CZ2003940A3

CZ2003940A3 - Deriváty tryptaminu a analogických sloučenin a farmaceutické přípravky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ2003940A3
Application number: CZ2003940A
Authority: CZ
Inventors: Nava Zisapel; Moshe Laudon
Original assignee: Neurim Pharmaceuticals ( 1991 ) Ltd.
Priority date: 2000-10-03
Filing date: 2001-09-25
Publication date: 2003-10-15
Also published as: UY26946A1; ZA200303113B; CN100518735C; NO20031396D0; GT200100197A; EA200300436A1; HU227163B1; EE200300135A; JP2004533986A; IS6752A; CZ301098B6; CA2423628C; PE20020411A1; ES2315307T3; US6780884B2; HN2001000218A; KR100855385B1; CA2423628A1; US20040029950A1; EP1331935B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových sloučenin, které jsou deriváty tryptaminu a ieho analooů a farmaceutických* přípravků, které je obsahují, a užití sfoučen™ p« výrobě leku pro lecbu různých onemocnění. ^P

Stav techniky · i < ^zaklad™^m hormonem produkovaným šišinkovými žlázami všech obratlovců U všech savců, studovaných do současnosti, včetně lidí, noční zvýšení tvorby melatoninu v sišinkových žlázách je zjevné; tělní produkce melatoninu je intenzivně potlačena vlivem světla. Melatonin je potřebný pro koordinaci světločasových závislostí a fyziologických procesů. Schopnost živočichů a lidí odpovídat na melatoninové signály může být závislá na melatoninových receptorech Melatonin působí na centrální nervový systém (CNS) a mnoho výzkumů ukazuje existenci přímých účinků melatoninu na vnitřní orgány cestou periferních melatoninových receptorů. Melatoninové receptory se nacházejí v srdci plících prostatě, zárodečných žlázách, bílých krvinkách, sítnici, hypofýze, štítné žláze,’ ledvinách, střevech a v cévách. Retenční vzorky radioaktivního melatoninu podávané krysám ukázaly akumulaci melatoninu v mozku, hypofýze, střevech, srdci, zárodečných žlázách a souvisejících pohlavních orgánech (Withyachumnamkul et al., Life Sci. 12: 1757-65, 1986 ).

Syntéza a vylučování melatoninu je vystavena dennímu rytmu, který se mění srocm dobou a věkem, např. při dospívání a stárnutí. Je více než zjevné, že melatonin je významný pro řízení různých nervových a endokrinních funkcí, zvláště těch, které vykazují denní a roční rytmus.

Melatonin má souvislost s mnoha lidskými onemocněními. Některé jsou známy ve spojitosti s chronobiologickými abnormalitami. Melatonin byl podáván k resynchronizaci circadiálního rytmu, který se odchýlil od místního světločasového cyklu. Například, poruchy spánku a bdění s rychlým překračováním časových pásem (jet lag), nebo pacienti se syndromem opožděné fáze spánku (DSPS), posuny u pracujících na směny, nebo totéž u slepých lidí, mohou být léčeny melatoninem nebo analogy melatoninu (viz. U.S. patenty č. 4,600,723 a 4,666,086 Short-a et al. a 5,242,941 Lewy-ho et al.).

Avšak, zdá se, že melatonin má také přímo sedativně/hypnotické vlastnosti na normální lidské jedince (např. Waldhauser et. al., Psychofarmacology, 100: 229-226 1990; Vollrath et al., Bioscience 29: 327-329, 1981: Dollins et al., Proč Nati Acaď Sci., 99: 1824-1828, 1994, U.S. patent č. 5,403,851 DOrlando et al.).

Tři podtypy receptorů melatoninu byly identifikovány jako mt-1, MT-1 a Me11c (Barret et al., Biol.Signals Recept., 1999, 8: 6-14 ). MT-2 se nachází hlavně v centrálním nervovém systému a mt-1 se nachází jak v centrálním nervovém systému (CNS), tak i v periferních orgánech, jako jsou ledviny nebo močopohlavní trakt (Dubocovich et al., IUPHAR media, London, UK, 187-93, 1998 ). Současná znalost podtypů není dostačující k posouzení šíře očekávaných objevů účinků melatoninu a dalších subtypů receptorů.

Ing. Marie SMRČKŮ / patentový /

Velflíkova 8, 160 WisM_>

4,°^¹^ ^mus' ^mit paradigmat na ⁴L⁴°^⁰⁸' ¹ ²· Naranjo _^yRodrigue° eal Q?™³⁰»¹ Biochem Beha?

