CZ2004479A3 - Farmaceutický prostředek, jeho použití a sestava ho obsahující - Google Patents
Farmaceutický prostředek, jeho použití a sestava ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004479A3 CZ2004479A3 CZ2004479A CZ2004479A CZ2004479A3 CZ 2004479 A3 CZ2004479 A3 CZ 2004479A3 CZ 2004479 A CZ2004479 A CZ 2004479A CZ 2004479 A CZ2004479 A CZ 2004479A CZ 2004479 A3 CZ2004479 A3 CZ 2004479A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ser
- leu
- gly
- met
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 5
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 3
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 claims description 3
- BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N His-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N 0.000 claims description 3
- RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 3
- LFGHEUIUSIRJAE-TUSQITKMSA-N Trp-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N LFGHEUIUSIRJAE-TUSQITKMSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 3
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N Ala-Asp-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N Ala-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N 0.000 claims description 2
- FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 2
- IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 2
- HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N Asp-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims description 2
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims description 2
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 claims description 2
- ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N Gly-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(O)=O ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N Leu-Ala-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 claims description 2
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 claims description 2
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 2
- RYOLKFYZBHMYFW-WDSOQIARSA-N Lys-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 RYOLKFYZBHMYFW-WDSOQIARSA-N 0.000 claims description 2
- XPCLRYNQMZOOFB-ULQDDVLXSA-N Met-His-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N XPCLRYNQMZOOFB-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAONJAHBAUDJKA-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BAONJAHBAUDJKA-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 2
- IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 claims description 2
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims description 2
- PZHJLTWGMYERRJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PZHJLTWGMYERRJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 2
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 claims description 2
- NWECYMJLJGCBOD-UNQGMJICSA-N Thr-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NWECYMJLJGCBOD-UNQGMJICSA-N 0.000 claims description 2
- IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N Thr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N 0.000 claims description 2
- PKUJMYZNJMRHEZ-XIRDDKMYSA-N Trp-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PKUJMYZNJMRHEZ-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 2
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 claims description 2
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 2
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 2
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 claims description 2
- XXWBHOWRARMUOC-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N XXWBHOWRARMUOC-NHCYSSNCSA-N 0.000 claims description 2
- FKNHDDTXBWMZIR-GEMLJDPKSA-N acetic acid;(2s)-1-[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FKNHDDTXBWMZIR-GEMLJDPKSA-N 0.000 claims description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 claims description 2
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 claims description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 2
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 claims description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 claims description 2
- ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N Met-Met Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCSC ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 3
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 claims 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 1
- RWGDABDXVXRLLH-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N RWGDABDXVXRLLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 1
- WUYLWZRHRLLEGB-AVGNSLFASA-N Met-Met-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WUYLWZRHRLLEGB-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 1
- OIFHHODAXVWKJN-ULQDDVLXSA-N Met-Phe-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OIFHHODAXVWKJN-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 1
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 claims 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 claims 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 108010035620 INGAP peptide Proteins 0.000 abstract description 69
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 14
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 14
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 11
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 10
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 9
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100041030 Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710144033 Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLDWTJBJFVWBDQ-KKUMJFAQSA-N Cys-Lys-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NLDWTJBJFVWBDQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 206010052340 Decreased insulin requirement Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N Glu-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022079 Injection site irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCXQIIIFOOGYEM-ULQDDVLXSA-N Leu-Pro-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCXQIIIFOOGYEM-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N Lys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YPLVCBKEPJPBDQ-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- GVKINWYYLOLEFQ-XIRDDKMYSA-N Lys-Trp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GVKINWYYLOLEFQ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N Pro-Asn-Gly Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CXBFHZLODKPIJY-AAEUAGOBSA-N Ser-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N CXBFHZLODKPIJY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940029980 drug used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000009123 feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000001511 glucagon-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003752 hydrotrope Substances 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/474—Pancreatic thread protein; Reg protein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4733—Acute pancreatitis-associated protein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku, jeho použití a sestavy, která ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Hmotnost buněk pankreatických ostrůvků se u diabetes mellitus typu I, onemocnění, u něhož progresivní autoimunitní reakce vede k selektivní destrukci β-buněk produkujících inzulín, ztrácí. U diabetes mellitus typu II, tak zvaném onemocnění s nástupem u dospělých, ale také zvyšujícím se u mladých lidí s nadváhou, může být hmotnost β-buněk snížena až na 60 % normální hladiny. Počet fungujících β-buněk v pankreasu má rozhodující význam pro vývoj, průběh a nástup diabetů. U diabetů typu I dochází ke snížení hmotnosti β-buněk na méně než 2 % z normálu. I při intenzivní rezistenci na inzulín, jak k tomu dochází u diabetů typu II, dochází k vývoji diabetů pouze tehdy, jestliže existuje nepřiměřené kompenzační zvýšení hmotnosti β-buněk. Vývoj kterékoliv z hlavních forem diabetů může být tedy považován za selhání adaptivního růstu β-buněk a následující nedostatečnosti sekrece inzulínu. Schopnost stimulovat růst ostrůvků a β-buněk z prekurzorových buněk, známa jako neogenese ostrůvků, by byla novým a přitažlivým přístupem pro zlepšení diabetů.
V sérii pokusů byl připraven pankreatický extrakt, nazvaný ilotropin. Bylo ukázáno, že stimuluje neogenesi β-buněk z před tím existujících buněk souvisejících s systémem pankreatického vývodu. Na základě hypotézy, že transformace buněk pankreatického vývodu vedoucí k neogenesi ostrůvků je závislá na endogenních růstových faktorech, genech a proteinových produktech, byl proveden výzkum identifikace aktivní složky v ilotropinu. Tato linie výzkumu vedla k objevu nového genu a s ním souvisejícího proteinu, proteinu souvisejícího s neogenesi ostrůvků (INGAP).
• · ··· ··· ··· • · · · · · · · · ···
Bylo ukázáno, že INGAP peptid (INGAP104-118), sekvence 15 aminokyselin obsažená v INGAP o 175 amiokyselinách, stimuluje proliferaci buněk vývodu u křečků. INGAP peptid jsou aminokyseliny 103 až 117 sekvence id. č. 2 z USA patentu č. 5 834 590, který je zde zahrnut jako odkaz.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká režimů dávkování a přípravků s INGAP peptidem. Je ukázáno, že zde popsaný přípravek má přijatelnou stabilitu jako farmaceutické činidlo a přiměřenou bezpečnost při klinických pokusech u lidí. Dále je ukázáno, že takto připravený INGAP peptid regeneruje funkční buňky ostrůvků, které si uchovávají normální regulaci zpětné vazby.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy získat farmaceuticky přijatelný a stabilní prostředek INGAP peptidu, který je zahrnut v neogenesi Langerhansenových ostrůvků.
Jiným předmětem tohoto vynálezu je získat způsoby léčení diabetů u savců.
Ještě jiným předmětem vynálezu je získat způsoby léčení regulace abnormální fysiologické glukosy u savců.
