CZ2004257A3

CZ2004257A3 - Prostředek pro hojení ran

Info

Publication number: CZ2004257A3
Application number: CZ2004257A
Authority: CZ
Inventors: Klavenessájo; Hanssonávidar
Original assignee: Photocureáasa
Priority date: 2001-07-26
Filing date: 2002-07-25
Publication date: 2004-08-18
Also published as: KR20040030863A; US20040259949A1; JP2005501050A; WO2003011265A2; NO20040321L; MXPA04000647A; WO2003011265A3; HUP0401192A3; CN1533271A; RU2004105655A; CA2454136A1; GB0118251D0; HUP0401192A2; EP1414430A2

Description

Prostředek pro hojení ran

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká léčení ran, a zvláště použití kyseliny 5-aminolevulové (5-ALA) a derivátů 5-ALA při urychlování hojení ran.

Dosavadní stav techniky

Hojení ran zdravých savců obecně probíhá rychle a dochází při něm k poměrně málo problémům. Rychlost hojení je však závislá na několika faktorech, včetně povahy rány (tj. příčiny a velikosti rány), dodávky krve do oblasti hojení, přítomnosti a povahy případných přítomných mikroorganismů a celkového stavu pacienta (tj. věku, celkovém zdravotním stavu a závislosti na některých dalších léčivech, která mohou způsobovat nesprávný průběh nebo potlačení normálních procesů hojení). V některých případech je tedy hojení ran opožděno nebo narušeno, což vede k chronickým nebo subchronickým ranám, jejichž hojení může trvat několik měsíců. V těžkých případech nemusí k úplnému zhojení dojít vůbec. Chronické rány mohou často vést u pacienta ke komplikacím a vážným zdravotním problémům.

Typické problematické rány (tj. rány, které mohou být považovány za chronické nebo subchronické) zahrnují rány v důsledku poškození teplotou (včetně popálenin a ran způsobených zmrznutím nebo kryogenními zákroky), vředy na dolních končetinách (včetně diabetických vředů, například neuropatických diabetických vředů na nohou) a jiných chronických nebo subchronických vředů (například bércové vředy). Jiné typy vředů, které mohou způsobovat problémy v průběhu hojení jsou vředy přítomné v gastrointestináíním systému, například žaludeční vředy.

« « « 9 9 9 9 9 9 9 φ Φ·Φ 999 9999 9999 « φ · « · · · ·

999 99 99 9999 9· 9

Jeden z nejvážnějších problémů spojených s chronickými nebo subchronickými ranami je možnost bakteriální infekce, a to zvláště možnost infekcí gramnegativními anaerobními organismy. Infekce v těchto ranách může být například způsobena druhy Staphylococcus aureus, Pseudomonas a Próteus. Tyto infekce mohou být velmi obtížně léčitelné, zvláště v případech, kdy jsou bakterie rezistentní na běžná antibiotika.

Běžně se může léčení ran provádět použitím kombinace kteréhokoli z následujících prostředků: různé typy bandáží, kompresí io a jiných obvazů na rány, lokální antiseptika, solné obvazy, stříbrné soli antibakteriálních sulfonamidů, antibiotika s místními a systémovými účinky, benzoylperoxid soli zinku, látky s vazodilatačními účinky a kožní štěpy. Nedávno publikované přehledné články týkající se hojení ran/vředů jsou například: S. Watanabe a další, v J.

Gastroenterol. (2000) 35 dod. 12: 65 - 8, A. S. Rosemurgy a další, v Oběs. Surg. (1991) 1: 145 - 149, I. Brook, a další v Pediatr. Neurosurg. (2000) 32: 20 - 23, C. E. Hallett, a další v J. Adv. Nurs.

(2000) 31: 783 - 93, S. A. Kudravi a další, v In Vivo (2000) 14: 83 - 92,

T. T. Phan a další, v Ann. Acad. Med. Singapore (2000) 29: 27 - 36, K.

Takanagi a další, v Clin. Perform. Quai. Health Care (1999) 7: 70 - 73,

A. Sheffet a další, v Ostomy Wound Manage (1999) 46: 28 - 33, 36 40, 42 - 44, S. Cerovac, a další, v Burns (2000) 26: 251 - 259, H. J. Klasen, v Burns (2000) 26: 207 - 22, A. K. Deodhar a další, v J. Postgrad. Med. (1997) 43: 52 - 56, C. Hernandez-Cueto a další, v Am.

J. Forensic Med. Pathol. (2000) 21: 21 - 31, T. B. Burns a další, v Am.

Fam. Physician (2000) 61: 1383 - 8, B. C. Ohanaka a další, v East Afr.

Med. J. (1999) 76, 687 - 9, L. Staiano-Cioco a další, v Ostomy Wound Manage (2000) 46 (1A dod.), 85S - 95S, P. D. Thomson, v Ostomy Wound Manage (2000) 46 (1A dod.) 77S - 84S, M. Benbow, v

Community Nurse (1999) 5: 47 - 8 & 50, a M. Kiernan, v Community Nurse (1999) 5: 59 - 60.

0·· 00 0 0000 « 000 « 0 0 0 0 0 0 0000 0 0000 000

00* *· ·* 0··· ·* ·

Dosud bylo pro zvýšení rychlosti hojení ran navrženo několik metod. Mezi tyto metody patří fotodynamická terapie (photodynamic therapy, PDT) s použitím známých látek s fotosenzitizačními účinky.

Tyto metody však dosud měly pouze omezenou úspěšnost.

