CZ2004718A3 - Způsob přípravy 2-(substituovaný fenyl)-2-hydroxyethylkarbamátů - Google Patents
Způsob přípravy 2-(substituovaný fenyl)-2-hydroxyethylkarbamátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004718A3 CZ2004718A3 CZ2004718A CZ2004718A CZ2004718A3 CZ 2004718 A3 CZ2004718 A3 CZ 2004718A3 CZ 2004718 A CZ2004718 A CZ 2004718A CZ 2004718 A CZ2004718 A CZ 2004718A CZ 2004718 A3 CZ2004718 A3 CZ 2004718A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- alkyl
- reaction
- Prior art date
Links
- -1 2-(substituted phenyl)-2-hydroxyethyl carbamates Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical group COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- OLBWFRRUHYQABZ-MRVPVSSYSA-N carisbamate Chemical compound NC(=O)OC[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl OLBWFRRUHYQABZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBHQHDWMTSQPKV-MRVPVSSYSA-N [(2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl LBHQHDWMTSQPKV-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N tetraglyme Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC ZUHZGEOKBKGPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- IFNXAMCERSVZCV-UHFFFAOYSA-L zinc;2-ethylhexanoate Chemical compound [Zn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O IFNXAMCERSVZCV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWOLDZZTBNYTMS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- OLYMKHFFLBFZGU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOC.COCCOCCOC OLYMKHFFLBFZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical class OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGLIMIKUNFFMT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-ethoxyethane Chemical compound CCOC(C)Cl URGLIMIKUNFFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-1-(1-ethoxyethoxy)ethane Chemical class CCOC(C)OC(C)OCC PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBWMWHHLQDBPFP-UHFFFAOYSA-N 2-(thian-2-yloxy)thiane Chemical class S1CCCCC1OC1SCCCC1 GBWMWHHLQDBPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTBNBFBHBCERV-UHFFFAOYSA-N 2-(thiolan-2-yloxy)thiolane Chemical class C1CCSC1OC1SCCC1 JMTBNBFBHBCERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorooxolane Chemical compound ClC1CCCO1 ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(2-methoxypropan-2-yloxy)propane Chemical class COC(C)(C)OC(C)(C)OC DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVMXWDQXLWKLE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-methoxyoxan-2-yl)oxyoxane Chemical class C1C(OC)CCOC1OC1OCCC(OC)C1 ZQVMXWDQXLWKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXTCTDQZUWWAEY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-methoxythian-2-yl)oxythiane Chemical class C1C(OC)CCSC1OC1SCCC(OC)C1 ZXTCTDQZUWWAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,6-dihydro-2h-pyran Chemical compound COC1=CCOCC1 FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRITXIURQRVQY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,6-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound COC1=CCSCC1 HJRITXIURQRVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical class NC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 BQYRVMAWJCIIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYOQLVBGYGWQY-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;1-phenylethane-1,2-diol Chemical compound OC(O)=O.OCC(O)C1=CC=CC=C1 WOYOQLVBGYGWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001354 dialkyl silanes Chemical class 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical class CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical class COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- PKJOUIVGCFHFTK-UHFFFAOYSA-L zinc;hexanoate Chemical compound [Zn+2].CCCCCC([O-])=O.CCCCCC([O-])=O PKJOUIVGCFHFTK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy 2-(substituovaný fenyl)-2-hydroxyethylkarbamátů
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy (S)-(+)-2-(substituovaný fenyl)2-hydroxyethylkarbamátů a nových meziproduktů používaných pří tomto způsobu přípravy. Vynález rovněž zahrnuje polymorfní formy uvedených karbamátů.
Dosavadní stav techniky
2-(Substituovaný fenyl)-2-hydroxyethylkarbamáty a jejich isomery byly popsány v patentových přihláškách US 5,698,588 a US 5,854,283, respektive v MPP 97/26241, jako sloučeniny výhodně používané při léčbě onemocnění centrálního nervového systému, zvláště konvulzí, epilepsie, mrtvičných záchvatů, svalových křečí, neuropatických bolestí a migrény. Tyto sloučeniny obsahují asymetrický atom uhlíku v benzylové poloze; alifatický atom uhlíku je tedy vázán na fenylový kruh, přičemž je výhodně v S-konfiguraci. Mezi výše uvedenými karbamáty je výhodnou sloučeninou (S)-(+)-2-(2-chlorfenyl)-2hydroxyethylkarbamát, označovaný také jako sloučenina RWJ-333369. Tato sloučenina a obdobné opticky čisté formy karbamátů halogenovaného 2-fenyl1,2-ethandiolu byly popsány v patentech US 6,127,412 a US 6,103,759.
Uvedené sloučeniny se připraví reakcí vhodně substituovaného fenyl-1,2ethandíolu s dimethylkarbonátem za vzniku příslušného fenyl-1,2ethandiolkarbonátu, který následnou reakcí s vhodným aminem poskytuje karbamáty ve dvou regioisomemích formách. Tyto formy je od sebe poté nutno oddělit sloupcovou chromatografií. Stereoisomemě čisté sloučeniny se připraví obdobně, a to z enantíomerně čistých výchozích látek. Tento postup vede ke směsí dvou regioisomemích produktů, což snižuje výtěžek reakce, neboť jeden z regioisomerů je třeba odstranit. Regioisomerní konečné produkty je třeba chromatograficky oddělit. Zejména při výrobě v průmyslovém měřítku se však jedná o značně nevýhodný a nepohodlný proces.
Předmětem vynálezu je tak postup, který zahrnuje nejen výše uvedený stupeň oddělení a následné odstranění nežádoucího regioisomeru, ale který rovněž vede ke konečnému produktu o vysoké, zejména enantiomemí, čistotě a při vysokém výtěžku. Postup podle vynálezu je možno převést do průmyslového měřítka, přičemž se při něm využívá snadno připravitelných nebo komerčně dostupných výchozích sloučenin. Postup podle vynálezu je dále efektivní z ekonomického hlediska a nevznikají při něm vedlejší produkty, jejichž odstranění je nebezpečné nebo nesnadné. Postup podle vynálezu zahrnuje pouze nízký počet stupňů přečištění, přičemž některé meziprodukty nevyžadují přečištění vůbec. Postup podle vynálezu konečně nevyžaduje nadbytečná množství výchozích sloučenin ani rozpouštědel.
Všechny výše uvedené předměty vynálezu spadají do rozsahu vynálezu.
Léčivé složky, rovněž označované jako účinné farmaceutické látky, se mohou vyskytovat jako polymorfiií formy. Téměř ve všech případech vykazuje určitá polymorfní forma ve srovnání s účinnou látkou nevyskytující se ve specifické polymorfní formě nebo ve srovnání s jinou polymorfní formou účinné látky rozdílné vlastnosti. Vlastnosti se mohou lišit z hlediska rozpustnosti, stability, tekutosti, tvárnosti, stlačitelnosti, atd. Je známo, že tyto rozdílnosti rovněž ovlivňují vlastnosti přípravků vyrobených z takových účinných složek, stejně tak jako jejich konečných dávkových forem. Instituce zodpovědné za schvalování léčiv vyžadují v mnoha státech úplnou charakterizaci účinné látky použité v každém léčivém produktu, a to včetně identifikace a kontroly polymorfních forem. Uvedené instituce dále vyžadují, aby výrobce účinné látky přinejmenším prověřoval používané syntetické postupy z hlediska vyváženosti procentuálního zastoupení různých polymorfních forem mezi jednotlivými šaržemi a rovněž dodržoval složení daného léčivého přípravku dle schválených specifikací. Syntetický proces je nutno náležitě monitorovat, neboť procentuální zastoupení daného polymorfů může snadno kolísat, což má pak za následek změnu vlastností účinné látky a hotového léčivého přípravku, který tak již nemusí odpovídat schválené specifikaci. Je tedy nezbytné důkladně kontrolovat specifikace syntetického procesu a konečného produktu, a to zejména z hlediska přítomnosti konzistentního procentuálního zastoupení polymorfních forem.
Mnoho aktivních látek polymorfismus nevykazuje a přítomnost polymorfních forem nové chemické účinné látky není navíc snadno předvídatelná. Odlišné způsoby přípravy vedou ke vzniku konečných produktů s různým procentuálním zastoupením polymorfních forem, což je z výše popsaných důvodů nežádoucí. Důkladné znalosti polymorfních forem a jejich charakteristika jsou proto nesmírně důležité a žádoucí.
