CZ2004316A3

CZ2004316A3 - Náplast

Info

Publication number: CZ2004316A3
Application number: CZ2004316A
Authority: CZ
Inventors: Susiloárudy
Original assignee: Trommsdorffágmbhá@Áco@Ákgáarzneimittel
Priority date: 2001-09-04
Filing date: 2002-09-04
Publication date: 2004-10-13
Also published as: CN100421732C; MXPA04002082A; NZ531405A; PL367514A1; ATE499929T1; RU2322234C2; DE60239348D1; KR20040031045A; BR0212290A; CA2459400C; RU2004106778A; WO2003020249A1; DK1423101T3; AU2002339494B2; JP4262599B2; JP2005501884A; RU2322234C9; ZA200401449B; KR100746809B1; EP1423101B1

Description

Předkládaný vynález se týká náplastí pro prevenci a/nebo léčení onychomykózy nebo dysfunkcí nebo poruch nehtů a použití těchto náplastí pro prevenci a/nebo léčení onychomykóz nebo dysfunkcí nebo poruch nehtů samostatně nebo v kombinaci se systémovými antimykotiky.

Dosavadní stav techniky

Dysfunkce a poruchy nehtů způsobené například onychomykózou tvoří celosvětově proti léčení odolné a stále rozšířenější houbové infekce nehtů.

Dysfunkce nebo porucha nehtů je často indukována nebo způsobována houbovými infekcemi nehtů a/nebo nehtových lůžek. Zvláště v pozdních stadiích takové infekce jsou uvedené dysfunkce a poruchy obtížně léčitelné. Mezi tyto dysfunkce nebo poruchy nehtů patří například onychomykóza, onychokryptóza a onychodystrofie. Bakterie jako jsou stafylokoky nebo kvasinky mohou způsobit bakteriální infekci nazývanou paronychie, což je povrchová infekce nehtového válu.

Současná léčba onychomykózy se může obecně dělit do tří kategorií:

a) systémové podávání antifungálních látek,

b) chirurgické odstranění alespoň části nehtu s následným místním léčením exponované tkáně, nebo

c) místní aplikace běžných krémů, mlék, gelů nebo roztoků na infikovaný nehet, přičemž často se pro udržování • · · * · to · · to • · toto · · · · tototo· toto to · to to to to to _ 2 - ··· · ·· toto toto · těchto dávkových forem v místě nehtů používají bandáže.

Systémové, obecně orální podávání antifungální látky pro léčení onychomykózy vyžaduje dlouhodobou léčbu (6 měsíců a déle) a podávání vysokých dávek (200 až 400 mg na den) antifungální látky. Chirurgické odstranění celého nehtu nebo jeho částí je bolestivé, vyžaduje bandážování celého prstu na noze nebo na ruce a způsobuje nežádoucí kosmetický vzhled. Formy určené pro místní dávkování, jako jsou gely, krémy, roztoky, mléka, laky atd. mají tu nevýhodu, že farmaceuticky účinná látka není v dostatečně těsném kontaktu s nehtem.

Náplasti pro léčení onychomykózy jsou známé. Například dokument WO-A-99/40955 popisuje náplast se samolepicí matricí pro léčení onychomykózy. Toto zařízení pro léčení houbových infekcí nehtů na rukou a nohou je složeno z okluzivní podložní vrstvy a vrstvy samolepicí matrice, ve které je stejnoměrně dispergováno účinné množství antifungální látky, popřípadě s chemickou zesilující látkou. Vrstva matrice má první povrch přilehlý k podložní vrstvě a druhý povrch upravený pro difuzní kontakt s infikovaným nehtem a oblastí okolní kůže.

Způsob léčení onychomykózy se popisuje v US-A-5 464 610. Při tomto způsobu se používá prostředek ve formě náplasti obsahující kyselinu salicylovou nebo její sůl, ester nebo směs. Tento prostředek ve formě náplasti je navázán na nosič a kyselina salicylová je v náplasti přítomná v množství od 10 do 80 % hmotnostních z prostředku. Prostředky pro odstraňování nehtů a způsoby odstraňování nehtů a léčení infekcí nehtů a nehtových lůžek se popisují v US-A-5 993 790. Nárokuje se místní prostředek ve formě laku na nehty, který obsahuje lak na nehty na vodní bázi, ochrannou látku, močovinu a přírodní aditivum. Tento prostředek ve formě laku na nehty je vhodný pro léčení houbových, kvasinkových a bakteriálních infekcí nehtů a nehtových lůžek.

• · · · · · · · · · ·

US-A-5 753 256 popisuje náplast pro léčení nehtových mykóz, která se skládá z pružného krycího filmu, vrstvy matrice na bázi akrylátového polymeru neoodělitelně spojené s uvedeným krycím filmem, a obsahuje účinnou sloučeninu zvolenou ze skupiny mikonazol, ekonazol, isokonazol, tiokonazol, terkonazol, oxikonazol, ketokonazol, itrakonazol, tolciklát, sulbentin, haloprogin, griseofulvin, cyklopirox, terbinafin, a soli těchto sloučenin.

Všem náplastem podle dosavadního stavu techniky určeným pro prevenci a/nebo léčení poruch nehtů je společné, že v náplasti je obsažena alespoň jedna antifungální látka.

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout náplast neobsahující antifungální látku pro prevenci a/nebo léčení onychomykózy a jiných dysfunkcí nebo poruch nehtů.

