CZ2005214A3 - Topická léková forma s obsahem nimesulidu - Google Patents
Topická léková forma s obsahem nimesulidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2005214A3 CZ2005214A3 CZ20050214A CZ2005214A CZ2005214A3 CZ 2005214 A3 CZ2005214 A3 CZ 2005214A3 CZ 20050214 A CZ20050214 A CZ 20050214A CZ 2005214 A CZ2005214 A CZ 2005214A CZ 2005214 A3 CZ2005214 A3 CZ 2005214A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gel
- skin
- nimesulide
- component
- topical
- Prior art date
Links
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 51
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 claims description 4
- FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2N=CSC2=C1 FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 3
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 21
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 62
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 8
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 8
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 8
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 8
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 8
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 8
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 8
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 8
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 3
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FUWVMBCPMRAWPG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 2-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)OCC(O)CO FUWVMBCPMRAWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000009893 Nonpenetrating Wounds Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000012213 gelatinous substance Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Topická léková forma s obsahem nesteroidní protizánetlivé látky nimesulidu který se pouzívá jako analgetikum, antirevmatikum, nebo proti dalsím zánetum a která obsahuje hydratacní cinidlo, zejména propylenglykol, neionogenní povrchove aktivní látku a prípadne dalsí farmaceuticky akceptovatelná aditiva.
Description
TOPICKÁ LÉKOVÁ FORMA S OBSAHEM NIMESULIDU
Oblast techniky
Vynález se týká nové lékové formy s obsahem analgeticky a antirevmaticky účinné látky nimesulidu v podobě gelu.
Dosavadní stav techniky
Nimesulid - chemicky N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)-methansulfonamid - látka vzorce I
OPh
O2N
NH-X-tle '0
je známá nesteroidní protizánětlivě působící látka používaná jako analgetikum, antirevmatikum, nebo proti dalším typům zánětů v systémové lékové formě, zejména orální (tablety), ale také v topické formě, kdy lze přímo ovlivnit zánětem postižené místo a přitom minimálně ovlivnit celý organismus. Tím se omezí některé nežádoucí účinky, které jsou pro nesteroidní protizánětlivá léčiva typické.
Obecně lze rozlišit topické formy založené na tukovém (lipofilním) základu a na hydrofilním základu. Další možnost dělení je na lékové formy, kde je účinná látka v roztoku nebo kde je účinná látka v dispersi.
U nimesulidu se ukázalo, že je výhodnější používat lékovou formu v dispersi. Příčinou je mimo jiné skutečnost, že roztok nimesulidu silně barví kůži, což může pacientovi přivodit různé problémy. Disperzní systémy na tukovém základu byly popsány v patentu EP 782^55 Β1. Zveřejněnými postupy byly připraveny masti, krémy a tukové gely.
Proti přípravkům na tukovém základě, mají hydrofilní základy výhodu v tom, že nemastí, tudíž neznečišťují kůži a na postižené místo působí chladivě, což dále zlepšuje protizánětlivý účinek i dobré přijetí přípravku pacientem. Formulace ve formě hydrofilního gelu byla popsána v patentu EP 97^708 Bl. Tato formulace je založena na urychlovači prostupu kůží, kterým může být nižší alkohol jako ethanol nebo isopropanol nebo s výhodou diethylenglykol monethylether. Kompozice dále obsahuje vysoké množství vody (nad 40 %), slabou bázi a gelový základ. Taková kompozice zajišťuje dobrý prostup účinné látky kůží i zmíněné chladivé účinky. Její nevýhodou je však relativně časté podráždění kůže, což při častém užívání může vést k různým kožním projevům jako jsou kopřivky, zarudlá kůže a podobně. Podráždění kůže působí proti chladivému efektu a po určité době od aplikace převládne nepříjemný svědivý pocit.
