CZ200357A3

CZ200357A3 - Indolové deriváty

Info

Publication number: CZ200357A3
Application number: CZ200357A
Authority: CZ
Inventors: Benny Bang-Andersen; Krestian Larsen; Jan Kehler
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-06-19
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2003-04-16
Also published as: CA2412141A1; MXPA02012568A; CN1446216A; HUP0301748A2; DE60102471D1; EP1299384B1; WO2001098298A1; ATE262525T1; AR028945A1; NO20026028L; KR20030007975A; DE60102471T2; NO20026028D0; JP2004501151A; EP1299384A1; AU2001273883A1

Description

Indolové deriváty

Oblast techniky

Vynalez se týká nové skupiny indolových derivátů s afinitou pro dopaminové receptory D₄. Uvedené látky jsdu vhodné pro léčeni některých psychiatrických a neurologických poruch, zvláště psychóz. Některé z těchto látek mají také afinitu pro receptor 5-HT_2A.

Dosavadní stav techniky

Dopaminové receptory D₄ je možno zařadit do podskupiny dopaminových receptorů D₂, která se považuje za podskupinu, zodpovědnou za antipsychotické účinky neuroleptických látek. Vedlejší účinky těchto látek, které vznikají zejména antagonismem na receptorech D₂, jsou známé a projevují se v důsledku působení na c: striatum v mozku. Avšak dopaminové receptory D₄ jsou uloženy především v oblastech mozku, odlišných od o.striatum, takže by látky, antagonizující tyto receptory mohly^být prosté extrapyramidových vedlejších účinků. Tuto účinnost je možno prokázat na antipsychotické látce clozapinu,,která má vyšší afinitu pro receptory D₄ než pro receptory D₂ a nemá extrapyramidové vedlejší účinky podle publikací Van Tol a další, Nature 1991, 350, 610, Hadley Medicinal Research Reviews 1996/ 16, 507-526 a Sanner, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393.

Bylo prokázáno, že řada ligandů D₄, o nichž se předpokládá selektivní antagonismus na receptorech D₄například L-745879 a U-101958 má antipsychotické účinky podle publikace Mansbach a další, Psychopharmacology

1998, 135, 194-200. v poslední době bylo prokázáno, že tyto látky jsou také částečnými'agonisty na receptorech °' při různých zkouškách na účinnost in vitro podle Gazi a další Br. J. Pharmacol; 1998, 124, 889-896 a Gazi a další Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620. Dále bylo prokázáno, že clozapin, který je účinnou antipsychotlckou látkou, ge tichým antagonistou podle Gazi a další Br. J Pharmacol. 1999, 128, 613-620.

Z těchto důvodů je možno předpokládat, že ligandy D₄, které jsou částečnými agonisty nebo antagonisty na receptorech D₄, mohou mit příznivé účinky na psychózy.

Látky, antagonizující receptory D₄ dopaminu, mohou byt rovněž použitelné pro léčeni kognitivních poruch podle Jentsch a další, Psychopharmacology í₉99 142 78 84. '

Mimoto byla popsána genetická asociace mezi primárním podtypem ADHD a dvojitým polymorfismem v kódovém genu pro receptor dopaminu D₍ podle McCracken a další, Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536. Tato skutečnost· Oasne ukazuje na spojeni mezi dopaminovým receptorem D. a , takže ligandy, ovlivňujíc! tento receptor mohou být vhodné pro léčení této poruchy.

Je známo, že sloučeniny, které jsou ligandy pro různé podtypy receptorů serotoninu, mají různé účiÁky. Pokud gde o receptor 5-HT_M„ který byl dříve uváděn jako receptor 5-HT₂, byly popsány následující účinky:

Antidepresivni účinekja zlepšeni kvality spánku podle Meert a další,,. Drug Dev. Res. 1989, 18, 119 zlepšeni negativních příznaku schizofrenie a extrapyramidových vedlejších účinků při použiti klasických neuroleptik u schizofrenických nemocných podle Gelders British, J. Psychiatry, 1989, 155 (suppl. 5), 33 Mimoto by mohly být látky, selektivně antagonizujici' receptory 5-HT_2A účinné při profylaxi a léčeni migrény podle Scrip Report, Migraine - Current trends in research and treatment, PJB Publications Ltd., květen 1991 a při lečem úzkostných stavů podle Colpart a další, Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 a' Perregáard a dalsi, Current Opinion in Therapeutic Patents 1993 1 101-128. ‘ '

Nektere kli-nické studie napovídají účast podtypu receptoru 5-HT₂ při agresivním chování. Dále bylo prokázáno, že atypické neuroleptické látky, antagonizujici serotonin a dopamin, a' mající antagonistickou účinnost na receptoru 5-HT₂ kromě blokujícího účinku na dopamin, mají rovněž antiagresivni ucmnost podle Connor a další, Exp. Opin. Ther. Patents. 1998, 8(4), 350-351.

