CZ2004199A3 - Krystalická forma risedronátu monosodného - Google Patents

Description

KYSELINA RISEDRONOVÁ a způsobu její výroby.

Dosavadní stav techniky

Geminální bisfosfonáty, jako například soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny (RISEDRONÁT) nebo 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny (ALENDRONÁT) jsou již delší čas používány k léčbě nemocí kostí a k úpravě metabolismu vápníku.

Příprava risedronové kyseliny spočívá v reakci kyseliny 3-pyridyloctové s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým a následné hydrolýze vzniklých intermediátů. Obecná metoda této přípravy bisfosfonových kyselin byla uvedena v JP 80-98193 (1980), JP 8098105 (1980) firmy Nissan Chemical Industries a v článku W. Ploger et al., Z. Anorg. Allg. Chem., 389,119 (1972). Příprava risedronátu byla uvedena v EP 186405 (1986) firmy Procter & Gamble.

Bisfosfonové kyseliny jsou používány ve formě různých netoxických a farmaceuticky akceptovatelných esterů, solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin a jejich různých hydrátů. Forma substance může mít zásadní vliv na její rozpustnost a její biologickou dostupnost. Preferovanou formou risedronátu je sodná a vápenatá sůl.

3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová kyselina je používána zejména ve formě monosodné soli (RISEDRONÁT SODNÝ). Tato sůl, podobně jako řada dalších geminálních bisfosfonových kyselin a jejich solí, je schopna tvořit hydráty. Dosud byla popsána bezvodá krystalická forma 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu monosodného, jeho monohydrát a pentahemihydrát, a to v přihlášce WO 0156983 A2 firmy Procter & Gamble. Z obou uvedených hydrátů je termodynamicky stálá pouze forma pentahemihydrátu. Monohydrát samovolně přechází na stabilní pentahemihydrát.

Léková forma obsahující monohydrát, popsaná v přihlášce WO 0156983, tedy nutně přijímá z okolí vodu a mění své složení. Toto pak může být významným zdrojem nestability této formy.

V naší předchozí dosud nepublikované patentové přihlášce jsme popsali vyšší hydráty monosodné di- a tri-sodné soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny. Ukázalo se, že tyto soli nepřibírají další vodu z ovzduší, a dalo se předpokládat, že kompozice s nimi bude stabilnější než s dříve popsanou směsí mono- a pentahemihydrátu monosodné soli.

Nové krystalické modifikace byly popsány v patentové přihlášce WO 03/086355. Struktura dříve známého hemipentahydrátu zde byla označena jako polymorf A. Ve vynálezu se dále definují další formy B až H.

Postupy přípravy jednotlivých forem spočívají buď v refluxování suspenze kyseliny risedronové v roztoku hydroxidu sodného ve směsi voda - organické rozpouštědlo, nebo zahřívání monosodné soli na tepotu 100 až 200 °C, nebo dlouhodobé vystavení soli vlhké atmosféře.

Forma H vzniká podle této patentové přihlášky třetím uvedeným postupem. Nyní se však ukázalo, že forma H za mírně zvýšené teploty přechází na další dosud nepopsanou formu I. Forma I je stabilní při běžných podmínkách, za kterých je přechováno léčivo.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nová krystalická modifikace I sodné soli kyseliny 3-pyridyl-lhydroxyethyliden-bisfosfonové. Modifikace I je charakterizována RTG difrakcí a infračerveným spektry.

RTG difraktogram této krystalické modifikace poskytne charakteristické mezirovinné vzdálenosti 4,35; 8,44; 13,42 a 15,73 Á. Tato krystalické modifikace dále poskytne charakteristické pásy FTIR spektra 529; 887; 1064 a 1172 cm'¹.

Novou krystalickou formuje možno získat z formy H jejím vystavením teplotám 40 až 60 °C po dobu 3 hodin až 10 hodin. Jako výhodná se ukazuje teplota přibližně 50 °C, kdy probíhá změna přiměřenou rychlosti na jedné straně a poskytuje selektivní produkt na straně druhé.

Forma I se ukázala jako stabilní, je-li skladována za normálních podmínek.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 představuje RTG difraktogram krystalické modifikace podle vynálezu.

Obrázek 2 představuje infračervená spektra krystalické modifikace podle vynálezu.

Příklad provedení vynálezu

Vynález je dále ilustrován následujícím příkladem.

Příklad 1

Risedronát monosodný krystalické formy H byl sušen při 50 °C po dobu 5 hodin. Výsledný produkt má stabilní strukturu v atmosféře.

Krystalická forma produktu byla charakterizována RTG difraktogramem na obrázku 1 a IČ spektry na obrázku 2.

Zjištěné reflexe v RTG kobaltovém a měděném RTG záření a vypočítané mezirovinné vzdálenosti uvádí následující tabulka.

20Co	d	20cu	Irel
6,52	15,73	5,61	47,30
7,65	13,42	6,58	100,00
12,17	8,44	10,46	66,10
15,24	6,75	13,10	14,05
18,85	5,47	16,20	14,76
19,56	5,27	16,81	14,17
23,75	4,35	20,40	22,11
34,85	2,99	29,86	17,59
39,54	2,65	33,83	19,41

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Krystalická monosodná sůl 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny, mající RTG záznam s charakteristickými mezirovinnými vzdálenostmi 4,35; 8,44; 13,42 a 15,73 Á.
2. 2. Krystalická sůl podle nároku 1, mající RTG záznam s dalšími charakteristickými mezirovinnými vzdálenostmi 2,65; 2,99; 5,27; 5,47 a 6,75 Á.
3. 3. Krystalická sůl podle nároku 1 nebo 2, mající FTIR záznam s charakteristickými pásy 529; 887; 1064 a 1172 cm’¹.
4. 4. Krystalická sůl podle nároku 3, mající FTIR záznam s dalšími charakteristickými pásy 804; 1472; 1570 a 1638 cm’¹.
5. 5. Způsob přípravy krystalické soli podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se krystalická monosodná sůl 3-pyridyl-lhydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny krystalické formy H zahřívá na teplotu 40 až 60 °C po dobu 3 až 10 hodin.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačuj ící se tím, ž e se zahřívá na 50 °C po dobu 5 hodin.