Golombek at al., Eur. J. Pharmacol M7Abst. 18:1167 1992 ’ (Brallowsky, Elektroencephalo. Clin Neurophvsiol Q’ nQ ’ ^a ^Wobické' účinky a . Neurology 27: 567 - 570, 1977 3¾ í^1:.,³¹⁴ ~ 319, 1976; Fanelloet Sugden, J. Pharmacol. Exp. Ther. 227 587 ŘoJ’A^{pilepsia 21: Ί49} - 154 1980Pharmacol. 210: 253-258, 1992 ) “ 91, 1983; Golombek et, al., Ěur. J

Headache: 29 : 241^4%b“¹?⁸*' btevy a migrény (Claustrat et al P?>®^oh . konkrétně u'depresi,' ale také maňte ^sch” ^V _f ^da'^Š'^Ch Psychiatrických Antidepressant Agents., U.S. patent č 5 093 352- m'™™® ^{(viz D}°^b°covích ^^^493-425,1988: SandrykandKaó^ ^PhÍ|bri^ck, Biol.

1990). V Případech, psychiatrická onemnrnóní 7· Schizophr. Bull. 16: 653 — 662 etiologii (např. sezónní poruchy nálad) a isn_H ^OU?^tSk^^tOu^^ melatonmovou terapii, ^{y d) Jsou} Jednoznačnými kandidáty pro v průběh^ pí?yt?₀|' v průběhu dne i et al, J. Clin. Endocrinol. Meráb 75 44^^^^ 1991; Cagnacc, melatoninu lidem snižuje tělesnou teplotu vnitřních⁵²' . ⁹.^92k Podáváni exogenního Physiol, 71:2178-2182 1991 j Ánni

S ^m

J.PinealRes. 4: 379-388,^98^ ^věkem (Sack et al.,

652, 1988; Van Coavorden eť al Am J Phvc· Ϊ ocn¹¹' ^docrinol. Metab.,66648přispívat k některým poru^m^1-661,1991), což mule ^ktGré *°^{u ía8}‘° tečeny sloučeninami melatoninu (Maurizi Mak ^P®^rk,nson°va nemoc, mohou být Sandyk, Int. J.Neurosci. 50: 37-53 1990· ^Hypotbeses 31:233-242, 199Q174,1990). Zdá se, že za poruchy spánku .^Braín «θν. 528:17θ1 (Garfinkel et al., Lancet, 346:541-543, 1995 U S

Hypnotické účinky melatoninu (0 3-240 mn/nci κ Patent c. 5,498,423 Zisapel-a) nitrozilně, nosní dutinou a ústy Nehledě na í ^P°^{PSany u ,idí} P^ři Podávání melatonin může ovlivnit spáne/přes ieho X nu — ??^V02UJ^íc' účinky, exogenní Aplikaci melatoninu urychluje spánek u oaciAnnT⁴'⁰¹ '/^{c,nek na} biologické hodiny a synchronisuje spánZk s Wem den-noc ⁸Ρ^ο (θ·3-5^ mg/os) pro léčení nespavosti byla demonstrnvl ^{d ncu}· ^Ucinnost melatoninu hlavně se starými pacienty, pacienty téčenvm? ^{Ve studíích} Provedených onemocněním srdce; většina těchto pacienti ° θΤ-θ ^pacienty ^s chronickým metetoninu. Vněkterých těchto studii^Pbyla užita složen^V®^{80 na}C^ušený behem noci, aby byl circumventální výplach hormnm ^Π ’ μ θ^Γθ ^uvo,nui' melatonin endogenní profil (Nutrition, 1998, 14-1-2 ^ ^ ., ^{aby na}P°d°bil jeho

Ing. Marie SMRČKO^ pa ten to v r z as tu prk/

Velflikova 8, 160 OftjUífi/ 6 zlepšení kva°t^ muže být prospěšná nejen pro pacientů, jak je indikováno úbytkem hladinv Hh4?^PSenLí^Celk°^{Vého stavu} diabetických

Denní dávka melatoninu samoTsoraX n= . ^P° ^dlouhodobé léčbě. ^Vveku (10 měsíců) a pokračující do stíi ^{v m,ádi}« et al., Int.J.Neurosci. 62 215-225 1992) °Vp^U m®^,a!^oninem Podněcovanou (Sandyk jako hormon proti stárnu» a SXtt?“ f θ'“ ^nav“ způsobeno jeho Působením To můie být .JPineal Res. 14:151-168 19931 ηοκ- u ^a^ch radikálu (Pooggeler et al (Maestroni and Conti, J. Neuroimmun 28:^7-1^^1/ ^immunrtnim systémem Oncol. 29: 775-776, 1990' Gue^ ¹⁹⁹°; ^aschini et al Acta