Tento předmět je vyřešen náplastí podle nezávislých nároků. Další výhodná provedení, znaky a podrobnosti vynálezu jsou zřejmé ze závislých nároků, popisu a příkladů předkládané přihlášky.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká náplastí pro prevenci a/nebo léčení dysfunkce nebo poruchy nehtů. Uvedené náplasti obsahují vrstvu navrženou pro těsný kontakt s nehtem a popřípadě s okolní kůží. Tato vrstva obsahuje:

a) lepidlo;

b) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu; a

c) alespoň jedno aditivum zvolené ze skupiny zahrnující pojivá, zesíťující látky, změkčovadla, rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty.

• · · ·

- 4 • ·

Pro účely předkládaného vynálezu jsou také použitelné náplasti vytvořené ze dvou nebo více vrstev. Výhodné provedení zahrnuje vrstvu, která je rozdělena na podložní vrstvu a kontaktní vrstvu, přičemž kontaktní vrstva je připojena k uvedené podložní vrstvě a navržená pro těsný styk s nehtem a popřípadě s okolní kůží. Tato kontaktní vrstva obsahuje:

a) lepidlo;

b) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu; a

Pružná podložní vrstva udržuje a stlačuje náplast proti nehtu a kůži, aby se dosáhlo zvýšení migrace z kontaktní vrstvy do nehtu, nehtových lůžek a okolní kůže. Podložní vrstva navíc chrání kontaktní vrstvu před kontaminací. Výhodné provedení uvedené náplasti zahrnuje bezbarvou podložní vrstvu nebo podložní vrstvu světlehnědé barvy. Další výhodné provedení obsahuje pružnou a/nebo okluzivní podložní vrstvu. Náplast je dostatečně pružná, aby došlo k přesnému utěsnění postiženého nehtu i v případě, kdy má nehet nerovný povrch.

Překvapivě bylo zjištěno, že náplast podle vynálezu, která neobsahuje žádnou antifungální látku, je velmi účinná pro léčení dysfunkcí nebo poruch nehtů.

Podložní vrstva je s výhodou vyrobena z polyethylenu (jako je LDPE, Plastotrans®), polypropylenu, polyurethanu, polyesteru (jako je Revatrans®, TRICON GmbH, Freiburg), fólie Guttagena® PVC NBR foil (jako je Guttagena® WK 68, Kalle Pentaplast, Německo), bavlny, bavlny/viskózy, hedvábí, polyethylentereftalátu (jako je Hostaphan® RN 36 sil; Hostaphan® RN 100 sil, Loparex, Apeldoorn, Holandsko), kopolymerů ethylenu/kyseliny methakrylové a/nebo směsí těchto • · • · <

• · · 4

- 5 • · · ·

materiálů. Výhodněji se používají silikonizované polymery a/nebo kopolymery.

Jak se zde používá, termín „kontaktní vrstva“ označuje biologicky kompatibilní lepidlo, kterým je s výhodou gelovité nebo kaučukovité lepidlo obsahující alespoň jednu látku zvyšující propusnost kůže a/nebo nehtu a popřípadě další pojivá a/nebo aditiva se speciálními biologickými funkcemi vhodnými pro umožnění a podporu migrace a pronikání sloučeniny do nehtů, nehtových lůžek a okolní kůže. Kontaktní vrstva je neoodělitelně spojena s podložní vrstvou, s výhodou s pružnou anebo okluzivní podložní vrstvou.

Náplast podle vynálezu se může vyrábět v jakémkoli vhodném tvaru, jako je jako je kruhový, oválný, pravoúhlý nebo čtvercový tvar. Výhodné velikosti náplasti jsou 0,5 cm², 0,85 cm², 1,5 cm², 2,3 cm², 2,5 cm² a 4,0 cm².

Dysfunkce nebo porucha nehtů zahrnuje onychomykózu, onychokryptózu, nehtovou lupénku, melanonychia striata, nemoc bílé čáry (white line disease), ekzém, chronickou paronychii, ztrátu zbarvení (diskoloraci) nehtů, ztluštění nehtů a onychodystrofii. Tyto dysfunkce nebo poruchy nehtů jsou nejčastěji způsobeny nebo indukovány houbami, kvasinkami a/nebo bakteriemi. Je známo, že za většinu případů onychomykóz odpovídají dermatofyty a kvasinky.

Onychomykóza, jako houbová infekce, je považována za podskupinu onychodystrofie. Onychodystrofie zahrnuje řadu nehtových dysfunkcí a poruch jako je onychokryptóza, melanonychia striata, nemoc bílé čáry, chronická paronychie, diskoloraci nehtů, ztluštění nehtů, unguis inflexus, koilonychie, skleronychie, onychogryfóza, onychauxis, onychoschisis, onychorrhexis, trachyonychie, odloučené a rozštěpené nehty.

Nejčastější ze skupiny onychodystrofie kromě onychomykózy jsou poruchy indukované onemocněními kůže jako je neurodermitida (atopický ekzém) a lupénka. Onychodystrofii mohou také způsobovat » · · • ® · • · · · · · · · « • · ··· · · · · • · · · a aaa a a · · • · aaaa aaa θ *»♦ * »a ·» a« a nebo indukovat bakteriální nebo virové infekce.

Je také známo, že onychodystrofii způsobují léčiva jako jsou antibiotika, antikoagulační látky, inhibitory ACE, betablokátory, thiazidy, cytostatika apod. Dalším důvodem onychodystrofie jsou systémová onemocnění jako avitaminózy, selhání srdce a selhání ledvin. Dalším důvodem pro onychodystrofii je styk s chemickými látkami jako jsou kyseliny, báze, oxidanty apod., které způsobují popálení a poleptání, a také fyzikální vlivy vedoucí k mechanické destrukci nehtové ploténky. Existují konečně také idiopatické příčiny dysfunkcí a/nebo nemocí nehtů.

Jak se zde používá, termín „nehet“ označuje nehty na rukou a nohou savců, zvláště lidí.