Podstata vynálezu
Tyto nedostatky odstraňuje hydrofilní kompozice podle tohoto vynálezu. Účinná látka nimesulidum je suspendována v topickém gelu s přídavkem propylenglykolu a neionogenní povrchově aktivní látky. S vodou mísitelné rozpouštědlo propylenglykol a povrchově aktivní látka tvoří systém, který zajišťuje prostup nimesulidu kůží, a tak zajišťuje účinnost léčivé látky v místě aplikace. Propylenglykol v použité koncentraci působí na kůži navíc jako účinné hydratační činidlo a povrchově aktivní látka svým charakterem napomáhá účinné látce při prostupu lipidickou bariérou vrchních vrstev kůže.
Předmětem vynálezu je topická léková forma s obsahem nimesulidu, hydratačního činidla, neionogenní povrchově aktivní látky a případně dalších farmaceuticky akceptovatelných aditiv.
Tato formulace zajišťuje jednak stejně rychlý prostup kůží jako dosud známé formulace, avšak vlivem hydratačního činidla se snižuje možnost podráždění pokožky.
-3 Formulace podle vynálezu se odlišuje od dosud známé hydrofilní gelové formulace nimesulidu, která je založena na urychlovači prostupu kůží, kterým je nižší alkohol typu ethanolu, isopropanolu nebo s výhodou diethylenglykol monoethylether. Tyto organické látky jsou dlouho známy tím, že rychle penetrují pokožkou, přičemž při vhodné formulaci unášejí s sebou i příslušnou léčebnou látku. S rychlým průnikem pokožkou však souvisí i další účinky na kůži. Obvykle se jedná o dobrá rozpouštědla, která rovněž smývají a unáší látky, které tvoří přirozený povrch pokožky. Způsobují například vysoušení pokožky, její podráždění nebo zvýšenou citlivost na vnější efekty (jako slunce atd.). Proto byla věnována velká snaha nalézt látky, které by byly k pokožce šetrnější a přitom rovněž efektivně urychlily průchod pokožkou.
Volba proto vedla směrem k hydrofilním látkám typu glycerolu, které jsou sice šetrné k pokožce, avšak na druhé straně nedosahují takových efektů v urychlení prostupu účinné látky jako dříve používané urychlovače. Překvapivě se však ukázalo, že pokud se tyto typy látek spojí s neionogenní povrchově aktivní látkou, zvýší se v případě nimesulidu jejich účinek tak, že jsou ekvivalentní dříve užívaným látkám. Povrchově aktivní látka má v kompozici i druhou funkci, to je vytvořit stabilní suspenzi nimesulidu.
Množství účinné látky nimesulidu se v kompozici podle vynálezu pohybuje v rozmezí 0,5 až 20 % hmotn.
Jako hydratační látky lze použít s výhodou kapalné polyalkoholy jako je glycerol nebo propylenglykol; výhodný je propylenglykol. Jejich množství se volí mezi 5 až 70 % hmotn., lépe však více než 10 % hmotn.
Neionogenní povrchově aktivní látka je výhodně volena z řady makrogolglycerolhydroxystearát, polysorbát, stearomakrogol nebo isosorbid dimethyl ether. Její množství se volí mezi 1 až 10 % hmotn.
Pro úspěšnou formulaci jsou důležité hmotnostní podíly obou hlavních excipientů. Hydratační látkaje volena vždy v přebytku 2:1 až 10:1. Výhodně jsou tyto poměry voleny 4 : 1 až 6 :1.
Jak vyplývá z výše uvedeného, lze kombinací polyalkoholů a neinogenních povrchově aktivních látek dosáhnout efektu zrychlení prostupu kůží.
Μ
Vynález je lépe osvětlen na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
| Příklad 1: | ||
| Složení: (1) Nimesulid | hmotn. % 3,00 | g |
| (2) Methyl parahydroxybenzoát | 0,25 | g |
| (3) Propyl parahydroxybenzoát | 0,12 | g |
| (4) Edetát disodný | 0,10 | g |
| (5) Makrogolglycerol hydroxystearát | 5,00 | g |
| (6) Propylenglykol | 20,00 | g |
| (7) Karbomer | 1,00 | g |
| (8) Trolamin | 0,52 | g |
| (9) Voda, čištěná | 70,01 | g |
V čištěné vodě o teplotě 25 °C (9) se za míchání pomaloběžného míchadla rozpustil edetan sodný (4) a v roztoku se poté za použití vysokoběžného homogenizéru typu stator-rotor při otáčkách 3000 za min. suspendovala gelotvomá látka kyselé povahy karbomer (7). Přidáním adekvátního množství neutralizačního činidla trolaminu (8) se neutralizoval karbomer při intenzivní homogenizaci a za vakua za tvorby čirého gelu.