Fotodynamická terapie (PDT) je relativně nová technika používaná při léčení různých abnormalit nebo poruch kůže, nebo jiných epiteliálních orgánů nebo sliznice, zvláště rakovinných nebo předrakovinných poškození, stejně jako některých nemaligních poškození jako je lupénka. PDT zahrnuje podávání látek io s fotosenzitizačními účinky a potom vystavení fotoaktivujícímu světlu pro dosažení aktivace látek s fotosenzitizačními účinky a jejich konverze na cytotoxickou formu vedoucí k destrukci buněk a tím léčení onemocnění. Dosud je známo a v literatuře popsáno několik látek s fotosenzitizačními účinky, například různé porfyriny, psorealeny, chloriny, ftalocyaniny a deriváty kyseliny 5-aminolevulové (5-ALA).

Ačkoli PDT se soustředila na léčení rakoviny a předrakovinných stadií, některé zprávy se také týkají fotodynamické terapie a hojení ran. Například US-A-5,913,884 (The General Hospital Corporation) popisuje způsob modulace hojení ran u savce podáváním účinného množství látky s fotosenzitizačními účinky zacílené na makrofágy konjugací se skupinou umožňující zacílení (targeting moiety). Skupina umožňující zacílení konjugovaná k látce s fotosenzitizačními účinky může být zvolena z proteinů, polypeptidů a mikročástic. Bylo zjištěno, že konjugát poly-l-lysin chlorin-e6 (ce6) zvyšuje sílu potřebnou pro roztržení rány u myší po fotodynamické terapii. Pro jiné látky s fotosenzitizačními účinky se však výsledky neuvádějí.

Nedávné studie prováděné dalšími autory jasně ukazují, že efekt hojení ran pozorovaný při použití konjugátu poly-l-lysin chlorin-e6 (ce6) při fotodynamické terapii, se nevyskytuje při použití jiných látek s fotosenzitizačními účinky.

♦ * · · · · ·· · • β · 9 9 9 9 9 9 9

999 99 9 9 99 9999 ···· 9 9 9

99 9 9 9· 99 9· 9 9 9

Například Parekh a další (Lasers Surg. Med. (1999) 24: 375 81) studovali účinky dvou fotodynamicky účinných látek na bázi porfyrinu, BDP-MA a CASP, na hojení ran u krys. Došli k závěru, že v krysím modelu fotodynamická terapie neovlivňovala hojení ran na kůži. Toto zjištění bylo potvrzeno dalšími autory. Například studie prováděné autory A. Kubler a další (Laser Surg. Med. (1996) 18: 397 405) ukázaly, že fotodynamická terapie s použitím porfyrinu vede k opožděnému hojení ran. Autoři M. J. Berlmont a další (Laryngoscope (1999) 109: 886 - 90) rovněž uvádějí zpoždění hojení ran při použití io fotodynamické terapie.

V nedávné době publikovali autoři R. Haddad a další (J. Gastroenterology (1999) 3: 602 - 6) vliv fotodynamické terapie na normální fibroblasty při anastomotickém hojení tlustého střeva u myší s použitím 5-ALA. Autoři došli k závěru, že fotodynamická terapie nemá žádný vliv na viabilitu normálních lidských fibroblastů a nevede také k významnému zhoršení hojení anastomózy tlustého střeva.

V současnosti je tedy obecně přijímán názor, že známé fotosenzitizační látky mají malý účinek nebo nemají žádný vliv na fotodynamické hojení ran.

Stále tedy existuje potřeba získat alternativní metody zvýšení rychlosti hojení ran, zvláště chronických a subchronických ran. Přes negativní výsledky publikované v literatuře v souvislosti s hojením ran s použitím známých látek s fotosenzitizačními účinky autoři vynálezu překvapivě zjistili, že 5-ALA a deriváty 5-ALA mohou být klinicky využity při fotodynamickém hojení ran.

Podstata vynálezu

V jednom provedení tedy předkládaný vynález poskytuje použití 5-ALA nebo jejího derivátu nebo farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití při léčení ran, například • · 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 99 · 9999 • «99 >99 9999 999

9999 999

999 9· 99 9999 99 9 chronických nebo subchronických ran, zvláště pro použití při urychlení hojení ran.

V dalším provedení poskytuje vynález způsob léčení člověka nebo živočicha pro dosažení urychlení hojení ran, kde tento způsob zahrnuje podávání látky s fotosenzitizačními účinky zvolené z 5-ALA, derivátu 5-ALA a jejich farmaceuticky přijatelných solí do místa rány v těle pacienta a fotoaktivaci této látky s fotosenzitizačními účinky v místě rány.

Vynález poskytuje zvláště způsob léčení člověka nebo zvířete io pro urychlení hojení rány, kde tento způsob zahrnuje následující kroky:

(a) do místa rány v uvedeném těle pacienta se podá látka s fotosenzitizačními účinky zvolená z 5-ALA, derivátů 5-ALA a jejich farmaceuticky přijatelných solí;

(b) v případě potřeby se čeká po určitý čas nezbytný pro 15 dosažení účinné koncentrace látky s fotosenzitizačními účinky v tkáni v místě rány; a (c) provede se fotoaktivace látky s fotosenzitizačními účinky v místě rány.

Použití 5-ALA (kyselina 5-amino-4-oxopentanová, jinak známá 20 jako kyselina 5-aminolevulová) a derivátů 5-ALA při fotodynamické terapii je z vědecké a patentové literatury dobře známo (viz například J. C. Kennedy a další, J. Clin. Laser Med. Surg. (1996) 14: 289 - 304, US-A-5,079,262, US-A-5,211,938, US-A-5,234,940, US-A-5,422,093, US-A-6,034,267, WO 91/01727 a WO 96/28412, jejichž obsah se zahrnuje odkazem). Všechny takové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou při zde popisovaných způsobech použitelné.