V poslední době se rovněž hromadí doklady o tom, že látky, selektivně antagonizujici receptory 5-HT_2Apotlačují pozitivní příznaky psychóz podle Leysen a dalsi, Current Pharmaceutical Design 1.997, 3, 367-390. a Carlsson, Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 21(1), 22-24.

Z uvedených důvodů jsou ligandy dopaminových receptorů D₄ potenciálními látkami pro léčení schizofrenie a dalších pšýčhóz a ty látky, které mají kombinovaný účinek na dopaminových’receptorech D₄ a na receptorech 5 ΗΤ_2ά mají tu další výhodu, že působí na pozitivní i negativní příznaky schizofrenie včetně depresivních a úzkostných příznaků. Ligandy dopaminových receptoru D₄, příbuzné sloučeninám dle vynálezů jsou známé z dokumentu WO 98/28293. Indanové a dihydroindolové deriváty, popsané v uvedeném spisu je možno vyjádřit obecným vzorcem

kde A znamená indolovou skupinu a Y znamená skupinu, doplňující mdan nebo dihydroindol a ostatní substituenty mají význam, uvedený v popsaném dokumentu.

Dokument EP 722942 popisuje sloučeniny obecného vzorce

kde Q znamená řetězec-a Z znamená C0_z S0₂ nebo SO, ostatní substituenty,Jsou definovány v uvedeném dokumentu. Popsané látky mají agonistický a antagonistický účinek vzhledem k serotoninu. Zvláště jsou schopné se vázat na receptory 5-HT₂ a D₂.

Další ligandy dopaminových receptorů D₄, v nichž je indanová nebo dihydroindolová skupina nahrazena pyrrolo[2,3-b]pyridinovou skupinou, benzimidazolovou skupinou nebo fůro[2,3-b]pyridinovou skupinou, jsou popsány v dokumentech WO 94/20497, WO 94/22839 a US 5700802.

Podstata vynálezu

Vynález si klade za úkol nalézt látky, které by byly částečnými agonisty nebo antagonisty na dopaminovém' receptorů D₄ a zvláště látky s kombinovaným účinkem na dopaminovém receptorů D₄ a na receptorů 5-HT_2A.

Tyto látky by také neměly mit žádnou afinitu nebo by měly mit jen nízkou afinitu k α-1-adrenergnim receptorům.

Podstatu vynálezu tvoři indolové deriváty obecného ’ vzorce I _{d7 ρ}β

kde Y znamená CO, CS, SO, SO₂ nebo CH₂, (I)

Z znamená CO, CS, SO, SO₂ nebo CH₂ za předpokladu, že pouze jeden ze symboíů Y a Z znamená CO, CS, So nebo SO₂,

W znamená chemickou vazbu·, 0, S, CO, CS, SO nebo S0₂, n znamená O až 5, m znamená O až 5 a n+m znamená 1 až 6 za předpokladu, že v případě, že W znamená O nebo S, pak n>2am>lav případě, že W znamená CO, CS, SO nebo S0₂, pak n > a-m > 1, X znamená N nebo CH a přerušovaná čára neznamená žádnou vazbu nebo X znamená C a přerušovaná čára znamená chemickou vazbu, jeden ze symbolů

R¹, R², R³ a R⁴ vytváří vazbu k X a ostatní symboly R¹, R², R , R a R a R až R nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, Cl-C6alkylaminoskupinu, diCl-C6alkylaminoskupinu,' Cl-C6alkyl,. Č2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, aryl, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyl nebo Cl-C6alkylsulfonyl, R⁶ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, Cl-C6alkylsulfonyl nebo trifluormethylsulfonyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami. ♦ *

Podle prvního specifického provedení se vynález týká sloučenin; v nichž Z znamená CH₂ a Y znamená S0₂.

Podle druhého specifického provedení se vynález týká indolových derivátů, v nichž jeden ze symbolů R¹, R², R³ a R⁴ tvoří vazbu k X a druhý’ze symbolů R¹, R², R³ a R⁴ a R⁵a R az R znamenají, atom vodíku nebo halogenu,, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, Cl-C6alkyl, ClC6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, hydroxyskupinu nebo trifluormethyl a R⁶ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo Cl-C6alkylkarbonyl.

Podle třetího provedení se vynález týká derivátů, v nichž R² nebo R³ tvoří vazbu k X.