Výhodné provedení náplasti podle vynálezu zahrnuje kontaktní vrstvu navrženou pro těsný kontakt vrstvy a téměř dokonalé utěsnění infikovaného nehtu, což vede k téměř kvantitativnímu vytěsnění vzduchu. V případě houbových infekcí nehtů způsobených aerobními houbami zvyšuje vyloučení vzduchu, které přesněji znamená vyloučení atmosférického kyslíku, účinnost náplasti podle vynálezu. Zbavení aerobních hub atmosférického kyslíku se může dosáhnout vytvořením bariéry proti kyslíku na exponovaném povrchu infikovaného nehtu a okolní tkáně. Bariéra proti kyslíku je tvořena kontaktní vrstvou, která téměř dokonale utěsní infikovaný nehet a okolní tkáň. Náplast podle vynálezu může dále popřípadě obsahovat další látku vychytávající kyslík. Mezi vhodné látky vychytávající kyslík patří cheláty s přechodnými kovy nebo jejich komplexy např. s kyselinou salicylovou a/nebo salicyláty a/nebo polykarboxylovými kyselinami, např. oxidovatelné organické kyseliny nebo alkoholy v kombinaci s katalytickým činidlem.

Je možno dokázat, že náplast podle vynálezu má vysokou účinnost proti houbám jako je Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton interdigitale, T. schónleinii, T.

···· · · · · · · ·· ·

- 7 • ·· · · · · · · · · • ···· <··· • · · · · ·· · verrucosum, T. violaceum, T. tonsurans, Trichophyton spp., M. canis, Candida albicans, C. guillermondii, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, Candida spp., Microsporum spp., Microsporum canis, Microsporum audonii, Microsporum gypseum, M. ferrugineum, Trichosporum beigelii, Trichosporum inkiin, Aspergillus niger, Alternaria, Acremonium, Fusarium a Scopulariopsis v porovnání s jinými farmaceuticky účinnými antifungálními látkami jako ekonazol, ketonazol, mikonazol nebo bifonazol.

Výhodné je použití náplastí podle vynálezu pro prevenci a léčení nehtových infekcí způsobených a/nebo zprostředkovaných kvasinkou Candida albicans.

Vhodné látky zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtů jsou odborníkům v oboru dobře známé a mohou být zvoleny ze skupiny zahrnující mastné kyseliny, estery mastných kyselin, amidy mastných kyselin, mastné alkoholy, 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol, estery glycerolu, glycerolmonolaurát, propylenglykol, polyethylenglykoly, nenasycené polyglykolizované glyceridy (Labrafil M1944CS®, Gattefosse), nasycené polyglyceridy (Labrasol®, Gattefosse), parciální glycerid ricinolejové kyseliny (Softigen®, Huls), Labrafac Hydro WL1219® (Gattefosse), Estasan® (Gattefosse), a-hydroxykyseliny, dimethylsulfoxíd, decylmethylsulfoxid, pyrrolidony, kyselinu salicylovou, kyselinu mléčnou, myristol, isopropylmyristát, dimethylformamid, dimethylacetamid, dodecylsulfát sodný, fosfolipidy, Transcutol® (Gattefosse), Eutanol® (Henkel), stejně jako směsi obsahující kyselinu olejovou/2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol, kyselinu oleojvou/Labrafil® a kyselinu olejovou/Labrafac® (Gattefosse), s výhodou v poměru přibližně 1 : 1 apod. Jako látky zvyšující pronikání mohou být také použity enzymatické složky jako jsou proteolytické enzymy, které usnadňují pronikání chemických látek přes ztvrdlou nehtovou nebo keratinovou tkáň.

Příklady nejběžnějších mastných kyselin jsou kyseliny • · · · • ·

kapronová, laurová, myristová, palmitová, margarová, stearová, arachidová, behenová, lignocerová, myristolejová, palmitolejová, petroselinová, olejová, vaccenová, gadoleová, gondová, uruková, nervonová, linoleová, γ-linolenová, dihomo-y-linolenová, arachidonová, 7,10,13,16-dokosatetraenová, 4,7,10,13,16-dokosapentaenová, alinolenová, stearidonová, 8,11,14,17-eikosatetraenová, 5,8,11,14,17eikosapentaenová, 7,10,13,16,19-dokosapentaenová, 4,7,10,13,16,19dokosahexaenová, 5,8,11-eikosatrienová, tarirová, santalbová, stearolová, 6,9-oktadecenynová, pyrulová, krepenynová, heisterová, t8,t10-oktadekadien-12-inová, 5,8,11,14-eikosatetrainová, cerebronová, hydroxynervonová, brassylová a thapsová. Použitelné jsou také nižší alkylestery a amidy uvedených mastných kyselin nebo odpovídajících alkoholů. Jednu nebo více uvedených mastných kyselin mohou také obsahovat estery glycerolu.

Látka zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtů podporuje a zvyšuje penetraci a permeaci uvedené farmaceuticky účinné látky přes kůži a do nehtů a nehtových lůžek. Termín „zvýšení penetrace“ nebo „zvýšení permeace“ se týká zvýšení permeability biologické membrány kůže a nehtů. Látky zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu se nejvíce používají pro zvýšení rychlosti, kterou farmaceuticky účinná složka proniká přes uvedenou membránu. Vliv zvýšení permeace může být stanoven použitím zařízení s difuzní celou, jak se popisuje u autorů Merrit a další (Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. Controlled Release, 1984, 1, 161 - 162), přičemž se používá měření rychlosti difúze farmaceuticky účinné látky přes zvířecí nebo lidskou kůži.

