CZ2004690A3 - Souprava a způsob jejího použití k léčbě kostních chorob - Google Patents

Description

166S6CPU Souprava a způsob jejího použití k léčbě kostních chorob

Oblast techniky

Tento vynález se vztahuje k metodám zvyšujícím kostní masu a snižujícím zlomeniny za účelem léčby osteoporózy a dalších kostních metabolických chorob. Ve skutečnosti se tento vynález vztahuje k takovým metodám léčby, které podávají nasycovací dávku pro kosti aktivního bisfosfonátu a následně pokračuje udržovací dávkovači režim.

Podstata vynálezu

Nejčastější kostní porucha je osteoporóza. Osteoporóza může být obecně definovaná jako snížení kvantity kosti, nebo atrofíe kostní tkáně kvůli nevyrovnanosti normálního cyklu odbourávání/tvorby kosti uvnitř jednotky remodelující kost. Obecně jsou dva typy osteoporózy: primární a sekundární. Sekundární osteoporóza je výsledkem identifikovatelného chorobného procesu nebo činitele. Například glukokortikoidní steroidy jsou známé tím, že navozují osteoporózu. Viz například American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocrticoid-Induced Osteoporosis, „Recomendations for the Prevention and Treatment of Glucocrticoid-Induced Osteoporosis“, Arthritis & Rheumatism, Vol 44, No 7, July 2001, pg 1496-1503 © 2001; B.P.Lukert, M.D., F.A.C.P. “GlucocorticoidInduced osteoporosis“, Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolismus, Fourth edition, Chapter 55, Pgs. 292-296, Publication of the American Society for Bone and mineral Research, Murray J.Flavus, M.D. Editor, Dept. Of medicine, The University of Chicago Medical Center, Chicago, Illinois. Přibližně 85% všech osteoporóz je primární osteoporóza. Viz například, Maijorie M. Luckey M.D., „Evaluation of Postmenopausal Osteoporosis“, Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolismus, Fourth edition, Chapter 55, Pgs 273-277, Murray J.Flavus, M.D. Editor, Dept. Of medicine, The University of Chicago Medical Center, Chicago, Illinois; a „Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy“ JAMA, February 14,2001- Vol 285, No 6; pgs 785-795. Tato primární osteoporóza zahrnuje postmenopauzální osteoporózu, s věkem spojenou osteoporózu (která postihuje většinu jedinců po 70 až 80 věku) a idiopatickou osteoporózu.

U některých jedinců s osteoporózou je úbytek kostní tkáně dostatečně velký, že je schopen způsobit mechanické selhání kostní struktury. Kostní zlomeniny se vyskytují často, například v oblasti kyčle a páteře u žen, které trpí postmenopauzálni osteoporózou. Kyfóza (abnormálně zvýšené zakřivení hrudní páteře) může být také výsledkem. Přestože etiologie osteoporózy není plně objasněna, je zde mnoho rizikových faktorů, které se považují za spojené s osteoporózou. Tyto jsou například nízká tělesná váha, nízký příjem kalcia, fyzická inaktivita a nedostatek estrogenů.

Pro léčbu ostoporózy je popsáno mnoho přípravků a metod. Mnoho z nich zahrnuje užívám bisfosfonátů nebo jiných fosfonátů aktivních v kosti. Viz, například J. Y.Reginster, et al., „Randomized Trial of the Effect of Risedronate on Vertebral Fractures in Women with established Postmenopausal osteoporosis“, Osteoporosis International, (2000) ll:pgs 83-91; Steven T. Hartus, MD, et al., „Effect of Risedronate Treatment of Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women With Postmenopausal Osteoporosis, A randomized controlled Trial“ Journal of American medical Association, October 13,1999, Vol 282, No 14,pgs 1344-1352.