V oddělené nádobě se za intenzivního míchání vrtulovým míchadlem rozpustily při 25 °C v propylenglykolu (6) dvě konzervační látky methylparaben (2) a propylparaben (3) a v jejich roztoku se suspendovala mikronizovaná účinná látka nimesulidum (1).
Tato suspense (6),(2),(3),(1) se za použití vysokoběžného homogenizéru za vakua homogenně zamíchala do hotového karbopolového gelu (9),(7),(8) a nakonec se do gelu vmíchala za vakua povrchově aktivní látka makrogolglycerol hydroxystearát (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vakua pomocí vysokoběžného homogenizéru typu stator-rotor při otáčkách 3000 za min.
Příklad 2:
| Složení: | Hrnotn. % |
| (1) Nimesulid | 3,00 |
| (2) Methyl parahydroxybenzoát | 0,25 |
| (3) Propyl parahydroxybenzoát | 0,12 |
| (4) Edetát disodný | 0,10 |
| (5) Makrogolglycerol hydroxystearát | 7,00 |
| (6) Glycerol | 30,00 |
| (7) Karbomer | 1,00 |
| (8) Trolamin | 0,52 |
| (9) Voda, čištěná | 58,01 |
g g
g g
g g
g g
V (9) se rozpustila komponenta (4) a v tomto roztoku se poté suspendovala komponenta (7). Přidáním adekvátního množství komponenty (8) se neutralizovala komponenta (7) za tvorby čirého gelu.
V komponentě (6) se rozpustily komponenty (2) a (3) a v jejich roztoku se suspendovala komponenta (1). Tato suspense (6),(2), (3),(1) se za vakua homogenně zamíchala do hotového gelu a nakonec se do gelu vmíchala za vakua komponenta (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vakua.
Příklad 3:
| Složení: | Hrnotn. % |
| (1) Nimesulid | 3,00 |
| (2) Methyl parahydroxybenzoát | 0,25 |
| (3) Propyl parahydroxybenzoát | 0,12 |
| (4) Edetát disodný | 0,10 |
| (5) Polysorbate 80 | 6,50 |
| (6) Propylenglykol | 25,00 |
| (7) Karbomer | 1,00 |
| (8) Trolamin | 0,52 |
| (9) Voda, čištěná | 63,51 |
V (9) se rozpustila komponenta (4) a v tomto roztoku se poté suspendovala komponenta (7). Přidáním adekvátního množství komponenty (8) se neutralizovala komponenta (7) za tvorby čirého gelu.
V komponentě (6) se rozpustily komponenty (2) a (3) a v jejich roztoku se suspendovala komponenta (1). Tato suspense (6),(2), (3),(1) se za vakua homogenně zamíchala do hotového gelu a nakonec se do gelu vmíchala za vakua komponenta (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vakua.
Příklad 4:
| Složení: | Hmotn. % |
| (1) Nimesulid | 3,00 |
| (2) Methyl parahydroxybenzoát | 0,25 |
| (3) Propyl parahydroxybenzoát | 0,12 |
| (4) Edetát disodný | 0,10 |
| (5) Polysorbate 80 | 7,00 |
| (6) Glycerol | 35,00 |
| (7) Karbomer | 1,00 |
| (8) Trolamin | 0,52 |
| (9) Voda, čištěná | 53,01 |
g g
g g
g g
g g
V (9) se rozpustila komponenta (4) a v tomto roztoku se poté suspendovala komponenta (7). Přidáním adekvátního množství komponenty (8) se neutralizovala komponenta (7) za tvorby čirého gelu,
V komponentě (6) se rozpustily komponenty (2) a (3) a v jejich roztoku se suspendovala komponenta (1). Tato suspense (6),(2), (3),(1) se za vakua homogenně zamíchala do hotového gelu a nakonec se do gelu vmíchala za vakua komponenta (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vakua.