Náplast podle vynálezu s výhodou obsahuje uvedenou látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu v kontaktní vrstvě v množství mezi 0,1 % až 30 % hmotnostními z adhezivní látky, s výhodou 0,1 % až 15 % hmotnostních z adhezivní látky, výhodněji 0,5 % až 10 % a nejvýhodněji 0,7 % až 6 % hmotnostních z kontaktní vrstvy.

- 9 Náplast podle vynálezu popřípadě obsahuje alespoň jedno další aditivum zvolené ze skupiny zahrnující pojivá, zesíťující činidla, změkčovadla, rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty.

Uvedené aditivum nebo uvedená aditiva, pokud jsou přítomna, jsou obsažena ve vrstvě v množství mezi 2 % až 80 % hmotnostními z kontaktní vrstvy, s výhodou 5 % až 40 % hmotnostních z kontaktní vrstvy, výhodněji mezi 8 % až 30 %, ještě výhodněji mezi 12 % až 25 %, a nejvýhodněji v množství mezi 15 % až 20 % hmotnostními z kontaktní vrstvy.

Jako pojivá jsou charakterizovány látky, které vážou nebo „lepí“ prášky dohromady a převádějí je do kohezivního stavu vytvořením adhezivní vrstvy, čímž slouží jako další „lepidlo“ v prostředku. Mezi vhodná pojivá patří nepřírodní cukry, přírodní cukry jako je sacharóza, škroby odvozené od pšenice, kukuřice, rýže a brambor; syntetické a přírodní gumy jako je akácie, želatina a tragakant; deriváty mořských řas jako je kyselina alginová, alginát sodný a alginát vápenatoamonný; celulózové materiály jako je methylcelulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy;

polyvinylpyrrolidon; a anorganické látky jako je křemičitan hořečnatohlinitý, polyethylenglykol a vosky.

Jestliže je pojivo přítomno, jeho množství v lepidlu se může pohybovat od přibližně 1 do 50 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 10 do přibližně 50 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 20 do přibližně 50 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 30 do přibližně 40 % hmotnostních.

Zesíťující činidla mohou být zvolena ze skupiny zesíťujících činidel jako je acetylacetonát hlinitý, kopolymer akrylát-vinylacetát, acetonát hlinitý, acetylacetonát titaničitý, acetonát titaničitý a kyselina jantarová.

Jestliže je zesíťující činidlo přítomno, množství zesíťujících činidel v lepidlu může být v rozmezí od přibližně 0,01 až 30 %

- 10 » · · · ···· • · · · ··· a · · · • «a·· aaa • aaa· ·· a hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 0,1 do přibližně 50 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 10 do přibližně 50 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 30 do přibližně 40 % hmotnostních.

Změkčující látka může být zvolena ze skupiny zahrnující dibutylsebakát (DBS), Macrogol® (Clariant, Frankfurt, Německo) apod.

Pokud je změkčující látka přítomna, její množství v lepidlu může být v rozmezí od přibližně 0,001 do 25 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 0,01 do přibližně 10 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 0,1 do přibližně 6 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 0,5 do přibližně 3 % hmotnostních.

Vhodná rozpouštědla pro náplast podle vynálezu mohou být zvolena z čištěné vody; ketonů jako je aceton, butanon, 2-pentanon, 3pentanon; alkoholů jako je ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sek-butanol, terc-butanol; esterů jako je ethylester kyseliny octové, propylester kyseliny octové apod. Mohou být také použity směsi uvedených rozpouštědel. Spolu s výše uvedenými rozpouštědly mohou být také použita vhodná pomocná rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, kde tato pomocná rozpouštědla mohou být zvolena ze skupiny zahrnující kyselinu mléčnou, kyselinu salicylovou, kyselinu jantarovou, močovinu, Miglyol® 812 (Chemische Werke Hůls, Marl, Německo), triglyceridy, ethyloleát, glycerylmonododekanoát, olein, oleát, Macrogol® 6000 a lecithin.

Jestliže jsou přítomna, celkové množství rozpouštědel nebo celkové množství rozpouštědel a pomocných rozpouštědel v lepidlu může být od přibližně 0,5 až 70 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 3 do přibližně 60 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 10 do přibližně 50 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 20 do přibližně 40 % hmotnostních a nejvýhodněji od přibližně 10 do přibližně 30 % hmotnostních z lepidla.

• · · · · · «· · · ·

Plniva mohou být zvolena ze skupiny zahrnující oxid křemičitý, kyselinu křemičitou, s výhodou koloídní oxid křemičitý a koloidní kyselinu křemičitou, laktózu, Aerosil® jako je Aerosil® 200 (DegussaHuls, Frankfurt, Německo), škrob, Bentonit® (Sudchemie, Mannheim, Německo) apod.

Jestliže jsou přítomna, množství plniv v lepidlu může být v rozmezí od přibližně 0,01 až 15 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 0,1 do přibližně 10 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 0,3 do přibližně 6 % hmotnostních, ještě výhodněji od přibližně 0,5 do přibližně 3 % hmotnostních.

Jako příklad vhodného antioxidačního činidla je možno uvést butylhydroxytoluen (BHT). Antioxidanty jsou odborníkům v oboru dobře známé a mohou být zvoleny z antioxidantů známých v oboru.

Jestliže jsou přítomny, množství antioxidantů v lepidlu se může pohybovat od přibližně 0,001 až 10 % hmotnostních z lepidla, s výhodou od přibližně 0,005 do přibližně 6 % hmotnostních z lepidla, výhodněji od přibližně 0,01 do přibližně 3 % hmotnostních a ještě výhodněji od přibližně 0,05 do přibližně 1 % hmotnostního.