Za terapii osteoporózy bylo označeno také trvalé nebo cyklické podávání bisfosfonátů samotných nebo v kombinaci s dalšími léky, jako je parathyreoidní hormon, vápník nebo vitamin D. Viz například Američan College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis, „Recomendations for the Prevention and treatment of Glucocortocoid-Induced Osteoporosis., Arthritis & Rheumatism, Vol 44, No 7, July 2001, pg 1496-1503 © 2001; J. Y.Reginster, et al., „Randomized Trial of the Effect of Risedronate on Vertebral Fractures in Women with established Postmenopausal osteoporosis“, Osteoporosis International, (2000) Ikpgs 83-91; Steven T. Hartus, MD, et al., „Effect of Risedronate Treatment of Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women With Postmenopausal Osteoporosis, A randomized controlled Trial“ Journal of American medical Association, October 13,1999, Vol 282, No 14,pgs 1344-1352.

Aplikující překvapivě zjistili, že podávání vysokých dávek bisfosfonátů aktivních v metabolismu kosti, které bylo následováno nižší udržovací dávkou, snížilo kostní obrat a zvýšilo kostní hmotu rychleji, což vedlo k rychlejšímu úbytku zlomenin. Toto může být zvláště užitečné u pacientů, kteří vykazují rychlý kostní obrat, jako jsou ti s rakovinou nebo po transplantaci.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje metodu zvýšení kostní hmoty a/nebo redukce zlomenin u subjektů, které jsou postižené úbytkem kosti. Metoda zahrnuje kroky: (a) podáváni nasycovací dávky bisfosfonátu po časové období od přibližně 7 do přibližně 180 dní, přednostně od přibližně 14 do přibližně 60 dní, následovanou (b) podáváním kontinuální udržovací dávky bisfosfonátů.. Nasycovací dávka zahrnuje hladinu bisfosfonátů od přibližně dvojnásobku do přibližně dvacetinásobku, přednostně od přibližně trojnásobku do přibližně Šestinásobku odpovídající udržovací dávky. Nasycovací dávka bisfosfonátu se podává po časové období přibližně od 7 do 180 dní. Při perorálním podávání je nasycovací dávka aplikovaná každý den nebo dokonce každý druhý den, zatímco udržovací dávka může být podávána denně, dvakrát týdně, týdně, jedenkrát za dva týdny nebo měsíčně.

Metoda předkládaného vynálezu zahrnuje podávání nasycovací dávky bisfosfonátu aktivního v kosti a udržovací dávky bisfosfonátu aktivního v kosti. Specifické sloučeniny a složení užívané v tomto procesu musí být tedy farmakologicky akceptovatelné.

„Podávání“, jak je užíváno zde, znamená jakoukoliv metodu, která, ve smyslu medicínské praxe, dodává aktivní látky užívané v tomto vynálezu subjektu, léčenému tímto způsobem tak, aby byly účinné při výstavbě kostí. Aktivní látky mohou být podávány jakoukoliv různou známou metodou podávání, například perorálně, dermatomukózně (například dermálně, sublinguálně, intranasálně a rektálně), parenterálně (například podkožní injekcí, intramuskulámí injekcí, intra-artikulámí injekcí, intravenózní injekcí), lokálně (transdermátně) a inhalačně. Tedy jsou zahrnuty specifické způsoby podávání, ale nejsou omezené na perorální, transdermální, slizniční, sublinguální, intramuskulámí, intravenózní, intraperitoneální, podkožní podávání a další lokální podávání.

„Nasycovací dávka“, tak jak je zde užívána, znamená dávku, která je podávána pacientovi na počátku. Dávkou je účinné množství k dosažení zamýšleného výsledku.

„Nasycovací období“, tak jak je zde užíváno, znamená časové období, během kterého je úvodní dávka podávána subjektu.

„Udržovací dávka“, tak jak je zde užívána, znamená dávku, která se podává subjektu po nasycovacím období. Dávkou je účinné množství k dosažení zamýšleného výsledku.