Příklad 5:
| Složeni: | Hmotn. % |
| (1) Nimesulid | 3,00 |
| (2) Methyl parahydroxybenzoát | 0,25 |
| (3) Propyl parahydroxybenzoát | 0,12 |
| (4) Edetát disodný | 0,10 |
| (5) Stearomacrogol 1050 | 5,50 |
| (6) Propylenglykol | 27,00 |
| (7) Karbomer | 1,00 |
| (8) Trolamin | 0,52 |
| (9) Voda, čištěná | 62,51 |
g g
g g
g g
g g
g
V (9) se rozpustila komponenta (4) a v tomto roztoku se poté suspendovala komponenta (7). Přidáním adekvátního množství komponenty (8) se neutralizovala komponenta (7) za tvorby čirého gelu.
V komponentě (6) se rozpustily komponenty (2) a (3) a v jejich roztoku se suspendovala komponenta (1). Tato suspense (6),(2), (3),(1) se za vakua homogenně zamíchala do hotového gelu a nakonec se do gelu vmíchala za vakua komponenta (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vakua.
Příklad 6:
| Složení: | Hmotn. % |
| (1) Nimesulid | 3,00 |
| (2) Methyl parahydroxybenzoát | 0,25 |
| (3) Propyl parahydroxybenzoát | 0,12 |
| (4) Edetát disodný | 0,10 |
| (5) Stearomacrogol 1050 | 6,00 |
| (6) Glycerol | 37,00 |
| (7) Karbomer | 1,00 |
| (8) Trolamin | 0,52 |
| (9) Voda, čištěná | 52,01 |
V (9) se rozpustila komponenta (4) a v tomto roztoku se poté suspendovala komponenta (7). Přidáním adekvátního množství komponenty (8) se neutralizovala komponenta (7) za tvorby čirého gelu.
V komponentě (6) se rozpustily komponenty (2) a (3) a v jejich roztoku se suspendovala komponenta (1). Tato suspense (6),(2), (3),(1) se za vakua homogenně zamíchala do hotového gelu a nakonec se do gelu vmíchala za vakua komponenta (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vakua.
Příklad 7:
| Složení: | Hmotn. % |
| (1) Nimesulid | 3,00 |
| (2) Methyl parahydroxybenzoát | 0,25 |
| (3) Propyl parahydroxybenzoát | 0,12 |
| (4) Edetát disodný | 0,10 |
| (5) Isosorbid dimethyl ether | 5,00 |
| (6) Propylenglykol | 20,00 |
| (7) Karbomer | 1,00 |
| (8) Trolamin | 0,52 |
| (9) Voda, čištěná | 70,01 |
V (9) se rozpustila komponenta (4) a v tomto roztoku se poté suspendovala komponenta (7). Přidáním adekvátního množství komponenty (8) se neutralizovala komponenta (7) za tvorby čirého gelu.
V komponentě (6) se rozpustily komponenty (2) a (3) a v jejich roztoku se suspendovala komponenta (1). Tato suspense (6),(2), (3),(1) se za vakua homogenně zamíchala do hotového gelu a nakonec se do gelu vmíchala za vakua komponenta (5).
Homogenní gel se získal závěrečnou homogenizací za vakua.
Příklad 8
V tomto příkladu je popsáno experimentální posouzení permeačního potenciálu nimesulidu ze zadaných 2 vzorků podle vynálezu a komerčně dostupného přípravku Aulin gel. Úkol byl řešen in vitro za použití excidované lidské kůže a podmínek imitujících okluzivní aplikaci.
Základní a informačně nej obsažnější charakteristikou, která obvykle v podobných případech slouží k porovnání topické bioekvivalence, představují hodnoty fluxu J [mg/cm .h' ] léčiva kožními štěpy. Určení jejich hodnot pro nimesulid nečinilo v daném případě analytické potíže. Použitá HPLC metodika stanovení nimesulidu se ukázala jako zcela vyhovující.