Podle čtvrtého provedení se vynález týká indolových derivátů, v nichž X znamená N. ♦

Podle pátého provedení se vynález týká indolových ' derivátů, v nichž X znamená C. _

Podle šestého provedení se vynález týká indolových derivátů, v nichž X znamená CH.

Podle sedmého provedení se vynález týká indolových derivátů, v nichž W znamená chemickou vazbu a n+m znamená 1 až ,4, zvláště 3.

Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:

2—{3—[4—(lH-indol-5-yl)piperazin-l-yl]propan-l-yl}-2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid,

2-{3-[4-(IH-indol-6-yl)piperazin-l-yl]propan-1-ýl}-2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid,

2-{3-[4-(lH-indol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-

-yl] propan-l-yl}-2H-nafto- [ 1,8-cd'] isothiazol-1,1-dioxid, 2-{3—[4-(lH-indol-5-yl)piperidin-l-yl]propan-l-yl}-2H-nafto.- [1,8-cd] isothiazol-1,1-dioxid, a farmaceuticky přijatelné’adiční soli těchto látek s kyselinami. ,

Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu pro dopaminové receptory D₄ a současně j sou částečnými agonisty nebo antagonisty na dopaminových receptorech D₄. Uvedené látky mají také afinitu pro serotonergní receptory 5-HT₂a·

Z uvedených důvodů je možno indolové deriváty podle vynálezu použít pro léčení pozitivních a negativní příznaků schizofrenie a jiných psychóz, k léčení úzkostných poruch, jako generalizované úzkostné poruchy, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch, k léčení deprese, agresivních stavů, kognitivních poruch, vedlejších účinků běžných antipsychotických látek, migrény, poruch pozornosti, poruch s projevy hyperaktivity, mimoto je uvedené látky možno použít ke zlepšení kvality spánku.

Součást řešení tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v účinném množství v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.

Součást podstaty vynálezu tvoří také použití indolových derivátů obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného pro léčení svrchu popsaných poruch.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě optických izomerů, ’ které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu. 4.

Pod pojmem Cl-C6alkyl se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku včetně, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyP, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-l-propyl, petnyl a hexyl.

Obdobně Cl-C6alkenyl a C2-C6alkinyl znamenají podobné skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku včetně jedné dvojné nebo jedné trojné vazby, jde tedy například o ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl a butinyl.

Pod pojmem Cl-C6alkoxyskupina,

Cl-C6alkylthioskupina, Cl-C6alkylsulfonyl, Cl-C6alkylaminoskupina, Cl-C6alkylkarbonyl a podobně se rozumí skupiny, v nichž alkylovou částí je Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném významu.

Pod pojmem C3-C8cykloalkyl se rozumí monocyklický nebo bicyklický uhlíkový systém o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.

Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Acyl znamená v průběhu přihlášky formyl, Cl-C6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylCl-C6alkylkarbonyl, C3-C8cykloalkylkarbonyl nebo C3-C8cykloalkylCl-C6alkylkarbonyl, pod pojmem thioacyl se rozumí acylová skupina, v níž je karbonylová skupina nahrazena thiokarbonylovou skupinou.

Aryl znamená aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, jako fenyl nebo naft,yl, zvláště fenyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou nebo naftyl, substituovaný methylovou skupinou.

Adični soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou farmaceuticky přijatelné soli s netoxickými kyselinami. Z organických kyselin je vhodná kyselina maleinová, fúmarová, benzoová, askorbová, jantarová, šťavelová, bis-methylensalicylová, methansulfonová, ethandisulfonová, octová, propionová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, mléčná, jablečná, mandlová, skořicová, citrokonová, asparagová, stearová, palmitová, itakonová, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzensulfonová a theofilinoctová, použitelné jsou také soli s 8-halogentheofiliny, například s * ,8-bromtheofilinem. Jako, přiklad anorganických kyselin je možné uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodikovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou. t »

Farmaceutický prostředek podle vynálezu--je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekční podání. Tyto lékové formy se připravují známými postupy při použití jakýchkoliv běžných farmaceutických nosičů, ředidel, pomocných látek nebo přísad, které se běžně v tomto oboru užívají.

Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky, která se pohybuje v rozmezí 0,01 až 100 mg.

Celková denní dávka· je obvykle v rozmezí 0,05 až 500 mg, s výhodou 0,₄l až 50 mg účinné látky.

Indolové deriváty podle vynálezu je možno připravit některým z následujících způsobů: 1') alkylací piperazinu, piperidinu nebo tetrahydropyridinu obecného vzorce II alkylačním derivátem obecného vzorce III

kde L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo zbytek mesylátu nebo tosylátu a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.

