CZ2004524A3 - Agonisté nikotinového acetylcholinového receptoru v léčbě syndromu neklidných nohou - Google Patents

Agonisté nikotinového acetylcholinového receptoru v léčbě syndromu neklidných nohou Download PDF

Info

Publication number
CZ2004524A3
CZ2004524A3 CZ2004524A CZ2004524A CZ2004524A3 CZ 2004524 A3 CZ2004524 A3 CZ 2004524A3 CZ 2004524 A CZ2004524 A CZ 2004524A CZ 2004524 A CZ2004524 A CZ 2004524A CZ 2004524 A3 CZ2004524 A3 CZ 2004524A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
aza
tricyclo
Prior art date
Application number
CZ2004524A
Other languages
English (en)
Inventor
Mario David Saltarelli
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ2004524A3 publication Critical patent/CZ2004524A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

jUDr. Miloš VŠETEČKA advokát 12o 00 PRAHA 2, Hálkova 2
Agonisté nikotinového acetylcholinového receptoru v léčbě syndromu neklidných nohou
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití agonistů nikotinového acetylcholinového receptoru pro léčbu syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS) . Vynález se také týká použití agonisty nikotinového acetylcholinového receptoru pro výrobu léku pro léčení RLS. Vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčení RLS, který obsahuje agonistů nikotinového acetylcholinového receptoru.
Dosavadní stav techniky
Syndromu neklidných nohou je stav neznámého původu charakterizovaný nepříjemným, ale obvykle nebolestivým pocitem v jedné.nebo obou nohách, který způsobuje, že postižený jedinec zakouší nepřekonatelné nutkáni pohybovat nohama. Příležitostně se tento stav vyskytuje také v pažích. Spontánní pohyb končetinou, ve které je takový pocit vnímán, údajně redukuje nebo zmírňuje intenzitu pocitu. RLS se u postižených vyskytuje nejčastěji, či dokonce výlučně, v klidu nebo večer či v noci, když postižený jedinec leží na lůžku. U postiženého jedince jsou typicky pozorovány pohyby prstů, chodidel nebo celých končetin v případech, kdy jedinec sedí nebo si lehá a jsou často nesprávně vykládány jako neklid nebo nervozita. Postižení RLS mají často obtíže při usínání a ve stavu spánku, přičemž se odhaduje, že 80 % postižených jedinců má periodické pohyby končetin během noci, někdy i tak často, že k nim dochází každých 20 až 30 sekund, a mnohdy způsobují částečné probuzení, které přeruší spánek. Výsledná chronická spánková deprivace a doprovodná denní únava mohou často u postiženého jedince způsobit změny nálady a mohou oslabovat schopnost jedince pracovat a normálně fungovat přes den.
V současnosti jsou nej častěji předepisovanou léčbou RLS dopaminergní přípravky (často agonista dopaminového receptorů), jako je například Mirapex (pramipexol), Permax (pergolid) a Requip (ropinirol), nebo léky, které dodávají do systému dopamin, jako je například Sinemet (karbidopa/levodopa). Z dopaminergních přípravků se nejdéle používá Sinemet, ale nedávno bylo zjištěno, že vyvolává závažný vedlejší účinek, augmentaci, u velké většiny pacientů, kteří jej užívají pro léčení RLS. Další méně používanou léčbou RLS jsou sedativa, která mohou ulevit nočním příznakům RLS, analgetika (včetně kodeinu, Darvonu nebo Darvocetu (propoxyfen), Dolophinu (methadon), Percocetu (oxycodon), Ultramu (tramadol) a Vicodinu (hydrocodon) pro jedince se závažnými neslábnoucími příznaky RLS, a antikonvulziva (včetně Gabapentinu (Neurontin)), která jsou účinná pro některé, ale ne všechny, pacienty s výraznými denními symptomy, obzvláště pro osoby, kteří mají s RLS spojen syndrom bolesti.
Agonisté nikotinových acetylcholinových receptorů významně zvyšují uvolňování dopaminu v mozku. Protože zvýšená dopaminergní aktivita má za následek možné mechanismy zmírněni RLS a protože dopaminergní přípravky jsou do jisté míry účinné při léčení RLS, poskytuji agonisté nikotinových acetylcholinových specifických receptorů alternativní prostředky pro léčbu RLS tím, že zabrání některým vedlejším účinkům spojovaným s určitými známými dopaminergními přípravky.
Konkrétně je možno uvést, že velký počet sloučenin, které se vážou na neuronová místa nikotinových receptorů a jsou použitelné pro modulaci cholinergní funkce, je uveden v mezinárodní publikované patentové přihlášce č. WO 01/62736, podané 8. února 2001, mezinárodní publikované patentové přihlášce č. WO 99/35131, podané 13. listopadu,1998, mezinárodní publikované patentové přihlášce č. WO 99/55680, podané 8. dubna,1999, mezinárodní publikované patentové přihlášce č. WO 98/18798, podané 15. října, 1997, v patentu Spojených států amerických č. 5 977 131, podaném 31.
března,1998, patentu Spojených států amerických č. 6 020 335, podaném 4. listopadu 1997 a evropské patentové přihlášce č. EP 0 955 301 A2, podané 25. března, 1999. Majitelem a přihlašovatelem výše uvedených publikací je stejný majitel a přihlašovatel jako u předmětného vynálezu, přičemž celé texty výše zmíněných publikací zde slouží jako odkazové materiály.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsobu léčení savce, včetně člověka, na syndrom neklidných nohou, který zahrnuje podávání savci, který tuto léčbu potřebuje, množství agonisty nikotinového acetylcholinového receptoru účinného pro léčení tohoto syndromu.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčení savce, včetně člověka, na syndrom neklidných nohou, který zahrnuje podávání savci, který tuto léčbu potřebuje, podíl sloučeniny obecného vzorce I:
ve kterém:
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nekonjugovanou alkenylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, skupinu XC(=O)R13 nebo skupinu -CH2CH2-O-alkyl, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
R2 a R3 jsou navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -SOq-alkyl, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a q znamená nulu, 1 nebo 2, alkylamino- skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2amino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, arylalkyl- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo arylalkyl-O- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, heteroarylalkyl- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo heteroaryl-alkyl-Oskupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená heteroarylová část je zvolena ze souboru zahrnujícího pětičlenné až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolene ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, X2'alkyl- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku a X2'alkoxy-alkyl- skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, kde X2 je buďto nepřítomen nebo X2 znamená alkylamino- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo [alkyl]2amino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a dále alkylové části obsahující 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkyl- části obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku uvedených X2-alkyl- skupin obsahujících v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku nebo X2-alkoxy-alkyl- skupin obsahujících v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části O až 6 atomů uhlíku obsahují přinejmenším jeden uhlíkový atom, a dále jeden až tři uhlíkové atomy uvedených alkylových skupin obsahujících 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkylskupin obsahujících v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku může být případně nahraženo atomem kyslíku, dusíku nebo síry, s tou podmínkou, že libovolné dva uvedené heteroatomy musí být odděleny přinejmenším dvěma atomy uhlíku, a dále libovolné alkylové části uvedených alkylových skupin obsahujících 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkyl- skupin obsahujících v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku mohou být případně substituovány dvěma až sedmi atomy fluoru, a dále jeden z uhlíkových atomů každé z alkylových částí uvedené aryl-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku a uvedené heteroaryl-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku může být případně nahražen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a dále každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním až sedmi atomy fluoru, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované dvěma až sedmi atomy fluoru, halogeny (jako je například chlor, fluor, brom nebo jod), alkenylová skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, alkylaminoskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny [alkyl] 2amino- obsahující v každé z alkylových části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 a skupinu -XC(=O)R13;
nebo R2 a R3 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, přičemž jeden až tři ne-kondenzované uhlíkové atomy uvedených monocyklických kruhů a jeden až pět uhlíkových atomů uvedených bicyklických kruhů, které nejsou součástí benzenového kruhu znázorněného v obecném vzorci I, může být případně navzájem na sobě nezávisle nahraženo atomem dusíku, kyslíku a síry, a dále uvedené monocyklické nebo bicyklické kruhy mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty v případě monocyklických kruhů a žádným až třemi substituenty v případě bicyklických kruhů, navzájem na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, přičemž celkový počet atomů uhlíku je maximálně šest, a dále libovolná z uvedených alkylových skupin může být případně substituována jedním až sedmi atomy fluoru; nitroskupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, halogeny, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylamino- skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl]2amino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, a skupinu -XC(=O)R13;
R4, R5, R6, R7, R8 a R13 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující laž 6 atomů uhlíku, nebo R5 a R6, nebo R7 a R8 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pyrrolidiňovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, azetidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, -N-alkylpiperazinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo thiomorfolinový kruh nebo thiomorfolinový kruh, ve kterém je atom síry v kruhu nahražen sulfoxidovou skupinou nebo sulfonovou skupinou, a
X každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
s tou podmínkou, že :
(a) přinejmenším jeden ze substituentů R1, R2 a R3 musí být jiný než atom vodíku, a (b) v případě, že R2 a R3 znamenají atom vodíku, potom R1 nemůže být atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nekonjugovaná alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
Jako příklad případných použitelných heteroarylových skupin, které spadají do rozsahu definice symbolů R2 a R3 výše uvedeného obecného vzorce I, je možno uvést následující skupiny: thienylovou skupinu, oxazoylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu a následující skupiny:
*0^ γ ol J Ία 01 Φ I Qí 1 / Z—Z Z. [ // \ V-o / xzco „/ Qí Ίζ. N---N Nx I \
ve kterých jeden ze symbolů R9 a R18 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý znamená vazbu na benzenový kruh sloučeniny obecného vzorce I.