„Udržovací období“, jak je zde užíváno, znamená časové období, které následuje po nasycovacím období ve kterém se subjektu kontinuálně podává dávka bisfosfonátu v dávkovači úrovni nižší než je nasycovací dávka.

„Bezpečné a účinné množství“, jak je užíváno zde, znamená množství dostatečně velké k tomu, aby navodilo významné pozitivní ovlivnění příznaků a/nebo podmínek léčby subjektu, ale dostatečně malé k tomu, aby zabránilo závažným vedlejším účinkům, v souhlase s rozumným srovnáním prospěchu a rizika. Bezpečné a účinné množství bude kolísat podle takových faktorů jako jsou zvláště podmínky, které mají být léčené, věk a fyzická kondice pacienta, trvání léčby, podstata doprovodné léčby, specifická dávkovači forma, která se bude užívat a dávkovači schéma, které se aplikuje.

Metoda:

Metoda předkládaného vynálezu zahrnuje kroky (a) podávání nasycovací dávky bisfosfonátu po dobu od přibližně 7 do přibližně 180 dní, (b) podávání po kroku (a) kontinuální udržovací dávky bisfosfonátu, kde uvedená nasycovací dávka je od přibližně dvakrát až dvacetkrát větší než uvedená udržovací dávka.

Podobně, období podávání nasycovací dávky je zahrnuto do zvláštního dávkovacího schématu pro bisfosfonát. Bisfosfonát musí být podáván s dostatečnou frekvencí v období podávání nasycovací dávky z důvodu, aby bylo dosaženo fyziologického účinku u subjektu, který je léčen. Například, perorální dávka bisfosfonátu je přednostně podávána každý den po dobu nasycování. Může být vhodné podávat určitý typ bisfosfonátu některé dny a jiný typ v další dny léčení.

Dále, bisfosfonát je nutné podávat alespoň jedenkrát za 3 měsíce po nasycovacím období. Avšak bisfosfonát se může podávat každý den,obden, dvakrát týdně, týdně, jedenkrát za dva týdny jedenkrát měsíčně nebo jedenkrát za dva měsíce. Může být vhodné podávat určitý typ bisfosfonátu některé dny a jiný typ v další dny léčení.

Specifická časová perioda a četnost dávkování, které je dostatečné k dosažení zvýšení masy kosti subjektu, může záviset na různých faktorech. Tyto faktory zahrnují například specifické použité aktivní látky, množství podané aktivní látky, způsob podání ( například perorální nebo parenterální), věk a pohlaví subjektu, specifické poruchy, které se mají léčit, doprovodná užívaná terapie, obecné fyzické zdraví pacienta, rozsah ztráty kostní hmoty u individua a nutriční zvyklosti individua.

Terapeutický rozpis, který využívá metodu tohoto vynalezu přednostně probíhá nejméně 24 měsíců. Samozřejmě, terapeutický rozpis může pokračovat neomezeně, podle výsledků medicínské praxe.

Upřednostňovaná metoda léčby kostních poruch zahrnuje počáteční diagnostický krok, který určuje přítomnost choroby. Tedy, preferovaná metoda tohoto vynálezu zahrnuje krok provedení diagnostiky pro zachycení vysokého kostního obratu u subjektu. Vysoký kostní obrat může být definován tak, že čistý kostní obrat je zvýšena kostní resorpce je větší než kostní tvorba. Na základě získání pozitivního výsledku uvedené diagnostiky, podávání aktivních látek podle metody tohoto vynálezu se zavádí. Měření biochemických parametrů se může používat k určení rychlosti kostního obratu. Kostní remodelace se potvrzuje histomorfologicky.

Vhodné diagnostické postupy pro zachycení a ustavení diagnózy osteoporózy jsou v oboru dobře známé. Takové metody zahrnují měření radiodenzity kostních radiografů, kvantitativní počítačovou tomografii, singl-energy foton absorbtimetrii, dual-energy foton absorbtimetrii. Zde využitelné diagnostické techniky jsou popsané vW.A. Peck et al., Physican’s Resource Manual on osteoporosis (1987), publikované National Osteoporosis Foundation (začleněno zde v odkazech).