Melatonin může chránit před ischAmirL·?^{0 R}®‘?^r’ ^Endocr. Res. 18: 91-113 1992) ¹ ⁷⁾' ^snižovat úmrtnost buněk př^A^^^ θ- θ’” ^{Braín Rasearch}al., J. Neurosci. ,171683-90 iqq7\ => <,„·> z ^r Alzheimerove nemoci (Paooola et 5500^29 La T⁰ ™^ΐ3,°™^ηυ « patení č ⁸

0,000.229 Laudon-a a spol). ' ^'^861/2 a U.S. patent č.

vlastnosti pro různé^lty rakovim^ ^ž? ^melatonin má onkostatické pozitivní k receptoru estrígenuBlasak ano » ^{vliv na} ^nu plic,

449. 1986, Gonzalez et í MelanX _Res ',37^ ^SuPP' 21:4331

J.Cancer 29A: 185-189, 1993· Shellard At ai d 1 o ^{43, 1991;} Lissoni et al. Eur and Berkowitz, J. Ural. 139:1099-1102 ^'vteu¹⁹⁸⁹i ^Ρί1«° a a spol. a 5,272141 Franchini-ho a spon jé 5,196,435 Clementproti bujení nerakovinových buněk a mfiřehh take mozne, ze melatonin účinkuje proliferativních nemocí jako je BPH (U S natA léčbě benigních nádorů a 0565296B Zisapel-a) a I® ^{H (US}' ^{patent C 5}'⁷⁵⁰·557 a Evropský patem č ^jeh° ^ÚČ'^dkd na í® ^2namo, že melatonin reguluje porodnost a _nnhL+ ^^Γθ9^{01 a} ovce), u nichž ucmky mají velký význam v zootechnice Ranmd w U’^herr’sci ^a barvu srsti.Tyto Udí zahrnuje : antikoncepční a porodní prostfe^ Používaná u predmenstruačniho syndromu a hypera-oiS Prašné puberty, léčení Metab. 47:1383-1386, 1978· Pm JCIin. Endocrinol

Waldhauser et al. Clin. Endocrinol lifetab 73793 7^°^ ¹/^{4: 762}’⁷⁶⁶· 1987; Res. 8: 97-106, 1990; Cagnacci et al J ciin Fndňn⁹⁶' / m^{1, Bls}P^ink θ* al. Pineal θ' ^al· ^{JCIin E}docrinol.MÚab 74 _1Ο7“θ^ 73:210-220, 1991;

4,855,305 a 4,945,103 Cohen-a et al a 5 272iat¹⁹c²' 5 ^{U S}' ^{patenty č}· pravděpodobné, že sloučeniny melatoninS mohSu h« S· ⁿⁱ'-^{ho a spol ) Je}endokrinních podmínkách, zvláště těch které k™ e ^take Ρ°^υζ,ίθ,ηθ v jiných (C^ram^er et ®l. Arzeneim-Forsch. 26· 1076-1078 1Q7R^Ρ\Λ/θ^η£*^{S rustov}^^m hormonem 24:375-382, 1986' Parrnti Qi ní u'. ¹⁹⁷⁶’ ^Wri9ht et al., Clin Endocrinol

Clin. Endocrinol. 39:139-199, 1993). Melatonin⁹'^ ,^15:279;²⁸⁸> 1988; Valcavi et al., prostaty (viz výše citované US a EP oatentv 7i<za^UZ^ ^k® ^2menšen> zvětšené kastrovaným nedospělým krysám zpomaluj/ andronAn’ - .^po?^ávaný melatonin semenných váčků (G.íad^ al.

Velfiíkova 8, 160 ΰ

· ^{trValý 2}^θ f*«k^^h nové^eUstouč ° ^P°^{UŽití melatoninu} Podle '^ak™^ ⁵ katodickými nebo důležitými novými léčivy Např viz 11 ς .· ^nu’ ^se Pravděpodobně stanou substituovaných tryptanín ⁵™¹ · ^k,Á objevuje _uatí lecebnych indikací, včetně poruchy slánku ^{k ,éčbě} mnoha léčbuT h ^íd' ^Patentova Přihláška PCT č’ WO 87/00432^- ^nemoce imunitního L^ecbu?^eb' Prevenci lupénky které oheshnií ^u °''00432 popisuje sloučeniny oro Přihláška Evropského patentu č. 0330625A2 Sv™ ⁿ®^b° ^přlbuzné sloučeniny, analogu pro různé terapeutické účely včetně οηΗά^θ ' ^{vyrobu me}'atoninu a jeho azídothymidinem pro léčbu AIDS Analog® ^podavani melatoninu v kombinaci ς

