CZ2004220A3 - Název neuveden - Google Patents

Název neuveden Download PDF

Info

Publication number
CZ2004220A3
CZ2004220A3 CZ2004220A CZ2004220A CZ2004220A3 CZ 2004220 A3 CZ2004220 A3 CZ 2004220A3 CZ 2004220 A CZ2004220 A CZ 2004220A CZ 2004220 A CZ2004220 A CZ 2004220A CZ 2004220 A3 CZ2004220 A3 CZ 2004220A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
acryloyl
diphenylbut
enyl
dihydro
Prior art date
Application number
CZ2004220A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert F. Kaltenbach
Simon P. Robinson
George L. Trainor
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Pharma Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Publication of CZ2004220A3 publication Critical patent/CZ2004220A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů trifenylethylenu, jako je kyselina 3- (4- [6-(3-methoxyfenyl)-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl]fenyl}akrylová, ve funkci selektivních modulátorů estrogenových receptoru. Tento vynález také poskytuje způsoby pro léčbu a/nebo prevenci estrogenem podmíněných nemocí savců včetně rakoviny prsu, dělohy, vaječníků, prostaty a tlustého střeva, osteoporózy, kardiovaskulárních onemocnění a benigních proliferativních onemocnění, dále farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin podle tohoto vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Ve Spojených státech bylo diagnostikováno každý rok přibližně 180 000 žen diagnózou rakoviny prsu. Většina těchto žen je z jejich nemoci léčena operativně nebo lokální radioterapií. Avšak u téměř 60 000 žen se každý rok vyvinou metastázy rakoviny prsu a 45 000 z těchto pacientek na zhoubné nádory následně umírá. Zatímco rakovinu prsu ve stádiu metastáz lze vyléčit jen vzácně, léčením moderními léky je možné prodloužit pacientce život a snížit utrpení spojené s metastázemi. První místo mezi těmito terapiemi zaujímají hormonální manipulace, které zahrnují selektivní modífikátory estrogenových receptorů (ŠERM). ŠERM jsou malé ligandy estrogenových receptorů, které jsou schopny navodit celou řadu strukturních změn receptorů a vyvolat tak řadu
2787234 (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ·♦·· různých biologických profilů. ŠERM neovlivňuji pouze růst prsní rakovinové tkáně, ale mají vliv také na jiné fyziologické procesy. Nejrozšířenějším SERMem je u rakoviny prsu tamoxifen, což je parciální agonista/antagonista estrogenových receptoru, který objektivně vyvolává reakce u přibližně 50 % pacientek. 100 % pacientek bohužel následně znovu onemocní nádory odolnými vůči tamoxrfí % pacientek, u kterých selže léčba tamoxifenem, je vystavena následné hormonální terapii jako je kastrace, léčba inhibitory aromatázy nebo jinými SERMy. Druhá varianta terapie pro hormonální terapii rakoviny prsu ve stádiu metastáz představuje v podstatě nezdary, protože u pacientek, u kterých selže terapie tamoxifenem, nezbývá pro léčbu žádná volba prostředku. Ideálním prostředkem by byl lék, který vyvolá ústup postižení metastázemi rakoviny prsu u žen, které předtím reagovaly na terapii tamoxofenem. Tento vynález se týká nových, vysoce rozpustných forem solí sloučeniny kyseliny 3-[4-(1,2-difenylbut-lenyl)fenyl]akrylové, která je popsána v U.S. Patent číslo 5 681 835, jehož obsah je zde začleněn pod odkazem v úplném znění.
SERMy modulují proliferaci děložní tkáně, hustotu kostí a stav kardiovaskulárního systému, včetně hladin cholesterolu v plazmě. Estrogen obecně stimuluje proliferaci tkání prsu a děložní sliznice, zvyšuje hustotu kostí a snižuje hladinu cholesterolu v plazmě. Mnoho SERMů má dvě funkce v tom, že působí jako antagonista jedněch funkcí a zároveň stimuluje jiné. Například tamoxifen, který je parciální agonista/antagonista estrogenových receptorů a inhibuje proliferaci buněk rakoviny prsu navozené estrogeny, ale stimuluje růst tkáně nitroděložní sliznice a zabraňuje řídnutí kostí. Estrogeny jsou důležitou třídou steroidních (2787234_CZ.doc) 17.3.2004
Φ Φ · «φφφ · ·· ·* φφ φ hormonů, které stimulují vytváření a udržování prvotních pohlavních znaků lidí. V minulosti byly estrogeny užitečné při léčení určitých zdravotních stavů a nemocí. Například estradiol, steroidní hormon vytvářený ve vaječnících, je důležitý při léčení osteoporózy, kardiovaskulárních onemocnění, premenstruačního syndromu, vasomotorických symptomů spojeiiýoh s menopazou,
Aťrnfi
Q 4« -i- J J-iV itAX i 'w v> <-*· w xx v j /
Kraurosis vulvae, ženského hypogonadismu, primárního selhání vaječníků, nadměrného růstu ochlupení a rakoviny prostaty.
výskytu pramení
Hormonální substituční terapie (HRT) estrogeny byla stanovena jako klinicky účinná léčba osteoporózy u žen po menopauze. Avšak HRT je v současné době předepisována méně než 15 % dotyčných žen, navzdory klinickým zkouškám, které ukázaly 50% snížení výskytu fraktur kyčle a 30% snížení kardiovaskulárních onemocnění. Non-compliance z obav pacienta a lékaře plynoucí z dvakrát zvýšeného rizika rakoviny děložní sliznice pozorovaného při HRT používající samotný estrogen, stejně jako ze spojení mezi léčbou estrogeny a rakovinou prsu. Přestože toto nebylo klinicky prokázáno, toto podezřelé riziko rakoviny prsu vedlo ke kontraindikaci HRT u významného procenta žen po menopauze. Ukázalo se, že souběžná léčba progestiny chrání a zároveň se zachováváj í estrogenů, avšak progestiny přinášení jiné vedlejší efekty, jako je krvácení z vysazení, bolest prsou a náladovost.
dělohu proti rakovině osteoprotektivní účinky
Ve světle vážnějších vedlejších účinků spojených s léčbou estrogeny, včetně infarktu myokardu, tromboembolie, cerebrovaskulárních onemocnění a karcinomu děložní sliznice, se provedlo značné množství výzkumů pro identifikaci efektivního nesteroidního estrogenů a antiestrogenních (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 · 9 ·
9999 ·· «9 99 ** · sloučenin. Obecně se tyto sloučeniny mohou označovat jako jak estrogenní, tak jako antiestrogenní, protože když jsou všechny vázané na estrogenové receptory, mohou navozovat estrogenní nebo antiestrogenní efekty v závislosti na umístění receptorů. V minulosti se předpokládalo, že vázání odlišného nesteroidního estrogenu a antiestrogenních sloučenin na estrogenové receptory je způsobeno díky přítomnosti běžného farmakoforu {viz vzorec A níže), který se opakovaně objevoval v chemických vzorcích těchto sloučenin.
Vzorec A
Tento farmakofor se později stal páteří struktury, kolem které se konstruovaly nesteroidní estrogeny a antiestrogenní sloučeniny. Jeho přítomnost ve stavbě různých sloučenin, jako je trifenyletylen, DES, trioxifen, toremifen, hexestrol, tamoxifen, chroman, klomifen, centchroman, nafoxiden, zindoxifen, raloxifen, droloxifen,
DABP, TAT-59 a jiné strukturně příbuzné sloučeniny, byla v oboru přijata jako molekulární klíč k specifity vazby estrogenových receptorů.
Posléze se také ukázalo, že estrogeny fungují jako mitogeny u buněk rakoviny prsu s pozitivními estrogenovými receptory (ER) . Léčebná schémata, antiestrogeny, syntetické sloučeniny, která zahrnují které jdou proti činnosti estrogenů, byly tedy klinicky účinné v zastavení (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • φ Φ · Φ nebo pozdržení postupu nemoci (Jordán a Murphy, Endocrine
Reviews 11: 578-610 1990); Parker, Breast Cancer Res. Treat.
26:131-137 (1993)). Dostupnost těchto syntetických ER modulátorů a následný rozbor jejich mechanizmů účinku ukázal užitečné porozumění funkce ER.
Μ··
Φφ
Lidské estrogenové receptory (ER) jsou členem nadrodiny jaderných receptorů transkripčních faktorů (Evans, Science 240:889-895 (1988)). V nepřítomnosti hormonu se zdržuje jádro cílových buněk v transkripčně neaktivním stavu. Na základně navázání ligandu podstoupí ER konformační změnu, která spustí kaskádu dějů vedoucí nakonec k jeho spojení s konkrétními regulačními oblastmi v cílových genech (0'Malley a kol., Hormone Research 47:1-26 (1991)). Vzniklý efekt na transkripci je ovlivněn vztahem buňky a promotoru receptorů vázajícího DNA (Tóra a kol. Cell 59:471-487 (1989) (Tasset a kol., Cell 62:1177-1181 (1990); McDonnell a kol. Mol. Endocrinol. 9:659-669 (1995); Tzukerman a kol. Mol. Endocrinol. 8:21-30 (1994)). Díky tomuto chování fyziologický ER-agonista, estradiol, dosahuje své biologické aktivity v rozmnožovacím, kosterním a kardiovaskulárním ústrojí (Clark a Peck, Female Sex Steroids: Receptors and Function (eds) Monographs Springer-Verlag, New York (1979); Chow a kol., J. Clin. Invest. 89:74-78 (1992); Baker a kol. Circulation 88:1999-2009 (1993)).
Jednou z nejvíce studovaných sloučenin je z tohoto hlediska tamoxifen (TAM), fZ)-1,2-difenyl-l-[4-[2(dimethylamino)ethoxy]fenyl]-1-buten, (Jordán and Murphy, Endocrine Reviews 11:578-610 (1990)), což je derivát trifenylethylenu. Tamoxifen funguje jako antagonista ve většině ER-pozitivních nádorech prsu a ženských reprodukčních buňkách, ale vykazuje paradoxně agonistickou (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 aktivitu v kosterním a kardiovaskulárním ústrojí a částečnou agonistickou aktivitu v děloze (Kedar a kol. Lancet 343:1318-1321 (1994); Love a kol., New Engl. J. Med. 326:852-856 (1992); Love a kol., Ann. Intern. Med. 115:860-864 (1991)). Agonistická/antagonistická aktivita komplexu ER-tamoxifenu je tak ovlivněná buněčným kontextem. Toto důležité pozorování je zjevným protimluvem k dlouholetým modelům, které říkají, ze ER existuje v buňce pouze v aktivním nebo neaktivním stavu (Clark a Peck, Female Sex Steroids: Receptors and Functions (eds) Monographs on Endocrinology, Springer-Verlag, New York (1979)) . Místo toho ukazují, že různé ligandy působící skrze stejný receptor mohou vykazovat v různých buňkách různé biologické reakce. Definice mechanismu této selektivity pravděpodobně rozšíří pochopení procesů, jako je odolnost proti tamoxifenu pozorovaná u většiny rakovin prsu obsahující ER, kde se vyskytují abnormality v ER-signalizaci (Tonetti a Jordán, Anti-Cancer Drugs 6:498-507 (1995)).
Tamoxifen, stejně jako strukturně podobná sloučenina známá jako raloxifen, byly vyvinuty pro léčbu a/nebo prevenci osteoporózy, kardiovaskulárních chorob a rakoviny prsu, společně s léčbou a/nebo prevencí řady jiných chorobných stavů. Obě sloučeniny vykazují osteoprotektivní účinek na hustotu kostních minerálů, společně s kladným vlivem na hladiny cholesterolu v plazmě a výrazně snížený výskyt rakoviny prsu a dělohy. Bohužel mají jak tamoxifen i raloxifen nepřijatelnou úroveň životu nebezpečných vedlejších efektů, jako je rakovina děložní sliznice a hepatocelulární karcinom.
Pravděpodobný mechanizmus pro buněčně selektivní agonistickou/ antagonistickou aktivitu tamoxifenu byl určen (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • · · použitím způsobu in vitro (Tóra a kol., Cell 59:477487 (1989); Tasset a kol., Cell 62:1177-1187 (1990); McDonnell a kol., Mol. Endocrinol. 9:659-669 (1995); Tzukerman et al. ,
Mol. Endocrinol. 8:21-30 (1994)). Důležité je, že bylo ukázáno, že tamoxifen navozuje konformační změny uvnitř ER, které se liší od těch, které navozuje estradiol (McDonnell et al. , Mol. Endocrinol. 9:659-669 (1995); (Beekman et al. ,
Molecular Endocrinology 7:1266-1274 (1993)) . Určení sekvencí uvnitř ER vyžadované pro transkripční aktivitu, jak tyto konkrétní komplexy ligand-receptor diferencovaně rozpozná mechanizmus buněčné transkripce. Konkrétně bylo ukázáno, že ER obsahuje dvě aktivační domény, AF-1 (Aktivační funkce 1) a AF-2, které umožňují svoji interakci s transkripčním aparátem. Poměrný podíl těchto AF na celkové ER efektivitě se liší od buňky k buňce (Tóra a kol., Cell 59:477-487 (1989); McDonnell a kol., Mol. Endocrinol. 9@65-9-669 (1995); Tzukerman a kol., Mol. Endocrinol. 8:21-30 (1994)).
U estradiolu bylo zjištěno, že funguje jak jako AF-1, tak jako AF-2 agonista, tím, že vykazuje maximální aktivitu bez ohledu na to, která AF byla v daném buněčném prostředí dominantní. Tamoxifen na druhou stranu působí jako AF-2 antagonista, inhibuje ER aktivitu v buňkách, kde se vyžaduje AF-2 nebo kde je dominantním aktivátorem (Tóra et al. , Cell 59:477-487 (1989); McDonnell et al. , Mol. Endocrinol.
9:659-669 (1995); Tzukerman et al., Mol. Endocrinol. 8:21-30 (1994)). Následně byly v závislosti na jejich vzájemné AF-l/AF-2 aktivitě definovány 4 skupiny ER modulátorů s různými mechanismy: úplní agonisté (tj . estradiol), dvě různé třídy částečných agonistů představované tamoxifenem a raloxifenem, a čistí antagonisté, jejichž reprezentativním členem je ICI182,780 (McDonnell a kol., Mol. Endocrinol. 9:659-669 (1995); Tzukerman a kol·., Mol. Endocrinol. 8:21-30 (1994)). Tyto výsledky poskytují vysvětlení mechanizmů pro {2787234_CZ.doc) 17.3.2004 * ti· « ·«« V V « * * t » I » «« 4 · · » * pozorované rozdíly v biologických aktivitách některých ER-modulátorů a ukazují, že mechanismus, kterým funguje ER v různých tkáních, není totožný.
se tedy zdá, chrání proti
ICI182,780) modulátorů
Zajímavé je, že agonistická aktivita vykazovaná ER-modulátory, jako je estrogen a tamoxifen, v těchto in vitro systémech odráží jejich aktivitu v rozmnožovacích ústrojích celých živočichů. Tato korelace se však netýká kostí, kde estradiol, tamoxifen a raloxifen, které ukazují různé stupně AF-l/AF-2 agonistické aktivity, všechny účinně chrání proti řídnutí kostí v modelu krysy zbavené vaječníku. S výjimkou steroidních čistých antiestrogenů (tj .
že všechny známé třídy ER řídnutí kostí u člověka a v příslušných živočišných modelech a zároveň ukazují různé stupně estrogenní aktivity v ostatních tkáních (Chow a kol. , J. Clin. Invest. 89:74-78 (1992); Love a kol., New Engl. J.
Med. 326:852856 (1992); Draper a kol., Biochemical Markers of Bone and Lipid Metabolism in Healthy Postmenopausal Women. In C. Christiansen and B. Biis (eds) Proceedings 1993. Fourth International Symposium on Osteoporosis and Consensus Development Conference, Handelstrykkeriet, Aalborg; Wagner a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 93:87398744 (1996); Black a kol., J. Clin. Invest 93:63-69 (1994)).
Nejvýhodnější by byla řada nesteroidních sloučenin, které by si udržely výhodné vlastnosti, jako je aktivita chránící před osteoporózou, a zároveň by minimalizovaly všechny nežádoucí vedlejší účinky. Zatímco se nyní uznává, že farmakoforní základní struktura zmíněná výše je odpovědná za vlastnost vázání estrogenových receptorů, bylo nyní objeveno, že určité nové estrogen vážící ligandy se mohou vytvářet tak, jak se zde popisuje, což zahrnuje konkrétní (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 části v takovýchto sloučeninách založených na farmakoforu, čímž se maximalizují výhodné vlastnosti, jako je osteoprotektivní funkce, při minimalizaci nežádoucích vlastností, jako je zvýšené riziko rakoviny.