Jako příklad sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, které je možno použít při provádění metody podle předmětného vynálezu, je možno uvést sloučeniny, ve kterých R2 a R3 společně s benzenovým kruhem znázorněným v obecném vzorci I tvoří bicyklický kruhový systém vybraný z následujících struktur:
ve kterých R10 a R17 jsou jednotlivě navzájem na sobě nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxy-alkyl- skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, přičemž celkový počet atomů uhlíku je maximálně šest a přičemž dále libovolná z uvedených alkylových částí může být případně substituována jedním až sedmi atomy fluoru, dále nitroskupinu, kyanoskupinu, halogen, aminovou skupinu, alkylamino- skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2amino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO2R4, CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, fenylovou skupinu a monocyklickou heteroarylovou skupinu, kde uvedená heteroarylové část má stejný význam jako bylo definováno v případě symbolů R2 a R3 při definování sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I.
Mezi další příklady sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, je možno uvést sloučeniny, ve kterých R2 a R3 společně s benzenovým kruhem ve sloučenině obecného vzorce I, tvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém zvolený ze skupiny následujících systémů:
ve kterých R10 a R17 mají stejný význam jako bylo definováno shora, a m je nula, jedna nebo dva, přičemž jeden z uhlíkových atomů kruhu A může být případně nahrazen kyslíkem nebo N-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Další provedení podle vynálezu se týká výše uvedených sloučenin obecného vzorce I použitých v metodě podle předmětného vynálezu, ve kterých žádný ze symbolů R2 ani R3 ···· · · · · · · • · ♦ · · · · · · · • « · ♦ » ···· · · · ··· • · · · · · · · ···« ·«· ·< · ·· *
3-trifluormethyl-10-aza-tricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7) ,3,5trien;
3-fluor-10-aza-tricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;
4-nitro-10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dode.ka-2 (7) , 3,5-trien;
4-amino-10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;
N1- [10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl] acetamid;
6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] pentadeka2(10),3,6,8-tetraen;
6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka-2 (10) ,3,5,8tetraen;
7-methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka2(10),3,5,8-tetraen;
6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka2(10),3,5,8-tetraen;
6,7-dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka2 (10),3,5,8-tetraen;
7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka2 (10),3,5,8-tetraen;
7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka2(10),3,5,8-tetraen;
7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka2 (10),3,5,8-tetraen;
6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O2,10.04,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka2(10),3,5,8 -1etraen;
6-methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
6-methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
6,7-dimethyl-5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2,11.04,9] -hexadeka2(11) , 3,5,7,9-pentaen;
5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02'11.04,9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9pentaen;
14-methyl-5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11.04,9] -hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;
5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.02'10.04'8] -pentadeka-2 (10),3,6,8tetraen;
6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka2(10),3,6,8-tetraen;
2-f luor-N- (4-hydroxy-10-aza-tricyklo [6.3.1.02'7] -dodeka2(7),3,5-trien-5-yl)-benzamid;
4-chlor-10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;
10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7),3,5-trien-4-yl-kyanid;
3- (10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -5methyl-1,2,4-oxadiazol;
1- (10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -1ethanon,··
10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-ol;
7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8]pentadeka2,4(8),6,9-tetraen;
4- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -10-aza-tricyklo [6.3.1.02,7] dodeka2(7),3,5-trien;
4- (1-methyl-lH-pyrazol-3-yl) -10-aza-tricyklo [6.3.1.02,7] dodeka2(7),3,5-trien;
4,5- dichlor-10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7),3,5-trien; N4,N4-dimethyl-10-azatricyklo [6.3.1.02,7] -dodeka-2 (7),3,5-trien-4sulfonamid;
4- (1-pyrrolidinylsulfonyl) -10-azatricyklo [6.3.1.02,7] -dodeka2(7),3,5-trien;
5,13- diazatetracyklo [9.3.1.02,1Q. 04,8] -pentadeka-2,4 (8) , 9-trien-6on;
6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.02'10. O4,8] -pentadeka2(10),3,6,8-tetraen;
3-fenyl-10-aza-tricyklo [6.3.1. O2'7] dodeka-2 (7),3,5-trien;
3-hydroxy-10-aza-tricyklo [6.3.1. O2'7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;
4,5-dif luor-10-aza-tricyklo [6.3.1. O2'7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;
6-ethyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. O2,10. O4'8] -pentadeka2(10),3,6,8-tetraen;
6-isopropyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. O2'10. O4,8] -pentadeka2(10),3,6,8-tetraen;
6-benzyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1. O2,10. O4'8] -pentadeka2 (10),3,6,8-tetraen;
5,14- diazatetracyklo [10.3.1.02,11. O4'9] hexadeka-2 (11),3,5,7,9pentaen;
6-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O2,11. O4'9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
7-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
7-ethyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O2,11. O4,9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
8-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.02,11. O4'9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
5,14- diazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] hexadeka-2 (11),3,7,9tetraen-6-on;
6-chlor-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4,9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
6-methoxy-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.02'11. O4'9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
6-chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O2'11.04,9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11. O4'9] hexadeka-2 (11),3,7,9tetraen-6-on;
a farmaceuticky přijatelné soli a optické isomery odvozené od těchto sloučenin.
Předmětný vynález se dále týká způsobu léčení savců, včetně lidi, na syndrom neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS) , spočívající v tom, že se savci potřebujícímu toto léčení podává sloučenina obecného vzorce II:
(H) ve kterém:
Z znamená skupinu CH2, C(=0) nebo CF2;
R21 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nekonjugovanou alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, skupinu XC(=O)R13 nebo skupinu -CH2CH2-O-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
R22 a R23 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -SOq-alkyl, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a q znamená nulu, 1 nebo 2, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2aminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu CO2R4, CONR5R6, SO2NR7R8, C(=O)R13, XC(=O)R13, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo arylalkyl-O- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo heteroaryl-alkyl-O skupinu obsahující v álkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená heteroarylové část je zvolena ze souboru zahrnujícího pětičlenné až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolene ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, X2-alkoxy-alkylovou skupinu obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v álkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, kde X2 je buďto nepřítomen nebo X2 znamená alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo [alkyl] 2aminovou skupinu obsahující v každé álkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a dále alkoxy-alkylová část obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v álkylové části 0 až 6 atomů uhlíku uvedené X2-alkoxyalkylové skupiny obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v álkylové části 0 až 6 atomů uhlíku obsahuje přinejmenším jeden uhlíkový atom, a dále jeden až tři uhlíkové atomy uvedené alkoxy-álkylové skupiny obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v álkylové části 0 až 6 atomů uhlíku může být nahrazeno atomem kyslíku, dusíku nebo síry, s tou podmínkou, že libovolné dva uvedené heteroatomy musí být odděleny přinejmenším dvěma atomy uhlíku, a dále libovolné álkylové části uvedených alkoxy-alkylových skupin obsahujících v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v álkylové části 0 až 6 atomů uhlíku mohou být případně substituovány dvěma až sedmi atomy fluoru, a dále jeden z uhlíkových atomů každé z alkylových částí uvedené aryl-alkylové skupiny obsahující v álkylové části 0 až 3 atomy uhlíku a uvedené heteroarylalkylové skupiny obsahující v álkylové části 0 až 3 atomy uhlíku může být případně nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a dále každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující álkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované jedním až sedmi atomy fluoru, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované dvěma až sedmi atomy fluoru, halogeny (jako je například chlor, fluor, brom nebo jod), hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, alkylaminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, a [alkyl]2aminové skupiny obsahující v každé z alkylových části 1 až 6 atomů uhlíku;
nebo R22 a R23 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoři čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, přičemž jeden až tři ne-kondenzované uhlíkové atomy uvedených monocyklických kruhů a jeden až pět uhlíkových atomů uvedených bicyklických kruhů, které nejsou součásti benzenového kruhu znázorněného v obecnem vzorci II, může být případně navzájem na sobě nezávisle nahrazeno atomem dusíku, kyslíku a síry, a dále uvedené monocyklické nebo bicyklické kruhy mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty v případě monocyklických kruhů a žádným až třemi substituenty v případě bicyklických kruhů, navzájem na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkoxy-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, přičemž celkový počet atomů uhlíku je maximálně šest, a dále libovolná z uvedených alkylových skupin může být případně substituována jedním až sedmi atomy fluoru; nitroskupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, halogeny, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a monocyklickou heteroarylovou skupinu, kde uvedená heteroarylová skupina má .:.. .:. «. · stejný význam jako bylo definováno v souvislosti s definováním substituentů R22 a R23 výše;
R4, R5, R6, R7, R8 a X mají stejný význam jako bylo uvedeno shora;
s tou podmínkou, že :
(a) přinejmenším jeden ze substituentů R21, R22 a R23 musí být jiný než atom vodíku, (b) v případě, že R22 a R23 znamenají atom vodíku, potom R21 nemůže být methylová skupina nebo atom vodíku; a (c) žádný z atomů fluoru ve všech fluorem substituovaných alkylových částech nebo alkoxy částech uvedených substituentů R22 a R23 nemůže být připojen na uhlíkový atom, který je připojen na heteroatom;
nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Jako příklad heteroarylových skupin každého ze symbolů R22 a R23 ve sloučeninách obecného vzorce II, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, je možno uvést thienylovou skupinu, oxazoylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyrroylovou skupinu a následující skupiny:
ve kterých R9 a R18 mají každý stejný význam jako bylo definováno shora.
Jako přiklad sloučenin výše uvedeného obecného vzorce II, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, je možno uvést sloučeniny, ve kterých R22 R23 společně s benzenovým kruhem ve sloučenině obecného vzorce II tvoří bicyklický kruhový systém vybraný z následujících struktur:
ve kterých R10 a R17 mají stejný význam jako bylo definováno shora.