Vhodná lepidla pro náplast podle vynálezu mohou obsahovat akrylové kopolymery, známé také jako „akrylová lepidla“, jako výrobek firmy National Starch Durotak® 80-1196, výrobek firmy National Starch Durotak® 387-2825, nebo výrobek firmy Monsanto Gelva 737; polyakrylamid; lepidla na bázi kaučuku, nazývaná také „kaučuková lepidla“, jako je polyisobutylen (PIB) (např. výrobek firmy Adhesive Research MA-24), polyisopren, kopolymery styren-isopren, nebo urethanové kaučuky; a lepidla na bázi silikonů, tzv. „silikonová lepidla“, jako je výrobek firmy Dow Bio-PSA.

Lepidla, která mohou být použita podle vynálezu, reprezentují polymer, s výhodou akrylátový kopolymer. Mezi vhodné monomery nebo směsi monomerů vhodných pro výrobu těchto akrylátových polymerů patří methylakrylát, methylmethakrylát, butylakrylát, • · ·

butylmethakrylát, isooktylakrylát, isooktylmethakrylát, aminoalkylakrylát, aminoalkylmethakrylát, kopolymery aminoalkylmethakrylátu (jako je EUDRAGIT® E 100, EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS, EUDRAGIT® NE 30 D, komerčně dostupné od firmy Rohm, Degussa-Huls Group), hydroxyethylakrylát, hydroxyethylmethakrylát, 2-ethylhexylakrylát, 2-ethylhexylmethakrylát, kyselina akrylová, kyselina methakrylová, vinylacetal a glycidylmethakrylát. Lepidla na bázi akrylátů jsou komerčně dostupná od firmy National Starch Chemical Β. V., Zutfen, NL, pod názvem Durotak®. Příklady této třídy výrobků jsou Durotak® 280-2287 (51% roztok nebo ve formě suché látky), Durotak® 326-1753 (37% roztok nebo ve formě suché látky), Durotak® 280-1753 (33% roztok nebo ve formě suché látky), Durotak® 901-1052 (48% roztok nebo ve formě suché látky), Durotak® 80-1196 (suchá látka), a Durotak® 387-2825 (50% roztok).

Lepidlo je obsaženo v náplasti podle předkládaného vynálezu v množství mezi 40 % až 95 % hmotnostními z náplasti, s výhodou mezi 60 až 90 %, výhodněji mezi 70 % až 90 %, a nejvýhodněji mezi 80 % až 90 % hmotnostními z náplasti.

Předkládaný vynález popisuje kombinační terapii, při které se náplast používá v kombinaci se systémovým léčením onychomykózy nebo jinými systémovými léčeními dysfunkcí nebo poruch nehtů a/nebo růstu nehtů.

Tato kombinační terapie je zvláště použitelná pro prevenci a/nebo léčení onychomykózy, onychokryptózy, nehtové lupénky, melanonychia striata, nemoci bílé čáry, ekzému, chronické onychie, odbarvených nehtů, ztluštěných nehtů a onychodystrofie.

Jak se zde používá, termín „náplast“ se týká kteréhokoli zařízení, které může být aplikováno na nehet, a které obsahuje kontaktní vrstvu, která je stlačena proti povrchu nehtu. Vhodná zařízení ve formě náplastí zahrnují náplasti nebo předem vytvořené filmy na bázi kaučuků, akrylátů, urethanů, silikonových materiálů, • · · 9

- 13 9 · ·· « • · « · • « · · · ♦ · 9 9 99 9

9 9 9

9 9 9 polyvinylalkyletherů, gelů a impregnovaných mikroporézních membrán. Toto zařízení ve formě náplasti by mohlo být také kombinováno s nebo inkorporováno do nebo zformováno do tvaru umělého nehtu, aby se dosáhlo zlepšení kosmetického vzhledu.

Předkládaný vynález dále popisuje použití náplasti pro prevenci a/nebo léčení dysfunkce nebo poruchy nehtů adhezivním připevněním na nehet a popřípadě okolní kůži uvedeného nehtu náplasti, která obsahuje vrstvu navrženou tak, aby byla v těsném kontaktu s nehtem a popřípadě s okolní kůží. Uvedená vrstva obsahuje:

a) lepidlo;

b) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu; a

Namísto výše uvedené náplasti obsahující dvě nebo více vrstev, může být pro prevenci a/nebo léčení dysfunkce nebo poruchy nehtů a/nebo růstu nehtů použito provedení, adhezivním připevněním k nehtu a popřípadě obklopující kůži tohoto nehtu, náplasti obsahující:

a) podložní vrstvu; a

b) kontaktní vrstvu připojenou k uvedené podložní vrstvě a navrženou tak, aby byla v těsném kontaktu s nehtem a popřípadě s okolní kůží;

přičemž uvedená kontaktní vrstva obsahuje:

25	aa)	lepidlo;
	bb)	alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu; a
	dd)	alespoň jedno aditivum zvolené ze skupiny zahrnující pojivá, zesíťující látky, změkčovadla

• »··

9 9999

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · 9 9 i 9 • · * * · 9999 9999

9 9 9 · 9 9 9 9

99· 9 99 ·· »· ·

- 14 rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty.

Náplast podle vynálezu je zvláště velmi užitečná pro prevenci a/nebo léčení onychomykózy, onychokryptózy, nehtové lupénky, melanonychia striata, nemoci bílé čáry, ekzému, chronické onychie, odbarvených nehtů, ztluštěných nehtů a onychodystrofie.

Nejpravděpodobněji jsou uvedené dysfunkce nebo poruchy nehtů indukovány nebo způsobeny houbovými, kvasinkovými nebo bakteriálními infekcemi nehtů a/nebo nehtových lůžek nebo io onemocněními kůže, léčivy, fyzikálními vlivy, systémovými onemocněními, stykem s chemikáliemi nebo idiopatickými příčinami.

