CZ2003500A3 - Nové indolové deriváty a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Nové indolové deriváty a jejich použití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ2003500A3
CZ2003500A3 CZ2003500A CZ2003500A CZ2003500A3 CZ 2003500 A3 CZ2003500 A3 CZ 2003500A3 CZ 2003500 A CZ2003500 A CZ 2003500A CZ 2003500 A CZ2003500 A CZ 2003500A CZ 2003500 A3 CZ2003500 A3 CZ 2003500A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
substituted
radical
aryl
unsubstituted
Prior art date
Application number
CZ2003500A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304197B6 (cs
Inventor
Peter Emig
Gerald Bacher
Dietmar Reichert
Silke Baasner
Beate Aue
Bernd Nickel
Eckhard Günther
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of CZ2003500A3 publication Critical patent/CZ2003500A3/cs
Publication of CZ304197B6 publication Critical patent/CZ304197B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynalez se týká nových indolových derivátů obecného vzorce 1, jejich výroby a použití jako léčiv, zvláště k léčení nádorů.
Dosavadní stav techniky
Indol-3-ylové deriváty š určitými 2-,3-,4-, a 8chmolinovými zbytky jsou popsány v německé přihlášce DE 198 14 838.0. Indol-3-ylové deriváty s 5-,6- nebo 7chinollnovými substituenty. nejsou zde ale ani popsány ani naznačeny.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu vynálezu se připravily nové indolové deriváty obecného vzorce 1
(1) , ve kterém .
R znamená vodík; přímý nebo rozvětvený (Gi-C6) alkyl; (Cj. C6)alkyl substituovaný jednou-nebo vícekrát arylem, kde arylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až pětkrát stejnými nebo různými skupinami j ako halogen, . (C^CJ alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, karboxy! , (Ci-C8) alkoxykarbonyl, s výhodou tercbutoxykarbonyl., přímý nebo rozvětvený (Ci-C6) alkyl
C6)alkoxy„ s výhodou methoxy nebo ethoxy; benzyloxy, nebo' aryl (Cx-Cg).alkyl, kde arylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být jednou nebo, pětkrát substituován stejnými nebo různými skupinami jako· (C|-C6)alkyl, halogen nebo . přímý nebo rozvětvený. (Ci-C8)alkyl.substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl; přímý nebo rozvětvený . (C^C6) alkoy (C1-C6) alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl(C1-C6)alkoxykarbonyl, s výhodou benzyloxykarbonýl, přímý nebo rozvětvený (CiC6)alkyloxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (Ci-C6) alkyl karbonyl, s výhodou acetyl, (C2-C«) alkenyl', s výhodou allyl, (C2-Cg) alkynyl, s’výhodou ethynyl nebo propargyl, : nebo přímý nebo rozvětvený kyano (Ci-C6) alkyl, s výhodou . kyanomethyl; ·
Ri.znamená nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou (C2C14) heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených ze souboru dusík, kyslík a síra, která muže být spojena přímo s amidovým dusíkem nebo přes (Ci-C6) alkylový můstek, přičemž (Cx-C4) alkylový zbytek j enesubstituovaný nebo může být jednou vícekrát, substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-C6)alkylem, halogenem '.nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4-, 5- nebo 6-pyrimidinylový · zbytek.může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom, vodíku, (Cx-C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Όχ- C6) alkylamino, di (Cx-C6) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (CxCg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více, atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg Cxo) aryl, nebo (C6-Ci0) aryl (Cx-C6) alkyl, s tou pOdmín/fou, že Rx neznamená nesubstituovaný 2- nebo 4-pyrimidinyl nebo jednou nebo vícero methylovými skupinami substituovaný 2pyrimidinylový zbytek;; a s výjimkou 2-,3-,4- a 8-chinolylu a 2-,3- a 4-chinolylmethylu nesubstitupvaného nebo /ín substituovaného skupinami (Cx-Cg)alkyl, hjalogen, nitro, amino, · a (Cx-C6) alkylamino, u kterého uhlíkové atomy kruhu pyridylme.thylové části jesou nesubstituovaná nebo substituované skupinami (C1-C6) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy, . nitro, • amino, a (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino; ' znamená vodík, (Cx-Cg) alkyl, (C^·) alkyl. jednou nebo vícekrát substituovaný halogenem, (Cx-Cg) alkyl jednou nebo vícekrát substituovaný fenylem, kde fenylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až pěti stejnými nebo různými skupinami jako halogen, s výhodou chlor, brom nebo .jod, (Οχ-Cg) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, karboxyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebó více atomy halogenu, s výhodou trifluormethyl, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy, fenyl (Cx-Cg) alkoxy, s výhodou benzyloxy, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, ďi (Cx-C6) alkylamino, mono(C3-.
Cg) cykloalkylamino, ,di (C3-C6) cykloalkylamino, (CxC6) acylamino, fenyl (C1-C6) alkylamino, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamino, (Ci-Cg)alkylsulfonamido, arylsulfonamido, maleinimido, sukcinimido, ftalimido, benzyloxykarbonylamino.(Z-amino) ,. terc-butoxykarbpnylamino (BOC-aminoj, 9-fluorenylmethoxykarbonylamino (Fmoc-amino), trifenylmethylamino (Tr-amino), 2-(4'-pyridyl)ethoxykarbonylamino .(Pyoc-amino) , difenylmethylsilylamino (DPMS-amino), -NH-CH2-COOH; -NH-CH (CH3) -COOH; (CH3) 2-CH-CH2CH2-CH (NH-) -COOH; H3C-CH2-CH (CH3) -CH (NH-) -COOH; HOH2C-CH (NH)-COOH; fenyl-CH2-CH(NH-)-COOH; (4-imidazolyl)-CH2-CH(NH-)COOH; , HN=C (NH2) -NH- (CH2) 3-CH (NH-) -COOH; H2N- (CH2) 4-CH (NH-) COOH; H2N-CO-CH2-CH (N.H-) -COOH; HOOC- (CH2) 2-CH (NH-) -COOH; 2-,3-,4-,5-,6-, 7- a 8-chinolyl (Ci-C6) alkyl, kde 2-,3-, 4,5-, 6-,7- a 8-chinolylový.. zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován.jednou až šestkrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (Ci-C4)alkyl nebo (Cxý C4)alkoxy;
2-, 3-. a 4-pyridyl(Ci-C6) alkyl, kde 2-, 3- a 4-pyridylový .. zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou . .
az čtyřikrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (Ci-C4) alkyl nebo (C:-C4) alkoxy; ·.
arylkarbonyl, kde arylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až pětkrát stejnými nebo’ různými skupinami jako halogen, (Ci-C6) alkyl, (C3-.
C7) cykloalkyl, karboxyl, · kyano, (Ci-C6) alkoxykarbonyl,,.(^C6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou . trifluormethyl, hydroxyl, . ,{Ci-C4) alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy, aryl (Cx-CJ alkoxy, s výhodou benzyloxy;
R3 a R4 mohou být navázány na uhlíkové atomy indolového . kruhu v pozicích C-2, C-4, C-5, C-6 nebo C-7 a nezávisle na sobě znamenají vodík, hydroxy, (Cx-C6) alkyl, · (C3C7) cykloalkyl, (Cx-C6) alkylkarbonyl, (Cx-Cg) alkoxy, halogen, aryl (Ci-C4) alkyl, s výhodou benzyloxy,. nitro, amino, mono (Ci-C4) alkylamino, di(C1-C4) alkylamino, (^-Cg).alkoxykarbonylamino, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino (Cx~.
Cg) alkyl, kyano, přímý nebo rozvětvený kyano (Cx-Cg) alkyl, karboxyl, (Ci-C4) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkyl substituovaný, jedním nebo více atomy fluoru, s váhodou trifluormethyl,. karboxy (Cx-Cg) alkyl nebo (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkyl;
Zi znamená atom kyslíku nebo síry nebo geminálně připojený vodík a hydroxy;
Z2 znamená atom kyslíku nebo siry;
jeho tautomery, stereomery, včetně diastereomerů a enantiomerů, jakož i jeho fyziologicky, přijatelné soli.
Tak lze například sloučeniny podle, vynálezu, obecného vzorce (1) , které mají , jedno nebo více chirálních center a které·, vystupují jak racemáty, dělit o sobě známými metodami na jejich optické isomery, tedy enanti.omery nebo ý. Λ diastereomery. Děleni, lze provádět sloupcovým dělením na chirálnich pásech nebo krystalizací z opticky aktivníhoroztoku nebo za použití opticky .aktivní kyseliny nebo báze nebo derivatizací s opticky aktivním činidlem, .. jako například s opticky aktivním alkoholem á následným odštěpením zbytku.·
Dále lze indolové deriváty obecného vzorce (1) podle vynálezupřevádět na jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, zvláště pro farmaceutické použití na.jejich fyziologicky přijatelné soli. Jako kyseliny přicházejí zde v úvahu například kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, ' kyselina jablečná, kyselina embonová, kyselina maloňová, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina vinhá, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina sulfooctová nebo kyselina maleinová.
Kromě toho se dají převést podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce (1), jestliže tyto obsahují dostatečně kyselé skupiny jako karboxylovou skupinu, na požadované soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití na jejich fyziologicky přijatelné soli. Jako.báze přicházejí'v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápennatý, lysin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Podle výhodné formy provedení se připraví indolové deriváty obecného vzorce. (I.) , které se vyznačují tím, že R, R2, R3, R4, Zi a Z2 mají výše uvedený význam a ·
Ri znamená 2-,.4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek nebo'2-,4,5- nebo ,6-pyrimidinyl (C1-C4) alkylový zbytek, kde (Ci- . .
