, jejíž alkylová skupina je popsána shora. Výhodné alkylsulfinylové skupiny jsou ty, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.

·· <*·* ··· „Alkylsulfonylová skupina je skupina alkyi-SO₂-, jejíž alkylová skupina je popsána shora. Výhodné alkylsulfonylové skupiny jsou ty, jejichž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.

„Alkylsulfonylkarbamoylová skupina je skupina alkyl-SO₂-NH0(=0)-, jejíž alkylová skupina je popsána shora. Výhodné alkylsulfonylkarbamoylové skupiny jsou ty, jejichž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.

„Alkylthioskupina je skupina alkyl-S-, jejíchž alkylová skupina je popsána shora. Exempární příklad alkylthioskupiny je methylthioskupina, ethylthioskupina, izopropylthioskupina a heptylthioskupina.

„Alkynylová skupina je alifatická uhlovodíková skupina obsahující trojnou vazbu uhlík-uhlík a která může být přímá nebo rozvětvená a může v řetězci obsahovat 2 až 15 atomů uhlíku, výhodněji 2 až 12 atomů uhlíku a ještě výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku (například 2 až 4 atomy uhlíku). Exemplární příklady alkynylové skupiny jsou ethynylová skupina, propynylová skupina, n-butynylová skupina, izobutynylová skupina, 3-methylbut-2-ynylová skupina a n-pentynylová skupina.

„Aroylová skupina je skupina aryl-CO-, jejíž arylová skupina je popsána v tomto dokumentu. Exemplární příklad aroylové skupiny je benzoylová skupina a 1- a 2-naftoylová skupina.

„Aroylaminoskupina je skupina aroyl-ΝΗ-, jejíž aroylová skupina je popsána shora.

„Arylová skupina jako skupina nebo část skupiny je: (popřípadě substituovaná monocyklická nebo multicyklická

• fc fc fcfc « fcfc fcfc fc fcfc fc · fc fcfcfc fc · fcfcfcfc fc « • fcfc fcfc fcfcfc fcfc fcfcfc fcfcfcfc fc · aromatická karbocyklická skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina; nebo (ii) popřípadě substituovaná částečně nasycená multicyklická aromatická karbocyklická skupina, jejíž arylová skupina a cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina jsou spojeny za vzniku cyklické struktury, jako je tetrahydronaftylový, indenylový nebo indanylový kruh. Pokud není uvedeno jinak, arylová skupina může být substituována jedním nebo několika substituenty arylové skupiny, které mohou být stejné nebo různé, kde „substituent arylové skupiny může být například acylová skupina, acylaminoskupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylendioxyskupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkylthioskupina, aroylová skupina, aroylaminoskupina, arylová skupina, arylakoxyskupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylakylthioskupina, aryloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, arylthioskupina, karboxyskupina (nebo kyselinový bioizoster), kyanoskupina, atom halogenu, heteroaroylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkoxyskupina, heteroaroylaminoskupina, heteroaryloxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, skupina -NY³Y⁴, skupina -CONY³Y⁴, skupina SO2NY³Y⁴, -NY^j-C (=0) alkylová skupina, -NY³S02alkylová skupina nebo alkylová skupina případně substituovaná arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo skupinou -NY³Y⁴.

„Arylakylová skupina je skupina aryl-alkyl-, jejíž arylová skupina a alkylová skupina jsou definovány shora. Výhodné arylakylové skupiny obsahují alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Exemplární příklady arylakylových skupin jsou benzylová skupina, 2-fenethylová skupina a naftalenmethylová skupina.

• · ···· ·· · ··♦ ·♦ · · to toto#

to · · · ··· toto ··· to • to·· „Arylalkyloxyskupina je skupina arylalkyl-Ο-, jejíž arylalkylová skupina je popsána shora. Exemplární příklad arylalkyloxyskupiny je benzyloxyskupina a 1- nebo 2-naftalenmethoxyskupina.

„Arylalkyloxykarbonylová skupina je skupina arylalkyl-O-CO-, jejíž arylalkylová skupina je definovaná shora. Exemplární příklad arylalkylalkoxykarbonylové skupiny je benzyloxykarbonylová skupina.

„Arylalkylthioskupina je skupina arylakyl-S-, jejíž arylalkylová skupina je definovaná shora. Exemplární příklad arylakylthioskupiny je benzylthioskupina.

„Aryloxyskupina je skupina aryl-Ο-, jejíž arylová skupina je definována shora. Exemplární příklad aryloxyskupin jsou fenoxyskupina a naftoxyskupina, z nichž každá může být případně substituovaná.

„Aryloxykarbonylová skupina je skupina aryl-O-C(=0)-, jejíž arylová skupina je popsána shora. Exemplární příklad aryloxykarbonylové skupiny je fenoxykarbonylová skupina a naftoxykarbonylová skupina.

„Arylsulfinylová skupina je skupina aryl-SO-, jejíž arylová skupina je popsána shora.

„Arylsulfonylová skupina je skupina aryl-S02^_, jejíž arylová skupina je popsána shora.

„Arylsulfonylkarbamoylová skupina je skupina aryl-SO₂-NHC(=0)-, jejíž arylová skupina je popsána shora.

• ·· · · · ······ ·♦ · ♦···♦» · ♦ ♦·· ♦ · 9 9 ♦ *·«« · ♦ ♦ · · · Φ · · · 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99 „Arylthioskupina je skupina Aryl-S-, jejíž arylová skupina je popsána shora. Exemplární příklad arylthioskupiny je fenylthioskupina a naftylthioskupina.

„Azaheteroarylová skupina je aromatická karbocyklická skupina obsahující 5 až 10 kruhových atomů, z nichž jeden je atom dusíku a ostatní jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, kyslíku, síru a dusíku. Příklady azaheteroarylových skupin jsou benzimidazolylová skupina, imidazolylová skupina, indazolinylová skupina, indolylová skupina, izochinolinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrrolylová skupina, chinolinylová skupina, chinazolinylová skupina a tetrahydroindolizinylová skupina.

„Cyklický amin je 3 až 8-členný monocyklický cykloalkylový kruhový systém, kde jeden z kruhových atomů uhlíku je nahrazen atomem dusíku a který (i) může také obsahovat další skupiny obsahující heteroatom, jako je atom kyslíku, síry, skupina SO₂nebo skupina NY⁷ (kde Y⁷ je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, skupina -C(=O)-R⁷, skupina -C(=O)-OR⁷ nebo skupina -SO₂R⁷) ; a (ii) může být spojen s další arylovou skupinou (například fenylovou skupinou), heteroarylovou skupinou (například pyridylovou skupinou), heterocykloalkylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou, za vzniku bicyklického nebo tricyklického kruhového systému. Exemplární příklad cyklického aminu je pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin, indolin, pyrindolin, tetrahydrochinolin apod.

„Cykloalkenylová skupina je nearomatický monocyklický nebo multicyklický kruhový systém obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a 3 až 10 atomů uhlíku. Exemplární příklad monocyklíckého cykloalkenylového kruhu je cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina a cykloheptenylová skupina.

• · • 44

444 4444

4 4 4

44 „Cykloalkylová skupina je nasycený monocyklický nebo bicyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku popřípadě substituovaný oxoskupinou. Exemplární příklad monocyklického cykloalkylového kruhu je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako je cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina.

„Cykloalkylalkylová skupina skupina je skupina cykloalkylalkyl-, jejíž cykloalkylová skupina a alkylová skupina jsou popsány shora. Exemplární příklady monocyklických cykloalkylalkylových skupin jsou cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylmethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina a cykloheptylmethylová skupina.

„Atom halogenu označuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Výhodné jsou atomy fluoru a chloru.

„Heteroaroylová skupina je skupina heteroaryl-C(=0)-, jejíž heteroarylová skupina je popsána v tomto dokumentu. Exemplární příklad heteroarylové skupiny je pyridylkarbonylová skupina.

„Heteroaroylaminoskupina je skupina heteroaroyl-NH-, jejíž heteroarylová skupina je popsána shora.

„Heteroarylová skupina jako skupina nebo část skupiny je:(i) popřípadě substituovaná aromatická monocyklická nebo multicyklická organická skupina s 5 až 10 kruhovými atomy, z nichž jeden nebo několik jsou atomy jiných prvků než uhlíku, například dusíku, kyslíku nebo síry (příklady takových skupin jsou benzimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, izoxazolylová skupina, izochinoli-

• · · ·· fc	• ♦ · • · · «	• · •	•	• · · · •
• fcfcfc	• ·	•	•	•
fcfcfc	• ·	•	fc	• ·
• fcfc fcfc	fcfcfc fcfcfcfc	fc ·		• fc

nylová skupina, izothiazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrrolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,3,4-thiadiazolylová skupina, thiazolylová skupina, thienylová skupina a triazolylová skupina, které jsou popřípadě substituované, pokud není uvedeno jinak, jednou nebo několika arylovými substituenty definovanými shora); (ii) popřípadě substituovaná částečně nasycená multicyklická heterokarbocyklická skupina, jejíž heteroarylová skupina a cykloalkylová skupina nebo cykloalkenylová skupina jsou spojeny za vzniku cyklické struktury (příklady takových skupin jsou pyrindanylové skupiny popřípadě substituované jedním nebo několika „arylovými substituenty definovanými shora, pokud není uvedeno jinak). Případné substituenty jsou, pokud není uvedeno jinak, jedna nebo několik „arylových skupin definovaných shora.

„Heteroarylalkylová skupina je skupina heteroarylalkyl-, jejíž heteroarylová skupina a alkylová skupina jsou popsány shora. Výhodné heteroarylalkylové skupiny obsahuji alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Exemplární příklad heteroarylalkylové skupiny je pyridylmethylová skupina.

„Heteroarylalkyloxyskupina je skupina heteroarylalkyl-O-, jejíž heteroarylalkylová skupina je popsána shora. Exemplární příklad heteroaryloxyskupiny je popřípadě substituovaná pyridylmethoxyskupina.

„Heteroaryloxyskupina je skupina heteroaryl-Ο-, jejíž heteroarylová skupina je popsána shora. Exemplární příklad heteroaryloxyskupiny je popřípadě substituovaná pyridyloxyskupina.

„Heteroarylsulfonylkarbamoylova skupina je skupina heteroaryl-SO₂-NH-C(=0)- jejíž heteroarylová skupina je popsána shora.

„Heterocykloalkenylová skupina je cykloalkenylová skupina, která obsahuje jednu nebo více skupin obsahujících heteroatomy, vybrané z 0, S a NY⁷.

„Heterocykloalkylová skupina je: (i) cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 kruhových atomů, z nichž je jeden nebo několik heteroatomů nebo heteroatom-obsahujících skupin vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a skupina NY⁷, a popřípadě může být substituovaná oxoskupinou; (ii) částečně nasycená multicyklická heterokarbocyklická skupina, jejíž každý arylový (nebo heteroarylový) kruh může popřípadě být substituovaný jedním nebo několika „arylovými substituenty, a heterocykloalkylové skupiny jsou spojené dohromady za vzniku cyklické struktury. (Příklady takových skupin jsou chromanylová skupina, dihydrobenzofuranylová skupina, indolinylová skupina a pyrindolinylová skupina).

„Heterocykloalkylalkylová skupina je heterocykloalkylalkylskupina, jejíž heterocykloalkylová a alkylová skupina jsou popsány shora.

„Proléčivo je sloučenina, která je in vivo přeměnitelná metabolickými prostředky (například hydrolýzou) na sloučeninu obecného vzorce I včetně jejích N-oxidů. Například ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxyskupinu, může být in vivo hydrolýzou přeměnitelný na původní sloučeninu. Alternativně může být ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu in vivo hydrolýzou přeměnitelný na původní sloučeninu.

• ·· · · · 911191

9 19 9 9 9 9 9

991 1 119 1

119 11 9 111

111 11 111 1191 11 99

Vhodné estery sloučenin obecného vzorce I obsahujících hydroxylovou skupinu jsou například acetáty, citráty, laktáty, vinany, malonáty, šťavelany, salicyláty, propionáty, jantaráty, fumaráty, maleáty, methylen-bis-p-hydroxynaftoáty, gentisáty, isethionáty, di-p-toluoylvinany, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.

Vhodné estery sloučenin obecného vzorce I obsahujících karboxyskupinu jsou například popsány v publikaci F. J.

Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, strana 379.

Vhodné estery sloučenin obecného vzorce I obsahujících ve skupině -L¹-Y karboxyskupinu i hydroxylovou skupinu jsou laktony vzniklé eliminací vody z uvedené karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny. Příklady takových laktonů jsou kaprolaktony a butyrolaktony.

Zejména vhodnou skupinou esterů sloučenin obecného vzorce I obsahujících hydroxylovou skupinu lze připravit z kyselin popsaných v publikaci Bundgaard a kol., J. Med. Chem., 1989,

32, strany 2503-2507 a zahrnují substituované (aminomethyl)benzoáty, například dialkylaminomethylbenzoáty, ve kterých dvě alkylové skupiny mohou být buď spojeny a/nebo mohou být přerušeny atomem kyslíku nebo popřípadě substituovaným atomem dusíku, například alkylovaným atomem dusíku, konkrétněji (morfolinomethyl)benzoáty, například 3- nebo 4-(morfolinomethyl)benzoáty a (4-alkylpiperazin-l-yl)benzoáty, například 3nebo 4-(4-alkylpiperazin-l-yl)benzoáty.

Pokud sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují karboxylovou skupinu nebo dostatečně kyselý bioizoster, mohou tvořit adiční bazické soli, které jsou pro použití vhodnější formou; v praxi se použití soli vlastně rovná použití volné ·· · ·· ······ • ··»··· · ··· · · · · · • · · · · ···· ··· ·« ··· 9999 99 99 kyseliny. Báze, které lze použít pro přípravu bazických adičních solí zahrnují vhodně ty, které reakcí s volnými kyselinami tvoří farmaceuticky přijatelné soli tj. soli, jejichž kationty jsou pro pacienty ve farmaceutické dávce netoxické, takže výhodné inhibiční účinky vlastní volné bázi nejsou narušeny vedlejšími účinky kationtů. Farmaceuticky přijatelné soli odvozené od alkalických kovů a kovů alkalických zemin podle předkládaného vynálezu jsou odvozeny od následujících bází: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid horečnatý, hydroxid zinečnatý, amoniak, ethylendiamin, N-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, N-benzylfenethylamin, diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, hydroxid tetramethylamonný apod.

Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou bazické a vhodné pro použití ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

Kyselé adiční soli jsou pro použití vhodnější a v praxi se použití soli v podstatě rovná použití volné báze. Kyseliny, které lze použít pro přípravu kyselých adiční solí, vhodně zahrnují ty, které reakcí s volnou bází poskytují farmaceuticky přijatelné soli tj. soli, jejichž anionty jsou ve farmaceutické dávce soli pro pacienty netoxické, takže výhodná inhibiční účinky vlastní volné bázi nejsou narušeny vedlejšími účinky aniontů. Přestože jsou výhodné farmaceuticky přijatelné soli uvedených bazických sloučenin, jsou jako zdroj volné báze vhodné všechny obvyklé kyselé adiční soli, i když konkrétní sůl sama o sobě je žádoucí pouze jako meziprodukt, jako například pokud sůl vzniká jen pro účely čištění a identifikace, nebo pokud se používá jako meziprodukt přípravy farmaceuticky • ft ···· • · ·

9 9 • « · · ·· ·· ·· • · « přijatelných soli iontovou výměnou. Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu jsou odvozeny od minerálních a organických kyselin a zahrnuji hydrohalogenidy, například hydrochloridy a hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, nitráty, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, vinany, malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, jantarany, fumaráty, maleáty, methylen-bis-b-hydroxynaftoáty, gentisáty, isethionáty, di-ptoluoylvinany, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamaty a chináty.

Soli podle předkládaného vynálezu jsou vhodné jednak jako aktivní sloučeniny a jednak pro účely čištění například využitím rozdílů v rozpustnosti mezi solí a původní sloučeninou, vedlejšími produkty a/nebo výchozími látkami technikami, které jsou odborníkům v této oblasti dobře známé.

S odkazem na vzorec I uvedený shora, jsou výhodné následující skupiny: R¹ může zejména být popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, zejména popřípadě substituovaná azaheteroarylová skupina. Exemplární příklad popřípadě substituovaných azaheteroarylových skupin jsou indolylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, imidazolylová skupina, indazolylová skupina, indolizinylová skupina, tetrahydroindolizinylová skupina a indazolinylová skupina. Případné substituenty jsou jedna nebo několik skupin vybraných ze skupiny, kterou tvoři alkylendioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, arylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, skupina R⁴, skupina -C(=O)-R, skupina -C(=O)-OR⁵, skupina -C (=0)-NY¹Y², skupina -NY^]Y² a skupina -OR⁴. Skupina R¹ je výhodněji popřípadě substituovaná indolylová skupina, popřípadě substituovaná indolizinylová skupina nebo popřípadě substituovaná pyrroly• 00 0 00 00 0«00

0 00 0 0 0 0 · • ··« · 0 0 0 0

0 0 0 · 0 0 0 0 0 φ·© 0· ee·©

ΖΉ 000 00 0000000 00 00 lová skupina a zejména popřípadě substituovaná indol-3-ylová skupina, popřípadě substituovaná indolizin-l-ylová skupina nebo popřípadě substituovaná pyrrol-3-ylová skupina, popřípadě substituovaná indol-2-ylová skupina nebo popřípadě substituovaná pyrrol-2-ylová skupina.

R¹ může zejména také být popřípadě substituovaná arylová skupina, zejména popřípadě substituovaná fenylová skupina. Případné substituenty jsou jedna nebo několik skupin vybraných ze skupiny, kterou tvoří alkylendioxyskupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, hydroxyskupina, skupina R⁴, skupina NY^:IY² a skupina -OR. Skupina R¹ je ještě výhodněji 4-substituovaná fenylová skupina, konkrétněji 4-terc-butylfenylová skupina.

R² může být zejména atom vodíku.

R² může také být zejména acylová skupina.

R² může také být zejména atom halogenu.

R² může také být zejména nižší alkylová skupina, případně substituovaná kyanoskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, heteroarylovou skupinou, -C(=0)-NY¹Y², tetrazolylovou skupinou, -C(=O)-R, -CO2R⁸, -NY³Y⁴, -N(R⁶) -C(=0) -R, -N(R⁶)-C (=0)-NY²Y², N(R⁶)-SO2-R⁷ nebo -N (R⁶)-SO₂-NY³Y⁴.

R² může také být zejména nižší alkenylová skupina.

R³ může být zejména atom vodíku.

R³ může také být zejména případně substituovaná arylová skupina, zejména případně substituovaná fenylová skupina.

·· φφφφ

ΦΦ

Φ

ΦΦΦ • · · φ Φ φ Φ

R³ může také být zejména -0(=0)-OR⁵ (například -C(=)~OH).

• φφ ·· · · φ φ · • · · · · • φ φ · · φ φ φ φφφφ • φφ φφφφ φφ φφ

R³ může také být zejména nižší alkylová skupina (například methylová skupina),

X¹ může být zejména atom

X¹ může také být zejména

X¹ může také být zejména fenylová skupina).

dusíku.

CH.

C-halogen, zejména C-Cl.

C-CN.

C-OH.

C-arylová skupina (například ΟΧ¹ může také být zejména C-heteroarylová skupina, zejména Cazaheteroarylová skupina (například C-pyridylová skupina,

ch₃

X¹ může také být zejména C-Z²-R, zejména C-nižší alkoxyskupina, výhodněji C-OCH₃.

X¹ může také být zejména C-C(=0)-0R⁵, zejména C-C(=0)-OH nebo C-C(O)-O-terc-Bu.

X¹ může také být zejména

C-C (=0)-NYV, zejména C-C (=0)-NH₂, C-C (=0)-NH-CH_3z

C-C(=O)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃, C—C(=O)-NH~<^ , C—C(=0)~NH^(Q> ,

C-C(=O)-NH-GH₂-CH₂OH,C-C(=O)-NH-CH₂-CH(CH₃)OH, C-C(=0)-NH-CH₂-C(CH₃)₂-OH, r\

C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂OH, C-C(=O)-NH-CH₂CH₂OCH₃, C—C(=O)-NH-CH₂C-C(=O)-NHCH_r^ β , C-C(=O)-N(CH₃)₂, C—C(=0) =0)~N

O, c—C(=O)-N

HO nebo

OH C—C(=O)~N

CH, zejména

C-C(«O)-NH-C(CH₃ )₂-CH₂OH.

X¹ může také být zejména C-NY¹Y² (např.

C—NH-

och₃, c—nh-ch.

, c—NH-CH.

i //’

^; X¹ může také být zejména C-heterocykloalkenylová skupina

(například / \ „ nebo r—4 n—CO-,‘Bu).

Je třeba vzít v úvahu, že předkládaný vynález zahrnuje všechny vhodné kombinace zvláštních a výhodných seskupení uváděných v tomto dokumentu.

Zvláštním provedením vynálezu je sloučenina obecného vzorce I

kde:

R¹ znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny kterou tvoří alkylendioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynylová skupina, arylová skupina, hydroxyskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, -C=O)-R, -C(=0)NYV, -N (R⁶) -C (=0) -R⁷, -N (R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, -N (R⁶) -C (=0) -OR⁷, N(R⁶) -SO2-R⁷, -N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴ a -SOz-NYÁ²;

nebo její odpovídající N-oxid, její proléčivo, její kyselinový bioizoster, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát; nebo N-oxid, proléčivo nebo kyselinový bioizoster takové soli nebo solvátu.

Zvlášť výhodnými skupinami sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce la:

_ř 28 i

kde R², R³ a X¹ mají význam uvedený shora; R⁹ je vodík, alkenylová skupina nebo R⁴; R¹⁰ je alkenyloxyskupina, karboxyskupina (nebo kyselinový bioizoster), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, heteroarylová skupina, R⁴, -0(=0)R, C(=O)-NY¹Y², -OR⁴, -N(R⁶)-C (=0)-R⁷, -N (R⁶) -SO₂-R⁷ nebo -ΝΥ⁷Υ²; p je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2; a zbytek

je vázán v poloze 2 nebo 3 indolového kruhu; a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Sloučeniny	obecného	vzorce	Ia,	kde	R²	znamená	atom	vodíku	j sou
výhodné.
Sloučeniny	obecného	vzorce	Ia,	kde	R³	znamená	atom	vodíku	j sou
výhodné.
Sloučeniny	obecného	vzorce	Ia,	kde	X¹	znamená:

(i) N;

(ii) CH;

(iii) C-aryl (například C-fenyl);

(iv) C-heteroarylová skupina, zejména C-azaheteroarylová skupina (například C-pyridyl nebo _CH

(v) C-halogen (například C-Cl);

(vi) C-CN;

(vii) C-Z²-R, zejména C-nižší alkoxyskupina (například COCH₃) ;

(viii) C-C(=O)-OR⁵, zejména C-C(=0)-terc-Bu;

(ix) C-C (=0) -NY¹Y² (například C-C (=0)-NH-CH3, C-C(=0)-NHCH2CH2-0H, c-c (=0 -nh-ch₂-ch (ch₃) -oh, c-c (=o) -nh-ch₂-c (ch₃) ₂-oh, C-C (=0) -NH-C (CH₃) ₂-CH₂-OH nebo C-C (=0)-NH-CH₂CH₂-OCH₃) zejména C-C (=0) -NH-C (CH₃) 2-CH₂-OH; nebo

ch₃o c—NH // ···*·· ··· ···· t

jsou výhodné. Sloučeniny obecného vzorce la, kde X¹ znamená N,

nebo C-C(=0)-NH-C(CH₃) 2~CH₂-OH jsou zvlášť výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce la, kde R⁹ znamená:

(i) vodík;

(ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například -CH₃ nebo -CH₂CH₃];

(iii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou [například -CH₂-OH, -CH₂CH₂-OH nebo -CH₂CH₂CH₂-OH];

(iv) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou -N (R⁶)C(=0)-R⁷ [například -CH₂CH₂CH₂-NH-C(=0)CH₃] ;

(v) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou -C(=0)-ΝΥ^Ύ² [například

-CH-C(=O) -N nebo

(vi) cykloalkylakylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou [například __w h₂c ch₂ —c—chJ

I ch₂oh jsou výhodné. Sloučeniny obecného vzorce la, kde R⁹ znamená atom vodíku, -CH₃ nebo -CH₂CH₃ jsou zvlášť výhodné.

• · • · · · • · · • · · · • · · • ···· ··

Sloučeniny obecného vzorce la, kde R¹⁰ znamená:

(i) karboxyskupinu nebo kyselinový bioizoster (například

NN'

NH

I

;.N (ii) hydroxyskupinu;

(iii) alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou [například -CH₂CH₂-CO₂H];

(iv) alkylovou skupinu substituovanou -N (R⁶)-SO₂-R⁷[například

-CH-RH-SO

]·>

(v) alkylovou skupinu substituovanou -N (R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴[například o-CH—MH-CO-NH3;

(vi) heteroarylovou skupinu [například

nebo pyridylovou skupinu];

(vii) -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina [například -OCH3];

(viii) -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina, substituována jednou nebo více hydroxyskupinami [například -O-CH₂CH₂-OH, -O-CH₂CH₂CH₂-OH, -O-CH (CH₃) CH₂~OH, h₂c~ch₂

-0-CH₂CH(0H)CH₃, -o-c-ch_zch₂oh nebo -O-CH₂CH(OH) CH₂-OH];

(ix) -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina substituovaná jednou nebo více alkoxyskupinami [například -O-CH (CH₃) CH₂-OCH₃];

(x) -OR⁴, kde R⁴ je alkylová nebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo více karboxyskupinami [například CO_ZH ^Η2^~^^Η2

-OCH₂CO₂H, -O-CH (CH₃) -CO₂H, —₀—c— CH₃ nebo -o—c—CH₂];

^c°2^H co₂h (xi) -OR⁴, kde R⁴ je cykloalkylová skupina substituovaná »2<f—CH₂ h₂c-ch₂

-C (—O) -NY¹Y² [například ^CH2 nebo -O—C CH₂ ];

conh₂ conhch₃ (xii) -C(=O)-R, kde R je alkylová skupina [například C(=0) -CH₃];

(xiii) -C(=O)-NY¹Y² [například -C(=O)-NH₂, -C (=0)-NH-CH3, C(=O)-NH-CH(CH₂OH)₂, -C (=0)-NH-CH₂CH₂-OH, -C (=0) -NH-C (CH₃) ₂ch₂OH, -C (=0) -NH-CH₂-C (CH₃) 2-OH, -C (-0)-NH-CH₂CH₂-C0₂H, -C(=0)-NHCH₂CH₂-0-CH₃, -C (-0) -NH-CH₂CH₂-C (=0) -NH₂ nebo

N.

-CONH tr

-NH ];

(xiv) -N (R⁶)-C (=0)-R⁷ [například -NH-C (=0) -CH₃];

jsou výhodné. Sloučeniny obecného vzorce la, kde R¹⁰ znamená karboxyskupinu, pyridylovou skupinu, • ··

·· ····

-CH-NH-SO

CO,H

-och₃ , -o—c—ch₂ , o—c—CH,, -O—C—CH, .3 I 2 ch₂oh

CONH,

-c (=0)-NH-C (CH₃) 2CH2-OH, -C (-0)-NH-CH₂-C (CH₃) 2-OH nebo CONHCH2CH2OCH3 jsou zvlášť výhodné.

Když p je 1, skupina R¹⁰ je výhodně vázaná v poloze 5 nebo v poloze 6 indolylového kruhu.

Když p je 2, skupiny R¹⁰ jsou výhodně vázané v poloze 5 a v poloze 6 indolylového kruhu.

Výhodná skupina sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R² je vodík; R³ je vodík; X¹ je CH, Carylová skupina [například C-fenylová skupina], C-heteroarylová skupina [například C-pyridylová skupina nebo ^ ], C-halogen [například C-Cl], C-CN, C-nižší

CH.

alkoxyskupina [například C-OCH₃], C-C (=0)-OR⁵ [napřiklad C-C(=0)O-terc-Bu], C-C (=0)-NYÁ² [zejména C-C (=0)-NH-CH₃, C-C(=0)-NHCH₂-CH₂-OH, C-C (=0) -NH-CH₂CH (CH₃) -OH, C-C (=0) -NH-CH₂-C (CH₃) 2-oh, C-C (=0)-NH-C (CH₃) ₂-CH₂-OH nebo C-C (=0)-NH-CH₂CH₂-O-CH₃, zejména C-C (=0) -NH-C (CH₃) ₂-CH₂-OH] nebo C-NY^XY² [zejména

CELO.

\

]; R⁹ znamená (i) vodík; (ii) alkylovou • · ··· ··· ·©·· ©· ·©·© • · · • © · • · * • · · · • · · · skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například -CH₃ nebo CH₂CH₃]; (iii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou [například -CH₂-OH, -CH₂CH₂-OH nebo ~CH₂CH₂CH₂-OH]; (iv) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou -N (R⁶) C (=0)-R⁷ [například CH₂CH₂CH₂-NH-C (=0)-CH₃]; (v) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou -C(=O)-NY¹Y² [například

-CH₂-C(=O)-N o nebo -ch₂-co-nh-< n ]

CH..

nebo (vi) cykloalkylakylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou h₂c—ch₂

-c—CH [například kyselinový bioizoster (například ch₂oh ²' ]; R znamená (i) karboxyskupinu nebo

N /, ^{NH Z} I ],

N' (ii) hydroxyskupinu; (iii) alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou [například -CH₂CH₂-CO₂H]; (iv) alkylovou skupinu

substituovanou -N(R )-SO₂-R [například — CH—NH—SO (v) alkylovou skupinu substituovanou -N (R⁶)-CO-NY³Y⁴ [například

-CH— 14H-CO-HH

];

(vi) heteroarylovou skupinu [například

CH

·· ···· ··· · ···· · .·· ·· · · · · ··· ·· ·*· ···· ·· ·· nebo pyridylovou skupinu]; (vii) -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina [například -OCH₃]; (viii) -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina nebo cykloalkylalkylová skupina, substituována jednou nebo více hydroxyskupinami [například -O-CH₂CH₂-OH, -O-CH₂CH₂CH₂h₂c-ch₂

OH, -O-CH (CH₃) CH₂-OH, -O-CH₂CH (OH) CH₃, nebo -0CH₂CH (OH) CH₂-OH]; I ch₂oh (ix) -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina substituovaná jednou nebo více alkoxyskupinami [například -O-CH (CH₃) CH₂-O-CH₃]; (x) -OR⁴, kde R⁴ je alkylová nebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo více karboxyskupinami [například -O-CH₂-CO₂H, -0CH (CH₃) -CO₂H, nebo „ ~__rH ^Η2γ yⁿ2 -o—c—CH₂], co,h (xi) -OR⁴, kde R⁴ je cykloalkylová skupina substituovaná

H₂C—CH H₂C CH₂

-C (=0) -NY¹Y² [například -0—Č—CH, ^nebo -O—C—CH2 ], conh₂ conhch₃ (xii) -C(=0)-R, kde R je alkylová skupina [například -C(=0)CH₃]; (xiii) -C (=0)-NY⁴Y² [například -C(=0)-NH₂, -C (=0)-NHCH₃, C (=0) -NH-CH (CH₂OH) 2, -c (=0) -NH-CH₂CH₂-OH, -C (=0) -NH-C (CH₃) ₂CH₂OH, -C (=0) -NH-CH2-C (CH₃) 2-OH, -C (=0)-NH-CH₂-CH₂-CO₂H, -C(=0)-NHCH2CH2-O-CH3, -C(=0)-NH-CH₂CH₂-C(=0)-NH₂ nebo

-CONH

nebo (xiv) -N (R⁶) -C (=0) -R⁷ [například -NH-C (=0) -CH₃]; přičemž skupina R¹⁰ je vázána v 5 poloze nebo v 6 poloze indolylového kruhu když p je 1 a skupiny R¹⁰ jsou vázány v 5 poloze a 6 poloze indolylového kruhu, když p je 2; a jejich odpovídající e · a farmaceuticky přijatelné soli a takových sloučenin a jejich NN-oxidy a jejich proléčiva; solváty (například hydráty) oxidy a jejich proléčiva.

Další výhodná skupina sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R² je vodík; R³ je vodík; X¹ je N; R⁹znamená (i) vodík; (ii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například -CH3 nebo -CH2CH3]; (iii) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou hydroxyskupinou [například -CH2-OH, -CH2CH2-OH nebo -CH2CH2CH2OH]; (iv) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou -N (R⁶) C (=0)-R⁷ [například -CH2CH₂CH₂-NH-C (=0) CH₃]; (v) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou -C (=0)-NY¹Y² [například

-CH:

(vi) cykloalkylakylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou [například

H C—CH ²1 I ² —C—CH₂] ; R¹⁰ znamená (i) karboxyskupinu nebo ch₂oh kyselinový bioizoster (například

(ii) hydroxyskupinu; (iii) alkylovou skupinu substituovanou karboxyskupinou [například -CH₂CH₂-CO₂H]; (iv) alkylovou skupinu substituovanou -N (R⁶)-SO₂~R⁷ [například

CHr-NH-S0p<\

• · • · · • · · · · • · (v) alkylovou skupinu substituovanou -N (R⁶)-CO-NY³Y⁴ [například

O

(vi) heteroarylovou skupinu [například

nebo pyridylovou skupinu]; (vii) -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina [například -OCH3]; (viii) -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina, substituována jednou nebo více hydroxyskupinami [například -O-CH2CH₂-OH, -O-CH₂CH₂CH₂-OH, ^Η2^^_^^K2

O-CH (CH₃) CH₂-OH, -O-CH₂CH (OH) CH₃, -q-—C—CH₂ nebo -0CH₂CH(0H)CH₂-0H]; Í^oh (ix) -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina substituovaná jednou nebo více alkoxyskupinami [například -O-CH (CH₃) CH₂-O-CH₃]; (x) -OR⁴, kde R⁴ je alkylová nebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo více karboxyskupinami [například -O-CH₂-CO₂H, -0CH (CH₃)-CO₂H, nebo h₂c-ch₂-o—c—ch₂], co₂h (xi) -OR⁴, kde R⁴ je cykloalkylová skupina substituovaná

-C (=0) -NY¹Y² [například _o—c—CH₂ nebo -O—C—CH₂ },

CONH conhch₃ (xii) -C(=O)-R, kde R je alkylová skupina [například -C(=0)CH₃]; (xiii) -C (=0)-NY⁴Y² [například -C (=0)-NH₂, -C (=0)-NH-CH₃,

C (=0)-NH-CH (CH₂OH) ₂, -c (=0)-NH-CH₂CH₂-OH, -C (=0)-NH-C (CH₃) ₂CH₂0H, -C (=0) -NH-CH₂-C (CH₃) 2-OH, -C (=0) -NH-CH2CH2-CO2H, -C(=O)-NHCH2CH2-O-CH3, -c (=0)-NH-CH2CH2-C (=0)-NH₂ nebo

-<O -CONH nebo (xiv) -N (R⁶)-C (=0)-R⁷ [například -NH-C (=0)-CH₃]; přičemž skupina R¹⁰ je vázána v 5 poloze nebo v 6 poloze indolylového kruhu když p je 1 a skupiny R¹⁰ jsou vázány v 5 poloze a β poloze indolylového kruhu, když p je 2; a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich Noxidy a jejich proléčiva.

Další zvláštní skupina sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce lb:

(lb) kde R², R³, R⁹, R¹⁰, X¹ a p jsou definovány shora a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Sloučeniny obecného vzorce lb, kde R² znamená atom vodíku jsou výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce lb, kde R³ znamená atom vodíku jsou výhodné.

• ·

Sloučeniny obecného vzorce lb, kde X¹ je:

(i) N;

(ii) CH;

(iii) C-arylová skupina (například C-fenylová skupina);

(iv) C-heteroarylová skupina, zejména C-azaheteroarylová skupina (například C-pyridylová skupina nebo \^H3

V-i l )·

CH (v) C-halogen (například C-Cl);

(vi) C-CN;

(vii) C-Z²-R, zejména C-nižší alkoxyskupina (například COCH₃) ;

(viii) C-C(=O)-OR⁵, zejména C-C(=0)-terc-Bu;

(ix) C-C (=0)-NY¹Y² (například C-C (=0)-NH-CH3, C-C(=0)-NHCH2CH2-OH, C-C (=0) -NH-CH₂-CH (CH₃) -OH, C-C (=0) -NH-CH₂-C (CH₃) 2-OH, C-C (=0)-NH-C (CH₃) 2-CH2-OH nebo C-C (=0) -NH-CH₂CH₂-OCH₃) , zejména C-C (=0) -NH-C (CH₃) 2-CH2-OH; nebo

C~NH· • · jsou výhodné. Sloučeniny obecného vzorce lb, kde X¹ znamená N,

nebo C-C (=0)-NH-C (CH₃) ₂-CH₂-OH jsou zvlášť výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce lb, kde R⁹ znamená atom vodíku jsou výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce lb, kde R⁹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například -CH₃] jsou rovněž výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce lb, kde p je nula jsou výhodné.

Výhodná skupina sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce lb, kde R² je vodík; R³ je vodík; X¹ je CH, Carylová skupina [například C-fenylová skupina], C-heteroarylová skupina [například C-pyridylová skupina nebo ], C-halogen [například C-Cl], C-CN, C-nižší

CH₃ alkoxyskupina [například C-OCH₃], C-C (=0) -OR⁵ [například C-C(=0)0-terc-Bu], C-C (=0)-NY^XY² [zejména C-C (=0)-NH-CH₃, C-C(=0)-NHCH2-CH2-OH, C-C (=0) -NH-CH2CH (CH₃) -OH, C-C (=0) -NH-CH2-C (CH₃) 2-OH, C-C (=0) -NH-C (CH₃) 2-CH2-OH nebo C-C (=0)-NH-CH₂CH₂-O-CH₃] zejména C-C (=0) -NH-C (CH₃) ₂-CH₂-OH nebo C-NY^XY²

• · · · · • 0 · 0 • · · 0 · • · 0 · · ···· ·· ·· • · • · · [zejména _C„~_KIÍ-Z β ]; R znamená vodík nebo alkylovou

CH₃O\ skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například -CH₃]; p je nula; a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Další výhodná skupina sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce lb, kde R² je vodík; R³ je vodík; X¹ je N; R⁹ j e vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například -CH₃]; p je nula; a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Další výhodná skupina sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce lc:

kde R², R³,R⁹, R¹⁰, X¹ a p mají význam uvedený shora a zbytek

je výhodně vázán v poloze 2 nebo 3 pyrrolového kruhu a skupina -(R¹⁰)_p je výhodně vázána v poloze 4 nebo 5 pyrrolového kruhu a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Sloučeniny obecného vzorce Ic, výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce Ic, výhodné..

Sloučeniny obecného vzorce Ic, kde R² znamená atom vodíku jsou kde R³ znamená vodík jsou kde X¹ je:

,D (ii:

N;

CH;

(iii) C-aryl (například C-fenyl);

(iv) C-heteroaryl, zejména C-azaheteroaryl (například Cpyridyl nebo CH,

ch₃ (v) C-halogen (například C-Cl);

(vi) C-CN;

(vii) C-Z²-R, zejména C-nižší alkoxyskupina (například COCH₃) ;

(viii) C-C(=O)-OR⁵, zejména C-C (-0)-terc-Bu;

(ix) C-C (=0)-NY^XY² (například C-C (=0)-NH-CH₃, C-C(=0)-NHCH₂CH₂-OH, C-C (=0) -NH-CH₂-CH (CH₃) -OH, C-C (-0) -NH-CH₂-C (CH₃) 2-oh, C-C (=0) -NH-C (CH₃) 2-CH2-OH nebo C-C (=0)-NH-CH₂CH₂-OCH₃) zejména C-C (=0) -NH-C (CH₃) ₂-CH₂-OH; nebo (x) C-NYV (například • ·

jsou výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce lc, kde X¹ znamená N,

nebo C-C (=0)-NH-C (CH₃) ₂-CH₂-OH jsou zvlášť výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce lc, kde R⁹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například -CH₃] jsou rovněž výhodné.

Ve zvláštním provedení vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce lc, kde R⁹ znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

1·ϊ ·· ···· *·· ·· ··· ···· ·· ··

Sloučeniny obecného vzorce Ic, kde p je 1 jsou výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce Ic, kde R¹⁰ představuje arylovou skupinu [například fenylovou skupinu] jsou výhodné.

Ve zvláštním provedení vynálezu se získají sloučeniny obecného vzorce Ic, kde R¹⁰ představuje případně substituovanou arylovou nebo substituovanou heteroarylovou skupinu.

Výhodná skupina sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ic, kde R² je vodík; R³ je vodík; X¹ je CH, Carylová skupina [například C-fenylová skupina], C-heteroarylová skupina [například C-pyridylová skupina nebo ^cv³ ^c \\ ^]> C-halogen [například C-Cl], C-CN, C-nižší ch₃ alkoxyskupina [například C-OCH₃], C-C (=0)-OR⁵ [například C-C (=0)O-terc-Bu], C-C (=0)-NY^XY² [zejména C-C (=0)-NH-CH₃, C-C (=0)-NHCH₂-CH₂-0H, C-C (=0) -NH-CH₂CH (CH₃) -OH, C-C (=0) -NH-CH₂-C (CH₃) 2-OH, 0-^=0) -NH-C (CH₃) 2-CH₂-OH nebo C-C (=0)-NH-CH₂CH₂-O-CH₃] zejména C-C (—0) -NH-C (CH₃) ₂-CH₂-OH; nebo C-NY^XY² ^CH3°\ [zejména _C__NH_/ \]; R⁹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například -CH₃]; p je 1; R¹⁰ je arylová skupina [například fenylová skupina]; a jejich odpovídající Noxidy a jejich proléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich Noxidy a jejich proléčiva.

··· • · «

• · ’ Β · ·· '* · • 4» «·

Další výhodná skupina sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ic, kde R² je vodík; R³ je vodík; X¹ je N; R⁹ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku [například CH₃]; p je 1; R¹⁰ je arylová skupina [například fenylová skupina]; a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Zvláštním provedením vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ic, kde R⁹ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná alkoxyskupinou nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná -NY^XY²; a R¹⁰ je případně substituovaná heteroarylová nebo případně substituovaná arylová skupina.

Další zvláštní skupina sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Id:

(ΙΦ kde R², R³, R¹⁰, X¹ a p mají význam definovaný shora, a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Sloučeniny obecného vzorce Id, kde R² je:

(i) vodík;

• · · (ii) nižší alkylová skupina (například methylová skupina);

(iii) nižší alkylová skupina substituovaná s -CONY¹Y²(například -CH₂CH₂CONH₂ nebo -CH₂CH₂CONHCH₃) ;

(iv) nižší alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou (například -CH₂CH₂CO₂H) ;

(v) nižší alkyl substituovaný tetrazolylovou skupinou (například

-ch-ch₂ '/

N'

NH

I íH );

(vi) nižší alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou (například -CH₂CH₂CH₂OH nebo -CH₂CH₂C (CH₃) ₂0H) ;

(vii) nižší alkylová skupina substituovaná s -N (R⁶)-SO2-R⁷(například -CH2CH₂CH₂NHSO₂CH₃) ;

(viii) nižší alkylová skupina substituovaná s -N(R⁶)C (=0)-R (například -CH₂CH₂CH₂NH (C=O) CH₃) ; nebo (ix) nižší alkylová skupina substituovaná -C(=0)-R (například -CH₂CH₂C (C=0) CH₃) ; jsou výhodné.

obecného	vzorce	Id,	kde	R³ je vodík jsou výhodné.
obecného	vzorce	Id,	kde	X¹ je N jsou výhodné.
obecného	vzorce	Id,	kde	p je 1 jsou výhodné.
obecného	vzorce	Id,	kde	R¹⁰ znamená alkylovou

skupinu [například terc-butylovou skupinu] jsou výhodné.

R¹⁰ se výhodně váže ve 4 poloze.

Výhodná skupina sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Id, kde R² je: (i) vodík; (ii) nižší alkylová ·· ···· · 0 0 0 · • 0 0 0 ·

9 · · · ·

0 0 0 0 0

000 0000 00 ·· skupina (například methylová skupina); (iii) nižší alkylová skupina substituovaná s -CONY^² (například -CH₂CH₂CONH₂ nebo CH₂CH₂CONHCH₃) ; (iv) nižší alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou (například -CH₂CH₂CO₂H);(v) nižší alkylová skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou (například

(vi) nižší alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou (například -CH₂CH₂CH₂OH nebo -CH₂CH₂C (CH₃) ₂OH) ; (vii) nižší alkylová. skupina substituovaná s -N (R⁵)-SO2-R⁷ (například CH2CH₂CH₂NHSO₂CH₃) ; (viii) nižší alkylová skupina substituovaná s -N (R⁶)-C (=0)-R (například -CH₂CH₂CH₂NH (C-O) CH₃) ; nebo (ix) nižší alkylová skupina substituovaná -C(=O)-R (například CH₂CH₂C (C=0) CH₃) ; R³ je vodík; X¹ je N; p je 1; R¹⁰ je alkylová skupina [například terc-butylová skupina] a R¹⁰ je vázána v poloze 4; a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Zvláštní sloučeniny obecného vzorce la podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze sloučenin, vzniklých připojením atomu uhlíku (C*) jednoho z azaindolových fragmentů (Al až A87) uvedených v tabulce 1 k atomu uhlíku (C*) heteroaromatického kruhu jednoho z fragmentů (B103 až B116) uvedených v tabulce 2 .

Zvláštní sloučeniny obecného vzorce la podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze sloučenin, vzniklých připojením atomu uhlíku (C*) jednoho z azaindolových fragmentů (Al až A87) uvedených v tabulce 1 k atomu uhlíku (C*) pětičlenného kruhu jednoho z fragmentů (BI až B39 nebo B117 až B123) uvedených v tabulce 2 a připojením atomu uhlíku (C*) fenylového kruhu ·· ···· jednoho z fragmentů (Bl až B39 nebo B117 až B123) uvedených v tabulce 2 k atomu kyslíku (*0) jednoho z fragmentů (Cl až C19 nebo C79 až C96) uvedených v tabulce 3.

Zvláštní sloučeniny obecného vzorce la podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze sloučenin, vzniklých připojením atomu uhlíku (C*) jednoho z azaindolových fragmentů (Al až A87) uvedených v tabulce 1 k atomu uhlíku (C*) pětičlenného kruhu jednoho z fragmentů (Bl až B39 nebo B117 až B123) uvedených v tabulce 2 a připojením atomu uhlíku (C*) fenylového kruhu jednoho z fragmentů (Bl až B39 nebo B117 až B123) uvedených v tabulce 2 k atomu uhlíku (C*) jednoho z fragmentů (C20 až C44, C47 až C61, C65 až C78 nebo C97) uvedených v tabulce 3.

Zvláštní sloučeniny obecného vzorce la podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze sloučenin, vzniklých připojením atomu uhlíku (C*) jednoho z azaindolových fragmentů (Al až A87) uvedených v tabulce 1 k atomu uhlíku (C*) pětičlenného kruhu jednoho z fragmentů (Bl až B39) uvedených v tabulce 2 a připojením atomu uhlíku (C*) fenylového kruhu jednoho z fragmentů (Bl až B39) uvedených v tabulce 2 k atomu dusíku (*N) jednoho z fragmentů (C45, C62 nebo C63) nebo k atomu vodíku (H*, fragment (C46)) nebo k atomu fluoru (*F, fragment C64) uvedeným v tabulce 3.

Zvláštní sloučeniny obecného vzorce Ib podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze sloučenin, vzniklých připojením atomu uhlíku (C*) jednoho z azaindolových fragmentů (Al až A87) uvedených v tabulce 1 k atomu uhlíku (C*) pětičlenného kruhu k jednoho z indolizinových fragmentů (B40 nebo B41) uvedených v tabulce 2 a připojením atomu uhlíku (C*) v šestičlenném kruhu jednoho z indolizinovýh fragmentů (B40 nebo B41) uvedených v tabulce 2 k (i) atomu kyslíku (*0) jednoho z fragmentů (Cl až C19 nebo C79 až C96) , (ii) atomu uhlíku (*C) jednoho z ··· • · fragmentů (C20 až C44, C47 až C61, C65 až C78 nebo C97), (iii) atomu dusíku jednoho z fragmentů (C45, C62 nebo C63) , (iv) atomu vodíku (*H, fragment (C46) ) nebo (v) atomu fluoru (*F, fragment C64) uvedeným v tabulce 3.

Zvláštní sloučeniny obecného vzorce lb podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze sloučenin, vzniklých připojením atomu uhlíku (C*) jednoho z azaindolových fragmentů (Al až A87) uvedených v tabulce 1 k atomu uhlíku (C*) v indolizinovém fragmentu (B42) uvedeným v tabulce 2.

Zvláštní sloučeniny obecného vzorce Ic podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze sloučenin, vzniklých připojením atomu uhlíku (C*) jednoho z azaindolových fragmentů (Al až Ά87) uvedených v tabulce 1 k atomu uhlíku (C*) jednoho z pyrrolových fragmentů (B43 až B54) uvedených v tabulce 2.

Zvláštní sloučeniny obecného vzorce Id podle předkládaného vynálezu jsou vybrány ze sloučenin, vzniklých připojením atomu uhlíku (C*) jednoho z azaindolových fragmentů (Al nebo A29, A61 nebo A64 až A66) uvedených v tabulce 1 k atomu uhlíku (C*) jednoho z z fragmentů (B55 až B100) uvedených v tabulce 2.

Tabulka 1

• ♦ ftftft ····

·· ftft ··· • ····

WO 03/000688

9 9 ·

• 9 9

99

• fc • fc fcfc ··· fcfc· fcfc • fc fcfc

• ft ··· • ft ftftftft

·· fc · · · · • · · · · · fcfc · * · · ··· fcfcfc· fcfc ·· fc* • •fc • fc fcfc • fcfc • fcfc fcfc fcfc • fc ····

e« ·· · • · · · • · · • · · · • · · · ···· ··

• · · · • · · • · · · · · ·

• · · ι • · 4 • ···· ··

i

• · · • · · · « · · ·· ··

A87

• · • · • β · ·· ft·

Tabulka 2

Bl	_z—-C* xP \ ^CH3	B2	,-r-C* JT^ *c^\ \ H
B3	_r—C*	B4	r—'C*
	J		JT
			N
	\		\
	ch₂ch₃		ch₂oh
B5	i^c*	B6	r-c*
	Jj		JT Z
			*<r,
			u / N
	\		\
	ch₂ch₂oh		ch₂ch₂ch₂oh
B7		B8	z— C*
	JT		JT
			pr^
	\		\
	ch₂ch₂ch₂nhcoch₃		o^^CH2
			<^Np

B9	,—^c*	BIO	r—C*
	y/ P		JT ž
	*c\ / P/		*^c^\ —J

	\		\
	ch		CH.
	°ΐ=/ ²		²
	nh₂
			\ ^V~OH
			OH

• ·

·· ···· ·· ··

BII	JT x \ /^CH2 OA N-~„ (	B12	*^C'^\===J ! /

B13	,--C* χΡ V-CH..0H O	B14	z--C* χΡ \ OH -\
B15	/p^c* *σ·\__/ AX Cl ξ	B16	o A n [Η X Vv° *
B17	.—-C* JT y-o *c \___y \	B18	c* *c^\,_J
	\ H		Pí \ ch₃
B19	c*	B20	nPxa /, \^Χ
	\ H
B21	Λ-— C* A ^x> *cA_x X/ \	B22	í-^C* *cA,__Z X\\ á / X 'ⁿ Xv^°

• 4

» · · < ·· ··

B3I	—C* *C' \ / \ CH, \ NH / <y°	B32	ír~^Zit *C^\ / \ _zch₂ HC w ch₂
B33	/-—C*	B34	,-C* JT j
	J j
	*C \___/ t , Ν /θ		*C \__/
		k
	N-—-. O		o
B35		B36	r-C*
	_ 0-^		Jl S
	íy°		*r \_./

	^~N \		^^CCH₃
	ch₃		h₃c
B37	-c*	B38	.—-c*
	// Vf		Jj T—f
	*p\=J		*C \ /
	u / N
	)		\ CHCH,
	°=3		2 3
	Z^\
	Q
B39	,—c*	B40	r3
			*ck\ H
	^''N		M
	\ ch₂cf₃

• · · ··

Μ·

• 4

4 4 *4 44 ·*44

4 4 4 4

4444 ·· ··

Β51	‘V '—Ν	B52	\l__n \
Β53	;Ο	B54	Ό N \
Β55	*C^ -CMe₃	B56	*Ch(^0H
Β57	•oo	B58	oo
Β59	* ^O_ / ^X C\ / ^N\ /°	B60	‘Cyo
Β61	V_ ^z*^c\__/—^N\	B62	o— */o 7=/
Β63	*C 7-—0	B64	* ^~Ά_ *C 7-c=N
Β65	*/	B66	)—OH o— *^cvZy>—°\
Β67	0 V—OH o— o( *C 7—0 \=J \	B68	0 y—och₉ch, o—²/ ‘^cCy°\

• fa

9999 ·· • fa · fa fa

• · fa fa fa • ···· fafa fafa


B69	O— / *C '}—0 \ Z \ \—r _H	B70	OH ‘^cO”°\
B71	o— z	B72	Br / #Y_ * C\ y> O
B73	/-OH / *C 7-N \=A \	B74	0 /—OH *C\ p)-N
B75	/	B76	\=/ V
B77	\==/ \	B78	* *C 7—OH
B79	*C 7-NH \=/	B80	Z/ \ H *^C\__/-\ h₃c
B81	ř~ '—^N\	B82	‘CbO
B83	*C\_3-N\ W~~ H	B84	ΤΛ * C\ 2-N\_ J y-N o—·
B85	\ z \ Z *C 7 Ν N—Λ \=zZ \z Q	B86	ZZ~\ Z—\ z *C 7-Ν N— S—0 \=r %

• Φ ♦ ·· ·» • · · · · • · · · • · · · · • · * · · * ···· ·· ··

B87	*c /	B88	P •o
B89	2-F	B90	*C^ -Br
B91	Br Μ, ^C\=J	B92
B93	. CV *C\ y—s	B94
B95	. MM \—/ H	B96	y_H *^cD
B97	*C P-CH,OH	B98	CH_OH •d
B99	-M i	B100	*^cO^3
B99	<m	B100	•o
ΒΙΟΙ	M\ *c y íM	B102	CV *C\_ Ví
Β103	>O *_C\ 2—	B104-	^//N~V_ *Cp__/—\

··· • · • · · · ·· ·· • © • · © ·

Β107	O	B108	t/^N\
B109	o u > \	BI 10	*C	/ N d\ N ^X
Blil	*caA / U-/^N—	B112		O
			*C' L	^/^N—
BI 13	\| N —	BI 14	*C^\ dd-
BI 15	*c^\ /Z) H	BI 16		*C^\ O
			0^	k_H
BI 17	- c* // d—-OCH, *^c	BI 18	J *c \ 11 )	—c* - och₃
	^~N \ /^CH2 °d OH		nsr \ c^^CH2
			v

·· ····

B119	,—-c* JT % ty \ ch₃	—OH	B120	,--C* JT *e'\ / ty \ ch₃	^-0CH(CH₃)₂
B121	.—c* jTy*C^\ / ty \ . /^ch2 ⁰⁼t OH	—OCH 3	B122	*C^ IL	.—-C* // \V-OCH₃ 'N ?
					\	-o
B123	J	—C*
	*C\ 0	-~^ΣΖ_Ζ
	y		z/
	N— H	v	z-^N
			ch₃

• · ·

Tabulka 3

\ • ·

C19	/-OH *o—''Λ HO	C20	0 11 *c—ch₃
C21	*ch₂—ch₂-co₂h	C22	*CH~CH₂-CONH₂
C23	o 11 *C—NH—CH3	C24	0 11 *C—NH—CH₂-CH₂-C0NH₂
C25	0 11 *c—nh—ch₂-ch₂-och₃	C26	0 11 *c—NH—CH₂-CH₂-CON (H) CH₃
C27	0 ,-t II / *C—NH	C28	0 II *C—OH
C29	0 li *c—nh₂	C30	0 II *c—NH Jv HO-' ' OH
C31	0 II *c—NH Xa ' \ OH	C32	0 II *C—NH K HO OH
C33	O 11 *C—NH HO-' OH	C34	0 II *C—NH—CH₂-CH₂-OH
C35	/¹¼ *C N w / Ν—N \	C36	H *C N W // Ν—N
C37	O	C38	*c A 0

C39	Μ	C40	*C^ ^N w J N—\
C41	*CH—NH-SO₂~CH₃	C42	CH 1 ³ *c—OH 1 ch₃
C43	H 1 *C—OH 1 ^C?3	C44	* CH£—NH - CO-NHCH₂CH₃
C45	*NH— 0	C46
C47	/—O o O ,—/ II / *C—NH	C48	OH 0 ,—/ II / *C—N OH v_y
C49	0 II *C—NH Jv HO-' \ OH HO	C50	0 II *C—NH OH ^x-OH
C51	0 *C—NH	C52	0 II *C—NH 0 HO ' 0 / h₃c
C53	0 11 *c—ΚΉ—CH₂-CK₂-F	C54	0 II *c—NH—CH₂-CH,-C (0) OCH₂CH₃
C55	0 / II / *c—N \	C56	0 .-, II / \ *c—N 0 \ /
C57	li . / \ *C—N\ -ΌΗ	C58	O II *C—NH—CH₂-CH₂-C00H

• ·· c · ·

C59	⁰ >-\ II / \ *c— Ν N—CH, \ /	C60	0 II *c—NH 0—s₄/\\ -N 0 H
C61	0 II *C~— NH—CH₂-CONH₂	C62	CH, / ³ *NH—S_t//\k 0 O
C63	*nh₂	C64	*F
C65	*CN	C66	H 1 *C—OH 1 H
C67	*C N W 7/ Ν—-N	C68	*c O \ _/ ^N \ ch₃
C69	0 H *CK/ //\\ ² O o	C70	*ch₂—nh-co-ch₃
C71	*CH₂—NH,	C72	^1chZ i /
C73	0 H +CH,/ \\ 2 Q	C74	yo 0

• *

• · ··

Konkrétní sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být zaznamenány jako produkt všech kombinací každé skupiny Al až A87 v tabulce 1 a každé skupiny BI až B123 tabulky 2 a každé skupiny Cl až C97 tabulky 3. Další konkrétní sloučeniny podle vynálezu vzorce I mohou být také označeny jako produkt všech kombinací každé skupina Al až A87 v tabulce 1 a každé skupiny BI áž B123 v tabulce 2.

Tak například kombinace, která může být zaznamenána jako AlBl-Cl je produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a Cl v tabulce 3, jmenovitě

• ·»

příklad l(a) popsaný dále.

Konkrétní sloučeniny, zahrnuté do předkládaného vynálezu tak zahrnují všechny sloučeniny připravené každou kombinací Al až A87 - Bl až B123 - Cl až C97 a každé z kombinací Al až A87 Bl až B123.

Konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou:

6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6- (3-bromfenyl) -5H-pyrrolo [2,3-b]pyrazin;

7- izopropyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[ 2,3-b]pyrazin;

6-(4-bromfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

2-(4-bromfenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-[1,3]dioxan-2-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(3-[1,3]dioxan-2-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

2- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)chinolin;

3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)izochinolin;

6-[l-methyl-lH-indol-5-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-2-methyl-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin;

3-methyl-6-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(l-benzyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine;

6-(1-methyl-ΙΗ-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-indolizin-l-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(3-methylindolizin-l-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(1-methyl-2-fenyl-ΙΗ-pyrrol-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(5,6,7,8-tetrahydroindolizin-l-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-furan-3-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

dimethyl-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]amin;

6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin;

6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

• · ·· ····

6-(4-terc-butylfenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin;

6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-aminofenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(lH-l-methyl-2-(methylthio)imidazol-5-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(l-methyl-lH-indazol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(1-methyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-[4-(terc-butyl)fenyl]-7-(prop-l-enyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-methylthiofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(3-methoxylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(1-methyl-ΙΗ-pyrazol-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(l-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(pyridin-2-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(3,4-dimethylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-trifluormethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-aminofenyl)-5H-pyrrolo(2,3-b]pyrazin;

6-(1-methyl-2-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin; 6-(1,5-dimethyl-lH-pyrrolo-3-yl)-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin;

6-(1,4-dimethyl-lH-pyrrolo-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

2- (l-methyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3- [3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]propan-l-ol;

3-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-ol;

2-[3-(5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]ethanol;

6-(lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

2- [5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]ethanol;

3- [3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylamine;

·· ···· ·!* *·»· ··· ···«

3-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylamin;

N-{3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propyl}acetamid;

N-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]acetamid;

6-[1-(3-morfolin-4-ylpropyl)-lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-[1-(3-piperidin-l-ylpropyl)-lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin;

6-{1-[3-(pyridin-3-yloxy)propyl]-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

1- methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-ol;

6-(2-chlor-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin;

3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)benzaldehyd;

4- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)benzaldehyd;

[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]methanol;

[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]methanol;

[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]methanol;

6-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

2- [5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-1morfolin-4-ylethanon;

2-[5-methoxy-l-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril;

[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]octová kyselina;

4-methoxy-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

4-methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

4-chlor-2-(4-terc-butylfenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5-fenyl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

• ·

·· ····

·· ·· ····

1- [1-methyl-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-2-ol;

[5,6-dimethoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]octová kyselina;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyrídin-2-yl)indol-l-yl]-1morfolin-4-ylethanon;

amid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny;

methylamid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny; methylamid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

(2-morfolin-4-ylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

(2-karbamoylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

bis(2-hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5karboxylové kyseliny;

(2-hydroxy-l,1-bis-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyrídin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-l-hydroxymethyl-l-methylethyl)amid l-methyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

(2,3-dihydroxypropyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny; (2-karbamoylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny;

0· 0000 (2-hydroxyethyl)amid 1-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny;

(1H-[1, 2,4]triazol-3-yl)amid 1-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid 1-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-ΙΗ-indol-6-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

3-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-methylpropionamid;

3- [6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N,Ndimethylpropionamid;

2-methoxyethylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

2-thien-2-ylethylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

2-fluorethylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

2-karboethoxyethylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

(hydroxymethyl)karbomethoxymethylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

2-hydroxyethylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

methylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

dimethylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yl]morfolin-4-ylketon;

4- hydroxy-[1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-yl]karbonylpiperidin;

methylamid 3-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) -1Hindol-5-yl]karbonylaminopropionové kyseliny;

• · ··· ·

3-hydroxypropylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6yl)-lH-indol-5-karboxyiové kyseliny;

methylamid 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl[propionové kyseliny;

methylamid 3 - [ 6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl]propionové kyseliny;

3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-7-yl}propionamid;

3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionamid;

methylamid 3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny;

(2-methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

(2-methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-2-methylpropylamid) 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

2-[5, 6-dimethoxy-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) indol-l-yl]-lmorfolin-4-ylethanon;

[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]octová kyselina;

2-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propionová kyselina;

1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[ 2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutankarboxylová kyselina;

l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina;

l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-ol;

1-{1-(cyklobutankarboxylová kyselina)-3-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylová kyselina;

·· · ·· · · · · · • ··· · · · ϊ *·

9 9 9 9 9 9 9 9 · ··· · · ···· ··« ·« ···> ···· ·· ·· l-methyl-3(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylová kyselina;

3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]propionová kyselina;

1- methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1H-indol-5-karboxylová kyselina;

[2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]octová kyselina;

3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propionová kyselina;

3-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yl]karbonylaminopropionová kyselina;

3-[4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina;

3- [4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-lH-indol-5-karboxylová kyselina;

4- (3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol3- yl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin;

4- (3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-(4-methoxy-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lH-indol5- karboxylová kyselina;

3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-1H-indol-5karboxylová kyselina;

3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-karboxylová kyselina;

2- (5-methoxyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylová kyselina;

2-(5-methoxyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylát draselný;

2-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yloxy]ethanol;

2-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yloxy]propan-l-ol;

• to ···# ·!·*.«* ··» ···« {1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutyl[methanol;

2- (β-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)ethanol;

3- [l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yl]karbonylaminopropionová kyselina;

2- [2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]ethanol;

3- [2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propan-l-ol;

3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propanol;

2- (5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-1,2-diol;

3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-l-ol;

3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yloxy]propan-2-ol;

2-[1-methyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-[l-methyl-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-[l-methyl-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2, 3-b]pyridin;

1- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]ethanon;

2- (5,6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

(S)-3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]propan-1,2-diol;

(R)-3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]propan-1,2-diol;

2-[5-(2-methoxy-l-methylethoxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

·* ··· ··· • * · • · • ···· • · · • · · ·· ··

2-[1-methyl-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-lH-indol-3-yl]lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

(R)-3-[6-methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-yloxy]propan-1,2-diol;

6-methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-ol;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

2-[5-(pyridin-4-yl)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-karbonitril;

4-chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(pyridin-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

2-(lH-pyrrol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-lH-pyrrol [2,3-b]pyridin;

4- chlor-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

5- methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol6- ol;

2-(6-izopropoxy-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-[5,6-dimethoxy-l-(2-morfolin-4-ylethyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin;

l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ylamin; N-[l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]methanesulfonamid;

N-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]acetamid;

• ·

• * · • · · • · · • · · · ·· ··

Ν-{1-methyl-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]methyl}thien-2-ylsulfonamid;

{1-[5-(1-hydroxymethylcyklobutoxy)-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-cyklobutyl}methanol;

{1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutyl}methanol;

5- [6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]ethyl2H-tetrazol;

3-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionitril;

3-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionamid;

3-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina;

3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propiová kyselina;

3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina;

3-[6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina;

3-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propan1- ol;

ethylester [2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]octové kyseliny;

2- methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenol;

3- fluor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yljpropionová kyselina;

ethyl-3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionát;

2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril;

6- (4-methylsulfinylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

• · ·

6-(4-methylsulfonylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylamin;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}acetamid;

amid N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propyl}cyklopropylkarboxylové kyseliny;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylJbutyramid;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}methoxyacetamid;

amid N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-7yl)propyl}thien-2-ylkarboxylové kyseliny;

N-3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}-N'-propylurea;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl) propyl}-N'-karboethoxymethylurea;

N-{l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]methyl}-N^z-tetrahydropyran-2-ylurea;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}-Ν',N'-diethylurea;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}methansulfonamid;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}thien-2-ylsulfonamid;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo(2, 3-b]pyrazin-7-yl)propyl}dimethylizoxazol-4-ylsulfonamid;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}-1-methylimidazol-4-ylsulfonamid;

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 3-(4-chlor-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]morfolin-4-ylmethanon;

3-[6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-methylpropionamid;

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 2-(l-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny; (2-methoxyethyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxy-2-methylpropyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol3- yl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxypropyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxyethyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny;

(2-methoxyethyl)amid 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny;

2- (5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4- karboxylová kyselina;

3- (4-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5karboxylová kyselina;

2-(l-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4karboxylová kyselina;

2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-4-karboxamid;

3- [6-(4-morfolin-4-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-Nmethylpropionamid;

6-(4-pyrrolidin-1-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-(furan-2-yl)fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)fenyl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin;

2-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propan-2-ol;

1-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]ethanon;

6-(4-(4-(2-morfolin-4-ylethyl(piperazin-1-yl)fenyl]-5H-pyrro~

Ιο[2,3-b]pyrazin;

6-(4-piperazin-l-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

2-methyl-4-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl]-butan-2-ol;

[3- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) -l-xnethyl-lH-indol-5-yl] methylamin;

2-{[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1(1-methylpiperazin)-4-yl}ethanon;

N-cyklobutyl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

1-(2,5-dihydropyrrol-l-yl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

N-cyklohexyl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

N-cyklopentyl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

N-(3-dimethylaminopropyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

methylester 6-{2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetylamino}hexanové kyseliny;

1-[1,4]bipiperidinyl-1'-yl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

N-(3,3-dimethylbutyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

N-(3-ethoxypropyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid;

1- (3,3-dimethylpiperidin-l-yl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(3-oxoizoxazolidin-4-yl)acetamid;

1-[4-(4-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

1- (4-hydroxypiperidin-l-yl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1thiazolidin-3-ylethanon;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1[4-(3-fenylallyl)piperazin-l-yl]ethanon;

N-furan-2-ylmethyl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid;

2- [ 5-methoxy-3- (lH-pyrrolo [2, 3-b]pyridin-2-yl) indol-l-yl] -N- (2pyridin-4-ylethyl)acetamid;

N-cyklopropylmethyl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-N-propylacetamid;

N-(1-cyklohexylethyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-Nmethy1-N-pyridin-3-ylmethylacetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl] -1(4-m-tolylpiperazin-l~yl)ethanon;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(2-fenylsulfanylethyl)acetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(4-morfolin-4-ylfenyl)acetamid;

N-cyklopropyl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1(3-methylpiperazin-l-yl)ethanon;

N-(4-cyklohexylfenyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(2-methylcyklohexyl)acetamid;

N-cyklohexylmethyl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1pyrrolidin-1-ylethanon;

4—{2—[5-methoxy-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetyl}piperazin-2-on;

4-{2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetyl}-3, 3-dimethylpiperazin-2-on;

4-{2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetyl}-l-methylpiperazin-2-on;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1thiomorfolin-4-ylethanon;

N-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

1- (2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

N-(4-diethylaminomethylfenyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

N-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-hříbet rahydrofuran-2-ylmethyl) acetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-Npyridin-2-ylmethylacetamid;

N-(1,2-dimethylpropyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

N-(3-benzyloxypyridin-2-yl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-Nchinolin-3-ylácetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-Nchino1in-8-ylacetamid;

N-izochinolin-5-yl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(3-methylbutyl)acetamid;

N-izochinolin-l-yl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid;

2-[5-methoxy-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-Nchinolin-2-ylacetamid;

1- (3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-yl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]acetamid;

N-(2-cyklohex-l-enylethyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

N-[2-(lH-indol-3-yl)ethyl]-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1[4-(tetrahydrofuran-2-karbonyl)piperazin-l-yl]ethanon; N-adamantan-l-yl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid;

N-(2-dimethylaminoethyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N-methylacetamid;

1-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylpiperazin-l-yl)-2-[5-methoxy3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

1- [4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-[5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1[4-(1-fenylethyl)piperazin-l-yl]ethanon;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1[4-(2-morfolin-4-ylethyl)piperazin-l-yl]ethanon;