Výsledky jsou uspořádány v následující tabulce
| Kód kůže | Gel Podle příkladu | FluxJ [^g/cm2.!!'1] |
| 16 | 1 | 0,219 |
| 20 | 1 | 0,234 |
| 20 | 1 | 0,247 |
| 16 | 1 | 0,274 |
| 16 | 7 | 0,378 |
| 21 | 7 | 0,337 |
| 16 | 7 | 0,251 |
| 21 | 7 | 0,216 |
| 18 | AULIN | 0,240 |
| 21 | AULIN | 0,300 |
| 16 | AULIN | 0,298 |
| 18 | AULIN | 0,239 |
Z hlediska permeace nimesulidu lze při daném pokusném uspořádání s 95% spolehlivostí považovat gely vyrobené podle příkladů 1 a 7 za shodné s komerčně dostupným přípravkem AULIN®.
V následujících příkladech, kde je prokázán velmi nízký výskyt nežádoucích dráždivých účinků na pokožku, je přípravek vyrobený podle příkladu nazván Coxtral gel, gel vytvořený pouze z pomocných látek, tedy podle příkladu 1, avšak bez přítomnosti nimesulidu je nazvána placebo Coxtral gelu, nebo pouze placebo. Aulin gel je název gelového přípravku s obsahem nimesulidu zaregistrovaného v ČR, tedy zástupce nejrelevantnějšího stavu techniky.
Příklad 9
Test kožní dráždivosti po jednorázové aplikaci u králíků
Cílem studie bylo stanovit kožní dráždivost nimesulidu u králíků po jednorázové lokální aplikaci testovaného Coxtral gelu. Jako referenční přípravek bylo použito placebo Coxtral gelu. Do studie byli zařazeni 3 zdraví albinotičtí králíci (New Zealand White) s intaktní kůží, Coxtral gel a placebo Coxtral gelu byly lokálně aplikovány v dávce 0,5 g na oholenou intaktní a/nebo na oholenou abradovanou kůži. Lokální odpověď a příznaky zčervenání a otoku byly vyšetřovány 24, 48 a 72 hodin po aplikaci. Žádná iritace ani jiné změny na kůží nebyly pozorovány a indexy primární iritace testovaného Coxtral gelu i placeba jsou nulové.
Schopnost Coxtral gelu iritovat kůži tedy byla hodnocena jako zanedbatelná.
Příklad 10
Test kožní dráždivosti po opakované aplikaci u králíků
Cílem studie bylo stanovit kožní dráždivost nimesulidu u králíků po opakované lokální aplikaci testovaného Coxtral gelu. Jako referenční přípravek bylo použito placebo Coxtral gelu. Do studie byli zařazeni 3 zdraví albinotičtí králíci (New Zealand White) s intaktní kůží. Přípravky byly opakovaně (ve 24 hodinových periodách po dobu 28 dnů) lokálně aplikovány v dávce 0,5 g na oholenou intaktní a/nebo na oholenou abradovanou kůži. Lokální odpověď a příznaky zčervenání a otoku byly vyšetřovány 24 hodin po předchozí aplikaci, poslední vyšetření bylo provedeno 72 hodin po poslední aplikaci. Žádná iritace ani jiné změny na kůži nebyly pozorovány a indexy kumulované iritace testovaného Coxtral gelu i placeba jsou nulové. Schopnost Coxtral gelu iritovat kůži tedy byla hodnocena jako zanedbatelná.