C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou
.... .. ... .... .. ..
více substituovanýstejnými nebo.různými skupinami (C1. C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) .a : 2-'4'5~ nebo 6-pyrimidinylový zbytek může-být nesubstituovaný nebo jednou až. třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (C1Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (C^C6) alkylámino, dKCx-CJ alkylamino, hydroxy, (C1-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C1-C6) alkoxykarbonyl, (C1-C6) alkoxykarbonylamino . nebo (C1-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více'atomy . fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6C10) aryl (Ci-C6) alkyl, s podmínkou, že Rx neznamená nesubstituovaný 2- nebo 4-pyrimidinyl nebo jednou nebo vícero methylovými.skupinami substituovaný 2-pyrimidinylový zbytek; ' . , •
3-,4-,5-, nebo 6-pyridazinylový zbytek nebo 3-,4-,5-, nebo 6-pyridazinyl (Cj-CJ alkylový. zbytek, kde (Ci~C4) alkylový : zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou, nebo více· substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci- C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 3-,4-,5- nebo 6-pyridazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (ΟχC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Cx-Cg) álkylamino, di(Ci-C6)alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Gi-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6).alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (G6-Gi0) aryl, nebo (C6- •Cio) aryl (Ci-C6j alkyl; .
2-,3-,5-, nebo 6-pyrazinylový zbytek nebo 2-,3-,5-, nebo 6-pyrazinyl (Cx-C4) alkylový zbytek, kde (Gx-CJ alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
2-,3-,5- nebo 6-pyrazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (C1Cdalkyl, halogen, nitro, amino, mono (C.-C,) alkylamino,, di(Cí C6) alkylamino, hydroxy, (C1-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cý-CJ alkoxykarbonyl, (Cz-Cd alkoxykarbonylamino . nebo (C1 C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, · (C6-C10) aryl, nebo. (C6Cio) aryl (Ci-C6) alkyl;
3-,4-,5-, 6-, 7-, nebo. 8-chinol.inylový zbytek nebo 3-,4-,5,6-, 7-, nebo 8-chinolinyl (C1-C4) alkylový zbytek, kde (CiC4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C6)alkylem, atomem halogenu nebo Skupinou oxy (=0) a 3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinolinylový zbytek může být .nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (C1C6) alkyl, halogen, nitro, .amino, mono (Ci-Č6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, · karboxy, (C1-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo' více, atomy fluoru, ,s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6Qio) aryl (Ci-Cg) alkyl;
2-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek nebo 2-,4,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinyl (Ci-C4) alkylový zbytek, kde (Ci-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo.jednou nebo vice substituovaný stejnými nebo různými skupinami' (Ci-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou, oxy (=0) a .2-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný ' stejnými, nebo různými skupinami' jako atom vodíku, - (^C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg)alkylamino, di(C;-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-CJ alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino 8 «... .. ....... .. ..
nebo ώχ-Ο6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy, fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo. (C6Cio) aryl (C3-C6) alkyl;
2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinylový zbytek nebo 2-,3' 5-, 6-, 7-, . nebo 8-chinoxalinyl (Ci-C4) alkylový' zbytek, kde ' (CX-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-CJ alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinylový zbytek může být. nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (dC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) aíkylamino, di(Cx-C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo.více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (C6Cxc) aryl (Cx-Cg) alkyl;
1-, 4-, 5-, 6-, 7-, nebo 8-ftalazinylový zbytek nebo 1-,4-,5, 6-, 7-, nebo 8-ftalazinyl (Cx-C4) alkylový zbytek, kde (CiC4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více.substituovaný stejnými nebo .různými skupinami · (Ci-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-ftalazinyloyý zbytek může být nesubstituQvaný nebo jednou až pětkrát.substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) aíkylamino, di(Cx-C6) aíkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy' fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6~C10) aryl, nebo (C6Cx0) aryl (Cx-C6) alkyl,2-,3-,4-,5-,6-,7-, nebo ,8-chinolylový· zbytek nebo 2-,3-,4- .. ,5-,6-,7-, nebo 8-chinólyl(Cx~C4)alkylový zbytek, kde (Cx-
C4)alkylovy zbytek muže být nesubstituovaný nebo jednou nebo vice substituovaný stejnými.· nebo různými skupinami (Čl-Ce)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (—0) a 2-,3-,4-,5-,6-,-7-, nebo 8-chinolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou, až šestkrát substituovaný· stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC6) alkyl, s výhodou methyl, zvláště s výhodou.2-methyl, halogen, nitro, amino, mono(Ci-Cg)alkylamino, N,N-di(Ci~ C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, (C6-C14) aryl,(CiC6)alkyoxy, s výhodou benzyloxy,. karboxy, (Ci~ Cg) alkoxykarbonyl, (Ci~Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~ Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru,' s výhodou trifluormethyl> (Cg-C10) aryl, nebo (C6-Cio) aryl (CxC6)alkyl, s výjimkou 2-,3-,4- a 8-chinolylu a 2-,3- a.4chinolylmethylu nesubstituovaného nebo substituovaného skupinami (Ci-Cg)alkyl, halogen, nitro, amino, a (CxC6) alkylamino, u kterého jsou uhlíkové atomy kruhu pyridylméthylové části nesubštituované. nebo substituované skupinami (Cx-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy, nitro, amino, a (CxC6) alkoxykarbonylamino;
1-/3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinolylový zbytek nebo l-,3,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinolyl(C1-C4)alkylový zbytek, kde (C1-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný. nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,3-,4-,5^6-,7.-, nebo 8-isoGhinolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát.substituovaný .stejnými, nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di.(Ci-Cg) alkylamino,.-hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (-Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-CXo) aryl, nebo (CgC10) aryl (Ci-Cg) alkyl;
” ·· ......... ··
2-, 6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek nebo 2-, 6-, 8-,.. nebo 9-[9H]-purm (Ci-C4) alkylový zbytek,, kde. (Cx-C4) alkylový zbytek může být npsubstiťuovariý nebo.jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiC6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek, může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými.nebo různými'skupinami jako atom vodíku, (CiC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy . fluoru, s výhodou trifluormethýl, (C6-C10) aryl, nebo (C6Cio) aryl (Ci-C6) alkyl;
2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purinový zbytek nebo 2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purin (Ci-C4) alkylový zbytek, kde (Ci-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purinový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg).alkylamino, di(Ci-Cg) alkylamino,. hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, •karboxy, (J-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním' nebo více atomy ' ' fluoru, . s výhodou trifluormethýl, (Cg-Cio) aryl,. nebo (CgCio) aryl (Ci-C6) alkyl; ·.,...
1“'2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-aktidylpvý zbytek nebo l-,2,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridyl (Ci~C4)alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými, skupinami (J-Cg) alkylem, atomem· halogenu nebo skupinou oxy ii .:.. ..· .:..:.. ·..··..· .(=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridylový zbytek muže byt nesubstituováný nebo jednou až osmkrát substituovaný stejnými' nebo různými skupinami: jako atom . vodíku, (Ci~Cg) alkyl, .halogen, nitro, amino, mono(Ci~ Cg) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, ' bénzyloxy, karboxy,. (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (CiC6)alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cio) aryl, nebo (Cg-C10)aryl(C1-Cg)alkyl;
1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8^ nebo 9-fen.athridinylový zbytek nebo 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-fenathridinyl (Ci-C-g) alkylový, kde (Ci~Cg) alkylový zbytek může být nesubstituováný nebo jednou nebo více substituovaný
..stejnými nebo různými’ skupinami . (Ci-C6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8nebo 9-fenathridinylový zbytek může být nesubstituováný nebo jednou az osmkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci—Cg)alkyl, halogen, nitro, amiho, mono (Ci-C6) alkylamino,' di/C^Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, (Cg-Cio) aryl (Ci~Cg) alkoxy, s výhodou bénzyloxy, karboxy; (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (CiCg)alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo' vice atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-C10) aryl, nebo (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkyl;
2-,3-,4-,5-, nebo '6-pyridy.lový zbytek, kde 2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek může být nesubstituováný nebo ' jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamiho, , di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, bénzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) álkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg).alkyl substituovanýjedním nebo více atomy fluoru, s. výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (Cg-Cio) aryl (Ci~Cg) alkyl, s podmínkou,· že Zi, Zý, R2, Ra.a R4 mají bez omezeni výše nebo níže uvedený význam a R je (C2-Cg) alkenyl, s výhodou allyl, (C2Cg) alkynyl, s výhodou ethynyl nebo, propargyl, (CiC6) alkoxy (Ci~C6) alkyl, nebo přímý nebo rozvětvený kyano (Ci~ Cg) alkyl, s výhodou kyanomethyl, nebo s podmínkou, že Z2, R, R2, R3· a Rí mají bez omezení výše nebo níže uvedený význam .a Zi znamená.geminálně připojený vodík a hydroxy;
2-,3-> 4-,5-, nebo β-pyridyl(Ci-C6)alkylový zbytek, kde (CiC6)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými.skupinami (Ci~Cg) alkylem,· atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2~<3-,4-,5-, nebo β-pyridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými, nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo . (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Ci0) aryl, -nebo (C6C10) aryl (Ci-C6) alkyl;
2-,3-,4- nebo 5-thiěnýlový zbytek nebo 2-, 3-, 4- nebo 5thienyl (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo.různými skupinami (CiCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a .2-,3-,4- nebo 5-thienýlový zbytek může být nesubstituovaný.' nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cj-Cg) alkylamino, di.(Ci-Cg) alkylamino,·. hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy^., benzyloxy, karboxy, (Ci-Cgj.alkoxykarbonyl, (Cr-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru,, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (Cg-Ci0) aryl (Ci~Cg) alkyl;
,4 nebo 5 thiazolylový zbytek. nebo 2-, 4- nebo 5thiazolyl (Ci-C6).alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx. C6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4- nebo 5-thiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo ' různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, halogen, nitro, ammo, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Cx-C6) alkylamino, hydroxy, (Cx~C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (CiC6) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (C,,C6) alkyl substituovány jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6-C10) aryl (CiCg) alkyl; .