1- [4-(4-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]acetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1piperidin-l-ylethanon;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1(2-piperidin-l-ylethyl)acetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(2-pyrrolidin-1-ylethyl)acetamid;

1-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-l-yl]-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

1-[4-(2-dimethylaminoethyl)piperazin-l-yl]-2-[5-methoxy-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

N-izobutyl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

1- [4-(4-terc-butylbenzyl)piperazin-l-yl]-2-[5-methoxy-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(l-methyl-3-fenylpropylacetamid;

N-(4-diethylamino-l-methylbutyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

N-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

1-{4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-l-yl}-2-[5-methoxy-3(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-ethanon;

N-(l-hydroxymethyl-2-methylbutyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

N-benzyl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl)indol1- yl] -N-methylacetamid;

N-(2-methoxy-l-methylethyl)-2-[5-methoxy-3~(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

N-(3-hydroxypropyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2- yl)indol-l-yl]acetamid;

N-(3-methoxyfenyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid;

1-(4-benzhydrylpiperazin-l-yl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2, 3b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

1- (4-benzylpiperazin-l-yl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)acetamid;

N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

»· ··· ·

1- [4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-2-[5-methoxy-3(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon; methylester 2-{2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetylamino}-3-methylpentanové kyseliny;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(2-methylchinolin-4-yl)acetamid;

N-(2-benzylsulfanyl-l-hydroxymethylethyl)-2-[5-methoxy-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]octová kyselina; 2-{[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]-1-cyklopropylamino}ethanon;

N-(3-ethoxypropyl)-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrroll-yl] acetamid;

l-pyrrolidin-l-yl-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrroll-yl ] ethanon;

1-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]ethanon;

1- methyl-4-{2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]acetyl}piperazin-2-on;

2- [2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)acetamid;

1- (2,6-dimethylmorfolin-4-yl)-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2- yl)pyrrol-l-yl]ethanon;

2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]-1-thiomorf olin-4 -ylethanon;

1-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)pyrrol-l-yl]ethanon;

1- (3,3-dimethylpiperidin-l-yl)-2-[1-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2- yl)pyrrol-l-yl]ethanon;

4-{2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2~yl)pyrrol-l-yl]acetyl}piperazin-2-on;

N-(1-methylbutyl)-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrroll-yl ]acetamid;

N-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-295 • fcfc · fcfc fcfcfcfc·· • fcfc ·· · · fc · · • fcfcfc · fcfcfc· • fcfcfc · ···· · • fcfc fcfc ···· fcfcfc fcfc fcfcfc ···· fcfc fcfc yl)pyrrol-l-yl]acetamid;

N-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]acetamid;

1-[4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin-l-yl]-2-[2-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]ethanon;

1-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-[2-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)pyrrol-l-yl]ethanon;

1-[4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrro-l-yl]ethanon;

1-[4-(3-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]ethanon;

3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]propionová kyselina;

3-[5-methoxy-2-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1morfolin-4-ylpropan-1-on;

3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) indol-l-yl]-Nfenylpropionamid;

3-[5-methoxy-2-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1thiomorfolin-4-ylpropan-1-on;

3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrolo(2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1(4-methylpiperazin-l-yl)propan-l-on;

3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)propionamid;

N- (2-hydroxy-2-fenyle.thyl) -3- [5-methoxy-2- (lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl)indol-l-yl]propionamid;

N-(2-hydroxyethyl)-3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]propionamid;

1- [4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-2-[5-methoxy-2(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

2- (5-methoxy-l-methyl-ÍH-indol-3-yl)-4-morfolin-4-yl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-piperidin-l-yl-lH-pyrrolo(2,3-b]pyridin;

[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]·· ···· ·♦ · ···· • 9 9 9

99 pyridin-4-yl]-(2-methoxyfenyl)amin;

[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-o-tolylamin;

[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-(3-methoxyfenyl)amin;

[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-m-tolylamin;

(4-fluorfenyl)-[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-4-yl]amin;

[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-(4-methoxyfenyl)amin;

[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-p-tolylamin;

benzyl-[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3b].pyridin-4-yl] amin;

(4-fluorbenzyl)-[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amin;

(4-methoxybenzyl)-[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amin;

(2-methoxyethyl)-[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amin;

methylester 3-[2-(5-methoxy-l-methyl-1H-indol-3-yl)-ΙΗ-pyrrolo [2,3-b]pyridin-4-ylamino]benzoové kyseliny;

cyklopropylmethyl-[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amin;

[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]fenylamin;

butyl-[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amin;

methylamid 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny;

terc-butylester 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny;

• flfl	fl flfl	• ·		«••fl
< ·	• flfl ·	•	•	«
• ···	• ·	•	•	•
• flfl flfl · ·	• · • flfl flflflfl	• • fl	•	• · • fl

a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a jejich kyselinové bioizostery; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia podle vynálezu pro inhibici SYK jsou:

6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H~pyrrolo[2,3-b]pyrazin, (sloučenina označená A1-B1-C1), příklad 1(a) ;

6-(1-methyl-ΙΗ-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, (sloučenina označená A1-B1-C46), příklad 1(b);

3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-ol, (sloučenina označená A1-B6-C46), příklad 2(a);

3-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-ol, (sloučenina označená A1-B6-C1), příklad 2(b);

2-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]ethanol, (sloučenina označená A1-B5-C1), příklad 2(d);

6-(1H-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, (sloučenina označená A1-B2-C46), příklad 2(e);

N-{3-[3-(5H-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]propyl}acetamid, (sloučenina označená A1-B7-C46), příklad 4(a);

1- methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-ol, (sloučenina označená A1-B1-C10), příklad 7;

[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]methanol, (sloučenina označená A2-B4-C46), příklad 9 (c) ;

6-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, (sloučenina označená A1-B2-C1), příklad 11;

2- [5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-1morfolin-4-ylethanon, (sloučenina označená A1-B8-C1), příklad 12(a) ;

2-[5-methoxy-l-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)-1H-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-4karbonitril, (sloučenina označená A3B8-C1), příklad 12 (b);

···

4-methoxy-2- (5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl) -IH-pyrrolo [2,3b]pyridin, (sloučenina označená A5-B1-C1), přiklad 13(b);

4-methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A5-B2-C1), přiklad 13 (c);

1- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-2-ol, (sloučenina označená A2-B1-C5), přiklad (f);

amid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny, (sloučenina označená A2B1-C15), přiklad 14(b);

mthylamid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny, (sloučenina označená A21-B1-C16), příklad 14(c);

(2-hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A2B1-C34), přiklad 14(e);

(2-karbamoylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A2B1-C24), příklad 14(g);

amid l-methyl-3- (lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl) -lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A2-B1-C29), příklad 14(i) ;

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karoxylové kyseliny, (sloučenina označená A2-B1-C31), příklad 14(m);

(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A2-B5-C33), příklad 14(n);

(2-karbamoylethyl)amid l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin2- yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny (sloučenina označená A2-B 18-C24), příklad 14 (o);

(1H-[1,2,4]triazol-3-yl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-ΙΗ-indoe-6-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A2-B1-C51), příklad 14(q);

• · • ·

2-methoxyethylamid 1-methyl-3- (5H-pyrrolo [2, 3-b]pyrazin-6-yl) lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená Al-BlC25), příklad 14(v);

2-hydroxyethylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená Al-BlC34), příklad 14(aa);

methylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A1-B1-C23), příklad 14(ab);

(2-methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, sloučenina označená A83-B1-C25), příklad 14(am); (2-methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A83-B2-C25), příklad 14(an);

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A3-B1-C31), příklad 14 (ao); (2-hydroxy-2-methylpropyl)amid 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A3-B1-C97), příklad 14(ap);

[l-methyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -lH-indol-5-yloxy]octová kyselina, (sloučenina označená A2-B1-C6) , příklad 15(a);

2-[l-methyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propionová kyselina, (sloučenina označená A1-B1-C2), příklad 15(b);

1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yloxy]cyklobutan-l-karboxylová kyselina, (sloučenina označená A2-B1-C11), příklad 15 (c) ;

l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ol, (sloučenina označená A2-B1-C10), příklad 15 (e);

l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylová kyselina, (sloučenina označená A2-B18-C28), příklad • · ·

100

15(g);

3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]propionová kyselina, (sloučenina označená A2-B1-C21); příklad (h);

1- methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina, (sloučenina označená A1-B1-C28), příklad 15 (i);

3-[4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina, (sloučenina označená A83-B1-C28), příklad 15(m);

3- [4-(3,5-methylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]lH-indol-5-karboxylová kyselina, (sloučenina označená A83-B2C28), příklad 15(n);

4- (3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol3- yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A83-B1Cl), příklad 15 (o);

4- (3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A69-B2-C1), příklad 15 (p);

3-(4-methoxy-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lH-indol5- karboxylová kyselina, (sloučenina označená A5-B1-C28), příklad 15(q);

3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-karboxylová kyselina, (sloučenina označená A2-B2-C28), příklad 15 (s);

2- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]ethanol, (sloučenina označená A2-B1-C3), příklad 16(a);

2-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-l-ol, (sloučenina označená A2-B1-C7), příklad (b);

{1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yloxy]cyklobutyl[methanol, (sloučenina označená A2-B1-C12), příklad 16(c);

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A2-B1-C1), příklad 17 (a);

• · ·· ··

101

3-[l-methyl-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy-propan-1,2-diol, (sloučenina označená A2-B1-C9), příklad 17(b);

3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]-propan-l-ol, (sloučenina označená A2-B1-C4), příklad 17(c) ;

3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-2-ol, (sloučenina označená A2-B1-C5), příklad 17(d);

2-[l-methyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin, (sloučenina označená A2-B1-C36), příklad 17 (e);

2-[l-methyl-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A2-B1-C35), příklad 17(f);

1- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]ethanon, (sloučenina označená A2-B1-C20), příklad 17(h);

2- (5, 6-dimethoxy-1-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A2-B17-C1), příklad 17 (i);

(R)-3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]propan-1,2-diol, (sloučenina označená A2-B1-C80), příklad 17 (j);

(A)-3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]propan-1,2-diol, (sloučenina označená A2-B1-C89), příklad 17(k);

2-[5-(2-methoxy-1-methylethoxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A2-B1-C17), příklad 17(1) ;

2-[l-methyl-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-lH-indol-3-yl]lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A2-B1-C68), příklad 17(m);

(R)-3-[6-methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-yloxy]propan-1,2-diol, (sloučenina označená A2-B17C80), příklad 17(n);

• ·

102

6-methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-ol, (sloučenina označená A2-B17-C10), příklad 17(o);

2-(5-methoxy-1-methyl-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin, (sloučenina označená A13-B1-C1), příklad 17(p);

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-karbonitril, (sloučenina označená A3-B1-C1), příklad 17(r) ;

4-chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3bjpyridin, (sloučenina označená A28-B1-C1), příklad 17(s);

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(pyridin-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A15-B1-C1), příklad 17(t) ;

4-chlor-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A28-B2-C1) , příklad 17(y);

N-[1-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]acetamid, (sloučenina označená A2-B1-C45), příklad 19(b);

{1-[5-(1-hydroxymethylcyklobutoxy)-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-cyklobutyl}methanol, (sloučenina označená A2-B13-C12), příklad 20(a);

{1-[1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutyl[methanol, (sloučenina označená A1-B1-C13), příklad 20(b);

2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril, (sloučenina označená A3-B2-C1), příklad 32; (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A68-B1-C1), příklad 40(a);

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 3-(4-chlor-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A28-B1-C31), příklad 40(b);

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 2-(l-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3,-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A68-B3-C1), příklad 40 (e);

103 (2-hydroxy-2-methylpropyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol3-yl)-lH-pyrrolo[2,3,-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A70-B1-C1), přiklad 40 (g); (2-hydroxypropyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A85-B1-C1), přiklad 40(h);

(2-hydroxyethyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrolo[2,3,-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A86-B1-C1), přiklad 40(i);

(2-methoxyethyl)amid 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3,-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A69-B2-C1), přiklad 40(j);

methylamid 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A9-B2-C1), přiklad 60;

terc-butylester 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, přiklad 61; a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce la podle vynálezu pro inhibici SYK jsou:

Výhodné sloučeniny obecného vzorce la podle vynálezu pro inhibici SYK jsou:

6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, (sloučenina označená A1-B1-C1), příklad 1 (a) ;

6-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, (sloučenina označená A1-B1-C46), příklad 1(b);

• · · ·

• ·

N-{3-[3-(5H-pyrolo(2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]propyl}acetamid, (sloučenina označená A1-B7-C46) , příklad 4(a);

[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]methanol, (sloučenina označená A2-B4-C46), příklad 9(c);

2- [5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-1morfolin-4-yl-ethanon, (sloučenina označená A1-B8-C1), příklad 12(a);

2-[5-methoxy-l-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril, (sloučenina označená A3B8-C1), příklad 12(b);

4-methoxy-2-(5-methoxy-l-methy1-1H-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin, (sloučenina označená A5-B1-C1), příklad 13(b);

4-methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A5-B2-C1), příklad 13(c);

1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-2-ol, (sloučenina označená A2-B1-C5), příklad 13(f);

amid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny, (sloučenina označená A2B1-C15), příklad 14(b);

methylamid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny, (sloučenina označená A21-B1-C16), příklad 14(c);

(2-hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A2B1-C34), příklad 14 (e) ;

• ·

(2-karbamoylethyl)amid l-methyl-3-H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A2B1-C24), příklad 14(g);

(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A2-B5-C33), příklad 14(n) ; (2-karbamoylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny (sloučenina označená A2-B-18-C24) , příklad 14 (o) ;

(IH-[1,2,4]triazol-3-yl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A2-B1-C51), příklad 14(q);

2-methoxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená Al-BlC25) , příklad 14(v);

2-hydroxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená Al-BlC34), příklad 14(aa) ;

methylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A1-B1-C23), příklad 14 (ab);

(2-methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, sloučenina označená A83-B1-C25), příklad 14 (am) ; (2-methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A83-B2-C25), příklad 14(an);

• ·

106 (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A3-B1-C31), příklad 14 (ao); (2-hydroxy-2-methylpropyl)amid 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A3-B1-C97), příklad 14(ap) ;

[l-methyl-3- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -lH-indol-5-yloxy]octová kyselina, (sloučenina označená A2-B1-C6), příklad 15(a) ;

2- [l-methyl-3- (IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propionová kyselina, (sloučenina označená A1-B1-C2), příklad 15(b);

1-[l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutan-l-karboxylová kyselina, (sloučenina označená A2-B1-C11), příklad 15(c);

l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ol, (sloučenina označená A2-B1-C10), příklad 15(e); l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylová kyselina, (sloučenina označená A2-B18-C28), příklad 15(g);

3- [l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]propanová kyselina, (sloučenina označená A2-B1-C21); příklad 15(h) ;

l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina, (sloučenina označená A1-B1-C28), příklad 15(1) ;

3-[4-(3, 5-dimethylizoxazol-4-yl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina, (sloučenina označená A83-B1-C28), příklad 15(m) ;

3- [4-(3,5-methylizoxazol-4-yl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]lH-indol-5-karboxylové kyselina, (sloučenina označená A83-B2C28), příklad 15(n);

4- (3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A83-B1»♦ φ

φφφ

107

ΦΦ ··

Cl), příklad 15(ο);

4- (3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1Ηpyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A69-B2-C1), příklad 15(p);

3-(4-methoxy-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lH-indol5- karboxylová kyselina, (sloučenina označená A5-B1-C28), příklad 15 (q);

3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina, (sloučenina označená A2-B2-C28) , příklad 15(s);

2-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]ethanol, (sloučenina označená A2-B1-C3), příklad 16(a);

2-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-l-ol, (sloučenina označená A2-B1-C7), příklad 16(b) ;

[1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutyl[methanol, (sloučenina označená A2-B1-C12), příklad 16 (c);

2- (5-methoxy-l-methyl-lH-índol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A2-B1-C1), příklad 17(a);

3- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy-propan-1,2-diol, (sloučenina označená A2-B1-C9), příklad 17(b);

3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]-propan-l-ol, (sloučenina označená A2-B1-C4), příklad 17(0 ;

2-[l-methyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin, (sloučenina označená A2-B1-C36), příklad 17(e);

2-[l-methyl-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A2-B1-C35), příklad 17(f);

108 .J.*».* *·· ····

2- (5,6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A2-B17-C1), příklad 17 (i);

(A)-3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5yloxy]propan-1,2-diol, (sloučenina označená A2-B1-C89), příklad 17 (k);

2-[5-(2-methoxy-l-methylethoxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A2-B1-C17), příklad 17(1) ;

6-methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-IH-indol5-ol, (sloučenina označená A2-B17-C10), příklad 17 (o);

2-(5-methoxy-1-methyl-ΙΗ-indol-3-yl)-4-fenyl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin, (sloučenina označená A13-B1-C1), příklad 17(p) ;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-karbonitril, (sloučenina označená A3-B1-C1), příklad 17 (r);

4-chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin, (sloučenina označená A28-B1-C1), příklad 17(s) ;

4-chlor-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (sloučenina označená A28-B2-C1), příklad 17(y);

N-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]acetamid, (sloučenina označená A2-B1-C45), příklad 19(b);

9···

·· {1-[5-(1-hydroxymethylcyklobutoxy)-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]cyklobutyl(methanol, (sloučenina označená A2-B13-C12), přiklad 20 (a);

{1-[1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b(pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutyl(methanol, (sloučenina označená A1-B1-C13), přiklad 20 (b);

2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril, (sloučenina označená A3-B2-C1), příklad 32; (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A68-B1-C1), příklad 40(a);

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 2-(l-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3,-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A68-B3-C1), příklad 40(e);

(2-hydroxy-2 methylpropyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol3- yl)-lH-pyrrolo[2,3,-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A70-B1-C1), příklad 40(g) ;

(2-hydroxypropyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A85-B1-C1), příklad 40(h);

(2-hydroxyethyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrolo[2,3,-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A86-B1-C1), příklad 40 (i);

(2-methoxyethyl)amid 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3,-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená

A69-B2-C1), příklad 40 (j);

methylamid 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A9-B2-C1), příklad 60;

terc-butylester 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, příklad 61;

110 ·· ··· • · • · · • · • · · ·· ·· a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia podle vynálezu pro inhibici SYK jsou:

6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, (sloučenina označená A1-B1-C1), příklad l(a);

(2-methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, sloučenina označená A83-B1-C25), příklad 14(am); (2-hydroxy-2-methylpropyl)amid 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A3-B1-C97), příklad 14(ap) ;

3-[4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina, (sloučenina označená A83-B1-C28), příklad 15(m) ;

2-[l-methyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin, (sloučenina označená A2-B1-C36), příklad 17(e) ;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4- karbonitril, (sloučenina označená A3-B1-C1), příklad 17(r);

(1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutyl[methanol, (sloučenina označená A1-B1-C13), příklad 20 (b);

·· • to ·»·· (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lHindol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina označená A68-B1-C1), příklad 40(a);

a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce Ib podle vynálezu pro inhibici SYK jsou:

6-indolizin-l-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, (sloučenina označená A1-B40-C46), příklad 1(p);

6-(3-methylindolizin-l-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, (sloučenina označená A1-B41-C46), příklad 1(q) ;

Výhodné sloučeniny obecného vzorce Ic podle vynálezu pro inhibici SYK jsou:

6-(l-methyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, (sloučenina označená A1-B43), příklad 1(ad); a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce Id podle vynálezu pro inhibici SYK jsou:

6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, (sloučenina označená A1-B55), příklad 1(w);

6-(4-terc-butylfenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, (sloučenina označená A29-B55), příklad 1(x);

112 —[6—(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-methylpropionamid, (sloučenina označená A33-B33), příklad 14 (t);

5-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]ethyl2H-tetrazol, (sloučenina označená A35-B55), příklad 22;

3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionamid, (sloučenina označená A32-B55), příklad 24;

3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina, (sloučenina označená A31-B55), příklad 25 (a) ;

3- [6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propan-l-ol, (sloučenina označená A30-B55), příklad 26;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl)acetamid, (sloučenina označená A39-B55), příklad 36(a); N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylJmethansulfonamid, A38-B55), příklad 39(a);

2-methyl-4-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl]butan-2-ol, (sloučenina označená A59-B55), příklad 50;

4- [6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]butan2-on, (sloučenina označená A58-B55) , příklad '51;

Výhodné sloučeniny obecného vzorce la pro inhibici AUR0RA2 j sou:

1- methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylová kyselina, (sloučenina označená A2-B18-C28), příklad 15(g);

2- [1-methyl-5-(pyridin-4-yl)-1H-indol-3-yl]-4-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin, (sloučenina označená A2-B1-C37), příklad 17(q);

N-{l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]methyl}thien-2-ylsulfonamid, (sloučenina označená A2-B1-C69), příklad 19 (c);

N-{l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]·· ···» • « · • · · • · · • · · · ·· ··

113

methyl}-N'-tetrahydropyran-2-ylurea, (sloučenina označená A2B1-C74), příklad 37(c);

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(2-methylchinolin-4-yl)acetamid, (sloučenina označená A2-B123Cl), příklad 53(cf) ;

[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-yl]-(2-methoxyfenyl)amin, (sloučenina označená A87-B1-C1), příklad 59(b);

Výhodné sloučeniny obecného vzorce Ic podle vynálezu pro inhibici Aurora2 jsou:

6-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, (sloučenina označená A1-B53), příklad l(o); a jejich odpovídající N-oxidy a jejich proléčiva; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty (například hydráty) takových sloučenin a jejich N-oxidy a jejich proléčiva.

Sloučeniny

je vázán v poloze 2 indolového kruhu a sloučeniny obecného vzorce Ic, kde zbytek

je vázán ve poloze pyrrolového kruhu vykazují selektivitu vůči Aurora2.

114

Sloučeniny obecného vzorce Ia, kde zbytek

(kde R² je vodík a X¹ je CH) je vázán ve 3 poloze indolového kruhu a sloučeniny obecného vzorce Ic, kde zbytek

(kde R² j.e vodík a X¹ je CH nebo N, zejména N) je vázán v poloze 3 indolového kruhu jsou výhodné pro inhibici IGF1R.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia podle vynálezu pro inhibici IGF1R jsou:

2-[5, 6-dimethoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]1- morfolin-4-ylethanon, A2-B118-C1, příklad 14(aq);

2- [5,6-dimethoxy-l-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin, A2-B122-C1, příklad 17 (ab);

2-(5,6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin methansulfonát, příklad 21(g);

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazuji vhodnou farmakologickou aktivitu, a proto se používají do farmaceutických prostředků a dále se používají pro léčeni pacientů trpících některými zdravotními problémy. Předkládaný vynález proto v dalším aspektu poskytuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu a prostředky, které je obsahují, pro použiti při léčení.

115 • ·· · ·· ······ ··· · · · · · · ft • ··· · · · · · • · · ♦ · ···· · ··· ·· · · · · ··· ·· ··· ftftftft ftft ftft

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu blokuji katalytickou aktivitu kináz podle testů popsaných v literatuře a in vitro postupů popsaných dále. Výsledky těchto testů se považuji za odpovídající farmakologické aktivitě u lidí a dalších savců. Předkládaný vynález tak v dalším provedení poskytuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu a prostředky, které je obsahují, pro použití při léčení pacientů trpících stavy, které lze zlepšit podáváním inhibitorů proteinových kináz (například Syk, Aurora2, KDR, FAK a IGF1R). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou například vhodné pro léčení zánětlivých chorob, jako jsou astma; zánětlivých dermatóz (například psoriasa, dermatitis herpetiformis, ekzém, nekrotizace a kožní vaskulitida, puchýře); alergická rhinitida a alergická konjunktivitida; záněty vaziva včetně arthritidy, revmatoidní arthritidy a dalších arthritických stavů, jako je revmatoidní spondylitida, dna, traumatická arthritida, rubeolitická arthritida, psoriatická arthritida a osteoarthritida. Uvedené sloučeniny jsou rovněž vhodné pro léčení chronické obstruktivní plicní choroby (COPD), akutní synovitidy, autoimunního diabetů, autoimunní encefalomyelitidy, kolitidy, aterosklerózy, choroby periferních cév, kardiovaskulárních chorob, roztroušené sklerózy, restenózy, myokarditidy, lymfomasy buněk B, systemické lupus erythematosus, odmítnuti transplantátu a spojených potíži, rakoviny a nádorů (jako je kolorektální rakovina, rakovina prostaty, prsu, thyroidu, střeva a plic) a zánětlivá choroba vnitřností. Navíc jsou uvedené sloučeniny vhodné proti angiogenezi nádorů.

Speciálním provedením léčebného způsobu podle předkládaného vynálezu je léčení astmatu.

Dalším speciálním provedením způsobu podle předkládaného vynálezu je léčení psoriasy.

r

Dalším speciálním provedením způsobu podle předkládaného vynálezu je léčení zánětů vaziva.

116

Dalším speciálním provedením způsobu podle předkládaného vynálezu je léčení zánětlivé choroby vnitřností.

Dalším speciálním provedením léčebného způsobu podle předkládaného vynálezu je léčení rakoviny a nádorů.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob léčení lidí nebo zvířat trpících stavy, které lze zlepšit podáváním inhibitoru proteinové kinázy (například Syk, Aurora2, KDR, FAK a IGF1R), například stavů popsaných shora, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu pacientům. „Účinné množství znamená množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu schopné inhibovat katalytickou aktivitu proteinové kinázy, jako je Syk, Aurora2, KDR, FAK a IGF1R a tak vyvolat požadovaný terapeutický efekt.

Zde uvedený termín léčení zahrnuje profylaktické léčení i léčení již nastalých stavů.

Předkládaný vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující alespoň jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat libovolnou vhodnou cestou. V praxi lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecně podávat parenterálně, topicky, rektálně, perorálně nebo inhalačně, zejména perorálně.

117

Kompozice podle předkládaného vynálezu lze připravit běžnými postupy za použití jedné nebo několika farmaceuticky přijatelných přísad. Mezi přísady mezi jinými patři ředidla, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla. Kompozice mohou být ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, injektovatelných roztoků, nápojů nebo sirupů a mohou obsahovat jedno nebo několik činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří sladidla, příchuti, barviva nebo stabilizátory, za účelem získání farmaceuticky přijatelných přípravků. Výběr nosiče a stanovení množství aktivní látky v nosiči se obecně stanoví podle rozpustnosti a chemických vlastností aktivní sloučeniny, konkrétního způsobu podávání a farmaceutické praxe. Například při přípravě tablet lze použit přísady, jako je laktóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a rozkladné látky, jako je škrob, alginová kyselina a některé komplexní silikáty spojené s lubrikanty, jako je stearát horečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pří přípravě tobolek je vhodné použít laktózu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při použití vodných suspenzí mohou tyto obsahovat emulgátory nebo suspendující činidla. Rovněž lze použit ředidla, jako je sacharóza, ethanol, polyethylenglykol, propylenglykol, glycerol a chloroform nebo jejich směsi.

Při parenterálnim podáváni se používají emulze, suspenze nebo roztoky produktů podle předkládaného vynálezu v rostlinném oleji, například sezamovém oleji, podzemnicovém oleji nebo olivovém oleji, nebo vodné organické roztoky, jako je voda a propylenglykol, injektovatelné organické estery, jako je ethyloleát a sterilní vodné roztoky farmaceuticky přijatelných solí. Roztoky solí produktů podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodné pro podáváni svalovými nebo podkožními injekcemi. Vodné roztoky rovněž obsahující roztoky solí v čisté destilované vodě lze použít pro nitrožilní podávání,

118

pokud je jejich pH vhodně upraveno tak, že jsou pufrovány, a jsou izotonicky upraveny dostatečným množstvím glukózy nebo chloridu sodného a jsou sterilizovány teplem, ozařováním nebo mikrofiltrací.

Pro topické podávání lze použít gely (na bázi vody nebo alkoholu), krémy nebo masti obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být rovněž v gelu nebo matrici pro aplikaci formou náplasti, což umožňuje řízené uvolňování sloučenin přes transdermální bariéru.

Při podávání inhalací se sloučeniny podle předkládaného vynálezu rozpustí nebo suspendují v nosiči vhodném pro použití v rozprašovači nebo aerosolu, nebo mohou být absorbovány nebo adsorbovány na pevném nosiči vhodném pro použití v inhalátoru suchého prášku.

Pevné prostředky pro rektální podávání zahrnují čípky, které se připraví známými způsoby a obsahují alespoň jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu.

Podíl aktivní složky v kompozici podle předkládaného vynálezu se může lišit, ale musí být takový, aby byla získána správná dávka. Samozřejmě lze také najednou podat několik dávkových jednotek. Použitou dávku stanoví lékař a tato dávka závisí na požadovaném terapeutickém účinku, způsobu podávání, délce léčení a stavu pacienta. U dospělých se dávka obecně pohybuje při inhalaci od 0,001 do 50, vhodně od 0,001 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den; při perorálním podávání od 0,01 do 100, vhodně od 0,1 do 70, vhodněji od 0,5 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den; a při nitrožilním podáváním od 0,001 do 10, vhodně od 0,01 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti za den. V každém konkrétním případě se dávka stanoví podle znaků, které léčený • · · ·

119 subjekt vykazuje, jako je věk, hmotnost, celkový zdravotní stav, a dalších znaků, které mohou ovlivnit účinnost léčiva.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat tak často jak je potřeba, aby byl dosažen požadovaný léčebný účinek. Někteří pacienti mohou rychle reagovat na vyšší nebo nižší dávku a může u nich být potřebná o hodně slabší udržovací dávka. U jiných pacientů může podle fyziologických požadavků každého konkrétního pacienta být nutné dlouhodobé léčení za podávání 1 až 4 dávek za den. Aktivní produkt lze obecně podávat perorálně lx až 4x za den. U některých pacientů ale může být samozřejmě nezbytné nepřekročit 1 nebo 2 dávky za den.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit aplikací nebo adaptací známých metod, kterými jsou myšleny zde použité metody nebo metody popsané v literatuře, například v publikaci R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.

V níže popsaných reakcích může být nezbytné chránit reaktivní funkční skupiny, například hydroxyskupiny, aminoskupiny, iminoskupiny, thioskupiny nebo karboxyskupiny, pokud jsou tyto žádoucí ve finálním produktu, aby se zabránilo jejich nežádoucí účasti v reakcích. V souladu s běžnou praxí lze využít konvenční chránící skupiny, například viz. T.W. Green a P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley a Sons, 1991.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R² a R³ jsou definovány shora, a X¹ je atom dusíku nebo skupina CH, lze připravit aplikací nebo adaptací postupů popsaných v publikaci Davis a kol., Tetrahedron, 1992, 48, strana 939-952, například:

(i) reakcí sloučeniny obecného vzorce III:

120

R~ x;

-CH₂R^z (III) kde R² a R³ jsou definovány shora a X¹ je atom dusíku nebo skupina CH, s vhodnou bází, jako je lithiumdiizopropylamid (nebo butyllithium), v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolo -26 °C;

(ii) reakcí výsledného anionu s nitrilem obecného vzorce IV:

R¹-CN (IV) kde R¹ má význam uvedený shora při teplotě okolo -15 °C do teploty okolo teploty místnosti.

Tento postup je velmi vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je případně substituovaná N-methylindol-3ylová skupina, R a R³ jsou vodík a X¹ je atom dusíku N nebo skupina CH.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R², R³ a X¹ mají význam definovaný shora lze rovněž připravit aplikací nebo adaptací postupů popsaných v publikaci Chang a Bag, J. Org. Chem., 1995, 21, strany 7030-7032, například reakcí sloučeniny obecného vzorce V:

(V)

Γ' *· ····

121 kde R¹, R², R³ a X¹ mají význam definovaný shora a X² je atom halogenu, výhodně atom jodu nebo triflátová skupina, s boronovou kyselinou obecného vzorce VI:

R-B(OH)₂ (VI) kde R¹ má význam definovaný shora. Spojovací reakci lze výhodně provést například v přítomnosti komplexního kovového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), a hydrogenuhličitanu sodného ve vodném dimethylformamidu při teplotě až do teploty zpětného toku směsi.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R², R³ a X¹ mají význam definovaný shora a R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -NY¹Y² se mohou připravit reakcí odpovídajících sloučenin, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná -OSO₂CF₃ s aminy obecného vzorce HNY¹Y². Reakce se může obvykle provést při teplotě okolo 200 °C v mikrovlnné peci.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R², R³ a X¹ mají význam definovaný shora a R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina se mohou připravit reakcí odpovídajících sloučenin, kde R¹ je arylová nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OSO₂CF₃ s heteroarylovou boronovou kyselinou. Reakce se může obvykle provést v přítomnosti roztoku uhličitanu sodného a tetrakis(trífenylfosfin)palladia[0] v inertním rozpouštědle, jako je dioxan, při teplotě okolo 180 °C v mikrovlnné peci.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také připravit vzájemnou přeměnou jiných sloučenin podle předkládaného vynálezu.

·· ···· • · · • ♦ ·

122

Tak například sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu lze připravit hydrolýzou odpovídajících esterů. Hydrolýzu lze výhodně provést alkalicky za použití báze, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný, nebo uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný, v přítomnosti směsi vodného/organického rozpouštědla, za použití organických rozpouštědel, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo methanol, při teplotě od teploty okolo teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla. Hydrolýzu esteru lze také provést kyselým způsobem za použití anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, v přítomnosti směsi vodného/inertního organického rozpouštědla za použití organických rozpouštědel, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě od okolo 50 °C do okolo 80 °C.

Dalším příkladem přípravy sloučenin obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu je kyselinou kataiyzované odstranění terc-butylskupiny odpovídajícího terc-butylesteru za použití standardních reakčních podmínek, například reakcí s trifluoroctovcu kyselinou při teplotě okolo teploty místnosti.

Dalším příkladem přípravy sloučenin obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu je hydrogenace odpovídajících benzylesterů. Reakci lze provést v přítomnosti mravenčanu amonného a vhodného kovového katalyzátoru, například palladia, na inertním nosiči, jako je uhlí, výhodně v rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě okolo teploty zpětného směsi. Reakci lze alternativně provést v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, například platiny nebo palladia, popřípadě zakotveného na inertním nosiči, jako je uhlí, výhodně v rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol.

Jako příklad vzájemné přeměny, lze sloučeniny obecného vzorce

I obsahující skupinu -C(=O)-NY¹Y² připravit spojením sloučeniny ·· ·»»·

123 ··· • « • · obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu s aminem obecného vzorce HNY¹Y² za získání amidové vazby použitím standardních postupů peptidové syntézy, například spojením v přítomnosti 0(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a triethylaminu (nebo diizopropylethylaminu) v tetrahydrofuranu (nebo dimethylformamidu) při teplotě místnosti. Spojení lze provést reakcí sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu s N-{(dimethylamino)(1H-1,2,3triazaolo[4,5-b]pyridin-1-yl)methylen}-N-methylmethanaminiumhexafluorfosfát-N-oxidem v přítomnosti vhodné báze, jako je diizopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě okolo teploty místnosti a následnou reakcí s aminem obecného vzorce HNY¹Y² (pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I obsahující skupinu -C(=0)-NH₂ lze použít chlorid amonný). Spojení také může být provedeno reakcí sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu s 2(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem v suchém dimethylformamidu a následnou reakcí s aminem obecného vzorce HNY¹Y² v přítomnosti diizopropylethylaminu .

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze připravit sloučeniny obecného vzorce I obsahující skupinu -CH₂0H redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I obsahující skupinu CHO nebo skupinu -CO₂R^Z (kde R7 je nižší alkylová skupina). Redukci lze například výhodně provést reakcí s lithiumaluminiumhydridem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolo teploty místnosti až teplotě zpětného toku směsi.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -C0₂Me:

124

• ··	0 00	0 0		00·«
• 0	00 0 0	0	0	0
0 000	0 0	0	•	0
0 · 0 0 0 0 0	0 0 0 00 0 0 0 0	0 0 0	0	0 0 00

(i) reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, s N-fenyltrifluormethansulfonimidem v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě okolo -78 °C;

(ii) reakcí výsledného triflátu s oxidem uhelnatým v přítomnosti vhodného katalyzátoru (například octanu palladnatého), 1,3-bis(difenylfosfino)propanu, triethylaminu a methanolu v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při tlaku 100 kPa (1 atm), při teplotě okolo teploty místnosti.

Tento postup je zejména vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je 5-karboxymethyl-N-methylindol-3-ylová skupina.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -SO₂NY¹Y²:

(i) reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, s N-fenyltrifluormethansulfonimidem postupem pospaným shora;

(ii) reakcí výsledného triflátu s terc-butylmerkaptanem v přítomnosti terc-butoxidu sodného, octanu palladnatého, chloridu lithného a R(+)-2, 2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylem v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě okolo 110 až 120 °C;

(iii) reakcí výsledných sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -S^-Bu, s trif luoroctovou kyselinou a octanem rtuťnatým v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě okolo teploty místnosti a následnou reakci s hydrogensulfidem;

(iv) reakcí výsledných sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná

99 99 9999

9 9 9 9 9

9 9 9 9 • 99

9 • 999

125

9 9

999 99

9 9 9 9 9

999 9999 99 99 sk|Upinou -SH, s chlorem ve vodné octové kyselině při teplotě okolo teploty místnosti;

(v) reakcí výsledných sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -SO2CI, s aminem obecného vzorce HNY¹Y².

Jako další přiklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná arylovou skupinou (nebo heteroarylovou skupinou), reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, s N-fenyltrifluormethansulfonimidem postupem popsaným shora a následnou reakcí výsledného triflátu s arylesterem (nebo heteroarylesterem) boronové kyseliny v přítomnosti vhodného katalyzátoru (například palladiumtetrakis(trifenylfosfinu)) a vodného hydrogenuhličitanu sodného v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě okolo 120-150 °C.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)CH₃, reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, s Nfenyltrifluormethansulfonimidem postupem popsaným shora a následnou reakcí výsledného triflátu s n-butylvinyletherem v přítomnosti vhodného katalyzátoru (například palladiumacetátu), 1,3-bis(difenylfosfino)butanu a triethylaminu v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě okolo 80 °C.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I, obsahující -C(OH)CH₃R¹² (kde R¹² je alkylová skupina) reakcí sloučenin obecného vzorce

• fc

126

I, obsahující skupinu -C(=O)CH₃ s Grignardovým činidlem, jako je methylmagnesiumjodid, kde R¹² je methylová skupina, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolo teploty místnosti.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná methoxyskupinou, s Lewisovou kyselinou, jako je bromid boritý v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě od okolo 0 °C do teploty okolo teploty místnosti. Alternativně se mohou sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je arylová nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou připravit reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová nebo heteroarylová skupina substituovaná benzyloxyskupinou s jodtrimethylsilanem v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril, při teplotě okolo 50 °C.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR (kde R je případně substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina nebo heterocykloylakylalkylová skupina) alkylací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, sloučeninou obecného vzorce VII:

R-X³ (VII) kde skupina R je definována shora a X³ je atom halogenu, výhodně bromu, nebo tosylová skupina, za použití standardních • · · · ·

127

alkylačních podmínek. Alkylaci lze například provést v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný nebo uhličitan česný), alkoxid alkalického kovu (například terc-butoxid draselný) nebo hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný), v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotě od okolo 0 °C do okolo 100 °C.

Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR (kde R je případně substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylové skupina nebo heterocykloylakylalkylová skupina), připravit reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou s odpovídajícím alkoholem obecného vzorce VIII:

R-OH (VIII) kde R má význam uvedený shora, v přítomnosti triarylfosfinu, jako je trifenylfosfin a dialkylacetylendikarboxylatu, jako je diizopropylacetylendikarboxylát nebo dimethylacetylendikarboxylát, v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě okolo teploty místnosti. Tento postup je zejména vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR (kde R je případně substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylové skupina nebo heterocykloylakylalkylová skupina).

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR (kde R

128 je propylová skupina substituovaná hydroxyskupinou), reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR (kde R je propenylová skupina), s boranem a následnou reakcí s peroxidem vodíku v přítomnosti hydroxidu sodného. Tento postup je zejména vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je indolylová skupina substituovaná skupinou OCH₂CH (CH₃) OH a -OCH2CH2-CH2OH.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je arylová skupina nebo heteroarylová skupina substituovaná skupinou -OR (kde R je 1,3-dihydroxyalkylenová skupina), reakcí odpovídající sloučeniny, kde R je alkenylová skupina, s oxidem osmičelým v přítomnosti 4-methylmorfolin-N-oxidu. Reakci lze vhodně provést v inertním rozpouštědle, jako je aceton, při teplotě okolo teploty místnosti.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce Ia, kde R⁹ j e alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylové skupina, heterocykloalkylova skupina nebo alkylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)NY¹Y², skupinou -OR⁷, skupinou -C(=O)-OR⁷, skupinou -NY^LY², alkylací odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R⁹ je atom vodíku, odpovídajícím halogenidem obecného vzorce IX:

R⁹~X⁴ (IX) kde R⁹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylové skupina, heterocykloalkylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná skupinou -Ο(=Ο)ΝΥ⁴Υ², skupinou -OR⁷, skupinou C(=O)-OR^;, skupinou -NY⁴Y² a X je atom halogenu, vhodně atom

129 ....... ·· ·· bromu, za použití standardních alkylačních podmínek, které jsou například popsány shora.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I obsahující skupinu -N(R⁶)C(=O)-NY³Y⁴, kde R⁶ a Y³ jsou atomy vodíku a Y⁴ je definována shora, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I obsahující aminoskupinu s izokyanátem vzorce 0=C=NY⁴ v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolo teploty místnosti.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I obsahující sulfoxidové vazby oxidací odpovídající sloučeniny obsahující vazby -S-. Například lze tuto oxidaci vhodně provést reakcí s peroxykyselinou, například 3-chlorperbenzoovou kyselinou, vhodně v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, vhodně při teplotě místnosti nebo jí blízké teplotě nebo alternativně pomocí hydrogenperoxomonosulfátu draselného v rozpouštědle, jako je vodný methanol pufrovaný na pH 5, při teplotě okolo 0 °C až teplotě místnosti. Tento druhý způsob je výhodný pro sloučeniny obsahující skupiny labilní v kyselém prostředí.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I obsahující sulfonové vazby oxidací odpovídajících sloučenin obsahujících vazby -Snebo sulfoxidové vazby. Například lze oxidaci vhodně provést reakcí s peroxykyselinou, například 3-chlorperbenzoovou kyselinou, vhodně v inertním rozpouštědle, například dichlormethanu, vhodně při teplotě místnosti nebo v její blízkosti.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I obsahující kyanoskupinu

130 reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I obsahující skupinu -C(=O)-NH₂ s chloridem fosforečným v přítomnosti triethylaminu. Reakci lze vhodně provést v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě zpětného toku směsi.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I obsahující skupinu C(=0)-NH₂ reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I obsahující skupinu kyanoskupinu s peroxidem vodíku v přítomnosti hydroxidu sodného. Reakci lze vhodně provést v methanolu, při teplotě okolo teploty místnosti.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I obsahující tetrazolylovou skupinu reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I obsahující kyanoskupinu s azidotributylcínem. Reakci lze vhodně provést v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě okolo teploty zpětného toku směsi.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R² je atom fluoru, reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde R² je atom vodíku s methylmagnesiumbromidem (v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolo 0 °C) a následnou reakcí s l-chlormethyl-4-fluor-1,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktanbis(tetrafluorborátem) při teplotě okolo 0 °C až teplotě okolo teploty zpětného toku směsi.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X¹ je skupina -CNY^XY² (kde Y¹ a Y² mají význam definovaný shora a pouze jedna ze skupin Y¹ a Y² představuje atom vodíku) reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde X¹ je atom halogenu (například

131

atom chloru) s aminem obecného vzorce HNY¹Y² (kde skupiny Y¹ a

Y² jsou bezprostředně definovány shora) v přítomnosti uhličitanu česného a tris-(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) v inertním rozpouštědle, jako je 1,2-dimethoxyethan a při teplotě okolo 80 °C.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X¹ je CN, reakcí sloučenin obecného vzorce I, kde X¹ je C-halogen, výhodně C-Cl, s kyanidem zinečnatým, v přítomnosti zinkového prášku, [1',1]bis (difenylfosfin) ferocen]dichlorpalladnatého komplexu a dichlormethanu (katalytické množství) a N,N-dimethylacetamidu, při teplotě okolo 150 °C.

Jako další příklad přípravy vzájemnou přeměnou lze uvést přípravu sloučenin obecného vzorce I, obsahující -C(=0)-OR^Sskupinu (kde R^b má význam uvedený shora), reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I obsahujících skupinu -C(=0)-OH s alkoholy obecného vzorce R⁵-0H. Například, když R⁵ je tercbutylová skupina, reakce se může obvykle provést v přítomnosti 1-1'-karbonyldiimidazolu a 1,8-azabicyklo[5.4.0]undec-7-enu při teplotě okolo teploty místnosti.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra. Tato asymetrická centra mohou být nezávisle buď v konfiguraci R nebo S. Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou rovněž vykazovat geometrickou izomerii. Rozumí se, že předkládaný vynález zahrnuje jednotlivé geometrické izomery a stereoizomery a jejich směsi včetně racemických směsi sloučenin obecného vzorce I popsaných výše. Tyto izomery lze z jejich směsí oddělit aplikací nebo adaptací známých metod, například chromatografických technik a rekrystali• · · ·

začnich technik, nebo se připraví odděleně z odpovídajících izomerů jejich meziproduktů.

V dalším aspektu vynálezu lze připravit reakcí volné báze s vhodnou kyselinou aplikací nebo adaptací známých metod kyselé adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu. Například lze kyselé adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu připravit buď rozpuštěním volné báze ve vodě nebo vodném alkoholickém roztoku nebo jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím vhodnou kyselinu a izolací soli odpařením roztoku, nebo reakcí volné báze kyselinou v organickém rozpouštědle, kdy se sůl přímo oddělí, nebo se získá zahuštěním roztoku.

Kyselé adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu lze ze solí regenerovat aplikací nebo adaptací známých metod. Například lze původní sloučeniny podle předkládaného vynálezu regenerovat z jejich kyselých adičních solí reakcí s bází, například vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného nebo vodným roztokem amoniaku.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze aplikací nebo adaptací známých metod regenerovat z jejich bazických adičních solí. Například lze původní sloučeniny podle předkládaného vynálezu regenerovat z jejich bazických adičních solí reakcí s kyselinou, například chlorovodíkovou kyselinou.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze vhodně připravit nebo vyrobit způsobem podle předkládaného vynálezu jako solváty (například hydráty). Hydráty sloučenin podle předkládaného vynálezu lze vhodně připravit rekrystalizaci ze směsi vodné/organické rozpouštědlo za použití organického rozpouštědla, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo methanol.

♦ ···

133

V dalším aspektu předkládaného vynálezu lze reakcí volné kyseliny s vhodnou bází za aplikace nebo adaptace známých metod připravit bazické adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu. Například lze bazické adiční soli sloučenin podle předkládaného vynálezu připravit buď rozpuštěním volné kyseliny ve vodě nebo vodném alkoholickém roztoku nebo jiném vhodném rozpouštědle obsahujícím vhodnou bázi a izolací soli odpařením roztoku, nebo reakcí volné kyseliny a báze v organickém rozpouštědle, kdy se sůl přímo oddělí nebo se získá zahuštěním roztoku.

Výchozí látky a meziprodukty lze připravit aplikací nebo adaptací známých metod, například metod popsaných v referenčních příkladech nebo jejich zřejmých chemických ekvivalentů.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde R¹ je definována shora, lze připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce 1:

R-CHO (1) kde R¹ je definována shora, s hydrochloridem hydroxylaminu v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě okolo 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde R¹ je skupina vzorce II:

(Π)

R fa fa • · fa

134 fa • fa kde R¹⁰ a p mají význam uvedený shora a R⁹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná skupinou -C(=O)NY¹Y², skupinou -OR⁷, skupinou -C(=O)-OR⁷, skupinou -ΝΥ^Ύ², lze připravit alkylaci odpovídajícího IH-indolu obecného vzorce IV, kde R¹ je skupina obecného vzorce II, kde R¹⁰ a p mají význam uvedený shora a R⁹je atom vodíku, s odpovídajícím (popřípadě substituovaným) alkylhalogenidem, alkenylhalogenidem nebo cykloalkylhalogenidem za použiti standardních alkylačních podmínek. Alkylaci lze například provést v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan dra-selný nebo hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo dimethyl-sulfoxid, při teplotě od teploty okolo teploty místnosti až teploty okolo 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde R¹ je 5,6,7,8-tetrahydroindolizin-l-ylová skupina, lze připravit:

(i) reakcí piperidin-2-karboxylové kyseliny s kyselinou mravenčí a acetanhydridem při teplotě okolo teploty místnosti;

(ii) reakcí výsledného l-formylpiperidin-2-karboxylátu sodného s 4-toluensulfonylchloridem v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě okolo teploty místnosti;

(iii) reakcí s akrylonitrilem v přítomnosti triethylaminu při teplotě okolo teploty místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R¹ je definována shora, lze připravit formylací sloučeniny obecného vzorce 2:

R'-H (2) kde R¹ je definována shora, za použití standardních reakčních podmínek, například za použití Vilsmeier-Haackovy formylační reakce s oxychloridem fosforečným v dimethylformamidu. Tento

135 • toto to toto ·· tototo «· · · · · · >· • tototo to ·>·· toto·· · »· to · ··· toto ··· ··· toto ··· ···· ·· toto postup je zejména vhodný při přípravě sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je popřípadě substituovaná N-methylindol-3ylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce V, kde R², R³ a X¹ jsou definovány shora a X² je atom jodu, lze připravit jodací sloučeniny obecného vzorce 3:

kde R², R^J a X¹ jsou definovány shora. Jodaci lze vhodně provést aplikací nebo adaptací postupu popsaného v publikaci Saulnier a Gribble, J. Org. Chem., 1982, 47, 1982, například reakcí sloučeniny obecného vzorce 3 s lithiumdiizopropylamidem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolo -78 °C a následnou reakcí výsledného anionu s jodem.

Tato reakce se vhodně provádí s NH skupinou indolu chráněnou například tosylovou skupinou.

Sloučeniny obecného vzorce 3, kde R², R³ a X¹ jsou definovány shora, lze připravit cyklizací sloučenin obecného vzorce 4:

CHO (4)

136 kde R², R³ a X¹ jsou definovány shora. Cyklizační reakci lze vhodně provést v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jako je ethoxid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě od teploty okolo teploty místnosti až teplotě okolo zpětného toku reakční směsi.

• ·· ······ ·· · to · · · • ··*· • · ··· ·«····· *· «to

Sloučeniny obecného vzorce 3, kde R³ a X¹ jsou definovány shora a R² je atom vodíku, lze připravit cyklizaci sloučeniny obecného vzorce 5:

(5)

N NC OEt kde R³ a X¹ mají význam definovaný shora. Cyklizační reakci lze vhodně provést v přítomnosti sodamidu v N-methylanilinu při teplotě od okolo 120 °C do okolo 200 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 3, kde R³ a X¹ jsou definovány shora a R² je methylová skupina (nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou -Z^XR⁴, kde Z¹ a R⁴ jsou definovány shora) lze připravit cyklizaci sloučenin obecného vzorce 6:

H kde R³ a X¹ jsou definovány shora, R¹¹ je atom vodíku (nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, případně substituovaná skupinou -Z^lR⁴, kde Z¹ a R⁴ jsou definovány shora) a X⁵ znamená atom halogenu, vhodně atom bromu nebo je

137 • ·♦ 9 99 99 9999

9 99 9 9 9 9 9

999 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99 triflátová skupina. Cyklizaci lze vhodně provést v přítomnosti komplexního kovového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), terciárního aminu, jako je triethylamin a triarylfosfinu, jako je trifenylfosfin, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě od okolo 60 °C do okolo 120 °C. Tento postup je zejména vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce 3, kde R³ a X¹ jsou definovány shora, X¹ je atom dusíku a R“ je skupina C-CH₃.

Sloučeniny obecného vzorce 3, kde R³, R² a X¹ jsou definovány shora, lze připravit:

i) reakcí sloučenin obecného vzorce 7:

(7) kde R³ a X¹ jsou definovány shora a X⁶ je atom halogenu, vhodně jodu, s acetyleny obecného vzorce 8:

R²-CsC-SiMe₃ (8) kde R² je definována shora, v přítomnosti komplexního kovového katalyzátoru, jako je chlorid [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladnatý, chlorid lithný a uhličitan sodný v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě do okolo 100 °C.

(ii) desilylací.

Sloučeniny obecného vzorce 4, kde R², R³ a X¹ jsou definovány shora, lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 9:

138

• ··	• fcfc	•	•	• fcfcfc
• ·	• fcfcfc	fc	•	<
• ···	• «	fc	•	•
• · ·	• ·	•	•	• ·
• fc fcfc	• fcfc fcfcfcfc	•	•	• ·

(9) kde R², R³ a X¹ jsou definovány shora, se směsí kyseliny mravenčí a acetanhydridu.

Sloučeniny obecného vzorce 5, kde R³ a X¹ jsou definovány shora, lze připravit reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce 9> kde R³ a X¹ jsou definovány shora a R² je atom vodíku s triethylorthoformiátem, v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je chlorovodík, v ethanolu při teplotě od teploty okolo teploty místnosti až teplotě zpětného toku směsi.

Sloučeniny obecného vzorce 6, kde R³, R¹¹ a X¹ jsou definovány shora a X⁵ je atom halogenu, lze připravit alkylací sloučenin obecného vzorce 7, kde R³, X¹ a X⁶ jsou definovány shora, s vhodným alkenylhalogenidem obecného vzorce 10:

R^uCH=CH-CH₂-X⁷ (10) kde R¹¹ je definována shora a X⁷ j e atom halogenu, vhodně bromu. Alkylaci lze vhodně provést v přítomnosti hydridu alkalického kovu, jako je hydrid sodný, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolo teploty místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce 7, kde R³ a X¹ jsou definovány shora a X⁶ je atom bromu, lze připravit bromací sloučenin obecného vzorce 11:

99 9 ·♦ 9* 9999

9 99 9 9 9 9 9

999 9 9999

139

999 99 9999

999 99 999 9999 99 99

nh₂ (11) kde R³ a X¹ jsou definovány shora, v dimethylsulfoxidu.

Sloučeniny obecného vzorce 7, kde R³ a X¹ jsou definovány shora a X⁵ je atom jodu, lze připravit jodací sloučenin obecného vzorce 11, kde R³ a X¹ jsou definovány shora. Jodaci lze provést aplikací nebo adaptací postupu z publikace W-W. Sy, Synth. Comm., 1992, 22, strany 3215-3219.

Sloučeniny obecného vzorce V, kde R¹, R², R³ a X¹ jsou definovány shora a X⁵ je triflátová skupina, lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 12:

kde R², R³ a X¹ jsou definovány shora, s triflylanhydridem v přítomnosti Hunigsovy báze v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě okolo 0 °C. Tato reakce se vhodně provádí s NH skupinou indolu chráněnou například tosylovou skupinou.

Sloučeniny obecného vzorce 12, kde R², R³ a X¹ jsou definovány shora, lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 13:

140 ··· ·♦

kde R³ a X¹ jsou definovány shora, s metachlorperbenzoovou kyselinou v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě kolem 5 °C. Tato reakce se vhodně provádí s NH skupinou indolu chráněnou například tosylovou skupinou.

Sloučeniny obecného vzorce 13, kde R³ a X¹ jsou definovány shora, lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 14:

kde R³ a X¹ jsou definovány shora, s lithiumdiizopropylamidem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, a následně reakcí s dimethylformamidem při teplotě kolem -78 °C. Tato reakce se vhodně provádí s NH skupinou indolu chráněnou například tosylovou skupinou.

Sloučeniny obecného vzorce 14, kde R³ a X¹ jsou definovány shora, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 7, kde R³ a X¹ jsou definovány shora a X⁶ je atom jodu, s trimethylsilylacetylenem v přítomnosti komplexního kovového katalyzátoru, jako je chlorid [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladnatý, a následnou desilylací.

9999

9 9

9 9 9

99

141

999 • 9 • 9«

9

999 9994

Sloučeniny obecného vzorce 14, kde R³ má význam uvedený shora a X¹ je C-Z²-R (kde Z² je 0 a R je alkyl) se mohou připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 14, kde R³ má význam definovaný shora a X¹ je C-halogen, výhodně C-Cl, s alkoholem obecného vzorce R-OH v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný. Reakce se vhodně provádí pod tlakem a při teplotě okolo 170 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 14, kde R³ má význam uvedený shora a X¹ je C-OH se mohou připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 14, kde R³ má význam definovaný shora a X¹ je C-halogen, výhodně C-Cl, s hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid sodný. Reakce se vhodně provádí pod tlakem a při teplotě okolo 180 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 14, kde R³ má význam uvedený shora a X¹ je C-Cl se mohou připravit oxidací sloučenin obecného vzorce 14, kde R^J má význam definovaný shora a X¹ j e C-H, s 3-chlorperbenzoovou kyselinou v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě okolo 0 °C a následnou reakcí vzniklého pyrrolo[2, 3-b]pyridin-N-oxidu s oxychloridem fosforečným, při zpětném toku.

Sloučeniny obecného vzorce 14, kde R³ má význam uvedený shora a X¹ je skupina -C-C(=0)-OR³ (kde R⁵ má význam definovaný shora) se mohou připravit reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, obsahujících skupinu -C(=O)-OH s alkoholy obecného vzorce R^b-OH. Například když R⁵ je terc-butyl, reakce se vhodně provede v přítomnosti 1-1'-karbonyldiimidazolu a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu při teplotě okolo teploty místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce 14, kde R³ má význam definovaný shora a X^J je C-heteroaryl (například ♦ ·· · ·· ·· ·<··· ·· · ·· · · · · · • ·<* · · · · to

142

··· ·· ···· ··· ·♦ ·>· ···· toto ·· se můžou připravit reakcí sloučenin obecného vzorce 16:

kde R³ má význam uvedený shora, s vhodnou heteroarylboronovou kyselinou (například 3,5-dimethyloxazol-4-boronovou kyselinou) v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a vodného hydrogenuhličitanu sodného. Reakce se vhodně může provést v dimethylformamidu při teplotě okolo 110 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VI, kde R¹ má význam definovaný shora, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 15:

R^]-X⁸ (15) kde R¹ má význam definovaný shora a X⁸ j e halogen, výhodně atom bromu, v přítomnosti tributylborátu, s vhodnou bází, jako je butyllithium, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a při teplotě okolo -100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VI, kde R¹ má význam uvedený shora se mohou také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 15, kde R¹ má význam definovaný shora a X⁸ je skupina -HgOAc, s boranem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolo teploty místnosti.

• 00 00 0000 • 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0

143 • 0 • 00 • 0 0 0 0 0 000 0000 0« 00

Sloučeniny obecného vzorce 15, kde R¹ je popřípadě substituovaná indol-3-ylová skupina a X⁸ je atom bromu, lze připravit reakcí popřípadě substituovaného indolu s bromem v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě okolo teploty místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce 13, kde R¹ je popřípadě substituovaná indol-3-ylová skupina a X⁸ je skupina -HgOAc, lze připravit reakcí popřípadě substituovaných indolinů s octanem rtuťnatým v ledové octové kyselině při teplotě okolo teploty místnosti.

Příklady provedení vynálezu

Předkládaný vynález je dále ilustrován, ale nikoliv vymezen, následujícími příklady a referenčními příklady.

Spektra 400 MHz “’Ή nukleární magnetické resonance (NMR) byla měřena na přístroji Varian Unity INOVA. Ve spektrech nukleární magnetické resonance (NMR) jsou chemické posuny (δ) vyjádřeny v ppm vzhledem k tetramethylsilanu. Použité zkratky máji následující význam: s = singlet; d = dublet; t = triplet; m = multiplet; q = kvartet; dd = dublet dubletu; ddd = dublet dubletu dubletu.

Retenční časy u vysokotlaké kapalinové chromatografie hmotnostní spektroskopie (LC - HS) byly měřeny následovně:

Způsob A: kolona YMC ODS-A HPLC (50 mm x 4 mm), pracující při gradientových elučních podmínkách, se směsmi vody a acetonitrilu, (A) 95:5 a (B) 5:95, obsahující 0,1 % kyseliny mravenčí, jako gradientovou mobilní fází (0,00 minut, 95 % A:5 % B; lineární gradient do 100 % B do 2 minut; poté se udržuje do 3,4 minut); průtoková rychlost 2 ml/minutu s odboče• ·· · ·» φ« *·*· ·· ♦ ····«· · ···· · ····

144 ··· · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·· ním přibližně 200 μΙ/minutu do hmotnostního spektrometru; injekční objem 10 až 40 μΐ; in line diodová mřížka (220-450 nm), detekce ELS - teplota 50 °C, zrnitost 8, průtok 1,8 ml/minutu; teplotní zdroj 150 °C;

Způsob B: kolona 3 mikrony Luna C18 (2) HPLC kolona (30 mm x

4,6 mm), pracující při gradientových elučních podmínkách se směsmi (A) vody obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové a (B) acetonitrilu obsahujícím 0,1 % kyseliny trifluoroctové jako gradientovou mobilní fází: 0,00 minut, 95 % A:5 % B; 0,50 minut 95 % A:5 % B; 4,5 minut, 5 % A:95 % B; 5,00 minut, 5 %

A:95 % B; 5,50 minut, 95 % A:5 % B; průtoková rychlost 2 ml/minutu s odbočením přibližně 200 μΙ/minutu do hmotnostního spektrometru; injekční objem 10 až 40 μΐ; in line diodová mřížka (220-450 nm) , detekce ELS - teplota 50 °C, zrnitost 8, průtok 1,8 ml/minutu; teplotní zdroj 150 °C;

Způsob C: LC-HS analýzy se prováděly na zařízení Micromass model LTC, spojené se zařízením HP 1100. Zastoupení sloučenin se detekovalo za použití HP modelu G1315A s fotodiodovou mřížkou, v rozsahu 200-600 nm a ELS detektorem Sedex model 65. Hmotnostní spektra se získávala v rozsahu 180 až 800. Data se analyzovala za použití software MassLynx. Separace se provedla na Hypersil BDS C18, 3 μιη velikost částic v koloně (50 x 4,6 mm) , eluce při lineárním gradientu 5 až 90 % acetonitrilu obsahujícím 0,05 % (objemově) kyseliny trifluoroctové ve vodě, obsahující 0,05 % (objemově) kyseliny trifluoroctové během 3,5 minut při průtokové rychlosti 1 ml/minutu. Celkový čas běhu do opětného vyvážení kolony byl 7 minut.

Metoda D: Kolona Hypersil BDS C-18 (4,6 mm x 50 mm), reversní fáze pracovala při gradientových elučních podmínkách se směsmi (A) vody obsahující 0,05 % kyseliny trifluoroctové a (B)

145

• ··	• ··	• fl		• ••fl
• ·	• fl · ·	•	•	«
• ···	• ·	•	•	•
• · · ·· ··	• » ··· ····	• ··	•	• · ··

acetonitrilu obsahujícím 0,05 % kyseliny trifluoroctové jako mobilní fází s gradientem: (0,00 minut 100 % A:0 % B; lineární gradient do 100 % B do 2 minut; poté se udržuje do 3,5 minut); průtoková rychlost 1 ml/minutu s odbočením přibližně 0,25 ml/minutu, do hmotnostního spektrometru; injekční objem 10 μΐ; sériový UV detektor Hewlet Packard Model HP 1100, vlnová délka 200 nm; ELS detekce - teplota 46 °C, tlak dusíku 4 bary.

Vysokotlaká kapalinová chromatografie - Hmotnostní spektrometri (LC-HS), podmínky pro čištění byly následující:

Sloučeniny byly čištěny LC/HS za použití systému Waters FractionLynx složeného z gradientového čerpadla Waters model 600, regeneračního čerpadla Waters model 515, čerpadla Waters Reagent Manager, autoinjektoru Waters mode 2700, dvou spínačů Rheodyne model LabPro, fotodiody Waters model 996, 1/1000 toku byla smíchána s methanolem (průtoková rychlost 0,5 ml/minutu) a vedena do detektorů, tento tok byl rozdělen a % toku bylo zavedeno do fotodiodového mřížkového detektoru a M do hmotnostního spektrometru; zbytek výstupu z kolony (999/1000) byl zaveden do frakčního sběrače a pomocí software FractionLynx byl sledován signál a tok byl směrován do odpadu, dokud nebyl zaregistrován očekávaný signál. Software FractionLynx byl opatřen molekulárními vzorci očekávaných sloučenin a sběr sloučenin byl spuštěn, když byl stanoven signál odpovídající [M+H⁺] a [M+Na⁺]. V určitých případech (v závislosti na analytických výsledcích LC-HS, když byl stanoven [M+2H]⁺⁺ jako intenzivní ion) byl software FractionLynx dodatečně opatřen s vypočtenou poloviční molekulovou hmotností (MW/2) a při těchto podmínkách byl rovněž sběr spuštěn, když byl detekován hmotnostní signál odpovídající [M+2H]⁺⁺ a [M+Na+H]⁺⁺. Sloučeniny byly sbírány do čárovaných skleněných zkumavek. Po sebrání se rozpouštědlo odpařilo na odstředivé odpařovačce Joua model RC

10.10 nebo na odstředivé odpařovačce Genevac model HT18 a

146

množství sloučeniny se stanovilo zvážením zkumavek po odpaření rozpouštědla. Použil se mřížkový detektor, hmotnostní spektrometr Waters model ZMD a sběrač frakcí Gilson model 204. Software Waters FrationLynx kontroloval zařízení. Separace byla provedena alternativně na dvou kolonách Waters Symetry (Cig, 5 μΜ, 19 x 50 mm, katalogové číslo 186000210), jedna kolona byla regenerována směsí 95/5 (objemově) voda/acetonitril obsahující 0,07 % kyseliny trifluoroctové (objemově), zatímco druhá kolona byla separační. Kolony byly eluovány s lineárním gradientem acetonitrilu obsahujícím 0,07 % (objemově) kyseliny trifluoroctové ve vodě, obsahující 0,07 % (hmotnost/hmotnost) kyseliny trifluoroctové, od 5 do 95 % (hmotnost/hmotnost) po dobu 8 minut, při průtokové rychlosti 10 ml/minutu. Výstup ze separační kolony byl rozdělen v poměru 1/1000, za použití děliče LC Packing AccuRate.

Retenční časy u vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC:

Rt) byly měřeny:

Způsob A: kolona C18 Phenomenex (150 x 4,6 mm), eluce s gradientem směsi acetonitrilu a vody 0,1% kyseliny trifluoroctové (0 až 1 minuta 5 % acetonitrilu; 1 až 12 minuta vzestup na 95 % acetonitrilu; 12 až 14,95 minut 95 % acetonitrilu; 14,95 až 15 minut 0 % acetonitrilu); nebo

Způsob B: kolona YMC ODA AQ (2 x 50 mm), eluce gradientem směsi acetonitrilu a vody s 0,1 % mravenčí kyseliny [95/5/0,1 % (A) až 5/95/0,1 % (B)] při průtoku 0,4 ml/min); nebo

Způsob C: kolona 3 mikrony, BDS 08, Hypersil (50 x 4,6 mm), eluce s gradientem směsi acetonitrilu a vody s 0,1 % mravenčí kyseliny (95/5/0,1 % voda/acetonitril/kyselina mravenčí, 0,1 minuty, lineární gradient na 5/95/0,1 % voda/acetonitril/kyselina mravenčí ve 2 minutě až do 3,5 minuty).

147

Tenkovrstvá chromatografie (TLC, R_F) se měřila na fóliích silikagelu od firmy Merck.

Příklad 1 (a) 6-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B1-C1, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Na míchaný roztok diizopropylaminu (59,9 ml) v tetrahydrofuranu (1400 ml) se při teplotě -15 °C pod dusíkem působí roztokem n-butyllithia v hexanech (131 ml, 1,6M) po dobu 25 minut, přičemž teplota se udržuje pod -10 °C. Po 30 minutovém míchání se na směs působí methylpyrazinem (26,8 g) po dobu 15 minut a směs se poté míchá 1 hodinu a poté se na ni působí roztokem 5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-karbonitrilu [53 g, referenční příklad 1(a)] v tetrahydrofuranu (600 ml) po dobu 1 hodinu, přičemž teplota se udržuje pod -10 °C. Reakční směs se nechá zahřívat při teplotě místnosti 2 hodiny, poté se nechá stát přes noc a poté se na ni působí vodou (100 ml). Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu a výsledná směs se rozdělí mezi ethylacetát (500 ml) a vodu (200 ml). Dvě vrstvy se oddělí, a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Spojené organické frakční složky se promyjí vodou (500 ml) a poté se odpaří. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (19:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu (19,4

g) jako šedivá pevná látka, t.t. = 270 až 272 °C. HS: 279 (MH⁺) .

148

(b) 6-(l-Methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, AlB1-C46, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C46 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě l(a) shora, ale za použití l-methylindol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(b)] se připraví 6-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 264 až 266 °C. [Elementární analýza:- C, 72,34; H, 4,68; N, 22,28 %.

Vypočteno pro C15H12N4:- C, 72,56; H, 4,87; A, 22,57 %].

(c) 6-(3-Bromfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyriazin, A1-B91, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B91 v tabulce 2:-

H

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 3-brombenzonitrilu se připraví 6-(3-bromfenyl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin jako bezbarvá pevná látka, t.t. - 247 až 249 °C. HS: 276 (MH⁺) .

(d) 7-Izopropyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A61-B100, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B100 v tabulce 2:CHMen

H

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 2-izobutylpyrazinu a benzonitrilu se připraví 7149 izopropyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako bezbarvá pevná látka, t.t. = 216 až 218 °C. HS: 238 (MH⁺) .

(e) 6-(4-Bromfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B90, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B90 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 4-brombenzonitrilu se připraví 6-(4-bromfenyl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin jako bezbarvá pevná látka, t.t. = 326 až 329 °C. HS: 276 (MH⁺) .

(f) 6-(4-[1,3]Dioxan-2-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, AlB87, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B87 v tabulce

2:-

H

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 2-(kyanofenyl)-1,3-dioxanu (připravený podle postupu popsaného v US patentové přihlášce č. 5 750 723 například 3a) se připraví 6-(4-[1,3-dioxan-2-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 288 až 289 °C. TLC: R_F = 0,34 (ethylacetát/pentan: 1/1).