Další aspekty předmětného vynálezu se týkají sloučenin obecného vzorce II, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, ve kterých R22 a R23 společně s benzenovým kruhem ve sloučenině obecného vzorce II tvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém vybraný z následujících struktur:
ve kterých m, R10 a R17 mají stejný význam jako bylo definováno shora, přičemž uhlíkové atomy kruhu A mohou být případně nahraženy kyslíkem nebo -N-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Další aspekty předmětného vynálezu se týkají sloučenin výše uvedeného obecného vzorce II, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, ve kterých žádný ze substituentů R22 a R23 není připojen na benzenový kruh ve sloučenině obecného vzorce II prostřednictvím kyslíkového atomu.
Další aspekty předmětného vynálezu se týkají sloučenin výše uvedeného obecného vzorce II, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, ve kterých R21 není methylová skupina.
Ve výhodném provedení se předmětný vynález týká metody léčeni, při které se podává sloučenina obecného vzorce II, přičemž tato sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující:
5, 6-difluor-11-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2,4,6-trien; ll-benzyl-6-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.02,7] trideka-2(7),3,5trien;
6-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3 ,5-trien; 11-aza-tricyklo [7.3.1.02'7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-6-ol ;
6-fluor-11-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; ll-benzyl-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) ,3,5trien;
11-benzyl-11-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5ol;
5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 11-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-ol;
ll-benzyl-5-difluormethoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka2(7),3,5-trien;
5-dif luormethoxy-11-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5trien;
ll-benzyl-5-ethoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5trien;
5-ethoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien;
5-isopropoxy-11-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; ll-benzyl-4-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka2(7),3,5-trien;
4-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 11-aza-tricyklo [7.3.1.02'7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-4 -ol ; 11-benzyl-ll-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 4-nitro-ll-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 5-nitro-11-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 3-nitro-ll-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; ll-benzyl-5-fluor-ll-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) ,3,5trien;
5-fluor-ll-aza-tricyklo [7.3.1.02,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien;
5, 7-dioxa-14-azatetracyklo [10.3.1.02,10.04,8] hexadeka-2 (10) , 3,8trien;
ll-benzyl-6-brom-5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.02,7] trideka2(7),3,5-trien;
ll-benzyl-6-hydroxy-5-methoxy-ll-aza-tricyklo[7.3.1.O2,7] trideka-2(7),3,5-trien;
6-hydroxy-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7) ,3,5trien;
11-benzyl-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5yl-ester kyseliny trifluormethansulfonové;
5- (4-trifluormethylfenyl) -11-aza-tricyklo [7.3.1.02'7] trideka2(7),3,5-trien;
5- (4-methoxyfenyl) -11-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7) ,3,5trien;
methylester kyseliny 11-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka2(7),3,5-trien-5-karboxylové;
2- (11-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl) propan-2-ol;
5-pyridin-3-yl-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7),3,5trien;
a farmaceuticky přijatelné soli a optické isomery těchto sloučenin.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu léčení savců, včetně lidí, na syndrom neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS), spočívající v tom, že se savci potřebujícímu toto léčení podává sloučenina obecného vzorce III:
ve kterém:
o
X znamena:
(a) skupinu -CH2NR31R32
(b) skupinu (c) skupinu
R30
ve kterých:
R30, R31 a R32 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, R33 je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, v je celé číslo od 0 do 4, a n je celé číslo od 0 do 2, nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce III, použitými v metodě podle předmětného vynálezu, jsou následující sloučeniny:
[2-(6-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]-dimethylamin; [2-(6-chlor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethyl]-methylamin; 3-pyrrolidin-2-ylmethyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin;
3-(l-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl)-1-H-pyrrolo[2,3-b]pyridin; dimethyl-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-amin; methyl-[2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-ethyl]-amin;
2-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl-ethylamine; a 3-(2-piperidin-l-yl-ethyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin.
Předmětný vynález se rovněž týká, způsobu léčení savců, včetně lidí, na syndrom neklidných nohou {restless legs
syndrome - RLS), spočívající v tom, že se savci potřebujícímu toto léčení podává sloučenina obecného vzorce IV:
(ÍV) ve kterém:
R41, R42, R43 a R44 jsou navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CO2R45, arylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, ve které uvedená arylová skupina je vybrána ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu a uvedená heteroarylové skupina je vybrána ze skupiny zahrnující pyrazinylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, isobenzofurylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, xanthinylovou skupinu, hypoxanthinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, 5-azacytidinylovou skupinu, 5-azauracilylovou skupinu, triazolopyridinylovou skupinu, imidazolopyridinylovou skupinu, pyrrolopyrimidinylovou skupinu a pyrazolopyrimidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazoylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, a
pyrimidinylovou skupinu, přičemž uvedená fenylová skupina a uvedená heteroarylové skupina mohou být popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty, ve výhodném provedení mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty, navzájem na sobě nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující álkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované jedním až sedmi (ve výhodném provedení žádným až čtyřmi) atomy fluoru, halogeny (to znamená atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu), fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, hydroxyskupinu, acetylovou skupinu, aminovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním až sedmi (ve výhodném provedení žádným až čtyřmi) atomy fluoru, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a [alkyl] 2aminové skupiny obsahující v álkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R45 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylen-arylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíku a alkylen-heteroarylovou skupinu obsahující v alkylenové části 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž uvedená arylová skupina a heteroarylové skupina mají stejný význam jako bylo definováno shora, a dále uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku může být případně substituována jedním až třemi substituenty navzájem na sobě nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogeny, álkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny obsahující v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku a v álkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminové skupiny, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, a [alkyl] 2aminové skupiny obsahující v každé z alkylových částí 1 až 6 atomů uhlíku; a
R46 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
s tou podmínkou, že:
(a) přinejmenším jeden ze substituentů R41, R42, R43, a R44 musí znamenat arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;
(b) v případě, že žádný ze substituentů R41 ani R42 není atom vodíku, potom R41 a R42 jsou v exo konfiguraci;
(c) R41 a R42 nemohou oba znamenat skupinu -CO2R45;
(d) v případě, že buďto R43 nebo R44 znamená skupinu -CO2R45 a R45 znamená alkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, potom jeden ze substituentů R41 nebo R42 musí znamenat arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; a (e) v případě, že buďto R41 nebo R42 znamená skupinu -CO2R45 a R45 znamená alkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu, potom jeden ze substituentů R43 a R44 musí znamenat arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
Mezi výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno zařadit sloučeniny obecného vzorce IV, používané v metodě podle vynálezu, ve kterých jeden ze substituentů R41 nebo R42 je případně substituovaná fenylová skupina a druhým substituentem je atom vodíku, a dále R43 a R44 znamenají atom vodíku.
Mezi ještě výhodnější sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno zařadit sloučeniny obecného vzorce IV, používané v metodě podle vynálezu, ve kterých jeden ze substituentů R41 nebo R42 znamená fenylovou skupinu substituovanou fluorem nebo nitroskupinou a druhým substituentem je atom vodíku, a dále R43 a R44 znamenají atom vodíku.
Mezi konkrétní výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce IV, použité v metodě podle vynálezu, ve kterých R43 a R44 znamenají atom vodíku a dále sloučeniny ve kterých jeden ze substituentů R41 nebo R42 znamená atom vodíku a druhý znamená : (a) 3-fluorfenylovou skupinu; (b) 4-nitrofenylovou skupinu; nebo 3-fluor-4nitrofenylovou skupinu.
Další aspekty podle předmětného vynálezu se týkají sloučenin obecného vzorce IV a jejich farmaceuticky přijatelných solí, použitých v metodách podle předmětného vynálezu:
2β_(3,4-difluorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β- (3,5-dichlorbenzen)-7-aza-bicyklo[2.2.1] heptan;
2β-(4-nitrofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(3-thiofen)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(3-fluor-4-chlorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(3-fluorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(3-hydroxyfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β_(3-acetofenon)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(4-trifluormethylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(3-fluor-4-methylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(3-chlorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(n-benzyl-5-pyridonyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(n-methyl-5-pyridonyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(3-fluor-5-nitrofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(4-aminofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(3-fluor-4-trifluormethylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(4-chlorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(3,4-methylendioxyfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(2-chlor-6-methyl-5-pyridinyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(4-kyanofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1] heptan;
2β-(3-fluor-4-nitrofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(4-amidofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(3-fluor-4-aminofenyl)-7-áza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2β-(4-sulfonamidofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1] heptan;
2β-(3-methyl-5-isoxazol)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
N-methyl-2 β- (3-methyl-5-isoxazol)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan; Ν-3θθ1γ1-2β-(3-methyl-5-isoxazol)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan; 2b-(3,4-difluorfenyl)-7-azabicyklo[2.2.1] heptan;
4- (7-aza-bicyklo [2.2. l]hept-2-yl) -benzamidin;
2-(4-methansulfonylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
4-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-fenol;
-(4-methylsulfanylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
methylester kyseliny 4-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)benzoové;
4-(7-aza-bicyklo[2.2.l]hept-2-yl)-benzoová kyselina;
2-(3-fiuor-4-tetrazol-l-yl-fenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2-(4-nitro-3-trifluormethylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2-[3-fluor-4-(5-trifluormethyl-tetrazol-l-yl)-fenyl]-7-azabicyklo [2.2.1] heptan;
2-(3-chlor-4-nitrofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
-(4 -tetrazol-1-yl-fenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2-(6-methoxy-pyridin-2-yl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2-(4-methansulfinylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2-(4-brom-3-fluorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1] heptan;
2-(4-kyano-3-fluorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
-(3,4,5-trifluorfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
2-(5-nitro-furan-2-yl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptan;
5-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-3-methyl-benzo[d]isoxazol;
6-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-3-methyl-benzo[d]isoxazol;
6-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-1,4-dihydro-chinoxalin-2,3dion;
6-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-chinoxalin; a
1-[4-(7-aza-bicyklo[2.2.l]hept-2-yl)-2-fluorfenyl]-ethanon;
a farmaceuticky přijatelné soli a optické isomery odvozené od těchto sloučenin.