3-,4- nebo 5-isothiazolylóvý zbytek nebo 3-,4- nebo 5isothiazolyl (Cx-C6) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 3-,4- nebo 5-isothiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cj— C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6)alkylamino, di (Ci-C6).alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, ' , karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo. (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou ťrifluormethyí, (C6-Ci0) aryl, nebo. (C6Cio) aryl (Cx-Cg) alkyl; 7 .
2-,4-,.5-,6-, nebo 7-b.enz.thiazolylový zbytek nebo 2-,4-,5-. ,6-, nebo 7-benzthiazolyl (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde. (CxC6)alkylový. zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx~Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
2-,.4-,5-,6-, nebo 7-benzthiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými' nebo různými skupinami, jako atom vodíku, (CiCg) alkyl·, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, . di (Ci-Cé) alkylamino, hyďroxy, · (Ci~Cg) alkoxy, benzyloxy, . karboxy, (Ci-Cc) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6Cio) aryl (Ci-C6) alkyl;
1^2-,4- nebo 5-imidazolylový zbytek nebo 1-,2-,4- nebo 5imidazolyl (.Cx-Cg) alkylový zbytek, .kde (Ca-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vice substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,4- nebo 5-imidazolylový zbytek může, být nesubstituovaný nebo,jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci.C.g) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6).alkoxy,, benzyloxy, karboxy, (Cj-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci~Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cip) aryl, nebo. (C6Cio) aryl (Ci-C6) alkyl; 1-,3-,4-.nebo 5-pyrazolylový zbytek nebo·1-,3-,4- nebo 5pyrazolýl (Ci-C6) alkylový- zbytek, kde (Ci~Cg) alkylový zbytek . může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci- .
C6)alkylem, atomem halogenu nebo Skupinou oxy (=0) a 1-,3-,4- nebo 5—pyrazolylo.vý zbytek může být \ ’ ; nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými.nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiCg)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-Cg)alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, ' (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Čx Cg) alkyl, substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl„. nebo (C6Cio) aryl (Ci-Cg) alkyl;
1-,2-,3-, 4- nebo 5-pyrrolylový zbytek nebo 1-,2-,3-,4nebo 5-pyrrolyl (,Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Cj-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vice substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4- nebo 5-pyrrolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný ý stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (cxCg)alkyl, halogen, nitro, . amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di(CÍ-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino ' nebo (Cj-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-CXo) aryl, nebo (CgC10) aryl (Ci-Cg) alkyl;
1-,3- nebo 5-[l. 2.4]-triazólylový zbytek nebo 1-,3- nebo 5-[1.2.4]-triazol (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek'může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a .1-,3- nebo 5-[1.2.4]-triazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku,·(CjCg) alkyl, halogen,, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino,. hydroxy, (C.i-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou .trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (C6Cio) aryl (Ci-Cg) alkyl; .
e··· ·· ·»· ··«· ·· *··*
1-,4- nebo 5-[l. 2.3]-triázolylový zbytek nebo 1-,4- nebo 5-[l. 2 f3]-triazol(Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-, 4- nebo 5-[l. 2.3]-triazolylový zbytek může být .nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát'substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci- . C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di(Cx-C6) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (C^Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethy!, (C6-C10) aryl, nebo (C6Cio) aryl (Ci-C6) alkyl;
1-, nebo 5-[lH]-tetrazolylový zbytek nebo 1-, nebo 5-[lH]tetrazol(Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Cx-Cg) alkylový zbytek : může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Gx- ' Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a l-,nebo 5-[lHÍ-tetrazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami jako· atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, halogen, nitro, amino, mono(CxC6) alkylaminó, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~Cg) alkoxykarbonyl, (,CXCg)alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethy!, (C6-Cio) aryl, nebo (Č6-C10) aryl (Cx-Cg) alkyl;'
2-, nebo 5-[2H]-tetrazolylový zbytek . nebo 2-, nebo 5-[2H]tétrazol (Ci-C6) alkylový zbytek, kde. (Cx-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný riebo' jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg)alky!em, atomem’halogenu nebo .skupinou oxy (=0) a
2-,nebo 5-[2H]-teťrazolylový zbytek může být nesubstituovaný. nebo substituovaný skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6)alkyl, halogen, nitro, amino,. mono(CiC6) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino,; hydróxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci — C6)alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více, atomy fluóru, s výhodou, trifluormethyl, (C6-CiO) aryl, nebo (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkyl;
2-, 4- nebo 6-[l. 3.5]-triazinylový zbytek nebo. 2-, 4- nebo 6-[l. 3.5]-triazin (Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek muže byt nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými^ nebo různými'skupinami (CiCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou· oxy (=0) a 2-, 4- nebo 6-[l. 3.5]-triazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxý, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-C10) aryl, nebo(CgC10) aryl (Ci-C6) alkyl; ' ' .
.2-,4- nebo 5-oxazolylový zbytek nebo 2-,4- nebo 5oxažol(Ci-C6) alkylový zbytek, kde ,(Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou' nebo více' substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiC6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0)a 2-,4- ,nebo 5-oxazolylový zbytek může.být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, halogen, nitro, amino,. mono (C1-C&) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci.-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (CiCg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Gi~ Cg) alkyl substituovaný jedním nebo vice·..atomy- fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6-Ci0) aryl (^C6) alkyl; ,
3-,4- nebo 5-isoxazolylový zbytek nebo 3-,4- nebo 5isoxazol (Ci-C6) alkylový zbytek, .kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiC6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxý (=0) a 3-,4- nebo 5-isoxazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci~C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (CiCg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (CiCg) alkyl substituovaný' jedním nebo více atomy fluoru, s-výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo' (C6-Ci0) aryl (CxC6) alkyl;
1·*, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, nebo 7-indolylový zbytek nebo 1-,2-,3,4-,5-,6-,- nebo 7-indol(Ci-Cg)alkylový zbytek,' kde (CiCg)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg) alkylem, atomem halogenu nebo .skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-, nebo 7-indolylóvý zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC6) alkyl, halogen, nitro, . amino, mono (C.i-Cg) alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-Cgj alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním, nebo více atomy fluoru, s výhodou, trifluormethyl, (Cg-C10) aryl, nebo (C6Cio) aryl (Ci-Cg) alkyl;
jakož i jejich isomery, zvláště tautomery,. diastereomery a enantiomery,. a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zvláště adiční soli s kyselinami.
......
Podle další formy provedení se indolové deriváty obecného vzorce (1) vyznačuji -tím, že R, R2, r3, r4, Z1 a Z2 mají výše, uvedený význam a R, znamená chinolyl, který je jednou nebo vícekrát substituovaný přímou- nebo rozvětvenou (Ci-.
C6)alkylskupinou nebo (Ci-C6) alkoxy skupinou.
Podle další formy provedení se indolové deriváty obecného vzorce (1) vyznačují tím, že R, R2, r3, r4, Z1 a Z2 mají výše uvedený význam a Rx znamená 2-methyl-6-chinolyl.
Podle další formy provedení se indolové deriváty obecného vzorce (1) vyznačují tím, .že R, R2., r3, R4, Z1 a z2 mají . výše, uvedený význam a Rx znamená 2-methyl-6-chinolyl, R2. 4chlorbenzyl, R3 a R4 znamenají každý atom vodíků, a zý a Z2 každý znamenají atom kyslíku.
Dalším aspektem vynálezu je způsob výroby indolových. derivátů obecného vzorce.(1), podle některého z nároků 1 až 5, který se vyznačuje tím,, že se nechá reagovat prekurzor indolu obecného vzorce (2), ' .
ve kterém R2, R3 a R4 mají výše uvedený význam, se sloučeninou, obecného vzorce (3)'
kde Zi a Z2 máji výše uvedený význam a Yi a Y2 jsou, nezávisle na sobě vhodné odstupující skupiny jako halogen, (Ci-Č6)alkoxy, -O-tosyl, -0-mesyl nebo -Nl-imidazol, a hned potom s aminem obecného vzorce (4) nebo .(5)
R I
kde R a Ri mají výše uvedený.význam, za vzniku požadovaného indolového derivátu obecného vzorce (1) (s aminem 4) nebo za vzniku sloučeniny obecného.vzorce (6) (s aminem 5)
kde Ri, R2, R3, R4, Zi a Z2 mají výše uvedený význam, popřípadě s použitím ředícího činidla a pomocné látky, přičemž nakonec může reagovat sloučenina obecného vzorce (6) se sloučeninou obecného vzorce (7)
kde R má výše uvedený význam a Y3 je vhodná elektrofilni odstupující skupina jako halogen, (Ci-C6) alkoxy, -O-tosyl, -Ó-mesyl nebo -Nl-imidazol, za vzniku požadovanésloučeniny (1), kde R neznamená vodík, popřípadě za použití, ředícího, činidla a pomocné látky.
Postup syntézy:
Sloučeniny obecného vzorce' (1) lze zis-kat podle následujícího schématu 1:
Schéma 1
Dále lze získat sloučeniny obecného vzorce T také podle syntézy uvedené ve schématu 2:
l.(COCI) h2n 2.
1. Stufe
GH3
NaH, DMSO
2. Stufe
Sloučeniny obecného vzorce 1 u kterých R= methylová skupina, benzylový zbytek, propargylová skupina nebo kyanomethylový zbytek a R1, r2, r3 a Rí obecného vzorce 1 mají výše uvedený význam, lze připravit také syntézou uvedenou ve schématu 3: ’
. Výchozí sloučeniny (2), (3) . H) jsou buď komerčně ' .dostupné nebo je lze připravit o sobě známými postupy
Produkty (2)/(3) a (4) představuji plnohodnotné meziprodukty, pro přípravu indolovýoh derivátů obecného' vzorce (1) podle vynálezu.
Pro přípravu výchozích a cílových sloučenin se poukazuje například na následující Standardní postupy organické syntézy, jejichž obsah tímto má být část zveřejnění této přihlášky:
2) Ho.uben-Weyl, Band E7a (část l)str. 290-492, str. 571-740 Houben-Weyl, Band E7a (část 2)str. 119-156, str. 205-.