(g) 6-(3-[1, 3]Dioxan-2-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, AlB88, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B88 v tabulce

o

150

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě l(a) shora, ale za použití 2-(3-kyanofenyl)-1,3-dioxanu (připravený podle postupu popsaného v US patentové přihlášce č. 5 750 723 například 3a) se připraví 6-(3-[1,3-dioxan-2-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 205 až 206 °C.

[Elementární analýza:- C, 68,28; H, 5,46; A, 15,02 %.

Vypočteno pro C16H15N3O2: - C, 68,31; H, 5,37; A, 14,94 %].

(h) 2-(5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)chinolin, A1-B103, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B103 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 2-chinolinkarbonitrilu se připraví 2-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)chinolin jako světle žlutá pevná látka, t.t. = 295 až 295 °C. HS: 247 (MH⁺) . [Elementární analýza:- C, 72,76; H, 3,82; A, 22,56 %. Vypočteno pro C₁₆Hi5N₃O₂:- C, 73,16; H, 4,09; A, 22,56 %].

(i) 3-(5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)izochinolin, A1-B104, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B104 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 3-izochinolinkarbonitrilu se připraví 3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)izochinolin jako zelená pevná látka, t.t. = 281 až 285 °C. HS: 247 (MH⁺) .

151

(j) 6-[l-Methyl-lH-indol-5-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, AlB65, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B65 v tabulce

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě l(a) shora, ale za použití l-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu [referenční příklad 2(c)] se připraví 6-[l-methyl-lH-indol-5-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 260 až 265 °C. HS: 24 9 (MH⁺) .

(k) 6-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-2-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A64-B1-C1, produkt kombinace skupiny A64 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 2,6-dimethylpyrazinu se připraví 6-(5-methoxy-1-methyl-ΙΗ-indol-3-yl)-2-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, HS: 293 (MH⁺) . A NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,2 12,3 (1H, široký s); 8,54, 8,56 (každý 1H, s); 7,50 (1H, d, J = 8,9 Hz); 7,47 (1H, d, J = 2,4 Hz); 6,96 (1H, dd, J = 8,9 a 2,4 Hz); 6,91 (1H, s); 3,91, 3,87 a 2,57 (každý 3H, s).

(1) 3-Methyl-6-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A66-B1-C1, produkt kombinace skupiny A66 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:152

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 2,5-dimethylpyrazinu a l-methyl-lH-indol-3-yl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazinu [referenční příklad 2(c)] se připraví 3-methyl-6-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 170 až 175 °C. HS: 263 (MH⁺) .

(m) 6-(1-Benzyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B24-C1, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B24 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:MeO

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití l-benzyl-5-methoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(g)] se připraví 6-(l-benzyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 240 až 244 °C. TLC: R_F = 0,5 (dichlormethan/methanol:19/1).

(n) 6-(l-Methyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, AlB54, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B54 v tabulce 2:A •s.

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití l-methyl-lH-pyrrolo-3-karbonitrilu [referenční

153 ···· příklad 2(i)] se připraví 6-(l-méthyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 211 až 213 °C. HS: 199 (MH⁺) .

(o) 6-(l-Methyl-lH-pyrrol-2-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, AlB53, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B53 v tabulce 2:H

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití l-methyl-lH-pyrrolo-2-karbonitrilu [referenční příklad 2 (j)] se připraví 6-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 208 až 209 °C, HS: 199 (MH⁺) .

(p) 6-Indolizin-l-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B40-C46, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B40 v tabulce 2 a C46 v tabulce 3:H

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití indolizin-l-karbonitrilu [referenční příklad 5] se připraví 6-indolizin-l-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 224 až 225 °C (za rozkladu) . HS: 235 (MH⁺) .

(q) 6-(3-Methylindolizin-l-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, AlB41-C46, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B41 v tabulce 2 a C46 v tabulce 3:154

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě l(a) shora, ale za použití 3-methylindolizin-l-karbonitrilu [referenční příklad 6] se připraví 6-(3-methylindolizin-l-yl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 233 až 235 °C (za rozkladu). HS: 249 (MH⁺) .

(r) 6-(Í-Methyl-2-fenyl-lH-pyrrol-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin, A1-B52, produkt kombinace skupiny Al v tabulce B52 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití l-methyl-5-fenyl-lH-pyrrole-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(k)] se připraví 6-(l-methyl-2-fenyl-lH-pyrrol-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 221 až 222 °C (za rozkladu). HS: 275 (MH⁺) .

(s) 6-(5,6,7,8-Tetrahydroindolizin-l-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, Al-Blll, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Blil v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 5,6,7,8-tetrahydroindolizin-l-karbonitrilu [referenční příklad 8] se připraví 6- (5,6,7,8-tetrahydroindolizin1-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. 236 až 238 °C (za rozkladu) . HS: 239 (MH⁺) .

155 (t) 6-Furan-3-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B107, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B107 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 3-furonitrilu se připraví 6-furan-3-yl-5H-pyrrolo[2,3-b)pyrazin jako oranžová pevná látka. HS: 186, 79 (MH⁺) . TLC: R_f = 0,45 (dichlormethan/methanol:19/1).

(u) Dimethyl-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) fenyl]amin, AlB61, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B61 v tabulce

2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 4-N,N-dimethylaminobenzonitrilu se připraví dimethyl-[4- ( 5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-6-yl) fenyl]amino jako žlutá pevná látka, t.t. = 297 až 298 °C. HS: 239 (MH⁺) .

(v) 6-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin, A29-B1-C1, produkt kombinace skupiny A29 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití ethylpyrazinu se připraví 6-(5-methoxy-l-methyl-lHto to to • · · • · ·« · · · ·

156 indol-3-yl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná • « · · · • * o · · to • · · · · · •·· to··to ·· ·· látka, t.t. = 243 až 244 °C. HPLC (metoda A): R_T = 6,73 minut.

(w) 6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B55, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě l(a) shora, ale za použití 4-terc-butylbenzonitrilu se připraví 6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka. LCHS: metoda B: R_T = 3,29 minut, 252 (MH⁺) .

(x) 6-(4-terc-Butylfenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin,

A29-B55, produkt kombinace skupiny A29 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 2-ethylpyrazinu a 4-terc-butylbenzonitrilu se připraví 6-(4-terc-butylfenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 213 až 214 °C. HS: 266 (MH⁺) .

N \

H (y) 6-(3,4-Dimethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B71, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B71 v tabulce 2 ίο— /

o • · • · ····

157

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě l(a) shora, ale za použití 3,4-dimethoxybenzonitrilu se připraví 6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutooranžová pevná látka, t.t. = 212 až 214 °C. HS: 256 (MH⁺) .

(z) 6-(4-Aminofenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A29B79, produkt kombinace skupiny A29 v tabulce 1 a B79 v tabulce

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 2-ethylpyrazinu a 4-aminobenzonitrilu se připraví 6-(4-aminofenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako hnědá pevná látka, t.t. = 330 až 332 °C. HS: 225 (MH⁺) .

(aa) 6-[4-(1-Methyl) ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, AlB63, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B63 v tabulce 2 : -

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 4-(1-methyl)ethoxybenzonitrilu [referenční příklad 51] se připraví 6-[4-(1-methyl) ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka. HS: 254 (MH⁺) . HPLC (metoda B) : R_T = 1,64 minut.

(ab) 6-(lH-l-methyl-2-(methylthio)imidazol-5-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B110, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B110 v tabulce 2:158

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití lH-5-kyano-l-methyl-2-(methylthio)imidazolu [referenční příklad 52] se připraví 6-(lH-l-methyl-2-(methylthio)imidazol-5-yl)-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 230 °C. HS: 246 (MH⁺) .

(ac) 6-(l-Methyl-lH-indazol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, AlB21, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B21 v tabulce

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použiti 3-kyano-l-methyl-H-indazolu [referenční příklad 56(a)] se připraví 6-(l-methyl-lH-indazol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin jako žlutá pevná látka. HS: 250 (MH⁺) , 248 (MH“) . ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,5 - 12,6 (IH, široký s); 8,38 (IH, d, J = 2,4 Hz); 8,24 (d, IH, J = 7,9 Hz); 8,21 (s, IH, J = 2,4 Hz);

7,76 (d, IH, J = 8,1 Hz); 7,48 (t, IH) ; 7,32 (t, IH) ; 7,29 (s, IH); 4, 18 (s, 3H) .

(ad) 6-(l-Methyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B43, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B43 v tabulce 2:-

• · ··· • · · ·

159 »· ···♦

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 3-kyano-l-methyl-4-fenyl-lH-pyrrolu [referenční příklad 56(b)] se připraví 6-(l-methyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako pevná látka, t.t. = 195 °C (za rozkladu) . HS: 275 (MH⁺) .

(ae) 6-(4-Fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B89, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B89 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 4-fluorbenzonitrilu se připraví 6-(4-fluorfenyl)5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako ne zcela bílá pevná látka. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,3 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,2 (s, 1H) . HS: 213 (MH⁺) .

(af) 6-(4-Methoxyf enyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B77, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B77 v tabulce 2:-

OCH,

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 4-methoxybenzonitrilu se připraví 6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako ne zcela bílá pevná látka, t.t. = 244 až 246 °C. HS: 225 (MH⁺) .

(ag) 6-[4- (terc-Butyl) fenyl]-7- (prop-l-enyl) -5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A43-B55, produkt kombinace skupiny A43 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

160 • 9 • 99 • 99 999999

9 9 9 · 9 9 • 9 · · 9 • · 9 · · ·

9······ 99 99

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použiti 4-(terc-butyl)benzonitrilu a 4-(pyrazinyl)-1-butenu [referenční příklad 59] se připraví 6—[4— (terc-butyl) fenyl]-7(prop-l-enyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 207 až 208 °C. HS: 292 (MH⁺) .

(ah) 6-(4-Methylthiofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B92, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B92 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 4-(methylthio)benzonitrilu se připraví 6-(4-methylthiofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka. HS: 242 (MH⁺) . ²H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,48 (1H, s); 8,37 (1H, s); 8,18 (1H, s); 7,98 (2H, d, J = 7,9 Hz); 7,19 (2H, d, J = 7,9 Hz);

7,11 (1H, s) ; 2,52 (3H, s) .

(ai) 6-(3-Methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B62, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B62 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 3-methoxybenzonitrilu se připraví 6-(3-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako oranžová pevná látka, t.t. = 194 až 196 °C. HS: 226 (MH⁺) .

(aj) 6-(l-Methyl-lH-pyrazol-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, AlB108, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B108 v tabulce 2:161

• ·· 4 44 44 4444

4 44 4 4 4 4 · • 444 4 4444

4 4 44 4444

444 44 444 4444 44 44

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití l-methyl-4-kyanopyrazolu (připravený v souladu s postupem popsaným v Yoshida in J.Het.Chem., 1995, 32, strana 701) se připraví 6-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin jako oranžová pevná látka, t.t. = 232 až 234 °C. HS: 200 (MH⁺) .

(ak) 6-(l-Methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl) -5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B109, produkt kombinace Al v tabulce 1 a B109 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití l-methyl-3-kyano-5-fenylpyrazolu [referenční příklad 1 (k)] se připraví 6-(l-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako oranžová pevná látka, t.t. = 222 až 223 °C. HPLC: R_T = 7,36 minut.

(al) 6-(Pyridin-2-yl)-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin, A1-B101, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B101 v tabulce 2:

'Ur

Postupuje se podobným postupem jako v příkladě l(a) shora, ale za použití 2-kyanopyridinu se připraví 6-(pyridin-2-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 234 až 235 °C. ³H NMR [(CD₃)₂SO): 5 8,71 (1H, d, J = 4,1 Hz); 8,38 (1H, s);

v/

162

8,24 (IH, s); 8,17 (IH, d, J = 8,2 Hz); 7,93 (IH, t, J = 8,2

Hz); 7,41 (IH, m) ; 7,36 (IH, s) .

• ft ···· • · · • · · (am) 6-(Pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B102, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B102 v tabulce 2:

Postupuje se podobným postupem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 4-kyanopyridinu se připraví 6-(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 324 až 326 °C. ³Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,69 (2H, d, J = 7,1 Hz); 8,45 (IH, s);

8,33 (IH, s); 8,00 (2H, d, J = 7,1 Hz); 7,47 (IH, s) .

(an) 6-(3,4-Dimethylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B75, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B75 v tabulce 2:CH,

~N

H

-CH,

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 3,4-dimethylbenzonitrilu se připraví 6-(3,4-dimethylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka. HS: 224 (MH⁺) . HPLC: R_T = 2,4 minut.

(ao) 6-(4-Hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B78, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B78 v tabulce 2:-

H

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 4-hydroxybenzonitrilu se připraví 6-(4-hydroxyfenyl )-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako světle žlutá pevná látka. HS: 212 (MH⁺) .

• · ♦ • Φ φ φ φφφ φ φ • · φφφ φ φ

163 φφ φφφφ • φ φ φφφ (ap) 6-(4-Trifluormethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, AlB7 6, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B76 v tabulce 2:-

H

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 4-trifluormethoxybenzonitrilu se připraví 6-(4-trifluormethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako světle oranžová pevná látka. HS: 280 (MH⁺) . R_T = 2,64 minut.

(aq) 6-(4-Aminof enyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B79, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B79 v tabulce 2:-

H

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 4-aminobenzonitrilu a podrobení reakční směsi chromatografií na oxidu křemičitém eluováním nejprve směsí ethylacetátu a pentanu a poté ethylacetátem se připraví 6—(4— aminofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka.

HS: 211,1 (MH⁺) · Rt = 2,12 minut.

(1-Methyl-2-fenyl-lH-pyrrol-3-yl) -5H-pyrrolo[2,3-b]pyA1-B112, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a (ar) 6razin, B112 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití l-methyl-2-fenyl-lH-pyrrol-3-karbonitrilu [refe·· • fl ···· v

··· • · · > ·

164 renční příklad 56(c)] se připraví 6-(l-methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 210 °C (za rozkladu). HS: El (70 eV) ; m/z = 274 M⁺.(100 %) · (as) 6-(1,2-Dimethyl-lH-pyrrol-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin,

A1-B113, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B113 v tabulce 2:H

Postupuje se podobným postupem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 1,5-dimethyl-lH-pyrrol-3-karbonitrilu [referenční příklad 56(d)] se připraví 6-(1,2-dimethyl-lH-pyrrol-4-yl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 253 °C. [Elementární analýza:- C, 67, 60; H, 5,68; N, 26, 22 %. Vypočteno pro Ci₂H₁₂N₄ : - C, 67,91; H, 5,70; N, 26, 40 %].

(at) 6-(1,4-Dimethyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin,

Ά1-Β114, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B114 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným postupem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 1, 4-dimethyl-lH-pyrrol-3-karbonitrilu [referenční příklad 56(e)] se připraví 6-(1,4-dimethyl-lH-pyrrol-3-yl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 210 °C. HS: El (70 eV); m/z = 212 M⁺. (100 %) .

165 (au) 2-(l-Methyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A2-B43, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B43 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným postupem jako v příkladě 1(a) shora, ale za použití 3-methylpyridinu a 3-kyano-l-methyl-4-fenyl-lH-pyrrolu [referenční příklad 56(b)] se připraví 2-(l-methyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako hnědá pevná látka, t.t. = 140 °C (za rozkladu) . HS: El (70 eV); m/z = 273 M⁺. (100 %) .

Příklad 2 (a) 3 —[3— (5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]propan-l-ol, A1-B6-C46, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B6 v tabulce 2 a C46 v tabulce 3:-

Na roztok 6- {l-[3- ( terc-butyldimethylsilanyloxy)propyl]-lH-indol-S-yřj-SH-pyrrololZ, 3-b]pyrazinu [29 g, referenční příklad 3 (a)] v tetrahydrofuranu (500 ml) se pod dusíkem působí roztokem tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (144 ml, l,0M). Po 4 hodinovém míchání při teplotě okolí se reakční směs koncentruje ve vakuu. Na zbytek se působí vodou a získá se pevná látka, která se filtruje, poté se promyje vodou a poté se suší a získá se sloučenina uvedená v názvu (17,5 g) jako žlutohnědá pevná látka, t.t. = 220 až 221 °C. HS: 293 (MH⁺) .

166

(b) 3-[5-Methoxy-3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]propan-l-ol, A1-B6-C1, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B6 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 2(a) shora, ale za použití 6-{l-[3- ( terc-butyldimethylsilanyloxy)propyl]-5-methoxy-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [referenční příklad 3 (b)] se připraví 3-[5-methoxy-3- (5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin6-yl) indol-l-yl]propan-l-ol jako žlutá pevná látka, t.t. = 225 až 228 °C. HS: 323 (MH⁺) .

TLC: R_f = 0,16 (dichlormethan/methanol : 19/1, objemově).

(c) 2 —[3— (5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]ethanol, AlB5-C46, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B5 v tabulce 2 a C45 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 2(a) shora, ale za použití 6-{l-[2- (terc-butyldimethylsilanyloxy) ethyl]-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazinu [referenční příklad 3(c)] se připraví 2-[3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]ethanol jako žlutá pevná látka, t.t. = 272 až 273 °C. HS: 279 (MH⁺) .

(d) 2-[5-Methoxy-3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]ethanol, A1-B5-C1, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a

B5 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:167 • · · ·

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 2(a) shora, ale za použití 6-{l-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy) ethyl]-5-methoxy-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [referenční příklad 3 (d)] se připraví 2-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]ethanol jako šedivá pevná látka, t.t. = 270 až 273 °C. HS: 309, 43 (MH⁺) .

(e) 6-(lH-Indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B2-C46, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B2 v tabulce 2 a C46 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 2(a) shora, ale za použití 6—[1—(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-lH-indol-3yl]-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazínu [referenční příklad 3 (f)] se připraví 6-(lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako oranžová pevná látka. ⁴H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,54 (1H, široký s); 8,32 (1H, d, J = 2,8 Hz); 8,27 (1H, s); 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz); 8,12 (1H, m); 7,71 (1H, m) ; 7,30 (2H, m) ; 7,03 (1H, d, J = 2,0 Hz).

Příklad 3

168 ·♦ ι

► · · (a) 3-[3- (5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]propylamin, A1-B23-C46, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B23 v tabulce 2 a C46 v tabulce 3:-

Na roztok 3-[3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]propan1-olu [12 g, příklad 2(a)] a bromidu uhličitého (19,1 g) v dichlormethanu (300 ml) se při teplotě okolí 5 minut působí roztokem trifenylfosfinu (12,9 g) v dichlormethanu (100 ml).

Po 3 hodinovém míchání při teplotě okolí se reakční směs filtruje a pevná látka se promyje malým množstvím dichlormethanu. Filtrát a promývací kapaliny se odpaří a získá se hnědá guma, která se smíchá s kapalným amoniakem (cca 80 ml) v tlakové utěsněné nádobě a nechá se míchat při teplotě okolí 18 hodin. Nádoba se poté ochladí na teplotu -78 °C a opatrně se odvětrá. Amoniak se nechá odpařit a zbytek se podrobí mžikové chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného amoniaku (900:100:7, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka (3 g) , t.t. = 170 °C. ⁴Η NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,28 (1H, d, J = 2,7 Hz); 8,18 (1H, s); 8,10, 7,64 (každý 1H, d, J = 7,7 Hz); 8,09 (1H, d, J = 2,7 Hz); 7,29, 7,23 (každý 1H, td, J = 7,1 a 1,0 Hz); 6,97 (1H, s); 4,32 (2H, t, J = 7,0 Hz); 2,57 (2H, t,

J = 6,5 Hz); 1,89 (2H, kvintet, J = 6,4 Hz) .

(b) 3-[5-Methoxy-3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]propylamin, A1-B23-C1, produkt kombinace skupiny Al v tabulce a B23 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:169

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 3(a) shora, ale za použití 3-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indoll-yl]propan-l-olu [příklad 2(b)] se připraví 3-[5-methoxy-3-(5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]propylamin jako žlutá pevná látka, t.t. = 95 až 100 °C a 150 až 160 °C. HS: 322 (MH⁺). TLC: Rf =0,2 (díchlormethan/methanol/koncentrovaný amoniak: 900/100/7, objemově).

Příklad 4 (a) N-{3-[3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]propyl}acetamid, A1-B7-C46, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B7 v tabulce 2 a C46 v tabulce 3:-

Acetylchlorid (31μ1) se pod atmosférou dusíku a při teplotě okolí po kapkách přidá k roztoku 3—[3— (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin6-yl) indol-l-yl]propylaminu [100 mg, příklad 3 (a)] a triethylaminu (52μ1) a dichlormethanu (20 ml). Po 24 hodinovém míchání při teplotě okolí se reakční směs odpaří. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (9:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu (82 mg) jako žlutá pevná látka, t.t. =

260 °C. HS: 334 (MH⁺) .

(b) N-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) fenyl]acetamid, A1-B80, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B80 v tabulce 2:-

H H₃C

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 4(a) shora, ale za použití 6- (4-aminofenyl) -5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazinu [příklad l(aq), ne referenční příklad l(aq)] se připraví N-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) f enyl]acetamid jako žlutá pevná látka. HS : 253, 1 (MH⁺) . R_T = 2,3 minut.

Příklad 5 (a) 6-[l- (3-Morfolin-4-ylpropyl) -lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin, A1-B27-C46, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1, B27 v tabulce 2 a C46 v tabulce 3-:

Směs 3-[3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]propylbromidu [250 mg, referenční příklad 4], morfolinu (0,5 ml), uhličitanu draselného (100 mg) a jodidu draselného (2 krystalky) v ethylmethylketonu se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se poté chladí při teplotě okolí 16 hodin a poté se odpaří. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na oxidu klřemičitém eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (9:1, objemově) a získá se žluté sklo, které se trituruje ethylacetátem a pentanem a získá se sloučenina uvedená v názvu (40 mg) jako žlutá pevná látka, t.t. = 180 až 185 °C. HS: 362 (MH⁺) .

171 ·· • · · (b) 6-[l-( 3-Piperidin-l-ylpropyl) -lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin, A1-B26, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B26 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 5(a) shora, ale za použití piperidinu se připraví 6-[l-(3-piperidin-l-ylpropyl)-lH-indol-3-yl]~5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako žlutá pevná látka, t.t. = 240 °C. HS: 360 (MH⁺) .

Příklad 6

6-(1-(3- (Pyridin-3-yloxy) propyl]- 1H-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin, A1-B22-C46, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B22 v tabulce 2 a C46 v tabulce 3:-

Roztok diizopropylazodikarboxylátu (269μΜ) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C po kapkách během 2 minut přidá k roztoku trifenylfosfinu (359 mg) v tetrahydrofuranu (2,5 ml). Po 20 minutovém míchání při této teplotě se na směs působí 1 minutu roztokem 3-hydroxypyridinu (65 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) a poté suspenzí 3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]propan-l-olu [200 mg, příklad 2(a)] v tetrahydrofuranu (2 ml). Směs se nechá zahřívat při teplotě okolí 18 hodin a poté se odpaří. Zbytek se podrobí

172

mžikové chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí ethylacetátu a methanolu (9:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu (110 mg) jako žlutá pevná látka, t.t. = 208 až 209 °C. HS: 370 (MH⁺) .

Příklad 7

1-Methyl-3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) -lH-indol-5-ol, AlB1-C10, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a CIO v tabulce 3:-

Směs 6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [200 mg, příklad 1 (a)], kyseliny bromovodí kové (48%, 500μ1) a ledové kyseliny octové (3 ml) se zahřívá při zpětném toku 14 hodin. Po ochlazení se směs neutralizuje přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná tmavá pevná látka se filtruje a poté se suší a získá se sloučenina uvedená v názvu (180 mg) jako černá pevná látka, t.t. = 289 až 290 °C. HS: 264 (MH⁺) .

Příklad 8

6-(2-Chlor-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B15-C1, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B15 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

173 ·· to toto ······ * <· < · · · · ··· · to · · · ··· to * · · · · to· ·· ···· ··♦ ·· ··· ··«· to» to·

Na roztok 6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2, 3b]pyrazinu [100 mg, příklad l(a)] v dimethoxyethanolu (25 ml), ochlazený na teplotu -78 °C, se působí roztokem n-butyllithia v hexanech (172 μΐ, 2,5M). Po 30 minutovém míchání se na směs působí 4-toluensulfonylchloridem (82 mg), a poté se nechá pomalu zahřát na teplotu okolí a poté se odpaří. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (19:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu (45 mg) jako černá pevná látka. HS:

313 (MH⁺) . ^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,20 (1H, s); 8,39 (1H, d, J =

3Hz); 8,2.1 (1H, d, J = 3 Hz); 7,54 (1H, d, J = 9 Hz); 7,30 (1H, d, J = 2 Hz); 6,96 (1H, dd, J = 9 a 2 Hz); 6,84 (1H, d, J = 2 Hz) ; 3, 82 (3H, s); 3, 81 (3H, s) .

Příklad 9 (a) 3-(5H-Pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-6-yl)benzaldehyd, A1-B96, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B96 v tabulce 2:-

Na roztok 6- (3-[l, 3]dioxan-2-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [1,6 g, příklad 1(g)] v dichlormethanu (50 ml) se působí kyselinou trifluoroctovou (5 ml). Výsledná směs se zahřívá při zpětném toku 6 hodin, poté se nechá ochlazovat přes noc a poté se odpaří. Zbytek se trituruje diethyletherem a získá se žlutá pevná látka, která se rekrystalizuje z ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,6 g) jako žlutá krystalická pevná látka, t.t. = 268 až 270 °C. [Elementární analýza:- C, 69,96; H, 3,92; N, 18,69 %. Vypočteno pro C13H9N3O:- C, 69, 95;

H, 4,06; N, 18,82 %].

174

(b) 4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)benzaldehydhydrát, A1-B95, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B95 v tabulce 2:-

CHO

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 9(a) shora, ale za použití 6- (4-[l, 3-]dioxan-2-ylfenyl) -5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [příklad 1 (f)] se připraví 4- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) benzaldehydhydrát jako žlutá pevná látka, t.t. >295 °C. Elementární analýza:- C, 67,57; H, 4,33; N, 18,04 %. Vypočteno pro C13H9N2O.H₂O: - C, 67,23; H, 4,34; N, 18,09 %].

(c) [3-(5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]methanol, AlB4-C46, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B4 v tabulce 2 a C46 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 9(a) shora, ale za použití 6—[1—(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-lH-indol-3yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [referenční příklad 3 (f)] se připraví [3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]methanol jako hnědá pevná látka, t.t. >320 °C. ^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,13 (IH, s); 7,90 (2H, s); 7,75 (IH, d) ; 7,50 (IH, d) ; 7,15 - 7,25 (2H, m); 6,85 (IH, s); 5,60 (2H, s).

Příklad 10 (a) [3-(5H-Pyrrol[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]methanol, A1-B98, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B98 v tabulce 2:175

·· ···· 9 9 · • · 9

9 9 9

99 • ·

Na suspenzi 3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)benzaldehydu [0,4 g, příklad 9(a)] v ethanolu (50 ml) se působí hydrogenboritanem sodným (200 mg). Směs se nechá míchat 1 hodinu při teplotě okolí, poté se na ni působí vodou (10 ml) a poté se odpaří. Zbývající pevná látka se trituruje vodou (50 ml) a získá se světle žlutá pevná látka, která se promyje vodou a poté rekrystalizuje z methanolu, a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,35 g) jako žlutá krystalická pevná látka, t.t. =

225 až 226 °C. [Elementární analýza:- C, 68,72; H, 4,73; N, 18,44 %. Vypočteno pro C^HnNaO:- C, 69, 32; H, 4,92; N, 18,65

%] (b) [4-(5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]methanol, A1-B97, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B97 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 10(a) shora, ale za použití 4-.( 5H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-6-yl) benzaldehydu [příklad 9(b)] se připraví [4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6yl)fenyl]methanol jako žlutá pevná látka, t.t. = 284 až 285 °C. [Elementární analýza:- C, 68,61; H, 4,65; N, 18,28 %. Vypočteno pro C₁₃HiiN₃O:- C, 69, 32; H, 4,92; N, 18,65 %.

Příklad 11

6-(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B2Cl, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:• · 0 0 «0 «00000 00« «0 * 0 0« ♦ • 000 0 · 0 0 0

176

Na ochlazený (-78 °C) roztok 6-(l-benzyl-5-methoxy-lH-indol-3yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [50 mg, příklad 1(m)] v tetrahydrofuranu (20 ml) se působí kapalným amoniakem (20 ml), a poté sodíkem (100 mg). Po 30 minutovém míchání při teplotě -78 °C se reakční směs nechá pomalu ohřát na teplotu okolí, poté se na ni·působí vodou (50 ml) a poté se třikrát extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené extrakty se suší nad síranem sodným a poté se odpaří. Zbytek se trituruje diethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu (14 mg) jako hnědá pevná látka, t.t. = 268 až 271 °C. HS: 265, 24 (MH⁺) .

Příklad 12 (a) 2-[5-Methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,6-b]pyrazin-6-yl) indol-l-yl]l-morfolin-4-ylethanon, A1-B8-C1, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B8 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Na míchaný roztok 6- (5-;methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo [2,3b]pyrazinu [70 mg, příklad 11] v suchém dimethylformamidu (10 ml) se působí hydridem sodným (21,6 mg, 60% disperze v minerálním oleji). Po 30 minutovém míchání se na tuto směs působí roztokem 4-(2-chloracetyl)morfolinu (44,1 mg) v dimethylformamidu (1 ml) a míchání pokračuje další 3 hodiny. Reakční směs

177

• fc ·	• fcfc		• ·		• fcfcfc
• ·	·· fc	•	fc	•	«
« ···	•	•	•	•	fc
• fcfc	• ·		•	•	fc ·
fcfc · ·	• fcfc fcfcfc	•	fcfc		fcfc

se vlije do vody acetátam (30 ml) ml) a poté se třikrát extrahuje ethylSpojené extrakty se suší nad síranem sodným a poté se odpaří. Zbytek se trituruje diethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu (55 mg) jako žlutá pevná látka, t.t. = 263 až 267 °C. HS: 392,21 (MH⁺) .

(b) 2-[5-Methoxy-l-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)-lH-indol-3yl]-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-4-karbonitril, A3-B8-C1, produkt kombinace skupiny A3 v tabulce 1 a B8 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 12 (a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitrilu [příklad 32] se připraví 2-[5-methoxy1-(2-morfolin-4-yl-2-oxoethyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3b]pyrídin-4-karbonitril jako žlutá pevná látka. LC-HS: Metoda D: R_T = 3,55 minuy, 416 (MH⁺) .

Příklad 13 (a) [5-Methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]octová kyselina, A2-B25-C1, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B25 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

178 ftft * ftft ftft ftftftft • ft · ftft ftft · • ftft · · · ft ♦ • ftft ft * · · · · • · ftft ft··· • •ft ftft ftftft ···· ftft ftft

Směs ethylesteru {5-methoxy-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-l-yl}octové kyseliny [4,67 g, referenční příklad 13(a)], methanolu (250 ml) a vodného hydroxidu draselného (5M, 25 ml) se zahřívá při zpětném toku 7 hodin. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a na zbytek se působí vodou (20 ml) a pH tohoto roztoku se upraví na 7 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná žlutá pevná látka se filtruje a podrobí se mžikové chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí ethylacetátu a methanolu (7:3, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,69 g) jako bílá pevná látka. HS: 320 (M-H⁺) . HPLC (metoda A) : R_T =

6,67 minut.

(b) 4-Methoxy-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A5-B1-C1, produkt kombinace skupiny A5 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 13(a) shora, ale za použití 4-methoxy-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 2(1)] se připraví 4-methoxy-2-(5-methoxy-l-methyl-lHindol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako nahnědlá pevná látka, t.t. = 288 až 289 °C. HS: 307 (MH⁺) .

(c) 4-Methoxy-2-(5-methoxy-IH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A5-B2-C1, produkt kombinace skupiny A5 v tabulce 1 a

B2 v tabulce 2 a Cl v tabulce '3:179 •9 9 99 999999

99**99 9

999 9 9 9 9 9

999 99 9999

999 99 999 9999 99 99

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 13(a) shora, ale za použití 4-methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (referenční příklad 39) se připraví 4-methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako nahnědlá pevná látka, t.t = 294 až 295 °C. HS: 294 (MH⁺) .

(d) 4-Chlor-2-(4-terc-butylfenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A28-B55, produkt kombinace skupiny A28 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 13(a) shora, ale za použití 4-chlor-2-(4-terc-butylfenyl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 12(j)] se připraví 4-chlor-2-(4-terc-butylfenyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin jako krémově zbarvená pevná látka. TLC: R_F = 0,71 (ethylacetát/heptan 1:1). ’Ή NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,52 (1H, s); 8,16 (1H, d, J = 6,1 Hz); 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz); 7,50 (2H, d, J - 8,1 Hz); 7,21 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,96 (1H, s) ; 1,30 (9H, s) .

(e) 2-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A65-B1-C1, produkt kombinace skupiny A65 v tabulce 1 a B1 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:·· · ·· · · ·· · • ·♦· * 9 9 9 9

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 13(a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5-fenyl-l(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 13 (j)] se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3yl)-5-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako krémově zbarvená pevná látka, t.t. = 240 až 242 °C. HS: 354 (MH⁺) .

(f) 1-[1-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]propan-2-ol, A2-B1-C5, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C5 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 13(a) shora, ale za použití 1-{1-methyl-3-[l-toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-2-olu [referenční příklad 79] se připraví 1-[l-methyl-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-2-ol jako krémová pevná látka, t.t. = 198 až 199 °C. HPLC (metoda A): RT = 6,69 minut.

(g) [5,6-Dimethoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-lyl] octová kyselina, A2-B121-C1, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B131 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:·· fcfcfc

• · · » · · • fc · • fcfc • fcfc fcfcfcfc

181

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 13(a) shora, ale za použití terc-butylesteru {5,6-dimethoxy-3-[1-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-l-yl}octové kyseliny [referenční příklad 13(q)] se připraví [5,6-dimethoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]octová kyselina jako khaki pevná látka. [Elementární analýza:- C, 6.0,28; H, 5,16; N, 10,85 %. Vypočteno pro C19H17N3O4.1,5H₂0: - C, 60,31; H, 5,33; N, 11,11 %]. HS: El (70 eV) ; m/z - 351 M⁺ (100 %) .

Příklad 14 (a) 2-{[5-Methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-lyl ]-1-morfolin-4-yl}ethanon, A2-B8-C1, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B8 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Na suspenzi [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indoll-yl] octové kyseliny [60 mg, příklad 13(a)] v suchém dimethylformamidu (7 ml) se působí N-oxidem N-{(dimethylamino)(1H1,2, 3, - triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)methylen}-N-methylmethanaminiumhexafluorfosfátu (71 mg) a diizopropylethylaminem (45 μΐ). Po 30 minutovém míchání při teplotě místnosti se přidá morfolin (18 μΐ) a směs se míchá při teplotě okolí dalších 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

182

• 99 • 9	9 9» 9 9 9 9	9« 9	9	99 9 9 9
• ···	• ·	9	•	9
9 9 9	9 9	9	9	9 9
99 9 9	999 999·	99		99

Sražená pevná látka se filtruje, poté se suší a získá se sloučenina uvedená v názvu (10 mg) jako fialově zbarvená pevná látka, t.t. = 243 až 247 °C. HS: 391 (MH⁺) .

(b) Amid kyseliny 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové, A2-B1-C15, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C15 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny [příklad 15 (c)] a chloridu amonného se připraví amid kyseliny l-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny jako pevná látka světle šeříkové barvy, t.t. = 267 až 268 °C. HS: 361 (MH⁺) .

(c) Methylamid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-yloxy]cyklobutamkarboxylové kyseliny, A2-B1-C16, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C16 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14 (a) shora, ale za použití 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny [příklad

183

9 99 99 ···· e «····· · «99 9 9 9 9 9

999 9 9999 9

99 9999

99 999 9999 99 99

15(c)] a methylaminu se připraví methylamid 1-[l-methyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny jako pevná látka světle šeříkové barvy, t.t. =

249 až 250 °C. HS: 375 (MH⁺) .

(d) Methylamid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny, A2-B1-C23, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C23 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14 (a) shora, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(d)] a methylaminu se připraví methylamid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako světle oranžová pevná látka, t.t. = 186 °C. HS: 604 (MH⁺) .

(e) (2-Hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A2-B1-C34, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C34 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14 (a) shora, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(d)] a ethanolaminu se připraví (2-hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]184 • · · · · · · ··· · · · · · • · · · ···· • · · · · · · • 4 44 4 44 4 4 4 4 ·· pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka, t.t. = 256 až 257 °C. HS: 335 (MH⁺) .

(f) (2-Morfolin-4-ylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A2-B1-C47, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C47 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(d)] a 2-aminoethylmorfolinu se připraví (2-morfolin-4-ylethyl)amid l-methyl-3(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako bezbarvá pevná látka, t.t. = 268 až 270 °C. HS: 404 (MH⁺) .

(g) (2-Karbamoylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A2-B1-C24, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C24 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (d)] a β-alaninamidu se připraví (2-karbamoylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3185

b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako bezbarvá pevná látka, t.t. = 286 až 288 °C. HS: 362 (MH⁺) .

(h) Bis-(2-hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A2-B1-C48, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C48 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(d)] a diethanolaminu se připraví bis-(2-hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka, t.t. = 230 až 232 °C. HS: 379 (MH⁺) .

(i) Amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-karboxylové kyseliny, A2-B1-C29, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C29 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(d)] a chloridu amonného se připraví amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka, t.t. = 330 až 332 °C. HS: 291 (MH⁺) .

• ·

186 (j) (2-Hydroxy-l,1-bishydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A2-B1-C49, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C49 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14 (a) shora, ale za použití l-methyl-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(d)] a tris(hydroxymethyl ) aminomethanu se připraví (2-hydroxy-l,1-bishydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka, t.t. = 205 až 206 °C. HS: 395 (MH⁺) .

(k) (2-Hydroxy-l-hydroxymethyl-l-methylethyl)amid l-methyl-3(lH-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl) -lH-indolr-5-karboxylové kyseliny, A2-B1-C30, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C30 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(d)] a 2-amino-2-methyl-1,3-propandiolu se připraví (2-hydroxy-l-hydroxymethyl-l187

•9 ···· • · · • · · • · · • 9 «ι 9

6· · 9 methylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka, t.t. = 180 až 182 °C. HS: 379 (MH⁺) .

(1) (2,3-Dihydroxypropyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A2-B1-C50, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C50 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14 (a) shora, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(d)] a 3-amino-l,2propandiolu se připraví (2,3-dihydroxypropyl)amid l-methyl-3(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka, t.t. = 171 až 172 °C. HS: 365 (MH⁺) .

(m) (2-Hydroxy-l, 1-dimethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A2-B1C31, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B15 v tabulce 2 a C31 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H188

indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(d) ] a 2-amino-2~methyl-l-propanolu se připraví (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka, t.t. = 161 až 162 °C. HS: 3 65 (MH⁺) .

(n) (2-Hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A2-B1C33, produkt kombinace A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C33 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14 (a) shora, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(d)] a serinolu se připraví (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl) amid l-methyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka, t.t. = 178 až 179 °C. HS: 365, 41 (MH⁺) .

(o) (2-Karbamoylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny, A2-B18-C24, produkt kombinace A2 v tabulce 1 a B18 v tabulce 2 a C24 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-6-karboxylové kyseliny [příklad 15(g)] a 3-aminopropion189

• · · · ·· · · amidhydrochloridu se připraví (2-karbamoylethyl)amid 1-methyl3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-ΙΗ-indol-6-karboxylové kyseliny jako světle žlutá látka, t.t. = 277 až 280 °C. HS:

62 (MH⁺) .

(p) (2-Hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny, A2-B18-C34, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B18 v tabulce 2 a C34 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-6-karboxylové kyseliny [příklad 15(g)] a ethanolaminu se připraví (2-hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-ΙΗ-indol-6-karboxylové kyseliny jako hnědá pevná látka, t.t. = 264 až 267 °C. HS: 335 (MH⁺) .

(q) (1H-[1,2,4]triazol-3-yl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny, A2-B18-C51, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B18 v tabulce 2 a C51 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14 (a) shora, ale za použiti l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-6-karboxylové kyseliny [příklad 15 (g)] a 1H-[1,2,4]triazol-3-ylaminu se připraví (1H-[1,2,4]triazol-3-yl)amid 1-me190 ··· »·· · · · · I thyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka, t.t. = 343 až 345 °C. HS: 358 (MH⁺) .

(r) (2-Hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny, A2B18-C33, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B18

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-6-karboxylové kyseliny [příklad 15(g) ] a serinolu se připraví (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny jako světle hnědá pevná látka, t.t. = 247 až 249 °C. HS: 365 (MH⁺) .

(s) (2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol~5-karboxylové kyseliny, Al-BlC31, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C31 v tabulce 3:- .

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14 (a) shora, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a 2-amino-2-methyl-l-propanolu se připraví (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid

191 • · • ·· l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-IH-indol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka, t.t. = 210 až 214 °C. HS: 3 64 (MH⁺) .

(t) 3-[6-(4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-Nmethylpropionamid, A33 - B55, produkt kombinace skupiny A33 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsoben jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny [příklad 25(a)] a methylaminu se připraví 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl]-N-methylpropionamid jako ne zcela bílá pevná látka, t.t. = 222 až 228 °C. HS: 337 (MH⁺) .

(u) 3-[6-(4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyražin-7-yl]N,N-dimethylpropionamid, A34 - B55, produkt kombinace skupiny A33 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny [příklad 25(a)] a dimethylaminu se připraví 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl]-N, N-dimethylpropionamid jako ne zcela bílá pevná látka, t.t. = 203 až 204 °C. HS: 351 (MH⁺) .

192

(v) 2-Methoxyethylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A1-B1-C25, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C25 v tabulce

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14 (a) shora, ale za použití 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a 2-methoxyethylaminu se připraví 2-methoxyethylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako oranžová pevná látka. HS: 350 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 1,27 minut.

(w) 2-Thien-2-ylethylamid 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A1-B1-C27, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C27 v tabulce 3:~

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (i)] a 2-thien-2-ylethylaminu se připraví 2-thien-2-ylethylamid 1-methyl-3-(5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1H-indol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka. HS: 402 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T =

1,45 minut.

193

99 99 9999

999 9 9 * 9 99 9

999 « 9999 (x) 2-Fluorethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A1-B1-C53, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C53 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (i)] a 2-fluorethylaminu se připraví 2-fluorethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako oranžová pevná látka. HS: 338 (MH⁺) · HPLC (metoda C) : R_T = 1,30 minut.

(y) 2-Karboethoxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A1-B1-C54, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C54 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] ethylesterhydrochloridu β-alaninu se připraví 2-karboethoxyethylamid l-methyl-3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1H-indol-5-karboxylové kyseliny jako oranžová pevná látka. HS: 392 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R? = 1,38 minut.

194 »· ·0· · (z) (Hydroxymethyl)karbomethoxymethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, AlB1-C52, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a BI

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a serinmethylesterhydrochloridu se připraví (hydroxymethyl)karbomethoxymethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako oranžová pevná látka. HS: 394 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 1,2 4 minut.

(aa) 2-Hydroxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A1-B1-C34, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C34 v tabulce 3:-

o \

H

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a ethanolaminu se připraví 2-hydroxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka, t.t. = 171 až 173 °C (za rozkladu). HS: 336 (MH⁺) .

195

·· fa··· • fa fa • fafa • fafa fa • fa ·· (ab) Methylamíd 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny, A1-B1-C23, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C23 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14 (a) shora, ale za použití 1-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a methylaminu se připraví methylamíd l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako béžová pevná látka,

304	(MH⁺) . ^XH NMR	[ (CD₃) ₂SO]	: δ 8, 64	(IH, široký s) ;	8,59
IH,	J = 1,0 Hz) ;	8,27 (d, IH, J = 2,	4 Hz) ; 8,17 (s,	IH) ;
(d,	IH, J = 2,4	Hz); 7,82	(dd, IH,	J = 1, 0 Hz, 7,9	Hz) ;
(d,	IH, J = 7,9	Hz); 7,21	(s, IH) ;	3,9 6 (s, 3H) ; 2	,82 (s,

(ac) Dimethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A1-B1-C55, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C55 v tabulce 3:-

ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (i)] a dimethylaminu se připraví dimethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka. HS: 320 (MH⁺) . ^XH NMR [ (CD₃) ₂SO] : 5 8,26 (d, IH, J = 2, 1 Hz) ;

·· ·· fcfc · · • · · ··· • ·

196

8,18 (s, 1H) ; 8,15 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,62 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,372 (dd, 1H, J = 1,0 Hz, 8,1 Hz); 6,98 (s, 1H) ; 3,94 (s, 3H); 3,05 (s, 6H) .

(ad) [l-Methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5yl] morfolin-4-ylketon, A1-B1-C56, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C56 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným postupem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a morfolinu se připraví [l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol5-yl]morfolin-4-ylketon jako žlutá pevná látka, HS: 362 (MH⁺) .

(ae) 4-Hydroxy-[1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) lH-indol-5-yl]karbonylpiperidin, A1-B1-C57, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C57 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným postupem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a 4-hydroxypiperidinu se připraví 4-hydroxy-[1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yl]karbonylpiperidin jako žlutá pevná látka, HS: 376 (MH⁺) , 398 (MNa⁺) .

197 ·· ···· (af) Methylamid 3-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-yl]karbonylaminopropionové kyseliny, A1-B1-C26, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C26 v tabulce 3:- .

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 3-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-yl]karbonylaminopropionové kyseliny [příklad 15(1)] a methylaminu se připraví methylamid 3-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yl]karbonylaminopropionové kyseliny jako žlutá pevná látka. HS: 377 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 1,20 minut.

(ag) 3-Hydroxypropylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A1-B1-C34, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C34 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným postupem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(i)] a 3-hydroxypropylaminu se připraví 3-hydroxypropylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako

198 fc· fcfcfc »· · · · · • · žlutá pevná látka. HS: 350 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T - 1,22 minut.

(ah) 3 - ( 6-[4-(1-Methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl}-N-methylpropionamid, A33 - B63, produkt kombinace skupiny A33 v tabulce 1 a B63 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-7-yl[propionové kyseliny [příklad 25 (b)] a methylaminu se připraví 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}-N-methylpropionamid jako žlutá pevná látka, HS: 339 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 1,49 minut.

(ai) 3-[6-(4-Methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-Nmethylpropionamid, A33-B77, produkt kombinace skupiny A33 v tabulce 1 a B77 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 3-[6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl]propionové kyseliny [příklad 25(d)] a methylaminu se připraví methylamid 3-[6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny jako ne zcela bílá pevná látka. ^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,0 (s, ÍH) , 8,3 (d, ÍH) , 8,2 (d,

ÍH) , 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,05 (t, 2H) , 2,6 (t, 2H) , 2,5 (s, 3H) . HS: 310 (MH⁺) .

9

999

199

9999

9 9

9 9 9

99 (aj ) 3-{6-[4-(1-Methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl}propionamid, A32-B63, produkt kombinace skupiny A32 v tabulce 1 a B63 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-7-yl[propionové kyseliny [příklad 25(b)] a chloridu amonného se připraví 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylJpropionamid jako bílá pevná látka. HS:

5 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 1,4 4 minut.

(ak) 3-{6-(4-Hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionamid, A32-B78, produkt kombinace skupiny A32 v tabulce 1 a B78 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl}propionové kyseliny [příklad 30] a chloridu amonného se připraví 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionamid jako bílá pevná látka. HS: 283 (MH⁺) . HPLC (metoda

C) : R_T = 2,18 minut.

(al) 3-[6-(4-Fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-methylpropionamid, A33-B89, produkt kombinace skupiny A33 v tabulce 1 a B89 v tabulce 2:200

4 44	• 44	• 4		····
• 4	• 4 4 4	•	•	•
4 44·	4 4	•	•	•
4 4 4	4 4	•	•	• ·
44 44	44· 444·	··		• 4

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl[propionové kyseliny [příklad 25(c)] a methylaminu se připraví 3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-methylpropionamid jako ne zcela bílá pevná látka. NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,5 (s, 1H) , 8,4 (d, 1H) , 7,8 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 3,1. (t, 2H) , 2,6 (t, 2H) , 2,5 (s, 3H) . HS: 298 (MH⁺) .

(am) (2-Methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A83-B1-C25, produkt kombinace skupiny A83 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C25 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 3-[4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(m)] a 2-methoxyethylaminu se připraví (2-methoxyethyl) amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako pevná látka, t.t. = 249 až 250 °C. HS: 443 (M⁺) .

(an) (2-Methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-karboxylové kyseliny, A83-B2-C25, produkt kombinace skupiny A83 v tabulce 1 a B2 v tabulce 2 a C25 v tabulce 3:201

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 3-[4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(n)] a 2-methoxyethylaminu se připraví (2-methoxyethyl)amid 3-[4-(3, 5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako bílá pevná látka, t.t. = 274 až 275 °C. HS: 430 (MH⁺) .

(ao) (2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A3-B1-C31, produkt kombinace skupiny A3 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C31 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným postupem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15 (r)] a 2-amino-2-methylpropanolu se připraví (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl) amid 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1-methyllH-indol-5-karboxylové kyseliny jako pevná látka. HS: 388 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 2,81 minut.

(ap) (2-Hydroxy-2-methylpropyl)amid 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, A3B1-C97, produkt kombinace skupiny A3 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C97 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným postupem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 15(r)] a 3-amino-2-methyl-2-propanolu (připravený v souladu s postupem popsaným v Cabella et. al. Tetrahedron, 1995, 51 (6), 18171826) se připraví (2-hydroxy-2-methylpropyl)amid 3-(4-kyanolH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka. LC-HS: metoda D: R_T = 2,69 minut, 38 8 (MH⁺) .

(aq) 2-[5,6-Dimethoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indoll-yl ] -l-morfolin-4-ylethanon, A2-B118-C1, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B118 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:/

Postupuje se podobným postupem jako v příkladě 14(a) shora, ale za použití [5,6-dimethoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]octové kyseliny [příklad 13 (g)] se připraví 2[5,6-dimethoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1morfolin-4-ylethanon jako světle žlutá pevná látka, t.t. = 260 °C (za rozkladu). TLC: R_F = 0,37 (dichlormethan/methanol, 9/1). HS: ESI; m/z = 421 MH⁺.

Příklad 15

203 ........ ···· (a) [l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]octová kyselina, A2-B1-C6, produkt kombinace skupiny A2

Na roztok ethylesteru {l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yloxy}octové kyseliny [500 mg,.referenční příklad 15(b)] v methanolu (25 ml) se působí hydroxidem draselným (5N, 3 ml) a roztok se poté zahřívá 16 hodin při zpětném toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a na zbytek se působí vodou (10 ml). pH této směsi se upraví na 7 přidáním kyseliny octové a výsledná bezbarvá pevná látka se sebere filtrací, poté se suší a získá se sloučenina uvedená v názvu (170 mg) jako bezbarvá pevná látka, t.t. >300 °C. HS: 322 (MH⁺) .

(b) 2-[1-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]propionová kyselina, A2-B1-C2, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C2 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití ethylesteru 2-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propionové kyseliny [referenční příklad 15(c)] se připraví 2-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]pro• * • ·

204 • · · · · • · ··· pionová kyselina jako bezbarvá pevná látka, t.t. = 177 až 178 °C. HS: 336 (MH⁺) .

(c) 1-[l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]cyklobutan-l-karboxylová kyselina, A2-B1-C11, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a Cil v tabulce 3:- ~

H

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití ethylesteru 1-(l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny [referenční příklad 15(d)] se připraví 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutan-l-karboxylová kyselina jako bezbarvá pevná látka, t.t. = 168 až 169 °C. HS: 362 (MH⁺) .

(d) 1-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina, A2-B1-C28, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C28 v tabulce 3:,OH

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15 (a) shora, ale za použití methylesteru l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-karboxylové kyseliny [referenční příklad 19(a)] se připraví l-methyl-3-(IH-pyrro205 • · · ·· · · · · ··· r· ··· ···· ·· ·^β

Ιο[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina jako žlutá pevná látka, t.t. >300 °C. HS: 291 (MH⁺) .

(e) 1-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ol, A2-B1-C10, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a CIO v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-olu [referenční příklad 14 (a)] se připraví l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-ol jako žlutá pevná látka, t.t. = 199 až 200 °C.

HS: 264 (MH⁺) .

(f) 1-{1-(Cyklobutankarboxylové kyselina)-3-[ΙΗ-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyselina, A2-B12-C11, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B12 v tabulce 2 a Cil v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15 (a) shora, ale za použití ethylesterů 1-{1-(ethylesterů cyklobutankarboxylové kyseliny)-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny [referenční příklad 23(d)] se připraví 1-{1-(cyklobutankarboxylové kyselina)-3-[lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5yloxy]cyklobutankarboxylová kyselina jako žlutá pevná látka,

t.t. - 240 °C (za rozkladu). HS: 444 (MH^-) .

206

(g) 1-Methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-ΙΗ-indol-6-karboxylová kyselina, A2-B18-C28, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B18 v tabulce 2 a C28 v tabulce 3:-

Postupujě se podobným postupem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití methylesteru l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-6-karboxylové kyseliny [referenční příklad 13(g)] se připraví l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylová kyselina jako žlutá pevná látka, t.t. = 359 až 361 °C. HS: 292 (MH⁺) .

(h) 3-[l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yl]propionová kyselina, A2-B1-C21, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B1 v tabulce 2 a C21 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití ethylesteru 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}propionové kyseliny [referenční příklad 38(a)] se připraví 3-[l-methyl-3(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]propionová kyselina jako žlutá pevná látka, t.t. = 268 až 270 °C. HS: 320 (MH'¹') .

a ·

207 (i) 1-Methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina, A1-B1-C28, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C28 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15 (a) shora, ale za použití methylesteru l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [referenční příklad 19(b)] se připraví l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylová kyselina jako hnědá pevná látka, t.t. = 350 °C. HPLC (metoda A) : R_T - 5,85 minut.

(j) [2-Methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]octová kyselina, A1-B67, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B67 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití ethylesteru [2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin- 6-yl ) fenoxy ] octové kyseliny [příklad 27] se připraví [2methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]octová kyselina jako bílá pevná látka, t.t. = 330 až 332 °C. HS: 300 (MH⁺) .

(k) 3-[2-Dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl ] propionová kyselina, A32-B74, produkt kombinace skupiny

A32 v tabulce 1 a B74 v tabulce 2:208

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití ethyl-3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propionátu [referenční příklad 38(b)] se připraví 3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propionová kyselina jako oranžová pevná látka, t.t. =

269 až 271 °C. HS: 311 (MH⁺) .

(1) 3-[1-Methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5yl]karbonylaminopropionová kyselina, A1-B1-C58, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C58 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným postupem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití 2-karboethoxyethylamidu l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 14(y)] a hydroxidu sodného se připraví 3-[l-methyl-3-(5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yl]karbonylaminopropionová kyselina jako oranžová pevná látka (35 mg). HS: 364 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 1,24 minut.

(m) 3-[4-(3,5-Dimethylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina, A83-B1-C28, kombinace skupiny A83 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C28 v tabulce 3:209

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití methylesteru 3-[4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1-methyllH-indol-5-karboxylové kyseliny [referenční příklad 13(m)] se připraví 3-[4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina jako žlutá pevná látka, t.t. >305 °C. LC-HS (metoda D): R_T = 2,57 minut.

(n) 3-[4-(3,5-Dimethyli zoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl]-lH-indol-5-karboxylová kyselina, A83-B2-C28, produkt kombinace skupiny A83 v tabulce 1 a B2 v tabulce 2 a C28 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15 (a) shora, ale za použití methylesteru 3-[4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-IH-indol5-karboxylové kyseliny [referenční příklad 12(1)] se připraví

3-[4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-lH-indol-5-karboxylová kyselina jako žlutá pevná látka, t.t. >300 °C. HS: 373 (MH⁺) .

(o) 4-(3,5-Dimethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A83-B1-C1, produkt kombi99 ····

*·	210	• 99· 9 • 9 9 9 9 ·· 999 9··
nace skupiny A83 v tabulce 1	a Bl	v tabulce 2 a Cl v tabulce
3:-
N—O
JI \		0
		rn
rir
		v
N	\ H	\

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití 4-(3,5-dimethylizoazol-4-yl)-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 13(m)] se připraví 4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin jako žlutá pevná látka, t.t. = 254 až 255 °C. HS: 373 (MH⁺) .

(p) 4-(3,5-Dímethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A83-B2-C1, produkt kombinace skupiny A83 v tabulce 1 a B2 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití 4-(3,5-dimethylizoazol-4-yl)-2-(5-methoxy-1Hindol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 12(m)] se připraví 4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin jako žlutá pevná látka, t.t. = 270 až 271 °C. TLC: Rf = 0,29 (ethylacetát/heptan, 4:1).

(q) 3-(4-Methoxy-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lHindol-5-karboxylová kyselina, A5-B1-C28, produkt kombinace skupiny A5 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C28 v tabulce 3:211

9999

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15 (a) shora, ale za použití methylesteru 3-[4-(methoxy-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1-methyl-1H-indol-5-karboxylové kyseliny [referenční příklad 2 (q) ] se připraví 3—(4— methoxy-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5karboxylová kyselina jako růžová pevná látka. LC-HS: metoda D: R_T = 2,39 minut, 322 (MH⁺).

(r) 3-(4-Kyano-ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-1Hindol-5-karboxylová kyselina, A3-B1-C28, produkt kombinace skupiny A3 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C28 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití methylesteru 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [referenční příklad 81] se připraví 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina jako růžová pevná látka. HPLC (metoda C) : R_T = 2,89 minut. HS: 371 (MH⁺) .

(s) 3-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina, A2-B2-C28, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B2 v tabulce 2 a C28 v tabulce 3:···· ·· · ·« ··

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití methylesteru 1-(toluen-4-sulfonyl)-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [referenční příklad 12 (p)] se připraví 3(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina jako žlutá pevná látka, t.t. >300 °C. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,85 - 12,95 (IH, s) ; 12,10 - 12,00 (IH, s) ;

8,65 (IH, s) ; 8,31 (IH, dd) ; 8,28 (IH, d) ; 8,25 (IH, dd) ; 7,85 (IH, d)); 7,55 (IH, d); 7,30 (IH, m) ; 6,97 (IH, d) .

(t) 2-(5-Methoxyl-lH-indol-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4karboxylová kyselina, A67-B2-C1, produkt kombinace skupiny A67 v tabulce 1 a B2 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15(a) shora, ale za použití terc-butylesteru 2-(5-methoxy~lH-indol-3-yl)-1(toluen-4-sulfonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [referenční příklad 67(b)] se připraví 2-(5-methoxyllH-indol-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylová kyselina jako tmavá pevná látka. HS: 308 (MH⁺) , TLC: R_F = 0,04 (ethylacetát/heptan, 3:1).

(u) 2-(5-Methoxyl-lH-indol-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4karboxylát draselný, draselná sůl A2-B2-C28, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B2 v tabulce 2 a C28 v tabulce 3:213 ···

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 15 (a) shora, ale za použití methylesteru 1-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [ referenční příklad 19(a)] a odpařením reakční směsi a následnou suspenzí v minimálním množství vody, sesbíráním pevné látky a sušením při teplotě 60 °C ve vakuu se připraví

2-(5-methoxyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylát draselný. TLC: R_F - 0,00 (ethylacetát/pentan, 2:3). ¹H NMR [ (CD₃)₂SO] : δ 8,57 (1H, s) ; 8,10 (1H, dd) ; 7,90 (3H, m) ;

7,33 (1H, d) ; 7,00 (1H, dd) ; 6,75 (1H, d) .

Příklad 16 (a) 2-[1-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -1H-indol-5yloxy]ethanol, A2-B1-C3, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C3 v tabulce 3:-

Na roztok ethylesteru {1-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}octové kyseliny [120 mg, referenční příklad 15(b)] v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se působí lithiumaluminiumhydridem (l,0M roztok v tetrahydrofuranu, 50 μΐ) při teplotě 0 °C v atmosféře dusíku. Směs se nechá zahřát na teplotu okolí, poté se míchá 3 hodiny a poté se opatrně vlije do vody (75 ml). Směs se třikrát extrahuje ethylacetátem (25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (75 ml), poté se suší nad síranem ♦ · · ♦ ·

214 • · · · « ···· ·· ·· sodným a odpaří se a získá se sloučenina uvedená v názvu (45 mg) jako bezbarvá pevná látka, t.t. = 209 až 210 °C. HS: 308 (MH⁺) .

(b) 2-[l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]propan-l-ol, A2-B1-C7, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C7 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 16(a) shora, ale za použití ethylesteru 2-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy[propionové kyseliny [referenční příklad 15(c)] se připraví 2-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-l-ol jako bezbarvá pevná látka, t.t. = 164 až 165 °C. HS: 320 (MH⁺) .

(c) {1-[l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]cyklobutyl[methanol, A2-B1-C12, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C12 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 16(a) shora, ale za použití ethylesteru 1-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-IH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny [referenční příklad 15(d)] se

215 ·· ···· připraví {1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutyl}methanol jako bezbarvá pevná látka, t.t. = 144 až 146 °C. HS: 348 (MH⁺) . HPLC (metoda A): R_T = 6,37 minut.

(d) 2-(6-Fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)ethanol, A44B100, produkt kombinace skupiny A44 v tabulce 1 a B100 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 16(a) shora, ale za použití (6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)octové kyseliny [referenční příklad 35] se připraví 2-(6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)ethanol jako bezbarvá pevná látka, t.t. = 201 až 202 °C. HS: 348 (MH⁺) . HPLC (metoda A): R_T = 6,37 minut. [Elementární analýza:- C, 70,68; H, 5,77; N, 17,44 %. Vypočteno pro C13H11N3O:- C, 70,28; H, 5,48; N, 17,56 %].

(e) 2-[2-Methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 16(a) shora, ale za použití ethylesteru [2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin- 6-yl ) fenoxy ] octové kyseliny [příklad 27] se připraví 2[2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]ethanol jako žlutá pevná látka, t.t. = 203 až 205 °C. HS: 286 (MH⁺) .

216 • ftftft • ft ft ftft ftftftft · • ftftft · ftftftft ftftftft · ftftft* ft • ftft ·· ftftftft • ftft ftft ftftft ftftftft ftft ·· (f) 3-[2-Dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl ]propan-l-ol, A1-B73, produkt kombinace skupiny Al

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 16(a) shora, ale za použití ethyl-3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propionátu [referenční příklad 38(b)] se připraví 3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propan-l-ol jako žlutá pevná látka, t.t. = 203 až 204 °C. HS: 297 (MH⁺) .

(g) 3-{6-[4-(1-Methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yljpropanol, A30-B63, produkt kombinace skupiny A30 v tabulce 1 a B63 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 16(a) shora, ale za použití 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-7-yl[propionové kyseliny [příklad 25(b)] se připraví

3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propanol jako žlutá pevná látka (7 mg) . HS: 312 (MH⁺) . HPLC (metoda C): R_T = 2,9 minut.

Příklad 17 (a) 2-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A2-B1-C1, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:• · • ·· « »

··· • · · • · ·· ·» ···· • · · · · φ · · · • φ · · · • « · · · ··>· ·» ··

Na roztok 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [1,45 g, referenční příklad 13(b)] v methanolu (100 ml) se působí hydroxidem draselným (5N, 15 ml) a poté se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Reakční směs se ochladí a poté se odpaří. Na zbytek se působí vodou (150 ml) a výsledná pevná látka se filtruje a poté se suší a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,75 g) jako nahnědlá pevná látka, t.t. = 226 až 227 °C. HS: 278 (MH⁺) .

(b) 3-[l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]propan-1,2-diol, A2-B1-C9, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C9 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-l, 2-diolu [referenční příklad 16] se připraví 3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yloxy]propan-1,2-diol jako bezbarvá pevná látka, t.t. = 202 až 203 °C. HS: 338 (MH⁺) .

(c) 3-[1-Methyl-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]propan-l-ol, A2-B1-C4, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C4 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yloxy}propan-1-olu [referenční příklad 17] se připraví 3-[l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-l-ol jako žlutá pevná látka, t.t. = 192 až 193 °C. HS: 322 (MH⁺) .

(d) 3-[l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]propan-2-ol, A2-B1-C5, produkt kombinace skupiny A2

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-2-olu [referenční příklad 17] se připraví 3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-2-ol jako žlutá pevná látka, t.t. = 201 až 202 °C. HS: 32 (MH⁺) .

(e) 2-[1-Methyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-ΙΗ-pyrrolo [2, 3-b] pyridin, A2-B1-C36, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C36 v tabulce 3:219

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 2-[l-methyl-5-(1-trimethylstannanyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridinu [referenční příklad 20] se připraví 2-[l-methyl-5(2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako žlutá pevná látka, t.t. = 303 °C. HS: 316 (MH⁺) .

(f) 2-[l-Methyl-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A2-B1-C35, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C35 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 2-[l-methyl-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-IHindol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 21] se připraví 2-[l-methyl-5-(2-methyl2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako béžová pevná látka, t.t. = 299 až 300 °C (za rozkladu). HS:

330 (MH⁺) .

(g) 2-[l-Methyl-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl] lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

220

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 2-[l-methyl-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-1Hindol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 21] se připraví 2-[l-methyl-5-(1-methyllH-tetrazol-5-yl)-1H-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako béžová pevná látka, t.t. = 286 až 289 °C (za rozkladu). HS:

330 (MH⁺) .

(h) 1-[l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yl]ethanon, A2-B1-C20, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a BI v' tabulce 2 a C20 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 1-[l-methyl-3-{(1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl}-lH-indol-5-yl]ethanonu [referenční příklad 22] se připraví 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]ethanon jako béžová pevná látka, t.t.

= 210 °C (za rozkladu). HS: 290 (MH⁺) .

(i) 2- (5, 6-Dimethoxy--l-methyl-lH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo [2,3b]pyridin, A2-B17-C1, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce i a B17 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 2-(5,6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(to221 • 9 9 · * * ****** • · · · · · · * * 9 • ··· · 9 9 9 9 « * 9 * 99*9 ·

99* *9 9**9

99* 9* ·*» *9*9 9* 99 luen-4-sulfonyl).-ΙΗ-pyrrolo [2,3-b] pyridinu [referenční příklad 13(d) ] se připraví 2-(5,6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako béžová pevná látka, t.t. = 283 až 285 °C (za rozkladu). HS: 308 (MH⁺) . ⁴H NMR [ (CD₃) ₂S0] : δ 11,75 (1H, s), 8,10 (1H, dd), 7,85 (1H, dd) , 7,77 (1H, s),

7,41 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,00 (1H, dd), 6,75 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,80 (3H, s).

(j) (R)-3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-1,2-diol, A2-B1-C80, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B1 v tabulce 2 a C80 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití (R)-3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yloxy]propan-1,2-diolu [referenční příklad 24 (a)] se připraví (R)-3-[l-methyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yloxy]propan-1,2-diol jako bezbarvá pevná látka, t.t. = 182 až 185 °C. HS: 338 (MH⁺) .

(k) (S)-3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-1,2-diol, A2-B1-C79, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B1 v tabulce 2 a C79 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití (S)-3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-1H« · ···

222 pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-l, 2-diolu [referenční příklad 24(b)] se připraví (S)-3-[l-methyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yloxy]propan-1, 2-diol jako bezbarvá pevná látka, t.t. = 153 až 156 °C. HS: 338 (MH⁺) .

(1) 2-[5-(2-Methoxy-l-methylethoxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A2-B1-C17, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C17 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 2-[5-(2-methoxy-l-methylethoxy)-l-methyl-lHindol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridinu [referenční příklad 25] se připraví 2-[5-(2-methoxy-l-methylethoxy)-1-methyl-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako žlutá pevná látka, t.t. = 150 až 151 °C. HS: 336 (MH⁺) .

(m) 2-[l-Methyl-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-lH-indol-3yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A2-B1-C68, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C68 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17 (a) shora, ale za použití 2-[l-methyl-5-(5-methyl-[1,2,4-oxadiazol-3-yl)1H-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 27] se připraví 2-[l-methyl-5-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-1H-indol-3-yl]-ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako krémová pevná látka, t.t. = 290 až 294 °C. HS: 330 (MH⁺) .

223

skupiny A2 v tabulce 1 a B17 v tabulce 2 a C80 (n) (R)-3-[ 6-Methoxy-l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-1,2-diol, A2-B17-C80, produkt kombinace v tabulce

se podobným způsobem jako v příkladě 17 (a) shora,

Postupuj e ale za použití (R)-3-{6-methoxy-l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propan1,2-diolu [referenční příklad 24(c)] se připraví (R)-3-[6-methoxy-1-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]propan-1,2-diol jako krémová pevná látka. HS: 368 (MH⁺) . HPLC (metoda A) : R_T = 5,81 minut.

(o) 6-Methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-ol, A2-B17-C10, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B17 v tabulce 2 a CIO v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17 (a) shora, ale za použití 2-(5-hydroxy-6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 28] se připraví 6-methoxy-1-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ol jako hnědá pevná látka. HS: 294 (MH⁺) . HPLC (metoda A) : R_T =

6,37 minut.

224 (ρ) 2-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin, A13-B1-C1, produkt kombinace skupiny A13 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17 (a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-1(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 2(m)] se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3yl)-4-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako žlutá pevná látka. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]; δ 11,98 (1H, s); 8,21 (1H, d, J = 3,5 Hz); 7,94 (1H, s); 7,86 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,59 (2H, t, J = 8,8 Hz); 7,47 (2H, m) ; 7,39 (1H, d, J = 1,9 Hz); 7,17 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,93 (1H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz); 6,82 (1H, s) ; 3,84 (3H,

s) ; 3, 82 (3H, s) .

(q) 2-[l-Methyl-5-(pyridin-4-yl)-lH-indol-3-yl]-4-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A2-B1-C37, produkt kombinace skupiny A2

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 2-[5-(pyridin-4-yl)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (referenční příklad 60) se připraví 2-[l-methyl-5-(pyridin-4-yl)-lH-indol3-yl]-4-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako žlutá pevná látka, t.t.

= 325 až 330 °C. ^LH-NMR [ (CD₃) ₂SO] ; δ 8,65 (2H, d, J = 7,2 Hz);

225

8,20 (1H, s); 8,15 (1H, m); 8,04 (1H, s); 7,88 (3H, m) ; 7,72 (2H, m) ; 7,03 (1H, t, J = 7,2 Hz); 6,96 (1H, s) ; 3,93 (3H, s) .