Nečekaně bylo zjištěno, že se (S)-(+)-2-(substituovaný fenyl)-2hydroxyethylkarbamáty vyskytují v polymorfních formách, které mohou být izolovány a popsány. Vynález tak konečně zahrnuje i praktické a opakovatelné způsoby přípravy těchto polymorfních forem.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)
QH R1
CD přičemž je atom halogenu;
R aR jsou nezávisle atom vodíku nebo Ci.4alkylová skupina, případně substituovaná fenylovou skupinou nebo substituovanou fenylovou skupinou, přičemž substituovaná fenylová skupina má substituenty zvolené z množiny obsahující atom halogenu, Ci_4alkylovou skupinu, Cj.4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a kyanovou skupinu;
který se vyznačuje tím, že zahrnuje:
(a) redukci esteru obecného vzorce
OP
(Π) přičemž
P je vhodná alkohol chránící skupina;
R je CItalkylová skupina;
za použití vhodného redukčního činidla za vzniku alkoholu obecného vzorce OP
(ΙΠ) (b) reakci alkoholu obecného vzorce (III) s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce
O
X' (IV)
«9 přičemž X a Y jsou vhodné odstupující skupiny; a následně s aminem obecného vzorce (V) za vzniku sloučeniny obecného vzorce
(c) odstranění chránící skupiny P za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I).
V některých případech může jeden nebo více substituentů R1, R2 a R3 obsahovat asymetrické atomy uhlíku, což může zapříčiňovat existenci sloučeniny obecného vzorce (I) ve stereoisomemích formách. Tyto stereoísomemí formy přitom spadají do rozsahu vynálezu.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (I) jsou takové, ve kterých R je skupina 2-chIor a R a R jsou atomy vodíku.
Skupina P je vhodná alkohol chránící skupina. Výhodnými sloučeninami P jsou sloučeniny etherového typu. Výhodnou chránící skupinou P je zejména 2(2-methoxy)propylová skupina.
• « · « · · • * * · · · ····· • · · · « Λ
Při výhodném provedení podle vynálezu je karbonylová sloučenina obecného vzorce (IV) zvolena z množiny obsahující 1,1 '-karbonyldiimidazol a fenylchlorformiát.
Při jednom provedení podle vynálezu je R3 methylová skupina.
Při dalším výhodném provedení podle vynálezu jsou redukčním činidlem pro redukci esteru na alkohol hydridy kovů nebo komplexní hydridy kovů.
Vynález se dále týká sloučeniny obecného vzorce
ve kterém R, R1 a R2 mají význam uvedený v nárocích 1 nebo 2 a P je vhodná hydroxyskupinu chránící skupina.
Vynález se dále týká sloučeniny obecného vzorce
OP
(ΙΠ) ve kterém R má význam uvedený v nárocích 1 nebo 2 a P je vhodná hydroxyskupinu chránící skupina.
Vynález se dále týká sloučeniny obecného vzorce
OP
(Π) ve kterém R má význam uvedený v nárocích 1 nebo 2, R je Ci_4alkylová skupina; a P je vhodná hydroxy skupinu chránící skupina.
Výhodně ve sloučeninách obecných vzorců (IV), (III) nebo (II) P představuje 2-(2-methoxy)propylovou skupinu.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterém R3 je methylová skupina.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (VI) zahrnujícího výše uvedené reakční stupně (a) a (b).
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (III) zahrnujícího výše uvedený reakční stupeň (a).
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (II) zahrnujícího výše uvedené reakční stupně (d) a (e).
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnujícího výše uvedené reakční stupně (d) a (e) a výše uvedené reakční stupně (a), (b) a (c).
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají polymorfní formy (S)-(+)-2(substituovaný fenyl)-2-hydroxyethylkarbamátů, zejména dvě polymorfní formy 2-(2-chlorfenyl)-2-(2-(2-methoxy)propyl)ethyl-karbamátu.
Vynález rovněž zahrnuje způsob přípravy těchto nových polymorfních forem.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy výše uvedených sloučenin (I) a výše uvedených a popsaných meziproduktů obecných vzorců (II), (III), (IV) a (V).
Výhodné jsou takové sloučeniny a meziprodukty, ve kterých R je skupina 2-chlor a R1 a R2 jsou atomy vodíku. Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém mají substituenty posledně jmenované významy, se rovněž označuje jako sloučenina „RWJ-333369“, přičemž její strukturu vyjadřuje vzorec
Výraz „atom halogenu“ znamená atom fluoru, chlóru, bromu a jódu.
Výraz „C1.4alkylová skupina“ znamená přímé nebo rozvětvené nasycené uhlovodíkové radikály obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, např. methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 1-propylovou skupinu, 2-propylovou skupinu, 1butylovou skupinu, 2-butylovou skupinu, 2-methyl-1 -propylovou skupinu, 2methyl-2-propylovou skupinu, apod.
Výraz „Ci^alkyloxyskupina“ znamená Cj^alkylový radikál vázaný na atom kyslíku, např. methoxyskupinu, ethoxyskupinu, 1-propoxyskupinu, 2propoxyskupinu, 1-butoxyskupinu, 2-butoxyskupinu, apod.
Výraz „substituovaná fenylová skupina“ znamená fenylovou skupinu substituovanou výše uvedeným substituenty. Výhodně obsahuje substituovaná fenylová skupina 1, 2 nebo 3 substituenty. Výhodným substituentem je atom halogenu, výhodněji atom chlóru.
Jak je uvedeno výše, představuje P vhodnou hydroxyskupinu chránící skupinu. Výhodně by měla být zvolena tak, aby byla stabilní při redukci (II) na (III), stejně tak jako při následném reakčním stupni z (III) na (VI). Výhodně redukce probíhá níže uvedeným způsobem za použití komplexních hydridů, přičemž skupina P by měla být vůči těmto komplexním hydridům i reakčním produktům stabilní. Redukce za použití komplexních hydridů vyžaduje zásadité podmínky, skupina P by proto neměla být za těchto zásaditých podmínek rozštěpena. Výhodně by měla být skupina P odstranitelná za kyselých podmínek, přičemž nesmí být narušena funkce karbamátové skupiny. Zejména jsou výhodné takové chránící skupiny P, které je možno odstranit při hodnotě pH asi 1 nebo při pH mírně vyšším.
Zejména vhodné jsou skupiny P etherového typu, mezi něž patří například:
methoxymethylethery (MOM), připravené z methoxymethylchloridu nebo formaldehyddimethylacetalu;
tetrahydropyranethery (THP-ethery), připravené z dihydropyranu;
tetrahydrothiopyranylethery, připravené z dihy drothiopy ránu;
atomem chloru substituované tetrahydrofuranylethery, připravené z 2chlortetrahydrofuranu;
tetrahydrothiofuranylethery, připravené z díhydrothiofuranu;
1-ethoxyethyethery, připravené z ethylvinyletherů nebo 1ethoxyethylchloridu;
1-methyl-1-methoxyethylethery, připravené z methyl viny letherů, které jsou mimořádně významné;
trifenylethery a jejích vhodné deriváty, připravené z příslušných chloridů; benzylethery a jejich vhodné deriváty, připravené z příslušných bromidů nebo jodidů;
4-methoxytetrahydropyranylethery, připravené z 5,6-dihydro-4-methoxy2H-pyranu; a
4-methoxytetrahydrothiopyranyleťhery, připravené z 5,6-dihydro-4methoxy-2H-thiopyranu.
Je tudíž výhodné použít takové skupiny P, které nevedou ke vzniku směsi diastereomerů, tj. skupiny P bez asymetrického centra. Za určitých okolností, např. v závislosti na povaze redukčního činidla, mohou být použity silylethery, zejména terc.butyldimethylsilylová skupina (TBDMS), triisopropylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina, apod.
Reakční stupeň (a): příprava 2-(substituovaného fenyl)-2-(chráněného hydroxy)ethanolu (III)
V prvním stupni postupu podle vynálezu je ester (II) redukován za použití vhodného redukčního činidla na příslušný alkohol obecného vzorce (III). Redukčním činidlem přitom může být hydrid kovu nebo komplexní hydrid kovu, např. hydrid lithno-hlinitý nebo jeho deriváty.