Ještě jiným předmětem tohoto vynálezu je získat způsoby zvýšení počtu pankreatických beta buněk nebo Langerhansových ostrůvků u savců.
Ještě jiným předmětem vynálezu je získat způsob léčení savců tím, že savci dostanou transplanty buněk ostrůvků.
Ještě jiným předmětem vynálezu je získat způsob léčení indukováním diferenciace předků pankreatických buněk.
Všechny zde uvedené dokumenty jsou zde zahrnuty odpovídající částí jako odkaz. Citaci jakéhokoliv dokumentu nelze vyložit jako přijetí, že jde o předchozí oblast techniky vzhledem k předloženému vynálezu.
• · • ·
V následující části popisu budou stručně popsány grafy a obrázky.
Obrázek 1 ukazuje ARIP buňky (buněčná linie krysího pankreatického vývodu), ošetřené INGAP peptidem, ukazující zvýšení počtu buněk závisející na dávce.
Obrázek 2 ukazuje zvýšení hmotnosti buněk ostrůvků po podání INGAP normálním syrským křečkům.
Obrázek 3 ukazuje časový průběh glukosy v krvi po podání INGAP peptidu nebo solného roztoku diabetickým myším C57BL/6J, jejichž diabetes byl indukován streptozotocinem.
Obrázek 4 ukazuje normální distribuci inzulínu a glukagonu ve slinivce břišní diabetických myší C57BL/6J, jejichž diabetes byl indukován streptozotocinem, které byly léčeny INGAP peptidem.
Obrázek 5 ukazuje, že INGAP peptid stimuluje expresi PDX-1 v buňkách stěny pankreatického vývodu myší C57BL/6J.
Obrázek 6 ukazuje histologické srovnání slinivky břišní odebrané myším C57BL/6J ošetřených streptozotocinem a streptozotocinem s následným léčením INGAP.
Obrázek 7 ukazuje zvýšení % plochy tkáně imunoreaktivní na inzulín u normálních myší léčených INGAP peptidem po dobu 31 dne.
Obrázek 8 ukazuje zvýšení % plochy tkáně imunoreaktivní na inzulín u normálních psů léčených INGAP peptidem po dobu 34 dnů.
V další části je uveden podrobný popis vynálezu. Nejdříve bude uveden seznam definicí pojmů, které jsou zde používány.
„Farmakologicky přijatelná sůl“ znamená kationtovou sůl vytvořenou na jakékoliv kyselé (např. karboxylové) skupině nebo jakoukoliv aniontovou sůl vytvořenou ·· · · · * · ·* ♦ • · · · · · ··· ···· · ··· · · · · • · · · · · ···· · · · ····
.........
• ···· ·· ·· · ·· · na jakékoliv bazické (např. aminové, alklylaminové, dialkylaminové, morfolinové a podobné) skupině sloučenin podle vynálezu. Jelikož IGAP peptid je obojetný, je možná a přijatelná jakákoliv sůl. Mnohé takové soli jsou známy v oblasti techniky. Mezi výhodné kationtové soli patří, ale bez omezení na ně, soli alkalických kovů (jako jsou sodné a draselné), soli kovů alkalických zemin (jako jsou hořčík a vápník) a organické soli, jako jsou amonné soli. Mezi výhodné aniontové soli patří halogenidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobné. Jasně uvažovanými mezi těmito solemi jsou adiční soli, které mohou poskytovat optické centrum, kde před tím žádné nebylo. Například ze sloučenin podle předloženého vynálezu se může připravit chirální sůl vínanu. Tato definice zahrnuje takové chirální soli. Uvažované soli jsou netoxické v množstvích podávaných pacientovi - živočichovi, savci nebo člověku. Mezi příklady příslušných adičních solí s kyselinou patří, ale bez omezení na ně, chlorid, bromid, jodid, síran, hydrogensíran, acetát, trifluoracetát, dusičnan, citrát, fumarát, mravenčan, stearát, sukcinát, maleinát, malonát, adipát, glutarát, laktát, propionát, butyrát, vínan, methansulfonát, trifluormethansulfonát, p-toluensulfonát, dodecylsulfát, cyklohexansulfamát a podobné, „Biologicky hydrolyzovatelné estery“ jsou estery sloučenin podle vynálezu, u nichž ester v podstatě neinterferuje, s výhodou neinterferuje, s biologickou aktivitou sloučeniny, nebo u nichž se ester snadno převádí v hostiteli tak, že poskytuje účinnou sloučeninu. V oblasti techniky je známo mnoho takových esterů, jak je popsáno v USA patentu č. 4 783 443, Johnston a Mobashery, 8. listopadu 1988. Mezi takové estery patří nižší alkylestery, nižší acyloxyalkylestery (jako jsou acetoxymethyl, acetoxyethyl, aminokarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl a pivaloyloxyethylestery), laktonylestery (jako jsou ftalidyl a thioftalidylestery), nižší alkoxyacyloxyalkylestery (jako jsou methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxyethyl a isopropoxykarbonyloxyethylestery), alkoxyalkylestery, cholinové estery a alkylacylaminoalkylestery (jako jsou acetamidomethylestery).
Pojem „léčení“ se zde používá tak, že znamená, alespoň podání sloučeniny podle předloženého vynálezu pro zmírnění onemocnění souvisejícího s regulací abnormální fysiologické glukosy u subjektu, s výhodou u savčího subjektu, výhodněji u člověka. Pojem „léčení“ tedy zahrnuje: prevenci poruch způsobených regulací abnormální fysiologické glukosy u subjektu, zvláště tehdy, když subjekt má disposici • · · k získání tohoto onemocnění, ale ještě toto onemocnění nebylo diagnostikováno, inhibování poruchy způsobené abnormální regulací fysiologické glukosy a/nebo zmírnění nebo zastavení poruchy způsobené abnormální regulací fysiologické glukosy. Pokud jde o způsoby podle předloženého vynálezu, které se týkají předcházení poruchy způsobené abnormální regulací fysiologické glukosy, je tomu třeba rozumět tak, že pojem „předcházet“ nevyžaduje, aby stav onemocnění byl úplně zlikvidován (viz Webster‘s ninth collegiate dictionary). Spíše, jak je zde používán, pojem předcházení označuje schopnost zručného odborníka identifikovat populaci, která je vnímavá na poruchy vyvolané abnormální regulací fysiologické glukosy, tak, že k podání sloučenin podle přeloženého vynálezu může docházet před nástupem poruchy způsobené abnormální regulací fysiologické glukosy. Tento pojem neznamená to, že stavu onemocnění se lze úplně vyhnout. Populace, u které existuje riziko poruchy vyvolané abnormální regulací fysiologické glukosy (např. diabetes typu I a typu II), je taková populace, která má genetickou predisposici k diabetů, jak na to ukazuje historie onemocnění v rodině. Mezi další rizikové faktory patří obezita a dieta.