Tento vynález poskytuje selektivní modulátory estrogenových receptorů, které si udržuji výhodné vlastnosti a zároveň minimalizují nežádoucí vedlejší účinky, jako je zvýšené riziko rakoviny.
Podstata vynálezu
Tento vynález popisuje sloučeniny představované obecným vzorcem (I) :
ve kterém jsou R1-R5 definovány níže.
Tento vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících jednu nebo více sloučenin obecného vzorce (I). Dále se tento vynález týká způsobů léčby a/nebo prevence estrogeny stimulovaných chorob zahrnujících rakovinu prsu, dělohy, vaječníku, prostaty a tlustého střeva, osteoporózu, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ·· ···· • · «·· kardiovaskulární choroby a benigní proliferativní onemocnění, zahrnujících: podání pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I).
Tento vynález dále poskytuje způsoby modulace estrogenových receptorú u pacienta zahrnující krok podání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I).
Tento vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Detailní popis vynálezu
Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I) jakožto modulátoru selektivních estrogenových receptorú:
R1
(I) ve kterém se
R1 vybere ze skupiny obsahující (2787234_CZ.doc) 17.3.2004
R2 se vybere ze skupiny obsahující atom H, Ci-8 alkylovou skupinu a halogen,
R3 se vybere ze skupiny obsahující atom H, Ci-B alkylovou skupinu, Ci-8 alkenylovou skupinu, halogen nebo skupinu-CN, případně R2 a R3, společně s atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří cyklický kruh se šesti nebo sedmi členy, kde může být jedním nebo více atomy, které tvoří kruh, atom kyslíku,
R4 se vybere ze skupiny obsahující atom H, skupinu OH, Ci_8 alkylovou skupinu, OCi-8 alkylovou skupinu a halogen,
R5 se vybere ze skupiny obsahující atom H, skupinu OH, skupinu CN, dusík, Ci-B alkyl, OCi-B alkyl a halogen,
Re se vybere ze skupiny obsahující atom H, OH, CN, OCx-a alkyl metylovou skupinu, etylovou skupinu, propylovou skupinu a butylovou skupinu,
R7 se vybere ze skupiny obsahující atom H, arylovou skupinu, Ci-B alkylovou skupinu, skupinu OH a OCi-8 alkylovou skupinu,
R8 se vybere ze skupiny obsahující arylovou skupinu, Ci-B alkylovou skupinu, skupinu OH a OCi_8 alkylovou skupinu, přičemž Rs se případně substituuje 1 až 2 substituenty vybrané z halogenu, nitroskupiny, skupiny OH, skupiny CN, Cx. 8 alkylové skupiny, OCi-B alkylové skupiny, NH2 a NHC (O) OC (CH3) 3, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004
X se vybere ze skupiny obsahující atom O nebo skupinu NH, přičemž když X je O, tak Re není OH a přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu.
Podle některých provedení je R3 skupina CH3, nebo je R3 skupina CN nebo je R3 skupina CH=CH2. V dalších provedení je R2 atom H.
V ještě dalších provedeních podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I) :
a) kyselinu 3-{4-[6-(3-methoxyfenyl)-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohept en-5-yl]f enyl}akrylovou,
b) kyselinu 3-{4-[6-(4-methoxyfenyl)-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl]fenyl}akrylovou,
c) kyselinu 3-{4-[6-{3-hydroxyfenyl)-8,9-díhydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl]fenyl)akrylovou,
d) kyselinu 3 -{4-[6-(4-hydroxyfenyl)-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl]fenyl}akrylovou,
e) 5-{2- [4-(1,2-difenylbut-1-enyl)fenyl]vinyl}-1Htetrazol,
f) kyselinu 3-[4-(6-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akrylovou,
g) kyselinu 3-[4-{2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akrylovou, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004
I 6
1 4 · * « · « « 4 « ♦ 4 » 4 * » · · · f ♦ » * · » ' t 4 · · '
h) kyselinu 3-{4-[2-hydroxy-6-{3-hydroxyfenyl)-8,9dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl]fenyl}akrylovou,
i) kyselinu 3-{4-[2-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-8,9dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl]fenyl}akrylovou,
j) 5-{2 -[4-(6 - feny1-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5 yl)fenyl]vinyl}-ΙΗ-tetrazol,
k) 5-{2-[4-(1,2-bifenylbut-l-enyl)fenyl]vinyl}-lmethyllH-tetrazol,
l) 5-(2-{4-[6 - (3-methoxyfenyl)-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl]-fenylJvinyl)-ΙΗ-tetrazol, τη) kyselinu 3-[4-(6-hydroxy-2-fenyl-3,4dihydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylovou,
n) kyselinu 3-[4-(6-hydroxy-2-fenyl-1,2,3,4 tetrahydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylovou,
o) kyselinu 3-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]propionovou,
p) kyselinu 3 -[4-(6-hydroxy-2-fenyl-1,2,3,4 tetrahydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylovou,
q) 3-[4-(6-hydroxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenl-yl) fenyl]akrylovou kyselinu,
r) kyselinu 3-[4-(3-fenyl-2H-chromen-4yl)fenyl]akrylovou, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004
• · ·
s) kyselinu 3-[4-(2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-1yl)fenyl]akrylovou,
t) kyselinu 3-[4-(2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l yl)fenyl]akrylovou,
u) kyselinu 3-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akrylovou,
v) N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}methansulfonamid,
w) N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}benzensulfonamid,
x) W-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-Cfenyl-methansulfonamid,
y) 2í-{3- [4- (1,2-dif enylbut-l-enyl) fenyl] akryloyl}-3 - nitrobenzensulfonamid,
z) N-{3 - [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl} -4nitrobenzensulfonamid, aa) JV-{3- [4- (1,2-difenylbut-l-enyl) fenyl] akryloyl} -2methylbenzensulfonamid, ab) W-{3- [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-4methylbenzensulfonamid, ac) N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-2nitrobenzensulfonamid, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 « » ·**· <*·· ad) N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}C,C,C-trifluormethansulfonamid, ae) N-{3- [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl} -4-methoxy-benzensulfonamid, af) 4-chlor-AT-{3- [4- (1,2-bifenylbut-1enyl)fenyl]akryloylJbenzensulfonamid, ag) 4-kyano-N-{3-[4-(1,2-bifenylbut-1enyl)fenyl]akryloyl}benzensulfonamid, ah) W-{3- [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-3-trifluormethylbenzensulfonamid, ai) 2-chlor-.N-{3 - [4- (1,2-bif enylbut - 1 enyl)fenyl]akryloyl}benzensulfonamid, aj) 3-chlor-N-{3- [4-(1,2-bifenylbut-1enyl)fenyl]akryloylJbenzensulfonamid, ak) W-{3-[4-(2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-1yl)fenyl]akryloyl)methansulfonamid, al) W-{3- [4-(2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-1yl)fenyl]akryloyl)benzensulfonamid, am) íř-{3- [4- (3 -f enyl-2H-chromen-4-yl) fenyl] akryloyl} methansulfonamid, an) ΛΓ-{3- [4- (3-fenyl-2H-chromen-4-yl) fenyl] akryloyl} benzensulfonamid, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • · · · •« * ao) methylester kyseliny 4-{3-[4-(1,2-difenylbut-l enyl)fenyl]akryloylsulfamoyl}benzoové, ap) ří-{3- [4- (1,2-difenylbut-l-enyl) fenyl] akryloyl} -2-trifluormethylbenzensulfonamid, aq) JV-{3- [4- (1,2-difenylbut-l-enyl) fenyl] akryloyl}-3-methylbenzensulfonamid, ar) N-{3- [4- (1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-4hydroxybenzensulf onami d, as) JV-{3- [4- (1,2-difenylbut-l-enyl) fenyl] akryloyl} -3-methoxy-benzensulfonamid, at) N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-4-trifluormethylbenzensulfonamid, au) N-{3- [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-3hydroxybenzensulfonamid, av) N- (2-kyanoetyl)-3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akry1amid, aw) N-{3-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5yl)fenyl]akryloylJmethansulfonamid, ax) W-{3-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5yl)fenyl]akryloylJbenzensulfonamid, ay) C-fenyl-77-{3 - [4- (2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-1-yl)fenyl]akryloylJmethansulfonamid, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • · · • · * az) C-fenyl-/7-{3- [4- (6-fenyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akryloyl}methansulfonamid, ba) {3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyljamid kyseliny 3-chlorpropan-1-sulfonové, bb) t-butyl ester kyseliny (4-{3 -[4-(1,2-difenylbut-l enyl)fenyl]akryloylsulfamoyl}fenyl)karbamové, bc) 3-piperidin-l-ylpropan-l-sulfono-{3-[4- (1,2difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}amid, bd) 4-amino-N-{3-[4-(1,2-bifenylbut-lenyl)fenyl]akryloyl}benzensulfonamid, be) {3- [4-(1,2-bifenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl)amid kyseliny ethansulfonové, bf) 2-dimethylamin-N- (4-{3-[4-(1,2-bifenylbut-l-enyl)fenyl]akryloylsulfamoyl}fenyl)acetamid, bg) {3-[4-(1,2-bifenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}amid kyseliny propan-2-sulfonové, bh) W-{3- [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-C-(4-fluorfenyl)methansulfonamid, bi) kyselinu 4-{3-[4-(1,2-difenylbut-l enyl)fenyl]akryloylsulfamoyl}benzoová, bj) N-(4-{3-[4-(l,2-difenylbut-1enyl)fenyl]akryloylsulfamoyl}fenyl)acetamid, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • · «· ♦ bk) {3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}amid kyseliny 2,2,2-trifluorethansulfonové, bl) {3- [4- (6-fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5yl)fenyl]akryloyl)amid kyseliny 3-chlorpropan-1-sulfonové, bm) C, C, C-trifluor-N-{3 - [4- (6-fenyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akryloyl}methansulfonamid, bn) 3-[4 -(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]-W-hydroxyakrylamid, bo) 3- [4- (1,2-difenylbut-l-enyl) fenyl] -ΔΓ-methoxyakrylamid, bp) 3-piperidin-l-ylpropan-l-sulfono-{3 -[4-(6-fenyl8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl)fenyl]akryloyl}amid, bq) C-(4-fluorfenyl)-W-{3-(4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl)fenyl]akryloyl}methansulfonamid, br) {3 -[4 -(1,2-difenylbut-1-enyl)fenyl]akryloyl)amid kyseily thiofen-2-sulfonové, bs) W-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl)-C(4 -trifluormethylfenyl)methansulfonamid a bt) 4-{3-[4-(1,2-difenylbut-lenyl) fenyl]akryloylsulfamoyl)-W-methyl-benzamid.
Tento vynález také poskytuje farmaceutické prostředky pro léčbu a/nebo prevenci rakoviny prsu, dělohy, vaječníku, (2787234_CZ.doc) 17,3.2004
prostaty a konečníku, osteoporózy, kardiovaskulárních onemocnění a benigních proliferativních onemocnění. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují jakoukoliv z výše zmíněných sloučenin a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Jiné provedení podle tohoto vynálezu poskytuje způsob léčby rakoviny prsu, dělohy, vaječníku, prostaty a konečníku, osteoporózy, kardiovaskulárních onemocnění, endometriózy, fibroidu dělohy, Alzheimerovy nemoci, makulární degenerace, inkontinence moči, diabetů typu II a benigních proliferativních onemocnění, zahrnující: podání pacientovi, který takovou léčbu potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I).
Tento vynález dále poskytuje způsoby modulace estrogenových receptorů u pacienta obsahující krok podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) pacientovi.
Tento vynález také zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (II):
ve kterém se
R1 vybere ze skupiny obsahující (II) (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • » · · · · β · ·
R6 se vybere ze skupiny obsahující atom H, methyl, ethyl, propyl a butyl,
R7 se vybere ze skupiny obsahující arylovou skupiny a Ci_B alkylovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo více substitučními skupinami,
R8, R9, R10 a R11 jsou stejné nebo různé a nezávisle se vyberou ze skupiny obsahující atom H, Ci-8 alkylovou skupinu, C2-a alkenylovou skupiny, C2-s alkynylovou skupiny, arylovou skupinu, N02, NH2í OH, OCi.a alkylovou skupinu, CHO, COOH, halogen a CN, přičemž R8 se může případně substituovat 1 až 2 substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, skupiny OH, skupiny CN, Ci_4 alkylové skupiny, OCi_4 alkylové skupiny, NH2 a NHC(O)OC{CH3)3.
Definice
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetricky substituovaný atom uhlíku a mohou být izolované v opticky aktivních nebo racemických formách. V oboru je dobře známo, jak připravit opticky aktivní formy, jako rozdělením racemických forem nebo syntézou z opticky aktivních výchozích materiálů. Zahrnuty jsou všechny strukturní chirální, diastereoizomerní, racemické formy a všechny geometrické isomerní formy, pokud není konkrétně uvedena konkrétní stereochemická nebo isomerní forma.
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ·· «·· ·
Termín „alkylová skupina zahrnuje jak rozvětvené, tak přímé řetězce nasycených alifatický uhlovodíkových skupin s konkrétník počtem atomů uhlíku. Příklady alkylové skupiny zahrnují, ale neomezují se na methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl a spentyl. Dále termín zahrnuje substituované i nesubstituované alkylové skupiny, přičemž druhé z nich se týkají alkylových zbytku s jedním nebo dvěma atomy vodíky substituovanými za, avšak nikoliv omezující se na halogenovou, hydroxylovou, karbonylovou, alkoxylovou, esterovou, etherovou, kyanovou, fosforylovou, aminovou, iminovou, amidovou, sulfhydry1ovou, alkythiovou, thioesterovou, sulfonylovou, nitroskupinu, heterocyklovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu. Bude také chápáno, že substituované skupiny mohou být samy dále substituovány, pokud je to vhodné. Termín „halogenalkylová skupina se zde používá ve smyslu alkylové skupiny substituované jedním nebo více halogeny.
Termíny „lineární a cyklická heteroalkylová skupina se definují podle termínu „alkylová skupina s vhodným nahrazením atomů uhlíku nějakým jiným atomem, jako je dusík nebo síra, které by vytvořily chemicky stabilní druhy.
Termín „halogen zde zastupuje fluor, chlor, brom a jód. Termínem „arylová skupina se myslí aromatická cyklická nebo bicyklický kruh obsahující 5 až 13 atomů v kruhu zahrnující sloučeniny, jako jsou například fenyl, indanyl a nafty!. Dále termín arylová skupina zahrnuje jak nesubstituované, tak substituované arylové skupiny, přičemž druhé z nich se týkají arylových zbytků s jedním nebo více substituovaných vodíků nahrazených například halogenem, hydroxylovou, karbonylovou, alkoxylovou, ketonovou, esterovou, etherovou, kyanovou, fosforylovou, aminovou, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004
4« 4444
4« 4444 «44« iminovou, amidovou, sulfhydrylovou, alkythiovou, thioesterovou, sulfonylovou skupinou, nitrovou skupinou a/nebo heterocyklickým zbytkem. Termín „haloarylová skupina, jak se zde používá, se týká arylové skupiny mono, di nebo tri substituované atomy halogenu.