Vhodnými redukčními činidly pro tuto reakci jsou silanová činidla, např. trialkylsilany, dialkylsilany, trialkoxysilany a výhodné polymethylhydrogensiloxan (PMHS) v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Katalyzátory jsou výhodně halogenidy nebo karboxyláty přechodných kovů, výhodně karboxylát zinečnatý, např. hexanoát zinečnatý nebo jeho deriváty, výhodněji 2-ethylhexanoát zinečnatý, v přítomnosti hydridu kovu, např. hydridu alkalického kovu nebo hydridu kovu alkalických zemin, nebo hydridu hlinitého, např. hydridu lithného, sodného, draselného, vápenatého, nebo komplexního hydridu, např. borhydridu nebo hydridu hlinitého, zejména borhydridu, nebo aluminumhydridu alkalického kovu, např. borhydridu nebo aluminumhydridu lithného, sodného nebo draselného. Jako katalyzátoru se nej výhodněji použije směsi 2-ethylhexanoátu zinečnatého a borhydridu sodného. Tato a další obdobná redukční činidla jsou popsána vMPP 96/12694 (1995) a v J.Ulman, The Alembic, 1999, 59, 1 anásl.
Reakce tohoto stupně přípravy se provádí ve vhodném rozpouštědle, např. etheru nebo polyetheru, nebo v uhlovodíku, zejména aromatickém uhlovodíku. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují diethylether, dipropylether, diisopropylether, dibutylether, dimethylenglykoldimethylether (diglym) a toluen.
Redukční činidlo vzniká mícháním směsi činidel ERS A a ERS B v oddělených reakčních nádobách (ERS = Ester Reduction System), komerčně dostupných u společnosti Rohm & Haas. ERS Aje roztok NaBH4 v tetraglymu a
ERS B je roztok Zn(karboxylát)2*H2O, zejména Zn(2-ethylhexanoát)2*H2O, v tetraglymu. ERS A a ERS B se výhodně mísí při vyšší teplotě, např. v teplotním rozmezí od 50°C do 90°C, nejvýhodněji při teplotě 70°C, a to po dobu několika minut, např. 30 minut. Směs ERS A a ERS B se následně přidá k esteru (II) a poté se přidá ERS C, přičemž ERS C je polymethylhydrogensiloxan.
Redukční činidlo může rovněž vznikat in šitu v reakční nádobě. Při této variantě se meziprodukt (II) rozpustí pří zvýšené teplotě 80°C až 90°C ve vhodném rozpouštědle, výhodně toluenu. Nejprve se v jedné dávce přidá ERS B a poté rovněž v jedné dávce ERS A. Při udržování zvýšené teploty, výhodně přibližně 95°C, se bezprostředně poté přidá ERS C.
Způsob přípravy výchozího esteru kyseliny mandlové je uveden níže, přičemž může být izolován a případně přečištěn a použít jako takový v redukčním stupni. Ester (II) může být také rozpuštěn v rozpouštědle, ve kterém byl připraven, a použit jako takový v redukčním stupni.
Výhodně je substituovaným esterem kyseliny mandlové (II) methylester.
Při jednom provedení podle vynálezu je výchozí ester (II) buď rozpuštěn v rozpouštědle z předchozího reakČního stupně, anebo je rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle, např. v etheru (např. di-n-butylether) nebo v toluenu. Redukční činidlo, připravené výše uvedeným způsobem, se k roztoku přidá v jedné dávce, načež se během jedné hodiny přidává ERS C. Před přidáním ERS C se případně může reakční směs zahřát na teplotu 90°C. Následně se teplota zvýší na 90°C a reakční směs se při této teplotě udržuje, dokud nadojde ke konverzi z nejméně 99 %. Reakční doba činí asi 1 hodinu. Po ukončení redukce se směs ochladí na teplotu 15°C až 20°C, načež se opatrně hydrolyzuje nejprve methanolem a poté vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu, což je výhodně roztok hydroxidu sodného v mírném nadbytku (např. 1,3 mol.ekv., 30% roztok).
Následně se směs po dobu asi 1 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem (asi 50°C), načež se vrstvy při okolní teplotě oddělí.
Organická vrstva se při okolní teplotě promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Množství ERS C je v rozmezí od 2 do 4, výhodně v rozmezí od 2,2 do 3 molámích ekvivalentů, nej výhodněji se použije 2,3 molámích ekvivalentů ERS C. Reakce je obvykle ukončena po asi 1 hodině.
Po ukončení redukční reakce může být nadbytek ERS C odstraněn přidáním vhodného esteru, zejména ethylacetátu. Po přidání uvedeného esteru se směs po dobu 1 hodiny míchá a hydrolyzuje při teplotě 90°C přidáním vodného roztoku zásady, výhodně roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného (např. 33%) a dále za použití methanolu. Další zpracování zahrnuje oddělení organické vrstvy a promýtí vodným roztokem zásady (např. 33% roztokem KOH) a vodou.
Vzniklý methylester je olejovitý produkt, který se může v případě potřeby přečistit destilací.
Reakční stupeň (b): Příprava 2fsubstituovaného fenyl) -2-(chráněného hydroxy)ethylkarbamátu (VI)
V tomto stupni reaguje alkohol obecného vzorce (III) s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce
(TV) ve kterém X a Y jsou vhodné odstupující skupiny. Výhodně je jedna ze skupin X nebo Y reaktivnější než druhá. X a Y mohou být atomy halogenu, zejména chlóru nebo bromu, výhodně jsou však X a Y imidazolyiové skupiny. Jestliže je X atom halogenu, Y je výhodně aryloxyskupina nebo alkoxyskupina.
• · · « · » • * * · · « * · • * « ♦ t • v · · ·
V posledně jmenovaném případě je (V) alkylová skupina nebo arylhalogenformiát. Výhodnými arylovými skupinami v (IV) jsou fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina, např. halogenfenylová skupina nebo C|.4alkylová skupina. Výhodně je (IV) fenylchlorformiát nebo Ι,Γkarbonyldiimidazol.
Reakce probíhá ve vhodném rozpouštědle, např. v uhlovodíku, zejména aromatickém uhlovodíku, např. toluenu, nebo v etheru, např. tetrahydrofuranu (THF). Reakční teplota závisí na reaktivitě činidla (IV), obecně je nižší nebo rovna okolní teplotě. V případě, že se použije jako činidlo N,N'karbonyldiimidazol, probíhá reakce výhodně při okolní teplotě (tj. při asi 25°C).
Reakce je obvykle ukončena po méně než 1 hodině, např. po asi 30 minutách. Produkt této reakce se obvykle neizoluje, přičemž jeho struktura může být vyjádřena obecným vzorcem
ve kterém Y má výše uvedený význam a jedná se zejména o imidazolylovou skupinu nebo aryloxyskupinu, např. fenoxyskupinu nebo substituovanou fenoxyskupinu. Meziprodukty obecného vzorce (IV-a) jsou považovány za nové sloučeniny a spadají do rozsahu vynálezu. Výhodnými meziprodukty obecného vzorce (IV-a) jsou takové, ve kterých Y je imidazol-l-ylová skupina.
Produkt předchozí reakce, tj. meziprodukt obecného vzorce (IV-a), se obvykle neizoluje a ihned reaguje s výše popsaným aminem obecného vzorce (V), Výhodným aminem je amoniak, může být však použita i amonná sůl.
Amoniak nebo amonná sůl je v takovém případě ve vodném prostředí a přidá se k roztoku meziproduktu (IV-a) při okolní teplotě.
Z důvodu dvoufázového systému se v případě použití (V) ve vodném prostředí doporučuje směs intenzivně míchat. Reakce je ukončena po několika hodinách, nejčastěji po asi 4 hodinách. Organická fáze se oddělí a produkt se případně izoluje a přečistí. Organická fáze s rozpuštěným produktem (VI) může být rovněž použita v následujícím reakčním stupni jako taková.
Reakční stupeň (c): Příprava 2-(substituovaného fenyl)-2hydroxyethylkarbamátu (I)
Tento reakční stupeň zahrnuje odstranění chránící skupiny hydroxyskupiny a závisí na charakteru skupiny P.
Jestliže P je 2-methoxy-2-propylová skupina, dochází k odstranění přidáním vhodné kyseliny, např. kyseliny chlorovodíkové.
Při výhodném provedení podle vynálezu se použije produkt (VI) rozpuštěný v rozpouštědle z předchozího reakčního stupně. Za stálého míchání se přidá voda a koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Již po několika minutách je reakce téměř ukončena a konečný produkt (I) se začíná srážet. Reakční směs se po dobu několika hodin, jmenovitě po dobu asi 4 hodin, míchá, jelikož tak může být konečný produkt lépe přefiltrován. Následně se konečný produkt odfiltruje a promyje.