2) Reduktivní alkylací aminu obecného vzorce II reakčním činidlem obecného vzorce IV

kde E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové kyseliny a ostatní.symboly mají svrchu uvedený význam.

3) Alkylací sloučeniny obecného vzorce VI alkylačním derivátem obecného vzorce V

kde L znamená odstěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo zbytek mesylátu nebo tosylátu, U znamená NH nebo Ν' a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.

4) Redukcí tetrahydropyridinylové dvojné vazby v

(vn) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.

5) Redukci amidové karbonylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce VIII

(vm) kde jednotlivé symboly máji svrchu uvedený význam.

Redukci amidové karbonylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce IX

(IX) kde jednotlivé obecné symboly máji svrchu uvedený význam.

7) Reduktivni alkylaci aminu obecného vzorce XI reakčnim činidlem obecného vzorce X

kde E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové kyseliny,

Y¹ znamená CH₂ a U znamená NH a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam.

8) Acylací aminu obecného vzorce XI reakčním činidlem obecného vzorce X

kde ,E znamená zbytek aldehydu nebo aktivované karboxylové kyseliny, Y znamená CH₂ a U znamená NH a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, načež se výsledný produkt obecného vzorce I izoluje jako volná látka nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

Alkylaci podle postupů 1) a 3) je možno snadno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, například v alkoholu nebo‘ketonu s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti organické nebo anorganické baze, například uhličitanu draselného, díisopropylethylaminu nebo triethylaminu z varu pod zpětným chladičem. Alkylaci je možno uskutečnit také při teplotě, odlišné od teploty varu v jednom ze svrchu uvedených rozpouštědel nebo v dimethylformamidu DMF, dimethylsulf oxidu DMSO nebo N-methylpyrrolidin-2-onu NMP, s výhodou v přítomnosti baze. ’

Některé z aminů obecného vzorce II jsou známé z' literatury nebo je možno je-připravit analogickým způsobem, například podle dokumentů WO 98/28293, US 5576319 nebo WO 94/20459. Piperáziny obecného vzorce II je možno připravit z nitroindolů redukcí nitroskupiny na anilinovou skupinu, která se pak převede na piperazin známým způsobem, například podle publikace Kruse a další, Reci. Trav. Chim., Pays-Bas. 1988, 107, 303-309. Piperidiny, například 5-(piperidin-4-yl) -IH-indoly je možno připravit z odpovídajících tetrahydropyridinů podle dokumentu WO 94/20459. Alkylační reakční’ činidlo obecného vzorce III je známo například z publikace Malleron a další J. Med. Chem. 1991, 43, 2477-2483. Alkylační reakční činidla obecného .vzorce VI je možno připravit známými postupy, aminy obecného vzorce V se běžně podávají nebo jsou popsány v literatuře.

Reduktivní alkylaci podle postupů 2) a 7) je možno uskutečnit obvyklými postupy. Reakci je možno uskutečnit ve dvou stupních, například tak, že se na sebe naváží deriváty vzorce II/$I a reakční činidlo vzorce IV/X

běžnými postupy přes chlorid karboxylové kyseliny nebo se použijí vazná reakční činidla, jako dicyklohexylkarbodiimid a pak se výsledný amin redukuje lithiumaluminiumhydridem nebo alanem·. Reakci je také možno uskutečnit standardním způsobem v jediné reakční nádobě. Karboxylové kyseliny nebo aldehydy obecného vzorce IV/X je možno připravit známými postupy, například způsobem, popsaným pro alkylační reakční činidla vzorce III/V, avšak s použitím halogenalkanolových derivátů s chráněnou acetalovou skupinou nebo s použitím odpovídajícím způsobem chráněných derivátů karboxylových kyselin.

Alkylace podle postupu 3), s použitím sloučenin, v nichž Y znamená CO, CS, SO nebo SO2-, se provádí svrchu popsaným způsobem nebo je možno nechat reagovat anion dusíku vzorce VI se sloučeninou vzorce V. Anion vzorce VI je možno připravit v inertním organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu, DMSO nebo N-methylpyrrolidin-2-onu NMP při použití silné baze, například hydridu sodíku před alkylací.

Redukce dvojné vazby postupem IV se obecně provádí katalytickou hydrogenací při poměrně nízkém tlaku do 0,3 MPa v Parrově přístroji nebo je možno použít redukční ♦ činidla, například diboran nebo hydroboráty, vytvořené přímo v reakční směsi z NabBH₄ v kyselině trifluoroctové, reakce se provádí v inertních rozpouštědlech, jako tetrahydrofuranu THF, dioxanu nebo diethyletheru. Výchozí látky obecného vzorce VII je možno připravit některým z postupů 1), 3), 7) nebo 8).