Příklad 11
Studie kožní senzitizace (alergizace) u morčat
Cílem studie bylo prokázat potenciál kožní senzitizace Coxtral gelu po opakované lokální aplikaci. Testování bylo provedeno na 30 zdravých dospělých morčatech, která byla náhodně rozdělena do 2 skupin: testované (n=20, aplikace Coxtral gelu a kontrolní (n=10, aplikace placeba Coxtral gelu). Po 5 denní aklimatizaci byl v rámci indukční fáze 3x aplikován Coxtral gel resp. placebo Coxtral gelu (den 0, 7 a 14), během druhé fáze byl lx aplikován Coxtral gel všem zvířatům (den 28) a během závěrečné fáze byla 2x vyhodnocena kožní reakce dle Magnusson a Kligman Škály. Zdravotní stav byl monitorován denně, kožní změny byly vyšetřovány vždy 6 hodin po aplikaci gelu a tělesná hmotnost byla stanovena v den 0 a 31. Žádný vliv na zdravotní stav ani na tělesnou hmotnost nebyl zaznamenán v žádné skupině testovaných zvířat. Během testování Coxtral gelu lokálně podávaného nebyly zaznamenány žádné viditelné změny na kůži u žádné skupiny zvířat. Coxtral gel nevyvolal žádné alergické reakce, a proto byl klasifikován podle „The Classification of the Skin Sensitization Potential“ jako nealergizující.
Příklad 12
Klinické hodnocení
Klinické hodnocení analgetické a protizánětlivé účinnosti a snášenlivosti lokálně aplikovaného nimesulidu bylo uspořádáno jako multicentrické, srovnávací, paralelní, randomizované, dvojitě slepé hodnocení. Cílem studie bylo prokázat rovnocennost testovaného Coxtral gelu vzhledem k referenčnímu Aulin gelu ve smyslu jeho noninferiority. Do studie bylo zařazeno 240 pacientů s bolestivým akutním tupým poraněním pohybového aparátu a měkkých tkání, kteří byli náhodně rozděleni do dvou léčebných skupin po 120 pacientech a léčeni testovaným nebo referenčním přípravkem. Coxtral resp. Aulin gel byl aplikován na postižené místo 3x denně po dobu 7 dnů. Během studie byly zaznamenány celkem pouze 4 nežádoucí účinky u 3 pacientů. Nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky. Výskyt nežádoucích účinků a jejich charakteristiky jsou srovnatelné v obou skupinách.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Topická léková forma s obsahem nimesulidu, vyznačuj í cí se tím, že obsahuje hydratační činidlo, neionogenní povrchově aktivní látku a případně další farmaceuticky akceptovatelná aditiva.
- 2. Topická léková forma podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, žejejako hydratační činidlo volen polyalkohol, s výhodou propylen-glykol nebo glycerol.
- 3. Léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 20 % hmotn. nimesulidu, 5 až 70 % hmotn. hydratačního činidla a 1 až 10 % hmotn. neionogenní povrchově aktivní látky.
- 4. Léková forma podle nároku 3, vyznačuj ící se tím, že obsahuje více než 10 % hmotn. hydratačního činidla a že je hmotnostní poměr mezi hydratačním činidlem a povrchově neionogenní povrchově aktivní látky v rozmezí 2 : 1 až 10 : 1.
- 5. Léková forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr mezi hydratačním činidlem a povrchově aktivní látkou je 4 :1 až 6 : 1.
- 6. Léková forma podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačuj ící se tím, že je neionogenní povrchově aktivní látka zvolena ze skupiny zahrnující makrogolglycerolhydroxystearát, polysorbát, stearomakrogol a isosorbid dimethyl ether.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050214A CZ2005214A3 (cs) | 2005-04-06 | 2005-04-06 | Topická léková forma s obsahem nimesulidu |
| EA200702171A EA200702171A1 (ru) | 2005-04-06 | 2006-04-06 | Фармацевтический состав для местного применения, содержащий нимесулид |
| PCT/CZ2006/000016 WO2006105741A2 (en) | 2005-04-06 | 2006-04-06 | Topical pharmaceutical formulation containing nimesulide |
| EP06705758A EP1879565A2 (en) | 2005-04-06 | 2006-04-06 | Topical pharmaceutical formulation containing nimesulide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050214A CZ2005214A3 (cs) | 2005-04-06 | 2005-04-06 | Topická léková forma s obsahem nimesulidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ297215B6 CZ297215B6 (cs) | 2006-10-11 |