Bisfosfonáty aktivní v kosti (bisfosfonát, difosfonát) se zde používají ve formě kyselin, solí, a jejich derivátů. Neomezující příklady bisfosfonátů užívaných zde jsou: l-hydroxy-2-(3“pyridinyl)-etyliden-l,l-bisfosfonátová kyselina (risedronat), jak je uvedeno vU.S.PatNo. 5 583 122, Benediktovi et al, Dec 10, 1996, který je zde zahrnutý v úplnosti odkazem. 4-amino-l-hydroxybutiliden-l, 1-bisfosfonátová kyselina (aledronatová kyselina) jak je uvedeno vU.S.PatNo. 4 621 077, Rosinimu et al, Nov.4, 1986; vU.S.PatNo. 4 922 007, Kieczykowskimu et al, May 1, 1990 a v U.S.PatNo. 5 019 651, Kieczykowskimu et al, May 28, 19916, které všechny jsou zde zahrnuty v úplnosti odkazem.

3-amino-l-hydoxypropiliden-l,l-bisfosfonátová kyselina (pamidronát), (4-chlorofenyl)thiometan-l,l-difosfonátová kyselina (tulidronat), jak je uvedeno v U.S.Pat.No. 4 876 248, Breliereovi et al, Oct 24,1989, který je zde zahrnutý v úplnosti odkazem. l,l-dichlorometylen-l,l difosfonátová kyselina (clodronat) ), jak je uvedeno v belgickém Patentu 672 250 (1966), který je zde zahrnutý v úplnosti odkazem.

Cyklohexylaminometyletylen-1,1-bisfosfonátová kyselina (citnadronat), jak je uvedeno v U.S.Pat.No. 4 970 335, Isomurovi et al, Nov 13 1990, který je zde zahrnutý v úplnosti odkazem. l-hydroxy-3-(N-rnetyl-pentylamino)propylidin-l, 1-bisfosfonátová kyselina (ibandronat), jak je uvedeno vU.S.PatNo. 4 927 814, May 22, který je zde zahrnutý v úplnosti odkazem. l-hydroxy-2-(lH-imidazoI-l-yl)etyliden-l, 1-bisfosfonátová kyselina (zolendronat).

Upřednostňované bisfosfonáty jsou vybírány ze skupiny, která je složená z risedronatu, ibandronatu, pamindronatu, alendronatu, cimadronatu, tiludronatu, zolendronatu, klodronatu, piridronatu, jejich farmakologicky přijatelných solí a jejich směsí.

Množství bisfosfonátu, které se má podat, závisí na jeho potenci. Potence určitého bisfosfonátu se může vyjadřovat v termínu jeho „LED“, neboli „nejmenší účinná dávka“, což je minimální dávka bisfosfonátu, vyjádřená v mg P/kg (miligramy fosforu v sloučenině na kilogram váhy subjektu), která je účinná, sama o sobě, způsobit signifikantní útlum kostní resorpce. Specifické LED bisfosfonátů budou kolísat v závislosti na jejich chemickém složení a metodě podávání (například perorálně nebo intravenózně). Čím nižší je LED, tím vyšší je účinnost bisfosfonátu a obecně, je cílem podávat vysoce účinné bisfosfonáty, v nižší dávce a po menší počet dní. Podobně, čím vyšší je LED, tím méně účinný je bisfosfonát a obecně je cíle podávat méně účinný bisfosfonát ve vyšší dávce a po vyšší počet dní. LED pro perorálně podávané bisfosfonáty je vyšší, v závislosti na jejich systémové absorpci. Absorpce při perorálním podávání je typicky od 1 do 10%. Tedy, perorální LED je typicky zhruba lOx až lOOx vyšší než parenterální LED.