Adneux^aspoi. ⁵‘¹⁵^ Hor^-a dokázána nL^sách “(Z^pel «ΛΤο^2Urč'^,ýCh °^{blastí m02ku} byla a křečcích (Malpaux et al Reprod L? n ^Res.'¹⁹⁸²' ²⁴Wl61-3;), ovcfch melatonin byl schopen snížit drážXost nta™^. · ?' ³⁹<³>'355-66) Navíc Neuroreport 1996, 7(2): 597-600) a zwS <^Escame_s at al' mozkovém striatru krys (Hamdi Life Sd i con T ,^r®“P^,orů dopaminu D2 v poruchy spojené se zvýšeným uvolňováním^{1 63}·²¹¹⁵’²⁰)· Může tedy léčit dopamm např. při pozvolné dyskinezi nebo oři πόνινθ™/ ^nebo Přecitlivělosti na . Antagonisté melatoninu jsou tak^oo^ ^{na k}°^kain' nigostriatální dopaminem podmíněné aktM^ňSX ^ter?^p®^u,icky využitelní. Snížení ke zhoršeni parkinsonské stránky účinku a neí^be^^{melatoninem mohl}° ^by vést zvířecích forem Parkínsonovy nemoci řWiiiía o λ' ⁰⁰² J® P°dp^or°váno poznatky ze 27(3): 177-242). AntagonistéSX^^^ ^{Brain Res} Rev. 19'98 ucinku endogenního melatoninu při Parkinsonovi ne ^{b14 nap}„^{omocni k} Předcházení mohou být také nápomocni při prevenciTnX a _osn^ ^An^°nisté melatoninu způsobované zvýšeným endogenním melatoninem °^S ^{U pracu}j^|oích na směny , nejsou synchronizovány s okolím Aktem J -Ti ^{U Sl}®^{pých os}°^b. které syndromem opožděné fáze spánku a u desvnchmni/⁷⁸¹ °'^ma' ^u P^ac'^entů se je tedy zřejmé, že jak Xniste rT ?^SmU (jet lag).

potenciálně použiti pro potenciální^ m_elatoninu mohou bvt

Cillem předfoženého^Pvyná^^^^ řadu nemocí a stavů nez je melatonin. ^{J P a naj,í íera}peuticky selektivnější sloučeninu pateutov

Velflikova 8,

(ML-23) _{a N}._{(2 4}.

n^a melatonin (Zisapel et al. 1989 US í'™’²θ ^ma^'^antag^ JEndocrinol. 1988 116-43 ^ n»u· ή ^{patent c}· ⁴·θ80,826· Laudon । 6:785-8; Nordio eí al Proč |_Oc ^{eí al} ’ ^óreport 1^

Eur.J.Pharmacol. 1987 36 259 60) tS, '°^L, ^M?^{ď 1989}' 191:321-5 Zsapel_et_aÝ žejfn^ vynálezců nebo jejich etherové či thioetherové anain™ (Xvvo^ ^POt®^nCiáln' P°^užití pro článků je zahrnut jako7eferenre^{anýCh pa,entu}' Pantových přihlášek a literárních

Podstata vynálezu z jednoho hlediska předložený vynáíez poskytuje síoušeniny mající _(l):

^J bazické, kde

C_Malkyl, C_Malkoxy, NR'R, NíRT/n^⁵⁰^⁰^ ^obsabuJ'^c*bo vodík, halogen, 4alkoxy, R°j_e alkyl nebo aryl,’a každý z R’ aR™ íe ^nebo aryl-Ci * =^R i i T”²^ ’ nebo NRŘ ΧοΓην ^θ⁰° clenu kruhu; m je 0-4; t je 0-3; Xje NH N C obsahující 3- kdyz je současně (R_l)m 5-metoxy, R₂ j_e H nebofá t=n ’ ^P ^{tOm X není NH}substituovaného nesubstituovaného nebo ^3k® např. jiný jednovazný karbocyklickv zbvtek iak^nZen°\^eh° ^kruhu· ^{ale m}úže to být zbytek heterocyklického kruhu jako e furan⁷ hhfaí ^J® 7^ · ^nebo jednovazný benzothiofen. Když je substituován aryl substituentÁm^⁰ ’'^ΥΓ?'^Π’ ^benzoPyran nebo vice skupin hydroxy, C^-alkoxy, ha^gen TT ^býí ^např' -^ηθ nebo es er nebo amid , sulfonová kyselina feií ester nphn f’ ^karbo^^,ova kyselina, její eloučeniny p^^^

Podle dalšího hlediska vynález poskvtuVonu^ Přijatelné soli, skupiny sloučenin podle vynálezu definovaných ^{a e}®P°ⁿ jednoho členu ze Přijatelných solí při přípravě léku n/o ^ ^{3 Jejích farm}aceuticky melatoninem např.