686, str. 157-204
2)Monographie „Heterocyclic Compounds,, ’ (Elderfield), . Volume 1, str. 119-207, str. 397-616
Volume 3, str. 1-274 . · Volume 6, str. 101-135, str.,-234-323
3)Monographie „Comprehensive Organic Chemistry,, .' (S.D.Barton, W.D.011is)
Volume 4, str. 155-204, str. 205-232str 493-564. ' '
Popřípadě používaná rozpouštědla a pomocné látky a používané reakční parametry jako reakční teplota a doba reakce jsou pro odborníka v oboru známé na základě odborných znalostí.
Indolové deriváty podle vynálezu obecného vzorce' (1). jSOu vhodné jako léčiva,.zvláště jako protinádorová činidla, pro léčení savců, obzvláště lidí, ale také domácích zvířat jako koní, krav, psů, koček, zajíců, ovcí, drůbeže, a podobných.
Podle dalšího aspektu vynálezu se uvádí způsob potírání nádorů u ·.savců, zvláště u lidí,, který, se vyznačuje- tím,' že se podá indolový derivát obecného vzorce (1) savci
...... . ·*· *··· '· v množství účinném při léčení nádorů. Podaná terapeuticky efektivní dávka každého indolového derivátu podle vynálezu ' pro léčení se řídí.mimo jiné druhem a stadiem nádorového onemocněni, stářím a pohlavím-pacienta, způsobem podaní a délkou léčby. Lze podávat orálně, rektálně, bukálně (např. sublingualně), parenterálně (např. ' subkutá.nně, inramuskulárně, intradermálně nebo intravenošně), topicky nebo transdérmálně.
Podle dalšího aspektu vynálezu se uvádí léčivo pro ošetření nádorů, které se vyznačuje tím,.že obsahuje jako účinný podíl alespoň jeden indolový derivát podle jednoho z nároků 1 az 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, popřípaděspolečně s obvyklými farmaceuticky přijatelnými pomocnými činidly, přídavnými látkami a nosiči. Jedná se při tom o pevné, polopevné, kapalné prostředky nebo prostředky ve forme aerosolu. Vhodnými pevnými prostředky jsou například kapsle, prášky, granuláty, tablety. Vhodnými polopevnými .prostředky jsou například mastí, krémy, gely, pasty, suspense,, emulze typu olej -ve. vodě a voda v oleji. Vhodnými kapalnými prostředky jsou například sterilní vodné prostředky pro parenterální podání, které- jsou isotonické s krví pacienta. ·
Vynález má být .blíže vysvětlen na základě ňásledujícího, přikladu, aniž by se na něj omezoval.
Příklady provedení
Příklad 1 (Reakce podle schématu 1, stupeň 1)
Příprava 1-(4-chlorbe.nzyl) -indolu ' . '
Do směsi 1,32 g hydridu sodného (0,055 mol, suspenze v minerálním oleji) v 50 ml dimethylsulfoxidu se přidal roztok 5,86 g (0,05 mol) indolu ve 25 ml DMSO. Směs se zahřívala 1,3 hodiny na 60 °C, pak se nechala zchladit a.
.......
prikapalo se 17,7'g (0,11 mol) 4-chlorbenzylchloridu. · Roztok se zahřál na 60 °C, nechal se'stát přes noc a pak'se za míchání zalil 200 ml vody. Poté se směs extrahovala vícekrát . vždy 75 ml CH2C12, organická fáze se sušila bezvodým síranem sodným, zfiltrovala se a filtrát se zahustil ve vakuu.
Výtěžek: 11,5 g (95 % teorie)
Příklad 2 (Reakce podle stupně 2 schéma 1)
Příprava amidu kyseliny N-(2-méthyl-6-chinolyl)-[1- (4chlorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxalové (D-69429)
K roztoku 5,50 ml oxalylchloridu v 50 ml etheru se při 0 ° C a pod atmosférou dusíku přidával po kapkách roztok 10,2 g (42,2 mmol) 1-(4-chlorbenzyl)-indolu v 50 ml etheru. Směs se zahřívala 2 hodiny na teplotu refluxu a hned potom se odpařilo rozpouštědlo. Pak se zbytek doplnil 100 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladil na -4 °C a mísil se po kápkách s roztokem 15,66 g (99,0 mmol) 6-amino-2methylchinolinu v 350 ml· THF. Směs se zahřívala při teplotě refluxu 4 hodiny a ponechala.se stát přes noc při teplotě místnosti.6-Amino-2-methylchinolin hydrochlorid se odsál, sraženina1 se .promyla THF, filtrát se zahustil ve vakuu a zbytek krystalizoval ze směsi methylethylketon/methylenchlorid.
Výtěžek: 14,8 g (77,3 % teorie)
Teplota tání': 182-185 °C
Příprava hydrochloridu:
K 0, 453 g (1 mmol) amidu kyseliny N-(2-methyl-6-chinolyl)-[. l-.(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxalové ve 20 ml horkého ethanolu se přidalo ekvivalentní množství' ísopropanollcké kyseliny solné, směs se zahřála na 70 až 80 °C a roztok se zahustil ve vakuu při 40 °C do sucha. Více četným odpařením ' s toluenem se získal bezbarvý krystalický hydrochlorid.
Výtěžek: 0,49 g (100 % teorie)
Teplota tání: 196 °C
Příprava'methansulfonatu:
Směs 0,453 g (1 mmol) amidu kyseliny N-(2-methyl-6chinolyl)-[l-(4-chiorbenzyl)_lnaol_3_yl]_glyoxaiOTé a 0,67 ml kyseliny methansulfonové v 15 ml dichlormethanu se zahřívala 30 minut na teplotu 50 °C, vzniklý roztok se zahustil ve vakuu při 35 °C, zbytek se několikrát odpařil s methyl-terc-butyletherem a zbylý zbytek se'sušil při 35 ° .C ve vakuu.
Výtěžek: 0,46 g (84 % teorie)
Teplota tání: > 230 °C
Příklad 3 (Reakce podle schématu 3)
Příprava amidu kyseliny N-propargyl-N-(2-methyl-6chinolyl)-[1-(4-chlorbenzyl)-indol-3-yl]-.glyoxaiové
Ksuspenzi.0,154 g hydridu sodného (5,13 mmol, suspenze v minerálním oleji)v 10 ml DMF se při teplotě, místnosti a za atmosféry dusíku přidala suspenze.2,32 g (5,13 mmol) amidu kyseliny N- (2-methyl-6-chinolyl) -[1- (4-chlorbenzyl) indol-3-yl]-glyOXaiové v 20 ml DMFD. Násladovalo za zbarvení do žlutá silné pěnění. Ke směsi se přikapával roztok 0, 382 g (5,13 mmol) propargylchloridu v. 10 ml- DMF, při teplotě místnosti· se směs míchala 24· hodin pod' atmosférou dusíku a nechala se stát 4 dny při teplotě místnosti. Tmavě hnědý, roztok sé doplnil na 120 ml ledovou vodou, roztok se po částech extrahoval 250 ml methylenchloridu. a spojené organické fáze se sušily bezvodým síranem sodným. Produkt se zahustil ve vakuu, ·. zbytek se čistil přes sloupec silikagelu (Silikagel 60, Firmy Merck AG, Darmstadt) za .použití elučního činidla ' methylenchlorid/ethanol (97:3, V/V) .
Výtěžek: 1,98 g (7.8,6 - teorie) · ' .......
Hmotnostní spektrum: m/e= 491,9 (m+)
Biologické testy . Antiproliferat.ivni účinek na různé nádorové buněčné linie
Látka D-69429 se podrobila proliferativnimu testu na. etablovaných nádorových buněčných liniích na svou antiproliferaťivní aktivitu. Použitý test stanovil buněčnou aktivitu dehydrogenasy a umožnil stanovení buněčné vitality a nepřímo počet buněk. U použitých buněčných linií se jednalo o lidský cervikálni karcinom buněčné linie KB / HeLa (ATCC CCL17), murinovou lymfocytovou leukémii L1210 (ATCC CCL-219), lidský adenokarcinom prsu linie MCF7 (ATCC HTB22) a o adenokarcinom ovarií linie SKOV-3 (ATCC HTB77) Jedná se při tom o velmi dobře charakterisované, etablované buněčné linie, které se získaly z ATCC a byly.dány do kultivace.
V tabulce 1 ukázané výsledky dokládají velmi mocný antiproliferativní účinek D-69429 na buněčné linie SKOV-3, L-1210 a HeLa/KB. Na základě zvláštnosti pomalého růstu linie MCF7 je účinek D-69429 po dobu 48 h'pokusu jen nepatrný (18% inhibice při 3,16 gg/ml; proto údaj >3,16) .Metoda
XTT-test na buněčnou aktivitu dehydrogenasy
Adherentně rostoucí nádorové buněčné linie HeLa/KB, SKOV-3 a MCF7 jakož i v suspensi. rostoucí L1210 linie leukemie se kultivovaly za standardních podmínek v kultivačním.boxu ' plněným plynem při 37 bC, 5% C02 a 95% vlhkosti vzduchu. ' 1.den pokusu se adherentní. buňky oddělily tripsinem/EDŤA a centrifugací se peletovaly. Následovně se buněčná peleta resuspendovala v kultivačním mediu RPMI nu odpovídající počet buněk a převedla se db 96 jamkové plotny mikrotitru. Plotny se kultivovaly pak přes noc v kultivačním boxu plněným plynem. Testované látky se převedly jako kmenový roztok do DMSO a 2. den pokusu se zředily kultivačním mediem na odpovídající koncentrace. Látky v kultivačním mediu se pak přidaly k buňkám a inkubovaly se po dobu 45 h v kultivačním boxu plněným plynem. Jako kontrola sloužily buňky, které nebyly ošetřeny testovanou látkou.