Výroba a stabilita: INGAP peptid je sekvence 15 aminokyselin sestávající z aminokyselin číslo 104 až 118 obsažených v přírodním INGAP sestávajícím ze 175 aminokyselin. INGAP peptid může být syntetizován jakýmikoliv rozmanitými způsoby známými v oblasti techniky, i když výhodnými způsoby syntézy jsou 9-fluorenylmethoxykarbonylové (Fmoc) syntézy v pevné fázi. Výhodnou formou INGAP peptidu je INGAP peptid ve formě farmaceuticky přijatelné soli, s výhodou acetátu. Tvorba solí peptidů je v oblasti techniky známa. Fmoc syntéza je popsána v USA patentu č. 4 108 846. Fmoc používá piperidiny pro štěpení methoxykarbonylové skupiny (moc) a trifluoroctové kyseliny (TFA) pro odštěpení peptidu z pryskyřice. INGAP vyrobený podle tohoto způsobu se může snadno vyčistit preparativní HPLC chromatografií.
INGAP peptid má následující sekvenci aminokyselin:
NH2-lle-Gly-Leu-His-Asp-Pro-Ser-His-Gly-Thr-Leu-Pro-Asn-Gly-Ser-COOH (sekv. id. č. 3).
• · • · · • · · · · • · · · · · ·«· • · · · · · · · · ···
INGAP peptid má chemický vzorec C64H100N20O22, molekulovou hmotnost 1501,6+1 a specifickou rotaci -103,2 0 v 1% kyselině octové.
Struktura INGAP peptidu je potvrzena aminokyselinovou analýzou, při které se molekula INGAP peptid hydrolyzuje na aminokyseliny, ze kterých sestává. Množství aminokyselin se kvantitativně vyhodnotí. Ukazuje se, že jsou přítomny v přesném molárním poměru ve vztahu k molekulové struktuře. Molekulová hmotnost tohoto peptidu se může stanovit použitím hmotnostní spektrometrie elektrosprejem a měla by být s souhlasu s vypočtenou, teoretickou hmotností molekuly (1501,6+1 hmotnostní jednotka).
Pro potvrzení toho, že syntetická molekula je biologicky aktivní, se může použít biotest pro potvrzení této aktivity. V tomto testu se používají buňky ARIP, buněčná linie krysího pankreatického vývodu, získané zATCC (Manassas, Va.). Buňky se kultivují na kultivační desce o 96 jamkách v množství 10 000 buněk na jamku. Kultivace probíhá 24 hodiny v mediu DMEM (Dulbeccovo minimální esenciální medium), které obsahuje 10 % hmotn. plodového hovězího sera. Po 24 hodinách se toto medium nahradí mediem DMEM bez sera. Duplikátní jamky byly ošetřeny různými dávkami (0, 10'3 a 10'5 g/ml) INGAP peptidu. Po 21 hodině se medium doplní o bromdeoxyuridinový (BrdU) labelující roztok z ELISA sestavy pro proliferaci BrdU buněk (Roche Molecular Biochemicals) a kultivuje se další 3 hodiny. Po 24 hodinách se buňky suší 60 minut při 60 °C, fixují se a denaturují. Vystaví se působení BrdU protilátky po dobu 90 minut a vyvíjejí se 15 minut, vše podle pokynů v sestavě. BrdU značení se kvantitativně vyhodnotí na zařízení Wallac Victor 1420 Multilabel Counter. Výsledky se srovnávají se standardní křivkou růstu buněk na stejné kultivační desce, vyseté v hustotách od 100 do 20 000 buněk na jamku. Jak je ukázáno na obrázku 1, jestliže se používá tento test, dochází k přibližně 1,6-násobnému zvýšení počtu buněk při srovnání s kontrolami v kulturách ošetřených 0,1 ptg/ml INGAP peptidu.
Stabilita INGAP peptidu: Stabilita se stanoví srovnáváním různých parametrů, mezi které patří, ale bez omezení na ně, stupeň čistoty, celková procenta nečistoty, procento jednotlivých nečistot (jak se stanoví HPLC nebo jiným vhodným kvantitativním způsobem), vzhled a obsahy vody ve vzorku. Pro stanovení jakéhokoliv • · • · · » · · » · · · > · · · · · zvýšení hladin degradačních produktů vzhledem k hladině INGAP peptidu se může použít HPLC. Vzorky INGAP peptidu (jak roztok tak lyofilizovaný prášek) se skladují za různých teplot, v přítomnosti nebo nepřítomnosti vlhkosti, ve světlých nebo tmavých ampulkách. Degradace během různých podmínek skladování vede ke zvýšení nečistot a k poklesu obsahu INGAP peptidu. Je žádoucí, aby připravený vzorek byl čistší než z 80 %, s výhodou čistší než 90 %, výhodněji čistší než 95 % a nejvýhodněji čistší než 97 %.
INGAP peptid jako lyofilizovaný prášek je stabilní za různých podmínek skladování. Čistota INGAP peptidu se za těchto podmínek uchovává a degradačních produktů je méně než jsou přijatelné hodnoty. Další skladování až po dobu šesti měsíců nezpůsobuje žádnou pozorovatelnou degradaci INGAP peptidu.
Prostředky: Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou prostředky, které obsahují: a) bezpečné a účinné množství peptidu podle předloženého vynálezu a b) farmaceuticky přijatelný nosič. Používají se standardní farmaceutické přípravky, jako jsou ty, které jsou popsány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., poslední vydání.
„Bezpečné a efektivní množství“ znamená takové množství peptidu podle vynálezu, které je dostatečné pro významné indukování positivní modifikace stavu, který má být léčen, ale dostatečně nízké pro to, aby se obešly vážné vedlejší účinky (jako je toxicita, podráždění nebo alergická odpověď) u živočicha, s výhodou u savce, výhodněji u člověka, který to potřebuje, přiměřeně s odůvodnitelným poměrem příznivý účinek/riziko, jestliže se používá způsobem podle vynálezu. Toto specifické „bezpečné a účinné množství“ bude zřejmě rozdílné podle takových faktorů, jako jsou příslušný stav, který má být léčen, fyzický stav subjektu, doba trvání léčení, povaha současné terapie (pokud nějaká existuje), specifická dávková forma, která se používá, použitý nosič, rozpustnost peptidu v tomto nosiči a dávkovači režim, který je pro prostředek vyžadován. Zručný odborník z oblasti techniky může použít následující citace pro stanovení „bezpečného a efektivního množství“ v souladu s předloženým vynálezem: Spilker B.: Guide to Ciinical Studies and Developing Protocols, Raven Press Books, Ltd., New York, 1984, str. 7 až 13 a 54 až 60, Spilker B.: Guide to Ciinical Trials, Raven Press, Ltd., New York, 1991, str. 93 až 101, Craig C a Stitzel • · · ·· « • · · · · · · « « ···· · · · ♦ · · · ·
8· · * · · · ···· · · · ···· ······ · · t ······ ·· · ·· ·
R., red., Modern Pharmacology, druhé vydání, Little, Brown and Co., Boston, 1986, str. 127 až 133, T. Speight, red., Avery’s Drug Treatment: Principles and Practice of Clínical Pharmacology and Therapeutics, třetí vydání, Williams and Wilkins, Baltimore, 1987, str. 50 až 56, a R. Talladria, R. Raffa a P. McGonigle: Priniciples in General Pharmacology, Srpinger-Verlag, New York, 1988, str. 18 až 20.