Zde používanými temíny „cykloalkylová, „bicykloalkylová, „karbocyklická skupina nebo „karbocyklický zbytek se myslí jakákoliv stabilní 3 až 7-členná monocyklická nebo bicyklická nebo 7 až 13-členná bicyklická nebo tricyklická skupina, přičemž jakákoliv z nich může být saturovaná, částečně nesaturovaná nebo aromatická. Příklady takových karbocyklických skupin zahrnují, ale neomezují se na cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, adamantylovou, cyklooktylovou skupinu, bicyklo[4.3.0]nonan, (dekalin), bicyklo[2.2.2]oktan, fluorenylovou, fenylovou, naftylovou, indanylovou, adamantylovou nebo tetrahydronaftylovou skupinu (tetralin).
cyklobutylovou, cykloheptylovou, bicyklo[3.3.0]oktan, bicyklo[4.4.0]děkan
Termín „heterocyklická skupina nebo „heterocyklický systém nebo „heterocyklyl se zde používá ve smyslu stabilního 5 až 7-Členného monocyklického nebo bicyklického nebo 7 až 10-členného bicyklického heterocyklického kruhu, který je částečně nesaturovaný nebo nesaturovaný (aromatický) , a který se skládá z atomů uhlíku a z l až 4 heteroatomů nezávisle zvolených ze skupiny skládající se z atomu N, O a S, a obsahující jakoukoliv bicyklickou skupinu, ve kterých může být jakýkoliv z výše definovaných heterocyklických cyklů kondenzovaný s benzenovým jádrem. Heteroatomy dusíku a síry mohou být případně oxidované. Heterocyklický kruh může být připojen ke své připojené (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 skupině na jakémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, aby vznikla stabilní struktura. Zde popisované heterocyklické cykly mohou být substituované na atomu uhlíku nebo dusíku, pokud je výsledná sloučenina stabilní. Pokud je konkrétně uvedeno, tak může být dusík v heterocyklu případně kvarterizován. Upřednostňuje se, že když celkový počet atomů S a 0 v heterocyklu přesáhne 1, pak tyto heteroatomy nejsou vedle sebe. Upřednostňuje se, aby celkový počet S a O atomů v heterocyklu nebyl větší než 1. Jak se zde používá, termínem „aromatický heterocyklický systém nebo „heteroarylová skupina se myslí stabilní 5 až 7-členný monocyklický nebo bicyklický nebo 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický aromatický cyklus, který se skládá z atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomu nezávisle vybraných ze skupiny skládající se z atomu N, 0 a S. Upřednostňuje se, aby celkový počet S a 0 atomů v aromatickém heterocyklu nebyl větší než 1.
Příklady zbytků heterocyklu zahrnují, ale neomezují se na lH-indazol, 2-pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, 2Hpyrrolyl, 3H-indolyl, 4-piperidonyl, 4aH-karbazol, 4Hchinolizinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazalonyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, b-karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, IH-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isochinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisochinolinyl, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • * oxadiazolyl, oxadiazolyl,
1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,51,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, fenantrolinyl, fenoxathiinyl, piperidinyl, oxazolidinylperimidinyl, fenantridinyl, fenarsazinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, pteridinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimidazol, pyridothiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolídinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizinyl, chinoxalinyl, chinuclidinyl, karbolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, říí-1,2,5thiadiazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothíazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl,
1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, xantenyl. Upřednostňované heterocyklické zbytky obsahují, ale neomezují se na pyridinyl, piperidinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, indolyl, benzimidazolyl, IH-indazolyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, oxindolyl, nebo isatinoyl. Zahrnuty jsou také kondenzované cykly a spiroslouČeniny obsahující například výše uvedené heterocykly.
imidazolyl, oxazolidinyl, benzoxazolinyl
Termín „heteroarylová skupina dále zahrnuje 5-členné nebo 6-členné heterocyklické aromatické skupiny, které mohou případně nést kondenzované benzenové jádro, a které mohou být nesubstituované nebo substituované.
Jak se zde používá, termín „farmaceuticky přijatelné soli, znamená deriváty uvedených sloučenin, ve který je mateřská sloučenina modifikovaná vytvořením jejich kyselých (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 nebo zásaditých solí. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, ale neomezují se na soli minerálních nebo organických kyselin zásaditých zbytků jako jsou aminy, alkalické nebo organické soli kyselých zbytků jako jsou karboxylové kyseliny, atd. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují běžné netoxické soli nebo kvartérní amonné soli mateřské sloučeniny vytvořené například z netoxických anorganických nebo organických kyselin. Takové běžné netoxické soli zahrnují například takové, které jsou odvozené od anorganických kyselin, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, apod., a soli připravené z organických kyselin, jako jsou kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, megluminová, lysin, mléčná, jablečná, askorbová, fenyloctová, jako jsou kyselina sírová, sulfanová, vinna, citrónová, hydroxyma1e inová, pamoova, glutamová, salicylová, sulfanylová, 2-acetoxybenzoová, maleinová, benzoová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, šúavelová, isethionová apod.
ethandisulfonová,
Farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu je možné syntetizovat běžnými chemickými způsoby z mateřské sloučeniny, která obsahuje zásaditý nebo kyselý zbytek. Obecně je možné tyto soli připravit reakcí volných forem kyseliny nebo báze těchto sloučenin se stechiometrickým nožstvím příslušné báze nebo kyseliny ve vodě nebo organickém rozpouštědle nebo v jejich směsi; obecně se upřednostňují bezvodá média jako ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznamy vhodných solí lze nalézt v publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences,
18. vyd., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, str. 1445, která je zde v celém rozsahu začleněna odkazem, jako by zde byla uvedena celá.
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004
Výraz „farmaceuticky přijatelný se zde používá s odkazem na takové sloučeniny, materiály, směsi a/nebo dávkové formy, které jsou v rámci zdravého lékařského mínění vhodné pro použití ve styku s lidskými a živočišnými tkáněmi bez nadměrné toxicity, drášdivosti, alergických odezev nebo jiných problémů či komplikací přiměřených rozumnému poměru užitek/riziko.
Termín „proléky, jak se zde používá, zahrnuje jakékoliv kovalentně vázané nosné látky, které uvolňují aktivní mateřský lék podle tohoto vynálezu in vivo při podání takového proléku savci. Jelikož je známé, že proléky rozšiřují řadu žádoucích kladných vlastností farmak (tj . rozpustnost, biologickou dostupnost, výrobu atd.), sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné podávat ve formě proléku. Tento vynález je tedy zamýšlen, aby pokrýval proléky nárokovaných sloučenin, způsoby jejich podávání a prostředky, které je obsahují. Proléky se podle tohoto vynálezu připravují modifikací funkčních skupin ve sloučenině tak, aby se modifikace bud' při rutinní manipulaci nebo in vivo, rozštěpily za vzniku mateřské sloučeniny. Proléky zahrnují sloučeniny podle tohoto vynálezu, ve kterých jsou hydroxyskupina, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina navázány na jakoukoliv skupinu, která se při podání proléku podle tohoto vynálezu savci štěpí za vzniku volné hydroxylové, volné aminové, respektive volné sulfhydrylové skupiny. Příklady proléku zahrnují, ale neomezují se na zbytky acetátu, formiátu a benzoátu alkoholových a aminových funkčních skupin ve sloučeninách podle tohoto vynálezu.
Termínem „substituovaný se označuje, že jeden nebo více atomů vodíku na atomu označeném tímto výrazem (2787234_CZ.doc) 17.3.2Q04 „substituovaný je nahrazeno výběrem z dané skupiny (skupin), za předpokladu, že není překročena normální valence daného atomu a že výsledkem substituce je stabilní sloučenina. Když je substituentem ketonová (tj. =0) skupina, potom jsou na daném atomu nahrazeny 2 atomy vodíku.
Pro účely tohoto vynálezu se termín „skupina substituentu týká R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 nebo jakékoliv skupiny vybrané ze skupiny skládající se z -N02, -NH2, -COOH, -CHO, -OH, alhoxy ketonové skupiny, -S02, atomu halogenu, atomu vodíku, -CN a arylové skupiny.
Jak se zde používá, termín prostředek „protirakovinný nebo „antiproliferativní altretamin, busulfan, ifosfamid, mechlorethamin, fluorouracil, pentostatin, karmustin, cisplatinu, lobaplatínu, flutamid, zahrnuje, ale není omezen na chlorambucil, cyklofosfamid, melfalan, thiotepa, cladribin, floxuridin, gemcitabin, methotrexát, 6-merkaptopurin, lomustin, streptozotocin, oxaliplatinu, iproplatinu, thioguanin, cytarabin, karboplatinu, tetraplatinu,
JM216, JM335, fludarabin, aminoglutethimid, goserelin, leuprolid, megestrol-acetát, cyproteron-acetát, tamoxifen, anastrozol, dexamethason, diethylstilbestrol, prednison, daunorubicin, doxirubicin, losoxantron, docetaxel, daktinomycin, mitoxantron, paclitaxel, mitomycm-c, topotecan, bikalutamid, bleomycin, idarubicin, plicamycin, irinotecan,
9-aminocamptothecan, 9-nitrocamptothecan, GS-211, etoposid, teniposid, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, prokarbazin, asparaginázu, pegaspargázu, oktreotid, estramustin, hydroxourea a sloučeniny uvedené v U.S. Patent 5 681 835, podaném Timothy Wilsonem 2. března 1999. THF je zkratka pro tetrahydrofuran; DME je zkratka pro ethylenglykol-dimethyl (2787234_CZ.doc) 17.3.2004
99 · • 99 9··9· ether.
Pro účely tohoto vynálezu se termín „hostitel používá ve smyslu savců včetně člověka.
Dávkování a příprava
Sloučeniny selektivního modulátoru estrogenových receptorů podle tohoto vynálezu mohou být podávány jako léčba nebo prevence proti rakovině nebo jiným chorobným stavům jakýmikoliv prostředky, které vytvoří kontakt aktivní látky s místem, kde má léčivo působit v těle savce. Je možné je podávat jakýmikoliv běžnými prostředky, které jsou pro použití ve spojení s léčivy k dispozici, buď jako samostatný léčebný prostředek, nebo ve spojení s jinými sloučeninami podle tohoto vynálezu a/nebo jinými léčebnými látakmi, jako jsou protirakovinná nebo antiproliferativní léčiva. Pokud se používají kombinovaně, mohou se léčebné látky podávat společně nebo zvlášť tak dlouho, dokud jsou léčebné prostředky nebo jejich aktivní metabolity přítomny v hostiteli. Léčebné prostředky je možné podávat samostatně, ale přednostně se podávají s farmaceutickou nosnou látkou vybranou na základě zvolené cesty podávání a běžné farmaceutické praxe.
Podávaná dávka bude samozřejmě záviset na známých okolnostech, jako je farmakodynamická charakteristika konkrétního léčiva a režim a cesta jeho podávání, věk, zdraví a hmotnost příjemce, povaha a rozsah symptomů, druh souběžné léčby, četnost léčby a požadovaný efekt. Očekávaná denní dávka aktivní složky bude od přibližně 0,001 do přibližně 1000 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 přičemž upřednostňovaná dávka je od přibližně 0,1 do přibližně 30 mg/kg.
Dávkové formy prostředků vhodné pro podávání obsahují od přibližně 1 mg do přibližně 100 mg aktivní složky na jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích budou aktivní složky obyčejně přítomny v množství přibližně 0,5 až 95 % hmot. založeno na celkové hmotnosti směsi. Aktivní složka může být podávána ústně ve formě pevných dávek, jako jsou pilulky, tablety nebo prášek, nebo v kapalných dávkových formách, jako jsou tinktury, sirupy a suspenze. Podávat ji je možné také parenterálně ve sterilních kapalných dávkových formách.
vyrábět j ako výrobky zajistilo kontinuální
Želatinové tobolky obsahují aktivní složku a práškové nosné látky, jako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, magnesium-stearát, kyselina stearová apod. Pro vytvoření lisovaných tablet je možné použít podobných ředidel. Jak tablety, tak tobolky je možné s postupným uvolňováním, aby se uvolňování léku po určitý počet hodin. Lisované tablety mohou být potaženy cukrem nebo filmem pro maskování všech nepříjemných chutí a pro ochranu tablety od atmosféry, nebo mohou být enterálně potahované pro selektivní rozpouštění v gastrointestinálním ústrojí. Kapalné dávkové formy pro ústní podávání mohou obsahovat barviva a ochucovadla pro zlepšení přijímání pacientem.
Obecně jsou jako nosné látky pro parenterální roztoky vhodné voda, vhodný olej, roztok chloridu sodného, vodný roztok dextrózy (glukózy) a příbuzné cukerné roztoky a glykoly, jako jsou propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro parenterální podávání přednostně obsahuj í ve (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 *· ···» vodě rozpustnou sůl aktivní složky, vhodné stabilizující látky a v případě potřeby pufrovací látky. Jako stabilizující činidla jsou vhodná antioxidační činidla, jako bisiřičitan sodný, siřičitan sodný nebo kyselina askorbová, bud' samostatně nebo kombinovaně. Používají se také kyselina citrónová a její soli a EDTA sodný. Dále mohou parenterální roztoky obsahovat konzervanty, jako je benzalkonium-chlorid, methylparaben nebo propylparaben a chlorbutanol. Vhodné farmaceutické nosné látky jsou popsané v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vyd., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, v tomto oboru standardní příručce, jejíž obsah je zde začleněn pod odkazem.
Syntéza
Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné připravit řadou způsobů, které jsou odborníkům na organickou syntézu dobře známé. Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné syntetizovat pomocí níže popsaných způsobů s metodami syntézy známými v oboru syntetické chemie, nebo jejich variacemi, podle toho, odborníkům vyhovovat. Upřednostňované způsoby zahrnují, ale nejsou omezeny na ty, které jsou popsány níže. Všechny odkazy, které jsou zde citovány, jsou zde tímto začleněny v celém jejich rozsahu pod odkazem.
společně organické j ak bude
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné připravit pomocí reakcí a technologií, které jsou popsány v tomto oddíle. Reakce se provádějí v roztocích vhodných pro reagencie a materiály používané a vhodné pro uskutečňované transformace. V popisu způsobů syntézy, který je popsán níže, je třeba porozumět, že všechny navrhovaná reakční (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ·♦ · · « · · · · · · · • · · · * · · v «·*··« ♦ · «* a · a prostředí, včetně výběru rozpouštědla, atmosféry reakce, teploty reakce, délky trvání experimentu a přípravných postupů, jsou zvoleny jako standardní podmínky pro danou reakci, což by měl odborník snadno poznat. Odborník na organickou syntézu by měl rozumět, že funkcionalita u různých částí molekuly musí odpovídat reagenciím a navrhované reakci. Takováto omezení na substituenty, které jsou kompatibilní s reakčnim prostředím, odborník snadno rozpozná a musí potom použít alternativní způsoby. Izolace požadovaných sloučenin podle tohoto vynálezu lze dosáhnout použitím standardních chromatografických postupů, které jsou odborníkům známé.
V závislosti na struktuře cílového produktu odborníci jistě ocení, že se požadují ochranné skupiny nebo prekursorové funkcionality konvertovatelné na požadované skupiny. Ochranné skupiny a jejich použití při syntéze jsou popsány v Green a Wuts, Protective Groups ín Organic Synthesis, (Wiley 1991).
Schéma 1:
Obecná syntéza acylsulfonamidu II
Konverze substituované kyseliny akrylové I na acylsulfonamid II používá kondenzační reakci se sulfonamidem R2S02NH2 (Schéma 1) . Kondenzační reakce se provede za přítomnosti DMAP a 1-(3-dimethylamínopropyl)-3(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • · ··»· ·· ···« ·· · • * « » · · · · • · · ♦ ···· • · · · · ··· ««·» • ••Μ · · ·· · · 4 ethylkarbodiimid hydrochloridu (EDC). Kromě EDC zahrnují ostatní reagencie, které je možné použít v této kondenzační reakci, HATU, TBTU, BOP, pyBOP, EDC, CDI a DCC. Vhodná rozpouštědla pro kondenzační reakci zahrnují CH2CI2.
Schéma 2:
Obecná syntéza acylsulfonamidu VIII
Acylsulfonamidy VIII se připravují ze substituovaného 1,2-dihydronaftalenu III nebo substituovaného dihydrobenzocykloheptenu III v pěti krocích: 1) Heckova kondenzační reakce, 2) halogenace, 3) Suzukiho kondenzační reakce, 4) hydrolýza a 5) sulfonylační reakce.
1. Heckova kondenzační reakce
Substituovaný 1,2-dihydronaftalen III nebo (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 •4 4*44 *4*
4
4 4·· 4 4 4 * • «44« 4444 4*4*
4***4* 44 44 4· * substituovaný dihydrobenzocyklohepten III (X = halogen, tosylát, mesylát nebo triflát) se spáruje s methylakrylát esterem v přítomnosti palladia jako katalyzátoru a zásady pro vytvoření benzocyklohexenu nebo dihydrobenzocykloheptenu IV.
Rozpouštědla pro Heckovu reakci jsou v oboru dobře známá a zahrnují amidy (např. dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon), nitrily (např. acetonitril, propionitril, butyronitril), ethery (např. dimethoxyetan, tetrahydrofuran) a uhlovodíky (např. cyklohexan, benzen, toluen, xylen).