Deriváty 5-ALA použitelné podle předkládaného vynálezu mohou být kterékoli deriváty nebo analogy 5-ALA schopné tvořit protoporfyrin IX (PpIX) nebo kteroukoli jinou látku s fotosenzitizačními účinky (například derivát PpIX) in vivo. Tímto derivátem bude typicky ·

··· · 4 4 4 · 9 9 9

999 44 4 9944

944 44 4 4 94 9494

4444 949 θ 49449 494494 444 prekurzor PpIX nebo derivát PpIX (například ester PpIX) při biosyntéze hernu, který bude tedy schopen indukovat v akumulaci PpIX v místě rány po podání in vivo. Vhodné prekurzory PpIX nebo deriváty PpIX zahrnují prekurzory 5-ALA, které by mohly tvořit 5-ALA in vivo jako meziprodukt při biosyntéze PpIX, nebo které mohou být konvertovány (například enzymaticky) na porfyriny bez vytvoření 5-ALA jako meziproduktu. 5-ALA a estery 5-ALA patří mezi výhodné sloučeniny použitelné pro léčení ran podle předkládaného vynálezu.

Pro použití v rámci předkládaného vynálezu jsou výhodné estery io 5-aminolevulových kyselin a jejích N-substituovaných derivátů. Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny, ve kterých je skupina 5-amino nesubstituovaná (tj. estery ALA). Takové sloučeniny jsou obecně známé a popisují se v literatuře (viz například WO 96/28412 a WO

02/10120 firmy PhotoCure ASA, jejichž obsah se zařazuje odkazem).

Zvláště výhodné sloučeniny pro použití v předkládaném vynálezu jsou estery 5-aminolevulových kyselin s popřípadě substituovanými alkanoly, tj. alkylestery nebo substituované alkylestery. Příklady takových sloučenin zahrnují sloučeniny obecného vzorce I:

R²2N-CH₂COCH2-CH₂CO-OR¹ (I) (kde

R¹ znamená popřípadě substituovanou, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu; a každá skupina R² nezávisle znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, například skupinu R¹) a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Jak se zde užívá, termín „alkyl“, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje jakoukoli alifatickou nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s dlouhým nebo krátkým řetězcem, cyklickou • 4 44 4

4 4 4

4 4 4 4

44 4444

4 4 4

444 44 4 nebo s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Nenasycené alkylové skupiny mohou být mono- nebo polynenasycené a zahrnují jak alkenylové, tak alkinylové skupiny. Pokud není uvedeno jinak, tyto skupiny mohou obsahovat až do 40 atomů. Výhodné jsou však alkylové skupiny obsahující až do 30, s výhodou až do 10, zvláště výhodně až do 8, ještě výhodněji až do 6, například až do 4 atomů uhlíku.

Substituované alkylové skupiny R¹ a R² mohou být mono- nebo polysubstituované. Vhodné substituenty mohou být zvoleny ze skupiny io hydroxy, alkoxy, acyloxy, alkoxykarbonyloxy, amino, aryl, nitro, oxo, fluoro, -SR³, -NR³2 a -PR³2, a každá alkylová skupina může být o

popřípadě přerušena jednou nebo více skupinami -0-, -NR -, -S- nebo -PR³-, kde R³ je atom vodíku nebo skupina Ci-θ alkyl.

Zvláště výhodné pro použití podle vynálezu jsou takové 15 sloučeniny vzorce I, ve kterých skupina R¹ znamená buď nesubstituovanou alkylovou skupinu (například Ci_₆ alkyl) nebo alkylovou skupinu (např. Ci_₆ alkyl) substituovanou arylovou skupinou (například fenyl) a/nebo každá skupina R² znamená atom vodíku.

Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I zahrnují 120 methylpentylester ALA, p-isopropylbenzylester ALA, p-methylbenzylester ALA, benzylester ALA, 2-fenylethylester ALA, hexylester ALA, cyklohexylester ALA, 4-methylpentylester ALA, p-[trifluormethyljbenzylester ALA, p-[t-butyl]benzylester ALA, p-nitrobenzylester ALA, 1-ethylbutylester ALA, 2-methylpentylester ALA, 4-fenylbutylester

ALA, fluorbenzylester ALA, 3,3-dimethyl-1-butylester ALA, 2-fluorbenzylester ALA, 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylester ALA, 4-chlorbenzylester ALA, 2-methoxyethylester ALA, 3-nitrobenzylester ALA, 3,4-[di-chlor]benzylester ALA, 3,6-dioxa-1-oktylester ALA, 3-fluorbenzylester ALA, 3,6,9-trioxa-1-decylester ALA, 3-pyridinylmethylester

ALA, 4-difenylmethylester ALA, 4-methoxybenzylester ALA, 2-methylφφ φ • ·· φ φ · φ φφ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φ φφφφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φ φφφφ φφφ _ Q - ·** ·· ·* ··** ·· * benzylester ALA, benzyl-5-[( 1 -acetyloxyethoxy)karbonyl]aminolevulinát a 3-methylbenzylester ALA.

Nejvýhodnější pro použití podle předkládaného vynálezu jsou 5-ALA, methylester 5-ALA, hexylester 5-ALA a benzylester 5-ALA.

Sloučeniny pro použití podle vynálezu mohou být ve formě volného aminu a/nebo kyseliny, nebo ve formě fyziologicky přijatelné soli. Takové soli jsou s výhodou adiční soli kyselin s fyziologicky přijatelnými organickými nebo anorganickými kyselinami. Vhodné kyseliny zahrnují například kyseliny chlorovodíkovou, bromovodíkovou, io sírovou, fosfonovou, octovou, mléčnou, citrónovou, vinnou, jantarovou, maleinovou, fumarovou a askorbovou. Způsoby výroby solí jsou v oboru běžné.