Prostaty, tmpotence, kardiovasku.árnich nemocí, .

bg. Mařte patentový zástupci/

Velflikova 8, 160 00 Pate-6 endokrinní řndikare^^^^^ P^odm'něných nemocí triích nemocí, boieni hlavyam'grTny ^ ^S,aVŮ se stárnutím, savců (humánní či nehumánní)³ teý ^{léčby one}mocnéní stavů ^lnt^era?^uj^{e s} ™latoninemeKm XZ ^obtía'^°u Pomocí léku stavu ucmnym množstvím alespoň jednoho άΤη,Τ'Λ!? ^2ahr™je léčbu takových definované v nároku 1 a jejich farmaceuticky^“^^sloučeniny Příklady provedení vvnálazi । vynálezu v současnosti ty, kde m - 0, t =1 Ráje N(R')CÍO)R° v<= trať ^V20recJ^s°u následující · N(R)C(:O)R° ve ⁵'^Ρ°^Ιοζ·^{θ indol}°vého kruhu, R, je

NH-C_Malkyl nebo O; uzavřeného benzenového kruhu aXje NH, t® X je of ‘^{ΓβΗ P0l02e neuza}vřeného benzenového kruhu

NH, K^bo kruhu, R, je

- ty kde m = 0 nebo 1 t = 0 a kdvž m = i p

Farmaceutický přípravek podle vynálezů ⁵’P°^lo2e 'dolového kruhu, jedním z následujících znaků: ^y Především charakerizován alespoň (i) je přizpůsoben pro podávání orální mL-táiní « intrapulmonární (např. inhalací) nebo kůží ^{paren,eralní}' ^ús,ní· obsahuje určité množství (i) je to přípravek umožňuiíS Ϊ ^r?^{2sahu ο}·°θ25 - WOOmg;

se uvolňuje určenou řízenou rychlostí ⁿ°^Vani’ ^{kdy ales}P° jeden člen skupiny použit pomocné látky a nosiče tvtéž íakn ίν. ks- - 2' to^POusteče, emulgátory farmaceutických a v přípravcích

Přizpůsoben pro podáváni lidem aTneto zvířatůríT³“ ^{Ý Ρ?ίΡΓ3ν}®^{Κ mŮža být}emulsr^Ws^pynX^uspenTpro^t^^^ přípravky užity jako ampule nebo emulse veTód? L^P°^{davani mohou} být Požadavek na suspendující Zh k? ^{m nabo olejovém nos}®· rozpustnosti, nebo jiného aktivních Jnitřť⁰^^{0 dls}P_v ^er9^uj'^cích činidla se týká zvláštních Pi^veden^ PřtorX mohn^nT ^{kíeré jsou} užiV ve ochranné látky a antioxidanřy ^{7 h} obsahovat fysiologicky přípustné bází&^éWX^ ^S °^bvyklou «Piovou

Postupné v zásobníku, který U^SoS^ ^^{,e POdáVány UŽkfm}

Jng. Μ® paiea Velikova

mohou být přístupné k^éS^ í?^ou. P™^ rozebírány, benigní a tumorový růst prostaty a impotence- karris ^{h s}^P?^en.^ln takové stavy jako hypertenze, prevence srážlivosti krtTa o^ ^vda>ně nemoce centrálního nervového svstému záchvaty;

spánku, epilepsie a jinéTkXS^^ nervu, neurodegenerativní onemocnění naoř Abhpim ^{h a r cke nem}oci, onemocnění Huntingtonova choroba horečkvT™^^AřL^Imerova- ^Parkinsonova a např. desynchronismus cestující> flet^ ^2a,0Ž®né nemoci syndrom zadrženého spánku, Hémy praiEÍLT· ^denníh° ^{spánku na}P^řporuchy např. sezónně afektivní porucha ^se2ónně Podmíněné antikoncepce a neplodnost předčasná η. ίκΔΤ’ ^endokr,nn' '?^dikace např.

mléčné žlázy a nedostatek růstového hormonu·’ zvětšení

Jiných nádorovými onemocnění· poruchvTmunítX 7 ^např' ^rakoviny a spojené se stárnutím; oční nemoci bolenSvv ^h y^{stemu vcetně A,D}S; stavy poruchy stabilizace diabetů a váhových přírůstků clyskineze,

J^dálať' ^r?^9Ul?^{ci p}?^rodnos?i,dospíváni ba^S ' ^{POmÚCka při}antioxidačni a^radíkály ^{ty ve vzorci} ('» mají

Vynález bude popsán na následujících příkladech.