Redukce amidové skupiny podle postupů 5) a -6) se snadno uskutečni působením lithiumaluminiumhydridu nebo alanu v intertním organickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu THE nebo diethyletheru při teplotě 0 °C až teplotě varu ’reakčni směsi pod zpětným chladičem. Výchozí látky obecného vzorce VIII je možno připravit postupem 2) a 3), kdežto výchozí látky obecného vzorce IX je možno připravit některým ze způsobů 1), 7) a 8).

Reakce způsobem 8) se snadno uskuteční při použití vazných reakčních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid.

V experimentální části byla teplota tání stanovena na zařízení Bůchi B-540 a je udávána bez opravy. Hmotová spektra byla měřena na systému Quattro MS-MS (VG Biotech, Fisons Instruments). Analytické LC-MS bylo měřeno na zařízení PE Sciex API 150EX, opatřeném zařízením pro vytvoření·proudu iontů a na systému Schimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Podmínky pro kapalinovou chromatografii LC .(sloupec 50 x 4,6 mm YMC ODS-A, velikost částic 5 μιη) byly definovány elucí při lineárním gradientu směsi voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová v poměru 90:10:0,05 až voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová v poměru 10:90:0,03 v průběhu 7 minut při rychlosti průtoku 2 ml/min. Čistota byla stanovena integrací v UV záření při 254 nm. Doba retence R_t je vyjádřena v minutách. * ¹H NMR spektra byla zaznamenávána při 250,13 MHz na zařízení Bruker AC 250 nebo při 500,13 MHz na zařízení Bruker DRX 500. Jako rozpouštědlo byl použit Deuterovaný chloroform (99,‘8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). Jako vnitřní referenční standard byl užit TMS. Chemické posuny jsou vyjádřeny v hodnotách ppm. Pro NMR signály jsou použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qv = kvintet, h = heptet, dd = dublet dubletu, dt = dublet tripletů, dq = dublet kvartetů, tt = triplet tripletů, ^m = multiplet, b = široký. NMR signály, odpovídající protonům kyselin byly většinou vynechány. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven Karl Fischerovou titrací. Pro chromatografii na sloupci byl použit silikagel typu Kieselgel 60 s velikostí částic 40 až 60 mesh ASTM.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příprava meziproduktů

A. Alkylační činidla

2-(3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid

Suspenze 4,1 g 60% hydridu sodíku v minerálním oleji ve 250 ml dimethylformamidu se udržuje na teplotě 20 až 23 °C a přidává se roztok 20 g 2H-naft[1,8-cd]isothiazol-1/1-dioxidu ve 250 ml dimethylformamidu. Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a pak se přidá roztok 40 ml 1,3-dibrompropanu ve 100 ml dimethylformamidu při- teplptě 10 až 12 °C. Výsledná směs se míchá 30 minut ppi teplotě místnosti a pak se vlije do &

ledu. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a heptanu v poměru 1:4, čímž se získá 20,4 g produktu jako krystalická pevná látka.

B. Aminy

5-(piperazin-l-yl)-IH-indol

Směs 34 g 5-nitro-lH-indolu, 2,5 g 5% paladia na aktivovaném uhlí s 50 % vody se protřepává s ethylacetátem při teplotě místnosti 1,5 hodiny při tlaku vodíku 0,3 MPa. Pak se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 28 g krystalické sloučeniny, která se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu. Roztok se pak přidá k vroucí směsi 54,4 g kyseliny N-benzyliminodioctové a 82,4 g 1,1'-karbonyldiimidazolu v 1100 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se použije směs ethylacetátu a triethylaminu 100:4, čímž se získá 57,5 g bílé krystalické látky, která se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá k alanu v 500 ml tetrahydrofuranu při teplotě 5 až 16 °C. Alan se připraví z 25 g lithiumaluminiumhydridu a 32,3 g koncentrované kyseliny sírové. Směs se míchá 45 minut při teplotě 5 °C a pak se reakce zastaví přidáním 50 ml vody, 25 ml 15% vodného roztoku hydroxidu “sodného a 125 ml vody. Směs se vysuší síranem hořeqnatým, zfiltruje se a odpaří ve vakuu. Odparek se čisti rychlou chromatografií na silikagelu, jako elučni činidlo se užije ethylacetát, čímž se získá 44,9 g hnědé olejovité sloučeniny, která se rozpustí v 1000 ml methanolu, k roztoku se přidá 150 g mravenčanu amonného a.12 g 5% paladia na aktivním uhlí s 50 % vody. Směs se 45 minut vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu, načež se za chlazení přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného a koncentrovaný vodný roztok amoniaku k alkalizaci reakční směsi. Obě fáze se oddělí, vodná fáze se ještě 2krát extrahuje směsí tetrahydrofuranu a ethylacetátu. Organické váze se spojí, promyji se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek se nechá krystalizovat ze směsi tetrahydrofuranu a n-heptanu, čímž se získá 17,3 g produktu.