(r) 2-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril, A3-B1-C1, produkt kombinace A31 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitrilu [referenční příklad 13(h)] se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril jako oranžová pevná látka, t.t. = 304 až 305 °C. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,60 (1H, s); 8,24 (1H, s); 8,07 (1H, s) ; 7,50 (3H, m) ; 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz); 6,88 (1H, s); 3,91 (3H, s); 3,86 (3H, s).

(s) 4-Chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A28-B1-C1, produkt kombinace skupiny A28 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17 (a) shora, ale za použití 4-chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 13 (i)] se připraví 4-chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lHindol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako nahnědlá pevná látka, t.t. = 250 až 252 °C. HS: 312 (MH⁺) .

226 (t) 2-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(pyridin-3-yl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin, A15-B1-C1, produkt kombinace skupiny A15 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(pyridin-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 2 (o)] se připraví 2-(5-methoxy-l-methyllH-indol-3-yl)-4-(pyridin-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako žlutá pevná látka, t.t. = 248 až 249 °C. HS: 355 (MH⁺) .

(u) 2-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A2-B20-C1, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B20 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-2-yl)-1-(toluen4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 2(p] a rekrystalizace reakčního produktu z ethylacetátu a promytí diethyletherem se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-2yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako žlutá krystalická pevná látka, t.t. = 234 až 235 °C. ⁴H NMR { (CD₃) ₂S0} : δ 12,15 - 12,10 (s, 1H); 8,275 - 8,225 (dd, 1H); 8,00 - 7,975 (dd, 1H); 7,475 - 7,45 (d, 1H) ; 7,125 - 7,075 (m, 2H) ; 6, 925 - 6, 90 (s, 1H) ;

6, 875 - 6, 825 (m, 2H) ; 3, 95 - 3,90 (s, 3H) ; 3, 80 - 3,775 (s,

3H) .

227 (v) 2- (5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl) -3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A84-B1-C1, produkt kombinace skupiny A84 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-3-methyl1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 13(k)] se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3yl)-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako béžová pevná látka, t.t. = 237 °C. [Elementární analýza:- C, 74,15; H, 6,10; N, 14,54 %. Vypočteno pro Ci₈Hi7N₃O:- C, 74,21; H, 5,88; N, 14,42 %] · (w) 2-(lH-Pyrrol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A2-B115, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B115 v tabulce 2:-

H H

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17 (a) shora, ale za použití 2-(lH-pyrrol-2-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 67(g)] se připraví 2-(lH-pyrrol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako žlutá pevná látka, t.t. = 240 °C (za rozkladu). [Elementární analýza:- C, 72,11; H, 4,95; N, 22,94 %. Vypočteno pro C11H9N3- C, 72,33; H, 4,97; N, 21,85 %]. HS: El (70 eV); m/z = 183 M⁺.(100 %); 155 (30 %) .

• β to ···

228 (x) 2-(l-Methyl-lH-pyrrol-2-yl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A2B53, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B53 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 13(1)] se připraví 2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako bílá pevná látka, t.t. = 183 °C. HS: El (70 eV); m/z =

197 M⁺.(100 %).

(y) 4-Chlor-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A28-B2-C1, produkt kombinace skupiny A28 v tabulce 1 a B2 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 4-chlor-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 12(h)] se připraví 4-chlor-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako pevná látka. LC-HS: Metoda D: R_T =

2,76 minut, 298 (MH⁺) .

(z) 5-Methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-6-ol, A2-B119-C1, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B119 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:229

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 2-(6-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)1-(toluen-4-sulfonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 83] se připraví 5-methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-ol jako ne zcela bílá pevná látka, t.t. = 250 °C. HS: El (70 eV); m/z = 293 M⁺. (100 %) .

(aa) 2-(6-Izopropoxy-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A2-B120-C1, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B120 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17(a) shora, ale za použití 2-(6-izopropoxy-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 84] se připraví 2-(6-izopropoxy-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako ne zcela bílá pevná látka, t.t. = 216 °C. HS: El (70 eV); m/z = 335 M⁺.(100 %); 293 (90 %); 278 (35 %).

(ab) 2-[5,6-Dimethoxy-l-(2-morfolin-4-ylethyl)-lH-indol-3-yl] lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, A2-B122-C1, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B122 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:230 © ·· © ·· ······ ·· · ·· © © ·· · • ··· · · · · ·

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 17 (a) shora, ale za použiti 2-[5,6-dimethoxy-l-(2-morfolin-4-ylethyl)-1Hindol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 13(r)] se připraví 2-[5,6-dimethoxy-l-(2morfolin-4-ylethyl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako narůžovělá pevná látka, t.t. = 218 °C. HS: ESI; m/z = 407 MH⁺.

Příklad 18 l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ylamin, A2-B1-C63, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C63 v tabulce 3:-

Na míchaný roztok terc-butylesteru [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]karbamové kyseliny [0,2 g, referenční příklad 30] v dichlormethanu se působí kyselinou trifluoroctovou (2 ml). Po 16 hodinovém míchání při teplotě okolí se reakční směs odpaří. Zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a výsledná pevná látka se filtruje a poté se suší a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka, t.t. = 247 až 248 °C. HS: 263 (MH'j .

···

231

Příklad 19 (a) N-[l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yl]methansulfonamid, A2-B1-C62, produkt kombinace A2 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C62 v tabulce 3:-

Na roztok l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-ylaminu [52,4 mg, příklad 18] v dichlormethanu (5 ml) se působí triethylaminem (30 μΐ) a následně methansulfonylchloridem (17 μΐ). Po 16 hodinovém míchání při teplotě okolí se reakční směs zředí dichlormethanem (10 ml), poté se promyje vodou (10 ml), a solankou (10 ml), a poté se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbývající pevná látka se trituruje diethyletherem a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka, t.t. = 223 až 224 °C. HS: 341 (MH⁺) .

(b) Ν-[1-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yl]acetamid, A2-B1-C45, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C45 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 19(a) shora, ale za použití acetylchloridu se připraví N-[l-methyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]acetamid jako žlutá pevná látka, t.t. = 220 až 221 °C. HS: 305 (MH⁺) .

·· «···

232 (c) Ν-{l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yl]methyl]thien-2-ylsulfonamid, A2-B1-C69, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C69 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 19(a) shora, ale za použití [3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lHindol-5-yl]methylaminu [příklad 52] a 2-thienylsulfonylchloridu se připraví N-{l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-5-yl]methyl}thien-2-ylsulfonamid jako naoranžovělá pevná látka, t.t. = 226 až 227 °C.

Příklad 20 (a) {1-[5-(1-Hydroxymethylcyklobutoxy)-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]cyklobutylJmethanol, A2-B13-C12, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B13 v tabulce 2 a C12 v tabulce 3:-

Na míchaný roztok ethylesteru 1-{1-(ethylester cyklobutankarboxylové kyseliny)-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-IH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-IH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny [0,54 g, referenční příklad 23(d)] v tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě 0 °C pod dusíkem působí po kapkách

233 • · ··· roztokem tetrahydroaluminátu lithného v tetrahydrofuranu (4,9 ml, 1,OM). Po 2 hodinovém míchání při teplotě 0 °C se reakční směs nechá stát dalších 18 hodin při teplotě okolí a poté se na ni po kapkách působí vodou (20 ml) a poté se filtruje přes Hyflo Super Cel®, infuzoriová hlinka. Filtrační polštářek se promyje ethylacetátem (20 ml) a dvoufázový filtrát se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem (25 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (25 ml), poté se suší nad síranem hořečnatým a poté se odpaří. Zbytek se trituruje diethyletherem a nerozpustný materiál se podrobí mžikové sloupcové chromatografií eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (19:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,19 g) jako krémová pevná látka, t.t. = 165 až 166 °C. HS: 418 (MH⁺) .

(b) {1-[l-Methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5yloxy]cyklobutyl[methanol, A1-B1-C13, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C13 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 20(a) shora, ale za použití ethylesteru {1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny [referenční příklad 15 (e)] se připraví {1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutyl}methanol jako hnědá pevná látka, t.t. = 267 až 271 °C. HS: 349 (MH⁺) .

Příklad 21

234 • ·· fa fafa ·♦ ···· •« fa fafafa· ·· · ·«·· fa · « « a ···· · ···· « ··· ·· · · · · ··· ·· ··· ···· ·· ·· (a) 2-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinmethansulfonát

Methansulfonová kyselina (70 μΐ) se při teplotě okolí přidá k roztoku 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridinu [300 mg, příklad 17(a)] v tetrahydrofuranu (20 ml). Směs se míchá 45 minut a výsledná sraženina se izoluje filtrací a získá se sloučenina uvedená v názvu (390 mg) jako žlutá pevná látka, t.t. = 256 až 257 °C. [Elementární analýza:- C, 57,60; H, 4,77; A, 10,90 %. Vypočteno pro C13H11N3O: - C, 57,90; H, 5,13; N, 11,25 %].

(b) 6-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinmethansulfonát

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 21(a) shora, ale za použití 6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo [2,3-b]pyrazinu [příklad 1(a)] se připraví 6-(5-methoxy-lmethyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinmethansulfonát jako žlutá pevná látka, t.t. = 245 až 250 °C. HS: 279 (MH⁺) .

(c) 2-[5-Methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]1-morfolin-4-ylethanonmethansulfonát

235

• ·· 9 ·	9 99 99 9 9	99 9	9	9999 9
• ···	9 9	9	9	9
• » ·	9 ·	9	9	• ·
99 99	··· ····	99		··

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 21(a) shora, ale za použití 2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-l-morfolin-4-ylethanonu [příklad 14(a)] se připraví 2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indoll-yl ]-l-morfolin-4-ylethanonmethansulfonát jako žlutá pevná látka, t.t. = 214 až 215 °C. HS: 391 (MH⁺) .

(d) (2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amidmethansulfonát 1-methyl3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 21(a) shora, ale za použití (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amidu l-methyl-3(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 14(m)] se připraví (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl) amidmethansulfonát l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)-lH-índol-5-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka, t.t. = 190 až 192 °C. HS: 363 °C (MH⁺) .

(e) 6-[5-(2-Hydroxy-l,1-dimethylethylkarbamoyl)-1-methyl-lHindol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinmethansulfonát

236

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 21(a) shora, ale za použití (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amidu l-methyl-3(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [příklad 14 (s)] se připraví 6-[5-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl karbamoyl )-1-methyl-1H-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinmethansulfonát jako hnědá pevná látka, t.t. = 240 °C (za rozkladu). ^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,50 (1H, s) ; 8,37 (1H, d, J = 3,0 Hz); 8,32 (1H, d, J = 3,0 Hz); 8,29 (1H, s) ; 7,82 (1H, d,

J = 8,2 Hz); 7,77 (1H, s); 7,64 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,20 (1H, s); 3,95 (3H, s); 3,59 (2H, s); 2,37 (3H, s); 1,38 (6H, s).

(f) 2-[5-Methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]1-morfolin-4-ylethanonmethansulfonát

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 21(a) shora, ale za použití 2-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-l-morfolin-4-ylethanonu (příklad 12) se připraví 2-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-1morfolin-4-ylethanonmethansulfonát, t.t. = 250 °C. ^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,32 (1H, s); 8,22 (1H, s); 8,11 (1H, s); 7,50 (1H, s); 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,04 (1H, s); 6,39 (1H, d,

J - 8,8 Hz); 5,36 (2H, s) ; 3,90 (3H, s); 3,61 (8H, m) ; 2,31 (3H, s) .

237 (g) 2- (5, 6-Dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl) -ΙΗ-pyrrolo [2,3b]pyridinmethansulfonát • 9 ·9

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 21(a) shora, ale za použití 2-(5,6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [příklad 17 (i)] se připraví 2-(5,6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinmethansulfonát. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,25 (2H, m) ; 7,90 (1H, s) ; 7,42 (1H, s); 7,33 (1H, dd); 7,16 (1H, s); 7,04 (1H, s); 3,90 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,84 (3H, s); 2,36 (3H, s).

Příklad 22

5-[6- ( 4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]ethyl2H-tetrazol, A35-B55, produkt kombinace skupiny A35 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

K míchanému roztoku 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionitrilu [0,2 g, příklad 23] v toluenu (25 ml) se při teplotě místnosti pod dusíkem přidá azidotributyltin (0,61 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě 117 °C. Po 24 hodinách se přidá další množství azidotributyltinu (0,21 ml) a reakční směs se zahřívá dalších 24 hodin. Reakční směs se zalije ledovou kyselinou octovou (44 ml) a míchá se 15 minut a poté se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Dvě vrstvy se

238 oddělí a organická frakční složka se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a poté se odpaří. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografíi na oxidu křemičitém eluováním ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,06 g) jako ne zcela bílá pevná látka. HS: 348 (MH⁺) .

HPLC (metoda B): R_T = 1,64 minut.

Příklad 23

3- [6-(4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-2H-propionitril, A45-B55, produkt kombinave skupiny A45 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

K roztoku 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl]propionamidu [0,1 g, příklad 24] v tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (1 ml) a oxychlorid fosforečný (1 ml). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut a poté se vlije do 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografíi na silika eluováním nejprve směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) a poté ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka, t.t. = 215 až 216 °C. HS: 305 (MH⁺) .

Příklad 24

3-[6-(4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionamid, A32-B55, produkt kombinace skupiny A32 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:239

K roztoku 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl]propionové kyseliny [0,51 g, příklad 25(a)] v dimethylformamidu (15 ml) se při teplotě místnosti pod dusíkem přidá tetrafluorborát O-benzotriazol-l-yl-N,Ν,Ν',N'-tetramethylmočoviny (0,54 g) a triethylamin (0,22 ml). Poté se probublává přes roztok 5 minut plynný amoniak uzavřená reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Roztok se poté vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a suší se nad síranem sodným a bez dalšího čištění se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. HS: 323 (MH⁺) . HPLC (metoda B) : R_T = 4,49 minut.

Příklad 25 (a) 3-[6-(4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyseliny, A-31-B55, produkt kombinace skupiny A31

K roztoku 1,1-dikarboxylátu 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionové 1,1-dikyseliny [0,4 g, referenční příklad 44(a)] v methanolu (20 ml) se přidá IN roztok hydroxidu sodného (4 ml). Reakční směs se zahřívá 6 hodin při teplotě 50 °C a poté se nechá stát při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, přidá se 6N roztok kyseliny sírové (50 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení se roztok alkalizuje na pH

240 • · ♦ · · • fc · · <

• fc I» · 4 • ···· ·· *·

IN hydroxidem sodným a výsledná sraženina se izoluje filtrací a suší se ve vakuu a bez dalšího čištění se získá sloučenina uvedená v názvu (0,26 g) jako ne zcela bílá pevná látka, t.t. = 274 až 275 °C. HS: 324 (MH⁺) .

(b) 3-(6-[4-(1-Methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl[propionová kyselina, A31-B63, produkt kombinace skupiny A31 v tabulce 1 a B.63 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 25(a) shora, ale za použití 1,1-dikarboxylátu dimethyl 3-[6-(4-(1-methyl)ethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionové-1,1-dikyseliny [referenční příklad 44(b)] se připraví 3-{6-[4-(1-methyl )ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl[propionová kyselina jako žlutá pevná látka. HS: 326 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : Rt = 1,56 minut.

(c) 3-[6-(4-(Fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina, A31-B89, produkt kombinace skupiny A31 v tabulce 1 a B89 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 25 (a) shora, ale za použití 1,2-dikarboxylátu 3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionové-l,1-dikyseliny [referenční příklad 44(c)] se připraví 3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina jako ne zcela bílá pevná • ·

241 látka. ¹HNMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,3 (s, IH) , 8,4 (d, IH) , 8,2 (d, IH) , 7,8 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 3,1 (t, 2H) , 2,7 (t, 2H) . HS:

285 (MH⁺) .

(d) 3-[6-(4-Methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina, A31-B77, produkt kombinace skupiny A31 v tabulce 1 a B77 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 25(a) shora, ale za použití 1,1-dikarboxylátu dimethyl 3-[6-(4-methoxyfenyl) -5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionové-l,1-dikyseliny [referenční příklad 44(d)] se připraví 3-[6-(4-methoxyfenyl)5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina jako ne zcela bílá pevná látka. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,0 (s, IH) , 8,3 (d, IH), 8,2 (d, IH), 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,05 (t, 2H) , 2,6 (t, 2H) . HS: 297 (MH⁺) .

Příklad 26

3-[6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propanl-ol, A30-B55, produkt kombinace skupiny A30 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

Ke směsi 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a methanolu (5 ml, 1:1, objemově) se přidá 3-[ 6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina [0,02 g, příklad 25(a)] a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě

242 • · • · 9 místnosti. Po odpaření se zbytek suspenduje mezi roztok hydrogenuhličitanu sodného (10%) a ethylacetát. Fáze se oddělí a organická frakční složka se promyje vodou a suší se nad síranem sodným. Po odpaření se zbytek suspenduje v diethyletheru (50 ml). Přidá se lithiumaluminiumhydrid (0,12 ml 1M roztoku v diethyletheru) a suspenze se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Přidá se další množství lithiumaluminiumhydridu (0,12 ml 1M roztoku v diethyletheru) a reakční směs se zahřívá další 1 hodinu. Reakce se zastaví studeným vodným roztokem hydrogensíranu draselného (10%) přidávaným po kapkách, dokud vývoj vodíku neskončí, zředí se vodou a extrahuje se etherem. Spojené organické frakční složky se promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a podrobí se sloupcové mžikové chromatografií na oxidukřemičitém eluováním ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,035 g) jako ne zcela bílá pevná látka, t.t. - 187 až 189 °C. HS: 310 (MH⁺) .

Příklad 27

Ethylester [2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy] octové kyseliny, A1-B68, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B68 v tabulce 2:-

K roztoku 2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenolu [0,5 g, příklad 28] v dimethylformamidu (10 ml) a uhličitanu česného (0,67 g) se přidá ethylchloracetát (0,025 g). Reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě 50 °C. Po ochlazení se dimethylformamid odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická frakční složka se suší nad síranem sodným, odpaří se a podrobí se mžikové sloupcové ··· · · · · · ·· · · · · · * • · ······· ·· ·· methanolu směsí

243 chromatografií na oxidu křemičitém eluováním 2,5% v dichlormethanu. Tento produkt se dále trituruje ethylacetátu a pentanu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka, t.t. = 183 až 184 °C. HS: 328 (MH⁺) .

Příklad 28

2-Methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenol, A1-B70, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B70 v tabulce 2:-

K roztoku 6-(3-terc-butyldimethylsilyloxy-4-methoxy) fenyl-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazinu [1,0 g, referenční příklad 49] v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá tetrabutylamoniumfluorid (5,63 ml ÍM roztoku v tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve vodě. Výsledná pevná látka se sebere filtrací a suší se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (0,56 g), která se použije bez dalšího čištění. HS: 242 (MH⁺) . HPLC (metoda B): R_T = 3,02 minut.

Přiklad 29

3-Fluor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin, A62-B1-C1, produkt kombinace skupiny A62 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

• ·

Na roztok 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridinu [0,1 g, příklad 17(a)] v suchém tetrahydrofuranu (4 ml) se při teplotě 0 °C působí methylmagnesiumbromidem (0,042 ml) a po míchání po dobu dalších 20 minut při teplotě 0 °C se na směs působí l-chlormethyl-4-fluor-l,4-diazoniabicyklo[ 2,2,2]oktanbis(tetrafluorborátem)(0,13 g). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, poté se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, poté se 4 hodiny zahřívá při teplotě 40 °C, poté se zahřívá 2 hodiny při teplotě 80 °C, poté se ochladí na teplotu místnosti a poté se rozdělí mezi ethylacetát a vodu.Vodná vrstva se třikrát extrahuje ethylacetátem (25 ml). Spojené extrakty a vrstva ethylacetátu z dělení se promyjí solankou, poté se suší nad síranem hořečnatým a poté se odpaří. Zbytek se trituruje ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,057 g) jako bílá

pevná látka, t	. t. ^:	= 248	až	250 °C. ^ΧΗ NMR	[ (cd₃;	)₂]	: δ	12,20
(1H, s) ; 8,24	(1H,	m) ;	7,81	(1H, s); 7,79	(1H,	d,	J	= 9,6 Hz) ;
7,27 (1H, s);	7, 18	(1H,	dd,	J = 13, 1, 6,0	Hz) ;	6,	90	(1H, d, J
= 9 Hz), 3, 88	(3H,	s) ;	3,80	(3H, s) .

Příklad 30

3-{6-(4-Hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionová kyselina, A31-B78, produkt kombinace skupiny A31 v tabulce 1 a B78 v tabulce 2:~

K roztoku 1,1-dikarboxylátu dimethyl 3-[6-(4-(1-methyl)ethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionové-l, 1-dikyseliny [0,77 g, referenční příklad 44(b)] v methanolu (45 ml) se přidá IN roztok hydroxidu sodného (7,7 ml). Reakční směs se zahřívá 6 hodin při teplotě 50 °C a poté se nechá stát při

245 ·: :.. :

······ • · · · · ··· ·· ··· ··· teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, přidá se 6N roztok kyseliny sírové (20 ml) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin. Po ochlazení se roztok alkalizuje na pH 4 s 4N roztokem hydroxidu sodného a výsledná sraženina se filtruje a suší se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,42 g) jako žlutá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění. HS: 284 (MH⁺) . HPLC (metoda C): R_T = 2,3 minut.

• ·

Příklad 31

Ethyl-3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrroloy2,3-b]pyrazin-7-yl}propionát, A57-B78, produkt kombinace skupiny A57 v tabulce 1 a B78 v tabulce 2:-

Na roztok 3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7ylJpropionové kyseliny (0,02 g) [příklad 30] v ethanolu (2 ml) se působí katalytickým množstvím kyseliny para-toluensírové. Směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny, rozpouštědlo se odstraní odpařením a sraženina se filtruje. Pevná látka se poté sebere v ethylacetátu, organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se a získá se žlutá pevná látka, která se podrobí mžikové chromatografií na oxidu křemičitém eluováním ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu. HS: 298 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T= 2,58 minut.

Příklad 32 a referenční příklad 100

246 • · • ftft ·· 99 ···· « · · · · • · · · • ft · · 9 • ···· • ···· ·· ·*

2-(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril, A3-B2-C1, produkt kombinace skupiny A3 v tabulce 1 a

B2 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v referenčním příkladu 12 (a) shora, ale za použití 2-jod-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitrilu [referenční příklad 62(a)] se připraví 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril jako žlutá pevná látka, t.t. = 303 až 304 °C, TLC R_f = 0,07 (ethylacetát/heptan 1:1) a 2-(5-methoxy-lHindol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4karbonitril [referenční příklad 100] jako hnědý olej. HS: 443 (MH⁺). TLC: R_f = 0,38 (ethylacetát/heptan 1:1).

Příklad 33

6-(4-Methylsulfinylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B93, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B93 v tabulce 2:-

H

Na míchanou suspenzi 6-(4-methylthiofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [0,2362 g, příklad 1(ah)] v dichlormethanu (20 ml) se působí TBA oxonem (2,545 g). Po 2 hodinách se výsledný oranžový roztok odpaří. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií eluováním směsí methanolu a dichlormethanu (1:1, objemově a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. HS: 258 (MH⁺) . ⁴H NMR [ (CD₃) ₂SO] : δ 12,66 (IH, s); 8,41 (IH, s);

• *

247

·· ···· • · · • · · • · · • · · · 99 ··

8,24 (3H, m) ; 7,82 (2H, D, J = 8,7 Hz); 7,33 (IH, s) ; 2,81 (3H, s) .

Příklad 34

6-(4-Methylsulfonylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B94, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B94 v tabulce 2:%

H

Na míchanou suspenzi 6-(4-methylthiofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [0,125 g, příklad 1(ah)] v dichlormethanu (15 ml) se působí TBA oxonem (1,35 g) . Po 4 hodinách se reakční směs odpaří. Zbytek se podrobí mžikové chromatografií eluováním směsí methanolu a dichlormethanu (1:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. HS: 274 (MH⁺) . ⁴H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12,78 (IH, s) ; 8,44 (IH, s); 8,28 (3H, m); 8,04 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,40 (IH, s); 3,27 (3H, s).

Příklad 35

3-(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylamin, A45-B55, produkt kombinace skupiny A46 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

Na roztok 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl]propionamidu [0,2 g, příklad 24] v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se působí roztokem lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru (5 ml, 1M). Roztok se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a poté se na něj působí vodou (20 ml). Směs se filtruje přes celit a celit se dvakrát promyje ethylacetátem

248 ·· ···· (20 ml). Spojený filtrát a promývací kapaliny se promyjí vodou, poté solankou, poté se suší nad síranem hořečnatým a poté se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka (0,12 g) . HS: 309 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T= 2,54 minut.

Příklad 36 (a) N-{3-(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propyl}acetamid, A39-B55, produkt kombinace skupiny A39

Na roztok 3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propylaminu (0,324 mmol) [příklad 35] v tetrahydrofuranu (1,5 ml) se působí acetylchloridem (0,0324 mmol) a triethylaminem (0,0788 mmol). Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a poté se na něj působí ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a poté se odpaří. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na oxidu křemičitém eluováním ethylacetátem a následně směsí ethylacetátu a methanolu (9:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka. HS: 351 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 3,05 minut.

(b) Amid kyseliny N-{3-( 6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-7-yl)propyl}cyklopropylkarboxylové, A47-B55, produkt kombinace skupiny A47 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

249 ···

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 36(a) shora, ale za použití cyklopropylkarbonylchloridu se připraví amid kyseliny N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl)propyl}cyklopropylkarboxylové jako žlutá gumová pevná látka. HS: 377 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 3,25 minut.

(c) N-{3-(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propyl[butyramid, A48-B55, produkt kombinace skupiny A48 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:H

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 36(a) shora, ale za použití n-butyroylchloridu se připraví N-{3-(6-(4-tercbutylfenyl )-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl[butyramid jako žlutá gumová pevná látka. HS: 379 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 3,28 minut.

(d) N-{3-(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propyl[methoxyacetamid, AČ1-B55, produkt kombinace skupiny A49 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:c

H

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 36(a) shora, ale za použití methoxyacetylchloridu se připraví N-{3-(6-(4terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl[methoxy250 ·· ···· acetamid jako bílá pevná látka. HS: 381 (MH⁺) . HPLC (metoda C) :

R_T = 3,15 minut.

(e) Amid kyseliny N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-7-yl)propyl}thien-2-karboxylové, A50-B55, produkt kombinace skupiny A50 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 36(a) shora, ale za použití thien-2-ylkarbonylchloridu se připraví amid kyseliny N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl)propyl}thien-2-ylkarboxylové jako žlutá pevná látka. HS: 419 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 3,2 8 minut.

Příklad 37 (a) N- {3- (6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propyl}-N'-n-propylmočovina, A51-B55, produkt kombinace skupiny A51 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

Na roztok 3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propylaminu (0,0324 mmol) [příklad 35] v tetrahydrofuranu (2 ml) se působí n-propylizokyanátem (0,0324 mmol). Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a poté se na něj působí vodou (3 ml). Výsledná sraženina se filtruje, poté se promyje «·

251 ·· 9999

9

999

9

9 9

999 9 9 vodou a poté se suší ve vakuu při teplotě 50 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako béžová pevná látka. HS: 394 (MH⁺) . HPLC (metoda C): R_T = 3,25 minut.

• · · ·· « (b) N-{3-(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}-N'-karboethoxymethylmočovina, A52-B55, produkt kombinace skupiny A52 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 37 (a) shora, ale za použití ethylizokyanátu se připraví N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}-N-karboethoxymethylmočovina jako žlutá pevná látka. HS: 437 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 3,18 minut.

(c) N-{l-Methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yl]methyl}-N'-tetrahydropyran-2-ylmočovina, A2-B1-C74, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a C74 v tabulce

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 37 (a) shora, ale za použití [3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5yl]methylaminu [příklad 52] a tetrahydropyran-2-ylizokyanátu se připraví N-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yl]methyl}-N'-tetrahydropyran-2-ylmočovina jako pevná látka, t.t. = 229 až 231 °C.

• · · ·

252 • · » · ·

r

Příklad 38

N-{3-(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}-Ν', N'-diethylmočovina, A53-B55, produkt kombinace skupiny A53 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

Na roztok 3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propylaminu [0,0324 mmol, příklad 35] v tetrahydrofuranu (1,5 ml) se působí diethylkarbamylchloridem (0,0324 mmol) a triethylaminem (0,0788 mmol). Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a přidá se voda a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a organický roztok se suší nad síranem hořečnatým. Sušící činidlo se filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíi (silikagel, ethylacetát a následně 10% methanol v ethylacetátu) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka. HS: 408 (MH⁺) . HPLC (metoda C): R_T = 3,43 minut.

Příklad 39 (a) N-(3-(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propyl[methansulfonamid, A38-B55, produkt kombinace skupiny A38 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

• · · · .·· • · · .:. .:·· «· ·· ... ·· ···

Na roztok 3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propylaminu [0,0324 mmol, příklad 35] v tetrahydrofuranu (1,5 ml) se působí methansulfonylchloridem (0,0324 mmol) a triethylaminem (0,0788 mmol). Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a přidá se voda a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a organický roztok se suší nad síranem hořečnatým.

Sušící činidlo se filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, ethylacetát a následně 10% methanol v ethylacetátu) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka. HS: 387 (MH⁺) . HPLC (metoda C): R_T = 3,23 minut.

(b) N-{3-(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propyl}thien-2-ylsulfonamid, A50-B55, produkt kombinace skupiny A50 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 39(a) shora, ale za použití 2-ylsulfonylchloridu se připraví N—{3—(6— (4 — terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}thien-2ylsulfonamid jako žlutá pevná látka. HS: 455 (MH⁺) . HPLC (metoda C): R_T = 3,56 minut.

(c) N-{3-(6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propyl}dimethylizoxazol-4-ylsulfonamid, A54-B55, produkt kombinace skupiny A54 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:• · • · · ·

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 39(a) shora, ale za použití 3,5-dimethylizoxazol-4-ylsulfonylchloridu se připraví N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl)propyl}dimethylizoxazol-4-ylsulfonamid jako gumová pevná látka. HS: 468 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 3,55 minut.

(d) N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl)propyl}-l-methylimidazol-4-ylsulfonamid, A56-B55, produkt kombinace skupiny A56 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 39(a) shora, ale za použití l-methylimidazol-4-ylsulfonylchloridu se připraví N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrizin7-yl)propyl}-l-methylimidazol-4-ylsulfonamid jako gumová bílá pevná látka. HS: 453 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 3,13 minut.

Příklad 40 (a) (2-Hydroxy-l, 1-dimethylethyl)amid kyseliny 2-(5-methoxy-lmethyl-1H-indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylově, produkt kombinace skupiny A68 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:• · · ·

Na roztok 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [32 mg, příklad 41(a)] v suchém dimethylformamidu (10 ml) se pod dusíkem působí diizopropylethylaminem (35 μΐ) a následně hexafluorfosfátem 0(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethylmočoviny (38 mg). Po 1 hodinovém míchání při teplotě místnosti se na tento roztok působí roztokem 2-amino-2-methyl-l-propanolu (10,5 μΐ) v suchém-dimethylformamidu (1 ml) a míchání poté pokračuje další 2 hodiny. Reakční směs se opdaří a na zbytek se působí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml) . Tato směs se míchá 1 hodinu a výsledná žlutá pevná látka se filtruje, poté se dobře promyje vodou a poté se suší ve vakuu při teplotě 100 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu (34 mg) jako žlutá pevná látka, t.t. = 210 až 212 °C.

(b) (2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid kyseliny 3-(4-chlor-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-1H-indol-5-karboxylové, A28-B1-C31, produkt kombinace skupiny A28 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C31 v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 40(a) shora, ale za použití směsi 3-(4-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny a methylesteru 3(4-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5karboxylové kyseliny [příklad 41(b)] a za podrobení surového reakčního produktu chromatografií na oxidu křemičitém eluo• ·

256 • · ~ _β · • · · .1. ·ϊ·· ·· ·· ··» ·· ··· váním nejprve směsí ethylacetátu a heptanu (85:15, objemově) a následně se stoupáním k ethylacetátu se připraví (2-hydroxy1,1-dimethylethyl)amid 3-(4-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako načervenalá šedivá pevná látka. HS: 397, 399 (M⁺) . R_T = 4,038 minut.

(c) [2-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]morfolin-4-ylmethanon, A12-B1-C1, produkt kombinace skupiny A12 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a Cl v tabulce 3 : -

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 40(a) shora, ale za použití morfolgnu namísto 2-amino-2-methyl-l-propanolu se připraví [2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]morfolin-4-ylmethanon jako pevná látka, t.t. = 259 až 260 °C. HS: 391 (MH⁺) .

(d) 3-[6-(4-Hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-methylpropionamid, A33-B78, produkt kombinace skupiny A33

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 40(a) shora, ale za použití 3-[6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin7-yl]propionové kyseliny (příklad 30) a N-methylaminu se připraví 3-[6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-Nmethylpropionamid jako pevná látka. HS: 297 (MH⁺) .

to • · • · · ·

257 • ·9

·♦· ** (e) (2-Hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 2-(l-ethyl-5-methoxy-lHindol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, A68-B3-C1, produkt kombinace skupiny A68 v tabulce 1 a B3 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 40(a) shora, ale za použití 2-(l-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [příklad 41(c)] se připraví (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid kyseliny 2-(l-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové jako zelená pevná látka, t.t. = 244 až 245 °C. HS: 407 (MH⁺) .

(f) (2-Methoxyethyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, A69-B1-C1, produkt kombinace skupiny A69 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 40(a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [příklad 41(a)] a 2methoxyethylaminu se připraví (2-methoxyethyl)amid kyseliny 2(5-methoxy-1-methy1-1H-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4• · • · · · ·(· ♦ · · ·

258

248 až 249 °C. HS:

karboxylové jako žlutá pevná látka, t.t, 379 (MH⁺) .

(g) (2-Hydroxy-2-methylpropyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lHindol-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, A70-B1-C1, produkt kombinace skupiny A70 v tabulce 1 a BI

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 40(a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [příklad 41(a)] a 1amino-2-methyl-propan-2-olu (připraven podle postupu popsaného v Cabella et. al. Tetrahedron, 1995, 51 (6), 18-17-1826) se připraví (2-hydroxy-2-methylpropyl)amid kyseliny 2-(5-methoxyl-methyl-lH-indol-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové jako pevná látka. LC-HS: metoda D: R_T = 2,54 minut, 393,3 (MH⁺) .

(h) (2-Hydroxypropyl)amid kyseliny 2-(5-methoxy-l-methyl-1Hindol-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové, A85-B1-C1, produkt kombinace skupiny A85 v tabulce 1 a BI v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:~

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 40(a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrro• ·

259

Ιο[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [příklad 41 (a)] a 1aminopropan-2-olu se připraví (2-hydroxypropyl)amid kyseliny

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-karboxylové jako pevná látka. LC-HS: metoda D: R_T = 2,74 minut, 379 (MH⁺) .

(i) (2-Hydroxyethyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, A86-B1-C1, produkt kombinace skupiny A86 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 40(a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [příklad 41 (a)] a 2aminoethanolu se připraví (2-hydroxyethyl)amid kyseliny 2—(5— methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4karboxylové jako pevná látka. LC-HS: metoda D: R_T = 2,22 minut, 365 (MH⁺) .

(j) (2-Methoxyethyl)amid kyseliny 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové, A69-B2-C1, produkt kombinace skupiny A69 v tabulce 1 a B2 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:OMe

o.

• · · ·

260 • ·

9 9

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 40(a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [příklad 15(t)] a 2-methoxyethylaminu se připraví (2-methoxyethyl)amid kyseliny 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové jako pevná látka. LC-HS: (metoda D) : R_T = 3,65 minut, 365 (MH⁺) .

Příklad 41 (a) 2-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylová kyselina, A67-B1-C1, produkt kombinace skupiny A67 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:OMe

HO

Na roztok terc-butylesteru 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [106 mg, referenční příklad 2(n)] v methanolu (10 ml) se působí roztokem hydroxidu draselného (1 ml, 5N), a roztok se poté zahřívá při teplotě zpětného toku 1 hodinu a poté se odpaří. Na zbytek se působí vodou (15 ml) a směs se promyje ethylacetátem (10 ml). pH vodného roztoku se poté upraví na 4 přidáním kyseliny chlorovodíkové a vodný roztok se ochladí v ledu. Výsledná žlutá pevná látka se filtruje, dobře se promyje vodou a poté se suší při teplotě 80 °C ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (33 mg) jako žlutá pevná látka, t.t. > 300 °C. HS: 322 (MH⁺) .

(b) 3-(4-Chlor-ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina, A28-B1-C28, produkt kombinace skupiny A28 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C28 v tabulce 3; a

261 methylester 3-(4-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny: -

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 41(a) shora, ale za použití methylesteru 3-(4-chlor-l-(toluen-4-sulfonyl)1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-karboxylové kyseliny [referenční příklad 19(d)J se připraví 60:40 směs 3(4-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5karboxylové kyseliny a methylesteru 3-(4-chlor-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako ne zcela bílá pevná látka. HS: 326 a 340 (M⁺) .

(c) 2-(l-Ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylová kyselina, A67-B3-C1, produkt kombinace skupiny A67 v tabulce 1 a B3 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 41(a) shora, ale za použití terc-butylesteru 2-(l-ethyl-5-methoxy-lH-indol3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-1-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [referenční příklad 13 (o)] se připraví 2—(l — ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylová kyselina jako nahnědlá pevná látka. HS: 336 (MH⁺) .

TLC: R_f = 0,24 (ethylacetát/heptan, 1:1).

Příklad 42 ·© ··♦·

262

2-(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxamid, A10-B2-C1, produkt kombinace skupiny A10 v tabulce 1 a B2 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:Na suspenzi 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitrilu [0,25 g, referenční příklad 67(e)] v methanolu (25 ml) se působí roztokem hydroxidu sodného (1,5 g ve 4 ml vody). Směs se ochladí v ledové lázni a poté se na ni po kapkách působí peroxidem vodíku (0,35 ml, 30%). Po 1 hodinovém míchání při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá další množství peroxidu vodíku (0,3 ml) a míchání pokračuje další 3 hodiny a reakční směs se zalije disiřičitanem sodným, aby došlo k odstranění nadbytku peroxidu vodíku. Reakční směs se poté zředí vodou (75 ml) a dvakrát se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené extrakty se dvakrát promyjí solankou (30 ml), poté se suší nad síranem sodným a poté se odpaří. Výsledná žlutá pevná látka se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí ethylacetátu a dichlormethanu (1:1, objemově) a po triturací methanolem a promytí diethyletherem se získá sloučenina uvedená v názvu (50 mg) jako žlutá pevná látka, t.t. >320 °C. HS: 307 (MH⁺) .

Příklad 43

3-[6-(4-Morfolin-4-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-Nmethylpropionamid, A33-B59, produkt kombinace skupiny A33 v tabulce 1 a B59 v tabulce 2:H

263

Směs 3-[6-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-7-yl]-N-methylpropionamidu [30 mg, referenční příklad 18(d)], acetonitrilu (2 ml) a morfolinu (0,5 ml) se zahřívá v mikrovlnné peci 4 hodiny při teplotě 200 °C. Reakční směs se poté odpaří a zbytek se trituruje ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka. HS:

429, 1 (MH⁺) .

Příklad 44

6-(4-Pyrrolidin-1-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B82, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B82 v tabulce 2:-

H

Směs 6-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [20 mg, referenční příklad 18 (e)], dioxanu (3 ml) a pyrolidinu (0,2 ml) se zahřívá v mikrovlnné peci 1 hodinu při teplotě 200 °C. Reakční směs se poté odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí ethylacetátu a heptanu (1:1, objemově) a po trituraci směsí ethylacetátu a methanolu se získá sloučenina uvedená v názvu (11 mg) jako žlutá pevná látka. HS: 265,1 (MH⁺) . R_T = 2,92 minut.

Přiklad 45 (a) 6-(4-(Furan-2-yl)fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B100, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B100 v tabulce 2:O'

H ²⁶⁴ ; /·: : .........

Směs β-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [20 mg, referenční příklad 18(e)], dioxanu (2,5 ml), furan-2-boronové kyseliny (9,8 mg), roztoku uhličitanu sodného (0,06 ml, 2N) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (4 mg) se zahřívá v mikrovlnné peci 40 minut při teplotě 180 °C. Reakční směs se poté odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na oxidu křemičitém eluováním směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) a po trituraci směsí ethylacetátu a methanolu se získá sloučenina uvedená v názvu (7 mg) jako žlutá pevná látka. HS: 262,1 (MH⁺) . R_T = 3,05 minut.

(b) 6-(4-(3,5-Dimethylizoxazol-4-yl)fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B99, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B99 v tabulce 2:·· ··

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 45(a) shora, ale za použití 3,5-dimethylizoxazol-4-boronové kyseliny a za podrobení reakčního produktu chromatografii na oxidu křemičitém eluováním ethylacetátem se připraví 6-(4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin jako béžová pevná látka. HS: 279 (MH⁺) . R_T - 3,19 minut.

Příklad 46

2-[4-(5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propan-2-o1, A1-B56, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B56 v tabulce 2:.N. . CH_q

C XXOr^c”’

Ν H - OH

265

• ♦ ··* ·· ♦·

Na suspenzi hořčíku (2 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml) se působí methyljodidem (0,06 ml) a když veškerý hořčík reaguje, tak se na tento roztok působí roztokem l-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]ethanonu (10 mg, příklad 47) v tetrahydrofuranu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se na směs působí methylmagnesiumchloridem (0,04 ml 2N roztoku v tetrahydrofuranu) a po míchání po dobu dalších 2 hodin vykazuje TLC (ethylacetát) dokončení reakce. Reakční směs se poté vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného a tato směs se poté extrahuje ethylacetátem. Extrakt se odpaří a zbývající pevná látka (14 mg) se podrobí chromatografií na tenké vrstvě na hliníku eluováním směsí ethylacetátu a methanolu (95:5, objemvě) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako béžová pevná látka. HS: 2 54 (MH⁺) . R_T = 2,5 minut.

Přiklad 47

1-[4-(5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]ethanon, A1-B99, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B99 v tabulce 2:-

6-(4-Trifluormethansulfonyloxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin [100 mg, referenční příklad 18(e)] se pod dusíkem přidá k suchému, odplyněnému dimethylformamidu (3 ml), a následně se přidá triethylamin (0,081 ml), n-butylvinylether (0,49 ml),

1,3-bis(difenylfosfino)butan (34 mg) a acetát palladia (17 mg). Směs se zahřívá 12 hodin při teplotě 80 °C, poté se ochladí na teplotu místnosti, poté se na ni působí kyselinou chlorovodíkovou (7 ml, IN), poté se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém eluováním směsí ethylacetátu a heptanu (1:1,

266 objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu (26 mg) jako světle žlutá pevná látka. HS: 328,1 (MH⁺) . R_T = 2,59 minut.

Příklad 48

6-[4-(4-{2-Morfolin-4-ylethyl}piperazin-l-yl)fenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B84, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B84 v tabulce 2 ί-

ο

H

Na směs 6-(4-piperazin-l-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu (příklad 49) a vody (5 ml) se působí hydroxidem draselným (71 mg) a poté, co je roztok kompletní, se na tuto směs působí morfolinoethylchloridem (59 mg) a výsledná kaše se míchá přes noc při teplotě místnosti. Na reakční směs se působí vodou (100 ml) a poté se třikrát extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou a odpaří se. Na výsledná oranžovou pevnou látku se působí ethylacetátem a methanolem a tento roztok se poté okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové (2N) v methanolu a poté se koncentruje v parní lázni a po působení ethylacetátem a dichlormethanem se získá sloučenina uvedená v názvu (55 mg) jako oranžová pevná látka. LC-HS: Metoda A: R_T = 2,09 minut, 393 (MH⁺) .

Příklad 49

6- ( 4-Piperazin-l-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, A1-B83, produkt kombinace skupiny Al v tabulce 1 a B83 v tabulce 2:N.

'Ν'

N

H

267

Roztok terc-butylesteru 4-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny [100 mg, referenční příklad 3(e)] v bezvodém methanolickém chlorovodíku (15 ml,

2N) se zahřívá 18 hodin při teplotě 60 °C a poté se odpaří. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu (20 ml) a poté se na něj působí karbonátovou pryskyřicí Argonaut Technologies MP, a poté se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Po 1 hodině se na reakční směs působí methanolem (2 ml) , k získání roztoku hydrochloridové soli. Pevná látka se dvakrát promyje směsí dichlormethanu a methanolu (22 ml, 10:1, objemově). Filtrát se odpaří a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu eluováním směsí chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného (9:l_0,1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu (25 mg) jako ne zcela bílá pevná látka. LC-HS: Metoda A: R_T = 2,11 minut, 2 8 0, 1 (MH⁺) .

Příklad 50

2-Methyl-4-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl]butan-2-ol, A59-B55, produkt kombinace skupiny A59 v tabulce la B55 v tabulce 2:-

Roztok 4-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl]butan-2-onu (10 g, příklad 51) v tetrahydrofuranu (2,3 ml) se zředí etherem (25 ml) a poté se ochladí na teplotu O °C a působí se na něj roztokem methylmagnesiumbromidu v diethyletheru (10 ml, 3M). Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, poté se po 3 hodinách ochladí na teplotu 0 °C, poté se na ni působí dalším alikvotem roztoku methylmagnesiumbromidu v diethyletheru (0,3 ml, 3M), poté se nechá zahřát na teplotu

ft ·

268 »·· místnosti a poté se při této teplotě udržuje přes noc. Reakční směs se poté vlije do kyseliny chlorovodíkové (IN) a tato směs se alkalizuje přidáním roztoku hydroxidu sodného (ION) a poté se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, poté se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém eluováním ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,5 g) jako ne zcela bílá pevná látka. HS: 338 (MH⁺) .

Příklad 51

4-[6-(4-terc-Butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]butan2-on, produkt kombinace skupiny A58 v tabulce 1 a B55 v tabulce 2:Na roztok methylacetoacetátu (1,35 ml) v N-methylpyrrolidinu (15 ml), ochlazený na teplotu 0 °C, se po kapkách působí hydridem sodným (0,33 g, 60% disperze v minerálním oleji) a po 30 minutovém míchání při teplotě 0 °C se na tento roztok působí roztokem [6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylammoniumjodidu [2 g, referenční příklad 45 (a)] v N-methylpyrrolidonu (100 ml). Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs podrobí chromatografií na oxidu křeičitém eluováním směsí heptanu a ethylacetátu. Výsledný methylester 2-acetyl-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionové kyseliny (1,2 g) se rozpustí ve směsi hydroxidu sodného (250 ml, 2N), methanolu (25 ml) a tetrahydrofuranu. Tento roztok se poté zahřívá 1 hodinu při teplotě 50 °C, poté se odpaří, okyselí se přidáním kyseliny chlorovodíkové (25 ml, 2N) a extrahuje se ethylacetátem. Organický

269

extrakt se suší nad síranem sodným a poté se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (1 g) . HS: 322 (MH⁺) .

Příklad 52 [3-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5-yl]methylamin, A2-B1-C71, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a C71 v tabulce 3:NH

rV N

H

Na roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (14,04 ml, 1M) se působí roztokem 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karbonitrilu [2 g, referenční příklad 13(c)] v suchém tetrahydrofuranu (20 ml). Výsledná suspenze se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a poté se na ni působí dalším alikvotem lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (4,64 ml, 1M) a míchání pokračuje další hodinu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C, poté se na ni působí vodou (1,63 ml) a filtruje se. Nerozpustný materiál se promyje ethylacetátem a spojený filtrát a promyté složky se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu jako oranžová pevná látka (1,1 g) . HS: 277 (MH⁺) .

Příklad 53 — { [ 5-Methoxy-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-l(1-methylpiperazin)-4-yl}ethanon, A2-B30-C1, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B30 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:-

«· ··

Roztok [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-lyl] octové kyseliny [9,6 mg, příklad 13 (a)] v suchém dimethylformamidu (0,31 ml) se spojí s 2-(lH-benzotriazol-l-yl)1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem (11,2 mg) v suchém dimethylformamidu (0,1 ml), poté se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se na něj působí roztokem N-methylpiperazinu (6 mg) a diizopropylethylaminu (5,24 μΐ) v suchém dimethylformamidu (0,116 ml) . Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Surová směs se poté podrobí čištění LC-HS a získá se sloučenina uvedená v názvu. LC-HS: Metoda C: R_T = 2,99 minut, 404 [M+H]⁺.

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladě 53, ale nahrazením N-methylpiperazinu vhodným aminem obecného vzorce ΗΝΥ^Ύ² se připraví sloučenina příkladu 53(a) až příkladu 53(cg) v tabulce 4.

271 ··· ·«»· ·· • 99 • · · • · • 9 ·« ··· • · • · · • · · · • 9 ·· ·» 9·

Tabulka 4

Struktura a číslo příkladu	ΗΝΥ’Υ²	Molekulární vzorec	LC-HS: způsob C	Název
	[M+H]⁺	Ry (minuty)
*^0 Příklad 53 (a)	«₂Ν·>0	C22H22N4O2	375	3,37	N-Cyklobutyl-2-[5methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]acetamid
o^z Příklad 53 (b).		C24H24N6O2	429	2,94	N-(3 -Imidazol-1 -y 1propyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indoll-yl]acetamid
Z 0 fYV-U 1 Příklad 53 (c)	Ό	C22H20N4O2	373	3,30	1-(2,5 -Dihydropyrrol1 -yl-2-[5-methoxy-3 (lH-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-2-yl)-indol-lyl]ethanon
/ 0 ^N K H Příklad 53 (d)	Η₂Ν^Ο	C24H₂₆N4O₂	403	3,55	N-Cyklohexyl-2-[5methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-1 -yl]acetamid
Příklad (53 e)	,γ 1	C23H24N4O2	389	3,46	N-Cyklopentyl-2-[5methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3 -b]py ridin2-yl)indol-l-yl]acetamid
7 O Z^r^x, / \ o Β H Příklad 53 (f)	η₂ν-^^χ_ν^ 1	C₂3H27NsO₂	406	3,93	N-(3 -Dimethylaminopropyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indoll-yl]acetamid
Β n Příklad 53 (g)	0	C25H28N4O4	449	3,20	Methylester 6-{ 2-[5metlioxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]acetylamino}hexanové kyseliny

• · · ·

272

-•0 CQ-Sj-Q Příklad 53 (h)	Cu O	C28H33N5O2	472	2,72	l-[l,4']Bipiperidinyl1 '-yl-2-[5-methoxy-3(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2~yl)indol-lyl]ethanon
Ο Η H ' Příklad 53 (i)		C24H28N4O2	405	3,52	N-(3-Dimethylbutyl)2-[ 5 -methoxy-3 -(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridm2-yl)indol-l-yl]acetamid
O H íf^O Příklad 53 (j)	Β-,Ν^'Ά^Χ ² O	C23H26N4O3	407	3,07	N-(3-Ethoxypropyl)2-[ 5 -methoxy-3 -(1Hpyrrolo[2,3-bjpyridin2-yl)indol-l-yl]acetamid
~~o CO~uLi - «..... ΐΎ Příklad 55 (k) O		C25H28N4O2	417	3,52	1- (3,3-Dimetliylpiperidin-l-yl)-2-[5methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2- yl)indol-l-yl]ethanon
^0 Příklad 53 (1) Χ-Ά^.ο H	V\ i H₃nA°	C21H19N5O4	406	2,81	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-1 -yl]-N-(3 oxoizoxazolidin-4yl)acetamid
CX-A,^ ci cl Příklad 53 (m)	H 0 Cl	C₂8H₂₆C1N₅O2	500	3,71	1- (4,4-Chlorfenyl)piperazin-1 -yl)-2-[5 methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3 -b]pyridin2- yl)indol-l-yl]ethanon
^~O CX~Xvx G„ Příklad 53 (n)	u OH	C23H24N4O3	405	2,83	1- (4-Hydroxypiperidin-l-yI)-2-[5methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3 -b]pyridin2- yl)mdol-l-yl]ethanon
^0 ^N Η íiV L ^s Příklad 53 (o)	ffiiA	C2,H₂₀N4O₂S	393	3,13	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3 -b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-lthiazolidin-3-ylethanon

273

O	tnl^P	c₃₁h₃₁n₅o₂	506	3,06	2-[5-Metlioxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-1 -yl]-1 -[4(3-fenylallyl)piperazin-2-yl]ylethanon
Příklad 53 (ρ)
Příklad 53 (φ ^ϋ ΤΛ	•Ύ>	c₂₃h₂₀n₄o₃	401	3,18	N-Furan-2-ylmethyl2-[5 -methoxy-3 -(1 lípy rrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]acetamid
~Ό Příklad 53 (r)	·”^Ο	c₂₅h₂₃n₅o₂	426	2,6	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-N-(2pyridin-4-ylethyl) acetamid
CQ^J-Z			C₂₅H₂₈N₄O₂	417	3,57	N-Cyklopropylmethyl-2-[5 -methoxy3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indoll-yl]-N-propylacetamid
Příklad 53 (s)
^H H		$ HjlfX	C₂₆H₃oN₄0₂	431	3,64	N-(1-Cyklohexylethyl)- 2-[5-methoxy3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)mdoll-yl]acetamid
Příklad 53 (t)
Ό v Příklad 53 (u)	-r	c₂₅h₂₃n₅o₂	426	2,47	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3 -bjpyridin2-yl)indol-l-yl]-Nmethy 1 -N-py ridin-3 ylmethylacetamid
		O	C₂9H₂₉N₅O₂	480	3,29	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yi)indol-l-yl]-l-(4m-tolylpiperazin-1 yl)ethanon
Příklad 53 (v)

274

“ u		C₂₆H₂₄N₄O₂S	457	3,30	2-[5-Methoxy-3-( 1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-1 -yl]-N-(2fenylsulfanylethyl) acetamid
Příklad 53 (w)
W^A-oo Příklad 53 (x)	«,Η-θ-Η^⁰	C₂₈H₂7NsO₃	482,2	2,67	2-[5 -Methoxy-3 -(1Hpyrrolo[2,3 -b]py řídi n2-yl)indol-l-yl]-N-(4morfolin-4-yifenyl)acetamid
~o		C₂iH₂oN₄0₂	361 & 721 [2M+ H]⁺	2,76	N-Cyklopropyl-2-[5methoxy-3 -(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid
Příklad 53 (y)
o oAxaV Η H ^N	H P H	c₂₃h₂₅n₅o₂	404	2,42	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-l-(3methylpiperazin-1 -y 1) ethanon
Příklad 53 (z)
““O οΑχΟ⁰	χθ	c₃₀h₃₀n₄o₂	479,3	3,88	N-(4-Cyklohexylfenyl)-2-[5-methoxy3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indoll-yl]acetamid
Příklad 53 (aa)
^0	^ΗζΝχ^	c₂₅h₂₈n₄o₂	417,3	3,30	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3 -b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-N-(2methylcyklohexyl)acetamid
Příklad 53 (ab)
“O Příklad 53 (ac)	^HaN^O	c₂₅h₂₈n₄o₂	417	3,26	N-Cyklohexylmethyl2-[5-methoxy-3-(lHpyrrolo [2,3 -bjpyridin2-yl)indol-l-yl]acetamid
O Příklad 53 (ad)	Ό	c₂₂h₂₂n₄o₂	429	2,41	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indoI-l-yl]-l-pyrrolidin-1 -ylethanon

275 • 999

Ό V- xX V^HB Příklad 53 (ae)	ΚΝ-^γ^ο C-NH	C22H21N5O3	432	2,65	4-{2-[5-Methoxy-3(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol1 -y l]acetyl} piperazin2-on
-o li Α/νΰ,χ v _nΥ«Η Příklad 53 (af)	hnC^o \^NH	C24H25N5O3	432 & 863 [2M+ H]⁺	2,83	4-{2-[5-Methoxy-3(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indoll-yl]acetyl} -3,3dimethylpiperazin-2on
» . V' Příklad 53 (ag) °	γ V'' o	C23H23N5O3	418	2,79	4-{2-[5-Methoxy-3(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indol1 -yl]acetyl} piperazin2-on
*> η < η Příklad 53 (ah)	Ό	^22^22^4^28	407	3,22	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-bjpyridin2-yl)indoI-l-thiomorfolin-4-ylethanon
O CQ^^Xn-jQ H U 1 OH Příklad 53 (ai)	h₂n<Y^-0 OH	C₂₆H₂4N4O₃	441	3,13	N-(2-Hydroxy-2-fenylethyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indoll-yl]acetamid
*O ^{N H} Cí Příklad 53 (aj) '	TY r.	C₂4H₂₆N4O₃	419	3,19	l-(2,6-Dimethylmorfolin-4-yl)-2-[5methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]ethanon
-O Ó ^l”^J σγο,γ ^H H Příklad 53 (ak)	γχ Π	C29H31N5O2	482	2,88	N-(4-Dieťhylaminomethyl)-2-[5 -meťhoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indoll-yl]acetamid
^0 í? r^v^^on kA/vasA-xAT Příklad 53 (al)	UT	C26H24N4O3	441	3,08	N-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]-2-[5-methoxy-3 -(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridín-2yl)indol-l-yl]acetamid

276

		c₂₃h₂₄n₄o₃	405	3,01	2-[5-Metlioxy-3 -(1Ήpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]_N(tetrahydrofuran-2ylmethyl)acetamid
* Η Příklad 53	0 Οχ H í \ (am)
co Μ _H	Č) Π	o H₂ir	C₂₄H₂iNsO₂	412	2,68	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-Npyridin-2-ylmethylacetamid
Příklad 53 (an)
CO * H Příklad 53	^0 ~vu^ (ao)	1	C₂₃H₂₆N₄O₂	391	3,36	N-(1,2-Dimetliylpropyl)-2-[5-methoxy-3 -(lH-pyrrolo[2,3 b]pyridin-2-yl)indoll-yl]acetamid
co ^w H Příklad 53	ó ?o COpc (ap)	rO Λ	C₃oH₂5Ns0₃	504	3,25	N-(3-Benzyloxypyridin-2-yl)-2-[5methoxy-3 -(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid
CQ~ » H	«ΑΟ0 H		c₂₇h₂₁n₅o₂	448	3,05	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-Nchinolin-3 -ylacetamid
Příklad 53 (aq)
CQ ^N u	n Jí		C₂₇H₂iNjO₂	448	3,49	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-Nchinolin-8-ylacetainid
Příklad 53 (ar)
QC ^N H	o 6 o OXijQ H	h₂n\^	c₂₇h₂₁n₅o₂	448	2,76	N-Izochinolin-5 -yl-2[5-methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]acetamid
Příklad 53 (as)
co ^N H	0 H		c₂₃h₂₆n₄o₂	391	3,42	2-[5-Meťhoxy-3-(lHpyrrolo[2,3 -b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-N-(3methylbutyl)acetamid
Příklad 53 (at)

277

~*o Η Η Η Příklad 53 (au)	II 1 υ	νά.	c₂₇h₂₁n₅o₂	448	2,97	N-Izochinolin-1 -y 1-2[5-methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]acetamid
A
“Ό QpA-PO ’* Η	jp Λ^Ν Ά 1	ρ	C27H21N5O2	448	3,29	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-Nchinolin-2-ylacetamid
Příklad 53 (av)
ΟΑΧλ ^Η ti Příklad 53 (aw)	Ό	C23H22N4O2	387 & 773, [2M+ H]⁺	3,28	l-(3,6-Dihydro-2Hpyridin-l-yl)-2-[5methoxy-3 -(lH-pyrrolo[2,3 -b]pyridin-2-y 1)indol-1 -yl]ethanom
“-o CQ-aja w n			o	C26H32N6O2	461	2,55	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)índol-l-yl]-N-[3(4-methylpiperazin-1 yl)propyl]acetamid
Příklad 53 (ax)
‘'O ^H H	vAP	^''PQ	C26H28N4O2	429	3,62	N-(2-Cyklohex-1 -enylethyl)-2-[5 -methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indoll-yl]acetamid
Příklad 53 (ay)
Ό	A	H₂N'^^s—	9 V»	C₂₈H2₅N₅O2	464	3,41	N-[2-(lH-Indol-3-yl)ethyl-2-[5-methoxy-3(1 H-pyrrolo[2,3 -b]pyridin-2-yl)indol-lyl]acetamid
Příklad 53 (az)
^0 Η H	O p	pl M tí	A	C₂7H₂₉N₅O4	488	2,94	2-[5 -Methoxy-3 -(1Hpyrrolo [2,3 -b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-l-[4(tetrahydrofuran-2 karbonyl)piperazin-1 yl]ethanon
Příklad 53 (ba)	o

278

-o	A ί H	C28H30N4O2	455	3,84	N-Adamantan-l-yl-2[5 -methoxy-3 -(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]acetamid
Ccyv; * Η	CyX H U
Příklad 53 (bb)
~0			—	C2₃H₂₇N₅O2	406	2,72	N-(2-Dimethylamino-
A Ocv-v ” u			\				ethyl)-2-[5-methoxy3-(lH-pyrrolo[2,3-
AR \	š ) IHN				b]pyridin-2-yl)indoll-yl]acetamid
Příklad 53 (bc)		1
-0			H	C30H29N5O4	524	2,92	l-(4-Benzo[l,3]-
OAC	Λ	O \—N				dioxol-5-ylmethylpiperazin-l-yl)-2-[5-
<0						methoxy-3-(lH-py-
H		rS				rrolo[2,3 -b]pyridin-2-
		M				yl)indol-1 -yl]ethanon
	o	1	°A
Příklad 53 (bd)	r\ o^/
				C₂9H2₈C1N₅O2	514	3,03	l-[4-(4-Chlor-
CrVoV	O		ΑχΑ				benzyl)piperazin-1 yl]-2-[5-methoxy-3-
ί» ''-Ά						(lH-pyrrolo[2,3-b]-
	ZV^C1						pyridin-2-yl)indol-
							l-yl]eťhanon
Příklad 53 (be)
Z				C₃oH₃,N₅02	494	2,94	2-[5-Methoxy-3-(lH-
	A	nw > ( 1				pyrrolo[2,3 -bjpyridin-
					2-yl)indol-l-yl]-l-[4-
fAvb	< JL		6				(l-fenylethyl)pipe-
^w u						razin-l-yl]ethanon
Příklad 53 (bf)	0
• ~^o			Ό A -N.	c₂₈h₃₄n₆O3	503	2,61	2-[5-Methoxy-3 -(1H-
x						pyrrolo[2,3 -bjpyridin-
_/\|	0		O				2-yl)indol-l-yI]-l-[4-
LA ^H					(2-morfoIin-4-ylethy l)piperazin-1 -y 1 ]-
							ethanon
Příklad 53 (bg)
*^O			XA	C₂₉H29N₅O₃	496	3,16	l-[4-(4-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl]-
0					2-[5-methoxy-3-(lH-
	Ά Aa,						pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]ethanon
Příklad 53 (bh)	o						1

279

·· ···· • · · • · · • · · · ·

—0 Q-í š Příklad 53 (bi) ý—¹ O	^h2N	v o	c₂₅h₂₇n₅0₃	446	3,26	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3 -bjpyridin2-yl)indol-l-yl]-N-[3(2-oxopyrroliodin-1 yl)propyl]acetamid
0		Ό		C₂₃H₂₄N4O₂	389	3,26	2-[5-Methoxy-3-(lH-
						pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-l-
* H f J						piperidin-1 -ylethanon
Příklad 53 (bj)
-o			Ό	C25H29N5O2	432	2,71	2-[5 -Methoxy-3 -(1H-
Π						pyrrolo[2,3-bjpyridin-
Λα ... /v o						2-yl)indol-l-yl]-N-(2-
Vf^VQ						piperidin-1 -y lethyl) acetamid
Příklad 53 (bk)
•“•X			-O	C24H₂₇N₅O2	418	2,66	2-[5-Methoxy-3 -(1H-
r-		η₂ν·Χ				pyrrolo[2,3 -bjpyridin-
Ό	I				2-yl)indol-l-yl]-N-(2pirrolidin-l-ylethyl) acetamid
Příklad 53 (bl)
•x._Q				C2₅h₂₉n₅o₃	448	2,68	l-[4-(2-Methoxy-
Π		Q					ethyl)piperazin-l-yl]-
		θ'				2-[5-methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3 -bjpyridin2-yl)indol-l-yl]-


O''						ethanon
Příklad 53 (bm)
	~Ύ	HlT\ Q	Y	c₂₆h₃2N₆o₂	461	2,59	l-[4-(2-Dimethylaminoethyl)piperazinl-yl]-2-[5-methoxy-3(lH-pyrrolo[2,3-bjpyridin-2-yl)indol-1 yljethanon
o.
Příklad 53 (bn)
^0			—	C22H24N4O2	377	3,27	N-Izobutyl-2-[5-me-
		γ-				thoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-
—C 7 P ^H l· i	Ύ						yl)indol-l-yl]acetamid
Příklad 53 (bo)
^so				C₃₃H₃₇N5O2	536	3,20	l-[4-(4-terc-Butyl-
		O	-O^				benzyl)piperazin-l-
OT-ČÍJL·						yl]-2-[5-methoxy-3(lH-pyrrolo[2,3-bj-
							pyridin-2 -yl) indol-1 yljethanon
Příklad 53 (bp)

280 • φ* ·· φ • φ φ · φ φ • φ φφφ φ φ • φφ φφ φφφφ φφ φ φ φ φ φ • φφφφ φ φ φφφφ φφφφφφφ φφ φφ

Α	M	NHj	C₂8H₂8N₄O₂	453	3,63	2-[5 -Methoxy-3 -(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-N-(lmethyl-3-fenylpropyl)acetamid
ΟΟκ Η	5Q NH Λ
Příklad 53 (bq)	A
rVy~< 7ΓΉ Η	'-O Λ	A	nh₂	C27H35N5O2	462	2,74	N-(4-Diethy lamino-1 methylbutyl)-2-[5methoxy-3 -(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-1 -yl]acetamid
Příklad 53 (br)	A
'“'“Ο OH	7 HN^/	O	C₂₇H₂₆N₄O₃	455	3,33	N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl) -2-[5-methoxy-3 -(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-1 -yl]acetamid
Příklad 53 (bs)
CO ^N H	A ó A	H Q	0	C₂₆H₃₁N₅O₄	478	2,65	l-(4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]piperazi n-l-yl}-2-[5-methoxy-3 -(lH-pyrrolo[2,3 b]pyridin-2-yl)indoll-yl]ethanon
0 Příklad 53 (bt)		HO
• o zZ fXH ^N H Příklad 53 (bu)	OH	s h₂n	Ί„	c₂₄h₂₈n₄o₃	421	3,19	N-(1-Hydroxymethyl2-methylbutyl)-2-[5methoxy-3 -(1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid
V QO~b ^N H	Λ 0 Α'τ)	HN^	Ό	c₂₆h₂₄n₄o₂	425	3,52	N-Benzyl-2-[5-methoxy-3 -(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol- 1-yl ]-N-methylacetamid
Příklad 53 (bv)

281 ·· ···«

“Ό	Η^Χ^θχ	C₂₂H₂₄N₄O₃	393	3,05	N-(2-Methoxy-1 -methylethyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid
oyc «Η Příklad 53 (bw)	w H
				c₂,h₂₂n₄0₃	379, &	2,79	N-(3-Hydroxy-
	Λ	h₂n'^\^'	^X0H		757,		propyl)-2-[5-metho-
				[2M+		xy-3-(lH-pyrrolo[2,3 -
co-					Hf		b]pyridin-2-yI)indol-
N ^N H	1						l-yl]acetamid
HO Příklad 53 (bx)	/
~O				c₂₅h₂₂n₄o₃	427	3,45	N-(3-Methoxyfenyl)-
	? X	o J					2-[5-methoxy-3-(lH-
Ά					pyrrolo[2,3-b]pyridin-
C0~v	0O Π	h₂h0					2-yl)indol-l-yl]acetamid
Příklad 53 (by)
A		Oy	Π	C₃₅H₃₃N₅O₂	556	3,25	l-(4-Benzyhydrylpiperazin-1 -yl)-2-[5 -
CQ0Xá					methoxy-3 -(1 H-py-
					rrolo[2,3-b]pyridin-2-
	Α-Ι'γΛ^	Η Ί					yl)indol-1 -yl]ethanon
Příklad 53 (bz)	ó
“O				c₂₉h₂₉n₅o₂	480	2,9	1-(4-Benzylpiperazin-
	Λ	p					1 -yl)-2-[5-methoxy-3 -
C0~v	v\					(lH-pyrrolo[2,3-b]-
^Ns_Jt	2					pyridin-2-yl)indol-1 -
^N H	k/N	č					yljethanon
Příklad 53 (ca)	ó
	~~o		ó	c₂₉h₂₉n₅o₂	432	2,67	2-[5-Methoxy-3-(lH-
	Č)					pyrrolo[2,3-b]pyridin-
(f L	Η_ζΝχ^/				2-yl)indol-l-yl]-N-(3pyrrolidin-1-y lpropyl)acetamíd
VXX » X

V z>— ťl
	HR O
Příklad 53 (cb)	Cf

• · • ·

282 • · · I • · « • · · · · · ·

ů 9 ^H H Příklad 53 (cc)	? XJ	C30H₃₁N₅0₂	494	2,89	N-( 1 -Benzylpiperidin4-yl)-2-[5-mctlioxy-3(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-1 yljacetamid
^0 OH Příklad 53 (cd)	OrO“ OH	C₂₉H₂₇C1N₄O₃	515	3,50	l-[4-(4-Chlorfenyl)-4hydroxypiperidin-1 yl]-2-[5-methoxy-3(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-1 yl]ethanon
*^o Yl „ Η \ Ο-» ......& '	\| ^H2^N	C₂5H₂sN₄O₄	449	3,44	Methylester 2-{2-[5methoxy-3 -(lH-pynolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetylammo}-3-niethylpentanové kyseliny
Příklad 53 (ce)
^0	H_SN	C₂8H₂3N5O₂	462	2,89	2-[5-Methoxy-3-(lHpyrrolo[2,3 -b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-N-(2methylchinolin-4-yl)acetamid
Příklad 53 (cf)
λ	HCL X	c₂₈h₂₈n₄o₃s	501	3,40	N-(2-Benzylsulfanyl1-hydroxymethylethyl)-2-[5-meťhoxy3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) indol-1 yl]acetamid
fj Příklad 53 (cg) LY

Příklad 54 [2- (1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) pyrrol-l-yl]octová kyselina, A2-B116, produkt kombinace skupiny A2 v tabulce 1 a B116 v tabulce 2:-

'0

283 • · ·

Suspenze terc-butylesteru [2-(l-toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl) pyrrol-l-yl]octové kyseliny [400 mg, referenční příklad 76] v methanolickém roztoku hydroxidu draselného (15,4 ml, 100 mg/ml) se míchá 19 hodin při teplotě místnosti a poté se na ni působí dichlormethanem (15 ml). Tato směs se titruje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (IN) do pH 2 a poté se dekantuje. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem (10 ml). Spojené organické fáze se promyjí s vodou (15 ml) a poté se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (137 mg). LC-HS: Metoda C: R_T = 2,20 minut,

242, 1 ]M+H]⁺ a 198,1 (dekarboxylovaný fragment).