Při způsobu podle vynálezu může být při léčení rány použita jediná látka s fotosenzitizačními účinky samostatně (např. derivát 515 ALA nebo 5-ALA). Alternativně se může použít kombinace více, s výhodou dvou látek s fotosenzitizačními účinky, přičemž alespoň jednou z látek s fotosenzitizačními účinky je 5-ALA, derivát 5-ALA nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. Jiné látky s fotosenzitizačními účinky, které mohou být formulovány s 5-ALA nebo derivátem 5-ALA nebo podávány společně podle vynálezu, zahrnují: derivát hematoporfyrinu (HpD);

hematoporfyriny jako je Photofrin® (Quadra LogicTechnologies lne., Vancouver, Kanada); a Hematoporfyrin IX (HplX);

Photosan III (Seehof Laboratorium GmbH, Seehof,

Wesselburenerkoog, Německo);

chloriny jako jsou tetra(m-hydroxyfenyl)chloriny (m-THPC) a jejich bakteriochloriny (Scotia Pharmaceuticals Ltd., Surrey, UK), mono-L-aspartylchlorin e6 (NPe6) (Nippon Petrochemical Co., CA,

USA), chlorin e6 (Porfyrin Products lne.), benzoporfyriny (Quadra

Logic Technologies lne., Vancouver, Kanada) (například látka • 9 9« 9 9 999

999 99 9 9999

999 999 9999 999

9999 999

999 99 99 9999 99 9 benzoporfyrin derivative monoacid ring A, BPD-MA) a purpuriny (PDT Pharmaceuticals lne., CA, USA) (například ethylcínetiopurpurin, SnET2);

ftalocyaniny (např. zinečnatá sůl (Quadra LogicTechnologies lne., Vancouver, Kanada), některé soli ftalocyaninů s hliníkem nebo křemíkem, které mohou být sulfonovány, zvláště sulfonované ftalocyaniny jako je hlinitá sůl disulfonátu ftalocyaninů (AIPcS2a) nebo hlinitá sůl tetrasulfonátu ftalocyaninů (AIPCS₄));

porfyceny;

hypokrelliny;

protoporfyrin IX (PpIX); diethery hematoporfyrinu; uroporfyriny; koproporfyriny;

deuteroporfyrin; a polyhematoporfyrin (PHP), a jejich prekurzory a deriváty.

Druhá látka s fotosenzitizačními účinky bude s výhodou hematoporfyrin (např. Photofrin®), chlorin (zvláště m-THPC nebo chlorin e6) nebo sulfonovaný ftalocyanin (zvláště hlinitá sůl disulfonátu ftalocyaninů nebo hlinitá sůl tetrasulfonátu ftalocyaninů).

V dalším provedení tedy vynález poskytuje použití první látky s fotosenzitizačními účinky zvolené ze skupiny 5-ALA, derivátů 5-ALA a jejich farmaceuticky přijatelných solí, spolu s druhou látkou s fotosenzitizačními účinky, při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při léčení ran, například chronických nebo subchronických ran, zvláště pro použití při urychlování hojení ran.

00 0« 0»

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0

0*0 0 0 0 0

0 0 0 0 . - 0 00 00 0· 0000

- 10 Ještě další provedení vynálezu poskytuje použití první látky s fotosenzitizačními účinky zvolené z 5-ALA, derivátů 5-ALA a jejich farmaceuticky přijatelných solí, spolu s druhou látkou s fotosenzitizačními účinky, při výrobě farmaceutických prostředků pro současné, oddělené nebo postupné použití při léčení ran.

Ještě další provedení vynálezu poskytuje kit nebo balení obsahující první látku s fotosenzitizačními účinky zvolenou z 5-ALA, derivátů 5-ALA a jejich farmaceuticky přijatelných solí, a odděleně druhou látku s fotosenzitizačními účinky, pro současné, oddělené nebo io postupné použití při léčení ran, například chronických nebo subchronických ran.

Jak se zde používá, termín „rána“ zahrnuje jakékoli porušení a/nebo ztrátu normální kontinuity tkáně na vnitřním nebo vnějším povrchu těla zvířete nebo člověka, například v důsledku is nefyziologického procesu jako je chirurgický zásah nebo fyzické poranění. Léčení rány, jak se zde popisuje, nemá zahrnovat přímé ošetření jakékoli tvorby abnormálních buněk v těle, například tumoru.

Jakákoli rána u člověka nebo savce odlišného od člověka, např. u člověka, zvláště problematické rány jako jsou chronické a subchronické rány, mohou být léčeny podle vynálezu. Tyto rány mohou být důsledkem chirurgického zákroku nebo fyzického poranění, nebo mohou být spojeny s některými stavy onemocnění (například vředy). Rána může být přítomná na kterémkoli vnějším nebo vnitřním tělesném povrchu a může být penetrující nebo nepenetrující. Vnitřní a vnější tělesné povrchy, které mohou být podle vynálezu léčeny, zahrnují kůži, výstelku úst, hrtanu, jícnu a výstelku žaludku a střev. Zde popisovaný způsob je zvláště prospěšný při léčení problematických ran na povrchu kůže. Příklady ran, které mohou být léčeny způsobem podle vynálezu, zahrnují jak povrchové, tak i nepovrchové rány, například oděrky, tržná poranění, rány vzniklé v důsledku teplotních poranění (například popáleniny a rány • 0 «00 0 0 0 0

- 11 * ·φ ·» ·· ·· · ·· · · · · · · · · · • · · · · · · · ♦ · • * · · · φ · · ···· • ···· · · · ««· ·· ·· ···· ·· φ v důsledku kryogenního léčení), a jakékoli rány po chirurgickém zákroku.

