CZ20033473A3 - New benzylaminopyrimidines - Google Patents

New benzylaminopyrimidines Download PDF

Info

Publication number
CZ20033473A3
CZ20033473A3 CZ20033473A CZ20033473A CZ20033473A3 CZ 20033473 A3 CZ20033473 A3 CZ 20033473A3 CZ 20033473 A CZ20033473 A CZ 20033473A CZ 20033473 A CZ20033473 A CZ 20033473A CZ 20033473 A3 CZ20033473 A3 CZ 20033473A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
alkoxy
halogen
methyl
Prior art date
Application number
CZ20033473A
Other languages
English (en)
Inventor
Grundlerágerhard
Zimmermannápeter
Chiesaávittoria
Postiusástefan
Hanaueráguido
Opferkucháwolfgang
Original Assignee
Altanaárharmaáag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altanaárharmaáag filed Critical Altanaárharmaáag
Publication of CZ20033473A3 publication Critical patent/CZ20033473A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Benzylaminopyrimidiny
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které jsou určeny pro použití ve farmaceutickém průmyslu jako účinné látky pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní patentová přihláška WO 96/16656 popisuje sloučeniny obecného vzorce A-X-R, kde A může být spojený imidazolylový radikál a R může být nearomatický uhlovodíkový radikál. Evropská patentová přihláška EP 632040 dále popisuje spojené imidazoly, které jako substituent B mají 5- nebo 6-členný spojený nebo nespojený nesubstituovaný heterocykl. Mezinárodní patentová přihláška WO 98/28299 popisuje imidazopyridaziny, vázané pomocí specifického můstku v poloze 4 na pyridinový kruh, substituovaný v poloze 2. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/61439 popisuje pyridylmethylaminopyrimidiny, substituované speciálním způsobem v poloze 4. Mezinárodní patentové přihlášky WO 01/34573 a WO 01/34578 popisují sloučeniny, obsahující primárně na jedné straně S-substituované thiofenoly s radikálem benzimidazol-2-yl-thiomethyl v poloze 3 nebo na druhé straně S- nebo O-substituované thiofenoly a pyridinthioly nebo fenoly a pyridinoly s radikálem N-heterocyklylmethyl v poloze 3. Všechny sloučeniny specifikované ve výše uvedených dokumentech jsou vhodné pro kontrolu bakterie Helicobacter.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny vzorce (I)
R3 R4
R2
T
K Y
R1
-}-X-B—R7 (I) kde
R1 je vodík, 1-4C-alkyl nebo halogen,
R2 je vodík, 1-4C-alkyf nebo halogen,
R3 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R4 je vodík nebo 1 -4C-alkyl,
R5 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
R6 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy nebo halgen,
R7 je cyklický nebo bicyklický radikál, který je substituován skupinou nitro a R8 a R10, a je zvolen za skupiny, sestávající z imidazolu, imidazopyridazinu a imidazopyridinu,
A je 1-7C-alkylen,
B je vazba nebo 1-7C-alkylen,
X je O (kyslík), N-1 -4C-alkyl, NH nebo S(O)n a
Y je CH nebo CR8, kde
R8 je hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
R9 je vodík, 1 -4C-alkyl, halogen, nitro, hydroxy-1-4-aikyl nebo 1 -4C-alkylkarbonyloxy-1 -4C-a Ikyl
R10 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo nitro a n je 0, 1 nebo 2, a jejich soli.
1-4C-Alkyl znamená přímé, rozvětvené nebo cyklické alkylové radikály, které máji 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady, které se mohou uvést, zahrnují radikály butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, cyklobutyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, cyklopropylmethyl, ethyl a methyl.
Halogen pro účely předkládaného vynálezu je brom, chlor a fluor.
1-4C-Alkoxy znamená radikál, který navíc kromě atomu kyslíku obsahuje některý z výše uvedených radikálů 1-4C-alkyl. Příklady, které se mohou uvést, zahrnují radikály cyklopropylmethoxy, methoxy a ethoxy.
Zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy znamená radikál 1-4Calkoxy, kde všechny nebo více než polovina atomů vodíku byly nahrazeny atomy fluoru. Příklady, které se mohou uvést, zahrnují radikály 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, perfluoroethoxy, 1,2,2,-trifluoroethoxy, zvláště 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trifluoromethoxy a zvláště difluoromethoxy.
1-7C-Alkylen znamená přímé nebo rozvětvené 1-7C-alkylenové radikály, jejichž příkladem jsou radikály methylen (-CH2-), ethylen (-CH2-CH2-), trimethylen (-CH2CH2-CH2-), tetramethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1,2-dimethylethylen [-CH(CH3)CH(CH3)-], 1,1-dimethylethylen [-C(CH3)2-CH2-], 2,2-dimethylethylen [-CH2-C(CH3)2-], isopropyliden [-C(CH3)2-], 1-methylethylen [CH(CH3)-CH2-], pentamethylen (-CH2CH2-CH2-CH2-CH2-), hexamethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) a heptamethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-).
• · · 4
Hydroxy-1-4C-alkyl znamená výše uvedené radikály 1-4C-alkyl, substituované hydroxylovou skupinou. Příklady, které se mohou uvést, zahrnují radikály 2-hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl a zvláště radikál hydroxymethyl.
Radikály 1-4C-alkylkarbonyloxy obsahují navíc kromě atomu kyslíku některý z výše uvedených radikálů 1-4C-alkylkarbonyl. Příkladem, který se může uvést, je radikál acetoxy (CH3CO-O-).
1-4C-Alkylkarbonyloxy-1-4C-alkyl znamená některý z výše uvedených radikálů 1-4Calkyl, substituovaný některým z výše uvedených radikálů 1-4C-alkylkarbonyloxy. Příkladem, který se může uvést, je radikál acetoxymethyl (CH3CO-O-CH2-).
Příkladem radikálů ve významu R7 může být radikál 2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl, radikál 2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl, radikál 5-bromo-2-methyl-4-nitroimidazol-1-yl, radikál 4-nitroimidazol-1-yl, radikál 2-methyl-4,5-dinitroimidazol-1-yí, radikál 2,4dinitroimidazol-1 -yl, radikál 2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-1-yl, radikál 2-acetoxymethyl-5-nitroimidazol-1-yl, radikál 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl, 2-methyl-3nitroimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl, radikál 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl, radikál 3nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-7-yl a radikál 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl.
Vhodné soli sloučenin vzorce (I) zahrnují v závislosti na substituci všechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi. Zvláštní význam mohou mít farmakologicky přijatelné soli organických a anorganických kyselin a baží, které jsou obvykle používané ve farmacii. Vhodné soli tohoto druhu zahrnují na jedné straně ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina oxalová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 3-5• · · · · · · · • · · · · · · · • * · · · ·· ···· ····· ······ ·· · hydroxy-2-naftoová, kyseliny pro přípravu solí, které se používají v ekvimolárních poměrech nebo v poměrech, které se odchylují od ekvimolarity, v závislosti na tom, zda je příslušná kyselina jednosytná nebo vícesytná, nebo na konkrétně požadované soli.
Na druhé straně jsou také vhodné soli s bázemi. Příklady solí s bázemi, které se mohou uvést, zahrnují soli alkalických kovů (lithia, sodíku, draslíku) nebo soli vápníku, hliníku, hořčíku, titanu, amonia, megluminu nebo guanidinia, přičemž příprava soli se také provede za použití baží v ekvimolárních poměrech nebo v poměrech, které se odchylují od ekvimolarity.
Farmakologicky nepřijatelné soli, které se mohou zpočátku získat, například během přípravy sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku jako procesní produkty, se převedou na farmakologicky přijatelné soli způsoby, které jsou známé odborníkovi v oboru.
Odborníkovi v oboru je zřejmě, že sloučeniny podle vynálezu a jejich soli, pokud se izolují například v krystalické formě, mohou obsahovat různá množství rozpouštědel. Vynález proto dále zahrnuje všechny solváty a zvláště hydráty sloučenin vzorce (I) a také všechny solváty a zvláště hydráty solí sloučenin vzorce (I).
Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce (I), kde
R1 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R2 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R3 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R4 je vodík nebo 1 -4C-alkyl,
R5 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
-6• ·
R6 je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy nebo halogen,
R7 je cyklický nebo bicyklický radikál, který je substituovaný skupinou nitro a R8 a R9, a je zvolen ze skupiny, sestávající z imidazolu, imidazopyridazinu a imidazopyridinu,
A je 1-7C-alkylen,
B je vazba nebo 1-4C-alkylen,
X je O (kyslík), N-1-4C-alkyl, NH nebo S(O)n a
Y je CH nebo CR8, kde
R8 je hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
R9 je vodík, 1 -4C-aikyl, halogen, nitro, hydroxy-1-4C-alkyl nebo 1 -4C-alkylkarbonyloxy-1-4C-alkyl,
R10 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo nitro a n je 0, 1 nebo 2, a jejich soli, s výjimkou těch sloučenin, kde X je S(O)n, pokud současně B je vazba a A je 1-7C-alkylen a radikály -A-NR4-(R1)(R2)(R3)-pyrimidin-4-yl a -X-B-R7 jsou vzájemně v poloze 3 (poloha meta).