Předmětný vynález se rovněž tyká způsobů léčeni savců, včetně lidi, na syndrom neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS), spočívající v tom, že se savci potřebujícímu toto léčení podává sloučenina obecného vzorce V:
její enantiomery, diastereomery a stereoisomery, a dále farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory těchto sloučenin, ve kterém:
R51 a R52 jsou každý nezávisle navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:
(a), atom vodíku, halogeny, skupinu CF3, hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu CH2OH, skupinu -C(O)R54, ve které R54 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu (včetně substituované alkylové skupiny, arylové skupiny nebo benzylové skupiny) ; skupinu C=N; skupinu C=CR55, ve ktere R55 znamena atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomu uhlíku (včetně substituované alkylové skupiny nebo arylové skupiny); skupinu -S(O)PR55, ve které R55 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku (včetně substituované alkylové skupiny nebo arylové skupiny) a p je 0, 1, nebo 2; dale alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupinu H2N; di-(alkyl)aminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části; monoalkyl-aminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomu uhlíku v alkylové části; aryl-aminovou skupinu obsahující 6 až 1 atomů uhlíku v arylové části; cykloalkyl-aminovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku v cykloalkylová části; heteroaryl-aminovou skupinu;
cykloheteroalkyl-aminovou skupinu; a skupinu CON(R55)2 ve které každý ze substituentů R55 je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; a (b) skupinu CO2R56 , ve které R56 je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu; a (c) případně benzen-kondenzovanou arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, případně benzen-kondenzovanou cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, případně benzen-kondenzovanou heteroarylovou skupinu, a případně benzenekondenzovanou cykloheteroalkylovou skupinu, přičemž uvedená heteroarylová skupina obsahuje pět až deset atomů zahrnujících jeden až čtyři heteroatomy, uvedená cykloheteroalkylová skupina obsahuje 4 až 8 atomů zahrnujících jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, S a O;
přičemž libovolná z uvedených alkylových skupin, alkenylových skupin, arylových skupin, cykloalkylových skupin, cykloheteroalkylových skupin a heteroarylových skupin uvedených výše ad (a), (b) a (c) je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylové skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO a CO2R56, kde R56 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a
R53 je vybrán ze skupiny zahrnujíci atom vodíku, případně substituovanou benzylovou skupinu a methylovou skupinu;
s tou podmínkou, že R51 a R52 nejsou oba atom vodíku, přičemž v případě, že R53 znamená atom vodíku a dále R51 a R52 jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, bromu a chloru, potom nejsou stejné.
Mezi výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce V, použité v metodě podle předmětného vynálezu, patří sloučeniny, ve kterých substituent R53 je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, benzylovou skupinu nebo methylovou skupinu, a R a R jsou každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, arylovou skupinu obsahující 6až 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, alkinyl-R55 skupinu obsahující v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku a skupinu -C(O)R , ve které R55 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku a aminoskupinu a mono- a di-substituovanou aminoskupinu; s tou podmínkou, že v případě, kdy R53 znamená atom vodíku, potom R a R52 neznamenají oba atom vodíku, bromu a chloru, a dále s tou podmínkou, že v případě, kdy R53 znamená benzylovou skupinu nebo methylovou skupinu, potom R51 a R52 nejsou oba atom vodíku.
Mezi ještě výhodnější sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce V, použité v metodě podle předmětného vynálezu, patří sloučeniny, ve kterých R51 a R52 jsou každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, ethylovou skupinu, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, vinylovou skupinu, fluor,brom chlor, isopropylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, acetylovou skupinu, propanoylovou skupinu, 2,2-dimethylpropanoylovou skupinu, 2-methylpropanoylovou skupinu, butanoylovou skupinu,
pnetanoylovou skupinu, kyanoskupinu, di-[alkyl]aminoskupinu obsahující v každé álkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, monoalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylaminovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, heteroarylaminovou skupinu, cykloheteroalkylaminovou skupinu a skupinu CON(R55)2 , ve které každý ze substituentů R55 je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, kde uvedené arylové a heteroarylové skupiny jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogeny, álkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylové skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, skupinu CHO a skupinu CO2R56.
Mezi ještě výhodnější sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce V, použité v metodě podle předmětného vynálezu, patří sloučeniny, ve kterých substituent R53 je zvolen ze skupiny zahrnující případně substituovanou benzylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,, přičemž tyto substituenty jsou popsány výše, a substituenty R a R každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupinu, di(alkyl)aminovou skupinu obsahující v každé álkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, monoalkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylaminovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, heteroarylaminovou skupinu, • · ·; ί ··;* · i : *τ .······ *· · ·· * cykloheteroalkylaminovou skupinu a skupinu NOC(R55)2 , ve které každý ze substituentů R55 je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; skupinu -C(O)R55 , ve které substituent R55 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 9 atomů uhlíku, kde uvedené substituenty jsou popsány výše.
Zejména se předmětný vynález týká sloučenin výše uvedeného obecného vzorce V, použitých v metodě podle předmětného vynálezu, ve kterých R51 a R52 jsou každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, isopropylovou skupinu, terč-butylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, acetylovou skupinu, propanoylovou skupinu, 2,2-dimethylpropanoylovou skupinu, 2-methylpropanoylovou skupinu, butanoylovou skupinu, pentanoylovou skupinu, kyanoskupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu, 2-fluorfenylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu a 3thienylovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, a R je substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, benzylovou skupinu, methylovou skupinu, a substituenty R a R jsou každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, bromu, chloru, ethylovou skupinu, methylovou skupinu, atom fluoru, vinylovou skupinu a fenylovou skupinu.
Mezi nejvýhodnější sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce V, použité v metodě podle předmětného vynálezu, patři sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující:
9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5] diazocin-8-on;
-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;
- chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;
- chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;
9-f luor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l, 5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;
11-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;
9,11-difluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;
9-ethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;
- ethyl -1,2,3,4,5,6 -hexahydro -1,5 -methano-pyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;
9,11-diethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;
9-methyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;
11-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;
9,11-dimethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido [1,2-a][1,5]diazocin-8-on;
9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-B-on;
11-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;
9,11- difenyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido [1,2-a][1,5]diazocin-8-on;
9-vinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;
11-vinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-on;
9,11-divinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido [1,2-a][1,5]diazocin-8-on;
9-brom-3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-on;
3-benzyl-9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methano-pyrido [1,2-a][1,5]diazocin-8-on; a
3-benzyl-9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methano-pyrido [1,2-a][1,5]diazocin-8-on; a farmaceuticky přijatelné soli a optické isomery odvozené od těchto sloučenin.
Předmětný vynález se rovněž týká způsobu léčení savců, včetně lidí, na syndrom neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS), spočívající v tom, že se savci potřebujícímu toto léčení podává sloučenina obecného vzorce VI:
a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a prekurzory těchto sloučenin, ve kterém:
A znamená skupinu -CH(R61)- a R61 znamená atom vodíku nebo případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde uvedené substituenty zahrnují jednu nebo více skupin jednotlivě vybrané ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkoxyskúpinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxoskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a skupinu NR62R63; a
B je skupina obecného vzorce :
ve které:
Y-W znamená skupinu CH2, NH, 0, S, CH2CH2, CH=CH, N=CH, NHCH2, 0CH2 nebo SCH2;
přerušovaná čára znamená případnou vazbu;
Z2 znamená C, N, O nebo S;
m j e 1 nebo 2;
r j e 0, 1 nebo 2;
s tou podmínkou, že r je 0 v případě, že Z2 je O nebo S, r je 1 v případě, že Z2 je N a r je 2 v případě, že Z je C, rG4 a R65 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, případně substitnovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovanou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a případně substituovanou alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž substituenty na alkylové skupině a alkanoylové skupině jsou vybrány ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, oxoskupinu, alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomu uhlíku a skupinu NR62R63, nebo R64 a R65 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří případně substituovaný šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující přinejmenším jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující N, S a O a Z2 je C, přičemž uvedené substituenty jsou zvoleny'ze skupiny zahrnující případně substituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituované alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, kde uvedené substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a případně substituované alkanoylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo R64 a jeden ze substituentů R65 společně tvoří vazbu v v 2 s tou podmínkou, že R64 nemůže tvořit vazbu v případe, ze Z znamená 0 nebo S;
R60 znamená atom vodíku nebo halogenu; a
R62 a R63 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž uvedené substituenty jsou zvoleny ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a halogeny, s tou podmínkou, že v případě, že -B-A je připojen na polohu uvedeného pyridinového kruhu a R61 znamená atom vodíku (a) R60 znamená 6-chlor a (i) Z2 je uhlík, přerušovaná čára znamená vazbu, m a r jsou oba 1, R64 a R65 jsou oba atom vodíku, potom W-Y neznamená skupiny CH=CH, S, CH2, NH, CH=N, OCH2 nebo SCH2, (ii) Z2 znamená atom dusíku, přerušovaná čára znamená vazbu, rje 0 amje 1, potom R není CF3;
(iii) Z2 je uhlík, přerušovaná čára znamená vazbu, m a r jsou oba 2, a každý ze substituentů R64 a R65 znamená atom vodíku, potom W-Y není S; nebo (b) R60 znamená atom vodíku, 6-brom nebo 6-fluor a Z2 je atom vodíku, přerušovaná čára znamená vazbu, m a r jsou oba 1, R64 a R65 jsou oba atom vodíku, potom W-Y není síra.
jvjgzi výhodné sloučeniny výše uvedeneho obecného vzorce VI, použité v metode podle predmetneho vynalezu, patři sloučeniny, ve kterých Z2 je atom dusíku, m je 1 nebo 2, W-Y je S nebo CH=CH, r60 je atom halogenu nebo atom vodíku, R65 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom halogenu, a přerušovaná čára znamená vazbu.