Katalyzátory palladia vhodné pro Heckovu kondenzační reakci zahrnují, ale neomezují se na Pd(OAc)2, PdCl2(CH3CN) 2 nebo Pd2(dba)3.
Báze, které jsou při Heckově reakci užitečné, zahrnují uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů, acetáty alkalických kovů, fosforečnany alkalických kovů a terciární aminy. Příklady zásad pro Heckovu kondenzační reakci zahrnují TEA, PMP (1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin), Na2CO3, Ag2CO3 nebo NaHCO3. Upřednostňované zásady jsou terciární aminy.
Po skončení reakce je možné katalyzátor získat jako pevnou látku a separovat ho filtrací. Surový produkt se zbaví rozpouštědla nebo rozpouštědel a následně se vyčistí způsoby, které jsou odborníkům dobře známé, například chromatografií. Pro příklad přípravy dihydrobenzocykloheptenu IV viz J. Chem. Soc. B, 1969, 638-643.
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • · · · v ·
2. Halogenace
Halogenaci benzocyklohexenu nebo dihydrobenzocykloheptenu IV je možné provést použitím řady elektrofilních halogenačních reagencií, jako je perbromid bromidu piridinia nebo NBS, aby se získal halogen-benzocyklohexen a halogendihydrobenzocyklohepten V. Halogenační reakce jsou v oboru dobře známé a jsou popsány v chemické literatuře. Viz například Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformátions, VCH Publishers, New York, 1989.
3. Suzukiho kondenzační reakce
Suzukiho kondenzační reakce halogenbenzocyklohexenu nebo halogendihydrobenzocykloheptenu V s kyselinou boru (R6Ph)B(OH)2 za přítomnosti palladia jako katalyzátoru a zásady poskytuje benzocyklohexen substituovaný bis-arylem nebo dihydrobenzocyklohepten VI substituovaný bis-arylem. Vhodná rozpouštědla pro tuto kopulaci zahrnují, ale neomezují se na THF, H20, DMSO, Et20, toluen, DMF, dioxan a ethanol, i-PrOH nebo kombinaci dvou či více z těchto rozpouštědel. Reakce se provádí za přítomnosti palladia jako katalyzátoru, například [(C6H5)3P]4Pd, [ {C6H5) 3P] 2PdCl2, PdCl2(dppf) nebo Pd(OAc)2.
Vhodné zásady pro Suzukiho kondenzační reakci zahrnují TEA, KOH, T10H, Na2CO3, Cs2CO3 a K2CO3. Viz například Miyaura, N., Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; Suzuki, A., J.
Organometallíc Chem. 1999, 576, 147-168; a Suzuki, A. in
Metal-catalyzed Cross-cov.pl ing Reactions, Diederich, F., a Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH: New York, 1998, str. 49-97.
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004
4. Hydrolýza
Konverze benzocyklohexenu substituovaného bis-arylem nebo dihydrobenzocykloheptenu VI substituovaného bis-arylem na odpovídající substituovanou kyseliny akrylovou VII se provede pomocí standardní reakce hydrolýzy. Vhodné zásady zahrnují systémy rozpouštědel s roztoky hydroxidů nebo karbonátů v etheru, alkoholu nebo vodné roztoky alkoholů nebo vodné roztoky etherů. Viz Larock, R. C., Comprehensive Qrganic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989.
5. Sulfonyláce
Konverze substituované kyseliny akrylové VII na acylsulfonamid VII používá kondenzační reakci se sulfonamidem R2S02NH2. Viz experimentální část schématu 1.
Schéma 3:
Obecná syntéza benzopyranu XIII
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 »·
Benzopyran XIII je možné připravit ze substituovaného 2H-chromenu IX pomocí posloupnosti reakcí podobné jako ve schématu 2 s určitými změnami. Jednou je, že pro syntézu benzopyranu XIII nejsou potřeba kroky halogenace a Suzukiho kondenzační reakce, protože fenyl nesoucí substituent R6 je již ve výchozím materiálu 2H-chromenu IX obsažen. Druhou změnou je, že pro následnou kondenzační reakci je potřeba reakce pro konverzi OH skupiny 2H-chromenu IX na tosylát, mesylát nebo triflát. Příprava benzopyranu XIII ze substituovaného 2H-chromenu IX probíhá ve čtyřech krocích: 1) příprava kondenzačního partnera aryl-X pro následnou Heckovu reakci, např. trifluormethansulfonyl esteru, 2) Heckova kondenzační reakce, 3) hydrolýza a 4) sulfonylace. Příprava trifluor methansulfonyl esteru X z fenolu IX (krok 1) je v literatuře dobře známa. Viz: Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformátions, VCH Publishers, New York, 1939. Následné přeměny aryl-OTf X na benzopyran XIII (kroky 2-4) je možné dosáhnout způsobem popsaným ve schématu 2.
Schéma 4:
Obecné způsoby pro syntézu tetrazolu XV
Tetrazol XV se připraví z benzaldehydu XII ve dvou krocích. Prvním krokem je 1,2-adice acetonitrilu na benzaldehyd XIII s následnou eliminací vody, čímž vznikne (2787234_cz.doc) 17.3.2004 • · • ·
cinnamonitril XIV. Pro deprotonaci vodíku methylové skupiny acetonitrilu se v této reakci použije báze, jako je KOH. Druhý krok zahrnuje přidání azidu k cinnamonitrilu XIV pro vytvoření tetrazolu XV v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru. Případně se muže sloučenina XV dále funkcionalizovat methylací tetrazolové skupiny. Taková Nmethylace je v oboru dobře známá.
Schéma 5:
Syntéza dihydrobenzocykloheptenyltetrazolu XIX
Dihydrobenzocykloheptenyltetrazol XIX je možné připravit z dihydrobenzocykloheptenylfenolu XVI ve třech krocích: Krok 1) příprava triflátu XVII, krok 2) Heckova kondenzační reakce a krok 3) vytvoření tetrazolu. Příprava tetrazolu XIX zahrnuje adici azidu k cinnamonitrilu XVIII v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru. Případně může být sloučenina XIX dále funkcionalizována methylací tetrazolové skupiny. Viz schéma 4.
(2787234j3Z.doc) 17.3.2004 • Φ φ« φ φ φ φ · ♦ φφφ* φ · φ · * > φ φ
Φφφφ ΦΦ r* ΦΦ φφ φ
Schéma 6:
Obecná syntéza tetrahydronaftalenú t et rahydrobenzocyklohept enů
R?SOaNH2, EDC DMAP. CKaCI2
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude dále vysvětlen následujícími příklady. Odborníci během následujícího popisu a příkladů provedení, které jsou uvedeny pro názornost a nemají za účel vynález omezovat, rozpoznají i ostatní vlastnosti vynálezu.
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ··«» *·
PŘÍKLAD I
Příprava N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl } methansulfonamidu lb
Procedura 1, Způsob A. Do roztoku kyseliny 3-[4-(Z)(1,2difenylbut-l-enyl)fenyl]akrylové (la, sloučenina obecného vzorce I, R3 = H, R6 = H) (666 mg,
1,8 7 mmol) v CH2C12 (10 ml) byl přidán methansulfonamid (711 mg, 7,47 mmol), 1[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodíimidhydrochlorid (EDC) (540 mg, 2,82 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (344 mg, 2,82 mmol). Po míchání přes noc byla směs okyselena 1N HCI a extrahována EtOAc. Kombinované organické vrstvy byly propláchnuty roztokem chloridu sodného a vysušeny (MgSO4). Rozpouštědlo bylo pod sníženým tlakem odstraněno a zbytek byl chromatografován (silikagel, 5% methanol/ CH2C12) , Čímž vznikl jako bílá pevná látka acylsulfonamid (lb) (6 95 mg,
86 %) : XH NMR (CDC13 ) δ 7,61 (d, J = 15,7 Hz , 1H) , 7,39-7,09
(m, 12H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,23 (d, J =15,7 HZ,
1H) , 3,34 (s, 3H) , 2,48 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 0,94 (t,
J = 7,3 Hz, 3H) ; ESI m/z: 430 (M- H, 100 %) .
(27B7234_CZ.doc) 17.3.2004
PŘIKLAD II
Příprava N-{3-[4-(1,2-difenylbut-1enyl)fenyl]akryloyl}benzensulfonamidu lc
Připravuje se kondenzační reakcí la (sloučenina obecného vzorce I, R3 = H, R6 = H) a benzensulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (76 %) ;
XH NMR (CDCla) δ 8,41 (široký, s, 1H) , 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,65-7,07 (m, 16H) , 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,23 (d,
J = 15,7 Hz, 1H), 2,46
J = 7,3 Hz, 2H) , 0,92 (t,
J = 7,3 Hz, 3H) ; ESI m/z: 492 (M-H, 100 %) .
PŘÍKLAD III
Příprava N- (3-[4-(l,2-difenylbut-1-enyl)fenyl]akryloyl)-Cfenylmethansulfonamidu ld.
Připravuje se kondenzační reakcí la (sloučenina obecného vzorce I, R3 = H, R6 = H) a «-toluen sulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (61 %) ; NMR (CDC13) δ 7,59 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 7,39-7,10 (m,
17H) , 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,13 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 2,48 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 0,94 (t, J = 7,3 Hz,
3H) ; ESI m/z: 506 (M-H, 100 %) (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • ·Ι««
9·
PŘÍKLAD IV
Příprava meziproduktu methylesteru kyseliny 3- [4-(8,9dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akrylové 2b
2b
K roztoku 9-(4-bromfenyl)-6,7-dihydro-5Hbenzocykloheptenu (2a, sloučenina obecného vzorce III, R3 = Η, X = Br, n = 2) (12,38 g, 41 mmol) v DMF (30 ml) se přidal methylakrylát (38,2 g, 444 mmol), triethylamin (29,0 g, 286 mmol) a bis (trifenylfosf in) palladium(II)-chlorid (7,0 g, 10,0 mmol) . Směs se umístila do tlakové lahve a zahřívala při 100 °C 4 dny. Rozpouštědlo se odstranilo pod sníženým tlakem a zbytek byl chromatografován (silikagel, 7,5 až 15 % EtOAc/hexany), čímž vznikl jako bílá pevná látka ester (2b) (11,4 g, 90 %) : 3H NMR (CDC13) δ 7,69 (d, J = 15,7 Hz,
1H) , 7,45 (d, J = 8,1 Hz,2H) , 7,24 (m, 5H) , 6,98 (m, 1H) ,
6,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,43 (d, j = 15,7 Hz, 1H) , 3,81
(s, 3H) , 2,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 1, 98 (m,
2H) ; APcI m/z: 346 (M+H+CH3CN+, 100 %)
PŘÍKLAD V
Příprava meziproduktu methylesteru kyseliny 3-[4-(6-brom8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl)fenyl]akrylové 2c
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • 4 • 4 « · «
4* 4 «
4444*4 «4 • *44«
K roztoku olefinu (2b) (5,44 g, 17,9 mmol) v CH2C12 (300 ml) při 0 °C byl přidán pyridiniumbromid-perbromid (90 %, 7,0 g, 19,6 mmol) po částech po dobu 0,5 h. Po hodině míchání se roztok propláchl vodou, nas. NaHSO3, vodou a vysušil se (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem a ve formě oleje vznikl bromid (2c)(6,85 g, 100 %) : 1H NMR (CDC13) δ 7,69 (d, J = 16,1 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,20 (τη, 5H) , 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,43 (d, J = 16,1 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 2,79 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,30 (m, 2H) ; APcI m/z: 424 (M+H+CH3CN+, 100 %) .
PŘÍKLAD VI
Příprava meziproduktu methylesteru kyseliny 3- [4-(6-fenyl8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl)-akrylové 2d
K roztoku bromidu (2c) (6,85 g, 17,9 mmol) v DME (125 ml) byla přidána kyselina benzenboronová (3,25 g,
26.8 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (2,1 g,
1.8 mmol) a 2N vodný roztok uhličitanu sodného (13,5 ml) . Po • refluxování přes noc bylo pod sníženým tlakem odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl chromatografován (silikagel, 7,5 EtOAc/hexany až ke 100 % EtOAc), následovala rekrystalizace z EtOAc, čímž vznikl (2d) ve formě bílé pevné látky (4,24 g, 62 %) : ΧΗ NMR (CDCl3) 5 7,58 (d, J = 16,1 Hz, 1H) , 7,2 0 (m, 10H) , 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,85 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H) , 6,32 (d, J = 16,1 Hz, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 2,82 (t, (2787234_CZ.doc) 17,3.2004
Μ*· Μ «Φ ·« «φ V
J = 7,0 Hz, 2Η) , 2,40 (t, J = 7,0 Hz, 2Η) , 2,20 (m, 2Η) ;
APcI m/z: 422 (M+H+CH3CN+, 100 %) .
PŘIKLAD VII
Příprava kyseliny 3-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl)fenyl]akrylové 2e
extrahována propláchnuty
K roztoku esteru (2d) (4,2 g, 11,0 mmol) v methanolu (370 ml) a THP (225 ml) byl přidán IN roztok KOH (188 ml) . Po celonočním míchání byla směs na 0,5 hod zahřáta na 50°C a nechala se vychladnout na pokojovou teplotu. Po 2 hod míchání bylo rozpouštědlo pod sníženým tlakem částečně odstraněno, směs byla okyselena IN roztokem HC1 a EtOAc. Kombinované organické vrstvy byly vodou, roztokem chloridu sodného a byly vysušeny (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem a zbytek byl rozmělněn (EtOAc), aby se dostala
kyselina (2e) ve formě bílé pevné látky (3,86 g, 9
τΗ NMR (CD3OD) δ 7,54 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 6,28
J = 8,1 Hz, 2H) / 7,27-7,08 (m, 8H) , 6,89 (d, J = 8, 1
2H) , 6,76 (dd, J =7,3, 1,1 Hz, 1H), 6,34 (d, J = = 15,7
1H) , 2,83 (t, J 2,14 (m, 2H); ESI = 7,0 Hz, 2H) , 2,37 (t, m/z: 365 (M-H, 100 %). J = 7,0 Hz,
(d, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004
PŘÍKLAD VIII
Příprava N- (3-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5yl)fenyl]akryloylJmethansulfonamidu 2f
Připraví se kondenzační reakcí 2e a methylsulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (68 %) ; TH NMR (CDC13) δ 7,66 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 7,18 (m, 10H) ,
6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 3,36 (s, 3H) , 2,82 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,19 (m, 2H) ; ESI m/z: 442 (M-H, 100 %) .
PŘÍKLAD IX
Příprava N-{3-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5yl)fenyl]akryloylJbenzensulfonamidu 2g
Připraví se kondenzační reakcí 2e a benzensulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (70 %) ; XH NMR (d6-DMSO) δ 12,25 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 7,3 Hz, 2H) ,
7,66 (m, 3H) , 7,42 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,34-7,14 (m, 10H) ,
6,88 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,48 (d,
J = 15,7 Hz, 1H) , 2,79 (m, 2H) , 2,28 (m, 2H), 2,09 (m, 2H) ,-
ESI m/z: 504 (M-H', 100 %) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004
PŘÍKLAD X
C-fenyl-N- (3-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7H-benzo-cyklohepten-5yl)fenyl]akryloyl}methansulfonamid 2h
2h
Připraví se kondenzační reakcí 2e a ·-toluen sulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (58 %) ; ESI m/z: 518 (M-H', 100 %) .
PŘÍKLAD XI
Příprava meziproduktu methylesteru kyseliny 3-(4-(3,4dihydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylové 2j
2]
Připraví se Heckovou kondenzační reakcí ze 4-(4bromfenyl)-1,2-dihydronaftalenu (2i, sloučenina obecného vzorce III, R3 = Η, X = Br, n = 1) a methylakrylátu obecným způsobem popsaným u příkladu 2b (J. Chem. Soc. B, 1969, 638643). Výtěžek 74 %; APcI m/z : 332 (M+H+CH3CN+, 100 %) .
PŘÍKLAD XII
Příprava meziproduktu methylesteru kyseliny 3 -[4 -(2-brom(2787234_CZ.doc) 17.3.2004
3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylové 2k
Připraví se bromací 2j obecným způsobem popsaným u přikladu 2c. Výtěžek 100 %; Apel m/z: 410 (M+H+CH3CN+,
100 %) .