Konečný produkt (I) může být rekrystalizován z vhodného rozpouštědla, např. alkoholu (např. methanol), výhodně po přidání okyselené vody.
Výchozí sloučeniny
Výchozí sloučeniny (II) ze získají postupem zahrnujícím:
• 9 9 (d) esterifikační reakci vhodně substituované kyseliny mandlové obecného vzorce:
(vm), za vzniku příslušného esteru obecného vzorce
(K) přičemž v obecných vzorcích (VIII) a (IX) mají R a R3 výše uvedený význam a R je výhodně skupina 2-chlor a/nebo R3 je výhodně methylová skupina; a (e) reakci esteru (IX) s vhodným činidlem tvořícím chránící skupinu hydroxyskupiny za vzniku meziproduktu obecného vzorce
(Π) ve kterém R a P mají výše uvedený význam.
• * » 4 4 *444 i6 : ; · ϊ ; : * ; ; ♦·;· *44 444 944 44 «· «
Ester (IX) reaguje s vhodným činidlem schopným zavést chránící skupinu hydroxyskupiny. Výhodným činidlem je 2-methoxypropen.
Pořadí výše uvedených reakčních stupňů může být případně opačné, tj. nejprve může být zavedena chránící skupina hydroxyskupiny a teprve poté vzniká ester.
Reakční stupeň (d): Příprava esterů substituované kyseliny mandlové (IX)
V tomto reakčním stupni výchozí kyselina (Vlil) reaguje s alkoholem, od něhož je odvozen ester (IX). Obvykle se použije Ci^alkanol, výhodně methanol, za vzniku příslušných Ci.4alkylesterů nebo výhodně methylesteru obecného vzorce (VIII).
Reakce probíhá s nadbytkem silné kyseliny, výhodně kyseliny halogenvodíkové, např. HCI, s 1-4 molámími ekvivalenty, nejvýhodněji 2,5 molámími ekvivalenty koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakce rovněž probíhá s katalytickým množstvím kyseliny sírové nebo také s SOChV takovém případě je reakce vysoce exotermní a vyžaduje použití příslušných prostředků pro kontrolu teploty.
Reakce výhodně probíhá při okolní nebo mírně vyšší teplotě, výhodně nepřevyšující hodnotu 30°C. Reakční čas je obvykle nižší než asi 1 hodina, např. asi 30 minut. Vzniklý ester (IX) je obvykle olejovitý produkt, který se v následujících reakčních stupních použije jako takový. Při výhodném provedení podle vynálezu je ester (IX) udržován v rozpouštědle, ve kterém byl vytvořen, a dále se používá rozpuštěn v tomto rozpouštědle.
999 9 99 • 9 9 4*9
999 99994 ··· 99
9
Reakční stupeň (e); Příprava hydroxyskupinou chráněných esterů substituované kyseliny mandlové (II)
Reakční podmínky při tomto reakčním stupni závisejí na povaze chránící skupiny P.
Při výhodném provedení podle vynálezu je P 2-methoxy-l-propylová skupina, odvozená od 2-methoxypropenu, který se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, výhodně v takovém, ve kterém probíhají i ostatní reakční stupně. Tento roztok se přidá k roztoku meziproduktu (IX) ve vhodném rozpouštědle, který byl okyselen, např. přidáním kyseliny chlorovodíkové, zejména přidáváním plynného chlorovodíku do roztoku. Hodnota pH by výhodně měla být nízká, např. pH 1-2. Rozpouštědlo meziproduktu (IX) by výhodně mělo být stejné jako rozpouštědlo, ve kterém je rozpuštěn 2-methoxypropen a nej výhodněji by mělo být stejné jako rozpouštědlo použité v ostatních reakčních stupních.
Reakce je ukončena po méně než 1 hodině, obvykle během půl hodiny.
Postup podle tohoto vynálezu vede ke konečnému produktu (I) při vysokém výtěžku a čistotě a může být snadno aplikován v průmyslovém měřítku. Při tomto postupu zůstává nedotčena stereochemická integrita asymetrického centra na atomu uhlíku nesoucím hydroxylovou funkční skupinu, tj. postup podle vynálezu nevykazuje žádnou, nebo pouze zanedbatelnou racemizaci.
Mnohé meziprodukty při postupu podle vynálezu, včetně reakčních stupňů pro přípravu výchozích sloučenin, mohou být před jejich dalším použitím v následujícím reakčním stupni izolovány a v případě potřeby přečištěny.
Všechny reakční stupně postupu podle vynálezu, včetně reakčních stupňů pro přípravu výchozích sloučenin, mohou případně probíhat v jediném rozpouštědle, tj. bez izolace a případného přečištění meziproduktů. V takovém případě je výhodné část rozpouštědla oddestilovat nebo ho část přidat během jednoho nebo více reakčních stupňů. Vhodným rozpouštědlem při použití jediného rozpouštědla je aromatický uhlovodík, výhodně toluen. Je rovněž možné provádět určité množství reakčních stupňů v jednom rozpouštědle a další reakční stupně v rozpouštědle jiném.
Provádění celého postupu podle vynálezu v jediném rozpouštědle má tu praktickou výhodu, že postup je pak o mnoho jednodušší a může být prováděn rychleji bez nutnosti odstraňování nebo rekuperace rozpouštědel. Tento přístup je výhodný nejen z hlediska ekonomického, ale i z hlediska ochrany životního prostředí.
Polymorfy
Vynález se dále týká nových krystalických struktur sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R je skupina 2-chlor a R a R jsou atomy vodíku, přičemž tato sloučenina je označována jako sloučenina (I-a).
Krystalické formy sloučeniny (I-a) mohou být připraveny rekrystalizací sloučeniny (I-a) ze vhodného organického rozpouštědla. V závislosti na použité rekrystalizační technice se získá bud’ forma A, nebo forma B.
Jednou krystalickou formou sloučeniny (I-a) je „forma A“, která se připraví rekrystalizací sloučeniny (I-a) ze vhodného rozpouštědla. Teplota je při této rekrystalizací udržována pod hodnotou 60°C, výhodně pod teplotou 50°C. Výhodná rozpouštědla jsou taková, v nichž se sloučenina (I-a) dobře rozpouští při vyšší teplotě, ale je relativně slabě rozpustná při nižších teplotách, např. při teplotách nižších než 20°C nebo 10°C, nebo dokonce při teplotách nižších než 0°C nebo -10°C. Vhodnými rozpouštědly jsou nižší alkanoly, tj. Cj^alkanoly, zejména methanol.
Pří jednom provedení podle vynálezu se sloučenina (I-a) rozpustí zahřátím (na teplotu varu pod zpětným chladičem) v methanolu nebo zahřátím v nižším alkanolu. Teplota směsi by neměla překročit hodnotu 60°C. Následně se roztok pomalu ochladí (např. prosté ochlazení na okolní teplotu). Při teplotě okolo 50°C již dochází ke krystalizací. Směs se míchá pří okolní teplotě po dobu 15 až 20 hodin, načež se přidá okyselená voda. Voda se výhodně okyselí silnou kyselinou, např. chlorovodíkovou nebo obdobnou kyselinou, na hodnotu pH od asi 3 do 4, výhodně na pH 3,5. Směs se dále ochladí na asi 0°C až 10°C, výhodně na asi 5°C, a míchá se při této teplotě delší dobu, např. asi 1 hodinu. Krystalický konečný produkt se poté přefiltruje a vysuší.
Vynález dále zahrnuje sloučeninu (I-a) převážně ve formě A. Vynález zejména zahrnuje sloučeninu (I-a) vyskytující se jako směs polymorfu, která převážně obsahuje formu A. Vynález zahrnuje zejména sloučeninu (I-a) vyskytující se jako směs polymorfu obsahující nejméně 90 % nebo více formy A, výhodněji 95 % nebo více formy A a nej výhodněj i 99 % nebo více formy A,
Rekrystalizací výše uvedené sloučeniny (I-a) tak vzniká nová krystalická forma sloučeniny (I-a), zde označovaná jako „forma A“.
Sloučenina (I-a) ve formě A má konkrétní krystalickou formu, tj. jednoklonnou (monoklinickou) krystalickou formu.