Mezi další výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VI, použité v metodě podle předmětného vynálezu, patři s oucenmy, ve kterých z2 znamená atom uhlíku, R« znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom vo iku, m je 1- W-Y znamená atom síry nebo skupinu CH-CH přerušovaná čára znamená vazbu, R=< a R« každý jednotlivě znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, nebo část B odpovídající struktuře:
VI, je vybrána ze struktur
Mezi nejvýhodnější sloučeniny výše zvěděného použité v metodě podle'předmětného obecného vzorce vybrané ze skupiny zahrnují vynálezu, patři sloučeniny
3-(6-chlor-pyridin-3-ylmethyl)-3H-[1,3,4]thiadiazol-2ylidenamin;
5-methyl-3-pyridin-3-ylmethyl-3H-thiazol-2-ylidenamin;
3-(6-chlorpyridin-3-ylmethyl)-5-methyl-3H-[1,3,4]thiadiozol-2ylidenamin;
6-chlor-2-(6-chlor-pyridin-3-ylmethyl)-2H-pyridazin-3ylidenamin;
3-(6-chlorpyridin-3-ylmethyl)-3H-benzothiazol-2-ylidenamin;
3-pyridin-3-ylmethyl-3H- [1,3,4]thiadiazol-2-ylidenamin;
3-[1-(6-chlorpyridin-3-yl)-ethyl] -3H-thiazol-2-ylidenamin;
3-[1-(6-chlorpyridin-3-yl)-ethyl] -3H-[1,3,4] thiadiazol-2ylidenamin;
3-[1-(6-chlorpyridin-3-ylmethyl)-thiazolidin-2-ylidenamin;
3-pyridin-3-ylmethyl-thiazolidin-2-ylidenamin;;
5,7-dimethyl-1-pyridin-3-ylmethyl-3H-[1,8]naftyridin-2-yliden; 6-chlor-2-pyridin-3-ylmethyl-2H-pyridazin-3-ylidenamin; a 5-methyl-3-pyridin-3-ylmethyl-3H-[1,3,4]thiadiazol-2ylidenamin;
a farmaceuticky přijatelné soli a optické isomery odvozené od těchto sloučenin.
Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI mohou mít optická centra a z tohoto důvodu se mohou vyskytovat v různých enantiomernich konfiguracích. Do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny enantiomery, diastereomery a další stereoisomery těchto sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI a stejně tak i racemické směsi a další směsi těchto sloučenin.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu se množství sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI podávané při provádění metody podle předmětného vynálezu takové, aby bylo účinné při léčení syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS).
Pokud není výslovně uvedeno jinak, potom se výše uvedeným použitým termínem „halogen míní fluor, chlor, brom a jod.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, potom se termínem „alkyl, který byl použit ve výše uvedeném textu, míní části s přímým řetězcem, přičemž v případech, kdy je počet atomů uhlíku dostatečný i části s rozvětvenými a cyklickými částmi.
Termínem „alkoxyskupina, který byl použit ve výše uvedeném textu, se míní ,,-O-alkylová skupina nebo „alkyl-Oskupina, ve kterých alkylová část má stejný význam jako bylo definováno shora.
Termínem „alkylenová skupina, který byl použit ve výše uvedeném textu, se míní alkylový zbytek, který má dvě přístupná vazebná místa (to znamená -alkyl-), kde alkylová část má stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Ve výše specifikovaných sloučeninách se termínem „arylová skupina' míní bez jakéhokoliv omezení případně substituovaná fenylová skupina a naftylová skupina, termín „cykloalkylová skupina bez jakéhokoliv omezení znamená případně substituovanou cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu, přičemž tato cykloalkylová skupina může být rovněž nenasycená, a termín „heteroarylové skupina zahrnuje bez jakéhokoliv omezení thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyranovou skupinu, pyrrolovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu a pyridylovou skupinu, a dále uvedená „cykloheteroalkylová skupina zahrnuje bez jakéhokoliv omezování pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu a tetrahydropyranovou skupinu.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, potom se termínem „jeden nebo více substituentů, který byl použit ve shora uvedeném textu mini jeden až maximální počet možných substituentů v závislosti na počtu vazebných míst.
Termínem „agonista nikotinového acetylcholinového receptoru se míní termín, který zahrnuje úplné agonisty tak častečne agonisty nikotinového acetylcholinového receptoru.
Terminem „léčení, který byl použit ve shora uvedeném textu, se vztahuje na obrat ve vývoji, zmírnění, inhibování vývoje nebo prevenci poruchy nebo stavu, na který se tento termín aplikuje, nebo jeden nebo více symptomů tohoto stavu nebo poruchy. Termínem „léčení, který je použit v tomto textu, se vztahuje na léčitelský zákrok ve smyslu termínu „léčení, tak jak byl shora definován.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží všechny radioznačené formy sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI. Mezi výhodné radioznačené sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I, II, III, ΐν, V a VI je možno zařadit sloučeniny, ve kterých je radioznačení vybráno ze skupiny zahrnující 3H, X1C, 14C, 18F, 123I a 125I. Tyto radioznačené sloučeniny jsou vhodné pro výzkum a jako diagnostické prostředky k provedení metabolických testů, jako jsou například farmakokineticke studie, atd., a při provádění vazebných testů jak u zvířat tak u lidí.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI. Jako příklad těchto farmaceuticky přijatelných adičnich solí s kyselinami odvozených od sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II, III, ΐν, V a VI je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou p-toluensulfonovou, s kyselinou fumarovou, s kyselinou citrónovou, s kyselinou jantarovou, s kyselinou salicylovou, s kyselinou šťavelovou,
s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou fosforečnou, s kyselinou methansulfonovou, s kyselinou vinnou, s kyselinou jablečnou, s kyselinou di-p-toluoylvinnou, s kyselinou mandlovou, a rovněž tak soli tvořené s jinými kyselinami, běžně známými odborníkům pracujícím v daném oboru, čímž se získají farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami od bazických sloučenin. Další možno adiční soli s kyselinami jsou například soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou například hydrojodid, dusičnan, síran nebo hydrogensíran, fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan, acetát, laktát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát a pamoát (to znamená 1,1'methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoát)) .
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití agonistů nikotinového acetylcholinového receptoru pro přípravu léčiva pro léčení syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS). Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použiti agonistů nikotinového acetylcholinového receptoru vybraných ze skupiny zahrnující sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS). Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS) obsahující sloučeninu vybranou ze skupiny sloučenin výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Předmětný vynález je zaměřen na použití sloučenin, které se vážou na neuronová místa nikotinových receptorů a jsou tudíž vhodné pro modulováni cholinergní funkce a léčeni syndromu neklidných nohou. Konkrétně je možno uvést, že velký počet sloučenin, vhodných pro účely předmětného vynálezu, je popsán v mezinárodní publikované patentové přihlášce č.
WO 01/62736, podané 8. února 2001 (sloučeniny obecného vzorce I); mezinárodní publikované patentové přihlášce č.
WO 99/35131, podané 13. listopadu, 1998 (sloučeniny obecného vzorce I); mezinárodní publikované patentové přihlášce č. WO 99/55680, podané 8. dubna, 1999 (sloučeniny obecného vzorce II); v patentu Spojených států amerických č. 5,977,131, podaném 31. března, 1998 (sloučeniny obecného vzorce III); v evropské patentové přihlášce č. EP 0 955 301 A2, podané 25. března, 1999 (sloučeniny obecného vzorce IV); v mezinárodní publikované patentové přihlášce WO 98/18798, podané 15. října 1997 (sloučeniny obecného vzorce V; a v patentu Spojených států amerických č. 6,020,335, podaném 4. listopadu 1997 (sloučeniny obecného vzorce VI).
Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI .a jejich farmaceuticky přijatelné soli (v tomto textu označované jako „účinné sloučeniny nebo „aktivní sloučeniny ) je možno podávat buďto perorálním transdermálním (jako například za použití naplastě), intranasalnim, sublingualnim rektálním, parenterálním nebo topickým způsobem. Výhodná forma aplikování je transdermální podávání nebo perorální podávání. Tyto sloučeniny jsou nejvýhodněji podávány v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 0,1 miligramu až do asi 1500 miligramů za den, ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 0,1 miligramu do asi 300 miligramů za den, podle ještě výhodnějšího provedení v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 0,1 do asi 3 miligramů za den, přičemž se jedná o jednotlivé dávky nebo rozdělené dávky, přičemž ovšem mohou nastat různé variace vyplývající z vlastností konkrétně použité sloučeniny, hmotnosti a stavu léčeného subjektu a konkrétním zvoleném způsobu podávání. Všeobecně je ale možno uvést, že použité nejvhodnější dávkované množství se pohybuje v rozmezí od asi 0,001 miligramu do asi 10 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti za den. I v tomto případě se ovšem mohou vyskytnout variace, což závisí na tělesné hmotnosti a stavu osoby, která je léčena, a na individuálních odezvách na použití léčivo, a rovněž tak na typu zvoleného farmaceutického prostředku nebo přípravku a na době a časovém intervalu během kterého se toto podávání provádí. V některých případech může být více než vhodné dávkované množství, které leží pod uvedeným spodním limitem výše uvedeného rozmezí, zatímco v jiných případech je možno použít množství většího než je výše uvedený horní limit vyse uvedeneho rozmezí bez škodlivých vedlejších účinků, s tou podmínkou, že tato větší množství jsou nejdříve rozdělena na několik malých dávek podávaných během dne.
Tyto účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno podávat jako samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými materiály nebo ředidly libovolným způsobem vybraným z výše uvedených způsobů podávání. Konkrétně je možno uvést, že účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno podávat v celé řadě nej různějších dávkovačích forem, například tyto účinné sloučeniny je možno kombinovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosičovými materiály na formu tablet, kapslí, transdermálních náplastí, pastilek, dražé, tvrdých bonbónů, prášků, sprejů, krémů, mastí, čípků, želé, gelů, past, lotionů, balzámů, vodných suspenzí, roztoků pro injekce, elixírů, sirupů a podobných dalších forem. Mezi nosičové materiály je možno zařadit pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla. Kromě toho je třeba uvést, že perorálně podávané farmaceutické prostředky je možno vhodným způsobem sladit a/nebo ochutit. Všeobecně je možno ale uvést, že podíl účinných sloučenin podle předmětného vynalezu v těchto dávkovačích formách se pohybuje v koncentračním rozmezí od asi 5,0% hmotnostních do asi 70·β hmotnostních.