PŘÍKLAD XIV
Příprava meziproduktu methylesteru kyseliny 3 - [4 - (2-fenyl3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylové 21
Připraví se kondenzační reakcí sloučeniny 2k a kyseliny benzenboronové, (Rs-Ph) B (OH) 2, ve které R6 = H, obecným způsobem popsaným u příkladu 2d. Výtěžek 50 %; APcI m/z: 408 (M+H+CH3CN+, 100 %) .
PŘÍKLAD XV
Příprava meziproduktu kyseliny 3-[4-(2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-l-yl) fenyl]akrylové 2m
Příprava saponifikací esteru 21 obecným způsobem popsaným v příkladě 2e. Výtěžek (77 %) . NMR (DMSO-dĚ) δ (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • 9 9 « 9 9 9 • 99«·9
12,34 (s, 1H) , 7,52 (m, 3H) , 7,23-7,00 (m, 10H) , 6,53 (d,
J = 6,5 Hz, 1H) , 6,45 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 2,91 (široký s,
J = 7,9 Hz, 2H) , 2,71 (široký s, J = 7,9 Hz, 2H) ; ESI m/z:
351 (M-H', 100 %)
PŘÍKLAD XVI
Příprava N-(3- [4-(2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenyl]akryloylJmethansulfonamidu 2n
Připraví se kondenzační reakcí z 2m a methylsulfonami du způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (57 %) ; ESI m/z: 428 (M-H*, 100 %) .
PŘÍKLAD XVII
Příprava J7-{3- [4- (2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-1-yl) fenyl]akryloylJbenzensulfonamidu 2o
2o
Připraví se kondenzační reakcí z 2m a benzensulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (65 %) ; ESI m/z: 490 (M-H, 100 %) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ·
9
PŘÍKLAD XVIII
Příprava meziproduktu 4-(3-fenyl-2H-chromen-4-yl)fenylester trifluormethansulfonové kyseliny 3b OH
Pyridine, CH2CI2 (CF3S02)2O
R6 = H) (3,18 g, 10,58 mmol) byl přidán pyridin (2,09 g, anhydr i dem ky s e1 i ny
K roztoku 4-(3-fenyl-2H-chromen-4-yl)fenolu (Justus Liebigs Ann. Chem. 1971, 744, 164-177.)(3a, sloučenina obecného vzorce IX, R3 = H, v CH2C12 (100 ml) při 0 °C 26,5 mmol) následovaný trifluormethansulfonové (3,68 g, 13,2 mmol). Roztok byl 15 min míchán a nechán ohřát na pokojovou teplotu. Po 2 hod míchání se směs naředila vodou a extrahovala pomocí CH2C12. Kombinované organické vrstvy byly propláchnuty vodou, sloným roztokem a vysušeny (MgS04). Rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem a zbytek byl chromatografován (silikagel, 7,5 % EtOAc/hexany), čímž vznikl triflát 3b (sloučenina obecného vzorce X, R3 = H, R6 = H) ve formě bílé pevné látky (4,0 g, 88 %) ; LH NMR (CDCl3) δ 7,18 (m, 8H) , 6,93 (m, 3H) , 6,86 (dt, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H) , 6,75 (dd,
J = 7,9, 1,6 Hz, 1H) , 5,10 (s, 2H) ; 19F NMR (CDC13) δ -73,15.
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 a · · · • « 4444 *««44· 44 «* 44 4
PŘÍKLAD XIX
Příprava meziproduktu methylesteru kyseliny 3-[4-(3-fenyl2H-chromen-4-yl)fenyl]akrylové 3c
Připraví se z Heckovy kondenzační reakce z 3b a methylakrylátu obecným způsobem popsaným u příkladu 2b. Výtěžek (94 %) ; APcI m/z; 410 (M+H+CH3CN+, 100 %) .
PŘÍKLAD XX
Příprava meziproduktu kyseliny 3-[4-(3-fenyl-2H-chromen-4y1)fenyl]akry1ové 3d
3d
Připraví se ze saponifikace (hydrolýzy) esteru 3c obecným způsobem popsaným u příkladu 2e. Výtěžek (86 %),- ESI m/z: 353 (M-H', 100 %) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 φφφφ ·· φφφ* φφ φ
PŘÍKLAD XXI
Příprava Ν-{3 -[4-(3-fenyl-2H-chromen-4-yl)fenyl]akryloyl}methansulfonamidu 3e
3e připraví se kondenzační reakcí z 3d a methylsulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (35 %) ; ESI m/z: 430 (M-H*, 100 %) .
PŘÍKLAD XXII
Příprava N-{3-[4-(3-fenyl-2H-chromen-4yl)fenyl]akryloylJbenzensulfonamidu 3f
Připraví se kondenzační reakcí z 3d a benzensulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (46 %) ; ESI m/z: 492 (M-H-, 100 %) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • « · · • · 4 · 4*4* • · · · ·*· · 44«·
444 ·· »4 *4 *« 4
PŘIKLAD XXIII
Příprava meziproduktu 3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl] akrylonitrilu 4b
refiux
KOH, CH3CN
4a
Suspenze hydroxidu draselného (85 %, 260 mg, 3,9 mmol) v CH3CN (2 5 ml) byla ohřátá na teplotu ref luxování a po částech byl přidáván (Z)-1,2-difenyl-1-(4-formylfenyl)-1buten (4a, sloučenina obecného vzorce XIII, R3 = H, R6 = H) (1,0 g, 3,18 mmol) (Willson J. Med. Chem. 1994, 37, 1550-1552). Po 5 min refluxování se směs zředila vodou a extrahovala EtOAc. Kombinované organické vrstvy byly propláchnuty roztokem chloridu sodného a vysušeny (MgSO4), Rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem a zbytek byl chromatografován (silikagel, 15 % EtOAc/hexany), čímž vznikl nitril (4b, sloučenina obecného vzorce XIV, R3 = H, R6 = H) ve formě bílé pevné látky (616 mg, 57 %): NMR (CDC13) δ 7,39-7,07 (m, 13H) , 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 5,69 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,48 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,94 (t, J - 7,3 Hz, 3H) ; HRMS vypočteno pro C25H21N (M+H+) 335,1674;
zjištěno 335,1679.
(2787234_CZ.doc) 17.3,2004 • Φ φ· ·· «φ · • · φ φ φ · φ φ φ φ φ · · · φ φφφ·· • · « · φ · φ · · φ φφφφ·· ·· ·· ·· *
PŘÍKLAD XXIV
Příprava 5-(2-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]vinyl}-1Htetrazolu 4c
K roztoku chloridu hlinitého (1,82 g, 13,5 mmol) v THF (20 ml) při 0°C byl přidán azíd sodný (1,77 g, 27 mmol), poté nitril (4b) (888 mg, 2,65 mmol). Směs byla 10 minut míchána a zahřáta na teplotu refluxování. Po celonočním refluxu byla směs rozpuštěna v 1N HCI a extrahována EtOAc. Kombinované organické vrstvy byly propláchnuty vodou, roztokem chloridu sodného a vysušeny (MgSO4) Rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem a zbytek byl chromatografován (silikagel, 10-20 % methanol/CH2Cl2) , čímž vznikl tetrazol (4c, sloučenina obecného vzorce XV, R3 = H, R6 = H) ve formě bílé pevné látky (7 0 0 mg, 70 %) : ‘‘Ή NMR (CDC13) δ 7,63 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,39-7,11 (m, 12H), 6,98 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 2,48 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; ESI m/z: 377 (ΜΗ', 100 %), (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ·*·
4*4 4
4 4 4 ·
4 4 4 * *444
4444 ·4 44
4 * 4 4
PŘÍKLAD XXV
Příprava meziproduktu 4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenylesteru kyseliny trifluormethansulfonové 5b
K roztoku 6,7-dihydro-8-fenyl-9-(4-hydroxyfenyl)-5Hbenzocykloheptenu (J. Med. Chem. 1986, 29, 2053-2059) (5a, sloučenina obecného vzorce XVI, R3 = H, R6 = H) (500 mg, 1,60 mmol) in CH2C12 (15 ml) při 0°C byl přidán pyridin (316 mg, 4,0 mmol) a následně anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové(560 mg, 2,0 mmol). Roztok byl míchán 3 0 min, rozpuštěn ve vodě a extrahován CH2C12. Kombinované organické vrstvy byly propláchnuty vodou, roztokem chloridu sodného a vysušeny (MgSO4), Rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem a zbytek byl chromatografován (silikagel, 7,5 % EtOAc/hexany), čímž vznikl triflát (5b, sloučenina obecného vzorce XVII, R3 = H, Re = H) ve formě bílé pevné látky (665 mg, 94 %) : XH NMR (CDC13) δ 7,30-7,09 (m, 12H) , 6,82 (dd, J - 7,3, 1,5 Hz, 1H) , 2,81 (t, J - 7,0 Hz, 2H) , 2,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,20 (m, 2H) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ·«»· »· «·· ·
• · « · · · · · · ·· · t · · · · · • ··>· ·«»· ·*·· • · · · · · · · · · ···« «· ·· ·· «· *
PŘÍKLAD XXVI
Příprava meziproduktu 3-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akrylonitrilu 5c
K roztoku triflátu (5b) (560 mg, 1,25 mmol) v DMF (6 ml) byl přidán akrylonitril (2,10 g, 39,6 mmol), triethylamin (2,90 g, 28,6 mmol) a bis(trifenylfosfin)palladium(II)-chlorid (700 mg, 1,0 mmol). Směs byla umístěna do tlakové nádoby a zahřívala se 4 dny při 100 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem a zbytek byl chromátografován (silikagel, 15 % EtOAc/hexany), čímž vznikl nitril (5c, sloučenina obecného vzorce XVIII, R3 = H, R6 = H) ve formě bílé pevné látky (199 mg, 46 %) : XH NMR (CDC13) δ 7,30-7,13 (m, 11H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H) , 5,75 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 2,81 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,19 (m, 2H).
PŘÍKLAD XXVII
Příprava 5-{2-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5yl)fenyl]vinyl)-ΙΗ-tetrazolu 5d
5d (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ·· *··· ·· ···« »* » * * · * · ♦ · * · • · · · · · · · · ···· • * · ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
K roztoku chloridu hlinitého (175 mg, 1,31 mmol) v THF (4 ml) při 0 °C byl přidán azid sodný (170 mg, 2,61 mmol), poté nitril (5c) (133 mg, 0,38 mmol). Směs byla 10 min míchána a zahřáta na teplotu refluxování. Po 5 hod refluxu byla směs rozpuštěna v ÍN HCI a extrahována EtOAc. Kombinované organické vrstvy byly propláchnuty vodou a ohřáté (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem a zbytek byl chromatografován (silikagel, 10-20 % methanol/CH2Cl2) , čímž vznikl tetrazol (5d, sloučenina obecného vzorce XIX, R3 = H, R6 = H) ve formě bílé pevné látky (84 mg, 56 %) : 2H NMR (CDC13) δ 7,49 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,34-7,06 (m, 12H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,79 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H) , 2,84 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,16 (m, 2H) ; ESI m/z: 389 (M-H, 100 %) .
PŘÍKLAD XXVIII
Příprava N- (3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl)C, C, C-trifluormethansulfonamidu
Procedura 1, Způsob B
Příklad le:
K roztoku la (0,20 g, 0,564 mmol) CH2Cl2 (3 ml) byl přidán trifluormethansulfonamid (0,236 g, 1,58 mmol), 4dimethylaminopyridin (0,104 g, 0,851 mmol) a l-[3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,162 g, 0,851 mmol). Po 24 hod míchání při pokojové teplotě byla přidána pryskyřice PS-Trisamin (0,600 mg) a (2767234_CZ.doc) 17.3.2004 • · · · ♦ v · 4 * · * 4 4 · · « « · ······ 44 · · , · míchání pokračovalo další hodinu. Pryskyřice byla shromážděna vakuovou filtrací a propláchnuta 5% roztokem MeOH v CH2C12. Pryskyřice byla ošetřena 5 % TFA v CH2C12 (5 ml) a sebrána vakuovou filtrací. Filtrát se odpařil ve vakuu, čímž vznikla sloučenina 1 ve formě žlutavého prášku (0,041 mg, 15 %) ; 1H NMR (DMSO-de) δ 7,38-7,09 (m, 13H) , 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 6,29 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 2,35 (q, J = 7,4 Hz), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ,· Apel m/z = 484,2 (M-H*) .
PŘÍKLAD XXIX
Příprava N-{3-[4-(1,2-bifenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-2 nitrobenzensulfonamidu
Příklad lf: Připraví se kondenzační nitrobenzensulfonamidu způsobem popsaným reakcí la a v Proceduře
21,
Způsobu B. Výtěžek (22 %) ;
J = 5,2 Hz, 1H) , 7,99 (d, J
2H), 7,44-7,08 (m, 13H), 6,86
J = 15,7 Hz, 1H), 2,36 (q,
J = 7,4 Hz, 3H); APcI m/z: 539 τΗ NMR (db-DMSO) 6 8,18 (d, = 5,9 Hz, 1H), 7,94-7,84 (m, (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,50 (d,
J = 7,4 Hz, 2H) , 0,82 (t, (M+H+) .
(2787234._CZ.d0C) 17.3.2004
PŘÍKLAD XXX
Příprava W-{3-[4-{1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}3nitrobenzensulfonamidu
Příklad lg: Připraví se kondenzační nitrobenzensulfonamidu způsobem popsaným reakcí la a v Proceduře
31,
Způsobu A. Výtěžek (14 % ) ; 1H NMR (dg-DMSO) δ 8,59 (t,
J = 2,2 Hz, 1H) , 8,47 (d, J = 7, 0 Hz, 1H) , 8,30 (d,
J = 7,7 Hz, 1H) 7, 87 (t, J = 8,1 Hz , 1 H), 7,38-7,07 (m,
13H) , 6,83 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 6,38 (d, J = 15,7 Hz, 1H) ,
2,35 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , , 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; APcI
m/z: 537 (M-H).
PŘÍKLAD XXXI
Preparation N- (3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}4nitrobenzensulfonamid
Příklad lh: Připraví se kondenzační reakcí la a 4nitrobenzensulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1,
Způsobu A. Výtěžek (32 %) NMR (de-DMSO) δ 8,33 (d,
J = 8,8 Hz, 2H) , 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,38-7,07 (τη,
13H) , 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,35 (d, J = 15,7 Hz, 1H) ,
2,35 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 0,81 (t, J = 7,3 HZ, 3H) ; APcI
m/z: 538 (M+) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 **·
*·«* · · ♦« · » ·«
PŘÍKLAD XXXII
Příprava 2V-{3- [4- (1,2-difenylbut-1-enyl) fenyl] akryloyl}-2trifluormethylbenzensulfonamidu
Příklad li: Připraví se kondenzační reakcí la a 2(trifluormetyl)benzensulfonamidu (Synlett, 1997, 375) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsob B. Výtěžek (14 %) ; NMR (dg-DMSO) δ 12,49 (široký s, 1H) , 7,98-7,90 (m, 3H) ,
7,39-7,08 (m, 13H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,47 (d,
J = 15,7 Hz, 1H) , 2,36 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 0,82 (t,
J = 7,3 Hz, 3H); APcI m/z: 562 (M+H+) .
PŘÍKLAD XXXIII
Příprava Ií-{3 - [4- (1,2-difenylbut-1-enyl)fenyl]akryloyl}-3trifluormethylbenzensulfonamidu
Příklad lj : Připraví se kondenzační reakcí la a 3(trifluormetyl)benzensulfonamidu (Synlett, 1997, 375) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu B. Výtěžek (35 %) ;
H NMR (ds-DMSO) δ 8,22-8,08 (m, 3H) , 7,86 (t, J = 7,7 Hz,
1H) , 7,427,07 (m, 13H) , 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,40 (d,
J = 15,7 Hz, 1H) , 2,35 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 0,82 (t, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004
J = 7,3 Hz, 3H); APcI m/z: 562 (M+H+) .
PŘÍKLAD XXXIV
Příprava N- (3- [4-(1,2-difenylbut-1-enyl)fenyl]akryloyl·}-4trifluormethylbenzensulfonamidu
Příklad lks Připraví se kondenzační reakcí la a 4-
(trifluormetyl)benzensulfonamidu (Synlett, 1997, 375)
způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu B. Výtěžek (18 %) ;
XH NMR (dg-DMSO) δ 12,46 (široký s , 1H) , 8,11 (d, J = 8,5 Hz,
2H) , 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7, 40-7,07 (m, 13H) , 6,84 (d,
J = 8,1 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 2,35 (q,
J = 7,3 Hz, 2H) , 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; APcI m/ z: 562
(M+H+) .