Pro XTT-assay se rozpustil 1 mg/ml XTT (sodná sůl.kyseliny 3 -[1- (fenylaminokarbonyl) -3,4-tet.razolíum]-bis (4-methoxy6-nitro)benzensulfonové) v mediu RPMI-1640 bez fenolové červeně. Dodáte,čně se. připravil·, roztok 0,383 mg/ml. PMS (Nmethyldibenzopyrazinmethylsulfát) v roztoku soli (PBS) pufrov.ané fosfátem. 4. Den pokusu se .do buněčných ploten, které se mezi tím inkubovaly 45 h s testovanými látkami, pipetovalo 75 μΐ/jamku směsi XTT—PMS. K tomu se krátce před použitím přimíchal roztok· XTT s roztokem PMS v poměru 50 : .1 (obj . : obj ) .. Hned potom se buněčné plotny inkubovaly po dobu dalších 3 h V kultivačním boxu plněným plynem a fotometrem'se stanovila optická hustota (tloušťka) (OD49Qnm) .
Pomocí stanovených OD49onm se spočítala procentuální inhibice relativně.ke. kontrole. Antiproliferativní účinek se odhadl pomocí regresní analýzy.
·*·· ” *·· ·*··
Tabulka 1 Cytotoxicita .0-69429 na nádorových buněčných liniích in-vitro (Křivky zjištěny pro 8 látkových koncentraci)
D-69429 induces growth inhibition of various tumor cells
KB/HeLa (cervix/human)
-8 -7 -6 -5
Ď-69429 log [M]
SKOV3 (ovarian /human)
MCF7 (mamma /human)
D-69429 log [M]
Growth in hi bi ton, IC 50 [μΜ]
KB7Hela 0,17
SKOV3 0,17
MCF7 0,26
L1210 0,35
Přiklad 1
Tableta s. 50 mg účinné látky
(1) účinná látka 50,0 mg
(2) mléčný cukr 9 8,0mg
(3) kukuřičný škrob 50,0 mg
(4) polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) stearát horečnatý 2,0 mg
suma 215,0 mg
Příprava:
(1), (2) a (3) se smíchají a vodným roztokem (4) se granulují. Kvysušenému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se lisují tablety.
Přiklad 2
Kapsle s 50 mg účinné látky
Složeni:
(1) účinná látka 50, 0 mg
(2) kukuřičný škrob sušený 58,0 mg
(3) mléčný cukr práškový 50, 0 mg
(4) stearát horečnatý 2, 0 mg
suma 1.60, C i mg
Příprava:
(1) se rozetřelo s (3). Tato rozetřená směs se přidala za intensivního míchání ke směsi ze (2) a (4). Touto práškovou směsí se plnily tvrdá, želatinová pouzdra kapsle velikost 3 nástroji pro plnění kapslí.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ. NÁROKY
    1. Indolové deriváty obecného vzorce 1
    R 2 . (1), ve kterém
    R znamená vodík; přímý nebo rozvětvený (C1-C6)alkyl; (C1 c 6)alkyl substituovaný jednou nebo vícekrát arylem, kde arylový zbytek' je nesubstituovaný nebo může, být substituován jednou až pětkrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (Cx-C6) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, karboxyl, (Cx-C8) alkoxykarbonyl, s výhodou tercbutoxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo vice atomy.fluoru, s výhodou trifluormethyl, hydroxy, přímý nebo rozvětvený (CiC6)alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy; benzyloxy, nebo aryl (Ci-C6)alkyl, kde arylový zbytek .jé nesubstituovaný ' nebo může být jednou nebo pětkrát substituován stejnými .nebo různými skupinami jako (Ci-C6)alkyl, halogen nebo přímý nebo rozvětvený (d-Cs)alkyl substituovaný jedním- . nebo více atomy fluoru, s výhodou .trifluormethyl; přímý nebo rozvětvený (C1-C6) alkoy (C1-C6) alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl.(C1-Cg) alkoxykarbonyl, s výhodou .benzyloxykarbonyl,. přímý nebo rozvětvený (Ci- ~ C6)alkyloxykarbonyl, přímý nebo rozvětvený (Ci-Cg)alkyl .karbonyl, s výhodouacetyl, - (C2-C6) alkenyl, s výhodou allyl, (C2-C6)alkynyl, s·výhodou ethynyl nebo'propargyl, nebo přímý nebo- rozvětvený kyano (Cx-C6) alkyl, ,s výhodou kyanomethyl; . '
    Ri.znamená nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou (C2C14) heterocyklickou skupinu obsahující jeden, nebo více hete.roatomů zvolených ze souboru dusík, kyslík- a síra, která-může být spojena přímo s amidovým dusíkem nebo přes (Ci-C6)alkylový můstek, přičemž (C1-C4) alkylový zbytek je. .nesubstituovaný nebo může být jednou vícekrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami (^-Cg) alkylem, halogenem nebo skupinou oxy (=0) a 2- 4- s- c . . .. Ύ \ ' z 'q ,0 nebo 6-pyrimidinylový zbytek může být' nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako.atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono(ΟχCg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino,- hydroxy, (Οχ-Cg) alkoxy, ' -benzyloxy, karboxy, (0χ-06)alkoxykarbonyl, (ΟχC6)alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10)aryl, nebo (Cg-Cio) aryl (Ci-Cg) alkyl, s tou podmínkou, že Rx neznamená nesubstituovaný 2- nebo 4-pyrimidinyl nebo· jednou nebo vícero methylovými skupinami substituovaný 2pyrimidinylový zbytek; a s výjimkou 2-,3-,4- a 8-chinolylu a 2-, 3- a 4-chinolylmethylu nesubstituov.aného nebo substituovaného skupinami (Cx-C6)alkyl, halogen, nitro, amino, a (Ci-C6) alkylamino, u kterého uhlíkové atomy kruhu pyridylmethylové části jesou nesubstituované'nebo substituované skupinami (Ci-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, nitro, amino,, a (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino; ' , R2 znamená vodík, (Cx-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkyl jednou nebo vícekrát substituovaný halogenem, (Cx-C6)alkyl jednou nebo vícekrát substituovaný fenylem, kde 'fenylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až pěti' stejnými nebo různými skupinami jako halogen,' s výhodou chlor, brom nebo jod, (Cx-C6) alkyl,. (C3-C7) cykloalkyl, ' karboxyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu,, s výhodou trifluormethyl, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy, fenyl (Ci C6) alkoxy, s výhodou benzyloxy, nitro., amino, . mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, mono (C3C6)cykloalkylamino, di (C3-C6) cykloalkylamino, (C^
    C6) acyl ammo, fenyl (Ci-C6) alkylamino, arylkarbonylamino, ; heteroarylkarbonylamino,. (Cx-Cg) alkylsulfonamido, arylsulfonamido, maleinimido, sukcinimido,' ftalimido, benzyloxykarbonylamino(Z-amino), terc-butoxykarbonylamino (BOC-amino), 9-fluorenylméthoxykarbonylamino (Fmoc-amino), trifenylmethylamino (Tr-amino); 2-(4'-pyridyl)ethoxykarbonylamino (Pyoc-amino)., difenylmethylsilylamino (DPMS-amino), -NH-CH2-COOH; -NH-CH(CH3) -COOH; (CH3) 2-CH-CH2CH2-CH(NH-)-COOH; H3C-CH2-CH (CH3) -CH (NH-) -COOH; HOH2C-CH (NH)-COOH; fenyl-CH2-CH (NH-) -COOH; ..(4-imidazolyl) -CH2-CH (NH-) COOH; , HN=C (NH2) -NH- (CH2) 3-CH (NH-) -COOH; H2N- (CH2) 4-CH (NH-) COOH; H2N-CO-CH2-CH(NH-) -COOH; HOOC-(CH2).2-CH (NH-)-COOH; 2-,3-,4-,5-,6-,7- a 8-chinolyl (0χ-06)alkyl, kde 2-,3-,4,5-,6-,7- a 8-chinolylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až šestkrát· stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (C1-C4) alkyl nebo (CiC4) alkoxy;
    2-, 3- a 4-pyridyl(C1-C6j alkyl, kde 2-, 3- a 4-pyridylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou az čtyřikrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (Ci~C4) alkyl nebo (Ci~C4) alkoxy;
    arylkarbonyl, kde arylový zbytek je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou až pětkrát stejnými nebo různými skupinami jako halogen, (Cx—Cg) alkyl, (C3—
    C7) cykloalkyl, karboxyl, kyano, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, ,(Ci~' Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, hydroxyl, (Ci-C4).alkoxy, s výhodou methoxy nebo ethoxy, aryl(C1-C4)alkoxy, . s výhodou benzyloxy;
    R3 a R4 mohou být navázány na uhlíkové atomy indolového kruhu v.pozicích C-2, C-4, C-5, C-6 nebo C-7 a nezávisle, na sobě znamenají. vodík, hydroxy, (Ci-Cg) alkyl, (C334
    C7) cykloalkyl, (Ci—Cg) alkylkarbonyl, (Ci~Cg) alkoxy, halogen, aryl (C1-C4) alkyl, s výhodou benzyloxy, nitro, amino, mono (C1-C4) alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, (Ci~
    C6) alkoxykarb’onylamino, (Ci~Cg) alkoxykarbonylamino (CiCg)alkyl, kyano, přímý-nebo rozvětvený kyano (Ci-C6) alkyl, karboxyl, (C1—C4) alkoxykarbonyl, (Ci~Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, karboxy (Ci-C6) alkyl nebo (Ci~C6) alkoxykarbonyl (Ci-C6) alkyl ;
    Zi znamená atom kyslíku nebo síry nebo geminálně připojený vodík a hydroxy;.
    Z2 znamená atom kyslíku nebo síry; '·.
    jejich tautomery, stereomery, včetně diastereomerů a enantiomerů, jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Indolový derivát obecného vzorce 1 podle nároku 1, · vyznačující se tím že R, R2, R3, Zi a Z2 mají výše uvedený význam a .