Peptid podle vynálezu se rozpustí nebo se suspenduje ve farmaceuticky přijatelném pufru. Pufr, ve kterém je peptid rozpuštěn, může ovlivňovat pH, rozpustnost a tedy biologickou dostupnost peptidu. Výběr pufru závisí na složení peptidu, na způsobu podávání a na rozsahu rozpustnosti, která je pro peptid vyžadována, na životnosti peptidu ve fysiologickém stavu a na pH a pufrovací schopnosti fysiologické kapaliny. Hodnota pH vhodného pufru může být blízko hodnoty pKa peptidu nebo může záviset na fysiologickém stavu systému, kam se má peptid dodávat. Mezi vhodné pufry patří, ale bez omezení na ně, fosfát, acetát, uhličitan, hydrogenuhličitan, glycin, citrát, imidizol a další. Zvláště výhodným pufrem je acetátový pufr.
Vedle předmětného peptidu prostředky podle předloženého vynálezu obsahují farmaceuticky přijatelný nosič. Pojem „farmaceuticky přijatelný nosič“, jak je zde používán, znamená jedno nebo více slučitelných pevných nebo kapalných plnidel, ředidel nebo látek uzavírajících prostředek do tobolky, které jsou vhodné pro podávání živočichovi, s výhodou savci, výhodněji člověku. Pojem slučitelný“, jak se zde používá, znamená, že složky prostředku jsou schopny smíchat se s předmětným peptidem a navzájem mezi sebou, takovým způsobem, že nedochází k žádné interakci, která by podstatně snížila farmaceutickou účinnost prostředku za podmínek obvyklého používání. Farmaceuticky přijatelné nosiče musí mít ovšem dostatečně vysokou čistotou a dostatečně nízkou toxicitu, aby byly vhodné pro podávání živočichovi, s výhodou svaci, výhodněji člověku, který má být léčen. Výběr farmaceuticky přijatelného nosiče, který se má používat s předmětnou sloučeninou, je v zásadě dán způsobem, kterým se má peptid podávat. Jestliže se předmětný peptid podává injekčně, výhodný farmaceuticky přijatelný nosič se připravuje sterilní, s koloidním suspendačním činidlem slučitelným s krví.
Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče pro systémové podávání zvláště patří cukry, škroby, celulosa a její deriváty, slad, želatina, talek, síran vápenatý, rostlinné • · • · · • ···· ·· 99 99 9 99 • 9 9 9 9 9 9
9999 9 999 9 • · 9 9 9 9999999
9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 · 99 9 oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselina alginová, roztoky fosforečnanového pufru, emulgační činidla, isotonický solný roztok a apyrogenní voda. Mezi výhodné nosiče pro parenterální podávání patří propylenlgykol, ethyl-oleát, pyrrolidon, ethanol a sezamový olej. Farmaceuticky přijatelný nosič je v prostředcích pro parenterální podávání s výhodou obsažen v množství alespoň 90 % hmotn. z celkové hmotnosti prostředku.
Prostředky podle předloženého vynálezu se s výhodou připravují v jednotkové dávkové formě. Pojem „jednotková dávková forma“, jak se zde používá, znamená prostředek podle tohoto vynálezu, který obsahuje takové množství INGAP peptidu, které je vhodné pro podávání živočichovi, s výhodou svaci, výhodněji člověku, v jediné dávce souladu s dobrou lékařskou praxí. Tyto prostředky s výhodou obsahují od 0,1 mg do 300 mg, výhodněji od 5 mg do 150 mg, INGAP peptidu. Frekvence léčení prostředkem podle tohoto vynálezu může být změněna tak, aby se dosáhlo žádané jednorázově podané dávky a rovněž tak, aby nedošlo k vedlejším účinkům. Mezi neomezující příklady časového schéma podávání patří denně, dvakrát denně, třikrát denně, týdně, jednou za dva týdny, měsíčně a jejich kombinace. Prostředek podle vynálezu se může podávat také jako kontinuální infuze.
Prostředek podle tohoto vynálezu může existovat v jakékoliv formě, která je vhodná, například pro orální, místní, nosní nebo parenterální podávání. Podle příslušného způsobu podávání se mohou používat rozmanité žádané farmaceuticky přijatelné nosiče dobře známé v oblasti techniky. Mezi ně patří kapalná nebo pevná plnidla, ředidla, hydrotropní činidla, povrchově aktivní činidla a látky po zahrnutí prostředku do tobolek. Mezi případné farmaceuticky aktivní materiály patří ty, které podstatně neinterferují s aktivitou INGAP peptidu, Množství nosiče používaného u INGAP peptidu je dostatečné pro to, aby poskytlo praktické množství materiálu pro podávání jednotkové dávky INGAP peptidu. Způsoby a prostředky pro výrobu dávkových forem užitečných ve způsobech podle tohoto vynálezu jsou popsány v následujících odkazech: Modern Pharmaceutícs, kapitoly 9 a 10 (Bankéř & Rhodies, red., 1979), Lieberman a spol.: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981), a Anlse: Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, druhé vydání (1976).
9«
9 9
999
9
9
9999 99
Přípravek s INGAP peptidem: Výhodným přípravkem s INGAP peptidem je roztok pro injekce používající sterilní vodu a chlorid sodný, ten podle potřeby pro úpravu tonicity roztoku, ve čtyřech různých koncentracích: 0, 7,5, 30 a 120 mg/0,5 ml/ampulku. Pro úpravu hodnoty pH na výhodnou úroveň se, podle nutnosti, může použít kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný. Další koncentrace se mohou připravovat zředěním vyšších koncentrací zásobního roztoku použitím isotonického solného roztoku. Zředění neovlivňuje biologickou aktivitu INGAP peptidu.