PŘIKLAD XXXV
Příprava 4-kyano-N-(3 -[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloylJbenzensulfonamidu
reakcí la a 4kyanobenzensulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu B. Výtěžek (21 %) ; 2H NMR (d6-DMSO) δ 8,09-8,03 (m,
4H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,07 (m, 12H), 6,84 (d, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004
J = 8,0 Hz, 2H) , 6,40 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 2,35 (q,
J = 7,4 Hz, 2H) , 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; APcI m/z: 519 (M+H+) .
PŘIKLAD XXXVI
Příprava 2-chlor-N- (3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)-
21,
Proceduře chlorbenzensulfonamidu způsobem popsaným v Způsobu B. Výtěžek (19 %) ; XH NMR (d6-DMSO) 8 12,56 (s, 1H) ,
8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,69-7,53 (m, 3H) , 7,39-7,08 (m,
13H) , 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,47 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 2,36 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; APcI m/z: 528 (M+H+) .
PŘIKLAD XXXVII
Příprava 3-chlor-.Ν'-(3- [4- (1,2-díf enylbut- 1-enyl) fenyl]akryloyl}benzensulfonamidu
Příklad ln: Připraví se kondenzační reakcí la a 3chlorbenzensulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu B. Výtěžek (25 %) ; ΧΗ NMR (dg-DMSO) δ 12,36 (s, 1H) ,
7,88-7,76 (m, 3H) , 7,63 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,42-7,07 (m, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004
• · ·
13H) , 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,40 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 2,36 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; APcI m/z: 527 (M-H) .
PŘÍKLAD XXXVIII
Příprava 4-chlor-N- (3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}benzensulfonamidu
Příklad lo: Připraví se kondenzační chlorbenzensulfonamidu způsobem popsaným Způsobu B. Výtěžek (22 %); XH NMR (d6-DMSO) s, 1H) , 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,66 (d,
7,39-7,07 (m, 13H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz,
J = 15,7 Hz, 1H), 2,35 (q, J = 7,4 Hz,
J = 7,4 Hz, 3H); APcI m/z: 527 (M-H).
reakcí la a 4v Proceduře 1, δ 12,31 (široký
J = 8,4 Hz, 2H) , 2H) , 6,40 (d,
2H) , 0,82 (t,
PŘÍKLAD XXXIX
Příprava N- {3 -[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl }-2methylbenzensulfonamidu
Příklad lp: Připraví se kondenzační reakcí la a o-toluenesulfonamid způsobem popsaným v Proceduře 1, způsob B. Výtěžek (37 %) ; 1H NMR (CD3OD) δ 11,63 (široký s, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004
- 62 « — · « 4 9 9 · · * * · * 9 a * * * · 9 9 V » * 9 • · 1 * · 9 9 9 Λ 9 t 1 ·
7,54 (d, J = 15,7 HZ, 2H) , 7,39-7,09 (m, 15H), 6,87 (d.
, 0 HZ, 2H) , 6,81 (s, 1H) , 6,41 (d, J = 15,7 Hz, 1H) ,
2,73 (s, 3H), 2,37 (q, J = 7,3 Hz , 2H) , 0,83 (t,
,3 Hz, 3H); APcI m/z: 508 (M+H+) .
PŘÍKLAD XL
Příprava N- (3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl)-3methylbenzensulfonamidu
toluensulfonamidu (Synlett, 1997, 375) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu B. Výtěžek (24 %) ; 1H NMR (CDCl3) δ
7.86 (m, 2H) , 7,50 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 7,42-7,07 (m, 14H) ,
6.86 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,27 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 2,47 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ;
APcI m/z: 508 (M+H+) .
PŘÍKLAD XLI
Příprava N-{3- [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-4methylbenzensulfonamidu
Příklad lr: Připraví se toluensulfonamidu způsobem
Způsobu B. Výtěžek (42 %) ;
kondenzační reakcí la a ppopsaným v Proceduře 1, hí NMR (CD3OD) δ 7,87 (d, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • « · * » * t 4
J = 8,2 Hz, 2H) , 7,37-7,08 (m, 15H) , 6,87 (d, J = 8,2 Hz,
2H) , 6,32 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 2,44 (q, J = 7,4 Hz, 2H) ,
2,40 (s, 3H) , 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; APcI m/z : 508 (M+H+) .
PŘÍKLAD XLII
Příprava methylesteru kyseliny 4-{3-[4-(1,2-difenylbut-lenyl) fenyl]akryloylsulfamoyl}benzoové
Příklad ls: Připraví se kondenzační reakcí la a
methylesteru p-karboxybenzensulfonamidu (Synlett, 1997, 375)
způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu B. Výtěžek (25 %) ;
1H NMR (dg-DMSO) δ 8,13 (d, , J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d,
J = 8,8 Hz, 2H) , 7,39-7,07 (m, 13H) , 6,84 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 6,40 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H), 2,36 (q,
J = 7,3 Hz, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ;
APcI m/z: 552 (M+H+) .
PŘÍKLAD XLIIX
Příprava W-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-4methoxy-benzensulfonamidu
Příklad lt: Připraví se kondenzační methoxybenzensulfonamidu způsobem popsaným reakcí la a v Proceduře
41, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • ·· 4
* · » · · * « v « · · ·
Způsobu B. Výtěžek (24 %) ; ΧΗ NMR (d6-DMSO) δ 12,04 (široký s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,38-7,07 (m, 15H) , 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,39 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 2,35 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ;
APcI m/z: 525 (M+H+) .
PŘÍKLAD XLIV
Příprava N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-3methoxy-benzensulfonamidu
Příklad lu: Připraví se kondenzační reakcí la a 3methoxybenzensulfonamidu (Synlett, 1997, 375) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu B. Výtěžek (27 %) ,- lH NMR (dg-DMSO) δ 12,18 (široký s, 1H) , 7,53-7,07 (m, 17H) , 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,40 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 2,35 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; APcI m/z: 522 (M-H')·
PŘÍKLAD XLV
Příprava N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-4hydroxybenzensulfonamidu
Příklad lv: Připraví se z lt zpracováním s bromidem bořítým (3 ekvivalenty) v CH2C12 při pokojové teplotě.
(2787234__CZ.doc) 17.3.2004
Výtěžek (29 %) ; XH NMR (de-DMSO) δ 11,95 (široký s, 1H) , 10,57 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,38-7,07 (m, 13H) , 6,85 (t, J = 8,8 Hz, 4H) , 6,38 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 2,36 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; APcI m/z: 510 (M+H+) .
PŘÍKLAD XLVI
Příprava KT-{3- [4- (1,2-difenylbut-l-enyl) fenyl] akryloyl.} -3hydroxybenzensulfonamidu
Příklad lw: Připraví se z lu zpracováním s bromidem boritým (3 ekvivalenty) v CH2C12 při pokojové teplotě. Výtěžek (57 %) ; XH NMR (d6-DMSO) 6 12,15 (široký s, 1H) ,
10,19 (s, 1H) , 7,41 -7,02 (m, 17H) , 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,42 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 2,37 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; APcI m/z: 510 (M+H+) .
PŘÍKLAD XLVII
Příprava {3-[4-(1,2difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}amidu kyseliny 3-chlorpropan-1-sulfonové
Příklad lx: Připraví se kondenzační reakcí la a 3chlorpropansulfonamidu (Synlett, 1997, 375) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (80 %) ; 1H NMR (27S7234_CZ.doc) 17.3.2004
1H), 7,48 (d, J = 15,7 Hz, 1H)
(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,46 (d
2H), 3,52 (t, 2H) , 2,37 (q
(ds-DMSO) δ 11,82 (široký s,
7,40-7,09 (m, 12H), 6,87
J = 15,7 Hz, 1H), 3,71 (t,
J = 7,3 Hz, 2H) , 2,07 (p, 2H) , 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ;
APcI m/z: 492 (M-H) .
PŘÍKLAD XLVIIX
Příprava t-butylesteru kyseliny (4-{3-[4-(1,2-difenylbut-lenyl) fenyl]akryloylsulfamoyl}fenyl)karbamové
sulfanilamidu (Heterocycles, 1996, 2741; Synlett, 1997, 375) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (67 %) ;
NMR (dg-DMSO) δ 12,02 (široký s, 1H) , 9,86 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38-7,08 (m, 13H) , 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,38 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 2,36 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz,
3H) ; APcI m/z: 607 (M-H).
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • · * • · « • ·»*
PŘÍKLAD XLIX
Příprava {3-[4-(1,2-difenylbut-1-enyl)fenyl]akryloyl}amidu kyseliny 3-piperidin-l-ylpropan-1-sulfonové
Přiklad lz: Připraví se kondenzační reakcí lx a piperidinu (15 ekvivalentů) v tetrahydrofuranu při teplotě pro refluxování. Produkt se vysráží ze směsi ethylacetátu a IN roztoku HC1 ve formě soli HC1. Výtěžek (60 %) ; NMR (dá-DMSO) δ 11,90 (Široký s, 1H) , 7,47 (d, J = 15,7 Hz, 1H) ,
7,40-7,09 (m, 12H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,08 (široký, 2H), 2,95 (široký, 1H), 2,81 (široký, 2H) , 2,37 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,08 (široký, 2H) ,
1,71 (široký, 6H) , 1,62 (široký, 1H) , 0,83 (t, J = 7,3 Hz,
3H) ; APcI m/z: 541 (M-H').
PŘÍKLAD L
Příprava 4-amino-N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}benzensulfonamidu
Příklad laa: Připraví se působením kyseliny trifluoroctové (50% roytok v CH2C12) na ly. Výtěžek (92 %) ;
XH NMR (de-DMSO) δ 11,71 (široký s, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • · ·· · · • 9
2H), 7,38-7,07 (m, 13H) , 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,55 (d,
J = 8,7 Hz, 2H) , 6,37 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 2,35 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,44 (s, 9H) , 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; APcI m/z: 507 (M-H) .
PŘIKLAD LI
Příprava {3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl] akryloyl}amidu kyseliny ethansulfonové
ethansulfonamidu {Synlett, 1997, 375) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu B. Výtěžek (25 %) ; NMR (dg-DMSO) δ 11,67 (široký s, 1H) , 7,47 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 7,40-7,09 (m, 12H) , 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,47 (d, J = 15,7 Hz,
1H) , 3,37 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,36 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; APcI m/z : 444 (M-H) .
PŘÍKLAD Lil
Příprava 4-{3-[4-(1,2-difenylbut-lenyl) fenyl] akryloyl sul famoyl} - (N) ,ΑΓ-dimethylbenzamidu
Příklad lcc: Připraví se kondenzační reakcí laa (N), N-(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ·**· • * · · v « • · * • «· · » ··« » · ♦ dimethylglycinu (2,8 ekvivalentu) pomocí 4dimethylaminopyridinu (1/5 ekvivalentu) a 1-[3(dimethylamino)propyl]-3 -ethylkarbodi imid-hydrochlori dem (1,5 ekvivalentu) v CH2C12 při pokojové teplotě. Produkt byl izolován jako hydrochloridov8 sůl. Výtěžek (28 %) ; 1H NMR (d6-DMSO) δ 10,26 (široký s, 1H) , 7,76 (q, J = 8,5 Hz, 4H) ,
7,38-7,08 (m, 13H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,34 (d,
J = 15,7 Hz, 1H) , 3,35 (široký s, 2H) , 2,39-2,35 (m, 8H) , 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; APcI m/z: 594 (M+H+) .
PŘÍKLAD Lili
Příprava {3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}amidu kyseliny propan-2-sulfonové
isopropylsulfonamidu (Synlett, 1997, 375) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu B. Výtěžek (13 %) ; XH NMR (d6-DMS0) δ
11,60 (široký s, 1H) , 7,46 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 7,40-7,09
(m, 12H) , 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,48 (d, J =15,7 Hz,
1H), 3,64 (m, 1H) , 2,37 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,23 (d,
J = 7,0 Hz, 6H) , 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; APcI m/z: 460
(M+H+) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • a * · ····
PŘÍKLAD LIV
Příprava {3- [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyllamid kyseliny propan-2-sulfonové
Příklad lee: Připraví se kondenzační reakcí la a [(4fluorfenyl)methyl]sulfonamidu (Synlett, 1997, 375) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu B. Výtěžek (32 %) ; 1H NMR (ds-DMSO) 5 11,63 (široký s, 1H) , 7,53 (d, J = 15,7 Hz, 1H) ,
7,40-7,10 (m, 16H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,41 (d,
J = 15,7 Hz, 1H) , 4,72 (s, 2H) , 2,37 (q, J = 7,4 Hz, 2H) , 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; APcI m/z: 526 (M+H+) .
PŘÍKLAD LV
Příprava kyseliny 4-{3-[4-(1,2-difenylbut-1enyl)fenyl]akryloylsulfamoyl}benzoové
Příklad lff: Připraví se hydrolýzou ls vodným roztokem 4N aq hydroxidu sodného (2 ekvivalenty) ve směsi dioxanu a methanu v poměru 4:1 při pokojové teplotě. Výtěžek (82 %) ; ^H NMR (de-DMSO) δ 13,48 (široký s, 1H) , 12,36 (široký s, 1H) , 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,39-7,07 (m, 13H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,35 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 0,82 (t, J = 7,7 Hz, 3H) ; APcI m/z: 538 (M+H+) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • · « · · *
PŘÍKLAD LVI
Příprava N- (4-{3 -[4-(1,2-difenylbut-1enyl)fenyl]akryloylsulfamoyl}fenyl)acetamidu
Příklad lgg: Připraví se acylací laa acetylchloridem (1,3 ekvivalentu) teplotě pro refluxování tetrahydrofuranu pomocí triethylaminu (2,6 ekvivalentu) jako báze. Výtěžek
(81 %) ; ςΗ NMR (d6-DMSO) δ 12,06 (široký s, 1H) , 10,35
(Široký s, 1H) , 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , Ί.Ί3 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) , 7,38-7,07 (m, 13H) , 6,84 (d, J = 8, 1 Hz,
2H) , 6,39 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 2,35 (q, J - 7,4 Hz, 2H) ,
2,04 (s, 3H), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H); APcI m/z: 551
(M+H+) .
PŘÍKLAD LVII
Příprava {3-[4(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}amidu kyseliny 2,2,2-trifluorethansulfonové
Příklad lhh: Připraví se kondenzační reakcí la a 2,2,2trifluorethansulfonamidu (Synlett, 1997, 375) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (34 %) ; ΧΗ NMR (dg-DMSO) δ 7,39-7,01 (m, 13H) , 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,40 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 2,85 (s, 1H) , 2,69 (s, 1H) , 2,36 (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ··*· · * (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; ESI m/z: 498 (M-H') .
PŘÍKLAD LVIII
Příprava {3- [4- (1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}amidu kyseliny thiofen-2-sulfonové
Příklad lii: Připraví se kondenzační reakcí la a 2thiofensulfonamidu (Synlett, 1997, 375) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek {27 %) ; 1H NMR (d6-DMSO) δ
12,34 (Široký s, 1H) , 7,99 (m, 1H) , 7,76 (m, 1H) , 7,397,08 (m, 14H) , 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,41 (d, J = 15,7 Hz,
1H) , 2,36 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ;
APcI m/z: 500 (M+H+) .
PŘÍKLAD LIX
Příprava N-{3- [4- (1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-C(4 -trifluormethylfenyl)methansulfonamidu
Příklad ljj : Připraví se kondenzační reakcí la a [(4trifluormethylfenyl)methyl]sulfonamidu (Synlett, 1997, 375) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu B. Výtěžek (11 %) ; NMR (dg-DMSO) δ 11,69 (široký s, 1H) , 7,74 (d, J = 8,0 Hz, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 · ··»· ··*· *· 4
2H), 7,57-7,09 (m, 15H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 4,86 (s, 2H) , 2,37 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; APcI m/z: 576 (M+H+) .
PŘÍKLAD LX
Příprava 4-{3 - [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl)akryloylsulfamoyl}-N-methyl-benzamidu
Příklad lkk: Připraví se kondenzační reakcí lff a metylamin hydrochloridu (2,5 ekvivalentu) v přítomnosti BOP reagencie (2,2 ekvivalentu) a 4-metylmorfolinu (1,5 ekvivalentu) pomocí (N), W-dimethylformamidu jako rozpouštědla. Výtěžek (32 %) ; NMR (d6-DMSO) δ 13,48 (široký s, 1H) , 8,63 (q, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,96 (s, 4H) , 7,37-7,07 (m, 13H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,40 (d,
J « 15,7 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,35 (q, J = 7,7 Hz, 2H) , 0,84 (t, J = 7,7 Hz, 3H) ; APcI m/z: 549 (ΜΗ’) .