    Ri znamená 2-,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek nebo 2-,4,5- nebo 6-pyrimidinýl (Ci-C4)alkylový· zbytek, kde (CiC4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou více substituovaný stejnými nebo různými skupinami ' (CiCg)alkylem, atomem halogenu'nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4-,5- nebo 6-pyrimidinylový zbytek může'· být nesubstituovaný. nebo jednou až třikrát substituovaný . stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di(Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, . (Ci-Cgj alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo, ví.ce atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (C6C10) aryl(Ci-Cg) alkyl, s podmínkou, že Ri neznamená nesubstituovaný 2- nebo 4-pyrimidinyl nebo jednou nebo vícero.methylovými skupinami substituovaný 2-pyrimidihylový zbytek;
    3-,4-,5-, nebo 6-pyridazinylový zbytek nebo 3-,4-,5-, nebo 6-pyndazinyl(Ci-C4) alkylový zbytek, kde (Cx-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo. .jednou nebo .'více . substituovaný stejnými.nebo různými skupinami (Cx- ’ Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 3-,4-,5- nebo β-pyridazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až’ třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (C1Cg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cí-C6) alkylamino, \ dl (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy,. (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio) aryl, nebo (C6-. Cxo)aryl(Cx-Cg)alkyl;
    2-,3-,5-, nebo 6-pyrazinylový zbytek. nebo 2-,3-,5-, nebo 6-pyrazinyl (Ci-C4) alkylový zbytek, kde (Ci-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,5- nebo 6-pyrazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako' atom vodíku, (Cx- . . C6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo· (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomyfluoru, s výhodou trifluormethyl, (.Cg-Ci0) aryl, nebo (C6C10) aryl (Cx-Cg) alkyl;
    3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-ghinolínylový zbytek nebo 3-,4-,5, 6-, 7-, nebo 8-chinolinyl (Cx-C4) alkylový' zbytek, kde.(CxC4)alkylový· zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou
    36 .:.. ..· .:..:.. ·..· ' nebo .více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CX-C6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou, oxy (=0) a 3~,4~ř5_'6~'7“'.nebo8-chinolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými.nebo různými skupinami jako atom vodíku, (C1C6) alkyl,, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6)alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6) alkyl substituovaný jedním nebo vice atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (c6-C10) aryl,. nebo(CsCio) aryl (Cx-C6) alkyl;
    2-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek nebo 2-,4,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinyl (Cx-C4) alkylový zbytek, kde (Ci-C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými'skupinami (Cx-C6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-chinazolinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skulinami jako atom vodíku, (CxC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, · ' di(Cx-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ch-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru,, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6Cxo) aryl (Ci~Cg) alkyl;
    2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-ch.inoxalinylový zbytek nebo 2-, 3, 5-, 6-, 7-, nebo 8-chinoxalinyl (Cx-C^ alkylový zbytek,. kde (Cx-C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C6) alkylem, atomem halogenu nebo.skupinou oxý (=0) a 2-,3-,5-,6-,7-, nebo 8-chinoxalinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou-až pětkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC6) alkyl, halogen, nitro,: amino, mono (Ci-C6) alkylamino,
    dl (Ci C6) alkylamino, hydroxy, (d-CJ alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C1-C6) alkoxykarbonyl, (C,-^) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Clo)aryl, nebo (C6clo) aryl (C1-CJ alkyl;
    1 '4 ^-^6-,7-, nebo 8-ftálazinylový zbytek nebo 1-,4-,5,6-,7-, nebo 8-ftalazinyl (d-C4.) alkylový zbytek, kde (Ci. C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou' nebo více -substituovaný stejnými nebo, různými skupinami ' ’ (Ci-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a ' 1-,4-,5-, 6-,7-,. nebo 8-ftalazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až pětkrát substituovaný stejnými .nebo různými skupinami jako atom vodíku, (C1C6.) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (d-C6) alkylamino., di (d-C6) alkylamino, hydroxy, (d-C6) alkoxy, benzyloxy, ·. karboxy, (d-C6) alkoxykarbonyl, (d-c6) alkoxykarbonylamino nebo (d-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-do) aryl, nebo (C6C10) aryl (d~C6) alkyl; 2-,3-,4-,5-,6-,7-,.nebo 8-chinolylový. zbytek nebo 2-,3-,4.,5-,6-,7-, nebo 8-chinolyl (d“C4) alkylový zbytek, kde'(dC4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami . (Ci-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4-,5-,6-,.7-, nebo 8-chinolylový zbytek může být. nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (dCg) alkyl, s výhodou methyl-,, zvláště s výhodou 2-methyl, halogen, nitro, amino, mono(d-C6)alkylamino, N,N-di(d~ C6) alkylamino, hydroxy,' (d-C6) alkoxy, (C6-d4) aryl (dCg)alkyo-xy, s výhodou benzyloxy, karboxy, (d~
    C6) alkoxykarbonyl, (d-C6) alkoxykarbonylamino nebo (dCg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, . (C6-do) aryl, nebo (C6-Clc) aryl (C:38
    C6)alkyl, s výjimkou 2-,3-,4- a 8-chinolyíu a 2-,3- a 4chinolylme.thylu nesubstituovaného nebo, substituovaného skupinami (C1-C6)alkyl, ' halogen, nitro, amino, a (C1C6) alkylamino, u kterého- jsou uhlíkové atomy kruhu pyridylmethylové části nesubstituované nebo substituované skupinami . (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, nitro, amino, a, (C1Cg)alkoxykarbonylamino;
    nebo 8-isochinolylový zbytek nebo 1-,3,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinolyl (Cx-C4) alkylový zbytek, kde (C1-C4)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,3-,4-,5-,6-,7-, nebo 8-isochinolylový'zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až šestkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (cr C6) alkyl, halogen, nitro,· amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydřoxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10)aryl, nebo (C6Clo) aryl (Οχ-Cg) alkyl;
    2-, 6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek, nebo 2-, 6-, 8-, nebo 9-[9H]-purin (Cx-Č4) alkylový zbytek, kde (C1-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (cxCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,6-,8-, nebo 9-[9H]-purinový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami'jako atom vodíku, (CiC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, .. di(Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl,· (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Ci0) aryl, nebo (C6C10) aryl (Ci-C6) alkyl;
    2-,6-,.7-, nebo 8-[7H]-purinový zbytek nebo 2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purin (C1-C4) alkylový. zbytek, kde (C]-C4) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícesubstituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,6-,7-, nebo 8-[7H]-purinový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako'atom vodíku, (Ci- C6)alkyl, halogen,. nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (C2-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (C6C10) aryl (Ci-Cg) alkyl; / .
    1-,2-,3-,4-,5-, 6-,7-,8- nebo 9-akridylovýzbyteknebol-,2/3-,4-,5-,6.-,7-,8- nebo 9-akridyl(Ci~C4)alkylový.zbytek, ' kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být .'nesubstituovaný nebo jednou nebo vice substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cj—Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-akridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až osmkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, halogen, nitro, aminó, mono(Ci~ Cg) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg)alkoxykarbonyl, (Ci~ Cg)alkoxykarbonylamino nebo (C^-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, . s výhodou trifluormethyl. (Cg-C10) aryl, nebo (Cg-C10).aryl(Ci-C6) alkyl;
    Ί-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-fenathridinylový zbytek nebo1-,2-/3-,4-,5-,6-,7-,8- nebo 9-fenathridinyl (Ci~Cg) alkylový, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být '
    40 .:.. ..· .:..:.. ·..· · nesubstituovaný nebo jednou nebo vice substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cy-Cg) alkylem, atomem ' halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,2-,.3-,4-,5-,6-,7-,8. nebo 9-fenathridinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až osmkrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami.jako.atom vodíku, (Ci-C6)alkyl, halogen, nitro,' amino, mono (Ci-Cg) alkylamino, di (Ci~Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci~Cg) alkoxy, (Cg-Cio) aryl (Cx-Cg) alkoxy, s výhodou benzyloxy, karboxy, (Ci~C6j alkoxykarbonyl, (Cx-.
    Cg)alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethýl, (Cg-Cio) aryl, nebo (Cg-Ci0) aryl (Ci-Cg) alkyl,· .
    2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek, kde 2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek'může být nesubstituovaný.nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-Cg)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di (Ci~Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy,. karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, , (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethýl, . (Cg-Cio) aryl, nebo (Cg-Cio).aryl (Ci-Cg) alkyl, s podmínkou, že Zi, ,Z2,. R2, R3 a R4 mají bez omezení výše nebo níže uvedený význam a R je (C2-Cg) alkenyl, s výhodou, allyl, (C2Cg)alkynyl, s výhodou ethynyl nebo propargyl, (Cx.Cg) alkoxy (Ci-Cg) alkyl, nebo přímý nebo rozvětvený kyano(CiCg) alkyl, s výhodou kyanomethyl, nebo s podmínkou, že Z2, R, R2, R3· a R4 mají bez omezení výše nebo níže uvedený význam a Zi znamená .geminálně připojený vodík a hydroxy;
    2-,3-,4-,5-, nebo β-pyridyl (Ci-Cs) alkylový zbytek, kde (CxC6)alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci-Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,3-,4-,5-, nebo 6-pyridylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný' stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (C1C6)alkyl,. halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, dl (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy :· fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cio) aryl, nebo(C6-. Cxo) aryl (Ci-Cg) alkyl; . .
    2-,3-,4- nebo 5-thienylový zbytek nebo 2-,3-,4- nebo 5. thienyl (Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek může býť nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem .halogenu nebo skupinou oxy (=^o) a 2-/3-,4- nebo 5-thienylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou až -třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami j ako atom vodí ku,' (Ci-C6) alkyl., halogen, nitro,' ammo, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, . (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cxo) aryl, nebo (C6-C10) aryl (Cx-Cg) alkyl;
    2-,4- nebo 5-thiazolylový zbytek. nebo 2-,4- nebo 5thiazolýl (Cx-C6) alkylový zbytek, kde (Cx-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými -skupinami (Cx~ C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4- nebo 5-thiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo.dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, halogen, nitro, ammo, mono (Ci-C6)alkylamino, di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~ C6j alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (CiC6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cx0) aryl, nebo (Cg-Ci0) aryl (CiCg) alkyl; 42 .