Zde popisovaná kombinační terapie může být aplikována, jestliže je dysfunkce nebo porucha nehtů indukována nebo způsobena houbami, kvasinkami nebo bakteriální infekcí nehtů a/nebo nehtových lůžek, nebo v souvislosti s onemocněními kůže, jako je neurodermitida (atopický ekzém), lupénka apod., nebo způsobena léčivy jako jsou antibiotika, antikoagulační látky, inhibitory ACE, betablokátory, thíazidy, cytostatika, nebo může být způsobena systémovými onemocněními jako jsou avitaminózy, selhání ledvin a selhání srdce,

2o nebo může být způsobena chemickými sloučeninami jako jsou kyseliny, báze, oxidanty apod, nebo může být způsobena fyzikálními vlivy vedoucími k mechanické destrukci nehtové ploténky.

Důležitý znak předkládaného vynálezu spočívá v tom, že použití náplastí nevyžaduje postup vrtání alespoň jednoho otvoru do nehtu a/nebo denní seškrabávání nehtu. Další výhodou předkládaného vynálezu je, že náplasti se snadno používají, jsou pohodlné a uživatelům příjemné.

Je třeba znovu zdůraznit, že náplasti podle vynálezu neobsahují antifungální prostředek. Příklady antifungálních látek, které se běžně používají ve farmaceutických prostředcích pro léčení dysfunkcí a • · **· ·· · ·· · • * · • · · ·

9 · ··· • 9 9

- 15 » * · w · · ♦ · · · · · poruch (jako se uvádějí výše) nehtů mohou být zvoleny z následující skupiny: sertakonazol, flukonazol, butokonazol, chlormidazol, enilkonazol, fentikonazol, sulkonazol, naftifidin, kliochinol, jodochinol, rimoprogin, griseofulvin, terbinafin, klotrimazol, itrakonazol, tiokonazol, mikonazol, mikonazolnitrát, glyceryltriacetát, tolnaftát, pyrogallol, ekonazol, isokonazol, terkonazol, oxikonazol, vorikonazol, amfotericin B, nystatin, tolciklát, sulbentin, haloprogin, ketokonazol, ciklopirox, amorolfin, bifonazoi, bifonazol/močovina, butenafin/močovina, močovina, propionát sodný, sodná sůl pyrithionu, kyselina salicylová apod.

Náplast podle vynálezu může být navíc používána v kombinaci se systémovým léčením dysfunkce nebo poruchy nehtů, jako je onychomykóza, onychokryptóza, nehtová lupénka, melanonychia striata, nemoc bílé čáry, ekzém, chronická onychie, odbarvené nehty, ztluštěné nehty a onychodystrofie.

Melanonychia striata nebo podélná melanonychie se týká jakékoli lineární světlehnědé, hnědé nebo černé pigmentace uvnitř nehtové ploténky, která je důsledkem zvýšeného ukládání melaninu. Onychomykóza je houbová infekce nehtu způsobená dermatofyty, kvasinkami nebo nedermatofytovými plísněmi. Jde o nejběžnější poruchu nehtů.

Předkládaný vynález popisuje způsob prevence a/nebo léčení postiženého nehtu, nehtového lůžka a okolní tkáně adhezivním upevněním k nehtu a popřípadě okolní kůži náplasti, pro dosažení léčení dysfunkce nebo poruchy růstu uvedeného nehtu. Nehty na rukou a/nebo na nohou jsou zvláště postihovány onemocněními jako je onychomykóza, onychokryptóza, nehtová lupénka, melanonychia striata, nemoc bílé čáry, ekzém, chronická onychie, odbarvené nehty, ztluštěné nehty a onychodystrofie.

Jednou z výhod vynálezu je skutečnost, že nevyžaduje vrtání otvorů do nehtů a/nebo denní seškrabávání nehtů.

·· φφφφ • · * · · «φφφ φφφ φφ · φ φ · · φ · φφφ φ φφ φφ φφ φ

- 16 Způsob podle vynálezu může být také používán v kombinaci se systémovým léčením dysfunkce nebo poruch nehtů. Jako účinná pro dysfunkce nebo poruchy nehtů zahrnující onychomykózu, onychokryptózu, nehtovou lupénku, melanonychia striata, nemoc bílé 5 čáry, ekzém, chronickou onychii, odbarvené nehty, ztluštěné nehty a onychodystrofii se ukázala zvláště kombinace způsobu podle vynálezu se systémovým léčením.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady se uvádějí pro snadnější porozumění vynálezu a nemají na tato provedení předmět vynálezu omezovat.

Náplasti nebo nálepky na nehty mohou s výhodou obsahovat podložní vrstvu a/nebo uvolňovací podložku. Podložní vrstva, pokud je přítomna, je s výhodou vyrobena z PVC jako je s výhodou fólie

Guttagena PVC NBR foil a uvolňovací podložka je s výhodou vyrobena z PET jako je PET fólie tloušťky 100 pm, silikonizovaná na obou stranách.

Následující tabulky ukazují základní formulace náplastí.