Takto připravený přípravek s INGAP peptidem je stabilní v rozmezí pH 4 až 6, jestliže je skladován při 5 °C a jestliže je umístěn buď v tmavé nebo světlé nádobě. Někdy se však pozoruje degradace, jestliže je prostředek skladován při 25 °C. Degradace je zřejmější u prostředku s pH 6 než u prostředku s pH 4,5. Zdá se, že INGAP peptid je stabilnější, jestliže je skladován pod 8 °C a pod pH 6.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok INGAP peptidu pro injekce
Připraví se roztok 120 mg INGAP peptidu s následující hodnotami:
Tabulka 1
| parametr | specifikace |
| vzhled | čirý bezbarvý roztok |
| test | každá ampulka obsahuje 90,0 % až 110,0 % INGAP peptidu |
| nečistoty | každá nečistota: 1,0 % celkem nečistoty: 3,0 % |
| PH | 4,0 až 5,0 |
| bakteriální endotoxiny | NMT 2,92 EU/mg |
| sterilita | vyhovuje normě USP |
·· • · · ♦ · · · • · · • *♦·· ···· · «
Příklad 2
Podávání INGAP peptidu normálním křečkům
Byly studovány účinky INGAP peptidu na tvorbu ostrůvků u normálních křečků. INGAP peptid (5 mg/kg; 25 mg/m2) byl podáván intraperitoneálně denně po dobu týdnů. Hmotnost β-buněk byla hodnocena po 10 dnech a po 30 dnech. Léčení INGAP peptidem vedlo k významnému zvýšení počtu ostrůvků při srovnání se živočichy, kterým bylo podáváno placebo, obrázek 2. Účinek neogenese ostrůvků byl ukázán na produkci většího množství inzulínu a na zvýšení počtu ostrůvků ve slinivce břišní. Nově vytvořené β-buňky se objevily ve stěně a vycházely z vývodu pankreasu. Tyto na inzulín positivní buňky pocházely z diferenciace epitelních buněk vývodu a z růstu buněk ostrůvků. Jejich objevení se bylo úměrné dávce a době trvání léčení INGAP peptidem. Po delších dobách léčení tyto buňky migrovaly z vývodu a vytvořily ostrůvky v parenchymu slinivky břišní. Po 10 po sobě následujících dnech podávání INGAP peptidu došlo k 30% zvýšení počtu ostrůvků a po 30 dnech ke zdvojnásobení počtu ostrůvků ve tkáních, což je v souladu s předchozími pozorováními u zvířecích modelů používajících ilotropin, rINGAP a zabalení do celofánu.
Příklad 3
Studie účinnosti in vivo
Myši C57BL/6J byly převedeny na diabetické působením STZ (35 mg/kg/den x dnů). Byly rozděleny na skupinu léčenou INGAP peptidem (dvakrát denně 250 pg) a kontrolní skupinu, které byl podáván solný roztok. Obě skupiny obsahovaly 4 myši. Všechna čtyři zvířata léčená INGAP peptidem měla koncentraci glukosy v krvi restaurovánu na normální hodnotu, zatímco všechny myši léčené solným roztokem zůstaly hyperglykemické (obrázek 3). Po 39 dnech se dávkování zastavilo. Další pozorování ukázala na trvanlivost účinku po dobu 48 dnů, kdy studie skončila. Histopatologické vyhodnocení živočichů léčených INGAP peptidem ukázalo jak přítomnost normálně se objevujících ostrůvků tak oblastí tvorby nových ostrůvků, zahrnujících doplnění a distribuci buněk sekretujících inzulín a glukagon (obrázek 4 a 6). Objevení se buněk ·· *· 99 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9999 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 999 produkujících glukagon je cenné, jelikož glukagon hraje hlavní roli v obraně proti hypoglykemii. Tato vlastnost INGAP peptidu indukovat neogenesi ostrůvků by mohla pomoci obrátit porušenou protiregulační kontrolu hypoglykemie související s nadměrným léčením diabetů. Hypoglykemie nebyla pozorována u žádného zvířete léčeného INGAP peptidem. U kontrolních živočichů léčených solným roztokem nebyl pozorován vznik žádných nových ostrůvků. Podávání INGAP peptidu indukovalo transdiferenciaci buněk vývodu, jak je zřejmé z buněk exprimujících transkripční faktor PDX-1 (obrázek 5). Ostrůvky u STZ-diabetických zvířat léčených solným roztokem vykazovaly těžký protizánětlivý infiltrát a byly nekrotické. U zvířat léčených INGAP peptidem byl zánět znatelně snížen a ostrůvky se zdály být zdravé (obrázek 6).
Obrázek 4 ukazuje imunocytochemické vlastnosti slinivky břišní u myší C57BL/6J ošetřených streptozotocinem a dále léčených INGAP peptidem. Horní levý panel ukazuje ostrůvek stále ještě asociovaný se segmentem epitelu vývodu obarveným protiinzulinovou protilátkou, což ukazuje normální přítomnost a distribuci inzulínového proteinu. Dolní levý panel ukazuje stejný ostrůvek obarvený směsí anti-glukagonových a anti-somatostatinových protilátek, což také ukazuje na normální distribuci těchto proteinů buněk ostrůvků v oblasti pláště ostrůvků. Horní pravý panel ukazuje nově vytvořené pupeny ostrůvků vývodu zbarvené barvivém Η & E. Dolní pravý panel ukazuje buňky positivní na inzulín ve stěně vývodu.
Příklad 4
Studie myší po dobu 31 dnů (opakované dávkování)
Toxikologická studie v závislosti na opakované dávce byla provedena u myší při 31 dnech denního podávání injekce INGAP peptidu v dávce 0, 2, 20 a 100 mg/kg/den. V této studii byly použity čtyři skupiny podrobující se léčení, v nichž bylo 10 samců a 10 samic, a dvě kontrolní skupiny o 5 samcích a 5 samicích. Krev byla odebrána na konci pokusu. Pro celková a mikroskopická pozorování byly provedeny pitvy. Klinická patologie a hladiny v seru byly vyhodnoceny u přibližně poloviny zvířat v každé skupině. Vybrané orgány (mozek, nadledvinky, srdce, ledviny, játra, plíce, slinivka břišní a slezina) byly odváženy a byly vypočteny relativní hmotnosti těchto orgánů. Část slinivky břišní byla odstraněna a zmražena v kapalném dusíku pro ·* « ·· « • · «« ·· • · * · · * · • ··· · · · · · · · · η· · · · · · ··«' · · « ···· ·····« · · · ···· *· ·· · ·< 0 vyhodnocení obsahu inzulínu. Část tkáně slinivky břišní byla podrobena nezávislému mikroskopickému vyšetření. Kontrolní zvířata byla usmrcena 28 dnů po ukončení podávání dávek. Pro další studii byly hodnoceny různé parametry stejně jako abnormální nálezy potenciálně související s léčivem. Byla stanovena reprodukovatelnost a potenciální klinická významnost.
Podávání INGAP peptidu intramuskulární injekcí po dobu 31 po sobě následujících dnů neposkytlo žádné nepříznivé účinky související s dávkováním, jestliže byly vyhodnoceny po zastavení dávkování a během 28 dnů po léčení. U samců i samic bylo pozorováno podráždění místa injekce ve zvýšené frekvenci u nejvyšší dávky, ale nebylo pozorováno i kontrolních zvířat ve stejné dávce, což ukazovalo reverzibilitu tohoto podráždění. U jednoho samce při vysoké dávce byla v této studii pozorována ve slezině extramedulární hematopoéza. Žádný mikroskopický průkaz infiltrace zánětlivých buněk, edému, nekrosy nebo atrofie nebyl pozorován. Klíčovým zjištěním bylo zvýšení počtu malých ostrůvků, jak souvisejících s vývodem tak mezi acinárními buňkami. Hladina INGAP peptidu v seru dvě hodiny po podání dávky pro 31 po sobě následujících dnů byla pod mezemi kvantitativního vyhodnocení. U těchto zvířat byla pozorována farmakologická aktivita, která byla změřena zvýšením oblasti tkáně positivní na inzulín (obrázek 7). Výsledky ukazují na to, že neexistují žádné nepříznivé účinky při účinné hladině (NOAEL) větší než 100 mg/kg u CD-1 myší během 31 dnů dávkování.