    3-,4- nebo 5-isothiazolylový zbytek nebo 3-,4- nebo 5isothiazolyl (Cx~C6) alkylový zbytek, kde (Cx-C6) alkylový zbytekmůže být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg) alkylem, atomem, halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 3-,4- nebo 5-isothiazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Cx~ C6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di(Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy,. karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cx0)aryl, nebo (C6Cio) aryl (Ci-C6) alkyl;
    2-^4-,5-,6-, nebo 7-benzthiazolylový zbytek nebo 2-,4-,5,6-, nebo 7-benzthiazolyl (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (CiCg)alkylový zbytek můžé být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Cx~Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2~<4-/5-,6-, nebo 7-benzthiazolylový zbytek, může být nesubstituovaný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-Cg) alkylamino, di(Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl, (Cx~Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více, atomy fluoru, š výhodou trifluormethyl, (C6-Cx0) aryl, nebo (C6Cxo) aryl (Ci-Cs) alkyl;..
    1-,2-,4- nebo 5-imidazolylový zbytek, nebo 1-,2-,4- nebo 5imidazolyl (Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými- skupinami (CxCg).alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a • 1-'2-,4- nebo 5-imidazolylový. zbytek může být nesubstituováný nebo jednou až třikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxC6) alkyl, halogen, nitro,amino, mono (Ci-C6) alkylamino, · di(Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, bénzyloxy, karboxy,. (Ci~Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Cio) aryl, nebo (C6C10) aryl (Ci-C6) alkyl; .
    1-,3-,4- nebo.5-pyrazolylový zbytek nebo 1-,3-,4- nebo 5-, pyrazolyl (Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituováný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo.různými skupinami (CiCg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 1-,3-,4- nebo 5-pyražolylový zbytek může být nesubstituováný nebo jednou až třikrátsubstituovaný; stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6)alkylamino, di(Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6j alkoxy, bénzyloxy, karboxy, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl, (Cj-Cg) alkoxykarbonylamino 'nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cio)aryl, nebo (CgC10) aryl (Ci-C6) alkyl; . ' '
    1-,2-,3-,4- nebo 5-pyrrolylový zbytek nebo 1-,2-,3-,4nebo 5-pyrrolyl (Ci-Cg) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový ' zbytek může být nesubstituováný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými, skupinami (Ci- Cg)alkylem, atomem'halogenu nebo skupinou oxy (=0) a. 1-,2-,.3-,.4- nebo. 5-pyrrolylový zbytek může být nesubstituováný nebo jednou až čtyřikrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CiC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci~C6) alkylamino,. . di (Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, bénzyloxy,'- ’ karboxy, (Cj-Cg) alkoxykarbonyl, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino
    44 - . . .
    nebo (Ci-C6) alkyl, substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6Cxo) aryl (Cx-Cg) alkyl;
    l-,3- nebo. 5-[l. 2.4]-triazolylový zbytek nebo 1-, 3- nebo 5-[l. 2.4]-triazol (Ci-C6) alkylový . zbytek, kde (Cx-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (Ci— Cg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a l-,3- nebo 5-[l. 2.4]-triazolylový zbytek můž.é být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (ČjC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Cx-C6) alkylamino, di.(.Cx-Cg) alkylamino, . hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxý, karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-Ci0) aryl, nebo (C6Cxo) aryl (Cx-Cg) alkyl;
    l-,4- nebo 5-[l. 2.3]-triazolylový zbytek nebo 1-,4- nebo 5-[l. 2.3]-triazol (Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Cx-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo, jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a l-,4- nebo 5-[l. 2.3]-triazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný · stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Čx—Cg) alkylamino, di (Cx-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-Cg) alkoxy, benzyloxy, . karboxy, (Ci-C6) alkoxykarbonyl, ,(Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Cx0) aryl, nebo (C6Cio) aryl (Ci-C6) alkyl;
    45 ...... ........ ··
    1-, nebo 5-[lH]-tetrazolylový zbytek nebo 1-, nebo 5-[lH]tgtrazol(Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný.nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo řůžnýmiskupinami(CiC6) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou.oxy (=0) a l-,nebo 5-[lH]-tetrazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami jako atom vodíku, (Cx-Ce) alkyl, halogen,' nitro, amino, mono (Ci~
    C6) aíkylamino, di (Cx-C6) aíkylamino, hydroxy, (C1-C6) alkoxy,^ benzyloxy, karboxy, (Cx~C6) alkoxykarbonyl, (Cx-'
    C6)alkoxykarbonylamino nebo (Ci-C6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo' (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkyl;
    2 , nebo 5 [2H]-tetrazolylový zbytek nebo 2-, nebo 5-[2H]tetrazol(Ci-C6) alkylový zbytek, kde (Cx-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxC6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) á 2-,nebo 5-[2H]-tetrazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6)alkyl, halogen, nitro, amino, mono(Cx-
    Č6) aíkylamino, di (Cx-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6)alkoxykarbonyl, (CxC6) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-C6) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-Čio) aryl, nebo (C6-C10) aryl (Cx~C6) alkyl;.
    2 ,4 nebo 6-[l. 3.5]-triazinylový zbytek . nebo 2-,4-. nebo 6-[l. 3.5]-triazin.(C1-C6) alkylový zbytek,. kde (Ci-C6) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CxC6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a
    46 ................ '
    2-,4- nebo 6-[l. 3.5]-triazinylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou'nebo dvakrát substituovaný . stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (CxC6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (C!-C6) alkylamino, di (Ci-Cg)alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy,. (CiC6) alkoxykarbonyl, (Ci-Čg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (Cg-C10) aryl, nebo (,c6Cio) aryl (Ci~Cg) alkyl;
    2-,4- nebo 5-óxazolylový zbytek nebo 2-,4- nebo 5 Qxazol (Ci-Cg) alkylový .zbytek, kde (Ci-Cg) alkylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami. (Ci.Cg) alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 2-,4- nebo 5-oxazolylový zbytek může.být nesubstituovaný . nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými'nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, halogen/ , nitro, ammo, mono (Ci-C6) alkylamino, di (Ci-C6) alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg) alkoxy., benzyloxy, karboxy, (ČxC6) alkoxykarbonyl,· (Ci-C6) alkoxykarbonylamino nebo (CjC6)alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6-C10) aryl (CiC6) alkyl;
    3-,4- nebo 5-isoxazolylový zbytek nebo 3-,4- nebo 5isoxazol (Ci~C6) alkylový zbytek, kde. (Ci-C6) alkylový. zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo více substituovaný stejnými nebo různými skupinami (CiCg)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxy (=0) a 3-,4— nebo 5-isoxazolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo jednou nebo dvakrát substituovaný stejnými nebo různými skupinami jako atom vodíku, (Ci-C6) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci~C6) alkylamino, ' di (Ci~C6) alkylamino, hydroxy,. (Ci-Cg) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci~ C6) alkoxykarbonyl, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino nebo (Ci~ i
    Cg) alkyl substituovaný.jedním, nebo více atomy fluoru, s výhodou trifluormethyl., (C6-C10) aryl, nebo (C6-C10) aryl (C
    C6j alkyl;
    1-,2-,3-,4-,5-,6-, nebo 7-indolylový zbytek nebo 1-,2-,3 ,4 ,-5-,6-, nebo 7-indol (Cx-Cg) alkylový zbytek, kde (CxCg) alkylový zbytek může.být nesubstituovaný nebo jednou ' nebo více substituovaný stejnými nebo různými- skupinami (Ci-C6)alkylem, atomem halogenu nebo skupinou oxý (=o) a ' 1-,2-,.3-,4-,5-,6-, nebo 7-indolylový zbytek může být nesubstituovaný nebo.jednou až šestkrát substituovaný' stejnými nebo různými skupinami jako -atom vodíku, (CxCg) alkyl, halogen, nitro, amino, mono (Ci-C6) alkylamino, di(Ci-Cg) alkylamino, hydroxy, (Cx-C6) alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cx-C6) alkoxykarbonyl, (Cx-C6) alkoxykarbonylamino nebo (Cx-Cg) alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, š výhodou trifluormethyl, (C6-C10) aryl, nebo (C6Cxq) aryl (Ci-C6) alkyl.
  3. 3. Indolový derivát podle, nároku' 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R, R2, R3r zx.a Z2 mají výše uvedený význam a Ri znamená chinolyl, který je jednou nebo vícekrát substituovaný (Cx-Cg) alkyl· skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo (Cx-Cg)alkoxyskupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
  4. 4. Indolový derivát podle některého z nároků 1 až 3 . - vyznačující se tím, že R, R2, r3, Ζχ a Z2 mají výše uvedený význam a R^ znamená 2-methyl-6-chinolyl. ' .
  5. 5. Indolový derivát podle některého, z nároků 1. až 4,. vyznačující se tím,, že R, R2, r3, r4, z. a Z2 mají výše uvedený význam a Rx znamená-2-methyl-6-chinolyl,R2 4chlorbehzyl, R3 a R4 znamenají každý atom vodíku, a Ζχ a Z2 každý znamenají atom kyslíku.
  6. 6. Indolové deriváty obecného vzorce 1 podle některého
    Z nároků. 1 až 5 pro použití jako léčivo.
  7. 7. Použití indolového derivátu obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 5 pro . výrobu léčiva pro .léčení nádorů u savců.