Rány, které mohou být léčeny zde popisovanými způsoby, budou s výhodou neinfikované nebo v podstatě čisté rány, u kterých případný mikroorganismus nebo mikroorganismy, např. bakterie, které mohou být přítomny, nebudou zabraňovat hojení rány. Tyto rány obecně nebudou v podstatě obsahovat (například nebudou obsahovat) kterékoli patogenní mikroorganismy. Je možno zvláště očekávat, že tyto rány budou v podstatě prosté kterékoli infekce bakteriálního w původu, jako je Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, atd. Obecně budou tyto rány prosté jakýchkoli příležitostných infekcí.

Zde popisovanými způsoby mohou být také léčeny vředy, jako jsou vředy na dolních končetinách, bércové vředy nebo vředy přítomné v gastrointestinálním traktu, například žaludeční vředy. Bylo zjištěno, že léčení podle vynálezu je vhodné zvláště pro léčení neuropatických diabetických vředů na nohou.

Sloučeniny pro použití podle vynálezu mohou být formulovány běžným způsobem s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami způsoby známými odborníkům v oboru.

Prostředky se mohou podávat místně nebo v blízkosti místa rány (například místně nebo injekcí) nebo systémově (například orálně nebo parenterálně). Způsob podávání bude záviset na velikosti a povaze léčené rány, umístění rány a použité látce s fotosenzitizačními účinky (nebo použité kombinaci látek s fotosenzitizačními účinky). V případech, ve kterých velikost, povaha a umístění rány dovolí místní podávání formulace, je toto místní podání výhodné (buď na vnitřním nebo vnějším tělesném povrchu). Výhodné formulace zahrnují gely, krémy, masti, spreje, mléka, balzámy, nálepky, mýdla, tyčinky, prášky, pesary, aerosoly, kapky, roztoky a jiné běžné farmaceutické formy známé v oboru.

9> 44 ·· 44 «4 · · 4 4 4 4 4 4 4 4 « 4 4 4 4 4 4 4 4 « 444 · · · 4 4 4 4 444

4444 4 4 4 _ 12 - ..............

Masti, gely a krémy mohou být například formulovány s vodnou nebo olejovou bází za přídavku vhodných zahušťujících a/nebo gelujících prostředků. Mléka mohou být formulována s vodnou nebo olejovou bází a budou také obecně obsahovat jeden nebo více emulgačních, dispergujících, suspendujících, zahušťujících nebo barvicích prostředků. Prášky mohou být formulovány pomocí kteréhokoli vhodného práškového základu. Kapky a roztoky mohou být formulovány s vodnou nebo nevodnou bází a obsahují také jednu nebo více dispergujících, solubilizujících nebo suspendujících látek, w Aerosolové spreje jsou běžně dodávány z tlakových balení použitím vhodného hnacího prostředku.

Prostředky mohou navíc obsahovat kluzné látky, smáčedla, emulgátory, suspendující látky, ochranné látky, sladidla, příchuti, látky zesilující adsorpcí, např. látky usnadňující penetraci do povrchu jako bude uvedeno dále, apod. Prostředky pro použití podle vynálezu mohou být formulovány tak, aby poskytovaly rychlé, prodloužené nebo zpožděné uvolňování účinné složky po podání pacientovi použitím způsobů dobře známých v oboru. Mohou být také použity solubilizující a/nebo stabilizující prostředky, například cyklodextriny (CD) α, β a γ

2o a cyklodextrin ΗΡ-β. Prostředky mohou být v kterékoli vhodné dávkové formě, například ve formě emulze nebo v liposomech, niosomech, mikrokuličkách, nanočásticích apod. Sloučenina pro použití v rámci vynálezu může být potom do těchto forem absorbována, inkorporována nebo na tyto formy navázána.

Typicky budou prostředky pro hojení ran fotodynamickou terapií ve formě formulace připravené k použití jako je krém (například krém Metvix® cream obsahující methylester 5-ALA s koncentrací 20 % hmotnostních) nebo ve formě kitu složeného ze dvou složek (např. obsahujícího dvě látky s fotosenzitizačním účinkem).

pH v hotové formulaci je s výhodou v rozmezí 2,5 až 7,4. Ve formulaci připravené k použití je výhodné kyselé pH, například pH 5.

- 13 • · · · · ·

Koncentrace výše popisovaných sloučenin 5-ALA ve finálním prostředku pro léčení ran bude záviset na několika faktorech včetně chemické povahy sloučeniny, chemickém složení, způsobu podávání a povahy léčené rány. Obecně však budou vhodná rozmezí koncentrací

0,01 až 30 % hmotnostních. Nejvýhodnější koncentrace pro hojení ran při lokálním podávání je v rozmezí 0,02 až 25 % hmotnostních, například přibližně 20 % hmotnostních.

Místní podávání na nepřístupná místa se může provádět způsoby známými v oboru, například použitím katétrů nebo jiných io vhodných systémů pro dodávání léčiv. Po podání farmaceutické formulace obsahující jednu nebo více látek s fotosenzitizačními účinky se místo rány vystaví světiu pro dosažení požadovaného fotosenzitizačního účinku. Doba následující po podání, po které se provede vystavení světlu, bude záviset na povaze prostředku, léčeném stavu a formě podávání. Obecně je nutné, aby látka s fotosenzitizačními účinky dosáhla účinné koncentrace ve tkáni v místě rány před fotoaktivací. To může obecně probíhat v rozmezí od 1 do 24 hodin. Ve výhodném způsobu léčení se jedna nebo více látek s fotosenzitizačními účinky aplikují na ránu a náselduje ozáření po přibližně 3 hodinách. V případě potřeby se může tento postup opakovat, například ještě až třikrát, v intervalech až do 14 dnů (například 7 až 14 dnů). V případech, kdy tento postup nevede k úplnému vyhojení rány, se může o několik měsíců později provést další ošetření. Ozáření se bude obecně aplikovat v rozmezí dávek 40 až 200 J/cm², např. při 100 J/cm².