Příklad 5
Studie u psů po dobu 34 dnů (opakované dávkování)
Toxikologická studie na opakovanou dávku byla prováděna u psů beagle po dobu 34 dnů s denní intramuskulární injekcí INGAP peptidu v dávce 0, 0,5, 1,5 a 10 mg/kg/den. Pro kvantitativní vyhodnocení hmotnosti β-buněk byla získána pankreatická tkáň ze zvířat usmrcených v den 34, na konci léčení, a ze zvířat vyléčených usmrcených 25 dnů po konci léčení. Hmotnost pankreatických β-bunék byla zvýšena po podávání INGAP peptidu (viz obrázek 8). Tyto výsledky ukazují, že intramuskulární injekce INGAP peptidu v rozmezí studovaných dávek poskytla biologicky důležitou odpověď u normálních psů beagle. Dále pak, při hloubkovém prozkoumání • « • · · ··· · ··· · ··· y ······ ···· · · · ···· ι*τ · · · ··· ··· ···· ·· ·· · ·· · pankreaíické tkáně, sekce nevykázaly žádné změny, jako je edém, infiltrace zánětlivých buněk, nekróza nebo atrofie.
Příklad 6
Lidské klinické studie
Dávkování jsou často založena na výsledcích a studiích účinnosti a bezpečnosti u zvířat. Dvě dávky INGAP peptidu, 7,5 mg (0,125 mg/kg nebo 4,625 mg/m2 u pacienta o hmotnosti 60 kg) a 120 mg (1,6 mg/kg nebo 74 mg/m2 u pacienta o hmotnosti 60 kg), jsou příklady léčení diabetes mellitus typu I nebo typu II. Při stanovení účinnosti léčení INGAP peptidem byly hodnoceny následující parametry,
1. Snížení hladiny glukosy nalačno na 35 mg/dl, přičemž se udržuje celková dávka inzulínu.
2. Snížení dávky inzulínu o 25 % s tím, že se hladiny glukosy nalačno udržují v normálním rozmezí, jak je dáno kriterii Americké diabetické společnosti (ADA).
3. Získá se zvýšení C-peptidu nalačno na > 1 ng/ml. Získá se zvýšení C-peptidu na > 2 ng/ml jako odpověď na Sustacal® (Boost®).
Každý pacient byl náhodně vybrán tak, aby dostal jednu jedinou intramuskulární injekci INGAP peptidu. Po vyhodnocení dat účinnosti a bezpečnosti by mohly být pacientům podány další injekce INGAP peptidu, jak usoudí lékař za vhodné.
Následující tabulka shrnuje částečný seznam hodnocení, která byla získána u pacientů, kterým bylo poskytnuto léčení INGAP peptidem nebo placebem.
• · • · · · · ·
Tabulka 2
Časový průběh hodnocení
| postup | předmět | původní stav | doba léčení den 1 až 34 | doba po léčení den 35 až 63+2 | |||
| den návštěvy | 1 7 14 21 | 28 | 34 | 42 49 | 56 63 | ||
| vyšetření lékařem | X | X | X | X | |||
| životní znaky | X | X | X X X X | X | X | X X | X X |
| klinické labora- | |||||||
| torní testy | X | X | XXX | X | X | X | |
| plasma PK pro | |||||||
| INGAP peptid | X | X X X X | X | X | X |
Stimulovaný C-peptid
Testy stimulovaného C-peptidu se provádějí ráno po období nočního hladovění alespoň 10 hodin. Tyto testy se provádějí pouze tehdy, jestliže glukosa nalačno je mezi 80 a 250 mg/dl. Pacienti si mohou vzít jejich léky na diabetes večer před testem, ale neměli by si je brát ráno v den testu, dokud test není ukončen. Vzorky krve pro stanovení C-peptidu se odeberou bezprostředně před polknutím přípravku Boost® a 0,5, 2 a 4 hodiny po polknutí. Boost® se podává polknutím. Pacienti jsou považováni za pacienty deficitní na inzulín, jestliže hodnota jejich C-peptidu nalačno je < 1,0 ng/ml a jejich maximální stimulovaná hodnota C-peptidu je , 2,0 ng/ml.
Výsledkem tohoto léčení bylo, že pacienti, kteří obdrželi INGAP peptid, vykazovali zlepšenou toleranci na cukr, sníženou hladinu glukosy nalačno, sníženou požadovanou dávku inzulínu, zvýšenou hladinu C-peptidu nalačno a zvýšenou hladinu C-peptidu jako odpověď na Boost® Pacienti, kteří bylo léčeni placebem, nevykazovali žádná taková zlepšení.
• · ·
·· · • · · • ··· · · · · • « ····· · · ····· • · · · · · • · * · · ·
Pokud není jinak uvedeno, všechna množství, včetně kvantitativních množství, procent, podílů a poměrů jsou chápána tak, že je lze upravit slovem „asi“ a tato množství nejsou míněna tak, že znamenají významná čísla.
Pokud není jinak uvedeno, slova znamenají „jeden nebo více“.
I když jsou zde ilustrována a popsána příslušná provedení podle předloženého vynálezu, mělo by být odborníkovi z oblasti techniky zřejmé, že lze provádět různé jiné změny a modifikace, aniž by se tyto odchýlily od ducha a rozsahu tohoto vynálezu. Popis je tedy myšlen tak, že v připojených nárocích jsou zahrnuty všechny tyto změny a modifikace, které jsou v rozsahu tohoto vynálezu.
