CZ2005573A3 - Zpusob výroby krystalické formy hemivápenaté soli(3R, 5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorofenyl)-5-isopropylpyrrol-1-y-1]-3,5 dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) - Google Patents
Zpusob výroby krystalické formy hemivápenaté soli(3R, 5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorofenyl)-5-isopropylpyrrol-1-y-1]-3,5 dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2005573A3 CZ2005573A3 CZ20050573A CZ2005573A CZ2005573A3 CZ 2005573 A3 CZ2005573 A3 CZ 2005573A3 CZ 20050573 A CZ20050573 A CZ 20050573A CZ 2005573 A CZ2005573 A CZ 2005573A CZ 2005573 A3 CZ2005573 A3 CZ 2005573A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- process according
- solution
- carbon atoms
- water
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWKQXOPDQCZDAY-VSGBNLITSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=1N(C(=C(C=1C1=CC=CC=C1)C(NC1=CC=CC=C1)=O)C(C)C)CC[C@H](C[C@@H](CC)O)O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=1N(C(=C(C=1C1=CC=CC=C1)C(NC1=CC=CC=C1)=O)C(C)C)CC[C@H](C[C@@H](CC)O)O LWKQXOPDQCZDAY-VSGBNLITSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Resení se týká nového zpusobu výroby krystalické formy atorvastatinu, formy Je a Fa hemivápenaté soli (3R, 5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4fluorofenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny, vyznacující se tím, ze k príprave významným predstavitelem inhibitoru HMG-CoA reduktázy, která se pouzívá jako se pouzije meziprodukt obecného vzorce II, s výhodou meziprodukt vzorce IIIv krystalické, nebo amorfní forme, prípadne ve forme roztoku z predeslého syntetického stupne.
Description
Způsob výroby krystalické formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2(4fluorofenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny/atorvastatinu)
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby krystalické formy atorvastatinu, formy Je a Fa hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4fluorofenyl)-5-isopropylpyrroll-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny. Tato látka známa pod názvem atorvastatin, je významným představitelem inhibitorů HMG-CoA reduktázy, která se používá jako antihypercholesterolemikum.
Dosavadní stav techniky
Způsob přípravy atorvastatinu a klíčových meziproduktů je popsán v patentech US č.
003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482, 5 149 837, 5 155 251, 5 216 174, 5 245 047,
248 793, 5 273 995, 5 280 126, 5 342 952, 5 397 792. Atorvastatin se připravuje ve formě své vápenaté soli, tato forma je zvláště výhodná k přípravě léčivých přípravků pro orální podáni.
Vápenatá sůl atorvastatinu existuje v amorfní formě nebo ve formě krystalické. Je popsáno několik desítek krystalických forem majících odlišné rentgenové spektrum. Je známo, že forma aktivní substance v pevných lékových formách ovlivňuje rozpouštěcí charakteristiky léčiva a může významně ovlivnit i biologickou dostupnost léčiva. Z tohoto důvodu farmaceutické firmy hledají nové formy krystalických forem léčiv, s výhodnějšími vlastnostmi.
Krystalické formy I, II, III, a IV vápenaté soli atorvastatinu jsou popsány v US patentech 5 969 156 a 6 121 461. Forma V je popsána ve WO 01/36384 a stejné označení je použito i pro formy popsané v patentech WO 02/057274 a WO 02/057229. Patenová přihláška WO 02/43732 popisuje formy VI, VII, VIII, IX, X a XI. Další formy označené X, A, B,B2, C, D, a E popisuje WO 02/051804. WO 03/004470 popisuje formy V až XIX. WO 03/050085 firmy IVAX Corporation chrání nové formy Fa a Je vápenaté soli atorvastatinu a postup jejich přípravy. Výhodou těchto forem dle vynálezu je menší povrch ve srovnání s amorfním nebo semikrystalickým atorvastatinem a nižší stupeň solvatace/hydratace, obojí vedou k vyšší stabilitě substance.
Cílem tohoto patentuje popsat nový, ekonomicky výhodný postup přípravy krystalické formy atorvastatinu, formy Je a Fa hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2(4fluorofenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny vzorce I
-z -
Podstata vynálezu
Krystalické formy Fa a Je atorvastatinu lze dle WO 03/050085 připravovat dvěma odlišnými cestami :
1) Konverzí krystalické formy na jinou krystalickou formu, takto popisuje WO 03/050085 v příkladu 2 konverzi atorvastatinu formy I na atorvastatin formy Je
2) Konverzi amorfního atorvastatinu na formu krystalickou, WO 03/050085 v příkladu 1 uvádí konverzi amorfního atorvastatinu na atorvastatin formy Fa a v příkladu 4 na formu Je.