Příklad 55

2-{[2- (1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) pyrrol-l-yl]-cyklopropylaminojethanon .

HN

O

H

Směs 2- {[2- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) pyrrol-l-yl]octové kyseliny [10 mg, příklad 54] a 2-(lH-benzotriazol-l-yl)~

1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (15,7 mg) v suchém dimethylformamidu (0,2 ml) se míchá 1 hodinu a poté se na ni působí cyklopropylaminem (5,68 μΐ) a diizopropylethylaminem (7,16 μΐ) v suchém dimethylformamidu (0,226 ml). Smě se míchá dalších 15 hodin a surová směs se podrobí LC-HS čištění a získá se sloučenina uvedená v názvu. LC-HS: Metoda C: R_T = 2,44

284 • ·· ·· minut, 281 [M+H]⁶ a 224 (fragment odpovídající přerušení amidové vazby).

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladu CCR4, ale nahrazením cyklopropylaminu s vhodně substituovaným aminem obecného vzorce HNY¹Y² se připraví sloučenina příkladu 55(a) až příkladu 55(q) v tabulce 5. V LC-HS příkladu 55(a) až 55 (q) byl hlavní ion 224 (fragment odpovídající přerušení amidové vazby) .

Tabulka 5

Struktura a číslo příkladu	ηνύ'υ²	Molekulární vzorec	LC-HS: způsob C	Název
[M+H]⁺	Rt (minuty)
OKI H Příklad 55 (a)	H_aN	C₁₈H₂₂N₄O₂	327	2,44	N-(3 -Ethoxypropyl)2-[2-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-ylpyrroll-yl]acetamid
H Příklad 55 (b)	,“Ο	c,₇h₁₈n₄o	295	2,40	l-Pyrrolidin-l-yl-2[2-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-ylpyrroll-yl]ethanon
0 Z~N \ \ VzZ IV ^N H Příklad 55 (c)	HN \ vy	c₁₈h₁₈n₄o	307	2,56	l-(3,6-Dihydro-2Hpyridin-l-yl)-2-[2(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylpyrrol-l-yl]ethanon
o ,0 < vv H Příklad 55 (d)	ů_o 1 1	c₁₈h₁₉n₅o₂	338	2,09	1- Methyl-4-{2-[2(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrolo1 -yl]acetyl} piperazin2- on

285 φ φ φφφ φφφφφφφ ··

Příklad 55 (e)	W	c,₈h₂₀n₄o₂	325	2,33	2-[2-(lH-Pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)pyrrol1 -yl]-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)acetamid
l·/ ^w Η Příklad 55 (f)	HN ' Ύ	c₁₉h₂₂n₄o₂	339	2,51	l-(2,6-Dimethylmorfolin-4-yl)-2-[2(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-1 yl]ethanon
λο Ν “ Η Příklad 55 (g)	Η-Q	c₁₇h₁₈n₄os	327	2,52	2-[2-(lH-Pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)pyrroll-yl]-l-thiomorfolin4-ylethanon
Κ>ο» ^N H Příklad 55 (h)	O=H	c₁₈h₂₀n₄o₂	325	2,10	1 -(4-Hydroxypiperidin-l-yl)-2-[2-(lHpyrrolo[2,3 -b]pyridin2-yl)pyrrol-l-yl]ethanon
hQ ** H Příklad 55 (i)	‘9	c₂₀h₂₄n₄o	337	2,94	l-(3,3-Dimeťhylpíperidin-l-yl)-2-[2(lH-pyrrolo[2,3-b]py ridin-2-yl)pyrrol-1 yljethanon
o ,o N ζΧ>~^ Příklad 55 (j)	,O /—-ý HN \ V/^K	C17H17N5O2	324	2,02	4-{2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)pyrrol-1 -yl ]acety 1} piperazin-2-on

• · · · · ·

286

Oy-o ^N H Příklad 55 (k)	h₂n	c₁₈h₂₂n₄o	311	3,00	N-(l-Metliylbutyl)-2[2-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)pyrroll-yl]acetamid
		Ϊ	c₂₀h₂₂n₄o	335	3,11	N-Bicyklo[2.2.1]hept2-y l-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-
	—N B					yl)pyrrol-1 -yl]acet-
					amid
Přiklad 55(1) .
S^z^^c'		λΞΧ	c₂₁h₂₈n₆o	381	2,18	N-[3-(4-Methylpiperazin-1 -yl)propyll-2-r2-(lH-pyrro-
	b₂n				lo[2,3-b]pyridin-2yl)pyrrol-l-yl]acetamid

Příklad 55 (m)
σκι			c₂₂h₃₀n₆o	395	2,12	1-(4-(3 -Dimethylami-
Ό	Λ_>-				nopropyl)piperazin-1 yl]-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrolo-1 -y l]ethanon

Příklad 55 (n)
V			c,₈h₂₁n₅o	324	2,15	1 -(4-Methy lpiperazin-
f	<>				l-yl)-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)pyrrol-1 -yl]ethanon
Příklad 55 (o)
			c₂₄h₂₃cin₄o₂	435	3,19	l-[4-(4-Chlorfenyl)-4-
	Ό	C				hydroxypiperidin-1 -
	O				yl]-2-[2-(lH-pyrrolo-
OH) Q ^H Cl		Cl				[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]ethanon
Příklad 55 (p)

• fl

287 • flfl • · ·

U_ OH	Wí i	c₂₃h₂₃n₅o₂	402	2,74	1- [4-(3-Hydroxyfenyl)piperazin-1 -y l]2- [2-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)pyrroll-yl]ethanon
Příklad 55 (q)

Příklad 56

3-[5-Methoxy-2~(lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-(toluen-4sulfonyl)indol-l-yl]propionová kyselina

Směs methylesteru 3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrol[2,3-b]pyridin-2-yl)1-(toluen-4-sulfonyl) indol-l-yl]propíonové kyseliny [100 mg, referenční příklad 77] a hydroxidu draselného [352 mg] v methanolu (3,5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 21,5 hodiny. Reakční směs se poté odpaří a zbytek se resuspenduje v dichlormethanu (10 ml), ke kterému byla přidána voda. Tato směs se trituruje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou do dosažení pH = 2. Vzniklá sraženina se filtruje a získá se sloučenina uvedená v názvu (46 mg) ve formě krémově zbarvené pevné látky. LC-HS: Metoda C: R_T = 2,7 6 minut, 336, 14 [M+H]⁺ a 224 (fragment s hlavní intenzitou odpovídá přerušené amidové vazbě).

Příklad 57

3-[5-Methoxy-2- (lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl) indol-l-yl]-l-morfolin-4-ylpropan-l-on

Směs 3-[5-methoxy-2- (lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) -1- (toluen-4sufonyl) indol-l-yl]propionové kyseliny [10 mg, příklad 56] a 2(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (11,2 mg) v suchém dimethylformamidu (0,41 ml) se míchá 45 minut a poté se na ni působí roztokem morfolinu (5,23 μΐ) a diizopropylethylaminu (5,24 μΐ) v suchém dimethylformamidu (0,126 ml). Reakční směs se míchá dalších 15 hodin a poté se podrobí LC-HS čištění a získá se sloučenina uvedená v názvu. LC-HS: Metoda C: R_T = 2,78 minut, 405,2 [M+H]⁺.

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladu 57, ale morfolin se nahradí vhodně substituovaným aminem obecného vzorce HNY¹Y² a připraví se sloučeniny příkladu 57(a) až příkladu 57 (f) v tabulce 6.

Tabulka 6

Struktura a číslo příkladu	ηνυΎ²	Molekulární vzorec	LC-HS: způsob C	Název
[M+H]⁺	R_T (minuty)
			nh₂	c₂₅h₂₂n₄o₂	411,2	3,18	3-[5-Methoxy-2-(lH-
						pyrrolo[2,3-b]pyridin-
		c					2-yl) indol-1 -yl]-N-fenylpropionamid
o4
ΝΗ
Příklad 57 (a)
		H N		c₂₃h₂₄n₄o₂s	421,2	3,07	3-[5-Methoxy-2-(lH-
ÍYV-O						pyrrolo[2,3 -b]pyridin-
		J				2-yl)indol-l-yl]-ltliiomorfolin-4-ylpro-

oú							pan-1-on
N	--s
Příklad 57 (b)

289

• · ♦ · • 9 · · ·

9 9 9 ·

99·9 ·· ·*

00^ n jj o Příklad 57 (c)	ca i n	b \	C24H27N5O2	418,2	2,42	3-[5-Methoxy-2-(lHpyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl)indol-l-yl]-l-(4methylpiperazin-1 yl)propan-l-on
co-	a¹	NH,	C₂₄H₂₆N₄O₃	419	3,13	3-[5-Methoxy-2-(lH-
/ ²				pyrrolo[2,3 -b]pyridin-
Ν N	i X-,	\—0				2-yl)indol-l-yl]-N-
	s °0	Γ \				(tetrahydrofuran-2-
0	ca	aa				ylmethyl)propionamid
Příklad 57 (d)
OKXZ		c₂₇h₂₆n₄o₃	455	3,13	N-(2-Hydroxy-2-fenylethy l)-3 -[5 -metho-
H		/				xy-2-(lH-pyrrolo[2,3-
		HO				b]pyridin-2-yl)mdol-
0⁼	HO					1-yUpropionamid
Příklad 57 (e)
		-I OH	C₂iH₂₂N₄O₃	379 &		N-(2-Hydroxyethyl)-
(TTV				757		3-[5-methoxy-2-(lH-
			[2M+H		pyrrolo[2,3-b]pyridm-
H	(			]		2-yl)indol-l-
0	4/^0H H					yl]propionamid
Příklad 57 (f)

Příklad 58 —[4—(4-Chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-2-[5-methoxy-2-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) indol-l-yl]ethanon

Roztok terc-butylesteru 3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)indol-l-yl]octové kyseliny [22,6 mg, referenční příklad 78] v metanolickém roztoku

290 • · · ·· ····

hydroxidu draselného (742 μΐ, 100 mg/ml) se míchá 15 hodin při teplotě místnosti a poté se odpaří. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu (1 ml) a působí se na něj vodou a poté vodnou kyselinou chlorovodíkovou, dokud pH roztoku není 1. Organická fáze se dekantuje, poté se suší nad síranem hořečnatým a poté se odpaří. Zbytek se suspenduje v suchém dimethylformamidu (1,27 ml) a tato směs reaguje s 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)1,1,3, 3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátem (32 mg). Směs se míchá 1 hodinu a poté se nechá reagovat s 4-(4-chlorfenyl)-4hydroxypiperidinem (35,6 mg) a diizopropylethylaminem (14,7 μΐ) a míchá se dalších 15 hodin a poté se odpaří za použití odstředivé odpařovačky. Zbytek se suspenduje v dimethylsulfoxidu (3 ml) a podrobí se LC-HS čištění v 6 injekcích a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,5 mg). LCHS: Metoda C: R_T = 3,28 minut, 515,1 [M+H]⁺ a 304, 1 (fragment hlavní intenzity odpovídá přerušení amidové vazby).

Příklad 59

2-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-morfolin-4-yl-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin, A20-B1-C1, produkt kombinace skupiny A20 v tabulce 1 a Bl v tabulce 2 a Cl v tabulce 3:

MeO

Do zkumavky obsahující uhličitan česný (153 mg) se vloží (i) roztok 4-chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [50 mg, referenční příklad 13 (i)] v 1,2-dimethoxyethanu (1 ml), (ii) tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (15 mg) v 1,2dimethoxyethanu (0,5 ml), (iii) 2-dicyklohexylfosfino-2'-(Ν,Ndimethylamino)bifenyl (42 mg) v 1,2-dimethoxyethanu (0,5 ml) a

291 • I» ·· ···« • · · · · · · · · ··· ·· ··· ···· ·· *· (iv) morfolin (30 mg). Tato směs se zahřívá za míchání při teplotě 80 °C po dobu 15 hodin a poté se filtruje na silikagelové zátce, která se promyje dichlormethanem a methanolem (vždy 1 ml). Spojený filtrát plus promývací kapaliny se odpaří za použití odstředivého odpařovače. Zbytek se rozpustí v dimethylsulfoxidu (1 ml) a podrobí se LC-HS čištění (injekce odpovídají 20 mg surového produktu) a získá se 4-(morfolin-4-yl)-2-(5-methóxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, který se resuspenduje v methanolu (2 ml) a přidají se hořčíkové hoblinky (89 mg, 15 ekvivalentů z hmotnosti měřené po odpaření chromatografického rozpouštědla). Suspenze se poté míchá 15 hodin při teplotě místnosti a poté se filtruje přes celit.

Filtrát se odpaří a zbytek se solubilizuje v dimethylsulfoxidu a podrobí se LC-HS čištění a získá se sloučenina uvedená v názvu. LC-HS: Metoda C: R_T=3,27 minut, 363,3 [M+H]⁺.

Postupuje se podobným způsobem jako v příkladu 59, ale nahrazením morfolinu vhodně substituovaným aminem obecného vzorce HNY^XY² se získá sloučenina příkladu 59(a) až 59(p) v tabulce 7.

Tabulka 7

Struktura a číslo příkladu	ηνυΎ²	Molekulární vzorec	LC-HS: způsob C	Název
[M+H]⁺	R_T (minuty)
o Á Příklad 59 (a)	0 H	C₂₂H_KMO	361	3,72	2-(5 -Methoxy-1 -methyl-lH-indol-3-yl)-4piperidin-1-yl-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin

292 • ·

to QO « H Příklad 59 (b)	/ 0 t) Οχ	1 0. h₂n'	D	C22H22N4O2	399,3	3,59	2-(5-Methoxy- 1-methyl-lH-indol-3-yl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-(2-methoxyfenyl)amin
Yj	/			C24H22N4O	383,3	3,68	2-(5-Methoxy-1 -me-
0		YA				thyl-lH-indol-3-yl)-
HnOc	0		A 0				lH-pyrrolo[2,3-b]-
	h₂n ^v				pyridin-4-yl]-o-to-
ílXV							lylamin
n N
Příklad 59 (c)
				c₂₄h₂₂n₄o₂	399,3	3,64	2 -(5 -Methoxy-1 -me-
JU	/		o I				thy 1 -1 H-indol-3 -y 1)-
0		li^				lH-pyrrolo[2,3-b]-
HN'' 7^	A	h,n'	JU				pyridin-4-yl]-(3-methoxyfenyl)amin
íiTV
	¹
H
Příklad 59 (d)
	/			c₂₄h₂₂n₄o	383,2	3,74	2-(5-Methoxy-l-me-
O	0		íU				thyl-lH-indol-3-yl)-
	A	h₂n	AJA				lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylJ-m-to-
	vX						lylamin
LU* Ν _H
Příklad 59 (e)
Π	ΓΎ			c₂₃h₁₉fn₄o	3870	3,62	(4-Fluorfenyl)-[2-(5methoxy-1 -methyl-
hn-O^	A		AJ				lH-indol-3-yl)-lH-
	h₂n -				pyrrolo[2₎3-b]pyridin-
	\>-N_v						4-yl]amin

^N ^w H
Příklad 59 (f)
	1		I	c₂₄h₂₂n₄o₂	399,3	3,60	[ 2-(5 -Methoxy-1 -me-
	f ° o^Z		l				ťhy 1 -1 H-indol-3 -yl)-
HN^	l o	H_ZN	XX				lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-(4-me-
fyi					tlioxyfenyl)amin
	V—-N
N ^{N w} H
Příklad 59 (g)

293 • · ·

γ ΟΛ” Η Příklad 59 (h)	Z	,,<r	C₂₄H₂₂N4O	383,3	3,75	[2-(5-Methoxy-1 -methyl- 1 H-indol-3 -yl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-p-tolylamin
	)
		z		C₂4H₂₂N₄O	383,3	3,63	Benzyl-[2-(5-me-
		o	A				thoxy-1 -methyl- 1H-
		ó	v				indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-
[1 zlu]	h₂n				yl]amin
Ν Ν Η
Příklad 59 (i)
		z o	f	C24H21FN4O	401,3	3,68	(4-Fluorbenzyl)-[2-(5methoxy-1 -methyl-
	A	A				lH-indol-3-yl)-lH-
ιΓί	y_	o				pyrrolo[2,3 -b]pyridin-
II \ -Μ·-		i				4-yl]amin
Ν	N H		NH.,
Příklad 59 (j)
		z	\	C₂₅H₂4N4O₂	413,3	3,65	(4-Methoxybenzyl)-
		o	0 1				[ 2-(5 -methoxy-1 -me-
		A	Ai				thyl-lH-indol-3-yl)-
Τ cc Ν	Ή B	<X	9				lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amin
			h₂it
Příklad 59 (k)
_{ r°		I	C₂₀H₂₂N4O₂	351,3	3,23	(2-Methoxyethyl)-[2-
o' C		r Η N				(5 -methoxy-1 -methyllH-indol-3-yl)-lH-
J
HN	a				pyrrolo[2,3-b]pyridin-
N _H			ⁿ2^w				4-yl]amin
V
Příklad 59 (1)
		/		C₂5H₂₂N4C>3	427,3	3,59	Methylester 3-[2-(5-
jPl		0	) °γ°				methoxy-1 -methyl-
		ó				lH-indol-3-yl)-lH-
⁰ Ar	Ύ_ N	A				pyrrolo[2,3-b]pyridin-
ςμ	V\	A				4-ylamino]benzoové
	H	'' 'Z.:				kyseliny
Příklad 59 (m)
	/	z	Y7	c₂₁h₂₂n₄o	347	3,55	Cyklopropylmethyl-
		0	Y				[2-(5 -methoxy-1 -me-
Hljl		μ	h₂ň				thy 1 -1 H-indol-3 -yl)lH-pyrrolo[2,3-b]-
fS		vJ					pyridin-4-yl]amin

Příklad 59 (n,N	N H

294 ··· · · · · ·· · ···* · · · ♦ · • · · ·· · · · · •·· ·· «»·**·· ·» ··

O Příklad			C23H20N4O	369,2	3,38	[2-(5 -Methoxy-1 -methyl-lH-indol-3-yl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]fenylamin
y N 59 (0)	XXX H
			y	C₂₁H₂₂N₄O	349,2	3,43	B uty 1 [2-(5 -methoxy1-methyl-lH-indoí-3yl)-lH-pyrrolo[2,3-
Ó
hn		H_zvr				b]pyridin-4-yl]amin
ri	rV_	XX
V J N	H
Příklad 59 (p)

Příklad 60

Methylamid 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, A9-B2-C1, produkt kombinace skupiny A9 v tabulce 1 a B2 v tabulce 2 a Cl v tabulce 3.

Roztok 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4karboxylové kyseliny [0,11 g, příklad 15(t)] v dimethylformamidu (5 ml) se při teplotě místnosti nechá reagovat s triethylaminem (0,048 ml), methylaminem (0,19 ml) a 2-(IH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetramethyluroniumtetrafluorborátem. Reakční směs se nechá míchat při teplotě místnosti přes noc, poté se vlije do vody (20 ml) a extrahuje se s ethylacetátem (20 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (5 ml), poté se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se. podrobí mžikové chromatografií na silikagelu eluováním směsí methanolu a ethylacetátu (49:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutá pevná látka. HS: 321 (MH)⁺. ^XH NMR [CD₃)₂SO]: d 12,0, IH, s);

11,4 (IH, s); 8,4 (IH, d); 8,2 (IH, d), 8,0 (IH, s), 7,54 (IH,

295 • · · ·· ··

d); 7,40 (1H, 3,80 (3H, s),

s); 7,35 (1H, d) ; 7,10 (1H, s) ; 6,85 (1H, d) ; 2,90 (3H, d) .

Příklad 61 a referenční příklad 101 terc-Butylester 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-4-karboxylové kyseliny a terc-butylester 2—(5— methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2, 3b]pyridin-4-karboxylové kyseliny

Podobným způsobem jako v referenčním příkladu 67 (a), ale za použití l-terc-butyloxykarbonyl-5-methoxy-lH-indol-3-bronové kyseliny [referenční příklad 74(b)] a terc-butylesteru 2-jod-l(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny (referenční příklad 62(e)] a následným zpracováním reakční směsi plynovou chromatografíi na silikagelu eluováním směsí ethylacetátu a heptanu (3:7, objemově) se získá tercbutylester 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, jako nahnědlá pevná látka,

HS: 364 (MH⁺) a terc-butylester 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-l(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2m3-b]pyridin-4-karboxy lové kyseliny (referenční příklad 101) jako žlutozelený olej. HS:

518 (MH^h) .

296

Následující sloučeniny v tabulce 8 se získají metodami popsanými v této přihlášce.

Příklad 62 až 126

Tabulka 8

Struktura a číslo příkladu	t.t. (° C)	Molekulární vzorec	Rf	LC-HS: způsob C	Mikroanalýza % Nalezeno
[M+Hf	R_T (minuty)
Z o ^N fí ^x Přikald 62		C₁₇H,₅N₃O2		294	2,35
Ózv Příklad 63		C21H22N4O3		379	2,55
Y ť XJ? Příklad 64		C21H20N4O2		361	3,63
Z o COu SCs > Příklad 65 '		C18H47N3O		292	3,75
w z-^Sy⁰ H V—N Příklad 66	168-170	C₁₈H₁₈N4O₂S		355

• 9 · · · 9 9 9 9 9 • 99 99 999· • 99 ·9 999 9999 9· 9·

kC( Příklad 67		C20H20N4O2	0,15^a
no-y-° ,ν (ι °^Η Příklad 68	225-226	C₂₁H₁₇N₃O₅			5,86 HPLC způsob A
ζΡ Q \—OMc CoX «·β Příklad 69	98-99	C₂₂H₂₃N₃O₂			8,15 HPLC způsob A
Γ ^0H ζ,ΧΜΧ Příklad 70	244-245	c₂₃h₂₄n₄o₃	0,56^b
k <ky 0n ^N B ^x Příklad 71		c₁₉h₂₈n₃		306
Ok rrX^ N \ ^H H Příklad 72	175-176	C₂₄H₂₄N₄O₄				C: 61,63 H: 5,80 N: 13,30

298

o^z 0	>299 rozklad	c₁₈h₁₆n₄o₂		321
Oc N Příklad 73	OO H_;lA
oo	Z O X i ř		C_I9H₁₉N₃O₂	0,15^a	6,44 HPLC způsob A
Příklad 74
		PM		c₂₂h₂₄n₄o₃	393
		C/°’^!
Ota H Příklad 75	1' λ o O ^V\
	HO—/		225-227	c₁₈h₁₇n₃o	292
0 Příklad 76	o-o H
		O		c₂₂h₂₂n₄o₂	375
Orv H Příklad 77	( » l o Γ)
	/ A			c₂₀h₂₀n₄o₃		C: 61,30 H: 5,09 N: 14,04
CXmX /A >
	0^	r
Příklad 78		s OH

• ·

9 9 9

299

• 9« • 9

9

9 9

ς b ^HN'^° yA b a Příklad 79		c₂₂h₂₄n₄o₂		377	4,34
»”ν~γζ Příklad 80 '	231-232	C₂oH₂₀N₄0₃	0,61°
_u H . H ku a \ v , N N ^X^'^N\ Příklad 81	>297 rozklad	C₂₀H₂iN₅O
atA í\ ° / ^N Příklad 82	239-240	C₂₃H₂₂NgO₂
NC CQ-Ck ^N κ C Příklad 83 Ό>_0Η	266-267	C₁₉H₁₆N₄O		317

• · ft · • ftftft • •ft ftft ft • ftft · • · · ·

300 ft

Příklad 84 ’H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 11,80 (lH,s); 8,11 (IH, dd, J = 4,8,1,4 Hz); 7,45 (2H, m); 7,01 (IH, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 6,94 (IH, dd, J = 8,8, 2,4 Hz); 6,75 (IH, d, J = 2,0 Hz); 4,91 (2H, s); 3,83 (3H, s); 3,65 - 3,47 (8H, m).		c₂₂h₂₂n₄o₃
HO X	217-200	c₂₂h₂₂n₄o₂		375
o Příklad 85
P	205-206	c₂₀h₁₉n₃o
CQ-Xv Příklad 86
o^Z ^H X) Příklad 87	199-200	C₂oHi ₉N₃O₂	0,12^d
ο-λθ oXx Příklad 88		C17H1₃N₃O₂			C: 68,87 H: 4,10 N: 13,82

• «

301

ft Ν Příklad 89	Λ 'N H	Η , << V o A		C19H18N4O		319
X	OH λ	j		/		C₂₄H_2SN₄O₃	419	3,29
(		Ns^O		0
Příklad 90		V	XN H
			189-190	Ci₉H₁₇N₃O	0,09^a
			5
Cry Příklad 91	λΧ
					247-253	c₁₉h_2If₃n₅o	384
		F	Λ	-O
			N.
				0
Příklad 92	(	XX	xx
						c₂₄h₂₅n₅o₄	448	2,27
HN^x.0			Λ
/A(X N Příklad 93	V •N H	~^ax	o
		H .N.		z o		c₂₂h₂₂n₄o. c₂hf₃o₂	359	2,05
VL F Příklad 94				0
	ó N	XΝ H	xx
						C₂6H₂gN₄O₃	459
	1	Λ		/
		xp		o
Příklad 95		QC N	v_ fi

• fl

302 ttt» 9

9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99

(Ύν v Příklad 96	A' ώ° H	Ύ>	214-215	c₂₃h₂₀n₄os
					C₂oH₂₀N₄0₂		2,57
			/
1			0
			Λ
íf	V		/Ύ
		-N H	VÍ
Příklad 97	N
					c₂₂h₂₃n₅o₂	390
		X
		0
	V
Prv	X
	V-N
H
Příklad 98
					c₂₃h₂₄n₄o₃	405	2,72
	IS	>	/
(			o
HN.	.A		A
íf		a_	cx
H Příklad 99	N	N H
		/ 0		180-181	c_!9h_I7n₃o
		X	Λ
o	A_
N	ři
Příklad 100			X
			/		c₂₃h₂₄n₄o₃	405	2,37
LA (f		A_	0 cx
Íf
Příklad 101	'N	H
			v	249-250	c₂₄h₂₄n₆o	413
		-M	X
		γ	w
OtK/ H ^x	ν' A	0	>
Příklad 102

• to to • tototo • to ♦···

303 • · · · ·* ··

/-~^/^ΝΗί o Příklad 103 CO” ^N H	100 rozklad	C_t8H₁₈N₄O	0,05°
O, z HN^xO óAa Příklad 104 ^N »		c₂₅h₂₂n₄o₂		411	4,72
XX^?k^H HN 11 ^X Příklad 105	298-300	c₂₅h₂₃n₅o₃s		474
H O^X ACó H \ Příklad 106		c₂₂h₂₂n₄o₂		375	2,89
X o ^N B Va Příklad 107 U 'H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 11,75 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,11 (1H, dd, J = 4,8, 1,4 Hz); 7,85 (1H, dd, J = 7,8, 1,4 Hz); 7,46 (1H, d, J = 8,8Hz, 7,42 (1H, d, J= 2,4 Hz); 7,01 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz); 6,87 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,78 (1H, d,J=2,4 Hz); 4,99 (1H, kvint, J = 8,0 Hz); 3,86 (3H, s); 2,58 - 2,53 (2H, m), 1,93 - 1,88 (2H, m).		C₂₀Hi₉N₃O

304 ·* • · · ·· ····

I · · · ·· ··

O ť Příklad 108 ^N η ^Νχ	259-260	Č22H22N4O3	391
Příklad 109	208-209	C₁₅H_ioN20	235
Příklad 110 ‘HNMR í(CD₃)₂SO]: δ 8,13 (1H, dd); 7,85 (1H, dd); 7,83 (1H, s); 7,57 (1H, dd); 7,08 (1H, t); 7,0 (1H, dd); 6,78 (1H, d); 6,73 (1H, d); 4,08 (3H, s); 3,93 (3H, s).		Ci₇H₁₅N₃O
~ NCcvXX O ^x Příklad 111	290-291	c₁₅h₁₂n₄		C: 62,33 H: 5,36 N; 19,27
Příklad 112	224-226	C;\|H₈N₂S	201
ςχιστ ^N H / Příklad 113	234-235	c,₇h₎₅n₃o		C: 73,17 H: 5,42 N: 15,22
Příklad 114		C,₅H_ioN2S
\ Příklad 115	248-250	c₁₁h_ion₄s		C: 57,71 H: 4,27 N: 23,16 S: 13,22

• fc fcfcfcfc

305

Q N Příklad 116	A>_ N H	v'	179-182	C16H16N2O3
~yj	y-l·'
			/ o		C₂6H2₉N₅O₄	476	2,84
	H
Ar		0
	fiTX
0
		B	'—'X
Příklad 117
			p _OA \ ^FO	234-235	C17H12F3N3O			C: 61,77 H: 3,63 N: 12,23 F: 16,81
IÍ	Άγ	-a
N
		N H
Příklad 118
			/		C₁₈H₁₅N₃O2			C: 69,12
			0					H; 4,64
		H	Λ)					N: 13,29
íf	Άγ	A_

		N H
Příklad 119
		HO	O	288-289	c₁₆h₁₃n₃o			C: 72,20 H: 4,81 N: 15,73
IÍ	Ar	A-	X^NH

	Ν'	N H
Příklad 120
					C₂₅H2oN₄02	409	2,67
\ 0	V		/ o
			Č)
	/X-	[y-
Příklad 121	i ά N	s
			Z o		Ci₇H₁₆N₄O	293	1,39
			A
	,IX		/
	’ί’		a
	A	1
Příklad 122			/

·· ··· ·

306 • · · 4 · • ······ · ·«· · · · · · • 44 · · · · · · • · 9 4 4 4 4 4

44 444 4444 44 44

	H0	1		c₂₁h₂₄n₆		348	2,47
Příklad 123	hk	Y H
00 N H Příklad 124		O ος	Ό		C20H20N4O2	0,1'			C: 65,72 H: 5,51 N: 15,67
		0 HN			C23H24N4O		373,5	5,96 HPLC způsob A
a Příklad 125		rt H
jr O N Příklad 126	Λ 'N H	Br ~O“°\		C₁₃H₁₀BrN₃O			303,9	2,37

a ethylacetát b methanol/dichlormethan 1:9, objemově c methanol/ethylacetát 1:9, objemově d pentan/ethylacetát 1:2, objemově e methanol/ethylacetát 1:4, objemově f pentan/ethylacetát 1:1, objemově

Příklad 127

Následující sloučeniny obecného vzorce I v tabulce 9 se mohou připravit způsoby, popsanými v této přihlášce:

Tabulka 9

Struktura	Název
Qv<fVÁ ηΛΖ ^CH3 ^w H / h₃c	Methylester [ 1 -methyl-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]octové kyseliny

307

Γτ	Α_	-Ο		JI ΟΗ	[l-Methyl-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yI)1 H-indol-5-yloxy] octová kyselina
Ν	''Ν Η	/ h₃c

				Ο X Jk. /\/ΟΗ χ Η	N-(2-Hydroxyethyl)-2-[l-methyl-2-(lH-py-
ΓΎ	V	-fl	^χ	rrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]-
Ν	Ν Η	\ I ΒΤ / H₃C	X	acetamid
				0 CK JL I	N,N-B is-(2-hydroxyethyl)-2-[ 1 -methy 1-2-
Γτ	Ύ	-Αΐ		(IH-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-5 -
Ν	Ν Η	/ ^H3^C		ΟΗ	yloxy] acetamid
Q Ν	Α Ν Η	/ h₃c	r^v \Χ	Ο ζΧ,_Λ. Ο	2-[ 1 -Methyl-2-( IH-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-2yl)-lH-indol-5-yloxy]-l-morfolin-4-ylethanon
				ο	N-(2-Dimethylaminoethyl)-2-[ 1 -methyl-2-
Ο Ν	“N Η	/ ^H3^C	ϊΤΑ x	F ΟΗ₃ kx ch₃	(lH-pyrrolo [2,3 -b]pyridin-2-yl)-1 H-indol-5 yloxy] acetamid
ífA Ν	Α	Ν' C ΟΗ	0	.°-Α 1 ch₃	3-[5-Methoxykarbonylmethoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]propionová kyselina
				o z°\A OH	3-[5-Karboxymethoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]-
Ο Ν	'''Ν Η 0^	Ν' ΟΗ	0	pyridin-2-yl)indol-l-yl]propionová kyselina

308 ·· ·♦· • 99 99 999 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 • · · 9 9 9

9 9 9 9 9

999 9999 99 99

o , N	~~N H Λ <	ΧΪ J )H	o n ^H Z	^.OK	3-[5-[(2-Hydroxy ethylkarbamoyl)methoxy]2-( 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-1 -y 1] propionová kyselina
				o N r¹ OH		3-[5-{[Bis-(2-hydroxyethyl)karbamoyl]-
co-ca ⁿ H J oZ OH	χ-χ.0Η	methoxy]-2-( 1 H-pyrrolo [2,3 -b] pyridin-2yl)indol-l-yl]propionová kyselina
				0		3-[5- (2-Morfolin-4-yl-2-oxoethoxy)-2-(lH-
ιΠ	A	Ά	ifZr	π	pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]propio-
< z N	''N H a	N y OH			z°	nová kyselina
				o		3-[5- (2-Dimethylaminoethylkarbamoyl)-
0 N	nsr H Λ	ZZ N^ OH	Z	•X NH k	CH. 1 ³.N. ch₃	methoxy]-2- (ÍH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-1 -yl]propionová kyselina
Cl Λ	rv	-€Ί	AT			4-Chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-2yl)-ÍH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
v	L-n H	ΚΓ / h₃c	w
HO^.	^0					2-(5-Methoxy-1 -methyl-1 H-indol-2-yl)-1H-
	>A	h	.0^ \| ^CH3		pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylová kyselina
N	A' H	N' / h₃c

0000

309

00 » 00 00 0 00 0 0 0 0 0

000 0 0000 0000 0 0000 0 000 0 0 · 000 000 00 000 000« 00 00

	Γ³ (f	^0 ó	«3	ΓίΎ°> / ^c	Methylester 2-(5-methóxy-1 -methyl-1 H-indol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny
	CH. i -					Methylamid 2-(5-methoxy-1 -methyl- lH-in-
ΗΝ^	zo				dol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbo-
	fí			/ΊΓί ^ch>	xylové kyseliny
	\|l	^N H		VU /
			^H3^C
					CH. 1 ³	2-(5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-2-yl)-5-me-
h₃c	TÚ		>~€Ί	ΓΥ°	thyl-1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin
		\ y N	“N	N / ^H3^C

Cl.				CH, 1 ³	5-Chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-2-
		rr	y	-/Ύ		yl)-1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin
		\ -VN	N H	\ JI I
			h₃c
H,C	V-				Methylester 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-in-
		0			CH,
					1	dol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbo-
	o	Ίί ί'	y_/
		\|l	JA-	N N H / h₃c		xylové kyseliny
^H3^CX ³ NH			CH, 1 ³	Methylamid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-in-
					1	dol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbo-
	o'	Ti n	Λ—/	ΥΎ
		[1 N	A—.	'Ν N H /	JM	xylové kyseliny
				h₃c
	OH				ch₃	[2-(5-Methoxy-1 -methyl-1 H-indol-2-yl)- IH-
		iPT	y	~/Ίί	V·/⁰	pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl]methanol
		ií	'N H	\ jj
		N	/ ^h3c

310

CH CH, 1 ³ 1 ³ ΎΧΚϊΧ ^N H / h₃c	5-Methoxy-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
XoCXZ)¹	5-Chlor-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
^Η3%	Methylester 2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny
H,Cx. ³ NH ^Λσ>ο ^w H	Methylamid 2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny
OH	(2-Fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)methanol
ch, 0	5-Methoxy-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
s HN^^O ίΐΊΛ-ο^τΤΎθ™³ ^N H / h₃c	(2-Methoxyethyl)amid 2-(5-methoxy- 1-methyl- 1 H-indol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-karboxylové kyseliny

• · ···

311

OH k					(2-Hydroxy-1,1 -dimethylethyl)amid 2-(5-me-
.ch₃				thoxy-1 -methyl- lH-indol-2-yl)- lH-pyrrolo-
! pcH₃HN^^O				[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny
	[fcp>		v	o/a
		N / ^H3^C	JI1
.CH,				Butylamid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-
					2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny
ΗΝ^_χ.Ο
	(iTV	V	Vr°^Cí!3
	V»	N / ^H3^C		A

1	í .				2-(5 -Methoxy-1 -methyl-1 H-indol-2-yl)- 1Hpyrrolo [2,3 -b]pyridin-4-karbonitril
	ΎΛ-	Cl		CH₃
O u	/
	h₃c
				CH, 1 ³	2-(5-Methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-
ííl	vy	V		.0	yl)indol-1 -ylmethyl]benzoová kyselina
'[1	Oj	tr <
	%	Λ
	/ HO
				l“³	3 - [5 -Methoxy-2-( 1 H-pyrrolo [2,3 -b] pyri din-2-
íf	Ov	v	O,	.o	yl)indol-l-ylmethyl]benzoová kyselina
(1		\ JI N^ <
		f	V	a
			3

312

O Ν	Α Ή Η	ΪΤ V	CH. 1 ³ σ' 'ks ^/Τ^^ΟΗ 0	4-[5-Methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-ylmethyl]benzoová kyselina
			CH, 1 ³	2-(5-Methoxy-1 -pyridin-2-ylmethyl-1 H-in-
[ΓΎ	Α	Ό		dol-2-yl)- lH-pyrrolo[2,3 -b]pyridin
k, 0 . Ν	Ν Η	\ JI
		ο
			-_s	2-(5 -Methoxy-1 -pyridin-3 -ylmethyl- lH-in-
CXXXX Ν Η /	dol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
		€
				2-(5 -Methoxy-1 -pyridin-4-ylmethyl-1 H-in-
Π	Α	-_Α	Α	dol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin
	-Ν Η	Ν'	kA
		V	k
		\	=Ν

313

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 1 (a) 5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-karbonitrii g 5-Methoxy-l-methyl-lH-indol-3-karbaldehydu [referenční příklad 2(a)] a 55,9 g hydrochloridu hydroxylaminu se míchá společně s 900 ml dimethylformamidu za varu pod zpětným chladičem 1 hodinu. Směs se nechá ochladnout, potom se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, potom se odpaří za získání 53 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 100 až 104 °C. A NMR [ (CD₃)₂SO] : δ 8,17 (ÍH, s); 7,54 (ÍH, d, J = 9,0 Hz); 7,09 (ÍH, d, J = 2,4 Hz); 6,97 (ÍH, dd, J =

9,0 a 2,4 Hz); 3,82 a 3,84 (6H, s).

(b) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu l(a) shora, ale za použití 1-methyl-5-fenylpyrazol-3-karbaldehydu [referenční příklad 53(b)] se připraví l-methyl-3-kyano-5-fenylpyrazol.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 2 (a) 5-Methoxy-l-methyl-ÍH-indol-3-karbaldehyd

Roztok 80 g 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu v dimethylformamidu v dusíkové atmosféře po částech během 15 minut reaguje s 20,1 g (60% disperze v minerálním oleji) hydridu sodného. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti směs reaguje po kapkách během 10 minut s 31,3 ml methyljodidu a míchání potom pokračuje další 2 hodiny. Reakční směs se opatrně nalije do vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, potom se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se trituruje s pentanem a získá se 76 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pevné látky.

314

Teplota tání 133 až 134 °C; Ůl NMR [(CD₃)₂SO]: δ 9,86(1H, s) ;

8,20 (1H, s); 7,60 (IH, d, J = 2,6 Hz); 7,50 (IH, d, J = 8,9

Hz); 6,96 (IH, dd, J = 8,9 a 2,6 Hz); 3,86 a 3,80 (6H, s) .

(b) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2 (a) shora, ale za použití indol-3-karbonitrilu, se připraví l-methyl-lH-indol-3-karbonitril ve formě bezbarvé krystalické látky, o teplotě tání 61 až 63 °C.

(c) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2 (a) shora, ale za použití indol-5-karbonitrilu, se připraví l-methyl-lH-indol-5-karbonitril ve formě bezbarvé krystalické látky; teplota tání 77 až 79 °C.

(d) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) shora, ale za použití indol-3-karbonitrilu a (3-brompropoxy ) -terc-butyldimethylsilanu, se připraví 1-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)propyl]-lH-indol-3-karbonitril, ve formě čirého bezbarvého oleje, TLC: RF = 0,6 (dichlormethan). ^]Ή NMR(CDC1₃) : δ 7,70 (IH, d, J = 8 Hz); 7,56 (IH, s); 7,39 (IH, d, J = 8 Hz); 7,27 (IH, t, J = 8 Hz); 7,22 (IH, t, J = 8 Hz); 4,25 (2H, t, J = 6 Hz); 3,49 (2H, t, J = 6 Hz); 1,95 (2H, kvintet, J = 6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s).

(e) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) shora, ale za použití 5-methoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 1(a)] a (3-brompropoxy)-terc-butyldimethylsilanu, se připraví 1-[ 3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)propyl]-5-methoxy-lH-indol-3-karbonitril, ve formě čirého bezbarvého oleje, ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,18 (IH, s); 7,55 (IH, d, J = 9 Hz); 7,09 (IH, d, J = 2 Hz); 6,95 (IH, dd, J = 9 a 2 Hz); 4,27 (2H, t, J = 6 Hz); 3,82 (3H, s); 3,53 (2H, t, J = 6

Hz); 1,95 (2H, kvintet, J = 6 Hz); 0,87 (9H, s); 0,00 (6H, s).

315

(f) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2 (a) shora, ale za použití indol-3-karbonitrilu a (2-bromethoxy) -terc-butyldimethylsilanu, se připraví 1-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-lH-indol-3-karbonitril, ve formě čirého bezbarvého oleje. TLC: R_F = 0,65 (dichlormethan).

(g) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) shora, ale za použití 5-methoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 1 (a)] a benzylbromidu, se připraví 1-benzyl-5-methoxy-lH-indol-3-karbonitril, ve formě hnědé, pevné látky, HS: 263,22 (MH⁺) . TLC: R_F = 0,8 (dichlormethan/methanol : 19/1).

(h) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) shora, ale za použití 5-methoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 1(a)] a 2-bromethoxydimethyl-terc-butylsilanu, se připraví 1-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]5-methoxy-lH-indol-3-karbonitril, ve formě světle žluté, pevné látky, HS: 331,23 (MH⁺) . TLC: R_F = 0,6 (pentan/ethylacetát : 8/2) .

(i) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) shora, ale za použití lH-pyrrol-3-karbonitrilu (připraveného podle postupu popsaného v Tetrahedron Letters, 1972,

52, 5337-5340), se připraví l-methyl-lH-pyrrol-3-karbonitril, ve formě hnědého oleje, HS: 107 (MH⁺) . 'ti NMR [CDC1₃] : δ 7,09 (IH, m) ; 6,60 (IH, m) ; 6,40 (IH, m) ; 3,68 (3H, s) .

(j) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu

2(a) shora, ale za použití lH-pyrrol-2-karbonitrilu, se připraví l-methyl-lH-pyrrol-2-karbonitril ve formě bezbarvé kapaliny. HS: 106 (MH⁺) . ^XH NMR [CDC1₃] : δ 6,80 (IH, m) ; 6,67 (IH, m); 6,15 (IH, m); 3,79 (3H, s).

316

(k) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu

2(a) shora, ale za použití 2-fenyl-lH-pyrrol-4-karbonitrilu (připraveného podle postupu popsaného v Synthetic Communications, 25, (1995) 6, 795-802), se připraví 1-methyl-2-fenyllH-pyrrol-4-karbonitril ve formě krémové pevné látky o teplotě tání 50 až 51 °C. HS: 183 (MH⁺) .

(l) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a), ale za použití 4-methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (referenční příklad 39) se připraví 4-methoxy-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě tmavého oleje, HPLC (Způsob A): R_T 9,49 minut. TLC: R_F0,50 (pentan/ethylacetát : 1/1).

(m) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a) , ale za použití 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-l(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (referenční příklad 12(g)) se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3yl)-4-fenyl-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě hnědé, pevné látky. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]; δ 8,39 (1H, d, J =

4,4	Hz)	; 7,71	(2H,	d, J =	= 7,2 Hz	); 7	, 63	(3H, m); 7,52 (2H, z,
J =	8,5	Hz) ; 7	,44	(3H, m)	; 7,29	(2H,	d,	J = 7,2 Hz) ; 6, 94 (1H,
s) ;	6, 8	6 (1H,	d, J	==8,5	Hz); 6,	82 (	1H,	s) ; 3,8 6 (3H, s) ; 3,71
(3H,	• s)	; 2,29	(3H,	s) .

(n) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 2(a), ale za použití terc-butylesteru 2-(5-methoxy-lH-indol-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [referenční příklad 67(b)] se připraví terc-butyl 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny jako tmavý olej, který se použije bez dalšího čištění.

317

(o) Podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu

2(a), ale za použití 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-4-(pyridin-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 67 (d)] a methyljodidu se připraví 2-(5-methoxy-1-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(pyridin-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin jako nahnědlý olej, který se použije přímo, bez dalšího čištění.

(p) Podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu

2(a) , ale za použití 2-(5-methoxy-lH-indol-2-yl)-1-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 70] a methyljodidu se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-2-yl)1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin.

(q) Podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu

2(a) shora, ale za použití methylesteru 3-[4-methoxyl-l-(toluen- 4 -sul fonyl ) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [referenční příklad 12(n)] se připraví methylester 3-[4-methoxy-l- (toluen-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako slonovinová pevná látka. LC-HS: Metoda D: R_T = 3,26 minut, 490 (MH⁺) .

(r) Podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu

2(a) shora, ale za použití methylesteru 3-[4-chlor-l-(toluen-4sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [referenční příklad 12(o)] se připraví methylester 3[4-chlor-l- (toluen-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lmethyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny jako bílá pevná látka. HS: 494 (MH⁺) . HPLC (metoda C) : R_T = 4,88 minut.

• ·

318 (s) Podobným způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 2(a) shora, ale za použití (2-brommethoxylethyl)trimethylsilanu se připraví 1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-lH-indol-3-karbonitril. ^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,45 (1H, s); 7,73 (1H, dd) , 7,66 (1H, dd) ; 7,38 (1H, m) ; 7,30 (1H, m) ; 5,64 (2H, s) ; 3,47 (2H, t) ; 0,9-0,8 (4H, m) ; -0,10 (9H, s).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 3 (a) 6-{1-[3-(terc-Butyldimethylsilanyloxy)propyl]-lH-indol-3yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin

Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu 1(a) v tomto dokumentu, ale za použití l-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)propyl]-lH-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(d)], se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné

lá	tky, Ή NMR [ (	:cd₃)₂	SO] :	δ 12,	1-12,2	(1H,	široký s)	r	8,27	(1H,
d,	J - 2,7 Hz) ;	8, 14	(1H,	s) ;	8,10, 7	,59	(vždy 1H,	d,	J =	7,8
Hz	); 8,O9(1H, d.	, J =	2,7	Hz) ;	7,29, 7	, 23	(vždy 1H,	td	J	= 7,1
a	1,1 Hz) ; 6,9 6	(1H,	s) ;	4,33	(2H, t,	J =	^: 7,1 Hz) ;	3,	62 (	2H,
t,	J = 6,0 Hz) ;	2, 03	(2H,	. kvintet, J	= 6,	2 Hz); 0,E	!9	(9H,	s) ;

0,00 (6H, s) . HS: 407 (MH⁺) .

(b) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu l(a) v tomto dokumentu, ale za použití 1-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)propyl]-5-methoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2 (e)], se připraví 6-{1-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy) propyl]-5-methoxy-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin ve formě pevné látky, TLC: R_F = 0,4 (ethylacetát/pentan: 1/1). ^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,27 (1H, d, 4 Hz); 8,08 (2H, m) ; 7,50 (2H, m) ; 6,96 (1H, s); 6,91 (1H, dd, 6, 2

Hz); 4,29 (2H, t, 6 Hz); 3,89 (3H, s); 3,61 (2H, t, 6 Hz);

2,00 (2H, m); 0,89 (9H, s); 0,03 (6H, s).

319

(c) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu l(a) v tomto dokumentu, ale za použití 1-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-lH-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(f)], se připraví 6-{1-[3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě pevné látky, TLC: R_F = 0,3 (ethylacetát/pentan : 1/1). HS: 393 (MH⁺) .

(d) Podobným způsobem, jako je popsáno v referenčním příkladu l(a) v tomto dokumentu, ale za použití 1-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-ethyl]-5-methoxy-lH-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(h)], se připraví 6-{1-[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-5-methoxy-lH-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě hnědé, pevné látky, TLC: R_F = 0,4 (dichlormethan/methanol : 19/1). HS: 423 (MH⁺) .

(e) Podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 1(a) v tomto dokumentu, ale za použití terc-butylesteru 4-(4-kyanofenyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny (referenční příklad 75] a zpracováním reakčního produktu chromatografií na silikagelu za použití elučních podmínek [ze směsi ethylacetátu a heptanu (1:1, objemově) do ethylacetátu] se připraví terc-butylester 4[4- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl) fenyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny jako ne zcela bílá pevná látka. LC-HS: metoda A: R_T = 3,42 minut, 380 (MH⁺) .

(f) Podobným způsobem, jak je popsáno v příkladu 1(a) v tomto dokumentu, ale za použití 1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)lH-indol-3-karbonitrilu [referenční příklad 2(s)] se připraví 6-[l- (2-trimethylsilanylethoxymethyl) -lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, jako světle žlutá pevná látka. TLC R_F = 0,20 (ethylacetát/pentan, 1:1).

320

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 4

3-[3-(5H-Pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylbromid

K roztoku 1 g 3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-olu [příklad 2 (a)] a 1,59 g tetrachlormethanu v 40 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá během 2 minut roztok 1,1 g trifenylfosfinu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, potom se nechá 18 hodin stát a potom se odpaří za získání sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 5

Indolizin-l-karbonitril

Směs 5 g 2-pyridylacetontrilu a 4,42 g chloracetaldehydu (50% (hmotn. roztok ve vodě) se 5,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 25 ml 1,4-dioxanu. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml ÍM kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za eluce dichlormethanem a získá se 1,83 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 53 až 54 °C. HS: 143 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 6

3-Methylindolizin-l-karbonitril

321

Roztok 36 ml propionaldehydu v 200 ml diethyletheru a 1,7 ml 1,4-dioxanu se během 2 hodin při 5 °C v dusíkové atmosféře po kapkách nechá reagovat s 24,7 ml bromu, přičemž se teplota udržuje na 5 °C. Po dokončení přidávání se reakční směs míchá dalších 30 minut a potom se opatrně promyje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a potom se odpaří ve vakuu při 10 °C a potom se okamžitě přidá roztok 8,36 g 2-pyridylacetonitrilu v 50 ml acetonu. Získaná směs se 6 hodin zahřívá v dusíkové atmosféře k varu pod zpětným chladičem, potom se nechá stát při teplotě místnosti přes noc a odpaří se. Zbytek se extrahuje mezi 500 ml ethylacetátu a 100 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje 100 ml solanky a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí mžikové sloupcové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:4, objemově) a potom se trituruje diethyletherem za získání 4,0 g sloučeniny uvedené v.názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 98 až 100 °C. HS: 157 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 7

1-Formylpiperidin-2-karboxylát sodný

K roztoku 30 g piperidin-2-karboxylové kyseliny v 230 ml kyseliny mravenčí se po kapkách přidá 147 ml anhydridu kyseliny octové. Probíhající exotermní reakce se kontroluje chlazením reakční směsi v lázni ze směsi ledu a vody. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí 20 ml vody a potom se odpaří ve vakuu. Získaný olej se rozpustí ve směsi 50 ml methanolu a 500 ml acetonitrilu. Přidá se 23 ml 10M roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 8 hodin. Vznikající sraženina se odfiltruje, promyje se acetonitrilem a ethylacetátem a suší se ve vakuové sušárně a • · » · · ······ • ······ ft • ftft · ftftftft • ftft · ftftftft · • ft ftft ftftftft • ftft ftftft ftftftft ftft ftft

322 získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky, která se okamžitě, bez dalšího čištění, použije.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 8

5,6,7,8-Tetrahydroindolizin-l-karbonitril

K roztoku 2,0 g 1-formylpiperidin-2-karboxylátu sodného (referenční příklad 7) v 50 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře přidá 2,31 g para-toluensulfonylchloridu. Po 10 minutách míchání se směs po kapkách zpracuje s 0,88 ml akrylonitrilu a 1,5 ml triethylaminu a míchání pokračuje další 1 hodinu a přidá se druhá část 1,0 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 18 hodin a dichlormethan se odpaří ve vakuu. Zbytek se převede do 50 ml vody a extrahuje se 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí mžikové sloupcové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:4, objemově) a získá se 1,38 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžového oleje, HS: 147 (MH⁺) . ^XH NMR(CDC1₃) : δ 6,48 (IH, d, J = 3,1 Hz); 6,36 (IH, d, J = 3,1 Hz); 3,91 (2H, t, J = 6,0 Hz); 2,89 (2H, t, J = 6,0 Hz); 1,98 (2H, m) ; 1,88 (2H, m).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 9 (a) 1-(Toluen-4-sulfony1)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

K roztoku 25 g 7-azaindolu, 44,5 g para-toluensulfonylchloridu a katalytického množství tetrabutylamoniumsulfátu v 300 ml suchého toluenu se přidá 160 g hydroxidu sodného rozpuštěného v 500 ml vody. Dvoufázový roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se extrahuje dvakrát 100 ml toluenu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří ve φφ φφφφ » φ φ ► φ φ ·· φ

φφφ

323 vakuu. Získaná pevná látka se trituruje diethyletherem. a potom se suší při 60 °C ve vakuu a získá se 39,74 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 136 až 138 °C.

(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 9(a), ale za použití 4-nitro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (připraveného podle postupu popsaného v A. Ippolito a kol., J. Med. Chem. (1982), 25(10), 1258-61) se připraví 4-nitro-l-(1toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 145 až 146 °C. HPLC (způsob A): R_T = 10,80 minut.

(c) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu

9(a), ale za použití 4-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (referenční příklad 64) se připraví 4-chlor-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bílé, pevné látky.

HS: 307 (MH⁺) . ^XH NMR (CDC1₃) : δ 8,3 (d, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,8 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 2,4 (s, 3H).

(d) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu

9(a), ale za použití 5-brom-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu se připraví 5-brom-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 138 až 140° C.

(e) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu

9(a), ale za použití 6-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu (referenční příklad 42) se připraví 6-fenyl-5-(toluen-4-sulfonyl)5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě bílé, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. ^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,44 (1H, d, J = 4,5 Hz); 8,04 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,98 (1H, d, J = 4,5

Hz); 7,69 (2H, d, J = 6,8 Hz); 7,57 (tt, J = 6,2, 1,8 Hz);

7,51 (1H, tt, J = 6,8, 1,8 Hz); 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,42 φφ φφφφ φ φ · • · φ φ φ φ φ φφ φφ

324

Φ· φφφ (1Η, d, J = 4,5 Hz); 6,92 (1Η, d, J = 4,5 Hz), který se použije bez dalšího čištění.

(f) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu (a), ale za použití terc-buytlesteru lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-karboxylové kyseliny [referenční příklad 68] se připraví terc-butylester 1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. HS: 373 (MH⁺) .

(g) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu

9(a), ale za použití 4-(pyridin-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 67(c)] se připraví 4-(pyridin-3-yl)-1-toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 175 až 176 °C. HS: 350 (MH⁺) .

(h) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu

9(a), ale za použití 3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (připraven podle postupu který popsal D. Handsem a kol., Synthesis (1996), (7), 877-882] se připraví 3-methyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, ve formě oranžové pevné látky.

HS El (70 eV) ; m/z = 286 M⁺ (40 %); 221 (100 %) ; 131 (45 %);

104 (30 %) ; 91 (60 %) .

(j) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 9(a), ale za použití methylesteru lH-indol-5-karboxylové kyseliny se připraví methylester 1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, ve formě žluté pevné látky, o teplotě tání 139 až 140 °C.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 10

2-Jod-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

325 ·· ··· • ·· ·· r··· ·· · · · v · • · · · · • · · · · · ··· ···· ·· ··

Roztok 54,4 g 1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 9(a)] v 1200 ml suchého tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a nechá se reagovat 20 minut s 92 ml 2,5M roztoku butyllithia v hexanech. Roztok se udržuje 30 minut při teplotě -78 °C, potom se přidává roztok 101 g jodu v 600 ml tetrahydrofuranu dokud směs nezůstane zbarvená po jodu (asi 300 ml) . Směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje mezi 1000 ml ethylacetátu a 500 ml vody a vodná fáze se extrahuje dvakrát 500 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se žlutá pevná látka, která se trituruje diethyletherem a získá se 79,6 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 105 až 107 °C. HS: 399 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 11 (a) terc-Butylester 3-brom-5-methoxyindol-l-karboxylové kyseliny

Roztok 10 g 5-methoxyindolu v 150 ml suchého dimethylformamidu při teplotě místnosti po kapkách reaguje s 4 ml bromu, přičemž se zajistí, aby teplota nepřestoupila 30 °C. Směs okamžitě reaguje s 28 ml triethylaminu a 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu a potom se přidá roztok 18 g di-terc-butyldikarbonátu v 80 ml suchého dimethylformamidu a míchání pokračuje další 4 hodiny. Reakční směs se odpaří a zbytek se extrahuje mezi 250 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml vody, potom 100 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí mžikové sloupcové chromatografie na silikagelu za eluce směsí pentanu a ethylacetátu

326 • · · · (19/1, objemově) a získá se 23,4 g bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 111 až 112 °C.

(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11(a) shora, ale za použití 5-kyanoindolu, se připraví tercbutylester 3-brom-5-kyanoindol-l-karboxylové kyseliny ve formě šedé, pevné látky o teplotě tání 172 až 174 °C. HS: 322(MH⁺) .

(c) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11(a) shora, ale za použití 5,6-dimethoxyindolu, se připraví terc-butylester 3-brom-5,6-dimethoxyindol-l-karboxylové kyseliny ve formě fialové pevné látky. TLC: R_T = 0,6 (pentan/ethylacetát : 19/1).

(d) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11 (a) shora, ale za použití 5-benzyloxy-6-methoxyindolu [připraveného podle postupu popsaného v Benigní, J. D. a Minnis, R.L., Heterocycl. Chem., 387, 2, 1965] se připraví terc-butylester 5-benzyloxy-3-brom-6-methoxyindol-l-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky. HS: 433 (MH⁺). HPLC (způsob A): R_T = 13,99 minut.

(e) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11(a) shora, ale za použití 5-aminoindolu a přebytku di-tercbutyldikarbonátu, se připraví terc-butylester 3-brom-5-tercbutoxykarbonylaminoindol-l-karboxylové kyseliny ve formě oranžového oleje. HS: 412(MH⁺) . TLC: R_F = 0,8 (pentan/ethylacetát : 9/1).

(f) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11(a) shora, ale za použití methylesteru lH-indol-6-karboxylové kyseliny [referenční příklad 31], se připraví 1-terc-butylester 6-methylester 3-bromindol-l,6-dikarboxylové kyseliny φ ·

327 ve formě fialové, pevné látky o teplotě tání 117 až 119 °C.

HS: 355 (MH⁺) .

(g) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 11 (a) shora, ale za použití methylesteru lH-indol-5-karboxylové kyseliny se připraví 1-terc-butylester 5-methylester 3bromindol-1,5-dikarboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. HS: 320 (MH⁺) , HPLC (metoda C) : R_T = 4,54 minuty.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 12 (a) 2-(5-Methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Míchající se roztok 50 g terc-butylesteru 3-brom-5-methoxyindol-l-karboxylové kyseliny [referenční příklad 11 (a)] v 800 ml tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře reaguje s 49,5 ml tributylborátu, potom se ochladí na -100 °C a reaguje s 94 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanech, přičemž se teplota udržuje pod -90 °C. Jakmile se přidávání dokončí, směs se nechá pomalu, během 1 hodiny, ohřát na teplotu místnosti a rozloží se přidáním 10 g ledu. Organické složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje mezi 500 ml ethylacetátu a 400 ml vody. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Získaná boronová kyselina, která je ve formě 28 g béžové zbarvené pevné látky, se rozpustí v 600 ml dimethylformamidu a roztok reaguje s 38,3 g 2-jod-l-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 10], potom s 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom se 3 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia[0]. Směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se dimethylformamid. Zbytek se extrahuje mezi 400 ml vody a 500 ml ethylacetátu a vodná fáze se extrahuje dvakrát 300 ml ethylacetátu. Spojené

328 • 9 · 9 99 999999 • · · C 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · 9 999 ···· 9 9999 9

999 99 9999

999 99 9 9 99999 99 9 9 organické fáze se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbývající hnědá gumovitá látka se trituruje ethylacetátem a získá se 27 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle zelené, pevné látky. HS: 418,43(MH⁺).

(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) shora, ale za použití terc-butylesteru 3-brom-5-kyanoindol-1-karboxylové kyseliny [referenční příklad 11(b)], se připraví 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-lH-indol-5-karbonitril ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 209 až 214 °C. HS: 413 (MH⁺) .

(c) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu

12(a) shora, ale za použití terc-butylesteru 3-brom-5,6-dimethoxyindol-l-karboxylové kyseliny [referenční příklad 11(c)], se připraví 2-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě hnědé, pevné látky,

HS: 44 6 (M-H⁺) .

(d) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu

12(a) shora, ale za použití terc-butylesteru 5-benzyloxy-3brom-6-methoxy-indol-l-karboxylové kyseliny [referenční příklad 11(d)], se připraví 2-(5-benzyloxy-6-methoxy-lH-indol-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bezbarvé, pevné látky. HS: 524(MH⁺) . HPLC (způsob A) : R_T =

10,09 minut.

(e) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu

12(a) shora, ale za použití terc-butylesteru 3-brom-5-terc-butoxykarbonylaminoindol-l-karboxylové kyseliny [referenční příklad 11 (e)], se připraví terc-butylester {3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-IH-indol-5-yl}karbamové kyseliny ve formě hnědé, pevné látky. HS: 503(MH⁺) . TLC: R_F =

0,62 (pentan/ethylacetát : 1/1).

329 (f) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12 (a) shora, ale za použití 1-terc-butylesteru 6-methylesteru 3-bromindol-l,6-dikarboxylové kyseliny [referenční příklad (f) ] , se připraví methylester 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-IHpyrrolo^, 3-b] pyridin-2-yl]-lH-indol-6-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté, pevné látky o teplotě tání 214 až 216 °C. HS: 44 6(MH⁺).

(g) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu (a) shora, ale za použití 2-jod-4-fenyl-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 62(d)] se připraví 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bílé, pevné látky. HPLC (způsob A): R_T = 11,63 minut. HS: 4 94 (MH⁺) .

(h) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12 (a) shora, ale za použití 4-chlor-2-jod-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 62(b)] se připraví 4-chlor-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bílé, pevné látky.

HS: 452 (MH⁺) . ^]H NMR (CDC1₃) : δ 8,4 (d, ÍH) , 7,6 (d, 2H) , 7,5 (s, ÍH) , 7,35 (d, ÍH) , 7,2 (d, 2H) , 6,9 (m, 2H) , 6,7 (s, 1H) , 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).

(i) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) shora, ale za použití 2-jod-5-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 62(c)] se připraví 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-5fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin. HS: 494 (MH⁺) .

(j) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12 (a) shora, ale za použití 4-chlor-2-jod-1-(para-toluensulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 62 (b)] a 4• · · · • » 9 • · • · ·

330 terc-butylfenylboronove kyseliny, se připraví 4-chlor-2-(4-terc-butylfenyl)-1-(para-toluensulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bílé, pevné látky. HS: 439 (MH⁺) . TLC: R_F = 0,78 (ethylacetát/heptan, 1:1).

(k) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) shora, ale za použití 2-jod-3-methyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 62 (g)] se připraví 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-methyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žluté pevné látky.

TLC: R_F = 0,51 (ethylacetát/cyklohexan 1:1). HS: El (70 eV); m/z = 431 M⁺ (45 %); 276 (100 %); 244 (300 %).

(1) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) shora, ale za použiti 4-(3,5-dmethylizoxazol-4-yl)-2jod-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 62(h)] a 1-terc-butylesteru 5-methylesteru 3-bromindol1,5-dikarboxylové kyseliny [referenční příklad 11(g)] se připraví methylester 3-[4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-1-(toluen-4sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 155 až 156 °C. TLC: R_F = 0,32 (ethylacetát/heptan, 1:1).

(m) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12 (a) shora, ale za použití 4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2jod-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 62(h)] a terc-butylesteru 3-brom-5-methylindol-l-karboxylové kyseliny [referenční příklad 11(a)], se připraví 4-(3,5dimethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žluté pevné látky. TLC: R_F = 0,26 (ethylacetát/heptan 1:1) . HS: 513 MH⁺) .

331 • · ttt · · fa · «fa fafa (n) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) shora, ale za použití 4-(methoxy)-2-jod-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 62 (i)] a 1terc-butylesteru 5-methylesteru 3-bromindol-l,5-dikarboxylové kyseliny [referenční příklad 11(g)] se připraví methylester 3[4-methoxy-l- (toluen-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]~ lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, HS: 476 (MH⁺) . HPLC (způsob C) : R_T = 4,72 minut.

(o) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) shora, ale za použití 4-(chlor)-2-jod-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 62(b)] a 1terc-butylesteru 5-methylesteru 3-bromindol-l,5-dikarboxylové kyseliny [referenční příklad 11(g)] se připraví methylester 3[4-chlor-l- (toluen-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě ne zcela bílé pevné látky, HS: 480 (MH⁺) . HPLC (způsob C) : R_T = 4,77 minut.

(p) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) shora, ale za použití 1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indol-2ylesteru kyseliny trifluormethansulfonové [referenční příklad 71] a methyl 1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indol-5-karboxylátu substituovaném v poloze 3 kyseliny boronovou [referenční příklad 85], vycházeje z adice boronové kyseliny se připraví methylester 1- (toluen-4-sulfonyl) -3-[ (1- (toluen-4-sulfonyl) -1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. TLC: R_F = 0,27 (ethylacetát/pentan,

1:1) .

(q) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 12(a) shora, ale za použití terc-butylesteru 6-benzyloxy-3jod-5-methoxyindol-l-karboxylové kyseliny [referenční příklad

332

82] se připraví 2-o(6-benzyloxy-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 22 °C. TLC: R_F = 0,33 (cyklohexan/ethylacetát, 1/1).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 13 (a) Ethylester {5-methoxy-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol-l-yl}octové kyseliny

Roztok 6,6 g 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 12(a)] ve 100 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře nechá reagovat se 700 mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti směs po kapkách reaguje s 2,0 ml (23,75 mmol) ethylchloracetátu a míchání pokračuje další 4 hodiny. Reakční směs se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, potom se suší nad síranem sodným a odpaří se za získání 5,77 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky. HS: 504 (MH⁺) . HPLC (způsob A) : R_T = 11,88 minut.

(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu

13(a) shora, ale za použití methyljodidu, se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 103 až 105 °C. HS: 432 (MH⁺) .

(c) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13 (a) shora, ale za použití 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbonitrilu [referenční příklad 12 (b)] a methyljodidu, se připraví 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1-methyl-1H-indol-5-kar333

bonítríl, ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 159 až

191 °C. HS: 427 (MH⁺) .

(d) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu

13(a) shora, ale za použití 2-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-1(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 12(c)] a methyljodidu, se připraví 2-(5,6-dimethoxy-lmethyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, ve formě hnědé, pevné látky, HS: 4 62 (MH⁺) . ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 11,22 (IH, s), 8,32 (IH, dd) , 7,92 (IH, dd) , 7,55 (2H, d), 7,45 (IH, s), 7,28 (IH, dd), 7,22 (2H, d) , 7,00 (IH, s), 6,92 (IH, s), 6,75 (IH, s), 3,82 (3H, s), 3,72 (3H, s),

2,25 (3H, s).

(e) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) shora, ale za použití 2-(5-benzyloxy-6-methoxy-lH-indol3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 12(d)] a methyljodidu, se připraví 2-(5-benzyloxy-6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bezbarvé, pevné látky. HS:

8(MH⁺) . HPLC (způsob A): R_T = 11,57 minut.

(f) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu (a) shora, ale za použití terc-butylesteru {3-[l-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl}karbamové kyseliny [referenční příklad 12 (e)] a methyljodidu, se připraví terc-butylester {3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-yl}karbamové kyseliny ve formě hnědé, pevné látky. HS: 517 (MH⁺) . TLC: R_F = 0,7 (pentan/ethylacetát : 1/1).

(g) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13 (a) shora, ale za použití methylesteru 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-IH-indol-6-karboxylové

334

kyseliny [referenční příklad 12(f)] a methyljodidu, se připraví methylester 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-índol-6-karboxylové kyseliny ve formě hnědé, pevné látky. HS: 460 (MH⁺) . TLC: R_F = 0,6 (pentan/ethylacetát : 1/1) .

(h) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu

13(a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitrilu (referenční příklad 100) se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril ve formě žlutého oleje. TLC: R_F = 0,40 (ethylacetát :heptan, 1:1) . HS: 457 (MH⁺) .

(i) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu

13(a) shora, ale za použití 4-chlor-2-(5-methoxy-lH-indol-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 12(h)] a methyljodidu, se připraví 4-chlor-2-(5methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bělavé pevné látky. HS: 466 (MH⁺) . ⁴H NMR (CDC1₃) : δ 8,35 (d, 1H) ; 7,56 (d, 2H) , 7,39 (s, 1H) ; 7,16-7,3 (m, 2H) , 7,05 (d, 2H) , 6,95-7,0 (m, 2H) 6,6 (s, 1H)

3,9 (s,3H) 3,8 (s, 3H) 2,3 (s, 3H) .