Jedna krystalická forma sloučeniny (I-a) je označena jako „forma B“ a připraví se rekrystalizací sloučeniny (I-a) ze vhodného rozpouštědla. Teplota převyšuje při tomto postupu hodnotu 60°C, výhodně 70°C. Vhodnými rozpouštědly jsou taková rouzpouštědla, ve kterých se sloučenina (I-a) rozpouští při vyšší teplotě, ale je relativně slabě rozpustná při nižších teplotách, např. při teplotách nižších než 20°C nebo 10°C, nebo dokonce při teplotách nižších než 0°C nebo -10°C. Vhodnými rozpouštědly jsou nižší alkanoly, např. C3_4alkanoly a zejména propanol (n-propanol nebo 2-propanol). Dalšími vhodnými rozpouštědly jsou estery, např. ethylacetát nebo obdobné rozpouštědlo, nebo jejich směsi s nízkovroucími halogenovanými uhlovodíky, např. trichlormethanem nebo dichlormethanem. Při tomto provedení se výhodně výchozí sloučenina nejprve rozpustí v ethylacetátu a následně se přidá halogenovaný uhlovodík. Objem použitého halogenovaného uhlovodíku je
přibližně pětkrát větší (obj./obj,) než objem ethylacetátu, výhodně v poměru od asi 1:2 do asi 1:5, např. asi 1:3 (ethylacetát:halogenovaný uhlovodík). Dalšími vhodnými rozpouštědly jsou polyoly, výhodně glykoly, např. ethylenglykol, propylenglykol, butylenglykol, apod., přičemž použití ethylenglykolu je nej výhodnější. Může být rovněž přidána voda, zejména v případě, kdy jsou jako rozpouštědlo použity polyoly. Přidávaná voda může být případně okyselena vhodnou silnou kyselinou, např. kyselinou chlorovodíkovou, čímž dojde ke snížení hodnoty pH na 2 - 5, např. na hodnotu pH asi 3.
Voda může být přidána v různých objemech. Např. v případě použití ethylenglykolu nebo obdobného rozpouštědla se objemový poměr glykolu k přidané vodě pohybuje v rozmezí od 1:1 do asi 1:8, nebo 1:2 do 1:5, např. asi 1:4 (glykokvoda, obj./obj.).
Při jednom provedení podle vynálezu se sloučenina (I-a) rozpustí zahříváním (na teplotu varu pod zpětným chladičem) v 2-propanolu, ethylacetátu nebo směsi ethylacetát/dichlormethan, výhodně ve směsi 1:3 ethylacetát/dichlormethan. Roztok se následně ochladí, přičemž krystalizuje požadovaná sloučenina.
Tento postup může být rovněž uplatněn při převádění formy A na formu B, tj. při nahrazení sloučeniny (I-a) formou A při výše uvedeném postupu.
Forma B může být rovněž získána ve vysoké čistotě zahříváním formy A na teplotu 130°C po dobu 60 minut, a to ve formě trojklonných (triklinických) krystalů.
Vynález dále zahrnuje sloučeninu (I-a) převážně ve formě B. Vynález se týká sloučeniny (I-a) vyskytující se jako směs polymorfů, která obsahuje převážně formu B. Vynález se zejména týká sloučeniny (I-a), která se vyskytuje jako směs polymorfů obsahující nejméně 90 % nebo více formy B, výhodně 95 % nebo více formy B, nej výhodněji 99 % nebo více formy B.
Nové krystalické formy sloučeniny obecného vzorce (I-a) mohou být charakterizovány pomocí příslušného difrakčního profilu pořízeného na fefe • · práškovém rentgenovém difiraktometru, zejména za použití postupů popsaných v příkladové části.
Vynález dále zahrnuje způsob přípravy formy A sloučeniny (I-a) nebo sloučeniny (I-a) převážně ve formě A, přičemž uvedený postup zahrnuje rozpuštění sloučeniny (I-a) ve vhodném rozpouštědle, zahřátí rozpouštědla na teplotu nižší než asi 60°C a vyšší než asi 50°C a následné ochlazení uvedeného roztoku. Vhodná rozpouštědla jsou alkoholy, zejména Cj^alkanoly, výhodně methanol. Při jednom provedení postupu podle vynálezu se zahřátý roztok nechává ochlazovat do chvíle, kdy se vytvoří první krystaly, výhodně na teplotu asi 50°C, a následně se dále ochlazuje, výhodně na okolní teplotu.
Vynález se dále týká postupu přípravy formy B sloučeniny (I-a) nebo sloučeniny (I-a) převážně ve formě B, přičemž uvedený postup zahrnuje rekrystalizaci sloučeniny (I-a) ze vhodného rozpouštědla při teplotě 60°C nebo vyšší, výhodně 70°C nebo vyšší. Vhodnými rozpouštědly jsou např. nižší alkanoly, např. C3.4alkanoly} zejména propanol. Dalšími vhodnými rozpouštědly jsou ethylacetát nebo jeho směs s nízkovroucími halogenovanými uhlovodíky, např. dichlormethanem.
V následující části bude vynález popsán pomocí příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příprava (S)-(+)-2-(2-chlorfenyl)-2-hydroxyethylkarbamátu (sloučeniny (I-a))
Příklad 1
Methylester kyseliny (ó)-(+)-2-chlormandlové (meziprodukt 1)
Kyselina (S)-(+)-2-chlormandlová (100,0 g, 535,9 mmol) se při okolní teplotě rozpustí v methanolu (553,0 g). Po ochlazení na teplotu 10 ± 5°C se po dobu 30 minut zavádí do roztoku plynný chlorovodík (55,3 g), přičemž teplota se udržuje na hodnotě 25 ± 5°C. Průběh této i následujících reakcí je monitorován vysokotlakou kapalinovou chromatografii. K bezbarvému až světle žlutému roztoku se při teplotě 20 ± 5°C přidá trimethylorthoformát (62,6 g; 589,5 mmol), načež se vzniklý roztok při uvedené teplotě po dobu 30 minut míchá. Následně se rozpouštědlo a plynný chlorovodík vakuově odstraní (40 ± 5°C, 40 ± 10 mbar). Olejovitý zbytek se zředí toluenem (130 g) a rozpouštědlo se opět vakuově odstraní. Přidá se toluen (261 g) a roztok se ochladí na 15 ± 5°C.
Příklad 2
Methylester kyseliny 2-methoxy-l-propyl-(ó)-(+)-chlormandlové (meziprodukt 2)
Do roztoku (hodnota pH kolísá od 3 do 1-2) se zavádí plynný chlorovodík (0,55 g, 15 mmol). Ve druhé baňce se při teplotě 20 ± 5°C rozpustí 2methoxypropen (78,0 g, 1081,7 mmol) v toluenu (120 g). Při teplotě 25 ± 5°C se po dobu asi 30 minut přidává výše uvedeným způsobem připravený roztok meziproduktu 1. Směs se poté míchá po dobu 30 minut. K bezbarvému až světle žlutému roztoku se následně přidá triethylamin (14,0 g, 138,3 mmol), směs se po dobu 5 minut míchá při okolní teplotě a zředí se toluenem (402 g) (pH > 8, pokud ne, přidá se další triethylamin). Směs se promyje vodou (1 x 150 g), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5%, 1 x 150 g) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 150 g). Po vysušení (síran sodný, asi 65 g), přefiltrování a vakuovém odstranění asi 86 g toluenu vzniká požadovaný meziprodukt 2.
Příklad 3
2-(2-Chlorfenyl)-2-(2-(2-methoxy)propyl)ethanol (meziprodukt 3)
Nejprve se do reakční nádoby převede Venpure™ ERS B (13,0 g) a poté Venpure™ ERS A (13,0 g) a směs se po dobu 45 minut zahřívá na teplotu 85 ± 5°C. Čirý roztok se mírně zakalí. Následně se do roztoku po kapkách přidává Venpure™ ERS C (73,9 g, asi 1239,4 mmol) takovým způsobem, aby se teplota pohybovala v rozmezí 95 ± 5°C (asi 45 minut, možné opoždění počátku exotermní reakce). Reakce je ukončena 15 minut po ukončení přidávání Venpure ERS C, což se projeví i mléčným až šedým (zinek) zabarvením směsi. Pokud k tomu nedojde, přidá se přímo do reakční směsi 7,0 g Venpure ERS B a 7,0 g Venpure™ ERS A a nově vzniklá směs se zahřívá do chvíle, kdy je ukončena konverze. Roztok se ochladí na teplotu 15 ± 5°C a přidá se methanol (30 g) (uvolňování vodíku). Po kapkách se přidává vodný roztok hydroxidu sodného (30%, 238,0 g), přičemž se teplota udržuje pod hodnotou 20°C (asi 30 minut, teplota nad 25°C, tvorba pěny). Poté se dvoufázová směs zahřívá po dobu 1 hodiny na hodnotu 50 ± 5°C a následně se dříve vytvořená sraženina rozpustí. Po ochlazení na okolní teplotu se fáze oddělí a bezbarvá organická fáze se promyje vodou (1 x 200 g) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 g). Po vysušení (síran sodný, asi 65 g), přefiltrování a vakuovém odstranění asi 180 g rozpouštědla vzniká roztok meziproduktu 3.