Zvláště výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce (I), kde
R1 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R2 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R3 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R4 je vodík nebo 1 -4C-alkyl,
R5 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
R6 vodík, hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy nebo halogen,
R7 je cyklický nebobicyklický radikál, který je substituován skupinou nitro a R9 a R10, a je zvolen ze skupiny, sestávající z imidazolu, imidazopyridazinu a imidazopyridinu,
A je 1-7C-alkylen,
B je vazba nebo 1-7C-alkylen,
X je O (kyslík) a
Y je CH nebo CR8, kde
R8 je hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluorofenyl nebo halogen,
R9 je vodík, 1 -4C-alkyl, halogen, nitro, hydroxy-1-4C-alkyl nebo 1 -4C-alkylkarbonyloxy-1-4C-alkyI a
R10 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo nitro, a jejich soli.
Sloučeniny podle vynálezu, na které se klade důraz, jsou sloučeniny vzorce (I), kde R1 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R2 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R3 je vodík nebo halogen,
R4 je vodík nebo 1 -4C-alkyl,
R5 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy nebo halogen,
R7 je cyklický nebobicyklický radikál, který je substituován skupinou nitro a R9 a
R10, a je zvolen ze skupiny, sestávající z imidazolu a imidazopyridazinu,
4
A je methylen,
B je vazba nebo 1-4C-alkylen,
X je O (kyslík), NH nebo S(O)n a
Y je CH nebo CR8, kde
R8 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
R9 je vodík,
R10 je vodík, n je 0, a jejich soli.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu, na které se klade důraz, jsou sloučeniny vzorce (I), kde
R1 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R2 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R3 je vodík nebo halogen,
R4 je vodík nebo 1 -4C-alkyl,
R5 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy nebo halogen,
R7 je cyklický nebo bicyklický radikál, který je substituován skupinou nitro a R9 a R10, a zvolen ze skupiny, sestávající z imidazolu a imidazopyridazinu,
A je methylen,
B je vazba nebo 1-4C-alkylen,
X je O (kyslík), NH nebo S(O)n a
Y je CH nebo CR8,
-9φφφφ • φ ·Φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφ φφφ φ φ φφ φφφφ φφ φφφ φφφ φφ φφφφφφ φφ φ kde
R8 je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
R9 je vodík,
R10 je vodík, n je 0, a jejich soli, s výjimkou těch sloučenin, kde X je S(O)n, pokud současně B je vazba a radikály -A-NR4-(R1)(R2)(R3)-pyrimidin-4-yl a -X-B-R7 jsou vzájemně v poloze 3 (poloha meta).
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu, na které se klade důraz, jsou sloučeniny vzorce (I), kde
R1 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R2 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R3 je vodík nebo halogen,
R4 je vodík nebo 1 -4C-alkyl,
R5 je vodík, hydroxyi, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy nebo halogen,
R7 je cyklický nebo bicyklický radikál, který je substituován skupinou nitro a R9 a R10, a je zvolen ze skupiny, sestávající z imidazolu a imidazopyridazinu,
A je methylen,
B je vazba nebo 1-4C-alkylen,
X je O (kyslík) a
Y je CH nebo CR8, kde
R8 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
-1044 44 44 4
4 4444 444
4 44 4 4444 • 4444 4444 444
444 444 444
444 44 44 4444 44 4
R9 je vodík a R10 je vodík, a jejich soli.
Provedením sloučenin (provedení a), na které se klade důraz, jsou sloučeniny vzorce (I), kde B je vazba a R7 je imidazopyridazinový radikál, substituovaný skupinou nitro a radikály R8 a R9.
Výhodné sloučeniny provedení (a) jsou sloučeniny, kde X je O (kyslík) nebo NH.
Dalším provedením sloučenin (provedení b), na které se klade důraz, jsou sloučeniny vzorce (I), kde B je ethylenový radikál a R7 je imidazolový radikál, substituovaný skupinou nitro a raradikály R8 a R9.
Slloučeniny podle vynálezu, na které se klade zvláštní důraz, jsou sloučeniny vzorce (I), kde
R1 je vodík nebo methyl,
R2 je vodík nebo methyl,
R3 je vodík nebo chlor,
R4 je vodík nebo methyl,
R5 je vodík nebo 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
R6 vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy nebo halogen,
R7 je radikál 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl nebo radikál 2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl,
A je methylen,
B je vazba nebo 1-2C-alkylen,
-11 φφφ»
ΦΦ 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • Φ Φ Φ φ · · Φ ·Φ·Φ·
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ je Ο (kyslík), ΝΗ nebo S a Υ je CH, a jejich soli.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu, na které se klade zvláštní důraz, jsou sloučeniny vzorce (I), kde R1 je vodík nebo methyl,
R2 je vodík nebo methyl,
R3 je vodík nebo chlor,
R4 je vodík nebo methyl,
R5 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy nebo halogen,
R7 je radikál 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl nebo radikál 2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl,
A je methylen,
B je vazba nebo 1-2C-alkylen,
X je O (kyslík), NH nebo S a
Y je CH, a jejich soli, s výjimkou těch sloučenin, kde X je S, pokud současně B je vazba a radikály -A-NR4-(R1)(R2)(R3)-pyrimidin-4-yl a -X-B-R7 jsou vzájemně v poloze 3 (poloha meta).
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu, na které se klade důraz, jsou sloučeniny vzorce (I), kde
R1 je vodík nebo methyl,
R2 je vodík nebo methyl,
- 12• · · · ···· ··· · · · · ····<
• ······ ·· *
R3 je vodík nebo chlor,
R4 je vodík nebo methyl,
R5 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy nebo halogen,
R7 je radikál 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl nebo radikál 2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl,
A je methylen,
B je vazba nebo 1-2C-alkylen,
X je O (kyslík) a
Y je CH, a jejich soli.
Výhodné sloučeniny provedení (a) jsou sloučeniny vzorce (I*),
R5
X-B-R7
R4
I
N
4^
R6 (i*)
kde
R1 je vodík nebo methyl,
R2 je vodík nebo methyl,
R3 je vodík nebo chlor,
R4 je vodík nebo methyl,
R5 je vodík, hydroxyl, methyl, methoxy, ethoxy, cyklopropylmethoxy, isobutoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl nebo chlor,
-13R6 je vodík, methyl, methoxy nebo chlor,
R7 je radikál 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl,
A je methylen,
B je vazba,
X je O (kyslík), NH nebo S a
Y jeCH, a jejich soli.
Výhodné sloučeniny provedení (b) jsou sloučeniny vzorce (I*), kde
R1 je vodík nebo methyl,
R2 je vodík nebo methyl,
R3 je vodík nebo chlor,
R4 je vodík nebo methyl,
R5 je vodík, hydroxyl, methyl, methoxy, ethoxy, cyklopropylmethoxy, isobutoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl nebo chlor,
R6 je vodík, methyl, methoxy nebo chlor,
R7 je radikál 2-methyl-5-nitroimidazo-1-yl,
A je methylen,
B je ethylen,
X je O (kyslík), NH nebo S a
Y jeCH, a jejich soli.
• · · ·
Zvláště výhodné sloučeniny provedení (a) jsou sloučeniny vzorce (I*), kde R1 je methyl,
R2 je methyl,
R3 je chlor,
R4 je vodík,
R5 je vodík,
R6 je vodík,
R7 je radikál 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl,
A je methylen,
B je vazba,
X je O (kyslík) a
Y je CH, a jejich soli.
Zvláště výhodné sloučeniny provedení (b) jsou sloučeniny vzorce (I*), kde R1 je methyl,
R2 je methyl,
R3 je chlor,
R4 je vodík,
R5 je vodík,
R6 je vodík,
R7 je radikál 2-methyl-5-nitroimidazo-1-yl,
A je methylen,
B je ethylen,
X je O (kyslík) a
-154 ···· ·· 4· ·· · • ···· · · · • · · · 4 4 4 4 • · 4 · 4 · · 4 4 4 4 4
44 4444 44 4
Y je CH, a jejich soli.
Aspekt podle vynálezu, na který se klade zvláštní důraz, zahrnuje sloučeniny vzorce (I), označené vzorcem (Γ*),
kde
R1 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R2 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
R3 je vodík nebo halogen,
R4 je vodík nebo 1-4C-alkyl,
R5 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
R6 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy nebo halogen,
A je methylen,
Y je CH nebo CR8, kde
R8 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen, a jejich soli.