Příklad 1

Náplast 1: Složky kontaktní vrstvy pro 1,0 cm² náplasti

No.	Sloučenina	Koncentrace
1	EUDRAGIT® E 100	42,2 g
2	Dibutylsebakát	19,0 g
3	Kyselina jantarová	3,8 g
4	Aceton	21,0 g
5	Isopropanol	2,3 g
6	Ethanol	11,7 g

- 17 ·♦ ··#« • *♦ · ·« · *· ♦ * · · « · · • ♦ * « · «··« • · ♦ · · · · · 9···· • t * · · · · · » ♦ ·· · ·· ·· ♦# ♦

Zařízení

Roztok se připraví v nádobě opatřené vysokorychlostním mícháním. Míchadlem může být například rozpouštěcí disk, což zajišťuje důkladné míchání i při stoupající viskozitě. V laboratorním měřítku se potahování a sušení provádějí v laboratorní potahovací jednotce s integrovanou sušárnou (LTSV/LTF, W. Mathis AG, Švýcarsko).

io Instrukce pro zpracování

Aceton, isopropanol a ethanol se vloží do míchané nádoby a během 90 min se po částech přidá EUDRAGIT® E 100. Míchadlo se nastaví na rychlost, která vylučuje tvorbu sedimentu při rozpouštění materiálu EUDRAGIT® E 100. Rychle se přidá dibutylsebakát a míchání pokračuje dalších 20 min. Potom se po částech přidá za intenzivního míchání k roztoku polymeru kyselina jantarová. Po ukončení přidávání kyseliny jantarové se roztok polymeru míchá dalších 20 min.

Potahování se provádí hotovým roztokem polymeru s použitím následujících parametrů:

Potahování: přibližně 100 g roztoku uvedeného roztoku polymeru se nanese na vrstvu podložní fólie (tloušťka 15 pm, Revatrans® MN, Tricon GmbH Freiburg) rotačním natíracím nožem s mezerou 200 pm.

Sušení: sušení se provádí při 60 °C 10 min, cirkulující vzduch

1500 m³/h, vypouštěný vzduch 80 m³/h.

Vlastnosti výrobku

Vzhled:

žlutavý • *♦ * ·· ····

	·· · · · ···· • · ♦ · · ···· • · »·· · Φ · · ··· • · ···· ··· ··» · ·· ·* ·· · - 18 -
Obsah pevných látek:	65% roztok polymeru
Obsah vody:	přibližně 0,3% (Ph. Eur., „Karl Fischer Method“)
Relativní hustota:	d²⁰ = 0,96 g/cm³
Viskozita :	1500 - 3000 mPas (Brookfield II/6/20 °C)
Pevnost adheze:	přibližně 3,3 N/cm šířky proužku
Podmínky testu:	úhel odtrhávání 180° při rychlosti odtrhávání 100 mm/min
Zbytkové rozpouštědlo:	<0,05 % (celkem v usušené vrstvě)

Výsledky

Na dvaceti pacientech trpících houbovou infekcí nehtů na rukou byly prováděny dvojité randomizované multicentrické klinické experimenty.

Po době léčení 6 měsíců s následnou dobou pozorování 1 měsíc se pozitivní výsledky a negativní výsledek mykologické kultivace projevily 64,7 % pacientů léčených náplastí podle vynálezu.

„Pozitivní výsledky“ jsou definovány jako snížení vážnosti houbové infekce. Na konci období léčení nebo na konci období následného pozorování se nepozoruje buď žádná infekce, nebo je možno detekovat na konci uvedeného období léčení nebo období pozorování pouze mírnou nebo střední houbovou infekci.

Vedlejší výsledky byly charakterizovány jako odlupování kůže u tkáně obklopující infikovaný nehet (pod 10 %). U náplastí 2 až 7 podle příkladů 2 až 7 se zjistily podobné výsledky, přičemž náplast podle formulace z příkladu 1 je nejvýhodnější.

Období léčení může v izolovaných případech trvat jeden rok nebo déle. Za normálních okolností bude období léčení jeden až • ···· ·· ···· ·* · ·· · · · » φ · · • 9 99 9 9 9 9 9

9 999 9999 999

9 9 9 9 9 9 9 9

999 · 99 99 99 φ

- 19 několik měsíců za podmínky, že se náplast bude každý týden vyměňovat.

Příklad 2

Náplast 2: Složky kontaktní vrstvy pro 1,0 cm² náplasti

No.	Sloučenina	Koncentrace
1	Durotak 387-2825	8,80 mg
2	Kyselina mléčná	0,11 mg
3	Aerosil 200	0,33 mg
4	Acetylacetonát hlinitý	0,11 mg

Příklad 3

Náplast 3: Složky pro výrobu 1 cm² náplasti

No.	Sloučenina	Množství
1	Durotak 87-2852 roztok (36,1 %)	22,2 mg
2	Ethylalkohol (96 %)	2 mg

io Složky směsi se odváží a míchají až do homogenity. Směs se nanese na silikonizovanou polyesterovou vrstvu (tloušťka 75 pm, Loparex, Apeldorn, NL). Tloušťka lepivého filmu za vlhka je přibližně 400 pm. Po 15 min sušení při 60 °C v sušárně a uchování při 25° C 12 h se lepivá vrstva překryje polyolefinovým filmem tloušťky 50 pm (Cotran No. 9722, 3M-Medica, Borken, Německo).

Nakonec se z vrstvy vysekne samolepicí náplast velikosti nehtu na ruce nebo na noze.

«·«· ·· · · · ···· • · ·· · ···· 9 · · · · * · · Φ ·« ·

9 · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·

- 20 Příklad 4

Náplast 4: Složky pro výrobu 1 cm² náplasti

No.	Sloučenina	Množství
1	Durotak 36-6172 roztok (57,1 %)	14 mg
2	n-Heptan	2 mg

Složky směsi se odváží a míchají až do homogenity. Směs se 5 nanese na sílikonizovanou polyesterovou vrstvu (tloušťka 75 pm, Loparex, Apeldorn, NL). Tloušťka lepivého filmu za vlhka je přibližně 400 pm. Po 15 min sušení při 60 °C v sušárně a uchování při 25° C 12 h se lepivá vrstva překryje polyolefinovým filmem tloušťky 50 pm (Cotran No. 9722, 3M-Medica, Borken, Německo).

io Nakonec se z vrstvy vysekne samolepicí náplast velikosti nehtu na ruce nebo na noze.