Je řada modelů, které se mohou použít pro určení LED pro fosfonáty aktivní v kosti. Jsou dále popsané v U.S.Pat.No.4 761 406, Flora et al., Aug 2, 1988, který je zde zahrnutý v úplnosti odkazem.

Dávkovači formy:

Fosfonáty aktivní v kosti mohou být podávány v různých farmakologicky přijatelných složeních. Tato složení mohou zahrnovat aktivní látku a farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují pevné nebo tekuté vyplňovací rozpouštědlo nebo enkapsulované látky a jejich směsi a jsou vhodné pro podávání lidem nebo nižším živočichům. Termín „kompatibilní“, jak je zde používán, znamená, že součásti farmaceutických složenin jsou schopné být smíchány s aktivními látkami a navzájem takovým způsobem, že není přítomná žádná interakce, která by podstatně snížila farmaceutickou účinnost farmaceutické složeniny při užívání za obvyklé situace. Farmaceuticky přijatelné nosiče samozřejmě musí být dostatečně vysoce čisté a dostatečně málo toxické, aby byly uznány za vhodné pro podávání subjektu k léčení.

Některé příklady substancí, které mohou sloužit jako farmaceutické nosiče jsou: cukry, jako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, jako obilný Škrob nebo bramborový škrob; celulóza a její deriváty, jako sodná sůl karboxymetylcelulózy, etylcelulóza, acetátcelulóza; práškový tragakant; slad; želatina; talek; stearová kyselina; magnesium stearát; rostlinné oleje, jako burákový olej, olej z bavlněnývh semínek, sezamový olej, olivový olej, obilný olej a theobromový olej; polyoly jako propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a propylenetylglykol; agar; alginová kyselina; voda prostá pyrogenů; izotonický roztok soli; roztok pilířovaný fosfáty; zvlhčující látky a lubrikanty jako sodný sulfát laurylu; barvící látky; dochucovací látky; a ochranné látky, jako farmaceuticky akceptovatelné nosiče pro sloučeninu v předkládaném vynálezu mohou být zahrnuty další kompatibilní farmaceutické aditiva.

Výběr farmaceuticky akceptovatelného nosiče, který se použije ve spojení s aktivní látkou je podmíněn mimo jiné aktivní látkou, která má být podána, je-li potřeba aktivní látku injikovat, pak upřednostňovaný farmaceutický nosič je sterilní voda, fyziologický roztok nebo jejich směs. Preferované pH takovéto parenterální složeniny je přednostně adjustováno na 7,4.

Vhodné farmaceuticky akceptovatelné nosiče pro lokální aplikaci zahrnují ty, které jsou známé při vytváření krémů, gelů, náplastí a podobných lokálně používaných prostředků.

Farmaceuticky akceptovatelné nosiče, které se použijí ve spojení s aktivní látkou se používají v koncentracích, které jsou dostatečné pro vytvoření velikosti, která je praktická pro dávkovači účely. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče, celkem, mohou tvořit od 0,1% do zhruba 99% váhy farmaceutické složeniny předkládaného vynálezu, upřednostňuje se obsah okolo 5 až 80% a nejlépe okolo 10 až 50%.

Upřednostňovaná metoda podávání bisfosfonátů je perorální, v jednotkové dávkovači formě ( například dávkovači forma, která obsahuje množství aktivní látky vhodné pro podání v jedné dávce, podle známé lékařské praxe). Preferovaná jednotková dávkovači forma pro bisfosfonáty zahrnuje tablety, kapsle, suspenze a roztoky, které obsahují bezpečné a účinné množství aktivní látky. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodné pro přípravu jednotkové dávkovači formy pro perorální podávání jsou v oboru dobře známé. Jejich výběr závisí na sekundárních podmínkách, jako je chuť, cena, stabilita, a tyto nejsou kritické z pohledu předkládaného vynálezu a výběr může být proveden bez obtíží osobou, která je zkušená v tomto oboru. Přednostně perorální jednotková dávkovači forma risedronatu pro nasycovací dávku zahrnuje od 15 do 50 mg na den, lépe od 20 mg do přibližně 40 mg na den a nejlépe okolo 25 mg do přibližně 35 mg na den. Perorální jednotková dávkovači forma v kosti aktivního fosfonátu pro udržovací dávku obsahuje od 2,5 do asi 15 mg na den, lépe od 5 mg do přibližně 10 mg. Perorální jednotková dávkovači forma alendronatu pro nasycovací dávku obsahuje od 15 do 70 mg na den. Lépe od 20 mg do přibližně 50 mg na den a nejlépe okolo 25 mg do přibližně 40 mg na den. Ekvivalentní dávky se mohou podávat každý druhý den, dvakrát týdně, týdně, jedenkrát za dva týdny nebo měsíčně.