PŘÍKLAD LXI
Příprava {3-[4-(1,2difenylbut-1-enyl)fenyl]akryloyl}amidu kyseliny benzothiazol-2-sulfonové
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 »· a··· *··» »· « ··*· · a • · * a · a • » « « » a a • a · · a < · ···*«
Příklad 111: Připraví se kondenzační reakcí la a 2benzothiazolsulfonamidu (J Org Chem, 1958, 1768) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek {52 %) ; ΤΗ NMR (dg-DMSO) δ 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,53-7,05 (m, 15H) , 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,27 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,35 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; APcI m/z: 551 (M+H+) PŘÍKLAD LXII
Příprava {3-[4-(6fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5yl)fenyl]akryloyl}amidu kyseliny 3-chlorpropan-l-sulfonové
Příklad 2i: Připraví se kondenzační reakcí 2e a 3chlorpropansulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1,
Způsobu A. Výtěžek (65 %) ; XH NMR (dg-DMSO) δ 11,83 (s, 1H) ,
7,54 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 7,34-7,09 (m, 1OH) , 6,87 (d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 6,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,51 (d,
J = 15,7 Hz, 1H) , 3,72 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,54 (t,
J = 6,4 HZ, 2 H) , 2,77 (t , J = 7,0 HZ, 2H) , 2,26 (t,
J = 7,0 Hz, 2H), 2, 08 (m, 4H) ; APcI m/z: 504 (M-H’) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004
PŘIKLAD LXIII
Příprava C, C, C-trifluor-N-{3- [4- (6-fenyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akryloylJmethansulfonamidu
Příklad 2jj Připraví se kondenzační reakcí 2e a trifluormethansulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu B. Výtěžek (12 %) ; 1H NMR (d6-DMSO) δ 8,93 (široký s, 2H) , 7,31-7,07 (m, 9H) , 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,72 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 2,76 (t, J = 7,0 HZ, 2H) , 2,26 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,07 (m, 2H) ; APcI m/z: 496 (M-H') .
PŘIKLAD LXIV
Příprava {3-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5yl)fenyl]akryloyl}amidu kyseliny 3-piperidin-l-ylpropan-lsulfonové
2k
Příklad 2k: Připraví se kondenzační reakcí 2 i a piperidinu (15 ekvivalentů) v tetrahydrofuranu při refluxu. Produkt byl izolován jako hydrochloridová sůl. Výtěžek (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 * ·
··««*· ·· · · «» · (70 %) ; ZH NMR (d6-DMSO) 5 11,90 (široký s, 1H) , 7,53 (d, J - 15,7 HZ, 1H) , 7,34-7,10 (m, 12H) , 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,70 (d, J = 7,3 HZ, 1H) , 6,55 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 3,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,09 (široký, 2H) , 2,77 (široký m, 4H) , 2,26 (široký s, 2H) , 2,08 (široký, 4H) , 1,71 (široký,
SH) ; APcI m/z: 555 (M+H+) .
PŘÍKLAD LXV
Příprava C- (4-fluorfenyl)-N-{3-[4-(6-fenyl-8,9dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akryloylJmethansulfonamidu
Připraví se kondenzační reakcí 2e a 4(fluorfenyl)methylsulfonamidu (Synlett, 1997, 375) způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (61 %) ; XH NMR (d6-DMSO) 5 11,64 (široký s, 1H) , 7,58 (d, J = 15,7 Hz, 1H) ,
7,337,11 (π, 14H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,70 (d,
J = 7,3 Hz, 1H) , 6,45 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 4,72 (s, 2H) ,
2,77 (t , J = 6,4 Hz, 2H), 2,26 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,08 (t,
J = 6,4 Hz, 2H); APcI m/z: 538 (M+H+) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • · · · φ *
- 77 PŘÍKLAD LXVI
Příprava 4-(6-methoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1yl)fenolu
Sloučenina 6a se připraví způsobem popsaným na str. 172-176 sv. 9 J.Med.Chem (1966) . Suspenze 4-(4hydroxyfenyl)-7-methoxy-3-fenyl-l,2-dihydronaftalenu 6a (829 mg, 2,52 mmol) a 20% Pd(OH)2/C (500 mg) v ethanolu (100 ml) byla 2 dny míchána pod vodíkovou atmosférou. Směs se přefiltrovala přes Celit a rozpouštědlo bylo pod sníženým tlakem odstraněno, čímž vznikl cis-tetrahydronaftalen 6b ve formě bílé pevné látky (834 mg, 100 %): ESI m/z: 329 (M-H')
PŘÍKLAD LXVII
Příprava 4-(6-methoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1yl)fenylesteru kyseliny trifluormethansulfonové
Připraví se z tetrahydronaftalenu 6b obecným způsobem popsaným v příkladě 3b. Výtěžek (81 %) ; 19F NMR (CDC13) δ 73,21.
PŘÍKLAD LXVIII
Příprava methylesteru kyseliny 3-[4-(6-methoxy-2-fenyl(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • *
4···· · · 44 44 ·
1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl) fenyl] akrylové
Připraví se Heckovou kondenzační reakcí 6c a methylakrylátu obecným způsobem popsaným v příkladě 2b. výtěžek (83 %) ; APcI m/z: 440 (M+H+CH3CN+, 100 %) .
PŘÍKLAD LXIX
Příprava kyseliny 3-[4-{6-nethoxy-2-fenyl-l,2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylové
6θ
Připraví se saponifykací (hydrolýzou) esteru 6d obecným způsobem popsaným v příkladě 2e. Výtěžek (93 %); APcI m/z: 426 (M+H+CH3CN+, 100 %) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004
······ «· ·· ·* ·
PŘÍKLAD LXIX
Příprava kyseliny 3-[4-(6-hydroxy-2-fenyl-l,2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylové
K roztoku etheru 6e (120 mg, 0,312 mmol) v CH2C12 (12 ml) při teplotě 0 °C byl přidán 1M roztoku bromidu bořitého v CH2C12 (4 ml) . Směs byla míchána 1,5 hod při pokojové teplotě a byla prudce ochlazena směsí ledu a vody. Po 2 hod míchání byla směs extrahována CH2C12. Kombinované organické vrstvy byly propláchnuty vodou a vysušeny (MgSO4) . Rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem a zbytek byl chromatografován (silikagel, 10-20 % methanol/CH2Cl2) , aby se dostal fenol 6f ve formě bílé pevné látky (45 mg, 39 %) : ESI m/z: 369 (M-H, 100 %) .
PŘÍKLAD LXX
Rozdělení kyseliny 3-[4-(6-hydroxy-2-fenyl-l,2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylové
Rozdělení 6f z Příkladu LXIX: 2 enantiomery 6g a 6h byly izolovány preparativní chirální HPLC z 6f. (sloupec (27B7234__CZ.doc) 17.3.2004
Chiralcel OD, kyselina trifluoroctová/CH3CN v poměru 1:1000 jako eluent.
PŘÍKLAD LXX
Příprava 4-(2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1yl)fenylesteru kyseliny trifluormetanesulfonové
Sloučenina str. 138-144 sv. připravena ze yl)fenolu (7a)
Výtěžek (95 %); XH NMR J = 8,4 Hz, 2H) , 4,36 3,11 (m, 2H), 2,12 (m, a is je připravena způsobem uvedeným na
J.Med.Chem (1967). Sloučenina 7b je poté 4- (2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1obecným způsobem popsaným v příkladě 3b.
(CDC13) δ 7,28-6,75 (m, (d, J = 5,4 Hz, 1H) ,
1H), 1,90 (m, 1H).
11H), 6,48 {d, 3,44 (m, 1H) ,
PŘÍKLAD LXXI
Příprava methylesteru kyseliny 3-[4-(2-fenyl-l,2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylové
Připraví se Heckovou kondenzační reakcí 7b a methylakrylátu obecným způsobem popsaným v příkladě 2b. Výtěžek (76 %) ; APcI m/z: 410 (M+H+CH3CN+, 100 %) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 « · · ·
PŘÍKLAD LXXI
Příprava kyseliny 3-[4-(2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen1-yl)fenyl]akrylové
Připraví se saponifikací (hydrolýzou) esteru 7c obecným způsobem popsaným v příkladě 2e. Výtěžek (86 %) ; ESI m/z: 353 (M-H’, 100 %) .
PŘÍKLAD LXXI
Příprava N-{3-[4-(2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1yl)fenyl]akryloylJmethansulfonamidu
Připraví se kondenzační reakcí 7d a methylsulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. Výtěžek (56 %) ; TH NMR (CDC13) δ 7,63 (d, J = 15,4 Hz, 1H) , 7,14 (m, 8H) ,
6,83 (m, 3H) , 6,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,26 (d, J = 15,4 Hz, 1H) , 4,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 3,46 (m, 1H) , 3,34 (s, 3H) , 3,13 (m, 2H) , 2,16 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) ; ESI m/z: 430 (M-H', 100 %) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004
PŘÍKLAD LXXII
Příprava Ν-{3 -[4-(2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenlyl)fenyl]akryloylJbenzensulfonamidu
Připraví se kondenzační reakcí 7d a benzensulfonamidu způsobem popsaným v Proceduře 1, Způsobu A. ESI m/z: 492 (M-H', 100 %).
PŘÍKLAD LXXIII
Příprava 4 -(6-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-SHbenzocyklohepten-5 yl)fenolu
Sloučenina 8a se připraví podle syntézy ukázané na str, 2053-2059 sv. 29 z J.Med.Chem 1986, Připraví se z 6,7dihydro-8-fenyl-9-(4-hydroxyfenyl)-5H-benzocykloheptenu (8a) obecným způsobem popsaným v příkladě 6b. Výtěžek (91 %); XH NMR (CDC13) δ 7,29-6,98 (m, 9H) , 6,63 (τη, 4H) , 4,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 3,49 (m, 1H) , 3,00 (m, 2H) , 2,07 (m, 3H) , 1,75 (m, 1H).
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004
PŘÍKLAD LXXIV
Příprava 4-(6-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-SH-benzocykloheptenS-yl) fenylesteru kyseliny trifluormethansulfonové
Připraví se z 8b obecným způsobem popsaným v příkladě 3b. Výtěžek (89 %) ; XH NMR (CDC13) δ 7,31-6,84 (m, 13H) , 4,70 (široký s, 1H) , 3,53 (široký d, J = 9,5 Hz, 1H) , 2,98 (m, 2H) , 2,17 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,75 (m, 1H).
PŘÍKLAD LXXV
Příprava methylesteru kyseliny 3-[4-(6-fenyl-6,7,8,9tetrahydro-5Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akrylové
Připraví se Heckovou kondenzační reakcí z 8c a methylakrylátu obecným způsobem popsaným v příkladě 2b. Výtěžek (14 %) ; APcI m/z: 424 (M+H+CH3CN+, 100 %) .
(2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • · ♦ · • · * · • ·
- 84 PŘIKLAD LXXVI
Příprava kyseliny 3-[4-(6-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akrylové
Připraví se saponifikací (hydrolýzou) esteru 8d obecným způsobem popsaným v příkladě 2e. Výtěžek (30 %) ; ESI m/z: 367 (M-H', 100 %) .
Všechny výše zmíněné patentové přihlášky, patenty a ostatní publikace jsou zde začleněny pod odkazem v celém rozsahu, jako by zde byly uvedeny celé.
Zastupuje:
Dr. Petr Kalenský v.r.
(2787234_CZ.cfoc) 17.3.2004
JUDr. Petr Kalenský advokát
120 00 Praha 2, Hálkova 2

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I):
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde R1 se vybere ze skupiny skládající se z
    R2 se vybere ze skupiny skládající se z atomu H, Ci-S alkylové skupiny a halogenu,
    R3 se vybere ze skupiny skládající se z atomu H, Ci-8 alkylové skupiny, Ci-8 alkylenylové skupiny, halogenu nebo CN,
    R2 a R3 případně tvoří se svými atomy, ke kterým jsou připojeny, šesti nebo sedmičlenný cyklický kruh, kde jedním nebo více atomy tvořícími kruh může být kyslík,
    2787234 (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • * · · * · ·*· » • · · · 4 · · · *
    R4 se vybere ze skupiny skládající se z atomu H, OH, Ci-8 alkylová skupiny, OCi-B alkylová skupiny a halogenu,
    R5 se vybere ze skupiny skládající se z atomu H, OH, CN, nitroskupiny, CVB alkylová skupiny, OCi-8 alkylová skupiny a halogenu,
    Rs se vybere ze skupiny skládající se z atomu H, OH, CN, OCi-8 alkyl methylové, ethylové, propylové a butylové skupiny,
    R7 se vybere ze skupiny skládající se z atomu H, arylové, Cis alkylová, OH a OCi_8 alkylová skupiny
    A
    R se vybere ze skupiny skládající se z arylové, Ci-e alkylová, OH a OCi-8 alkylová skupiny, přičemž R8 je případně substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, OH, CN, Ci.4 alkyl ové, OCi-4 alkylové, NH2 a NHC (O) OC (CH3) 3 skupiny,
    X se vybere ze skupiny skládající se z O nebo NH, přičemž když X je O, tak R6 není OH, a přerušovaná čára představuje případnou dvojitou vazbu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • 9 9 9«· • ·· 9
    Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je
  3. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 a R3 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří sedmičlenný cyklický kruh.
  4. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 a R3 společně s atomy, ke kterým jsou připojené, tvoří Šestičlenný cyklický kruh.
    8 . Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je ch3. 9 . Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je CN. 10 . Sloučenina podle nároku lz kde R3 je ch=ch2 11 . Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je H.