V případě perorálního podávání je možno použít tablety obsahující různé excipienty, jako je například mikrokrystalická celulóza, citronan sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycin, přičemž současně je možno použít různá dezintegrační činidla, jako je například škrob (ve výhodném provedení kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a různé komplexní křemičitany, v kombinaci s granulačními pojivý, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. V případě přípravy tablet je možno kromě toho použít lubrikační činidla, jako je například stearat hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. V případě želatinových kapslí je možno jako plniv použít pevných přípravků podobného typu, ve výhodném provedení je možno v teto souvislosti uvést takové materiály jako je například laktóza a mléčný cukr, a rovněž tak i polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti.
V případě, kdy jsou pro perorální podávání požadovány vodné suspenze a/nebo elixíry, potom je možno učinnou látku kombinovat s různými sladidly nebo ochucovacími činidly, barvidly, a v případě potřeby s emulgačními a/nebo suspendačními činidly v kombinaci s takovými ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.
V případě parenterálního podávání je možno použít roztok účinné sloučeniny buďto v sezamovém oleji nebo v podzemnicovém oleji nebo ve vodném roztoku propylenglykolu. Tyto vodné roztoky je možno vhodným způsobem tlumit (ve výhodném provedení na pH větší než 8), a v případě potřeby je možno kapalné ředidlo nejdříve převést na isotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podávání za použití injekce. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní podávání za použití injekce. Přípravu všech těchto roztoků za sterilních podmínek je možno snadno provést za použití farmaceutických metod, oborníkům pracujícím v daném oboru běžně známých.
Rovněž je možno účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu podávat topicky (neboli místně), přičemž tuto aplikaci je možno provést za pomoci krémů, náplastí, želé, gelů, past, mastí a podobných jiných prostředků, přičemž se použije metod podle běžné farmaceutické praxe.
Biologické testy
Účinnost účinných sloučenin podle vynálezu v supresi vazby nikotinu na specifická receptorová místa byla určována následujícím postupem, který je modifikací postupů podle autorů Lippiello, P. M. a Fernandes, K. G. (publikace The Binding of L- [3H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29: 448-54, 1986,); a Anderson, D. J. a Arneric, S. P. (publikace Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cytisine, 3H-Nicotine and 3HMethylcarbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253: 261-67, 1994,).
Postup
Samci laboratorního potkana kmene Sprague-Dawley (o hmotnosti 200 až 300 gramů) od firmy Charles River byli umístěni ve skupinách v zavěšených drátěných klecích z nerezové oceli, přičemž- byli udržováni v denním rytmu s cyklem 12 hodin světlo/tma (období světla 7 hodin ráno až 7 hodin večer). Dostávali standardní krmivo Purina pro laboratorní potkany a vodu ad libitum.
Laboratorní potkani byli utraceni dekapitací. Mozky byly odebrány okamžitě po dekapitaci. Z mozkové tkáně byly připraveny membrány postupem podle autorů Lippiello a Fernandez (Molecular Pharm., 29: 448-454, 1986), s některými modifikacemi. Celé mozky byly odebrány, promyty ledově chladným pufrem a homogenizovány při teplotě 0 °C v 10 objemech pufru (hmotnost/objem) s použitím přístroje Brinkmann Polytron™, nastavení 6, po dobu 30 sekund. Pufr sestával z 50 mM Tris HC1, pH 7,5, o teplotě místnosti. Homogenát byl sedimentován odstředěním (10 minut, 50000 x g, 0 až 4 °C). Supernatant byl slit a membrány byly jemně resuspendovány užitím Polytronu a znovu podrobeny odstředění (10 minut, 50000 x g, 0 až 4 °C). Po druhém odstředění byly membrány resuspendovány v testovacím pufru v koncentraci 1,0 g/100 ml. Složení standardního testovacího pufru bylo 50 mM Tris HC1, 12 0 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2 a měl pH 7,4 při teplotě místnosti.
Rutinní testy byly prováděny v testovacích zkumavkách z borosilikátového skla. Testovaná směs se typicky skládala z 0,9 miligramu membránového proteinu v konečném inkubačním objemu 1,0 ml. Byly připraveny tři sady zkumavek, přičemž zkumavky v každé sadě obsahovaly 50 μΐ vehikula, slepý vzorek nebo roztok testované sloučeniny, v daném pořadí. Ke každé zkumavce bylo přidáno 200 μΐ [3H]-nikotinu v testovacím pufru, pak následoval přídavek 750 μΐ membránové suspenze. Konečná koncentrace nikotinu v každé zkumavce byla 0,9 nM. Konečná koncentrace cytisinu ve slepém vzorku byla 1 μΜ. Vehikulum se skládalo z deionizované vody obsahující 30 μΐ IN octové kyseliny v 50 ml vody. Testované sloučeniny a cytisin byly rozpuštěny ve vehikulu. Testy byly iniciovány třepáním na vortexu po přidání membránové suspenze do zkumavky. Vzorky byly inkubovány při teplotě 0 až 4 °C v ledové vodní lázni za třepání. Inkubace byly ukončeny rychlou filtrací ve vakuu přes Whatman GF/B™ sklolaminátové filtry s použitím zařízení pro vícenásobný odběr tkáňových vzorků Brandel™. Po počáteční filtraci testované směsi byly filtry dvakrát promyty ledově chladným testovacím pufrem (vždy 5 mililitrů). Filtry pak byly vloženy do lahviček pro měření scintilace a promíchány důkladně s 20 mililitry scintilační kapaliny Ready Safe (Beckman) před odečtem radioaktivity. Vzorky byly odečítány na kapalinovém scintilačním počítači LKB Wallach Rackbeta™ při účinnosti 40-50 %. Všechna měření byla prováděna v trojím opakování.
Vyhodnocení
Specifická vazba (C) na membránu je rozdíl mezi celkovou vazbou ve vzorcích obsahujících pouze vehikulum a membránu (A) a nespecifickou vazbou ve vzorcích obsahujících membránu a cytisin (B), tj.
Specifická vazba = (C) = (A) - (B).
Specifická vazba v přítomnosti testované sloučeniny (E) je rozdíl mezi celkovou vazbou v přítomnosti testované sloučeniny (D) a nespecifickou vazbou (B), tj. (E) = (D)- (B).
% Inhibice = (1-((E)/(C)) x 100.
Sloučeniny podle vynálezu, které byly testovány ve výše uvedeném testu, vykazovaly hodnoty IC50 menší než 10 μΜ.
JUDr. Milot VŠETEČKA advokát

Claims (15)

1. Způsob léčeni subjektu trpícího syndromem neklidných nohou, vyznačující, se tím, ž© se tomuto subjektu potřebujícímu toto léčení podává agonista nikotinového acetylcholinového receptoru v množství účinném k léčení tohoto syndromu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru je sloučenina obecného vzorce I: ve kterém:
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nekonjugovanou alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, skupinu XC(=O)R nebo skupinu -CH2CH2-O-alkyl, ve které alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
R2 a R3 jsou navzájem na sobě nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 az 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -SOq-alkyl, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a q znamená nulu, 1 nebo 2, alkylamino- skupinu obsahující v álkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl]2amino- skupinu obsahující v každé álkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -C02R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, arylalkyl- skupinu obsahující v álkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo arylalkyl-0- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, heteroarylalkyl- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo heteroaryl-alkyl-Oskupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená heteroarylové část je zvolena ze souboru zahrnujícího pětičlenné až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolene ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, X2'alkyl- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku a X2'alkoxy-alkyl- skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, kde X je buďto nepřítomen nebo X2 znamená alkylamino- skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo [alkyl] ammino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomu uhlíku, a dále alkylové části obsahující 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkyl- části obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku uvedených X2-alkyl- skupin obsahujících v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku nebo X2-alkoxy-alkyl- skupin obsahujících v alkoxy části 1 až 6 atomu uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku obsahuji přinejmenším jeden uhlíkový atom, a dále jeden až tři uhlíkové atomy uvedených alkylových skupin obsahujících 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkylskupin obsahujících v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku může být případně nahrazeno atomem kyslíku, dusíku nebo síry, s tou podmínkou, že libovolné dva uvedene heteroatomy musí být odděleny přinejmenším dvěma atomy uhlíku, a dále libovolné alkylové části uvedených alkylových skupin obsahujících 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-alkyl- skupin obsahujících v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku mohou být případně substituovány dvěma až sedmi atomy fluoru, a dále jeden z uhlíkových atomů každé z alkylových částí uvedené aryl-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části
0 až 3 atomy uhlíku a uvedené heteroaryl-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku může být případně nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a dále každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované jedním až sedmi atomy fluoru, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované dvěma až sedmi atomy fluoru, halogeny (jako je například chlor, fluor, brom nebo jod), alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, alkylaminoskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny [alkyl] 2amino- obsahující v každé z alkylových části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 a skupinu -XC(=O)R13;
nebo R2 a R3 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, přičemž jeden až tři ne-kondenzované uhlíkové atomy uvedených monocyklických kruhů a jeden až pět uhlíkových atomů uvedených bicyklických kruhů, které nejsou součástí benzenového kruhu znázorněného v obecném vzorci I, může být případně navzájem na sobě nezávisle nahrazeno atomem dusíku, kyslíku a síry, a dále uvedené monocyklické nebo bicyklické kruhy mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty v případě monocyklických kruhů a žádným až třemi substituenty v případě bicyklických kruhů, navzájem na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 0 až 6 atomů
uhlíku nebo alkoxy-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, pfíčemž celkový počet atomu uhlíku je maximálně sest, a dale libovolná z uvedených alkylových skupin může být připadne substituována jedním až sedmi atomy fluoru; nitroskupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, halogeny, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylamino- skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2a-mino- skupinu obsahující v kazde alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, a skupinu -XC(=O)R13;
R4, R5, R6, R7, R8 a R13 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující laž 6 atomů uhlíku, nebo R5 a R6, nebo R7 a R8 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, azetidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, -N-alkylpiperazinovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo thiomorfolinový kruh nebo thiomorfolinový kruh, ve kterém je atom síry v kruhu nahražen sulfoxidovou skupinou nebo sulfonovou skupinou, a
X každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
s tou podmínkou, že :
(a) přinejmenším jeden ze substituentů R1, R2 a R3 musí být jiný než atom vodíku, a (b) v případě, že R2 a R3 znamenají atom vodíku, potom R1 nemůže být atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo nekonjugovaná alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že agonistou nikotinového acetylcholinového receptorů je sloučenina obecného vzorce II:
ve kterém:
Z znamená skupinu CH2, C(=0) nebo CF2;
r21 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nekonjugovanou alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, skupinu XC(=O)R13 nebo skupinu -CH2CH2-O-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku;