(j) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu (a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-5-fenyl-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 12 (i)] a methyljodidu, se připraví 2-(5-methoxy-lmethyl-lH-indol-3-yl)-5-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 181 až 183 °C. HS: 508 (MH⁺) .

(k) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13 (a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-me335

thyl-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 12(k)] a methyljodidu se připraví 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-3-methyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žluté pevné látky. TLC: R_F = 0,31 (ethylacetát/cyklohexan, 4:6), HS: El (70 eV); m/z = 445 M⁺.

(45 %); 290 (100 %); 258 (25 %).

(l) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) shora, ale za použití 2-(lH-pyrrolo-2-yl)-1-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 67(g)] a methyljodidu se připraví 2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-1-toluen4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě rezavé pevné látky. TLC: R_F = 0,28 (dichlormethan). HS: El (70 eV); m/z =

351 M⁺. (451 %) ; 196 (100 %) .

(m) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) shora, ale za použití methylesteru 3 —[4—(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny (referenční příklad 12 (j)] a methyljodidu se připraví methylester 3-[4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny, který se použije přímo v přípravě příkladu 15(m).

(n) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) shora, ale za použití 4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridinu [referenční příklad 12(k)] a methyljodidu se připraví 4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žlutého oleje, který se použije bezprostředně bez dalšího čištění. HS: 572 (MH⁺) , TLC R_F = 0,35 (ethylacetát/heptan 1:1).

336

(o) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) shora, ale za použití terc-butylesteru 2-(5-methoxy-lHindol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4karboxylové kyseliny [referenční příklad 101] a ethyljodidu se připraví terc-butylester 2-(l-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny ve formě hnědého oleje, který se použije přímo v přípravě příkladu 41(c). TLC: R_F = 0,60 (ethylacetát/heptan, 1:1) .

(p) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) shora, ale za použití 2-(6-benzyloxy-5-methoxy-lH-indol3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 12(q)] a methyljodidu se připraví 2-(6-benzyloxy-5methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin jako bělavá pevná látka. TLC: R_F = 0,41 (dichlormethan/ethylacetát, 37/3). HS: El (70 eV); m/z = 537 M⁺. (35 %); 446 (100 %); 291 (25 %).

(q) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13(a) shora, ale za použití 2-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-ltoluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu (referenční příklad 12(c)] a terc-butylbromacetátu se připraví terc-butylester {5, 6-dimethoxy-3-[l- (toluen-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]indol~l-yl}octové kyseliny ve formě světle zelené pevné látky. TLC: R_F = 0,62 (dichlormethan/methanol, 19/1). HS: Cl (NH₃) ; m/z = 5 62 MH⁺.

(r) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 13 (a) shora, ale za použití 2-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-l(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 12(c)], hydrochloridu 4-(2-chlorethyl)morfolinu a «· ···· • » · • · ·

337 • fc · • fc «· přebytku hydridu sodného se připraví 2-[5,6-dimethoxy-l-(2-morfolin-4-ylethyl) -lH-indol-3-yl]-l- (toluen-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě purpurové pěny. TLC: R_F = 0,62 (dichlormethan/methanol, 9/1). HS: El (70 eV) ; m/z = 560 M⁺.

(50 %); 292 (55 %) ; 100 (100 %) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 14 (a) 3-[1-(Toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1methyl-1H-indol-5-o1

K roztoku 24,5 g 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1- (toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 13(b)] v 500 ml dichlormethanu se při 0 °C v dusíkové atmosféře přidá 60 ml l,0M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu a směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchání pokračuje 12 hodin. Ke směsi se přidá 250 ml IM roztoku uhličitanu sodného a intenzivní míchání pokračuje další 3 hodiny. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se 100 ml dichlormethanu a suší se za získání 18,75 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 256 až 2 57 °C. HS: 418 (MH⁺) .

(b) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 14 (a) shora, ale za použití 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrtolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 12(a)], se připraví 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ol ve formě béžové, pevné látky o teplotě tání 188 až 191 °C. HS: 403 (MH⁺) .

(c) Podle podobného postupu popsaného v referenčním příkladu 14(a) shora, ale za použití 4-chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lHindol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu

338 [referenční příklad 13(i)], a podrobením reakční směsi chromatografií na silikagelu eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (91:2, objemově) se připraví 3-[4-chlor-l-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-ol ve formě bělavé, pevné látky. LC-HS: způsob A: R_T = 3,01 minut, 452, 1 (M⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 15 (a) 2-(5-Allyloxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Roztok 2,1 g 1-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-olu [referenční příklad 14(a)] v 50 ml suchého dimethylformamidu se při 0 °C v dusíkové atmosféře nechá reagovat s 620 mg terc-butoxidu draselného. Po 10 minutách míchání směs reaguje s 480 μΐ allylbromidu a potom se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Míchání pokračuje dalších 6 hodin, potom se reakční směs opatrně nalije do vody a vodná fáze se extrahuje důkladně ethylacetátem. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí 100 ml solanky, potom se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí mžikové sloupcové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) a získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pěny o teplotě tání 257 až 259 °C. HS: 458 (MH⁺) .

(b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 15 (a) shora, ale za použití ethyl-2-chloracetátu, se připraví ethylester {l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy[octové kyseliny ve formě žluté, pevné látky. TLC: R_F = 0,45 (ethylacetát/pentan : 1/1) . HS: 504 (MH⁺) .

339

(c) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 15(a) shora, ale za použití ethyl-2-brompropionátu, se připraví ethylester 2-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propionové kyseliny ve formě žluté, pevné látky. TLC: R_F = 0,47 (ethylacetát/pentan : 1/1) . HS: 519 (MH⁺) .

(d) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 15(a) shora, ale za použití ethyl-l-bromcyklobutankarboxylátu, se připraví ethylester l-{l-methyl-3-[1-(toluen4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 189 až 190 °C. HS: 544 (MH⁺) .

(e) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 15(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-olu (příklad 7) a ethyl-1bromcyklobutankarboxylátu, se připraví ethylester {1—[l-methyl-3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1H-indol-5-yloxy]cyklobutylkarboxylové kyseliny ve formě hnědé, pevné látky. TLC: R_F= 0,23 (dichlormethan/methanol, 19:1). HPLC (způsob A): R_T = 7,71 minut.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 16

3-{1-Methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-l, 2-diol

Roztok 45,7 mg 2-(5-allyloxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 15(a)] v 10 ml acetonu reaguje s roztokem 6 mg 4-methylmorfolin-N-oxidu v 1 ml vody. Tato směs potom reaguje s 6 kapkami 2,5% (hmotn.) roztoku oxidu osmičelého v terc-butanolu a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ·« ·*·*

9 9

340 ml vody a důkladně se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát 75 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí mžikové sloupcové chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a získá se 33 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky. TLC: R_F = 0,25 (ethylacetát). HS:

92 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 17

3- {1-Methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-l-ol a 3-{l-methyl-3-[1-(toluen4- sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yloxy}propan-2-ol

Roztok 91 mg 2-(5-allyloxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 15(a)] v 5 ml suchého tetrahydrofuranu reaguje s 1200 μΐ l,0M roztoku komplexu boranu-tetrahydrofuranu v tetrahydrofuranu.

Po 7 hodinách míchání při teplotě místnosti reakční směs reaguje s 9 kapkami ethanolu, 4 kapkami 5N roztoku hydroxidu draselného a 6 kapkami peroxidu vodíku a míchání pokračuje 12 hodin, během kterých se sráží bílá, pevná látka. Reakční směs se zředí 50 ml vody a pH této směsi se upraví přidáním 1M roztoku hydroxidu draselného na 10 a potom se směs důkladně extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí mžikové sloupcové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:1, objemově) a získá se 50 mg 3—{l— methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-l-olu ve formě bezbarvé, pevné látky [TLC: R_F = 0,15 (ethylacetát). HS: 476 (MH⁺) ] a 8 mg 3{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2····

341

yl]-lH-indol-5-yloxy}-propan-2-olu ve formě bezbarvé, pevné látky. [TLC: R_F = 0,3 (ethylacetát); HS: 476 (MH⁺) ] .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 18 (a) 1-Methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ylester trifluormethansulfonove kyseliny

Suspenze 398 mg l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-olu [referenční příklad 14(a)] v 10 ml dichlormethanu se v dusíkové atmosféře ochladí na -78 °C a reaguje s 0,15 ml triethylaminu a potom s 1,7 g N-fenyltrifluormethansulfonimidu. Vznikající směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, míchání pokračuje dalších 12 hodin a potom se přidá 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 20 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí mižkové sloupcové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:3, objemově) a získá se 380 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky. HS: 492 (MH¹) . HPLC (způsob A) : R_T = 2,02 minuty.

(b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 18(a) shora, ale za použití l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-olu (příklad 7), se připraví 1-methyl-3-[5H-pyrrolo[2,3 -b]pyrazin-6-yl]-lH-indol-5-yl ester trifluormethansulfonove kyseliny ve formě purpurové pevné látky. HPLC (způsob A) : R_T = 8,12 minut. ³H NMR [ (CD₃) ₂SO] : δ 12,30 (1H, s); 8,32 (1H, s); 8,27 (1H, d, J = 3,5 Hz); 8,23 (1H, s); 7,97 (1H, s); 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,08 (1H, s);

3,96 (3H, s) .

342 • · · ·· ···· ··· ·♦ ··· ···· ·· 99 (c) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 18(a) shora, ale za použití 4-hydroxy-lH-pyrrolo[2,3b]pyridinu se připraví lH~pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylester trifluormethansulfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

HS: 2 67 (MH¹) .

(d) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 18(a) shora, ale za použití 3-[6-(4-hydroxyfenyl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-propionamidu [příklad 40 (d) se připraví 3—[6—(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-methylpropionamid ve formě bílé pevné látky. HS: 429,1 (MH'¹') .

(e) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 18(a) shora, ale za použití 6-(4-hydroxyfenyl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazinu [příklad l(ao)] se připraví 6-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ve formě krémové pevné látky. HS: 344 (MH⁺) .

(f) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 18(a) shora, ale za použití 3-[4-chlor-l-(toluen-4sulfonyl) - lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-olu [referenční příklad 14(c)] se připraví 3-[4-chlor-l-(toluen-4sul fonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-ylester trifluormethansulfonové kyseliny ve formě bílé pěny. LCHS: Způsob A: R_T = 4,2 0 minut, 58 4,1 (M⁺) .

(g) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 18(a) shora, ale za použití lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-olu [referenční příklad 86] se směsí dichlormethanu a dimethylformamidu (10:4, objemově) jako rozpouštědla a podrobením surového produktu mžikové chromatografií eluováním směsí • φ φ

343 » · φ <

φφ φφ ethylacetátu a heptanu (1:2, objemově) se připraví lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylester trifluormethansulfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky. HS: 267 (MH⁺) , TLC: R_F = 0,46 (ethylacetát/heptan, 1:1).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 19 (a) Methylester l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny

Roztok 300 mg l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny [referenční příklad 18 (a)] ve směsi 10 ml suchého dimethylformamidu, 6 ml methanolu a 2 ml triethylaminu reaguje s 24 mg octanu palladnatého a 1,3-bis(difenylfosfino)propanem a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přes septum se do reakční nádoby přivádí stálou rychlostí oxid uhelnatý a směs se zahřívá na 90 °C dokud podle TLC (ethylacetát/pentan : 2/3) nevymizí výchozí látka. Směs se potom odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu lithného, potom se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí mžikové sloupcové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:3, objemově) a získá se 200 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky. HS: 460 (MH⁺) . HPLC (způsob A) : R_T = 10,23 minut.

(b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 19(a) shora, ale za použití l-methyl-3-[5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin- 6-yl]-lH-indol-5-ylesteru trif luormethansulf onové kyseliny [referenční příklad 18 (b)] se připraví methylester 1methyl-3-(5H-pyrrolo-[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě hnědé, pevné látky. HS 307 (MH⁺) . HPLC (způsob A): R_T = 6,64 minut.

344

• »· • 9	9 99 99 9	9	9	99 9	···« •
9 999	9	9	9	9	•
9 9	9	9 9		9	9	• ·
99	• 9	999 999	9		··	··

(c) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 19(a) shora, ale za použití lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-ylesteru [referenční příklad 18(c) se připraví methylester lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny, ve formě žluté pevné látky. HS: 177 (MH⁺) . TLC: R_F = 0,4 (ethylacetát : heptanu, 1:1, objemově).

(d) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 19(a) shora, ale za použití 3-[4-chlor-l-(toluen-4sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]- 1-methyl-IH-indol-5ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (referenční příklad 18(f)] se připraví methylester 3-(4-chlor-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny. LC-MA: Způsob A: R_T =

3, 95 minut, 494 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 20

2-[l-Methyl-5-(l-trimethylstannanyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Roztok 100 mg l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[ 2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbonitrilu [referenční příklad 13(c)] v 10 ml toluenu reaguje s 56 mg (0,28 mmol) trimethylcínazidu a potom se 14 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Bílá sraženina se odfiltruje a promyje se 10 ml toluenu a potom se suší za získání 125 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 240 až 243 °C (za rozkladu). HS: 633 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 21

345

2-[l-Methyl-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-1(toluen-4-sulfonyl)-ΙΗ-pyrrolo [2,3-b]pyridin a 2-[l-m.ethyl-5(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

2,5 ml methyljodidu se při teplotě místnosti přidá k roztoku 620 mg 2-[l-methyl-5-(l-trimethylstannanyl-lH-tetrazol-5-yl)1H-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 20]. Směs se potom nechá míchat 4 hodiny při teplotě místnosti, nalije se do vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí mžikové sloupcové chromatografie na silikagelu za eluce směsi ethylacetátu a petroletheru (1:1, objemově) a získá se 191 mg 2-[l-methyl-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-1Hindol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu ve formě bezbarvé, pevné látky. [HS: 506 (MNa⁺) . ⁷Η NMR [ (CD₃) ₂SO] : δ 8,39 (dd, IH, J = 4,8 a 1,6 Hz); 7,97 (m, IH) ; 7,96 (d, IH, J = 4,0 Hz); 7,90 (s, IH) ; 7,80 (dd, IH, J = 8,7 a 0,6 Hz); 7,70 (dd, IH, J = 8,7 a 1,8 Hz); 7,56 (m, 2H) ; 7,30 (dd, IH, J =

7,7 a 4,8 Hz); 7,22 (m, 2H); 6,82 (s, IH); 4,19 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 2,23 (s, 3H)] a 77 mg 2-[l-methyl-5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu ve formě bezbarvé, pevné látky o teplotě tání 215 až 218 °C [HS: 506 (MNa⁺) ] .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 22

1- {1—Methyl—3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2- yl]-IH-indol-5-yl}ethanon

Ke 110 ml suchého, odplyněného dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře, při teplotě místnosti postupně přidá 2,2 g 1-methyl- 3- [1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]346 lH-indol-5-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny [referenční příklad 18], 1,15 ml triethylaminu, 2,87 ml n-butylvinyletheru (2,87 ml), 413 mg 1,3-bis(difenylfosfinopropanu) a 232 mg octanu paladnatého. Směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a potom se přidá k 90 ml IM kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se extrahuje 200 ml dichlormethanu. Organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom solankou, suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:3, objemově) a získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 177 až 178 °C. HS: 444 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 23 (a) 2-[5-({S } — ( +)-2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-1methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Roztok 1,17 g l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-olu [referenční příklad 14(a)] v 50 ml suchého dimethylformamidu reaguje s 1,1 g uhličitanu česného a 40 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti směs reaguje s 0,96 g (R)(+)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethylparatoluensulfonátu a potom se zahřívá přes noc na 120 °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje dvakrát mezi 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody a vodné vrstvy se extrahují 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí 150 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (199:1, objemově) za získání 1,04 g sloučeniny uvedené v názvu ve

347

form	ě žlut	ého	oleje,	HS:	532 (MH⁺) .	⁴Η NMR [ (CD₃) ₂SO] : δ 1,	30
(3H,	s) ; 1	,37	(3H, s)	; 2,	29 (3H, s)	; 3,76 (1H, dd, J - 8,	3 a
6, 5	Hz); 3	, 90	(3H, s)	; 3,	94-3,98 (2:	H, m); 4,10 (1H, dd, J	=
8,20	a 6,5	Hz)	; 4,41	(1H,	m) ; 6,74	(1H, s); 6,91 (1H, dd,	J =
8,8	a 2,3	Hz) ;	6, 98	(1H,	d, J = 2,4	Hz); 7,25 (2H, d, J =	7,9
Hz) ;	7,29	(1H,	dd, J	- 7,	8 a 4, 9 Hz	); 7,44 (1H, d, J = 8,	8
Hz) ;	7,56	(1H,	d, J =	= 8,3	Hz) ; 7,63	(1H, s); 7,81 (2H, d,	J =
8,0	Hz); 7	, 92	(1H, dd, J	= 7,7 a 1,	6 Hz); 8,33 (1H, dd, J	=
4,9	a 1,7	Hz) .

(b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 23(a) shora, ale za použití (S)-(-)-2,2-dimethyl-l,3dioxolan-4-ylmethyl-paratoluensulfonátu, se připraví 2—[5— ([R]-(-)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-1-methyl-1Hindol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve

formě žlutého	oleje,	HS: 532	(MH⁺) . ¹H NMR
(3H, s); 1,37	(3H, s	); 2,29 (	3H, s); 3,77
6,5 Hz); 3,88	(3H, s	); 3,97-3	, 99 (2H, m);
8,3 a 6,6 Hz) ;	4,41	(1H, m);	6,74 (1H, s);
8,8 a 2,3 Hz) ;	6, 97	(1H, d, J	= 2,3 Hz); 7
Hz); 7,29 (1H,	dd, J	= 7, 8 a	4,9 Hz); 7,44
Hz); 7,57 (2H,	d, J ^:	= 8,4 Hz)	; 7,63 (1H, s
7,81 a 1,7 Hz)	; 8,33	(1H, dd,	J = 4,88 a 1

(c) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 23(a) shora, ale za použití 2-(5-hydroxy-6-methoxy-lmethyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridinu [referenční příklad 28 (a)], se připraví 2—[5—({S} — (+)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě krémové, pevné látky. HS: 548 (MH⁺) . HPLC (způsob A) : R_T = 11,60 minut.

348

(d) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 23 (a) shora, ale za použití 3-[1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-olu [referenční příklad 14(b)] a ethyl-l-bromcyklobutankarboxylátu, se připraví ethylester l-{l-(ethylcyklobutankarboxylát)-3-[l-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-IH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny ve formě krémové, pevné látky.

HS:	657 (MH⁺) . ^XH	NMR \|	; (CD₃)₂SO] :	δ 8,	35 (IH, dd,	J =	4,8 a	1, 6
Hz) ;	7,9 (2H, m) ;	7, 48	(3H, m) ;	7,28	(IH, dd, J	= 7,	7 a 4,	8
Hz) ;	7,24 (2H, d,	J =	8,4 Hz); 6	,71	(IH, dd, J =	8,9	a 2,4	Hz) ;
6, 68	(IH, s) ; 6, 64	(IH,	d, J = 2,	4 Hz]	); 5,12 (IH,	dd,	J = 8	, 8 a
8,8	Hz) ; 4,13-	4,03	(4H, m); 3	, 66	(IH, dd, J =	9,4	a 9,4	Hz) ;
2,64	- 1,82 (13H,	m) ;	1,15 (3H,	t, J	= 7,1 Hz) ;	0, 94	(3H,	t, J
- 7,	1 Hz) .

(e) l-{l-Methyl-3-[l- (toluen-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]- IH-indol- 5 -yloxy }propan-2- on

Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 23 (a) shora, ale za použití l-methyl-3-[l- (toluen-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-olu [referenční příklad 14 (a)] a chloracetonu se připraví l-[l-methyl-3-[l- (toluen- 4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-IH-indol-5-yloxy}propan-2-on ve formě světle žluté pěny. ^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,35 (IH, dd) ; 7,93 (IH, dd) ; 7,62 (IH, s); 7,55 (2H, d) ; 7,48 (IH, d) ; 7,28 (3H, m) ; 6,92 (2H, m) ; 6,72 (IH, s); 4,70 (2H, s) ; 3,90 (3H, s) ; 2, 15 (3H, s) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 24 (a) (R)-3-{1-Methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-IH-indol-5-yloxy}propan-1,2-diol

349 • ·· · · ♦ ······ ··· ···· · · · ···· · · 9 9 9

9 9 · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99

Roztok 1,04 g 2-[5-({R}-(-)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 23 (b)] v 20 ml methanolu se nechá reagovat s 20 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:1, objemově) a získá se 380 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě čirého oleje. TLC: R_F = 0,2 (pentan/ethylacetát : 1/2). HS: 492 (MH⁺) .

(b) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 24(a) shora, ale za použití 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimethyl-[l, 3]dioxolan-4-ylmethoxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 23 (a)], se získá (S)-3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yloxy[propan-1,2-diol

ve f	ormě č	iréh	o oleje. HS	: 4	92	(MH⁺) . ^XH NMR	[ (CD₃)₂SO] : δ	8,33
(1H,	dd, 4		J = 1,7 Hz)	; 7	,92	(1H, dd, J =	7,8 a 1,7 Hz	) ;
7,62	(1H,	s) ;	7,56 (2H, d	, J	=	8,8 Hz); 7,45	(1H, d, J =	8, 8
Hz) ;	7,29	(1H,	dd, J = 7,	8 a	4,	8 Hz); 7,25 (	2H, d, J = 8,	1
Hz) ;	6, 96	(1H,	d, J = 2,3	Hz	) ;	6,92 (1H, dd,	J = 8,8 a 2,	3
Hz) ;	6, 75	(1H,	s); 4,93 (	1H,	s)	; 4,66 (1H, s	); 5,13 (1H,	d, J
= 5,	13 Hz)	; 3,	88 (3H, s);	3,	80	(2H, d, J = 5	,9 Hz); 3,46	(2H,

s); 2,23 (3H, s).

(c) Podle podobného postupu, jako je popsáno v referenčním příkladu 24(a) shora, ale za použití 2-[5-({S}-(+)-2,2-dimethyl-[1, 3]dioxolan-4-ylmethoxy)-6-methoxy-l-methyl-lH-indol3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 23(c)] se připraví (S)-3-{6-methoxy-l-methyl-3[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridín-2-yl]-lH-indol-5-yloxy[propan-l,2-diol ve formě krémové, pevné látky. HS: 522 (MH⁺) . HPLC (způsob A) : R_T = 8,15 minut.

350

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 25

2-[5-(2-Methoxy-l-methylethoxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Roztok 470 mg trifenylfosfinu a 350 μΐ diizopropyldiazodikarboxylátu v 15 ml suchého toluenu se nechá reagovat se 150 mg 1-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2-yl]-lH-indol-5-olu [referenční příklad 14(a)] a potom se 150 μΐ 1 -methoxy-2~propanolu. Získaná směs se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí a odpaří. Zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) za získání 50 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě čirého oleje. TLC: R_F = 0,65 (pentan/ethylacetát: 1/1). HS: 480 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 26

N-Hydroxy-l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxamidin

Roztok 2,11 g 1-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbonitrilu [referenční příklad 13(c)] v 150 ml ethanolu se při teplotě místnosti nechá reagovat s 1,72 g hydrochloridu hydroxylaminu a 3,43 g uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá v dusíkové atmosféře 15 hodin k varu pod zpětným chladičem a potom se filtruje. Filtrát se odpaří za získání 2,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě tmavě zelené pevné látky. HS: 460(MH⁺) . HPLC (způsob A) : R_T = 6,19 minut.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 27 • · · · · ·

351

2-[l-Methyl-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-lH-indol-3-yl]1- (toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

K suspenzi 0,7 g N-hydroxy-l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxamidinu [referenční příklad 26] v 30 ml toluenu se při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře přidá 0,467 g anhydridu kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá 4,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem a potom se filtruje. Filtrát se odpaří za získání 0,32 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě tmavě červeného oleje, který se použije okamžitě, bez dalšího čištění v další reakci.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 28

2- (5-Hydroxy-6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Roztok 6,26 g 2-(5-benzyloxy-6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 13(e)] v 500 ml acetonitrilu se nechá reagovat s 4,38 g jodidu sodného a potom s 3,17 ml trimethylsilylchloridu. Směs se míchá 3 hodiny při 40 °C a potom reaguje s další částí 4,38 g jodidu sodného a 3,17 ml trimethylsilylchloridu. Po 12 hodinách míchání při 40 °C se reakční směs odpaří. Zbytek se zpracuje s 200 ml vody a směs se extrahuje třikrát 200 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Získaná hnědá pěna se trituruje ethylacetátem a diizopropyletherem a získá se 3,04 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé, pevné látky o teplotě tání 211 až 214 °C. HPLC (způsob A): R_T = 9,30 minut.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 29 • · · · · · ···

352 • · · • · · · ·· ··

Ethylester 1-{6-methoxy-l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}cyklobutankarboxylové kyseliny mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) se v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti přidá k míchajícímu se roztoku 400 mg 2-(5-hydroxy-6-methoxy-l-methyl-lH-indol-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 28(a)] v 20 ml suchého dimethylformamidu. Směs se nechá míchat 1 hodinu a potom reaguje s 216 μΐ ethyl-1-bromcyklobutankarboxylátu a míchání pokračuje přes noc. Přidá se dalších 43 mg hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) a 216 μΐ ethyl-l-bromcyklobutankarboxylátu a směs se zahřívá 5 hodin na 50 °C. Reakční směs se ochladí a odpaří se a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, potom solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Žlutý zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (2:3, objemově) a získá se 266 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje. HS: 576 (MH⁺) . HPLC (způsob A) :

R_T = 11,07 minut.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 30 terc-Butylester [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)lH-indol-5-yl]karbamové kyseliny

Roztok 0,3 g terc-butylesteru {l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl}karbamové kyseliny [referenční příklad 13(f)] v 15 ml methanolu se nechá reagovat se 2 ml 5N roztoku hydroxidu draselného a potom se směs zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje vodou a získá se 0,2 g • · ··· • ·· »· «··· ·····♦ · • · · · · • · · ··· ·»

353 • · · « · · ··· ···» ·· ·· sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé, pevné látky. HS:

263 (MH⁺) . TLC: R_F = 0,3 (ethylacetát) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 31

Methylester lH-indol-6-karboxylové kyseliny

Roztok 10 g ΙΗ-indol-6-karboxylové kyseliny v 300 ml methanolu se nechá reagovat s 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové a potom se zahřívá na parní lázni 10 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje mezi 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml dichlormethanu. Vodná vrstva se dále extrahuje dvakrát 150 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (7:3, objemově) a získá se 7,4 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 79 až 81 °C. HS: 176 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 32

Dimethyl-(6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylmethyl)amin

Roztok 0,5 ml 2M dimethylaminu v tetrahydrofuranu se při 0 °C nechá reagovat s 15 μΐ ledové kyseliny octové a potom s 75 μΐ 40% roztoku formaldehydu. Po 10 minutách míchání při 0 °C se tato směs nechá reagovat s 0,195 g 6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [příklad 2(c)] a potom se přidají 3 ml tetrahydrofuranu, aby se zajistilo dokonalé rozpouštění. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, potom se míchá přes noc, zředí se 5 ml ethylacetátu a extrahuje se třikrát 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé extrakty se upraví přidáním 5N roztoku hydroxidu draselného na pH 6 až 7. Vznikající světle žlutá pevná látka se odfiltruje, potom se • ·· ·· ···* »····» · • · · · · ···

354 ··· • · ·· • · · · · · ··· ·*·* ·· ·· promyje vodou a suší se za získání 0,16 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 191 až

192 °C.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 33

Trimethyl-(6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylmethyl)amoniumj odid

Roztok 5,1 g dimethyl-(6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylmethyl)aminu [referenční příklad 32] v 100 ml ethylacetátu se při 0 °C nechá reagovat s roztokem 40 ml methyljodidu v 150 ml ethanolu. Získaná směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Vysrážená pevná látka se filtruje, promyje se 10 ml ethylacetátu a potom 20 ml diethyletheru a získá se 4,5 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 224 až 225 °C.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 34 (6-Fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)acetonitril

Roztok 0,84 g kyanidu draselného v 20 ml vody se rychle přidá k míchajícímu se roztoku 1,1 g trimethyl-(6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-ylmethyl)amoniumjodidu [referenční příklad 33] v 20 ml dimethylformamidu a směs se 6 hodin zahřívá na 75 °C. Ochlazený roztok se zředí 100 ml vody a vysrážená pevná látka se filtruje a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 247 až 248 °C.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 35 (6-Fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)octová kyselina

• ♦

355

Roztok 70 mg (6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl) acetonitrilu [referenční příklad 34] v 5 ml 10M roztoku hydroxidu draselného se 1,5 hodiny zahřívá na 100 °C. Reakční směs se nechá vychladnout, potom se zředí 25 ml vody a okyselí se na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaná světle žlutá pevná látka se filtruje, potom se promyje vodou a suší se za získání 40 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 276 až 277 °C.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 36

1-Methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-lH-indol-5-karbaldehyd

K roztoku 500 mg l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbonitrilu [referenční přiklad 13(c) ] v 20 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře při 0 °C přidá 12 ml IM roztoku diizobutylaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Získaný roztok se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě 2 hodiny.

Reakční směs se potom nalije do 20 ml studeného IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 1 hodině se směs zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se 40 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje dvakrát 20 m'1 ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu a získá se 221 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 188 až 189 °C. HS: 430 (MH¹) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 37

Ethylester 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yl}akrylové kyseliny • ·

356 • 99

9*· · ml triethylfosfonoacetátu se při 0 °C přidá k suspenzi 22,4 g hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) ve 3 ml dimethoxyethanu. Získaná suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 120 mg l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karbaldehydu [referenční příklad 36] ve 2 ml dimethoxyethanu a míchání pokračuje 3 hodiny. Reakční směs se potom nalije do vody a extrahuje se dvakrát 30 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí solankou a suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří ve vakuu a získá se 126 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 159 až 162°C. HS: 500 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 38 (a) Ethylester 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-ylJpropionové kyseliny

15,7 mg palladia (10% na aktivním uhlí) se přidá k suspenzi 100 mg ethylesteru 3-{l-methyl-3-[1-(toluen-4-sulfonyl)-IHpyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}akrylové kyseliny [referenční příklad 37] v 25 ml průmyslového denaturovaného ethanolu (methanolem). Získaná suspenze se míchá 16 hodin ve vodíkové atmosféře. Reakční směs se potom filtruje přes lůžko z křemeliny a filtrát se odpaří ve vakuu. Získaná pevná látka se potom trituruje vodou, filtruje se a suší a získá se 92 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 280 až 282 °C. HS: 502 (MH⁺) .

(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v příkladu 38(a) shora, ale za použití ethyl-3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]prop-2-enonátu (referenční příklad 47), se připraví ethyl-3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-6-yl)fenyl]propionát ve formě oranžové gumy, která se použije přímo, bez dalšího čištění v další reakci. ¹H NMR

[(cd₃:	>₂SO]; δ 8,33 (IH	, s) ;	8,17	(IH,	s) ; 7,94 (IH, s) ; 7,82
(IH,	d, J = 8,4 Hz);	7,20	(IH,	d, J	= 8,4 Hz); 7,03 (IH, s);
4, 07	(2H, q, J = 7,6	Hz) ;	3,38	(2H,	t, J = 7,1 Hz); 3,00 (2H,
t, J	- 7,1 Hz); 2,70	(6H,	s) ; 1	, 19	(3H, t, J = 7,1 Hz).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 39

4-Methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-l-toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin

Podle podobného postupu, jak je uvedeno v příkladu 18, ale za použití 2-(l-N-terc-butyloxykarbonyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)4-methoxy-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 40] se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky. HPLC (způsob A): R_T = 8,49 minut. HS: 44 8 (MH'¹') .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 40

2-(l-terc-Butyloxykarbonyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-4-methoxy1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Míchaný roztok 0,21 ml diizopropylaminu v 5 ml tetrahydrofuranu při -70 °C pod dusíkem se nechá reagovat s roztokem nbutyllithia v 0,6 ml 2,5M hexanech po dobu 5 minut, přičemž se teplota udržuje pod -65 °C. Směs se míchá 1 hodinu a poté se přidá při -30 °C k roztoku 280 mg 4-methoxy-l-(l-toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 41] v 10 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje pod -25 °C. Směs se nechá zahřát na -15 °C během 1 hodiny a přidá se 2,8 ml 0,5M roztoku chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu, přičemž se • · · ·

358 • · · • · · ♦ ? * · « · « · ·· ·· teplota udržuje pod -10 °C. Po 30 minutách se reakční směs zpracuje s 54 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia[0] a 152 mg terc-butylesteru 3-brom-5-methoxyindol-l-karboxylové kyseliny [referenční příklad 11(a)] a směs se míchá 16 hodin při teplotě 60 °C a poté se na ni působí 30 ml vody. Směs se extrahuje 3 x 25 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se promyjí 2 x 15 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) a získá se 45 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny. TLC R_F = 0,34 (ethylacetát/pentan : 1/1). HPLC (způsob A): R_T = 9,72 minut.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 41

4-Methoxy-l-(l-toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Způsob A: Směs 0,77 g 4-nitro-l-(l-toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 9(b)] a 25 ml suchého dimethylformamidu se nechá reagovat s 0,17 g methoxidu sodného a míchá se 16 hodin při 50 °C. Potom se přidá dalších 0,085 g methoxidu sodného a míchání pokračuje 8 hodin a potom se dimethylformamid odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 100 ml ethylacetátu a promyje se 60 ml směsi vody a solanky 1/1.

Organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě krémové, pevné látky. HPLC: R_T = 9,73 minut. ^ΧΗ NMR

[ (CD₃	) ₂SO]	: δ 8,22 (1H, d,	J =	8,2	Hz); 7,96 (2H, d,	J =	9, 4
Hz) ;	7,71	(1H, d, J = 3,5	Hz) ;	7<	39 (2H, d, J = 9, 4	Hz) ;	6, 89
(1H,	d, J	= 8,2 Hz); 6,72	(1H,	d,	J = 3,5 Hz); 3,93	(3H,	s) ;
2,30	(3H,	s) .

359

9999

Způsob Β: Κ 2,3 g 4-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 64] v tlakové nádobě z nerezové oceli se přidají 2 g hydroxidu sodného a 40 ml methanolu. Tlaková nádoba se utěsní a zahřívá se na 170 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se přidá 100 ml vody a směs se neutralizuje přidáním přebytku pelet oxidu uhličitého (30 g). Po koncentraci na kaši a filtraci se zbytek promyje 5 ml vody a získá se 4-methoxy-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin ve formě pevné látky. Ke směsi 5,85 g 4-methoxy-lHpyrrolo[2,3-b]pyridinu ve 150 ml toluenu a 150 ml vody se přidá 2,5 g pelet hydroxidu draselného, 7,53 g 4-methylbenzensulfonylchloridu a 0,02 g tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu. Tato směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin a poté se extrahuje čtyřikrát 100 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se koncentrují a podrobí se mžikové sloupcové chromatografií na silikagelu eluováním směsí ethylacetátu a heptanu 35:65, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 42

4-Fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Suspenze 1,0 g 1-(2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-4-on)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridiniumtetrafluorborátu [referenční příklad 43] v 100 ml tetrahydrofuranu se nechá reagovat s 9,6 ml 1M roztoku fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu a směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti a přidá se 100 ml vody a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje třikrát 100 ml chloroformu a spojené extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografií eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (99:1, objemově) a získá se 83 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. HS: 195 (MH⁺) . Y NMR [(CD₃)₂SO]; δ 8,27 (1H, w

d, J = 4,1 Hz); 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,57 (3H, m); 7,48 (1H, t, J = 8,2 Hz); 7,19 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,60 (1H, s) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 43

< « 9 ·

1-(2, 6-Dimethyl-l,4-dihydropyridin-4-on)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridiniumtetrafluoroborat

Směs 28,5 g ethyl-O-2,4,6-trimethylsulfonylacetohydroxamátu v 160 ml 70% kyseliny chloristé se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se přidá 30 ml dichlormethanu. Směs se nalije do 1 litru směsi vody a ledu a rychle se extrahuje třikrát 100 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí 100 ml solanky a suší se nad síranem sodným. Organické extrakty se pomalu přidají k roztoku 11,8 g lH-pyrrolo[2,3-b]-pyridinu ve 100 ml dichlormethanu. Po filtraci se získá 1-amino-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinium-2,4,6-trimethylfenylsulfonát, který se použije přímo v dalším kroku. Směs 16,6 g 1-amino-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinium-2,4,6-trimethylfenylsulfonátu a 8,8 g 3-acetyl-6-methyl-2H-pyran-2,4(3H)-dionu ve 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá 4 hodiny za varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 30 ml ethanolu a zředí se 30 ml 54% (objemově) roztoku tetrafluoroborité kyseliny v diethyletheru a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po filtraci se získá 15,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 247 až 248 °C. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 9,24 (1H, d, J = 7,5 Hz); 9,13 (1H, d, J = 7,5 Hz); 8,08 (1H, d, J = 4,2 Hz); 7,93 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,22 (1H, d, J = 4,2 Hz); 6,83 (2H, s); 1,96 (6H, s).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 44 ·

• ·*

361 (a) Dimethylester 3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propion-1,1-dikarboxylové kyseliny

K roztoku 1,3 g dimethylmalonátu rozpuštěného v 30 ml N-methylpyrrolidinonu se při 0 °C v dusíkové atmosféře přidá 0,39 g hydridu sodného. Po 10 minutách se přidá roztok 1,12 g [6(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumj odidu [referenční příklad 45(a)], reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a nechá se míchat 3 hodiny. Reakční směs se nalije do 200 ml vody a třikrát se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Spojené organické frakce se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí mžikové sloupcové chromatografie za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) a získá se 0,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky. ‘'H NMR(CDC1₃): δ 9,48 (1H, s); 8,42 (1H, s); 8,16 (1H, s); 7,64 (2H, d, J = 9,0 Hz); 7,58 (2H, d,

J = 9,0 Hz); 4,45 (1H, t, J = 8,2 Hz); 3,63 (2H, d, J = 8,2 Hz); 3,58 (6H, s); 1,40 (9H, s).

(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 44(a) shora, ale za použití [6-(4-(1-methyl)ethoxy)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodidu [referenční příklad 45(b)], se připraví dimethyl-3-[6(4-(1-methyl)ethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propion-1,1-dikarboxylát ve formě béžové, pevné látky. HS: 398 (MH¹). 'H NMR[CDC1₃]: δ 10,1 (široký s, 1H) ; 8,41 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 8,16 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,62 (d, 2H, J = 8,21 Hz); 7,03 (d, 2H, J = 8,20 Hz); 4,64 (m, 1H); 4,45 (t, 1H); 3,78 (d,

1H); 3,60 (s, 6H); 1,41 (d, 6H, J= 4,41 Hz).

(c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 44(a) shora, ale za použití [6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodidu [referenční příklad 45(c)], se připraví dimethyl-3-[6-(4-fluorfe362 nyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propion-1,1-dikarboxylát ve formě bělavé, pevné látky. NMR DMSO 12,2 (s, 1H), 8,4 (d, 1H),

8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H) , 4,4 (t, 1H), 3,7 (s,

6H) , 3,6 (d, 2H) . HS: 357 (MH⁺) .

(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 44(a) shora, ale za použiti [6-(4-methoxyfenyl)-5Hpyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumj odidu [referenční příklad 45(d)], se připraví dimethyl-3-[6-(4-methoxyfenyl) -5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propion-1,1-dikarboxylát ve formě bělavé, pevné látky. HS: 369 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 45 (a) [6-(4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumj odid

K roztoku 0,8 g [6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylaminu [referenční příklad 46(a)] v 50 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře při 40 °C přidá 4,5 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá 4 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se odpaří s 30 ml toluenu a suší se ve vakuu za získání sloučeniny ve formě žluté pevné látky uvedené v názvu, která se použije okamžitě v další reakci bez dalšího čištění.

(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 45(a) shora, ale za použití 6-(4-(1-methyl)ethoxy)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylaminu [referenční příklad 46(b)], se připraví [6-(4-(1-methyl)ethoxy)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-y1]methyltrimethylamoniumjodid ve formě béžové, pevné látky, která se použije okamžitě v další reakci bez dalšího čištění.

363

(c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 45(a) shora, ale za použití [6-(4-fluorfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylaminu [referenční příklad 46(c)], se připraví 6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodid ve formě žluté, pevné látky. ¹HNMR [(CD₃)₂SO]: δ 13,0 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,4 (d,

1H) , 7,7 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 3,1 (d, 2H) , 2,9 (s, 9H) . HS:

285 (MH¹) .

(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 45(a) shora, ale za použití [6-(4-methoxyfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylaminu [referenční příklad 46(d)], se připraví 6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyltrimethylamoniumjodid ve formě bělavé, pevné látky. HS: 297 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 46 (a) [6-(4-terc-Butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylamin

K 15 ml 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu a 0,45 ml kyseliny octové se při 0 °C přidá 2,25 ml 40% vodného roztoku formaldehydu. Reakční směs se míchá 10 minut. Přidá se roztok

6,9 g 6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [příklad 1(w)] v 400 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu za eluce směsí tetrahydrofuranu a methanolu (1:1, objemově) a získá se 0,8 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky. HS:309 (MH⁺) . HPLC (způsob A): R_T = 1,93 minut.

364

(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 46(a) shora, ale za použití 6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [příklad l(aa)], se připraví 6(4-(1-methyl)ethoxy)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylamin ve formě béžové, pevné látky.

(c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 46(a) shora, ale za použití 6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [příklad 1(ae)], se připraví [6-(4-fluorfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylamin ve formě bělavé, pevné látky. NMR [[CD₃)₂SO]: δ 12,0 (s, 1H) , 8,5(d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 7,6 (d, 2H) , 3,9 (d,

2H) , 2,9 (s, 6H) . HS: 270 (MH⁺) .

(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 46 (a) shora, ale za použití 6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b)pyrazinu [příklad 1(af) ] , se připraví [6-(4-methoxyfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]methyldimethylamin ve formě bělavé, pevné látky. HS: 282 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 47

Ethyl-3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]prop-2-enonát

K roztoku 0,1 g 6-(4-amino-3-brom)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazinu [referenční příklad 48] v 10 ml dimethylformamidu se ve Schlenkově baňce přidá 0,25 ml ethylakrylátu, 0,05 g octanu palladnatého, 0,07 g tri-(2-methylfenyl)fosfinu a 0,8 g tributylaminu. Baňka se uzavře a zahřívá se 24 hodin na 95 °C a potom se nechá 24 hodin stát při teplotě místnosti. Reakční směs se zalije přidáním 150 ml vody a extrahuje se 100 ml ethylacetátu, promyje se solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření ve vakuu se získaná oranžová guma

365 trituruje toluenem a získá se 0,04 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové, pevné látky. TLC: R_F = 0,46 (ethyl-

acetát) . ^]H NMR[ (CD₃) ₂SO] :	δ	12,40 (	IH, s);	8,38	(IH, s)	; 8,34
(IH, s) ; 8,02 (IH, d, J =	8,	6 Hz) ;	7,89 (IH,	d, J	- 16,5	Hz) ;
7,22 (IH, d, J = 8,6 Hz);	7,	19 (IH,	s); 6,81	(IH,	d, J =	16, 5
Hz) ; 4,23 (2H, q, J = 7,1	Hz	); 2,78	(6H, s) ;	1,30	(3H, t,	J =

7,1 Hz).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 48

6-(3-Brom-4-dimethylamino)fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin

K míchajícímu se roztoku 2,19 g 4-(dimethylamino)benzonitrilu v 15 ml chloroformu se během 45 minut přikape 1,2 ml pyridinu a roztok 0,75 ml bromu v 15 ml chloroformu. Po ukončení přidávání se směs míchá dalších 30 minut. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje se vodou, solankou a odpaří se za získání 3-brom-4-dimethylaminobenzonitrilu ve formě žlutého oleje, který se rozpustí v 25 ml tetrahydrofuranu. Mezitím se míchající se roztok 2,7 ml diizopropylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu nechá reagovat 30 minut, při -15 °C v dusíkové atmosféře se 7,70 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanech, přičemž se teplota udržuje pod -10 °C. Po 30 minutách se směs 15 minut nechá reagovat s 1,21 g methylpyrazinu a potom se míchá 1 hodinu. Během 1 hodiny se při teplotě nižší, než -10 °C přidá roztok 3-brom-4-(dimethylamino)benzonitrilu. Reakční směs se nechá 2 hodiny ohřívat na teplotu místnosti, potom se nechá stát přes noc, a potom se zpracuje s 10 ml vody. Tetrahydrořuran se odpaří ve vakuu a získaná směs se zpracuje se směsí vody a ethylacetátu (1/1, objemově) a směs se míchá 15 minut. Získaná sraženina se odfiltruje a důkladně se promyje směsí vody a ethylacetátu (1:1 (objemově) a získá se 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky. TLC: R|.· = 0,41 ethylacetát) .

• »

366

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 49

6- (3-terc-Butyldimethylsilyloxy-4-methoxy) fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin

Míchající se roztok 3,6 ml diizopropylaminu v 133 ml tetrahydrofuranu se při -15 °C, v dusíkové atmosféře nechá reagovat 30 minut s 11,21 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanech přičemž se teplota udržuje pod -10 °C. Po 30 minutách míchání směs reaguje 15 minut s 2,04 g methylpyrazinu a potom se nechá 1 hodinu reagovat s roztokem 5,7 g 3-terc-butyldimethylsilyloxy-4-methoxybenzonitrilu [referenční příklad 50] v 20 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje pod -10 °C. Reakční směs se nechá 2 hodiny ohřívat na teplotu místnosti, potom se nechá stát přes noc a zpracuje se s 10 ml vody. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a získaná směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Dvě vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a methanolu (32:1, objemově) a získá se 1,62 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé, pevné látky, která se použije přímo v dalším kroku. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,12 (1H, s) ; 7,96 (1H, s); 7,44 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,33 (1H, s) ; 6,93 (1H, d,

J = 8,2 Hz); 6,84 (1H, s); 3,63 (3H, s); 0,82 (9H, s) ; 0,01 (6H, s) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 50

3-terc-Butyldimethylsilyloxy-4-methoxy)benzonitril

Roztok 10,0 g izovanillinu ve 100 ml dimethylformamidu se nechá reagovat s 9,14 g hydrochloridu hydroxylaminu a zahřívá

367

se 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Dimethylformamid se odpaří za sníženého tlaku a extrahuje se mezi ethylacetát a vodu. Vodná frakce se extrahuje ethylacetátem a spojené organické frakce se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu a získá se hnědá pevná látka, která se rozpustí v 200 ml tetrahydrofuranu. Po reakci s 2,8 g hydridu sodného se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se roztok

10,9 g terc-butyldimethylsilylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá v dusíkové atmosféře přes noc. Směs se extrahuje mezi vodu a diethylether. Organické extrakty se suší nad síranem sodným, odpaří se ve vakuu a čistí se pomocí mžikové sloupcové chromatografie na silikagelu za eluce směsí pentanu a dichlormethanu (1:3, objemově) za získání 14,7 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje, který se použije okamžitě při další reakci. ⁴H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,30 (ÍH, d, J = 8,0 Hz); 7,11 (ÍH, s) ; 7,01 (ÍH, s); 3,70 (3H, s) ; 0,81 (9H, s); 0,01 (6H, s).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 51

4-(1-Methyl)ethoxybenzonitril

Roztok 1 g 4-kyanobenzenu v 10 ml hexamethylentetraminu se míchá při teplotě místnosti do rozpuštění. Během 30 minut se při teplotě místnosti přidá 2,7 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Přikape se 5,71 g 1-methylethyljodidu a získaný roztok se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a potom se nalije do 30 ml vody. Směs se extrahuje třikrát 30 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyjí vodou, potom solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a heptanu (1:1, objemově) a získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky. HS: 162 (MH⁺) . ^XH NMR(CD₃)₂SO: δ 7,58(d, 2H, J = 8,12

368

Φ

• Φ ΦΦ

Hz); 6,84 (d, 2H, J = 8,12 Hz); 4,62(m, 1H) ; l,38(d, 6H, J = 5,4 Hz).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 52 lH-5-Kyano-l-methyl-2-(methylthio)imidazol

Roztok 0,76 g lH-l-methyl-2-(methylthio)imidazol-5-karboxaldehydu [referenční příklad 53(a)] v 15 ml dimethylformamidu se nechá reagovat s 0,68 g hydrochloridu hydroxylaminu. Směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu místnosti a nalije se do vody. Přidá se ethylacetát a organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání 0,47 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové, pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. Teplota tání 115 °C. HS: 154 (MH⁺) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 53 (a) lH-l-Methyl-2-(methylthio)imidazol-5-karboxaldehyd

Míchající se roztok 8,1 g lH-l-methyl-2-(methylthio)imidazol5-ylmethanolu [referenční příklad 54] a 28,97 g oxidu manganičitého ve 160 ml dichlormethanu se 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se přes křemelinu. Dichlormethan se odpaří a získá se 6,61 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky, která se použije okamžitě při další reakci.

(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 53(a) shora, ale za použití l-methyl-5-fenylpyrazol3-ylmethanolu [referenční příklad 66], se připraví l-methyl-5fenylpyrazol-3-karbaldehyd, teplota tání 106 až 108 °C.

369

• · · · · 9 9 9 9 ♦ 9·· 9 · 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 9999 99 99

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 54 lH-l-Methyl-2-(methylthio)imidazol-5-ylmethanol

K míchající se suspenzi 5 g lH-l-methyl-2-(thio)imidazol-5-ylmethanolu [referenční příklad 55] v 500 ml methanolu se při teplotě místnosti přikape 36 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Suspenze se míchá 10 minut při teplotě místnosti. Přikape se methyljodid a míchání pokračuje 12 hodin. Methanol se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a přidá se voda. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se krystalizuje z etheru a získá se 4,3 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 51 °C.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 55 lH-l-Methyl-2-(thio)imidazol-5-ylmethanol

Směs 12,8 g dimeru dihydroxyacetonu, 20,7 g thiokyanátu draselného a 12,4 g methylaminu se přidá k roztoku 16 ml kyseliny octové a 100 ml butanolu. Získaná bílá směs se míchá 70 hodin, potom se suspenduje v 50 ml vody a filtruje se. Pevná látka se promyje 60 ml vody, potom 60 ml diethyletheru a suší se ve vakuu a získá se 16 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 204 °C.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 56 (a) 3-Kyano-l-methyl-lH-indazol

0,37 g hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) se v dusíkové atmosféře, při teplotě místnosti přidá k roztoku 1,20

Φ Φ ΦΦΦI

370

I Φ Φ < φφ φφ g 3-kyano-lH-indazolu [referenční příklad 57] v 30 ml suchého dimethylformamidu. Směs se nechá míchat 1 hodinu a potom se nechá reagovat s 0,85 ml methyljodidu a míchání pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se potom nalije do 15 ml ledové vody. Vysrážená pevná látka se filtruje, potom se promyje vodou a suší se za získání 0,80 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové, pevné látky o teplotě tání 73 °C. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,91 (m, 2H) ; 7,60 (t, 1H) ; 7,42 (t, 1H) ; 4,21 (s, 3H) .

(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 56(a) shora, ale za použití 3-kyano-4-fenyl-lH-pyrrolu [referenční příklad 58], se připraví 3-kyano-l-methyl-4-fenyl-lH-pyrrol.

(c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 56(a) shora, ale za použití 2-fenyl-lH-pyrrol-3-karbonitrilu [připraven podle postupu, který popsal I. A. Benages a kol., J. Org. Chem. (1978, 43 (22), 4273-6], se připraví 1methyl-2-fenyl-lH-pyrrol-3-karbonitril ve formě růžového oleje. TLC: R_F = 0,86 (ethylacetát/dichlormethan, 1:1).

(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 56(a) shora, ale za použití 5-methyl-lH-pyrrol-3-karbonitrilu [připraven podle postupu, který popsal A. Padwa a kol., J. Am. Chem. Soc. (1986), 108 (21), 6739-46 se připraví

1, 5-dimethyl-lH-pyrrol-3-karbonitril ve formě žluté pevné látky, teploty tání 54 °C. TLC: R_F = 0,50 (ethylacetát/cyklohexan, 1:1).

(e) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 56(a) shora, ale za použití 4-methyl-lH-pyrrol-3-karbonitrilu [připraven podle postupu, který popsal A. R. Katritzky a kol., Heterocycles (1997), 44, 67-70] se připraví 1,4-di371 ·· · 99 9· ♦ ··· • · 9 9 9 9 9 4 4 · • 444 · 9 9 9 9

4 4 · 4 4 4 4 4 · · 9 9 9 9 9 ·· ··· ·· ··· ···· ·· ·· methyl-lH-pyrrol-3-karbonitril ve formě žlutého oleje. TLC: R_F= 0,64 (ethylacetát/cyklohexan, 1:1).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 57

3-Kyano-lH-indazol

Roztok 0,5 g o-aminobenzylkyanidu v 9,6 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, se nechá reagovat s 3,85 ml IN roztoku dusitanu sodného. Po 15 minutách míchání při teplotě místnosti se reakční směs filtruje. Pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu a získá se 0,4 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky o teplotě tání 138 až 140 °C. ^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 7,89 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 7,76 (d, 1H, J =

7,9 Hz); 7,48 (t, 1H); 7,41 (t, 1H).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 58

3-Kyano-4-fenyl-ΙΗ-pyrrol

Roztok 16,53 g cinnamonitrilu a 25 g (para-toluensulfonyl)methylizokyanidu ve 450 ml směsi etheru a dimethylsulfoxidu (450 ml, 2:1) se přikape k míchající se suspenzi 6,14 g hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) v 50 ml etheru. Probíhá exotermní reakce. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, potom se přidá 500 ml vody a směs se extrahuje třikrát 250 ml etheru. Spojené extrakty se promyjí solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbytek se čistí pomocí filtrační chromatografie na lůžku ze silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1 1, 1:4, objemově) a potom směsí ethylacetátu a pentanu (2 1,

2:3, objemově). Frakce obsahující požadovanou látku se odpaří a zbytek se za míchání suspenduje v 500 ml pentanu a filtruje

372 • 99 «· ···· · · · 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 9999 99 99 se za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky o teplotě tání 120 až 122 °C. HS: 167 (MH^-) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 59

4-Pyrazinyl-1-buten

Roztok lithiumdiizopropylaminu [připravený při -35 °C ze 100 ml 2,5M butyllithia v hexanu a 25,3 g diispropylaminu] se při -20 °C nechá reagovat s roztokem 23,5 g 2-methylpyrazinu v 300 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu při -20 °C, potom se ochladí na -78 °C a nechá se reagovat s roztokem 30,8 g allylbromidu v 300 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě 2 hodiny, potom se nechá přes noc a nechá se reagovat s 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a potom s 200 ml vody. Směs se potom dvakrát extrahuje 200 ml etheru. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří. Zbytek se destiluje za získání 22 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje o teplotě varu 70 °C/0,13 kPa.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 60

2-[5-(Pyridin-4-yl)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin

Směs 1,7 g 2-[5-(1-benzyloxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo [2,3-b]pyridinu [referenční příklad 61], 53 ml ethanolu a 0,35 g palladia na uhlí se míchá 4 hodiny v přítomnosti vodíku a potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Po dalším dni se přidá 0,18 g 10% palladia na uhlí a míchání v přítomnosti vodíku pokračuje dalších 8 hodin. Po 4 dnech stání při teplotě místnosti se směs filtruje přes Hyflo a filtrační

373 • fcfc ♦ ·· fcfc fcfc·· • · fc ···· ·· » • fcfcfc · fcfcfc* • fcfcfc · fcfc·· fc • fcfc fcfc fcfcfc· • fcfc fcfc fcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfc lůžko se promyje ethanolem. Spojené filtráty a promývací kapaliny reagují s 0,35 g palladia na uhlí a směs se míchá v přítomnosti vodíku. Směs se filtruje přes Hyflo a filtrační lůžko se promyje ethanolem. Spojené filtráty se odpaří a zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (4:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé, pevné látky o teplotě tání 82 až 85 °C.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 61

2-[5-(1-Benzyloxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1methyl-lH-indol-3-yl]-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Směs 2 g benzyl-1-[3,6-dihydro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2dioxaborolan-2-yl](2H)pyridinkarboxylátu (připraveného podle postupu popsaného v P. Eastwood, Tetrahedron Letters, 2000,

41, strany 3705-3708), 0,25 g dichlor[1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladia[II] a 2,42 g uhličitanu draselného se v dusíkové atmosféře nechá reagovat s roztokem 1,6 g l-methyl-3[1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny [referenční příklad 18(a)] v 76 ml dimethylformamidu. Směs se zahřívá 4 hodiny na 80 °C (podle TLC je stále přítomna výchozí látka), potom se nechá reagovat s dalšími 0,15 g 1-methyl-3-[1-(toluen- 4 -sulf onyl )-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1H-indol-5-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny, potom se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a nechá se přes noc při teplotě místnosti. Přidá se dalších 0,15 g 1-methyl-3-[1-(toluen- 4 -sulfonyl )-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-ÍH-indol-5ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny [referenční příklad 18(a)] a směs se zahřívá další 4 hodiny pod zpětným chladičem a odpaří se. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vodná »· flflflfl

374 flfl · ·· • ······ · • ·· · · ··· ·*· · · · · · fl • · ·· flfl * · • ·· ··· flflflfl flfl flfl vrstva se extrahuje třikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí solankou, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a pentanu (1:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé, viskózní kapaliny, která se dále použije bez čištění.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 62 (a) 2-Jod-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4karbonitril

Míchající se roztok 0,38 ml diizopropylaminu v 7 ml tetrahydrofuranu se při -70 °C, v dusíkové atmosféře nechá reagovat 5 minut s 1,06 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž se teplota udržuje pod -65 °C. Po 20 minutách míchání se směs při -70 °C přidá k roztoku 0,65 g 1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-4-karbonitrilu (referenční příklad 63) v 15 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 45 minut při -70 °C.

Při -70 °C se potom přidá roztok 0,9 g jodu v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá 1 hodinu ohřívat na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin a potom se na ni působí 10 ml vody. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi 75 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Nerozpustná látka se filtruje, promyje se etherem a suší se ve vakuu a získá se 0,45 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky. Filtrát se oddělí a organická fáze se postupně promyje dvakrát 30 ml nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného, 30 ml vody a 30 ml solanky, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se trituruje diethyletherem a získá se 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě krémové, pevné látky. TLC R_F = 0,43 (ethylacetát/heptan 1:1). HS: 424 (MH⁺) .

375 • ·« · ftft ftft ftftftft • · · ftftftft ftft · • ··· · · · · · (b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62(a) shora, ale za použití 4-chlor-l-(toluen-4- sulfonyl ) -lH-pyrrolo [ 2 , 3-b] pyridinu [referenční příklad 9(c)], se připraví 4-chlor-2-jod-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo-[2,3b] pyridin ve formě bělavé pěny. HS: 432 (MH⁺) . ¹H NMR(CDC1₃) : δ 8,25 (d, IH) , 8,05 (d, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 7,15 (d, IH) , 7,1 (s, IH), 2,4 (s,3H) (c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62 (a) shora, ale za použití 5-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 67], se připraví 2-jod-5-fenyl-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin ve formě světle hnědé, pevné látky.

(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62(a) shora, ale za použití 4-fenyl-l-(toluen-4- sulfonyl ) -lH-pyrrolo [ 2 , 3-b] pyridinu [referenční příklad 9(e)], se připraví 2~jod-4-fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě bílé, pevné látky, která se použije

bez dalšího čištění. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]; δ 8,43	(IH,	d, J =	4,5
Hz); 8,04 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,98 (IH,	d, J	= 4,	5	Hz) ;	7, 69
(2H, dd, J = 7,2, 1,9 Hz); 7,56 (2H, tt,	J = 7	,2,	1,	9 Hz)	Z
7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,42 (IH, d, J	= 5,0	Hz)	r	6, 92	(IH,

d, J = 4,0 Hz).

(e) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62(a) shora, ale za použití terc-butylesteru l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [referenční příklad 9(f)] a zpracováním surového reakčního produktu chromatografií na silikagelu eluováním směsí ethylacetátu a heptanu (1:4, objemově) se připraví terc-butylester 2-jod-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny ve formě tmavého oleje. HS: 499 (MH⁺) .

376

·* ···« • · • · · • · · • · · • · · © ·· ·· (f) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62(a) shora, ale za použití 4-(pyridin-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 9(g)] se připraví 2-jod-4-(pyridin-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě hnědé pevné látky, která se použije přímo bez dalšího čištění.

(g) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62(a) shora, ale za použití 3-methyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridinu (referenční příklad 9(h)] se připraví 2-jod-3-methyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin ve formě béžové pevné látky, o teplotě tání 175 °C. TLC: Rf = 0,69 (ethylacetát/cyklohexan, 1:1).

(h) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62(a) shora, ale za použití 4-(3,5-dimethylizoxazol4-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 9 (i)] se připraví 4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)2-jod-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, ve formě bílé pevné látky, o teplotě tání 166 až 167 °C. HS 494 (MH⁺) .

(i) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 62(a) shora, ale za použití 4-methoxy-l-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 41] se připraví 2-jod-4-methoxy-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin ve formě bílé pevné látky. HS: 429 (MH⁺) . HPLC (způsob C) R_T = 4,74 minut.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 63

1-(Toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril • 9

377 • · · · ·

Sťaěs 5, O g 1-(2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-4-on)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridiniumtetrafluorborátu (referenční příklad 43) a 80 ml vody se nechá reagovat s 25 ml nasyceného vodného roztoku kyanidu draselného a míchá se 48 hodin při teplotě místnosti. Přidá se roztok 2,9 g toluen-4-sulfonylchloridu ve 100 ml toluenu, roztok 4,0 g hydroxidu sodného v 10 ml vody a 0,05 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje přes křemelinu a extrahuje se. Vodná fáze se třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyjí 50 ml vody, 50 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a heptanu (3/7, objemově) a získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky, TLC: R_F = 0,60 (ethylacetát/heptan 3:7); ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,54 (1H, d, J = 4,7 Hz); 8,08 (2H, d, J =

8,2 Hz); 7,95 (1H, d, J = 3,6 Hz); 7,44 (1H, d, J = 4,3 Hz); 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz); 6,82 (1H, d, J = 3,3 Hz); 2,39 (3H, s); a 0,13 g lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitrilu ve formě bílé, pevné látky, TLC R_F =0,24 (ethylacetát/heptan 3:7); A NMR [(CD₃)₂SO]: δ 10,19 (1H, s); 8,44 (1H, d, J = 4,6 Hz); 7,59 (1H, m) ; 7,40 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,78 (1H, m) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 64

4-Chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

10,0 g lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-N-oxidu (referenční příklad 65) v 75 ml oxychloridu fosforečného se 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Přebytek oxychloridu fosforečného se odpaří a zbytek se převede do vody a roztok se zalkalizuje na pH 8 až 9 a vznikající sraženina se filtruje a suší se na vzduchu a získá se 10,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě « * ···

378 bělavé, pevné látky. HS: 152 (MH⁺) . Y NMR (CDC1₃) : δ 8,2 (d,

1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,2 (d, 2H) , 6,6 (d, 2H) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 65

1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-7-oxid

Roztok 224,3 g 3-chlorperbenzoové kyseliny v 1500 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se během 30 minut přikape 59,1 g lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu v 500 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zředí se 1500 ml methanolu a nechá se reagovat s 300 ml 10% uhličitanu draselného ve vodě. Kaše se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na neutrální alumině za eluce směsí 20 % methanolu v dichlormethanu a získá se 47,0 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě nahnědlé, pevné látky. HS: 135 (MH⁺) . ¹HNMR (CDCI3) : δ 13,1 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,4 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,55 (d, 1H).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 66

1-Methyl-5-fenylpyrazol-3-ylmethanol

Míchající se suspenze 1,28 g borohydridu sodného v 80 ml suchého tetrahydrofuranu se nechá reagovat s 1,88 g chloridu vápenatého. Směs se míchá 1 hodinu a potom se nechá reagovat s roztokem 5,2 g l-methyl-5-fenylpyrazol-3-ylkarboxylátu (připraveného podle postupu popsaného v Martins a kol., J. Heterocykl. Chen. (1999), 36(1), 217 až 220) v 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Po 3 dnech míchání při teplotě místnosti a 8 hodinách varu pod zpětným chladičem směs reaguje s 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se odpaří a odstraní se tak organická • · · · e · rozpouštědla a potom, se třikrát extrahuje 140 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se promyjí vodou, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě táni 95 až 99 °C.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 67

5-Fenyl-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Směs 1,74 g fenylboronové kyseliny, 5 g 5-brom-l-(toluen-4sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 9(d)], 0,49 g (tetrakis)trifenylfosfinpalladia[0] a 133 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 266 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se filtruje přes Hyflo a odpaří se. Zbytek se rozdělí mezi 50 ml ethylacetátu a 25 ml vody a potom se vodná vrstva extrahuje 25 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 25 ml vody, potom 20 ml solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí pentanu a etheru (1; 1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky o teplotě tání 151 až 152 °C. HS: 335 (MH⁺) .

(b) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 67(a) shora, ale za použití 1-terc-butyloxykarbonyl5-methoxy-lH-indol-3-boronové kyseliny [referenční příklad 74(b)] a terc-butylesteru 2-jod-l- (toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [referenční příklad 62 (e)] a podrobením surového produktu chromatografií na silikagelu eluováním směsí ethylaceátu a heptanu (3:7, objemově) se připraví terc-butylester 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(to«· ····

luen-4-sulfonyl)-lH~pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny ve formě žlutého oleje. HS: 518 (MH⁺) .

(c) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 67(a) shora, ale za použití pyridin-3-boronové kyseliny a lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny [referenční příklad 18(c)] se připraví 4-(pyridin-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žluté pevné látky, teploty tání 162 až 163 °C. HS: 196 (MH⁺) .

(d) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 67(a) shora, ale za použití 1-terc-butyloxykarbonyl5-methoxy-lH-indol-3-boronové kyseliny [referenční příklad

74(b)] a 2-jod-4-(pyridin-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridinu [referenční příklad 62(f)] a podrobením surového produktu chromatografií na silikagelu eluováním s ethylacetátem se připraví 2-(5-methoxy-lH-índol-3-yl)-4-(pyridin-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě žlutého oleje. HS: 495 (MH⁺) .

(e) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 67(a) shora, ale za použití 1-terc-butyloxykarbonyl5-methoxy-lH-índol-3-boronové kyseliny [referenční příklad

74(b)] a 2-jod-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4karbonitrilu [referenční příklad 62(a)] a zpracováním surového produktu chromatografií na silikagelu eluováním ethylacetátem se připraví 2-(5-methoxy-lH-indol)-l-toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril ve formě zelenohnědé pevné látky. HS: 443 (MH⁺) .

(f) Podle podobného postupu, jako je uvedeno v referenčním příkladu 67(a) shora, ale za použití 1-terc-butyloxykarbonyl« · · ·

5-methoxy-lH-índol-3-boronové kyseliny [referenční příklad 74(a)] a l-terc-butyloxykarbonyl-5-methoxy-lH-indol-2-boronové kyseliny [referenční příklad 74(a)] a 1-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny [referenční příklad 71] se připraví směs 2-(l-N-tercbutyloxykarbonyl-5-methoxy-lH-indol-2-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu a 2-(1-N-terc-butyloxykarbonyl5-methoxy-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridinu.

(g) Podle podobného postupu, jak je uvedeno v referenčním příkladu 67(a), ale za použití 2-jod-l-(toluen-4-sulfonyl)-1Hpyrrolo[2, 3-b]pyridinu [referenční příklad 10(a)] a terc-butyloxykarbonyl-lH-pyrrolo-2-boronové kyseliny se připraví 2-(1Hpyrrol-2-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin ve formě hnědé pevné látky. TLC: R_F = 0,25 (dichlormethan). HS: El (70 eV); m/z = 337 M⁺. (80 %); 182 (100 %); 155 (20 %).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 68 terc-Butylester lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny

Míchaná suspenze 0,2 g lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [referenční příklad 69] v 5 ml suchého dimethylformamidu se nechá reagovat s 0,2 g 1,1'-karbonyldiimidazolu. Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a výsledný hnědě zbarvený roztok se zpracuje s 260 μΐ terc-butanolu a 203 μΐ DBU. Směs se míchá při 40 °C přes noc a poté se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu a vodná vrstva se extrahuje dvakrát 10 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se promyjí dvakrát 10 ml solanky a poté se suší nad ·· ···· síranem sodným a po odpaření se získá 0,21 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 69

1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylová kyselina

Roztok 1,8 g methylesteru lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny [referenční příklad 19(c)] v 60 ml· methanolu se nechá reagovat s 25 ml· 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a poté se odpaří. Zbytek se zpracuje s 50 ml· vody a pH směsi se upraví přidáním kyseliny chlorovodíkové na 3-4. Vzniklá žlutá pevná látka se filtruje a promyje se dobře s vodou a po vysušení se získá 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 70

2-(5-Methoxy-lH-indol-2-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Míchaný roztok 2,2 g 2-(l-N-terc-butyloxykarbonyl-5-methoxylH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 67(f)] v 150 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 20 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a poté se reakční směs vlije do 300 ml vody a směs se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí a extrahuje s 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze a extrakt se promyjí 100 ml solanky, poté se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se trituruje s pentanem a získá se 1,7 g hnědé látky, která se zahřívá s 50 ml ethylacetátu. Nerozpustný «· ···· .: · ·: · : : : .· * ··· i . « . . ·

383 : : : · : · ·..··..» ·«» »· ··* ···* · materiál se dobře promyje s ethylacetátem a získá se 0,8 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 226 až 227 °C.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 71

1-(Toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylester trifluormethansulfonové kyseliny

Roztok 11,7 g 2,3-dihydro-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-onu [referenční příklad 72] a 8,5 ml diizopropylethylaminu v 500 ml dichlormethanu, ochlazený na 0 °C a pod dusíkem se nechá reagovat po kapkách s 6,4 ml anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Vzniklá směs se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin a poté se zpracuje 300 ml vody. Vodná fáze se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného a poté se extrahuje dvakrát s 200 ml dichlormethanu. Spojené extrakty a organická fáze z reakce se suší nad síranem hořečnatým a poté se odpaří. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu eluováním směsí ethylacetátu a pentanu (1:4, objemově) a po trituraci s pentanem a petroletherem se získá 9,08 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 72

2,3-Dihydro-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-on

Roztok 24,3 g 1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2karbaldehydu [referenční příklad 73] v 700 ml dichlormethanu pod dusíkem při 5 °C se nechá reagovat s 26,7 g 70% 3-chlorperbenzoové kyseliny. Směs se míchá při 5 °C po dobu 16 hodin a přidá se další alikvot 70% 3-chlorperbenzoové kyseliny (15 g) a míchání pokračuje dalších 6 hodin při teplotě 5 °C. Reakční směs se poté zpracuje sil 10% roztoku siřičitanu sodného, • · · · • · organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát s 200 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze a extrakty se promyjí 400 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a poté se odpaří. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním bezprostředně směsí ethylacetátu a pentanu (1:3, objemově) a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95:5, objemově) a získá se 11,7 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžové pevné látky.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 73

1-(Toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-karbaldehyd

Roztok lithiumdiizopropylaminu {připraven reakcí roztoku diizopropylaminu (33,6 ml) v tetrahydrofuranu (250 ml) s butyllithiem v hexanech (70,4 ml, 2,5M) při teplotě -35 °C, -75 °C se nechá reagovat po kapkách s roztokem 40 g 1-(toluen-4-sulonyl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridinu [referenční příklad 9 (a)] v 250 ml suchého tetrahydrofuranu při teplotě -75 °C, přičemž se teplota reakce udržuje pod -60 °C. Reakční směs se míchá při teplotě -75 °C po dobu 3 hodin a poté se nechá ohřát na teplotu 5 °C během dvou hodin a znovu se ochladí na -75 °C a nechá se reagovat s 62 ml dimethylformamidu. Reakční směs se ohřeje během 1 hodiny na teplotu místnosti a poté se vlije do 800 ml 1% kyseliny chlorovodíkové a odpaří se tetrahydrofuran.