• ·
Seznam sekvencí:
Sekvence identifikační číslo 1:
Met Met Leu Pro Met Thr Leu Cys Arg Met Ser Trp Met Leu Leu Ser Cys Leu Met 15 10 15
Phe Leu Ser Trp Val Glu Gly Glu Glu Ser Gin Lys Lys Leu Pro Ser Ser Arg lle Thr 20 25 30 35
Cys Pro Gin Gly Ser Val Ala Tyr Gly Ser Tyr Cys Tyr Ser Leu lle Leu lle Pro Gin 40 45 50 55
Thr Trp Ser Asn Ala Glu Leu Ser Cys Gin Met His Phe Ser Gly His Leu Ala Phe Leu 60 65 70 75
Leu Ser Thr Gly Glu lle Thr Phe Val Ser Ser Leu Val Lys Asn Ser Leu Thr Ala Tyr 80 85 90 95
Gin Tyr lle Trp lle Gly Leu His Asp Pro Ser His Gly Thr Leu Pro Asn Gly Ser Gly 100 105 110 115
Trp Lys Trp Ser Ser Ser Asn Val Leu Thr Phe Tyr Asn Trp Glu Arg Asn Pro Ser lle 120 125 130 135
Ala Ala Asp Arg Gly Tyr Cys Ala Val Leu Ser Gin Lys Ser Gly Phe Gin Lys Trp Arg 140 145 150 155
Asp Phe Asn Cys Glu Asn Glu Leu Pro Tyr lle Cys Lys Phe Lys Val 160 165
170
175 • · ·· · • 9 · • · · » · • · · · · · · • ···· · · » ···· • · · · · ·· · ·· ·
Sekvence identifikační číslo 2:
lle Gly Leu His Asp Pro Ser His Gly Thr Leu Pro Asn Gly Ser Gly Trp Lys Trp Ser 15 10 15 20
Sekvence identifikační číslo 3:
lle Gly Leu His Asp Pro Ser His Gly Thr Leu Pro Asn Gly Ser 15 10 15 • ·
• · • ···· * · · ···· • · · · * • · · ♦
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje polypeptid, který má alespoň patnáct po sobě následujících aminokyselin z přirozeně se vyskytujícího proteinu souvisejícího s neogenesí savčích ostrůvků, přičemž aminokyselinová sekvence znamená sekvenci identifikační číslo 1Met Met Leu Pro Met Thr Leu Cys Arg Met Ser Trp Met Leu Leu Ser Cys Leu Met 15 10 15Phe Leu Ser Trp Val Glu Gly Glu Glu Ser Gin Lys Lys Leu Pro Ser Ser Arg lle Thr 20 25 30 35Cys Pro Gin Gly Ser Val Ala Tyr Gly Ser Tyr Cys Tyr Ser Leu lle Leu lle Pro Gin 40 45 50 55Thr Trp Ser Asn Ala Glu Leu Ser Cys Gin Met His Phe Ser Gly His Leu Ala Phe Leu 60 65 70 75Leu Ser Thr Gly Glu lle Thr Phe Val Ser Ser Leu Val Lys Asn Ser Leu Thr Ala Tyr 80 85 90 95Gin Tyr lle Trp lle Gly Leu His Asp Pro Ser His Gly Thr Leu Pro Asn Gly Ser Gly 100 105 110 115Trp Lys Trp Ser Ser Ser Asn Val Leu Thr Phe Tyr Asn Trp Glu Arg Asn Pro Ser lle 120 125 130 135Ala Ala Asp Arg Gly Tyr Cys Ala Val Leu Ser Gin Lys Ser Gly Phe Gin Lys Trp Arg 140 145 150 155Asp Phe Asn Cys Glu Asn Glu Leu Pro Tyr lle Cys Lys Phe Lys Val160165170175 (sekv. id. č. 1), • · • · • · &+8sekvenci identifikační číslo 2 lle Gly Leu His Asp Pro Ser His Gly Thr Leu Pro Asn Gly Ser Gly Trp Lys Trp Ser 15 10 15 20 (sekv. id. č. 2) nebo sekvenci identifikační číslo 3 lle Gly Leu His Asp Pro Ser His Gly Thr Leu Pro Asn Gly Ser 15 10 15 (sekv. id. č. 3) a jejich fragmenty, s pH od 4 do 6.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že znamená lyofilizovaný prášek nebo roztok.
- 3. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 2, vyznačující se t í m, že má pH od 4 do 6.
- 4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že polypeptid je ve formě vybrané ze skupiny sestávající z farmaceuticky přijatelných esterů, solí a jejich směsí.
- 5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,1 mg do 300 mg polypeptidu.
- 6. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení diabetů u člověka nebo u jiného živočicha.
- 7. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro regenerování Langerhansových ostrůvků, pankreatických beta buněk nebo pro zajištění regulace normální fysiologické glukosy u savce.• · · · · · · ····· · · · ··· • · · · ·
- 8. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 7, v němž podávání se provádí v takové frekvenci, která je vybrána ze skupiny sestávající z podávání denně, dvakrát denně, třikrát denně, týdně, dvakrát za týden, měsíčně, podávání kontinuální infusí a jejich kombinací.
- 9. Sestava pro použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až8, vyznačující se tím, že obsahuje:a) farmaceutický prostředek podle nároku 1 ab) návod k použití.• · ·· · • · · • · · · • · · ···· • · · • * · • · • · · • ···*
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32933001P | 2001-10-16 | 2001-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004479A3 true CZ2004479A3 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=23284879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004479A CZ2004479A3 (cs) | 2001-10-16 | 2002-10-15 | Farmaceutický prostředek, jeho použití a sestava ho obsahující |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040132644A1 (cs) |
| EP (1) | EP1435995A2 (cs) |
| JP (1) | JP2005506362A (cs) |
| KR (1) | KR20050036865A (cs) |
| CN (1) | CN1723034A (cs) |
| BR (1) | BR0213291A (cs) |
| CA (1) | CA2463769A1 (cs) |
| CO (2) | CO5570658A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ2004479A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0401612A3 (cs) |
| IL (1) | IL161073A0 (cs) |
| MA (1) | MA27503A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA04003526A (cs) |
| NO (1) | NO20042012L (cs) |
| PE (1) | PE20030608A1 (cs) |
| PL (1) | PL370069A1 (cs) |
| RU (1) | RU2004114865A (cs) |
| SK (1) | SK1702004A3 (cs) |
| WO (1) | WO2003033808A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200402261B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003275853A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-13 | Mcgill University | Use of ingap for reversing diabetes |
| EP1858545A2 (en) * | 2005-03-04 | 2007-11-28 | Curedm Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating type 1 diabetes mellitus and other conditions |
| US20090142338A1 (en) * | 2005-03-04 | 2009-06-04 | Curedm, Inc. | Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions |
| EP1883417A2 (en) | 2005-05-25 | 2008-02-06 | Curedm Inc. | Peptides, derivatives and analogs thereof, and methods of using same |
| EP1840573A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-03 | Institut Pasteur | Secreted proteins as early markers and drug targets for autoimmunity, tumorigenesis and infections |
| US8785400B2 (en) * | 2006-11-22 | 2014-07-22 | Curedm Group Holdings, Llc | Methods and compositions relating to islet cell neogenesis |
| DK2193142T3 (da) * | 2007-08-30 | 2015-04-20 | Curedm Group Holdings Llc | Præparater og fremgangsmåder til anvendelse af pro-øcellepeptider og analoger dertil |
| EP2900691A4 (en) * | 2012-09-27 | 2016-04-20 | Claresa Levetan | GENERATION OF NEW CELLS BETA OF PANCREAS |
| US20160039877A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-02-11 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, Ltd. | Compositions and methods of using islet neogenesis peptides and analogs thereof |