  8. 8. způsob výroby indolových derivátů obecného vzorce (1) podle některého z nároků 1 až 5, vyznačujíci se tím,, že se nechá reagovat prekurzor indolu obecného vzorce (2),
    ve. kterém R2, r3 a R4 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (3)
    kde Zi a Z2 mají výše uvedený význam a Υχ a Y2 .jsou nezávisle.na sobě vhodné odstupující skupiny jako-halogen, (Cx-C6) alkoxy, -o-tosyl, -O-níesyl nebo -Nl-imidazol, a hned potóm s aminem·obecného vzorce (4) nebo (5)
    kde R a^ mají výše uvedený význam, za vzniku požadovaného indolového derivátu obecného vzorce (1) (s aminem 4) nebo za vzniku sloučeniny obecného vzorce (6) (s aminem 5) .
    N I R.
    kde Ri, R2, ,R3, r4, zr a Z2-mají výše uvedený význam, popřípadě s použitím ředícího činidla a'pomocné látky, přičemž nakonec může reagovat sloučenina obecného vzorce (6) se sloučeninou obecného vzorce (7)
    kde R. má výše uvedený'význam a Y3 je vhodná elektrofilní odstupující skupina jako halogen, (Cx-Cg) alkoxy, -O-tosyl,'.
    -O-mesyl nebo -Nl-imidazol, za vzniku požadované sloučeniny (1), kde R neznamená vodík, popřípadě za použití ředícího činidla a .pomocné látky.
  9. 9. Způsob léčení nádorů u savců, vyznačující setím, že se podá savci alespoň jeden indolový derivát obecného vzorce 1 podle některého z.nároků 1 až . 5 v dávce účinné pro léčbu nádorů·.
  10. 10. Léčivo, vyznačující setím, že obsahuje jako účinný podíl indolový.derivát podle některého z.nároků 1 až 5 popřípadě společně s obvyklými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, přídavnými látkami a-nosiči.
CZ2003-500A 2000-07-28 2001-07-26 Indolový derivát, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem CZ304197B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10037310A DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2000-07-28 Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003500A3 true CZ2003500A3 (cs) 2004-03-17
CZ304197B6 CZ304197B6 (cs) 2013-12-27

Family

ID=7650860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-500A CZ304197B6 (cs) 2000-07-28 2001-07-26 Indolový derivát, způsob jeho přípravy a léčivo s jeho obsahem

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7365081B2 (cs)
EP (3) EP1309585B1 (cs)
JP (1) JP5113973B2 (cs)
KR (1) KR100810453B1 (cs)
CN (1) CN1215066C (cs)
AR (1) AR055209A1 (cs)
AT (1) ATE392420T1 (cs)
AU (2) AU2001289758B2 (cs)
BG (1) BG66457B1 (cs)
BR (1) BR0112807A (cs)
CA (3) CA2704693A1 (cs)
CY (1) CY1108770T1 (cs)
CZ (1) CZ304197B6 (cs)
DE (2) DE10037310A1 (cs)
DK (1) DK1309585T3 (cs)
ES (1) ES2303532T3 (cs)
HU (1) HU229254B1 (cs)
IL (2) IL153930A0 (cs)
MX (1) MXPA03000644A (cs)
NO (1) NO324594B1 (cs)
NZ (1) NZ524404A (cs)
PL (1) PL208673B1 (cs)
PT (1) PT1309585E (cs)
RU (1) RU2270196C9 (cs)
SI (1) SI1309585T1 (cs)
SK (1) SK288085B6 (cs)
TW (1) TWI291955B (cs)
UA (1) UA80670C2 (cs)
WO (1) WO2002010152A2 (cs)
ZA (1) ZA200300584B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52155013A (en) 1976-06-18 1977-12-23 Hitachi Ltd Image pickup unit
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2460347A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
JP4878285B2 (ja) * 2003-06-05 2012-02-15 エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アポトーシス誘発作用を有するインドール誘導体
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
EP1484329A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-08 Zentaris GmbH Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
WO2008019357A2 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3632M (fr) 1962-10-31 1965-10-25 Thomae Gmbh Dr K Dérivés de l'acide 6-amino-pénicillanique.
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US3573294A (en) 1968-03-14 1971-03-30 Glaxo Lab Ltd 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2195850A1 (en) * 1994-08-03 1996-02-15 Asta Medica Aktiengesellschaft Substituted indoles
US5732113A (en) 1996-06-20 1998-03-24 Stanford University Timing and frequency synchronization of OFDM signals
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
GEP20032920B (en) 1998-02-25 2003-03-25 Genetics Inst Inhibitors of Phospholipase Enzymes
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
AU5947399A (en) 1998-04-27 1999-11-16 Hoechst Marion Roussel Deutschland Gmbh A new glucose-6-phosphate translocase inhibitor L 970885 from an actinomycete SP., and chemical derivatives thereof, a process for the preparation and theirv use as pharmaceuticals
DK1076657T3 (da) 1998-04-28 2004-11-08 Elbion Ag Hidtil ukendte hydroxyindoler, deres anvendelse som inhibitorer for phosphodiesterase 4 og fremgangsmåde til deres fremstilling
EP1083918A1 (en) 1998-06-08 2001-03-21 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
CA2632433C (en) 1998-06-17 2012-02-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Methods for preparing macrocyclic analogs and intermediates for preparing same
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
WO2000031603A1 (de) * 1998-11-19 2000-06-02 Infineon Technologies Ag Schaltungsanordnung zum erzeugen einer stabilisierten versorgungsspannung für mehrere verbraucher
WO2000067802A1 (en) 1999-05-10 2000-11-16 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
HUP0201261A3 (en) 1999-05-21 2003-12-29 Scios Inc Sunnyvale Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase and pharmaceutical compositions containing them
MXPA02001498A (es) 1999-08-12 2003-07-21 Pharmacia & Italia S P A Derivados de 3(5)-amino-pirazol, procedimiento para la preparacion de los mismos y usos como agentes antitumorales.
EP1214324B1 (en) 1999-09-10 2006-06-14 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
WO2001017516A2 (en) 1999-09-10 2001-03-15 Novo Nordisk A/S Method of inhibiting protein tyrosine phosphatase 1b and/or t-cell protein tyrosine phosphatase and/or other ptpases with an asp residue at position 48
TWI269654B (en) 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
DE19962300A1 (de) 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US6841685B2 (en) 2000-06-07 2005-01-11 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Methods for making bis-heterocyclic alkaloids
DE10035927A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
GB0525623D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Hill Nicholas P R RFID reader
WO2008105081A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ibiden Co., Ltd. ハニカムフィルタ
WO2008105082A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体
WO2008120291A1 (ja) * 2007-02-28 2008-10-09 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体の製造方法
WO2008126335A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体及びハニカム構造体の製造方法
WO2008126334A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体の製造方法
WO2008126333A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体
WO2008139608A1 (ja) * 2007-05-14 2008-11-20 Ibiden Co., Ltd. ハニカム構造体及び該ハニカム構造体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030017658A (ko) 2003-03-03
PL208673B1 (pl) 2011-05-31
UA80670C2 (en) 2007-10-25
EP1309585A2 (de) 2003-05-14
RU2270196C9 (ru) 2007-11-27
WO2002010152A3 (de) 2002-08-01
EP1939195A1 (de) 2008-07-02
NO324594B1 (no) 2007-11-26
HUP0300677A2 (hu) 2003-11-28
EP1309585B1 (de) 2008-04-16
DE50113867D1 (de) 2008-05-29
EP2163552A1 (de) 2010-03-17
BR0112807A (pt) 2003-07-01
US20080153875A1 (en) 2008-06-26
ES2303532T3 (es) 2008-08-16
MXPA03000644A (es) 2003-06-06
ZA200300584B (en) 2003-07-18
CZ304197B6 (cs) 2013-12-27
AU2001289758B2 (en) 2006-07-06
CA2354210C (en) 2010-09-14
KR100810453B1 (ko) 2008-03-07
CA2354210A1 (en) 2002-01-28
US20030100597A1 (en) 2003-05-29
RU2270196C2 (ru) 2006-02-20
CA2704691A1 (en) 2002-01-28
SK2222003A3 (en) 2004-04-06
WO2002010152A2 (de) 2002-02-07
AR055209A1 (es) 2007-08-15
HU229254B1 (en) 2013-10-28
CN1447805A (zh) 2003-10-08
BG107560A (bg) 2003-10-31
NZ524404A (en) 2004-08-27
US7989453B2 (en) 2011-08-02
ATE392420T1 (de) 2008-05-15
AU8975801A (en) 2002-02-13
TWI291955B (en) 2008-01-01
CA2704693A1 (en) 2002-01-28
PT1309585E (pt) 2008-06-09
HK1058201A1 (en) 2004-05-07
SI1309585T1 (sl) 2008-08-31
DK1309585T3 (da) 2008-06-23
CY1108770T1 (el) 2014-04-09
JP5113973B2 (ja) 2013-01-09
NO20030382L (no) 2003-02-20
NO20030382D0 (no) 2003-01-24
US7365081B2 (en) 2008-04-29
JP2004505075A (ja) 2004-02-19
US20080108819A1 (en) 2008-05-08
IL153930A (en) 2008-11-03
US8008324B2 (en) 2011-08-30
CN1215066C (zh) 2005-08-17
DE10037310A1 (de) 2002-02-07
PL361356A1 (en) 2004-10-04
BG66457B1 (bg) 2014-10-31
SK288085B6 (sk) 2013-06-03
IL153930A0 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102520543B1 (ko) 피리딘 화합물
US7989453B2 (en) Indole derivatives and their use as medicament
CZ2003415A3 (cs) Nové heteroarylové deriváty a jejich použití jako léčiv
EP2698367A1 (en) Benzimidazoles for the treatment of cancer
UA119136C2 (uk) Заміщені фенілкарбоксамідні сполуки
MX2010010619A (es) Moduladores de quimioquina.
KR20240058898A (ko) 히스톤 디아세틸라제 6 및 열 충격 단백질 90의 이중 억제제
AU2017262920A1 (en) Novel 2,4,6-trisubstituted s-triazine compound, preparation method therefor, and use thereof
WO2023186881A1 (en) P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer
JP2023175554A (ja) 医薬組成物及びオートファジー活性化剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150726