Postupy přípravy atorvastatinu vedoucí k těmto finálním formám představují náročné syntetické postupy o mnoha stupních, jejichž důsledkem je vysoká cena těchto látek.Záměrem předloženého vynálezu bylo minimalizovat počet syntetických kroků, tím zvýšit výtěžek a ekonomizovat celý postup.
Předložený vynález řeší přípravu formy Fa a Je konverzi meziproduktu majícího obecný vzorec (II) v jednom stupni, bez nutnosti předem připravit a izolovat amorfní, nebo krystalickou formu atorvastatinu.
Kde substituenty Ri aR2jsou nezávisle atom vodíku, alkyl mající jeden až tři atomy uhlíku nebo fenyl, nebo substituenty Ri aR2jsou spojeny dohromady vytvářejí (-CH2-)n kde n je 4 nebo 5
Aje
a) O-R3, kde substituent R3 je
- lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec mající jeden až osm atomů uhlíku
- tří až šesti členná cykloalkylová skupina, nebo
b) skupina obecného vzorce
R4
R5
Kde substituenty R4 a R5 jsou nezávisle alkyl mající jeden až deset atomů uhlíku, cykloalkyl mající tři až sedm atomů uhlíku, aryl nebo aralkyl, nebo substituenty R4 a R5 spojeny dohromady vytvářejí čtyř až šesti člennou uhlovodíkovou vazebnou skupinu, případně obsahují jeden nebo více heteroatomů, které jsou případně substituované alkylem mající jeden až čtyři atomy uhlíku. Zvláště výhodné je použití meziproduktu vzorce III, který je typickým meziproduktem syntézy AT V.
Uvedený nový způsob zahrnuje následující kroky :
a) meziprodukt vzorce (II) se rozpustí ve vhodném množství rozpouštědla s výhodou methanol a zvláště pak ethanol.
r- q
b) odstranění chránící skupiny z dihydroxyskupiny se provede přidáním zředěné minerální kyseliny, alternativně je možno vycházet z meziproduktu, který má volné hydroxyskupiny, pak se tento krok vynechá
c) odstranění chránící skupiny karboxylové kyseliny se provádí přidáním vhodné báze, např. hydroxidu alkalických kovů nebo hydroxidu alkalických zemin, s výhodou hydroxidu vápenatého. Pořadí kroků bac může být zaměněno
d) oddestilování části rozpouštědla a přidání vody
e) extrakce s vodou nemísitelným rozpouštědlem s výhodou octanem etylnatým a zahuštění extraktu
f) přidáním tetrahydrofuranu a vody se připraví roztok
g) roztok ATV se přidává do vroucího hexanu, heptanu, oktanu, isooktanu, cyklohexanu, metylcyklohexanu nebo jejich směsi, s výhodou do n-heptanu jak je popsáno ve WO 03/05008
h) filtrace a sušení
Při optimalizaci postupu přípravy formy Fa a Je, bylo zjištěno, že zvláště výhodné je použití hydroxidu vápenatého k odstranění chránící skupiny karboxylu, kdy po odstranění chránící skupiny je jeho nadbytkem uvolněná kyselina přímo převedena na žádanou vápenatou sůl.
Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Tyto příklady ilustrují alternativy přípravy atorvastatinu podle vynálezu, charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5,0 g (0,0076M) esteru vzorce III bylo rozpuštěno v 80 ml EtOH při teplotě 45 °C(teplota lázně 50 0 C). Během 10-15 min. bylo přidáno za míchání 5 ml 1,0 M HC1 při výše uvedené teplotě.Reakce probíhá 3 hod. (konec reakce potvrzena TLC). K reakční směsi bylo přidáno 10 ml vody a 3,18 g (0,043 M) hydroxidu vápenatého. Po pěti min. bylo přidáno 0,23 g fázového katalyzátoru. Reakční směs byla míchána při teplotě 45° C (teplota lázně 50° C) 2 hod. (konec reakce potvrzena TLC).