Příklad 1

N-(2,4-dinitrofenyl)tryptamin (ML-25)

H

1mMol tryptamínu byl rozpuštěn ve 100 ml vnHv _q „u r । moly hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO ? rJ? 4° ^{upraveno na} 8,3 s 2,5 dmitrofluorobenzenu ve 2001 etanolu a tmi. κ i' P/ . P^ridan 1.5% roztok 2,4teplotě. žádaný produkt sei wsX _bvl _v ® vt a ^m'^C-^{an b}o^{hem hodin při pok}°j°vé výtěžkem a TLC (chlorofX ^sa ^skal s 90 % (Rf=0,84), která se dobře rozlišila od výchozích láte/za podminet'⁰

Ittg. Marie SMíňČKOVÁ patentový zUtuncef / Veiníkova

Příklad 2

N-(2,4-dinitrofenyl)-5-metyltryptamin (ML-28)

% výtěžkem a TLC (chloroform llikaaelotédL^ ^a “sosen. Produkt se získal s (Rf=0,8), která se dobře rozlišila od výchozích látek zatóchže pS ^SkVmUPříklad 3

2,4-dinitro-5-tryptylaminoacetanilid (MI-26)

1mMol tryptaminu byl rozpuštěn v 100 ml vnHv a κ । přidáním 2,5 molů hydrogenuhlíčitanu m JÍÍfY ^{0 u}P^raven° na pH 8,3 ^-dinitro-Muo^^^^ ,5% roztok skvrnu (Rf=0,76), kteráse dobře

Příklad 4

2,4-dinitro-5-(5'-metyltrypty|)aminoacetanilid (ML-29)

®ο?_Β ^Η Y?_d ^{upraveno na} 8·3

P ř í k I a d 5

H

PH 8bylo upraveno na roztok 2,4- dmitro-5-fluoroacetanilidu ve 200 ml etanN. ^(NaH9°³)· ^By* Přidán 1,5% hodin pn pokojové teplotě. Žádaný produkt se wsráS κ ^{SmeS michána} během 2 se získala s 85 % výtěžkem a τϊ r ^vXP^ran a vysušen. Látka žlutou Skvrnu (_Rf=0^)^Z toé sf^^ podmínek. ^Dr® ^roz,,si'^a od výchozích látek za těchže

Příklad 6

N-(2,4-dinitro-5-aminofenyl)tryptamin (ML-27)

_ 1 mMol tryptaminu byl rozpuštěn ve 100 ml vodv a nN hvio přídavkem 2,5 molů hydrogenuhličitanu sndnThn m u£^^y upraveno na 8,3 ,5% roztok pokojové teplotě. Žádaný produkt se wsrá^T? ™ohana behem 2 hodin při ?^a TLC (^orotorm se získala (Rf=0,57), která se dobře rozlišila oď výchozích látek a S SmíneT

Ing. Maří _z % patentový zátíupce /

Velflíkova 8, lóQWPraha;

Příklad?

N-(2,4-dinitro-5-aminofenyl)-5--metyltryptamin (ML-31)

H upraveno na 8 3 pffaa^kSn ^v® ^{100 ml vod}? ^a PH bylo mrhaná behem 2 hodin při pokoibvé teolnt^^ ®^{tano,u a směs} byla vysušen. Látka se získala s 90 % výtěžkem a ^{Se v}y^srážel- ^omyt a ukazala jednu žlutou skvrnu (Rf=O 59) která sa dnhří ^?^rm’ ^δ'^θ9θ·°νέ desky) techže podmínek. ’ ' ^{ra se dobre roz,lslla} od výchozích látek za

Příklad 8

N‘(2.4-dinitro-5-aminofenyl)-5'-metoxytryptamin (ML-32)

8,3 přídavkem 2,5 hyTrógenu» Hen^ r^{H byl}° ^{upraven0 na} roztok 2,4-di_nitro-5-fluoroanílinuriM ^«dán 1,5% p“^{nu (Rf=}°'⁵⁷⁾' ^{která se dobfe} -íišííaX^^

Ing. Marie SMRČKOV;

patentový zp.wupce /

Vclflíkova 8, 16« 00 Praha ।

Příklad 9

O-2,4-dinitrofenyl-5'-metoxytryptofol (ML-33)

(DCM) W°o^kU^ 3 ml dichlorometanu v DCM a směs byla míchána pod ^^{205 mg}- ⁴-° mmol) pomalu přidán a směs byla mfc^ Trietylamin (410 mg, 4,1 mmol) byl TLC (chloroform, silikagelové desky) ukázala%dn^ ^odPařeno a dobře odlišila od výchozích látek za tarh^o f ^UJ?^{U sk}Y^mu (Rř-0,80), která se v chloroformu (200 ml) a promyt s 0 1 N HCM2Y9nXi?^Ur^ ^{produkt b}/^f rozpuštěn vodou (200 ml). organická X ” ^Na°^H F^OOmi) a _1x