6-(piperazin-l-yl)-IH-indol

Sloučenina se připraví obdobným způsobem jako 5-(piperazin-l-yl)-IH-indol, jako výchozí látka se užije 6-amino-lH-indol podle publikace Brown a další, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 5149-5150.

'5-(3,5-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-IH-indol

Příprava této látky je popsána v mezinárodní přihlášce WO 94/20459.

5-(piperidin-l-yl)-IH-indol

Směs 3,4 g 5-(6-dihydro-2H-piridin-4-yl)-1H21

-indolu, 0,2 g oxidu platiny a 50 ml kyseliny octové se protřepává 24 hodin při teplotě místnosti při tlaku vodíku 0,3 MPa. Pak se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 4 M roztok amoniaku v methanolu, čímž se získá 1,3 g produktu.

Příprava výsledných látek

Příklad 1 la) .2-{ 3- [-(lH-indol-5-yl) piperazin-l-yl] propan-l-yl}-2H-nafto[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid .Směs 1,0 g 5-(piperazin-l-yl)-IH-indolu, 1,6 g 2-(3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1, 8-cd] isothiazol-1,1-dioxidu a 3,5 ml triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu á 100 ml butanonu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem. Směs se zfiltruje a odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a triethylaminu v poměru 100:4, čímž se získá 2,1 g surového produktu ve formě žlutého oleje. Výsledná látka se izoluje z tetrahydrofuranu jako hydrochlorid ve formě 1,6 g bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 275 až 278 °C.______________ NMR (DMSO-d<5): 2.30-2.45 (m, 2H);

3.35 -3.80 (m, 10H); 4.05 (t, 2H); 6.45 (s, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.407.50 (m, 2H); 7.60-7.75 (m, 2H); 7.95 (t, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.35 (d, 1H); Π.15 (s, 1H);

11.45 (b s). MS m/z: 447 (MH+)·

Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:

lb) 2-{3-[4-(lH-indol-6-yl)piperazin-l-yl]propan-l-yl}-2H-nafto[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid _z g-(piperazin-l-yl)-lH-indolu a 2-(3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1,8-cd]-isothiazol-1,1-dioxidu. Teplota táni produktu je 214 až 215 °C. Ή NMR (DMSO-d^): 1.95-2.10 (m, 2H); 2.452.60 (m, 6H); 3.05-3.15 (m, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.25 (s, 1H); 6.75 (d, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.107.20 (m, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.90 (t, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 10.70 (s, 1H). MS m/z: 447 (MH+). ___ _______ y_c) 2—{3—[4—(lH-indol-5-yl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-l—y1]propan—1—yl}—2H—nafto[1,8—cd]isothiazol 1,1 -dioxidhydrochlorid z 5-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-IH-indolu a 2-(3-brompropan-l-yl) -2H-naft[1,8-cd] isothiazol-1,1-dioxidu.' ¹HNMR(DMSO-d₆):.2.00-2.10 (m, 2H); 2.55-2.65 (m, 4H); 2.65-2.70 (m, 2H); 3.10 (s, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.10 (s, 1H); 6.40 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.70 (t, 1H); 7.90 (t, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z: 444 (MH+).

Id) 2-{3-[4-(IH-indol-5-yl)piperidin-l-yl]propan-1-yl}-IH-nafto[1,8-cd]-isothiazol-1,1-dioxidhydrochlorid z 5-(piperidin-4-yl)-lH-indolu a 2-(3-brompropan-l-yl)-2H-naft[1,8-cd]-isothiazol-1,1-dioxidu. LC/MS (m/z) 446 (MH+) 387, RT = 2,19, čistota: 74 %.

Farmakologické zkoušky

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny známým a běžně používaným farmakologickým zkouškám:

Inhibice vazby [³H]YM-09151-2 na lidské dopaminové receptory D₄

Při tomto postupu se in vitro stanoví inhibice vazby 0,06 nM [³H] YM-09151-2 na membrány, klonované lidské dopaminové receptory D₄,₂, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO. Metoda byla modifikována podle NEN Life Science Products, lne., technické údaje podle PC2533-10/96.