| CZ2005214A3 true CZ2005214A3 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=37073817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050214A CZ2005214A3 (cs) | 2005-04-06 | 2005-04-06 | Topická léková forma s obsahem nimesulidu |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1879565A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ2005214A3 (cs) |
| EA (1) | EA200702171A1 (cs) |
| WO (1) | WO2006105741A2 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2011002688A (es) * | 2008-09-12 | 2011-04-12 | Critical Pharmaceuticals Ltd | Mejoramientos en la absorcion de agentes terapeuticos a traves de las membranas mucosas o la piel. |
| KR102086316B1 (ko) * | 2019-09-09 | 2020-03-09 | 한국콜마주식회사 | 경피흡수성이 우수한 화장료 조성물 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5837735A (en) * | 1994-10-05 | 1998-11-17 | Helsinn Healthcare S.A. | Antiinflammatory agent for external use |
| IN188720B (cs) * | 1997-11-06 | 2002-11-02 | Panacea Biotec Ltd | |
| GB2340751B (en) * | 1998-08-12 | 2003-11-05 | Edko Trading Representation | Pharmaceutical compositions |
| RU2188007C2 (ru) * | 1998-10-27 | 2002-08-27 | Панацея Биотек Лимитед | Новая антиаллергическая противовоспалительная композиция и способ ее получения |
| AU2005221427B2 (en) * | 2004-03-18 | 2008-09-25 | Panacea Biotec Ltd. | Novel compositions for topical delivery |
-
2005
- 2005-04-06 CZ CZ20050214A patent/CZ2005214A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-06 WO PCT/CZ2006/000016 patent/WO2006105741A2/en not_active Ceased
- 2006-04-06 EA EA200702171A patent/EA200702171A1/ru unknown
- 2006-04-06 EP EP06705758A patent/EP1879565A2/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ297215B6 (cs) | 2006-10-11 |
| WO2006105741A2 (en) | 2006-10-12 |
| EP1879565A2 (en) | 2008-01-23 |
| WO2006105741B1 (en) | 2007-04-19 |
| WO2006105741A3 (en) | 2007-03-08 |
| EA200702171A1 (ru) | 2008-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12257263B2 (en) | Pharmaceutical compositions for demodex related blepharitis and eyelid crusting | |
| US7109246B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an amphoteric surfactant an alkoxylated cetyl alcohol and a polar drug | |
| Narshana et al. | An overview of dandruff and novel formulations as a treatment strategy | |
| US8268346B2 (en) | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application | |
| TR201808178T4 (tr) | Aktif ajanların transdermal dağıtımı için bileşimler. | |
| US20180318398A1 (en) | Methods and compositions using ampk activators for pharmacological prevention of chronic pain | |
| WO2012095719A1 (en) | Melatonin and an antimicrobial or antibacterial agent for the treatment of acne | |
| US11878008B2 (en) | Composition for preventing or treating atopic dermatitis | |
| KR20230142449A (ko) | 심부 진피 약물 전달을 위한 조성물 및 방법 | |
| CZ2005214A3 (cs) | Topická léková forma s obsahem nimesulidu | |
| PT2011504E (pt) | Agente dermatológico para o tratamento e/ou de cuidados da pele nos casos de dermatite atópica | |
| JP2025510868A (ja) | ミラベグロン製剤 | |
| JP5743375B2 (ja) | カンジダ症予防又は治療剤 | |
| US20250099369A1 (en) | Topical delivery compositions comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| WO2019175902A1 (en) | A topical preparation for various skin ailments | |
| US20130296277A1 (en) | Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Parasitic Diseases, Cancer, or Skin Diseases by Topical Administration | |
| JP2023509971A (ja) | 毛髪成長の刺激 | |
| TR2023007484A1 (tr) | Sedef hastaliğinin tedavi̇si̇nde kullanilan güvenli̇ ve etki̇n i̇laç formülasyonu | |
| CN115624520A (zh) | 一种地奥司明乳膏剂和应用 | |
| RU2481845C2 (ru) | Стабилизированная композиция местного применения, обладающая противоугревым и антибиотическим действием | |
| US20180092870A1 (en) | Butyrate Based Skin Formulation | |
| WO2015032700A1 (en) | Use of trifluoroacetic acid as keratolytic agent to treat hyperkeratotic skin lesions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120406 |