    (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ·« ·*· · • · ···* *· « « · ♦ • ··♦ i
  5. 12. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny skládající se z:
    a) kyselina 3-{4 -[6-(3-methoxyfenyl)-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl]fenyl}akrylová,
    b) kyselina 3-{4-[6-(4-methoxyfenyl)-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl]fenyl}akrylová,
    c) kyselina 3-{4-[6-(3-hydroxyfenyl)-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl]fenyl}akrylová,
    d) kyselina 3-{4-[6-(4-hydroxyfenyl)-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl]fenyl}akrylová,
    e) 5-{2 -[4-(1,2-difenylbut-1-enyl)fenyl]vinyl}-1Htetrazol,
    f) kyselina 3 -[4 -(6-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akrylová,
    g) kyselina 3-[4-{2-hydroxy-6-fenyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akrylová,
    h) kyselina 3-{4-[2-hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)-8,9dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl]fenyl}akrylová,
    i) kyselina 3-(4-[2-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-8,9dihydro-7H-benzocyklohepten-5-yl]fenyl}akrylová,
    j) 5-(2-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5yl)fenyl]vinyl}-1H-tetrazol, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ·» ··· • Φ «·* · ·» * • · · · · · φ φ « • · · · φ β « · φ φφφ · ··«· φφ «· ·· φφ ·
    k) 5-{2- [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]vinyl}-lmethyl lH-tetrazol,
    l) 5-(2-{4-[6-(3-methoxyfenyl)- 8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl]-fenyl}vinyl)-lH-tetrazol,
    m) kyselina 3 -[4-(6-hydroxy-2-fenyl-3,4dihydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylová,
    n) kyselina 3 -[4-(6-hydroxy-2-fenyl-1,2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylová,
    o) kyselina 3 - [4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]propionová,
    p) kyselina 3 -[4-(6-hydroxy-2-fenyl-1,2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylová,
    q) kyselina 3-[4-(6-hydroxy-2-fenyl-1,2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)fenyl]akrylová,
    r) kyselina 3-(4-(3-fenyl-2H-chromen-4yl)fenyl]akrylová,
    s) kyselina 3-[4-(2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-lyl) fenyl]akrylová,
    t) kyselina 3 -[4-(2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 yl)fenyl]akrylová,
    u) kyselina 3-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akrylová, (27S7234_CZ.doc) 17.3.2004 ·* 4444
    4« 4444
    4» 4
    44 4 4 4 · » < · _ _ · 4 4 · · 4444
    90 ’ ♦ · · · · 4444 *444 ·4·* 44 4· 44 44 4
    v) Ν-{3 - [4 -(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}methansulfonamid,
    w) N-{3- [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}benzensulfonamid,
    x) Jí-{3- [4- (1,2-difenylbut-l-enyl) fenyl] akryloyl} - Cf enyl-methansulfonami d,
    y) W-{3- [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-3nitrobenzensulfonamid,
    z) N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-4nitrobenzensulfonamid, aa) W-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-2methylbenzensulfonamid, ab) JV-{3- [4- (1,2-difenylbut-l-enyl) fenyl] akryloyl} -4-methylbenzensulfonamid, ac) N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-2nítrobenzensulfonamid, ad) W-{3-[4-(1,2-difenylbut-1-enyl)fenyl]-acryloyl}C,C,C-trifluormethansulfonamid, ae) N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-4-methoxy-benzensulfonamid, af) 4-chlor-W-{3-[4-(1,2-difenylbut-1enyl)fenyl]akryloyl}benzensulfonamid, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 φφφ • « · φφφφ ag) 4-kyano-N-{3-[4-(1,2-difenylbut-lenyl) fenyl]akryloyl}benzensulfonamid, ah) N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-3 trifluormethylbenzensulfonamid, ai) 2-chlor-N-{3-[4-(1,2-difenylbut-lenyl) fenyl]akryloylJbenzensulfonamid, aj) 3-chlor-N-{3-[4-(1,2-difenylbut-lenyl) fenyl]akryloyl}benzensulfonamid, ak) N-{3-[4-(2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-lyl)fenyl]akryloyl}methansulfonamid, al) N-{3- [4- {2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-lyl)fenyl]akryloyl}benzensulfonamid, am) W-{3-[4-{3-fenyl-2H-chromen-4yl)fenyl]akryloylJmethansulfonamid, an) N- {3-[4-(3-fenyl-2H-chromen-4yl)fenyl]akryloylJbenzensulfonamid, ao) methylester kyseliny 4-{3-[4-(1,2-difenylbut-1enyl)fenyl]akryloylsulfamoyl}benzoové, ap) N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-2trifluormethylbenzensulfonamid, aq) N-{3-[4-(1,2-difenylbut-1-enyl)fenyl]akryloyl}-3methylbenzensulfonamid, (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 ar) N-{3- [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-4hydroxybenzensulf onami d, as) N-{3 - [4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-3-methoxy-benzensulfonamid, at) N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-4trifluormethylbenzensulfonamid, au) N-(3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-3hydroxybenzensulfonamid, av) N-(2-kyanoetyl)-3 -[4 -(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akry1amid, aw) N-{3- [4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5yl)fenyl]akryloyl}methansulfonamid, ax) N-{3-[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5yl)fenyl]akryloylJbenzensulfonamid, ay) C-fenyl-N-{3-[4-(2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-1yl)fenyl]akryloyl}methansulfonamid, az) C-fenyl-íí-{3- [4- (6-fenyl-8,9-dihydro-7H benzocyklohepten-5-yl)fenyl]akryloylJmethansulfonamid, ba) (3-[4-(1,2-difenyl but-1-enyl)fenyl]akryloyl}amid kyseliny 3-chlorpropan-1- sulfonové, bb) t-butyl ester kyseliny (4-{3-[4-(1,2-difenylbut-lenyl) fenyl]akryloylsulfamoyl}fenyl)karbamové, bc) {3 -[4 -(1,2difenylbut-1-enyl)fenyl]akryloyl)amid (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • · · • φ · · φ kyseliny 3-piperidin-1-ylpropan-l-sulfonové, bd) 4-amino-N-{3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl] akryloyl}benzensulfonamid, be) {3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}amid kyseliny ethansulfonové, bf) 2-dimethylamino-N-(4-{3-[4-(1,2-difenylbut-lenyl) fenyl]akryloylsulfamoyl}fenyl)acetamid, bg) {3 -[4 -(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}amid kyseliny propan-2-sulfonové, bh) N- (3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}-C(4 -fluorfenyl)methansulfonamid, bi) kyselina 4-{3 - [4-(1,2-difenylbut-1enyl)fenyl]akryloylsulfamoyl}benzoová, bj) N- (4-{3 -[4 -(1,2-difenylbut-lenyl) fenyl]akryloylsulfamoyl}fenyl)acetamid, bk) {3 -[4-(1,2difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}amid kyseliny 2,2,2-trifluorethansulfonové, bl) {3 -[4 -(6 -fenyl- 8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5 yl)fenyl]akryloyl}amid kyseliny 3-chlorpropan-l-sulfonové, bm) C,C,C-trifluor-N- {3 -[4-(6-fenyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akryloyl}- methansulfonamid, bn) 3 -[4 -(1,2-difenylbut-1-enyl)fenyl]-N-hydroxy(2787234_CZ.doc) 17,3.2004 akrylamid, bo) 3- [4- (1,2-difenylbut-l-enyl) fenyl] -Jí-methoxyakrylamid, bp) {3-(4-(6fenyl-8,9-dihydro-7H-benzocyklohepten-5yl)fenyl]akryloyl}amid kyseliny 3-piperidin-l-ylpropan-lsulfonové, bq) C- (4-fluorfenyl) -Jí- (3- [4- (6~f enyl-8,9-dihydro-7Hbenzocyklohepten-5-yl)fenyl]akryloylJmethansulfonamid, br) {3-[4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl]akryloyl}amid kyseliny thiofen-2-sulfonové, bs) Jí-{3- [4- (1,2-difenylbut-l-enyl) fenyl] akryloyl} -C(4-trifluormethylfenyl)methansulfonamid, a bt) 4-{3-[4-(1,2-difenylbut-lenyl) fenyl]akryloylsulfamoyl}-N-methyl-benzamid.
  6. 13. Farmaceutický prostředek obsahující farmaceuticky přijatelnou nosnou látku ve spojení s léčebně efektivním množstvím sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  7. 14. Způsob modulace estrogenových receptorů u pacienta, který je v nouzi, přičemž tato modulace obsahuje kroky podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou soli pacientovi.
  8. 15. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 «« 9 9 9 «999
    -95- · * * ! i. ϊ * ϊ ί **Ι* «•«999 «9 99 99 9 přijatelnou sůl pro léčebné použití.
  9. 16. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro výrobu léčiva pro modulaci estrogenových receptorů.
  10. 17. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro výrobu léčiva pro léčbu rakoviny prsu, dělohy, vaječníku, prostaty nebo tlustého střeva, osteoporózy, kardiovaskulárních onemocnění, endometriosy, fibroidu dělohy, Alzheimerovy choroby, makulární degenerace, močové inkontinence, diabetů typu II nebo benigních proliferativních onemocnění.
  11. 18. Sloučenina obecného vzorce (II);
    kde
    R1 se vybere ze skupiny skládající se z
    R6 se vybere ze skupiny atomu H, methylové, ethylové, propylové a butylové skupiny,
    R7 se vybere ze skupiny skládající se z arylové a Ci-B (2787234_CZ.doc) 17.3.2004 • » · * · · • « · · · · • · · · · • « · · · · · • · · · · · · · ♦ ·· ·♦ ·· alkylové skupiny, případně substituované jednou nebo více substitučními skupinami, a
    R8, R9, R10 a R11 jsou stejné nebo odlišné a nezávisle se vyberou ze skupiny skládající se z: atomu H, Ci_8 alkylové, C2-s alkenylové, C2.e alkynylové, arylové, N02, NH2, OH, OCi-8 alkylové, CHO, COOH, halogenové a CN skupiny, přičemž R8 je případně substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými z halogenové, nitroskupiny, OH, CN, Ci-4 alkylové, OCi-4 alkylové, NH2 a NHC (0) OC (CH3) 3 skupiny.
CZ2004220A 2001-08-11 2002-08-09 Název neuveden CZ2004220A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31146601P 2001-08-11 2001-08-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004220A3 true CZ2004220A3 (cs) 2004-06-16

Family

ID=23206988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004220A CZ2004220A3 (cs) 2001-08-11 2002-08-09 Název neuveden

Country Status (11)

Country Link
US (3) US6927224B2 (cs)
EP (1) EP1417169A2 (cs)
JP (1) JP2005528320A (cs)
AU (1) AU2002323098A1 (cs)
BG (1) BG108561A (cs)
CZ (1) CZ2004220A3 (cs)
EE (1) EE200400061A (cs)
HU (1) HUP0500573A2 (cs)
PL (1) PL374215A1 (cs)
SK (1) SK602004A3 (cs)
WO (1) WO2003016270A2 (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6180731A (ja) * 1984-09-28 1986-04-24 Toshiba Corp 管球の製造方法
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US7560589B2 (en) 2003-07-28 2009-07-14 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
EP1692127B1 (en) 2003-10-08 2008-07-02 Smithkline Beecham Corporation Triphenylethylene compounds as selective estrogen receptor modulators
US8080675B2 (en) 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
CN101056868B (zh) 2004-09-21 2012-05-02 马休爱德华兹股份有限公司 取代的苯并二氢吡喃衍生物、药物及其在治疗中的应用
US7208526B2 (en) * 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
EP2048126A1 (de) * 2007-10-11 2009-04-15 Bayer Schering Pharma AG Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene
MX2010004195A (es) 2007-10-16 2010-06-02 Repros Therapeutics Inc Trans-clomifeno para el sindrome metabolico.
US20090215738A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Michael Charles Scally Prevention and treatment of an increase in cardiovascular risk, adverse cardiovascular events, infertility, and adverse psychological effects after androgen or gnrh analogue intake
WO2010107474A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 The Research Foundation Of State University Of New York Antiestrogens for breast cancer therapy
EP3205648A1 (en) 2010-06-10 2017-08-16 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2012061409A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Marshall Edwards, Inc. Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP2791132A4 (en) 2011-12-14 2015-08-05 Seragon Pharmaceuticals Inc ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
MX2014009322A (es) 2012-02-29 2014-11-10 Repros Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de la deficiencia androgenica.
US9499538B2 (en) * 2012-03-20 2016-11-22 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2014008159A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Selective estrogen receptor degraders for treatment of tamoxifen resistant tumors
CN105121413B (zh) * 2013-03-14 2018-09-14 赛拉根医药股份有限公司 多环雌激素受体调节剂及其用途
CN104211695B (zh) * 2013-06-04 2017-04-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组胺甲酰基苯磺酰类化合物的用途
PT3253208T (pt) 2015-02-02 2021-06-17 The Spanish National Cancer Res Centre Terapêuticas de combinação para utilização no tratamento do cancro da mama
CN105061316B (zh) * 2015-07-17 2017-12-22 苏州大学 稠环类化合物、制备方法和用途
WO2017059139A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Olema Pharmaceuticals, Inc. TETRAHYDRO-1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ANTI-ESTROGENIC DRUGS
US11633382B2 (en) 2015-11-10 2023-04-25 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and anti-estrogen
SG11201806829TA (en) * 2016-02-15 2018-09-27 Sanofi Sa 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives as estrogen receptor modulators
EP3541809B1 (en) 2016-11-17 2025-06-25 Sanofi Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
EP3434272A1 (en) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Combination comprising palbociclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
JP2020529403A (ja) * 2017-07-28 2020-10-08 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー アクリル酸類似体
CA3071345A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Yale University Anticancer drugs and methods of making and using same
CN111032627B (zh) * 2017-09-25 2023-10-20 罗欣健康科技发展(北京)有限公司 一种雌激素受体抑制剂的晶型及其制备方法
SG11202006942WA (en) * 2018-01-22 2020-08-28 Radius Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor-modulating compounds
KR20260028873A (ko) * 2018-02-27 2026-03-04 아텍스 바이오파마 인코포레이티드 Tcr-nck 상호 작용의 억제제로서의 크로멘 유도체
DK3847157T3 (da) 2018-09-07 2022-08-08 Sanofi Sa Fremgangsmåde til fremstilling af methyl-[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluorpropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulen-2-carboxylat] og salt deraf
CA3144791A1 (en) 2019-07-07 2021-01-14 Olema Pharmaceuticals, Inc. Regimens of estrogen receptor antagonists
WO2021063967A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Sanofi Novel substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
CA3160897A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Sanofi Crystalline form of a 7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid derivative
TW202146007A (zh) 2020-02-27 2021-12-16 法商賽諾菲公司 包含阿培利司（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）與６－（２，４－二氯苯基）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－氟丙基）吡咯啶－３－基］氧苯基］－８，９－二氫－７ｈ－苯并［７］輪烯－２－羧酸之組合
IL302152B1 (en) 2020-10-19 2026-07-01 Sanofi Sa 6,7-DIHYDRO-5H-BENZO[7]ANNULENE COMPOUNDS AND THEIR DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USES
IL302153B1 (en) 2020-10-19 2026-07-01 Sanofi Sa 6,7-DIHYDRO-5H-BENZO[7]ANNULENE COMPOUNDS AND THEIR DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USES
TW202313558A (zh) * 2021-07-08 2023-04-01 大陸商勤浩醫藥(蘇州)有限公司 一類苯并七元環類化合物及其應用
US20240368121A1 (en) * 2021-08-20 2024-11-07 Biotheryx, Inc. Estrogen receptor degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
CN117362142B (zh) * 2023-10-09 2025-12-26 奥锐特药业股份有限公司 环己烯衍生物的不对称催化氢化方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
CN1275911A (zh) * 1997-08-15 2000-12-06 杜克大学 一种预防或治疗雌激素依赖性疾病及失调的方法
FR2778404B1 (fr) * 1998-05-06 2000-06-30 Hoechst Marion Roussel Inc Derives du dihydro ou tetrahydronaphtalene, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
AU7896100A (en) 1999-10-14 2001-04-23 Endorecherche Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the riskof acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
US6417394B2 (en) * 2000-04-05 2002-07-09 Bristol Myers Squibb Pharma Company Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
US6528681B2 (en) 2000-04-05 2003-03-04 Bristol-Meyers Squibb Pharma Company Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20050267183A1 (en) 2005-12-01
HUP0500573A2 (hu) 2005-11-28
US20030105148A1 (en) 2003-06-05
AU2002323098A1 (en) 2003-03-03
JP2005528320A (ja) 2005-09-22
US20050245602A1 (en) 2005-11-03
US7045540B2 (en) 2006-05-16
SK602004A3 (en) 2004-11-03
EP1417169A2 (en) 2004-05-12
WO2003016270A3 (en) 2003-11-06
PL374215A1 (en) 2005-10-03
US7323587B2 (en) 2008-01-29
WO2003016270A2 (en) 2003-02-27
BG108561A (bg) 2005-04-30
EE200400061A (et) 2004-04-15
US6927224B2 (en) 2005-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7323587B2 (en) Selective estrogen receptor modulators
EP0028834A1 (en) Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
EP1586557A1 (en) 4-nitro-2- (4 -methoxy)-phenoxy -methanesulfonanilide derivates and their pharmaceutical use
US10676443B2 (en) Method for producing (4S)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidine-5-carbonitrile
US6528681B2 (en) Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
CN108794412A (zh) 一种4,5-二芳基-2h-1,2,3-三唑化合物的制备方法
CN102015690A (zh) 血管紧张素ii拮抗剂合成中的催化羧化
US6417394B2 (en) Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
CN102001920B (zh) 一种药物中间体的制备方法
CN112174901B (zh) 1,3-苯二氮卓类化合物的合成方法及抗癌活性
CN111116493B (zh) 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法
AU2001253191A1 (en) Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
CN110804035B (zh) 一类四氢苯并呋喃Mannich碱类化合物，制备方法及其应用
CN110028448B (zh) 一种3-羟基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮化合物的制备方法
WO2017152539A1 (zh) 一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法
CN117285437B (zh) 一种贝沙罗汀类衍生物及其制备方法和应用、一种抗肿瘤药物
CN116675677B (zh) 一种c8漆酚衍生物及其制备方法和应用
CA1131234A (en) Basic thio-indazoles
WO2026044522A1 (zh) 一种4-(二甲氧基甲基-4-哌啶)苯硼酸频哪醇酯的制备方法
CH650255A5 (fr) Derives d&#39;imidazole, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant.
WO2024077292A2 (en) Synthesis of nsaid conjugates as anti-inflammatory and analgesic agents using the molecular hybridization approach
CN105566270A (zh) 3-芳基香豆素衍生物及其制备方法
CN115806521A (zh) 一种单氟甲基依托昔布及其制备方法
CN111533673A (zh) 一种含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的化合物、其制备方法及医药用途
Snyder et al. The Preparation of Unsymmetrical Diaryl Amines. 5-Phenylamino-6-methoxy-8-(3-diethylaminopropylamino)-quinoline1