-16• · ·
Sloučeniny podle vynálezu vzorce (I**), na které se klade důraz, jsou sloučeniny, kde
R1 je vodík nebo methyl,
R2 je vodík nebo methyl,
R3 je vodík nebo chlor,
R4 je vodík nebo methyl,
R5 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy nebo halogen,
R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-aIkoxy nebo halogen,
A je methylen a
Y je CH,
a jejich soli.
Sloučeniny podlevynálezu vzorce (I**), na které se klade zvláštní důraz, jsou sloučeniny, kde
R1 je methyl,
R2 je methyl,
R3 je chlor,
R4 je vodík,
R5 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy nebo halogen,
R6 je vodík nebo 1-4C-alkoxy,
A je methylen a
Y je CH,
a jejich soli.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu vzorce (I**), na které se klade důraz, jsou sloučeniny, kde R1 je methyl,
R2 je methyl,
R3 je chlor,
R4 je vodík,
R5 je vodík, hydroxyl, methyl, methoxy, ethoxy, isobutoxy (2-methyl-1-propoxy), cyklopropylmethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, fluor, chlor nebo brom,
R6 je vodík nebo methoxy,
A je methylen a
Y jeCH, a jejich soli.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce (Γ*), které se mohou uvést jako příklad, jsou sloučeniny:
(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[2-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyljamin, (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[4-methoxy-2-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6yloxy)benzyl]amin, (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[3-ethoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6yloxy)benzyl]amin, (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[5-bromo-3-methoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]amin, (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[5-chloro-3-methoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]amin, • · · ·
-18• · · · · · · · • · · · · · • · ···· ·· · (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[3,4-dimethoxy-5-(3-nitroimidazo[1,2-bjpyridazin-6-yloxy)benzyl]amin, (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[2-fluoro-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]amin, (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[3-fluoro-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]amin, (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[3-methyl-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]amin, (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[3,5-dimethoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-bjpyridazin-6-yloxy)benzyl]amin, (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[3-(2,2,2-trifluoroethoxy)-4-(3-nitroimidazo[1,2b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]amin, (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[3-(2-methylpropoxy)-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-benzyl]amin, (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[3-hydroxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6yloxy)benzyl]amin, (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[4-hydroxy-3-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6yloxy)benzyl]amin, a soli těchto sloučenin.
Sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu se mohou syntetizovat různými způsoby. V principu se sloučeniny vzorce (I) mohou připravit obvyklým způsobem tak, že se provede reakce sloučenin vzorce (II) se sloučeninami vzorce (III) (kde L je odštěpitelná skupina, například atom halogenu, zvláště chloru, nebo skupina mesyloxy).
- 19R5
R3
R4
I
R2
R1
R6 ’-ΧΗ (II)
L-B-R7 (ΙΗ)
Reakce sloučenin vzorce (II) se sloučeninami vzorce (III) se uskuteční například způsobem popsaným v příkladech, výhodně v inertních, bezvodých rozpouštědlech (jako je například dimethylformamid) za přítomnosti organické nebo výhodně anorganické pomocné baze (jako je například uhličitan draselný).
Sloučeniny vzorce (II) a (III) jsou známé nebo se mohou připravit způsobem popsaným v příkladech níže pod výchozími sloučeninami nebo analogickým způsobem z odpovídajících známých sloučenin obvyklým způsobem za použití běžných technologických kroků.
Příklady, uvedené níže, objasňují vynález, aniž by omezily jeho rozsah. Sloučeniny podle vynálezu a výchozí sloučeniny se mohou připravit způsobem, který je analogický ke způsobu, popsanému v příkladech. Zkratky m.p. znamená teplotu tání, conc. znamená „koncentrovaný“, h znamená hodiny a min znamená minuty. Sloučeniny nazvané jako konečné produkty a soli těchto sloučenin jsou zvláště výhodným předmětem vynálezu.
• · · ·
• ··
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
1. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin6-yloxy)benzyl]amin
Směs 8,0 g (30 mmol) 4-[(5-chloro-2,6.dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]fenolu, 6,0 g (30 mmol) 6-chloro-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazinu a 20,7 g (150 mmol) uhličitanu draselného ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřívá při teplotě 80 °C 1 hodinu za silného míchání. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs nalije do vody (1 I) a extrahuje ethylacetátem (3 x 500 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (500 ml), suší nad síranem sodným a zkoncentrují. Vzniklá béžová pevná látka (12,5 g) se čistí chromatograficky na silikagelu (mobilní fáze: toluen/aceton = 2:1). Frakce se hodnotou Rf = 0,4 se spojí a zkoncentrují. Zbytek se suspenduje ve 100 ml methanolu a suspenze se míchá 30 minut. Po filtraci se tato operace opakuje. Po sušení ve vakuuové sušárně při teplotě 40 °C se izoluje 7,8 g (61 %) titulní sloučeniny ve folmě téměř bílého prášku. Teplota tání: 203 °C.
2. 5-Chloro-2,6-dimethyl-4-[4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzylamino]pyrimidin-1 -ium methansulfonát
V 90 ml vroucího acetonu se rozpustí 1,0 g (2,30 mmol) (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-benzyl]aminu (z příkladu 1) a přidá se 230 mg (2,36 mmol) 90% silné kyseliny methansulfonové. Po pomalém ochlazení na pokojovou teplotu se směs míchá 30 minut při teplotě 4 °C. Po filtraci, promytísraženiny studeným acetonem a sušení při teplotě 40 °C ve vakuové sušárně se izoluje 0,88 g (73 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého krystalizátu. Teplota tání: 208 °C.
• · · ·
-21 ·· · · 9 9 9 • · · · · · 9 • 9 · 9 9 9 9 • 9 9 99 99·99
9 9 · 9 9
9999 99 9
3. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[3-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6yloxy)benzyl]amin
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu 1, se provede reakce 7,9 g (30 mmol) 3-[(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]fenolu (z příkladu B2), 6,08 g (30 mmol) 6-chloro-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazinu a 20,9 g (150 mmol) uhličitanu draselného v 125 mi dimethylformamidu. Po chromatografií na silikagelu (mobilní fáze: gradient toluen/dioxan 5:1 až 2:1) a krystaiizaci ze směsi methylenchlorid/ methanol a extrakci mícháním z diisopropyletheru se izoluje 10,95 g (85 %) titulní sloučeniny ve formě světle béžové pevné látky. Teplota tání: 222-223 °C.
4. (5-Chloro-2,6-ddimethylpyrimidin-4-yl)[3-methoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2b]-pyridazin-6-yloxy)benzyI]amin
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu 1, se provede reakce 1,25 g (4,25 mmol) 4-[(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-2-methoxyfenolu (z příkladu B3), 0,86 g (4,25 mmol) 6-chloro-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazinu a 3,0 g (21,25 mmol) uhličitanu draselného ve 25 ml dimethylformamidu. Po chromatografií na silikagelu (mobilní fáze: gradient toluent/dioxan 5:1 až 2:1) a krystaiizaci ze směsi methylenchlorid/methanol se izoluje 1,24 g (64 %) titulní sloučeniny ve formě světle béžové pevné látky. Teplota tání: 229 - 232 °C.
5. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[4-methoxy-3-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]amin
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu 1, se provede reakce 1,5 g (5,1 mmol) 5-[(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-2-methoxyfenolu (z příkladu B4), 1,03 g (5,1 mmol) 6-chloro-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazinu a 3,56 g (25,5 mmol) uhličitanu draselného ve 25 ml dimethylformamidu. Po krystaiizaci surového produktu z isopropanolu se izoluje 1,68 g (72 %) titulní sloučeniny ve formě světle béžové pevné látky. Teplota tání: 273 - 274 °C.
-22·»·· • · · · · · · · ··· · · ·· 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9
99 9999 99 9
6. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[3-cyklopropylmethoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]amin
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu 1, se provede reakce 540 mg (1,6 mmol) 4-[(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-2-cyklopropylmethoxyfenolu (z příkladu B5), 321 mg (1,6 mmol) 6-chloro-3-nitroimidazo[1,2bjpyridazinu a 450 mg (3,2 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml dimethylformamidu. Po krystalizaci surového produktu z methanolu se izoluje 620 mg (78 %) titulní sloučeniiny ve formě béžové pevné látky. Teplota tání: 178- 180 °C.
7. [3-Cyklopropylmethoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)amin
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu 1, se provede reakce 1,5 g (4,7 mmol) 2-cyklopropylmethoxy-4-[(2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]fenolu (z příkladu B6), 840 mg (4,2 mmol) 6-chloro-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazinu a 3,2 g (23,5 mmol) uhličitanu draselného ve 25 ml dimethylformamidu. Po chromatografii na silikagelu (mobilní fáze: směs toluen/dioxan/čpavek = 2:1:0,05) a následné krystalizaci z methanolu se izoluje 420 mg (20 %) titulní sloučeniny ve formě béžové pevné látky. Teplota tání: 113 -118 °C.
8. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[3-(1,1-difluoromethoxy)-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]amin
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu 1, se provede reakce 2,0 g (6 mmol)
4-[(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-2-(1,1-difluoromethoxy)fenolu (z příkladu B7), 1,22 g (6 mmol) 6-chloro-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazinu a 4,2 g (30 mmol) uhličitanu draselného ve 30 ml dimethylformamidu. Po krystalizaci z methanolu se izoluje 1,97 g (67 %) titulní sloučeniny ve formě béžové pevné látky. Teplota tání: 191 -193,5 °C
-23ti 99 ΦΦ · • Φ · » φ · · φφφ • Φ · · 9 9 9 9 9 · · · · · · · 9 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 ΦΦ 99 9999 99 9
Analogicky ke způsobu, popsanému pro výše uvedené příklady, se také připraví následující sloučeniny.
9. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidm-4-yl)[3-methyl-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-benzyl]amin (teplota tání: 183- 185 °C)
10. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[3-fluoro-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-benzyl]amin (teplota tání: 193- 196 °C)
11. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[2-fluoro-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]amin (teplota tání: 147-149 °C)
12. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6yloxy)-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzyl]amin (teplota tání: 185 - 188 °C)
13. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[3-methoxy-5-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]amin (teplota tání: 198 - 199 °C)
14. 3-[(5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-5-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyrídazin-6-yloxy)fenol (teplota tání. 263 °C)
15. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[2-fluoro-5-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy>-benzyl]amin (teplota tání: 166- 167 °C)
16. [3-Bromo-5-methoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl](5chloro-2,6-dimethyloyrimidin-4-yl)amin (teplota tání: 230 - 234 °C)
-2491 1119
1 1 19
111
11111 9 9 1
17. (5-Chloro-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-nitro-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]amin
Do roztoku 0,85 g (3,6 mmol) 4-[(5-chloro-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-fenolu (z příkladu A14) a 2,5 g (18 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml suchého N,Ndimethylformamidu se přidá 0,18 g (3,6 mmol) 6-chloro-3-nitro-imidazo[1,2-b]pyridazinu a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Teplota pomalu klesne na pokojovou teplotu a směs se nalije do vody (100 ml). Sraženina se zfiltruje a čistí silikagelovou chromatografií (toluen/dioxan = 2:1) za vzniku 1,1 g (76 %) titulní sloučeniny ve fomě béžového prášku o teplotě tání 185 °C.
18. (5-Chloro-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-[4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin6-yloxy)-5-hydroxybenzyl]amin
Do roztoku 0,48 g (1,0 mmol) [3-allyloxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]-(5-chloro-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-aminu (z příkladu A15) v 15 ml suchého toluenu se přidá 0,14 g (1,0 mmol) dimedonu a katalytické množství tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) (12 mg). Reakční směs se refluxuje pod dusíkem 1 hodinu a potom se ochladí na pokojovou teplotu. Roztok se nalije do vody (100 ml), extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml) a spojené organické vrstvy se suší síranem hořečnatým a zkoncentrují ve vakuu. Zbytek krystalizuje z petroleumetheru za vzniku 0,44 g (50 %) titulní sloučeniiny ve formě béžového prášku o teplotě tání >114°C.
Výchozí sloučeniny
A1. (4-Benzyloxybenzyl)(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)amin hydrochlorid
Roztok 73,4 g (0,465 mol) 4-amino-5-chloro-2,6-dimethylpyrimidinu v 370 ml bezvodého N-methylpyrrolidonu se při pokojové teplotě 45 minut přidává po kapkách pod atmosférou dusíku do suspenze 19,5 g (0,49 mol) hydridu sodného (60% * ·
-25• · 4 4 · · · · • 4 4 · 4 · · 4 • 4 4 4 4 · 4 44*44
444 4*4 44«
444 44 44 4444 44 4 suspenze v kapalném parafinu) v 80 ml bezvodého N-methylpyrrolidonu. Směs se míchá 1 hodinu při pokojové teplotě a potom se ochladí na teplotu 4 °C. Potom se po kapkách přidává roztok 111,0 g (0,465 mol) 4-benzyloxybenzylchloridu v bezvodém N-methylpyrrolidonu za silného míchání, přičemž vnitřní teplota nevystoupí výše než 5 °C (asi 1 hodinu). Potom se směs zahřeje na pokojovou teplotu a míchá 1 hodinu. Roztok se následně nalije do 4 I vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 1 I). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 I), suší nad síranem sodným a zkoncentrují. Olej 180 g), který vzniká, se rozpustí ve 400 ml isopropanolu a smíchá se po kapkách za míchání se 100 ml nasycené etherové kyseliny chlorovodíkové. Potom se dále přidá ethylacetát a směs se míchá připokojové teplotě 1 hodinu do úplného vysrážení hydrochloridu. Sraženina se zfiltruje, promyje ethylacetátem (500 ml) a suší ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Izoluje se titulní sloučenina ve formě béžové pevné látky. Teplota tání: 227 °C.
A2. (3-Benzyloxybenzyl)(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)amin
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu A1, se provede reakce 19,3 g (0,12 mol) 4-amino-5-chloro-2,6-dimethylpyrimidinu, 28,3 g (0,12 mol) 3-benzyloxybenzylchloridu a 5,2 g (0,13 mol) hydridu sodného (60% suspenze v kapalném parafinu) celkem v 170 ml N-methylpyrrolidonu. Po chromatografii na silikagelu (mobilní fáze: toluen/dioxan = 20:1) se izoluje titulní sloučenina ve formě amorfní pevné látky.
Výtěžek: 23,8 g (56 % teoretického výtěžku) 1H NMR spektrum (CDCI3, δ ppm): 7,4-7,1 (m, 6H), 7,0-6,8 (m, 3H), 5,56 (tb, NH), 5,05 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,41 (s, 3H)
A3. (4-Benzyloxy-3-methoxybenzyl)(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)amin
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu A1, se provede reakce 3,67 g (22,8 mmol) 4-amino-5-chloro-2,6-dimethylpyrimidinu, 6,0 g (22,8 mmol) 4-benzyloxy-3-methoxybenzylchloridu a 0,91 g (23 mmol) hydridu sodného (60% suspenze v kapalném parafinu) celkem ve 190 ml N-methylpyrrolidonu. Po chromatografii na
-26•· 99 999
9 4 9 9 9
9 9 4 4 4 4 4
4 4 · 4 44 44444
444 444 silikagelu (mobilní fáze: toluen/dioxan = 10:1) a krystalizaci z petroleumetheru se izoluje titulní sloučenina ve formě světle béžové pevné látky.
Výtěžek: 3,42 g (39 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 101 -105 °C
A4. (3-Benzyloxy-4-methoxybenzyl)(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)amin
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu A1 se provede reakce 6,11 g (38 mmol) 4-amino-5-chloro-2,6-dimethylpyrimidinu, 10,5 g (40 mmol) 3-benzyloxy-4methoxybenzylchloridu a 1,52 g (38 mmol) hydridu sodného (60% suspenze v kapalném parafinu) celkem ve 225 ml N-methylpyrrolidonu. Po chromatografii na silikagelu (mobilní fáze: toluen/dioxan = 10:1) a krystalizaci z petroleumetheru se izoluje titulní sloučenina ve formě béžové pevné látky.
Výtěžek: 5,2 g (36 % teoretického výtěžku)
Teplota tání: 111 -117 °C
A5. (4-Benzyloxy-3-cyklopropylmethoxybenzyl)(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)amin
Suspenze 3,0 g (19 mmol) 4-amíno-5-chloro-2,6-dimethylpyrimidinu a 2,4 g (20,9 mmol) terc.-butoxidu draselného v 15 ml terc.-butanolu se míchá při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou 2 hodiny a potom se zahřeje na teplotu 60 °C. Potom se po kapkách přidá roztok 5,75 g (19 mmol) 4-benzyloxy-3-cyklopropylmethoxybenzylchloridu v 15 ml toluenu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs nalije do vody (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se potom promyjí postupně 2N kyselinou octovou (2 x 30 ml), vodou (30 mi) a hydrogenuhličitanem sodným (30 ml), suší nad síranem horečnatým a zkoncentrují. Po krystalizaci zbytku z diisopropyletheru se izoluje 5,8 g (72 %) titulní sloučeniny ve formě světle béžové pevné látky.