Vlnová délka světla použitého pro ozáření se může volit tak, aby bylo dosaženo účinnějšího fotosenzitizačního efektu. Nejúčinnější světlo je světlo v rozmezí vlnových délek 300 - 800 nm, typicky 400 700 nm.

Další provedení vynálezu tedy poskytuje způsob léčení rány u savce (například člověka), kde tento způsob zahrnuje podávání • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · ·· * · · * *

A A · ···· ··*

- T4 - ··· ·· ·· ···· ·· · prostředku definovaného výše do místa rány a vystavení uvedeného povrchu světlu, s výhodou světlu v rozmezí vlnových délek 300 800 nm, například 400 - 700 nm.

Způsoby ozáření různých oblastí těla, například žárovkami nebo 5 lasery, jsou dobře známé v oboru (viz například Van den Bergh, Chemistry in Britain, květen 1986, str. 430 - 439). Pro nedostupné oblasti se toho může pohodlně dosáhnout použitím optických vláken.

Jak bylo popsáno výše, sloučeniny pro použití podle vynálezu mohou být formulovány a/nebo podávány s jinými látkami io s fotosenzitizačními účinky, např. 5-ALA nebo jiným derivátem 5-ALA, nebo derivátem porfyrinu jako je Photofrin®. Alternativně mohou být tyto prostředky formulovány a/nebo podávány s jinými účinnými složkami, které jsou schopné zvyšovat fotosenzitizační účinek a tím zlepšovat hojení ran. Výhodně se například mohou pro zvýšení akumulace Pp přidávat a/nebo společně podávat chelatační prostředky; chelatace železa působením chelatačního činidla zabrání jeho inkorporaci do Pp za vytvoření hernu působením enzymu ferrochelatázy, což vede k vytvoření Pp. Tak dojde k zesílení fotosenzitizačního účinku.

Mezi vhodná chelatační činidla patří aminopolykarboxylové kyseliny včetně kterýchkoli z chelatačních látek popisovaných v literatuře pro detoxifikaci kovů nebo pro chelataci paramagnetických kovových iontů u kontrastních prostředků při zobrazování magnetickou rezonancí. Zvláště je možno uvést EDTA, CDTA (kyselina cyklohexandiamintetraoctová), DTPA a DOTA a jejich známé deriváty/analogy. Zvláště výhodné jsou EDTA a DTPA. Pro dosažení chelatačního účinku na železo se mohou použít také desferrioxamin a jiné siderofory, např. spolu s chelatačními prostředky na bázi aminopolykarboxyiových kyselin jako je EDTA.

- 15 «· «

Jestliže jsou přítomny, mohou se chelatační činidla vhodně používat v rozmezí koncentrací 0,05 až 20 % hmotnostních, například 0,1 až 10 % hmotnostních.

Prospěšný vliv při zvyšování fotosenzitizačního účinku sloučenin 5 pro použití v rámci vynálezu mohou mít také látky zesilující penetraci. Proto mohou být v prostředcích pro použití v rámci vynálezu přítomny a/nebo mohou být společně podávány látky napomáhající penetraci do povrchu, zvláště dialkylsufoxidy jako je dimethylsulfoxid (DMSO). Látka napomáhající penetraci do povrchu může být kterákoli z látek io napomáhajících k penetraci do kůže popsaných ve farmaceutické literatuře, například chelatační látky (například EDTA), povrchově aktivní látky (například dodecylsulfát sodný), jiné než povrchově aktivní látky, soli žlučových kyselin (například deoxycholát sodný) a mastné kyseliny (například kyselina olejová). Příklady vhodných látek napomáhajících penetraci do povrchu jsou HPE-101 (dostupný od firmy Hisamitsu), DMSO a jiné dialkylsulfoxidy, zvláště ndecylmethylsulfoxid (NDMS), dimethylsulfacetamid, dimethylformamid (DMFA), dimethylacetamid, glykoly, různé pyrrolidonové deriváty (Woodford a další, J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicology, 1986, 5: 167 20 177), a Azone® (Stoughton a další, Drug Dpv. Ind. Pharm. 1983, 9:

725 - 744), nebo jejich směsi. DMSO je však výhodný pro své antihistaminové a protizánětlivé účinky a pro svůj stimulační účinek na aktivitu enzymů ALA-syntázy a ALA-dehydrogenázy (enzymy, které tvoří, popřípadě kondenzují ALA na porfobilinogen), čímž zvyšují tvorbu účinné formy, Pp.

Látka zvyšující penetraci do povrchu se může vhodně přidávat v rozmezí koncentrací 0,2 až 50 % hmotnostních, například přibližně 10 % hmotnostních.

V dalším provedení tedy předkládaný vynález poskytuje použití 30 5-ALA, derivátu 5-ALA nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli spolu s alespoň jedním prostředkem napomáhajícím penetraci do povrchu,

- 16 a popřípadě jedním nebo více chelatačními činidly, při výrobě farmaceutického prostředku nebo farmaceutických prostředků pro použití při léčení ran, zvláště chronických nebo subchronických ran.