Směs byla za horka přefiltrována, odstraněn přebytečný hydroxid vápenatý a oddestilována část ethanolu (cca 60 ml). Bylo přidáno 300 ml vody, mícháno 20 min. a extrahováno 4 x 30 ml octanu ethylnatého. Vysušeno bezvodým síranem sodným, oddestilována větší část rozpouštědla do stavu slurry, přidáno 10 ml vody a 20 ml THF a tato směs byla přidána během 1 hod. do 50 ml vroucího n-heptanu, který obsahoval 0,5 g očkovacích krystalů. Průběžně byla vydestilovávána azeotropická směs. Po přidání veškerého THF roztoku byly vydestilovány zbytky azeotropu (teplota par 96-98 °C) a suspenze byla refluxována ještě 6 hod. Po ochlazení byl pevný podíl odfiltrován a sušen v atmosféře dusíku při 100 °C.
-9 c
Příklad 2
5,0 g (0,0076 M) meziproduktu vzorce III bylo rozpuštěno v 80 ml MeOH (mírně zahřát). Reakční směs byla ochlazena na 25 °C a za míchání bylo přidáno 5 ml 0,1 ml 1,0 M HC1. Reakce probíhá cca 3-4 hod. (kontrola TLC). Teplota byla zvýšena na 40 °C a přidáno 6,0 g 10%roztoku NaOH a bylo mícháno do ukončení reakce (TLC kontrola). V případě nutnosti byla hodnota pH upravena na hodnotu 7, teplota byla zvýšena na 45 °C a byl přidán roztok octanu vápenatého (1,0 g octanu vápenatého v 5 ml vody). Reakční směs byla míchána 30 minut, přidáno 200 ml a extrahováno 4 x 30 ml octanu ethylnatého. Po vysušení síranem sodným byla část octanu oddestilována (stav slurry), přidáno 10 ml vody a 20 ml THF a tato směs byla přidávána během 1 hod. do 50 ml vroucího n-heptanu, který obsahoval 0,5 g očkovacích krystalů. Průběžně byla vydestilovávána azeotropická směs. Po přidání veškerého THF roztoku byly vydestilovány zbytky azeotropu (teplota par 96-98 °C). Krystalická suspenze byla refluxována ještě 6 hod. Po ochlazení byl pevný podíl odfiltrován a sušen v atmosféře dusíku při 100 °C.
Příklad 3
5,0 g (0,0076 m) meziproduktu vzorce III bylo rozpuštěno v 80 ml EtOH při teplotě 40 °C a přidáno 5, 0 ml 1,0 M HC1. Reakce probíhá cca 3 hod. (kontrola TLC). K reakční směsi bylo přidáno 6,0 g 10% roztoku NaOH a mícháno do skončení reakce (TLC kontrola). V případě nutnosti bylo pH směsi upraveno na hodnotu 7, teplota byla zvýšena na 45 °C a přidán roztok octanu vápenatého (1,0 g v 5 ml vody). Reakční směs byla míchána 40 minut, přidáno 200 ml vody a extrahováno 4 x 30 ml octanu ethylnatého. Po vysušení síranem sodným byla část octanu oddestilována (stav slurry), přidáno 10 ml vody, 20 ml THF a tato směs byla přidána během 1 hod. do 50 ml vroucího n-heptanu, který obsahoval 0,5 g očkovacích krystalů. Průběžně vydestilovávána azeotropická směs. Po přidání veškerého THF roztoku byly vydestilovány zbytky azeotropu (teplota par 96-98 °C). Krystalická suspenze byla refluxována ještě 6 hod. Po ochlazení byl pevný podíl odfiltrován a sušen v atmosféře dusíku při 100 °C.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy krystalické formy Fa a Je atorvastatinu, vyznačující se tím, že k přípravě se použije meziprodukt obecného vzorce II, s výhodou meziprodukt vzorce III v krystalické, nebo amorfní formě, případně ve formě roztoku z předešlého syntetického stupně.kde substituenty Ri aR2jsou nezávisle atom vodíku, alkyl mající jeden až tři atomy uhlíku nebo fenyl, nebo substituenty Ri aR2jsou spojeny dohromady vytvářejí (-CH2-)n -, kde n je 4 nebo 5A jea) O-R3, kde substituent R3 je- lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec mající jeden až osm atomů uhlíku- tří až šesti členná cykloalkylová skupina, nebob) skupina obecného vzorceR4Kde substituenty R4 a R5 jsou nezávisle alkyl mající jeden až deset atomů uhlíku, cykloalkyl mající tři až sedm atomů uhlíku, aryl nebo aralkyl, nebo substituenty R4 a R5 spojeny dohromady vytvářejí čtyř až šesti člennou uhlovodíkovou vazebnou skupinu, případně obsahují jeden nebo více heteroatomů, které jsou případně substituované alkylem mající jeden až čtyři atomy uhlíku
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnujea) přípravu roztoku meziproduktu vzorce (II)b) odstranění chránící skupiny z dihydroxy skupiny, alternativně je možno vycházet z meziproduktu, který má volné hydroxy skupiny, pak se tento krok vynechác) odstranění chránící skupiny karboxylové kyseliny, pořadí kroků bac může být zaměněnod) oddestilování části rozpouštědla a přidání vodye) extrakce s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, s výhodou octanem ethylnatým a zahuštění extraktuf) připraví se roztok ATV za použití THF a vodyg) do vroucího n-heptanu se přidá roztok z bodu f
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že celý postup a až g se provede v jednom stupni bez izolace meziproduktů.