Rychlá chromatografie na silikaaelu s chiaraX -^^{4 koncentrov}ana m vacuo. matoxytryptofyl 2,4 dinitrofenyl eteru (890 mg 2^^67^^- ^k “‘θ'™ ⁵’ žlutému prášku. ' ^g’ ^{mmo 1} θ? výtezek) jako světle

Biologické testy sloučenin podle vynálezu

Pokus 1 fluoreTcS^ ^membrány s použitím

NuX^^ hipokampalu byly udržována b^ky myšího doplněném 1 % tučného hovězího séra aproSého mediu (DMEM) kapkovací desce) byly kultivovány během 24 hod s OMpTk' ΐ— ^^{3000 na 96}glutamátu a byly ošetřenv s 10’⁷ Μ ci™ í °MEM obsahujícím 5 mM vlnových délkách slouží jako indikace potencíálumrtoSÍ^ f^lu?^rescence pn obou tohoto poměru indikuje depolarizaci mitochondriální mamh^'^{3 n}?^embrany· ^Pokles a čtyři sloučeniny podle vynálezu (ML-25 ML 27 ML Melatonin, ML-23

Proti glutamátemzprostXvan^

Ing. Mí puiei Velfúkova 8, K0 (

·*;· ·: :.

♦♦··· · · · ·· ·· ošetřenými glutamátem. Tři z nich zatímco jiné (ML-27 a ML-3) tel snížilv Tni f - ^cl? ^v kontrolních buňkách 29,ML-32,ML-31) snížily pot Ylálfim ^v® ^skupiné v Tab.1 (MLaniž by poskytovaly ochranu proti alutamáfu 2’ ^mebrány ^v kontrolních buňkách kontrolních baňkáš ale ne™ p^XT;²⁸» Potenciál v Tento experiment ukazuje přímé inHbičnTnYYY³®™ P°^škozeni.

potenciál mitochondriálni membrány, která p«S^^ Vnáiezu na Tabulka 1

_ konntrolní podmínky__	_I+glutamát 5mM ~Ί-------—
kontrolní melatonin ML-23 ML-25	JC-1 poměr A 2.46 2.48 2.19	kontrolní melatonin ML-23	JC-1 poměr B 2.09 2.44 1.97	JC-1 poměr B/A (%) 85 ^8 90 '
ML-26 ML-27 ML-28 ML-29 ~ML-30 Ml Od	2.21 2.16 1.80 2.77 2.28 TŠ3	^ML-25 MI-26 MI-27 ML-28 ML-29 ML-30	2.01 2.11 1.83 2.28 TŤ9 2.13	98 102 82 78 1 -1A
ML-31 ML-32	1.93 2ΪΪ5	ML-31 ML-32	1.57 TŤ6	1 1 o 81 82 ~

Pokus 2

I -melatonin v membráně mozku křečka tkáné s ledovým TrMICI^freT^^ teflonovém homogenizéru v 10vol/g Odstředěny za⁷10 000 g Xm ^CaC'²· P^{H =7}'⁴> * ⁰⁰⁰ 9 aby se získala surová příznaková pdeta(P2^ ⁰^ ^{dVe hodiny při 100} inkubátoru pň 37 ’C přítomnosti či nepřítomnosti 1nM ion Uf / dobu 60 min v Tris-HCI pufruza melatoninu). Spo£va™X^ '^{á,ek (ML} sloučenin a pufru. Membrány byly pak sebrány vakuovreYÚ^^¹¹¹1^{ml ledově} ohladnéhoTris Skleněných vláken a vymyty 3x4 ml tepového ® P°^užitím θ™ filtru ze byly zkoušeny na radioakX^v °^bSahUjíCi '“'-’elatonin sloučenin ML na specifickou vazbu Ύ'²’ ^ukazui' konkurenci mozku. ML-29,ML-30 a ML-31 inhibute Mrw? ^k membránové části krysího ML-27, ML-28 a ML-23 sniž^ speci^^^^ ^vazbo ’^etetoninu.

(~13%). Melatonin (10'⁶mi taká cn·” · melatoninu méně výrazně (20%). ⁽¹° ^{M) ,ake 5n,2u}J® ^sP^eo|flokou vazbu -|-melatoninu podobně

Tabulka 2

Koncentrace konkurenta	0	Ίθ’⁶Μ 335 1θ3 390 1ΪΪ ~ 426	%vázaného 125\|_ melatoninu 79 17 ’ 1Ϊ 99 “87	'IčFm 377 135 196 ~ 135 148 '	%vázané ho ¹²⁵\|melatoni nu ~79 12“ ~Ϊ04~ no '
IMelatonin	424
ML-23 ML-2 5 ML-26 ~ML-27 Ml 9«	463 429 ll7 486
iyiL-χθ ML-29 ML-30 ~MLli ML-32	418 447 509 464 452	365 358 409 334 zlIQ	87 lo lo 72~~ ~ 93 2 určitá proved lény a variace, ale jeho konci	181 104 ’ 188~~ 138 408 θηί, je zřejmé, Vynález není f apt je v duchu é	yz 91 lo~ 16 94 90______ že osoba )roto míněn předmětu
Zatímco předložený vynález popisují zkušená v oboru může provést různé zrr jako jediná cesta k takovému provedení nároků.