Sloučeniny pro použití v předkládaném vynálezu se mohou dále 5 používat pro zlepšení hojení ran v kombinaci s jinými nefotosenzitizačními látkami. Mezi tyto látky patří antiseptika a antibiotika, např. bacitracin. I když tyto látky mohou být přítomny jako součást formulace, typicky se budou používat při odděleném léčení pro současné, oddělené nebo postupné podávání. Podávání kterékoli z těchto doplňkových látek by se mělo provádět podle způsobu, koncentrace a formulace podle známých metod použití těchto látek. Tyto další látky se mohou podávat před, v průběhu nebo po fotodynamické terapii, v závislosti na jejich funkci.

Další provedení vynálezu tedy poskytuje výrobek nebo kit pro použití při hojení ran, který obsahuje:

(a) první nádobku obsahující 5-ALA, derivát 5-ALA nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl; a (b) druhou nádobku obsahující antiseptikum nebo antibiotikum.

Mohou být také přítomny další složky kitu, jako je druhá látka s fotosenzitizačními účinky, látka napomáhající pronikání do povrchu nebo chelatační látka, jak se zde popisuje.

V závislosti na povaze léčené rány a povaze případné další 25 účinné složky nebo složek používaných v rámci vynálezu se mohou tyto složky podávat spolu s 5-ALA/derivátem 5-ALA, například v jednom prostředku, nebo se mohou podávat postupně nebo odděleně. Typicky se v případech, kdy se používá látka napomáhající penetraci do povrchu, bude tato látka podávat v odděleném kroku před podáním sloučenin pro použití v rámci vynálezu. Jestliže se při

- 17 • · · ·· · ·*·· • ··· « · · · * · · ···· • · · · · · · · ··· ·· ·· ··»· «· · předběžném ošetření používá látka napomáhající penetraci do povrchu, tato látka se může používat ve vyšších koncentracích, např. až do 100 % hmotnostních. Jestliže se používá takový krok předběžného ošetření, látka s fotosenzitizačními účinky se může potom podávat až několik hodin po předběžném ošetření, např. v intervalu 5 až 60 minut po předběžném ošetření.

Vynález nyní bude podrobněji popsán na následujícím neomezujícím příkladu.

io Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 ilustruje průběh hojení rány.

Příklady provedení vynálezu

Příklad

U muže stáří 78 let s aktinickou keratózou (AL) (kůže poškozená sluncem) se na hlavě/lebce vyvinuly eroze a rány (velikost přibližně 15 x 10 cm) po kryoterapii kapalným dusíkem (pro zmrazení a usmrcení abnormálních buněk). Standardní ošetření rány (vazelínové komprese, solné komprese) bylo při léčení ran neúspěšné.

Po třech měsících bez hojení byla oblast ran pokryta krémem s 20% methylesterem 5-ALA (Metvix® firmy Photocure ASA, Oslo). O 3 h později byla oblast vystavena světlu (420 nm) v dávce 5 J/cm2. Již po jedné proceduře fotodynamické terapie a v průběhu čtyř týdnů byla pozorována normální reepitelizace oblasti (s výjimkou malé oblasti o velikosti přibližně 10 x 20 mm).

Tato zbylá oblast byla vystavena druhé proceduře fotodynamické terapie po další aplikaci krému Metvix® (ozáření 3 h po aplikaci červeným světlem (570 - 670 nm) s dávkou 50 J/cm²). To •· · φ ·· ·· ·

- 18 ··· ·· φ · φ · · • · ·· · · · · · · ···>· • · · · · ···

Φ···· ······ · · · vedlo k úplnému vyhojení zbývající oblasti rány v průběhu dalších čtyř týdnů.

Přiložený obr. 1 ilustruje průběh hojení rány po výše popsaném ošetření.

Zastupuje:

• 0 · · · · 0 0 0

- 19 • · · 0 0 0 0 0 0 0 • 000 0 0 0 0 000 • 0000 000

000 00 00 0000 00 ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití látky s fotosenzitizačními účinky, která je derivát nebo

5 analog kyseliny 5-aminolevulové, 5-ALA a jejich farmaceuticky přijatelných solí, při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při léčení rány, která je důsledkem teplotního poškození nebo která souvisí s vředem.

io
2. Použití látky s fotosenzitizačními účinky podle nároku 1 spolu s prostředkem napomáhajícím penetraci do povrchu a/nebo chelatačním prostředkem při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při léčení rány, která je důsledkem teplotního poškození nebo která souvisí s vředem.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde látka s fotosenzitizačním účinkem je derivát nebo analog 5-ALA schopný vytvářet in vivo protoporfyrin IX nebo derivát protoporfyrinu IX.

20
4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde látkou s fotosenzitizačním účinkem je ester 5-ALA nebo jejího Nsubstituovaného derivátu.
5. Použití podle nároku 4, kde látkou s fotosenzitizačním účinkem je

25 sloučenina obecného vzorce I:

R²2N-CH₂COCH₂-CH₂CO-OR¹ (I) kde

- 20 0 0 · · · 0 0 0 « *00 0 0 · 0 00 0000 • 0 · 0 0 0 0 00 00 0000 00 0

R¹ znamená popřípadě substituovanou, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu; a každá skupina R² nezávisle znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, například skupinu ₅ R¹ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Použití podle nároku 5, kde ve sloučenině vzorce I skupina R¹buď znamená nesubstituovanou alkylovou skupinu, například C1-6 io alkyl, nebo alkylovou skupinu, např. Ci_₆ alkyl, substituovanou arylovou skupinou, například skupinou fenyl, a/nebo každá skupina R² znamená atom vodíku.
7. Použití podle nároku 5, kde sloučenina je zvolena ze skupiny