- 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že odstranění dihydroxy chránící skupiny se provede přidáním kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové při teplotě od 5 do 40 °C
- 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že odstranění chránící skupiny karboxylové kyseliny se provede přidáním báze na pH 8 až 13
- 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že odstranění chránící skupiny karboxylové kyseliny se provede přidáním hydroxydu vápenatého a následně v jednom stupni se uvolněná kyselina převede na vápenatou sůl.
- 7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že připravena vápenatá sůl atorvastatinu se převede do roztoku tetrahydrofuranu a vody který se použije k přípravě formy Fa a Je
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050573A CZ2005573A3 (cs) | 2005-09-14 | 2005-09-14 | Zpusob výroby krystalické formy hemivápenaté soli(3R, 5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorofenyl)-5-isopropylpyrrol-1-y-1]-3,5 dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050573A CZ2005573A3 (cs) | 2005-09-14 | 2005-09-14 | Zpusob výroby krystalické formy hemivápenaté soli(3R, 5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorofenyl)-5-isopropylpyrrol-1-y-1]-3,5 dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005573A3 true CZ2005573A3 (cs) | 2007-03-21 |
Family
ID=37907860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050573A CZ2005573A3 (cs) | 2005-09-14 | 2005-09-14 | Zpusob výroby krystalické formy hemivápenaté soli(3R, 5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorofenyl)-5-isopropylpyrrol-1-y-1]-3,5 dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2005573A3 (cs) |
-
2005
- 2005-09-14 CZ CZ20050573A patent/CZ2005573A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU593295B2 (en) | Paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| KR100877165B1 (ko) | 수산화 칼슘을 이용한[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산 에스테르의 가수분해 | |
| AU628198B2 (en) | (R-(R*R*))-2-(4-fluorohpenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1- methylethyl-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1H-pyrrole-1- heptanoic acid, its lactone form and salts thereof | |
| CN1205172C (zh) | 普伐他汀钠盐晶体 | |
| RU2335500C2 (ru) | Способ получения производных мевалоновой кислоты, ингибирующих гмг-соа редуктазу | |
| CA2711043A1 (en) | Method of synthesis of bosentan, its polymorphic forms and its salts | |
| EP0734379B1 (fr) | Derives de 2-arylalkenyl-azacycloalkanes ligands aux recepteurs sigma, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2674849A1 (fr) | Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique. | |
| JP2006503024A (ja) | Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物 | |
| FR2776660A1 (fr) | Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv | |
| CZ2005573A3 (cs) | Zpusob výroby krystalické formy hemivápenaté soli(3R, 5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorofenyl)-5-isopropylpyrrol-1-y-1]-3,5 dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| SK94793A3 (en) | N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections | |
| JP2010516756A (ja) | アトルバスタチンのストロンチウム塩、及びこれを含む医薬組成物 | |
| CA3215792A1 (en) | Processes for the synthesis of valbenazine | |
| CN107438595B (zh) | 晶型及其制备方法 | |
| KR100933172B1 (ko) | 아토르바스타틴 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
| JP2006522142A (ja) | 非晶質シンバスタチン・カルシウムとその製造方法 | |
| WO2003099785A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| US20040242670A1 (en) | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| WO2006048894A1 (en) | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. | |
| EP1641447B1 (en) | Method of purifying pravastatin | |
| CA2499047A1 (en) | Process for producing atorvastatin hemicalcium | |
| WO2005073187A1 (en) | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| KR101050722B1 (ko) | 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법 |