Příklad 4
2-(2-Chlorfenyl)-2-(2-(2-methoxy)propyl)ethylkarbamát (meziprodukt 5)
K roztoku získanému v příkladu 3 se po dobu 30 minut v rozmezí teplot 25 ± 5°C přidává suspenze 1,1'-karbonyldiimidazolu (103,8 g, 641,4 mmol) v toluenu (180 g). Poté je konverze 1-imidazolyl-l '-[2-(2-chlorfenyl)-2-[2-(2methoxypropyl]ethoxykarbonylu (meziproduktu 4) ukončena. Přidá se toluen (200 g) a vodný roztok hydroxidu amonného (25%, 364 g). Po 3 hodinách intenzivního míchání při okolní teplotě se fáze oddělí a organická fáze obsahující meziprodukt 5 se promyje vodou (1 x 200 g) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 200 g).
Příklad 5
Příprava sloučeniny (I-a)
K organické fázi obsahující meziprodukt 5 (příprava popsána výše) se přidá voda (160 g) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (39 g), čímž se pH sníží na hodnotu <1,0. Po 5 minutách míchání při okolní teplotě se začíná srážet sloučenina (I-a). Po 4 hodinách se produkt odfiltruje, filtrační koláč se promyje vodou (3 x 75 g) a toluenem (3 x 44 g). Po vysušení (50 ± 5°C, 40 ± 10 mbar) vzniká 96,9 g sloučeniny (I-a) (čistota 99,8 %, kvant, rozbor 99,0%, stanovení HPLC, ee >99,9 % stanovení chirální HPLC, 444,8 mmol, celkový výtěžek 83,0 %).
Příklad 6
Příprava formy A sloučeniny (I-a)
Sloučenina z předchozího příkladu se suspenduje v methanolu (115 g) a po zahřátí na teplotu varu pod zpětným chladičem se vzniklý roztok přefiltruje, ochladí na okolní teplotu a při této teplotě se míchá po dobu 15 až 20 hodin. Přidá se voda (577 g) obsahující koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (asi 13 mg, hodnota pH roztoku 3,7 ± 0,2). Směs se ochladí na teplotu 5 ± 5°C, při této teplotě se míchá po dobu 2 hodin a poté se přefiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou (3 x 30 g). Po vysušení (50 ± 5°C, 50+10 mbar) vzniká 93,0 g formy A sloučeniny (I-a) (čistota 100 %, kvant, rozbor 99,0 %, ee > 99,9 %, 430,0 mmol, celkový výtěžek 80,2 %) ve formě bezbarvých jehliček.
Příklad 7
Stanovení polymorfní formy práškovou rentgenovou difřaktometrií
Příprava vzorku
Do dutiny držáku se převede 0,5 až 1,0 g práškového vzorku, který se jemně stlačí tak, aby se zachoval rovný povrch připravovaného vzorku.
Vybavení
Pro charakterizaci polymorfní práškový dífraktometrický systém divergentní clonou a sekundárním zařízením.
formy se použije počítačově řízený APD1700 (Philips) s automatickou monochromátorem nebo obdobným
Parametry registrace
Cu radiace: Kai = 0,15406 a = 0,15444 nm Provozní napětí: 40 kV Proud: 30 mA
Divergentní clona: automatická Vstupní clona: 0,1°
Grafitový sekundární monochromátor pro Cu-Kal Xe proporcionální detektor
Registrace začíná při úhlu 1,5° 20 a pokračuje v krocích po 0,02° 20 až do úhlu 40° 20. Detekční čas pro jeden interval činí 3 sekundy a celkový čas registrace 2 hodiny 50 minut.
Forma A sloučeniny obecného vzorce (I-a) je popsána pomocí rentgenového difrakčního profilu, který obsahuje hlavní difrakční maxima uvedená v tabulce 1.
Tabulka 1. Difrakční maxima při práškové rentgenové difrakci pro formu A
| Úhel | hodnota d | intenzita | |
| 2- 0 0 | angstrom | cps | % |
| 9,217 | 9,58681 | 4610 | 100,0 |
| 10,506 | 8,41395 | 108 | 2,3 |
| 14,954 | 5,91952 | 986 | 21,4 |
| 17,375 | 5,09990 | 1501 | 32,6 |
| 18,435 | 4,80892 | 3287 | 71,3 |
| 20,028 | 4,42979 | 884 | 19,2 |
| 20,720 | 4,28343 | 286 | 6,2 |
| 21,045 | 4,21801 | 2535 | 55,0 |
| 22,205 | 4,00026 | 80,1 | 1,7 |
| 23,257 | 3,82165 | 1248 | 27,1 |
| 24,954 | 3,56544 | 494 | 10,7 |
| 25,715 | 3,46166 | 1776 | 38,5 |
| 26,093 | 3,41233 | 684 | 14,8 |
| 27,379 | 3,25489 | 3953 | 85,8 |
| 27,689 | 3,21908 | 954 | 20,7 |
| 29,339 | 3,04172 | 163 | 3,5 |
| 30,134 | 2,96333 | 517 | 11,2 |
| 31,480 | 2,83961 | 129 | 2,8 |
| 31,780 | 2,81347 | 310 | 6,7 |
| 32,139 | 2,78287 | 113 | 2,4 |
* · *····· • «9 »·· ··· ·» ·» ·
| 32,880 | 2,72180 | 318 | 6,9 |
| 33,097 | 2,70446 | 337 | 7,3 |
| 34,664 | 2,58570 | 479 | 10,4 |
| 35,170 | 2,54967 | 972 | 21,1 |
| 35,500 | 2,52667 | 464 | 10,1 |
| 35,995 | 2,49305 | 109 | 2,4 |
| 36,700 | 2,44679 | 250 | 5,4 |
| 36,958 | 2,43029 | 374 | 8,1 |
| 37,314 | 2,40791 | 1034 | 22,4 |
| 38,349 | 2,34527 | 408 | 8,9 |
| 39,322 | 2,29508 | 161 | 3,5 |
| 39,683 | 2,26945 | 310 | 6,7 |
Příklad 8
Příprava formy B sloučeniny (I-a)
5,0 g (19,0 mmol) sloučeniny RWJ-333369 (polymorfu A) se rozpustí v 4,75 g 2-propanolu zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem. Tento roztok se po dobu 30 minut ochlazuje na okolní teplotu, kdy dochází ke krystalizaci. Po 1 hodině míchání při teplotě 4°C se produkt odfiltruje a při teplotě 80°C a tlaku 20 mbar suší po dobu 8 hodin. Výtěžek: 4,0 g (15,2 mmol, 80 %) póly mor fhí formy B.