| CN104045702A (zh) * | 2013-03-15 | 2014-09-17 | 深圳君圣泰生物技术有限公司 | 一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐及药物组合物 |
| CN104045698B (zh) * | 2013-03-15 | 2019-04-16 | 深圳君圣泰生物技术有限公司 | 一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐及药物组合物 |
| CN104045699A (zh) * | 2013-03-15 | 2014-09-17 | 深圳君圣泰生物技术有限公司 | 一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐及药物组合物 |
| CN103305457B (zh) * | 2013-06-06 | 2015-07-08 | 浙江省医学科学院 | 一种体外扩增胰岛β细胞的方法 |
| US20160039876A1 (en) * | 2014-03-28 | 2016-02-11 | Claresa Levetan | Insulin independence among patients with diabetes utilizing an optimized hamster reg3 gamma peptide |
| EP3426678B1 (en) * | 2016-03-10 | 2025-07-02 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, Ltd. | Conjugates of islet neogenesis peptides and analogs, and methods thereof |
| US20210196646A1 (en) * | 2018-08-15 | 2021-07-01 | Wake Forest University Health Sciences | Improved formulations for pancreatic islet encapsulation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US127624A (en) * | 1872-06-04 | Improvement in apparatus for elevating water | ||
| US4658957A (en) * | 1985-01-28 | 1987-04-21 | Abbott Laboratories | Utility tray |
| US6106840A (en) * | 1988-06-23 | 2000-08-22 | Anergen, Inc. | MHC conjugates useful in ameliorating autoimmunity |
| CA2213610C (en) * | 1995-02-22 | 2013-12-03 | Eastern Virginia Medical School Of The Medical College Of Hampton Roads | Ingap protein involved in pancreatic islet neogenesis |
| US5834590A (en) * | 1995-02-22 | 1998-11-10 | Eastern Virginia Medical School Of The Medical College Of Hampton Roads | Ingap protein involved in pancreatic islet neogenesis |
| US6057122A (en) * | 1996-05-03 | 2000-05-02 | Abbott Laboratories | Antiangiogenic peptides polynucleotides encoding same and methods for inhibiting angiogenesis |
| US6090577A (en) * | 1997-05-22 | 2000-07-18 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Disease associated acidic protein |
| US6986994B2 (en) * | 2001-01-09 | 2006-01-17 | Gmp Endotherapeutics, Inc. | INGAP displacement assays |
-
2002
- 2002-09-24 US US10/253,733 patent/US20040132644A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 PL PL02370069A patent/PL370069A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 CA CA002463769A patent/CA2463769A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 JP JP2003536523A patent/JP2005506362A/ja active Pending
- 2002-10-15 PE PE2002001014A patent/PE20030608A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 BR BR0213291-5A patent/BR0213291A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 WO PCT/US2002/032904 patent/WO2003033808A2/en not_active Ceased
- 2002-10-15 IL IL16107302A patent/IL161073A0/xx unknown
- 2002-10-15 EP EP02780465A patent/EP1435995A2/en not_active Ceased
- 2002-10-15 KR KR1020047005586A patent/KR20050036865A/ko not_active Ceased
- 2002-10-15 CN CNA028201922A patent/CN1723034A/zh active Pending
- 2002-10-15 MX MXPA04003526A patent/MXPA04003526A/es unknown
- 2002-10-15 RU RU2004114865/15A patent/RU2004114865A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 SK SK170-2004A patent/SK1702004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 HU HU0401612A patent/HUP0401612A3/hu unknown
- 2002-10-15 CZ CZ2004479A patent/CZ2004479A3/cs unknown
-
2004
- 2004-03-23 ZA ZA200402261A patent/ZA200402261B/en unknown
- 2004-04-02 CO CO04031543A patent/CO5570658A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-09 MA MA27627A patent/MA27503A1/fr unknown
- 2004-05-14 NO NO20042012A patent/NO20042012L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-06-25 CO CO04060289A patent/CO5590933A2/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-12-04 US US11/999,208 patent/US20080171704A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2004114865A (ru) | 2005-05-27 |
| ZA200402261B (en) | 2004-09-28 |
| HUP0401612A2 (hu) | 2004-12-28 |
| HUP0401612A3 (en) | 2006-04-28 |
| PL370069A1 (en) | 2005-05-16 |
| US20040132644A1 (en) | 2004-07-08 |
| EP1435995A2 (en) | 2004-07-14 |
| NO20042012L (no) | 2004-07-16 |
| SK1702004A3 (sk) | 2005-03-04 |
| KR20050036865A (ko) | 2005-04-20 |
| US20080171704A1 (en) | 2008-07-17 |
| MXPA04003526A (es) | 2004-07-22 |
| BR0213291A (pt) | 2004-10-26 |
| JP2005506362A (ja) | 2005-03-03 |
| PE20030608A1 (es) | 2003-08-26 |
| CN1723034A (zh) | 2006-01-18 |
| CO5590933A2 (es) | 2005-12-30 |
| IL161073A0 (en) | 2004-08-31 |
| MA27503A1 (fr) | 2005-09-01 |
| WO2003033808A2 (en) | 2003-04-24 |
| WO2003033808A3 (en) | 2003-09-18 |
| CO5570658A2 (es) | 2005-10-31 |
| CA2463769A1 (en) | 2003-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080171704A1 (en) | Composition and method for treating diabetes | |
| EP0309100B1 (en) | Use of amylin or CGRP for the treatment of diabetes mellitus | |
| US7423014B2 (en) | Insulin conjugates for treating diabetes mellitus | |
| US5939387A (en) | Method of treating insulin resistance | |
| CN102389413B (zh) | 用于治疗糖尿病的组合物及其应用 | |
| RU2206336C2 (ru) | Фрагмент с-пептида человеческого проинсулина | |
| ZA200406332B (en) | ACC inhibitors. | |
| JP2004520345A (ja) | 糖尿病を有する被験者にガストリン／ｃｃｋ受容体リガンド及びｅｇｆ受容体リガンド組成物を用いた島細胞新生治療方法の効果持続 | |
| EA008433B1 (ru) | Производные инсулина длительного действия и способы их использования | |
| AU2005271526B2 (en) | Antidiabetic oral insulin-biguanide combination | |
| CN115867308A (zh) | 延时作用的酰化胰岛素化合物 | |
| EP4269428A1 (en) | Novel peptide and use thereof | |
| WO2025232124A1 (en) | Pharmaceutical compositions and their uses, and methods for improving the storage stability of pharmaceutical compositions | |
| CN113614101B (zh) | 淀粉样肽的变体 | |
| AU2002343519A1 (en) | Composition and method for treating diabetes | |
| NL8203313A (nl) | Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline, menselijk c-peptide en menselijk pro-insuline bevatten. | |
| US11028141B2 (en) | Therapeutic for the prevention and/or treatment of weight gain and/or diabetes | |
| JPS6094999A (ja) | インシユリン誘導体およびその製法 | |
| AU2006216218B2 (en) | Promoter of regeneration of pancreatic beta cell, and promoter of insulin production in pancreatic beta cell | |
| JP3817122B2 (ja) | 水チャンネルオープナー組成物及び眼科用医薬組成物 | |
| HK1087038A (en) | Composition and method for treating diabetes | |
| KR20220110506A (ko) | 비만 치료를 위한 글루카곤 및 glp-1 공동-작용제를 사용하는 조합 치료법 | |
| HK1001621A (en) | Amylin isolated from pancreatic islet amyloid and pharmaceutical compositions comprising it | |
| FR2464942A1 (fr) | Polypeptide, procede pour son isolement, et ses utilisations therapeutiques |