Teplota tání: 137 -138 °C
-274 4 44 4 4 44
4 4 4 4 9 4
444 4 9 44 44999
4 4 4 4 9 4
944* 44 4
A6. [4-Benzyloxy-3-(1,1 -difluoromethoxy)benzyl](5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yi)amin
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu A5, se provede reakce 3,6 g (22,7 mmol) 4-amino-5-chloro-2,6-dimethylpyrimidinu, 2,8 g (25 mmol) terc.-butoxidu sodného a 6,8 g (22,7 mmol) 4-benzyloxy-3-(1,1-difluoromethoxy)benzylchloridu v 15 ml terč.-butanolu a 15 ml toluenu a produkt se zpracuje. Po chromatografii na silikagelu (mobilní fáze: toluen/dioxan = 5:1) se získá titulní sloučenina ve formě viskozního bezbarvého oleje.
1H NMR spektrum (CDCI3 δ ppm): 7,5-7,3 (m, 5H), 7,19 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,58 (t, 1H, J = 80 Hz), 5,58 (tb, NH), 5,13 (s, 2H), 4,63 (d, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,43 (s, 3H)
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu A5, se připraví následující sloučeniny.
A7. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yI)(4-methoxy-3-methylbenzyl)amin (teplota tání: 85-88 °C)
A8. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)(3-fluoro-4-methoxybenzyl)amin (teplota tání: 125-126 °C)
A9. [4-Benzyloxy-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzyl](5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)amin (teplota tání: 82-84 °C)
A10. [Benzyloxy-3-bromo-5-methoxybenzyl](5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4yl)amin 1H NMR (CDCIs δ ppm): 7,55-7,5 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,59 (t, NH), 5,01 (s, 2H), 4,62 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,50 (s, 3H),
2,41 (s, 3H)
-2844 44
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444
4
4 4
4 4 4
4 9 « 4 4
4 4 «
A11 (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)(3,5-dimethoxybenzyl)amin 1H NMR (CDCb δ ppm): 6,5 (m, 2H), 6,38 (m, 1H), 5,55 (t, NH), 4,65 (d, 2H),
3.80 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,42 (s, 3H)
A12 (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)(2-fluoro-4-methoxybenzyl)amin 1H NMR (CDCI3 δ ppm): 7,3 (t, 1H), 6,7-6,5 (m, 2H), 5,58 (t, NH), 4,68 (d, 2H),
3.81 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,43 (s, 3H)
A13. (5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)(2-fluoro-5-methoxybenzyl)amin 1H NMR (CDCIs δ ppm): 7,1-6,9 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 5,6 (t, NH), 4,72 (d,
2H), 3,81 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,41 (s, 3H)
A14. 4-[(5-Chloro-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-fenol
Roztok 0,8 g (2,4 mmol) (4-benzyloxy-benzyl)-(5-chloro-pyrimidin-4-yl)-aminu (z příkladu B10) v suchém methanolu (20 ml) se upraví 2,2 ml (24,2 mmol) cyklohexadienu, 40 μΙ (5% mmol) HCI a katalytickým množstvím paládia na aktivním uhlí (79 mg). Reakční směs se refluxuje 4 hodiny, roztok se ochladí na pokojovou teplotu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu (toluen/dioxan = 1:1 + 0,5 % čpavku) za vzniku 0,9 g (61 %) titulní sloučeniny ve formě béžového prášku o teplotě tání 190-191 °C.
A15. [3-Allyloxy-4-(-nitro-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)-benzyl]-(5-chloro2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-amin
V suchém N,N-dimethylformamidu (85 ml) se suspenduje 2,7 g (8,5 mmol) 2-allyloxy4-[(5-chloro-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-fenolu (z příkladu B11), 1,7 g (8,5 mmol) 6-chloro-3-nitro-imidazo[1,2b]pyridazinu a 5,9 g (42,5 mmol) uhličitanu draselného a teplota se udržuje na 80 °C. Po míchání 2 hodiny se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu a nalije do vody (800 ml). Sraženina se zfiltruje a suší
-29« ···· ·· ·· ·· · ·· · · · · · ·«· • φ φ · φφφφφ • φφφφ φφφφφφφφ • φ φ φφφ φφφ
ΦΦΦ ΦΦ ·· ···· ·· « ve vakuu za vzniku 4,1 g (97 %) titulní sloučeniiny ve formě béžového prášku o teplotě tání 135-138 °C.
B1. 4-[(5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]fenol
V ethanolu (1,1 I) a 12,5N kyselině chlorovodíkové (1,1 I) se suspenduje 112 g (0,286 mol) (4-benzyloxybenzyl)(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)amin hydrochloridu (z příkladu A1) a suspenze se zahřívá při refluxu 1 hodinu. Žlutý roztok se ochladí na pokojovou teplotu a míchá ve studené vodě (4 I). Roztok se potom upraví na hodnotu pH 8 za použití 10 N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem (3 x 1 I). Spojené extrakty se promyjí vodou (11), suší nad síranem sodným a zkoncentrují na objem asi 100 ml. Zbytek se pohltí v ethylacetátu (100 ml) a diisopropyletheru (200 ml) a směs se míchá při pokojové teplotě 15 minut. Krystaly se filtrují a promyjí směsí diisopropylether/ethylacetát (2:1). Sušením ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C vznikne 38,4 g (51 %) titulní sloučeniny ve formě světle béžové pevné látky.
Teplota tání: 202 °C
B2. 3-[(5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yiamino)methyl]fenol
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu B1, se provede reakce 23,5 g (66 mmol) (3-benzyloxybenzyl)(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)aminu (z příkladu A2) s 240 ml 12,5N kyseliny chlorovodíkové ve 240 ml ethanolu. Extrakcí ethylacetátem při hodnotě pH 8 vznikne po koncentraci pevný zbytek, který se extrahuje smícháním s vodou a sušením. Izoluje se 9,03 g (52 %) titulní sloučeniiny ve formě béžového krystalizátu.
Teplota tání: 194-197 °C
B3. 4-[(5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-2-methoxyfenol
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu B1, se provede reakce 3,0 g (7,8 mmol) (4-benzyloxy-3-methoxybenzyl)(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)aminu (z příkladu A3) s 30 ml 12,5N kyseliny chlorovodíkové v 30 ml ethanolu. Extrakcí
-30• 44 ethylacetátem při hodnotě pH 8 vzniká po koncentraci pevný zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (mobilní fáze: toluen/dioxan = 5:1) Krystalizací z toluenu vznikne 1,38 g (60 %) titulní sloučeniny ve formě béžového krystalzátu. Teplota tání: 179-181,5 °C
B4. 5-[(Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-2-methoxyfenol
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu B1, se provede reakce 3,0 g (7,8 mmol) (3-benzyloxy-4-methoxybenzyl)(5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)aminu (z příkladu A4) s 30 ml 12,5N kyseliny chlorovodíkové v 30 ml ethanolu. Extrakcí ethylacetátem při hodnotě pH 8 vznikne po koncentraci pevný zbytek, který se chromatografuje na silikagelu (mobilní fáze: toluen/dioxan = 5:1) Krystalizací ze směsi toluen/methanol vznikne 1,86 g (72 %) titulní sloučeniny ve formě béžového krystal izátu.
Teplota tání: 165 - 168 °C
B5. 4-[(5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-2-cyklopropylmethoxyfenol
Roztok 2,0 g (4,7 mmol) (4-benzyloxy-3-cyklopropylmethoxybenzyl)(5-chloro-2,6dimethylpyrimidin-4-yl)aminu (z příkladu A5) v 50 ml methanolu a 20 ml glaciální kyseliny octové se smíchá s 250 mg katalyzátoru Pd na aktivním uhlí (typ 38H, Jonson Matthey) a hydrogenuje cirkulací vodíku, dokud nezreaguje asi 1 ekvivalent vodíku (asi 190 ml). Po filtraci, přičemž se odstraní katalyzátor, se roztok koncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu (mobilní fáze: toluen/díoxan/čpavek = 2:1:0,05). Frakce s hodnotou Rf = 0,35 se spojí a zkoncentrují. Po krystalizací z diisopropyletheru se izoluje 550 mg (35 %) titulní sloučeniny ve formě béžového prášku.
Teplota tání: 123- 125 °C
-31 B6. 2-Cyklopropylmethoxy-4-[(2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]fenol
Roztok 2,0 g (4,7 mmol) (4-benzyloxy-3-cyklopropylmethoxybenzyl)(5-chloro-2,6dimethylpyrimidin-4-yl)aminu (z příkladu A5) v 50 ml methanolu a 20 ml glaciální kyseliny octové se smíchá s 250 mg katalyzátoru Pd na aktivním uhlí (typ 38H, Johnson Matthey) a hydrogenuje cirkulací vodíku, dokud nezreagují alespoň 2 ekvivalenty vodíku (asi 350 ml). Po filtraci, přičemž se odstraní katalyzátor, se roztok zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu (mobilní fáze: toluen/dioxan/čpavek = 2:1:0,05). Frakce s hodnotou Rf = 0,15 se spojí a zkoncentrují. Zbytek (1,5 g), který je ve slabém roztoku, reaguje dále bez dalšího čištění (viz příklad 7).