Další upřednostňovanou metodou podávání bisfosfonátů je subkutánní injekce v jednotkové dávkovači formě. Upřednostňovaná jednotková dávkovači forma pro injektabilní v kosti aktivní bisfosfonát obsahuje sterilní vodu, fyziologický roztok nebo jejich směs. pH uvedeného roztoku by mělo být adjustováno na 7,4. Přednostně jednotková dávkovači forma risedronatu pro nasycovací dávku zahrnuje od 0,75 do 15 mg na měsíc, lépe od 1,5 mg do přibližně 10 mg na měsíc. Jednotková dávkovači fonna v kosti aktivního fosfonátu pro udržovací dávku obsahuje od 0,75 mg do asi 6 mg na měsíc, lépe od 1,5 mg do přibližně 3 mg na měsíc. Ekvivalentní dávky se mohou podávat každý druhý týden, každý druhý měsíc nebo každý třetí měsíc.

Kitv (soupravy):

Tento vynález také zahrnuje soupravy pro pohodlné a účinné zavádění metod tohoto vynálezu. Tyto soupravy zahrnují jednu nebo více jednotkových dávek fosfonátu aktivního v kosti pro nasycovací období a jednu nebo více jednotkových dávek fosfonátu aktivního v kosti pro udržovací období a prostředky, které zlepšují přizpůsobivost k metodám předkládaného vynálezu. Tyto soupravy dodávají vhodné a účinné prostředky pro ověřování, že subjekt, který má být léčen, užívá příslušnou aktivní látku ve správné dávce a správným způsobem. Prostředky, která zlepšují komplianci v těchto soupravách zahrnují všechny nástroje, které zlepšují podávání aktivní látky podle metody předkládaného vynálezu. Tyto prostředky, která zlepšují komplianci, zahrnují instrukce, balení a rozpouštěcí prostředky a jejich kombinace. Příklady balicích a rozpouštěcích prostředků jsou v oboru dobře známé, včetně těch, které jsou popsány v U.S.PatNo. 4 761 406 Flora et al., Aug .2,1988; a U.S.PatNo. 4 812 311 Uchtman, Mar.14,1989; všechny jsou včleněné zde v referencích.

Následující neomezující příklady ilustrují složení, proces a používání předkládaného vynálezu.

Příklady použití

Příklad 1

Pacientka, která váží přibližně 60 kg a byla u ní diagnostikovaná postmenopauzální osteoporóza, je léčená metodou předkládaného vynález. Po dobu 30 dnů je léčena perorálně risedronatem v dávce 30 mg na den perorálně. Okamžitě po té následuje podávání 35 mg risedronatu týdně v perorální dávce po dobu dvou let. Biopsie z hřebene kosti kyčelní je odebrána po 2 letech a prokazuje zvýšení průměrné tloušťky stěny remodelovací jednotky ve srovnání s bazální biopsií této pacientky před léčbou.

Příklad 2

Muž, který váží přibližně 70 kg a u něhož je diagnostikovaný karcinom prostaty a vysoký kostní obrat, je léčen metodou tohoto vynálezu. Přesně, po dobu 14 dní pacient užívá každý den 35 mg alendronatu. Po tomto období následně užívá udržovací dávku 70 mg týdně perorálně po dobu jednoho roku.