Inhibice vazby [³H]ketanserinu na receptory 5-HT_2A

Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na svou afinitu k receptorům 5-HT_2A stanovením jejich schopnosti vyvolat inhibici vazby 0,50 nM [³H]ketanserinu na membrány krysí mozkové kůry in vitro. Zkouška byla provedena podle publikace Sánchez a další, Drug Dev. Res. 1991, 22, 239250. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1. Údaje o vazbě, IC50 v nM nebo inhibice vazby v procentech.

Sloučenina č.	Vazba D₄	Vazba 5-HT_2A
la	1,9	0,79
1b	91 % při 50 nM	1,8
1c	0,73	0,48
Id	83 % při 50 nM	9,2

Obecně je možno uvést, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory vazby [³H] YM-09151-2 na dopaminové receptory D₄. Sloučeniny byly také podrobeny funkčním zkouškám podle publikace Gazi a další, British Journal of Pharmacology 1999, 128, 613-620. Podle této zkoušky jsou sloučeniny podle vynálezu na dopaminových receptorech D₄ částečnými agonisty nebo antagonisty.

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny také některým dalším zkouškám:

Inhibice vazby [³H]spiperonu na receptory D₂

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na afinitu pro dopaminový receptor D₂ tak, že byla prokazována schopnost vyvolat inhibici vazby [³H]spiperonu na receptory D₂ podle publikace Hyttel a další, J., Neurochem, 1985, 44, 1615-1622.

Inhibice vazbym [³H]prazosinu na alfa-l-receptory krysy t

Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby 0,25 nM [³H]prazosinu na alfa-l-receptory v membránách krysího mozku působením různých látek. Metoda byla modifikována podle publikace Hyttel-a další, J. Neurochem, 1985, 44, 1615-1622. '

Uvedené látky nemají žádnou nebo mají jen slabou afinitu pro dopaminové receptory D₂. Některé z těchto látek nemají žádnou nebo mají pouze nízkou afinitu pro alfa-l-adrenergní receptory, takže je jen málo pravděpodobné, že budou vyvolávat ortostatickou hypotenzi, mimoto mají jen malý sedativní účinek.

Inhibice příjmu [³H]serotoninu do synaptosomů krysího mozku

Sloučeniny byly podrobeny zkouškám na inhibici zpětného příjmu 5-HT měřením jejich schopnosti vyvolat inhibici příjmu [³H]serotoninu do synaptosomů krysího mozku in vitro. Zkouška byla provedena způsobem podle publikace Hyttel, Psychopharmacology 1978, 60, 13.

Bylo prokázáno, že některé z uvedených látek jsou také inhibitory zpětného příjmu 5-HT, což je předurčuje jako antidepresivni látky.

Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použit k léčeni pozitivních i negativních příznaků schizofrenie a dalších psychóz, úzkostných poruch, jako je generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivni nutkavé poruchy, deprese, vedlejší účinky, vyvolané běžně užívanými antipsychotickými látkami, migréna, ADHD a poruch spánku. Zvláště jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčeni pozitivních i negativních příznaků schizofrenie vzhledem k tomu, že nevyvolávají extrapyramidové vedlejší účinky.

• Farmaceutické prostředky ♦

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.

Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smisi s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje v běžném tábletovacim lisu. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést .kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy a podobně. Mimo to je možno použit jakékoliv další pomocné látky nebo přísady, jako barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou látkou.

Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak., že se účinná složka rozpustí spolu s připradnými přísadami v části rozpouštědla, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se doplní na požadovaný objem, sterilizuje se a plní se do vhodných ampulí nebo lahviček. K přípravě takových roztoků je možno použít jakékoliv běžně užívané přísady, například látky pro úpravu psmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační činidla a podobně.

Dále budou uvedeny typické farmaceutické prostředky podle vynálezu a jejich složení.

1) Tablety, s obsahem 5,0 mg účinné látky, přepočítáno na volnou látku:

Složka mg účinná látka5,0 laktóza60 kukuřičný škrob 30 · hydroxypropylcelulóza2,4 mikrokrystalická celulóza .19,2 sodná sůl zesítěné karmelózy typ A2,4 stearan.hořečnatý0,84

2) Tablety, s obsahem 0,5 mg účinné látky, přepočítáno na volnou látku:

Složkamg účinná látka0,5 laktóza46,9 kukuřičný škrob23,5 polyvinylpyrrolidon - ·1,8 mikrokrystalická celulóza14,4

sodná sůl zesítěné
karmelózy typ A stearan horečnatý	1,8 0,63
3) Sirup, který v 1 ml	obsahuje následující složky:
účinná látka	25 mg
sorbitol	500 mg
hydroxypropylcelulóza	15 mg
glycerol	50 mg
methylparaben	1 mg
propylparaben	0,1 mg
ethanol	0,005 ml
látka pro úpravu chuti	0,05 mg
sodná sůl sacharinu	.0,5 mg
voda	do 1 ml
4) Roztok pro injekční	podání obsahuje v 1 ml následující
složky:
účinná látka	0,5 mg
sorbitol	5,1 mg
kyselina octová	0,05 mg
sodná sůl sacharinu	0,5 mg
voda	do 1 ml
	Zastupuje:

Claims

1. Indolové deriváty obecného vzorce I

R⁷ R⁸

kde Y znamená CO, CS, SO, S0₂ nebo CH₂, (I)

Z znamená CO, CS, SO, S0₂ nebo CH₂ za předpokladu, že pouze jeden ze symbolů Y a Z znamená CO, CS, S© nebo S0₂, W znamená chemickou vazbu, 0, S, CO, CS, SO nebo S0₂, n znamená 0 až 5, m znamená 0 až 5 a n+m znamená 1 až 6 za předpokladu, že v případě, že W znamená 0 nebo S, pak n>2am>lav případě, že W znamená CO, CS, SO nebo· SO₂, pak n > a m > 1, X znamená N nebo CH a přerušovaná čára neznamená žádnou vazbu nebo X znamená C a přerušovaná čára znamená chemickou vazbu, jeden ze symbolů

R¹, R², R³ a R⁴ vytváří vazbu k X a ostatní symboly R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ a R⁷ až . R¹² nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxys kupinu, Cl-C6alkylaminoskupinu, diCl-C6alkylaminoskupinu, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, acyl, thioacyl, aryl, -trifluormethyl,.

trifluormethylsulfonyl nebo Cl-C6alkylsulfonyl,

R⁶ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, Cl-C6alkyl, substituovaný hydroxyskupinou nebo thiolovou skupinou, 'C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl,acyl, thíoacyl,.

Cl-C6alkylsulfonyl nebo trifluormethylsulfonyl, jakož i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.

2. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Z znamená CH₂ a Y znamená S0₂.

3. Indolové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného·, vzorce I, v němž jeden ze symbolů R¹, R², R³ a R⁴ tvoří vazbu k X a druhý ze symbolů R¹, R²,-R³ a R⁴ a R⁵ a R⁷ až R znamena- atom vodíku nebo halogenu, ky ano skup inu, nitroskupiriu, aminoskupinu, Cl-C6alkýl, Cl-C6alkoxyskupinu, Cl-C6alkylthioskupinu, hydroxyskupinu nebo trifluormethyl, R⁶ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylkarbonyl a W· znamená chemickou vazbu.

4. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž R² nebo R³ tvoří vazbu k X.

5. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž ,X znamená N.

6. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž X znamená C.

7. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž X znamená CH.

21*; ^s - ^: «1 ŠM·, jí

8. Indolové deriváty podle některého z nároků 1 až 7, obecného vzorce I, v němž W znamená chemickou vazbu a n+m znamená 1 až 4.

9. Indolové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I ze skupiny:

2- { 3- [4 - (lH-indol-5-yl) piperazin-l-yl]propan-1-yl} -2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid,

2- { 3- [4 - (1H-indol-6-yl) piperazin-l-yl ] propan-1-yl} -2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid,

2-{3-[4-(lH-indol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl] propan-1-yl} -2H-nafto- [1,8-cd] isothiazol-1,1-dioxid, 2 - { 3 - [4 - (lH-indol-5-yl) piperidin-l-yl ] propan-1-yl} -2H-nafto-[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxid, a farmaceuticky přijatelné adični soli těchto látek s kyselinami.

10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ici se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství indolového derivátu podle některého z nároků 1 až 9 spolu s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.

11. Použití indolových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení pozitivních a negativní příznaků schizofrenie a jiných psychóz, k léčení úzkostných poruch, jako generalizované úzkostné poruchy, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch, k léčení deprese, agresivních stavů, kognitivních poruch, vedlejších účinků běžných antipsychotických látek, migrény, poruch pozornosti, poruch s projevy hyperaktivity, mimoto je uvedené látky možno ,použit ke zlepšení kvality spánku.

12. Způsob léčení pozitivních a negativní příznaků schizofrenie a jiných psychóz, k léčení úzkostných poruch, jako generalizované úzkostné poruchy, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch, k léčení deprese, agresivních stavů, kognitivních poruch, vedlejších účinků _t běžných antipsychotických látek, migrény, poruch pozornosti, poruch s projevy hyperaktivity a k léčení * poruch spánku, vyznačující se tím, že se podává indolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9.