B7. 4-[(5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-2-(1,1-difluoromethoxy)fenol
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu B1, se provede reakce 6,9 g (16,4 mmol) [4-benzyloxy-3-(1,1 -difluoromethoxy)benzyl](5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4yl)aminu (z příkladu A6) se 70 ml 12,5N kyselina chlorovodíkové v 70 ml ethanolu. Extrakcí ethylacetátem při hodnotě pH 8 vznikne po koncentraci pevný zbytek. Extrakcí mícháním s petroleumetherem a sušením vznikne 2,2 g (41 %) titulní sloučeniny ve formě béžového krystalizátu.
Teplota tání: 167 - 168,5 °C.
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu B1, se připraví také následující sloučeniny.
B8. 2-Bromo-4-[(5-chloro-2,6-dimethylpyrÍmidin-4-ylamino)methyl]-6methoxyfenol (teplota tání: 191 -194 °C)
-32• · · · · ······· ··· · · · ···
B9. 4-[(5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)fenol (teplota tání: 165- 168 °C)
B10. (4-Benzoyloxy-benzyl)-(5-chloro-pyrimidin-4-yl)-amin
Do suspenze 2,2 g (17,2 mmol) 5-chloro-pyrimidin-4-ylaminu v terc.-butynolu (50 ml) se přidá 2,1 g (19 mmol) terc.-butylátu draselného a teplota se udržuje na 60 °C. Po míchání 1 hodinu se po kapkách přidá roztok 4,1 g (17,2 mmol) 4-benzyloxybenzylchloridu v terc.-butanolu (40 ml) a reakční směs se míchá 1 hodinu při této teplotě. Reakční aměs se ochladí na pokojovou teplotu a nalije do vody (300 ml). Sraženina se zfiltruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se suší síranem hořečnatým a zkoncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu (toluen/dioxan = 6:1) za vzniku 2,0 g (37 %) titulní sloučeniny ve formě béžového prášku o teplotě tání 95- 100 °C.
B11. 2-Allyloxy-4-[(5-chloro-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-fenol
Do roztoku koncentrované HCI (65 ml) a suchého ethanolu (70 ml) se přidá 6,1 g (15 mmol) (3-allyloxy-4-benzyloxy-benzyl)-(5-chloro-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)aminu (z příkladu C7) a reakční směs se refluxuje 2 hodiny. Směs se ochladí na pokojovou teplotu, nalije do vody (700 ml) a neutralizuje 6N NaOH. Po extrakci ethylacetátem (4 x 500 ml) se spojené organické fáze suší síranem hořečnatým a zkoncentrují ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (toluen/dioxan = 20:1) a potom rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/diisopropylether za vzniku 3,0 g (50 %) titulní sloučeniny ve formě bílého prášku o teplotě tání 124- 126 °C.
C1. 4-[(5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-2-methylfenol
Do roztoku 2,05 g (7 mmol) (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)(4-methoxy-3methylbenzyl)aminu ve 45 ml bezvodého dichloromethanu se pomalu po kapkách při pokojové teplotě přidává 7,2 ml 1M roztoku bromidu boritého (42 mmol) v dichloromethanu. Směs se míchá při pokojové teplotě 16 hodin a potom se ochladí na
-33····· · · · · ·· · • · · ···· · · · φ · · · · ···· • · · · · · · · · · · · • · · ·· ·· ···· ·· · teplotu 4 °C. Potom se při této teplotě pomalu po kapkách přidá celkem 30 ml methanolu. Roztok se následně míchá 10 minut a potom se zkoncentruje. Po rekrystalizaci pevného zbytku z methanolu (65 ml) se izoluje 1,42 g (73 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého krystalizátu.
Teplota tání: 153 °C (rozklad)
Analogicky ke způsobu, popsanému v příkladu C1, se syntetizují následující sloučeniny.
C2. 4-[(5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidÍn-4-ylamino)methyl]-2-fluorofenol 1H NMR (DMSO-de, δ ppm): 9,8 (sb, OH), 9,45 (t, NH), 7,2-6,8 (m, 3H), 4,65 (d, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,45 (s, 3H)
C3. 4-[(5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-3-fliiorofenol (teplota tání: 118 -120 °C)
C4. 5-[(5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]benzol-1,3-diol (teplota tání: 227 - 230 °C)
C5. 3-[(5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-5-methoxyfenol
Reakce se provede stejným způsobem jako v příkladu C4, ale pouze s 1 ekvivalentem bromidu boritého (teplota tání: 194 - 198 °C).
C6. 3-[(5-Chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-ylamino)methyl]-4-fluorofenol (teplota tání: 233 - 234 °C (rozklad))
C7. (3-Allyloxy-4-benzyloxy-benzyl)-(5-chloro-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)amin
Směs 3,9 g (24 mmol) 5-chloro-2,6-dimethyl-pyrimidin-4-ylaminu, 7,2 (24 mmol) 3allyloxy-4-benzyloxy-benzylchloridu a 3,3 g (26,4 mmol) terc.-butylátu draselného v terc.-butanolu (100 ml) se míchá 90 minut při teplotě 60 °C. Po ochlazení se reakční směs nalije do vody (800 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 400 ml). Spojené organické vrstvy se suší síranem hořečnatým a zkoncentrují ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (toluen/dioxan = 20:1) a potom rekrystalizuje z petroleumetheru za vzniku 9,8 g (78 % ) titulní sloučeniny ve formě bílého prášku o teplotě tání 94 - 96 °C.
Průmyslová využitelnost
Vynikající účinek sloučenin vzorce (I) a jejich solí proti bakterii Halicobacter umožňuje jejich použití v lékařství jako účinné látky pro léčbu onemocnění způsobené bakterií Helicobacter.
Vynález se proto dále týká způsobu léčby savců, zvláště lidí, kteří trpí onemocněním, způsobeným bakterií Helicobacter. Způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného a farmakologicky přijatelného množství jedné nebo více sloučenin podle vzorce (I) a/nebo jejich farmakologicky přijatelných solí nemocnému jedinci.
Vynález se dále týká použití sloučenin vzorce (I) a jejich farmakologicky přijatelných solí pro léčbu onemocnění, způsobených bakterií Helicobacter.
Vynález podobně zahrnuje použití sloučenin vzorce (I) a jejich farmakologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv, používaných pro kontrolu onemocnění, způsobených bakterií Helicobacter.
• · · · • · • ·
Vynález navíc poskytuje léčiva pro kontrolu bakterie Helicobacter, obsahující jednu nebo více sloučenin obecného vzorce (I) a/nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.
Mezi druhy bakterií Helicobacter, proti nimž jsou sloučeniny vzorce (I) účinné, má zvláštní význam druh Helicobacter pylori, přičemž se sloučeniny podle vynálezu vyznačují zvláště vysokou selektivitou na mikroby Helicobacter,
Léčiva se vyrobí obvyklými způsoby, zmámými odborníkovi v oboru. Jako léčiva, farmakologicky účinné sloučeniny vzorce (I) a jejich soli (například účinné látky), se používají sloučeniny bud’ jako takové nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami ve formě, například prostých tablet, potažených tablet, kapslí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah aktivní látky je výhodně 0,1 až 95 %.
Volba vhodných pomocných látek pro požadované lékové formulace je známá odborníkovi v oboru na základě jeho znalostí v oboru. Kromě rozpouštědel, gelových forem, tabletovacích pomocných látek a jiných excipientů pro účinnou látku je možné například použít antioxidanty, disperzní látky, emulzifikátory, odpěňovače, látky pro úpravu chuti, konzervační látky, solubilizátory, koloranty nebo promotory propustnosti a komplexotvorné látky (například cyklodextriny).
Účinné látky se mohou podávat například parenterálně (například intravenozně) nebo zvláště orálně.
V lékařství obecně se účinné látky podávají v denních dávkách asi 0,1 až 50, výhodně 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž je vhodná forma dvou nebo více, výhodně 2 až 3 jednotlivých dávek, zvláště jediné denní dávky, podle toho, jakého žádoucího účinku se má dosáhnout.
-36• 4 4 4 4 ·· · · 4 4 «
4 · 4 4 · · 4 4 4 • 4 ·· · 4 4 4 4 • · 4 · « 4 44 4444
444 44 44 4444 44 4
Sloučeniny podle vynálezu se mohou také podávat v pevné nebo volné kombinaci společně s látkami, které neutralizují žaludeční kyselinu a/nebo inhibují sekreci žaludeční kyseliny a/nebo se látkou, která je vhodná pro obvyklou kontrolu Helicobacter pylori.