Vzniklá suspenze se filtruje a pevná látka se promyje s vodou a poté se suší a zpracuje se sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním s dichlormethanern a získá se 24,37 g sloučeniny uvedené v názvu.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 74

9» «99» • 9

385

a) l-terc-Butyloxy karbony 1-5-m.ethoxy-lH-indol-3-boronová kyselina a l-terc-butyloxykarbonyl-5-methoxy-lH-indol-2-boronová kyselina

Roztok 6 g l-terc-butyloxykarbonyl-3-brom-5-methoxy-lH-indolu [referenční příklad 11 (a)] ve 100 ml suchého tetrafuranu se nechá reagovat s 22,6 ml 1,5M roztoku terc-butyllithia v pentanu. Směs se míchá při -80 °C po dobu 2 minut a poté se nechá reagovat s 5,9 ml tributylborátu a míchání pokračuje při -80 °C po dobu 20 minut. Reakční směs se nechá ohřát na 0 °C a poté se opatrně zpracuje s 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se 75 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 50 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá 6,2 g směsi l-terc-butyloxykarbonyl-5-methoxy-lH-indol-3-boronové kyseliny a l-terc-butyloxykarbonyl-5methoxy-lH-indol-2-boronové kyseliny ve formě hnědého oleje.

HS: 291 (M⁺). Tento materiál se použije přímo bez dalšího čištění.

(b) Podle podobného postupu, jak je uvedeno v referenčním příkladu 74 (a), ale reakce se provede při teplotě -100 °C a získá se l-terc-butyloxykarbonyl-5-methoxy-lH-indol-3-boronová kyselina ve formě hnědého oleje. HS: 291 (M⁺) . Tento materiál se použije přímo bez dalšího čištění.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 75 terc-Butylester 4-(4-kyanofenyl)-piperazin-l-karboxylové kyseliny

Směs 3,6 g 4-fluorbenzonitrilu a 5,58 g N-terc-butyloxykarbonylpiparazinu v 60 ml acetonitrilu se zahřívá na 80 °C po dobu hodin. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se směsí roztoku hydrogenuhličitanu sodného a • · « · €

• ♦ * »

386

· • · » ethylacetátu (300 ml, 1:1, objemově). Organická fáze se oddělí a poté se odpaří. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu eluováním směsí heptanu a ethylacetátu (od 3:7 do 1:1) a získají se 2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 76 terc-Butylester [2-(1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]octové kyseliny

Roztok 1,15 g 2-(lH-pyrrol-2-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrol[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 67 (g)] v 40 ml suchého tetrahydrofuranu se pod atmosférou argonu a při teplotě místnosti nechá reagovat se 163 mg hydridu sodného (60% disperze v oleji) a poté se nechá reagovat po kapkách s roztokem 1,33 g terc-butylbromacetátu ve 4 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, zpracuje se 3 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a poté se extrahuje 10 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 15 ml vody a poté se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se trituruje s etherem a filtrací se získá 1,19 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové pevné látky. LC-HS; způsob C: R_T = 4,31 minut, 452,18 [M+H]' .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 77 « · · ·

387

·· ··

Methylester 3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1(toluen-4-sulfonyl) indol-l-yl]propionové kyseliny

Roztok 582 mg 2-(5-methoxy-lH-indol-2-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 70] ve 40 ml suchého dimethylformamidu se nechá reagovat s 610 μΐ methyl-3brompropionátu a 387 mg uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá za míchání na 92 °C po dobu 48 hodin a poté se nechá reagovat s dalšími alikvoty methyl-3-brompropionátu (458 μΐ) a uhličitanu draselného (580 mg) a zahřívá se za míchání dalších 24 hodin. Potom se nechá reagovat s dalšími alikvoty methyl-3brompropionátu (153 μΐ) a uhličitanu draselného (193 mg) a zahřívání za míchání pokračuje další 3,5 hodiny. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a odpaří se. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté vodným 1H hydroxidem sodným, suší se nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá 700 mg hnědého oleje, který se podrobí LC-HS čištění (v 34 injekcích) a získá se 433 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky. LC-HS: Metoda C: R_T - 4,16 minut, 504,07 (M+H)⁺.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 78 terc-Butylester 3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)1- (toluen-4-sulfonyl) indol-l-yl]octové kyseliny « · · · · ·

388

Roztok 20 mg 2-(5-methoxy-lH-indol-2-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 70] v 1,5 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem zahřívá s 3 mg hydridu sodného (60% disperze v oleji) a směs se poté míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut a poté se nechá reagovat s 14 μΐ terc-butylbromacetátu a tato směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracuje se 2 ml ethylacetátu a několika kapkami vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se poté suší nad síranem hořečnatým a poté se odpaří a získá se 22 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky. LC-HS: Metoda C: R_T = 4,44 minut, 532,1 [M+H]⁺.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 79 l-{l-Methyl-3-[toluen-4-sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-2-ol

HO,

\ o

9

99*

9

389

K roztoku 0,2 g l-{l-methyl-3-[toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-yloxy}propan-2-onu [referenční příklad 23(e)] v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při teplotě -78 °C přidá 0,3 g (-)diizopinokamfenylboronchloridu. Reakční směs se míchá 30 minut při -78 °C a poté při -20 °C dalších 5 hodin. Reakční směs se vlije do 40 ml vody, zpracuje se 1,0 g hydrogenuhličitanu sodného a poté se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a extrahuje se 2 x 25 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 30 ml vody, 25 ml solanky a suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se zpracuje mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním ethylacetátem a pentanem (1:1, objemově) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje. TLC: R_f = 0,22 (ethylacetát/pentan 1:1).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 80

4- (3,5-Dimethylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

K roztoku 4,05 g lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylesteru trifluormethansulfonové kyseliny [referenční příklad 18(g)] a 2,31 g 3,5-dimethylizoxazol-4-boronové kyseliny ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 0,1 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia[0] a 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se míchá při 110 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se ochladí a filtruje se přes křemelinu. Filtrát se odpaří do sucha a zbytek se rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem a spojené organické frakce se promyjí dvakrát 30 ml solanky a poté se suší nad síranem hořečnatým a po odpaření se získá sloučenina • * ♦ «· ·· ♦ * « · ·

390

uvedená v názvu ve formě oranžového oleje, který se použije bezprostředně bez dalšího čištění pro přípravu sloučeniny referenčního příkladu 9(i).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 81

Methylester 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyllH-indol-5-karboxylové kyseliny

Směs 0,4 g methylesteru 3-[4-chlor-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny (referenční příklad 2(r)], 0,05 g práškového zinku, 0,117 g kyanidu zinečnatého, [1, 1' -bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladnatého komplexu s dichlormethanem (katalytické množství) a 8 ml N,N-dimethylacetamidu se zahřívá na 130 až 150 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se ochladí, filtruje a sraženina se promyje 2 ml dimethylformamidu. Filtrát se zředí se 120 ml ethylacetátu a roztok se extrahuje dvakrát 20 ml vody. Spojená organická vrstva se odpaří a zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografií na silikagelu eluováním směsí heptanu a ethylacetátu (7:3, objemově) a převedením do čistého ethylacetátu se získá 0,12 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky. HS: 331 (MH⁺) . HPLC (způsob C) : R_T = 4,01 minut.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 82 fcfcfcfc

*· · « · · · • * · * * fc · * « · * • fc · · * · • fc.fc fcfcfc* ·· ·♦ terc-Butylester 6-benzyloxy-3-j od-5-methoxyindol-1-karboxylové kyseliny

Roztok 1,90 g 6-benzyloxy-5-methoxyindolu (připraven podle postupu, který popsal Benigni, J. D. a Minnis, R. L., J. Heterocycl. Chem. 1965, 2, 387 a Sinhababu, A. K. a Borchardt,

R. T., J. Org. Chem. 1983, 48, 3347) v 37,5 ml suchého dimethylformamidu se nechá reagovat po kapkách a při teplotě místnosti s 1,24 g rozemletého hydroxidu draselného a roztokem 1,96 g jodu v 37,5 ml suchého dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a poté se nechá reagovat s 69 mg 4-dimethylaminopyridinu a následně s roztokem 2,05 g di-terc-butyldikarbonátu v suchém dimethylformamidu a míchání pokračuje další hodinu. Reakční směs se vlije do vodného 0,2% roztoku siřičitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje třikrát se 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 100 ml vody, poté 100 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetát (1:9, objemově) a získá se 3,35 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. TLC: R_F = 0,58 (dichlormethan). HS: El (70 eV) ; m/z = 479 M⁺. (45 %); 423 (100

%); 332 (75 %).

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 83

2-(6-Hydroxy-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin

Roztok 1,24 g 2-(6-benzyloxy-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 13(p)] ve 100 ml acetonitrilu se nechá reagovat s 820 μΐ jodtrimethylsilanu. Reakční směs se míchá při 50 °C po dobu hodiny a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zpracuje •fl fl··· s vodou a směs se extrahuje třikrát se 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 40 ml solanky a poté se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se podrobí mžikové sloupcové chromatografíi na silikagelu směsí cyklohexanu a ethylacetátu (1:1, objemově) a získá se 686 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pěny. TLC: R_F = 0,27 (cyklohexan/ethylacetát: 1/1). HS: El (70 eV); m/z = 447 M⁺. (45 %) ;

292 (100 %) .

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 84

2-(6-1zopropoxy-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl) -1-(toluen-4sulfonyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin mg uhličitanu draselného se přidá k roztoku 112 mg 2-(6-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl)lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 83] v 5 ml suchého dimethylformamidu pod atmosférou argonu při teplotě okolí.

Směs se nechá míchat 10 minut a poté se na ni působí 66 μΐ 2brompropanu a zahřívá se na 70 °C po dobu 3 hodin. Přidá se dalších 70 mg uhličitanu draselného a 66 μΐ 2-brompropanu a směs se zahřívá na 70 °C další 4 hodiny. Ochlazená reakční směs se vlije do 20 ml vody a extrahuje se třikrát s 40 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 20 ml solanky, poté se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Hnědý zbytek se chromatografuje mžikovou chromatografíi na silikagelu eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (3:2, objemově) a získá se 56 mg sloučeniny uvedené v názvu, jako bělavá pěna. TLC: R_F = 0,47 (cyklohexan/ethylacetát, 1/1). HS: Cl (NH₃) ; m/z = 4 90 M⁺.

REFERENČNÍ PŘÍKLAD 85 ·· ····

Methyl-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-indol-5-karboxylát-3-boronová kyselina

Ke směsi 0,72 g octanu rtuťnatého v 25 ml ledové kyseliny octové se při teplotě místnosti přidá 0,75 g methylesteru 1-toluen-4-sulfonyl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [referenční příklad 9(j)] a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin a nechá se stát přes noc. Reakční směs se zředí s 50 ml vody a míchá se další tři hodiny. Výsledná pevná látka se sebere filtrací, promyje se 2 x 10 ml vody a po vysušení se získá 1,1 g methyl-3-acetomerkurio-l-(toluen-4-sulfonyl)-1Hindol-5-karboxylátu. K roztoku 1,1 g derivátu octanu rtuťnatého v 25 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku přidá 15 ml 1,0M boran tetrahydrofuranového komplexu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny a poté se opatrně přidá 5 ml vody, přičemž se směs chladí v ledové lázni. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje na 25 ml a poté se zředí 75 ml ethylacetátu. Organická frakce se promyje 30 ml vody a 30 ml solanky, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se na 10 ml. Produkt se vysráží přidáním malého množství pentanu. Vzniklá pevná látka se izoluje filtrací a promyje se pentanem a získá se 0,5 g sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka, o teplotě tání 188 až 190 °C.

Referenční příklad 86

1H-Pyrrolo[2, 3-b]pyridin-4-ol g 4-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinu [referenční příklad 64] se nechá reagovat s s 330 g 10% vodného hydroxidu sodného a zahřívá se na 180 °C v Parrově bombě za magnetického míchání. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti a přebytek hydroxidu sodného se neutralizuje velkým množstvím pelet ····

394 ♦ Φ ♦ • ♦ • φ ♦ ♦· φφφ • · φ φφφ φ φ φ • · φ φ • φ φ · pevného oxidu uhličitého. Nerozpuštěný výchozí materiál se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje 3 x 1000 ml horkého methanolu. Spojené methanolové extrakty se koncentrují a po čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (9:1, objemově až 4:1 objemově) se získá 63 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. TLC: R_F = 0,32 (dichlormethan/methanol 4/1).

• φ

ΦΦ φ φ ♦ φφφ φ · ♦ φ · φ · φφ φφ φφ φ · • φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφφ • φ φ » φ φ

395

Postupy in vitro testů A.

In vitro testovací postupy na Syk

1. Inhibiční účinky sloučenin vzhledem k Syk kináze

Inhibiční účinky sloučeniny vzhledem k Syk kináze se určí za použití časově rozlišeného fluorescenčního testu.

Katalytická doména Syk kinázy (zbytky A340-N635) se exprimuje jako fúzní protein v buňkách kvasinek a purifikuje se do homogenní fáze. Aktivita kinázy se určí v 50mM Tris-HCl pufru o pH 7,0 obsahujícím 50mM NaCl, 5mM MgCl₂, 5mM MnCl₂, 1 μΜ adenosintrifosfátu a 10 μΜ syntetického peptidů Biotin-(β-alanin) ₃-DEEDYEIPP-NH₂. Enzymatické reakce se ukončí přidáním pufru obsahujícího 0,4M KF, 133mM EDTA, pH 7,0, obsahujícího konjugát streptavidin-XL665 a monoklonální fosfospecifickou protilátku konjugovanou k europiumkryptátu (Eu-K). Vlastnosti dvou fluoroforů, XL-665 a Eu-K, jsou uvedeny v G.Mathis a kol., Anticancer Research, 1997, 17, strany 3011-3014. Specifický dlouhodobý signál XL-665, produkovaný pouze pokud je syntetický protein fosforylován Syk, se měří na analytickém zařízení Packard Discovery Microplate nebo čtecím zařízením LJL Biosystems Analyst AD. Inhibice aktivity Syk sloučeninami podle předkládaného vynálezu se vyjádří jako procentuální inhibice kontrolní aktivity dosažené v nepřítomnosti testovaných sloučenin. Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu Syk při IC₅₀ v rozmezí 100 μΜ až 3 nM. Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu Syk při IC50 v rozmezí 100 nM až 3 nM. Zvlášť výhodné sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivitu Syk při IC₅₀v rozsahu 10 nM až 3 nM.

• · » 9 4 ► 9 9 « *♦

396 • 9999

9«9 • 4

2. Antigenem vyvolaná degranulace buněk bosofilní leukémie u krys (RBL) měřená prostřednictvím uvolňování [³H] 5-hydroxytryptaminu (serotoninu)

2.1 Kultivace buněk, značení buněk RBL-2H3 a provedení zkoušky

Metoda A: Na každou 24jamkovou kultivační destičku, která se má použít, se promyje 6 x 10⁶ buněk RBL-2H3 buněk a resuspendují se v 15 ml DMEM-10 obsahujícím 25μ1 lmCi/ml [³H] serotoninu (konečná koncentrace 0,5μΟί/ιη1) a lgg/ml (15 ml) anti-DNP IgE. Do každé jamky 24jamkové mikrotitrační destičky se přidá 0,5 ml buněčné suspenze. Buňky se inkubují 2 dny při 37 °C, dokud se nedosáhne konfluence. Médium se v každé jamce opatrně promíchá a buňky se potom promyjí testovým pufrem. Potom se ve trojím opakování do jamky přidá konečný objem 200 ml testového pufru (+ nebo - testované sloučeniny ve vhodné koncentraci). Do každé jamky (kromě negativních kontrolních jamek, tj. jamek pro měření spontánního uvolnění [H]-serotoninu v nepřítomnosti receptorů zesítění) se potom přidá 100 ng/ml DNP (antigen). Buňky se potom inkubují 30 minut při 37 °C a reakce se ukončí převedením 100 μΐ supernatantu z každého vzorku do kapalinové scintilační mikrotitrační destičky umístěné na ledu. Potom se do každé jamky mikrotitrační destičky přidá 200 μΐ činidla scintillant-40 a destička se odečítá na zařízení Topcount Liquid Scintillation Counter.

Metoda B: Buňky RBL-2H3 se udržují v nádobách T75 při 37 °C a každé 3-4 dny se zavede 5% CO₂. Ke sklizni buněk se použije 5 ml směsi tripsin-EDTA, kterou se propláchne nádoba, poté se přidá do každé nádoby 5 ml trypsinu a inkubuje se při teplotě místnosti 2 minuty. Buňky se přenesou do zkumavky se 14 ml média, zkumavky se rotují rychlostí 1100 otáček za minutu po dobu 5 minut a resuspendují se při 2 x 10⁵/ml. Buňky se φφφφ

397

• φ · φφφ φ φ φ φφφφ sensitizují přidáním. 1 μΐ IgE specifického vůči DNP do každých 10 ml buněk. Do každé jamky 96jamkové plotny (40 000 buněk/jamku) se přidá 200 μΐ buněk a plotny se inkubují přes noc při 37 °C a 5% C0₂. Příští den se připraví sloučeniny v 100% DMSO při 10 mM. Každá sloučenina se zředí 1:100 zkušebním pufrem a poté se dále zředí v 1% DMSO, aby se získaly finální koncentrace 0,03-30 μΜ. Do každé jamky se přidá 80 μΐ zkušebního pufru a dále se přidá 10 μΐ zředěné sloučeniny. Následuje inkubace po dobu 5 minut. Do každé jamky se přidá 10 μΐ DNPA-HSA (100 ng/ml) a inkubuje se při 37 °C (žádný CO₂) po dobu 30 minut. Jako kontrola se použije samotný 1% DMSO (žádá sloučenina), který se přidá do sady jamek ke stanovení celkového uvolnění. Jako další kontrola se přidá do každé sady jamek pufr místo DNP-HSA, aby se stanovilo pozadí zkoušky. Po 30 minutách inkubace se supernatanty přenesou do nových 96jamkových ploten. Do každé jamky zkušební plotny se přidá 50 μΐ supernatantu. Do každé jamky se přidá 100 μΐ substrátového roztoku a inkubuje se při teplotě 37 °C po dobu 90 minut. K zastavení reakce se přidá 50 μΐ 0,4 M roztoku glycinu a plotna se odečítá při 405 nm na čtecím zařízení Molecular Devices SpectraMax 250.

2.2 Výpočet výsledků

Metoda A (i) Pro každou skupinu jamek v trojím opakování se vypočte průměr ± standardní odchylka průměru.

(ii) Maximální odezvu měly jamky s pozitivní kontrolou obsahující antigen (10 ng/ml), ale neobsahující sloučeninu.

(iii) Minimální odezvu měly kontrolní jamky neobsahující ani antigen ani sloučeninu.

·· «··«

398 ·Σ« *··* ······« (iv) Za použití těchto hodnot jako maximálních (100 %) a minimálních (0 %) hodnot se údaje normalizovaly za získání procentuální maximální odezvy.

(v) Vynesla se křivka odezvy na dávku a vypočítaly se hodnoty

IC50 pro příslušné sloučeniny.

Metoda B (i) Pro každou skupinu jamek v trojím opakování se vypočte průměr ± standardní odchylka průměru.

(ii) Maximální odezvu měly jamky s pozitivní kontrolou obsahující antigen (100 ng/ml), ale neobsahující sloučeninu.

(iii) Minimální odezvu měly kontrolní jamky obsahující pufr, neobsahující ani antigen ani sloučeninu.

(iv) Za použití těchto hodnot jako maximálních (100 %) a minimálních (0 %) hodnot se údaje normalizovaly za získání procentuální maximální odezvy (označená jako % kontroly).

(v) Vynesla se křivka odezvy na dávku a vypočítaly se hodnoty

IC50 pro příslušné sloučeniny za použití software Prism GraphPad a nelineární regresní analýzy nejmenších čtverců.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují antigenem vyvolanou degranulaci buněk bosofilní leukémie u krys (RBL) při EC50 v rozmezí 100 μΜ až 0,01 μΜ.

B. In vitro postup testu na KDR

1. Inhibiční účinky sloučenin na KDR

Inhibiční účinky sloučenin na KDR-substrátový fosforylační test se určily za použití testu „flashplate (96jamková mikrotitrační destička, New England Nuclear).

·« ·«

Cytoplasmatická doména humánního enzymu se klonovala jako fúze s glutathion-S-transferázou (GST) do pFastBac-GST značeného (čtecí rámec) B baculovirového expresního vektoru. Protein se exprimoval v buňkách SF21 a purifikoval se do 60% homogenity.

Aktivita kinázy se určila v 20mM sodné soli 4-morfolinpropansulfonové kyseliny, lOmM MgCl₂, lOmM MnCl₂, lmM Dithiothreítolu, 2,5mM ethylenglykol-bis(beta-aminoethylether)-Ν,N'-tetraoctové kyselině, lOmM β-glycerolfosfátu, pH 7,2 obsahujícím 10 mM MgCl₂, 100 μΜ Na₃VO₄, lmM NaF. 10 μΐ sloučeniny se při 4 °C přidá k 70μ1 kinázového pufru obsahujícího lOOng enzymu receptoru kinázové domény (KDR). Reakce se zahájí přidáním 20 μΐ roztoku obsahujícího 2μg substrátu (SH2-SH3 fragment PLCy exprimovaný jako GST fúzní protein), 2μ(3ί γ³³Ρ[ΑΤΡ] a 2μΜ studeného ATP. Po 1 hodině inkubace při 37 °C se reakce ukončí přidáním 1 objemu (100 μΐ) 200mM EDTA. Testový pufr se potom vylije a jamky se promyjí třikrát 300 μΐ solného roztoku pufrovaného fosfátem (PBS). U každé jamky se měří radioaktivita za použití zařízení Packard Model Top Count NXT.

Signál pozadí se odvodí ze čtyřnásobného měření radioaktivity v jamkách obsahujících radioaktivní ATP a substrát samotný v kinázovém pufru.

Kontrolní aktivita se odvodí z měření radioaktivity v jamkách (čtyřnásobné provedení) obsahujících úplný testový koktejl (y^3Jp-[ATP] , KDR a PLCg substrát) v nepřítomnosti testované sloučeniny.

Inhibice aktivity KDR sloučeninou podle předkládaného vynálezu se vyjádří jako procentuální inhibice aktivity vykazované v nepřítomnosti testované sloučeniny.

400 • * • ···· ·· «·· •ft ···· • · · • · · • · · • · · ft ·· ftft

Do každé destičky se ve čtyřnásobném provedení přidá SU5614 1 μΜ (Calbiochem) jako kontrola inhibice.

Hodnoty IC₅o se pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu vypočtou vynesením křivky odezvy na dávku. Hodnoty IC50 odpovídají koncentraci sloučeniny podle předkládaného vynálezu, která vyvolá 50% inhibicí aktivity kinázy.

Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu KDR při IC₅₀ v rozmezí 100 μΜ až 0,3 μΜ.

2. Buněčná aktivita na buňkách endotelu

2.1 Inhibice proliferace humánních dermálních mikrovaskulárních buněk endotelu (HDMEC) závislé na vaskulárním endotelovém růstovém faktoru (VEGF)

Anti-KDR aktivita molekul podle předkládaného vynálezu se hodnotí pomocí absorpce [¹⁴C]-thymidinu do HDMEC (humánních dermálních mikrovaskulárních buněk endotelu) jako odezva na VEGF.

HDMEC (Promocell, pasáž 5 až 7) se ve dni 1 naočkují do 100 μΐ při 5000 buněk na jamku v 96jamkových destičkách Cytostar (Amersham) předem potažených vazebným faktorem („Attachment factor, AF, Cascad Biologics) při 37 °C, v 5% CO₂. Ve dni 2 se úplné kultivační médium (bazální médium doplněné 5% fetálním bovinním sérem (FCS) a koktejlem růstových faktorů) nahradí minimálním médiem (bazální médium doplněné 5% FCS) a buňky se inkubují dalších 24 hodin. Ve dni 3 se médium nahradí 200 μΐ čerstvého minimálního média doplněného nebo nedoplněného 100 ng/ml VEGF (R&D System) a obsahujícího nebo neobsahujícího sloučeninu podle předkládaného vynálezu a 0, 1 gCi [¹⁴C]-thymidinu. Buňky se 4 dny inkubují při 37 °C v 5 % CO₂. Absorpce

0000

401

000

0 0 0 0

00 [¹⁴C]-thymidinu se potom kvantifikuje pomocí odečtení radioaktivity. Testy se provádějí v trojnásobném provedení. Konečná koncentrace DMSO při testu je 0,1 %. Procentuální inhibice se vypočte jako [cpm₍+vEHF) ~ cpm_(+VEGF + cpd/cpm_(+VEGF) Cpm(BM5%FCS)]xl00 .

2.2 Vliv molekul na HDMEC růst nezávislý na VEGF:

HDMEC (5000 buněk na jamku) se ve dni 1 naočkuje do úplného média (CM) v 96jamkových destičkách Cytostar (Amersham) předem potažených vazebným faktorem (AF, Cascad Biologics) při 37 °C, v 5% CO₂. Úplné médium se potom odstraní a buňky se inkubují v 200 μΐ úplného média obsahujícího molekuly podle předkládaného vynálezu a [ ¹⁴C]-thymidin (Ο,ΙμΟί). Absorpce [¹⁴C]-thymidinu se kvantifikuje za použití zařízení Wallac betaplate po 3 dnech inkubace. Procentuální inhibice se vypočte podle následujícího vzorce: [cpm_(CM) - cpm _(CM + _cpd)/cpm_(cM) ] xlOO .

C. In vitro test na Aurora2

1. Inhibiční účinky sloučenin na kinázu Aurora2

Inhibiční účinky sloučenin na kinázu Aurora2 se určí za použití nikl-chelátového radioaktivního „flashplate testu.

N-koncově His-značená rekombinantní aurora2 o plné délce se exprimuje v E.coli a purifikuje se téměř do homogenity.

N-koncově His-značený NuMA (jaderný protein, který se asociuje s mítotickým aparátem) C-koncový fragment (Q1687-H2101) se exprimuje v E.coli, purifikuje se pomocí nikl-chelátové chromatografie a použije se jako substrát při testu kinázy Aurora2. Pro určení aktivity kinázy se NuMA substrát čerstvě ekvilibruje v kinázovém pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 50 mM • · · • ·

402 • · · · ·

NaCI, 10 mM MgCl₂) doplněném 10 % (objemově) glycerolu a 0,05 % (hmotn./obj.) NP40 pomocí chromatografie na koloně Pharmacia PD10.

Aktivita kinázy Aurora 2 se měří na níkl-chelátové destičce „flashplate (New England Nuclear, model SMP107). Každá jamka obsahuje 100 μΐ následujícího roztoku: 0,02 μΜ Aurora2; 0,5 μΜ NuMAsubstrátu; 1 μΜ ATP doplněného 0,5 μϋί [γ-³³Ρ]-ΑΤΡ. Roztoky se inkubují 30 minut při 37 °C. Testový pufr se potom vylije a jamky se promyjí dvakrát 300 μΐ kinázového pufru. Radioaktivita se měří v každé jamce za použití zařízení Packard Model Top Count NXT.

Signál pozadí se odvodí z měření radioaktivity v dvojnásobném provedení v jamkách obsahujících radioaktivní ATP samotný v kinázovém pufru zpracovaném stejným způsobem, jako jiné vzorky. Kontrolní aktivita se odvodí z měření radioaktivity v dvojnásobném provedení v jamkách obsahujících úplný testovaný koktail (ATP, Aurora2 a NuMA substrát) v nepřítomnosti testované sloučeniny.

Inhibice aktivity Aurora2 sloučeninou podle předkládaného vynálezu se vyjádří jako procentuální inhibice kontrolní aktivity vykazované v nepřítomnosti testované sloučeniny. Do každé destičky se jako kontrola inhibice přidá staurosporin.

Hodnoty IC₅₀ se pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu vypočtou vynesením křivky odezvy na dávku. Hodnoty IC₅o odpovídají koncentraci sloučeniny podle předkládaného vynálezu, která vyvolá 50% inhibici aktivity kinázy.

Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu Aurora2 při IC₅₀ v rozmezí 100 μΜ až 0,1 μΜ. Výhodné • · · ·

403 sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivitu Auroral2 při IC50 v rozmezí 100 nM až 10 nM

D. In vitro postup testu na FAK

1. Inhibiční účinky sloučenin na FAK

Inhibiční účinky sloučenin na FAK kinázu - autofosforylační test - se určí za použití časově rozlišeného fluorescenčního testu.

cDNA o plné délce humánního enzymu se klonovala do pFastBac HTc bakulovirového expresního vektoru. Protein se exprimoval a čistil do přibližně 70% homogenity.

Aktivita kinázy se určila v 50 mM Hepes pH 7,2 obsahujícím 10 mM MgCl₂, 100 μΜ Na₃VO₄, 15 μΜ adenosintrifosfátu. Enzymová reakce se ukončí přidáním pufru Hepes pH 7,0, obsahujícího 0,4 M KF, 133 mM EDTA, BSA 0,1% obsahujícího protilátku anti-6His značenou XL665 (FAK je His-značený) a monoklonální tyrosinovou fosfospecifickou protilátku konjugovanou k europiumkryptatu (Eu-K). Vlastnosti obou fluoroforů, XL-665 a Eu-K, jsou uvedeny v G. Mathis a kol., Anticancer Research, 1997, 17, strany 3011-3014. Specifický dlouhodobý signál XL-665, produkovaný pouze pokud je enzym FAK autofosforylován, se měří na zařízení Packard Discovery Microplate analyzer. Inhibice aktivity FAK sloučeninami podle předkládaného vynálezu se vyjádří jako procentuální inhibice kontrolní aktivity vykazované v nepřítomnosti testované sloučeniny.

2. Proliferace/životaschopnost buněk humánního melanomu SKMel-28 měřená pomocí absorpce [¹⁴C] thymidinu

2.1 Kultivace buněk, značení buněk SK-Mel-28 a provedení testu

404

SK-Mel-28 se ve dni 1 naočkují při 5000 buňkách na jamku do 96jamkových destiček Cytostar (Amersham) při 37 °C, 5% CO₂. Ve dni 2 se médium nahradí čerstvým Eaglovým minimálním základním médiem (MEM) doplněným 10% FCS, 1 % neesenciálních aminokyselin, 1 % pyruvátu sodného a obsahujícím 0,1 μθί [¹⁴C]-thymidinu plus vzrůstající koncentrace sloučenin v 200 μΐ konečného objemu. Buňky se inkubují při 37 °C, 5% CO₂ 48 hodin. Absorpce [14C]-thymidinu se kvantifikuje odečtením radioaktivity 48 hodin po začátku zpracování. Testy se provádějí v jamkách v trojnásobném opakování.

2.2 Výpočet výsledků (i) U každé sady tří jamek se vypočte průměr ± standarní odchylka.

(ii) Maximální odezvu měly pozitivní kontrolní jamky obsahující buňky, ale neobsahující žádnou testovanou sloučeninu.

(iii) Minimální odezvu měly kontrolní jamky neobsahující žádné buňky a žádnou sloučeninu.

(iv) Za použití těchto hodnot jako maximální (100 %) a minimální (0 %) hodnoty se údaje normalizují a získá se procentuální hodnota maximální odezvy.

(v) Vynese se křivka odezvy na dávku a vypočtou se hodnoty IC₅₀ (koncentrace léčiva, která vyvolá 50% vzrůst absorpce [¹⁴C]~ thymidinu) pro sloučeniny.

3. Migrace buněk humánního melanomu SK-Mel-28 na fibronektinové matrici

3.1 Kultivace buněk a provedení testu • · • · · · • ·

405

9 9

9 9 9

99

SK-Mel-28 (250 000 buněk) se předem ošetří vzrůstajícími koncentracemi sloučenin po dobu 15 minut při 37 °C, 5% CO₂.

Potom se umístí v přítomnosti sloučeniny na horní stranu 12 μΜ 12-multijamkové Boydenovy komůrky pro chemotaxi (Becton Dickinson) a nechají se 24 hodin při 37 °C, 5 % CO₂, migrovat do dolní komůrky obsahující fibronektin (10 μg/ml) jako chemoatraktant v bazálním RPMI kultivačním médiu. Buňky se potom fixují a barví v Diff-Quick (Diff-Quick Fix, roztoky I a II, Dade Behring) a buňky z horní strany komůrky se odstraní.

Barva se solubilizuje z dolní strany adherentních buněk a migrace buněk se kvantifikuje pomocí měření optické hustoty.

Test se provádí v jamkách v dvojnásobném opakování.

3.2 Výpočet výsledků (i) U každé sady dvou jamek se vypočte průměr ± standardní odchylka.

(ii) Maximální odezvu měly pozitivní kontrolní jamky obsahující buňky, ale neobsahující žádnou testovanou sloučeninu a umožňovaly migraci na fibronektinu.

(iii) Minimální odezvu měly kontrolní jamky obsahující buňky, ale žádnou sloučeninu a umožňovaly migraci na bazálním kultivačním médiu w/o chemoatraktantu.

(v) Vynese se křivka odezvy na dávku a vypočtou se hodnoty IC₅₀ (koncentrace léčiva, která vyvolá 50% snížení migrace buněk) pro sloučeniny.

Konkrétní sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu FAK při IC₅o v rozmezí 100 μΜ až 0,3 μΜ.

E. In vitro postup testu pro IGF1R

406 • 999999 ·

999 · · · · · ··« 9 9999 9

99 9999

999 9999 99 99

1. Inhibiční účinky sloučenin na IGF1R

Inhibiční účinky sloučenin na IGF1R- autofosforylační test se určí za použití časově rozlišeného fluorescenčního testu.

Cytoplasmická doména lidského IGF1R se klonovala jako glutathion S-transferázová (GST) fúze do pFastBac-GST značeného bakulovirového expresního vektoru. Protein se exprimoval v buňkách SF21 a čistil do přibližně 80% homogenity.

Aktivita kinázy se určila v 50 mM Hepes pH 7,5 obsahujícím 5 mM MgCl₂, 50 mM NaCl, 3 % glycerolu, 0,025% Tween 20 a 120 μΜ adenosintrifosfátu. Enzymová reakce se ukončí přidáním 100 mM pufru Hepes pH 7,0, obsahujícího 0,4 M KF, 133 mM EDTA, BSA

0,1% obsahujícího protilátku anti-GST značenou XL665 a antifosfotyrosinovou protilátku konjugovanou k europiumkryptatu (Eu-K). Vlastnosti obou fluoroforů, XL-665 a

Eu-K, jsou uvedeny v G. Mathis a kol., Anticancer Research,

1997, 17, strany 3011-3014. Specifický dlouhodobý signál XL665, produkovaný pouze pokud je enzym IGF1R autofosforylován, se měří na zařízení Victor analyser (Perkin-Elmer). Inhibice aktivity IGF1R sloučeninami podle předkládaného vynálezu se vyjádří jako procentuální inhibice kontrolní aktivity vykazované v nepřítomnosti testované sloučeniny.

2. Proliferace/životaschopnost buněk lidského karcinomu prsu

MCF-7 měřená pomocí absorpce [¹⁴C] thymidinu

2.1 Kultivace buněk, značení buněk MCF-7 a provedení testu

407

Antiproliferační účinek molekul na buňky MCF-7 se hodnotí absorpcí [¹⁴C]-thimidinu 72 hodin po buněčné proliferaci indukované IGF-1.

Buňky MCF-7 se naočkují ve dni 1 při 25000 buňkách na jamku do 96jamkových destiček Cytostar (Amersham) při 37 °C, 5% CO₂, nechají se přes noc v EMEM mediu doplněném 10% FCS, aby se umožnilo připojení buněk. Ve dni 2 se médium nahradí na 24 hodin EMEM/HamF12, 50/50, aby se odstranily buňky. Ve dni 3 se médium nahradí čerstvým EMEM s 1 % pyruvátu sodného, penicilinem, streptamicinem a 50 ng/ml finální koncentrace IGF1. Poté se přidá Ο,ΙμΟί [¹⁴C]-thymidinu a 3 μΐ sloučenin na finální objem 213 μΐ. Buňky se inkubují při 37 °C, 5% C02 po dobu 72 hodin. Absorpce [¹⁴C]-thymidinu se kvantifikuje odečtením radioaktivity 72 hodin po proliferaci indukované IGF1 (Microbeta triflux counter, Perkin-Elmer). Testy na IC50 se provádějí dvakrát s 10 zvyšujícími se koncentracemi.

2.2 Výpočet výsledků (i) U každé sady dvou jamek se vypočte průměr ± standardní odchylka.

(ii) Maximální odezvu měly pozitivní kontrolní jamky obsahující buňky stimulované IGF1, ale neobsahující žádnou sloučeninu.

(iii) Minimální odezvu měly kontrolní jamky obsahující buňky nestimulované IGF1 a neobsahující žádnou sloučeninu.

(v) Vynese se křivka odezvy na dávku (10 bodů) a vypočtou se hodnoty ICso (koncentrace léčiva, která vyvolá 50% snížení specifického signálu) pro sloučeniny nelineární regresní analýzou.

• · ·

408

3. Autofosforylace IGF1R v buněčné linii po stimulaci IGF1

3.1 Kultivace buněk a provedení testu

Autofosforylace IGF1R indukovaná IGF1 v buňkách se hodnotí technikou ELISA.

Buňky MCF-7 se očkují 600 000 buněk na jamku v 6 multijamkových plotnách, nechají se přes noc v 10% seru a poté se sérum na 24 hodin zodstraní. Sloučeniny se přidají do média 1 hodinu před stimulací IGF1. Po 10 minutách stimulace IGF1 se buňky lyžují směsí obsahující Hepes 50 mM, pH 7,6, Triton X100 1 %, orthovanadičnan 2mM a inhibitory proteázy. Buněčné lyzáty se inkubují v 96-multijamkových plotnách předem povlečených protilátkou anti-IGFÍR, načež se provede inkubace s antifosfotyrosinovou protilátkou kopulovanou na enzym peroxydázu. Úroveň aktivity peroxidázy (měřená OD s luminescentním substrátem reflektuje stav fosforylace receptoru.

(ii) Maximální odezvu měly pozitivní kontrolní jamky obsahující lyzáty buněk stimulovaných IGF1, ale neobsahující žádnou testovanou sloučeninu.

(iii) Minimální odezvu měly kontrolní jamky obsahující lyzáty nestimulovaných buněk a žádné sloučeniny.

(v) Vynese se křivka odezvy na dávku a vypočtou se hodnoty IC₅₀ (koncentrace léčiva, která vyvolá 50% snížení OD) pro sloučeniny.

·· 999·

409 • · · 9 · • · · ·

9 9 9 9 • · · 9 9

9999 99 99

Zvláštní sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu IGF1R při IC₅₀ v rozmezí 100 μΜ až 60 nM. Výhodné sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivitu IGF1R při IC50 v rozsahu 100 nM až 60 nM.

Postupy in vivo testů pro inhibitory SYK

1. Inhibice zánětu dýchacích cest vyvolaného antigenem studie při jednorázovém a vícenásobném denním perorálním podávání

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testují na krysách kmene Brown Norway. Modely použité při těchto in vivo studiích napodobují odpovídající patologické charakteristiky alergického onemocnění dýchacích cest. Tyto studie prokázaly, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují akumulaci zánětlivých buněk v dýchacích cestách alergiků dvacet čtyři hodin po inhalaci antigenu. Výsledky zjištěné na konci studie prokázaly výskyt zánětlivých leukocytů v tekutině z bronchoalveolárniho výplachu (BALF), plicní tekutině a v tkáni, což se analyzovalo pomocí histopatologické analýzy.

Postup senzitizace a antigenní stimulace

Krysy Brown Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 μg, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p). Ve dni 30 se krysy exponují 1% aerosolu ovalbuminu po dobu 30 minut. Zvířata se potom vrátí do klecí.

Postup dávkování

Testované léčivo se podává perorálně 1 hodinu před zahájením stimulace inhalací alergenu. Čtyři hodiny po ukončení ·· ···· » · · » · ·

410 • ··· • ···· ·· ·« stimulace inhalací antígenu se perorálně podá druhá dávka léčiva. Dávky sloučeniny se podávají rozděleně v množství 3 až 100 mg/kg. V oddělených studiích se léčivo podává dvakrát denně 4 dny před inhalací antígenu. Poslední dávka sloučeniny při těchto studiích se také podá 4 hodiny po stimulaci antigenem.

Postup získání tekutiny z bronchoalveolarního výplachu (BAL)

Dvacet čtyři hodin po stimulaci inhalací antígenu se buňky získají z lumenu dýchacích cest pomocí bronchoalveolarního výplachu usmrcených zvířat a plíce se promyjí třikrát 5ml alíkvoty RPMI/FCS. Promývací kapalina se nechá v plicích 30 sekund a potom se opatrně odstraní. Tři vzorky se slijí a v BAL vzorcích se změří celkové a diferenciální počty bílých krvinek. Pro zjištění celkového množství buněk se použije systém ARGOS a pro zjištění diferenciálního počtu buněk se použije světelná mikroskopie cytocentrifugovaných preparátů barvených podle Wright-Giemsa.

Postup histopatologické analýzy plic

Okamžitě po BAL se plíce insuflují 10% neutrálním pufrovaným formalinem (NBF) pod tlakem (vodní sloupec 30 cm). Plíce se vyjmou a umístí se do nádob s 10% NBF. Po fixaci v 10% NBF minimálně po dobu 24 hodin se plíce zpracují v alkoholové řadě a zalijí do vosku. Z plíce se vytvoří podélné bločky a z každého zvířete se připraví 2 μτη. podélný řez na úrovni hlavní průdušky. Řezy se potom barví hematoxylinem a eosinem. Provede se patologické vyhodnocení řezů a klasifikace bronchiolárního epitelu a submukózy.

Postup digesce plic ···

411 ··· ·· ··♦ ···· ·· »♦

Při některých studiích se plíce samotné digestují, aby se z nich získaly zánětlivé buňky lokalizované v tkáni. Při těchto studiích se buňky získají promytim levé plíce RPMI/FCS, aby se odstranila krev z buněk okamžitě po BAL. Při těchto studiích se pravá strana plíce insufluje a fixuje se pufrovaným formalinem pro histopatologickou analýzu. Plíce, která se má podrobit digesci se standardizuje u zvířat odebráním 300 mg části plicní tkáně a následným štěpením kolagenázou. Tak se uvolní buňky z plicní tkáně a umožní se jejich získání. U takto získaných buněk se provede celkové a diferenciální sčítání buněk.

Výsledky (i) Po inhalaci antigenu došlo k významnému vzrůstu počtu eosinofilů a neutrofilů u neléčených skupin. Toto se prokázalo významným vzrůstem BAL a počtu eosinofilů a neutrofilů po štěpení a také na základě histopatologickeho skóre.

(ii) Při stimulaci (výzvě) antigenem nebo při jakékoli léčbě léčivem nebyly pozorovány v BAL žádné změny počtu buněk makrofág/monocyt.

(iii) Sloučeniny jsou schopny významně inhibovat infiltraci neutrofilů a eosinofilů 24 hodin po stimulaci antigenem v porovnání s kontrolní neléčenou skupinou, což prokázaly všechny tří metody uvedené výše. Účinná dávka se pohybovala v rozmezí 3 až 100 mg/kg p.o.

(iv) Při studii s podáváním více dávek léčiva za den docházelo ke kvantitativně podobné inhibici buněčného influxu jako při studii s jednou denní dávkou.

Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají protizánětlivou aktivitu, pokud se podávají krysám profylakticky na modelu infiltrace leukocytů vyvolané antigenem.

•fa ···*

412 • fafa • fa fa fa fafafa • fa fa • fa fa • fafa fafa fafafa fafa fafa

2. Inhibice antigenem vyvolaného zánětu dýchacích cest -studie při podávání i.p. jednou denně

Postup senzitizace a stimulace

Postup dávkování

Testované léčivo se místo p.o. podává čtyřikrát intraperitoneálně. Dávkovači režim byl 30 minut před stimulací a 2, 4 a 8 hodin po stimulací inhalací alergenu.

Postup získání tekutiny z bronchoalveolarního výplachu (BAL)

Dvacet čtyři hodin po stimulaci inhalací antigenu se buňky získají z lumenu dýchacích cest pomocí bronchoalveolarního výplachu usmrcených zvířat a plíce se promyjí třikrát 5 ml alikvoty RPMI/FCS. Promývací kapalina se nechá v plicích 30 sekund a potom se opatrně odstraní. Tři vzorky se slijí a v BAL vzorcích se změří celkové a diferenciální počty bílých krvinek. Pro zjištění celkového množství buněk se použije systém ARGOS a pro zjištění diferenciálního počtu buněk se použije světelná mikroskopie cytocentrifugovaných preparátů po obarvení Wright-Giemsa.

Postup histopatologické analýzy plic

Okamžitě po BAL se plíce insuflují 10% neutrálním pufrovaným formalinem (NBF) pod tlakem 30 cm vody. Plíce se vyjmou a ···* • · · • · · • · ·

413 • · • ·· • · · · ·· ♦ · umístí se do nádob s 10% NBF. Po fixaci v 10% NBF minimálně po dobu 24 hodin se plíce zpracují v alkoholové řadě a zalijí do vosku. Připraví se podélné bločky a z každého zvířete se připraví 2 μπι podélný řez na úrovni hlavní průdušky. Řezy se potom barví hematoxylinem a eosinem. Provede se patologické vyhodnocení řezů a klasifikace bronchiolárního epitelu a submukózy.

Postup digesce plic

Při některých studiích se plíce samotné digestovaly, aby se z nich získaly zánětlivé buňky lokalizované v tkáni. Při těchto studiích se buňky získají promytím levé plíce RPMI/FCS, aby se odstranila krev z buněk okamžitě po BAL. Při těchto studiích se pravá strana plíce insufluje a fixuje se pufrovaným formalinem pro histopatologickou analýzu. Plíce, která se má podrobit digesci se standardizuje u zvířat odebráním 300 mg části plicní tkáně a štěpením kolagenázou. Tak se uvolní buňky v plicní tkáni a umožní se jejich získání. U těchto získaných buněk se provede celkové a diferenciální sčítání buněk.

Výsledky (i) Po inhalaci antigenu došlo k významnému vzrůstu počtu eosinofilů a neutrofilů u neléčených skupin. Toto se prokázalo významným vzrůstem BAL a počtu eosinofilů a neutrofilů v BAL a po štěpení a také jako histopatologickeho skóre.

ii) Sloučeniny podle vynálezu jsou schopny významně inhibovat infiltraci neutrofilů a eosinofilů 24 hodin po stimulaci antigenem v porovnání s kontrolní neléčenou skupinou, což prokázaly všechny tři metody uvedené výše. Účinná dávka se pohybovala v rozmezí 3 až 100 mg/kg p.o.

• ·

414

Tyto výsledky ukazuji, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají protizánětlivou aktivitu, pokud se podávají profylakticky na krysím modelu antigenem vyvolané infiltrace leukocytů buď perorálně nebo intraperitoneálně.

3. Inhibice akutní bronchokonstrikce vyvolané antigenem u alergických krys

Postup senzitizace a stimulace

Krysy Brown Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 mg, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p.). Ve dni studie se krysy chirurgicky připraví na měření plicní mechaniky a mechanicky se ventiluji. Po pětiminutové době ekvilibrace zvířata dostanou bolus ovalbuminu (1 mg na krysu). Zvířata se potom 15 minut sledují a zaznamená se maximum změn vzhledem k základní linii rezistence jako odezva na stimulaci antigenem.

Postup dávkování

Testované léčivo se podává buď p.o. nebo i.p. 24 a 2 hodiny před i.v. injekci ovalbuminu. Množství sloučeniny podávané při této studii bylo 10 až 100 mg/kg p.o.

Výsledky

Po stimulaci antigenem byl u neléčených kontrolních zvířat a kontrolních zvířat s budesonidem významný vzrůst rezistence dýchacích cest vzhledem k základní linii. Naproti tomu sloučeniny podle předkládaného vynálezu významně inhibovaly bronchokonstrikci vyvolanou antigenem.

415

Výsledky naznačují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují bronchokonstrikci vyvolanou antigenem.

4. Inhibice edému plic u krys vyvolaného Sephadexem a exprese genu cytokinů u alergických krys

Postup podávání Sephadexu

Samci krys kmene Sprague-Dawley (400 g) se dávkují i.t. vehikulem (solný roztok) nebo Sephadexem (5 mg/kg) při objemu dávky 1 ml/kg za anestézie halotanem (4% v kyslíku po dobu 3 minut).

Postup podávání

Léčivo se podává p.o. 1 hodinu před a 5 hodin po Sephadexu i.t. při objemu dávky 1 ml/kg.

Postup hodnocení edému na konci testu

Dvacet čtyři hodin po podání Sephadexu se zvířata utratí pomocí Euthatalu (1 ml/kg i.p.), srdce a plíce se vyjmou en bloc. Vzrůst čerstvé hmotnosti se použil jako index edému.

Určí se čerstvá hmotnost a koriguje se na 100 g původní tělesné hmotnosti.

Postup RT-PCR (měření exprese genu cytokinů)

RNA se izoluje z tkáně plic pomocí extrakční techniky guanidiumthiokyanát-fenol-chloroform. RNA se podrobí reverzní transkripci na cDNA za použití AMV reverzní transkriptázy.

cDNA pro IL-5, IL-4, eotaxin a GAPDH (kontrolní gen) se amplifikuje pomocí PCR za použití oligonukleotidové sekvence syntetizované (Gibco) z publikovaných sekvencí.

416

PCR reagenty se převrství minerálním olejem a amplifikace se provádí prostřednictvím 25 až 35 cyklů denaturace při 95 °C po dobu 1 minuty, temperování při 55 až 65 °C po dobu 1 minuty a prodloužení při 72 °C po dobu 7 minut. PCR produkty, barvené ethidiumbromidem, se podrobí elektroforéze v 2% agarosových gelech za účelem vizualizace pásů cDNA.

Pásy každého cílového fragmentu se vizualizují pomocí ultrafialové transluminace a fotografuji se. Fotografie se skenují na densitometru a integrované optické hustoty (OD x mm) každého pásu se vypočtou pomocí software zobrazovací analýzy (Imagemaster, Pharmacia). Pro každé zvíře se normalizuje množství každého cytokinového PCR produktu na množství GAPDH PCR produktu.

Výsledky (i) Vkapáváni samotného Sephadexu vyvolá značný edém 32 %.

(ii) Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují edém v závislosti na dávce při dávkách 10, 30 a 100 mg/kg.

(iii) Sephadex způsobil vzrůst exprese Th-2 cytokinů IL-4 a IL-5 společně s CC chemokinem eotaxinem v plicích 24 hodin po stimulaci. Docházelo ke sklonu ke zvýšení exprese IL-5 a eotaxinu mRNA.

(iv) Exprese L-4 mRNA byla sloučeninami podle předkládaného vynálezu inhibována v závislosti na dávce.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují otok plic vyvolaný Sephadexem u krys, který je spojený se snížením indukce IL-4 Sephadexem.

5. Inhibice uvolňování histaminu indukovaného antigenem u alergických krys Brown-Norway

417

Postup senzitizace a stimulace

Krysy Brown-Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 μς, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p.). Ve dni studie se krysy chirurgicky připraví na infuzi antigenu. Po 5 minutách ekvilibrace dostanou zvířata bolus ovalbuminu (1 mg na krysu). Vzorky krve se odebírají 2 minuty po stimulaci ovalbuminem a hladiny histaminu v plasmě se měří za použité histaminového ELISA testu.

Postup dávkování

Testované léčivo se podává i.p. 30 minut před stimulací ovalbuminem. Při této studii se použila pouze jedna koncentrace 30 mg/kg i.p.

Výsledky

Po stimulaci antigenem inhibitory výhodné sloučeniny podle vynálezu pro inhibici aktivity Syk kinázy významně inhibovaly uvolňování histaminu vyvolané antigenem v porovnání se skupinou léčenou jen vehikulem.

Tyto výsledky naznačují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibuj! antigenem vyvolané uvolňování histaminu.

6. Inhibice ED-1+ alveolarnich makrofágů u plicní tkáně krys

Postup senzitizace a stimulace

Krysy Brown-Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 μg, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p.). Ve dni 30 se krysy exponují 1% aerosolu ovalbuminu na 30 minut. Zvířata se potom vrátí do klecí.

• 9 · · ·

418

Postup dávkování

Testované léčivo se podává buď p.o. nebo i.p. 24 a 2 hodiny před injekcí i. v. bolusu ovalbuminu. Množství sloučeniny podávané při této studii se pohybuje mezi 10 až 100 mg/kg p.o.

Postup EDI kvantifikace

Alveolární makrofágy se kvantifikují po imunoznačení protilátkou ED-1 na řezech tkáně plic fixovaných v parafinu.

Výsledky (i) Stimulace ovalbuminem vedla k desetinásobnému vzrůstu počtu ED1+ makrofágú v alveolech.

(ii) Inhibice Syk kinázy značně snížila vzrůst počtu EDI alveolárních makrofágú indukovaných albuminem způsobem závislým na dávce.

Perorální podávání sloučenin podle vynálezu poskytne snížení ED-1+ alveolárních makrofágú po stimulaci ovalbuminem závislé na dávce.

7. Inhibice neutrofilie dýchacích cest vyvolané antigenem u krys Brown-Norway

Postup senzitizace a stimulace

Krysy Brown-Norway se senzitizují ve dnech 0, 12 a 21 ovalbuminem (100 μρ, i.p.) podávaným s hydroxidem hlinitým (100 mg, i.p.). Ve dni 30 se krysy exponují 1% aerosolu ovalbuminu na 30 minut. Zvířata se potom vrátí do klecí.

1

419 ·» • · ·

Postup dávkování

Jednu hodinu před stimulaci antigenem se krysy perorálně dávkují. Množství sloučeniny podávané při této studii se pohybuje mezi 10 až 100 mg/kg p.o.

Postup buněčné analýzy

Čtyři hodiny po stimulaci se buňky získají z lumenu dýchacích cest pomocí bronchoalveolárniho výplachu (RPMI/FCS jak je popsáno výše). Okamžitě po výplachu se plíce propláchnou RPMI/FCS za účelem odstranění nahromaděných krevních buněk. Oddělí se 300 mg tkáně a buňky se získají pomocí enzymatického štěpení (kolagenázou). Provede se diferenciální odečet buněk pomocí světelné mikroskopie preparátů po centrifugaci a obarvení Wright-Giemsa.

Výsledky (i) Čtyři hodiny po stimulaci antigenem se pozoroval významný vzrůst počtu neutrofilů jak v BAL, tak v plicní tkáni.

(ii) Sloučeninami podle předkládaného vynálezu byl významně potlačen vzrůst počtu neutrofilů v BAL indukovaný ovalbuminem, nikoli však v plicní tkáni.

8. Inhibiční účinky na produkci/uvolněni TNFa indukované LPS

Postup

In vivo stimulace s bakteriálním lipopolysacharidem (LPS) vede k produkci prozánětlivých cytokinů, zahrnujících TNFa a IL-Ιβ.

Vícekrát po dávkování sloučeninami podle vynálezu myši BALB/c (savci, 25 g tělesné hmotnosti) byli stimulováni s LPS (40 μg,

i.p., E. coli serotype 0lll:B4). Séra sbíraná 90 minut po LPS • · · ·

420 stimulaci byla analyzována metodou ELISA na úrovně prozánětlivých cytokinů, včetně TNFa.

Výsledky

Orální dávkování myším sloučeninami podle vynálezu (3-60 mg/kg) produkuje na dávce závislou inhibici úrovní TNFa v séru bez podstatného působení na úrovně IL-Ιβ. Trvání působení studií demonstruje, že orální dávkování sloučenin podle vynálezu může produkovat významnou inhibici úrovní TNFa v séru, pokud jsou sloučeniny podle vynálezu podávány 4 hodiny před stimulací LPS. LPS indukované zvýšení úrovní TNFa v séru u myší ošetřených vehikulem byla porovnána s výsledky dosaženými u myší ošetřených sloučeninami za použití ANOVA a Dunnettova testu pro násobná porovnání. Významnost byla akceptována při p < 0,05.

9. Inhibiční účinky na kolagenem indukovanou artritidu u krys

Postup

Kolagenem indukovaná artritida (CIA) může být vyvolána v citlivých kmenech krys, myší a primátů jiného původu než lidského. CIA se vyvolá u samic Lewisových krys (140-150 g tělesné hmotnosti) intradermální injekcí hovězího cil (400 μg) suspendovaného v nekompletním Freundově adjuvantu (IFA) v den 0 a 7. Orální dávkování sloučeninami podle vynálezu bylo započato 6. den a pokračovalo do zakončení studie 21. den.

Výsledky

Otok kotníkového kloub byl měřen 3x/týdně za pomoci kaliperů.

Data jsou uváděna jako snížení v otoku kloubu ve srovnání • to • · to··

421 ···· s krysami ošetřenými vehikulem. Významná inhibice v zánětu kloubu byla pozorována při orálním podání sloučenin podle vynálezu (30 mg/kg 2x denně). Významnost (p <0,05) je určena Anova a Dunnettovým testem pro násobné porovnání.

10. ínhibiční účinky na artritidu u myší indukovanou MoAb

Postup

CIA může být indukována nejen injekcí cil, ale pasivní forma nemoci může být vyvolána tak, že se myši injektuje koktejl monoklonálních protilátek (MoAb) vůči čtyřem epitopům odvozeným od kuřecího cil. Indukce artritidy je závislá na tvorbě imunních komplexů, doplňkové aktivaci a neutrofilní a makrofágové migraci do kloubů. Vzhledem k úloze, kterou hrají Fcy receptory (FcyRI a FcyRIII) v indukci artritidy, tento model byl také vybrán pro stanovení profilu sloučenin podle vynálezu. Myši BALB/c (samci, stáří 6-8 týdnů) byli injektováni v den 0 s MoAb (2 mg, i.v.) a v den 2 s LPS (25 μ9, i.p.). Dávkování sloučeninami podle vynálezu bylo započato v den injektováni s MoAb a pokračovalo až do skončení studie 14. den. Myší klouby byly makroskopicky sledovány 3x/týdně na rozvoj artritidy (% výskytu nemoci) a vážnosti nemoci (počet myší, majících alespoň jednu napadenou pacičku dělenou celkovým počtem zvířat ve skupině). Vážnost nemoci byla sledována pro každé zvíře v rozsahu 0 až 4 na pacičku (s maximálním možným záznamem 16/myš), v závislosti na klinických příznacích nemoci, které jsou určeny od 0 = žádné viditelné znaky artritidy (negativní) do 4 = ankylóza nebo totální ztráta funkce kloubu.

Výsledky • · · · · ·

9999 9 9 9 9

Významná inhibice v otoku kloubu závislá na dávce byla u myší pozorována při orální dávce sloučeninami podle vynálezu ve výši 10, 30 mg/kg, 2x denně). Dále, významná inhibice histologických parametrů, panusu, zánětu, erosi chrupavek a kostí, závislá na dávce byla také pozorována u myší při orální dávce 10 nebo 30 mg/kg 2 x denně.

11. Inhibice Artušovy reakce v uších myší

Tloušťka uší se měřila k základu u myší Balb/c po orálním podání sloučeniny 15 minut před intradermální injekcí IgG specifického vůči ovalbuminu do pravého ucha a fyziologického kontrolního vehikula do levého ucha, provedené pod anestézii. Bezprostředně po podání IgG byla zvířata exponována 100 μΐ ovalbuminu smíšeném s Evansovou modří do ocasní vény.

V časových bodech 15 minut, 45 minut, 2,15 hodin a 6 hodin byla znovu měřena tloušťka ucha a poté se analyzoval obsah Evansovy modře.

Výsledky

Ve všech časových bodech došlo jak ke zvýšení extravazace

Evansovy modře a ke zvýšení tloušťky ucha u zvířat ošetřených kontrolou a k výrazné inhibici vůči kontrole u zvířat ošetřených sloučeninou. Levé uši všech zvířat nevykazovaly podstatné změny od základu. Proto sloučeniny podle vynálezu výrazně potlačují Atrhusovu reakci.

12. Pasivní kožní anafylaxie v uších myší

Myši Balb/c se senzitizují v obou uších s intradermální injekcí 25 μμ monoklonální IgE anti DNP. Po 16 až 20 hodinách se sloučeniny podle vynálezu dodají intradermálně do pravého ucha a levé ucho stejné myši bylo injektováno. Tloušťka uší se • · • · · v

423

měří 10 minut po intradermálních injekcích a hodnoty byly zaznamenány jako nula. 15 minut po dodání sloučeniny nebo vehikula se zvířata injektovala i.v. (ocasní véna) s 150 gg DNP a otok uší se zaznamenal v 15., 30. a 60. minutě. Čisté zvýšení otoku každého ucha se vypočetlo odečtením hodnot v čase 0 od hodnot v čase 15. 30. a 60. minutě. Procento inhibice otoku ucha je 1-Rt/Lt.

Výsledky

Sloučeniny podle vynálezu významně inhibují otok ucha ve všech časových bodech

13. Reaktivita a dýchacích cest a eozinofilie u alergických antigenem stimulovaných myší

Postup

Senzitizace:

Myši se senzitizují intraperitoneální injekcí (i.p.) 0,2 ml fyziologického roztoku, obsahujícího 1 mg hydrogelové suspenze AI2O3 a 10 μς ovalbminu (ova) v den 0 a 7.

Dávkování a stimulace

Senzitizovaným myším se orálně podávaly sloučeniny podle vynálezu dvakrát denně v množství 30 mg/kg od počátku senzitizace. Myši byly stimulovány od 14 dne po 4 dny po dobu 25 minut expozici aerosolového roztoku 6% ova. 18 hodin po poslední stimulaci ova byla měřena hyperreaktivita dýchacích cest na aerolizovaný metacholin za použití barometrické plethysmografie celého těla. Následující den byla zvířata • 9 • 99

424 ·

9·· ·· usmrcena a bronchoalveolární výplach se sebral a eosinofily se kvantifikovaly.

Výsledky

Ošetření sloučeninami podle vynálezu ve shora uvedeném postupu inhibovalo indukci hyperreaktivity dýchacích cest, která byla měřitelná ve srovnání s kontroními zvířaty. Inhibice hyperreaktivity nebyla statisticky významná. Dále, pokud se týká eozinofilie bylo zjištěno, že u kontrolou ošetřených zvířat také nedošlo k podstatné inhibici, ačkoliv došlo k malému snížení pokud se týká velikosti této odezvy u zvířat ošetřených sloučeninou.

14. Alergický zánět kůže u myší

Postup

Myši byly senzitizovány i.p. s OVA + Alum v den 0 a 7. V den 20 byly myši stimulováni subkutánně s OVA. Sloučenina byla podána orálně 15 minut dvě hodiny po stimulaci s OVA.

Výsledky

Sloučeniny podle vynálezu inhibovaly výslednou aktivaci žírných buněk, přítok Neutrofilů a infiltraci lymfocytu Th2 a Eosinofilu.

425

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství selektivního inhibitoru kinázy, kterým je sloučenina obecného vzorce I

R¹ znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, každá z nich je případně substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylendioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynylová skupina, arylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, nitroskupina, R⁴, -C(=O)-R, -C(=O)-OR⁵, -C (=0)-NY³Y², -NyA², N (R⁶) -C (=0) -R⁷, -N (R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, -N (R⁶) -C (=0) -OR⁷, ~N(R⁶)-SO2R⁷, -N (R⁶) -SO2-NY³Y⁴, -SCh-NYV a -Z²R;

R² znamená atom vodíku, acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nižší alkenylovou skupinu, -Z²R⁴, -SO2NY³Y⁴, -ΝΥ⁴Υ²nebo nižší alkylovou skupinu případně substituovanou substituentem vybraným z arylové skupiny, kyanoskupiny, heteroarylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, hydroxyskupiny, Z²R⁴, -C (=0)-NY⁴Y², -C(=O)-R, -CO2R⁸, -NY³Y⁴, -N(R⁶)-C(=O)-R, N (R⁶)-C (=0)-NY¹Y², -N (R⁶)-C (=0)-OR⁷, -N (R^s) -SO2-R⁷, -N(R⁶)-SO2NY³Y⁴, -SO₂NY¹Y² a jednoho nebo více atomů halogenu;

426 • flfl flflfl ·· ···· • flfl fl· · fl flfl · • flflfl * flflflfl • flflfl · flflflfl ♦ ··· flfl flfl·· • flfl flfl flflfl flflflfl flfl **

R³ znamená atom vodíku, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, Z²R⁴, -C(=O)-OR⁵ nebo -C (=0)-NY³Y⁴;

R⁴ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu, přičemž každá z nich je případně substituována substituentem vybraným z arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, heteroarylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, -CHO (nebo jeho 5-, 6- nebo 7-členného cyklického acetalového derivátu),

-C (=0)-NY-V, -C(=O)-OR⁵, -ΝΥ^Ύ², -N (R⁶) -C (=0) -R⁷, -N (R⁶) -C (=0) NY³Y⁴, -N (R⁶)-SO2-R⁷, -N (R⁶) -SO2-NY³Y⁴, -Z³R⁷ a jedné nebo více skupin vybraných z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a karboxyskupiny;

R^s znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

R⁸ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

R znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu; alkenylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu, přičemž každá z nich je případně substituována substituentem vybraným z arylové fafa··

427 • fa····· · ··♦ fa fa fa fa fa • fafa · ···· fa ·· ·· ···· • ·· fa·· fafafa· fafa fafa skupiny, cykloalkylové skupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, heteroarylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, -CHO (nebo jeho 5-, 6- nebo 7-členného cyklického acetalového derivátu), -C(=O)-NY¹Y², -C(=0)~0R⁵, -NY^XY², -N (R⁶) -C (=0) -R⁷, -N (R⁶)-C (=0)NY³Y⁴, —N (R⁶) -S02—R⁷, -N (R⁶)-SO2-NY³Y⁴, -Z³R⁷ a jedné nebo více skupin vybraných z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a karboxyskupiny;

X¹ je N, CH, C-arylová skupina, C-heteroarylová skupina, Cheterocykoalkylová skupina, C-heterocykloalkenylová skupina, C-halogen, C-CN, C-R⁴, C-NY^XY², C-OH, C-Z²-R, C-C(=0)-R, CC(=0)-0R^s, C-C (=0)-NY^XY², C-N (R⁸)-C (=0)-R, C-N (R⁶)-C (=0)-OR⁷, CN(R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, C-N (R⁶)-so2-ny³y⁴, C-N (R⁶)-so2-r, c-so₂-ny³y⁴, C-NO2 nebo C-alkenylová skupina nebo C-alkynylová skupina, případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, nitroskupina, -C (=0)-NY^XY², -C(=0)-0R⁵, NY^XY², -N(R⁶)-C (=0)-R⁷, -N(R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, -N (R⁶)-C (=0)-OR⁷ , N (R⁶)-SO2-R⁷, -N (R⁶)-SO2-NY³Y⁴, -SO2-NY¹Y² a -Z²R⁴;

Y^J a Y² jsou nezávisle atom vodíku, alkenylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo alkylová skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, hydroxyskupina, -C (=0)-NY³Y⁴, -C(=O)-OR⁵, -NY³Y⁴, N (R⁶)-C (=0)-R⁷, -N (R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, -N (R^s)-SO2-R⁷, -N(R⁶)-SO2NY³Y⁴ a -0R^z; nebo skupina -NY^XY² může tvořit cyklický amin;

Y³ a Y⁴ jsou nezávisle vodík, alkenylová skupina, alkylová skupina, arylová skupinu, arylakylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylakylová skupina;

nebo skupina -NY³Y⁴ může tvořit cyklický amin;

• 9 9 99 9999

9 9 9 9 9

9 9 9 9

428

9 9 9 9 9

9999999 99 99

Z¹ představuje O nebo S;

Z² představuje O nebo S(O)_n;

Z³ představuje O, S(O)_n, NR⁶;

n je nula nebo celé číslo 1 nebo 2;

nebo její odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její kyselinové bioizostery, její farmaceuticky přijatelné soli nebo její solváty; nebo N-oxidy, proléčiva nebo kyselinové bioizostery takových solí nebo solvátů; spolu s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo přísadami.