Claims

1. Sloučenina mající vzorec (I)

aryl-CM-alkyl, nebo aryl-CMalkoxv R·?^ L?’? ' k °' ^aryl' je nezávisle H, nebo C« alkyl nebo R = R “rK1¾° ^aryL ^{a každý R}'^{a R} a xTnh ^{halarocyklick}ý ^kru^ obsahující Se členů de SS'^R když současně R₂ je H a m=t=0. ’ ^{Λ S}’

2.

ČÍrÍcŠ 1. vyznačující se tím, že m = 0, t = 1 R^e NH Cm a°kyl nebo 0 benzenového kruhu _a χ^_ΝΗ,

3.

Sloučenina podle nároku 1, vyznačující setím žem = l t ₌ i p _{ia t} . metoxy v 5-poloze indolového kruhu, R₃ je N(Ř')CíO)R°’ v ? nÁin¹ θ ^{mety nebo}neuzavřeného benzenového kruhu a 4 NH m-C?. alkyX“.

4.

5.

Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím že m = 0 t - 1 r mu ve 3-poloze neuzavřeného benzenového kruhu a X je N<NH cť^ o.

^SnXŤlXⁿ^ -U=1. R. je metyl nebo benzenového kruhu a X je NH, NH-Čm álk^l nebo O.” ^{neuzavřeného}

6.

Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že m = 0 nebo 1 t = n o kw ^m 1, Ri je metyl v 5-poloze indolového kruhu. ’ ^{a kdyz}

^7kM * Obrána z následující skupiny o T7ⁿt^’tWyteminoa^ ^^^“^^“’’‘noacetanilid,

O 2,4-dinitrofenyl-5 -metoxytryptofol.

S?»8±S5e-s«—„ souvisejících se stárnutím očních nemocí systému, stavů alespoň jedno farmaceuticky přijatelné ^'pouštědto^b ^mi9rény' ^{Werý o}b«huje emulgator, pomocnou látku a/nebo no^TaS ^lá,ku' ^rozP™«»b sestávající ze sloučenin majících vzorec /n iai, P°ⁿ ίθ^θη clen ze skupiny farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím^Pže^ ^{1 a}J^ejichnezávisle vybrán mezi vodíkem⁷ halogenem c^’ k^azc,y^Ri a každý R2 a R3 je N(R')C(:O)R°, nitro arvlem arvl-r ^„ιΓ’ ^{Cm a,k}y^,em. Ci.4alkoxylem, NR'R 4alkyl nebo aryl a každý R'a R ieno θ?’ u^{ebo ar}y^,-Ci-4alkoxylem, R° je Ci CICH₂CH₂ nXo nasy^ ^.° ^^bo *'=*' = členů kruhu; m je 0 - 4· t je 0 - 3· a x ie mm ^ar°^cy^k,lcky kruh, obsahující 3-8 ze X není NH když současně je (R,)_mj_e P^P^Iadu, « vyznačující se tím, že je charakterizován iraS^X^'' ^rektóln'· P^^lní, ústní, intrapulmonární nebo ’ lednoh^^ ^{Urči,é ates}P°* uvX^PáX^^^^ aplikace, kter/le^v^n^ ^složení P™ lokální v nároku 8, která má účink^X^^^ je definováno radikálů, spolu s a.espoň jedním rozpustidlem, nos^^

Vciflikova 8, JóGLDť definováno v náiokuTa jě^ch famaScky^^ <0^Jak i® nervového systému a psychiatrických oón .?h t ^P°^{ruch centr}álního poruch endokrinní indikace, novot^arů^munitn^ Podmíněných stanm, očních nemocí, bolení hlavy a migrény.^{h Y mU}’ ^{stavú s}P°Wch se ¹²' S ^askulárních chronobiologicky podmíněných poru^ enSri^ P^uch, systému, stavů spojených se stárnutím novotvarů,imunitního nebo pro lecbu jiných savců než člověka v souvislosti \h° ^βΠ'^{hlavy a mi}9^rény' zahrnuje léčbu savců účinným množstvím °^uvls.¹⁰?!^s chovem zvířat, které sloučenin vzorce (I), jak je definováno v ^{členu 2e skL}W