| 2-Θ | hodnota d | intenzita | relat.intenzita |
| 9,13 | 9,686 | 486,0 | 0,324 |
| 10,38 | 8,522 | 198,0 | 0,132 |
| 12,81 | 6,910 | 334,0 | 0,223 |
| 15,04 | 5,890 | 507,0 | 0,338 |
| 15,92 | 5,567 | 153,0 | 0,102 |
| 17,32 | 5,120 | 594,0 | 0,396 |
| 18,31 | 4,845 | 694,0 | 0,463 |
| 18,58 | 4,775 | 282,0 | 0,188 |
| 19,37 | 4,582 | 239,0 | 0,159 |
| 20,04 | 4,431 | 326,0 | 0,217 |
| 20,81 | 4,268 | 864,0 | 0,576 |
| 21,72 | 4,092 | 324,0 | 0,216 |
| 22,15 | 4,013 | 1500,0 | 1,000 |
| 23,25 | 3,826 | 661,0 | 0,441 |
| 24,94 | 3,570 | 416,0 | 0,277 |
| 25,64 | 3,474 | 516,0 | 0,344 |
| 27,20 | 3,278 | 1044,0 | 0,696 |
| 27,59 | 3,233 | 506,0 | 0,337 |
| 28,23 | 3,161 | 216,0 | 0,144 |
| 28,56 | 3,125 | 221,0 | 0,147 |
| 29,44 | 3,034 | 208,0 | 0,139 |
| 30,34 | 2,946 | 328,0 | 0,219 |
| 30,83 | 2,900 | 314,0 | 0,209 |
| 31,77 | 2,816 | 259,0 | 0,173 |
| 32,13 | 2,786 | 200,0 | 0,133 |
| 32,68 | 2,740 | 335,0 | 0,223 |
| 33,04 | 2,711 | 276,0 | 0,184 |
| 34,30 | 2,614 | 207,0 | 0,138 |
| 34,81 | 2,577 | 621,0 | 0,414 |
| 35,29 | 2,543 | 244,0 | 0,163 |
| 35,91 | 2,501 | 243,0 | 0,162 |
| 36,36 | 2,471 | 189,0 | 0,126 |
| 37,08 | 2,424 | 412,0 | 0,275 |
| 37,66 | 2,388 | 349,0 | 0,233 |
| 38,55 | 2,335 | 431,0 | 0,287 |
| 39,09 | 2,304 | 321,0 | 0,214 |
p
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce ve kterémR je atom halogenu;R*aR2 jsou nezávisle atom vodíku nebo CMalkylová skupina, případně substituovaná fenylovou skupinou nebo substituovanou fenylovou skupinou, přičemž substituovaná fenylová skupina má substituenty zvolené z množiny obsahující atom halogenu, Ci^alkylovou skupinu, Ci_4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a kyanovou skupinu;vyznačený tím, že zahrnuje:(a) redukci esteru obecného vzorce OP pncemzP je vhodná alkohol chránící skupina;R3 je Ci.4alkylová skupina;za použití vhodného redukčního činidla a za vzniku alkoholu obecného vzorce OP (b) reakci alkoholu obecného vzorce (III) s karbonylovou sloučeninou obecného vzorceO (IV) přičemž X a Y jsou vhodné odstupující skupiny; a následně s aminem obecného vzorceR1H-N (V) (c) odstranění chránící skupiny P za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I).
- 2. Způsob podle patentového nároku 1 vyznačený tím, že R je skupina 2-chlor a R1 a R2 jsou atomy vodíku.
- 3. Způsob podle patentového nároku 1 nebo 2 vyznačený tím, že alkohol chránící skupina je 2-(2-methoxy)propylová skupina.
- 4. Způsob podle patentového nároku 1 nebo 2 vyznačený tím, že karbonylová sloučenina obecného vzorce (V) je zvolena z množiny obsahující diimidazolylkarbonylovou skupinu, arylovou skupinu a substituovaný arylhalogenformiát.
- 5. Způsob podle patentového nároku 1 nebo 2 vyznačený tím, že R3 je methylová skupina.
- 6. Způsob podle patentového nároku 1 nebo 2 vyznačený tím, že vhodným redukčním činidlem pro redukci esteru na alkohol je hydrid kovu nebo komplexní hydrid kovu.
- 7. Sloučenina obecného vzorce φ φ * φ ·♦·· » φ «φ φ «Φ φ ve kterém R, R1 a R2 mají významy uvedené v patentových nárocích 1 nebo 2 a P je vhodná hydroxyskupinu chránící skupina.
- 8. Sloučenina obecného vzorceQP (EQ) ve kterém R má význam uvedený v patentových nárocích 1 nebo 2 a P je vhodná hydroxyskupinu chránící skupina.
- 9. Sloučenina obecného vzorceQP ve kterém R má význam uvedený v patentových nárocích 1 nebo 2, R3 je Ci^alkylová skupina a P je vhodná hydroxyskupinu chránící skupina.
- 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z patentových nároků 7 až 9 vyznačená tím, že P je 2-(2-methoxy)propylová skupina.
- 11. Sloučenina podle patentového nároku 7 nebo 10 vyznačená tím, že R je methylová skupina.
- 12. Sloučenina obecného vzorce ve kterémR je atom halogenu;R*aR2 jsou nezávisle atom vodíku nebo Ci_4alkylová skupina, případně substituovaná fenylovou skupinou nebo substituovanou fenylovou skupinou, přičemž substituovaná fenylová skupina má substituenty zvolené z množiny obsahující atom halogenu, Ci_4alkylovou skupinu, Ci_4alkyloxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a kyanovou skupinu;vyznačená tím, že sloučenina obecného vzorce (I) je v jednoklonné krystalové formě.
- 13.Sloučenina podle patentového nároku 12 vyznačená tím, že R je skupina 2-chlor a R1 a R2 jsou atomy vodíku, přičemž uvedená sloučenina má obecný vzorec (I-a).• · · · ·
- 14. Sloučenina obecného vzorce (I-a) podle patentového nároku 13 vyznačená tím, že obsahuje následující difrakční maxima:
Úhel hodnota d intenzita 2-0° angstrom cps % 9,217 9,58681 4610 100,0 10,506 8,41395 108 2,3 14,954 5,91952 986 21,4 17,375 5,09990 1501 32,6 18,435 4,80892 3287 71,3 20,028 4,42979 884 19,2 20,720 4,28343 286 6,2 21,045 4,21801 2535 55,0 22,205 4,00026 80,1 1,7 23,257 3,82165 1248 27,1 24,954 3,56544 494 10,7 25,715 3,46166 1776 38,5 26,093 3,41233 684 14,8 27,379 3,25489 3953 85,8 27,689 3,21908 954 20,7 29,339 3,04172 163 3,5 30,134 2,96333 517 11,2 31,480 2,83961 129 2,8 31,780 2,81347 310 6,7 32,139 2,78287 113 2,4 32,880 2,72180 318 6,9 33,097 2,70446 337 7,3 34,664 2,58570 479 10,4 ·« ·9 9 9 99 9 ·· 9 99 9 935,170 2,54967 972 21,1 35,500 2,52667 464 10,1 35,995 2,49305 109 2,4 36,700 2,44679 250 5,4 36,958 2,43029 374 8,1 37,314 2,40791 1034 22,4 38,349 2,34527 408 8,9 39,322 2,29508 161 3,5 39,683 2,26945 310 6,7 - 15. Sloučenina podle patentového nároku 13 vyznačená tím, že v podstatě neobsahuje další polymorfní formy sloučeniny obecného vzorce (I-a).
- 16. Sloučenina podle patentového nároku 14 vyznačená tím, že v podstatě neobsahuje další polymorfní formy sloučeniny obecného vzorce (I-a).>
- 17. Sloučenina obecného vzorce (I) podle patentového nároku 12 vyznačená tím, že sloučenina obecného vzorce (I-a) jev trojklonné krystalové formě.• · · ···*
- 18. Sloučenina podle patentového nároku 17 vyznačená tím, že R je1 2 v v · skupina 2-chlor a R a R jsou atomy vodíku, přičemž uvedená sloučenina má obecný vzorec (I-a).
- 19. Sloučenina obecného vzorce (I-a) podle patentového nároku 18 vyznačená tím, že obsahuje následující difrakční maxima:
2-Θ hodnota d intenzita relat.intenzita 9,13 9,686 486,0 0,324 10,38 8,522 198,0 0,132 12,81 6,910 334,0 0,223 15,04 5,890 507,0 0,338 15,92 5,567 153,0 0,102 17,32 5,120 594,0 0,396 18,31 4,845 694,0 0,463 18,58 4,775 282,0 0,188 19,37 4,582 239,0 0,159 20,04 4,431 326,0 0,217 20,81 4,268 864,0 0,576 21,72 4,092 324,0 0,216 22,15 4,013 1500,0 1,000 23,25 3,826 661,0 0,441 24,94 3,570 416,0 0,277 • ··· · • ··25,64 3,474 516,0 0,344 27,20 3,278 1044,0 0,696 27,59 3,233 506,0 0,337 28,23 3,161 216,0 0,144 28,56 3,125 221,0 0,147 29,44 3,034 208,0 0,139 30,34 2,946 328,0 0,219 30,83 2,900 314,0 0,209 31,77 2,816 259,0 0,173 32,13 2,786 200,0 0,133 32,68 2,740 335,0 0,223 33,04 2,711 276,0 0,184 34,30 2,614 207,0 0,138 34,81 2,577 621,0 0,414 35,29 2,543 244,0 0,163 35,91 2,501 243,0 0,162 36,36 2,471 189,0 0,126 37,08 2,424 412,0 0,275 37,66 2,388 349,0 0,233 38,55 2,335 431,0 0,287 39,09 2,304 321,0 0,214 - 20. Sloučenina podle patentového nároku 18 vyznačená tím, že vpodstatě neobsahuje další polymorťní formy sloučeniny obecného vzorce (I-a).