2. Sloučenina obecného vzorce I (0 kde:

R¹ znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, kde každá je případně substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylendioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynylová skupina, arylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, nitroskupina, R⁴, -C(=O)-R, -C(=O)-OR⁵, -C (=0)-NY¹Y², -NY^XY², N(R⁶)-C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, -N (R⁶) -C (=0) -OR⁷, -N(R⁶)-S02R⁷, -N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴, -SO₂-NY¹Y² a -Z²R;

ΦΦ φφφφ

I Φ φ

429

R² znamená atom vodíku, acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nižší alkenylovou skupinu, -Z²R⁴, -SO2NY³Y⁴, -NY¹Y²nebo nižší alkylovou skupinu případně substituovanou substituentem vybraným z arylové skupiny, kyanoskupiny, heteroarylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, hydroxyskupiny, Z²R⁴, -C (=0)-NY^] Y², -C(=0)-R, -CO2R⁸, -NY³Y⁴, -N(R⁶)-C (=0)-R, N (R⁶) -C (=0) -NY¹Y², -N(R⁶)-C (=0)-OR⁷, -N (R^s) -SO2-R⁷, -N(R⁶)-SO2NY³Y⁴, -SO₂NY^]Y² a jednoho nebo více atomů halogenu;

R³ znamená atom vodíku, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, Z^zR⁴, -C(=O)-OR⁵ nebo -C (=0)-NY³Y⁴;

R⁴ znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu, přičemž každá z nich je případně substituována substituentem vybraným z arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, kyanoskupiny, atomu halogenu, heteroarylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, -CHO (nebo jeho 5-, 6- nebo 7-členného cyklického acetalového derivátu), -C (=0) -NY¹Y², -C(=O)-OR⁵, -NY¹Y², -N (R⁶)-C (=0)-R⁷, -N (R⁶)-C (=0)NY³Y⁴, -N (R⁶) -SO2-R⁷, -N (R⁶)-SO2-NY³Y⁴, -Z³R⁷ a jedné nebo více skupin vybraných z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a karboxyskupiny;

R^b znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, arylakylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylakylovou skupinu;

R⁶ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

R⁷ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylakylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, φφ φφφ· « »

Φ φφφ • · · · φ φ · φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ heteroarylovou skupinu, heteroarylakylovou skupinu, hetero-.

cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylalkylovou skupinu;

R⁸ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

-C (=0)-ΝΥ’Ύ², -C (=0)-OR⁵, -NY¹Y², -N (R⁶) -C (=0) -R⁷, -N (R⁶) -C (=0) NY³Y⁴, -N(R⁶)-SO2-R⁷, -N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴, -Z³R⁷ a jedné nebo více skupin vybraných z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny a karboxyskupiny;

X¹ je N, CH, C-arylová skupina, C-heteroarylová skupina, Cheterocykoalkylová skupina, C-heterocykloalkenylová skupina,

C-halogen, C-CN, C-R⁴, Ο-ΝΥ³Υ², C-OH, C-Z²-R, C-C(=0)-R, CC (=0)-OR⁵, C-C (=0) -NY¹Y², C-N (R⁸)-c (=0)-R, C-N (R⁶)-C (=0)-OR⁷, CN (R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, C-N (R⁶)-SO2-NY³Y⁴, C-N (R⁶)-SO2-R, C-SO₂-NY³Y⁴,

C-NO₂ nebo C-alkenylová skupina nebo C-alkynylová skupina, případně substituovaná arylovou skupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, heteroarylovou skupinou, heterocykloalkylovou skupinou, nitroskupinou, -C(=0)-ΝΥ⁴Υ², C (==0)-OR⁵, -NY-V, -N (R⁶)-C (=0)-R⁷, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, -N(R⁶)C(=O)-OR⁷, -N (R⁶)-SO2-R⁷, -N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴, -SO₂-NY¹Y² a -Z²R⁴;

Y¹ a Y² jsou nezávisle atom vodíku, alkenylová skupina, arylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo alkylová skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina,

431

• ·· • 44 44 4444 • · 44 4 4 4 4 « 9 999 4 4 4 4 4 9 9 9 94 44 4 4 444 4444 4 4 44 4 4 44

atom halogenu, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, hydroxyskupina, -C (=0) -NY³Y⁴, -C(=O)-OR⁵, -NY³Y⁴, N (R⁶)-C (=0)-R⁷, -N(R^e)-C (=0)-NY³Y⁴, -N (R⁶)-SO2~R⁷, -N(R⁶)-SO2~ NY³Y⁴ a -OR⁷; nebo skupina -NY¹Y² může tvořit cyklický amin;

Z¹ představuje 0 nebo S;

Z² představuje 0 nebo S(0)_n;

Z³ představuje 0, S(0)_n, NR⁶;

n je nula nebo celé číslo 1 nebo 2;

nebo její odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její kyselinové bioizostery, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty; nebo N-oxidy, proléčiva nebo kyselinové bioizostery takových solí nebo solvátů;

s vyloučením sloučenin vybraných ze skupiny, kterou tvoří:

2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-(4-bromfenyl)-3-methyl-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin, methylester 4-(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny, 2-(4-chlorfenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2- (4-methoxyf enyl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 5-methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-methyl-2-fenyl-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-pyridin-3-yl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoová kyselina, 2(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 2-(4-methylf enyl)-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, izopropylester 4(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)benzoové kyseliny, 2432 fenyl-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 5-brom-2-fenyl-3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 6-chlor-2-fenyl-lH-pyrrolo[2, 3bjpyridin, 6-chlor-4-methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin, 4methyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl-karboxaldehyd, 2fenyl-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl-acetonitril, 2-fenyl-3prop-l-enyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, 4-methyl-2-fenyl-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl-karboxaldehyd, dimethyl-(2-fenyl-lHpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-ylmethyl) amin, 2,2 '-difenyl-ΙΗ, 1 Ή[3, 3 ']bi[pyrrolo[2,3-b]pyridinyl], 2- (2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)acetamid, 3-allyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, (2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)acetonitril, 2fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbaldehyd, 3-morfolin-4-ylmethyl-2-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin, N-[2- (2-fenyl-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-yl) ethyl]acetamid, 6-f enyl-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin, 6- (4-methoxyf enyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 6-(4chlorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 6-(2-chlorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 3-methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, 2-methyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin a 7-methyl-6-fenyl5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin.

3. Sloučenina podle nároku 2, kde R¹ je případně substituovaný heteroaryl.

4. Sloučenina podle nároku 3, kde R¹ je případně substituovaný azaheteroaryl.

5. Sloučenina podle nároku 4, kde R¹ je případně substituovaný indolyl, případně substituovaný pyridyl, případně substituovaný pyrrolyl, případně substituovaný pyrazolyl, případně substituovaný chinolinyl, případně substituovaný izochinolinyl, případně substituovaný imidazolyl, případně substituovaný indazolyl, případně substituovaný indolizinyl,

433 • ·· · · · ······ ··· ·· · · · · · • · · · · · · · · případně substituovaný tetrahydroindolizinyl nebo případně substituovaný indazolinyl.

6. Sloučenina podle nároku 5, kde R¹ je případně substituovaný indolyl, případně substituovaný indolizinyl nebo případně substituovaný pyrrolyl.

7. Sloučenina podle nároku 6, kde R¹ je případně substituovaný indol-3-yl, indolizin-l-yl, případně substituovaný pyrrol-3-yl, případně substituovaný indol-2-yl nebo případně substituovaný pyrrol-2-yl.

8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 3, 4, 5, 6 nebo 7 kde substituenty, kterými jsou heteroarylové skupiny R¹ případně substituovány jsou jedna nebo více skupin vybraných ze souboru, který tvoří alkylendioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, arylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, R⁴, -C(=O)-R, -C(=O)-OR⁵, -C (=0)-NY²Y², -NY²Y²a -OR.

9. Sloučenina podle nároku 2, kde R¹ je případně substituovaná arylová skupina.

10. Sloučenina podle nároku 9, kde R¹ je případně substituovaná fenylová skupina.

11. Sloučenina podle nároku 10, kde R¹ je 4-substituovaná fenylová skupina.

12. Sloučenina podle nároku 11, kde R¹ je 4-terc-butylfenylová skupina.

434

13. Sloučenina podle nároku 9 nebo 10, kde substituenty, kterými jsou heteroarylové skupiny R¹ případně substituovány jsou jedna nebo více skupin vybraných ze souboru, který tvoří alkylendioxyskupina, atom halogenu, heteroarylová skupina, hydroxyskupina, R⁴, NY¹Y² a -OR.

14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 12, kde R² je vodík.

15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 12, kde R² je acylová skupina.

16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 12, kde R² je atom halogenu.

17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 12, kde R² je nižší alkylová skupina, případně substituována kyanoskupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, heteroarylovou skupinou, C(=O)NY^JY², tetrazolylovou skupinou, -C(=O)-R, -CO2R⁸, -NY³Y⁴, N(R^S) -C (=0) -R, -N (R⁶)-C (=0)-NY¹Y², -N (R⁶)-SO2-R⁷ nebo -N(R⁶)-SO₂NY³Y⁴.

18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 12, kde R² je nižší alkenylová skupina.

19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 18, kde R³ je vodík.

20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 18, kde R³ je -C (=0) -OR⁵.

21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 18, kde R³ je

-C(=0)-OH.

•· » · 9 9 9 9 »999 9

9 9 9

435 • 99 • *

22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 18, kde R³ je nižší alkylová skupina.

23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 18, kde R³ j e methylová skupina.

24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ j e

N.

25. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je CH.

26. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ j e C-halogen.

27. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-Cl.

28. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-CN.

29. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-OH.

30. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-arylová skupina.

31 Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C- fenylová skupina. 32 Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je

C-heteroarylová skupina.

• · ··>

• · • · · · * a » · · · · • · « ·

436

33. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-azaheteroarylová skupina.

34. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-pyridylová skupina.

35. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je

36. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X je C-Z²-R.

37. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-nižší alkoxyskupina.

38. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-OCH3.

39. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-C(=0)-OR⁵.

40. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-C(-0)-OH.

41. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ j e C-C(=0)-Oterc-Butyl.

42. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-C (=0) -nyV.

C-C(=0)-NH₂, C-C (=0) -NHCH3, C-C (=0)-NH-CH₂-CH₂-CH₂-CH3

43. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je

437 c—C(=O)”NH-<^ , c—C(=O)-NH-<^> ,

C-C (=0)-NH-CH2-CH2OH, C-C (=0) -NH-CHz-CH (CH₃) OH, C-C (=0) -NH-CH₂C(CH₃)₂-OH, C-C (=0)-NH-C (CH₃)₂CH₂OH, C-C (=0)-NH-CH₂-CH₂-O-CH₃,

CL c—C(=O)-NH-CH₂-^^

C-C(=O)-NH~CH₂-Z Λ ,C-C(=O)-N(CH₃)2, C-C(=O)-N^_ o,

CH,

HO

C·—C(=O)—n y—OH C C(-0) N \ / nebo, .............

44. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-C (=0) -NHC (CH₃) ₂-CH₂-OH.

45. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-NYÁ².

46. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je nebo fc · · · ( fcfcfcfc

438 c—N O.

47. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je ch₃o_x c—nh48. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je C-heterocykloalkenyl.

49. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 23, kde X¹ je _c-£>^h nebo C ů

N—CO?Bu

50. Sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce Ia:

(R ) kde

R² znamená atom vodíku, acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nižší alkenylovou skupinu, -Z²R⁴, -SO₂NY³Y⁴, -NY²Y²nebo nižší alkylovou skupinu případně substituovanou substituentem vybraným z arylové skupiny, kyanoskupiny, heteroarylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, hydroxyskupiny, _z1_x72

3_λζ4

Z²R⁴, -C(=O)-NY¹Y^z, -C(=O)-R, —CO₂R°, -NY^jY“, -N(R^b)-C (=0)-R, '9 1

439 • · · · · O · ·· · • ··* ♦ · · · · • · ♦ '> · · · · · • · · · · · » · · ··· ·· ««· ···· 11 ··

N (R⁶) ~C (=0)-NYV, -N (R⁶) -c (=0) -OR⁷, -N(R⁶)-SO2-R\ -N(R⁶)-SO2NY³Y⁴, -S0₂NY¹Y^z a jednoho nebo více atomů halogenu;

R³ znamená atom vodíku, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, Z²R⁴, -C(=0)-0R⁵ nebo -C (=0)-NY³Y⁴ ;

C-halogen, C-CN, C-R⁴, C-NYV, C-OH, C-Z²-R, C-C(=O)-R, CC(=0)-0R⁵, C-C (=0)-NY¹Y², C-N (R⁸)-C (=0)-R, C-N (R⁶) -C (=0) -OR⁷, CN(R⁶) -C (=0) -NY³Y⁴, C-N (R⁶)-SO2-NY³Y⁴, C-N (R⁶) -SO2-R, C-SO₂-NY³Y⁴,

C-NO₂ nebo C-alkenylová skupina nebo C-alkynylová skupina, případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybraným ze souboru, který obsahuje arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, nitroskupinu, -C (=0)-NY¹Y², -C(=0)-0R⁵, ΝΥ’Ύ², -N (R⁶) -C(=0) -R⁷, -N (R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, -N (R⁶) -C (=0) -OR⁷ , N (R⁶) -SO₂-R⁷, -N (R⁶)-SO2-NY³Y⁴, -SO2-NY¹Y² a -Z²R⁴;

R⁹ je atom vodíku, alkenylová skupina nebo R⁴; R¹⁰ je alkenyloxyskupina, karboxyskupina (nebo kyselinový bioizoster), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, heteroarylová skupina, R⁴, -C(=O)-R, -C (=0)-NY¹Y², -OR⁴, -N (R⁶) -C (=0) -R⁷, N(R⁶)-SO₂-R⁷ nebo -NY¹Y²; p je nula nebo celé číslo 1 nebo 2; a je vázán ve 2 nebo 3 poloze indolového kruhu; nebo její odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty; nebo N-oxidy nebo proléčiva takových solí nebo solvátů;

440 ·· · · · · · · · · • ··· · · · · · • « · · · fc»·· • fcfc ·· ··· ···· fcfc fcfc

51. Sloučenina podle nároku 50, kde R² je vodík.

52. Sloučenina podle nároku 50 nebo 51, kde R³ je vodík.

53. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, kde X¹ je N; CH; C-arylová skupina; C-heteroarylová skupina; C-halogen; C-CN; C-Z²R; C-C(=O)-OR⁵; C-C (=0)-NYV; nebo C-NYV.

54. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, kde X¹ je C-fenylová skupina.

55. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, kde X¹ je C-azaheteroarylová skupina.

56. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, kde X¹ je C-pyridylová skupina nebo _Cg

57. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, kde X¹ je C-Cl.

58. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, kde X¹ je C-nižší alkoxyskupina.

59. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, kde X¹ je C-OCH₃.

60. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, kde X¹ je C-C(=0)-O-terc-Butyl.

61. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, kde X¹ je C-C (=0) -NH-CH₃, C-C- (=0) -NH-CH₂-CH₂OH, C-C (=0) -NH-CH₂-CH (CH₃) OH, • · · · · · • · · • · · fc fc · fc • fc ·»

441

C-C(=O)-NH-CH₂-C(CH₃)₂-OH, C-C(=O) -NH-C(CH₃)₂-CH₂-OH nebo cC (=0) -NH-CH2-CH2-O-CH3.

62. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, kde X¹ je C-C (=0) -NH-C (CH₃) 2-CH2-OH.

63. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, kde X¹ je

C—_ O .

64. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, kde X¹ je

CH₃Ok

65. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 52, kde X¹ je

N, C-H, C-CN,

C nebo • · · ·

442 nebo C-C (=0)-NH-C (CH₃) 2-CH2-OH.

66. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde R je karboxyskupina (nebo kyselinový bioizoster); hydroxyskupina; alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylová skupina substituovaná -N (R⁶)-SO₂~R⁷; -N (R⁶)-CO-NY³Y⁴; heteroarylová skupina; -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina; -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami nebo karboxyskupinami; -OR⁴ kde R⁴ je cykloalkylová skupina substituovaná -C(=0)-NY⁴Y²; -C(=0)-R kde R je alkylová skupina; -C (=0)N-Y¹Y²; nebo -N (R⁶) -C (=0) -R⁷.

67. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde R¹⁰ je

Γτ

V¹'

68. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde R¹⁰ je -CH₂CH₂-CO₂H.

69. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde R je

O —CHr-NH“SO

70. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde R¹⁰ je o/

-CH—HK-CO-WB-\

71. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde R¹⁰ je

Č I nebo pyridyl.

• · · · · ·

443 • · · ·

72. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde R¹⁰ je

-OCH₃.

►··· *»

73. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde R¹⁰ je -o-ch₂ch₂-oh, -o-ch₂ch₂ch₂-oh, -O-CH(CH₃)CH₂-OH, -O-CH₂CH(OH) ch₃, h₂c-ch₂

-O—c—CH_{2 nebo} _o_ch₂CH (OH) CH2-OH. ch₂oh

74. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde R¹⁰ je -O-CH (CH₃) CH₂-O-CH₃.

75. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde R¹⁰ je co₂h h₂c-ch₂

-O-CH₂-CO₂H, -O-CH(CH3)-CO₂H, ___o—c—CHg nebo -o—C—CH₂ co I co₂H

76. -0 Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde _R10 je H, C—CH_? Ί ) ² —C—CH_O nebo 1 . conh₂ h₂c ch₂-0—c—ch₂ conhch₃ 77 . -c(= Sloučenina podle 0) -ch₃. kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde r!° je 78 . Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde R¹⁰ je -c(= Ό)-ΝΗ₂, -C(=0)-NH- -CH₃, -C (=0)-NH-CH(CH₂0H) ₂, -C (=0)-NH-

CH2CH2-OH, -c (=0)-NH-C (CH₃) 2CH2-OH, -c (=0) -NH-CH2C (CH₃) 2-OH, C (=0)-NH-CH2CH2-CO2H, -C (=0)-NH-CH2CH2-O-CH3, -c (=0)-NH-CH2CH2C(=O)-NH₂ nebo

N-CONH—

N'

-NH

79. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde R¹⁰ je

-NH-C-(=0)-CH₃.

444 • · ·

80. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 50 až 65, kde R¹⁰ je karboxyskupina, pyridylová skupina, s-CH— h₂c-ch₂

-CH—NH-CO-NH

O·

CO,H h₂c—ch₂

-OCH,, -O—C—CH₂ , O—c—CH,, -o—c—CH₂, /ZnH u / I nebo ch₂oh co₂h

CONH,

N;N

-C (=0)-NH-C (CH₃) 2CH2-OH, -C (=0)-NH-CH2C (CH₃) 2-OH nebo -C(=O)-NHCH2CH2-O-CH3.

81. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 55 až 80, kde p je a R¹⁰ je vázaná v poloze 5 nebo 6 indolylového kruhu.

82. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 55 až 80, kde p je a R¹⁰ je vázaná v poloze 5 nebo 6 indolylového kruhu.

83. Sloučenina podle nároku 50, kde

R² je vodík;

R³ je vodík;

X¹ je CH, C-arylová skupina, C-heteroarylová skupina, C-halogen, C-CN, C-nižší alkoxyskupina, C-C(=O)-OR⁵, C(=0)-NY¹Y² nebo C-NYV;

R⁹ je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná -N (R⁶)C(=0)-R⁷, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná -C(=0)-NY¹Y² nebo cykloalkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou;

R¹⁰ je karboxyskupina nebo kyselinový bioizoster; hydroxyskupina; alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylová skupina substituovaná -N (R⁶)-SO₂-R⁷; alkylová skupina substituovaná -N (R⁶)-CO-NY³Y⁴; heteroarylová skupina; -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina; -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina nebo

445 cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami; -OR⁴ kde R⁴ je alkylová nebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo více alkoxyskupinami; -OR⁴kde R⁴ je alkylová nebo cykloalkylvá skupina substituovaná jednou nebo více karboxyskupinami; -OR⁴ kde R⁴ je cykloalkylová skupina substituovaná -C(=0)-NY¹Y²; -C(=0)-R kde R je alkylová skupina; -C (=0) N-Y^XY²; nebo -N (R⁶) -C (=0) -R⁷ a kde skupina R¹⁰ je vázaná v poloze 5 nebo v poloze 6 indolylového kruhu když p je 1; a skupiny R¹⁰ jsou vázané v polohách 5 a 6 indolylového kruhu když p je 2;

nebo její odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty; nebo N-oxidy nebo proléčiva takových solí nebo solvátů;

84 . Sloučenina podle nároku 83, kde X¹ je C-fenylová skupina. 85. Sloučenina podle nároku 83, kde X¹ je C-pyridylová skupina CH, \ ³ nebo __/X ^c A CK₃ 86. Sloučenina podle nároku 83, kde X¹ je C-Cl. 87 . Sloučenina podle nároku 83, kde X¹ je C-O-CH3. 88 . Sloučenina podle nároku 83, kde X¹ je C-C(=0)-0-terc- Butyl. 89. Sloučenina podle nároku 83, kde X¹ je C-C(=0)-NH-CH3, C-C- (=0) -NH-CH₂-CH₂OH, C-C (=0)-NH -ch₂- -CH ( ch₃ ) OH , C-C(=0)-nh-ch₂-

C(CH₃)₂-OH, C-C (=0)-NH-C (CH₃) ₂-CH₂-OH nebo C-C (=0)-NH-CH₂-CH₂-OCH₃.

446

90. Sloučenina podle nároku 83, kde X¹ je C-C (=0) -NH-C (CH₃) ₂CH₂-0H.

ί ftft ftftftft • ftft · • ftftft ch₃o \

91. Sloučenina podle nároku 83, kde X¹ je C HH ú z

92. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 91, kde R⁹ je -CH₃ nebo -CH₂CH₃.

93. Sloučenina podle .kteréhokoliv z nároků 83 až 91, kde R⁹ je -CH₂-0H, ,-CH₂CH₂-0H nebo -CH₂CH₂CH₂-OH.

94. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 91, kde R⁹ je -ch₂ch₂ch₂-nh-c (=0) ch₃ .

95. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 91, kde R⁹ je

96. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 91, kde R⁹ je h₂c-ch₂—c-ch₂ ch₂oh

97. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 96, kde R¹⁰

98. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 96, kde R¹⁰ je -CH₂CH₂-CO₂H.

447 • · • ·· · • · · · • ···· ·· ·«

99. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 96, kde R je -CH~nH-SO£-<v

100. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 96, kde R

-oje

-CK— KH-CO-NK·

101. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 96, kde R /CH, _// N nebo \ I nebo pyridyl

102. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 96, kde R je -O-CH₃.

103. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 96, kde R¹⁰je -O-CH2CH2-OH, -O-CH2CH2CH2-OH, -O-CH (CH3) CHs-OH, -O^h2c-ch₂

CH₂CH(OH)CH₃, -o—c—CH₂ nebo -O~CH₂CH(OH)CH₂-OH.

CH₂OH

104. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 96, kde R¹⁰je -O-CH (CH₃) CH2-O-CH3.

105. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 96, kde R h₂c—ch₂ je -OCH₂-CO₂H, -O-CH (CH₃)-CO₂H nebo _Λ i '

-O'—C Cn_n co₂h

448

106. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 96, kde R¹⁰ h₂c-ch₂ h₂c-ch₂ je -o—C—CH₂ nebo -0—C—CH₂ l conh₂ conhch₃ 107. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 96, kde R¹⁰ je -C(=0)-CH₃. 108. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 96, kde R¹⁰ je -C(=0)-NH₂, - -C (=0) -NH-CH₃, -C (=0) -NH-CH (CH₂OH) ₂, -C(=0)- -NH-

CH₂CH₂-OH, -C (=0)-nh-c (CH₃) ₂ch₂-oh, -C (=0)-nh-ch₂c (ch₃) ₂-oh, C (=0)-NH-CH₂CH₂-CO₂H, -C (=0)-nh-ch₂ch₂-o-ch₃, -C(=0) -nh-ch₂ch₂X

C(=0)-NH₂ nebo __C0NhA > ·

N

109. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 83 až 96, kde R¹⁰ je -NH-C-(=0)-CH₃.

110. Sloučenina podle nároku 50, kde

R² je vodík;

R³ je vodík;

X¹ je N;

R⁹ je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná -N (R⁶) C (=0)-R⁷, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná -C(=0)-NY²Y² nebo cykloalkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou;

R¹⁰ je karboxyskupina nebo kyselinový bioizoster; hydroxyskupina; alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylová skupina substituovaná -N (R⁶)-SO₂~R⁷; alkylová skupina substituovaná -Ν (R⁶)-CO-NY³Y⁴; heteroarylová skupina; -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina; -OR⁴, kde R⁴ je alkylová skupina nebo ·· ···· • · ·

9 9

449 cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami; -OR⁴ kde R⁴ je alkylová nebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo více alkoxyskupinami; -OR⁴kde R⁴ je alkylová nebo cykloalkylová skupina substituovaná jednou nebo více karboxyskupinami; -OR⁴ kde R⁴ je cykloalkylová skupina substituovaná -C(=0)-NY¹Y²; -C(=O)-R kde R je alkylová skupina; -C (=0) N-Y¹Y²; nebo -N (R⁶) -C (=0) -R⁷ a kde skupina R¹⁰ je vázaná v poloze 5 nebo v poloze 6 indolylového kruhu když p je 1; a skupiny R¹⁰ jsou vázané v polohách 5 a 6 indolylového kruhu když p je 2;

nebo její odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její farmaceuticky .přijatelné soli nebo solváty; nebo N-oxidy nebo proléčiva takových solí nebo solvátů.

111. Sloučenina podle nároku 110, 112 . Sloučenina podle nároku 110, nebo -CH₂CH₂CH₂-< OH. 113 . Sloučenina podle nároku 110, CH₃. 114 . Sloučenina podle nároku 110,

kde R⁹ je -CH₃ nebo -CH₂CH₃.

kde R⁹ je -CH₂-OH, -CH₂CH₂-OH kde R⁹ je -CH₂CH₂CH₂-NH-C (=0) kde R⁹ je

-CH nebo

115. Sloučenina podle nároku 110, kde R⁹ je ch₃ ^h2c-ck₂

-c—CH„ je να 'NH

Nch₂oh

116. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 110 až 115, kde R’°

450 ·· ··· • · • · • · · ·· ·· *··· • · · · · • · « · • » · · · • · · · · ····· ·· flfl

117. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 110 až 115, kde R¹⁰je -CH₂CH₂-CO₂H.

118. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 110 až 115, kde R

-CH-NH-SO;

119. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 110 až 115, kde R j e —CH— NH-CO-NH-/ \

120. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 110 až 115, kde R¹⁰

121. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 110 až 115, kde R¹⁰je -O-CH3.

122. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 110 až 115, kde R¹⁰je -O-CH₂CH₂-OH, -O-CH₂CH₂CH₂-OH, -O-CH (CH₃) CH₂-OH, -0H₂C-CH₂

CH₂CH (OH) CH₃, _o—c—CH nebo -O-CH₂CH (OH) CH₂-OH.

I ² ch₂oh

123. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 110 až 115, kde R~° je -O-CH (CH₃) CH₂-O-CH₃.

124. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 110 až 115, kde R*°

H,C—CH ²I I ² je -O-CH₂-CO₂H, -O-CH (CH₃)-CO₂H nebo -O—C—CH₂ co₂h

451

125. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 110 až 115, kde R¹⁰ h₂c-ch₂ H₂C-CH₂ je -0—c—ch₂ 1 nebo -0—C—CH„ I conh₂ 1 conhch₃ 126. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 110 až 115, kde R¹⁰ je -C(=O)-CH₃. 127. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 110 až 115, kde R¹⁰ je -C(=0)-NH₂, - -C(=0)- NH-CH₃, —C (=0) - NH-CH(CH₂0H) 2/ -C(=0)-NH-

CH₂CH₂-OH, -C (=0)-NH-C (CH₃) 2CH2-OH, -c (=0)-NH-CH2C (CH₃) 2-0H, C (=0) -NH-CH₂CH₂-CO₂H, -C (=0)-NH-CH2CH2-O-CH3, -c (=0)-NH-CH2CH2C(=0)-NH₂ nebo

ISA

-CONH—

N'

-NH

128. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 110 až 115, kde R¹⁰je -NH-C-(=0)-CH₃.

129. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce Ib kde

Gb)

452 fcfcfc ···· fcfc •fc·· ♦ fcfcfcfc • fcfcfc · fcfcfcfc • fcfc fcfc fcfcfc • fcfc fcfc fcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfc

R² znamená atom vodíku, acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nižší alkenylovou skupinu, -Z²R⁴, -SO₂NY³Y⁴, -NY⁷Y² nebo nižší alkylovou skupinu případně substituovanou substituentem vybraným z arylové skupiny, kyanoskupiny, heteroarylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, hydroxyskupiny,

-Z²R⁴, -C (=0) -NY¹Y², -C(=0)-R, -CO2R⁸, -NY³Y⁴, -N (R⁶) -C (=0) -R, N (R⁶)-C (=0)-NY¹Y², -N(R⁶)-C(=0)-OR⁷, -N (R⁶) -SO2~R⁷, -N(R⁶)-S02NY³Y⁴, -SO2NY¹Y² a jednoho nebo více atomů halogenu;

R³ znamená atom vodíku, arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, heteroarylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, Z²R⁴, -C (=0) -OR⁵ nebo -C (=0)-NY³Y⁴;

C-halogen, C-CN, C-R⁴, C-NYV, C-OH, C-Z²-R, C-C (=0)-R, CC(=0)-0R⁵, C-C (=0)-NY³Y², C-N(R⁸)-C (=0)-R, C-N(R⁶) -C (=0) -OR⁷, cN (R^s)-C (=0)-NY³Y⁴, C-N(R⁶)-so2-ny³y⁴, c-n (r⁶)-so2-r, c-so₂-ny³y⁴,

C-NO₂ nebo C-alkenylová skupina nebo C-alkynylová skupina, případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, která obsahuje arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, nitroskupinu, -C (=0)-ΝΥ^Ύ², -C(=0)-0R⁵, NY^lY², -N (R⁶)-C (=0)-R⁷, -N(R⁶)-C(=0)-NY³Y⁴, -N (R⁶) -C (=0) -OR⁷, N(R⁶) -SO2-R⁷, -N (R⁶) -SO2-NY³Y⁴, -SOz-NYV a -Z²R⁴;

R⁹ je atom vodíku, alkenylová skupina nebo R⁴; R¹⁰ je alkenyloxyskupina, karboxyskupina (nebo kyselinový bioizoster), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, heteroarylová skupina, R⁴, -C(=O)-R, -C (=0)-NYV, -OR⁴, -N (R⁶)-C (=0)-R⁷, N(R⁶)-S0₂-R^z nebo -NY³Y²; p je nula nebo celé číslo 1 nebo 2;

nebo

453 její odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty; nebo N-oxidy nebo proléčiva takových solí nebo solvátů;

130. Sloučenina podle nároku 129, kde R² je vodík.

131. Sloučenina podle nároku 129 nebo 130, kde R³ je vodík.

132. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 131, kde X¹je N; CH; C-arylová skupina; C-heteroarylová skupina, Chalogen; C-CN; C-Z²R, C-C(=O)-OR⁵; C-C (=0)-NY¹Y²; nebo C-NYY.

133. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 131, kde X¹je C-fenylová skupina.

134. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 131, kde X¹je C-azaheteroarylová skupina.

135. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 131, kde X¹ je C-pyridylová skupina nebo C

CH,

N

O

CH,

136. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 131, kde X¹je C-Cl.

137. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 131, kde X¹je C-OCH₃.

138. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 131, kde X¹ je C-C(=0)-O-terc-Butyl.

454 * · · ·· ··· • ·· ·· «······ · · ··

139. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 131, kde X¹ je C-C (=0)-NH-CH₃, C-C-(=0)-NH-CH₂-CH₂OH, C-C (=0) -NH-CH₂CH(CH₃)OH, C-C(=O)-NH-CH₂-C(CH₃)₂-OH, C-C (=0)-NH-C (CH₃)₂-CH₂-OH nebo C-C (=0)-NH-CH₂-CH₂-O-CH₃.

140. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 131, kde X¹je C-C (=0)-NH-C (CH₃) ₂-CH₂-OH.

141. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 131, kde X¹

NH-CO c—N

O.

C—NH-CH,\\ // nebo

142. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 131, kde Xv

143. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 131, kde X' je N, C-H, C-CN,

455 nebo C-C (=0)-NH-C (CH₃) 2-CH2-OH.

144. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 143, kde R je vodík.

145. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 143, kde R⁹je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

146. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 143, kde R⁹je -CH₃.

147. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 129 až 143, kde p je nula.

148. Sloučenina podle nároku 129, kde:

R² je vodík;

R³ je vodík;

X¹ je CH, C-arylová skupina, C-heteroarylová skupina, C-halogen, C-CN, C-nižší alkoxyskupina, C-C (=0)-OR⁵, C-C (=0) -ΝΥ^Ύ², C-NY^]Y²;

R⁹ je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

p je nula; nebo její odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty; nebo N-oxidy nebo proléčiva takových solí nebo solvátů.

149. Sloučenina podle nároku 148, kde X¹ je C-fenylová skupina.

150. Sloučenina podle nároku 148, kde X¹ je C-pyridylová

456 •» ··

151. Sloučenina podle nároku 148, kde X¹ je C-Cl. 152. Sloučenina podle nároku 148, kde X¹ je C-OCH₃. 153. Butyl Sloučenina podle nároku 148, kde X¹ je C-C(=0)-0-terc- 154 . Sloučenina podle nároku 148, kde X¹ je C-C (=0)-NH-CH3, C

c- (=0) -NH-CH2-CH2OH, C-C (=0)-NH-CH2-CH (CH₃) OH, C-C (=0)-nh-ch₂C(CH₃)₂-OH, C-C (=0)-NH-C (CH₃) ₂-CH₂-0H nebo C-C (=0)-NH-CH₂-CH₂-OCH₃.

155. Sloučenina podle nároku 148, kde X¹ je C-C (-0) -NH-C (CH₃) ₂- CH2-OH. ch₃o \ 156. Sloučenina podle nároku 148, kde X¹ je c—NH- 0 157. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 14 8 až 156, kde R⁹ je vodík. 158. Sloučenina podle nároku 129, kde

R² je vodík;

R³ je vodík;

X¹ je N;

R⁹ je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a p je nula.

159. Sloučenina podle nároku 158, kde R⁹ je -CH₃.

457

160. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce Ic:

kde

R² znamená atom vodíku, acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nižší alkenylovou skupinu, -Z²R⁴, -SO2NY³Y⁴, -NY¹Y²nebo nižší alkylovou skupinu případně substituovanou substituentem vybraným z arylové skupiny, kyanoskupiny, heteroarylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, hydroxyskupiny, -Z²R⁴, -C (=0) -NY^rY², -C(=O)-R, -CO2R⁸, ~NY³Y⁴, -N (R⁶) -C (=0) -R, N(R⁶) -C (=0) -NY¹Y², -N(R⁶)-C(=O)-OR⁷, -N (R⁶)-SO2-R⁷, -N(R⁶)-S02NY³Y⁴, -SO^yA² a jednoho nebo více atomů halogenu;

X¹ je N, CH, C-arylová skupina, C-heteroarylová skupina, Cheterocykoalkylová skupina, C-heterocykloalkenylová skupina, C-halogen, C-CN, C-R⁴, C-NYV, C-OH, C-Z²R, C-C (=0)-R, C-C (=0)OR⁵, C-C (=0)-NY¹Y², C-N(R⁸)-C (=0)-R, C-N (R⁶)-C (=0)-OR⁷, C-N(R⁶)C(=O)-NY³Y⁴, C-N(R⁶) -SO2-NY³Y⁴, C-N(R⁶) -so2-R, c-so₂-ny³y⁴, c-no₂nebo C-alkenylová skupina nebo C-alkynylová skupina, případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, která obsahuje arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou

458 skupinu, nitroskupinu, -C (=0)-NY¹Y², -C(=O)-OR⁵, -NY¹Y², -N(R⁶)C(=0)-R⁷, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, -N (R⁶)-C (=0)-OR⁷, -N (R⁶) -SO₂-R⁷, N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴, -SOz-NYV a -Z²R⁴;

R⁹ je atom vodíku, alkenylová skupina nebo R⁴; R¹⁰ je alkenyloxyskupina, karboxyskupina (nebo kyselinový bioizoster), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, heteroarylová skupina, R⁴, -C(=O)-R, -C (=0) -NY⁴Y², -OR⁴, -N (R⁶) -C (=0) -R⁷, N(R⁶)-SO₂-R⁷ nebo -NY¹Y²; p je nula nebo celé číslo 1 nebo 2; a je vázán ve 2 nebo 3 poloze pyrrolového kruhu a skupina -{R¹⁰)_pje vázána ve 4 nebo 5 poloze pyrrolového kruhu; nebo její odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty; nebo N-oxidy nebo proléčiva takových solí nebo solvátů;

161. Sloučenina podle nároku 160, kde R² je vodík.

162. Sloučenina podle nároku 160 nebo 161, kde R³ je vodík.

163. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 162, kde X¹je N; CH; C-arylová skupina; C-heteroarylová skupina, Chalogen; C-CN; C-Z²R; C-C(=O)-OR⁵; C-C (=0)-NY¹Y²; nebo C-NYÁ².

164 . Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 162, kde X¹ je C- -fenylová skupina. 165. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 162, kde X^: je C· -azaheteroarylová skupina. 166. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 162, kde X¹

459 je C-Cl.

168. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 162, kde X¹je C-OCH3.

169. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 162, kde X¹je C-C(=0)-O-terc-Butyl.

170. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 162, kde X¹je C-C (=0)-NH-CH3, C-C-(=0)-NH-CH2-CH2OH, C-C (=0)-NH-CH2CH(CH₃)OH, C-C (=0)-NH-CH₂-C (CH₃) 2-OH, C-C (=0) -NH-C (CH₃) 2-CH2-OH nebo C-C (=0)-NH-CH₂-CH₂-O-CH₃.

171. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 162, kde X¹je C-C (=0) -NH-C (CH₃) 2-CH2-OH.

172. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 162, kde X¹

460 • ·

173. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 162, kde X¹

174. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 162, kde X¹C-CN, ^CH3°\ c—NH-4 /> nebo C-C (=0) -NH-C (CH₃) ₂-CH₂-OH.

175. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 174, kde R⁹je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

176. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 174, kde R⁹je -CH₃.

177. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 160 až 176, kde p je jedna.

178. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 166 až 177, kde R*° je arylová skupina.

179. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 166 až 177, kde R~° je fenylová skupina.

180. Sloučenina podle nároku 160, kde:

461

R² je vodík;

R³ je vodík;

X¹ je CH, C-arylová skupina, C-heteroarylová skupina, C-halogen, C-CN, C-nižší alkoxyskupina, C-C(=O)-OR⁵, C-C (=0) -ΝΥ³Υ²,

C-NYÁ²;

R⁹ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; p je 1; a

R¹⁰ je arylová skupina.

181 . Sloučenina podle nároku 180, kde X¹ je C-fenylová skupina. 182 . Sloučenina podle nároku 180, kde X¹ je C-pyridylová Ctt ₃ skupina nebo C' 0 ch₃ 183 . Sloučenina podle nároku 180, kde X¹ je C-Cl. 184 . Sloučenina podle nároku 180, kde X¹ j e c-och₃. 185 . Sloučenina podle nároku 180, kde X¹ je C-C(=0)-0-terc- Butyl. 186 . Sloučenina podle nároku 180, kde X¹ je konkrétně C-C(=0)- NH- CH₃, C-C-(=0) -NH-CH₂-CH₂OH, , C-C(=O)· -NH -CH₂-CH (CH₃) OH, C— C( = 0)-NH-CH₂-C (CH₃) 2-OH, C-C( = =0) -NH-C (ch₃; l₂-CH₂-OH nebo C-C (=0) - NH- CH₂-CH₂-O-CH₃ • 187 . Sloučenina podle nároku 180, kde X¹ je C-C (=0) -NH-C (CH₃) ₂- ch₂- -OH. CK.O_X O \ 188 . Sloučenina podle nároku 180, kde X¹ je c—NK-Á

462 ·· 9 ·· ·····* « ···»·» φ

99 9 9 9 9 9 » · · · · · · 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99

189. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 180 až 188, kde R⁹ je -CH₃.

190. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 180 až 189, kde R¹⁰ je fenylová skupina.

191. Sloučenina podle nároku 160, kde:

R² je vodík;

R³ je vodík;

X¹ je N;

R⁹ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a P je 1; a R¹⁰ je arylová skupina.

192. Sloučenina podle nároku 191, kde R⁹ je -CH₃.

193. Sloučenina podle nároku 191 nebo 192, kde R¹⁰ je fenylová skupina.

194. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce Id:

kde

R² znamená atom vodíku, acylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, nižší alkenylovou skupinu, -Z²R⁴, -SO₂NY³Y⁴, -ΝΥ⁴Υ² nebo nižší alkylovou skupinu případně substituovanou substituentem vybraným z arylové skupiny, kyanoskupiny, hetero463 arylové skupiny, heterocykloalkylová skupiny, hydroxyskupiny, -Z²R⁴, -C (=0) -NYV, -C(=0)-R, -CO2R⁸, -NY³Y⁴, -N(R⁶)-C (=0)-R, N(R⁶)-C(=O)-NY¹Y², -N (R⁶)-C (=0)-OR⁷, -N(R⁶)-SO2-R⁷, -N(R^s)-SO2NY³Y⁴, -SO2NY¹Y² a jednoho nebo více atomů halogenu;

X¹ je N, CH, C-arylová skupina, C-heteroarylová skupina, Cheterocykoalkylová skupina, C-heterocykloalkenylová skupina, C-halogen, C-CN, C-R⁴, C-NYX², C-OH, C-Z²-R, C-C(=O)-R, CC(=O)-OR⁵, C-C (=0)-NY¹Y², C-N (R⁸)-C (=0)-R, C-N (R⁶) -C (=0) -OR⁷, CN(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, C-N(R⁶)-so2-ny³y⁴, C-N(R⁶) -so2-r, c-so₂-ny³y⁴, C-NO2 nebo C-alkenylová skupina nebo C-alkynylová skupina, případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, která obsahuje arylovou skupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, nitroskupinu, -C (=0)-NY⁴Y², C(=O)-OR⁵, -ΝΥ²Υ², -N (R⁶)-C (=0)-R⁷, -N(R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, -N(R⁶)C(=O)-OR⁷, -N(R⁶)-SO2-R⁷, -N(R⁶)-SO2-NY³Y⁴, -SO2-NY¹Y² a -Z²R⁴; p je nula nebo celé číslo 1 nebo 2;

R¹⁰ je alkenyloxyskupina, karboxyskupina (nebo kyselinový bioizoster), kyanoskupina, atom halogenu, hydroxyskupina, heteroarylová skupina, R⁴, -C (=0)-R, -C (=0)-NY¹Y², -OR⁴, -N(R⁶)C(=O)-R⁷, -N (R⁶) -SO₂-R⁷ nebo -NYV; nebo její odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty; nebo N-oxidy nebo proléčiva takových solí nebo solvátů;

195. Sloučenina podle nároku 194, kde R² je vodík, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina substituovaná -0(=0)NY¹Y², nižší alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou,

464 • · nižší alkylová skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou, nižší alyklová skupina substituovaná hydroxyskupinou nebo nižší alkylová skupina substituovaná -N(R⁶) -SO₂-R⁷, -N(R⁶)C(=O)-R nebo -C(=O)-R.

196. Sloučenina podle nároku 195, kde 197 . Sloučenina podle nároku 195, kde nebo -CH₂CH₂-C ( = O)-NH- ch₃. 198. Sloučenina podle nároku 195, kde 199. Sloučenina podle nároku 195, kde 200. Sloučenina podle nároku 195, kde

CH₂CH₂C (CH₃) 2-OH.

201. Sloučenina podle nároku 195, kde 202 . ch₃. Sloučenina podle nároku 195, kde 203 . Sloučenina podle nároku 195, kde 204 . Sloučenina podle kteréhokoliv ' z

R² je

R² je nároků methylová skupina.

-CH₂CH₂-C (=0) -NH₂

-CH₂CH₂-CO₂H.

-CH₂CH₂CH₂-OH nebo je vodík.

205. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků je N.

-CH₂CH₂CH₂NHSO₂CH₃.

-CH₂CH₂CH₂NHC (=0) -CH₂CH₂C (=0) CH₃.

195 až 203, kde R³

195 až 204, kde X¹

206. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 195 až 205, kde p je 1.

• fa ·· ···· • fa fa fa fa • fa fa ·

465 • fa fa fa fa fa • fafa fafafa· fafa fafa

207. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 195 až 206, kde R¹⁰je alkylová skupina.

208. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 195 až 207, kde R¹⁰je terc-butylová skupina.

209. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 195 až 208, kde R¹⁰je vázaná ve 4 poloze.

210. Sloučenina podle nároku 194, kde

R² je vodík, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina substituovaná -C(=0)NY¹Y², nižší alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou, nižší alkylová skupina substituovaná tetrazolylovou skupinou, nižší alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, nižší alkylová skupina substituovaná -N(R⁶)SO₂-R⁷, nižší alkylová skupina substituovaná -N (R⁶)-C (=0)-R;

R³ je vodík;

X¹ je N;

P je i;

R¹⁰ je alkylová skupina a skupina R¹⁰ je vázaná v poloze 4.

211. Sloučenina podle nároku 210, kde R² je methylová skupina.

212. Sloučenina podle nároku 210, kde R² je -CH₂CH₂-C (=0) -NH₂nebo -CH₂CH₂-C (=0) -NH-CH₃ .

213. Sloučenina podle nároku 210, kde R² je -CH₂CH₂-CO₂H.

214. Sloučenina podle nároku 210, kde R² je

-ch-ch₂

N//

N'NH

I

;.N

466

999 ·♦ 9·· 9999 99 99

215. Sloučenina ch₂ch₂c (ch₃) 2-oh. podle nároku 210, kde R² je -CH₂CH₂CH₂-OH nebo - 216. Sloučenina podle nároku 210, kde R² je -CH₂CH₂CH₂NHSO2CH3. 217 . ch₃. Sloučenina podle nároku 210, kde R² je -CH₂CH₂CH₂NH-C (=0) - 218 . Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 210 až 217, kde R¹⁰

je terc-butylová skupina.

219. Způsob léčení pacienta trpícího nebo ohroženého stavy, které mohou být zlepšeny podáváním inhibitoru katalytické aktivity Syk, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství kompozice podle nároku 1 tomuto pacientovi.

220. Způsob léčení pacienta trpícího nebo ohroženého stavy, které mohou být zlepšeny podáváním inhibitoru katalytické aktivity Syk, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 tomuto pacientovi.

221. Způsob léčení zánětlivé nemoci u pacienta v případě potřeby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství kompozice podle nároku 1 tomuto pacientovi.

222. Způsob léčení zánětlivé nemoci u pacienta v případě potřeby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 tomuto pacientovi.

• · · · · ·

467 φφφ

223. Způsob léčení pacienta trpícího nebo ohroženého stavy, které mohou být zlepšeny podáváním inhibitoru katalytické aktivity FAK, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství kompozice podle nároku 1 tomuto pacientovi.

224. Způsob léčení pacienta trpícího nebo ohroženého stavy, které mohou být zlepšeny podáváním inhibitoru katalytické aktivity FAK, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 tomuto pacientovi.

225. Způsob léčení pacienta trpícího nebo ohroženého stavy, které mohou být zlepšeny podáváním inhibitoru katalytické aktivity KDR, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství kompozice podle nároku 1 tomuto pacientovi.

226. Způsob léčení pacienta trpícího nebo ohroženého stavy, které mohou být zlepšeny podáváním inhibitoru katalytické aktivity KDR, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 tomuto pacientovi.

227. Způsob léčení pacienta trpícího nebo ohroženého stavy, které mohou být zlepšeny podáváním inhibitoru katalytické aktivity Aurora2, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství kompozice podle nároku 1 tomuto pacientovi.

228. Způsob léčení pacienta trpícího nebo ohroženého stavy, které mohou být zlepšeny podáváním inhibitoru katalytické aktivity Aurora2 , vyznačuj ící s e tím, že

468 ·· 9 9 9 99 9

9« zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 tomuto pacientovi.

229. Způsob léčení pacienta trpícího nebo ohroženého stavy, které mohou být zlepšeny podáváním inhibitoru katalytické aktivity IGF1R, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství kompozice podle nároku 1 tomuto pacientovi.

230. Způsob léčení pacienta trpícího nebo ohroženého stavy, které mohou být zlepšeny podáváním inhibitoru katalytické aktivity IGF1R, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 tomuto pacientovi.

231. Způsob léčení rakoviny u pacienta v případě potřeby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství kompozice podle nároku 1 tomuto pacientovi.

232. Způsob léčení rakoviny u pacienta v případě potřeby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 tomuto pacientovi.

233. Způsob podle nároku 221 nebo 222, vyznačuj ící se t í m, že zánětlivá nemoc je astma, zánětlivá dermatóza, alergická rinitida, alergická konjuktivitida nebo kloubní zánět.

234. Způsob podle nároku 221 nebo 222, vyznačuj ící se t i m, že zánětlivá nemoc je astma, psoriáza, dermatitis herpetiformis, ekzém, nekrotizující vaskulitida, kutaneózní vaskulitida, bullosní nemoc, alergická rinitida, alergická

469 ·: :..

0 0 0

0 0

0« 0 0 konjuktivitida, artritida, revmatická artritida, rubella artritis, psoriatická artritida nebo osteoartritida.

•0 ·00·

0 0

0 0 « 0 0

0 0 ·

0 0 0

235. Sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce I

R¹ znamená arylovou skupina nebo heteroarylovou skupinu, každá případně substituovaná jednou nebo několika skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylendioxyskupina, alkenylová skupina, alkenyloxyskupina, alkynylová skupina, arylová skupina, hydroxyskupina, heteroarylová skupina, heterocykloalkylová skupina, -C(=O)-R, -C (=0)-NY¹Y², -N(R⁶)C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-C (=0)-NY³Y⁴, -N (R⁶)-C (=0)-0-0R⁷, -N (R⁶)-SO2-R⁷, -N(R⁶) -SO2-NY³Y⁴ a -SOz-NYV²;

236. Sloučenina podle nároku 160, kde R⁹ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná alkoxyskupinou nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná -NY¹Y²; a R¹⁰ je případně substituovaná heteroarylová skupina nebo případně substituovaná arylová skupina.

237. Způsob léčení chronické obstruktivní plicní choroby u pacienta v případě potřeby, vyznačující se

470 • ·* 9 ·· ·« ···« ·· · ··«·'· · • ··· « · · · « • · · ♦ * · · · · 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99 tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství kompozice podle nároku 1 tomuto pacientovi.

238. Způsob léčení chronické obstruktivní plicní choroby u pacienta v případě potřeby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 tomuto pacientovi.

239. Způsob podle nároku 231 nebo 232, vyznačuj ící se t 1 m, že rakovina, která se léčí je kolorektální rakovina, rakovina prostaty, rakovina prsu, rakovina štítné žlázy, rakovina kůže, rakovina střeva a rakovina plic.

240. Způsob léčení angiogenéze u pacienta v případě potřeby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství kompozice podle nároku 1 tomuto pacientovi.

241. Způsob léčení angiogenéze u pacienta v případě potřeby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 2 tomuto pacientovi.

242. Sloučenina podle nároku 2, kterou je

6-(5-methoxy-1-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6- (3-bromfenyl) -5H-pyrrolo [2,3-b]pyrazin;

7- izopropyl-6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-bromfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

2-(4-bromfenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-[1,3]dioxan-2-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(3-[1,3]dioxan-2-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

2- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)chinolin;

3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-izochinolin;

471

• ·· • «fl ·· flflflfl • 9 flflfl · • fl • • flflfl • · • • • fl · · ·· ·· • · flflfl flflflfl • • fl • • · • fl

6-[l-methyl-lH-indol-5-yl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-2-methyl-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin;

3-methyl-6-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(l-benzyl-5-methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine;

6-(l-methyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-indolizin-l-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(3-methylindolizin-l-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(l-methyl-2-fenyl-lH-pyrrol-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(5,6,7,8-tetrahydroindolizin-l-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-furan-3-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

dimethyl-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]amin;

6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin;

6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-terc-butylfenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(3,4-dimethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-aminofenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(lH-l-methyl-2-(methylthio)imidazol-5-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(1-methyl-lH-indazol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(l-methyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-[4-(terc-butyl)fenyl]-7-(prop-l-enyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin ;

6-(4-methylthiofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(3-methoxylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(1-methyl-ΙΗ-pyrazol-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(l-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(pyridin-2-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

472

6“(pyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(3,4-dimethylfenyl)-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin;

6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-trifluormethoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-aminofenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(l-methyl-2-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; 6-(1, 5-dimethyl-lH-pyrrolo-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(1,4-dimethyl-lH-pyrrolo-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

2- (l-methyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3- [3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-ol;

3-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-ol;

2-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]ethanol;

6-(lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

2- [5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]ethanol ;

3- [3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propylamine;

3-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propyl amin;

N-{3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propyl}acetamid;

N-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]acetamid;

6-[1-(3-morfolin-4-ylpropyl)-lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin;

6-[1-(3-piperidin-l-ylpropyl)-lH-indol-3-yl]-5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin;

6-{1-[3-(pyridin-3-yloxy)propyl]-1H-indol-3-yl}-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-6-yl)-1H-indol-5-ol;

6-(2-chlor-5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3 — b]pyrazin;

3- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)benzaldehyd;

4- (5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)benzaldehyd;

[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-1-yl]methanol;

473 [3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]methanol;

[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]methanol;

6-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

2-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]-1morfolin-4-ylethanon;

[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]octová kyselina;

4-methoxy-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

4-methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

4-chlor-2-(4-terc-butylfenyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5-fenyl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

1- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-2-ol;

[5,6-dimethoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]octová kyselina;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl] -1morfolin-4-ylethanon;

amid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny;

methylamid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny;

methylamid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

474 bis(2-hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin2- yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxy-l,1-bis-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-l-hydroxymethyl-l-methylethyl)amid l-methyl-3-(1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny; (2-karbamoylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyrídin-2yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxyethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny;

(1H—[1,2,4]triazol-3-yl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

3- [6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-methylpropionamid;

3-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N,Ndimethylpropionamid;

2-methoxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

2-thien-2-ylethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

2-fluorethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

475

2-karboethoxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-6yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

(hydroxymethyl)karbomethoxymethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

2- hydroxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

methylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

dimethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1H-indol-5-yl]morfolin- 4-yl keton;

4-hydroxy-[1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-yl]karbonylpiperidin;

methylamid 3-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1Hindol-5-yl]karbonylaminopropionové kyseliny;

3- hydroxypropylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-6yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

methylamid 3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionové kyseliny;

methylamid 3-[6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl]propionové kyseliny;

3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionamid;

3-(6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl[propionamid;

(2-methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-1-methyl-1H-indol-5-karboxylové kyseliny;

(2-methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

476 (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-2-methylpropylamid) 3-(4-kyano-lH-pyrrolo(2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

2—[5, 6-dimethoxy-3- (lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl) indol-l-yl]-lmorfolin-4-ylethanon;

[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]octová kyselina;

2- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propionová kyselina;

1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutankarboxylová kyselina;

l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina;

l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ol;

l-methyl-3(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylová kyselina;

3- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-IH-indol-5-yl]propionová kyselina;

l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina;

[2-methoxy-5-(5H~pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]octová kyselina;

3-[2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propionová kyselina;

3-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-IH-indol-5-yl]karbonylaminopropionová kyselina;

3-[4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylová kyselina;

3-[4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl]-lH-indol-5-karboxylová kyselina;

4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol3- yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5karboxylová kyselina;

3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina;

2-(5-methoxyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylová kyselina;

2-(5-methoxyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylát draselný;

2-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]ethanol;

2-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yloxy] propan-l-ol ;

{1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutyl}methanol;

2- (6-fenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)ethanol;

3- [l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-6-yl)-1H-indol-5-yl]karbonylaminopropionová kyselina;

2- [2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy]ethanol;

3- [2-dimethylamino-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propan-l-ol;

3-{6-[4-(1-methyl)ethoxyfenyl]-5H-pyrrolo[2, 3-b]pyrazin-7-yl}propanol;

2- (5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-1, 2-diol;

3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-l-ol;

* · • ·«

478

3- [l-methyl-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-2-ol;

2-[l-methyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin;

2-[l-methyl-5-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin;

1- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]ethanon;

2- (5,6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-[l-methyl-5-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-lH-indol-3-yl]lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

(R)-3-[6-methoxy-1-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)IH-indol-5-yloxy]propan-1,2-diol;

6-methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-ol;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

2-[5-(pyridin-4-yl)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-(5-methoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl)-ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin4- karbonitril;

4-chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(pyridin-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

479

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin; 2- (5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl) -3-methyl-lH-pyrrolo [2,3b]pyridin;

2-(lH-pyrrol-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-lH-pyrrol [2,3-b]pyridin;

4- chlor-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

5- methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol6- ol;

2- (6-izopropoxy-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2- [5,6-dimethoxy-l-(2-morfolin-4-ylethyl)-lH-indol-3-yl]-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin;

1-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ylamin; N-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]methanesulfonamid;

N-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-ÍH-indol-5-yl]acetamid;

N-{l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]methyl}thien-2-ylsulfonamid;

{1-[5-(1-hydroxymethylcyklobutoxy)-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-cyklobutyl}methanol;

5-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]ethyl2H-tetrazol;

3- [6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionitril;

3-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionamid;

3-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina;

480

9 * * * ······ • ······ 9 • ·9 9 9 999

9» 999 9999 9* 99

3-[6-(4-fluorfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina;

3-[6-(4-methoxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina;

3-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-propan-l-ol;

ethylester [2-methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenoxy] octové kyseliny;

2- methoxy-5-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenol;

3- fluor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

3_{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl[propionová kyselina;

ethyl-3-{6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl}propionát;

2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril;

6-(4-methylsulfinylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-methylsulfonylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

3- (6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylamin;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl }acetamid;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl }butyramid;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propylJmethoxyacetamid;

N-3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}-N'-propylurea;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)

481 propyl}-Ν'-karboethoxymethylurea;

Ν-{l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]methyl}-N'-tetrahydropyran-2-ylurea;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}-N',N'-diethylurea;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl }methansulfonamid;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[ 2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}thien-2-ylsulfonamid;

N-{3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)propyl}dimethylizoxazol-4-ylsulfonamid;

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 3-(4-chlor-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny [2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-y1]morfolin-4-ylmethanon;

3-[6-(4-hydroxyfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-N-methylpropionamid;

(2-hydroxy-2-methylpropyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny; (2-hydroxypropyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin482 • · · · · 9 9 · ♦ ·< · 9 9·9

4-karboxylová kyselina;

3-(4-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5karboxylová kyselina;

2-(l-ethyl-5-methoxy-lH-indol-3yl)-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-4karboxylová kyselina;

2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxamid;

3- [6-(4-morfolin-4-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-Nmethylpropionamid;

6-(4-pyrrolidin-l-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-(furan-2-yl)fenyl)-5H-pyrroio[2,3-b]pyrazin;

6-(4-(3,5-dimethylizoxazol-4-yl)fenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

2-[4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]propan-2-ol;

1- [4-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)fenyl]ethanon;

6-[4-(4-{2-morfolin-4-ylethyl}piperazin-l-yl)fenyl]-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-piperazin-1-ylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

2- methyl-4-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl]butan-2-ol;

[3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-lH-indol-5-yl]methylamin;

2-{[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl] -1(1-methylpiperazin)-4-yl}ethanon;

N-cyklobutyl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

N-(3-imidazol-l-ylpropyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridín-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

N-cyklohexyl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

483

N-(3-dimethylaminopropyl)-2-[5-methoxy-3-(ΙΗ-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

methylester 6-{2-[5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetylaminoJhexanové kyseliny;

1-[1,4 ']bipiperidinyl-1'-yl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

N-(3-ethoxypropyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid;

1- [4-(4-chlorfenyl)piperazin-l-yl]-2-[5-methoxy-3-(ΙΗ-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1thíazolídín-3-ylethanon;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-ΙΟ 4- (3-fenylallyl)piperazin-l-yl]ethanon;

2- [5-methoxy-3- (lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl) indol-l-yl] -N- (2pyridin-4-ylethyl)acetamid;

2-[5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1(4-m-tolylpiperazin-l-yl)ethanon;

484

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(4-morfolin-4-ylfenyl)acetamid;

N-cyklopropyl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

N-cyklohexylmethyl-2-[5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridln-2-yl)indol-l-yl]-1pyrrolidin-l-ylethanon;

4-[2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetyl}piperazin-2-on;

4-{2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) indol-l-yl]acetyl}-3, 3-dimethylpiperazin-2-on;

4-{2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetyl]-l-methylpiperazin-2-on;

N-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)acetamid;

• 9 9 99 99 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

485

99* • · • 9 9

9 9 · > 9

999 9999 «9 99

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-Nchinolin-3-ylacetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-Nchinolin-8-ylacetamid;

2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-Nchinolin-2-ylacetamid;

1- (3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

N- [ 2 - (lH-indol-3-yl)ethyl]-2-[5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1[4-(tetrahydrofuran-2-karbonyl)piperazin-l-yl]ethanon; N-adamantan-l-yl-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)indol-l-yl]acetamid;

0000 · 0000 0 000 00 0000 000 00 000 0000 00 00

1- [4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

2- [5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl) indol-l-yl]-1[4-(1-fenylethyl)piperazin-l-yl]ethanon;

2-[5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1[4-(2-morfolin-4-ylethyl)piperazin-l-yl]ethanon;

2- [5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]acetamid;

2-[5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1piperidin-l-ylethanon;

2-[5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1(2-piperidin-l-ylethyl)acetamid;

2-[5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(2-pyrrolidin-1-ylethyl)acetamid;

N-izobutyl-2-[5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl] acetamid;

2- [5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(l-methyl-3-fenylpropylacetamid;

N-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-[5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

487 ♦ ·· · ·· 99 9999

9 99 9 9 9 9 9

999 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99

N-benzyl-2-[5-methoxy-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol1- yl] -N-methylacetamid;

N-(2-methoxy-1-methylethyl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]acetamid;

1-(4-benzhydrylpiperazin-l-yl)-2-[5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]ethanon;

2- [5-methoxy-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)acetamid;

2- [5-methoxy-3~(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(2-methylchinolin-4-yl)acetamid;

[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-1-yl]octová kyselina;

2-{[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]-1-cyklopropylamino}ethanon;

N-(3-ethoxypropyl)-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrroll-yl] acetamid;

1-pyrrolidin-l-yl-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrroll-yl ]ethanon;

1-(3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-yl)-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]ethanon;

488 fc· fc fcfcfc • fc fcfcfcfc • fc · • fcfc • fcfc fc fcfc fcfc

2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]-1-thiomorfolin-4-ylethanon;

4-{2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]acetyl}piperazin-2-on;

N-(1-methylbutyl)-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrroll-yl] acetamid;

N-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)pyrrol-l-yl]acetamid;

1-[4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin-l-yl]-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]ethanon;

1-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)pyrrol-l-yl]ethanon;

1-[4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]ethanon;

1-[4-(3-hydroxyfenyl)piperazin-1-yl]-2-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)pyrrol-l-yl]ethanon;

3- [5-methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]propionová kyselina;

3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1morfolin-4-ylpropan-l-on;

3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-Nfenylpropionamid;

489 • ·· · · · ··»·«· ·· · ·····« · • ··· · · · · · • · · >· « · · · ··· ·· ··* ···· ·· ··

3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1thiomorfolin-4-ylpropan-l-on;

3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-1(4-methylpiperazin-1-yl)propan-l-on;

N-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-3-[5-methoxy-2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]propionamid;

2- (5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-morfolin-4-yl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-piperidin-l-yl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-(2-methoxyfenyl)amin;

[2-(5-methoxy-1-methyl-IH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-o-tolylamin;

(4-fluorfenyl)-[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amin;

benzyl-[2-(5-methoxy-l-methyl-IH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-4-yl]amin;

490 • ·» 9 ·· 99 9···

9 99 9 9 9 9 9

999 9 9999

99« 99 9999

999 99 999 9999 99 99 (4-methoxybenzyl)-[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amin;

methylester 3-[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ylamino]benzoové kyseliny;

[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]fenylamin;

butyl-[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]amin;

methylamid 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny; nebo terc-butylester 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny;

nebo jeji odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její kyselé bioizostery, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty;

nebo N-oxidy, proléčiva nebo kyselé bioizostery takových solí nebo solvátů;

243. Sloučenina podle nároku 2, kterou je

6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(1-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

3-[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-ol;

3-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]propan-l-ol;

2-[5-methoxy-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]ethanol;

6-(lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

N-{3-[3-(5H-pyrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-indol-l-yl]propyl}acetamid;

l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-ol;

[3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)indol-l-yl]methanol;

491 ··· · · · · ·· · • · · · · φ · · ·

6-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

4-methoxy-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

4-methoxy-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

1- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yloxy] propan-2-ol;

methylamid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl)-1Hindol-5-yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny;

(2-karbamoylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

amid l-methyl-3- (lH-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-yl) -lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karoxylové kyseliny; (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny; (2-karbamoylethyl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny;

(1H-[1,2,4]triazol-3-yl)amid l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylové kyseliny;

2- methoxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

2-hydroxyethylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

492 methylamid l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

(2-methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

(2-methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-lH-indol-5-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-2-methylpropyl)amid 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny; [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]octová kyselina;

1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]cyklobutan-l-karboxylová kyselina;

l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-ol; l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-IH-indol-6-karboxylová kyselina;

3- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]propionová kyselina;

l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina;

3- [4-(3,5-methyli zoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]lH-indol-5-karboxylová kyselina;

4- (3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol3- yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

493

3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-karboxylová kyselina;

2-[l-methyl-3-(IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]ethanol;

2-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-l-ol;

{1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yloxy]cyklobutyl}methanol;

2- (5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

3- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-índol-5-yloxy-propan-1,2-diol;

3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-l-ol;

3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yloxy]propan-2-ol;

2-[l-methyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

1- [l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]ethanon;

2- (5, 6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

(R)-3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]propan-1, 2-diol;

(A)-3-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]propan-1,2-diol;

2-[5-(2-methoxy-l-methylethoxy)-l-methyl-lH-indol-3-yl]-lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin;

(R)-3-[6-methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)1H-indol-5-yloxy]propan-1,2-diol;

• · ·

494 ··· ·· ·······

6-methoxy-l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol5-ol;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-fenyl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-karbonitril;

4-chlor-2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-IH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-4-(pyridin-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

4-chlor-2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin; N-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5-yl]acetamid;

{1-[5-(1-hydroxymethylcyklobutoxy)-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]cyklobutyl[methanol;

{1-[l-methyl-3-(5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl)-1H-indol-5-yloxy] cyklobutyl[methanol;

2- (5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karbonitril;

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 3-(4-chlor-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-yl)-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 2-(l-ethyl-5-methoxy-lHindol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3,-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny; (2-hydroxy-2-methylpropyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol3- yl)-lH-pyrrolo[2,3,-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny; (2-hydroxypropyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-1H~ pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny;

• 9

495 • · · · · methylamid 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-ΙΗ-pyrrolo[2,3 b]py ridin-4-karboxylové kyseliny; nebo terc-butylester 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny;

nebo její odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její kyselé bioizostery, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty; nebo N-oxidy, proléčiva nebo kyselé bioizostery takových solí nebo solvátů;

244. Sloučenina podle nároku 2, kterou je

6-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; amid 1-[l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-5yloxy]cyklobutankarboxylové kyseliny;

(2-methoxyethyl)amid 3-[4-(3,5-dimethylizoxazolyl-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1-methyl-1H-indol-5-karboxylove kyseliny;

(2-hydroxy-2-methylpropyl)amid 3-(4-kyano-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-l-methyl-lH-indol-5-karboxylové kyseliny;

3- [4-(3,5-methylizoxazol-4-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]lH-indol-5-karboxylová kyselina;

4- (3,5-dimethylizoxazol-4-yl)-2-(S-methoxy-l-methyl-lH-indol5- yl) -lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;

2-[l-methyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-lH-indol-3-yl-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

2-(5-methoxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-karbonitril;

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 2-(5-methoxy-l-methyl-lHindol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amid 2-(l-ethyl-5-methoxy-lHindol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3,-b]pyridin-4-karboxylové kyseliny;

nebo její odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její kyselé bioizostery, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty; nebo N-oxidy, proléčiva nebo kyselé bioizostery takových solí nebo solvátů.

245. Sloučeina podle nároku 2, kterou je

6-indolizin-l-yl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin; nebo

6-(3-methylindolizin-l-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

246. Sloučenina podle nároku 2, kterou je

6-(l-methyl-4-fenyl-lH-pyrrol-3-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, nebo její odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její kyselé bioizostery, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty; nebo N-oxidy, proléčiva nebo kyselé bioizostery takových solí nebo solvátů.

247. Sloučenina podle nároku 2, kterou je

6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

6-(4-terc-butylfenyl)-7-methyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin;

3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]-Nmethylpropionamid;

5- [ 6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]ethyl2H-tetrazol;

3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionamid;

3-[6-(4-terc-butylfenyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propionová kyselina;

3-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]propan-l-ol;

N-(3-(6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl)497

9 9 99 999999

99 9 9 9 9 9

999 9 9 999 • 9 ·· 9999

99 999 9999 ·· 99 propyl}acetamid;

2-methyl-4-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7yl]butan-2-ol;

4-[6-(4-terc-butylfenyl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-7-yl]butan2-on;

248. Sloučenina podle nároku 2, kterou je

1- methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-lH-indol-6-karboxylová kyselina;

2- [l-methyl-5-(pyridin-4-yl)-lH-indol-3-yl]-4-lH-pyrrolo[2,3b]pyridin;

N-{l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-IH-indol-5-yl]methyl}thien-2-ylsulfonamid;

N-{l-methyl-3-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-IH-indol-5-yl]methyl}-N'-tetrahydropyran-2-ylurea;

2-[5-methoxy-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)indol-l-yl]-N(2-methylchinolin-4-yl)acetamid;

[2-(5-methoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin4-yl]-(2-methoxyfenyl)amin;

249. Sloučenina podle nároku 2, kterou je

6-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin, nebo její odpovídající N-oxidy, její proléčiva, její kyselé bioizostery, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty;

498 nebo N-oxidy, proléčiva nebo kyselé bioizostery takových soli nebo solvátů;

250. Sloučenina podle nároku 160, kde R⁹ znamená případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

251. Sloučenina podle nároku 160, kde R¹⁰ znamená případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu.

252. Sloučenina podle nároku 160, kde R⁹ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná alkoxyskupinou nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná -NY^]Y²; a R¹⁰ je případně substituovaná heteroarylvá skupina nebo případně substituovaná heteroarylová skupina.

ING. JAN KUBÁT patentový zástupce _f1/-2 . ———