R22 a R23 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -SOq-alkyl, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a q znamená nulu, 1 nebo 2, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu CO2R4, CONR5R6, SO2NR7R8, C(=O)R13, XC(=O)R13, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo arylalkyl-O- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená arylová skupina je vybrána ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku nebo heteroaryl-alkyl-0skupinu obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedená heteroarylova cast je zvolena ze souboru zahrnujícího pětičlenné až sedmičlenné aromatické kruhy obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, X2-alkoxy-alkylovou skupinu obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, kde X2 je buďto nepřítomen nebo X2 znamená alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo [alkyl] 2aminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a dále alkoxy-alkylová část obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku uvedené X2-alkoxyalkylové skupiny obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku obsahuje přinejmenším jeden uhlíkový atom, a dále jeden až tři uhlíkové atomy uvedené alkoxy-alkylové skupiny obsahující v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku může být nahrazeno atomem kyslíku, dusíku nebo síry, s tou podmínkou, že libovolné dva uvedené heteroatomy musí být odděleny přinejmenším dvěma atomy uhlíku, a dále libovolné alkylové části uvedených alkoxy-alkylovych skupin obsahujících v alkoxy části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku mohou být případně substituovány dvěma až sedmi atomy fluoru, a dále jeden z uhlíkových atomů každé z alkylových části uvedené aryl-alkylové skupiny obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku a uvedené heteroarylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 0 až 3 atomy uhlíku může být případně nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, a dále každá z výše uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedeni žádným až dvěma substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované jedním až sedmi atomy fluoru, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituované dvěma až sedmi atomy fluoru, halogeny (jako je například chlor, fluor, brom nebo jod), hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou skupinu, alkylaminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a [alkyl]2aminové skupiny obsahující v každé z alkylových části 1 až 6 atomů uhlíku;
nebo R22 a R23 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný monocyklický nebo desetičlenný až čtrnáctičlenný bicyklický, karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, přičemž jeden až tři ne-kondenzované uhlíkové atomy uvedených monocyklických kruhu a jeden až pět uhlíkových atomů uvedených bicyklických kruhů, které nejsou součástí benzenového kruhu znázorněného v obecném vzorci I, může být případně navzájem na sobě nezávisle nahraženo atomem dusíku, kyslíku a síry, a dále uvedené monocyklické nebo bicyklické kruhy mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty, ve výhodném provedení žádným až dvěma substituenty v případě monocyklických kruhů a žádným až třemi substituenty v případě bicyklických kruhů, navzájem na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkoxy-alkyl- skupiny obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, přičemž celkový počet atomů uhlíku je maximálně šest, a dále libovolná z uvedených alkylových skupin může být případně substituována jedním až sedmi atomy fluoru; nitroskupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, halogeny, hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl]2aminovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu a monocyklickou heteroarylovou skupinu, kde uvedená heteroarylová skupina má stejný význam jako bylo definováno v souvislosti s definováním substituentů R22 a R23 výše;
R4, R5, R6, R7, R8 a R13 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R5 a R6, nebo R7 a R8 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh, morfolinový kruh, azetidinový kruh, piperazinový kruh, N-alkylpiperazinový kruh obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo thiomorfolinový kruh, nebo thiomorfolinový kruh, ve kterém je atom síry v kruhu nahrazen sulfoxidovou skupinou nebo sulfonovou skupinou; a
X každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
s tou podmínkou, že :
(a) přinejmenším jeden ze substituentů R21, R22 a R23 musí být jiný než atom vodíku, (bj v případě, že R22 a R23 znamenají atom vodíku, potom R21 nemůže být methylová skupina nebo atom vodíku; a (c). žádný z atomů fluoru ve všech fluorem substituovaných alkylových částech nebo alkoxy částech uvedených substituentů R22 a R23 nemůže být připojen na uhlíkový atom, který je připojen na heteroatom; a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že heteroarylové skupiny v souvislosti s definováním substituentů R2 a R3 v obecném vzorci I nebo R22 a R23 v obecném vzorci II znamenají thienylovou skupinu, oxazoylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu a následující skupiny:
ve kterých jeden ze substituentů R9 a R18 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a druhý z těchto substituentů znamená vazbu na benzenový kruh obecného vzorce I nebo obecného vzorce II.
5. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že R2 a R3 v obecném vzorci I nebo R22 a R23 v obecném vzorci II společně s benzenovým kruhem buďto v obecném vzorci I nebo v obecném vzorci II tvoří bicyklický kruhový systém zvolený z následujících struktur:
ve kterých R10 a R17 jsou jednotlivě navzájem na sobě nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxy-alkyl- skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, přičemž celkový počet atomů uhlíku je maximálně šest a přičemž dále libovolná z uvedených alkylových části může být případně substituována jedním až sedmi atomy fluoru, dále nitroskupinu, kyanoskupinu, halogen, aminovou skupinu, alkylamino- skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, [alkyl] 2amino- skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, fenylovou skupinu a monocyklickou heteroarylovou skupinu.
6. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že R2 a R3 v obecném vzorci I nebo R22 a R23 v obecném vzorci II společně s benzenovým kruhem v obecném vzorci I nebo v obecném vzorci II tvoří bicyklický nebo tricyklický kruhový systém zvolený z následujících struktur:
ve kterých R10 a R17 mají stejný význam jako bylo definováno shora, a m je nula, jedna nebo dva, přičemž jeden z uhlíkových atomů kruhu A může být případně nahražen kyslíkem nebo N-alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
7. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, ze R a R3 v obecném vzorci I nebo R22 a R23 v obecném vzorci II netvoří společně s benzenovým kruhem v obecném vzorci I nebo v obecném vzorci II bicyklický nebo tricyklický kruhový systém.
8. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že jeden ze substituentů R2 nebo R3 v obecném vzorci I nebo R22 nebo R23 v obecném vzorci II znamená skupinu CF3, fluor, kyanoskupinu, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu C2F5.
9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že agonista nikotinového acetylcholinového receptoru je vybrán ze skupiny zahrnující:
10-aza-tricyklo [6.3.1. O2'7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;
4-fluor-10-aza-tricyklo [6.3.1. O2'7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;
4-methyl-10-aza-tricyklo [6.3.1. O2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;
4-trifluormethyl-10-aza-tricyklo [6.3.1. O2'7] dodeka-2 (7),3,5trien;
3-trifluormethyl-10-aza-tricyklo [6.3.1. O2'7] dodeka-2 (7) ,3,5trien;
3-f luor-10-aza-tricyklo [6.3.1. O2'7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;
4-nitro-10-azatricyklo [6.3.1. O2'7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien; 4-amino-10-azatricyklo [6.3.1. O2'7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;
N1- [10-azatricyklo [6.3.1.02'7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl] acetamid;
6-methyl-5-thia-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.02'10. O4'8] pentadeka2 (10),3,6,8-tetraen;
6-methyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O2'10.04'8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02'10.04'8] -pentadeka-2 (10) ,3,5,8tetraen;
7-methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O2'10.04'8] -pentadeka2(10) , 3,5,8-tetraen;
6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O2'10.04'8] -pentadeka2 (10),3,5,8-tetraen;
6,7-dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02'10.04'8] -pentadeka2(10) ,3,5,8-tetraen;
7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02'10.04'8] -pentadeka2 (10),3,5,8-tetraen;
7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02'10.04'8] -pentadeka2(10) , 3,5,8-tetraen;
7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02'10.04'8] -pentadeka2(10),3,5,8-tetraen;
6-methyl-7-isobutyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02,1°.04,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02'10.04'8] -pentadeka2(10),3,5,8-tetraen;
6-methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1.02'10.04'8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
6-methyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo [9.3.1. O2'10.04,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraen;
6, 7-dimethyl -5,8,14 -triazatetracyklo [10.3.1.02'11.04'9] -hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;
5, 8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02'11.04,9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9pentaen;
14-methyl-5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02'11.04'9] -hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen;
5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.02'10. 04'8] -pentadeka-2 (10),3,6,8 tetraen;
6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka2(10),3,6,8 -1etraen;
2-fluor-N- (4-hydroxy-10-aza-tricyklo [6.3.1.02,7] -dodeka2(7),3,5-trien-5-yl)-benzamid;
4-chlor-10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien; 10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7),3,5-trien-4-yl-kyanid;
3- (10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -5methyl-1,2,4-oxadiazol;
1- (10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -1ethanon;
10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trien-4-ol;
7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] pentadeka2,4(8),6,9-tetraen;
4- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -10-aza-tricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-
2 (7),3,5-trien;
4- (i-methyl-lH-pyrazol-3-yl) -10-aza-tricyklo [6.3.1.02,7] dodeka2(7),3,5-trien;
4,5-dichlor-10-azatricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7),3,5-trien; N4,N4-dimethyl-10-azatricyklo [6.3.1.02,7] -dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4sulfonamid;
4- (1-pyrrolidinylsulfonyl) -10-azatricyklo [6.3.1.02,7] -dodeka-
2 (7),3,5-trien;
5,13- diazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka-2,4(8), 9-trien-6on;
6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka2(10),3,6,8-tetraen;
3-fenyl-10-aza-tricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7),3,5-trien;
3 - hydroxy-10-aza-tricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien;
4,5-difluor-10-aza-tricyklo [6.3.1.02,7] dodeka-2 (7),3,5-trien;
6-ethyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka2(10),3,6,8-tetraen;
6-isopropyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka2(10),3,6,8-tetraen;
6-benzyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9.3.1.02,10.04,8] -pentadeka2 (10),3,6,8-tetraen;
5,14- diazatetracyklo [10.3.1.02,11.04'9] hexadeka-2 (11),3,5,7,9pentaen;
6-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.02,11.04,9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
7-methyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.02'11.04,9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
7-ethyl-5,14-diazatetracyklo [10.3.1. O2,11.04,9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
8 -methyl -5,14 -diazatetracyklo [10.3.1.02'11.04'9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
5,14-diazatetracyklo [10.3.1.02,11.04'9] hexadeka-2 (11),3,7,9tetraen-6-on;
6-chlor-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.02'11.04'9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
6-methoxy-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.02'11.04,9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
6-chlor-10-fluor-5,14-diazatetracyklo [10.3.1.02,11.04,9] hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaen;
5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11.04'9] hexadeka-2 (11) ,3,7,9tetraen-6-on;
a farmaceuticky přijatelné soli a optické isomery odvozené od těchto sloučenin.
10. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že agonista nikotinového acetylcholinového receptoru je vybrán ze skupiny zahrnuj ící:
5,6- dif luor-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2,4,6-trien; ll-benzyl-6-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7),3,5trien;
6-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien;
11-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7),3,5-trien-6-ol;
6-f luor-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien; ll-benzyl-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka-2 (7) ,3,5trien;
11 -benzyl-11 -aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5ol ;
5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 11-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7),3,5-trien-5-ol ;
11-benzyl-5-dif luormethoxy-11-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka2(7),3,5-trien;
5-difluormethoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka-2 (7),3,5trien;
ll-benzyl-5-ethoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7),3,5trien;
5-ethoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 5-isopropoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien 11-benzyl-4 -methoxy-11-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka2(7),3,5-trien;
4-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7),3,5-trien; 11-aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-4-ol ; 11-benzyl-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka-2 (7),3,5-trien; 4-nitro-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka-2 (7),3,5-trien; 5-nitro-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; 3 -nitro-11-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien; ll-benzyl-5-fluor-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7),3,5trien;
5-fluor-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka-2 (7),3,5-trien;
5,7- dioxa-14-azatetracyklo [10.3.1. O2'10. O4,8] hexadeka-2 (10) ,3,8trien;
ll-benzyl-6-brom-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka2(7),3,5-trien;
ll-benzyl-6-hydroxy-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideca-2(7),3,5-trien;
6-hydroxy-5-methoxy-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka-2 (7),3,5trien;
11-benzyl-ll-aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5yl-ester kyseliny trifluormethansulfonové;
5- (4-trifluormethylfenyl) -11-aza-tricyklo [7.3.1.02<7] trideka2(7),3,5-trien;
5- (4-methoxy fenyl) -11-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka-2 (7) ,3,5trien;
methylester kyseliny 11-aza-tricyklo [7.3.1. O2,7] trideka2(7),3,5-trien-5-karboxylové;
2- (11-aza-tricyklo [7.3.1. O2'7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl) propan-2-ol;
5-pyridin-3-yl-11-aza-tricyklo [7.3.1.02'7] trideka-2 (7),3,5trien;
a farmaceuticky přijatelné soli a optické isomery těchto sloučenin.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru je sloučenina obecného vzorce III:
(lil) ve kterém:
X3 znamená:
(a) skupinu -CH2NR31R32;
(b) skupinu
CH—N :ch2)v nebo (c) skupinu
R30
O '----(CH2)v ve kterých:
R30, R31 a R32 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, R33 je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, v je celé číslo od 0 do 4, a n je celé číslo od 0 do 2, nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru je částečný agonista.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru je úplný agonista.
14. Použití agonisty nikotinového acetylcholinového receptoru pro přípravu léčiva pro léčení syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS) .
15. Použití agonisty nikotinového acetylcholinového receptoru vybraného ze skupiny sloučenin zahrnující sloučeniny obecných vzorců I, II, III, IV, V a VI nebo farmaceuticky
přijatelných soli odvozených od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení syndromu neklidných nohou (restless legs syndrome - RLS).
CZ2004524A 2001-10-31 2002-10-21 Agonisté nikotinového acetylcholinového receptoru v léčbě syndromu neklidných nohou CZ2004524A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33481001P 2001-10-31 2001-10-31
US33585801P 2001-11-26 2001-11-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004524A3 true CZ2004524A3 (cs) 2004-07-14

Family

ID=26989404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004524A CZ2004524A3 (cs) 2001-10-31 2002-10-21 Agonisté nikotinového acetylcholinového receptoru v léčbě syndromu neklidných nohou

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1439836A1 (cs)
JP (1) JP2005507411A (cs)
KR (1) KR20050038583A (cs)
CN (1) CN1568184A (cs)
BR (1) BR0213696A (cs)
CA (1) CA2460118A1 (cs)
CZ (1) CZ2004524A3 (cs)
HU (1) HUP0401967A2 (cs)
IL (1) IL160967A0 (cs)
MX (1) MXPA04002539A (cs)
PL (1) PL370549A1 (cs)
SK (1) SK1912004A3 (cs)
TW (1) TW200300139A (cs)
WO (1) WO2003037329A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004103372A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
CA2538802C (en) 2003-09-17 2015-01-27 Xenoport, Inc. Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
NZ567140A (en) 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2008076415A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
ES2700473T3 (es) * 2012-07-27 2019-02-18 Neurodyn Life Sciences Inc Biodisponibilidad cerebral mejorada de galantamina mediante formulaciones seleccionadas y administración transmucosa de profármacos lipofílicos
ES2880399T3 (es) 2012-07-27 2021-11-24 Neurodyn Life Sciences Inc Biodisponibilidad cerebral mejorada de galantamina mediante formulaciones seleccionadas y administración transmucosa de profármacos lipofílicos
SI2909188T1 (en) 2012-10-12 2018-07-31 Exelixis, Inc. A novel process for the manufacture of compounds for use in the treatment of cancer
WO2016188932A2 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Combination compositions and their use in methods for treating obesity and obesity-related disorders
WO2018236957A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Nexien Biopharma, Inc. METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING REST-FREE LEG SYNDROME

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020335A (en) * 1997-02-06 2000-02-01 Pfizer Inc (N-(pyridinylmethyl)-heterocyclic)ylideneamine compounds as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
US5977131A (en) * 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
KR100420423B1 (ko) * 1998-04-29 2004-03-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 아릴 축합된 아자 다환식 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
TW200300139A (en) 2003-05-16
HUP0401967A2 (hu) 2005-01-28
MXPA04002539A (es) 2004-05-31
IL160967A0 (en) 2004-08-31
WO2003037329A1 (en) 2003-05-08
CN1568184A (zh) 2005-01-19
PL370549A1 (en) 2005-05-30
SK1912004A3 (en) 2004-09-08
CA2460118A1 (en) 2003-05-08
JP2005507411A (ja) 2005-03-17
KR20050038583A (ko) 2005-04-27
BR0213696A (pt) 2004-10-26
EP1439836A1 (en) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5666910B2 (ja) 認知機能障害を治療するためのキット、組成物、製品もしくは医薬
OA12241A (en) A pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines.
JP2004527500A (ja) 認識障害の治療のためのニコチン受容体部分アゴニスト、エストロゲン、選択的エストロゲン調節剤又はビタミンｅとｇａｂａａ逆アゴニストの併用
NZ576164A (en) Antidepressant, neuroprotectant, amyloid beta deposition inhibitor or age retardant containing heterocyclic compound
CN102497862A (zh) 使用ck2调节剂的组合治疗
SK22004A3 (sk) Farmaceutická kompozícia na moduláciu cholínergnej funkcie a použitie kombinácie NRPA zlúčeniny a antiemetického/antinauzeózneho činidla na výrobu liečiva
SK1912004A3 (en) Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome
US20030134844A1 (en) Nicontinic acetylcholine receptor antagonists in the treatment of restless legs syndrome
RU2258506C2 (ru) Лекарственные средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний
US20070270430A1 (en) Methods of Treating Cognitive Disorders Using Pyridyloxymethyl and Benzisoxazole Azabicyclic Derivatives
CA2580034A1 (en) Methods of treating mood disorders using benzisoxazole containing diazabicyclic compounds
CN1968693A (zh) 包含乙酰胆碱酯酶抑制剂与5－取代－3－∴二唑基－1,6－萘啶－2(1h)－酮衍生物组合的药物
AU2002363188A1 (en) Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome
JP5405764B2 (ja) 特定の構造の複素環化合物を含むアルツハイマー病進行抑制剤
CN1466587A (zh) 含有2-芳基-8-氧代二氢嘌呤衍生物作为活性成分的痴呆症治疗剂
JP2002524508A (ja) 新規組成物
JP2009500440A (ja) 性欲障害治療用医薬組成物
WO2018159716A1 (ja) アルコール使用障害の治療薬
AU2014200818A1 (en) Kit, composition, product or medicament for treating cognitive impairment