Příklady neutralizátorů žaludeční kyseliny zahrnují hydrogenuhličitan sodný nebo jiné antacidy (jako je hydroxid hlinitý, aluminát nebo magaldrát hořčíku). Příklady inhibitorů sekrece žaludeční kyseliny, které se mohou uvést, zahrnují blokátory H2 (například cimetidin, ranitidin), inhibitory H+/K+ ATPázy (například lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, rabeprazol nebo zvláště pantoprazol) a které jsou známé jako reverzibilní inhibitory H+/K+ ATPázy (sloučeniny, uvedené například v mezinárodních patentových přihláškách WO 00/11000, WO 00/10999, WO 99/55706, WO 99/55705 nebo WO 98/37080, a strukturálně podobné sloučeniny).
Jako látky, vhodné pro obvyklou kontrolu Helicobacter pylori, lze uvést zvláště antimikrobiální látky, jako jsou například penicilín G, erythromycin, clarithromycin, azithromycin, nitrofurazon, tinidazol, nitrofurantoin, furazolidon, ampicilin, cefaclor, cefadroxil, cefalexin, cefpodoxim, proxetil, cefradin, ceftazidin, ceftriaxon, cefuroxim, ciprofloxacin, clindamycin, doxycyclin, ecabet, gatifloxacin, imipenem, meropenem, mezlocillin, minocyclin, moxifloxacin, norfioxacin, ofloxacin, oxetacain, paromomycin, pefloxacin, rebamipid, rifampicin, rifaximin, roxatidin, tetracyclin, tiabendazol, trovafloxacin, ritipenem, ecabapid, nitazoxanid, sanfetrinem, sitafloxacin, trospectomycin, metronidazol nebo amoxyciiin, nebo také soli bismutu, jako je například citrát bismutu.
• · · ·
-37Biologický výzkum
Agarový ředicí test (stanovení inhibice růstu in vitro na agarových destičkách)
Sloučeniny vzorce (I) byly zkoumány na jejich účinek proti Helicobacter pylori podle metodologie, popsané Tomoyuki Iwahi et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) za použití agaru Columbia (Oxoid) po dobu růstu 4 dny. Zkoumané sloučeniny poskytly aproximitní hodnoty MIC50, uvedené v tabulce A níže (čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů v popisu).
Tabulka A
Sloučenina č. Aproximitní hodnota MIC50 (mg/l)
1 0,005
3 0,05
4 0,001
5 0,05
8 0,01
9 0,001
10 0,01
11 0,01
12 0,01
14 0,01
15 0,001
4 4 4
-384 4 4 4 · « « 4 4 4 4 4 • 4 4 «
4 4· 4 4 4
Stanovení inhibice růstu in vitro v kapalné kultuře
Princip techniky je založen na detekci multiplikace například Helicobacter pylori v kapalné kultuře za použití prostředí BHI/6% FCS. Metoda zajišťuje lineární růst fluorescence v rozmezí 3 x 106 až 3 x 108 buněk.
Bakteriální kultura se rozdělila s počáteční hustotou 1-3 x 106 mikrobů/ml do 96 jamek MTP (mikrotitrační destičky) ve 100 μί dílech. Do těchto minikultur se přidaly testované látky v koncentracích 109 až 105 mol/l v konečné koncentraci 1% DMSO. Tyto MPT se potom inkubovaly za mikroaerobních podmínek (Anaerokult, Merck) za třepání při teplotě 37 °C po dobu 24 hodin. Po 24 hodinové inkubaci se minikultury převedly na filtr MTP a promyly dvakrát isotonickým pufrem (filtrace s odsáváním, rozplavení, třepání) a nakonec se roplavily ve dvakrát destilované vodě a třepaly a poměrná část se převedla na novou MTP. Tato poměrná část se smíchala s fluorescenčním barvivém NanoOrange (Molecular Probes) podle návodu k použití. Vývoj detekce proteinu nastal při teplotě 90 °C a sendvičovým způsobem za hlídaného. Po ochlazení destiček se měřila fluorescence na čtecím zařízení při 549 nm. Tyto údaje se použily pro vynesení křivek koncentrace/účinek, z nichž se stanovily parametry látek, hodnoty IC50. Tento výpočet se provedl za použití původní, sigmoidální křivky způsobem „logického algoritmu“. Zkoumané sloučeniny v této technice poskytly hodnoty IC50 (čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů v popisu), uvedené v tabulce B níže.
Tabulka B
Sloučenina č. IC50 (μπίοΙ/Ι)
Helicobacter pylori E. coli
1 0,026 > 1
• · · · • ·
-39• · · · · · · · · ·
9 9 9 * ···· • · · 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 9999 99 9
Stanovení rychlosti eradikace Helicobacter pylori in vivo
Experimentální postup
Gerbily se infikovaly ve dnech 1, 3 a 5 suspenzí, obsahující 108-109 Helicobacter pylori na zvíře. Po infekci měli gerbily regenerační fázy 4 týdny, během nichž byly bakterie schopny kolonizovat žaludek. Na začátku 36 dne se gerbily léčily čtyři dny po sobě - třikrát denně v 7.30, 11.30 a 15.00 hodin - placebem nebo testovanou látkou za použití trubice. Čtyři týdny po poslední léčbě se gerbily obětovaly pomocí CO2. Vzorek tkáně antrumu se zavedl do testovacího roztoku ureázy a inkuboval 24 hodin při teplotě 37 °C. Detekovaly se změny v barvě roztoku ze žluté na fialovou, což je výsledkem zvýšení hodnoty pH, způsobené tvorbou NH3 z ureázy. Rychlost eradikace se vypočetla jako procento zvířat, jejichž vzorek tkáně žaludku poskytl negativní test ureázy.
Podmínky, za kterých se zvířata udržovala
Skupina 5-10 gerbil v kleci (klec typ IV Macrolon) se udržovala při okolní teplotě 23±2 °C a relativní vlkosti 50±10 %. Krmily se ad libitum krmivém NAFAG č. 9439 pro krysy a myši (NAFAG AG, CH-2900, Gossau, Švýcarsko) a měly volná přístup ke zdrojům vody během eperimentu.
Látky a dávky
Podíl rozpuštěné látky: Podávaný objem: Forma podávání: Frekvence podávání: Trvání léčby:
% methylcelulózy ve vodě 10ml/kg trubice x denně dny
4444
-40• 4 4 β »444 •4« 4 · · 4 4444
4·· · · · · 4 4
444 44 44 44·4 44 4
Podávané látky jsou uvedeny v tabulce C níže za použití čísel, která odpovídají číslům sloučenin v příkladech.
Tabulka C
Sloučenina č. Podávaná dávky v mg/kg Míra eradikace v %
1 50 100
4 50 100
8 50 100
10 50 100
11 50 100
16 50 100
Zastupuje:

Claims (20)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina vzorce (I),
    R5 R6
    -k-X—B—R7 • φ φ φ φ · φ • * φ φ φφφ φ φφφφ • · · φφ φ (i) kde
    R1 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
    R2 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
    R3 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
    R4 je vodík nebo 1-4C-alkyl,
    R5 vodík, hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
    R6 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy nebo halogen,
    R7 je cyklický nebo bicyklický radikál, který je substituovaný skupinou nitro a R9 a R10, a je zvolen ze skupiny, sestávající z imidazolu, imidazopyridazinu a imidazopyridinu,
    A je 1-7C-alkylen,
    B je vazba nebo 1-7C-alkylen,
    X je O, N-1 -4O-alkyi, NH nebo S(O)n a
    Y je CH nebo CR8, kde
    -429 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    999 9 9 9 9 9999
    9 9 9 9 9 9 9 9
    99 999999 99 9
    R8 je hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
    R9 je vodík, 1 -4C-alkyl, halogen, nitro, hydroxy-1-4C-alkyl nebo 1-4Calkylkarbonyloxy-1-4C-alkyl,
    R10 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo nitro a n je 0, 1 nebo 2, a její soli,
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, kde X není S(O)n, pokud současně B je vazba a A je 1-C-alkylen a radikály -A-NR4-(R1)(R2)(R3)-pyrimidin-4-yl a -X-B-R7 jsou vzájemně v poloze 3, v poloze meta.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde X je O.
  4. 4. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
    R2 je vodík, 1 -4C-alkyl nebo halogen,
    R3 je vodík nebo halogen,
    R4 je vodík nebo 1-4C-alkyl,
    R5 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
    R6 vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy nebo halogen,
    R7 je cyklický nebo bicyklický radikál, který je substituovaný skupinou nitro a R9 a R10, a je zvolen ze skupiny, sestávající z imidazolu a imidazopyridazinu,
    A je methylen,
    B je vazba nebo 1-4C-alkylen,
    4444 • 4
    -4344 4
    4 4 4
    4 4 4 4
    4 44444
    4 4 4 • 4 4
    X je 0, NH nebo S(0)n a Y je CH nebo CR8, kde R8 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen R9 je vodík, R10 je vodík, n je 0,
    a její soli.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde X není S(O)n, pokud současně B je vazba a radikály -A-NR4-(R1)(R2)(R3)-pyrimidin-4-yl a -X-B-R7 jsou vzájemně v poloze 3, v poloze meta.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 4, kde X je O.