Příklad 3

Žena, která váží asi 58 kg, má diagnostikovanou osteoporózu, navozenou terapii kortikoidy. Tato pacientka je léčena metodou tohoto vynálezu. Přesně, užívá 30 mg risedronatu denně perorálně po dobu 30 dnů. na konci je léčba změněna na udržovací dávku 35 mg jedenkrát za dva týdny po dobu tří let.

Příklad 4

Muž, kteiý váží přibližně 67 kg je léčen intravenózně; celková dávka 9 mg risedronatu je rozdělena do dvou týdenních dávek (4,5 mg během týdne- první a osmý den). Udržovací dávka 3 mg je podána 29 den (po první nasycovací dávce) a následovně 3mg každý druhý měsíc od 29.dne.

Zatímco byly popsány určité části subjektu vynálezu, je zjevné, že ti, kteří mají znalosti v oboru, mohou provést řadu úprav a změn subjektu vynálezu, bez toho, že by se odchýlili od podstaty a ducha vynálezu. Je zamýšleno v připojených nárocích pokrýt všechny tyto modifikace, které jsou součástí podstaty vynálezu.

Claims (10)

1. Souprava pro použiti v léčbě zvyšování kostní hmoty podle režimu, vyznačující se t i m, že zahrnuje jednotkové dávky bisfosfonátu pro nasycovací období a jednotkové dávky bisfosfonátu pro udržovací období, které nesleduje po nasycovacím období

2. Souprava podle nároku 1,vyznačující se tím, že souprava dále zahrnuje prostředky pro zvýšení přizpůsobivosti.

3. Souprava podle nároku la 2, vyznačující se tím, že nasycovací období je od přibližně 7 do přibližně 180 dní.

4. Souprava podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující setím, že bisfosfonát je vybrán ze skupiny složené z risedronatu, aledronatové kyseliny, pamidronatu, tíludronatu, clodronatu, cimadronatu, ibadronatu, zoledronatu a jejich solí a esterů.

5. Souprava podle nároku 1, v y z n a č u j i c i s e t i m, že bisfosfonát je risedronat nebo aledonatová kyselina.

6. Souprava podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující setím, že bisfosfonátová dávkovači jednotka pro nasycování je 2 až 20krát vyšší, než bisfosfonátová dávkovači jednotka pro udržovací období.

7. Použití bisfosfonátu pro výrobu farmaceutických souprav, vyznačující se t í m, že se souprava používá pro usnadnění léčby která vede ke zvýšení kostní hmoty v krocích, které zahrnují

a. podávání nasycovací dávky bisfosfonátu po dobu přibližně od 7 do 180 dní; a

b. následně po kroku podávání nasycovací dávky bisfosfonátu kontinuální podávání udržovací dávky bisfosfonátu, přičemž nasycovací dávka je 2krát až 20krát větší než udržovací dávka.

8. Použití podle nároku 7, vyznačující setím, že bisfosfonát se vybírá ze skupiny složené z risedronatu, aledronatové kyseliny, pamidronatu, tíludronatu, clodronatu, cimadronatu, ibadronatu, zoledronatu a jejich solí a esterů.

9. Použití bisfosfonátu pro výrobu léčiv pro léčbu zvýšení kostní hmoty podle kroků,

a. podávání nasycovací dávky bisfosfonátu po dobu přibližně od 7 do 180 dní; a

12 : ··;· ·: : : ·: :··:

• *· · · · ♦ ·· ·

b. následně po kroku podávání nasycovací dávky bisfosfonátu se podává kontinuální udržovací dávka bisfosfonátu, vyznačující se tím, že nasycovací dávka je 2krát až 20krát větší než udržovací dávka.

10. Použití podle nároku 9 vyznačující setím, že nasycovací dávka je 2krát až 20krát větší než udržovací dávka.