- 21. Sloučenina podle patentového nároku 19 vyznačená tím, že vpodstatě neobsahuje další polymorfní formy sloučeniny obecného vzorce (I-a).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01205097 | 2001-12-21 | ||
| US41808402P | 2002-10-11 | 2002-10-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004718A3 true CZ2004718A3 (cs) | 2004-12-15 |
Family
ID=26077052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004718A CZ2004718A3 (cs) | 2001-12-21 | 2002-12-19 | Způsob přípravy 2-(substituovaný fenyl)-2-hydroxyethylkarbamátů |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2248799B1 (cs) |
| JP (1) | JP4610899B2 (cs) |
| KR (1) | KR20090097966A (cs) |
| CN (1) | CN100457723C (cs) |
| AR (1) | AR038055A1 (cs) |
| AU (3) | AU2002358806B2 (cs) |
| BG (1) | BG108759A (cs) |
| BR (1) | BR0215237A (cs) |
| CA (2) | CA2471485C (cs) |
| CZ (1) | CZ2004718A3 (cs) |
| EE (1) | EE05381B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20040557A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0402491A2 (cs) |
| IL (3) | IL162405A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA04006135A (cs) |
| MY (1) | MY142415A (cs) |
| NO (1) | NO20043105L (cs) |
| NZ (1) | NZ533592A (cs) |
| PL (1) | PL370977A1 (cs) |
| SK (1) | SK2572004A3 (cs) |
| TW (1) | TWI333944B (cs) |
| WO (1) | WO2003053916A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7767843B2 (en) * | 2006-03-02 | 2010-08-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of phenylcarbamates |
| CN101657195A (zh) * | 2006-10-06 | 2010-02-24 | 詹森药业有限公司 | 氨基甲酸(s)-(+)-2-(2-氯代苯基)-2-羟基乙酯的新型晶体 |
| US20090105498A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Porstmann Frank | Improved process for preparing 2-(substituted phenyol)-2-hydroxy-ethyl-carbamates |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| EP2797880B1 (en) * | 2011-12-27 | 2017-03-01 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating epilepsy |
| KR102421006B1 (ko) * | 2016-05-19 | 2022-07-14 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 두통의 예방학적 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR5671M (cs) * | 1965-04-23 | 1968-01-02 | ||
| US5504108A (en) * | 1990-01-12 | 1996-04-02 | The Ohio State University Research Foundation | Optically pure 4-aryl-2-hydroxytetronic acids |
| JP3010497B2 (ja) * | 1990-05-31 | 2000-02-21 | チッソ株式会社 | 光学活性α―ヒドロキシエステル類の製造方法 |
| WO1996012694A1 (fr) | 1994-10-19 | 1996-05-02 | Firmenich S.A. | Procede pour la preparation d'alcools |
| US5698588A (en) * | 1996-01-16 | 1997-12-16 | Yukong Limited | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
| EP1236714B1 (en) * | 1999-11-29 | 2007-01-17 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Acetalsulfonate derivative, process for producing the same, and process for producing styrene oxide derivative |
-
2002
- 2002-12-19 HR HR20040557A patent/HRP20040557A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 EP EP20100174144 patent/EP2248799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-19 KR KR1020097016975A patent/KR20090097966A/ko not_active Ceased
- 2002-12-19 HU HU0402491A patent/HUP0402491A2/hu unknown
- 2002-12-19 CA CA2471485A patent/CA2471485C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-19 BR BR0215237-1A patent/BR0215237A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 PL PL02370977A patent/PL370977A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 MX MXPA04006135A patent/MXPA04006135A/es active IP Right Grant
- 2002-12-19 EP EP02793127A patent/EP1461309A1/en not_active Ceased
- 2002-12-19 CZ CZ2004718A patent/CZ2004718A3/cs unknown
- 2002-12-19 IL IL16240502A patent/IL162405A0/xx unknown
- 2002-12-19 WO PCT/EP2002/014843 patent/WO2003053916A1/en not_active Ceased
- 2002-12-19 CN CNB028281128A patent/CN100457723C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-19 NZ NZ533592A patent/NZ533592A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 CA CA002681964A patent/CA2681964A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-19 SK SK257-2004A patent/SK2572004A3/sk unknown
- 2002-12-19 AU AU2002358806A patent/AU2002358806B2/en not_active Expired
- 2002-12-19 EE EEP200400098A patent/EE05381B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 JP JP2003554633A patent/JP4610899B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 TW TW091137385A patent/TWI333944B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 MY MYPI20024814A patent/MY142415A/en unknown
- 2002-12-23 AR ARP020105084A patent/AR038055A1/es unknown
-
2004
- 2004-06-08 IL IL162405A patent/IL162405A/en active IP Right Grant
- 2004-06-11 BG BG108759A patent/BG108759A/bg unknown
- 2004-07-20 NO NO20043105A patent/NO20043105L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-09-04 AU AU2009212987A patent/AU2009212987A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-04-08 AU AU2011201613A patent/AU2011201613A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-06 IL IL213960A patent/IL213960A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EE05381B1 (et) | 2011-02-15 |
| WO2003053916A1 (en) | 2003-07-03 |
| AU2011201613A1 (en) | 2011-04-28 |
| AU2002358806A1 (en) | 2003-07-09 |
| HRP20040557A2 (en) | 2005-04-30 |
| BG108759A (bg) | 2005-03-31 |
| TWI333944B (en) | 2010-12-01 |
| PL370977A1 (en) | 2005-06-13 |
| BR0215237A (pt) | 2004-11-16 |
| CN1620425A (zh) | 2005-05-25 |
| KR20090097966A (ko) | 2009-09-16 |
| EP1461309A1 (en) | 2004-09-29 |
| JP4610899B2 (ja) | 2011-01-12 |
| AU2009212987A1 (en) | 2009-10-01 |
| MXPA04006135A (es) | 2004-11-01 |
| AU2002358806B2 (en) | 2009-09-10 |
| AR038055A1 (es) | 2004-12-22 |
| EP2248799B1 (en) | 2015-05-20 |
| IL162405A0 (en) | 2005-11-20 |
| TW200405809A (en) | 2004-04-16 |
| CA2681964A1 (en) | 2003-07-03 |
| NZ533592A (en) | 2006-05-26 |
| CA2471485A1 (en) | 2003-07-03 |
| IL162405A (en) | 2011-08-31 |
| NO20043105L (no) | 2004-07-20 |
| SK2572004A3 (sk) | 2005-02-04 |
| HUP0402491A2 (hu) | 2005-04-28 |
| JP2005513126A (ja) | 2005-05-12 |
| IL213960A0 (en) | 2011-08-31 |
| EE200400098A (et) | 2004-10-15 |
| CA2471485C (en) | 2011-05-24 |
| CN100457723C (zh) | 2009-02-04 |
| EP2248799A1 (en) | 2010-11-10 |
| MY142415A (en) | 2010-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101868166B1 (ko) | 트레프로스티닐의 제조 | |
| JP7835690B2 (ja) | ブチル－（５ｓ）－５－（｛２－［４－（ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［２－（２－｛［３－クロロ－４′－（トリフルオロメチル）［ビフェニル］－４－イル］メトキシ｝フェニル）エチル］アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－カルボキシレートの製造方法 | |
| AU2009212987A1 (en) | Process for preparing 2-(substituted phenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamates | |
| US7473798B2 (en) | Derivatives of unsaturated, cyclic organic acids | |
| CN101711232A (zh) | 邻-氯甲基苯基乙醛酸酯、(e)-2-(2-氯甲基苯基)-2-烷氧亚胺基乙酸酯的改进制备方法以及用于这些制备方法的新型中间体 | |
| US20190389863A1 (en) | Process for preparing purine derivatives | |
| EA016062B1 (ru) | Способы получения 3-о-защищенных морфинов и 3-о-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов | |
| US20150274624A1 (en) | Process for the preparation of ospemifene | |
| EP3521293B1 (en) | Process for the preparation of an inhibitor of phosphodiesterase 4 | |
| KR101134021B1 (ko) | 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 | |
| KR100945720B1 (ko) | 2-(치환된 페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 제조방법 | |
| EP0714885B1 (en) | Preparation process of aminoacetamide derivative | |
| EP3969459B1 (en) | Process and intermediates for the preparation of eldecalcitol | |
| JP4829418B2 (ja) | 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法 | |
| JP6205530B2 (ja) | パクリタキセル及びドセタキセルの側鎖前駆体の製造方法 |