  7. 7. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde
    R1 je vodík nebo methyl, R2 je vodík nebo methyl, R3 je vodík nebo chlor, R4 je vodík nebo methyl, R5 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen, R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy nebo halogen, R7 je radikál 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridyzin-6-yl nebo radikál 2-methyl-5- nitroimidazol-1 -yl, A je methylen,
    -444444 • ···· 4 φ · • · · · 4444 •·4 4 4 44 44444
    4 4 4 444 444
    444 44 44 4444 44 4
    B je vazba nebo 1-2C-alkylen,
    X je O, NH nebo S a
    Y je CH, a její soli,
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde X není S, pokud současně B je vazba a radikály -A-NR4-(R1)(R2)(R3)-pyrimidin-4-yl a -X-B-R7 jsou vzájemně v poloze 3, v poloze meta.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 7, kde X je O.
  10. 10. Sloučenina vzorce (I) podle nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8 nebo 9, kde B je vazba a R7 je radikál 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (I*), kde
    R1 je vodík nebo methyl,
    R2 je vodík nebo methyl,
    R3 je vodík nebo chlor,
    R4 je vodík nebo methyl, • · · 4
    -454 4
    R5 je vodík, hydroxyl, methyl, methoxy, ethoxy, cyklopropylmethoxy, isobutoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethyl nebo chlor,
    R6 je vodík, methyl, methoxy nebo chlor,
    R7 je radikál 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl,
    A je methylen,
    B je vazba,
    X je O, NH nebo S a
    Y jeCH, a její soli.
  12. 12.
    Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (I*), uvedeného v nároku 11 kde R1 je vodík nebo 1 -4C-alkyl, R2 je vodík nebo 1 -4C-alkyl, R3 je vodík nebo chlor, R4 je vodík, R5 je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy nebo halogen, R6 je vodík nebo 1-4C-alkoxy, R7 je radikál 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl, A je methylen, B je vazba, X je 0 a Y je CH,
    a její soli.
    -46···* ·* · · · · · ··· • · · · · · · · · • · · · · · ·· · · · · · • · · · · · · · « ··· ·· ·· ···· »· ·
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (I**), kde
    R1 je vodík, 1-4C-alkyl nebo halogen,
    R2 je vodík, 1-4C-alkyl nebo halogen,
    R3 je vodík nebo halogen,
    R4 je vodík nebo 1 -4C-alkyl,
    R5 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen,
    R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy nebo halogen,
    A je methylen,
    Y je CH nebo CR8, kde
    R8 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluoromethyl nebo halogen, a její soli.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (I**), uvedeného v nároku 13, kde
    R1 je vodík nebo methyl,
    -47··*· ·· ·· ·· · • 1 · ···· ··· • · · · ····· • ···· ··«· ··· • · · · · · · ··
    R2 je vodík nebo methyl, R3 je vodík nebo chlor, R4 je vodík, R5 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy nebo halogen, R6 je vodík nebo 1-4C-alkoxy, A je methylen, Y je CH,
    a její soli.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (Γ*), uvedného v nároku 13, kde
    R1 je methyl,
    R2 je methyl,
    R3 je chlor,
    R4 je vodík,
    R4 je vodík, hydroxyl, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1-4C-alkoxy nebo halogen,
    A je methylen a
    Y jeCH a její soli.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (I**), uvedeného v nároku 13, kde
    R1 je methyl,
    R2 je methyl, ·· ··
    -48«« · ···· r · · • · · · · · · · · • 4 4 4 4 · «4 4*444
    4 4 4 444 4 4 4 ··* ·· ·· 4444 44 «
    R3 je chlor, R4 je vodík, R5 je vodík, hydroxyl, methyl, methoxy, cyklopropylmethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, fluor, chlor nebo brom, R6 je vodík nebo methoxy, A je methylen a Y jeCH
    a její soli.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (5-chloro-2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)[4(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yloxy)benzyl]amin nebo její sůl.
  18. 18. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 a/nebo jejich farmakologicky přijatelné soli společně s obvyklými pomocnými látkami.
  19. 19. Použití sloučenin vzorce (I) podle nároku 1 a/nebo jejich farmakologicky přijatelných solí pro kontrolu bakterie Helicobacter.
  20. 20. Použití sloučenin vzorce (I) podle nároku 1 a jejich farmakologicky přijatelných i solí pro výrobu léčiv pro kontrolu bakterie Helicobacter.
CZ20033473A 2001-05-18 2002-05-14 New benzylaminopyrimidines CZ20033473A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01112226 2001-05-18
DE10139825 2001-08-14
DE10162319 2001-12-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033473A3 true CZ20033473A3 (en) 2004-05-12

Family

ID=27214558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033473A CZ20033473A3 (en) 2001-05-18 2002-05-14 New benzylaminopyrimidines

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6818642B2 (cs)
EP (1) EP1395594A1 (cs)
JP (1) JP2004529970A (cs)
AR (1) AR035966A1 (cs)
CA (1) CA2447676A1 (cs)
CZ (1) CZ20033473A3 (cs)
EE (1) EE200300563A (cs)
HU (1) HUP0400733A3 (cs)
PL (1) PL364090A1 (cs)
SK (1) SK15572003A3 (cs)
WO (1) WO2002094832A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005016914A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7939613B2 (en) * 2005-04-22 2011-05-10 The Hong Kong University Of Science And Technology Fluorescent water-soluble conjugated polyene compounds that exhibit aggregation induced emission and methods of making and using same
CN103772369B (zh) 2012-10-25 2016-12-21 沈阳中化农药化工研发有限公司 胡椒乙胺类化合物及其用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0717971A (ja) 1993-07-02 1995-01-20 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾール誘導体、その製造法及び用途
WO1996016656A1 (en) 1994-12-02 1996-06-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed imidazole derivatives, their preparation and use
HUP0000460A3 (en) 1996-12-20 2001-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazopyridazines and pharmaceutical compositions thereof
DK1091957T3 (da) * 1998-05-23 2005-04-11 Altana Pharma Ag Pyrimidin-aminomethyl-pyridinderivater, fremstilling deraf og anvendelse deraf til kontrol af Helicobacter-bakterier
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
SE9904045D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1395594A1 (en) 2004-03-10
HUP0400733A2 (hu) 2004-07-28
PL364090A1 (en) 2004-12-13
WO2002094832A1 (en) 2002-11-28
US6818642B2 (en) 2004-11-16
EE200300563A (et) 2004-02-16
US20040152714A1 (en) 2004-08-05
AR035966A1 (es) 2004-07-28
CA2447676A1 (en) 2002-11-28
HUP0400733A3 (en) 2004-10-28
JP2004529970A (ja) 2004-09-30
SK15572003A3 (sk) 2004-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI282335B (en) A61k 31/437 200601 a i vhtw a61p 31/04 200601 a i vhtw
EP1910370B1 (en) A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor
EP3414234B1 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
RU2618423C2 (ru) Усилитель противоопухолевого эффекта, содержащий имидазооксазиновое соединение
CN102015677A (zh) 嘧啶酮衍生物及其使用方法
WO2007037534A1 (ja) ２－へテロアリール置換インドール誘導体
WO2010035727A1 (ja) 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO1992012976A1 (fr) Compose de pyridine utilise comme medicament selectif et nouveau compose de pyridine
CN107922350B (zh) 新的苯并咪唑化合物及其医药用途
US20030176422A1 (en) Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
CA2615678C (en) Isotopically substituted pantoprazole
WO2021104256A1 (zh) 一种杂环衍生物、其药物组合物及用途
US6818642B2 (en) Benzylaminopyrimidines
AU5857998A (en) Imidazopyridazines
AU2022341311C1 (en) Ahr agonists
CZ20033474A3 (en) Novel pyridylmethylaminopyrimidines
AU2002338927A1 (en) New benzylaminopyrimidines
EA016814B1 (ru) Замещенные изотопами ингибиторы протонного насоса
CN101341150A (zh) 硝基咪唑化合物
CN112239457B (zh) 一种乙酰基连接的加替沙星-1,2,3-三氮唑-靛红杂合体及其制备方法和应用
JP2018154620A (ja) 新規ベンズイミダゾール化合物からなる医薬
AU2002314064A1 (en) Novel pyridylmethylaminopyrimidines
MX2011010663A (es) Derivado de piridina-tio, y composicion farmaceutica que contiene el mismo y tiene accion anti-helicobacter pylori.