15 1-methylpentylester ALA, p-isopropylbenzylester ALA, p-methylbenzylester ALA, benzylester ALA, 2-fenylethylester ALA, hexylester ALA, cyklohexylester ALA, 4-methylpentylester ALA, p-[trifluormethyl]benzylester ALA, p-[t-butyl]benzylester ALA, p-nitrobenzylester ALA, 1-ethylbutylester ALA, 2-methyl20 pentylester ALA, 4-fenylbutylester ALA, fluorbenzylester ALA,

3,3-dimethyl-1-butylester ALA, 2-fluorbenzylester ALA, 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylester ALA, 4-chlorbenzylester ALA, 2-methoxyethylester ALA, 3-nitrobenzylester ALA, 3,4-[dichlor]benzylester ALA, 3,6-dioxa-1-oktylester ALA, 3-fluorbenzylester ALA, 3,6,925 -trioxa-1-decylester ALA, 3-pyridinyimethylester ALA, 4-difenylmethylester ALA, 4-methoxybenzylester ALA, 2-methylbenzylester ALA, benzyl-5-[(1-acetyloxyethoxy)karbonyl]aminolevulinát a 3-methylbenzylester ALA a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
8. Použití podle některého z nároků 1 až 4, kde látka s fotosenzitizačními účinky je zvolena ze skupiny methylester 5ALA, hexylester 5-ALA a benzylester 5-ALA a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
9. Použití podle některého z nároků 1 až 8 pro léčení rány v důsledku popálení nebo rána v důsledku kryogenního ošetření.
10. Použití podle některého z předcházejících nároků, kde rána je io v podstatě prostá jakéhokoli patogenního mikroorganismu, například bakterie.
11. Použití podle některého z nároků 1 až 8, kde vředem je vřed dolní končetiny, bércový vřed nebo žaludeční vřed.
12. Způsob léčení člověka nebo živočicha kromě člověka pro urychlení hojení rány, která je důsledkem teplotního poškození nebo která souvisí s vředem, kde tento způsob zahrnuje podání látky s fotosenzitizačními účinky, podle některého z nároků 1 a 3

20 až 8, popřípadě v kombinaci s prostředkem napomáhajícím penetraci do povrchu, a/nebo chelatačním prostředkem do místa rány, a fotoaktivaci uvedené látky s fotosenzitizačními účinky v místě rány.

25
13. Způsob léčení člověka nebo živočicha odlišného od člověka pro urychlení hojení rány, která je důsledkem teplotního poškození nebo která souvisí s vředem, kde tento způsob zahrnuje následující kroky:

·· · (a) do místa rány v uvedeném těle pacienta se podá látka s fotosenzitizačními účinky podle některého z nároků 1 až 3 až 8, popřípadě v kombinaci s prostředkem napomáhajícím penetraci do povrchu a/nebo chelatačním prostředkem;

5 (b) v případě potřeby se čeká po určitý čas nezbytný pro dosažení účinné koncentrace látky s fotosenzitizačními účinky v tkáni v místě rány; a (c) provede se fotoaktivace látky s fotosenzitizačními účinky v místě rány.
14. Způsob podle nároku 12 nebo 13, kde krok fotoaktivace látky s fotosenzitizačními účinky se provádí vystavením místa rány světlu s rozmezím vlnových délek 300 až 800 nm.
15 15. Použití první látky s fotosenzitizačními účinky podle některého z nároků 1 a 3 až 8 spolu s druhou látkou s fotosenzitizačními účinky, pro výrobu farmaceutického prostředku pro použití při léčení rány, která je důsledkem teplotního poškození nebo která souvisí s vředem.
16. Použití první látky s fotosenzitizačními účinky podle některého z nároků 1 a 3 až 8 spolu s druhou látkou s fotosenzitizačními účinky pro výrobu farmaceutických prostředků pro současné, oddělené nebo postupné použití při způsobu léčení rány, která je

25 důsledkem teplotního poškození nebo která souvisí s vředem
17. Kit nebo balení, vyznačující se tím, že obsahuje první látku s fotosenzitizačními účinky podle některého z nároků 1 a 3 až 8, a odděleně druhou látkou

- 23 • · · · · · · • · · · « · · • · ♦ · · · ·* · * • · · · · · ·· ··· · · · · s fotosenzitizačními účinky pro současné, oddělené nebo postupné použití při léčení rány, která je důsledkem teplotního poškození nebo která souvisí s vředem

5
18. Použití, kit nebo balení podle některého z nároků 15 až 17, kde uvedenou druhou látkou s fotosenzitizačními účinky je hematoporfyrin, například Photofrin®, a chlorin, například m-THPC nebo chlorin e6, nebo sulfonovaný ftalocyanin, například hlinitá sůl disulfonátu ftalocyaninu nebo hlinitá sůl tetrasulfonátu io ftalocyaninu.
19. Produkt nebo kit pro použití při způsobu léčení rány, vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) první nádobku obsahující látku s fotosenzitizačními účinky

15 podle některého z nároků 1 a 3 až 8; a (b) druhou nádobku obsahující antiseptikum nebo antibiotikum.
20. Výrobek nebo kit podle nároku 19, vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více složek zvolených

20 z druhé látky s fotosenzitizačními účinky, prostředku napomáhajícího penetraci do povrchu a chelatačního prostředku.
21. Použití látky s fotosenzitizačními účinky, která je derivát nebo analog kyseliny 5-aminolevuíové, 5-ALA a jejich farmaceuticky
25 přijatelných solí, při výrobě farmaceutického prostředku pro použití při léčení rány, která je v podstatě prostá jakéhokoli patogenního mikroorganismu, například bakterie.