Příklad 5

Náplast 5: Složky pro výrobu 1 cm² náplasti

No.	Sloučenina	Množství
1	Durotak 87-2100 (52,9 %)	15,1 mg
2	Ethylalkohol (96 %)	3 mg

Složky směsi se odváží a míchají až do homogenity. Směs se nanese na sílikonizovanou polyesterovou vrstvu (tloušťka 75 pm, Loparex, Apeldorn, NL). Tloušťka lepivého filmu za vlhka je přibližně 400 pm. Po 15 min sušení při 70 °C v sušárně a uchování při 25° C

2o 12 h se lepivá vrstva překryje polyolefinovým filmem tloušťky 50 pm (Cotran No. 9722, 3M-Medica, Borken, Německo).

··*·

9 · · · · · · « • · 9 9 9 9 9 9 9

9 999 9 9 9 9 999

9 9 9 9 9 9 9 9

999 · 99 99 99 9

- 21 Příklad 6

Náplast 6: Složky pro výrobu 1 cm² náplasti

No.	Sloučenina	Množství
1	Durotak 387-2516 roztok (42,5 %)	18,8 mg
2	Ethylalkohol (96 %)	3 mg

Složky směsi se odváží a míchají až do homogenity. Směs se nanese na silikonizovanou polyesterovou vrstvu (tloušťka 75 pm, Loparex, Apeldorn, NL). Tloušťka lepivého filmu za vlhka je přibližně 400 pm. Po 15 min sušení při 60 °C a 10 min při 80 °C v sušárně uchování po ochlazení se lepivá vrstva překryje poíyolefinovým filmem io tloušťky 50 pm (Cotran No. 9722, 3M-Medica, Borken, Německo).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Náplast pro prevenci a/nebo léčení dysfunkcí nebo vyznačující se tím, že obsahuje:

vrstvu navrženou pro těsný kontakt s nehtem a popřípadě s okolní kůží;

kde uvedená vrstva obsahuje:

a) lepidlo;

b) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu; a

c) alespoň jedno aditivum zvolené ze skupiny zahrnující pojivá, zesíťující látky, změkčovadla, rozpouštědla, plniva, a/nebo antioxidanty,

Náplast pro prevenci a/nebo léčení dysfunkcí nebo poruch nehtů, vyznačující se tím, že obsahuje:

a) podložní vrstvu; a

b) kontaktní vrstvu navázanou k uvedené podložní vrstvě a navrženou pro těsný kontakt s nehtem a popřípadě s okolní kůží;

přičemž uvedená kontaktní vrstva obsahuje: aa) lepidlo;

bb) alespoň jednu látku zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu;

• ♦·*· ·· ··*· ·· ·

9* · ♦ · · · · * • · « · · · · Φ » * · · · · ··· ·»«»· • · * · ♦ ♦ · » · ♦ · · · ·· ·· ·· ·

- 23 cc) alespoň jedno aditivum zvolené ze skupiny zahrnující pojivá, zesíťující látky, změkčovadla, rozpouštědla, plniva a/nebo antioxidanty,

5 3. Náplast podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e podložní vrstva je okluzivní podložní vrstva.
4. Náplast podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dysfunkce nebo porucha nehtů zahrnuje io onychomykózu, onychokryptózu, nehtovou lupénku, melanonychia striata, nemoc bílé čáry, ekzém, chronickou onychii, diskoloraci nehtů, ztluštění nehtů a onychodystrofii.
5. Náplast podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující

15 se tím, že uvedená dysfunkce nebo porucha nehtů je indukována nebo způsobena léčivy, systémovými onemocněními, chemickými sloučeninami, fyzikálními vlivy, houbovou, kvasinkovou nebo bakteriální infekcí nehtů a/nebo nehtových lůžek, nebo se vyskytuje v souvislosti s kožními onemocněními.
6. Náplast podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že látka zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu je zvolena ze skupiny zahrnující mastné kyseliny, estery mastných kyselin, amidy mastných kyselin, mastné alkoholy, 2-(225 -ethoxyethoxyj-ethanol, estery glycerolu, glycerolmonolaurát, propylenglykol, polyethylenglykoly, nenasycené polyglykolizované glyceridy, nasycené polyglyceridy, parciální glycerid ricinolejové kyseliny, α-hydroxykyseliny, dimethylsulfoxid, decylmethylsulfoxid, pyrrolidony, kyselinu salicylovou, kyselinu mléčnou,

- 24 ···· ·· ···· ·· · ·· · · · · · · · • to · · · ···· • · · · ♦ ··· · ··♦· • to ······ « ·«· · ·· ·· ·· · myristol, isopropylmyristát, dimethylformamid, dimethylacetamid, dodecylsulfát sodný, fosfolipidy a proteolytické enzymy.
7. Náplast podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující

5 s e t í m , ž e látka zvyšující propustnost kůže a/nebo nehtu je v kontaktní vrstvě obsažena v množství mezi 0,7 % až 6 % hmotnostními z uvedené kontaktní vrstvy.
8. Náplast podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující io se tím, že aditiva jsou obsažena v kontaktní vrstvě v množství mezi 15 % až 20 % hmotnostními z kontaktní vrstvy.
9. Náplast podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že lepidlo je zvoleno ze skupiny zahrnující

15 akrylová lepidla, kaučuková lepidla a silikonová lepidla.
10. Náplast podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že lepidlo je v náplasti obsaženo v množství mezi 80 % až 90 % hmotnostními z kontaktní vrstvy.